WO2006011502A1 - 新規なグルシトール誘導体、そのプロドラッグおよびその塩、ならびにそれらを含有する糖尿病治療薬 - Google Patents

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diabetes
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Hiroharu Matsuoka
Tsutomu Sato
Masahiro Nishimoto
Yasuharu Kato
Masahiro Sakaitani
Sang-Hak Lee
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Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • Novel glucitol derivatives, prodrugs and salts thereof, and antidiabetic agents containing them are novel glucitol derivatives, prodrugs and salts thereof, and antidiabetic agents containing them.
  • the present invention relates to a glucitol derivative useful as a pharmaceutical product and a prodrug thereof, and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention is particularly effective for inhibiting diabetic complications such as insulin-dependent diabetes (type 1 diabetes) and non-insulin-dependent diabetes (type 2 diabetes) by inhibiting Na + -glucose cotransporter 2 (SGLT2).
  • the present invention relates to a glucitol derivative useful as an agent for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia such as obesity, a prodrug thereof, and a salt thereof.
  • Naturally derived glucose derivative phlorizin inhibits the reabsorption of excess glucose in the kidney by inhibiting sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) present in the S1 site of the proximal renal tubule It has been reported that it promotes inhibition, glucose excretion, and exhibits a hypoglycemic effect (see Non-Patent Document 1). Since then, research on diabetes drugs based on SGL T2 inhibition has been actively conducted. Has been done.
  • SGLT2 sodium-dependent glucose cotransporter 2
  • JP 2000-080041 A Patent Document 1
  • Patent Document 2 International Publication No. 04Z007517
  • Patent Document 3 International Publication No. 04Z007517
  • phlorizin and above The compounds described in the patent applications described above are problematic in that when orally administered, they are easily hydrolyzed by glycosidase present in the small intestine and the pharmacological action disappears rapidly.
  • phlorizin it has been reported that phloretin, which is an aglycone part, strongly inhibits the facilitated diffusion-type sugar transporter. Reported! /, E.g. (see Non-Patent Document 2).
  • Patent Document 1 JP 2000-080041 A
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 01Z068660
  • Patent Document 3 International Publication No. 04/007517 Pamphlet
  • Patent Document 4 US Patent Application Publication No. 2001Z041674
  • Patent Document 5 US Patent Application Publication No. 2002Z137903
  • Patent Document 6 International Publication No. 01Z027128 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 02Z083066 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 04/013118 Pamphlet
  • Non-patent document 1 J. Clin. Invest., 93, pp. 397 to 404, 1994
  • Non-patent document 2 Stroke, pp. 14, 388, 1983
  • An object of the present invention is to provide a glucitol derivative having favorable properties as a pharmaceutical product.
  • the object of the present invention is to induce glucitol, which has a hypoglycemic action, and is preferred as a pharmaceutical product, such as sustained drug efficacy, metabolic stability or safety.
  • Corrected paper (Rule ⁇ d It is to provide a conductor. Further, the object of the present invention is to treat diseases caused by hyperglycemia such as diabetes such as insulin-dependent diabetes (type 1 diabetes), non-insulin-dependent diabetes (type 2 diabetes), diabetic complications, and hypertrophy. It is intended to provide a pharmaceutical thread and composition used for the prevention or treatment of diseases.
  • diabetes such as insulin-dependent diabetes (type 1 diabetes), non-insulin-dependent diabetes (type 2 diabetes), diabetic complications, and hypertrophy. It is intended to provide a pharmaceutical thread and composition used for the prevention or treatment of diseases.
  • n is an integer selected from 1 to 3
  • R 4 are each independently a hydrogen atom, a C—C alkyl group optionally substituted with one or more Ra, or a C—C aralkyl optionally substituted with one or more Rb.
  • Rx is a C—C alkyl group optionally substituted with one or more Ra, substituted with one or more Rb
  • A is a heteroaryl group optionally substituted with one or more Rb, and the heteroaryl group may form an aromatic carbocycle or a condensed ring with an aromatic heterocycle, provided that When A is a benzo-fused ring containing two or more rings, the-(CH) — group is a heterocycle in A
  • Each Ra is independently a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, a C-C alkoxy group optionally substituted with one or more Rc, and one or more Rd.
  • An aryl group that may be substituted, an aryloxy group that may be substituted with one or more Rd, substituted with one or more Rd !, may! /, A heteroaryl group, substituted with one or more Rd! ,
  • Optionally substituted heteroaryloxy group, mercapto group, C optionally substituted by one or more Rc
  • a C 1 alkyl group optionally substituted with one or more Rc, NRf
  • Rg a C 1 -C alkoxycarbonyl group optionally substituted with one or more Rc, and 1
  • Each Rb is independently a C—C alkyl group optionally substituted with one or more Rc, 1
  • a C C cycloalkyl group optionally substituted with one or more Rc, substituted with one or more Rd
  • a C C alkoxy group optionally substituted with one or more Rc, substituted with one or more Rd
  • Mayalyl group, aryloxy group optionally substituted with one or more Rd, substituted with one or more Rd !, may! /, Heteroaryl group, substituted with one or more Rd !, /, Heteroaryloxy group, mercapto group, C—C optionally substituted by one or more Rc
  • Rc each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, a C—C alkoxy group, an aryl group optionally substituted by one or more Rd, one or more May be substituted with Rd, may be an aryloxy group, may be substituted with one or more Rd !, may! /, A heteroaryl group, or a heteroaryloxy group optionally substituted with one or more Rd , An amino group, a C—C alkylamino group, and a di (C—C alkyl) amino group are also selected,
  • Each Rd is independently a C 1 -C alkyl optionally substituted with one or more halogen atoms.
  • a group, a C—C alkylamino group, and a di (C—C alkyl) amino group are also selected,
  • Re is a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group optionally substituted by one or more Rc, one or more
  • Rd ! may! /, Aryl groups, or is substituted with one or more Rd !, may! / ⁇ ⁇ ⁇ heteroaryl groups,
  • Rf is a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group optionally substituted by one or more Rc.
  • Rg is a hydrogen atom, a C C alkyl group that may be substituted with Rc, and one or more Rc.
  • prodrugs or pharmacologically acceptable salts thereof are provided.
  • each Rb independently represents a C -C alkyl group, a C -C haloalkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyan group, a C C alkoxy group, a C C alkyl group,
  • Biji C alkylene dioxy base selected.
  • A is preferably a cenyl group or a benzocenyl group, each of which is substituted with one or more Rb!
  • m is preferably 1.
  • Examples of the compound included in the present invention include the following compounds:
  • a compound of the above formula, or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof used as a Na + -glucose cotransporter inhibitor is provided.
  • diabetes eg, insulin-dependent diabetes (type 1 diabetes) or non-insulin-dependent diabetes (type 2 diabetes)
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the above formula or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of complications or obesity.
  • diabetes comprising administering to a patient an effective therapeutic amount of a compound of the above formula, or a prodrug or pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a compound of the above formula or a prodrug or pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Methods for preventing or treating eg, insulin dependent diabetes (type 1 diabetes) or non-insulin dependent diabetes (type 2 diabetes)
  • diabetic complications resulting from hyperglycemia, or obesity are provided.
  • a group represented by R 4 include, for example, a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, a C 1 -C alkoxy C 1 -C alkyl group,
  • These groups include halogen atoms, hydroxyl groups, C-C alkoxy groups, C-C alkyl groups.
  • R 4 is particularly preferably a hydrogen atom or a hydrogen atom, preferably a CC alkylcarbonyl group.
  • Ar 1 is, for example, the same or different 1 to 4 substituents such as a halogen atom; a hydroxyl group; a C—C alkyl group, a C—C cycloalkyl group, a C—C alcohol
  • an amino group may also be selected and substituted with 1 to 4 substituents); a methylenedioxy group; a cyano group; a C—C alkylsulfur group; a C—C alkylsulfuramino group; a nitro group; A substituted amino group; a 4- to 6-membered heterocyclyl group, each independently selected from 1 to 4 substituents.
  • A is the same or different 1 to 4 substituents such as halogen Atom; hydroxyl group; c C alkyl group, CC cycloalkyl group, CC alkoxy group
  • C C alkylthio groups (the above four groups are halogen atoms, hydroxyl groups and amino groups)
  • Each may be substituted with 1 to 4 substituents each independently selected); methylene dioxy group; cyano group; C—C alkyl sulfol group; C—C alkyl sulfo-ramino group; nitro group A carboxyl group; a substituted amino group; a 5- or 6-membered heteroaryl group; a 4- to 6-membered terocyclyl group, each independently substituted with 1 to 4 substituents.
  • the group represented by A is, for example, a pyrrolyl group, an indolyl group, a pyridyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, a chenyl group, a benzochelyl group, a furyl group, a benzofuranyl group, a thiazolyl group, a benzothiazolyl group, or an isothiazolyl group.
  • C—C alkyl group means a linear or branched chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl for example methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1 Ethylpropyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3-ethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like are included.
  • Preferred C—C alkyl groups include, for example
  • Examples thereof include linear or branched ones having 1 to 3 carbon atoms, and methyl and ethyl are particularly preferable.
  • C—C cycloalkyl group means a cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms.
  • C 1 -C alkoxy group means an alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyloxy group having a linear or branched alkyl group for example, methoxy, ethoxy, n propoxy, i propoxy, n butoxy, s butoxy, i-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, 3 methyl
  • Examples include butoxy, 2-methylbutoxy, 1-methylbutoxy, 1-ethylpropoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 1-methylpentoxy, 3-ethylbutoxy.
  • C—C aralkyl has 7 to 14 carbon atoms including an aryl group.
  • An arylalkyl group means, for example, benzyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl and the like.
  • C—C aralkyloxy includes an aralkyl group as defined above.
  • arylalkyloxy group having 7 to 14 carbon atoms for example, benzyloxy, 1-phenethyloxy, 2-phenethyloxy, 1-naphthylmethyloxy, 2-naphthylmethyloxy and the like.
  • aryl group means an aryl group having an aromatic hydrocarbon ring having 6 to 10 carbon atoms and includes, for example, phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl.
  • heteroaryl group means a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing a heteroatom that is independently selected from one or more oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur nuclear power.
  • furyl chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrajuryl, pyridazyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, etc.
  • heteroaryl groups are 5- to 6-membered heteroaryl groups such as a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, and a pyridyl group, and a pyrazolyl group is particularly preferred.
  • the “aryloxy group” means an aryloxy group having an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms already defined as the aryl moiety, such as phenoxy, 1-naphthoxy and 2-naphthoxy. Etc. are included.
  • the “heteroaryloxy group” means a 5- to 10-membered aromatic containing one or more heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom which have already been defined as the heteroaryl moiety.
  • heteroaryloxy group having a heterocyclic group such as furyloxy, cheniloxy, pyrrolyloxy, imidazolyloxy, pyrazolyloxy, oxazolyloxy, isoxazolyloxy, thiazolyloxy, isothiazolyl Oxy, oxadiazolyloxy, thiadiazolyloxy, triazolyloxy, tetrazolyloxy, pyridyloxy, pyrimidinyloxy, pyrazinyloxy, pyridazinyloxy, indolyloxy, quinolinyloxy, isoquinolinyloxy, etc. Is included.
  • Preferred heteroaryloxy groups are 5-6 membered heteroaryloxy groups.
  • C 1 -C alkylamino group means an alkyl moiety having 1 to
  • alkylamino group having 6 linear or branched alkyl groups for example, methylamino, ethylamino, n-propylamino-containing i-propylamino-containing n-butylamino-containing s-butylamino, i-butylamino, t-butylamino, n-pentylamino 1-methylbutylamino, 2-methylbutylamino, 1-methylbutylamino, 1-ethylpropylamino, n-hexylami, 4-methylpentylami, 3-methylpentylami, 2-methylpentylamino, 1-methylpentyl Ami-terminated 3-ethylbutylamino and 2-ethylbutylamino are included.
  • di (C 1 -C alkyl) amino means carbon as two alkyl moieties.
  • dialkylamino group having a linear or branched alkyl group having a prime number of 1 to 6, and the two alkyl moieties may be the same or different.
  • C 1 -C alkylthio group means an alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms.
  • An alkylthio group having a linear or branched alkyl group such as methinoretio, ethinoretio, n-propinoretio, i-propinoretio, n-butinoretio, s Tinoretio, i-butinoreio, t-butinoreio, n-pentinoreio, 3-methinolebutinoreio, 2-methylbutylthio, 1-methylbutylthio, 1-ethylpropylthio, n- xylthio, 4-methylpentylthio, 3-methylpentylthio, Examples include 2-methylpentylthio, 1methylpentylthio, 3ethylbutylthio, and 2ethylbutylthio.
  • CC alkylsulfier group means carbon as an alkyl moiety.
  • An alkylsulfinyl group having a linear or branched alkyl group having a prime number of 16 means, for example, methylsulfiel, ethylsulfuryl, n-propylsulfininole, i-propylsulfinyl, n— Butyl sulfinyl, s butyl sulfinyl, i-butyl sulfinyl, t-butyl sulfinyl, n-pentyl sulfinyl, 3-methylbutyl sulfinyl, 2-methylbutyl sulfinyl, 1-methylbutyl sulfinyl, 1-ethinorepropino Resnorefininore, n-xinoresnorefininore, 4-methinorepenti noresnorefininore, 3-methylpentylsulfury
  • CC alkylsulfol group means carbon as an alkyl moiety.
  • the CC aralkyl carbo group includes benzyl carbo
  • Examples of the C C alkoxycarbonyl group include a methoxycarbol group and an ethoxycarboro group.
  • diol group examples include a benzyloxycarbonyl group and a naphthylmethyloxycarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group is preferred.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the 4- to 7-membered heterocycle includes one nitrogen atom which may be completely saturated, partially or fully unsaturated, and further an oxygen atom, Nitrogen atom and sulfur nuclear power Independently selected hetero ring that may contain one or more hetero atoms, including azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, etc. Is preferred.
  • aromatic carbocycle means a 6 to 10 membered aromatic carbocycle, and includes, for example, a benzene ring and a naphthalene ring.
  • an "aromatic heterocycle” refers to a 5- to 6-membered aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • aromatic heterocycle refers to a 5- to 6-membered aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • the “substituted amino group” includes, for example, NReRf (where Re is a hydrogen atom, a C—C alkyl group, a C—C alkyl carbonyl group, a strong rubermoyl group, a C—C alcohol group).
  • Rf is a hydrogen atom or a C—C alkyl group, or Re
  • C—C alkylenedioxy group means a compound of the formula —O— (C—C alkyl).
  • heterocyclyl group is independently selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, which may be completely saturated, partially or completely unsaturated.
  • the compounds of the present invention include mixtures and isolated mixtures of various stereoisomers such as tautomers and optical isomers.
  • the compound of the present invention may form an acid addition salt.
  • a salt with a base may be formed.
  • strong salts include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid
  • Organic acids such as fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid
  • acid addition salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • a salt formed with a base a salt with an inorganic base such as sodium, potassium, magnesium, calcium, or aluminum; a salt with an organic base such as methylamine, ethylamine, or ethanolamine; a base such as lysine or orthotin Sex salts with amino acids and ammonium salts.
  • an inorganic base such as sodium, potassium, magnesium, calcium, or aluminum
  • a salt with an organic base such as methylamine, ethylamine, or ethanolamine
  • a base such as lysine or orthotin Sex salts with amino acids and ammonium salts.
  • the compound of the present invention includes hydrates, various pharmaceutically acceptable solvates and crystal polymorphs.
  • the compounds of the present invention are not limited to the compounds described in the examples described later, but the glucitol derivatives represented by the above formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof. Is included.
  • the present invention also includes so-called prodrugs, which are compounds that are metabolized in vivo to be converted into the above formula (I), and compounds that are converted into pharmaceutically acceptable salts thereof. included.
  • prodrugs which are compounds that are metabolized in vivo to be converted into the above formula (I), and compounds that are converted into pharmaceutically acceptable salts thereof. included.
  • the group that forms a prodrug of the compound of the present invention is described in Prog. Med., Pp. 2157-2161 (1985), and the group described in “Development of pharmaceutical products” published in 1990 by Hirokawa Shoten. 7 (Molecular design), pages 163-198.
  • the compound of the present invention can be produced by applying various known synthesis methods depending on the characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent. At that time, depending on the type of the functional group, it may be preferable in terms of production technology to protect this functional group with an appropriate protective group at the raw material or intermediate stage. This compound can be obtained.
  • functional groups that need to be protected in the production process include a hydroxyl group and a force lpoxyl group.
  • protecting groups include those described by Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis J”.
  • the protecting groups described in the second edition can be mentioned, and the protecting groups to be used and the reaction conditions for the introduction and removal of the protecting groups are appropriately selected based on known techniques such as the above-mentioned documents.
  • the compound of the present invention has an inhibitory activity on sodium-dependent dalcose transporter 2 (SGLT2) (J. Clin. Invest., No. 93, page 397, 1994) involved in glucose reabsorption in the kidney.
  • SGLT2 sodium-dependent dalcose transporter 2
  • Have Inhibition of SGLT2 suppresses reabsorption of sugar and eliminates extra sugar outside the body, thereby correcting hyperglycemia without burdening the spleen ⁇ -cells and the therapeutic effect of insulin resistance and insulin Resistance improvement effect is exerted.
  • diabetes includes type 1 diabetes, type 2 diabetes, and other types of diabetes associated with specific causes.
  • Diabetes-related diseases include, for example, obesity, hyperinsulinemia, glucose metabolism disorder, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism disorder, hypertension, congestive heart failure, edema, high This includes uricemia and gout.
  • diabetes complications include acute complications and chronic complications! /. Examples of “acute complications” include hyperglycemia (ketoacidosis, etc.), infections (skin, soft tissue, biliary system, respiratory system, urinary tract infection, etc.), etc.
  • nephropathy small vessel disease
  • arteriosclerosis arteriosclerosis
  • myocardial infarction cerebral infarction
  • cerebral infarction cerebral infarction
  • lower limb arterial occlusion etc.
  • neuropathy sensor nerve, motor nerve, autonomic nerve, etc.
  • foot fracture Symptoms Major diabetic complications include diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, and diabetic neuropathy.
  • the compound of the present invention may be used in combination with a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, a therapeutic agent for hypertension, etc. having a different mechanism of action other than the SGLT2 activity inhibitor. You can also.
  • a therapeutic agent for diabetes a therapeutic agent for diabetic complications
  • a therapeutic agent for hyperlipidemia a therapeutic agent for hypertension
  • a therapeutic agent for hypertension etc. having a different mechanism of action other than the SGLT2 activity inhibitor.
  • an additive effect can be expected when used in combination with the above-mentioned diseases, rather than the effect obtained with each single agent.
  • Examples of “diabetes therapeutic agents and diabetic complication therapeutic agents” that can be used in combination include insulin sensitivity enhancers (PPAR ⁇ agost, PPAR a / yagost, PPAR ⁇ agogo- , AR a / ⁇ / ⁇ agost, etc.), glycosidase inhibitors, biguanides, insulin secretion promoters, insulin preparations, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase promoters, tripeptidyl Peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-IB inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose 6-phosphatase inhibitor, gluconeogenesis inhibitor, fructose bisphosphatase inhibitor, pyruvin Acid dehydrogenase inhibitor, darcokinase activator, D-force iloinositol, glycogen synthase kinase 3 inhibitor, Luc
  • Examples of the therapeutic agent for diabetes and the therapeutic agent for diabetic complications include the following drugs.
  • Biguanide drugs include metformin hydrochloride, phenformin, and the like.
  • examples of the sulfonylurea series include glyburide (daribenclamide), dalipizide, daliclazide, chlorpronamide and the like
  • Nonsulpho-lurea series include nateglinide, repaglinide, mitiglinide .
  • “Insulin preparations” include genetically threaded human insulin and animal-derived insulin. It is also classified into 3 types according to action time, immediate action (human insulin, human neutral insulin), intermediate type (insulin-human isophene insulin water suspension), human neutral insulin-human isophene insulin aqueous suspension. Turbidity, human insulin zinc aqueous suspension, insulin zinc aqueous suspension), continuous type (human crystalline insulin zinc suspension), and the like.
  • glycosidase inhibitors include carbose, voglibose, miglitol and the like.
  • troglitazone Among the "insulin sensitivity enhancers", troglitazone, pioglitazone, rosiglitazone, etc. are used as PPAR yagost, and MK-76 7 (KRP-297) as PPARa / ⁇ dualagost.
  • Tesaglitazar, LM4156, LY510929, DRF-4823, TY-51 501 isotropic PPAR ⁇ agost includes GW-501516.
  • tripeptidinorepeptidase II inhibitor examples include UCL-139.
  • dipeptidyl peptidase IV inhibitor examples include NVP-DPP728A, LAF-237, MK-0431, P32 / 98, TSL-225 and the like.
  • aldose reductase inhibitor examples include ascorbyl gamolenate, torrestat, enorerestat, fidarestat, solvinyl, ponalrestat, lisarestat, zenarestat and the like.
  • Examples of the " ⁇ -aminobutyric acid receptor antagonist" include topiramate.
  • sodium channel antagonist examples include mexiletine hydrochloride and the like.
  • Examples of the "transcription factor NF- ⁇ inhibitor” include dexlipotam and the like.
  • Examples of the “lipid peracid enzyme inhibitor” include tirilazad mesylate and the like.
  • N-acetylated-a-linked-acid-dipeptidase inhibitors examples include GPI-5633.
  • Examples of the "carcin derivative” include carcin, lebasecarnin hydrochloride and the like.
  • Hydrolipasemic and hypertension drugs that can be used in combination include, for example, hydroxymethyl glutarylcoenzyme A reductase inhibitor, fibrates, ⁇ -adrenergic
  • Receptor agonist, ⁇ Activator, Acylcoenzyme ⁇ Cholesterol acyl transferase inhibitor, probucol, thyroid hormone receptor agonist, cholesterol absorption inhibitor, lipase inhibitor, microsome Triglyceride transfer protein inhibitor, lipoxygenase inhibitor, carthine normitoyltransferase inhibitor, squalene synthase inhibitor, low density lipoprotein receptor promoter, nicotinic acid derivative, bile acid adsorbent, sodium conjugated bile acid Transporter inhibitors, cholesterol ester transport protein inhibitors, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers, endothelin converting enzyme inhibitors, endothelin receptor antagonists, diuretics, strength Drugs, vasodilatory antihypertensives, sympathetic blockers , Central antihypertensive, a-adre
  • Examples of the therapeutic drug for hyperlipidemia and the therapeutic drug for hypertension include the following drugs.
  • Haldroxymethyldartalylcoenzyme A reductase inhibitors include fluvastatin, oral pastatin, pravastatin, cerivastatin, pitapastatin and the like.
  • fibrate compounds include bezafibrate, beclobrate, beefibrate and the like.
  • Examples of the “squalene synthase inhibitor” include TAK-475, a phosphonosulfonate derivative (US Pat. No. 5,712,396) and the like.
  • “Asilcoenzyme A: cholesterol acyltransferase inhibitor” includes CI-1
  • Examples of the "low density lipoprotein receptor promoter" include MD-700, LY-295427, and the like.
  • MTP inhibitor examples include compounds described in US Pat. No. 5739135, US Pat. No. 5,712,279, US Pat. No. 576 0246, and the like. It is done.
  • adrenaline 'noradrenaline agonists Mezindol, Efuedo phosphorus
  • serotonergic agents selective serotonin reuptake inhibitors, for example, Fluvoxami n e, etc.
  • adrenaline Serotonergic agents ( Sibutramine, etc.), melanocortin 4 receptor (MC4R) agonist, a-melanocyte stimulating hormone ( ⁇ -MCH), leptin, cocaine- and amphetamine- regulated transcript (CART).
  • M4R melanocortin 4 receptor
  • ⁇ -MCH a-melanocyte stimulating hormone
  • leptin cocaine- and amphetamine- regulated transcript
  • thyroid hormone receptor agonist includes liothyronine sodium, lepotyroxine sodium and the like.
  • Examples of the "cholesterol absorption inhibitor” include ezetimibe.
  • lipase inhibitor examples include orlistat and the like.
  • Examples of the "calcin palmitoyl transferase inhibitor” include etomoxyl and the like.
  • nicotinic acid derivative examples include nicotinic acid, nicotinic acid amide, nicomol, nicorandil and the like.
  • Examples of the “bile acid adsorbent” include cholestyramine, cholestyran, colesevelam hydrochloride and the like.
  • angiotensin converting enzyme inhibitor examples include captolyl, enalapril maleate, alaceptril, cilazapril and the like.
  • Angiotensin II receptor blockers include candesartan cilexetil, losartan potassium, eprosartan mesylate, and the like.
  • Endothelin converting enzyme inhibitors include CGS 31447, CGS 35066 and the like.
  • Endothelin receptor antagonist includes L 749805, TBC-3214, BMS
  • the compound of the present invention and an insulin sensitivity-enhancing drug PPA R ⁇ agonist, PPAR a / y agonist, PPAR ⁇ agonist, PPAR ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ agonist- ), Glycosidase inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, insulin preparations and dipeptidyl peptidase IV inhibitory power is preferred to be used in combination with at least one drug! / It is considered to be a spider.
  • a combination with at least one drug selected from the group consisting of a specific gravity lipoprotein receptor promoter, a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor and an appetite suppressant is considered preferable!
  • the medicament of the present invention can be systemically or locally administered orally or parenterally such as intrarectally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, or transdermally.
  • the optimum one is selected as required, in any form of a solid composition, a liquid composition, and other compositions.
  • the medicament of the present invention can be produced by blending a pharmaceutically acceptable carrier with the compound of the present invention. Specifically, conventional excipients, extenders, binders, disintegrants, coating agents, sugar coatings, pH adjusters, solubilizers, or aqueous or non-aqueous solvents are added to make conventional pharmaceutical technology. Can be prepared into tablets, pills, capsules, granules, powders, powders, solutions, emulsions, suspensions, injections, and the like.
  • excipients and extenders examples include lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol, and other commonly used ones. I can give you.
  • the compound of the present invention can be formulated by forming an inclusion complex with a, ⁇ or ⁇ -cyclodextrin, methylcyclodextrin, or the like.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the disease, symptoms, body weight, age, sex, route of administration, etc. For adults, it is preferably 0.1-lOOOOmgZkg body weight, more preferably 0.
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, by the following production method.
  • compound ( ⁇ ) is made to act on alkyl lithium (for example, n-ptyllithium, etc.) and then reacted with compound ( ⁇ ), compound (IV) is obtained, and then acid (for example, for example, the compound (V) is induced by the action of a silane reagent (eg, triethylsilane) in the presence of trifluoroacetic acid or boron trifluoride-jetyl ether complex.
  • a silane reagent eg, triethylsilane
  • a catalytic hydrogenation reaction in the presence of a palladium catalyst or a method using a Lewis acid boron trifluoride, trisalt-boron, trisalt-boron dimethylsulfide complex, boron trifluoride
  • a Lewis acid boron trifluoride, trisalt-boron, trisalt-boron dimethylsulfide complex, boron trifluoride
  • It can be produced by debenzylation with a jetyl ether complex and ethanethiol, boron trifluoride jetyl ether complex and dimethylsulfide) or the like.
  • Compound (II) can be obtained, for example, by the method described in the literature (Carbohydr. Res., 260, 243, 1994), and compound (ii) can be obtained, for example, from patent literature (International Publication No. 01Z27128, Each can be synthesized by the method described in International Publication No. 2004Z013118).
  • R u and R 12 have the same meanings as the substituents of Ar 1 defined above, A is as defined above, and X 1 and X 2 are halogen atoms].
  • compound (VII) is reacted with alkyl lithium (eg, n-butyllithium) and then reacted with compound ( ⁇ ) to obtain compound (VIII), and then acid (
  • alkyl lithium eg, n-butyllithium
  • compound ( ⁇ ) e.g. n-butyllithium
  • acid e.g., the compound (IX) is derived by reacting a silane reagent (eg, triethylsilane) in the presence of trifluoroacetic acid or boron trifluoride-jetyl ether complex.
  • silane reagent eg, triethylsilane
  • Compound (IX) is subjected to appropriate halogenation conditions (for example, when X 1 is a bromine atom, N- (Somoimide, bromine, hydrogen bromide, etc.) to compound (X), and after reaction with heteroaryl halide (A—X 2 ) in the presence of a suitable palladium catalyst, ⁇ Methods of catalytic hydrogenation in the presence of a radium catalyst and Lewis acid (boron tribromide, boron trichloride, trisalt-boron-dimethylsulfide complex, boron trifluoride-jetyl ether complex and ethane
  • the compound (VI) of the present invention can be produced by debenzylation with thiol, boron trifluoride-jetyl ether complex and dimethylsulfide.
  • Compound (VII) can be synthesized, for example, by the method described in the patent document (International Publication No. 2004Z013118).
  • the intermediate (X) can also be produced by the following method:
  • R 11 and R 12 are as defined above for the substituent of Ar 1 , A is as defined above, P is a hydroxyl-protecting group, and X 1 is a halogen] Is an atom).
  • an appropriate alkyllithium eg, n-butyllithium is allowed to act and react with compound ( ⁇ ) to induce compound ( ⁇ ).
  • the compound (XIV) is derived by reacting with a silane reagent (for example, triethylsilane) in the presence of an acid (for example, trifluoroacetic acid or boron trifluoride-jetyl ether complex).
  • R u and R 12 have the same meanings as the substituents of Ar 1 defined above, R 13 is independently selected from C alkyl groups (eg, butyl group), and A Means the same as above
  • X represents a halogen atom
  • the compound (VI) can be produced by carrying out debenZylation using a method such as).
  • the method for producing the compound of the present invention is not limited to the above-described method.
  • the compound of the invention can also be synthesized, for example, by appropriately combining the steps included in Schemes 1 to 4.
  • NMR nuclear magnetic resonance spectrum (TMS internal standard)
  • MS mass spectrometry
  • HPLC high performance liquid chromatography.
  • NMR JEOL JNM— EX— 270 (270 MHz), or Brucker ARX300 (300 MHz)
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was prepared and extracted with jetyl ether. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel flash column chromatography (n-hexane: ethyl acetate (10: 1)) to give the title compound (1.0 g, 75.6%). )
  • polyphosphoric acid 10 g was added to anhydrous benzene (150 mL). Under reflux, 1- (2,2dimethoxyethylsulfuryl) 4-methoxybenzene (5.2 g, 22.7 mmol) was added over 1.5 hours, and the mixture was heated to reflux overnight. After the reaction solution was cooled to room temperature, the organic layer was separated. Water was added to the polyphosphoric acid layer and extracted with methylene chloride. The obtained all organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over sodium sulfate.
  • reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added.
  • the mixture was extracted with methylene chloride, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
  • polyphosphoric acid 10 g was added to anhydrous benzene (150 mL). Under reflux, 1- (2,2dimethoxyethylsulfuryl) -4-ethylbenzene (5.31 g, 23.5 mmol) was added over 1.5 hours and heated to reflux overnight. After cooling the reaction solution to room temperature, the organic layer was separated. Water was added to the polyphosphoric acid layer and extracted with methylene chloride. The obtained all organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over sodium sulfate.
  • Human-glucose complexes (SGLT1 and SGLT2) activity ⁇ Harmfulness confirmation test 1) Construction of human SGLT1 expression vector A human small intestine-derived cDNA library (Clontech) was used as a cage, PCR was performed with KOD + DNA Polymerase (Toyobo) using a synthetic DNA primer, and human SG LT1 cDNA was amplified. Next, the amplified fragment was cloned into the pcRII-Topo vector using the Topo TA Cloning Dual Promoter kit (Invitrogen), introduced into a competent cell of E. coli (Invitrogen, TOP10), and ampicillin resistant. Sexual clones were grown in LB medium containing ampicillin (50 mg ZL).
  • Plasmids were purified from the grown E. coli according to standard methods (see Maniatis et al., Molecular Cloning). Using this plasmid as a saddle type, PCR is performed with KOD + DNA Polymerase using a synthetic DNA primer introduced with a restriction enzyme recognition site, and human SGLT1 cDN A (with an Eco RI recognition site upstream and a Hind III recognition site added downstream) Amplified fragment). This amplified fragment was digested with Eco RI and Hind III, and the digested fragment was placed in the same recognition site of the expression vector pcDNA 3.1 (1) (Invitrogen) at the Rapid DNA Ligation kit (Roche
  • the product was ligated using Diagnostics).
  • the ligated expression vector was introduced into an E. coli complex cell (Invitrogen, DH5 ⁇ ), grown in LB medium containing ampicillin, and a human SGLT1 expression vector was obtained by a conventional method.
  • a human kidney-derived cDNA library (manufactured by Clontech) was used as a cage, and PCR was performed with KOD + DNA Polymerase using a synthetic DNA primer to amplify human SGLT2 cDNA.
  • the amplified fragment was cloned into the pcRII—Topo vector using the Topo TA Cloning Dual Promoter kit, introduced into an E. coli competent cell (TOPI 0), and ampicillin resistant clones were ampicillin (50 mgZL). Grow in LB medium containing. The plasmid was purified according to the grown E. coli titration method.
  • PCR was performed with KOD + DNA Polymerase using a synthetic DNA primer into which a restriction enzyme recognition site was introduced, and human SGLT2 cDNA (with a Xho I recognition site upstream and a Hind III recognition site added downstream). Fragment) was amplified. This amplified fragment was digested with Xho I and Hind III, and the digested fragment was ligated to the recognition site of the expression vector pcDNA3.1 (—) using the Rapid DNA Ligation kit. The ligated expression vector is introduced into E. coli competent cells (DH5 ⁇ ) and grown in LB medium containing ampicillin The human SGLT2 expression vector was obtained by a conventional method.
  • Human SGLT1 expression vector or human SGLT2 expression vector digested with restriction enzyme P VU I was introduced into CHO-K1 cells using FuGENE (Roche Diagnostics). After gene transfer, cells are treated with DMEM medium (Gibco) containing penicillin (50 UZmL, SIGMA), streptomycin (5 Omg / L, SIGMA), Geneticin (200 mg ZL ⁇ Nakarai Testa) and 20% urine fetal serum Made at 37 ° C in the presence of 5% CO for about 3 weeks
  • Human SGLT1 stable expression CHO cells or human SGLT2 stable expression CHO cells were mixed in a 96-well plate (density 30000-40000 cells / well) and cultured for 4-6 days. Next, remove the culture medium from these culture plates and prepare a pretreatment buffer per well (salt choline 140 mM, potassium chloride 2 mM, calcium chloride lmM, magnesium chloride lmM, 2- [4- (2-hydroxy Ethyl) -1-piperadyl] ethanesulfonic acid 10 mM, tris (hydroxymethyl) aminomethane containing buffer pH 7.4) was decanted and left at 37 ° C for 20 minutes.
  • a pretreatment buffer per well salt choline 140 mM, potassium chloride 2 mM, calcium chloride lmM, magnesium chloride lmM, 2- [4- (2-hydroxy Ethyl) -1-piperadyl] ethanesulfonic acid 10 mM, tris (hydroxymethyl) amino
  • the pretreatment buffer was removed and again 50 L of pretreatment buffer was taken per well and allowed to stand at 37 ° C. for 20 minutes.
  • Buffer salt sodium 140mM, salt potassium 2mM, salt calcium lmM, magnesium chloride lmM, methyl- ⁇ -D-darcobilanoside ImM, [4- (2-hydroxyethyl) 1-piperadur] ethane . acid 10 mM, tris (human Dorokishimechiru) buffer P containing Aminometan H7 4) methyl 100mL to 6.
  • the pretreatment buffer was removed from the sample, 35 L of buffer for measuring inhibitory activity was added per well, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C for 45 minutes.
  • the buffer for measuring the inhibitory activity was removed, and the washing buffer (choline chloride 140 mM, potassium chloride 2 mM, calcium chloride lmM, magnesium chloride 1 mM, methyl- ⁇ -D-darcobilanoside 10 mM, 2- [4— (2 hydroxyethyl) ) 1-piperadyl] ethanesulfonic acid 10 mM, tris (hydroxymethyl) aminomethane-containing buffer PH7.4) was added in 300 L per well and immediately removed.
  • SD male rats (8 weeks old, Japan SLC) are administered test compounds intravenously and blood is administered 2 minutes, 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, and Collected 8 hours later.
  • the obtained blood was centrifuged to obtain plasma.
  • Plasma sample (0. OlmL) and water (0.4 mL) were added to a tube supplemented with internal standard substance phenytoin (250 ng), jetyl ether (2 mL) was added, and the mixture was stirred for 5 minutes and then centrifuged for 10 minutes.
  • the organic layer was collected, dried to nitrogen, dissolved by adding the mobile phase (0.05 mL), and used as a measurement sample.
  • the measurement sample was injected into LC-MS / MS and measured under the following conditions.
  • the plasma concentration obtained by the LC-MS / MS method was calculated for Pharsight Corporation WinNonlin standard ⁇ , non--compartmental analysis, iT, and pharmacokine tic parameters. Table 4 shows the half-life in the final phase.
  • a glucitol toy compound, a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibiting excellent SGLT2 activity inhibitory activity is provided.
  • the compound of the present invention is useful as a preventive or therapeutic agent for diabetes, diabetes-related diseases or diabetic complications.

Landscapes

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Description

明 細 書
新規なグルシトール誘導体、そのプロドラッグおよびその塩、ならびにそ れらを含有する糖尿病治療薬
技術分野
[0001] 本発明は、医薬品として有用なグルシトール誘導体およびそのプロドラッグ、および それらの薬理学的に許容される塩に関する。本発明は、特に Na+—グルコース共輸 送体 2 (SGLT2)を阻害することによりインスリン依存性糖尿病（1型糖尿病）、インスリ ン非依存性糖尿病（2型糖尿病）などの糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症などの高 血糖症に起因する疾患の予防または治療剤として有用なグルシトール誘導体および そのプロドラッグおよびそれらの塩に関する。 背景技術
[0002] 食生活の欧米化、慢性的な運動不足などにより、近年糖尿病患者が増大している 。糖尿病患者においては、慢性的な高血糖によりインスリン分泌およびインスリン感 受性が共に低下し、これがさらに血糖値を上昇させ症状の悪ィ匕を招いている。これま でに糖尿病治療薬として、ビグアナイド薬、スルホニルゥレア薬、グリコシダーゼ阻害 薬、インスリン抵抗性改善薬等が使用されている。しカゝしながら、ビグアナイド薬には 乳酸アシドーシス、スルホニルゥレア薬には低血糖、グリコシダーゼ阻害薬には下痢 等の副作用が報告されており、これらとは異なった新しい作用機序の糖尿病治療薬 の開発が切に望まれているのが現状である。
[0003] 天然由来のグルコース誘導体であるフロリジンが腎臓近位尿細管の S1サイトに存 在するナトリウム依存性グルコース共輸送体 2 (SGLT2)を阻害することで腎臓での 過剰なグルコースの再吸収を阻害、グルコース排泄を促進し、血糖降下作用を示す ことが報告されており（非特許文献 1を参照のこと）、それ以来現在に至るまで、 SGL T2阻害に基づく糖尿病治療薬の研究が盛んに行われている。
[0004] 例えば、特開 2000— 080041号公報 (特許文献 1)、国際公開第 01/068660号
(特許文献 2)、国際公開第 04Z007517号 (特許文献 3)などにおいて、 SGLT2の 阻害剤として用いられる化合物が報告されている。しかしながら、フロリジンおよび上 記の特許出願に記載の化合物は、経口投与されると小腸に存在するグリコシダーゼ などにより容易に加水分解を受け、薬理作用が速やかに消失することが問題視され ている。また、フロリジンの場合、ァグリコン部であるフロレチンが促進拡散型の糖輸 送体を強力に阻害すると報告されており、例えばラット静脈にフロレチンを投与すると 脳內グルコース濃度が減少するとレ、う悪影響が報告されて!/、る (例えば、非特許文献 2を参照のこと）。
[0005] そこでこのような分解を防ぎ吸収効率を向上させる目的で、化合物をプロドラッグ化 する試みが行われている。しかし、プロドラッグを投与する場合は標的とする器官内ま たはその近傍で的確に代謝され活性化合物に変化することが望ましいが、生体には さまざまな代謝酵素が存在し、また個体差も多ぐ安定した作用を発現することは困 難な場合が多い。また、化合物のグリコシド結合を炭素—炭素結合に変換する試み もなされている (特許文献 4〜8を参照のこと）が、活性および代謝安定性などを含む 医薬品としての特性について一層の向上が求められている。
特許文献 1 :特開 2000— 080041号公報
特許文献 2：国際公開第 01Z068660号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 04/007517号パンフレット
特許文献 4 :米国特許出願公開第 2001Z041674号
特許文献 5：米国特許出願公開第 2002Z137903号
特許文献 6 :国際公開第 01Z027128号パンフレット
特許文献 7：国際公開第 02Z083066号パンフレット ，
特許文献 8 :国際公開第 04/013118号パンフレット
非特許文献 1： J. Clin. Invest.、第 93卷、第 397頁一第 404頁、 1994年 非特許文献 2 : Stroke、第 14卷、第 388頁、 1983年
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は、医薬品として好ましい特性を有するグルシトール誘導体を提供 することである。本発明の目的は、特に、血糖降下作用を有し、さらに薬効持続性、 代謝安定性または安全性などの医薬品として好ましレ、特性を有するグルシトール誘
訂芷された用紙 (規則^ d 導体を提供することである。さらに本発明の目的は、インスリン依存性糖尿病（1型糖 尿病）、インスリン非依存性糖尿病（2型糖尿病）などの糖尿病、糖尿病性合併症、肥 満症などの高血糖症に起因する疾患の予防または治療のために用いられる医薬糸且 成物を提供することである。
課題を解決するための手段
[0007] 上記目的を達成するために本発明者が鋭意検討を行った結果、式 (I)で表される グルシトール誘導体が優れた SGLT2阻害活性を有するという知見を得て本発明の 完成に至った。
[0008] すなわち、本発明の 1つの側面によれば、式 (I)で示される化合物：
[0009] [化 1]
Figure imgf000005_0001
( I )
[式中、 mは 1〜3から選択される整数であり、
Figure imgf000005_0002
および R4は、それぞれ独立に、水素原子、 1以上の Raで置換されてい てもよい C— Cアルキル基、 1以上の Rbで置換されていてもよい C— C ァラルキル
1 6 7 14 基、および— C ( = 0)Rx力も選択され、
Rxは、 1以上の Raで置換されていてもよい C—Cアルキル基、 1以上の Rbで置換
1 6
されて 、てもよ 、ァリール基、 1以上の Rbで置換されて!、てもよ!/、ヘテロァリール基、 1以上の Raで置換されていてもよい C— Cアルコキシ基、または— NReRfであり、 Ar1は、 1以上の Rbで置換されて!、てもよ!/、ナフチル基であり、
Aは、 1以上の Rbで置換されていてもよいへテロアリール基であり、当該へテロァリ 一ル基は芳香族炭素環または芳香族へテロ環と縮合環を形成していてもよぐただし 、 Aが 2以上の環を含むベンゾ縮合環の場合、 - (CH ) —基は Aにおけるヘテロ環
2 m
上に連結し、
Raは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル 基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換さ
1 6
れていてもよいァリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリールォキシ基、 1 以上の Rdで置換されて!、てもよ!/、ヘテロァリール基、 1以上の Rdで置換されて!、て もよいへテロァリールォキシ基、メルカプト基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C
1
-Cアルキルチオ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルスルフィ
6 1 6
-ル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキルスルホ-ル基、 NRf
1 6
Rg、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコキシカルボ-ル基、および 1
1 6
以上の Rcで置換されていてもよい C—Cアルキルカルボニル基から選択され、
1 6
Rbは、それぞれ独立に、 1以上の Rcで置換されていてもよい C—Cアルキル基、 1
1 6
以上の Rcで置換されていてもよい C Cシクロアルキル基、 1以上の Rdで置換され
3 8
ていてもよい C—C ァラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カル
7 14
ボキシル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C—Cアルコキシカルボニル基、 1
1 6
以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換されてい
1 6
てもよぃァリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリールォキシ基、 1以上の Rdで置換されて!、てもよ!/、ヘテロァリール基、 1以上の Rdで置換されて!、てもよ!/、へ テロアリールォキシ基、メルカプト基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C—Cァ
1 6 ルキルチオ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキルスルフィエル基、
1 6
1以上の Rcで置換されていてもよい C—Cアルキルスルホ-ル基、—NRfRg
1 6 、 1以 上の Rcで置換されていてもよい C— Cアルキルカルボ-ル基、 C— Cアルキレンジ
1 6 1 3
ォキシ基、およびへテロシクリル基力 選択され、
Rcは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル 基、 C—Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリール基、 1以上の Rdで置換されて 、てもよ 、ァリールォキシ基、 1以上の Rdで置換されて!、てもよ!/、へ テロアリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいへテロアリールォキシ基、ァミノ 基、 C— Cアルキルアミノ基、およびジ (C— Cアルキル)アミノ基カも選択され、
1 6 1 6
Rdは、それぞれ独立に、 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい C -Cァ
1 6 ルキル基、 c - c ァラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、ァミノ
7 14
基、 C— Cアルキルアミノ基、およびジ (C— Cアルキル)アミノ基カも選択され、
1 6 1 6
Reは、水素原子、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキル基、 1以上
1 6
の Rdで置換されて!、てもよ!/、ァリール基、または 1以上の Rdで置換されて!、てもよ!/ヽ ヘテロァリール基であり、
Rfは、水素原子または 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキル基であ
1 6
り、
Rgは、水素原子、 Rcで置換されていてもよい C Cアルキル基、 1以上の Rcで置
1 6
換されていてもよい C Cアルキルカルボ-ル基、 1以上の Rdで置換されていても
1 6
よいァリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいへテロアリール基、力ルバモイ ル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C—Cアルコキシカルボ-ル基、または 1
1 6
以上の Rcで置換されていてもよい C—Cアルキルスルホ-ル基であり、または、
1 6
Reと Rf、および Rfと Rgは、それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 4〜7員へ テロ環を形成してもよい]
またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。
[0011] 本発明の別の側面によれば、式 (la)で示される化合物：
[0012] [化 2]
Figure imgf000008_0001
[0013] [式中、 A、
Figure imgf000008_0002
R4および mは、既に定義したとおりである]
で表される化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩 もまた提供される。
[0014] 本発明の別の側面によれば、式 (lb)：
[0015] [化 3]
Figure imgf000008_0003
( I b )
[式中、 A、
Figure imgf000008_0004
R4および mは、既に定義したとおりである] で表される化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩 もまた提供される。
[0017] 本発明の別の側面によれば、式 (Ic)で示される化合物：
[0018] [化 4]
Figure imgf000009_0001
[0019] [式中、 A、
Figure imgf000009_0002
R2、 R3、 R4および mは、既に定義したとおりである]
で表される化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩 もまた提供される。
[0020] 好ましくは、本発明において Rbは、それぞれ独立に、 C -Cアルキル基、 C -C ハロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C Cアルコキシ基、 C Cァ
1 6 1 6 ルキルチオ基、 C Cアルキルスルフィエル基、 C Cアルキルスルホ-ル基およ
1 6 1 6
びじ Cアルキレンジォキシ基力 選択される。
1 3
[0021] Aは、好ましくはチェニル基またはべンゾチェニル基であり、これらの基はそれぞれ 1以上の Rbにより置換されて!、てもよ!/、。
[0022] さらに、本発明において mは 1であることが好ましい。さらに、
Figure imgf000009_0003
および R4 は、それぞれ独立に、水素原子および— C ( = 0)Rxから選択される基であり、 Rxは 1以上の Raで置換されていてもよい C -Cアルキル基、または 1以上の Raで置換さ
1 6
れていてもよい c - cアルコキシ基が好ましい。 [0023] 本発明に含まれる化合物として、例えば以下の化合物があげられる：
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)—2— [3— (ベンゾ [b]チォフェン— 2—ィルメチル）ナフ タレン一 1—ィル]—6—ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン一 3, 4, 5—トリオール； (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)—2— [3— (5—フルォロベンゾ [b]チォフェン— 2—ィル メチル）ナフタレン一 1—ィル]—6—ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン一 3, 4, 5—トリ オール；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)—2— [3— (ベンゾ [b]チォフェン— 2—ィルメチル）—4 —メトキシナフタレン一 1—ィル]—6—ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン一 3, 4, 5- トリオール；
(2R, 3S, 4R, 5R, 6S)—2—ヒドロキシメチルー 6— [3— (5—メトキシベンゾ [b] チォフェン一 2—ィルメチル）ナフタレン一 1—ィル]テトラヒドロピラン一 3, 4, 5—トリ オール；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)—2— [3— (5—ェチルベンゾ [b]チォフェン— 2—ィルメ チル）ナフタレン一 1—ィル]—6—ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン一 3, 4, 5—トリ オール；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)—2— [3— (5—クロ口べンゾ [b]チォフェン一 2—ィルメチ ル）ナフタレン一 1—ィル]—6—ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン一 3, 4, 5—トリオ 一ノレ；
(2R, 3S, 4R, 5R, 6S)—2—ヒドロキシメチルー 6— [3— (5—メチルベンゾ [b]チ ォフェン一 2—ィルメチル）ナフタレン一 1—ィル]テトラヒドロピラン一 3, 4, 5—トリオ 一ノレ；
(2R, 3S, 4R, 5R, 6S)—2—ヒドロキシメチルー 6— [3— (5—メチルチオフェン —2—ィルメチル）ナフタレン一 1—ィル]テトラヒドロピラン一 3, 4, 5—トリオール；お よび
(2R, 3S, 4R, 5R, 6S)—2—ヒドロキシメチルー 6— [3— (5—ェチルチオフェン —2—ィルメチル）ナフタレン一 1—ィル]テトラヒドロピラン一 3, 4, 5—トリオール。
[0024] 本発明のさらに別の側面によれば、 Na+—グルコース共輸送体阻害剤として使用さ れる、上記式の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容され る塩を含む医薬組成物が提供される。
[0025] 本発明のさらに別の側面によれば、糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病（1型 糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（2型糖尿病） )、または高血糖症に起因す る糖尿病性合併症、肥満症の予防または治療のために使用される、上記式の化合 物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩を含む医薬組 成物が提供される。
[0026] 本発明のさらに別の側面によれば、上記式の化合物、またはそのプロドラッグもしく はそれらの薬理学的に許容される塩の有効治療量を患者に投与することを含む糖尿 病（例えば、インスリン依存性糖尿病（1型糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（ 2型糖尿病））、高血糖症に起因する糖尿病性合併症、または肥満症の予防または 治療方法が提供される。
[0027] 上記の式 (I)、 (la)、 (lb)および (Ic)にお!/、て、 、
Figure imgf000011_0001
および R4で示される基 には、例えば水素原子、 C -Cアルキル基、 C -Cアルコキシ C -Cアルキル基、
1 6 1 6 1 6
C C ァラルキル基、 C Cアルキルカルボ-ル基、 C C ァラルキルカルボ-
7 14 1 6 7 14
ル基、 C Cアルコキシカルボ-ル基、 C C ァラルキルォキシカルボ-ル基が含
1 6 7 14
まれる。これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、 C—Cアルコキシ基、 C—Cアルキ
1 6 1 6 ルカルボニル基、カルボキシル基、アミノ基および置換アミノ基カゝら各々独立に選択 される 1以上の置換基により置換されていてもよい。
Figure imgf000011_0002
および R4としては、 水素原子または C Cアルキルカルボニル基が好ましぐ水素原子が特に好ましい
1 6
[0028] 上記の式において、 Ar1は、例えば同一または異なった 1〜4個の置換基、例えば、 ハロゲン原子；水酸基； C— Cアルキル基、 C— Cシクロアルキル基、 C— Cアルコ
1 6 3 8 1 6 キシ基および C Cアルキルチオ基 (以上の 4つの基はハロゲン原子、水酸基およ
1 6
びアミノ基カも選択される 1〜4個の置換基で置換されてもよい）；メチレンジォキシ基 ；シァノ基； C— Cアルキルスルホ-ル基； C— Cアルキルスルホ -ルァミノ基；ニトロ 基；カルボキシル基；置換アミノ基； 4〜6員へテロシクリル基カゝら各々独立に選択され る 1〜4個の置換基により置換されて 、てもよ 、。
[0029] 上記の式において、 Aは同一または異なった 1〜4個の置換基、例えば、ハロゲン 原子；水酸基； c Cアルキル基、 C Cシクロアルキル基、 C Cアルコキシ基
1 6 3 8 1 6
および C Cアルキルチオ基（以上の 4つの基はハロゲン原子、水酸基およびァミノ
1 6
基力も各々独立に選択される 1〜4個の置換基で置換されてもよい）；メチレンジォキ シ基；シァノ基； C— Cアルキルスルホ-ル基； C— Cアルキルスルホ -ルァミノ基； ニトロ基；カルボキシル基；置換アミノ基； 5または 6員へテロァリール基； 4〜6員へテ ロシクリル基力 各々独立に選択される 1〜4個の置換基により置換されて 、てもよ ヽ
[0030] Aで示される基は、例えば、ピロリル基、インドリル基、ピリジル基、キノリル基、イソキ ノリル基、チェニル基、ベンゾチェ二ル基、フリル基、ベンゾフラニル基、チアゾリル基 、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ピラゾリル基、イン ダゾリル基、ォキサゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、イソキサゾリル基、ベンゾィソキ サゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、トリァゾリル基、ベンゾトリァゾリル 基、ピリミジニル基、ゥラシリル基、ピラジュル基、ピリダジ -ル基、イミダゾピリジル基、 トリァゾロピリジル基、ピロ口ピリジル基などであり、さらにはチェ-ル基、ベンゾチェ- ル基、フリル基、ベンゾフラニル基が好ましぐさらにはチェニル基、ベンゾチェニル 基が好ましい。ただし、 Aが 2以上の環を含むベンゾ縮合環の場合、前記式の—（C H ) 一基は Aにおけるヘテロ環上に連結する。
2 m
[0031] 本明細書において「C—Cアルキル基」とは、炭素数 1〜6の直鎖状、分岐鎖状の
1 6
アルキル基を意味し、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—ブチ ル、 s ブチル、 iーブチル、 tーブチル、 n—ペンチル、 3—メチルブチル、 2 メチル ブチル、 1ーメチルブチル、 1 ェチルプロピル、 n—へキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3 ェチルブチル、 および 2—ェチルブチルなどが含まれる。好ましい C—Cアルキル基としては、例え
1 6
ば、直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1〜3のものが挙げられ、メチル、ェチルが特に 好ましい。
[0032] 本明細書において「C—Cシクロアルキル基」とは、炭素数 3〜8の環状のアルキル
3 8
基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル 、シクロへプチル、シクロォクチルなどが含まれる。 [0033] 本明細書において「C -Cアルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数 1〜6の
1 6
直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルォキシ基を意味し、例えば、メト キシ、エトキシ、 n プロポキシ、 i プロポキシ、 n ブトキシ、 s ブトキシ、 iーブトキ シ、 t—ブトキシ、 n—ペントキシ、 3 メチルブトキシ、 2 メチルブトキシ、 1 メチル ブトキシ、 1 ェチルプロポキシ、 n—へキシルォキシ、 4ーメチルペントキシ、 3—メチ ルペントキシ、 2—メチルペントキシ、 1ーメチルペントキシ、 3 ェチルブトキシなどが 含まれる。
[0034] 本明細書において「C— C ァラルキル」とはァリール基を含む炭素数が 7〜14の
7 14
ァリールアルキル基を意味し、例えば、ベンジル、 1ーフエネチル、 2—フエネチル、 1 ナフチルメチル、 2—ナフチルメチルなどが含まれる。
[0035] 本明細書において「C— C ァラルキルォキシ」とは既に定義したァラルキル基を含
7 14
む、炭素数が 7〜14のァリールアルキルォキシ基を意味し、例えば、ベンジルォキシ 、 1ーフエネチルォキシ、 2—フエネチルォキシ、 1 ナフチルメチルォキシ、 2—ナフ チルメチルォキシなどを意味する。
[0036] 本明細書において「ァリール基」とは、炭素数 6〜 10の芳香族炭化水素環を有する ァリール基を意味し、例えば、フエニル、 1 ナフチルおよび 2—ナフチルなどが含ま れる。
[0037] 本明細書において「ヘテロァリール基」とは、 1以上の酸素原子、窒素原子および 硫黄原子力も独立に選択されるへテロ原子を含む 5〜10員芳香族へテロ環基を意 味し、例えば、フリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ォキサゾリル、ィ ソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ォキサジァゾリル、チアジアゾリル、トリア ゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジュル、ピリダジ -ル、インドリル、キ ノリニル、イソキノリニルなどが含まれる。好ましいヘテロァリール基は、ピロリル基、ピ ラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基などの 5〜6員へテロアリール基であり、特にピ ラゾリル基が好ましい。
[0038] 本明細書において「ァリールォキシ基」とは、ァリール部分として既に定義した炭素 数 6〜10の芳香族炭化水素基を有するァリールォキシ基を意味し、例えば、フエノキ シ、 1 ナフトキシおよび 2—ナフトキシなどが含まれる。 [0039] 本明細書において「ヘテロァリールォキシ基」とは、ヘテロァリール部分として既に 定義した酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1以上のへテロ原子を 含む 5〜10員芳香族へテロ環基を有するヘテロァリールォキシ基を意味し、例えば、 フリルォキシ、チェニルォキシ、ピロリルォキシ、イミダゾリルォキシ、ピラゾリルォキシ 、ォキサゾリルォキシ、イソォキサゾリルォキシ、チアゾリルォキシ、イソチアゾリルォキ シ、ォキサジァゾリルォキシ、チアジアゾリルォキシ、トリアゾリルォキシ、テトラゾリル ォキシ、ピリジルォキシ、ピリミジニルォキシ、ピラジニルォキシ、ピリダジニルォキシ、 インドリルォキシ、キノリニルォキシ、イソキノリニルォキシなどが含まれる。好ましいへ テロアリールォキシ基は、 5〜6員へテロアリールォキシ基である。
[0040] 本明細書において「C -Cアルキルアミノ基」とは、アルキル部分として炭素数 1〜
1 6
6の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルアミノ基を意味し、例えば、 メチルァミノ、ェチルァミノ、 n—プロピルアミ入 i—プロピルアミ入 n—ブチルアミ入 s ーブチルァミノ、 iーブチルァミノ、 tーブチルァミノ、 n—ペンチルアミ入 3—メチルブ チルァミノ、 2—メチルブチルァミノ、 1 メチルブチルアミ入 1 ェチルプロピルアミ 入 n—へキシルアミ入 4ーメチルペンチルアミ入 3—メチルペンチルアミ入 2—メチ ルペンチルァミノ、 1ーメチルペンチルアミ入 3 ェチルブチルアミ入および 2 ェ チルブチルァミノなどが含まれる。
[0041] 本明細書において「ジ（C -Cアルキル）ァミノ」とは、 2つのアルキル部分として炭
1 6
素数 1〜6の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を意味し 、当該 2つのアルキル部分は同一でも異なっていてもよい。当該「ジ (C— Cアルキ
1 6 ル）ァミノ」には、例えば、ジメチルアミ入ジェチルアミ入ジ n—プロピルアミ入ジ i— プロピルァミノ、ジ n—ブチルァミノ、メチルー n—ブチルァミノ、メチルー s ブチルァ ミ入メチルー i ブチルアミ入メチルー t ブチルアミ入ェチルー n ブチルアミ入 ェチルー s ブチルアミ入ェチルー i ブチルアミ入ェチルー t ブチルアミ入など が含まれる。
[0042] 本明細書において「C -Cアルキルチオ基」とは、アルキル部分として炭素数 1〜6
1 6
の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基を意味し、例えば、メ チノレチォ、ェチノレチォ、 n プロピノレチォ、 i プロピノレチォ、 n—ブチノレチォ、 s ブ チノレチォ、 iーブチノレチォ、 tーブチノレチォ、 n ペンチノレチォ、 3—メチノレブチノレチ ォ、 2—メチルブチルチオ、 1ーメチルブチルチオ、 1 ェチルプロピルチオ、 n キシルチオ、 4 メチルペンチルチオ、 3 メチルペンチルチオ、 2—メチルペンチル チォ、 1 メチルペンチルチオ、 3 ェチルブチルチオ、および 2 ェチルブチルチ ォなどが含まれる。
[0043] 本明細書にぉ 、て「C Cアルキルスルフィエル基」とは、アルキル部分として炭
1 6
素数 1 6の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルスルフィニル基（一 SO—R)を意味し、例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィ -ル、 n—プロピルス ノレフィニノレ、 i—プロピルスルフィニル、 n—ブチルスルフィニル、 s ブチルスルフィ二 ル、 i—ブチルスルフィニル、 t—ブチルスルフィニル、 n—ペンチルスルフィニル、 3- メチルブチルスルフィニル、 2—メチルブチルスルフィニル、 1ーメチルブチルスルフィ 二ノレ、 1ーェチノレプロピノレスノレフィニノレ、 n キシノレスノレフィニノレ、 4ーメチノレペンチ ノレスノレフィニノレ、 3—メチルペンチルスルフィ -ル、 2—メチルペンチルスルフィ -ル、 1 メチルペンチルスルフィニル、 3 ェチルブチルスルフィニル、および 2 ェチル ブチルスルフィニルなどが含まれる。
[0044] 本明細書にぉ 、て「C Cアルキルスルホ-ル基」とは、アルキル部分として炭素
1 6
数 1 6の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルスルホ二ル基を意味 し、例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、 n プロピルスルホニル、 i プロ ピノレスノレホニノレ、 n—ブチノレスノレホニノレ、 s ブチノレスノレホニノレ、 iーブチノレスノレホニ ル、 t—ブチルスルホニル、 n—ペンチルスルホニル、 3—メチルブチルスルホニル、 2 ーメチノレブチノレスノレホニノレ、 1ーメチノレブチノレスノレホニノレ、 1ーェチノレプロピノレスノレホ ニル、 n キシルスルホニル、 4 メチルペンチルスルホニル、 3—メチルペンチル スノレホニノレ、 2—メチノレペンチノレスノレホニノレ、 1ーメチノレペンチノレスノレホニノレ、 3 ェ チルブチルスルホニル、および 2—ェチルブチルスルホニルなどが含まれる。
[0045] 本明細書において「一 C ( = 0)—Rx」には、例えば、 C -Cアルキルカルボ-ル
1 6
基、 C C ァラルキルカルボ-ル基、 C Cアルコキシカルボ-ル基、 C C ァラ
7 14 1 6 7 14 ルキルォキシカルボ-ル基などが含まれる。ここで、 C Cアルキルカルボ-ル基と
1 6
してはァセチル基、プロピオ-ル基、プチリル基、ビバロイル基などが挙げられ、特に ァセチル基が好ましい。 C C ァラルキルカルボ-ル基としては、ベンジルカルボ-
7 14
ル基、ナフチルメチルカルボ-ル基などが挙げられ、ベンジルカルボニル基が好まし い。
[0046] C Cアルコキシカルボ-ル基としては、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-
1 6
ル基などが挙げられ、メトキシカルボニル基が好ましい。 C—C ァラルキルォキシ力
7 14
ルポ-ル基としてはべンジルォキシカルボ-ル基、ナフチルメチルォキシカルボ-ル 基などが挙げられ、ベンジルォキシカルボニル基が好まし 、。
[0047] 本明細書においてハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子 およびヨウ素原子などが挙げられる。
[0048] 本明細書において 4〜7員へテロ環とは、完全に飽和であっても、部分的にもしくは 完全に不飽和であってもよぐ 1つの窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子お よび硫黄原子力 独立に選択される 1以上のへテロ原子を含んでいてもよいへテロ 環を意味し、例えば、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリンなどが含まれ、 特にピぺリジンが好ましい。
[0049] 本明細書において「芳香族炭素環」は、 6〜10員の芳香族炭素環を意味し、例え ばベンゼン環およびナフタレン環などが含まれる。
[0050] 本明細書にぉ 、て「芳香族へテロ環」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から 独立に選択される 1以上のへテロ原子を含む 5〜6員の芳香族へテロ環を意味し、例 えばピロール環、インドール環、チォフェン環、ベンゾチォフェン環、フラン環、ベンゾ フラン環、ピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、チアゾール環、ベンゾチアゾール環 、イソチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ピラゾール環、インダゾール環、ォキ サゾール環、ベンゾォキサゾール環、イソキサゾール環、ベンゾイソキサゾール環、ィ ミダゾール環、ベンゾイミダゾール環、トリァゾール環、ベンゾトリアゾール環、ピリミジ ン環、ゥリジン環、ピラジン環、ピリダジン環などが含まれる。
[0051] 本明細書において「置換アミノ基」には、例えば NReRf (ここで、 Reは水素原子、 C—Cアルキル基、 C—Cアルキルカルボ-ル基、力ルバモイル基、 C—Cアルコ
1 6 1 6 1 6 キシカルボ-ル基であり； Rfは、水素原子または C—Cアルキル基であり、または Re
1 6
および Rfはそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 4〜7員へテロ環を形成して もよい)などが含まれる。
[0052] 本明細書において「C— Cアルキレンジォキシ基」とは、式— O— (C— Cアルキ
1 3 1 3 レン）—O—で表される 2価の基であり、例えばメチレンジォキシ基、エチレンジォキシ 基、ジメチルメチレンジォキシ基などが含まれる。
[0053] 本明細書において「ヘテロシクリル基」とは、完全に飽和であっても、部分的にもしく は完全に不飽和であってもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選 択される 1以上のへテロ原子を含む 4〜7員のへテロ環基を意味し、例えば、ァゼチ ジ -ル、ピロリジ -ル、ピベリジ-ル、ピペラジ -ル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリ ニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ォキサゾリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピ リジル、ピラジュル、ピリミジ -ル、ピリダジ -ル、へキサメチレンイミ入フリル、テトラヒ ドロフリル、チェニル、テトラヒドロチェニル、ジォキソラニル、ォキソチオラニル、ジォ キサ-ルなどが含まれる。当該へテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒素原 子上の置換可能な位置であれば特に限定されな!、。
[0054] また本発明化合物には、互変異性体、光学異性体等の各種の立体異性体の混合 物や単離されたものが含まれる。
[0055] 本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によって は塩基との塩を形成する場合もある。力かる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水 素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸;ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ 酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メ タンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸；ァスパラギン酸、グルタミン酸等の酸 性アミノ酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基と形成する塩としては、ナトリウム、 カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩;メチルァミン、 ェチルァミン、エタノールァミン等の有機塩基との塩；リジン、オル-チン等の塩基性 アミノ酸との塩およびアンモ-ゥム塩が挙げられる。
[0056] 更に、本発明化合物には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶 多形等も含まれる。
[0057] なお、本発明化合物は後述する実施例に記載された化合物に限定されるものでは なぐ上記式 (I)で示されるグルシトール誘導体およびその製薬学的に許容される塩 の全てを包含するものである。
[0058] また、本発明には、生体内において代謝されて上記式 (I)に変換される化合物、お よびその製薬学的に許容される塩に変換される化合物である、いわゆるプロドラッグ も含まれる。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、 Prog. Med.第 5卷 、第 2157— 2161頁（1985年）に記載されて 、る基や、広川書店 1990年刊「医薬 品の開発」第 7卷 (分子設計)、 163— 198頁に記載されている基が挙げられる。
[0059] 本発明化合物は、その基本骨格または置換基の種類に基づく特徴に応じて、種々 の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては 、この官能基を原料または中間体の段階で適当な保護基で保護することが製造技術 上好ましい場合があり、後の工程において当該保護基を除去し、所望の化合物を得 ることができる。製造工程において保護が必要な官能基としては、例えば水酸基や力 ルポキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン (Green e)およびウッツ（Wuts)著、「Protective Groups in Organic SynthesisJ第 2 版に記載の保護基を挙げることができる。使用する保護基、ならびに保護基の導入 および除去の際の反応条件についても、上記文献などの公知の技術に基づいて適 宜選択される。
[0060] 本発明化合物は、腎臓におけるグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性ダルコ ース供輸送体 2 (SGLT2) (J. Clin. Invest.、第 93卷、第 397頁、 1994年）の阻害 活性を有する。 SGLT2の阻害により、糖の再吸収が抑制され余分な糖を体外に排 推されることにより、脾臓の β細胞に負荷を与えずに高血糖を是正することによる糖 尿病の治療効果およびインスリン抵抗性の改善効果力あたらされる。
[0061] したがって本発明の 1つの側面によれば、 SGLT2の活性を阻害することで改善しう る疾患または状態、例えば、糖尿病、糖尿病関連疾患および糖尿病合併症を予防ま たは治療するための医薬が提供される。
[0062] ここで、「糖尿病」とは、 1型糖尿病、 2型糖尿病、特定の原因によるその他の型の糖 尿病を包含する。また、「糖尿病関連疾患」には、例えば肥満、高インスリン血症、糖 代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常 、高血圧、うつ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが含まれる。 [0063] また、「糖尿病合併症」には、急性合併症および慢性合併症の!/、ずれもが含まれる 。「急性合併症」としては、例えば高血糖 (ケトアシドーシスなど)、感染症 (皮膚、軟部 組織、胆道系、呼吸系、尿路感染など)などが挙げられ、「慢性合併症」としては、細 小血管症（腎症、網膜症)、動脈硬化症 (ァテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗 塞、下肢動脈閉塞など)、神経障害 (感覚神経、運動神経、自律神経など)、足壊症 などが挙げられる。主要な糖尿病合併症として、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿 病神経障害が挙げられる。
[0064] また、本発明化合物は SGLT2活性阻害薬以外の異なった作用機序の糖尿病治 療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬等と併用して使用す ることもできる。本発明化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患 においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待で きる。
[0065] 併用可能な「糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、インスリン感 受性増強薬（PPAR γァゴ-スト、 PPAR a / yァゴ-スト、 PPAR δァゴ-スト、 ΡΡ AR a / γ / δァゴ-スト等）、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分 泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴ-スト、インスリン受容体キナー ゼ促進薬、トリぺプチジルぺプチダーゼ II阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻 害薬、プロテインチロシンホスファターゼ—IB阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻 害薬、グルコース 6—ホスファターゼ阻害薬、糖新生阻害薬、フルクトースビスホス ファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、ダルコキナーゼ活性化薬、 D 力イロイノシトール、グリコーゲン合成酵素キナーゼ 3阻害薬、グルカゴン様ぺプ チドー 1、グルカゴン様ペプチド 1類縁体、グルカゴン様ペプチド 1ァゴニスト、ァ ミリン、アミリン類縁体、アミリンァゴ-スト、ダルココルチコイド受容体アンタゴ-スト、 1 1 βーヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、プ 口ティンキナーゼ C阻害薬、 γ—ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネ ルアンタゴニスト、転写因子 NF κ Β阻害薬、 IKK jS阻害薬、脂質過酸化酵素阻害 薬、 N- acetylated- —linked— acid— dipeptidase阻害薬、インスリン様成長 因子 I、血小板由来成長因子（PDGF)、血小板由来成長因子（PDGF)類縁体、 上皮増殖因子 (EGF)、神経成長因子、カル-チン誘導体、ゥリジン、 5—ヒドロキシ —1—メチルヒダントイン、 EGB— 761、ビモクロモル、スロデキシド、 Y— 128、 TAR —428などが挙げられる。
[0066] 糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。
[0067] 「ビグアナイド薬」として塩酸メトフオルミン、フェンフオルミン等が挙げられる。
[0068] 「インスリン分泌促進薬」のうちスルホニルゥレア系としては、例えばグリブリド (ダリべ ンクラミド）、ダリピジド、ダリクラジド、クロルプロノミド等力 非スルホ -ルゥレア系とし てはナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド等が挙げられる。
[0069] 「インスリン製剤」は、遺伝子糸且換えヒトインスリンと動物由来インスリンを含む。また、 作用時間によって 3種類に分類され、即効型 (ヒトインスリン、ヒト中性インスリン)、中 間型 (インスリンーヒトイソフェンインスリン水'性懸淘、ヒト中性インスリンーヒトイソフェン インスリン水性懸濁、ヒトインスリン亜鉛水性懸濁、インスリン亜鉛水性懸濁）、持続型 (ヒト結晶性インスリン亜鉛懸濁)等が挙げられる。
[0070] 「グリコシダーゼ阻害薬」としては、ァカルボース、ボグリボース、ミグリトール等が挙 げられる。
[0071] 「インスリン感受性増強薬」のうち、 PPAR yァゴ-ストとしては、トログリタゾン、ピオ グリタゾン、ロシグリタゾン等が、 PPAR a / γデュアルァゴ-ストとしては、 MK— 76 7 (KRP - 297) , Tesaglitazar, LM4156、 LY510929、 DRF— 4823、 TY— 51 501等力 PPAR δァゴ-ストとしては、 GW— 501516等が挙げられる。
[0072] 「トリぺプチジノレぺプチダーゼ II阻害薬」としては UCL— 139等が挙げられる。
[0073] 「ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬」としては NVP— DPP728A、 LAF - 237 、 MK— 0431、 P32/98 , TSL— 225等力挙げられる。
[0074] 「アルドース還元酵素阻害薬」としては、ガモレン酸ァスコルビル、トルレスタツト、ェ ノ レレスタツト、フィダレスタツト、ソルビニール、ポナルレスタツト、リサレスタツト、ゼナ レスタツト等が挙げられる。
[0075] 「 γ—ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト」としては、トピラマート等が挙げられる。
[0076] 「ナトリウムチャンネルアンタゴニスト」としては、塩酸メキシレチン等が挙げられる。
[0077] 「転写因子 NF— κ Β阻害薬」としては、 dexlipotam等が挙げられる。 [0078] 「脂質過酸ィ匕酵素阻害薬」としてはメシル酸チリラザド等が挙げられる。
[0079] 「N— acetylated— a—linked— acid— dipeptidase阻害薬」としては、 GPI— 56 93等が挙げられる。
[0080] 「カル-チン誘導体」としては、カル-チン、レバセカルニン塩酸等が挙げられる。
[0081] 併用可能な「高脂血症治療薬、高血圧治療薬」としては、例えば、ヒドロキシメチル グルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬、フイブラート系化合物、 β アドレナリン
3
受容体ァゴ-スト、 ΑΜΡΚ活性化薬、ァシルコェンザィム Α:コレステロールァシル基 転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴ-スト、コレステロール 吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害 剤、リポキシゲナーゼ阻害薬、カル-チンノルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スク アレン合成酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ニコチン酸誘導体、胆 汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル 輸送蛋白阻害薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、アンジォテンシン II受容体括 抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴ-スト、利尿薬、力 ルシゥム括抗薬、血管拡張性降圧薬、交感神経遮断薬、中枢性降圧薬、 a ーァドレ
2 ナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アル力 リ化薬、食欲抑制薬、アディポネクチン受容体ァゴニスト、 GPR40ァゴニスト、 GPR4 0アンタゴ-スト等を挙げることができる。
[0082] 高脂血症治療薬、高血圧治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。
[0083] 「ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬」としては、フルバスタチ ン、口パスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタパスタチン等が挙げられる。
[0084] 「フイブラート系化合物」としては、ベザフイブラート、ベクロブラート、ビ-フイブラー ト等が挙げられる。
[0085] 「スクアレン合成酵素阻害薬」としては、 TAK— 475、 a ホスホノスルホネート誘 導体 (米国特許第 5712396号明細書)等が挙げられる。
[0086] 「ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬」としては、 CI- 1
011、 NTE— 122、 FCE— 27677、RP— 73163、 MCC— 147、 DPU— 129等力 S 挙げられる。 [0087] 「低比重リポタンパク受容体促進薬」としては、 MD— 700、 LY— 295427等が挙 げられる。
[0088] 「ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤（MTP阻害剤）」としては、 米国特許第 5739135号明細書、米国特許第 5712279号明細書、米国特許第 576 0246号明細書等に記載の化合物が挙げられる。
[0089] 「食欲抑制薬」としては、アドレナリン 'ノルアドレナリン作動薬（Mazindol、エフエド リン等）、セロトニン作動薬 (選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えば、 Fluvoxami ne等）、アドレナリン.セロトニン作動薬（Sibutramine等）、メラノコルチン 4受容体（ MC4R)ァゴ-スト、 a—メラノサイト刺激ホルモン（ α— MCH)、レプチン、 cocaine ― and amphetamine― regulated transcript (CART)等力挙げられる。
[0090] 「甲状腺ホルモン受容体ァゴ-スト」としては、リオチロニンナトリウム、レポチロキシ ンナトリウム等が挙げられる。
[0091] 「コレステロール吸収阻害薬」としては、ェゼチミブ等が挙げられる。
[0092] 「リパーゼ阻害薬」としてはオルリスタツト等が挙げられる。
[0093] 「カル-チンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬」としては、エトモキシル等が挙げ られる。
[0094] 「ニコチン酸誘導体」としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニコラン ジル等が挙げられる。
[0095] 「胆汁酸吸着薬」としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム等が挙げ られる。
[0096] 「アンジォテンシン変換酵素阻害薬」としては、カプトリル、マレイン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、シラザプリル等が挙げられる。
[0097] 「アンジォテンシン II受容体括抗薬」としては、カンデサルタンシレキセチル、ロサル タンカリウム、メシル酸ェプロサルタン等が挙げられる。
[0098] 「エンドセリン変換酵素阻害薬」としては、 CGS 31447、 CGS 35066等力挙げ られる。
[0099] 「エンドセリン受容体アンタゴ-スト」としては、 L 749805、 TBC— 3214、 BMS
182874等が挙げられる。 [0100] 例えば、糖尿病等の治療において、本発明化合物とインスリン感受性増強薬 (PPA R γァゴ-スト、 PPAR a / yァゴニスト、 PPAR δァゴ-スト、 PPAR α Ζ Ύ Ζ δァ ゴ-スト等）、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリ ン製剤およびジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬力 なる群より選択される少なくと も 1種類の薬剤との併用が好まし!/ヽと考えられる。
[0101] または、本発明化合物とヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬 、フイブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、ァシルコェンザィム A:コレステ ロールァシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ミクロソームトリ グリセリドトランスファープロテイン阻害剤および食欲抑制薬力もなる群より選択される 少なくとも 1種類の薬剤との併用が好まし!/ヽと考えられる。
[0102] 本発明の医薬は、全身的または局所的に経口または直腸内、皮下、筋肉内、静脈 内、経皮等の非経口投与することができる。
[0103] 本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、および その他の組成物のいずれの形態でもよぐ必要に応じて最適のものが選択される。本 発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキヤリヤーを配合して製造す ることができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖 衣剤、 pH調整剤、溶解剤、または水性もしくは非水性溶媒などを添加し、常用の製 剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、頼粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁 剤、注射剤、などに調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、 ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ぺクチン、アラビアゴム 、ォリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールなどやその他常用されるも のをあげる事ができる。
[0104] また、本発明化合物は、 a、 βもしくは γ—シクロデキストリンまたはメチルイ匕シクロ デキストリン等と包接ィ匕合物を形成させて製剤化することができる。
[0105] 本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異な る力 成人に対し、好ましくは 0. 1— lOOOmgZkg体重 Ζ日であり、より好ましくは 0.
1— 200mgZkg体重 Z日であり、これを 1日 1回または数回に分けて投与することが できる。 [0106] 本発明の化合物は、例えば以下に示す製造法によって合成することができる。
[0107] 本発明化合物は、スキーム 1に示す方法により合成することができる：
スキーム 1
[0108] [化 5]
Figure imgf000024_0001
[0109] (式中、 R11および R12は先に定義した Ar1の置換基と同意義であり、 Aは前記と同意 義である)。
[0110] すなわち、化合物 (ΠΙ)にアルキルリチウム (例えば、 n プチルリチウムなど）を作 用させた後に、化合物 (Π)と反応させることによりィ匕合物 (IV)を得、次いで酸 (例え ば、トリフルォロ酢酸や三フッ化ホウ素—ジェチルエーテル錯体など）の存在下にシ ラン試薬 (例えば、トリェチルシランなど)を作用させることにより化合物 (V)へ誘導し
、その後にパラジウム触媒存在下の接触水素化反応やルイス酸を用いる方法 (三臭 化ホウ素、三塩ィ匕ホウ素、三塩ィ匕ホウ素 ジメチルスルフイド錯体、三フッ化ホウ素 ジェチルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素 ジェチルエーテル錯体 とジメチルスルフイド)などにより脱べンジルイ匕を行うことで製造することができる。なお
、化合物（II)は例えば文献 (Carbohydr. Res. ,第 260号、第 243頁、 1994年）に 記載の方法により、またィ匕合物 (ΠΙ)は例えば特許文献 (国際公開第 01Z27128号 、国際公開第 2004Z013118号）に記載の方法によりそれぞれ合成することができ る。
[0111] 本発明化合物は、以下のスキーム 2の方法で製造することもできる：
スキーム 2
[0112] [化 6]
Figure imgf000026_0001
(VI )
[0113] (式中、 Ru、および R12は先に定義した Ar1の置換基と同意義であり、 Aは前記と同意 義であり、 X1および X2はハロゲン原子である）。
[0114] すなわち、化合物 (VII)にアルキルリチウム（例えば、 n—ブチルリチウムなど）を作 用させた後に、化合物 (Π)と反応させることによりィ匕合物 (VIII)を得、次いで酸 (例え ば、トリフルォロ酢酸や三フッ化ホウ素—ジェチルエーテル錯体など）の存在下にシ ラン試薬 (例えば、トリェチルシランなど)を作用させることにより化合物 (IX)へ誘導す る。化合物 (IX)を適当なハロゲン化条件 (例えば、 X1が臭素原子の場合は、 N—ブ ロモコハク酸イミド、臭素、臭化水素など）によりィ匕合物 (X)へ変換し、適当なパラジゥ ム触媒の存在下にへテロアリールノヽライド (A—X2)と反応させた後に、ノ《ラジウム触 媒存在下の接触水素化反応やルイス酸を用いる方法 (三臭化ホウ素、三塩化ホウ素 、三塩ィ匕ホウ素一ジメチルスルフイド錯体、三フッ化ホウ素一ジェチルエーテル錯体 とエタンチオール、三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯体とジメチルスルフイド）な どにより脱ベンジル化を行うことで本発明化合物 (VI)を製造することができる。なお、 化合物 (VII)は例えば特許文献（国際公開第 2004Z013118号）に記載の方法に より合成することができる。
[0115] 上記の中間体 (X)は、以下の方法で製造することもできる：
スキーム 3
[0116] [化 7]
Figure imgf000027_0001
(X I I I ) ( IV)
Figure imgf000027_0002
[0117] (式中、 R11および R12は先に定義した Ar1の置換基と同意義であり、 Aは前記と同意 義であり、 Pは水酸基の保護基であり、 X1はハロゲン原子である)。
[0118] すなわち、化合物 (XII)の水酸基を適当な保護基 P (例えば、 tert—ブチルジメチ ルシリル基、テトラヒドロビラ-ル基など)で保護した後、適当なアルキルリチウム (例え ば、 n ブチルリチウムなど）を作用させ、化合物 (Π)と反応させて化合物 (ΧΙΠ)に誘 導する。次いで酸 (例えば、トリフルォロ酢酸や三フッ化ホウ素—ジェチルエーテル 錯体など)の存在下にシラン試薬 (例えば、トリェチルシランなど）を作用させることに より化合物 (XIV)へ誘導する。次いで、脱保護を行うことで化合物 (XV)を得た後に 、適当なハロゲン化条件（例えば、トリフエ-ルホスフィン存在下に N ブロモコハク 酸イミド、臭素、四臭化炭素などを用いる条件）によりィ匕合物 (X)を合成することがで きる。
[0119] 本発明化合物は、以下のスキーム 4の方法で製造することもできる：
スキーム 4
[0120] [化 8]
Figure imgf000028_0001
[0121] (式中、 Ru、および R12は先に定義した Ar1の置換基と同意義であり、 R13は各々独立 にじ Cアルキル基力 選択され (例えばブチル基など）、 Aは前記と同意義であり
1 6
、 Xはハロゲン原子を表す)。
[0122] 化合物 (XVI)に必要に応じ適当な塩基 (例えば、酢酸ナトリウムなど）の存在下に、 酸無水物（例えば、無水トリフルォロ酢酸など）を作用させた後に、適当なルイス酸（ 例えば、三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯体など）の存在下に化合物 (XVII)と 反応させて化合物 (xvm)を得る。次いで、へキサアルキルジチン (例えば、へキサ プチルジチンなど）と適当なパラジウム触媒の存在下に反応させ化合物 (XIX)に誘 導した後、適当なパラジウム触媒の存在下、 A-CH X(ここで Aは前記と同意義
2
であり、 Xはハロゲン原子を表す）と反応させ、化合物 (XX)を得る。その後にパラジゥ ム触媒存在下の接触水素化反応やルイス酸を用いる方法 (三臭化ホウ素、三塩化ホ ゥ素、三塩化ホウ素 ジメチルスルフイド錯体、三フッ化ホウ素ージェチルエーテル 錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素 ジェチルエーテル錯体とジメチルスルフイド
)などにより脱べンジルイ匕を行うことでィ匕合物 (VI)を製造することができる。
[0123] 本発明の化合物の製造方法は、上記の方法に制限されない。発明の化合物は、例 えばスキーム 1〜4に含まれる工程を適宜組み合わせることによっても合成することが できる。
実施例
[0124] 本発明の内容を以下の実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明は その内容に限定されるものではない。
[0125] 以下の実施例において、各記号は以下の意味を有する：
NMR：核磁気共鳴スペクトル (TMS内部標準）、 MS：質量分析値、 HPLC：高速 液体クロマトグラフィー。
[0126] NMR、 MS、および HPLCは以下の機器を用いて測定した。
[0127] NMR:JEOL JNM— EX— 270 (270MHz)、または Brucker ARX300 (300 MHz)
MS : Thermo Finigan社 LCQ、または Waters社 micromassZQ、または Quattr o micro
HPLC： Water s社 2690Z 2996 (検出器）
例 1
(2S. 3R. 4R. 5S. 6R)—2—「3— (ベンゾ「b，チォフェン一 2—ィルメチル）ナフタ レン一 1—ィル Ί_ 6 ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン一 3. 4, 5-トリオール； 1) (ベンゾ [b]チォフェンー2—ィノレ）一（4ーブロモナフタレンー2—ィノレ）メタノー ルの合成
ベンゾチォフェン（0. 48g、 3. 58mmol)の無水 THF (lOmL)溶液に窒素雰囲気 下、 78。Cにて n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1. 6M、 2. 04mL、 3. 27mmo 1)を 5分力 4ナて滴下した。反応液を— 78°Cにて 10分間攪拌した後、室温で 20分間 攪拌した。 4 ブロモナフタレン一 2—カルボアルデヒド（0. 73mL、 3. l lmmol)の 無水 THF (5mL)溶液を— 78°Cにて滴下し、 78°Cにて 2時間攪拌した。飽和塩化 アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、ジェチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣 をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル（10： 1) )に て精製し、標題化合物（1. 0g、 75. 6%)を得た。
[0128] NMR(CDCl ) δ : 2. 72 (1H, d, J = 3. 9Hz)、6. 22 (1H, d, J = 3. 6Hz)
3
、 7. 17 (1H, s)、 7. 25- 7. 36 (2H, m)、 7. 52— 7. 70 (3H, m)、 7. 77 (1H, d , J = 7. 5Hz)、 7. 83 (1H, d, J = 7. 8Hz)、 7. 84 (1H, s)、 7. 92 (1H, s)、 8. 21 (1H, d, J = 8. 1Hz)
2) 2- (4-ブロモナフタレン一 2 ィルメチル）ベンゾ [b]チォフェンの合成 窒素気流下、（ベンゾ [b]チォフェンー2 ィル）一（4ーブロモナフタレンー2—ィル )メタノール（1. Og, 2. 71mmol)の塩化メチレン（30mL)溶液に 0°Cにてトリェチル シラン（0. 48mL, 3. Olmmol)及び三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体（0. 34 mL, 2. 71mmol)を滴下した。室温で 3時間攪拌後、 50%メタノール水溶液（lmL) を加え、さらに水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾 燥 (無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（展開液 =酢酸ェチル: n—へキサン（1 :40) )にて精製し、標 題化合物（0. 82g、 85. 6%)を得た。
[0129] NMR(CDCl ) δ :4. 34 (2Η, s)、 7. 05 (1H, s)、 7. 23— 7. 33 (2H, m)
3
、 7. 48- 7. 59 (2H, m)、 7. 66— 7. 79 (5H, m)、 8. 19 (1H, d, J = 8. 1Hz)
3) (3R, 4S, 5S, 6R)— 2— [3— (ベンゾ [b]チォフェン— 2—ィルメチル）ナフタ レン一 1—ィル]—3, 4, 5 トリスベンジルォキシ一 6 ベンジルォキシメチルテトラヒ ドロピラン 2—オールの合成
2— (4—ブロモナフタレン一 2—ィルメチル）ベンゾ [b]チォフェン（0. 81g、 2. 29 mmol)の無水 THF ( 15mL)溶液に窒素雰囲気下、 78°Cにて n ブチルリチウム のへキサン溶液（1. 6M、 1. 58mL、 2. 53mmol)を 5分かけて滴下した。反応液を — 78°Cにて 5分間攪拌した後、 3, 4, 5 トリス一ベンジルォキシ一 6 ベンジルォキ シメチルテトラヒドロピラン一 2—オン（1. 36g、 2. 5211111101)の無水丁11 （10111 溶 液を— 78°Cにて滴下し、 78°Cにて 2時間攪拌した。飽和塩化アンモ -ゥム水溶液 を加え、ジェチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシ ユカラムクロマトグラフィー (n—へキサン：酢酸ェチル（10： 1) )にて精製し、標題化合 物（1. 4g、 75%)を得た。
一 NMR(CDCl ) δ : 3. 47 (1H, d, J= 10. 5Hz)、 3. 52 (1H, s)、 3. 74 (1H
3
, d, J= 10. 2Hz)、 3. 98 (1H, d, J = 9. OHz)、 4. 10—4. 28 (4H, m)、 4. 35 (2 H, s)、4. 46 (1H, d, J= l l. 7Hz)、4. 59 (1H, d, J= 12Hz)、4. 76 (1H, d, J = 10. 8Hz)、4. 88 (2H, s)、4. 97 (1H, d, J= 10. 8Hz)、 6. 66 (2H, d, J = 7. 2Hz)、 6. 94 (2H, t, J = 7. 5Hz)、 7. 05 (2H, d, J= 7. 5Hz)、 7. 21— 7. 33 (1 8H, m)、 7. 42 (1H, t, J= 7. 5Hz)、 7. 62 (1H, d, J = 7. 2Hz)、 7. 68 (1H, d, J = 7. 8Hz)、 7. 75 (1H, s)、 7. 80 (1H, d, J = 7. 8Hz)、 7. 89 (1H, d, J= l. 8 Hz)、 8. 63 (1H, d, J = 8. 7Hz)
MS (ESI+) : 836 [M + Na] +
4) (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)—2— [3 （ベンゾ [b]チォフェンー2 ィルメチル）ナ フタレンー1ーィル ]ー3, 4, 5 トリスべンジルォキシ 6 ベンジルォキシメチルテ トラヒドロピランの合成
窒素気流下、 (3R, 4S, 5S, 61¾—2—[3—（べンゾ[1)]チォフェンー2—ィルメチ ル）ナフタレン一 1—ィル]—3, 4, 5 トリスベンジルォキシ一 6 ベンジルォキシメ チルテトラヒドロピラン 2 オール（1. 4g, 1. 72mmol)の塩化メチレン（15mL)溶 液に 0°Cにてトリェチルシラン（0. 34mL, 2. 06mmol)および三フッ化ホウ素ジェチ ルエーテル錯体 (0. 24mL, 1. 89mmol)を滴下した。室温で 2時間攪拌後、水を 加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (無水硫酸マグ ネシゥム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（展開液 =酢酸ェチル： n -へキサン（1 : 10) )にて精製し、標題化合物（ 1. lg、 80. 2%)を得た。
[0131] NMR(CDCl ) δ : 3. 42 (1H, d, J= 10. 2Hz)、 3. 66— 3. 96 (6H, m)、
3
4. 09 (1H, d, J= 10. 2Hz)、4. 37 (2H, s)、4. 51 (1H, d, J= 12. 3Hz)、4. 6 3 (1H, d, J= 12Hz)、 4. 69 (1H, d, J= 10. 8Hz)、 4. 87—4. 96 (4H, m)、 6. 50 (2H, d, J = 7. 2Hz)、 6. 96 (2H, t, J = 7. 8, 7. 2Hz)、 7. 03 (1H, s)、 7. 06 (1H, d, J = 7. 5Hz)、 7. 21— 7. 30 (17H, m)、 7. 37— 7. 50 (2H, m)、 7. 60 ( 2H, s)、 7. 68 (1H, d, J = 7. 8Hz)、 7. 74 (1H, s)、 7. 82 (1H, d, J = 7. 5Hz) 、 8. 38 (1H, d, J = 8. 4Hz)
MS (ESI+) : 820[M + Na] +
5) (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)—2— [3 （ベンゾ [b]チォフェンー2 ィルメチル）ナ フタレン一 1—ィル]—6 ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン一 3, 4, 5 トリオールの 合成
窒素気流下、 0°Cにて（2S, 3R, 4R, 5S, 6R)—2— [3 （ベンゾ [b]チォフェン 2—ィルメチル）ナフタレン一 1—ィル]—3, 4, 5 トリスベンジルォキシ一 6 ベンジ ルォキシメチルテトラヒドロピラン（1. lg、 1. 38mmol)の無水塩化メチレン（30mL) 溶液にジメチルスルフイド（3. 5mL)及び三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体（1. 75mL、 13. 8mmol)を滴下し、室温で 3日間攪拌した。水（10mL)を加えて、塩化 メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ ラフィー (塩化メチレン:メタノール（30 : 1) )にて精製し、標題ィ匕合物（0. 35g、 58. 2 %)を得た。
[0132] NMR(CD OD) δ : 3. 63— 3. 51 (3Η, m)、 3. 69— 3. 81 (2H, m)、 3. 9
3
0 (1H, d, J= 12Hz)、 4. 40 (2H, s)、 4. 90 (1H, d, J = 9. 3Hz)、 7. 11 (1H, s) 、 7. 20- 7. 30 (2H, m)、 7. 44— 7. 49 (2H, m)、 7. 64— 7. 74 (4H, m)、 7. 8 1 (1H, d, J = 8. 4Hz)、 8. 27 (1H, d, J = 8. 1Hz) MS (ESI+) :459 [M + Na] +
実施例 2
(2S. 3R. 4R. 5S. 6R)—2—「3— (5 フルォロベンゾ「b，チォフェン一 2—ィルメ チル）ナフタレン一 1—ィル Ί— 6 ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン一 3. 4. 5 トリ オール
1) 1 - (2, 2 ジメトキシェチルスルファ -ル）—4 フルォロベンゼンの合成 窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（0. 5M、 74. 9mL、 37. 4m mol)に 4 フルォロベンゼンチオール（2. 5mL、 23. 4mmol)、 2 ブロモ 1, 1 —ジメトキシェタン（3. OmL、 25. 7mmol)を氷冷下でカ卩えた。同温で 10分間攪拌 した後、 5時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、冷水を加えた。エーテルで 抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を 減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液 =酢酸ェチ ル: n—へキサン（1 : 20) )にて精製し、標題ィ匕合物 (4. 52g, 89%)を得た。
[0133] NMR(CDCl ) δ : 3. 05 (2Η, d, J = 5. 4Hz)、 3. 35 (6H, s)、4. 49 (1H,
3
t, J = 5. 4Hz)、 6. 85 (2H, t, J = 9. OHz)、 7. 31 (2H, dd, J = 8. 7, 5. 1Hz)
2) 5-フルォロベンゾ [b]チォフェンの合成
窒素雰囲気下、無水クロ口ベンゼン（150mL)にポリリン酸（10g)をカ卩えた。還流下 、 1— (2, 2 ジメトキシェチルスルファ -ル）—4 フルォロベンゼン（4. Og, 18. 5 mmol)を 1. 5時間かけてカ卩え、終夜加熱還流した。反応液を室温に冷やした後、有 機層を分離した。ポリリン酸層に水を加えて、塩化メチレンで抽出した。得られた全有 機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留 去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液 =酢酸ェチル: n— へキサン（1： 50) )にて精製し、標題化合物 (420mg, 15%)を得た。
[0134] NMR(CDCl ) δ : 7. 10 (1Η, dt, J = 8. 7, 2. 4Hz)、7. 27 (1H, dd, J= l
3
2. 6, 7. 2Hz)、 7. 45- 7. 54 (2H, m)、 7. 77 (1H, dd, J = 8. 7, 4. 8Hz)
3) 4-ブロモナフタレン 2 カルボアルデヒドの合成
窒素雰囲気下、オギザリルクロリドの塩化メチレン溶液（2. 0M、4. 88mL)を塩ィ匕 メチレン（40mL)で希釈し、 78°Cでジメチルスルホキシド（0. 9mL、 12. 7mmol) を滴下した。この溶液に文献 (J. Med. Chem. , 37, 2485 (1993) )に従い合成し た（4 ブロモナフタレン一 2—ィル）メタノール（1. 15g、 4. 88mmol)の塩化メチレ ン（10mL)溶液を 10分かけて滴下した。この反応液を— 78°Cで 15分間、 45°Cで 1時間攪拌した後、トリェチルァミン (4. OmL、 29. 3mmol)を滴下し、 0°Cで 30分攪 拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水 、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液 =酢酸ェチル: n—へキサン（ 1 : 20) )にて精製し、標題化合物（890mg, 78%)を得た。
[0135] NMR(CDCl ) δ : 7. 66 (1Η, t, J = 7. 7Hz)、 7. 78 (1H, t, J = 8. 0Hz)、
3
8. 21 (1H, d, J = 8. 0Hz)、 8. 27— 8. 33 (3H, m)、 10. 11 (1H, s)
4) (4ーブロモナフタレンー2 ィル）一（5 フルォロベンゾ [b]チォフェンー2—ィ ル）メタノールの合成
窒素気流下、 5 フルォロベンゾ [b]チォフェン（410mg, 2. 68mmol)の THF (1 OmL)溶液に— 78。Cで n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1. 6M, 1. 68mL, 2. 6 8mmol)を滴下し、同温で 10分間攪拌した。この溶液に— 78°C下、 4 ブロモナフ タレンー2—カルボァルデヒド（60011^, 2. 55mmol)の THF (5mL)溶液を滴下し た。同温で 2時間攪拌後、飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加えエーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留 去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液 =酢酸ェチル: n —へキサン（1： 10) )にて精製し、標題化合物（680mg、 69%)を得た。
[0136] NMR(CDCl ) δ : 2. 75 (1H, d, J = 3. 9Hz)、6. 20 (1H, d, J = 3. 6Hz)
3
、 7. 04 (1H, dt, J = 9. 0, 2. 4Hz)、 7. 11 (1H, s)、 7. 33 (1H, dd, J = 9. 3, 2. 7Hz) , 7. 48- 7. 63 (2H, m)、 7. 68 (1H, dd, J = 8. 7, 4. 8Hz)、 7. 82— 7. 9 4 (3H, m)、 8. 21 (1H, d, J = 8. 4Hz)
5) 2- (4—ブロモナフタレン一 2—ィルメチル） 5—フルォロベンゾ [b]チォフェン の合成
窒素気流下、（4ーブロモナフタレンー2 ィル）一（5 フルォロベンゾ [b]チォフエ ンー 2 ィル)メタノール（260mg, 0. 65mmol)の塩化メチレン（10mL)溶液に 0°C にてトリェチルシラン（0. 18mL, 2. l lmmol)及び三フッ化ホウ素ジェチルエーテ ル錯体 (0. 25mL, 1. 94mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（ 無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（展開液 =酢酸ェチル: へキサン（ 1： 100) )にて精製し、標 題ィ匕合物（520mg、 80%)を得た。
[0137] NMR(CDCl ) δ :4. 32 (2Η, s)、 7. 02 (2H, dt, J = 9. 0, 2. 4Hz)、 7. 2
3
5- 7. 82 (7H, m)、 8. 20 (1H, d, J = 9. OHz)
6) (3R, 4R, 5S, 6R) - 3, 4, 5—卜リスベンジルォキシ— 6—ベンジルォキシメチ ルー 2— [3— (5—フルォロベンゾ [b]チォフェン 2 ィルメチル）ナフタレン 1 ィル]テトラヒドロピラン 2—オールの合成
窒素気流下、 2- (4ーブロモナフタレン 2 ィルメチル）ー5 フルォロベンゾ [b ]チォフェン（520mg, 1. 41mmol)の THF (15mL)溶液に 78°Cで n—ブチルリ チウムのへキサン溶液（1. 6M, 0. 97mL, 1. 55mmol)を滴下した。反応混合物を 同温度で 10分間撹拌し、この溶液に 3, 4, 5 トリスベンジルォキシ— 6 ベンジル ォキシメチルテトラヒドロピラン一 2—オン（835mg, 1. 55mmol)の THF (3mL)溶 液に滴下した。 78°Cで 1時間撹拌し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を添加して反 応を停止した。エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (無水硫酸 マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（展開液 =酢酸ェチル: n—へキサン（1： 20) )にて精製し、標題化合物（77 Omg、 66%)を得た。
[0138] NMR(CDCl ) δ : 3. 48 (1Η, d, J= 10. 8Hz)、 3. 52 (1H, s)、 3. 75 (1H
3
, d, J= 10. 2Hz)、4. 00 (1H, d, J= 10. 5Hz)、4. 05 (1H, d, J= 10. 5Hz)、4 . 10-4. 28 (4H, m)、4. 34 (2H, s)、4. 47 (1H, d, J= 12. 0Hz)、4. 59 (1H, d, J= 12. 0Hz)、4. 76 (1H, d, J= 10. 8Hz)、4. 88 (2H, s)、4. 97 (1H, d, J = 10. 8Hz)、 6. 67 (1H, d, J = 6. 9Hz)、 6. 94— 7. 07 (4H, m)、 7. 22— 7. 37 (19H, m)、 7. 43 (1H, t, J = 7. 5Hz)、 7. 57 (1H, dd, J = 8. 7, 4. 8Hz) , 7. 75 (1H, s)、 7. 80 (1H, d, J = 8. lHz)、 7. 87 (1H, s)、 8. 64 (1H, d, J = 8. 7Hz) 7) (3R, 4R, 5S, 6R) - 3, 4, 5—卜リスベンジルォキシ— 6—ベンジルォキシメチ ルー 2— [3— (5—フルォロベンゾ [b]チォフェン 2 ィルメチル）ナフタレン 1 ィル]テトラヒドロピランの合成
窒素気流下、 (3R, 4R, 5S, 6R)— 3, 4, 5—トリスベンジルォキシ— 6—ベンジル ォキシメチルー 2— [3—（5 フルォロベンゾ [b]チォフェン 2 ィルメチル）ナフタ レン一 1—ィル]テトラヒドロピラン一 2—オール（770mg, 0. 93mmol)の塩化メチレ ン（10mL)溶液に 0°Cでトリエチルシラン（0. 19mL, 1. 21mmol)と三フッ化ホウ素 ジェチルエーテル錯体 (0. 14mL, 1. l lmmol)を加えた。反応液を室温で 2時間 撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。塩化メチレンで抽出し、有機層 を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液 =酢酸ェチル: n キサン（ 1： 20) ) にて精製し、標題ィ匕合物（550mg, 73%)を得た。
NMR(CDCl ) δ : 3. 43 (1Η, d, J= 10. 2Hz)、 3. 79— 3. 93 (6H, m)、
3
4. 10 (1H, d, J= 10. 5Hz)、4. 35 (2H, s)、4. 51 (1H, d, J= 12. 0Hz)、4. 6 2 (1H, d, J= 12. 3Hz)、 4. 69 (1H, d, J= 10. 8Hz)、 4. 89—4. 92 (4H, m)、 6. 50 (2H, d, J = 7. 2Hz)、 6. 94— 7. 07 (5H, m)、 7. 21— 7. 59 (20H, m)、 7 . 74 (1H, s)、 7. 83 (1H, d, J = 8. lHz)、 8. 38 (1H, d, J = 8. 4Hz)
8) (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)—2— [3— (5 フルォロベンゾ [b]チォフェン— 2—ィ ルメチル）ナフタレン一 1—ィル]—6 ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン一 3, 4, 5- トリオールの合成
窒素雰囲気下、（3R, 4R, 5S, 6R)— 3, 4, 5—トリスベンジルォキシ— 6—ベンジ ルォキシメチルー 2— [3—（5 フルォロベンゾ [b]チォフェン 2 ィルメチル）ナフ タレン一 1—ィル]テトラヒドロピラン（550mg, 0. 68mmol)の塩化メチレン（15mL) 溶液に、氷冷下、ジメチルスルフイド（1. 72mL)及び三フッ化ホウ素ジェチルエーテ ル錯体 (0. 86mL, 6. 8mmol)をカ卩えた。反応液を室温で 2. 5日攪拌した後、氷冷 下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和 食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液 =塩化メチレン:メタノール (40： 1) )に て精製し、標題ィ匕合物（140mg、 46%)を得た。
[0140] ^Η— NMR(CD OD) δ : 3. 51— 3. 80 (5Η, m)、 3. 90 (1H, d, J = 6. 0Hz)、4
3
. 39 (2H, s)、 4. 90 (1H, d, J = 9. 6Hz)、 7. 01 (1H, dt, J = 8. 7, 2. lHz)、 7. 09 (1H, s)、 7. 37 (1H, dt, J = 8. 7, 2. lHz)、 7. 44— 7. 49 (2H, s)、 7. 63— 7 . 73 (3H, m)、 7. 80 (1H, d, J = 6. OHz)、 8. 28 (1H, d, J = 8. 7Hz)
MS (ESI+) :477[M + Na] +
実施例 3
(2S. 3R. 4R. 5S. 6R)—2—「3— (ベンゾ「b1チォフェン— 2—ィルメチル）—4— メトキシナフタレン一 1—ィル Ί— 6 ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン一 3. 4. 5 トリ オール
1) 2, 4 ジブ口モー 1ーメトキシナフタレンの合成
窒素雰囲気下、 1ーメトキシナフタレン（15. 3g, 96. 4mmol)の塩化メチレン（450 mL)溶液に臭素（9. 88mL, 192. 8mmol)を室温で 10分かけて加えた。反応液を 室温で 2時間攪拌した後、飽和 Na S O水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有
2 2 5
機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去 し、標題化合物（29. 4g、 98%)を得た。
[0141] NMR(CDCl ) δ :4. 00 (3Η, s)、 7. 59— 7. 65 (2H, m)、 7. 91 (1H, s)、
3
8. 12-8. 20 (2H, m)
2) 4-ブロモ 1—メトキシナフタレン一 2 -カルボアルデヒドの合成
窒素気流下、 2, 4 ジブ口モー 1ーメトキシナフタレン（30. 3g, 95. 9mmol)の T HF (1800mL)溶液に 78°Cにて n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1. 6M, 56 . 9mL, 91. lmmol)を滴下し、同温で 30分間攪拌した。この溶液に— 78°C下、 N , N—ジメチルホルムアミド（8. 9mL, 115. lmmol)を滴下した。同温で 3時間攪拌 後、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩 水にて洗浄、乾燥 (無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液 =酢酸ェチル: n—へキサン（1： 8) ) にて精製し、標題化合物 (3. 85g、 15%)を得た。
[0142] NMR(CDCl ) δ :4. 15 (3Η, s)、 7. 64— 7. 79 (2H, m)、8. 16 (1H, s) 、 8. 26-8. 29 (2H, m)、 10. 52 (1H, s)
3)ベンゾ [b]チォフェン 2 ィノレ一（4 ブロモ 1—メトキシナフタレン 2 ィ ル）メタノールの合成
窒素気流下、ベンゾチォフェン（1. 33g, 9. 90mmol)の THF (20mL)溶液に 7 8°Cで n ブチルリチウムのへキサン溶液（1. 6M, 6. 2mL, 9. 90mmol)を滴下し 、同温で 10分間攪拌した。この溶液に一 78°C下、 4 ブロモ 1—メトキシナフタレ ン 2 カルボアルデヒド（2. 5g, 9. 43mmol)の THF (30mL)溶液を滴下した。 反応液を同温で 2時間攪拌後、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、エーテルで抽 出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶 媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液 =酢酸ェ チル: n—へキサン（1 :4) )にて精製し、標題化合物（3. 12g、 83%)を得た。
[0143] NMR(CDCl ) δ : 3. 08 (1Η, d, J=4. 8Hz)、3. 91 (3H, s)、6. 58 (1H,
3
d, J=4. lHz)、 7. 14 (1H, s)、 7. 28— 7. 35 (2H, m)、 7. 57— 7. 69 (3H, m) 、 7. 77- 7. 81 (1H, m)、 7. 95 (1H, s)、 8. 10— 8. 25 (2H, m)
4) 2- (4-ブロモ 1—メトキシナフタレン一 2 ィルメチル）ベンゾ [b]チォフェン の合成
窒素気流下、ベンゾ [b]チォフェン 2—ィルー（4ーブロモー 1ーメトキシナフタレ ンー2 ィル)メタノール（3. lg, 7. 76mmol)の塩化メチレン（60mL)溶液に 0°Cに てトリエチルシラン（2. 48mL, 15. 5mmol)及び三フッ化ホウ素ジェチルエーテル 錯体（1. 08mL, 8. 54mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。 50%メタノール水溶 液（ImL)を加え、さらに水（30mL)を加えた。塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和 食塩水にて洗浄、乾燥 (無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液 =酢酸ェチル： n へキサン（ 1： 50) )にて精製し、標題化合物（2. 38g、 80%)を得た。
[0144] NMR(CDCl ) δ : 3. 95 (3Η, s)、4. 41 (2H, s)、 7. 04 (1H, s)、7. 22—
3
7. 33 (2H, m)、 7. 56— 7. 75 (5H, m)、 8. 13— 8. 21 (2H, m)
5) (3R, 4R, 5S, 6R)— 2— [3— (ベンゾ [b]チォフェン— 2—ィルメチル）—4—メ トキシナフタレン 1ーィル ] 3, 4, 5 トリスべンジルォキシ 6 べンジルォキシ メチルテトラヒドロピラン 2—オール
窒素気流下、 2- (4ーブロモー 1ーメトキシナフタレンー2 ィルメチル）ベンゾ [b] チォフェン（610mg, 1. 59mmol)の THF (9mL)溶液に 78°Cで n—ブチルリチウ ムのへキサン溶液（1. 6M, 1. 09mL, 1. 75mmol)を滴下した。反応液を同温度 で 5分間撹拌し、この溶液に 3, 4, 5—トリスベンジルォキシ一 6—ベンジルォキシメ チルテトラヒドロピラン 2 オン（940mg, 1. 75mmol)の THF (3mL)溶液に滴下 した。 78°Cで 2時間撹拌し、飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を添加して反応を停止 した。エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (無水硫酸マグネシゥ ム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 展開液 =酢酸ェチル: n—へキサン（1 : 6) )にて精製し、標題ィ匕合物（859mg、 64% )を得た。
[0145] NMR(CDCl ) δ : 3. 45—4. 98 (20H, m)、6. 66— 7. 67 (27H, m)、7.
3
87 (1H, s)、 8. 16 (1H, d, J = 7. 5Hz)、 8. 63 (1H, d, J = 8. 7Hz)
6) (3R, 4R, 5S, 6R)— 2— [3— (ベンゾ [b]チォフェン— 2—ィルメチル）—4—メ トキシナフタレン 1ーィル ] 3, 4, 5 トリスべンジルォキシ 6 べンジルォキシ メチルテトラヒドロピランの合成
窒素気流下、 (3R, 4R, 5S, 6R)— 2— [3— (ベンゾ [b]チォフェン— 2—ィルメチ ル）一 4—メトキシナフタレン一 1—ィル]—3, 4, 5 トリスベンジルォキシ一 6 ベン ジルォキシメチルテトラヒドロピラン 2 オール（859mg, 1. 02mmol)の塩化メチ レン（17mL)溶液に 0°Cでトリエチルシラン（0. 33mL, 2. 04mmol)と三フッ化ホウ 素ジェチルエーテル錯体（0. 14mL, 1. 12mmol)を加えた。反応液を室温で 1時 間撹拌後、水（20mL)を添加した。塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で 洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（展開液 =酢酸ェチル: へキサン（1 : 10) )にて精製し、標 題化合物（517mg, 61 %)を得た。
[0146] NMR(CDCl ) δ : 3. 52—4. 89 (20H, m)、6. 51 (2H, d, J = 7. 5Hz)、
3
6. 93- 7. 67 (26H, m)、 8. 18 (1H, d, J = 8. 7Hz)、 8. 39 (1H, d, J = 8. 7Hz)
7) (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)—2— [3 （ベンゾ [b]チォフェンー2 ィルメチル） 4—メトキシナフタレン一 1—ィル]—6 ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン一 3, 4, 5 トリオールの合成
窒素雰囲気下、 （3R, 4R, 5S, 6R)— 2— [3— (ベンゾ [b]チォフェン— 2—ィルメ チル） 4—メトキシナフタレン一 1—ィル]—3, 4, 5 トリスベンジルォキシ一 6 ベ ンジルォキシメチルテトラヒドロピラン（515mg, 0. 62mmol)の塩化メチレン（lOmL )溶液に、氷冷下、ジメチルスルフイド（1. 6mL)及び三フッ化ホウ素ジェチルエーテ ル錯体 (0. 79mL, 6. 23mmol)をカ卩えた。反応液を室温で 3日攪拌した後、氷冷下 で水（lOmL)を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (展開液 =塩化メチレン:メタノール (20 : 1) )にて精製し、標題ィ匕合物（ 82mg、 28%)を得た Q
[0147] NMR(CD OD) δ : 3. 49— 3. 90 (7Η, m)、 3. 94 (3H, m)、4. 48 (2H,
3
d, J = 6. OHz)、 7. 11 (1H, s)、 7. 22— 7. 76 (7H, m)、 8. 16— 8. 19 (1H, m) 、 8. 33-8. 36 (1H, m)
MS (ESI") :465 [M- 1]"
例 4
(2R. 3S. 4R. 5R. 6S)—2 ヒドロキシメチルー 6—「3— (5 メトキシベンゾ「b1チ ォフェン 2 ィルメチル）ナフタレン 1ーィル Ίテトラヒドロピラン 3. 4. 5 トリオ 一ノレ
1) 1 - (2, 2—ジメトキシェチルスルファ -ル）—4—メトキシベンゼンの合成 窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（0. 5M、 80. OmL、 40. Om mol)に 4—メトキシベンゼンチオール（3. 07mL、 25. Ommol)、 2 ブロモ 1, 1 —ジメトキシェタン（3. 25mL、 27. 5mmol)を氷冷下でカ卩えた。同温で 10分間攪拌 した後、 5時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、冷水を加えた。エーテルで 抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を 減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液 =酢酸ェチ ル: n—へキサン（1 : 20) )にて精製し、標題ィ匕合物（5. 30g, 93%)を得た。
[0148] NMR(CDCl ) δ : 3. 00 (2Η, d, J = 5. 6Hz)、3. 33 (6H, s)、 3. 70 (3H, s)、4. 47 (1H, t, J = 5. 6Hz)、 6. 85 (2H, d, J = 8. 8Hz)、 7. 39 (2H, d, J = 8. 8Hz)
2) 5—メトキシベンゾ [b]チォフェンの合成
窒素雰囲気下、無水クロ口ベンゼン（150mL)にポリリン酸（10g)をカ卩えた。還流下 、 1— (2, 2 ジメトキシェチルスルファ -ル） 4—メトキシベンゼン（5. 2g, 22. 7m mol)を 1. 5時間かけて加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に冷やした後、有機 層を分離した。ポリリン酸層に水を加えて、塩化メチレンで抽出した。得られた全有機 層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去 し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液 =酢酸ェチル: n—へ キサン（1 :40) )にて精製し、標題化合物（1. lg, 30%)を得た。
[0149] NMR(CDCl ) δ : 3. 51 (3Η, s)、 7. 00 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 4Hz)、 7. 2
3
6 (2H, m)、 7. 44 (1H, d, J = 5. 5Hz)、 7. 73 (1H, d, J = 8. 8Hz)
3) (4ーブロモナフタレン 2—ィノレ）一（5—メトキシベンゾ [b]チォフェンー2—ィ ル） メタノールの合成
窒素気流下、 5—メトキシベンゾ [b]チォフェン（388mg, 2. 36mmol)の THF (6 mL)溶液に— 78。Cで n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1. 6M, 1. 48mL, 2. 36 mmol)を滴下し、同温で 10分間攪拌した。この溶液に— 78°C下、 4 ブロモナフタ レンー2—カルボァルデヒド（53011^, 2. 25mmol)の THF (4mL)溶液を滴下した 。同温で 2時間攪拌後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留 去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液 =酢酸ェチル: n —へキサン（1： 10) )にて精製し、標題化合物（725mg、 77%)を得た。
[0150] NMR(CDCl ) δ : 2. 62 (1Η, d, J=4. OHz)、3. 83 (3H, s)、6. 22 (1H
3
, d, J = 3. 8Hz)、 6. 95 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 5Hz) , 7. 10 (1H, s)、 7. 15 (1H, d, J = 2. 5Hz)、 7. 52- 7. 65 (3H, m)、 7. 83— 7. 88 (2H, m)、 7. 93 (1H, s) 、 8. 22 (1H, d, J = 8. 1Hz)
4) 2- (4—ブロモナフタレン一 2—ィルメチル） 5—フルォロベンゾ [b]チォフェン の合成 窒素気流下、トリメチルシリルョージド（0.46mL, 3.26mmol)のァセトニトリル（1 OmL)溶液に（4ーブロモナフタレンー2 ィル）一（5—メトキシベンゾ [b]チォフェン 2 ィル)メタノール（260mg, 0.65mmol)を 0°Cで 2時間かけて加え、同温度で 1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。有機 層をチォ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (無水硫酸マグネシウム )後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展 開液 =酢酸ェチル: n—へキサン（1:10))にて精製し、標題ィ匕合物（130mg、 52% )を得た。
[0151] NMR(CDCl) δ :3.84 (3Η, s)、4.32 (2H, s)、6.91 (2H, dd, J = 8.8
3
, 2.5Hz)、 6.98(1H, s)、 7.14(1H, d, J = 2.5Hz)、 7.51— 7.61 (3H, m)、 7.70-7.79 (3H, m)、 8. 19(1H, d, J = 8.2Hz)
5) (2R, 3S, 4R, 5R)-3, 4, 5 トリスベンジルォキシ— 2 ベンジルォキシメチ ルー 6— [3— (5—メトキシベンゾ [b]チォフェン一 2—ィルメチル）ナフタレン一 1—ィ ル]テトラヒドロピラン 6—オールの合成
窒素気流下、 2- (4ーブロモナフタレン 2 ィルメチル）ー5—メトキシベンゾ [b] チォフェン（173mg, 0.45mmol)の THF(15mL)溶液に 78°Cで n—ブチルリチ ゥムのへキサン溶液（1.6M, 0.31mL, 0.50mmol)を滴下した。反応混合物を同 温度で 10分間撹拌し、この溶液に 3, 4, 5 トリスベンジルォキシ一 6 ベンジルォ キシメチルテトラヒドロピラン— 2—オン（267mg, 0.50mmol)の THF(2mL)溶液 に滴下した。 78°Cで 1時間撹拌し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を添加して反応 を停止した。酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (無水硫酸 マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（展開液 =酢酸ェチル: n—へキサン（1:4))にて精製し、標題ィ匕合物（279 mg、 73%)を得た。
[0152] NMR(CDCl) δ :3.46— 3.50 (2Η, m)、3.74 (1H, d, J=10.6Hz)、
3
3.82 (3H, s)、4.00(1H, d, J=10.4Hz)、4.05(1H, d, J=10.4Hz)、4.1 0-4.28 (4H, m)、4.34 (2H, s)、4.47(1H, d, J=ll.9Hz)、4.59(1H, d, J=ll.9Hz)、4.76 (1H, d, J=10.8Hz)、4.88 (2H, s)、4.96 (1H, d, J=l 0.8Hz)、 6.67(1H, d, J = 7.3Hz)、 6.88— 6.98 (4H, m)、 7.04— 7.09(2 H, m)、 7.21-7.35(16H, m)、 7.42(1H, t, J = 7.2Hz)、 7.53(1H, d, J = 8.8Hz)、 7.75(1H, s)、 7.79 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.88 (1H, d, J=l.6Hz) 、 8.65(1H, d, J = 8.7Hz)
6) (2R, 3S, 4R, 5R)-3, 4, 5 卜リスベンジルォキシ— 2 ベンジルォキシメチ ルー 6— [3— (5—メトキシベンゾ [b]チォフェン一 2—ィルメチル）ナフタレン一 1—ィ ル]テトラヒドロピランの合成
窒素気流下、（2R, 3S, 4R, 5R)— 3, 4, 5 トリスべンジルォキシ 2 べンジル ォキシメチルー 6— [3—（5—メトキシベンゾ [b]チォフェンー2 ィルメチル）ナフタレ ン一 1—ィル]テトラヒドロピラン一 6—オール（245mg, 0.29mmol)の塩化メチレン (3mL)溶液に 0°Cでトリエチルシラン（0.093mL, 0.58mmol)と三フッ化ホウ素ジ ェチルエーテル錯体（0.041mL, 0.32mmol)を加えた。反応液を室温で 1時間撹 拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。塩化メチレンで抽出し、有機層を 飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液 =酢酸ェチル: n—へキサン（1： 6) )に て精製し、標題ィ匕合物 (217mg, 80%)を得た。
NMR(CDCl) δ :3.42(1H, d, J=10.2Hz)、 3.63— 3.99 (9H, m)、
3
4.09(1H, d, J = 9.9Hz)、4.35 (2H, s)、4.52(1H, d, J=12.2Hz)、4.63( 1H, d, J=12.2Hz)、 4.69 (1H, d, J= 10.8Hz)、 4.87—4.96 (4H, m)、 6. 50 (2H, d, J = 7.3Hz)、 6.88 (1H, dd, J=7.2, 2.4Hz)、 6.95— 6.99 (3H, m)、 7.05-7.10 (2H, m)、 7.21— 7.30(15H, m)、 7.37— 7.50 (2H, m)、 7.53(1H, d, J = 8.8Hz)、 7.60(1H, s)、 7.74 (1H, s)、 7.82(1H, d, J = 7. 7Hz)、 8.37(1H, d, J = 8.2Hz)
7) (2R, 3S, 4R, 5R, 6S)—2 ヒドロキシメチルー 6— [3— (5—メトキシベンゾ[ b]チォフェンー2 ィルメチル）ナフタレンー1 ィル]テトラヒドロピラン 3, 4, 5 ト リオールの合成
窒素雰囲気下、（2R, 3S, 4R, 5R)— 3, 4, 5 トリスべンジルォキシ 2 べンジ ルォキシメチルー 6— [3—（5—メトキシベンゾ [b]チォフェンー2 ィルメチル）ナフ タレン一 1—ィル]テトラヒドロピラン（217mg, 0.262mmol)の塩化メチレン（4mL) 溶液に、氷冷下、ジメチルスルフイド（0.66mL)及び三フッ化ホウ素ジェチルエーテ ル錯体 (0.33mL, 2.62mmol)をカ卩えた。反応液を室温で 3日攪拌した後、氷冷下 で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食 塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液 =塩化メチレン:メタノール（30： 1) )にて 精製し、標題ィ匕合物 (85mg、 65%)を得た。
[0154] NMR(CD OD) δ :3.51— 3.63 (3Η, m)、 3.69— 3.80 (5H, m)、 3.9
3
0(1H, d, J=ll.6Hz)、4.37 (2H, s)、4.90(1H, d, J = 9.5Hz)、 6.87(1H , dd, J = 8.8, 2.5Hz)、 7.04(1H, s)、 7.19(1H, d, J = 2.4Hz)、 7.43— 7. 49 (2H, m)、 7.57(1H, d, J = 8.8Hz), 7.63(1H, s)、 7.73(1H, s)、 7.79 -7.82(1H, m)、 8.27(1H, d, J = 9.3Hz)
MS (ESI+) :489[M + Na] +
例 5
(2S.3R.4R.5S.6R)—2—「3— (5 ェチルベンゾ「b，チオフ ンー2—ィルメチ ル）ナフタレンー1ーィル Ί— 6 ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン 3.4.5 トリオ 一ノレ
1)1- (2, 2 ジメトキシェチルスルファ -ル）ー4 ェチルベンゼンの合成 窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（0.5M、 81.4mL、 40.7m mol)に 4 ェチルベンゼンチオール（3.50mL、 25.4mmol)、 2 ブロモ—1,1— ジメトキシェタン（3.3mL、 27.9mmol)を氷冷下でカ卩えた。同温で 10分間攪拌した 後、 5時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、冷水を加えた。エーテルで抽出 し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧 留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液 =酢酸ェチル: n —へキサン（1:20))にて精製し、標題ィ匕合物（5.31g, 93%)を得た。
[0155] NMR(CDCl) δ :1.22 (3Η, t, J = 7.6Hz)、2.62 (2H, q, J = 7.6Hz)
3
、 3.08 (2H, d, J = 5.6Hz)、 3.36 (6H, s)、4.51 (1H, t, J = 5.6Hz), 7.12( 2H, d, J = 8.3Hz)、 7.32 (2H, d, J = 8.3Hz) 2) 5-ェチルベンゾ [b]チオフ ンの合成
窒素雰囲気下、無水クロ口ベンゼン（150mL)にポリリン酸（10g)をカ卩えた。還流下 、 1— (2, 2 ジメトキシェチルスルファ -ル）—4 ェチルベンゼン（5. 31g, 23. 5 mmol)を 1. 5時間かけてカ卩え、終夜加熱還流した。反応液を室温に冷やした後、有 機層を分離した。ポリリン酸層に水を加えて、塩化メチレンで抽出した。得られた全有 機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留 去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液 =酢酸ェチル: n— へキサン（1： 20) )にて精製し、標題化合物（0. 98g, 26%)を得た。
[0156] NMR(CDCl ) δ : 1. 29 (3Η, t, J = 7. 6Hz)、2. 76 (2H, q, J = 7. 6Hz)
3
、 7. 18- 7. 28 (2H, m)、 7. 40 (1H, d, J = 5. 4Hz) , 7. 64 (1H, s)、 7. 78 (1H , d, J = 8. 3Hz)
3) (4ーブロモーナフタレンー2 ィル）一（5 ェチルーベンゾ [b]チォフェンー2 ィル） メタノールの合成
窒素気流下、 5 ェチルベンゾ [b]チォフェン（373mg, 2. 30mmol)の THF (15 mL)溶液に— 78。Cで n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1. 6M, 1. 44mL, 2. 30 mmol)を滴下し、同温で 5分間攪拌した。この溶液に— 78°C下、 4 ブロモナフタレ ンー2 カルボアルデヒド（515mg, 2. 19mmol)の THF (5mL)溶液を滴下した。 同温で 2時間攪拌後、 20°Cで 30分間攪拌し、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加 え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (無水硫酸マグネシ ゥム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開液 =酢酸ェチル: n—へキサン（1 : 9) )にて精製し、標題ィ匕合物（780mg、 90 %)を得た。
[0157] NMR(CDCl ) δ : 1. 24 (1H, t, J = 7. 6Hz)、 2. 63 (1H, d, J = 3. lHz)、
3
2. 73 (2H, q, J = 7. 6Hz)、 6. 23 (1H, d, J = 3. 1Hz) , 7. 14 (2H, s)、 7. 52— 7 . 70 (4H, m)、 7. 83— 7. 93 (3H, m)、 8. 22 (1H, d, J = 8. 3Hz)
4) 2- (4ーブロモナフタレン 2 ィルメチル） 5 ェチルベンゾ [b]チォフェン の合成
窒素気流下、 （4ーブロモナフタレン 2 ィル）一（5 ェチルベンゾ [b]チォフエ ンー 2 ィル)メタノール（780mg, 1. 96mmol)の塩化メチレン（20mL)溶液に 0°C にてトリェチルシラン（0. 63mL, 3. 93mmol)及び三フッ化ホウ素ジェチルエーテ ル錯体（0. 27mL, 2. 16mmol)をカ卩え、室温で 3時間攪拌した。メタノール（10mL )、水（30mL)を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（展開液 =n—へキサン）にて精製し、標題ィ匕合物 (460mg、 62 %)を得た。
[0158] NMR(CDCl ) δ : 1. 27 (1H, t, J = 7. 6Hz)、2. 73 (2H, q, J = 7. 6Hz)
3
、 4. 34 (2H, s)、 7. 10 (1H, s)、 7. 13 (1H, d, J = 7. 6Hz)、 7. 48— 7. 79 (7H , m)、 8. 19 (1H, d, J = 8. 3Hz)
5) (3R, 4R, 5S, 6R) - 3, 4, 5—トリスベンジルォキシ— 6—ベンジルォキシメチ ルー 2— [3— (5—ェチルベンゾ [b]チォフェンー2 ィルメチル）ナフタレンー1ーィ ル]テトラヒドロピラン 2—オールの合成
窒素気流下、 2- (4ーブロモナフタレン 2 ィルメチル）ー5 ェチルベンゾ [b] チォフェン（460mg, 1. 21mmol)の THF (15mL)溶液に 78°Cで n—ブチルリチ ゥムのへキサン溶液（1. 6M, 0. 83mL, 1. 33mmol)を滴下した。反応混合物を同 温度で 5分間撹拌し、この溶液に 3, 4, 5—トリスベンジルォキシ一 6—ベンジルォキ シメチルテトラヒドロピラン 2 オン（844mg, 1. 57mmol)の THF (5mL)溶液に 滴下した。 78°Cで 5分間撹拌し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を添加して反応を 停止した。酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (無水硫酸マ グネシゥム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（展開液 =酢酸ェチル： n へキサン（1 : 9) )にて精製し、標題化合物（1. 06 mg、 100%)を得た。
[0159] NMR(CDCl ) δ : 1. 25 (3Η, t, J = 7. 6Hz)、2. 72 (2H, q, J = 7. 6Hz)
3
、 4. 35 (2H, s)、 3. 45-4. 78 (12H, m)、 4. 89 (2H, s)、 4. 92—4. 98 (1H, m)、 6. 67 (2H, d, J = 7. 2Hz)、 6. 94 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 7. 01— 7. 44 (21H , m)、 7. 59 (1H, d, J = 8. 3Hz)、 7. 75 (1H, s)、 7. 79 (1H, d, J = 7. 9Hz)、 7. 89 (1H, d, J= l. 7Hz)、 8. 62 (1H, d, J = 8. 6Hz) 6) (3R, 4R, 5S, 6R) - 3, 4, 5 卜リスベンジルォキシ— 2 ベンジルォキシメチ ルー 6— [3— (5—ェチルベンゾ [b]チォフェンー2 ィルメチル）ナフタレンー1ーィ ル]テトラヒドロピランの合成
窒素気流下、 (3R, 4R, 5S, 6R)— 3, 4, 5—トリスベンジルォキシ— 6—ベンジル ォキシメチルー 2— [3—（5 ェチルベンゾ [b]チォフェン 2 ィルメチル）ナフタレ ン一 1—ィル]テトラヒドロピラン一 2—オール（1. 06g, 1. 26mmol)の塩化メチレン（ 20mL)溶液に— 40°Cでトリエチルシラン（0. 60mL, 3. 78mmol)と三フッ化ホウ素 ジェチルエーテル錯体（0. 17mL, 1. 32mmol)を加えた。反応液を 0°Cで 1時間撹 拌後、 50%メタノール水溶液（20mL)を添加した。塩化メチレンで抽出し、有機層を 飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液 =酢酸ェチル: n—へキサン（1 : 9) )に て精製し、標題ィ匕合物（670mg, 65%)を得た。
— NMR(CDCl ) δ : 1. 26 (3Η, t, J = 7. 6Hz)、 2. 71 (2H, q, J = 7. 6Hz)
3
、 3. 42 (1H, d, J= 10. 3Hz) , 3. 60—4. 00 (6H, m)、 4. 09 (1H, d, J= 10. 3 Hz) , 4. 35 (2H, s)、 4. 46—4. 72 (3H, m)、 4. 82—4. 98 (4H, m)、 6. 50 (2 H, d, J= 7. 2Hz)、 6. 85- 7. 85 (27H, m)、 8. 37 (1H, d, J = 8. 2Hz)
7) (2R, 3S, 4R, 5R, 6S)—2 ヒドロキシメチル— 6— [3— (5 ェチルベンゾ [b ]チォフェン一 2—ィルメチル）ナフタレン一 1—ィル]テトラヒドロピラン一 3, 4, 5 トリ オールの合成
窒素雰囲気下、（3R, 4R, 5S, 6R)— 3, 4, 5 トリスベンジルォキシ— 2 ベンジ ルォキシメチルー 6— [3—（5 ェチルベンゾ [b]チォフェン 2 ィルメチル）ナフタ レン一 1—ィル]テトラヒドロピラン（670mg, 0. 81mmol)の塩化メチレン（4mL)溶 液に、氷冷下、ジメチルスルフイド（2. 66mL)及び三フッ化ホウ素ジェチルエーテル 錯体（1. 03mL, 8. 12mmol)をカ卩えた。反応液を室温で 1. 5日攪拌した後、氷冷 下で 50%メタノール水溶液（20mL)をカ卩え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽 和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液 =塩化メチレン:メタノール（50： 1) ) にて精製し、標題ィ匕合物（119mg、 32%)を得た。 [0161] H— NMR (CD OD) δ :1.26 (3H, t, J = 7.6Hz)、 2.71 (2H, q, J = 7.6Hz
3
)、 3.45-3.65 (3H, m)、 3.66— 3.82 (2H, m)、 3.89(1H, d, J=12.1Hz) 、4.39 (2H, s)、4.90(1H, d, J = 9.6Hz)、 7.05— 7.15 (2H, m)、 7.40— 7 .55 (3H, m)、 7.58— 7.66 (2H, m)、 7.37(1H, s)、 7.78— 7.85(1H, m)、 8.24-8.32(1H, m)
MS (ESI+) :487[M + Na] +
上記実施例化合物の構造式を表 1に示す。
[0162] [表 1]
表 1
Figure imgf000049_0001
実施例と同様な操作を行なうことにより、下記表に示す本発明化合物を相当す る出発原料と試薬を用 、て調製した。
[0164] [表 2-1]
表 2
Figure imgf000050_0001
[0165] [表 2-2] 化合物 8 Ή-NMR (CD3OD) δ 2. 38 (3Η
， s)、 3. 51-3. 63 (3H, m)、 3.
。 、、。H 69-3. 81 (2H, m)、 3. 90 (1H, OH d， J = 12. lHz)、 4. 22 (2H， s
)、 4. 88 (1H, d, J = 9. 6Hz)、 6 . 56 (1H, d, J =3. 4Hz)、 6. 6 3 (1H, d， J = 3. 4Hz)、 7. 39-7 . 48 (2H, m)、 7. 57 (1H, s)、 7 . 64 (1H, s)、 7. 78 (1H, d， J = 9. 5Hz), 8. 25 (1H, d， J = 9. 5 Hz)
MS (ES I +) : 423 [M+Na] + 化合物 9 】H— NMR (CD3OD) δ 1. 23 (3H
, t, J = 7. 5Hz)ヽ 2. 75 (2H, q
0 、、 OH
， J = 7. 5Hz)、 3. 51 -3. 63 (3 OH H, m)、 3. 69-3. 81 (2H, m)、 3
. 89 (1H， d, J =l 2. 0Hz)、 4. 2 3 (2H, s)、 4. 89 (1 H, d, J = 9 . 0Hz)、 6. 56 (1H, s)、 6. 65 ( 1H, s)、 7. 42-7. 45 (2H, m)、 7. 57 (1H, s)、 7. 65 ( 1 H, s)、 7. 78 (1H, d, J =8. 4Hz)、 8. 2 5 (1H, d, J =9. 0Hz)
MS (E S I - 413 [M- 1] - 試験例 1
ヒト —グルコース共蝓 体 (SGLT1および SGLT2)活件阳.害作用確認試験 1 )ヒト SGLT1発現ベクターの作製 ヒト小腸由来の cDNAライブラリー（Clontech社製)を铸型とし、合成 DNAプライマ 一を用いて、 KOD+ DNA Polymerase (東洋紡社製）により PCRを行い、ヒト SG LT1 cDNAを増幅した。次に、増幅された断片を Topo TA Cloning Dual Pr omoterキット（Invitrogen社製）を用いて pcRII— Topoベクターにクローユングし、 大腸菌のコンビテントセル (Invitrogen社製、 TOP10)に導入して、アンピシリン耐 性を示すクローンをアンピシリン（50mgZL)を含む LB培地中で増殖させた。増殖し た大腸菌から定法（Maniatisら、 Molecular Cloningを参照）に従いプラスミドを精 製した。このプラスミドを铸型として、制限酵素認識部位を導入した合成 DNAプライ マーを用いて、 KOD+ DNA Polymeraseにより PCRを行い、ヒト SGLT1 cDN A (上流に Eco RI認識部位、下流に Hind III認識部位が付加された断片）を増幅 した。この増幅断片を Eco RIと Hind III消化し、消化断片を発現ベクター pcDNA 3. 1 (一）（Invitrogen社製）の同認識部位に Rapid DNA Ligation kit (Roche
Diagnostics社製)を用いて連結した。連結した発現ベクターを大腸菌のコンビテ ントセル (Invitrogen社製、 DH5 α )に導入し、アンピシリンを含む LB培地中で増殖 させ、定法によりヒト SGLT1発現ベクターを取得した。
2)ヒト SGLT2発現ベクターの作製
ヒト腎臓由来の cDNAライブラリー（Clontech社製)を铸型とし、合成 DNAプライマ 一を用いて、 KOD+ DNA Polymeraseにより PCRを行い、ヒト SGLT2 cDNA を増幅した。次に、増幅された断片を Topo TA Cloning Dual Promoterキット を用いて pcRII— Topoベクターにクローユングし、大腸菌のコンビテントセル（TOPI 0)に導入して、アンピシリン耐性を示すクローンをアンピシリン（50mgZL)を含む L B培地中で増殖させた。増殖した大腸菌力 定法に従いプラスミドを精製した。この プラスミドを铸型として、制限酵素認識部位を導入した合成 DNAプライマーを用いて 、KOD+ DNA Polymeraseにより PCRを行い、ヒト SGLT2 cDNA (上流に Xh o I認識部位、下流に Hind III認識部位が付加された断片）を増幅した。この増幅 断片を Xho Iと Hind III消化し、消化断片を発現ベクター pcDNA3. 1 (— )の同認 識部位に Rapid DNA Ligation kitを用いて連結した。連結した発現ベクターを 大腸菌のコンビテントセル (DH5 α )に導入し、アンピシリンを含む LB培地中で増殖 させ、定法によりヒト SGLT2発現ベクターを取得した。
[0168] 3)ヒト SGLT1安定発現細胞とヒト SGLT2安定発現細胞の作製
制限酵素 PVU Iで消化したヒト SGLT1発現ベクターまたはヒト SGLT2発現べクタ 一を FuGENE (Roche Diagnostics社製）を用いて CHO— K1細胞に導入した。 遺伝子導入後、細胞をペニシリン（50UZmL、 SIGMA社製）、ストレプトマイシン（5 Omg/L, SIGMA社製）、 Geneticin (200mgZLゝナカライテスタ社製）と 20%ゥ シ胎児血清を含む DMEM培地（Gibco社製）中で 37°C、 5%CO存在下で約 3週
2
間培養し、 Geneticin而ォ性のクローンを得た。これらのクローンの中力もヒト SGLT1 あるいはヒト SGLT2を安定発現する細胞を、ナトリウム依存的な糖 (メチル— a— D ダルコピラノシド)取り込み活性を指標に選択、取得した。
[0169] 4)メチルー α D—ダルコビラノシド取り込み阻害活性の測定
ヒト SGLT1安定発現 CHO細胞あるいはヒト SGLT2安定発現 CHO細胞を 96ゥェ ノレプレート【こ 30000〜40000cell/wellの密度でまさ込み、 4〜6日培養した。次【こ 、これらの培養プレートの培地を除去し、 1ゥエルあたり前処置用緩衝液 (塩ィ匕コリン 1 40mM、塩化カリウム 2mM、塩化カルシウム lmM、塩化マグネシウム lmM、 2— [4 - (2—ヒドロキシェチル）—1—ピぺラジュル]エタンスルホン酸 10mM、トリス（ヒドロ キシメチル)ァミノメタンを含む緩衝液 pH7. 4)を 150 Lカロえ、 37°Cで 20分間静置 した。前処置用緩衝液を除去し、再び 1ゥエルあたり前処置用緩衝液を 50 Lカロえ、 37°Cで 20分間静置した。緩衝液 (塩ィ匕ナトリウム 140mM、塩ィ匕カリウム 2mM、塩ィ匕 カルシウム lmM、塩化マグネシウム lmM、メチルー α— D—ダルコビラノシド ImM 、 [4— (2—ヒドロキシェチル） 1ーピぺラジュル]エタンスルホン酸 10mM、トリス（ヒ ドロキシメチル）ァミノメタンを含む緩衝液 PH7. 4) 100mLに 6. 3mLのメチル α — D— (U— 14C)ダルコビラノシド（Amersham Pharmacia Biotech社製、 200m CiZL)をカ卩ぇ混合し、取り込み用緩衝液とし、この取り込み用緩衝液に試験化合物 を溶力 込んだ溶液を阻害活性測定用緩衝液として使用した。また、対照としては試 験化合物を含まない取り込み用緩衝液を使用した。さらに、試験化合物およびナトリ ゥム非存在下の基礎取り込み測定用に塩ィ匕ナトリウムに替えて 140mMの塩ィ匕コリン を含む基礎取り込み用緩衝液を同様に調製し測定に使用した。培養プレートのゥェ ルより前処置用緩衝液を除去し、阻害活性測定用緩衝液を 1ゥエルあたり 35 Lず つ加え 37°Cで 45分間静置した。阻害活性測定用緩衝液を除去し、洗浄用緩衝液（ 塩化コリン 140mM、塩化カリウム 2mM、塩化カルシウム lmM、塩化マグネシウム 1 mM、メチルー α— D—ダルコビラノシド 10mM、 2— [4— (2 ヒドロキシェチル） 1—ピぺラジュル]エタンスルホン酸 10mM、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタンを含 む緩衝液 PH7. 4)を 1ゥエルあたり 300 Lずつ加え、すぐに除去した。この洗浄操 作を更に 1回行い、細胞溶解液 (水酸ィ匕ナトリウム 1M、ラウリル硫酸ナトリウム 0. 1% )を 1ゥェルあたり 30 Lずつ加え、細胞を可溶化した。ここに 2M塩酸を 15 L添カロ し、この溶液 40 μ Lを Luma— plate (Packard社製）に移して、室温でー晚放置する ことで溶媒を蒸発させた。プレート上の試料の放射活性をトップカウント（Packard社 製）にて計測した。対照の取り込み量力も基礎取り込み量を差し引いた値を 100%と し、取り込み量の 50%阻害をする試験化合物濃度 (IC 値)を濃度 阻害曲線から
50
演算ソフト (ELfit ver. 3)により算出した。その結果、本発明化合物は、顕著な SG LT2阻害作用を示した。本発明の代表的化合物の SGLT2の阻害における IC 値を
50 表に示す。
[0170] [表 3] 表 3
Figure imgf000054_0001
[0171] 試験例 2
ラットにおける ΙΐΠ.中半減期沏 I定試,験
SD系雄性ラット (8週齢、日本エスエルシー）に試験化合物を静脈内投与し、血液 を投与 2分、 5分、 15分、 30分、 1時間、 2時間、 4時間、 6時間、および 8時間後に採 取した。得られた血液を遠心し、血漿を得た。内部標準物質 phenytoin(250ng)を 添カ卩したチューブに血漿試料（0. OlmL)、水（0. 4mL)を添加、ジェチルエーテル (2mL)を加え 5分間攪拌後、 10分間遠心し、有機層を回収し窒素乾固し、移動相（ 0. 05mL)をカ卩えて溶解し、測定試料とした。
測定試料を LC-MS/MSに注入し、以下の条件で測定した。
[0172] カラム： ODS (2. 0 X 150mm)
移動相：ァセトニトリル I 10 mM酢酸アンモ-ゥム = 4/6 (v/v)
流速： 0. 2 mL/min
試料注入量： 10 L
質量分析: ESI (+)
LC- MS/MS法により得られた血漿中濃度を Pharsight Corporation社製 WinNo nlin standard^用 ヽ、 non—— compartmental analysis¾ iT ヽ、 pharmacokine tic parametersを算出した。最終相における半減期は表 4の通りである。
[0173] [表 4] 表 4 (投与量は 1 0 m g/k g )
Figure imgf000055_0001
産業上の利用可能性
[0174] 本発明により、優れた SGLT2の活性阻害作用を示すグルシトールイ匕合物またはそ のプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。また、本発明 化合物は、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病性合併症の予防又は治療薬とし て有用である。

Claims

請求の範囲
式 (I)で示される化合物：
Figure imgf000056_0001
( I )
[式中、 mは 1〜3から選択される整数であり、
Figure imgf000056_0002
および R4は、それぞれ独立に、水素原子、 1以上の Raで置換されてい てもよい C— Cアルキル基、 1以上の Rbで置換されていてもよい C— C ァラルキル
1 6 7 14 基、および— C ( = 0)Rx力も選択され、
Rxは、 1以上の Raで置換されていてもよい C—Cアルキル基、 1以上の Rbで置換
1 6
されて 、てもよ 、ァリール基、 1以上の Rbで置換されて!、てもよ!/、ヘテロァリール基、 1以上の Raで置換されていてもよい C— Cアルコキシ基、または— NReRfであり、
1 6
Ar1は、 1以上の Rbで置換されて!、てもよ!/、ナフチル基であり、
Aは、 1以上の Rbで置換されていてもよいへテロアリール基であり、当該へテロァリ 一ル基は芳香族炭素環または芳香族へテロ環と縮合環を形成していてもよぐただし 、 Aが 2以上の環を含むベンゾ縮合環の場合、 - (CH ) —基は Aにおけるヘテロ環
2 m
上に連結し、
Raは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル 基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換さ れていてもよいァリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリールォキシ基、 1 以上の Rdで置換されて!、てもよ!/、ヘテロァリール基、 1以上の Rdで置換されて!、て もよいへテロァリールォキシ基、メルカプト基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C
1
-Cアルキルチオ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキルスルフィ
6 1 6
-ル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキルスルホ-ル基、 NRf
1 6
Rg、 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルコキシカルボ-ル基、および 1
1 6
以上の Rcで置換されていてもよい C—Cアルキルカルボニル基から選択され、
1 6
Rbは、それぞれ独立に、 1以上の Rcで置換されていてもよい C—Cアルキル基、 1
1 6
以上の Rcで置換されていてもよい C Cシクロアルキル基、 1以上の Rdで置換され
3 8
ていてもよい C—C ァラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カル
7 14
ボキシル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C—Cアルコキシカルボニル基、 1
1 6
以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換されてい
1 6
てもよぃァリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリールォキシ基、 1以上の Rdで置換されて!、てもよ!/、ヘテロァリール基、 1以上の Rdで置換されて!、てもよ!/、へ テロアリールォキシ基、メルカプト基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C—Cァ
1 6 ルキルチオ基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキルスルフィエル基、
1 6
1以上の Rcで置換されていてもよい C—Cアルキルスルホ-ル基、—NRfRg、 1以
1 6
上の Rcで置換されていてもよい C— Cアルキルカルボ-ル基、 C Cアルキレンジ
1 6 1 3
ォキシ基、およびへテロシクリル基力 選択され、
Rcは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル 基、 C—Cアルコキシ基、 1以上の Rdで置換されていてもよいァリール基、 1以上の
1 6
Rdで置換されて!、てもよ!/、ァリールォキシ基、 1以上の Rdで置換されて!、てもよ!/、へ テロアリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいへテロアリールォキシ基、ァミノ 基、 C— Cアルキルアミノ基、およびジ (C— Cアルキル)アミノ基カも選択され、
1 6 1 6
Rdは、それぞれ独立に、 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい C—Cァ
1 6 ルキル基、 c—C ァラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、ァミノ
7 14
基、 C— Cアルキルアミノ基、およびジ (C— Cアルキル)アミノ基カも選択され、
1 6 1 6
Reは、水素原子、 1以上の Rcで置換されていてもよい C Cアルキル基、 1以上 の Rdで置換されて!、てもよ!/、ァリール基、または 1以上の Rdで置換されて!、てもよ!/ヽ ヘテロァリール基であり、
Rfは、水素原子または 1以上の Rcで置換されていてもよい C -Cアルキル基であ
1 6
り、
Rgは、水素原子、 Rcで置換されていてもよい C Cアルキル基、 1以上の Rcで置
1 6
換されていてもよい C Cアルキルカルボ-ル基、 1以上の Rdで置換されていても
1 6
よいァリール基、 1以上の Rdで置換されていてもよいへテロアリール基、力ルバモイ ル基、 1以上の Rcで置換されていてもよい C—Cアルコキシカルボ-ル基、または 1
1 6
以上の Rcで置換されていてもよい C—Cアルキルスルホ-ル基であり、または、
1 6
Reと Rf、および Rfと Rgは、それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 4〜7員へ テロ環を形成してもよい]
またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩。
式 (la)：
[化 2]
Figure imgf000058_0001
[式中、 A、
Figure imgf000058_0002
R4および mは、請求項 1に定義したとおりである] で表される、請求項 1に記載の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理 学的に許容される塩。
式 (lb) : [化 3]
Figure imgf000059_0001
( l b )
[式中、 A、
Figure imgf000059_0002
R4および mは、請求項 1に定義したとおりである]で表 される、請求項 1に記載の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的 に許容される塩。
[4] Rb力 それぞれ独立に、 C— Cアルキル基、 C— Cハロアルキル基、ハロゲン原
1 6 1 6
子、水酸基、シァノ基、 C—Cアルコキシ基、 C—Cアルキルチオ基、 C—Cアル
1 6 1 6 1 6 キルスルフィエル基、 C—Cアルキルスルホ-ル基および C -Cアルキレンジォキ
1 6 1 3
シ基から選択される、請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の化合物、またはそのプロ ドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩。
[5] A力 チェニル基またはべンゾチェニル基であり、これらの基はそれぞれ 1以上の R bにより置換されていてもよい、請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の化合物、または そのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩。
[6] mが 1である請求項 1〜5のいずれか 1項に記載の化合物、またはそのプロドラッグ もしくはそれらの薬理学的に許容される塩。
[7] R3、および R4が、それぞれ独立に、水素原子および— C ( = 0)Rx力も選 択され、 Rxが 1以上の Raで置換されていてもよい C -Cアルキル基、または 1以上
1 6
の Raで置換されていてもよい C -Cアルコキシ基である、請求項 1〜6のいずれか 1
1 6
項に記載の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される 塩。
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)—2— [3— (ベンゾ [b]チォフェン— 2—ィルメチル）ナフ タレン一 1—ィル]—6—ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン一 3, 4, 5—トリオール；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)—2— [3— (5—フルォロベンゾ [b]チォフェン— 2—ィル メチル）ナフタレン一 1—ィル]—6—ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン一 3, 4, 5—トリ オール；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)—2— [3— (ベンゾ [b]チォフェン— 2—ィルメチル）—4 —メトキシナフタレン一 1—ィル]—6—ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン一 3, 4, 5- トリオール；
(2R, 3S, 4R, 5R, 6S)—2—ヒドロキシメチルー 6— [3— (5—メトキシベンゾ [b] チォフェン一 2—ィルメチル）ナフタレン一 1—ィル]テトラヒドロピラン一 3, 4, 5—トリ オール；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)—2— [3— (5—ェチルベンゾ [b]チォフェン— 2—ィルメ チル）ナフタレン一 1—ィル]—6—ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン一 3, 4, 5—トリ オール；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)—2— [3— (5—クロ口べンゾ [b]チォフェン一 2—ィルメチ ル）ナフタレン一 1—ィル]—6—ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン一 3, 4, 5—トリオ 一ノレ；
(2R, 3S, 4R, 5R, 6S)—2—ヒドロキシメチルー 6— [3— (5—メチルベンゾ [b]チ ォフェン一 2—ィルメチル）ナフタレン一 1—ィル]テトラヒドロピラン一 3, 4, 5—トリオ 一ノレ；
(2R, 3S, 4R, 5R, 6S)—2—ヒドロキシメチルー 6— [3— (5—メチルチオフェン —2—ィルメチル）ナフタレン一 1—ィル]テトラヒドロピラン一 3, 4, 5—トリオール；お よび
(2R, 3S, 4R, 5R, 6S)—2—ヒドロキシメチルー 6— [3— (5—ェチルチオフェン —2—ィルメチル）ナフタレン一 1—ィル]テトラヒドロピラン一 3, 4, 5—トリオール； から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの薬理学的に許容さ れる塩。 [9] Na+—グルコース共輸送体阻害剤として使用される、請求項 1〜8のいずれ力 1項 に記載の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩 を含む医薬組成物。
[10] 糖尿病、高血糖症に起因する糖尿病性合併症、または肥満症の予防または治療 のために使用される、請求項 1〜8のいずれ力 1項に記載の化合物、またはそのプロ ドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物。
[11] 糖尿病力 Sインスリン依存性糖尿病（1型糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（2 型糖尿病）である、請求項 10に記載の医薬組成物。
[12] 請求項 1〜8のいずれか 1項に記載の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれ らの薬理学的に許容される塩の有効治療量を患者に投与することを含む糖尿病、高 血糖症に起因する糖尿病性合併症、または肥満症の予防または治療方法。
[13] 糖尿病力 Sインスリン依存性糖尿病（1型糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（2 型糖尿病）である、請求項 12に記載の方法。
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