WO2012109996A1 - 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2012109996A1
WO2012109996A1 PCT/CN2012/071243 CN2012071243W WO2012109996A1 WO 2012109996 A1 WO2012109996 A1 WO 2012109996A1 CN 2012071243 W CN2012071243 W CN 2012071243W WO 2012109996 A1 WO2012109996 A1 WO 2012109996A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
reaction
solvent
group
amount
Prior art date
Application number
PCT/CN2012/071243
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
许祖盛
钱苏
Original Assignee
上海璎黎科技有限公司
上海药谷生物医药创新研究院
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海璎黎科技有限公司, 上海药谷生物医药创新研究院 filed Critical 上海璎黎科技有限公司
Priority to EP12746875.9A priority Critical patent/EP2676965B1/en
Priority to JP2013553776A priority patent/JP6105489B2/ja
Priority to US14/000,312 priority patent/US8980829B2/en
Publication of WO2012109996A1 publication Critical patent/WO2012109996A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Definitions

  • the present invention particularly relates to an aryl glycoside compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof or a prodrug thereof, a process for the preparation thereof and use thereof, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • SGLTs Sodium-glucose co-transporters
  • Kidney SGLT reabsorbs glucose from the kidney filtrate to prevent blood sugar from being lost from the urine.
  • SGLT2 transports kidneys to reabsorb 98% of glucose, while SGLT1 accounts for only 2% of the rest.
  • Inhibition of SGLT2 activity specifically inhibits glucose reabsorption in the kidney and increases glucose excretion in the urine, which may normalize plasma glucose in diabetic patients. Therefore, SGLT, especially SGLT2 inhibitors, is a promising candidate for antidiabetic drugs (Handlon, A.L., Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11): 1531-1540).
  • Aryl glycosides as SGLT2 inhibitors are also known from the following patent applications, WO 01/27128, WO 02/083066 WO 03/099836 US 2003/0114390, WO 04/063209, WO 2005/012326, US 2005/0209166 US 2006/0122126 WO 2006/011502 US 2007/0293690 WO 2008/034859, WO 2008/122014, and WO 2009/026537. Summary of the invention
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a novel aryl glycoside derivative or an isomer thereof, a racemate, a pharmaceutically acceptable salt, and a use thereof which are very effective for inhibiting SGLT, particularly SGLT2. And pharmaceutical compositions containing the same.
  • the invention also provides methods of preparing the compounds of the invention.
  • the present invention relates to an aryl glycoside compound of the formula I or hydrazine, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof or a prodrug thereof;
  • X is 0, S, SO, S0 2 , CO, CONR 6 , NHCO, NHS0 2 or a single bond;
  • L is C r C 6 alkylene, (C r C 6 alkylene) -(C 3 -C 1Q cycloalkylene), or (C r C 6 alkylene) -(C 3 -C 10 a cycloalkyl)-(dC 6 alkylene); wherein the carbon atom on the cycloalkylene group may also be heteroatoms 0, N or
  • M is a 4-membered heterocycloalkyl; when M is azetidinyl and the nitrogen atom in the azetidinyl group is bonded to L, XL is not 0 (;CH 2 ) m CH(;OR 6f H 2 , wherein m is 1-3, and R 6f is hydrogen, alkyl or alkylcarbonyl;
  • RR 2 and R 3 are independently hydrogen, OH, -OR 7 , alkyl, -SR 51 or halogen, or two of R ⁇ R 2 and R 3 may form 5, 6 or together with the carbon to which they are attached. a 7-membered carbocyclic ring or a heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms of N, 0, S, SO and/or S0 2 ;
  • R 3a , R 4 and R 5 are independently hydrogen, 0H, -0R 5a , -0 aryl, -0CH 2 aryl, alkyl, cycloalkyl, halogen, -CN, -C0 2 R 5b , -C0 2 H, C0R 6b , -CH(0H)R 6c , -CH(OR 5h )R 6d , -CONR 6a R 6e , -NHC0R 5c , -NHS0 2 R 5d , -NHS0 2 aryl, aryl, -SR 5e , -S0R 5f , -S0 2 R 5g , -S0 2 aryl, or 5, 6 or 7 which may contain 1-4 heteroatoms of N, 0, S, SO and/or S0 2 on the ring a heterocyclic ring; or R 4 and R 5 together with the carbon to which they are attached form a 5, 6 or 7 membere
  • R 7 , R 5a , R 5b , R 5c , R 5d , R 5e , R 5f , R 5g , R 5h and R 51 are independently alkyl (e.g., ethyl);
  • R 6 R 6a R 6b R 6c R M and R 6e are independently hydrogen, alkyl, aryl, alkaryl or cycloalkyl, or R 6a and R 6e together with the nitrogen to which they are attached may form on the ring a 5, 6 or 7 membered heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms which are N, 0, S, SO and/or S0 2 ;
  • A is 0, S, 1, 1-cyclopropylene, CHF, CF 2 or (CH 2 ) n , wherein n is 1-3.
  • substitution position of the group A in the compound I is preferably as follows:
  • substitution position of the group X is preferably the alignment of A
  • substitution position of the group A in the oxime is preferably as follows:
  • the substitution position of the group X in the compound I, ruthenium, osmium or iridium is preferably the para position of ruthenium (
  • ⁇ , RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, L and A are defined as described above;
  • Y is carbon or oxygen
  • G is carbon, oxygen, nitrogen, S, or SO.
  • R 8 is absent; Y and G are not carbon at the same time; when G is nitrogen, R 8 is H, Ci ⁇ C 3 alkyl, a carbonyl group bonded to a C3 alkyl group, a carbonyl group (such as a tert-butoxycarbonyl group) bonded to a C Ce alkoxy group, or a halogen (such as fluorine, chlorine, bromine or iodine) substituted C 6 ⁇ a C 1Q aryl group, a heterocyclic heteroalkyl group in which the hetero atom is an oxygen atom or S0 2 linked to a C alkyl group ;
  • R 9 and R 1Q are independently C6 alkyl, halogen (such as fluorine, chlorine, bromine or iodine), hydroxy, cycloalkyl, C ⁇ Ce alkoxy, ⁇ alkylcarbonyloxy, amino, C ⁇ Cs haloalkyl (preferably monofluoromethyl or difluoromethyl), d-C 6 alkylamino or C ⁇ Cs alkyl-carbonylamino.
  • halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • the compound ⁇ is preferably as follows:
  • G is carbon, oxygen, nitrogen, S, or SO.
  • R 8 is absent; when G is nitrogen,
  • R 9 and R 1Q are independently C ⁇ Ce alkyl, halogen (such as fluorine, chlorine, bromine or iodine), hydroxy, cycloalkyl, 6 alkoxy, C ⁇ Cs alkylcarbonyloxy, amino, C3 haloalkyl , - ⁇ alkylamino or C ⁇ Cs alkyl-carbonylamino.
  • the compound ⁇ is preferably the following structure IIAa or II
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, L, A, R 8 and R 9 are as defined above;
  • G is oxygen, nitrogen, S, or SO; * represents racemization, or R or S absolute configuration;
  • the compound I is more preferably any of the following compounds:
  • the * carbon in the compounds 3 and 4 indicates that the absolute configurations of the carbons in the two compounds are mutually enantiomeric, and the compounds 3 and 4 are optical isomers of the compound 2.
  • the compound ⁇ is preferably any of the following compounds:
  • the present invention further relates to a method for preparing the compound I or hydrazine, which is any one of the following three methods: 1.
  • the compound 1 and R'OTs or ROMs are subjected to a nucleophilic substitution reaction to obtain a compound I;
  • La 1 will carry out the reaction of dehydrating the acetyl group of the compound la' to obtain the compound I;
  • R'-OTs is M and R'.OMs is M, and the definitions of each group and letter are as described above.
  • the method and conditions of the nucleophilic substitution reaction may be the conventional methods and conditions for the reaction of such a nucleophilic substitution reaction in the art, and the present invention particularly preferably has the following methods and conditions: in a solvent, in a base Under the action, the compound la and R'OTs or ROMs can be subjected to a nucleophilic substitution reaction.
  • the solvent is preferably a polar solvent such as dimethylformamide or acetone, preferably dimethylformamide.
  • the volumetric mass of the solvent and the compound la is preferably from 20 to 100 mL/g.
  • the base is preferably one or more of potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate, preferably cesium carbonate.
  • the amount of the base to be used is preferably from 1 to 3 times, more preferably from 1.5 to 2.5 times, the molar amount of the compound la.
  • the R'OTs or ROMs are preferably used in an amount of from 0.8 to 1.6 times, more preferably from 1 to 1.4 times, the molar amount of the compound la.
  • the temperature of the reaction is preferably from 20 to 180 ° C, more preferably from 60 to 130 ° C.
  • the reaction time is preferably such that the reaction is completed, usually from 2 to 15 hours.
  • the method and conditions for the reaction of removing the hydroxy group of the hydroxy group may be the conventional methods and conditions for such a reaction in the art, and the following methods and conditions are particularly preferred in the present invention: in a solvent, in a base such as hydrogen
  • a solvent in a base such as hydrogen
  • the reaction of the compound la' with the acetyl group of the hydroxyl group may be carried out by using lithium oxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, preferably lithium hydroxide.
  • the solvent is preferably tetrahydrofuran, a mixed solvent of methanol and water, or a mixed solvent of methanol and water, preferably a mixed solvent of tetrahydrofuran, methanol and water.
  • the volume of the solvent and the compound la' is preferably 50 to 200 mL/g.
  • the base is preferably used in an amount of from 4 to 30 times, more preferably from 10 to 25 times, the mole of the compound la'.
  • the temperature of the reaction is preferably from -20 to 100 ° C, more preferably from 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably such that the reaction is completed, usually 0.5 to 2 hours.
  • the method and conditions of the nucleophilic substitution reaction may be conventional methods and conditions for the reaction of such a nucleophilic substitution reaction in the art, and the present invention particularly preferably has the following methods and conditions: in a solvent, in a base Under the action, the compound I'a and the R'OTs or the ROMs are subjected to a nucleophilic substitution reaction, wherein the solvent is preferably a polar solvent; and the volume of the solvent and the compound I'a is better.
  • the base is preferably one or more of potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate, preferably cesium carbonate;
  • the amount of the base is preferably the compound I'a 1 to 3 times the molar amount, more preferably 1.5 to 2.5 times;
  • the amount of the R'OTs or ROMs is preferably 0.8 to 1.6 times the molar amount of the compound I'a, more preferably 1 to 1. 1.4 times;
  • the temperature of the reaction is preferably 20 to 180 ° C, more preferably 60 to 130 ° C; the reaction time is preferably to detect the reaction is complete;
  • the method and conditions for the reaction of removing the benzyl protecting group of the hydroxy group may be the conventional methods and conditions for the deprotection group reaction in the art, and the following methods and conditions are particularly preferred in the present invention: under hydrogen conditions, solvent in the zinc halides such as ZnBr 2 or ZnCl 2, ZnBr 2 preferably under the action of the compound is reacted I'b removal of hydroxyl benzyl group under palladium catalyst, can; wherein said solvent than Preferably, it is methanol, ethanol or ethyl acetate, preferably ethyl acetate; the palladium catalyst may be Pd/C or Pd(OH) 2 /C, preferably Pd(OH) 2 /C; solvent and compound I'b
  • the volumetric mass is preferably from 20 to 200 mL/g; the amount of the zinc halide is preferably from 0.5% to 5%, more preferably from 1% to 2%, based on the molar amount of the
  • the compound la' can be produced by any of the following methods:
  • each group and letter are as defined above, and A is most preferably CH 2 , and M' is an alkali metal such as potassium or sodium, preferably potassium.
  • the method and conditions for the ether-forming reaction may be conventional methods and conditions for such reactions in the art, and the present invention particularly preferably has the following methods and conditions: under nitrogen protection, in a solvent, in an even Nitrodiyl dipiperidine
  • the compound lb' and the ROH are subjected to an ether reaction under the action of (ADDP) and tri-n-butylphosphine.
  • the solvent is preferably one or more of tetrahydrofuran, dichloromethane and toluene, preferably tetrahydrofuran.
  • the volume of the solvent and the compound lb' is preferably from 20 to 200 mL/g.
  • the ROH is preferably used in an amount of from 0.8 to 8 times, more preferably from 2 to 5 times, the mole of the compound lb'.
  • the azodiyldipiperidine is preferably used in an amount of from 1 to 10 times, more preferably from 4 to 6 times, the mole of the compound lb'.
  • the amount of the tri-n-butylphosphine is preferably from 1 to 10 times, more preferably from 4 to 6 times the molar amount of the compound lb'.
  • the temperature of the reaction is preferably -20 to 80 ° C, more preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably such that the reaction is completed, usually from 2 to 15 hours.
  • the method and conditions of the coupling reaction may be conventional methods and conditions for such a coupling reaction in the art, and the following methods and conditions are particularly preferred in the present invention: in a solvent, under the protection of an inert gas,
  • the compound Ibb and lb" may be subjected to a coupling reaction under the action of a base and a palladium catalyst, wherein the inert gas may be argon gas and/or nitrogen gas.
  • the solvent is preferably tetrahydrofuran or toluene.
  • the volume of tetrahydrofuran and water is better. It is 50:1 to 1:1, preferably 10:1.
  • the volume of the solvent and the compound lb" is preferably from 20 to 100 mL/g.
  • the base is preferably one or more of potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate and potassium phosphate, preferably cesium carbonate.
  • the amount of the base is preferably from 1 to 10 times, more preferably from 3 to 5 times the molar amount of the compound lb".
  • the palladium catalyst is preferably a catalyst commonly used in such a coupling reaction, such as palladium acetate. Tetrakis(triphenylphosphine) palladium and [1,1 '-double
  • the amount of the catalyst is preferably 0.005 to 0.5 times, more preferably 0.01 to 0.10 times the molar amount of the compound lb".
  • the molar ratio of the reactant Ibb to lb" is preferably 0.5 to 2, more preferably It is 0.9 to 1.5.
  • the temperature of the reaction is preferably from 20 to 120 V, more preferably from 70 to 90 °C.
  • the reaction time is preferably such that the reaction is completed, usually from 2 to 20 hours.
  • the compound I'a can be obtained by the following method: Deprotection of the compound I'b
  • the method and conditions for the desiliconization protecting group reaction can be the conventional methods and conditions for such reactions in the art, and the following methods and conditions are particularly preferred in the present invention: in the solvent, the action of tetrabutylammonium fluoride
  • the silicon protecting group of the phenolic hydroxyl group is removed, wherein the solvent is preferably tetrahydrofuran; the solvent and the compound I'b preferably have a volumetric mass of 5 to 50 mL/g;
  • the amount of the tetrabutylammonium fluoride is preferably from 1 to 5 times, more preferably from 1 to 2 times the molar amount of the compound I'b;
  • the temperature of the reaction is preferably from -10 to 50 V, More preferably, it is 0 to 30 ° C; the reaction time is preferably used to detect completion of the reaction.
  • the compound lb' can be obtained by the following method: removing the compound Ic' from a hydroxyl group
  • the method and conditions for the reaction of removing the hydroxy protecting group of the hydroxy group may be the conventional methods and conditions for the reaction of the acetyl protecting group of the selective dephenolic hydroxyl group in the art, and the following methods are particularly preferred in the present invention.
  • the solvent In the solvent, the compound Ic' can be selectively reacted with an acetyl protecting group of a phenolic hydroxyl group by the action of ammonium acetate (AcONH 4 ).
  • the solvent is preferably one or more of tetrahydrofuran, methanol and water, and a mixed solvent of methanol and water is preferred.
  • the volumetric mass of the solvent and the compound Ic' is preferably from 5 to 50 mL/g.
  • the amount of the acetylammonium used is preferably from 5 to 50 times, more preferably from 8 to 15 times, the mole of the compound Ic'.
  • the temperature of the reaction is preferably from 0 to 150 ° C, more preferably from 20 to 80 ° C.
  • the reaction time is preferably such that the reaction is completed, usually 5 to 20 hours.
  • the compound lb" can be obtained by the following method: Compound Ic" and M'HF 2 (such as potassium dihydrogen fluoride) are carried out as
  • the method and conditions of the reaction can be conventional methods and conditions for such reactions in the field, Particularly preferred are the following methods and conditions:
  • the solvent is preferably one or more of acetonitrile, methanol and water, preferably.
  • the volume of the solvent and the compound Ic" is preferably from 3 to 30 mL/g.
  • the amount of the M ⁇ F 2 is preferably from 1 to 5 times, more preferably from 2 to 3 times the molar amount of the compound Ic".
  • the temperature of the reaction is preferably from 0 to 40 ° C, more preferably
  • the reaction time is preferably 10 to 30 ° C. The reaction time is preferably such that the reaction is completed, usually 1 to 5 hours.
  • the compound I'b can be obtained by the following method: the compound I'c and the silane are subjected to a reduction reaction;
  • the method and conditions of the reduction reaction can be conventional methods and conditions for such reactions in the art, and the following methods and conditions are particularly preferred in the present invention: in a solvent, in silane and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonic acid Under the action of the salt, the reduction reaction is carried out, and the phenolic hydroxyl group is also protected by the silicon reagent; wherein the solvent is preferably one or more of dichloromethane, acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran and diethyl ether.
  • dichloromethane the volume of the solvent and the compound I'c is preferably from 20 to 100 mL/g; the silane is preferably triethylsilyl or triisopropylsilane, preferably triisopropylsilane.
  • the amount of the silane is preferably from 1 to 5 times, more preferably from 1 to 2 times the molar amount of the compound I'c; and the amount of the TMSOTf is preferably the molar amount of the compound I'c. 0.5 to 2 times, more preferably 0.9 to 1.2 times;
  • the temperature of the reaction is preferably -100 to 10 ° C, more preferably -80 to 20 ° C; Preferably, the reaction is detected to be complete.
  • the compound Ic' can be obtained by the following method: The compound Id' is subjected to acetylation of a hydroxyl group.
  • the method and conditions for the acetylation reaction of the hydroxyl group can be the conventional methods and conditions for such reactions in the art, and the present invention particularly preferably has the following methods and conditions:
  • the solvent is preferably one or more of dichloromethane, tetrahydrofuran, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide and pyridine, preferably dichloromethane.
  • the base in the basic condition is preferably a mixture of 4-dimethylaminopyridine and another organic base, and the "other organic base” is preferably triethylamine or diisopropylethyl.
  • the "other organic base” is preferably triethylamine or diisopropylethyl.
  • the volumetric mass of the solvent and the compound Id' is preferably from 10 to 100 mL/g.
  • the amount of the acetic anhydride to be used is preferably from 4 to 20 times, more preferably from 8 to 15 times the molar amount of the compound Id'.
  • the other organic base is preferably used in an amount of from 5 to 20 times, more preferably from 8 to 15 times, the mole of the compound Id'.
  • the amount of 4-dimethylaminopyridine is preferably 0.01 to 1 times, more preferably 0.05 to 0.2 times the molar amount of the compound Id'.
  • the temperature of the reaction is preferably from 0 to 100 V, more preferably from 20 to 50 V.
  • the reaction time is preferably such that the reaction is completed, usually 0.5 to 2 hours.
  • the compound Ic" can be obtained by the following method: the compound Id" and the boronic acid pinacol ester are as
  • the method and conditions of the reaction can be the conventional methods and conditions for such reactions in the art, and the following methods and conditions are particularly preferred in the present invention: in a solvent, under the protection of an inert gas, in the action of a weak base and a palladium catalyst Next, the compound Id" and the boronic acid pinacol ester are reacted, wherein the inert gas may be nitrogen or argon.
  • the solvent is preferably dimethyl sulfoxide, N, N-.
  • One or more of dimethylformamide, 1,4-dioxane, and toluene preferably dimethyl sulfoxide.
  • the volume of the solvent and the compound Id" is preferably from 10 to 100 mL/g.
  • the weak base is preferably one or more of triethylamine, sodium acetate and/or potassium acetate, preferably potassium acetate.
  • the amount of the weak base is preferably from 1 to 5 times, more preferably from 1 to 3 times the molar amount of the compound Id".
  • the amount of the diboronic acid pinacol ester is preferably the compound Id"
  • the molar amount is 1 to 2 times, more preferably 0.9 to 1.5 times.
  • the palladium catalyst is preferably a catalyst commonly used in such reactions, such as bistriphenylphosphine palladium dichloride and [1,1 '-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride.
  • the amount of the catalyst is preferably 0.005 to 0.5 times, more preferably 0.01 to 0.20 times the molar amount of the compound Id".
  • the temperature of the reaction is preferably 50 to 150 ° C, more preferably 80 to
  • the reaction time is preferably 120 ° C to detect the completion of the reaction, generally 5 to 20 hours.
  • the compound I'c can be obtained by subjecting the compounds I'd and I'e to a condensation reaction
  • the method and the conditions of the condensation reaction can be the conventional methods and conditions for such reactions in the art, and the present invention particularly preferably has the following methods and conditions: in the solvent, the compound I'd is reacted with NaH, and then in the organic a condensation reaction with I'e under the action of a lithium compound; wherein the solvent is preferably one or more of diethyl ether, dichloromethane, toluene, n-hexane and tetrahydrofuran, preferably tetrahydrofuran, or a mixture of tetrahydrofuran and toluene; the volume of the solvent and the compound I'd is preferably 2 to 20 mL/g; and the amount of the NaH is preferably 0.9 to 2 times the molar amount of the compound I'd.
  • the solvent is preferably one or more of diethyl ether, dichloromethane, toluene, n-hexane and tetrahydrofuran, preferably
  • the organolithium compound is n-butyllithium, sec-butyllithium or t-butyllithium; and the organolithium compound is preferably used in the amount of the compound I'd.
  • the molar amount is 0.9 to 2 times, more preferably 1 to 1.3 times; and the amount of the compound I'e is preferably 0.9 to 1.5 times the molar amount of the compound I'd, more preferably 1 to 1.2.
  • the temperature of the I'd and NaH reaction is preferably -10 to 10 V, more preferably 0 to 10 ° C; the temperature of the condensation reaction is preferably from 0 to -100 ° C, more preferably from -10 to - 80 ° C; The time is preferably to detect the completion of the reaction.
  • the preparation of the compound Id can be referred to J Am. C/iem c., 2009, 2786-2787; Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 3524-3527 and WO2008/0021032. Prepared by the method described on pages 81-83. Preparation of compound I'd can be found in 'oorg. Med. Chem., 2011, 19, 5468-5479. Preparation of compound I'e, reference J Org Chem., 1967, 32(8), 2531-2534.
  • the compound Id' can be obtained by the following method: Deamination of the compound Ie' to the methoxy group
  • the method and conditions for the demethoxylation reaction can be conventional methods and conditions for such reactions in the art, and the following methods and conditions are particularly preferred in the present invention: in a solvent, in silane and trifluoride Under the action of boron, the reaction of removing the methoxy group can be carried out.
  • the solvent is preferably dichloromethane, acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran
  • methane and diethyl ether are preferably dichloromethane or acetonitrile.
  • the volume of the solvent and the compound Ie' is preferably from 10 to 100 mL/g.
  • the silane is preferably triethylsilane or triisopropylsilane; the silane is preferably used in an amount of from 1 to 5 times, more preferably from 2 to 3 times, the mole of the compound Ie'.
  • the boron trifluoride is preferably used in an amount of from 0.5 to 5 times, more preferably from 1 to 2 times, the mole of the compound Ie'.
  • the temperature of the reaction is preferably from -50 to 50, more preferably from -15 to 10 °C.
  • the reaction time is preferably such that the reaction is completed, usually from 2 to 6 hours.
  • the compound Ie' can be obtained by the following method: After the compound If' and f are subjected to a condensation reaction, the obtained substance and a methanol solution of methanesulfonic acid are subjected to methylation reaction to remove the hydroxyl group of trimethylsilane. Base reaction and dehydroxylation
  • the condensation reaction, the methylation reaction, the dehydroxylation of the trimethylsilyl group and the dehydroxylation of the methoxymethyl group can be carried out in the manner of conditions and conditions for such reactions in the art.
  • the following methods and conditions are particularly preferred: in the solvent, under the action of nitrogen, the compound If' and f are subjected to a condensation reaction under the action of an organolithium compound, and the obtained substance and the methanol solution of methanesulfonic acid are methylated.
  • the reaction can be carried out by dehydrating the trimethylsilyl group of the hydroxyl group and removing the methoxymethyl group of the hydroxyl group.
  • the solvent is preferably one or more of diethyl ether, dichloromethane, toluene, n-hexane and tetrahydrofuran, preferably tetrahydrofuran, or a mixture of tetrahydrofuran and toluene.
  • the volume of the solvent and the compound If' is preferably 5 to 50 mL/g.
  • the organolithium compound is preferably n-butyllithium, sec-butyllithium or t-butyllithium; the organolithium compound is preferably used in an amount of from 0.9 to 2 times the molar amount of the compound If'. The best is 1 to 1.3 times.
  • the compound f is preferably used in an amount of from 0.9 to 2 times, more preferably from 1 to 1.3 times, the molar amount of the compound If'.
  • the amount of the methanesulfonic acid is preferably from 2 to 20 times, more preferably from 8 to 12 times, the mole of the compound If'.
  • the temperature of the condensation reaction is preferably from 0 to - 100 ° C, more preferably from -10 to - 80 °C.
  • the temperature of the methylation reaction and the dehydroxylation of the trimethylsilyl group is preferably from 0 to 100 V, more preferably from -30 to 80. C.
  • the time of the three reactions described above is preferably such that the reaction is detected to be complete.
  • the compound if' can be obtained by the following method: nucleophilic substitution of the compound Ig' and chloromethyl ether Counter
  • the method and conditions of the nucleophilic substitution reaction can be the conventional methods and conditions for such reactions in the art, and the present invention particularly preferably has the following methods and conditions:
  • the solvent under the action of a base, the compound ig'
  • the nucleophilic substitution reaction with chloromethyl ether is sufficient.
  • the solvent is preferably one or more of N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, and acetonitrile, preferably N, N-dimethylformamide.
  • the volume-mass ratio of the solvent to the compound Ig' is preferably from 10 to 50 mL/g.
  • the base is preferably sodium hydride or diisopropylethylamine, preferably NaH.
  • the amount of the base to be used is preferably from 0.9 to 2 times, more preferably from 1 to 1.5 times, the mole of the compound Ig'.
  • the amount of the chloromethyl ether to be used is preferably from 0.9 to 2 times, more preferably from 1 to 1.5 times, the mole of the compound Ig'.
  • the temperature of the reaction is preferably from 0 to 70 ° C, more preferably from 10 to 40 ° C.
  • the reaction time is preferably such that the reaction is completed, usually from 1 to 5 hours.
  • the preparation of the compound Ig' can be prepared by referring to the patent WO2009/026537.
  • the compounds of the present invention can be obtained by a variety of methods well known in the art, using known starting materials, such as chemical synthesis or methods of extraction from plants. These methods are all included in the present invention.
  • the starting materials used to prepare the compounds of the present invention or intermediates thereof are known in the art or are commercially available unless otherwise stated or provided.
  • each of the preferred conditions in the preparation method can be arbitrarily combined to obtain various preferred examples of the present invention.
  • the compounds of the present invention can be prepared by the following reaction schemes and description. First, the preparation of intermediates
  • each group is the same as described above.
  • Example 2 is as follows:
  • the compound Ig"-6 can be prepared by reference to J Org. Chem., 1984, 49(22), 4226-4237; T. A, 2001, (4), 585-596.
  • the compound If '-6 can be referred to Prepared by J. Med. Chem., 2005, 48(19), 5980-5988. 2. Preparation of final product (Scheme 4 ⁇ 5) Process 4
  • R'OH is M.
  • ADDP azodicarbonyl dipiperidine is the abbreviation of ADDP azodicarbonyl dipiperidine of each group and the letters are as previously defined in the process c 6
  • the present invention further relates to an intermediate compound for preparing the above aryl glycoside compound I as shown in any of the following structures:
  • the invention further relates to the use of the above aryl glycoside compound I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof or a prodrug thereof for the preparation of a sodium-dependent glucose transporter (preferably SGLT2) inhibitor.
  • a sodium-dependent glucose transporter preferably SGLT2
  • the present invention relates to the above arylglycoside compound I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof or a prodrug thereof for use in the treatment or delay of development or onset of the following diseases or for increasing high-density fat
  • a protein at a level selected from the group consisting of diabetes, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, delayed wound healing, insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, fatty acids in the blood or Elevated levels of glycerol, hyperlipidemia, obesity, hypertriglyceridemia, X syndrome, diabetic complications, or atherosclerosis or hypertension.
  • the diabetes is preferably type 2 diabetes.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of an aryl glycoside compound of the formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof or a prodrug thereof and A pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the pharmaceutical composition can be used for the preparation of a medicament for treating or delaying the development or onset of a disease or for increasing the level of high-density lipoprotein, wherein the disease is selected from the group consisting of diabetes, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, and diabetes.
  • Kidney disease delayed wound healing, insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, elevated levels of fatty acids or glycerol in the blood, hyperlipidemia, obesity, hypertriglyceridemia, X syndrome, diabetic complications Or atherosclerosis or high blood pressure.
  • the composition may further comprise: a non-sodium-dependent glucose transporter inhibitor anti-diabetic drug, a diabetic complication drug, an anti-obesity drug, an antihypertensive drug, an anti-platelet drug, Anti-atherosclerotic drugs and/or hypolipidemic drugs.
  • the antidiabetic agent is selected from one or more of the following: metformin, glibenclamide, glimepiride, glipizide, gliclazide, Glipyride, pioglitazone, koji Glitazone, rosiglitazone, Acarbose, miglitol, chlorosulfonate, nateglinide, repaglinide, insulin, AC2993, AJ7677, AR-H039242, GI-262570, Isaglitazone, JTT-501, KADI 129, K P297 , LY315902, cis-2344, NVP-DPP-728A R-119702 or YM-440.
  • Alkyl as used herein (including when used alone and in other groups) is meant to include from 1 to 20 a branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon group of carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl , t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, 4, 4 - dimethyl pentyl, 2,2,4-trimethylpentyl, undecyl An alkyl group, a dodecyl group, and various isomers thereof and the like; and the above alkyl group comprising any one of the following 1-4 substituents: halogen (preferably F, Br,
  • C xl -C yl fluorenyl group (xl and yl are integers), such as “ ⁇ 3 ⁇ 4 alkyl”, defined in the present invention, in addition to the carbon number range and the “alkyl group” in this paragraph
  • the definitions are the same except that the carbon number has a different definition range.
  • alkylene (including when used alone or in another group) is meant to include a branched and straight chain subsaturated aliphatic hydrocarbon group of 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbons. Atom, more preferably 1 to 8 carbon atoms, such as methylene, ethylene, propylene, isopropylidene, n-butylene, tert-butyl, isobutylene, pentylene, hexylene , heptylene, octylene, fluorenylene, fluorenylene, arylene (4,4-dimethylpentyl), sub (2,2,4-trimethylpentyl), undecylene , dodecylene group, and various isomers thereof and the like; and the above alkylene group containing any one of the following 1-4 substituents: halogen (preferably F, Br, CI or 1), alkyl group, Alkoxy, aryl, aryloxy,
  • cycloalkyl includes a cyclic hydrocarbon group containing 1-3 rings which is saturated or partially unsaturated (containing 1 or 2 double bonds), Including monocycloalkyl, bicycloalkyl and tricycloalkyl, which contain 3-20 ring-forming carbons, preferably 3-10 carbons, for example: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecane and cyclododecyl, cyclohexenyl; cycloalkyl may be substituted by any of the following 1-4 substituents: halogen, alkyl, alkoxy , hydroxy, aryl, aryloxy, aralkyl, cycloalkyl, alkylamino, acylamino, oxy, acyl, arylcarbonylamino, amino, nitro
  • cycloalkylene (including when used alone or in another group) comprises a cyclic hydrocarbon group containing 1-3 rings, saturated or partially unsaturated (containing 1 or 2 double bonds), It comprises a monomonocycloalkyl group, a bibicycloalkyl group and a tritricycloalkyl group, which comprises 3-20 ring-forming carbons, preferably 3-10 carbons, for example: cyclopropylene, cyclopentylene, Cyclopentylene, cyclohexylene, cycloheptylene, cyclooctylene, cyclodecane and cyclopentylene, cyclohexylene; cycloalkylene can be any of the following 1-4 Substituent substitution: halogen, alkyl, alkoxy, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, hydroxy, aryl, aryloxy, aralkyl, cycloalkyl, alkylamino, acyl,
  • alkoxy denotes a cyclic or acyclic alkyl group having the number of carbon atoms attached through an oxygen bridge.
  • alkoxy includes the definitions of the above alkyl and cycloalkyl.
  • alkenyl refers to a straight, branched or cyclic non-aromatic hydrocarbon radical containing the specified number of carbon atoms and at least one carbon to carbon double bond. Preferably there is one carbon-carbon double bond and up to four non-aromatic carbon-carbon double bonds may be present.
  • C 2 -C 1 () alkenyl means an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms.
  • the "C 2 -C 6 alkenyl group” means an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and includes a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a 2-methylbutenyl group, and a cyclohexenyl group.
  • the linear, branched or cyclic moiety of the alkenyl group may contain a double bond and, if indicated to be a substituted alkenyl group, may be substituted.
  • block group refers to a straight chain, branched or cyclic hydrocarbon group containing the specified number of carbon atoms and at least one carbon to carbon triple bond. There may be up to three carbon-carbon triple bonds.
  • C2-C10 block group means a block group having 2 to 10 carbon atoms.
  • C 2 -C 6 block group means a block group having 2 to 6 carbon atoms, and includes an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a 3-methylbutyl group, and the like.
  • aryl refers to any stable monocyclic or bicyclic carbon ring which may be up to 7 atoms in each ring, at least one of which is an aromatic ring.
  • aryl elements include phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, biphenyl, phenanthryl, anthryl or acenaphthyl (acena phthyl). It will be understood that in the case where the aryl substituent is a bicyclic substituent and one of the rings is a non-aromatic ring, the linkage is carried out through an aromatic ring.
  • aryl group comprising any one of the following 1-4 substituents: halogen (F, Br, CI or 1), alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy, aryl substituted aryl or diaryl Alkyl, aralkyl, aralkoxy, alkenyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkoxy, optionally substituted amino, hydroxy, hydroxyalkyl , acyl, aldehyde, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocycloalkyl, arylheteroaryl, arylalkoxycarbonyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, aryloxyalkyl, Aryloxyaryl, alkylamino, amido, arylcarbonylamino, nitro, nitrile, fluorenyl, haloalkyl, trihaloalkyl, al
  • alkylthio denotes a cyclic or acyclic alkyl group having the number of carbon atoms attached through a sulfur bridge.
  • alkylthio embraces the definitions of the above alkyl and cycloalkyl groups.
  • halogen means fluoro, chloro, bromo, iodo or quinone.
  • haloalkyl denotes an alkyl group substituted at any position of the halogen.
  • haloalkyl embraces the definitions of the above halo and alkyl.
  • haloalkoxy denotes an alkoxy group substituted at any position of the halogen.
  • haloalkoxy includes the definitions of the above halo and alkoxy.
  • aryloxy denotes an aryl group having the number of carbon atoms attached through an oxygen bridge. Thus, “aryloxy” embraces the definition of the above aryl group.
  • arylhetero or “heteroaryl” as used herein denotes a stable monocyclic or bicyclic ring of up to 7 atoms in each ring, wherein at least one ring is an aromatic ring and contains from 1 to 4 selected from 0, Heteroatoms of N, and S.
  • Heteroaryl groups within the scope of this definition include, but are not limited to: acridinyl, oxazolyl, porphyrin, quinoxalinyl, pyrazolyl, fluorenyl, benzotriazolyl, furyl, thienyl , benzothienyl, benzofuranyl, quinolyl, isoquinolyl, oxazolyl, isoxazolyl, fluorenyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, Tetrahydroquinoline.
  • heteroaryl is also understood to include any nitrogen-containing heteroaryl N-oxide derivative.
  • heteroaryl substituent is a bicyclic substituent and one ring is a non-aromatic ring or does not contain a hetero atom, it is understood that the linkage is carried out by an aromatic ring or by a hetero atom containing a ring, respectively.
  • heterocycle or “heterocyclyl” as used herein denotes a 5-10 membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from 0, N and S, and includes a bicyclic group.
  • heterocyclyl includes the above heteroaryl as well as its dihydro or tetrahydro analog.
  • heterocyclic group examples include, but are not limited to, the following: benzimidazolyl, benzofuranyl, benzofurazyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, benzoxanthate Azolyl, carbazolyl, porphyrinyl, porphyrinyl, furyl, imidazolyl, indanyl, fluorenyl, oxazolyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, isoquinoline Base, isothiazolyl, isoxazolyl, naphthylpyridyl, oxadiazolyl, oxazolyl, oxazoline, isoxazoline, oxocyclobutyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, Pyridazinyl, pyridopyridinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyri
  • heterocycloalkyl refers to a 5-, 6- or 7-membered saturation containing 1-2 heteroatoms such as nitrogen, oxygen and/or sulfur. Or partially unsaturated rings.
  • the heterocycloalkyl group may contain from 1 to 4 substituents such as alkyl, halo, oxo and/or any of the alkyl substituents listed above.
  • any heterocycloalkyl ring may be fused to a cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring.
  • the heterocycloalkyl substituent may be bonded via a carbon atom or a hetero atom thereto and other groups.
  • 4-membered heterocycloalkyl refers to 1-2 heteroatoms (N, 0 or S, which may be S when the heteroatom is S, SO or S0 2) a 4-membered ring, e.g.
  • the above heterocycloalkyl groups may contain from 1 to 4 substituents such as alkyl, halo, oxo and/or any of the alkyl substituents listed above.
  • the 4-membered heterocycloalkyl substituent may be bonded to other groups via a carbon atom or a hetero atom therein.
  • pharmaceutical composition means a mixture of one or more of the aryl glycoside compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, with other chemical components, such as pharmaceutically acceptable Carrier and excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate the administration of the compound to the organism.
  • the above pharmaceutical compositions may or may not contain another anti-diabetic drug and/or antihyperlipidemic drug, or other type of therapeutic agent.
  • the positive progress of the present invention is that the aryl glycoside compound of the present invention has a very good inhibitory activity against SGLT2 and is a highly promising anti-diabetic drug.
  • Example 1 4-(5-Bromo-2-chloro-benzyl)-phenol Dissolving 4-bromo-I-chloro-2-(4-ethoxy-benzyl)-benzene (see, for example, Journal of Medicinal Chemistry, 2008 51, 1 145-1 149) (8.47 g, 0.026 mol) A solution of 250 mL of dichloromethane was cooled to -78 ° C, and then 8 mL of a 4 M solution of boron tribromide in dichloromethane was slowly added dropwise to the solution, and stirring was continued at -78 ° C for 30 minutes after the addition. The cooling device was removed and allowed to warm to room temperature for 1 hour.
  • Example 3 1-Chloro-4-(1-methoxy-D-glucopyranose-1-yl)-2-(4-hydroxybenzyl)-benzene 4-Bromo-1-chloro-2-(4-(methoxymethoxy)benzyl)-benzene (1.17 g, 3.44 mmol) in 12 mL of anhydrous tetrahydrofuran / toluene (2:1) Cool down to -78 °C. 1.5 mL of a 2.5 M solution of n-butyllithium in n-hexane was slowly added dropwise to the cooled solution; after the addition, stirring was continued at -78 °C for 30 minutes.
  • Example 16 2-oxetanium methyl 4-methylbenzenesulfonate A solution of commercially available 2-oxetanemethanol (212 mg, 2.41 mmol) in 10 mL dichloromethane was cooled to 0. Add 0.54 g (4.82 mmol) of 1,4 -diazabicyclo[2,2,2]octane (DABCO), then slowly add 528 mg (2.77 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride and stir at 0 °C. 10 minutes. The reaction mixture was then filtered and washed with dichloromethane. The solvent was evaporated under reduced pressure and the obtained residue (410 mg)
  • DABCO 1,4 -diazabicyclo[2,2,2]octane
  • Example 17 3-Methyl-3-oxo 4-methylbenzenesulfonate
  • a solution of commercially available 3-methyl-3-oxetanemethanol (507 mg, 4.97 mmol) in 15 mL dichloromethane was cooled to 0.
  • Add 1.12 g (9.94 mmol) of 1,4 -diazabicyclo[2,2,2]octane (DABCO) then slowly add 1.09 g (5.72 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride and stir at 0 °C. 15 minutes.
  • the reaction mixture was then filtered and washed with dichloromethane.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue (m.
  • Example 18 2-(3-oxa-methylbenzenesulfonate Cool 2-(3-oxetane)ethanol (refer to, for example, Journal of American Chemical Society, 2009, 131, 2786-2787) (193 mg, 1.89 mmol) in 15 mL of dichloromethane to 0 °C . Add 847 mg (7.56 mmol) of 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane (DABCO), then slowly add 1.43 g (7.56 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride and stir at 0 °C. 15 minutes. The reaction mixture was then filtered and washed with dichloromethane. The solvent was evaporated under reduced pressure.
  • DABCO 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was crystalljjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • the compound Ie"-23 (8.41 g, 21.24 mmol) was dissolved in dimethylformamide (150 mL), cooled in ice water, and sodium hydrogen (60%, 2.97 g, 74.33 mmol) was slowly added. The mixture was stirred at 0 ° C for 1.5 hours until TLC showed the disappearance of the starting material. To the reaction mixture, iced water was added slowly, ethyl acetate was extracted, and the combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate.
  • a cDNA clone of human SGLT1/SGLT2 was purchased from GenerScript. After obtaining the sequence information, the pcDNA5 vector was constructed by a conventional molecular biological method, and then the expression plasmid was introduced into Flp-in CHO cells by Lipofetamin 200 lipofection. The transfected cells were subjected to hygromycin resistance screening, and single cell clones were screened by gradient dilution. The uptake of 14 C-AMG in Flp-in CHO cells stably expressing SGLT1/SGLT2 was evaluated after obtaining single cell clones.
  • the cells were plated at 3 ⁇ 10 4 per well, and the cells in the plate were cultured overnight to allow for absorption test. After at least 12 hours of cell seeding, wash the cells with 150 ⁇ l/well of the absorption solution KRH-NMG (120 mM NMG, 4.7 mM KCl, 1.2 mM MgCl 2 , 2.2 mM CaCl 2 , 10 mM HEPES, pH 7.4 with HC1). once. The wells were blotted and a [ 14C ]-AMG solution containing 2.5 ⁇ /ml of Buffer KRH-Na+ was added to Buffer KRH-Na + and KRH-NMG cleaned wells at 45 ⁇ L/well.
  • KRH-NMG 120 mM NMG, 4.7 mM KCl, 1.2 mM MgCl 2 , 2.2 mM CaCl 2 , 10 mM HEPES, pH 7.4 with HC1.
  • Table 1 shows the compound chosen, on human SGLT2 and human SGLT IC 5 to 1. Value:
  • the arylglycoside compounds of the present invention are excellent SGLT2 inhibitors both in vitro and in vivo, and are a promising drug for the treatment or prevention of diabetes.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明公开了一种如式I或I'所示的芳基糖苷类化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体或其前药，本发明还涉及上述芳基糖苷类化合物的制备方法和应用。本发明的芳基糖苷类化合物对SGLT，特别是SGLT2具有非常好的抑制活性，是一类极具潜力的抗糖尿病药物。

Description

一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明具体的涉及一种芳基糖苷类化合物、 其药学上可接受的盐、 其光学异构体或 其前药， 其制备方法和用途， 以及含有该种化合物的药物组合物。 背景技术
钠依赖的葡萄糖转运蛋白 (sodium-glucose co-transporters, SGLTs)在维持人体血糖稳 定中起着关键作用。 SGLTs已在肠（SGLT1 )和肾（SGLT1和 SGLT2)中发现。 肾 SGLT 从肾滤过液中再吸收葡萄糖， 从而防止血糖从尿中丢失。 SGLT2 转运肾再吸收葡萄糖的 98 % , 而 SGLT1只占其余的 2%。抑制 SGLT2活性， 可以特异性地抑制肾脏对葡萄糖的 再吸收， 而增加葡萄糖在尿中的排泄， 对糖尿病患者来说也就可能使其血浆葡萄糖正常 化。 因此， SGLT特别是 SGLT2抑制剂是很有前景的候选抗糖尿病药物 （Handlon, A.L., Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11):1531-1540) 。
到目前为止， 已有很多药物公司先后开发了一系列 SGLT2抑制剂。 参见， 比如， Handlon, A丄.， Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11): 1531-1540; William N.W., Journal of Medicinal Chemistry, 2009, Vol. 52, No. 7, 1785-1794; Chao, E.C.等， Nature Reviews Drug Discovery, 2010, Vol. 9， No. 7, 551-559。芳基糖苷作为 SGLT2抑制剂也可由下列专利申请 案中已知， WO 01/27128、 WO 02/083066 WO 03/099836 US 2003/0114390、 WO 04/063209、 WO 2005/012326、 US 2005/0209166 US 2006/0122126 WO 2006/011502 US 2007/0293690 WO 2008/034859、 WO 2008/122014、 与 WO 2009/026537。 发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种新的对于抑制 SGLT, 特别是 SGLT2非常 有效的芳基糖苷衍生物或其异构体、 外消旋体、 药学上可接受的盐， 以及其用途和含其 的药物组合物。 本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
本发明涉及一种如式 I或 Γ所示的芳基糖苷类化合物、其药学上可接受的盐、其光学 异构体或其前药；
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
Γ
其中， X为 0、 S、 SO、 S02、 CO、 CONR6、 NHCO、 NHS02 或单键；
L为 CrC6亚烷基， （CrC6亚烷基） -(C3-C1Q亚环烷基），或者（CrC6亚烷基） -(C3-C10 亚环烷基） - (d-C6亚烷基）； 其中， 所述的亚环烷基上的碳原子也可被杂原子 0、 N或
S替换；
M为 4元杂环烷基；当 M为氮杂环丁烷基并且氮杂环丁烷基中的氮原子与 L相连时， X-L不为 0(;CH2)mCH(;OR6f H2， 其中 m是 1-3， R6f为氢、 烷基或烷基羰基；
R R2和 R3独立的为氢、 OH、 -OR7、 烷基、 -SR51或卤素， 或 R\ R2和 R3中的两 个可与它们所连接的碳一起形成 5、 6或 7元碳环或可在环上含有 1-4个为 N、 0、 S、 SO 和 /或 S02的杂原子的杂环；
R3a、 R4和 R5独立的为氢、 0H、 -0R5a、 -0芳基、 -0CH2芳基、 烷基、 环烷基、 卤 素、 -CN、 -C02R5b、 -C02H、 C0R6b、 -CH(0H)R6c、 -CH(OR5h)R6d、 -CONR6aR6e、 -NHC0R5c、 -NHS02R5d、 -NHS02芳基、 芳基、 -SR5e、 -S0R5f、 -S02R5g、 -S02芳基， 或可在环上含有 1-4个为 N、 0、 S、 SO和 /或 S02的杂原子的 5、 6或 7元杂环； 或者 R4和 R5与它们所 连接的碳一起形成 5、 6或 7元碳环或可在环上含有 1-4个为 N、 0、 S、 SO和 /或 S02的 杂原子的杂环；
R7、 R5a、 R5b、 R5c、 R5d、 R5e、 R5f、 R5g、 R5h和 R51独立的为烷基 (如乙基）; R6 R6a R6b R6c RM和 R6e独立的为氢、 烷基、 芳基、 烷芳基或环烷基， 或 R6a 和 R6e与它们所连接的氮一起形成可在环上含有 1-4个为 N、 0、 S、 SO和 /或 S02的杂原 子的 5、 6或 7元杂环；
A为 0、 S、 1,1-亚环丙基、 CHF、 CF2或 （CH2)n， 其中 n是 1-3。
其中， （d-C6亚烷基） - (C3-C1Q亚环烷基) 表 烷基与 C3-C10亚
环烷基连接形成的基团，如"亚甲基 -亚环丙基"即为
Figure imgf000005_0001
； (d-C6亚烷基)
- (C3-C1Q亚环烷基） - (CrC6亚烷基） 表示的意思为 CrC6亚烷基依次与 C3-C1Q亚环烷 基及 d-C6 亚烷基连接形成的基团， 如"亚甲基-亚环丙基 -亚甲基"， 即为
Figure imgf000005_0002
本发明中， 所述的化合物 I中基团 A的取代位置较佳的如下所示:
、M
Figure imgf000005_0003
II
其中基团 X的取代位置较佳的为 A的对位；
所述的化合物 Γ中基团 A的取代位置较佳的如下所示:
Figure imgf000005_0004
本发明中， 所述的化合物 I、 Γ、 Π或 Π'中基团 X的取代位置较佳的为 Α的对位 (
Figure imgf000006_0001
ΙΙΑ中， R R2、 R3、 R4、 R5、 X、 L和 A的定义均同前所述；
Y为碳或氧， G为碳、 氧、 氮、 S、 或 SO， 当 G为氧、 S、 或 SO时， R8不存在； Y 和 G不同时为碳；当 G为氮时， R8为 H、 Ci~C3烷基、连接 C3烷基的羰基、连接 C Ce 烷氧基的羰基 （如叔丁氧羰基）、 卤素 （如氟、 氯、 溴或碘） 取代的 C6〜C1Q芳基、 杂原 子为一个氧原子的四元杂环烷基或者连接 C^ 烷基的 S02 ;
R9和 R1Q独立的为 C6烷基、 卤素（如氟、氯、溴或碘）、羟基、环烷基、 C^Ce 烷氧基、 〜 烷羰氧基、 氨基、 C^Cs卤代烷基 （优选一氟甲基或二氟甲基）、 d~C6 烷氨基或 C^Cs烷基-羰氨基。
本发明中， 所述的化合物 Γ较佳的为如下结构 ΙΓΑ:
Figure imgf000006_0002
Π'Α中， R R2、 R3a、 R4、 R5、 X、 L和 A的定义均同前所述；
G为碳、 氧、 氮、 S、 或 SO， 当 G为氧、 S、 或 SO时， R8不存在； 当 G为氮时，
1 8为11、 〜¾烷基、 连接 〜¾烷基的羰基、 连接 C^Ce烷氧基的羰基或者连接 〜¾ 烷基的 S02 ; R9和 R1Q独立的为 C^Ce烷基、 卤素（如氟、氯、溴或碘）、羟基、环烷基、 6 烷氧基、 C^Cs烷羰氧基、 氨基、 C3卤代烷基、 〜^烷 氨基或 C^Cs烷基-羰氨基。
本发明中， 所述的化合物 ΠΑ较佳的为如下结构 IIAa或 II
Figure imgf000007_0001
IIAa
其中， R R2、 R3、 R4、 R5、 X、 L、 A、 R8和 R9的定义均同前所述； G为氧、 氮、 S、 或 SO ; *表示消旋， 或者 R或 S绝对构型；
Figure imgf000007_0002
IIAb 其中， R R2、 R3、 R4、 R5、 X、 L、 A和 R1Q的定义均同前所述； *表示消旋， 或者 R或 S绝对构型。
本发明中， 所述的化合物 I更佳的为如下任一化合物：
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
 T N2012/071243
Figure imgf000009_0001
其中， 化合物 3和 4中的 *碳表示两个化合物中该碳的绝对构型互为对映， 且化合物 3和 4均为化合物 2的光学异构体。
本发明中， 所述的化合物 Γ较佳的为如下任一化合物：
Figure imgf000010_0001
本发明进一步涉及化合物 I或 Γ的制备方法， 其为下述三 ：种方法中的任意一种: 一、 将化合物 la和 R'OTs或 ROMs进行亲核取代反应， 即可制得化合物 I；
Figure imgf000010_0002
la 1 将化合物 la'进行脱去羟基的乙酰基的反应， 即可制得化合物 I；
Figure imgf000010_0003
la' 三、 将化合物 I'a和 R'OTs或 ROMs进行亲核取代反应， 然后脱去羟基的苄基保护 即可制得化合物 Γ ;
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Ts〇一 L\ Ms〇一 L\
其中， R'-OTs为 M ， R'.OMs为 M， 各基团和字母的定义均 同前所述。
方法一中， 所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领域此类亲核取代反应的反 应的常规方法和条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 在碱的作用下， 将化 合物 la和 R'OTs或 ROMs进行亲核取代反应， 即可。 其中， 所述的溶剂较佳的为极性 溶剂如二甲基甲酰胺或丙酮， 优选二甲基甲酰胺。 溶剂与化合物 la的体积质量比较佳的 为 20〜 100 mL/g。 所述的碱较佳的为碳酸钾、 碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种， 优选碳 酸铯。 所述的碱的用量较佳的为化合物 la的摩尔量的 1〜3倍， 更佳的为 1.5〜2.5倍。 所 述的 R'OTs或 ROMs的用量较佳的为化合物 la的摩尔量的 0.8〜1.6倍，更佳的为 1〜1.4 倍。 所述的反应的温度较佳的为 20〜180°C， 更佳的为 60〜130°C。 所述的反应的时间较佳 的以检测反应完全为止， 一般为 2〜15小时。
方法二中， 所述的脱去羟基的乙酰基的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的 常规方法和条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 在碱如氢氧化锂、 氢氧化 钠或氢氧化钾， 优选氢氧化锂的作用下， 将化合物 la'进行脱去羟基的乙酰基的反应， 即 可。 其中， 所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、 甲醇和水的混合溶剂， 或者甲醇和水的混合 溶剂， 优选四氢呋喃、 甲醇和水的混合溶剂。 溶剂与化合物 la'的体积质量比较佳的为 50〜200 mL/g。 所述的碱的用量较佳的为化合物 la'的摩尔量的 4〜30倍， 更佳的为 10〜25 倍。 所述的反应的温度较佳的为 -20〜 100°C， 更佳的为 0〜 50°C。 所述的反应的时间较佳 的以检测反应完全为止， 一般为 0.5〜 2小时。 方法三中， 所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领域此类亲核取代反应的反 应的常规方法和条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 在碱的作用下， 将化 合物 I'a和 R'OTs或 ROMs进行亲核取代反应， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳的为极性 溶剂； 溶剂与化合物 I'a的体积质量比较佳的为 20 〜 100 mL/g; 所述的碱较佳的为碳酸 钾、 碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种， 优选碳酸铯； 所述的碱的用量较佳的为化合物 I'a 的摩尔量的 1〜3倍， 更佳的为 1.5〜2.5倍； 所述的 R'OTs或 ROMs的用量较佳的为化合 物 I'a的摩尔量的 0.8〜1.6倍，更佳的为 1〜1.4倍；所述的反应的温度较佳的为 20〜180°C， 更佳的为 60〜130°C ; 所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止；
方法三中， 脱去羟基的苄基保护基的反应的方法和条件均可为本领域此类脱保护基 反应的常规方法和条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 在氢气条件下， 溶剂中， 在 卤化锌如 ZnBr2或 ZnCl2， 优选 ZnBr2的作用下， 将化合物 I'b进行钯催化剂作用下的脱 去羟基的苄基的反应， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳的为甲醇、 乙醇或乙酸乙酯， 优选 乙酸乙酯； 所述的钯催化剂可为 Pd/C或 Pd(OH)2/C， 优选 Pd(OH)2/C; 溶剂与化合物 I'b 的体积质量比较佳的为 20〜200 mL/g; 所述的卤化锌的用量较佳的为化合物 I'b的摩尔量 的 0.5%〜5%， 更佳的为 1%〜％2； 所述的反应的温度较佳的为 -20〜100°C， 更佳的为 10〜 80 °C ; 所述的氢气的压力较佳的为 1〜2个大气压， 更佳的为 1个大气压； 所述的反应的 时间较佳的以检测反应完全为止。
本发明中， 所述的化合物 la'可由下列任一方法制得：
一） 将化合物 lb'和 ROH进行成醚反应， 即可;
Figure imgf000012_0001
Ibb lb" 其中， 各基团和字母的定义均同前所述， A最优选 CH2， M'为碱金属， 如钾或钠， 优选 钾。
化合物 Ibb的制备， 可参考专利 WO2008/034859。
方法 （一） 中， 所述的成醚反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和 条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 在氮气保护下， 溶剂中， 在偶氮二甲酰二哌啶
(ADDP) 和三正丁基磷的作用下， 将化合物 lb'和 ROH进行成醚反应， 即可。 其中， 所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、 二氯甲烷和甲苯中的一种或多种， 优选四氢呋喃。 溶剂 与化合物 lb'的体积质量比较佳的为 20〜200 mL/g。 所述的 ROH的用量较佳的为化合物 lb'的摩尔量的 0.8〜 8倍，更佳的为 2〜5倍。所述的偶氮二甲酰二哌啶的用量较佳的为化 合物 lb'的摩尔量的 1〜10倍， 更佳的为 4〜6倍。 所述的三正丁基磷的用量较佳的为化合 物 lb'的摩尔量的 1〜10倍， 更佳的为 4〜6倍。 所述的反应的温度较佳的为 -20〜80°C， 更 佳的为 0〜50°C。 所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止， 一般为 2〜15小时。
方法 （二） 中， 所述的偶联反应的方法和条件均可为本领域此类偶联反应的常规方 法和条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 惰性气体保护下， 在碱和钯催化 剂的作用下， 将化合物 Ibb和 lb"进行偶联反应， 即可。 其中， 所述的惰性气体可为氩气 和 /或氮气。 所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、 甲苯、 1，4-二氧六环、 乙二醇二甲醚和水中 的一种或多种， 优选四氢呋喃和 /或水， 当溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂时， 四氢呋喃 和水的体积比较佳的为 50:1〜1 :1， 优选 10: 1。 溶剂与化合物 lb"的体积质量比较佳的为 20〜100 mL/g。 所述的碱较佳的为碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸钠和磷酸钾中的一种或多种， 优 选碳酸铯。 碱的用量较佳的为化合物 lb"的摩尔量的 1〜10倍， 更佳的为 3〜5倍。 所述的 钯催化剂较佳的为此类偶联反应常用的催化剂， 如醋酸钯、 四 （三苯基膦） 钯和 [1，1 '-双
(二苯基膦基） 二茂铁]二氯化钯中的一种或多种， 优选 [1，1 '-双 （二苯基膦基） 二茂铁] 二氯化钯。 催化剂的用量较佳的为化合物 lb"的摩尔量的 0.005〜0.5 倍， 更佳的为 0.01〜0.10倍。所述的反应物 Ibb与 lb"的摩尔比较佳的为 0.5〜2， 更佳的为 0.9〜1.5。所述 的反应的温度较佳的为 20〜120 V， 更佳的为 70〜90 °C。 所述的反应的时间较佳的以检 测反应完全为止， 一般为 2〜20小时。
本发明中， 所述的化合物 I'a可由下列方法制得： 将化合物 I'b进行脱硅保护基反
Figure imgf000013_0001
其中， 所述的脱硅保护基反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条 件， 本发明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 在四丁基氟化铵的作用下， 将酚羟基的 硅保护基脱除， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳的为四氢呋喃； 溶剂与化合物 I'b的体积质 量比较佳的为 5〜50 mL/g;所述的四丁基氟化铵的用量较佳的为化合物 I'b的摩尔量的 1〜5 倍， 更佳的为 1〜2倍； 所述的反应的温度较佳的为 -10〜50 V， 更佳的为 0〜30°C ; 所述 的反应的时间较佳的以检测反应完全为止。
本发明中， 所述的化合物 lb'可由下列方法制得： 将化合物 Ic'进行脱去一个羟基的
Figure imgf000014_0001
lc' lb'
其中， 各基团和字母的定义均同前所述。
其中， 所述的脱去羟基的乙酰保护基的反应的方法和条件， 均可为本领域此类选择 性脱酚羟基的乙酰保护基的反应的常规方法和条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 在乙酸铵 （AcONH4) 的作用下， 将化合物 Ic'进行选择性脱酚羟基的乙酰基保 护基的反应， 即可。 其中， 所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、 甲醇和水中的一种或多种， 优选甲醇和水的混合溶剂。 溶剂与化合物 Ic'的体积质量比较佳的为 5〜50 mL/g。 所述的 乙酰铵的用量较佳的为化合物 Ic'的摩尔量的 5〜50倍， 更佳的为 8〜15倍。所述的反应的 温度较佳的为 0〜150°C， 更佳的为 20〜80°C。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为 止， 一般为 5〜20小时。
本发明中， 所述的化合物 lb"可由下列方法制得： 将化合物 Ic"和 M'HF2 (如二氟 氢钾） 进行如
Figure imgf000014_0002
其中， 各基团和字母的定义均同前所述。
其中， 所述的反应的方法和条件， 均可为本领域此类反应的常规方法和条件， 本发 明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 将化合物 Ic"和 M'HF2进行反应， 即可。 其中， 所述的溶剂较佳的为乙腈、 甲醇和水中的一种或多种， 优选甲醇和水的混合溶剂。 溶剂 与化合物 Ic"的体积质量比较佳的为 3〜30mL/g。所述的 MΉF2的用量较佳的为化合物 Ic" 的摩尔量的 1〜5倍， 更佳的为 2〜3倍。 所述的反应的温度较佳的为 0〜40°C， 更佳的为 10〜30°C。 所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止， 一般为 1〜5小时。
本发明中， 所述的化合物 I'b可由下列方法制得： 将化合物 I'c和硅烷进行还原反 应， 即可；
Figure imgf000015_0001
其中， 所述的还原反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件， 本 发明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 在硅烷和三甲基硅三氟甲磺酸盐的作用下， 进 行还原反应， 同时酚羟基也被硅试剂保护， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳的为二氯甲烷， 乙腈， 甲苯， 四氢呋喃和乙醚中的一种或多种， 优选二氯甲烷； 溶剂与化合物 I'c的体积 质量比较佳的为 20〜100 mL/g;所述的硅烷较佳的为三乙基硅或三异丙基硅，优选三异丙 基硅； 所述的硅烷的用量较佳的为化合物 I'c的摩尔量的 1〜5倍， 更佳的为 1〜2倍； 所述 的 TMSOTf的用量较佳的为化合物 I'c的摩尔量的 0.5〜2倍， 更佳的为 0.9〜1.2倍； 所述 的反应的温度较佳的为 -100〜10 °C， 更佳的为 -80〜- 20°C ; 所述的反应的时间较佳的以检 测反应完全为止。
本发明中， 所述的化合物 Ic'可由下列方法制得： 将化合物 Id'进行羟基的乙酰化反
Figure imgf000015_0002
其中， 各基团和字母的定义均同前所述。
其中， 所述的羟基的乙酰化的反应的方法和条件， 均可为本领域此类反应的常规方 法和条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 将化合物 Id'和乙酸酐在碱性条件 下进行羟基的乙酰化反应， 即可。其中， 所述的溶剂较佳的为二氯甲烷， 四氢呋喃， Ν,Ν- 二甲基甲酰胺和吡啶中的一种或多种， 优选二氯甲烷。 所述的碱性条件中的碱较佳的为 4-二甲基胺基吡啶和其它有机碱的混合物，所述的 "其它有机碱 "较佳的为三乙胺、二异丙 基乙基胺和吡啶中的一种或多种， 优选吡啶。 溶剂与化合物 Id'的体积质量比较佳的为 10-100 mL/g。 所述的乙酰酐的用量较佳的为化合物 Id'的摩尔量的 4〜20倍， 更佳的为 8〜15倍。 所述的其它有机碱的用量较佳的为化合物 Id'的摩尔量的 5〜 20倍， 更佳的为 8〜15倍。 4-二甲基胺基吡啶的用量较佳的为化合物 Id'的摩尔量的 0.01〜1倍， 更佳的为 0.05〜0.2倍。 所述的反应的温度较佳的为 0〜100 V， 更佳的为 20〜50 V。 所述的反应的 时间较佳的以检测反应完全为止， 一般为 0.5〜2小时。
本发明中， 所述的化合物 Ic"可由下列方法制得： 将化合物 Id"和联硼酸频那醇酯进 行如
Figure imgf000016_0001
Id" ic"
其中， 各基团和字母的定义均同前所述。
其中， 所述的反应的方法和条件， 均可为本领域此类反应的常规方法和条件， 本发 明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 惰性气体保护下， 在弱碱和钯催化剂作用下， 将 化合物 Id"和联硼酸频那醇酯进行反应， 即可。 其中， 所述的惰性气体可为氮气或氩气。 所述的溶剂较佳的为二甲亚砜、 N，N-二甲基甲酰胺、 1，4-二氧六环、和甲苯中的一种或多 种， 优选二甲亚砜。 溶剂与化合物 Id"的体积质量比较佳的为 10〜100mL/g。 所述的弱碱 较佳的为三乙胺、 醋酸钠和 /或醋酸钾中的一种或多种， 优选醋酸钾。 所述的弱碱的用量 较佳的为化合物 Id"的摩尔量的 1〜5倍， 更佳的为 1〜3倍。 所述的联硼酸频那醇酯的用 量较佳的为化合物 Id"的摩尔量的 1〜2倍，更佳的为 0.9〜1.5倍。所述的钯催化剂较佳的 为此类反应常用的催化剂， 如双三苯基磷二氯化钯和 [1，1 '-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯 化钯中的一种或多种， 优选双三苯基磷二氯化钯。催化剂的用量较佳的为化合物 Id"的摩 尔量的 0.005〜0.5倍， 更佳的为 0.01〜0.20倍。 所述的反应的温度较佳的为 50〜150°C， 更佳的为 80〜120°C。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为 5〜20小时。
本发明中，所述的化合物 I'c可由下列方法制得：将化合物 I'd和 I'e进行縮合反应， 即可；
Figure imgf000017_0001
其中， 所述的縮合反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 将化合物 I'd与 NaH作用， 然后在有机锂化 合物的作用下和 I'e进行縮合反应， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳的为乙醚、 二氯甲烷、 甲苯、 正己烷和四氢呋喃中的一种或多种， 优选四氢呋喃， 或四氢呋喃和甲苯的混合物； 溶剂与化合物 I'd的体积质量比较佳的为 2〜20 mL/g;所述的 NaH的用量较佳的为化合物 I'd的摩尔量的 0.9〜2倍， 更佳的为 1〜1.5倍； 所述的有机锂化合物较佳的为正丁基锂、 仲丁基锂或叔丁基锂； 所述的有机锂化合物的用量较佳的为化合物 I'd的摩尔量的 0.9〜2 倍， 更佳的为 1〜1.3倍； 所述的化合物 I'e的用量较佳的为化合物 I'd的摩尔量的 0.9〜1.5 倍， 更佳的为 1〜1.2倍； 所述的 I'd和 NaH反应的温度较佳的为 -10〜10 V， 更佳的为 0〜10 °C ; 所述的縮合反应的温度较佳的为 0〜- 100 °C， 更佳的为 -10〜- 80 °C ; 所述的反应 的时间均较佳的以检测反应完全为止。
本发明中， 化合物 Id"的制备， 可参考文献 J Am. C/iem c. , 2009， 2786-2787; Angew. Chem. Int. Ed., 2010， 49, 3524-3527和专利 WO2008/0021032,第 81-83页中所述的方 法制备。化合物 I'd的制备，可参考文献 'oorg. Med. Chem., 2011, 19, 5468-5479。化合物 I'e 的制备， 可参考文献 J Org. Chem., 1967, 32(8), 2531-2534。
本发明中， 所述的化合物 Id'可由下列方法制得： 将化合物 Ie'进行脱去甲氧基的反
Figure imgf000017_0002
其中， 各基团和字母的定义均同前所述。
其中， 所述的脱去甲氧基的反应的方法和条件， 均可为本领域此类反应的常规方法 和条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 在硅烷和三氟化硼的作用下， 进行 脱去甲氧基的反应， 即可。 其中， 所述的溶剂较佳的为二氯甲烷， 乙腈， 甲苯， 四氢呋 喃和乙醚中的一种或多种， 优选二氯甲烷或乙腈。 溶剂与化合物 Ie'的体积质量比较佳的 为 10〜100 mL/g。所述的硅烷较佳的为三乙基硅或三异丙基硅；所述的硅烷的用量较佳的 为化合物 Ie'的摩尔量的 1〜5倍， 更佳的为 2〜3倍。 所述的三氟化硼的用量较佳的为化合 物 Ie'的摩尔量的 0.5〜5倍， 更佳的为 1〜2倍。 所述的反应的温度较佳的为 -50〜50 ， 更佳的为 -15〜10°C。 所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止， 一般为 2〜6小时。
本发明中， 所述的化合物 Ie'可由下列方法制得： 将化合物 If'和 f进行縮合反应后， 所得物质和甲磺酸的甲醇溶液进行甲基化反应、 脱去羟基的三甲基硅基反应和脱去羟基
Figure imgf000018_0001
其中，各基团和字母的定义均同前所述。化合物 f的制备可参考文献 Carbohydr. Res., 1994, 260, 243-250。
其中， 所述的縮合反应、 甲基化反应、 脱去羟基的三甲基硅基和脱去羟基的甲氧甲 基反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件， 本发明特别优选下述方 法和条件： 溶剂中， 氮气保护下， 在有机锂化合物的作用下， 将化合物 If'和 f进行縮合 反应后， 将所得物质和甲磺酸的甲醇溶液进行甲基化反应和脱去羟基的三甲基硅基反应 以及脱去羟基的甲氧甲基反应， 即可。 其中， 所述的溶剂较佳的为乙醚、 二氯甲烷、 甲 苯、 正己烷和四氢呋喃中的一种或多种， 优选四氢呋喃， 或四氢呋喃和甲苯的混合物。 溶剂与化合物 If'的体积质量比较佳的为 5〜50 mL/g。 所述的有机锂化合物较佳的为正丁 基锂、 仲丁基锂或叔丁基锂； 所述的有机锂化合物的用量较佳的为化合物 If'的摩尔量的 0.9-2倍，更佳的为 1〜1.3倍。所述的化合物 f的用量较佳的为化合物 If'的摩尔量的 0.9〜2 倍， 更佳的为 1〜1.3倍。所述的甲磺酸的用量较佳的为化合物 If'的摩尔量的 2〜20倍， 更 佳的为 8〜12倍。所述的縮合反应的温度较佳的为 0〜- 100 °C， 更佳的为 -10〜- 80 °C。所述 的甲基化反应和脱去羟基的三甲基硅基反应的温度较佳的为 0〜- 100 V , 更佳的为 -30-80 。C。 所述的三种反应的时间均较佳的以检测反应完全为止。
本发明中，所述的化合物 if'可由下列方法制得：将化合物 Ig'和氯甲醚进行亲核取代 反
Figure imgf000019_0001
Ig' If
其中， 各基团和字母的定义均同前所述。
其中，所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 在碱的作用下， 将化合物 ig'和氯甲醚进行亲 核取代反应， 即可。 其中， 所述的溶剂较佳的为 N， N-二甲基甲酰胺， 二甲亚砜， 二氯 甲烷， 乙腈中的一种或多种， 优选 N， N-二甲基甲酰胺。 溶剂与化合物 Ig'的体积质量比 较佳的为 10〜 50 mL/g。 所述的碱较佳的为氢化钠或二异丙基乙基胺， 优选 NaH。 所述 的碱的用量较佳的为化合物 Ig'的摩尔量的 0.9〜2倍， 更佳的为 1〜1.5倍。 所述的氯甲醚 的用量较佳的为化合物 Ig'的摩尔量的 0.9〜2倍， 更佳的为 1〜1.5 倍。 所述的反应的温度 较佳的为 0〜70 °C， 更佳的为 10〜40 °C。 所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止， 一般为 1〜5小时。
本发明中， 化合物 Ig'的制备， 可参考专利 WO2009/026537制备。
本领域人员应理解， 在得知了本发明化合物的结构以后， 可通过多种本领域熟知的 方法、 利用公知的原料， 来获得本发明的化合物， 比如化学合成或从植物中提取的方法， 这些方法均包含在本发明中。 除非另外说明或提供制备方法， 制备本发明的化合物或其 中间体所用的原料均是本领域已知或可通过商购获得的。
本发明中， 所述的制备方法中的各优选条件可任意组合， 即得本发明的各较佳实例。 作为本发明的优选方式， 可以通过下面的反应流程及描述来制备本发明的化合物。 一、 中间体的制备
流程 1 :
Figure imgf000020_0001
其中， 各基团的定义均同前所述。
以具体的一种中间体为例， 流程 1如下所示:
Figure imgf000020_0002
n-BuLi, THF, Toluene CH3OH
Figure imgf000020_0003
流程 2 (中间体 R'-OTs和 R'-OMs的制备) 其中， R'-OTs为
Figure imgf000020_0004
M， 各基团和字母的定义 均同前所述。
将流程 2举例如下:
流程 2:
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0003
3举例如下:
Figure imgf000021_0004
lbb-6 lb"-6
la'-6
其中， 化合物 Ig"-6可参考文献 J Org. Chem., 1984， 49(22), 4226-4237; T. A , 2001， (4), 585-596制备。化合物 If '-6可参考文献 J. Med. Chem., 2005, 48(19), 5980-5988制备。 二、 终产物的制备 （流程 4〜5 ) 流程 4
Figure imgf000022_0001
以具体的一类终产物为例， 流程 5如下所示：
Figure imgf000022_0002
H〇一 L\
R'OH为 M 。 其中， ADDP为偶氮二甲酰二哌啶的縮写， 各基团和字母的定义均同前所述 c 流程 6
Figure imgf000023_0001
本发明进一步涉及如下任一结构所示的用于制备上述芳基糖苷类化合物 I 的中间体 化合物：
Figure imgf000023_0002
ld"-7 lc"-7 lb"-'
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
la' 其中， 各基团和字母的定义均同前所述。
本发明进一步涉及上述芳基糖苷类化合物 I、其药学上可接受的盐、其光学异构体或 其前药在制备钠依赖的葡萄糖转运蛋白 （优选 SGLT2) 抑制剂中的应用。
此外， 本发明涉及上述芳基糖苷类化合物 I、其药学上可接受的盐、 其光学异构体或 其前药在制备用于治疗或延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平的 药物中的用途， 其中所述疾病选自糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿 病性肾病、 延迟伤口愈合、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 血液中脂肪酸或甘油 的水平升高、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症或动脉粥 样硬化或高血压。 其中， 所述的糖尿病优选 Π型糖尿病。
此外， 本发明涉及一种药物组合物， 所述的组合物包括有效剂量的通式 I所述的芳 基糖苷类化合物、 其药学上可接受的盐、 其光学异构体或其前药及药学上可接受的的载 体或赋形剂。 该药物组合物可用于制备用于治疗或延缓下列疾病的发展或发作或用于增 加高密度脂蛋白的水平的药物， 其中所述疾病选自糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病 性神经病、 糖尿病性肾病、 延迟伤口愈合、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 血液 中脂肪酸或甘油的水平升高、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病 并发症或动脉粥样硬化或高血压。
在另一优选例中， 所述组合物中还可包含： 非钠依赖型葡萄糖转运蛋白抑制剂的抗 糖尿病药物、 糖尿病并发症治疗药物、 抗肥胖症药物、 抗高血压药物、 抗血小板药物、 抗动脉粥样硬化药物和 /或降血脂药物。
在另一优选例中， 所述的抗糖尿病药物选自以下的一种或多种： 二甲双胍、 格列本 脲、 格列美脲、 格列吡嗪、 格列齐特、 Glipyride、 吡格列酮、 曲格列酮、 罗西格列酮、 阿卡波糖、 米格列醇、 氯磺病脲、 那格列奈、 瑞格列奈、 胰岛素、 AC2993、 AJ7677、 AR-H039242、 GI-262570、 Isaglitazone、 JTT-501、 KADI 129、 K P297、 LY315902、顺 -2344、 NVP-DPP-728A R-119702或 YM-440。
除非另有说明， 在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义： 在此使用的"烷基"（包括单独使用及包含在其它基团中时）意指包括 1〜20个碳原子 的支链和直链的饱和脂族烃基， 优选 1〜10个碳原子， 更优选 1〜8个碳原子， 比如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 异丁基、 戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基、 癸基、 4，4-二甲基戊基、 2，2，4-三甲基戊基、 十一烷基、 十二烷基， 及它们的各种异构体 等等； 以及包含下述任意 1-4种取代基的上述烷基： 卤素 （优选 F、 Br、 CI或 1)、 烷基、 烷氧基、 芳基、 芳氧基、 芳基取代的芳基或二芳基、 芳烷基、 芳烷氧基、 烯基、 块基、 环烷基、 环烯基、 环烷基烷基、 环烷基烷氧基、 任选被取代的氨基、 羟基、 羟基烷基、 酰基、 醛基、 杂芳基、 杂芳氧基、 杂环烷基、 4元杂环烷基、 杂环烷氧基、 4元杂环烷基 氧基、 芳基杂芳基、 芳基烷氧羰基、 杂芳基烷基、 杂芳基烷氧基、 芳氧烷基、 芳氧芳基、 烷氨基、 酰氨基、 芳基羰基氨基、 硝基、 腈基、 巯基、 ^代烷基、 三^烷基和 /或烷硫基。 本发明中所述的确定了碳数范围的 "Cxl-Cyl "浣基（xl和 yl为整数）， 如" 〜¾烷基"， 除 碳数范围与本段中"烷基"的碳数定义范围不同外， 其余定义均相同。
在此使用的"亚烷基"（包括单独使用及包含在其它基团中时）意指包括 1〜20个碳原 子的支链和直链的亚饱和脂族烃基， 优选 1〜10个碳原子， 更优选 1〜8个碳原子， 比如亚 甲基、 亚乙基、 亚丙基、 亚异丙基、 亚正丁基、 亚叔丁基、 亚异丁基、 亚戊基、 亚己基、 亚庚基、 亚辛基、 亚壬基、 亚癸基、 亚 （4,4-二甲基戊基）、 亚 （2，2，4-三甲基戊基）、 亚 十一烷基、 亚十二烷基， 及它们的各种异构体等等； 以及包含下述任意 1-4种取代基的 上述亚烷基： 卤素 （优选 F、 Br、 CI或 1)、 烷基、 烷氧基、 芳基、 芳氧基、 芳基取代的 芳基或二芳基、 芳烷基、 芳烷氧基、 烯基、 块基、 环烷基、 环烯基、 环烷基烷基、 环烷 基烷氧基、 任选被取代的氨基、 羟基、 羟基烷基、 酰基、 醛基、 杂芳基、 杂芳氧基、 杂 环烷基、 4元杂环烷基、 杂环烷氧基、 4元杂环烷基氧基、 芳基杂芳基、 芳基烷氧羰基、 杂芳基烷基、 杂芳基烷氧基、 芳氧烷基、 芳氧芳基、 烷氨基、 酰氨基、 芳基羰基氨基、 硝基、 腈基、 巯基、 卤代烷基、 三卤烷基和 /或烷硫基； 上述取代基中的一种或多种也可 与亚烷基连接成环， 从而形成螺环。
术语"环烷基" （包括单独使用及包含在其它基团中时） 包含饱和或部分不饱和 （包 含 1或 2个双键） 的包含 1-3个环的环状碳氢基团， 其包括单环烷基、 双环烷基以及三 环烷基， 其包含 3-20个可形成环的碳， 优选 3-10个碳， 例如： 环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、 环庚基、 环辛基、 环癸烷和环十二烷基、 环己烯基； 环烷基可被下述任意 1-4 种取代基取代： 卤素、 烷基、 烷氧基、 羟基、 芳基、 芳氧基、 芳烷基、 环烷基、 烷氨基、 酰氨基、 氧、 酰基、 芳基羰基氨基、 氨基、 硝基、 腈基、 巯基和 /或烷硫基和 /或任意烷基 取代基。
术语"亚环烷基"（包括单独使用及包含在其它基团中时）包含饱和或部分不饱和（包 含 1或 2个双键） 的包含 1-3个环的环状碳氢基团， 其包括亚单环烷基、 亚双环烷基以 及亚三环烷基， 其包含 3-20个可形成环的碳， 优选 3-10个碳， 例如： 亚环丙基、 亚环丁 基、 亚环戊基、 亚环己基、 亚环庚基、 亚环辛基、 亚环癸烷和亚环十二烷基、 亚环己烯 基； 亚环烷基可被下述任意 1-4种取代基取代： 卤素、 烷基、 烷氧基、 烷羰氧基、 烷氧 羰基、 羟基、 芳基、 芳氧基、 芳烷基、 环烷基、 烷氨基、 酰氨基、 酰基、 芳基羰基氨基、 氨基、 硝基、 腈基、 巯基和 /或烷硫基和 /或任意烷基取代基。
术语"烷氧基 "表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。 由 此， "烷氧基"包含以上烷基和环烷基的定义。
术语"烯基"是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链、 支链或者环状非 芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。由此， "C2-C1() 烯基"是指具有 2-10个碳原子的烯基。 "C2-C6烯基"是指具有 2-6个碳原子的烯基， 包括 乙烯基、 丙烯基、 丁烯基、 2-甲基丁烯基和环己烯基。 烯基的直链、 支链或者环部分可 以含有双键， 并且如果表明为取代烯基， 那么可以被取代。
术语"块基"是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳三键的直链、 支链或者环状烃 基。其中可以存在高达三个碳碳三键。 由此， "C2-C10块基"是指具有 2-10个碳原子的块 基。 "C2-C6块基"是指具有 2-6个碳原子的块基， 包括乙块基、 丙块基、 丁块基和 3-甲基 丁块基等等。
在此使用的"芳基"是指任何稳定的在各环中可高达 7个原子的单环或者双环碳环， 其中至少一个环是芳香环。 上述芳基单元的实例包括苯基、 萘基、 四氢萘基、 2，3-二氢化 茚基、 联苯基、 菲基、 蒽基或者苊基 （acenaphthyl)。 可以理解， 在芳基取代基是二环取 代基， 且其中一个环是非芳香环的情况中， 连接是通过芳环进行的。 以及包含下述任意 1-4种取代基的上述芳基： 卤素 （F、 Br、 CI或 1)、 烷基、 烷氧基、 芳基、 芳氧基、 芳基 取代的芳基或二芳基、 芳烷基、 芳烷氧基、 烯基、 块基、 环烷基、 环烯基、 环烷基烷基、 环烷基烷氧基、 任选被取代的氨基、 羟基、 羟基烷基、 酰基、 醛基、 杂芳基、 杂芳氧基、 杂环烷基、 芳基杂芳基、 芳基烷氧羰基、 杂芳基烷基、 杂芳基烷氧基、 芳氧烷基、 芳氧 芳基、 烷氨基、 酰氨基、 芳基羰基氨基、 硝基、 腈基、 巯基、 卤代烷基、 三卤烷基和 /或 烷硫基。
术语"烷硫基 "表示通过硫桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。 由 此， "烷硫基"包含以上烷基和环烷基的定义。
术语"卤素"表示氟、 氯、 溴、 碘或砹。
术语"卤代烷基"表示卤素任意位置取代的烷基。 由此， "卤代烷基"包含以上卤素和 烷基的定义。
术语"卤代烷氧基"表示卤素任意位置取代的烷氧基。 由此， "卤代烷氧基 "包含以上 卤素和烷氧基的定义。
术语"芳氧基 "表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的芳基。 由此， "芳氧基"包 含以上芳基的定义。
在此使用的术语"芳杂基 "或"杂芳基 "表示各环中可高达 7个原子的稳定单环或者二 环， 其中至少一个环是芳香环并且含有 1-4个选自 0、 N、 和 S的杂原子。 在此定义范围 内的杂芳基包括但不限于： 吖啶基、 咔唑基、 噌啉基、 喹喔啉基、 吡唑基、 吲哚基、 苯 并三唑基、 呋喃基、 噻吩基、 苯并噻吩基、 苯并呋喃基、 喹啉基、 异喹啉基、 噁唑基、 异噁唑基、 吲哚基、 吡嗪基、 哒嗪基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡咯基、 四氢喹啉。 正如以下 杂环的定义一样， "杂芳基"还应当理解为包括任何含氮杂芳基的 N-氧化物衍生物。 在其 中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下， 可以 理解， 连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。
在此使用的术语"杂环"或者"杂环基 "表示含有 1-4个选自 0、N和 S的杂原子的 5-10 元芳香或者非芳香杂环， 并且包括二环基团。 因此， "杂环基"包括上述杂芳基以及其二 氢或者四氢类似物。 "杂环基"的其它实例包括但不限于以下： 苯并咪唑基、 苯并呋喃基、 苯并呋咱基、 苯并吡唑基、 苯并三唑基、 苯并噻吩基、 苯并噁唑基、 咔唑基、 咔啉基、 噌啉基、 呋喃基、 咪唑基、 二氢吲哚基、 吲哚基、 吲唑基、 异苯并呋喃基、 异氮杂茚基、 异喹啉基、 异噻唑基、 异噁唑基、 萘嘧啶基、 噁二唑基、 噁唑基、 噁唑啉、 异噁唑啉、 氧环丁基、 吡喃基、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 吡啶并吡啶基、 哒嗪基、 吡啶基、 嘧啶 基、 吡咯基、 喹唑啉基、 喹啉基、 喹喔啉基、 四氢吡喃基、 四唑基、 四唑并吡啶基、 噻 二唑基、 噻唑基、 噻吩基、 三唑基、 氮杂环丁烷基、 1，4-二噁烷基、 六氢氮杂草基、 哌嗪 基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 二氢苯并咪唑基、 二氢苯并呋喃基、 二 氢苯并噻吩基、 二氢苯并噁唑基、 二氢呋喃基、 二氢咪唑基、 二氢吲哚基、 二氢异噁唑 基、 二氢异噻唑基、 二氢噁二唑基、 二氢噁唑基、 二氢吡嗪基、 二氢吡唑基、 二氢吡啶 基、 二氢嘧啶基、 二氢吡咯基、 二氢喹啉基、 二氢四唑基、 二氢噻二唑基、 二氢噻唑基、 二氢噻吩基、 二氢三唑基、 二氢氮杂环丁烷基、 亚甲基二氧基苯甲酰基、 四氢呋喃基和 四氢噻吩基及其 N-氧化物。 杂环基取代基可以经其中的碳原子或者杂原子与其他基团进 行连接。
术语"杂环烷基"在此单独或作为另一个基团的一部分使用时， 指包含 1-2 个杂原子 (如氮、 氧和 /或硫） 的 5-、 6-或 7-元饱和或部分不饱和的环。 所述杂环烷基基团可包含 1-4 个取代基， 如烷基、 卤素、 氧代基和 /或上文列出的任何烷基取代基。 此外， 任何杂 环烷基环可以稠合于环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基环上。 杂环烷基取代基可以经其 中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接。
术语" 4元杂环烷基"在此单独或作为另一个基团的一部分使用时， 指包含 1-2个杂原 子 （ N、 0或 S， 当杂原子为 S时， 其可为 S、 SO或 S02) 的 4元环， 例如
Figure imgf000028_0001
等。 上述杂环烷基基团可包含 1-4个取代基， 如烷基、 卤素、 氧代基和 /或上文列出的任 何烷基取代基。 4 元杂环烷基取代基可以经其中的碳原子或者杂原子与其他基团进行连 接。
本发明中， "药物组合物 "表示一种或多种本文所述芳基糖苷类化合物或其药学上可 接受的盐或前药与其它化学组分的混合物，其它组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。 药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。 上述药物组合物可含有或不含有另一 种抗糖尿病药物和 /或抗高血脂药物， 或其它类型的治疗剂。
除特殊说明外， 本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的芳基糖苷类化合物对 SGLT2具有非常好的抑 制活性， 是一类极具潜力的抗糖尿病药物。 具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明， 但本发明并不受其限制。
实施例 1 4-(5-溴 -2-氯-苄基) -酚
Figure imgf000029_0001
将 4—溴—I—氯 -2-(4-乙氧基-苄基) -苯 （参照例如 Journal of Medicinal Chemistry, 2008 51， 1 145-1 149合成）（8.47克， 0.026 mol)溶于 250 mL二氯甲烷的溶液冷却至 -78°C， 然 后向该溶液慢慢滴加 8mL 4 M的三溴化硼的二氯甲烷溶液， 加完后继续在 -78 °C搅拌 30 分钟。 撤除冷却装置升至室温搅拌 1小时。 然后慢慢滴加 200 mL饱和碳酸氢钠水溶液， 混合物用乙酸乙酯萃取 3次， 合并的有机相用饱和的食盐水洗涤一次后经无水硫酸钠干 燥。 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经硅胶柱层析纯化 (10: 1石油醚 /乙酸乙酯)。
产率： 6.85克 （理论值 89 % ) 。
LC-MS (ESI): m/z = 297/299(Cl)[M+H]+。
实施例 2 4-溴 -1-氯 -2-(4- (甲氧基甲氧基)苄基) -苯
Figure imgf000029_0002
将 4-(5-溴 -2-氯-苄基) -酚 （6.85克， 23 mmol) 溶于 100 mL 二甲基甲酰胺的溶液冷 却至 0 V ,然后向该溶液分批次加入 NaH (60 % , 1.01克， 25.3 mmol),加完后继续在 0 搅拌 30分钟。 然后慢慢滴加氯甲醚 （2.02克， 25.3 mmol), 加完后撤除冷却装置升至室 温搅拌 3小时。然后加入 150 mL水， 混合物用乙酸乙酯萃取 2次， 合并的有机相用饱和 的食盐水洗涤一次后经无水硫酸钠干燥。 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经硅胶柱层 析纯化 (20: 1石油醚 /乙酸乙酯)。
产率： 7.04克 （理论值 90 % ) 。
LC-MS (ESI): m/z = 363/365(Cl) [M+Na]+。
实施例 3 1-氯 -4-(1-甲氧基 -D-吡喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄基) -苯
Figure imgf000030_0001
将 4-溴 -1-氯 -2-(4- (甲氧基甲氧基)苄基) -苯 (1.17克， 3.44 mmol) 的 12 mL 无水四 氢呋喃 /甲苯（2: 1 )溶液于氮气下冷却至 -78 °C。 将 1.5 mL的 2.5 M的正丁基锂的正己烷 溶液缓慢滴加入该冷却溶液中； 加完后继续在 -78 °C下搅拌 30分钟。 然后， 将此溶液通 过干冰冷却的转移针滴加入冷却至 -78 °〇的 1.76克 ( 3.78 mmol) 的 2，3，4，6-四 -0- (三甲基 硅烷基) -D-吡喃葡萄糖酮的 6 mL甲苯的溶液， 同时使反应液温度不超过 -70 °C。 生成的 溶液在 -78 °C搅拌 2小时后，在此温度下向里滴加 6.3 mL的 0.6 N的甲烷磺酸的甲醇溶液。 加完后撤除冷却装置升至室温搅拌 16小时。 然后用饱和碳酸氢钠溶液 （50 mL) 淬灭反 应， 混合物用乙酸乙酯萃取 3次， 合并的有机相用饱和的食盐水洗涤一次后经无水硫酸 钠干燥。 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物未经纯化直接用于下一步反应。
产率： 粗产物 1.06克 （理论值 75 % ) 。
LC-MS (ESI): m/z = 433/435(Cl) [M+Na]+。
实施例 4 1-氯 -4-(p- -苯
Figure imgf000030_0002
将上述得到的 1.06克 （2.83 mmol) 1-氯 -4-(1-甲氧基 -D-B比喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟 苄基) -苯的 24 mL二氯甲烷 /乙腈 （1 : 1 ) 溶液冷却至 -10 °C。 添加 660毫克 （5.66 mmol) 三乙基硅烷后， 滴加 1.1 mL ( 3.98 mmol)三氟化硼乙醚同时使温度不超过 -5 V。 添加结 束后， 在 0°C下搅拌 4小时， 然后用饱和碳酸氢钠溶液（50 mL)淬灭反应。 分离有机相， 并用乙酸乙酯萃取水相 3次。 合并的有机相用饱和的食盐水洗涤一次后经无水硫酸钠干 燥。 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经硅胶柱层析纯化 (15: 1二氯甲浣 /甲醇)。
产率： 0.37克 （理论值 38 % ) 。
lHNMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.16-7.25 (m， 3Η), 6.91 (d， J = 8.5 HZ, 2H), 6.58 (d, / = 8.5HZ, 2H), 3.97-4.01 (m， 1H)， 3.89 (dd， / = 15 Hz, 13 Hz, 2H), 3.77 (d, / = 11 Hz , 1H)， 3.57-3.60 (m， 1H)， 3.28-3.35 (m， 3H), 3.17-3.21 (m， 1H)。
LC-MS (ESI): m/z = 403/405(Cl) [M+Na]+。 实施例 5 1-氯 -4-(2，3，4，6-四 -氧-乙酰基 -P-D-吡喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-乙酰氧基苄 基) -苯
Figure imgf000031_0001
将 0.38克（l mmol) 1-氯 -4-(β-ϋ-Β比喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄基) -苯的 10 mL 二氯 甲烷溶液冷却至 0 。C。然后依次添加 790毫克（ 10 mmol)吡啶， 1.02克乙酰酐（ 10 mmol) 和 4-二甲基胺基吡啶 12毫克 （O.lmmol) 。 室温搅拌 30 分钟后， 有机相依次用水， 1 N 盐酸， 饱和碳酸氢钠溶液， 饱和食盐水洗涤。 有机相经无水硫酸钠干燥， 减压蒸馏除去 溶剂， 得到的白色粉末状的固态未经纯化直接用于下一步反应。
产率： 粗产物 0.56克 （理论值 95 % )。
lUNM (500 MHz, CDC13) δ: 7.29(d, J=8.5Hz， 1H), 7.13(dd, J=2.0Hz, 8.0Hz, 1H)， 7.08(d, J=8.5Hz, 2H), 7.05(d, J=2.0Hz, 1H), 6.93(dd, J=2.0Hz, 6.5Hz， 2H), 5.22(t, J=9.5Hz, 1H), 5.13(t, J=9.5Hz, 1H), 4.99(t， J=9.5Hz, 1H), 4.26(d, J=10.0Hz， 1H), 4.18-4.22(m, 2H), 4.07(dd, J=2.5Hz, 12.5Hz, 1H)， 4.01(q， J=15.5Hz， 2H), 2.21(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.97(s, 3H), 1.92(s, 3H), 1.62(s, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z = 613/615(C1) [M+Na]+。
实施例 6 1-氯 -4-(2，3，4，6-四 -氧-乙酰基 -P-D-吡喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄基) -苯
Figure imgf000031_0002
将 0.56克 （0.95 mmol) 1-氯 -4-(2，3，4，6-四 -氧-乙酰基 -β-D-吡喃葡萄糖 -1-基) -2-(4- 乙酰氧基苄基) -苯溶于 12 mL 四氢呋喃 /甲醇 /水（5:5:2)的混合溶液中。添加 730毫克（9.5 mmol) 乙酸铵后， 将反应液的温度提高到 70°C并在此温度下反应过夜。减压蒸馏除去溶 剂后加入水和乙酸乙酯。 有机相用饱和的食盐水洗涤一次后经无水硫酸钠干燥。 减压蒸 馏除去溶剂， 得到的残留物经硅胶柱层析纯化 (1 :5石油醚 /乙酸乙酯)。
产率： 粗产物 0.35克 （理论值 67% ) 。
LC-MS (ESI): m/z = 571/573(C1) [M+Na]+。
iHNMR (500 MHz, CDC13) δ: 7.35(d, J=8.0Hz， 1H), 7.18(dd, J=2.0Hz, 8.0Hz, 1H)， 7.07(d, J=1.5Hz， 1H), 7.02(d, J=8.5Hz， 2H), 6.75(d, J=8.5Hz, 2H), 5.26(t, J=9.5Hz, 1H), 5.20(t J=9.5Hz， 1H)， 5.05(t， J=9.5Hz， 1H)， 4.81(S， 1H)， 4.3 l(d, J=10.0Hz， 1H)， 4.22-4.28(m, 2H), 4.14(dd, J=1.5Hz, 12.5Hz, 1H), 4.00(q， J=15.5Hz， 2H), 2.07(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.99(s, 3H), 1.71(s, 3H) o
7~实施例 15的反应路线如下：
Figure imgf000032_0001
实施例 7 化合物 Ιί"-1的合成
用冰水浴将四氢铝锂 C1.39 g， 36.58 mmol)的四氢呋喃 （40 mL) 溶液冷却到 0 °C， 氮 气保护下将化合物 Ij"-1(参考专利 WO2008/0021032所述的方法合成 X5.29 g， 28.0 mmol) 慢慢滴加入溶液中， 反应液于 0 °C搅拌 20分钟后， 室温下搅拌 2 h。 反应结束后， 反应 液中用乙醚 (30 mL)稀释。 冰浴下， 依次向反应液中慢慢滴加水 （0.14 mL) ，15%的氢氧 化钠溶液 （0.14 mL) 和水 （0.42 mL)， 反应液室温搅拌 20分钟。 向反应液中加入适量 硫酸镁干燥， 室温搅拌 20分钟， 过滤， 滤液经浓縮后得到化合物 Ιί"-1 ( 3.1 g, 75.2%) 。 iHNMR (500MHz, CDC13) 5:3.93-3.96(m, 2H), 3.65-3.72(m, 4H)， 1.73-1.79(m, 1H)， 1.35(d, J=25.0HZ, 6H)。
实施例 8 化合物 Ih"-1的合成
往 50 mL干燥的圆底烧瓶中加入化合物 Ιί"-1 ( 470 mg， 3.22 mmol), DABCO (721.9 mg, 6.43 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL)。 在冰水浴下， 向反应液中慢慢加入 TsCl C 675.3mg， 3.54mmol)后搅拌 15分钟， TLC显示原料消失。 反应结束后， 反应液用 20 mL的二氯甲 烷稀释， 过滤， 滤液依次用 1 N盐酸溶液 (15 mL)， 饱和碳酸氢钠水溶液 (15 mL)， 饱和食 盐水 (15 mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，浓縮，得到化合物 Ih"-1 ( 665 mg, 68.8%)。 LC-MS (ESI): m/z = 301 [M+H]+,323 [M+Na]+。
实施例 9 化合物 Ig"-1的合成
往 25 mL干燥的圆底烧瓶中加入化合物 Ih"-1 (500 mg, 1.67 mmol), 对溴苯酚 (286.7 mg, 1.67 mmol), Cs2C03 (1.09 g， 3.33 mmol) 禾卩 DMF (5.0 mL)，反应混合物在 80 °C 下搅拌 3个小时。 反应结束后， 反应液用乙酸乙酯 （50 mL) 稀释。 反应液用饱和食盐 水（30 mLx3 )洗涤。 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓縮， 剩余物经制备板层析纯化（展开 齐 [J:石油醚：乙酸乙酯 = 10: 1 )得到化合物 Ig"-1 ( 360 mg, 72%)。 1HNMR (500MHz， CDC13) 5:7.28-7.30(m, 2H), 6.71-6.73(m, 2H), 3.97-4.04(m, 4H), 3.78-3.81(m, 2H), 2.01-2.03(m, 1H), 1.37(d, J=25HZ, 6H)。
实施例 10 化合物 If"-1的合成
将化合物 Ig"-1 ( 320 mg, 1.07 mmol) 溶于甲醇 (3.0 mL)中， 往溶液中慢慢滴加浓盐 酸（0.36 mL，4.28 mmol，反应液在室温搅拌 30分钟。 反应结束后， 反应液用饱和碳酸氢钠 (20.0 mL)淬灭，水相用乙酸乙酯 (30 mLx2)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥， 浓縮，得到化合物 If，，-1 (250 mg, 90.2%)。 LC-MS (ESI): m/z = 261 [M+H]+,283 [M+Na]+。
实施例 11 化合物 Ie"-1的合成
往 50 mL干燥的圆底烧瓶中加入化合物 If"-1 ( 250 mg, 0.96 mmol), 吡啶 (304.3 mg, 3.85 mmol), DMAP(11.7 mg, 0.096 mmol)和四氢呋喃 (3.0 mL) o 在冰水浴下， 向反应液中 慢慢加入 TsCl ( 238.3 mg, 1.25 mmol)后搅拌 15分钟， TLC显示原料消失。 反应结束后， 向反应液中加入水 (20 mL)，用 HCl(3.0ml)中和， 水相用乙酸乙酯 (30 mLx2)萃取， 合并有 机相。 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓縮， 剩余物经制备板层析纯化 （展开剂： 石油醚： 乙酸乙酯 =3 : 2)得到化合物 Ie"-1 ( 120 mg， 30.2%)。 LC-MS (ESI): m/z = 417 [M+H]+,437 [M+Na]+。
实施例 12 化合物 Id"-1的合成
将化合物 Ie"-1 (1.32 g,3.19 mmol溶于 DMF(30.0 mL)中，冰浴下， 向溶液中慢慢加入 氢化钠 （0.225 g，6.38 mmol)。 将反应液慢慢升温至室温并搅拌过夜。 反应结束后， 反应 液用水 (20 mL)淬灭， 乙酸乙酯 (60 mL)稀释。 有机层用饱和食盐水 (30 mLx2)洗涤， 无水 硫酸钠干燥， 浓縮， 剩余物经制备板层析纯化 （展开剂： 石油醚： 乙酸乙酯 =4: 1 ) 得 到化合物 Id"-1 (250 mg， 32.4%) 。 LC-MS (ESI): m/z = 245 [M+H]+。
实施例 13 化合物 Ic"-1的合成
往 25 mL干燥的圆底烧瓶中加入化合物 Id"-1 (156 mg,0.64 mmol)，醋酸钾 (190 mg， 1.94 mmol), [1,1 (二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯 (47.2 mg，0.064 mmol), 联硼酸频那醇 酉旨 (196.4 mg,0.774 mmol),DMSO(6.0 mL)，反应混合物在氮气保护下， 80 °C搅拌过夜。 反 应结束后， 反应液用乙酸乙酯 (50.0 mL)稀释， 有机层用饱和食盐水 (25.0 mLx3)洗涤， 无 水硫酸钠干燥， 浓縮， 剩余物经制备板层析纯化 （展开剂： 石油醚： 乙酸乙酯 =2: 1 ) 得到化合物 Ic，，-1 (46 mg, 24.7%) 。 LC-MS (ESI): m/z = 291 [M+H]+。 1腿 MR (500MHz， CDCls) 5:7.68(d, J=8.5HZ, 2H), 6.83-6.86(m, 2H), 4.79-4.83(m, 2H), 4.49-4.51 (m， 2H), 4.12-4.16(m, 2H), 3.35-3.38(m, 1H), 1.26(s, 12H)。
实施例 14 化合物 Ib"-1的合成
在室温下， 往化合物 Ic"-1 (40 mg, 0.138 mmol) 的甲醇 （l mL) 溶液中加入二 氟氢钾 （21.6 mg， 0.277 mmol) 的水 （0.3 mL) 溶液。 加毕， 反应液常温搅拌 2小时， 减压浓縮。 剩余物用乙醚洗两次， 再用二氯甲烷洗两次。 剩余物用丙酮提取两次， 合并 有机相并蒸干得到化合物 Ib"-1直接用于下一步反应。 高分辨质谱 （ESI) ： calcd for CioHnBF302, 231.0801 , found 231.0796 ο
实施例 15 化合物 Ia'-l的合成
反应瓶中加入化合物 Ib"-1 ( 0.138 mmol)， Ibb-6 (参考专利 WO2008/034859合成） ( 96.8 mg, 0.184 mmol) ， 碳酸铯 （179 mg， 0.552 mmol) ， [1，Γ-双 （二苯基膦基） 二 茂铁]二氯化钯 （6.8 mg， 0.0092 mmol) ， 四氢呋喃 /水 ( 10/1 ) 混合液 （3 mL) 。 加毕， 氮气置换， 反应液升温至外浴 70 搅拌过夜。 反应液用乙酸乙酯稀释， 水洗， 饱和氯化 钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，制备 TLC纯化（用石油醚 /乙酸乙酯 1/1为展开剂）， 得到化合物 Ia'-l (20 m g, 23.5%) 。 LC-MS (ESI): m/z = 641 [M+Na]+。
实施例 16 2-氧杂环丁垸甲基 4-甲基苯磺酸酯
Figure imgf000035_0001
将商购的 2-氧杂环丁烷甲醇 （212毫克， 2.41 mmol) 的 10 mL二氯甲烷溶液冷却 至 0 °C。添加 0.54克（4.82 mmol) 1 ,4-二氮二环 [2，2，2]辛烷 (DABCO), 然后慢慢滴加 528 毫克 (2.77 mmol)对甲苯磺酰氯， 在 0 °C下搅拌 10分钟。 然后将反应混合物过滤并用二氯 甲烷洗涤， 滤液用水洗涤两次后经无水硫酸钠干燥。 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物 ( 410毫克） 未经纯化直接用于下一步反应。
实施例 17 3-甲基 -3-氧 4-甲基苯磺酸酯
Figure imgf000035_0002
将商购的 3-甲基 -3-氧杂环丁烷甲醇 （507毫克， 4.97 mmol) 的 15 mL二氯甲烷溶 液冷却至 0 °C。 添加 1.12克 （9.94 mmol) 1 ,4-二氮二环 [2，2，2]辛烷 (DABCO), 然后慢慢 滴加 1.09克 (5.72 mmol)对甲苯磺酰氯， 在 0 °C下搅拌 15分钟。然后将反应混合物过滤并 用二氯甲烷洗涤， 滤液用水洗涤两次后经无水硫酸钠干燥。 减压蒸馏除去溶剂， 得到的 残留物 （1.05克） 未经纯化直接用于下一步反应。
实施例 18 2-(3-氧杂 -甲基苯磺酸酯
Figure imgf000035_0003
将 2-(3-氧杂环丁烷）乙醇 (参照例如 Journal of American Chemical Society, 2009, 131， 2786-2787合成) ( 193毫克， 1.89 mmol) 的 15 mL二氯甲烷溶液冷却至 0 °C。 添加 847毫克（7.56 mmol) l，4-二氮二环 [2，2，2]辛烷 (DABCO),然后慢慢滴加 1.43克 (7.56 mmol) 对甲苯磺酰氯， 在 0 °C下搅拌 15分钟。 然后将反应混合物过滤并用二氯甲烷洗涤， 滤液 用水洗涤两次后经无水硫酸钠干燥。 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经硅胶柱层析纯 化 (5 : 1石油醚 /乙酸乙酯)。
产率： 269毫克 （理论值 56 % ) 。
LC-MS (ESI): m/z = 257 [M+H]+。
实施例 19~实施例 23的反应路线如下：
Figure imgf000036_0001
lbb-6 lb"-6
la'-6 实施例 19 化合物 Ie"-6的合成
在常温下，往化合物 If"-6 (参考文献 J. Med. Chem., 2005, 48(19), 5980-5988合成） (2g， 8.16 mmol, 1.0 equiv)的二氯甲烷（34 mL)溶液中加入吡啶（ 1.98 mL， 24.5 mmol, 3.0 equiv) ， 对甲苯磺酰氯 （1.71 g， 8.98 mmol, 1.1 equiv) 。 加毕， 反应物常温搅拌过 夜。 减压蒸干反应液， 硅胶柱纯化 （流动相： 石油醚： 乙酸乙酯 =4: 1到 2: 1) ， 得到 化合物 Ie，，-6 (2.3 g, 70%) 。 LC-MS (ESI): m/z = 421 [M+Na]+。
实施例 20 化合物 Id"-6的合成
在冰水浴冷却下， 往 NaH (0.55 g， 13.7 mmol, 3.0 equiv) 的 DMF (24 mL)混合 物中加入化合物 Ie"-6 (1.82 g， 4.57 mmol, 1.0 equiv) 的 DMF (3mL)溶液。 加毕， 反 应液常温搅拌 1.5小时。往反应液中加入冰水， 反应液减压浓縮， 用乙酸乙酯萃取。合并 的有机相用水洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸干， 硅胶柱纯化 （流动相： 石油醚： 乙酸乙酯 =4: 1到 2: 1)，得到化合物 Id"-6 (0.61 g, 59%)。 1H-NMR (500MHz, CDCls) δ: 7.40 (2Η, d， /= 8.0 Hz), 7.00 (2H, d， /= 8.5 Hz), 4.78 (2H, dd， J= 6.0， 7.5), 4.44 (2H, t， J= 6.0 Hz), 3.18-3.31 (1H， m)， 2.97 (2H, d， /= 8.0 Hz)。
实施例 21 化合物 Ic"-6的合成
反应瓶中加入化合物 Id"-6 (0.3 g, 1.32 mmol, 1.0 equiv)， 醋酸钾（0.26 g， 2.64 mmol, 2.0 equiv) ， 联硼酸频那醇酯 （0.37 g， 1.45 mmol, 1.1 equiv) ， 双三苯基磷二 氯化钯 （115mg， 0.16 mmol, 0.12 equiv) ， 甲苯 （14mL) 。 加毕， 氮气置换， 反应液 升温至外浴 110 搅拌过夜。 反应液用乙酸乙酯稀释， 水洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 蒸干， 得到化合物 Ic"-6 ( 631 m g) 直接用于下一步反应。 LC-MS (ESI): m/z = 275 [M+H]+。
实施例 22 化合物 Ib"-6的合成
在室温下， 往化合物 Ic"-6 ( 631 mg, 2.3 mmol, 1.0 equiv) 的甲醇 G mL) 溶液 中加入二氟氢钾 （0.36 g， 4.6 mmol, 2.0 equiv) 的水 （0.85 mL) 溶液。 加毕， 反应液常 温搅拌 2小时， 减压浓縮。 剩余物用乙醚洗两次， 再用二氯甲烷洗两次。 剩余物用丙酮 提取两次， 合并有机相并蒸干得到化合物 Ib"-6 ( 146 mg， 两步收率 43%) 直接用于下 一步反应。 高分辨质谱 (ESI) ： calcd for CioHnBFsO, 215.0852, found 215.0856。
实施例 23化合物 Ia'-6的合成
反应瓶中加入化合物 Ib"-6 ( 146 mg, 0.57 mmol, 1.0 equiv) ， Ibb-6 (参考专利 WO2008/034859合成） （0.4 g， 0.76 mmol, 1.3 equiv) ， 碳酸铯 （0.74 g， 2.28 mmol, 4.0 equiv) ， [1，Γ-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（28mg， 0.038 mmol, 0.07 equiv) ， 四氢呋喃 /水 ( 10/1 )混合液（8 mL) 。 加毕， 氮气置换， 反应液升温至外浴 80::C搅拌过 夜。 反应液用乙酸乙酯稀释， 水洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸干， 制 备 TLC纯化两次（第一次用石油醚 /乙酸乙酯 2/1为展开剂， 第二次用石油醚 /丙酮 2/1为 展开剂） ， 得到化合物 Ia，-6 ( lOO m g, 29%) 。 LC-MS (ESI): m/z = 603/605(Cl) [M+H]+。
实施例 24~实施例 27的反应路线如下：
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
在室温下，往化合物 If "-7 (参考文献 J. Org. Chem. 1994, 59, 7038-7045合成）（2.50 g， 9.69 mmol) 的二氯甲烷 GO mL ) 溶液中加入对甲苯磺酰氯 （2.02 g， 10.66 mmol) ， 吡啶（2.3 g， 29.07 mmol )， 室温搅拌 8小时。然后， 减压蒸干溶剂， 加入 DMF ( 5 mL)， 在冰水浴下加入氢化钠 （0.32 g， 8.00 mmol) 。 加毕， 反应液常温搅拌 1.5小时。 往反应 液中加入冰水， 反应液减压浓縮， 用乙酸乙酯萃取。 合并的有机相用水洗， 饱和氯化钠 洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸干， 硅胶柱纯化 （洗脱剂： 石油醚： 乙酸乙酯 =4: 1 ) 得 产物 （0.26 g， 1 1% ) 。 LC-MS (ESI): m/z = 242 [M+H]+。
实施例 25 化合物 Ic"-7的制备
将化合物 Id"-7 ( 0.26 g, 1.08 mmol) ， 双联噸哪醇硼酸酯 （0.33 g， 1.30 mmol) ， 双三苯基膦氯化钯 （38 mg， 0.05 mmol) ， 乙酸钾 （0.45 g， 3.25 mmol) 置于反应瓶中。 然后加入甲苯， 在氮气保护以及外浴 1 10°C下搅拌过夜。 反应液用乙酸乙酯稀释， 水洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸干， 得到化合物 Ic"-7直接用于下一步反应。 LC-MS (ESI): m/z = 289 [M+H]+。
实施例 26 化合物 Ib"-7的制备
在常温下，往化合物 Ic"-7的甲醇（3 mL )溶液中加入二氟氢钾（85 mg， 1.08 mmol) 的水溶液 0.5 mL。 加毕， 反应液常温搅拌 2小时， 减压浓縮。 剩余物用乙醚洗两次， 再 用二氯甲烷洗两次。 残留物用丙酮提取两次， 蒸干得到化合物 Ib"-7 (粗品 0.18 g) 直接 用于下一步反应。 高分辨质谱 ( ESI )： calcd for CuH13BF30， 229.1008 , found 229.101 1。
实施例 27 化合物 Ia'-7的制备
将化合物 Ib"-7的粗品， 化合物 Ibb-6 ( 0.36 g， 0.67 mmol)， 碳酸铯（0.65 g， 2.01 mmol) ， [1，Γ-双 （二苯基膦基） 二茂铁]二氯化钯 （24 mg， 0.03 mmol) 置于反应瓶中， 然后加入四氢呋喃 /水 ( 10/1 ) 的混合液（8 mL ) 。 加毕， 置换氮气后在 77°C回流搅拌过 夜。 硅藻土过滤， 滤液蒸干之后经制备 TLC纯化 （石油醚： 乙酸乙酯 =2: 1 ) 得化合物 Ia'-7 (粗品 0.17g) 。 LC-MS (ESI): m/z = 617/619(C1) [M+H]+。
实施例 28 4-甲基 基酯
Figure imgf000038_0001
将商购的 3 -羟甲基氮杂环丁烷 -1-羧酸叔丁酯 （250毫克， 1.34 mmol) 的 10 mL 二氯甲烷溶液冷却至 0 °C。添加 300.7毫克（ 2.68 mmol ) 1，4-二氮二环 [2，2，2]辛烷 (DABCO)， 然后慢慢滴加 293.6毫克 (1.54 mmol)对甲苯磺酰氯， 在 0 °C下搅拌 15分钟。 然后将反应 混合物过滤并用二氯甲烷洗涤， 滤液用水洗涤两次后经无水硫酸钠干燥。 减压蒸馏除去 溶剂， 得到的残留物未经纯化直接用于下一步反应。
产率： 363毫克 （理论值 79.6 % ) 。
LC-MS (ESI): m/z = 364 [M+Na]+。
'-9的合成
Figure imgf000039_0001
往圆底烧瓶中加入化合物 Ie"-9 (参考文献 J. Am. Chem. Soc. 2009， 131, 2786-2787 合成）（60 mg， 0.109 mmol), 1-氯 -4-(2，3，4，6-四 -氧-乙酰基 -β-D-吡喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄 基) -苯 (52 mg， 0.436 mmol), ADDP (165 mg， 0.654 mmol) 禾 B THF (6 mL)。 在冰水浴下， 加 入三正丁基膦 （0.16 mL， 0.654 mmol), 然后常温搅拌过夜， TLC显示原料消失。 减压除 去溶剂， 浓縮物经硅胶柱层析纯化（淋洗剂： 石油醚： 乙酸乙酯 =4: 1 )得到化合物 Ia，-9 ( 42 mg, 59% ) 。 LC-MS (ESI): m/z = 673 [M+Na]+。
~实施例 33的反应路线如下：
Figure imgf000039_0002
实施例 30 化合物 Ig"-10的合成
往干燥的圆底烧瓶中加入 PPh3 (8.23 g, 31.4 mmol), CBr4 (10.3 g, 31.4 mmol) 禾 B THF (100 mL) o 搅拌 5分钟后加入化合物 Ih"-10 (参考文献 J. Am. Chem. Soc. 2009， 131, 2786-2787合成）（2.20 g， 10.46 mmol), 继续搅拌 2小时后 TLC显示原料消失， 反应混合 物用硅藻土过滤。滤液旋干后， 浓縮物经硅胶柱层析纯化（淋洗剂： 石油醚： 乙醚 = 100: 1 ) 得到化合物 Ig"-10 ( 1.7 g, 70% ) 。 Ή-NMR (500MHz, CDC13) δ: 7.28-7.22 (m， 5H)， 4.43 (s, 2H), 3.56 (dd， / = 3.6， 10.0 Hz, 2H), 3.46 (t， J = 5.9 Hz, 2H), 3.41 (dd， J = 6.7, 10.4 Hz, 2H), 2.00-2.15 (m， 1H), 1.70 (q， J = 6.5 Hz, 2H
实施例 31 化合物 If"-10的合成
往反应瓶中加入化合物 Ig"-10 (500 mg， 1.50 mmol), Na2S (234 mg， 3.0 mmol), 乙腈 (15 mL), 水 (2 mL), 50°C反应 2个小时后 TLC显示原料消失。减压除去溶剂后，浓縮物经 硅胶柱层析纯化（淋洗剂： 石油醚： 乙醚 = 100: 1 )得到化合物 If"-10 (283 mg， 91%)。 MS(ESI) m/z = 209 [M+H]+。 1H-NMR (500MHz， CDC13) δ: 7.36-7.28 (m， 5H)， 4.46 (s， 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.41 (t， / = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (t， / = 9.0 Hz, 2H), 3.06 (t， / = 8.0 Hz, 2H), 1.86 (q, /= 6.0 Hz, 2H)。
实施例 32 化合物 Ie"-10的合成
往反应瓶中加入化合物 If '-10 (374 mg， 1.80 mmol), 和二氯甲烷 （15 mL)， -78°C反 应条件下加入 BBr3 (4 N) (0.54 mL, 2.16 mmol), 并在此温度下反应 15分钟， TLC显示原 料消失。 加入饱和 NaHCO3(10 mL)淬灭， 然后用二氯甲烷 （20 mLx3) 萃取， 有机相用无 水硫酸钠干燥后， 减压蒸馏除去溶剂， 得到的粗品化合物 Ie"-10直接用于下一步反应。
实施例 33 化合物 Ia'-ΙΟ的合成
往反应瓶中加入上一步的粗品化合物 Ie"-10， 1-氯 -4-(2，3，4，6-四 -氧-乙酰基 -β-D-口比 喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄基) -苯 (200 mg， 0.36 mmol), ADDP (544 mg， 2.16 mmol) 和 THF (30 mL 在冰水浴下， 加入三正丁基膦 （0.48 mL， 2.16 mmol) 后常温搅拌过夜， TLC显 示原料消失。减压除去溶剂， 浓縮物经硅胶柱层析纯化（淋洗剂： 石油醚： 乙酸乙酯 =4: 1 ) 得到化合物 Ia'-10 ( 112 mg， 48%) 。 LC-MS (ESI): m/z = 671 [M+Na]+。
实施例 34 化合物 Id"-12
Figure imgf000040_0001
将化合物 Ie"-12 (参考专利 US 2005/0215599合成） （159毫克， 1.5 mmol) 的 15 mL 二氯甲烷溶液冷却至 0 °C。 添加 672毫克 （6.0 mmol) 1,4-二氮二环 [2，2，2]辛烷 (DABCO), 然后慢慢滴加 1.135克 (6.0 mmol)对甲苯磺酰氯， 在 0 °C下搅拌 15分钟。 然后将反应混合物 过滤并用二氯甲烷洗涤， 滤液用水洗涤两次后经无水硫酸钠干燥。 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经硅胶柱层析纯化 (6:1石油醚 /乙酸乙酯） 得到化合物 Id"-12 (203 mg， 52%) 。 LC-MS (ESI):m/z = 261 [M+H]+。
35~实施例 41的反应路线如下：
Figure imgf000041_0001
lbb-6 Ib"-16 la'-16 实施例 35 化合物 Ig"-16的合成
在常温下， 往钠氢 （146mg， 3.65 mmol) 的四氢呋喃 （5mL) 混合物中加入化合 物 2 (参考文献 J. Org. Chem" 1984， 49(22), 4226-4237； T. A .， 2001， 12(4), 585-596合成） (1.0 g， 3.04mmol)。 加毕， 反应液在 70°C下反应 1.5小时。 反应液冷却至室温， 用四 氢呋喃（ 16 mL)和 N，N-二甲基甲酰胺（ 16 mL)稀释，再用冰水浴冷却，加入 selectfluor® 试剂 （1.18 g， 3.34mmol)。 加毕， 反应液常温搅拌过夜。 反应液加入水淬灭， 用乙醚萃 取。 乙醚相经水洗， 饱和氯化钠洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤。 滤液旋干后， 得到化合 物 Ig，，-16 (1.07 g， 100%)。 LC-MS (ESI): m/z = 347 [M+H]+; 1H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 7.41 (2H, d， J= 8.0 Hz), 7.12 (2H, d， J= 8.0 Hz), 4.24 (4H， q， J= 7.0 Hz), 3.42 (2H, d， J = 25.0 Hz), 1.25 (6H, t， /= 7.0 Hz)。
实施例 36 化合物 If"-16的合成
在冰水浴冷却下， 往四氢铝锂 （0.13 g， 3.42 mmol) 的四氢呋喃 （6mL) 混合物中 慢慢加入化合物 Ig"-16 (0.59 g， 1.71 mmol) 的四氢呋喃 （5mL) 溶液。 加毕， 反应液 在 30°C下反应 2小时。 反应液用冰水冷却， 慢慢加入十水硫酸钠， 然后加入乙醚。 混合 物静置， 通过硅藻土过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗。 合并有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤。 滤液旋干后， 得到化合物 If"-16 (0.386 g, 86%)直接用于下一步反应。 LC-MS (ESI): m/z = 285 [M+Na]+。 实施例 37 化合物 Ie"-16的合成
在常温下， 往化合物 If"-16 (0.385 g， 1.47 mmol) 的二氯甲烷 （8mL) 溶液中加 入吡啶 （0.36 mL， 4.41 mmol), 对甲苯磺酰氯 （0.31 g， 1.61 mmol)。 加毕， 反应液常温 搅拌过夜。 反应液用乙酸乙酯稀释， 水洗， 1N盐酸水溶液洗， 水洗， 饱和氯化钠洗， 无 水硫酸钠干燥， 过滤。 减压除去溶剂后， 浓縮物经硅胶柱层析纯化 （流动相： 石油醚： 乙酸乙酯 =4: 1)， 得到化合物 Ie"-16 (0.26 g， 43%)。 LC-MS (ESI): m/z = 439 [M+Na]+。
实施例 38 化合物 Id"-16的合成
在冰水浴冷却下， 往 NaH (72 mg, 1.8 mmol) 的 DMF (1.5mL) 混合物中加入化 合物 Ie"-16 (0.25 g， 0.6 mmol) 的 DMF (1.5mL)溶液。 加毕， 反应液常温搅拌 1.5小 时。 反应液用乙酸乙酯稀释， 水洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤。 减压除去 溶剂后，浓縮物经硅胶柱层析纯化（流动相：石油醚：乙酸乙酯 =2: 1)，得到化合物 Id"-16 (54 mg, 37%)。 1H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 7.45 (2H, d， /= 8.5 Hz), 7.13 (2H, d， /= 8.5 Hz), 4.74 (2H, dd， /= 8.5， 19.5 Hz), 4.55 (2H, t， /= 8.5， 19.0 Hz), 3.21 (2H, d， /= 25.0 Hz)。 LC-MS (ESI): m/z = 246 [M+H]+。
实施例 39 化合物 Ic"-16的合成
反应瓶中加入化合物 Id"-16 (52 mg, 0.21 mmol), 醋酸钾 （42mg， 0.42 mmol), 联硼酸频那醇酯（60mg， 0.23 mmol), 双三苯基磷二氯化钯（5mg， 0.007 mmol), 甲苯 (3mL)。 加毕， 在氮气保护下， 反应液升温至外浴 110SC搅拌过夜。 反应液用乙酸乙酯 稀释， 水洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤。减压除去溶剂， 得到化合物 Ic"-16 (99 mg) 直接用于下一步反应。 LC-MS (ESI):m/z = 293 [M+H]+。
实施例 40 化合物 Ib"-16的合成
在常温下， 往化合物 Ic"-16 (98 mg, 0.33 mmol) 的甲醇 （2.5 mL) 溶液中加入二 氟氢钾 （52mg， 0.67 mmol) 的水 （0.15 mL) 溶液。 加毕， 反应液常温搅拌 2小时， 减 压浓縮。 剩余物用二氯甲烷洗两次。 剩余物用丙酮提取两次。 减压除去溶剂， 得到化合 物 Ib"-16 (62 mg) 直接用于下一步反应。 高分辨质谱 (ESI) ： calcd for C10H10BF4O， 233.0758, found 233.0755。
实施例 41 化合物 Ia'-16的合成
反应瓶中加入化合物 Ib"-16 (62 mg, 0.228 mmol), 化合物 Ibb-6 (100 mg, 0.187 mmol), 碳酸铯（0.295 g， 2.28 mmol), [1，1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（20mg， 0.027 mmol), 四氢呋喃 /水 (10/1) 混合液 （3 mL)。 加毕， 氮气保护下， 反应液升温至 外浴 80::C搅拌过夜。 反应液用乙酸乙酯稀释， 水洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤。 减压除去溶剂后， 浓縮物经制备 TLC纯化 （石油醚 /乙酸乙酯 2/1为展开剂）， 得 到化合物 Ia，-16 ( 12 m g， 三步 9%)。 LC-MS (ESI): m/z = 643 [M+Na]+。
实施例 42
Figure imgf000043_0001
将化合物 Ia'-l (20 mg， 0.032 mmol)溶于甲醇 (2.0 mL)和水（0.4 mL) 中， 向溶液中 加入一水合氢氧化锂(；5.4 mg，0.13mmol)， 反应液室温搅拌过夜。 反应液过滤之后， 滤液 用高效液相色谱纯化得到化合物 1 (5 mg， 34.3%)
iHNMR (500MHz, MeOD) 5:7.22-7.25(m, 2H), 7.17-7.19(m, 1H)， 7.02(d, J=8.5HZ, 2H), 6.74-6.76(m, 2H), 4.74-4.78(m, 2H), 4.48(t， J=6.5HZ, 2H), 4.06(d， J=6.5HZ, 2H), 3.90-4.00(m, 3H), 3.76-3.78(m, 1H), 3.57-3.60(m, 1H), 3.25-3.35(m, 4H)， 3.17-3.18(m, 1H)。
LC-MS (ESI): m/z = 451 [M+H]+， 473 [M+Na]+。
实施例 43 化合物 2， 3和 4的合成
将 1-氯 -4-OD-吡喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄基) -苯 (80 毫克， 0.21 mmol) 4-甲基苯 磺酸 2-氧杂环丁烷甲基酯（65.3毫克， 0.27 mmol)与碳酸铯（171毫克， 0.52 mmol) 的
3毫升二甲基甲酰胺的混合物加热至 80 °C反应 2小时。冷至室温后，将反应混合物过滤， 减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物经硅胶柱层析纯化 (10: 1乙酸乙酯 /甲醇)得化合物 2。用 手性柱（CHIRALCEL®OJ-H柱，流动相为正己烷:乙醇 (0.1%二乙醇胺) =7:3，流速为 1 mL/ 分钟， 温度为 40°C， 注射体积为 10微升）将化合物 2进行拆分得化合物 3 (保留时间较 短 （12.84分钟） 的异构体） 和化合物 4 (保留时间较长 （20.35分钟） 的异构体） 。
化合物 2:
产率： 60毫克 （理论值 63.2 % ) 。
iHNMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.28-7.37(m, 3Η), 7.14(d, J=9HZ, 2H), 6.89-6.91(m, 2H), 5.12-5.17(m, 1H), 4.63-4.75(m, 2H), 4.01- 4.16(m, 5H)， 3.88-3.90(m, 1H), 3.69-3.72(m, 1H), 3.37-3.48(m, 4H)， 2.67-2.82(m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z = 473/475(Cl) [M+Na]+。
化合物 3: 'HNMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.34-7.37(m, 2H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.14(d J=8.5HZ， 2H), 6.89(d， J=8.5HZ， 2H), 5.14(brs， 1H)， 4.83-4.74(m, 2H), 4.01-4.15(m, 5H): 3.88-3.90(m, 1H), 3.69-3.72(m, 1H), 3.37-3.48(m, 3H), 3.29-3.32(m, 1H), 2.68-2.80(m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z = 473/475(Cl) [M+Na]+。
化合物 4:
'HNMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.23-7.25(m, 2H), 7.17-7.19(m, 1H), 7.02(d J=8.5HZ， 2H), 6.78(d, J=8.5HZ， 2H), 5.02(brs, 1H), 4.51-4.61(m, 2H), 3.89-4.04(m, 5H): 3.76-3.78(m, 1H), 3.57-3.60(m, 1H), 3.28-3.36(m, 3H), 3.17-3.21(m, 1H), 2.58-2.66(m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z = 473/475(Cl) [M+Na]+。
实施例 44
Figure imgf000044_0001
将 1-氯 -4-OD-吡喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄基) -苯 (80 毫克， 0.21 mmol)、 3-甲基 -3- 氧杂环丁烷甲基 4-甲基苯磺酸酯（69.1毫克， 0.27 mmol)与碳酸铯（171毫克， 0.52 mmol) 的 3毫升二甲基甲酰胺的混合物加热至 80 °C反应 2小时。 冷至室温后， 过滤， 减压蒸馏 除去溶剂， 得到的残留物经硅胶柱层析纯化 (10:1乙酸乙酯 /甲醇） 得到化合物 5 (58 mg， 59.4%) 0
iHNMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.29-7.37(m, 3Η), 7.14(d, J=8.5HZ, 2H), 6.89(d， J=6.5HZ, 2H), 4.66(d， J=6HZ, 2H), 4.45(d， J=6HZ, 2H), 4.01- 4.11(m， 5H)， 3.88-3.90(q, 1H)， 3.69-3.72(q, 1H), 3.39-3.47(m, 3H), 3.29-3.3 l(m, 1H), 1.43(s, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z = 487/489(Cl) [M+Na]+。
实施例 45化合 6的合成
Figure imgf000044_0002
反应瓶中加入化合物 Ia'-6 ( 100 mg， 0.17 mmol) ,四氢呋喃（5 mL)，水（2.5 mL)。 常温搅拌下加入一水合氢氧化锂 （40 mg， 0.95 mmol, 5.6 equiv) 。 加毕， 反应液常温搅 拌 2小时。 反应液用乙酸乙酯稀释， 水洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸 干，残留物经制备 TLC纯化（二氯甲浣 /甲醇 10/1为展开剂）得到化合物 6 (60 mg， 83%)。
iHNMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.31-7.38 (2H, m)， 7.28 (1H， dd， /= 2.0， 8.5 Hz), 7.12 (2H, d， /= 8.0 Hz), 7.06 (2H, d， / = 8.0 Hz), 4.75 (2H, dd， / = 6.0， 8.0 Hz), 4.45 (2H, t， / = 6.0 Hz), 3.99-4.11 (3H, m)， 3.82-3.91 (1H， m)， 3.69 (1H， dd， /= 5.0， 12.0 Hz), 3.45 (1H， t， / = 8.0 Hz), 3.35-3.43 (2H, m)， 3.23-3.29 (2H, m)， 2.95 (2H, d， / = 7.5 Hz)。
LC-MS (ESI): m/z = 435 [M+H]+， 457 [M+Na]+ 。
实施例 46 化合物 7的合成
Figure imgf000045_0001
反应瓶中加入化合物 Ia'-7 ( 170 mg， 0.276 mmol)，四氢呋喃 (5 mL)，水（ 1 mL)。 常温搅拌下加入一水合氢氧化锂 （65 mg， 1.54 mmol) 。 加毕， 反应液常温搅拌 1小时。 反应液用乙酸乙酯稀释， 水洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸干， 残留物 经制备 TLC纯化 （二氯甲浣 /甲醇 10/1为展开剂） 得到化合物 7 (12毫克)。
iHNMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.20-7.26(m, 3Η), 7.01(d, / = 8.0 Hz, 2H), 6.97(d, / = 8.0 Hz, 2H), 4.60(t， / = 7.0 Hz, 2H), 4.19(t, /= 6.0 Hz, 2H), 3.92-4.0 l(m, 3H), 3.77(d, / = 12.0 Hz, 1H)， 3.58(dd, / = 5.0 Hz, 12.0 Hz, 1H)， 3.34(dd, / = 8.5 Hz, 17.5 Hz, 1H)， 3.16-3.29(m, 3H), 2.87-2.92(m, 1H), 2.43(t, / = 7.5 Hz, 2H), 1.87(q, / = 7.5 Hz, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z = 471 [M+Na]+。
实施例 47化
Figure imgf000045_0002
将 1-氯 -4-OD-吡喃葡萄糖 -1-基 2-(4-羟苄基) -苯 (80 毫克， 0.21 mmol) 2-(3-氧杂 环丁烷)乙基 4-甲基苯磺酸酯 （75毫克， 0.29 mmol) 与碳酸铯 （137毫克， 0.42 mmol) 的 3毫升二甲基甲酰胺的混合物加热至 80 °C反应 2小时。 冷至室温后， 过滤， 减压蒸馏 除去溶剂， 得到的残留物经硅胶柱层析纯化 (20:1乙酸乙酯 /甲醇） 得到化合物 8 (51 mg， 52%)。
iHNMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.37-7.28 (m， 3H), 7.11 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 6.79 (d， J = 8.5 Hz, 2H), 4.84 (dd， / = 8 Hz, 6 Hz, 2H), 4.53 (t， / = 6.0 Hz, 2H), 4.11-3.88 (m， 6H)， 3.72-3.69 (m， 1H)， 3.48-3.22 (m， 5H)， 2.17-2.13 (m， 2H)。
LC-MS (ESI): m/z = 465/467(Cl) [M+H]+。
实施例 48
Figure imgf000046_0001
反应瓶中加入化合物 Ia，-9 (21 mg， 0.032 mmol), LiOH.H20 (10 mg， 0.256 mmol), THF (3 mL), MeOH (1 mL)和 H20 (1 mL), 常温反应 2个小时后 TLC显示原料消失。 减压除 去溶剂后， 浓縮物经硅胶柱层析纯化（淋洗剂： 乙酸乙酯： 甲醇 = 20: 1 )得到化合物 9 (9 mg，58%)。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.35-7.26 (m， 3Η), 7.10 (d， / = 8.5 Hz, 2H), 6.80 (d, / = 9.0 Hz, 2H), 4.81-4.71 (m， 4H)， 4.12-3.98 (m， 5H)， 3.85-3.88 (m， 1H)， 3.68 (dd， J = 5.5 Hz, 12.5 Hz, 2H), 3.46-3.38 (m， 3H), 2.38 (dt， / = 6.1 Hz, 21.4 Hz, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z = 505/507(Cl) [M+Na]+。
实施例 49
Figure imgf000046_0002
将化合物 Ia，-10(31 mg， 0.048 mmol) 溶于 THF (3 mL) 禾卩 MeOH (1 mL)的混合溶剂， 向反应体系中加入 LiOH的水溶液 （0.48 mmol LiOH.H20 in 1 mL H20), 常温反应 2个小 时后 TLC显示原料消失， 减压除去溶剂后， 浓縮物经硅胶柱层析纯化 （淋洗剂： 乙酸乙 酯： 甲醇 = 20： 1 ) 得到化合物 10 (21 mg， 91 %)。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.34-7.26 (m， 3Η), 7.08 (d， / = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, / = 8.8 Hz, 2H), 4.10-3.97 (m， 3H), 3.88-3.86 (m， 3H), 3.68 (dd， / = 5.4， 11.9 Hz, 1H)， 3.53-3.26 (m， 5H)， 3.15 (t， / = 8.7 Hz, 2H), 3.10 (t， / = 7.9 Hz, 2H), 1.97 (q, / = 7.2 Hz, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z = 503 [M+Na]+。
实施例 50
Figure imgf000047_0001
将化合物 10化合物 C22 mg， 0.046 mmol) 溶于 HO Ac (1 mL), 向反应体系中加入 30%H2O2水溶液 （6 微升， 0.055 mmol), 常温反应 30分钟后 TLC显示原料消失， 减压除 去溶剂后， 浓縮物经硅胶柱层析纯化（淋洗剂： 乙酸乙酯： 甲醇 = 15: 1 )得到化合物 11 (16 mg, 70%)。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.34-7.26 (m， 3Η), 7.10 (d， / = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, / = 8.5 Hz, 2H), 4.26-4.21 (m， 2H), 4.26-4.21 (m， 2H), 4.10-3.98 (m， 6H)， 3.94-3.83 (m， 3H), 3.68 (dd， /= 5.2， 11.9 Hz, 1H)， 3.46-3.26 (m， 4H)， 2.15-2.12 (m， 2H)。
LC-MS (ESI): m/z = 535 [M+K]+。
实施例 51 化合物 12的合成
Figure imgf000047_0002
将 1-氯 -4-OD-吡喃葡萄糖 -1-基 2-(4-羟苄基) -苯 (122 毫克， 0.32 mmol)、 化合物 Id"-12 ( 83毫克， 0.32 mmol) 与碳酸铯 （209毫克， 0.64 mmol) 的 5毫升二甲基甲酰胺 的混合物加热至 50 °C反应 4小时。 冷至室温后， 过滤， 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留 物经硅胶柱层析纯化 (20:1乙酸乙酯 /甲醇） 得到化合物 12 (69 mg， 46%)。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.30-7.37 (2Η, m)， 7.28 (1Η， dd， J = 2.0, 8.0 Hz), 7.14 (2H, d， / = 8.5 Hz), 6.89 (2H, d， / = 8.5 Hz), 4.78 (2H, dd， / = 8.5， 28.0 Hz), 4.74 (2H, dd， / = 8.5， 27.5 Hz), 4.32 (2H, d， / = 20.0 Hz), 4.09 (1H， d， / = 9.5 Hz), 4.07 (1H， d， / = 15.0 Hz), 4.02 (1H， d, / = 15.0 Hz), 3.87 (1H， dd， J = 2.0, 12.0 Hz), 3.69 (1H， dd， / = 5.5， 12.0 Hz), 3.45 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.34-3.42 (2H, m)， 3.24-3.29 (1H, m)。
LC-MS (ESI): m/z = 491[M+Na]+。
实施例 52 化合 13的合成
Figure imgf000048_0001
将 1-氯 -4- (； β-D-吡喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄基) -苯 (256.6 毫克， 0.75 mmol)、 4-甲基 苯磺酸 1-羧酸叔丁酯氮杂环丁烷 -3-甲基酯（220毫克， 0.58 mmol)与碳酸铯（470毫克， 1.45 mmol) 的 3毫升二甲基甲酰胺的混合物加热至 80 °C反应 2小时。 冷至室温后， 将 反应混合物过滤， 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经硅胶柱层析纯化 (10:1二氯甲浣 / 甲醇)。
产率： 170毫克 （理论值 53.5 % ) 。
iHNMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.28-7.37(m, 3Η), 7.13(d, J=7.5HZ, 2H), 6.86(d， J=7.5HZ, 2H), 4.04-4.11 (m, 7H), 3.89(d, J=12HZ, 2H),3.80(s, 2H), 3.71-3.72(m, 1H)， 3.40-3.47(m, 3H), 3.28-3.32(m, 2H), 1.46(s, 9H)。
LC-MS (ESI): m/z = 572/574(Cl) [M+Na]+。
实施例 53
Figure imgf000048_0002
将化合物 13(150 毫克， 0.27 mmol) 溶于 4 mL甲醇， 然后慢慢滴加 0.6 mL浓盐 酸， 并在室温下搅拌 1.5小时。减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经高压液相色谱纯化得 目标化合物。
产率： 80毫克 （理论值 65.3 % ) 。
iHNMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.29-7.37(m, 3Η), 7.16(d, J=8.5HZ， 2H), 6.94(d， J=10.0HZ, 2H), 4.23(t,J=10.0, 2H), 4.02-4.13(m, 7H),3.88-3.90(m, 1H)， 3.39-3.72(m, 1H)， 3.40-3.47(m, 3H), 3.46(s, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z = 450/452(Cl) [M+H]+。
实施例 54
Figure imgf000049_0001
将化合物 14 (10 毫克， 0.022 mmol)、 多聚甲醛 （1.32 毫克， 0.44 mmol) 、 醋酸 (0.02 mL) 的乙醇 （3 mL) 溶液在室温下搅拌， 慢慢加入腈基硼氢化钠 （2.8 mg， 0.044 mmol), 并搅拌过夜。 将反应混合物过滤， 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经高压液相 色谱纯化得目标化合物。
产率： 5毫克 （理论值 48.5 % ) 。
iHNMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.28-7.37(m, 3Η), 7.12(d, J=8.5HZ， 2H), 6.83-6.86(m, 2H), 4.00-4.11(m, 5H)， 3.87-3.90(m, 1H)， 3.69-3.72(m, 1H)， 3.38-3.50(m, 5H)， 3.32-3.33(m, lH),3.18(t ,J=7.5, 2H), 2.84-2.92(m, 1H), 2.36(s, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z = 464 [M+H]+。
实施例 55 化 16的合成
Figure imgf000049_0002
将化反应瓶中加入化合物 Ia'-16 ( 11 mg, 0.018 mmol),四氢呋喃（2 mL)，水（ 1 mL)( 常温搅拌下加入一水合氢氧化锂 （6 mg， 0.143 mmol)。 加毕， 反应液在 25°C下搅拌 1 小时。 反应液用乙酸乙酯稀释， 水洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤。 减压除 去溶剂后， 浓縮物经高压液相柱纯化， 得到化合物 16 (4 mg， 50%)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.33-7.38 (2Η, m)， 7.29 (1Η， dd， J = 2.0, 8.5 Hz), 7.18 (2H, d， / = 8.5 Hz), 7.15 (2H, d， / = 8.0 Hz), 4.64 (4H, d， / = 20.0 Hz), 4.04-4.12 (3H, m)， 3.84-3.90 (1H， m)， 3.69 (1H， dd， / = 5.0， 12.0 Hz), 3.45 (1H， t， / = 8.5 Hz), 3.36-3.43 (2H, m)， 3.25-3.30 (1H， m)， 3.20 (2H, d， / = 24.5 Hz)。
LC-MS (ESI): m/z = 475 [M+Na]+。
实施例 56 17的合成
Figure imgf000050_0001
将化合物 14 (20 毫克， 0.0445 mmol)、 乙酰酐 （45.4 毫克， 0.445 mmol) 、 4-二 甲基胺基吡啶 （0.54毫克， 0.00445 mmol) 、 三乙胺 （9.07 mg， 0.089 mmol) 的二氯甲烷 ( 3 mL) 溶液在室温下搅拌过夜。 然后加入二氯甲烷 （8 mL) ， 有机层用饱和的碳酸氢 钠溶液洗涤两次后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物溶于 3 mL四氢 呋喃中， 并慢慢滴加氢氧化锂 (19.15 mg，0.455mmol)的水 (1 mL)溶液。 反应混合物在室温 下搅拌 0.5小时。过滤， 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经高压液相色谱纯化得目标化 合物。
产率： 10毫克 （理论值 44.7 % ) 。
lHNMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.34-7.37(m, 2Η), 7.28-7.30(m, 1H), 7.13(d, J=8.5HZ， 2H), 6.86(d， J=8.5HZ， 2H), 4.34(t, J=9.0HZ， 1H), 4.01-4.12(m, 7H), 3.84-3.90(m, 2H), 3.69- 3.72(m, 1H), 3.40-3.49(m, 3H), 3.29-3.33(m, 2H), 3.06-3.07(m, 1H), 1.88(s, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z = 492/494(Cl) [M+H]+。
实施例 57 化合物 18的合成
Figure imgf000051_0001
将化合物 14 (10 毫克， 0.022 mmol)、 3-氧杂环丁酮 （6.23 毫克， 0.44 mmol) 、 醋酸（0.02 mL)的乙醇（3 mL)溶液在室温下搅拌，慢慢加入腈基硼氢化钠（2.8 mg， 0.044 mmol), 并搅拌过夜。 将反应混合物过滤， 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经高压液相 色谱纯化得目标化合物。
产率： 5毫克 （理论值 44.4 % ) 。
iHNMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.16-7.25(m, 3Η), 7.00(d, J=9.0HZ, 2H), 6.73(d, J=9.0HZ, 2H), 4.62(t，J=6.5， 2H), 4.40-4.42(m, 2H), 3.88-3.99(m, 5H)， 3.70-3.78(m, 2H), 3.57-3.60(m, 1H), 3.26-3.41(m, 5H)， 3.13-3.21(m, 3H), 2.83-2.87(m, 1H)。
LC-MS (ESI): m/z = 506 [M+H]+。
实施例 5
Figure imgf000051_0002
在室温下向化合物 14 (20毫克， 0.0445 mmol) 的 1 mL二甲基亚砜溶液依次加入 4-氟溴苯 ( 11.6毫克， 0.067 mmol) ， Cul ( 0.84毫克， 0.00445 mmol) ， L-脯氨酸 ( 1 毫 克， 0.0088 mmol) 和碳酸钾 （60.72毫克， 0.44 mmol) ， 然后将混合物在氮气保护下加 热到 80度并搅拌过夜。 然后将混合物冷至室温， 将反应混合物过滤， 滤液经高压液相色 谱纯化得目标化合物。
产率： 2毫克 （理论值 16.5 % ) 。
iHNMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.34-7.37(m, 2Η), 7.28-7.30(m, 1H), 7.12(d, J=8.5HZ, 2H), 6.94(t， J=9.0HZ, 2H), 6.86(d， J=9.0HZ, 2H), 6.47-6.50(m, 2H), 4.17(d, J=7.0HZ, 2H), 3.96-4.11 (m, 5H)， 3.87-3.90(m, 1H), 3.69- 3.72(m, 3H), 3.40-3.46(m, 3H), 3.28-3.30(m, 1H): 3.11-3.15(m, 1H)。
LC-MS (ESI): m/z = 544[M+H]+。
Figure imgf000052_0001
化合物 If 的合成
往 100毫升圆底烧瓶中加入季戊四醇 C25 g， 183.6 mmol)， 碳酸二乙酯 (27.7 mL)， 催 化量的氢氧化钾 (50 mg,0.89 mmol)和乙醇 (3 mL), 反应液加热到 135°C，搅拌 4小时后补加 催化量的氢氧化钾 (50 mg,0.89 mmol), 常压蒸馏除去乙醇， 混合物再慢慢升温至 170°C维 持 小时， 然后继续加热到 190°C维持 小时至反应液变澄清， 减压蒸馏 （0.5毫米汞柱， 150°C )得到化合物 If，， 13 g, 60.5 -NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ:4.76 (t, J=5.5Hz: 2H), 4.27 (s， 4H)， 3.54 (d， J=5.0Hz, 4H)。
化合物 Ie 的合成
将化合物 If"-2( 8 g， 67.7 mmol)溶于四氢呋喃 (250 mL)中， 冰水浴冷却， 氮气氛围 下加入 NaH(60%， 2.85 g， 71 mmol), 混合物搅拌 小时， 加入四丁基碘化铵 .25 g， 3.39 mmol), 再在 0°C下慢慢加入苄溴， 加完后反应液室温搅拌过夜。 反应液再用冰水浴冷却， 慢慢加入水， 减压蒸馏除去四氢呋喃， 残余物用乙酸乙酯萃取， 有机相依次用水和食盐 水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓縮后经柱层析纯化 （石油醚 /乙酸乙酯 =2: 到 2) 得化合 物 Ie，， (3.2 g， 23%) 1H-NMR (500 MHz, CDC13) 5:7.28-7.41 (m， 5H)， 4.56 (s, 2H), 4.49 (d， J=6.5Hz, 2H), 4.43 (d， J=6.0Hz, 2H), 3.92 (s， 2H), 3.79 (s， 2H), 2.44 (brs, 1H)。
化合物 Id 的合成
化合物 Ie g，4.8 mmol)溶于二氯甲烷 (lO mL)中， 氮气保护， 乙醇一干冰冷却 至一 70°C， 慢慢滴加 DAST试剂 (0.8 mL, 6 mmol), 加完后反应液慢慢升至室温搅拌 4天。 反应液用二氯甲烷稀释， 加入饱和碳酸氢钠溶液， 分出有机相， 水相用二氯甲烷萃取， 合并的有机相依次用水和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 柱层析纯化 （石油醚 /乙酸乙酯= 5 得化合物 Id (0.8 g， 79%) 1H-NMR (500 MHz, CDC13) 5:7.27-7.40 (m， 5H)， 4.67 (d， J=7.0Hz, 2H), 4.57 (s， 2H), 4.53 (d， /=6.5Hz， 2H), 4.50 (dd， J=2.0Hz, 6.0Hz, 2H), 3.72 (s， 2H)。
化合物 Ic"-20的合成
将化合物 Id"-2(K40 mg， 0.19 mmol)溶于甲醇 (3 mL)中， 加入 10%钯 /碳， 混合物在 氢气氛围下于室温搅拌过夜，过滤除去固体，滤液经浓縮后得到化合物 Ic"-20的粗品直接 用于下一步反应。
化合物 Ib"-20的合成
化合物 Ic"-20(64 mg， 0.53 mmol)溶于二氯甲烷 (3 mL)中， 加入吡啶 (51 mg， 0.64 mmol)和对甲苯磺酰氯(113 mg，0.59 mmol)， 混合物于室温搅拌过夜， 二氯甲烷稀释， 依 次用水， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓縮后经 Prep-HPLC纯化 （石油醚 /乙酸乙酯 =2： 1 )得化合物 Ib，，-20(25 mg， 17%)。 1H-NMR (500 MHz, CDC13) δ:7.73 (d， J=8.0Hz, 2H), 7.31 (d， J=8.0Hz, 2H), 4.54 (d， J=46.5Hz, 2H), 4.39 (d， J=6.5Hz, 2H), 4.33 (dd， J=2.5Hz, 6.5Hz， 2H), 4.20 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)。
化合物 20的合成
将 1-氯 -4-OD-B比喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄基) -苯 (35 mg， 0.091 mmol) 化合物 Ib"-20 (25 mg, 0.091 mmol) 和碳酸铯 （36 mg， 0.11 mmol) 的二甲基甲酰胺 (2.5 mL) 混合物加热至 60°C反应过夜。 冷至室温后， 过滤， 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经 高效液相质谱纯化得到 25 mg化合物 20， 产率： 57%。 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) 5:7.31-7.34 (m， 2H), 7.27 (dd， J=2.0Hz, 8.5Hz， 1H), 7.12 (d， J=8.5Hz, 2H), 6.87 (d， J=8.5Hz, 2H), 4.75 (s， 1H), 4.66 (s， 1H), 4.57-4.61 (m， 4H)， 4.16 (s， 2H), 3.98-4.08 (m， 3H), 3.87 (dd， J=1.5Hz, 12.0Hz, 1H), 3.69 (dd， J=5.0Hz, 12.0Hz, 1H), 3.37-3.46 (m， 2H), 3.26-3.30 (m， 2H). LC-MS (ESI): m/z = 505[M+Na]+。
60 化合物 21的合成路线
Figure imgf000053_0001
化合物 Ie"-21的合成 将草酰氯 (0.69 mL, 7.2 mmol)和二氯甲烷 (13 mL)的混合物冷却至一 78°C，滴加入二 甲基亚砜 (1.1 mL, 15.8 mmol),加完后于一 78°C搅拌 15分钟，再慢慢加入化合物 Ie"-2( 1 g， 4.8 mmol)的二氯甲烷 (10 mL)溶液， 加完后继续低温搅拌 2小时， 慢慢加入三乙胺 (3.4 mL， 24 mmol), 搅拌 30分钟后升至室温， 加入水， 分出有机相， 水相用二氯甲烷萃取， 合并 有机相， 依次用水， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓縮得到化合物 Ie"-21的粗品， 直 接用于下一步反应。 1H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 9.89 (s, 1H), 7.26-7.40 (m， 5H)， 4.82 (d, J=6.5Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.55 (d, J=6.5Hz, 2H), 3.94 (s, 2H)。
化合物 Id"-21的合成
将化合物 Ie"-21C0.5 g， 2.42 mmol)溶于二氯甲烷 (15 mL)中，氮气保护，冰水浴冷却， 慢慢加入DAST试剂(1.3 mL，9.84 mmol)， 加完后反应液室温搅拌过夜。 加入饱和碳酸氢 钠溶液， 分出有机相， 水相用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓縮，经 Prep-HPLC纯化（石油醚 /乙酸乙酯 =5 : 1 )得化合物 Id"-21(271 mg, 49%) 1H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 7.28-7.41 (m， 5H)， 6.04 (t， /=56.5Hz， 1H), 4.74 (d, J=6.5Hz, 2H), 4.57 (s， 2H), 4.44 (d， J=6.5Hz, 2H), 3.81 (s， 2H)。
化合物 Ic"-21的合成
将化合物 Id"-21(；215 mg，0.94 mmol)溶于甲醇(；5 mL)中， 加入 10 %钯 /碳， 混合物在 氢气氛围下于室温搅拌过夜，过滤除去固体，得化合物 Ic"-21的粗品直接用于下一步反应 (117 mg, 90%)
化合物 Ib"-21的合成
化合物 Ic"-21(117 mg, 0.85 mmol)溶于二氯甲烷 (5 mL)中， 加入吡啶 (0.21 mL, 2.55 mmol)和对甲苯磺酰氯 (323 mg， 1.69 mmol), 混合物于室温搅拌过夜， 二氯甲烷稀释， 依 次用水， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓縮后经 Pre-HPLC纯化（石油醚 /乙酸乙酯= 3： 1 ) 得化合物 Ib，，-21(76 mg，31%)。 1H-NMR (500 MHz, CDC13) δ:7.80 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.39 (d， J=8.0Hz, 2H), 6.96 (t， J=55.5Hz, 1H), 4.68 (d， J=7.0Hz, 2H), 4.37 (d， J=7.0Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.47 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z = 315 [M+Na]+。
化合物 21的合成
将 1-氯 -4-OD-B比喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄基) -苯 (56 mg， 0.147 mmol) 化合物 Ib"-21 (43 mg, 0.147 mmol) 和碳酸铯 （58 mg， 0.177 mmol) 的二甲基甲酰胺 (3 mL)混 合物加热至 65 °C反应过夜。 冷至室温后， 过滤， 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经 Prep-HPLC纯化得到 57 mg化合物 21，产率： 77 %。 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) 5:7.30-7.38 (m， 2H), 7.28 (dd， J=1.5Hz, 8.5Hz， 1H), 7.14 (d， J=8.5Hz, 2H), 6.90 (d， J=8.5Hz, 2H), 6.21 (t， J=56.0Hz, 1H), 4.76 (d， J=6.5Hz, 2H), 4.61 (d， J=6.5Hz, 2H), 4.28 (s， 2H), 3.96-4.13 (m， 3H): 3.81-3.92 (m， 1H)， 3.69 (dd， /=5.0Hz， 12.0Hz, 1H)， 3.42-3.49 (m， 1H)， 3.35-3.42 (m， 2H), 3.24-3.29 (m， 1H). LC-MS (ESI): m/z = 523[M+Na]+。
Figure imgf000055_0001
化合物 Ib"-22的合成
化合物 Ic"-22(参照文献/. Am. Chem. Soc, (2009), 131(8), 2786-2787合成） （ 126 mg， 1.09 mmol)溶于二氯甲烷 C5 mL)中， 冰水浴冷却， 加入吡啶 (0.435 mL， 5.45 mmol)和对甲 苯磺酰氯 (323 mg， 1.7 mmol)， 加完后反应液于室温搅拌过夜。 加入乙酸乙酯稀释， 依次 用 1 N盐酸， 饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓縮得化 合物11)"-22 (159 1¾，54%)， 直接用于下一步反应。 LC-MS (ESI): m/z = 271 [M+H]+。
化合物 22的合成
将 1-氯 -4-OD-B比喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄基) -苯 (224 mg， 0.59 mmol) 化合物
Ib"-22 ( 159 mg， 0.599 mmol) 和碳酸铯 （577 mg， 1.77 mmol) 的二甲基甲酰胺 (5 mL) 混合物加热至 80°C反应过夜。 冷至室温后， 减压蒸馏除去溶剂， 残余物用水洗， 乙酸乙 酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓縮后，残留物经 Prep-HPLC纯化得到化合物 22(70 mg， 25%) 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.31-7.35 (m， 2Η), 7.27 (dd， J=2.0Hz, 8.0Hz, 1H), 7.10 (d， J=8.5Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.82 (dd， J=6.0Hz, 8.0Hz, 2H), 4.38 (t， J=5.5Hz, 2H), 4.09 (d， J=9.5Hz, 1H), 4.03 (q， J=15.0Hz, 2H), 3.92 (t， J=6.5Hz, 2H), 3.87 (d， J=12.5Hz, 1H)， 3.69 (dd， J=5.5Hz, 12.0Hz, 1H), 3.43-3.46 (m， 1H), 3.35-3.41 (m， 2H), 3.26-3.30 (m， 1H)， 3.03-3.08 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 2H), 1.66-1.72 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z = 479[M+H]+。
实施例 62 化合物 23的合成路线
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0003
化合物 Ig"-23的合成
在冰水浴下， 往钠氢 （60%，9.8 g， 246 mmol) 的四氢呋喃 （200 mL )悬浮液中加 入化合物 Ih，，-23(参照文献/. Am. Chem. Soc, (2009), 131(8), 2786-2787合成） （63 g， 205 mmol) , 加完后等气泡消失， 混合物加热至 80°C过夜。 反应液冷却至室温， 用四氢呋喃 ( 200 mL ) 和 N，N-二甲基甲酰胺 （200 mL ) 稀释， 再用冰水浴冷却， 加入 selectfluor®试 剂 （87 g， 246 mmol)。 加毕， 反应液常温搅拌过夜。 反应液加入水淬灭， 减压蒸馏除去 溶剂， 残余物用乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤。 滤液浓縮得到化合物 Ig"-23直接用于下一步反应 （64 g，96%)。 LC-MS (ESI): m/z = 349 [M+Na]+ o
化合物 If "-23的合成
往四氢呋喃 (400 mL)和甲苯 (100 mL)的混合溶剂中加入四氢铝锂 (14.82 g， 390 mmol), 干冰一丙酮浴冷却至 -78 °C， 慢慢滴加化合物 Ig"-23 (64 g， 195 mmol)的四氢呋喃 (lOO mL)溶液， 加完后反应液慢慢升至室温搅拌过夜。 冷至 0°C， 慢慢加入十水硫酸钠至 气泡消失后， 加入乙醚， 混合物搅拌 1小时， 用硅藻土过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗， 滤液浓 縮得化合物 If"-23的粗品 (40 g， 85%)直接用于下一步反应。 LC-MS (ESI): m/z = 265
[M+Na]+。
化合物 Ie"-23的合成
化合物 If"-23C16 g， 66 mmol)溶于二氯甲烷 C500 mL)中， 冰水浴冷却， 加入吡啶 (；21 mL， 264 mmol)和对甲苯磺酰氯 (15 g， 79.2 mmol), 加完后混合物于室温搅拌过夜， 减压蒸 馏除去溶剂， 加入乙酸乙酯稀释后， 依次用 1 N盐酸， 饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗， 分 出的有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓縮后残余物经柱层析纯化 （石油醚 /乙酸乙酯= 6： 1到 3: 1 ) 得化合物 Ie"-23(8.41 g，32%)。 LC-MS (ESI): m/z = 419 [M+Na]+。
化合物 Id"-23的合成
将化合物 Ie"-23(8.41 g， 21.24 mmol)溶于二甲基甲酰胺 (150 mL)中， 冰水浴冷却， 慢慢加入钠氢 (60%， 2.97 g， 74.33 mmol),加完后混合物于 0°C搅拌 1.5小时至 TLC显示原料 消失。 往反应液中慢慢加入冰水， 乙酸乙酯萃取， 合并的有机相用无水硫酸钠干燥， 过 滤，浓縮后残余物经柱层析纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 30: 1到 20: 1 )得化合物 Id"-23(3.96 g， 83%) LC-MS (ESI): m/z = 247 [M+Na]+。 ΧΗΝΜΚ (500 MHz, CDC13) δ: 7.28-7.38 (m， 5H) 4.79 (d， J=8.0Hz, 1H), 4.75 (d， J=7.5Hz, 1H), 4.55 (d， J=8.5Hz, 1H), 4.51 (d， J=6.5Hz, 1H)， 4.52 (s, 2H), 3.52 (t, /=6.5Hz， 2H), 2.01-2.09 (m, 2H), 1.70-1.76 (m，2H)。
化合物 Ic"-23的合成
将化合物 Id"-23 (3.0 g， 13.39 mmol)溶于甲醇 (60 mL)中， 加入钯 /碳催化剂 (1.5 g ), 加完后混合物于 30°C， 3 atm H2条件下氢化 16小时至 TLC显示原料消失。 过滤， 滤液浓縮 的粗产物得化合物 Ic"-23(1.58 g， 88%)。
化合物 Ib"-23的合成
化合物 Ic"-23(1.58 g, 11.8 mmol)溶于二氯甲烷 (50 mL)中，加入 DABCO(2.64 g， 23.6 mmol)然后冰水浴冷却下分批加入对甲苯磺酰氯 (3.14 g,16.5 mmol), 加完后混合物于冰水 浴搅拌 1小时， TLC显示原料消失， 加入乙酸乙酯稀释后， 依次用水洗， 饱和食盐水洗， 分出的有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓縮后得化合物 Ib"-23(3.29 g，97%)。 LC-MS (ESI): m/z = 311 [M+Na]+。
化合物 23的合成
将化合物 Ib"-23(2.20 g， 7.64 mmol), 1-氯 -4-(β-0-吡喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄基) -苯 (2.90 g， 7.64 mmol)和碳酸铯 (7.47 g， 22.92 mmol)溶于二甲基甲酰胺 (50 mL)中， 混合物于 80°C搅拌过夜， LC/MS显示原料消失。 减压除去溶剂， 残留物用乙酸乙酯溶解， 有机相 用水洗， 再用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓縮的粗产物用制备 HPLC纯化得到产物 23(1.50 g， 40%)。 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.30-7.38 (m, 2Η), 7.28 (dd, J=2.0Hz, 8.0Hz, 1H), 7.10 (d， /=8.5Hz， 2H), 6.82 (d， /=8.5Hz， 2H), 4.73 (dd, /=8.0Hz， 20.0Hz, 2H), 4.59 (dd,
J=8.0Hz, 20.0Hz, 2H), 4.00-4.17 (m， 3H), 3.97 (t， J=6.5Hz, 2H), 3.83-3.91 (m， 1H), 3.69 (dd, /=5.0Hz， 10.5Hz, 1H)， 3.42-3.49 (m， 1H)， 3.36-3.42 (m， 2H), 3.25-3.30 (m， 1H)， 2.05-2.19 (m， 2H), 1.78-1.91 (m， 2H)。 LC-MS (ESI): m/z = 519[M+Na]+。
实施例 63 化合物 24的合成路线
Figure imgf000058_0001
化合物 Id"-24的合成
在 0QC下， 向化合物 If"-24 (参考文献方法制备： Bioorg. Med. Chem., 2 ni, 19, 5468-5479 ) (2.55 g， 7.47 mmol, 1.0 equiv.)的 THF(16 mL)溶液加入 NaH(60% in Oil, 0.45 g，11.21 mmol， 1.5 equiv.)并在此温度下反应 30分钟， 然后冷却至 -78QC ， 滴加入正丁基锂 的正己烷溶液 (3.92 mL，8.22 mol，l . l equiv.)之后继续在此温度下反应 30分钟。 然后滴加入 化合物 Ie"-24 (参考文献方法制备: J. Org. Chem. , 1967, 32(8), 2531-2534 ) (4.02 g, 7.47 mmol, 1.0 6 ^ )的111^(12 1^溶液。 加完后， 在 -78QC继续反应 2小时。 用饱和 NH4C1水 溶液淬灭反应， 体系恢复至室温后用乙酸乙酯稀释， 有机相依次用饱和 NaHC03， 饱和食 盐水洗涤， 并经无水 Na2S04干燥， 过滤， 浓縮。 浓縮物经柱层析 (PE/EA =15/1)得到白色 固体 Id"-24 (2.4 g， 40%)
化合物 Ic"-24的合成
往 lOO mL圆底烧瓶中加入化合物 Id"-24(883 mg， 1.1 mmol, 1.0 equiv.)和二氯甲烷 (40 mL), 然后冷却至 -78QC， 滴加入三异丙基硅氢 (0.178 mL, 1.65 mmol, 1.5 equiv.)的二氯 甲烷 (1 mL)溶液禾口 TMSOTf(0.198 mL, 1.10 mmol, 1.0 equiv.)的二氯甲烷 (1 mL)溶液， 加完 后再在此温度下反应 1小时， 然后用饱和 NaHC03淬灭反应， 恢复至室温， 用乙酸乙酯稀 释， 有机相依次用饱和 NaHC03， 饱和食盐水洗涤， 并经无水 Na2S04干燥， 过滤， 浓縮。 浓縮物经柱层析 (PE/EA =30/1)得到 Ic"-24 (595 mg， 58%)。 1H-NMR (500 MHz, CDC13) 7.22-7.07 (19H, m), 6.93 (2H, d， / = 8.0 Hz), 6.87 (2H, brs), 6.76 (1H, s), 6.61 (2H, d， / = 8.0 Hz), 4.81-4.74 (4H， m)， 4.55-4.50 (2H, m)， 4.40 (1H， d， / = 12.5 Hz), 4.29 (1H， d， / = 11.0 Hz) 3.94-3.90 (2H, m)， 3.84-3.77 (3H, m)， 3.67-3.61 (4H, m)， 3.46 (2H, brs), 1.27 (3H, t， / = 7.0 Hz), 1.22-1.16 (3H, m)， 1.04-0.97 (18H, m)。
化合物 Ib"-24的合成
向化合物 Ic"-24 (595 mg， 0.63 mmol, 1.0 equiv.)的 THF(5 mL)溶液加入四丁基氟化 铵的四氢呋喃溶液 (0.95mL， 0.95mmol, 1.5 equiv., 1.0 M in THF), 常温下反应 30分钟。 反 应混合物用乙酸乙酯稀释， 有机相依次用水， 饱和食盐水洗涤， 并经无水 Na2S04 干燥， 过滤， 浓縮。 浓縮物经制备板层析(？5/£ =5/1)得到11)"-24 (；434 1¾，88%)。 1H-NMR (500 MHz, CDCls) 7.68 (1H, s)， 7.27-7.15 (15H, m)， 7.09-7.08 (2H, m)， 6.93-6.87 (5H， m)， 6.82 (1H, s)， 6.65 (2H, d， / = 8.5 Hz), 4.85-4.75 (3H, m)，4.51-4.45 (2H, m),4.40-4.37 (2H, m)， 4.24 (1H, d， /= 9.5 Hz), 3.94-3.77 (5H， m)， 3.71-3.58 (5H， m)， 3.47-3.46 (1H， m)， 1.31(3H, t， / = 7.0 Hz)。
化合物 Ia"-24的合成
化合物 Ib，，-24 (100 mg， 0.127 mmol, 1.0 equiv.), Id"-12 (99 mg， 0.381 mmol, 3.0 equiv.), 碳酸铯 (83 mg， 0.254 mmol, 2.0 equiv.)和 DMF(5 mL)混合后在 80QC下加热过夜， 减 压除去溶液， 用乙酸乙酯稀释后依次再用水， 饱和食盐水洗涤， 并经无水 Na2S04干燥， 过滤，浓縮。浓縮物经制备 TLC(PE/EA =5/1)纯化得到无色油状产物 Ia"-24 (109 mg， 98%) 1H-NMR (500 MHz, CDC13) 7.24-7.19(14H, m)， 7.11-7.06 (5H， m)， 6.98 (2H, d， / = 8.5 Hz), 6.77 (1H, s), 6.74 (2H, d， / = 7.0 Hz), 6.67 (2H, d， / = 8.0 Hz), 4.85-4.77(3H, m),
4.70-4.40(9H, m), 4.01-3.85(7H, m), 3.68-3.63(5H, m), 3.49-3.48(lH, brs), 1.30(3H, t， / = 7.0 Hz)。
化合物 24的合成
往反应瓶中分别加入化合物 Ia"-24( 103 mg， 0.118 mmol, 1.0 equiv), EtOAc (5 mL), ZnBr2 (0.01 M in EtOAc, 0.118 mL, 0.00118 mmol, 0.01 equiv)禾口 Pd(OH)2/C (20%含量 (干)， 21 mg, 0.029 mmol, 0.24 equiv. 反应液用 H2(气球)置换三次， 40QC搅拌过夜。 反应液通 过硅藻土过滤， 滤饼用 EtOAc洗， 滤液蒸干后经制备 HPLC纯化得到白色固体 24(32 mg， 53%)。 LC-MS (ESI): m/z = 535(M + Na)+。 1H-NMR (500 MHz, MeOD) 7.23 (1H, s)， 7.00 (1H: s), 6.98 (2H, d， /= 9.0 Hz), 6.69 (2H, d， /= 8.5 Hz), 4.78-4.66(4H, m), 4.42 (1H, d， /= 10.0 Hz), 4.24(2H, d， / = 18.0 Hz), 3.90-3.84(4H, m)， 3.74 (1H, d， / = 12.0 Hz), 3.55-3.46(2H, m)， 3.35-3.31(lH, m)， 3.28-3.23(2H, m)， 1.25(3H, t， / = 7.0 Hz)。
实施例 64 化合物 25的合成路线
Figure imgf000060_0001
化合物 Ia"-25的合成
化合物 Ib，，-24 (100 mg， 0.127 mmol, 1.0 equiv.), Ib"-23 (110 mg， 0.381 mmol, 3.0 equiv.), 碳酸铯 (83 mg， 0.254 mmol, 2.0 equiv.)和 DMF(5 mL)混合后在 80QC下加热过夜， 减 压除去溶液， 用乙酸乙酯稀释后依次再用水， 饱和食盐水洗涤， 并经无水 Na2S04干燥， 过滤，浓縮。浓縮物经制备 TLCCPE/EA =5/1)纯化得到无色油状产物 Ia"-25 (100 mg， 87%)。 1H-NMR (500 MHz, CDC13) 7.25-7.19(14H, m)， 7.13-7.07 (5H， m)， 6.97 (2H, d， /= 9.0 Hz), 6.77-6.76 (3H, m)， 6.65 (2H, d， / = 8.5 Hz), 4.86-4.78(3H, m)， 4.75-4.61(3H, m)， 4.56-4.31(7H: m)， 4.16-4.12(1H, m)， 3.95-3.82(6H, m)， 3.70-3.64(5H, m)， 3.50-3.49(lH, m)， 1.75-1.68(2H, m)， 1.29(3H, t，/ = 7.0 Hz)。
化合物 25的合成
往反应瓶中分别加入化合物 Ia"-25 (92 mg， 0.102 mmol, 1.0 equiv), EtOAc (5 mL), ZnBr2 (0.01 M in EtOAc, 0.102 mL, 0.00102 mmol, 0.01 equiv)禾口 Pd(OH)2/C (20%含量 (干)， 2 l mg， 0.029 mmol, 0.28 equiv. )。 反应液用 H2(气球)置换三次， 55QC搅拌过夜。 反应液通 过硅藻土过滤， 滤饼用 EtOAc洗， 滤液蒸干后经制备 HPLC纯化得到白色固体 25(18 mg， 33%)o LC-MS (ESI): m/z = 563(M + Na)+。 1H-NMR (500 MHz, MeOD) 7.20 (1H， s)， 6.97 (2H: d， / = 8.5 Hz), 6.89 (1H， s)， 6.68 (2H, d， / = 8.5 Hz), 4.63 (2H, dd， / = 8.0， 20 Hz),
4.54_4.46(3H, m),3.92-3.82(6H, m)， 3.74 (1H， d， / = 11.5 Hz),3.56-3.48(2H, m)， 3.38-3.34(lH, m)， 3.28-3.27(2H, m)， 2.11-2.02(2H, m)， 1.82-1.76(2H, m)， 1.25(3H, t， / = 7.0 Hz)。
实施例 65 化合物 26的合成路线
Figure imgf000061_0001
化合物 Ib"-26的合成
化合物 Ib"-24 (100 mg， 0.127 mmol, 1.0 equiv.), 4-甲基苯磺酸 1-羧酸叔丁酯氮杂 环丁烷 -3-甲基酯 (130 mg， 0.381 mmol, 3.0 equiv.), 碳酸铯 (83 mg， 0.254 mmol, 2.0 equiv.) 和 DMF(5 mL)混合后在 80QC下加热过夜， 减压除去溶液， 用乙酸乙酯稀释后依次再用水， 饱和食盐水洗涤， 并经无水 Na2S04干燥， 过滤， 浓縮。 浓縮物经制备 TLC(PE/EA =3/1) 纯化得到无色油状产物 Ib"-26 (115 mg， 95%)。 1H-NMR (500 MHz, CDC13)7.31-7.25(14H, m)， 7.20-7.14 (5H， m)， 7.04 (2H, d， /= 9.0 Hz), 6.84-6.82 (3H, m)， 6.73 (2H, d， / = 8.5 Hz), 4.94_4.85(3H, m), 4.63-4.47(5H, m), 4.02-3.91(8H, m), 3.76-3.69(7H, m), 3.56-3.54(lH, m), 2.84-2.78(lH, m)， 1.43(9H, s)， 1.36(3H, t， / = 7.0 Hz)。
化合物 Ia"-26的合成
往反应瓶中分别加入化合物 Ib"-26( 107 mg， 0.112 mmol, 1.0 equiv), EtOAc (5 mL)， ZnBr2 (0.01 M in EtOAc, 0.112 mL， 0.00112 mmol, 0.01 equiv)禾口 Pd(OH)2/C (20%含量 (干)， 2 l mg， 0.059 mmol, 0.53 equiv. )。 反应液用 H2(气球)置换三次， 55QC搅拌过夜。 反应液通 过硅藻土过滤，滤饼用 EtOAc洗，滤液蒸干后经制备 TLC(EtOAc/MeOH =20/l)纯化得到白 色固体 Ia"-26 (39 mg， 59%)。 LC-MS m/z = 616(M + Na)+。
化合物 26的合成
往反应瓶中分别加入化合物 Ia"-26 (39 mg， 0.066 mmol, 1.0 equiv), 甲醇 （5 mL), 然后加入浓盐酸 （0.055 mL， 0.66 mmol, 10 equiv), 常温搅拌过夜， LC-MS显示原料基本 消失， 氨水中和， 减压蒸馏除去溶剂， 残余物经制备 HPLC纯化得到化合物 26 (17 mg， 52%) LC-MS (ESI): m/z = 494 (M + H)+。 1H-NMR (500 MHz, MeOD) 7.23 (1H， s)， 6.97 (2H, d， / = 8.5 Hz)，6.94 (1H， s)， 6.68 (2H, d， / = 8.5 Hz), 4.47 (1H， d， / = 9.5Hz)， 4.02-3.99(2H, m),3.90-3.82(4H, m), 3.75-3.68(3H, m), 3.62-3.53(3H, m), 3.47-3.43(lH, m), 3.38-3.35(lH: m)， 3.29-3.24(2H, m)， 3.12-3.04(1H, m)， 1.24(3H, t， /= 7.5 Hz)。 效果实施例 1 [14C】-AMG在稳定表达人钠离子依赖性葡萄糖吸收离子通道 I和 II 的 Flp-ίη CHO细胞中的吸收试验 ( SGLT2和 SGLT1活性的测定）
从 GenerScript购买人 SGLT1/SGLT2 的 cDNA 克隆。获得序列信息后，用传统的 分子生物学方法构建到 pcDNA5载体上， 然后运用 Lipofetamin 200脂质体转染的方法 将表达质粒导入 Flp-in CHO 细胞。 转染后的细胞进行潮霉素抗性筛选， 通过梯度稀释 的方法筛选单细胞克隆。在获得单细胞克隆后评价 14C-AMG在稳定表达 SGLT1/SGLT2 的 Flp-in CHO 细胞中的吸收。
细胞以 3xl04每孔接板， 待孔板中细胞过夜培养贴壁后即可进行吸收试验。 在细胞 接种至少 12小时后， 用 150 微升 /孔的吸收溶液 KRH-NMG (120 mM NMG, 4.7 mM KCl, 1.2 mM MgCl2， 2.2 mM CaCl2， 10 mM HEPES， pH 7.4 with HC1) 洗细胞一次。 吸干各孔， 含有 2.5 μα/ml的 [14C]-AMG 溶液 Buffer KRH-Na+以 45 微升 /孔加到 Buffer KRH-Na+ 和 KRH-NMG 清洗过的孔中。 之后立即加入相对应的化合物， 5微升 /孔， 保证 DMSO 的浓度为 1 %。 将加完化合物的板子在 37°C 培养箱中培养一个小时。 时间结束后， 立 即在每个孔中加入 150 微升冰冷的 Wash Buffer (120 mM NaCl， 4.7 mM KCl, 1.2 mM MgCl2， 2.2 mM CaCl2, 10 mM HEPES， 0.5 mM phlorizin, pH 7.4 with Tris),以终止吸收试 验。 用 Wash Buffer清洗每孔三次， 最后尽量吸干孔板内液体。 清洗过程中， 尽量避免细 胞脱落。 20微升 /孔的 Lysis Buffer (O.l mM NaOH) 加入到所有孔中， 反应板置于振荡 器上以 900 rpm的速度振荡 5分钟。 80微升 /孔的闪烁液 Microsint40加入到所有孔中， 以 900 rpm的速度振荡 5分钟。 最后， 微孔板送至 MicroBeta Trilux (PerkinElmer公司 生产） 仪器上测定放射活性。 分析数据， 用 XL-fit软件计算各化合物 IC5()。
表 1显示了对于选择的化合物， 对人 SGLT2和人 SGLT 1的 IC5。数值：
表 1
Figure imgf000062_0001
1 5.6 2638 471
2 8.7 1638 188
3 11.4 2286 201
4 4.9 1447 295
5 8.3 792 95
6 9.6 2996 312
7 8.5 1055 124
8 1.7 930 547
9 7.5 1193 159
10 7.4 1302 176
11 6.8 1020 150
12 6.5 2080 320
13 28.7 2755 96
14 8.4 785 93
15 23.6 1464 62
16 8.1 2478 306
17 6.4 469 73
18 22 2451 111
19 97.2 1994 21
20 3.7 2553 690
21 3.5 3622 1035
22 1.7 4948 2911
23 1.1 1198 1089
24 12.0 17074 1424
25 12.3 18782 1559
26 69.4 1946 28 其中， 化合物 DAPAGLIFLOZIN (BMS-512148, CAS号： 461432-26-8)和化合物 EMPAGLIFLOZIN (BI-10773 ) 是两种已知的芳基糖苷 SGLT2抑制剂。 其结构如下：
Figure imgf000064_0001
效果实施例 2 尿糖排出试验 (Urinary Glucose Excretion Test)
成年 C57小鼠给受试化合物 （10 毫克 /公斤）后放入代谢笼内， 收集 24小时内总的 排出尿量， 测量总尿体积。 收集尿样后， 立即冻存于一 20 oC冰箱， 随后检测尿样中葡萄 糖含量， 最后根据总尿体积计算动物的总尿糖排出量， 然后根据小鼠重量转换成 200克体 重 24小时内的尿糖排出量 （毫克）。 结果 （6只小鼠的平均值） 见表 2:
表 2
Figure imgf000064_0002
从表 1和表 2可以看出本发明的芳基糖苷类化合物无论在体外还是体内都是很好的 SGLT2抑制剂， 是一类极具潜力的治疗或预防糖尿病的药物。

Claims

权利要求
1、 一种如式 I或 r所示的芳基糖苷类化合物、 其药学上可接受的盐、 其光学异构体 或其前药；
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
Γ
其中， X为 0、 S、 SO、 S02、 CO、 CONR6、 NHCO、 NHS02 或单键；
L为 CrC6亚烷基， （CrC6亚烷基） -(C3-C1Q亚环烷基），或者（CrC6亚烷基） -(C3-C10 亚环烷基） - (d-C6亚烷基）； 其中， 所述的亚环烷基上的碳原子也可被杂原子 0、 N或
S替换；
M为 4元杂环烷基； 当 M为氮杂环丁烷并且氮杂环丁烷中的氮原子与 L相连时， X-L不为 0(;CH2)mCH(;OR6f H2， 其中 m是 1-3， R6f为氢、 烷基或烷基羰基；
R R2和 R3独立的为氢、 OH、 -OR7、 烷基、 -SR51或卤素， 或 R\ R2和 R3中的两 个可与它们所连接的碳一起形成 5、 6或 7元碳环或可在环上含有 1-4个为 N、 0、 S、 SO 和 /或 S02的杂原子的杂环；
R3a、 R4和 R5独立的为氢、 0H、 -0R5a、 -0芳基、 -0CH2芳基、 烷基、 环烷基、 卤 素、 -CN、 -C02R5b、 -C02H、 C0R6b、 -CH(0H)R6c、 -CH(OR5h)R6d、 -CONR6aR6e、 -NHC0R5c、
NHS02R5d、 -NHS02芳基、 芳基、 -SR5e、 -S0R5t、 -S02R5g、 -S02芳基， 或可在环上含有 1-4个为 N、 0、 S、 SO和 /或 S02的杂原子的 5、 6或 7元杂环； 或者 R4和 R5与它们所 连接的碳一起形成 5、 6或 7元碳环或可在环上含有 1-4个为 N、 0、 S、 SO和 /或 S02的 杂原子的杂环；
, 5b
R'、 R5a、 R R5c、 R5d、 R5e、 R5t、 R5g、 R5h和 R51独立的为烷基 (如乙基）;
6a 6a
R。、 R' R6b、 Rb 1 ^和 R6e独立的为氢、 烷基、 芳基、 烷芳基或环烷基， 或 R' 和 R6e与它们所连接的氮一起形成可在环上含有 1-4个为 N、 0、 S、 SO和 /或 S02的杂原 子的 5、 6或 7元杂环；
A为 0、 S、 1,1-亚环丙基、 CHF、 CF2或 （CH2)n， 其中 n是 1-3。
2、 如权利要求 1所述的芳基糖苷类化合物、 其药学上可接受的盐、 其光学异构体或 其前药， 其特征在于： 当 R R2和 R3独立的为卤素时， 所述的卤素为 C1;
和 /或， 当 L为 C^Cs亚烷基时， 所述的 C^Cs亚烷基为亚甲基、 亚乙基或亚丙基。
3、 如权利要求 1或 2所述的芳基糖苷类化合物、 其药学上可接受的盐、 其光学异构 体或其前药， 其特征在于： 所述的化合物 I中基团 A的取代位置如下所示：
、M
Figure imgf000066_0001
所述的化合物 Γ中基团 A的取代位置如下所示:
Figure imgf000066_0002
4、 如权利要求 3所述的芳基糖苷类化合物、 其药学上可接受的盐、 其光学异构体或 其前药， 其特征在于： 所述的化合物 I、 Γ、 Π或 Π'中基团 X的取代位置为 Α的对位。
5、 如权利要求 1〜4所述的芳基糖苷类化合物、 其药学上可接受的盐、 其光学异构体 或其
Figure imgf000067_0001
IIA中， R R2、 R3、 R4、 R5、 X、 L和 A的定义均同权利要求 1〜4中任一项所述；
Y为碳或氧， G为碳、 氧、 氮、 S、 或 SO， 当 G为氧、 S、 或 SO时， R8不存在； Y 和 G不同时为碳；当 G为氮时， R8为 H、 d~C3烷基、连接 C^ 烷基的羰基、连接 C^Ce 烷氧基的羰基 （如叔丁氧羰基）、 卤素 （如氟、 氯、 溴或碘） 取代的 C6〜C1Q芳基、 杂原 子为一个氧原子的四元杂环烷基或者连接 烷基的 S02 ;
R9和 R1Q独立的为 C^Ce烷基、 卤素（如氟、氯、溴或碘）、羟基、环烷基、 C^Ce 烷氧基、 〜 烷羰氧基、 氨基、 C^Cs卤代烷基 （优选一氟甲基或二氟甲基）、 d~C6 烷氨基或 烷基-羰氨基；
所述的化合物 Γ为如下结构 ΙΓΑ:
Figure imgf000067_0002
ΙΓΑ中， R R2、 R3a、 R4、 R5、 X、 L和 A的定义均同权利要求 1〜4中任一项所述; G为碳、 氧、 氮、 S、 或 SO， 当 G为氧、 S、 或 SO时， R8不存在； 当 G为氮时， 1 8为11、 C3烷基、 连接 C3烷基的羰基、 连接 C^Ce烷氧基的羰基或者连接 C3 烷基的 S02 ;
R9和 R1Q独立的为 C^Ce烷基、 卤素（如氟、氯、溴或碘）、羟基、环烷基、 C^Ce 烷氧基、 C^Cs烷羰氧基、 氨基、 C3卤代烷基、 〜^烷 氨基或 C^Cs烷基-羰氨基。
6、 如权利要求 5所述的芳基糖苷类化合物、 其药学上可接受的盐、 其光学异构体或 其前药， 其特征在于： 所述的化合物 ΠΑ为如下结构 IIAa或 IIAb:
Figure imgf000068_0001
I IAb 其中， R R2、 R3、 R4、 R5、 X、 L、 A和 R1Q的定义均同权利要求 1〜5中任一项中 所述； *表示消旋， 或者 R或 S绝对构型。
7、 如权利要求 1〜6任一项所述的芳基糖苷类化合物、 其药学上可接受的盐、 其光学 异构体或其前药， 其特征在于： 所述的化合物 I为如下任一化合物：
Figure imgf000070_0001
其中， 化合物 3和 4中的 *碳表示两个化合物中该碳的绝对构型互为对映， 且化合物 3和 4均为化合物 2的光学异构体；
所述的化合物 Γ为如下任一化合物：
Figure imgf000071_0001
8、 如权利要求 1〜7任一项所述的芳基糖苷类化合物的制备方法， 其特征在于： 其为 下述三种方法中的任意一种：
一、 将化合物 la和 R'OTs或 ROMs进行亲核取代反应， 即可制得化合物 I；
Figure imgf000071_0002
la '进行脱去羟基的乙酰基的反应， 即可制得化合物 I；
Figure imgf000071_0003
la' 三、 将化合物 I'a和 R'OTs或 ROMs进行亲核取代反应， 然后脱去羟基的苄基保护 即可制得化合物 Γ ;
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
Ts〇一 L\ Ms〇一 L\
其中， R'-OTs为 M， R'.OMs为 M， 各基团和字母的定义均 同权利要求 1〜7任一项所述；
方法一中， 所述的亲核取代反应较佳的包含下列步骤： 溶剂中， 在碱的作用下， 将 化合物 la和 R'OTs或 ROMs进行亲核取代反应， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳的为极 性溶剂；溶剂与化合物 la的体积质量比较佳的为 20〜 100 mL/g;所述的碱较佳的为碳酸 钾、 碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种， 优选碳酸铯； 所述的碱的用量较佳的为化合物 la 的摩尔量的 1〜3倍， 更佳的为 1.5〜2.5倍； 所述的 R'OTs或 ROMs的用量较佳的为化合 物 la的摩尔量的 0.8〜1.6倍， 更佳的为 1〜1.4倍； 所述的反应的温度较佳的为 20〜180°C， 更佳的为 60〜130°C ; 所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止；
方法二中， 所述的脱去羟基的乙酰基的反应较佳的包含下列步骤： 溶剂中， 在碱， 如氢氧化锂、 氢氧化钠或氢氧化钾， 优选氢氧化锂的作用下， 将化合物 la'进行脱去羟基 的乙酰基的反应， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、 甲醇和水的混合溶剂， 或者甲醇和水的混合溶剂， 优选四氢呋喃、 甲醇和水的混合溶剂； 溶剂与化合物 la'的体 积质量比较佳的为 50〜200 mL/g;所述的碱的用量较佳的为化合物 la'的摩尔量的 4〜30倍， 更佳的为 10〜25倍； 所述的反应的温度较佳的为 -20〜100°C， 更佳的为 0〜 50 °C ; 所述的 反应的时间较佳的以检测反应完全为止；
方法三中， 所述的亲核取代反应较佳的包含下列步骤： 溶剂中， 在碱的作用下， 将 化合物 I'a和 R'OTs或 ROMs进行亲核取代反应， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳的为极 性溶剂； 溶剂与化合物 I'a的体积质量比较佳的为 20〜 100 mL/g; 所述的碱较佳的为碳 酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种，优选碳酸铯；所述的碱的用量较佳的为化合物 I'a 的摩尔量的 1〜3倍， 更佳的为 1.5〜2.5倍； 所述的 R'OTs或 ROMs的用量较佳的为化合 物 I'a的摩尔量的 0.8〜1.6倍，更佳的为 1〜1.4倍；所述的反应的温度较佳的为 20〜180°C， 更佳的为 60〜130°C ; 所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止；
方法三中， 脱去羟基的苄基保护基的反应包含下列步骤： 在氢气条件下， 溶剂中， 在卤化锌如 ZnBr2或 ZnCl2， 优选 ZnBr2的作用下， 将化合物 I'b进行钯催化剂作用下的 脱去羟基的苄基的反应， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳的为甲醇、 乙醇或乙酸乙酯， 优 选乙酸乙酯；所述的钯催化剂可为 Pd/C或 Pd(OH)2/C，优选 Pd(OH)2/C;溶剂与化合物 I'b 的体积质量比较佳的为 20〜200 mL/g; 所述的卤化锌的用量较佳的为化合物 I'b的摩尔量 的 0.5%〜5%， 更佳的为 1%〜％2； 所述的反应的温度较佳的为 -20〜100°C， 更佳的为 10〜 80 °C ; 所述的氢气的压力较佳的为 1〜2个大气压， 更佳的为 1个大气压； 所述的反应的 时间较佳的以检测反应完全为止。
9、如权利要求 8所述的芳基糖苷类化合物的制备方法， 其特征在于： 所述的化合物 la'由下列任一方法制得：
一） 将化合物 lb'和 ROH进行成醚反应， 即可;
Figure imgf000073_0001
其中， 各基团和字母的定义均同权利要求 1〜7任一项所述， A最优选 CH2， M'为碱金属， 如钾或钠；
方法 （一） 中， 所述的成醚反应优选下述方法和条件： 在氮气保护下， 溶剂中， 在 偶氮二甲酰二哌啶和三正丁基磷的作用下， 将化合物 lb'和 ROH进行成醚反应， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、 二氯甲烷和甲苯中的一种或多种， 优选四氢呋喃; 溶剂与化合物 lb'的体积质量比较佳的为 20〜200 mL/g; 所述的 R'OH的用量较佳的为化 合物 lb'的摩尔量的 0.8 〜 8倍， 更佳的为 2〜5倍； 所述的偶氮二甲酰二哌啶的用量较佳 的为化合物 lb'的摩尔量的 1〜10倍， 更佳的为 4〜6倍； 所述的三正丁基磷的用量较佳的 为化合物 lb'的摩尔量的 1〜10倍，更佳的为 4〜6倍;所述的反应的温度较佳的为 -20〜80°C， 更佳的为 0〜50°C ; 所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止；
方法 （二） 中， 所述的偶联反应优选下述方法和条件： 溶剂中， 惰性气体保护下， 在碱和钯催化剂的作用下， 将化合物 Ibb和 lb"进行偶联反应， 即可； 其中， 所述的惰性 气体可为氩气和 /或氮气； 所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、 甲苯、 1，4-二氧六环、 乙二醇 二甲醚和水中的一种或多种， 优选四氢呋喃和 /或水， 当溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂 时， 四氢呋喃和水的体积比较佳的为 50: 1-1： 1， 优选 10: 1； 溶剂与化合物 lb"的体积 质量比较佳的为 20〜100mL/g; 所述的碱较佳的为碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸钠和磷酸钾中的 一种或多种， 优选碳酸铯； 碱的用量较佳的为化合物 lb"的摩尔量的 1〜 10倍， 更佳的为 3〜5 倍； 所述的钯催化剂较佳的为此类偶联反应常用的催化剂， 如醋酸钯、 四 （三苯基 膦） 钯和 [1，1 '-双 （二苯基膦基） 二茂铁]二氯化钯中的一种或多种， 优选 [1，1 '-双 （二苯 基膦基） 二茂铁]二氯化钯； 催化剂的用量较佳的为化合物 lb"的摩尔量的 0.005〜0.5倍， 更佳的为 0.01〜0.10 倍； 所述的反应物 Ibb 与 lb"的摩尔比较佳的为 0.5〜2， 更佳的为 0.9-1.5； 所述的反应的温度较佳的为 20〜120°C， 更佳的为 70〜90°C ; 所述的反应的时间 较佳的以检测反应完全为止；
'a由下列方法制得： 将化合物 I'b进行脱硅保护基反应， 即可;
Figure imgf000074_0001
其中， 所述的脱硅保护基反应优选下述方法和条件： 溶剂中， 在四丁基氟化铵的作 用下， 将酚羟基的硅保护基脱除， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳的为四氢呋喃； 溶剂与 化合物 I'b的体积质量比较佳的为 5〜50 mL/g; 所述的四丁基氟化铵的用量较佳的为化合 物 I'b的摩尔量的 1〜5倍， 更佳的为 1〜2倍； 所述的反应的温度较佳的为 -10〜50 °C， 更 佳的为 0〜30°C ; 所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止。
10、 如权利要求 9所述的芳基糖苷类化合物的制备方法， 其特征在于： 所述的化合 物 lb'由下列方法制得： 将化合物 Ic'进行脱去一个羟基的乙酰保护基的反应， 即可；
Figure imgf000075_0001
Ic' lb'
其中， 各基团和字母的定义均同权利要求 1〜7任一项所述；
其中， 所述的脱去一个羟基的乙酰保护基的反应优选下述方法和条件： 溶剂中， 在 乙酸铵的作用下，将化合物 Ic'进行选择性脱酚羟基的乙酰基保护基的反应， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、 甲醇和水中的一种或多种， 优选甲醇和水的混合溶剂； 溶剂与化合物 Ic'的体积质量比较佳的为 5〜50mL/g; 所述的乙酰铵的用量较佳的为化合 物 Ic'的摩尔量的 5〜50倍， 更佳的为 8〜15倍； 所述的反应的温度较佳的为 0〜150°C， 更 佳的为 20〜80°C ; 所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止；
所述的化合物 lb"由下列方法制得： 将化合物 Ic"和 M'HF2 (如二氟氢钾） 进行如 下反应， 即可；
Figure imgf000075_0002
其中， 各基团和字母的定义均同权利要求 1〜7任一项所述；
其中， 所述的反应特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 将化合物 Ic"和 M'HF2进行 反应， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳的为乙腈、 甲醇和水中的一种或多种， 优选甲醇和 水的混合溶剂； 所述的 MΉF2的用量较佳的为化合物 Ic"的摩尔量的 1〜5倍， 更佳的为 2〜3倍； 所述的反应的温度较佳的为 0〜 40°C， 更佳的为 10〜30°C ; 所述的反应的时间较 佳的以检测反应完全为止；
所述的化合物 I'b由下列方法制得： 将化合物 I'c和硅烷进行还原反应， 即可；
Figure imgf000076_0001
其中， 所述的还原反应优选下述方法和条件： 溶剂中， 在硅烷和三甲基硅三氟甲磺 酸盐的作用下， 进行还原反应， 同时酚羟基也被硅试剂保护， 即可； 其中， 所述的溶剂 较佳的为二氯甲烷， 乙腈， 甲苯， 四氢呋喃和乙醚中的一种或多种， 优选二氯甲烷； 溶 剂与化合物 I'c的体积质量比较佳的为 20〜100 mL/g; 所述的硅烷较佳的为三乙基硅或三 异丙基硅， 优选三异丙基硅； 所述的硅烷的用量较佳的为化合物 I'c的摩尔量的 1〜5倍， 更佳的为 1〜2倍； 所述的 TMSOTf的用量较佳的为化合物 I'c的摩尔量的 0.5〜2倍， 更佳 的为 0.9〜1.2倍； 所述的反应的温度较佳的为 -100〜10 V， 更佳的为 -80〜- 20°C ; 所述的 反应的时间较佳的以检测反应完全为止。
11、 如权利要求 10所述的芳基糖苷类化合物的制备方法， 其特征在于： 所述的化 '由下列方法制得： 将化合物 Id'进行羟基的乙酰化反应， 即可；
Figure imgf000076_0002
其中， 各基团和字母的定义均同权利要求 1〜7任一项所述；
其中， 所述的羟基的乙酰化的反应优选下述方法和条件： 溶剂中， 将化合物 Id'和乙 酸酐在碱性条件下进行羟基的乙酰化反应， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳的为二氯甲烷， 四氢呋喃， N，N-二甲基甲酰胺和吡啶中的一种或多种， 优选二氯甲烷； 所述的碱性条件 中的碱较佳的为 4-二甲基胺基吡啶和其它有机碱的混合物， 所述的"其它有机碱"较佳的 为三乙胺、 二异丙基乙基胺和吡啶中的一种或多种， 优选吡啶； 溶剂与化合物 Id'的体积 质量比较佳的为 10〜100mL/g; 所述的乙酰酐的用量较佳的为化合物 Id'的摩尔量的 4〜20 倍， 更佳的为 8〜15倍； 所述的其它有机碱的用量较佳的为化合物 Id'的摩尔量的 5〜 20 倍， 更佳的为 8〜15倍； 4-二甲基胺基吡啶的用量较佳的为化合物 Id'的摩尔量的 0.01〜1 倍， 更佳的为 0.05〜0.2倍； 所述的反应的温度较佳的为 0〜100 V， 更佳的为 20〜50 °C ; 所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止； 所述的化合物 Ic"由下列方法制得：将化合物 Id"和联硼酸频那醇酯进行反应， 即可;
Br
Figure imgf000077_0001
Id" Ic"
其中， 各基团和字母的定义均同权利要求 1〜7任一项所述；
其中， 所述的反应特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 惰性气体保护下， 在弱碱和 钯催化剂的作用下， 将化合物 Id"和联硼酸频那醇酯进行反应， 即可； 其中， 所述的惰 性气体可为氮气或氩气； 所述的溶剂较佳的为二甲亚砜、 N，N-二甲基甲酰胺、 1，4-二氧六 环和甲苯中的一种或多种， 优选二甲亚砜； 所述的弱碱较佳的为三乙胺、 醋酸钠和 /或醋 酸钾， 优选醋酸钾； 所述的弱碱的用量较佳的为化合物 Id"的摩尔量的 1〜5倍， 更佳的为 1〜3倍； 所述的联硼酸频那醇酯的用量较佳的为化合物 Id"的摩尔量的 1〜2倍， 更佳的为 0.9〜1.5倍； 所述的钯催化剂较佳的为此类反应常用的催化剂， 如双三苯基磷二氯化钯和 [1，1 '-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯中的一种或多种， 优选双三苯基磷二氯化钯； 催 化剂的用量较佳的为化合物 Id"的摩尔量的 0.005〜0.5倍， 更佳的为 0.01〜0.20倍； 所述 的反应的温度较佳的为 50〜150°C， 更佳的为 80〜120°C ; 所述的反应的时间较佳的以检测 反应完全为止；
所述的化合物 I'c由下列方法制得： 将化合物 I'd和 I'e进行縮合反应， 即可；
Figure imgf000077_0002
其中， 所述的縮合反应优选下述方法和条件： 溶剂中， 将化合物 I'd与 NaH作用， 然后在有机锂化合物的作用下和 I'e进行縮合反应， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳的为乙 醚、 二氯甲烷、 甲苯、 正己烷和四氢呋喃中的一种或多种， 优选四氢呋喃， 或四氢呋喃 和甲苯的混合物；溶剂与化合物 I'd的体积质量比较佳的为 2〜20 mL/g;所述的 NaH的用 量较佳的为化合物 I'd的摩尔量的 0.9〜2倍， 更佳的为 1〜1.5倍； 所述的有机锂化合物较 佳的为正丁基锂、 仲丁基锂或叔丁基锂； 所述的有机锂化合物的用量较佳的为化合物 I'd 的摩尔量的 0.9〜2倍， 更佳的为 1〜1.3倍； 所述的化合物 I'e的用量较佳的为化合物 I'd 的摩尔量的 0.9〜1.5 倍， 更佳的为 1〜1.2倍； 所述的 I'd和 NaH 反应的温度较佳的为 -10-10 °C， 更佳的为 0〜10 °C ; 所述的縮合反应的温度较佳的为 0〜- 100 °c， 更佳的为 -10-80 °C ; 所述的反应的时间均较佳的以检测反应完全为止。
12、 如权利要求 11所述的芳基糖苷类化合物的制备方法， 其特征在于： 本发明中，
'由下列方法制得： 将化合物 Ie'进行脱去甲氧基的反应， 即可；
Figure imgf000078_0001
le' Id'
其中， 各基团和字母的定义均同权利要求 1〜7任一项所述；
其中， 所述的脱去甲氧基的反应优选下述方法和条件： 溶剂中， 在硅烷和三氟化硼 的作用下， 进行脱去甲氧基的反应， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳的为二氯甲烷， 乙腈， 甲苯， 四氢呋喃和乙醚中的一种或多种， 优选二氯甲烷或乙腈； 溶剂与化合物 Ie'的体积 质量比较佳的为 10〜100 mL/g;所述的硅烷较佳的为三乙基硅或三异丙基硅；所述的硅烷 的用量较佳的为化合物 Ie'的摩尔量的 1〜5倍， 更佳的为 2〜3倍； 所述的三氟化硼的用量 较佳的为化合物 Ie'的摩尔量的 0.5〜5倍， 更佳的为 1〜 2倍；所述的反应的温度较佳的为 -50〜50°C， 更佳的为 -15〜 10°C ; 所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止。
13、 如权利要求 12所述的芳基糖苷类化合物的制备方法， 其特征在于： 所述的化 合物 Ie'由下列方法制得： 将化合物 If'和 f进行縮合反应后， 所得物质和甲磺酸的甲醇溶
Figure imgf000078_0002
其中， 各基团和字母的定义均同权利要求 1〜7任一项所述；
其中， 所述的縮合反应、 甲基化反应、 脱去羟基的三甲基硅基的反应和脱去羟基的 甲氧甲基反应， 优选下述方法和条件： 溶剂中， 氮气保护下， 在有机锂化合物的作用下， 将化合物 If'和 f'进行縮合反应后， 将所得物质和甲磺酸的甲醇溶液进行甲基化反应和脱 去羟基的三甲基硅基反应以及脱去羟基的甲氧甲基反应， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳 的为乙醚、 二氯甲烷、 甲苯、 正己烷和四氢呋喃中的一种或多种， 优选四氢呋喃， 或四 氢呋喃和甲苯的混合物； 溶剂与化合物 If'的体积质量比较佳的为 5〜50 mL/g; 所述的有 机锂化合物较佳的为正丁基锂、 仲丁基锂或叔丁基锂； 所述的有机锂化合物的用量较佳 的为化合物 If'的摩尔量的 0.9〜2倍， 更佳的为 1〜1.3倍； 所述的化合物 f的用量较佳的 为化合物 If'的摩尔量的 0.9〜2倍， 更佳的为 1〜1.3倍； 所述的甲磺酸的用量较佳的为化 合物 If'的摩尔量的 2〜20倍，更佳的为 8〜12倍;所述的縮合反应的温度较佳的为 0〜- 100°C， 更佳的为 -10〜- 80°C ; 所述的甲基化反应和脱去羟基的三甲基硅基反应的温度较佳的为 0〜- 100°C， 更佳的为 -30〜- 80 °C ; 所述的三种反应的时间均较佳的以检测反应完全为止。
14、 如权利要求 13所述的芳基糖苷类化合物的制备方法， 其特征在于： 本发明中， 所 '由下列方法制得： 将化合物 Ig'和氯甲醚进行亲核取代反应， 即可；
Figure imgf000079_0001
Ig' If
其中， 各基团和字母的定义均同权利要求 1〜7任一项所述；
其中， 所述的亲核取代反应优选下述方法和条件： 溶剂中， 在碱的作用下， 将化合 物 Ig'和氯甲醚进行亲核取代反应， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳的为 N， N-二甲基甲酰 胺， 二甲亚砜， 二氯甲烷， 乙腈中的一种或多种， 优选 N， N-二甲基甲酰胺； 溶剂与化 合物 Ig'的体积质量比较佳的为 10〜 50 mL/g; 所述的碱较佳的为氢化钠或二异丙基乙基 胺，优选 NaH;所述的碱的用量较佳的为化合物 Ig'的摩尔量的 0.9〜2倍，更佳的为 1〜1.5 倍； 所述的氯甲醚的用量较佳的为化合物 Ig'的摩尔量的 0.9〜2倍， 更佳的为 1〜1.5倍； 所述的反应的温度较佳的为 0〜 70 °C， 更佳的为 10〜 40 °C ; 所述的反应的时间较佳的 以检测反应完全为止。
15、如下任一结构的用于制备权利要求 1〜7任一项所述的芳基糖苷类化合物 I的中间 体化合物；
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000080_0003
Figure imgf000080_0004
la' 其中， 各基团和字母的定义均同权利要求 1〜7任一项所述。
16、 如权利要求 1〜7任一项所述的芳基糖苷类化合物、 其药学上可接受的盐、 其光 学异构体或其前药在制备钠依赖的葡萄糖转运蛋白抑制剂中的用途。
17、 如权利要求 1〜7任一项所述的芳基糖苷类化合物、 其药学上可接受的盐、 其光 学异构体或其前药在制备用于治疗或延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋 白的水平的药物中的用途： 糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾 病、 延迟伤口愈合、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 血液中脂肪酸或甘油的水平 升高、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症或动脉粥样硬化 或高血压。
18、 如权利要求 17所述的用途， 其特征在于： 所述的糖尿病为 II型糖尿病。
19、 一种药物组合物， 其特征在于， 其包括有效剂量的权利要求 1〜7任一项所述的 芳基糖苷类化合物、 其药学上可接受的盐、 其光学异构体或其前药， 以及药学上可接受 的的载体或赋形剂。
20、 如权利要求 19所述的药物组合物， 其特征在于， 其中还包含： 非钠依赖型葡萄 糖转运蛋白抑制剂的抗糖尿病药物、 糖尿病并发症治疗药物、 抗肥胖症药物、 抗高血压 药物、 抗血小板药物、 抗动脉粥样硬化药物和降血脂药物中的一种或多种。
21、 如权利要求 20所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的抗糖尿病药物选自以下 的一种或多种： 二甲双胍、 格列本脲、 格列美脲、 格列吡嗪、 格列齐特、 Glipyride、 吡 格列酮、 曲格列酮、 罗西格列酮、 阿卡波糖、 米格列醇、 氯磺病脲、 那格列奈、 瑞格列 奈、胰岛素、 AC2993、 AJ7677、 AR-H039242、 GI-262570 Isaglitazone、 JTT-501、 KADI 129、 KRP297 LY315902、 顺 -2344、 NVP-DPP-728A R-119702或 YM-440。
PCT/CN2012/071243 2011-02-18 2012-02-17 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用 WO2012109996A1 (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12746875.9A EP2676965B1 (en) 2011-02-18 2012-02-17 Aryl glycoside compound, preparation method and use thereof
JP2013553776A JP6105489B2 (ja) 2011-02-18 2012-02-17 アリールグルコシド化合物、その調製方法及び使用
US14/000,312 US8980829B2 (en) 2011-02-18 2012-02-17 Aryl glycoside compound, preparation method and use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110040757.X 2011-02-18
CN201110040757 2011-02-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012109996A1 true WO2012109996A1 (zh) 2012-08-23

Family

ID=46656364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2012/071243 WO2012109996A1 (zh) 2011-02-18 2012-02-17 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8980829B2 (zh)
EP (1) EP2676965B1 (zh)
JP (1) JP6105489B2 (zh)
CN (2) CN102643256B (zh)
WO (1) WO2012109996A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014101865A1 (zh) 2012-12-31 2014-07-03 上海璎黎科技有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
CN103910719A (zh) * 2012-12-31 2014-07-09 上海璎黎科技有限公司 葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用
WO2015158206A1 (zh) * 2014-04-14 2015-10-22 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102643256B (zh) 2011-02-18 2014-12-24 上海璎黎科技有限公司 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
US9394329B2 (en) 2013-09-27 2016-07-19 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine
CN105017236A (zh) * 2014-04-14 2015-11-04 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CN104961703A (zh) * 2015-07-14 2015-10-07 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类苯并异恶唑类11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
CN104961702A (zh) * 2015-07-14 2015-10-07 佛山市赛维斯医药科技有限公司 苯并异恶唑类11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
CN106892948B (zh) * 2015-12-17 2022-07-26 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用
CN107519191B (zh) * 2016-06-22 2019-11-08 成都中创蜀洋生物科技有限公司 糖苷类化合物在制备治疗糖尿病药物中的用途
CN109867648A (zh) * 2017-12-02 2019-06-11 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种依帕列净有关物质impd的合成方法
WO2019185026A1 (zh) * 2018-03-30 2019-10-03 南京明德新药研发有限公司 作为SGLTs抑制剂的葡糖苷类衍生物及其应用
WO2020084559A1 (en) * 2018-10-26 2020-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glucopyranose derivatives useful as sglt2 inhibitors
CN110054603B (zh) * 2019-05-13 2020-12-01 南开大学 一种芳基碳苷类化合物的合成方法
CN112409344B (zh) * 2020-09-22 2022-06-07 江西师范大学 一种天然产物Scleropentaside A的合成方法
CN113248464B (zh) * 2021-05-31 2021-10-26 北京惠之衡生物科技有限公司 一种c-糖苷类衍生物的合成方法

Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001027128A1 (en) 1999-10-12 2001-04-19 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors
WO2002083066A2 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
US20030114390A1 (en) 2001-03-13 2003-06-19 Washburn William N. C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2003099836A1 (en) 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method
WO2004063209A2 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors
WO2005012326A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant transporter
US20050209166A1 (en) 2004-03-16 2005-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US20050215599A1 (en) 2004-03-26 2005-09-29 Lilli Anselm Pyrrolidine-3,4-dicarboxamide derivatives
WO2006011502A1 (ja) 2004-07-27 2006-02-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 新規なグルシトール誘導体、そのプロドラッグおよびその塩、ならびにそれらを含有する糖尿病治療薬
US20060122126A1 (en) 2003-03-14 2006-06-08 Masakazu Imamura C-glycoside derivatives and salts thereof
US20070293690A1 (en) 2004-07-08 2007-12-20 Hiroshi Tomiyama Process for Production of Azulene Derivatives and Intermediates for the Synthesis of the Same
WO2008002103A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Posdata Co., Ltd. Watermarking method, watermark checking method, watermarking device, and watermark checking device
WO2008034859A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008122014A1 (en) 2007-04-02 2008-10-09 Theracos, Inc. Benzylic glycoside derivatives and methods of use
WO2009026537A1 (en) 2007-08-23 2009-02-26 Theracos, Inc. Benzylbenzene derivatives and methods of use
CN101503399A (zh) * 2008-02-04 2009-08-12 白鹭医药技术（上海）有限公司 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
CN101812043A (zh) * 2009-02-19 2010-08-25 上海恒瑞医药有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20120006311A (ko) * 2010-07-12 2012-01-18 삼진제약주식회사 신규한 ｃ-아릴 글루코사이드 및 이의 제조방법
WO2012025857A1 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004012676A1 (de) 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
WO2007000445A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE602006017566D1 (de) * 2005-08-30 2010-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
JP4528983B2 (ja) * 2005-09-06 2010-08-25 国立大学法人 新潟大学 発光ダイオード用蛍光体
US20080009639A1 (en) 2006-07-10 2008-01-10 Apotex Pharmachem Inc. Preparation of oseltamivir phosphate (Tamiflu) and intermediates starting from D-glucose or D-xylose
CA2676620A1 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders
US8304553B2 (en) 2007-12-19 2012-11-06 Nanyang Technological University Method of forming oseltamivir and derivatives thereof
PE20110288A1 (es) * 2008-08-28 2011-05-26 Pfizer Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
CN101735140A (zh) 2009-12-23 2010-06-16 中国科学院上海有机化学研究所 手性胺基化合物、合成方法及其抗流感药物达菲中间体的用途
JP2013224263A (ja) * 2010-08-19 2013-10-31 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ４−イソプロピルフェニルグルシトール化合物
CN102643256B (zh) 2011-02-18 2014-12-24 上海璎黎科技有限公司 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001027128A1 (en) 1999-10-12 2001-04-19 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors
US20030114390A1 (en) 2001-03-13 2003-06-19 Washburn William N. C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2002083066A2 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
WO2003099836A1 (en) 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method
WO2004063209A2 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors
US20060122126A1 (en) 2003-03-14 2006-06-08 Masakazu Imamura C-glycoside derivatives and salts thereof
WO2005012326A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant transporter
US20050209166A1 (en) 2004-03-16 2005-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US20050215599A1 (en) 2004-03-26 2005-09-29 Lilli Anselm Pyrrolidine-3,4-dicarboxamide derivatives
US20070293690A1 (en) 2004-07-08 2007-12-20 Hiroshi Tomiyama Process for Production of Azulene Derivatives and Intermediates for the Synthesis of the Same
WO2006011502A1 (ja) 2004-07-27 2006-02-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 新規なグルシトール誘導体、そのプロドラッグおよびその塩、ならびにそれらを含有する糖尿病治療薬
WO2008002103A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Posdata Co., Ltd. Watermarking method, watermark checking method, watermarking device, and watermark checking device
WO2008034859A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008122014A1 (en) 2007-04-02 2008-10-09 Theracos, Inc. Benzylic glycoside derivatives and methods of use
WO2009026537A1 (en) 2007-08-23 2009-02-26 Theracos, Inc. Benzylbenzene derivatives and methods of use
CN101503399A (zh) * 2008-02-04 2009-08-12 白鹭医药技术（上海）有限公司 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
CN101812043A (zh) * 2009-02-19 2010-08-25 上海恒瑞医药有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20120006311A (ko) * 2010-07-12 2012-01-18 삼진제약주식회사 신규한 ｃ-아릴 글루코사이드 및 이의 제조방법
WO2012025857A1 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors

Non-Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 49, 2010, pages 3524 - 3527
BIOORG. MED. CHEM., vol. 19, 2011, pages 5468 - 5479
CARBOHYDR. RES., vol. 260, 1994, pages 243 - 250
CHAO, E.C. ET AL., NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY, vol. 9, no. 7, 2010, pages 551 - 559
HANDLON, A.L., EXPERT OPIN. THER. PATENTS, vol. 15, no. 11, 2005, pages 1531 - 1540
J. AM. CHEM SOC., vol. 131, 2009, pages 2786 - 2787
J. AM. CHEM. SOC., vol. 131, 2009, pages 2786 - 2787
J. AM. CHEM. SOC., vol. 131, no. 8, 2009, pages 2786 - 2787
J. MED. CHEM., vol. 48, no. 19, 2005, pages 5980 - 5988
J. ORG. CHEM., vol. 32, no. 8, 1967, pages 2531 - 2534
J. ORG. CHEM., vol. 49, no. 22, 1984, pages 4226 - 4237
J. ORG. CHEM., vol. 59, 1994, pages 7038 - 7045
JOURNAL OF AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 131, 2009, pages 2786 - 2787
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 51, 2008, pages 1145 - 1149
See also references of EP2676965A4
TETRAHEDRON ASYMM., vol. 12, no. 4, 2001, pages 585 - 596
WILLIAM N.W., JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 52, no. 7, 2009, pages 1785 - 1794

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014101865A1 (zh) 2012-12-31 2014-07-03 上海璎黎科技有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
CN103910719A (zh) * 2012-12-31 2014-07-09 上海璎黎科技有限公司 葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用
JP2016504340A (ja) * 2012-12-31 2016-02-12 チャイナ ゲートウェイ ファーマシューティカル ディベロプメント カンパニー リミテッド ブドウ糖誘導体とプロリンの複合物、結晶体、その製造方法及び使用
US9738603B2 (en) 2012-12-31 2017-08-22 Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd. Complex of glucose derivative and proline, crystal, preparation method and use
WO2015158206A1 (zh) * 2014-04-14 2015-10-22 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
US9914724B2 (en) 2014-04-14 2018-03-13 Shanghai De Novo Pharmatech Co., Ltd. C-aryl glycosid derivatives, pharmaceutical composition, preparation process and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN103965176A (zh) 2014-08-06
EP2676965B1 (en) 2017-10-04
EP2676965A1 (en) 2013-12-25
US20130324464A1 (en) 2013-12-05
US8980829B2 (en) 2015-03-17
JP2014505709A (ja) 2014-03-06
CN102643256B (zh) 2014-12-24
CN102643256A (zh) 2012-08-22
EP2676965A4 (en) 2014-07-30
JP6105489B2 (ja) 2017-03-29
CN103965176B (zh) 2016-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2012109996A1 (zh) 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
CN111051281A (zh) 用于合成的化合物、组合物和方法
CN108055842B (zh) 亚磺酰基苯基或磺亚胺酰基苯基苯并氮杂䓬
CA2777528C (en) Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
ES2854598T3 (es) Procesos para la preparación de compuestos útiles como inhibidores del SGLT
TWI652272B (zh) Ｃ－芳基葡糖苷衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
KR20190022795A (ko) 이소퀴놀리논 화합물 및 이의 항바이러스 약물로서의 응용
KR20130064064A (ko) 인을 함유하는 활성물의 입체선택성 합성
CN104619713B (zh) 氧杂双环衍生物、制备方法及其应用
KR20070107139A (ko) 1-(2ｈ)-이소퀴놀론 유도체
TWI750685B (zh) 二取代吡唑化合物
CN104136032A (zh) 可用于抗菌治疗的三环类硼化合物
WO2013038429A2 (en) Novel sglt inhibitors
CN106543253B (zh) 抗病毒核苷氨基磷酸酯及其药物组合和用途
JP2014517032A (ja) 新規のｓｇｌｔ阻害剤
JP2019508504A (ja) 疾病の処置に有用なｃ−グリコシド化合物
WO2014146494A1 (zh) β-氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
CN101812043A (zh) C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
ES2677115T3 (es) Derivados de manosa para tratar las infecciones bacterianas
CN110678447A (zh) 经修饰的核酸单体化合物及寡核酸类似物
WO2011070592A2 (en) Novel sugar derivatives
RU2740760C2 (ru) Пролекарство на основе уридинфосфорамида, способ его получения и его применения в медицине
CN102775384B (zh) 小钩树碱i和j类似物及其制备方法与应用
CN103467470A (zh) 并环亚氨基糖化合物及其中间体和药物及其制备方法和应用
CN102267993B (zh) 一种多羟基去甲基托品烷类化合物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12746875

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2013553776

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14000312

Country of ref document: US

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2012746875

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012746875

Country of ref document: EP