JPWO2006011502A1 - 新規なグルシトール誘導体、そのプロドラッグおよびその塩、ならびにそれらを含有する糖尿病治療薬 - Google Patents
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Abstract
本発明の目的は、血糖降下作用を有し、さらに薬効持続性、代謝安定性または安全性などの医薬品として好ましい特性を有するグルシトール誘導体を提供すること、およびインスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）などの糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症などの高血糖症に起因する疾患の予防または治療のために用いられる医薬組成物を提供することである。本発明により、式（Ｉ）【化１】［式中、ｍは１〜３から選択される整数であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換されていてもよいＣ7−Ｃ14アラルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；Ａｒ1は、置換されていてもよいナフチル基であり；Ａは、１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、当該へテロアリール基は芳香族炭素環または芳香族ヘテロ環と縮合環を形成していてもよく、ただし、Ａが２以上の環を含むベンゾ縮合環の場合、−（ＣＨ2）m−基はＡにおけるヘテロ環上に連結する］の化合物、またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩、ならびに当該化合物を含む医薬、医薬組成物などが提供される。
Description
本発明は、医薬品として有用なグルシトール誘導体およびそのプロドラッグ、およびそれらの薬理学的に許容される塩に関する。本発明は、特にＮａ+−グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）を阻害することによりインスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）などの糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症などの高血糖症に起因する疾患の予防または治療剤として有用なグルシトール誘導体およびそのプロドラッグおよびそれらの塩に関する。
食生活の欧米化、慢性的な運動不足などにより、近年糖尿病患者が増大している。糖尿病患者においては、慢性的な高血糖によりインスリン分泌およびインスリン感受性が共に低下し、これがさらに血糖値を上昇させ症状の悪化を招いている。これまでに糖尿病治療薬として、ビグアナイド薬、スルホニルウレア薬、グリコシダーゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬等が使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア薬には低血糖、グリコシダーゼ阻害薬には下痢等の副作用が報告されており、これらとは異なった新しい作用機序の糖尿病治療薬の開発が切に望まれているのが現状である。
天然由来のグルコース誘導体であるフロリジンが腎臓近位尿細管のＳ１サイトに存在するナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）を阻害することで腎臓での過剰なグルコースの再吸収を阻害、グルコース排泄を促進し、血糖降下作用を示すことが報告されており（非特許文献１を参照のこと）、それ以来現在に至るまで、ＳＧＬＴ２阻害に基づく糖尿病治療薬の研究が盛んに行われている。
例えば、特開２０００−０８００４１号公報（特許文献１）、国際公開第０１／０６８６６０号（特許文献２）、国際公開第０４／００７５１７号（特許文献３）などにおいて、ＳＧＬＴ２の阻害剤として用いられる化合物が報告されている。しかしながら、フロリジンおよび上記の特許出願に記載の化合物は、経口投与されると小腸に存在するグリコシダーゼなどにより容易に加水分解を受け、薬理作用が速やかに消失することが問題視されている。また、フロリジンの場合、アグリコン部であるフロレチンが促進拡散型の糖輸送体を強力に阻害すると報告されており、例えばラット静脈にフロレチンを投与すると脳内グルコース濃度が減少するという悪影響が報告されている（例えば、非特許文献２を参照のこと）。
そこでこのような分解を防ぎ吸収効率を向上させる目的で、化合物をプロドラッグ化する試みが行われている。しかし、プロドラッグを投与する場合は標的とする器官内またはその近傍で的確に代謝され活性化合物に変化することが望ましいが、生体にはさまざまな代謝酵素が存在し、また個体差も多く、安定した作用を発現することは困難な場合が多い。また、化合物のグリコシド結合を炭素−炭素結合に変換する試みもなされている（特許文献４〜８を参照のこと）が、活性および代謝安定性などを含む医薬品としての特性について一層の向上が求められている。
特開２０００−０８００４１号公報
国際公開第０１／０６８６６０号パンフレット
国際公開第０４／００７５１７号パンフレット
米国特許出願公開第２００１／０４１６７４号
米国特許出願公開第２００２／１３７９０３号
国際公開第０１／０２７１２８号パンフレット
国際公開第０２／０８３０６６号パンフレット
国際公開第０４／０１３１１８号パンフレット
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第９３巻、第１０３７頁、１９９４年
Ｓｔｒｏｋｅ、第１４巻、第３８８頁、１９８３年
本発明の目的は、医薬品として好ましい特性を有するグルシトール誘導体を提供することである。本発明の目的は、特に、血糖降下作用を有し、さらに薬効持続性、代謝安定性または安全性などの医薬品として好ましい特性を有するグルシトール誘導体を提供することである。さらに本発明の目的は、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）などの糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症などの高血糖症に起因する疾患の予防または治療のために用いられる医薬組成物を提供することである。
上記目的を達成するために本発明者が鋭意検討を行った結果、式（Ｉ）で表されるグルシトール誘導体が優れたＳＧＬＴ２阻害活性を有するという知見を得て本発明の完成に至った。
すなわち、本発明の１つの側面によれば、式（Ｉ）で示される化合物：
［式中、ｍは１〜３から選択される整数であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ7−Ｃ14アラルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され、
Ｒｘは、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ基、または−ＮＲｅＲｆであり、
Ａｒ1は、１以上のＲｂで置換されていてもよいナフチル基であり、
Ａは、１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、当該へテロアリール基は芳香族炭素環または芳香族ヘテロ環と縮合環を形成していてもよく、ただし、Ａが２以上の環を含むベンゾ縮合環の場合、−（ＣＨ2）m−基はＡにおけるヘテロ環上に連結し、
Ｒａは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、−ＮＲｆＲｇ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、および１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基から選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立に、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいＣ7−Ｃ14アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、−ＮＲｆＲｇ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ1−Ｃ3アルキレンジオキシ基、およびヘテロシクリル基から選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基から選択され、
Ｒｄは、それぞれ独立に、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ7−Ｃ14アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基から選択され、
Ｒｅは、水素原子、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、または１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒｆは、水素原子または１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり、
Ｒｇは、水素原子、Ｒｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、カルバモイル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、または１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル基であり、または、
ＲｅとＲｆ、およびＲｆとＲｇは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよい］
またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ7−Ｃ14アラルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され、
Ｒｘは、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ基、または−ＮＲｅＲｆであり、
Ａｒ1は、１以上のＲｂで置換されていてもよいナフチル基であり、
Ａは、１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、当該へテロアリール基は芳香族炭素環または芳香族ヘテロ環と縮合環を形成していてもよく、ただし、Ａが２以上の環を含むベンゾ縮合環の場合、−（ＣＨ2）m−基はＡにおけるヘテロ環上に連結し、
Ｒａは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、−ＮＲｆＲｇ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、および１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基から選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立に、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいＣ7−Ｃ14アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、−ＮＲｆＲｇ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ1−Ｃ3アルキレンジオキシ基、およびヘテロシクリル基から選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基から選択され、
Ｒｄは、それぞれ独立に、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ7−Ｃ14アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基から選択され、
Ｒｅは、水素原子、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、または１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒｆは、水素原子または１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり、
Ｒｇは、水素原子、Ｒｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、カルバモイル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、または１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル基であり、または、
ＲｅとＲｆ、およびＲｆとＲｇは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよい］
またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。
本発明の別の側面によれば、式（Ｉａ）で示される化合物：
［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは、既に定義したとおりである］
で表される化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩もまた提供される。
で表される化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩もまた提供される。
本発明の別の側面によれば、式（Ｉｂ）：
［式中、Ａ、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは、既に定義したとおりである］
で表される化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩もまた提供される。
で表される化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩もまた提供される。
本発明の別の側面によれば、式（Ｉｃ）で示される化合物：
［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは、既に定義したとおりである］
で表される化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩もまた提供される。
で表される化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩もまた提供される。
好ましくは、本発明においてＲｂは、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基およびＣ1−Ｃ3アルキレンジオキシ基から選択される。
Ａは、好ましくはチエニル基またはベンゾチエニル基であり、これらの基はそれぞれ１以上のＲｂにより置換されていてもよい。
さらに、本発明においてｍは１であることが好ましい。さらに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択される基であり、Ｒｘは１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、または１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ基が好ましい。
本発明に含まれる化合物として、例えば以下の化合物があげられる：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−メトキシナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−［３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−［３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−［３−（５−メチルチオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；および
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−［３−（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−メトキシナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−［３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−［３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−［３−（５−メチルチオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；および
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−［３−（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール。
本発明のさらに別の側面によれば、Ｎａ+−グルコース共輸送体阻害剤として使用される、上記式の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病））、または高血糖症に起因する糖尿病性合併症、肥満症の予防または治療のために使用される、上記式の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、上記式の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩の有効治療量を患者に投与することを含む糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病））、高血糖症に起因する糖尿病性合併症、または肥満症の予防または治療方法が提供される。
上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4で示される基には、例えば水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ7−Ｃ14アラルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ7−Ｃ14アラルキルカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、Ｃ7−Ｃ14アラルキルオキシカルボニル基が含まれる。これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、カルボキシル基、アミノ基および置換アミノ基から各々独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4としては、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基が好ましく、水素原子が特に好ましい。
上記の式において、Ａｒ1は、例えば同一または異なった１〜４個の置換基、例えば、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基およびＣ1−Ｃ6アルキルチオ基（以上の４つの基はハロゲン原子、水酸基およびアミノ基から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい）；メチレンジオキシ基；シアノ基；Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基；Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基；ニトロ基；カルボキシル基；置換アミノ基；４〜６員ヘテロシクリル基から各々独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい。
上記の式において、Ａは同一または異なった１〜４個の置換基、例えば、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基およびＣ1−Ｃ6アルキルチオ基（以上の４つの基はハロゲン原子、水酸基およびアミノ基から各々独立に選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい）；メチレンジオキシ基；シアノ基；Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基；Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基；ニトロ基；カルボキシル基；置換アミノ基；５または６員へテロアリール基；４〜６員ヘテロシクリル基から各々独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい。
Ａで示される基は、例えば、ピロリル基、インドリル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、ベンゾフラニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、トリアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピリミジニル基、ウラシリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾピリジル基、トリアゾロピリジル基、ピロロピリジル基などであり、さらにはチエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、ベンゾフラニル基が好ましく、さらにはチエニル基、ベンゾチエニル基が好ましい。ただし、Ａが２以上の環を含むベンゾ縮合環の場合、前記式の−（ＣＨ2）m−基はＡにおけるヘテロ環上に連結する。
本明細書において「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチルなどが含まれる。好ましいＣ1−Ｃ6アルキル基としては、例えば、直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられ、メチル、エチルが特に好ましい。
本明細書において「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８の環状のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。
本明細書において「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシなどが含まれる。
本明細書において「Ｃ7−Ｃ14アラルキル」とはアリール基を含む炭素数が７〜１４のアリールアルキル基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが含まれる。
本明細書において「Ｃ7−Ｃ14アラルキルオキシ」とは既に定義したアラルキル基を含む、炭素数が７〜１４のアリールアルキルオキシ基を意味し、例えば、ベンジルオキシ、１−フェネチルオキシ、２−フェネチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシなどを意味する。
本明細書において「アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素環を有するアリール基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどが含まれる。
本明細書において「ヘテロアリール基」とは、１以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族ヘテロ環基を意味し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルなどが含まれる。好ましいヘテロアリール基は、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基などの５〜６員ヘテロアリール基であり、特にピラゾリル基が好ましい。
本明細書において「アリールオキシ基」とは、アリール部分として既に定義した炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を有するアリールオキシ基を意味し、例えば、フェノキシ、１−ナフトキシおよび２−ナフトキシなどが含まれる。
本明細書において「ヘテロアリールオキシ基」とは、ヘテロアリール部分として既に定義した酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族ヘテロ環基を有するヘテロアリールオキシ基を意味し、例えば、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、インドリルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシなどが含まれる。好ましいヘテロアリールオキシ基は、５〜６員ヘテロアリールオキシ基である。
本明細書において「Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、３−メチルブチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、１−メチルブチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、３−メチルペンチルアミノ、２−メチルペンチルアミノ、１−メチルペンチルアミノ、３−エチルブチルアミノ、および２−エチルブチルアミノなどが含まれる。
本明細書において「ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ」とは、２つのアルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を意味し、当該２つのアルキル部分は同一でも異なっていてもよい。当該「ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ」には、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジｉ−プロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、メチル−ｎ−ブチルアミノ、メチル−ｓ−ブチルアミノ、メチル−ｉ−ブチルアミノ、メチル−ｔ−ブチルアミノ、エチル−ｎ−ブチルアミノ、エチル−ｓ−ブチルアミノ、エチル−ｉ−ブチルアミノ、エチル−ｔ−ブチルアミノ、などが含まれる。
本明細書において「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、３−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、１−メチルブチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、１−メチルペンチルチオ、３−エチルブチルチオ、および２−エチルブチルチオなどが含まれる。
本明細書において「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルスルフィニル基（−ＳＯ−Ｒ）を意味し、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｉ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｉ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスルフィニル、３−メチルブチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、１−メチルブチルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ｎ−ヘキシルスルフィニル、４−メチルペンチルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、３−エチルブチルスルフィニル、および２−エチルブチルスルフィニルなどが含まれる。
本明細書において「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルスルホニル基を意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｉ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、３−メチルブチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、１−メチルブチルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、３−エチルブチルスルホニル、および２−エチルブチルスルホニルなどが含まれる。
本明細書において「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ」には、例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ7−Ｃ14アラルキルカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、Ｃ7−Ｃ14アラルキルオキシカルボニル基などが含まれる。ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基としてはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基などが挙げられ、特にアセチル基が好ましい。Ｃ7−Ｃ14アラルキルカルボニル基としては、ベンジルカルボニル基、ナフチルメチルカルボニル基などが挙げられ、ベンジルカルボニル基が好ましい。
Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが挙げられ、メトキシカルボニル基が好ましい。Ｃ7−Ｃ14アラルキルオキシカルボニル基としてはベンジルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基などが挙げられ、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
本明細書においてハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などが挙げられる。
本明細書において４〜７員ヘテロ環とは、完全に飽和であっても、部分的にもしくは完全に不飽和であってもよく、１つの窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよいヘテロ環を意味し、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンなどが含まれ、特にピペリジンが好ましい。
本明細書において「芳香族炭素環」は、６〜１０員の芳香族炭素環を意味し、例えばベンゼン環およびナフタレン環などが含まれる。
本明細書において「芳香族ヘテロ環」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族ヘテロ環を意味し、例えばピロール環、インドール環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環、フラン環、ベンゾフラン環、ピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、チアゾール環、ベンゾチアゾール環、イソチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ピラゾール環、インダゾール環、オキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、イソキサゾール環、ベンゾイソキサゾール環、イミダゾール環、ベンゾイミダゾール環、トリアゾール環、ベンゾトリアゾール環、ピリミジン環、ウリジン環、ピラジン環、ピリダジン環などが含まれる。
本明細書において「置換アミノ基」には、例えば−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基であり；Ｒｆは、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基であり、またはＲｅおよびＲｆはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよい）などが含まれる。
本明細書において「Ｃ1−Ｃ3アルキレンジオキシ基」とは、式−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−Ｏ−で表される２価の基であり、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ジメチルメチレンジオキシ基などが含まれる。
本明細書において「ヘテロシクリル基」とは、完全に飽和であっても、部分的にもしくは完全に不飽和であってもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロ環基を意味し、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ヘキサメチレンイミノ、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ジオキソラニル、オキソチオラニル、ジオキサニルなどが含まれる。当該ヘテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換可能な位置であれば特に限定されない。
また本発明化合物には、互変異性体、光学異性体等の各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。
本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩；リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩およびアンモニウム塩が挙げられる。
更に、本発明化合物には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。
なお、本発明化合物は後述する実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、上記式（Ｉ）で示されるグルシトール誘導体およびその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
また、本発明には、生体内において代謝されて上記式（Ｉ）に変換される化合物、およびその製薬学的に許容される塩に変換される化合物である、いわゆるプロドラッグも含まれる。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．第５巻、第２１５７−２１６１頁（１９８５年）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻（分子設計）、１６３−１９８頁に記載されている基が挙げられる。
本発明化合物は、その基本骨格または置換基の種類に基づく特徴に応じて、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、この官能基を原料または中間体の段階で適当な保護基で保護することが製造技術上好ましい場合があり、後の工程において当該保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。製造工程において保護が必要な官能基としては、例えば水酸基やカルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版に記載の保護基を挙げることができる。使用する保護基、ならびに保護基の導入および除去の際の反応条件についても、上記文献などの公知の技術に基づいて適宜選択される。
本発明化合物は、腎臓におけるグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース供輸送体２（ＳＧＬＴ２）（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第９３巻、第３９７頁、１９９４年）の阻害活性を有する。ＳＧＬＴ２の阻害により、糖の再吸収が抑制され余分な糖を体外に排推されることにより、膵臓のβ細胞に負荷を与えずに高血糖を是正することによる糖尿病の治療効果およびインスリン抵抗性の改善効果がもたらされる。
したがって本発明の１つの側面によれば、ＳＧＬＴ２の活性を阻害することで改善しうる疾患または状態、例えば、糖尿病、糖尿病関連疾患および糖尿病合併症を予防または治療するための医薬が提供される。
ここで、「糖尿病」とは、１型糖尿病、２型糖尿病、特定の原因によるその他の型の糖尿病を包含する。また、「糖尿病関連疾患」には、例えば肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが含まれる。
また、「糖尿病合併症」には、急性合併症および慢性合併症のいずれもが含まれる。「急性合併症」としては、例えば高血糖（ケトアシドーシスなど）、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、尿路感染など）などが挙げられ、「慢性合併症」としては、細小血管症（腎症、網膜症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊症などが挙げられる。主要な糖尿病合併症として、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害が挙げられる。
また、本発明化合物はＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の異なった作用機序の糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬等と併用して使用することもできる。本発明化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待できる。
併用可能な「糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、インスリン感受性増強薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト等）、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナ−ゼ促進薬、トリぺプチジルぺプチダーゼＩＩ阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、糖新生阻害薬、フルクトースビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコーゲン合成酵素キナ−ゼ３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、ＩＫＫβ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）類縁体、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ＴＡＲ−４２８などが挙げられる。
糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。
「ビグアナイド薬」として塩酸メトフォルミン、フェンフォルミン等が挙げられる。
「インスリン分泌促進薬」のうちスルホニルウレア系としては、例えばグリブリド（グリベンクラミド）、グリピジド、グリクラジド、クロルプロパミド等が、非スルホニルウレア系としてはナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド等が挙げられる。
「インスリン製剤」は、遺伝子組換えヒトインスリンと動物由来インスリンを含む。また、作用時間によって３種類に分類され、即効型（ヒトインスリン、ヒト中性インスリン）、中間型（インスリン−ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒト中性インスリン−ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒトインスリン亜鉛水性懸濁、インスリン亜鉛水性懸濁）、持続型（ヒト結晶性インスリン亜鉛懸濁）等が挙げられる。
「グリコシダーゼ阻害薬」としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール等が挙げられる。
「インスリン感受性増強薬」のうち、ＰＰＡＲγアゴニストとしては、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等が、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストとしては、ＭＫ−７６７（ＫＲＰ−２９７）、Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ、ＬＭ４１５６、ＬＹ５１０９２９、ＤＲＦ−４８２３、ＴＹ−５１５０１等が、ＰＰＡＲδアゴニストとしては、ＧＷ−５０１５１６等が挙げられる。
「トリぺプチジルぺプチダーゼＩＩ阻害薬」としてはＵＣＬ−１３９等が挙げられる。
「ジぺプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬」としてはＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ＬＡＦ−２３７、ＭＫ−０４３１、Ｐ３２／９８、ＴＳＬ−２２５等が挙げられる。
「アルドース還元酵素阻害薬」としては、ガモレン酸アスコルビル、トルレスタット、エパルレスタット、フィダレスタット、ソルビニール、ポナルレスタット、リサレスタット、ゼナレスタット等が挙げられる。
「γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト」としては、トピラマート等が挙げられる。
「ナトリウムチャンネルアンタゴニスト」としては、塩酸メキシレチン等が挙げられる。
「転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬」としては、ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ等が挙げられる。
「脂質過酸化酵素阻害薬」としてはメシル酸チリラザド等が挙げられる。
「Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ阻害薬」としては、ＧＰＩ−５６９３等が挙げられる。
「カルニチン誘導体」としては、カルニチン、レバセカルニン塩酸等が挙げられる。
併用可能な「高脂血症治療薬、高血圧治療薬」としては、例えば、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、ＡＭＰＫ活性化薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル輸送蛋白阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体括抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム括抗薬、血管拡張性降圧薬、交感神経遮断薬、中枢性降圧薬、α2−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬、食欲抑制薬、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ４０アンタゴニスト等を挙げることができる。
高脂血症治療薬、高血圧治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。
「ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬」としては、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン等が挙げられる。
「フィブラート系化合物」としては、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート等が挙げられる。
「スクアレン合成酵素阻害薬」としては、ＴＡＫ−４７５、α−ホスホノスルホネート誘導体（米国特許第５７１２３９６号明細書）等が挙げられる。
「アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬」としては、ＣＩ−１０１１、ＮＴＥ−１２２、ＦＣＥ−２７６７７、ＲＰ−７３１６３、ＭＣＣ−１４７、ＤＰＵ−１２９等が挙げられる。
「低比重リポタンパク受容体促進薬」としては、ＭＤ−７００、ＬＹ−２９５４２７等が挙げられる。
「ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤（ＭＴＰ阻害剤）」としては、米国特許第５７３９１３５号明細書、米国特許第５７１２２７９号明細書、米国特許第５７６０２４６号明細書等に記載の化合物が挙げられる。
「食欲抑制薬」としては、アドレナリン・ノルアドレナリン作動薬（Ｍａｚｉｎｄｏｌ、エフェドリン等）、セロトニン作動薬（選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えば、Ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ等）、アドレナリン・セロトニン作動薬（Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ等）、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、α−メラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＣＨ）、レプチン、ｃｏｃａｉｎｅ−ａｎｄ ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ（ＣＡＲＴ）等が挙げられる。
「甲状腺ホルモン受容体アゴニスト」としては、リオチロニンナトリウム、レポチロキシンナトリウム等が挙げられる。
「コレステロール吸収阻害薬」としては、エゼチミブ等が挙げられる。
「リパーゼ阻害薬」としてはオルリスタット等が挙げられる。
「カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬」としては、エトモキシル等が挙げられる。
「ニコチン酸誘導体」としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニコランジル等が挙げられる。
「胆汁酸吸着薬」としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム等が挙げられる。
「アンジオテンシン変換酵素阻害薬」としては、カプトリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、シラザプリル等が挙げられる。
「アンジオテンシンＩＩ受容体括抗薬」としては、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン等が挙げられる。
「エンドセリン変換酵素阻害薬」としては、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６等が挙げられる。
「エンドセリン受容体アンタゴニスト」としては、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４等が挙げられる。
例えば、糖尿病等の治療において、本発明化合物とインスリン感受性増強薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト等）、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤およびジぺプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。
または、本発明化合物とヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤および食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。
本発明の医薬は、全身的または局所的に経口または直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮等の非経口投与することができる。
本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、およびその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、または水性もしくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、頼粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、などに調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげる事ができる。
また、本発明化合物は、α、βもしくはγ−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。
本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、好ましくは０．ｌ−１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましくは０．１−２００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これを１日１回または数回に分けて投与することができる。
本発明の化合物は、例えば以下に示す製造法によって合成することができる。
本発明化合物は、スキーム１に示す方法により合成することができる：
スキーム１
スキーム１
（式中、Ｒ11およびＲ12は先に定義したＡｒ1の置換基と同意義であり、Ａは前記と同意義である）。
すなわち、化合物（ＩＩＩ）にアルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウムなど）を作用させた後に、化合物（ＩＩ）と反応させることにより化合物（ＩＶ）を得、次いで酸（例えば、トリフルオロ酢酸や三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体など）の存在下にシラン試薬（例えば、トリエチルシランなど）を作用させることにより化合物（Ｖ）へ誘導し、その後にパラジウム触媒存在下の接触水素化反応やルイス酸を用いる方法（三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とジメチルスルフィド）などにより脱ベンジル化を行うことで製造することができる。なお、化合物（ＩＩ）は例えば文献（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，第２６０号、第２４３頁、１９９４年）に記載の方法により、また化合物（ＩＩＩ）は例えば特許文献（国際公開第０１／２７１２８号、国際公開第２００４／０１３１１８号）に記載の方法によりそれぞれ合成することができる。
本発明化合物は、以下のスキーム２の方法で製造することもできる：
スキーム２
スキーム２
（式中、Ｒ11、およびＲ12は先に定義したＡｒ1の置換基と同意義であり、Ａは前記と同意義であり、Ｘ1およびＸ2はハロゲン原子である）。
すなわち、化合物（ＶＩＩ）にアルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウムなど）を作用させた後に、化合物（ＩＩ）と反応させることにより化合物（ＶＩＩＩ）を得、次いで酸（例えば、トリフルオロ酢酸や三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体など）の存在下にシラン試薬（例えば、トリエチルシランなど）を作用させることにより化合物（ＩＸ）へ誘導する。化合物（ＩＸ）を適当なハロゲン化条件（例えば、Ｘ1が臭素原子の場合は、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、臭素、臭化水素など）により化合物（Ｘ）へ変換し、適当なパラジウム触媒の存在下にヘテロアリールハライド（Ａ−Ｘ2）と反応させた後に、パラジウム触媒存在下の接触水素化反応やルイス酸を用いる方法（三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とジメチルスルフィド）などにより脱ベンジル化を行うことで本発明化合物（ＶＩ）を製造することができる。なお、化合物（ＶＩＩ）は例えば特許文献（国際公開第２００４／０１３１１８号）に記載の方法により合成することができる。
上記の中間体（Ｘ）は、以下の方法で製造することもできる：
スキーム３
スキーム３
（式中、Ｒ11およびＲ12は先に定義したＡｒ1の置換基と同意義であり、Ａは前記と同意義であり、Ｐは水酸基の保護基であり、Ｘ1はハロゲン原子である）。
すなわち、化合物（ＸＩＩ）の水酸基を適当な保護基Ｐ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基など）で保護した後、適当なアルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウムなど）を作用させ、化合物（ＩＩ）と反応させて化合物（ＸＩＩＩ）に誘導する。次いで酸（例えば、トリフルオロ酢酸や三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体など）の存在下にシラン試薬（例えば、トリエチルシランなど）を作用させることにより化合物（ＸＩＶ）へ誘導する。次いで、脱保護を行うことで化合物（ＸＶ）を得た後に、適当なハロゲン化条件（例えば、トリフェニルホスフィン存在下にＮ−ブロモコハク酸イミド、臭素、四臭化炭素などを用いる条件）により化合物（Ｘ）を合成することができる。
本発明化合物は、以下のスキーム４の方法で製造することもできる：
スキーム４
スキーム４
（式中、Ｒ11、およびＲ12は先に定義したＡｒ1の置換基と同意義であり、Ｒ13は各々独立にＣ1−Ｃ6アルキル基から選択され（例えばブチル基など）、Ａは前記と同意義であり、Ｘはハロゲン原子を表す）。
化合物（ＸＶＩ）に必要に応じ適当な塩基（例えば、酢酸ナトリウムなど）の存在下に、酸無水物（例えば、無水トリフルオロ酢酸など）を作用させた後に、適当なルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体など）の存在下に化合物（ＸＶＩＩ）と反応させて化合物（ＸＶＩＩＩ）を得る。次いで、ヘキサアルキルジチン（例えば、ヘキサブチルジチンなど）と適当なパラジウム触媒の存在下に反応させ化合物（ＸＩＸ）に誘導した後、適当なパラジウム触媒の存在下、Ａ−ＣＨ2−Ｘ（ここでＡは前記と同意義であり、Ｘはハロゲン原子を表す）と反応させ、化合物（ＸＸ）を得る。その後にパラジウム触媒存在下の接触水素化反応やルイス酸を用いる方法（三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とジメチルスルフィド）などにより脱ベンジル化を行うことで化合物（ＶＩ）を製造することができる。
本発明の化合物の製造方法は、上記の方法に制限されない。発明の化合物は、例えばスキーム１〜４に含まれる工程を適宜組み合わせることによっても合成することができる。
本発明の内容を以下の実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
以下の実施例において、各記号は以下の意味を有する：
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ内部標準）、ＭＳ：質量分析値、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ内部標準）、ＭＳ：質量分析値、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。
ＮＭＲ、ＭＳ、およびＨＰＬＣは以下の機器を用いて測定した。
ＮＭＲ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＸ−２７０（２７０ＭＨｚ）、またはＢｒｕｃｋｅｒ ＡＲＸ３００（３００ＭＨｚ）
ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｉｇａｎ社ＬＣＱ、またはＷａｔｅｒｓ社ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、またはＱｕａｔｔｒｏ ｍｉｃｒｏ
ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ社２６９０／２９９６（検出器）
実施例１
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
１）（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−ブロモナフタレン−２−イル）メタノールの合成
ベンゾチオフェン（０．４８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液（１．６Ｍ、２．０４ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応液を−７８℃にて１０分間攪拌した後、室温で２０分間攪拌した。４−ブロモナフタレン−２−カルボアルデヒド（０．７３ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−７８℃にて滴下し、−７８℃にて２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン：酢酸エチル（１０：１））にて精製し、標題化合物（１．０ｇ、７５．６％）を得た。
ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｉｇａｎ社ＬＣＱ、またはＷａｔｅｒｓ社ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、またはＱｕａｔｔｒｏ ｍｉｃｒｏ
ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ社２６９０／２９９６（検出器）
実施例１
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
１）（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−ブロモナフタレン−２−イル）メタノールの合成
ベンゾチオフェン（０．４８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液（１．６Ｍ、２．０４ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応液を−７８℃にて１０分間攪拌した後、室温で２０分間攪拌した。４−ブロモナフタレン−２−カルボアルデヒド（０．７３ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−７８℃にて滴下し、−７８℃にて２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン：酢酸エチル（１０：１））にて精製し、標題化合物（１．０ｇ、７５．６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｓ）、７．２５−７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．５２−７．７０（３Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
２）２−（４−ブロモナフタレン−２−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
窒素気流下、（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−ブロモナフタレン−２−イル）メタノール（１．０ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に０℃にてトリエチルシラン（０．４８ｍＬ，３．０１ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．３４ｍＬ，２．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３時間攪拌後、５０％メタノール水溶液（１ｍＬ）を加え、さらに水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４０））にて精製し、標題化合物（０．８２ｇ、８５．６％）を得た。
２）２−（４−ブロモナフタレン−２−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
窒素気流下、（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−ブロモナフタレン−２−イル）メタノール（１．０ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に０℃にてトリエチルシラン（０．４８ｍＬ，３．０１ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．３４ｍＬ，２．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３時間攪拌後、５０％メタノール水溶液（１ｍＬ）を加え、さらに水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４０））にて精製し、標題化合物（０．８２ｇ、８５．６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．３４（２Ｈ，ｓ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、７．２３−７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．４８−７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．６６−７．７９（５Ｈ，ｍ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
３）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オールの合成
２−（４−ブロモナフタレン−２−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（０．８１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液（１．６Ｍ、１．５８ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応液を−７８℃にて５分間攪拌した後、３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オン（１．３６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃にて滴下し、−７８℃にて２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン：酢酸エチル（１０：１））にて精製し、標題化合物（１．４ｇ、７５％）を得た。
３）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オールの合成
２−（４−ブロモナフタレン−２−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（０．８１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液（１．６Ｍ、１．５８ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応液を−７８℃にて５分間攪拌した後、３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オン（１．３６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃にて滴下し、−７８℃にて２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン：酢酸エチル（１０：１））にて精製し、標題化合物（１．４ｇ、７５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．５２（１Ｈ，ｓ）、３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．１０−４．２８（４Ｈ，ｍ）、４．３５（２Ｈ，ｓ）、４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．８８（２Ｈ，ｓ）、４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２１−７．３３（１８Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：８３６［Ｍ＋Ｎａ］+
４）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピランの合成
窒素気流下、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オール（１．４ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に０℃にてトリエチルシラン（０．３４ｍＬ，２．０６ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．２４ｍＬ，１．８９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間攪拌後、水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１０））にて精製し、標題化合物（１．１ｇ、８０．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：８３６［Ｍ＋Ｎａ］+
４）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピランの合成
窒素気流下、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オール（１．４ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に０℃にてトリエチルシラン（０．３４ｍＬ，２．０６ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．２４ｍＬ，１．８９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間攪拌後、水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１０））にて精製し、標題化合物（１．１ｇ、８０．２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、３．６６−３．９６（６Ｈ，ｍ）、４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、４．３７（２Ｈ，ｓ）、４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．８７−４．９６（４Ｈ，ｍ）、６．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８，７．２Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２１−７．３０（１７Ｈ，ｍ）、７．３７−７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．６０（２Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：８２０［Ｍ＋Ｎａ］+
５）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオールの合成
窒素気流下、０℃にて（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン（１．１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液にジメチルスルフィド（３．５ｍＬ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１．７５ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３日間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えて、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール（３０：１））にて精製し、標題化合物（０．３５ｇ、５８．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：８２０［Ｍ＋Ｎａ］+
５）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオールの合成
窒素気流下、０℃にて（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン（１．１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液にジメチルスルフィド（３．５ｍＬ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１．７５ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３日間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えて、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール（３０：１））にて精製し、標題化合物（０．３５ｇ、５８．２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：３．６３−３．５１（３Ｈ，ｍ）、３．６９−３．８１（２Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ，ｓ）、４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｓ）、７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．４４−７．４９（２Ｈ，ｍ）、７．６４−７．７４（４Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４５９［Ｍ＋Ｎａ］+
実施例２
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
１）１−（２，２−ジメトキシエチルスルファニル）−４−フルオロベンゼンの合成
窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ、７４．９ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）に４−フルオロベンゼンチオール（２．５ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（３．０ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。同温で１０分間攪拌した後、５時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、冷水を加えた。エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２０））にて精製し、標題化合物（４．５２ｇ，８９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４５９［Ｍ＋Ｎａ］+
実施例２
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
１）１−（２，２−ジメトキシエチルスルファニル）−４−フルオロベンゼンの合成
窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ、７４．９ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）に４−フルオロベンゼンチオール（２．５ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（３．０ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。同温で１０分間攪拌した後、５時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、冷水を加えた。エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２０））にて精製し、標題化合物（４．５２ｇ，８９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Hｚ）、３．３５（６H，ｓ）、４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ）
２）５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
窒素雰囲気下、無水クロロベンゼン（１５０ｍＬ）にポリリン酸（１０ｇ）を加えた。還流下、１−（２，２−ジメトキシエチルスルファニル）−４−フルオロベンゼン（４．０ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に冷やした後、有機層を分離した。ポリリン酸層に水を加えて、塩化メチレンで抽出した。得られた全有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：５０））にて精製し、標題化合物（４２０ｍｇ，１５％）を得た。
２）５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
窒素雰囲気下、無水クロロベンゼン（１５０ｍＬ）にポリリン酸（１０ｇ）を加えた。還流下、１−（２，２−ジメトキシエチルスルファニル）−４−フルオロベンゼン（４．０ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に冷やした後、有機層を分離した。ポリリン酸層に水を加えて、塩化メチレンで抽出した。得られた全有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：５０））にて精製し、標題化合物（４２０ｍｇ，１５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．１０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．４Hｚ）、７．２７（１H，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ）、７．４５−７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．８Ｈｚ）
３）４−ブロモナフタレン−２−カルボアルデヒドの合成
窒素雰囲気下、オギザリルクロリドの塩化メチレン溶液（２．０Ｍ、４．８８ｍＬ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）で希釈し、−７８℃でジメチルスルホキシド（０．９ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液に文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，２４８５（１９９３））に従い合成した（４−ブロモナフタレン−２−イル）メタノール（１．１５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下した。この反応液を−７８℃で１５分間、−４５℃で１時間攪拌した後、トリエチルアミン（４．０ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２０））にて精製し、標題化合物（８９０ｍｇ，７８％）を得た。
３）４−ブロモナフタレン−２−カルボアルデヒドの合成
窒素雰囲気下、オギザリルクロリドの塩化メチレン溶液（２．０Ｍ、４．８８ｍＬ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）で希釈し、−７８℃でジメチルスルホキシド（０．９ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液に文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，２４８５（１９９３））に従い合成した（４−ブロモナフタレン−２−イル）メタノール（１．１５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下した。この反応液を−７８℃で１５分間、−４５℃で１時間攪拌した後、トリエチルアミン（４．０ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２０））にて精製し、標題化合物（８９０ｍｇ，７８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Hｚ）、７．７８（１H，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．２７−８．３３（３Ｈ，ｍ）、１０．１１（１Ｈ，ｓ）
４）（４−ブロモナフタレン−２−イル）−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノールの合成
窒素気流下、５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（４１０ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，１．６８ｍＬ，２．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１０分間攪拌した。この溶液に−７８℃下、４−ブロモナフタレン−２−カルボアルデヒド（６００ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。同温で２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１０））にて精製し、標題化合物（６８０ｍｇ、６９％）を得た。
４）（４−ブロモナフタレン−２−イル）−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノールの合成
窒素気流下、５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（４１０ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，１．６８ｍＬ，２．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１０分間攪拌した。この溶液に−７８℃下、４−ブロモナフタレン−２−カルボアルデヒド（６００ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。同温で２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１０））にて精製し、標題化合物（６８０ｍｇ、６９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Hｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．４Hｚ）、７．１１（１H，ｓ）、７．３３（１H，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ）、７．４８−７．６３（２Ｈ，ｍ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．８Ｈｚ）、７．８２−７．９４（３Ｈ，ｍ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
５）２−（４−ブロモナフタレン−２−イルメチル）−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
窒素気流下、（４−ブロモナフタレン−２−イル）−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノール（２６０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に０℃にてトリエチルシラン（０．１８ｍＬ，２．１１ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．２５ｍＬ，１．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１００））にて精製し、標題化合物（５２０ｍｇ、８０％）を得た。
５）２−（４−ブロモナフタレン−２−イルメチル）−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
窒素気流下、（４−ブロモナフタレン−２−イル）−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノール（２６０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に０℃にてトリエチルシラン（０．１８ｍＬ，２．１１ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．２５ｍＬ，１．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１００））にて精製し、標題化合物（５２０ｍｇ、８０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．３２（２Ｈ，ｓ）、７．０２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ）、７．２５−７．８２（７Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
６）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−２−［３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−２−オールの合成
窒素気流下、２−（４−ブロモナフタレン−２−イルメチル）−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（５２０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，０．９７ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を同温度で１０分間撹拌し、この溶液に３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オン（８３５ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に滴下した。−７８℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止した。エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２０））にて精製し、標題化合物（７７０ｍｇ、６６％）を得た。
６）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−２−［３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−２−オールの合成
窒素気流下、２−（４−ブロモナフタレン−２−イルメチル）−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（５２０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，０．９７ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を同温度で１０分間撹拌し、この溶液に３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オン（８３５ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に滴下した。−７８℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止した。エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２０））にて精製し、標題化合物（７７０ｍｇ、６６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．５２（１Ｈ，ｓ）、３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．１０−４．２８（４Ｈ，ｍ）、４．３４（２Ｈ，ｓ）、４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．８８（２Ｈ，ｓ）、４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Hｚ）、６．９４−７．０７（４Ｈ，ｍ）、７．２２−７．３７（１９H，ｍ）、７．４３（１H，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．８Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．８０（１H，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８７（１H，ｓ）、８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
７）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−２−［３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピランの合成
窒素気流下、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−２−［３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−２−オール（７７０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルシラン（０．１９ｍＬ，１．２１ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．１４ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２０））にて精製し、標題化合物（５５０ｍｇ，７３％）を得た。
７）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−２−［３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピランの合成
窒素気流下、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−２−［３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−２−オール（７７０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルシラン（０．１９ｍＬ，１．２１ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．１４ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２０））にて精製し、標題化合物（５５０ｍｇ，７３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、３．７９−３．９３（６Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．３５（２Ｈ，ｓ）、４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．８９−４．９２（４Ｈ，ｍ）、６．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Hｚ）、６．９４−７．０７（５Ｈ，ｍ）、７．２１−７．５９（２０H，ｍ）、７．７４（１H，ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
８）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオールの合成
窒素雰囲気下、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−２−［３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン（５５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下、ジメチルスルフィド（１．７２ｍＬ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．８６ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２．５日攪拌した後、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝塩化メチレン：メタノール（４０：１））にて精製し、標題化合物（１４０ｍｇ、４６％）を得た。
８）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオールの合成
窒素雰囲気下、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−２−［３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン（５５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下、ジメチルスルフィド（１．７２ｍＬ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．８６ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２．５日攪拌した後、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝塩化メチレン：メタノール（４０：１））にて精製し、標題化合物（１４０ｍｇ、４６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：３．５１−３．８０（５Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．３９（２Ｈ，ｓ）、４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ）、７．０９（１H，ｓ）、７．３７（１H，ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ）、７．４４−７．４９（２Ｈ，ｓ）、７．６３−７．７３（３Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４７７［Ｍ＋Ｎａ］+
実施例３
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−メトキシナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
１）２，４−ジブロモ−１−メトキシナフタレンの合成
窒素雰囲気下、１−メトキシナフタレン（１５．３ｇ，９６．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４５０ｍＬ）溶液に臭素（９．８８ｍＬ，１９２．８ｍｍｏｌ）を室温で１０分かけて加えた。反応液を室温で２時間攪拌した後、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ5水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物（２９．４ｇ、９８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４７７［Ｍ＋Ｎａ］+
実施例３
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−メトキシナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
１）２，４−ジブロモ−１−メトキシナフタレンの合成
窒素雰囲気下、１−メトキシナフタレン（１５．３ｇ，９６．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４５０ｍＬ）溶液に臭素（９．８８ｍＬ，１９２．８ｍｍｏｌ）を室温で１０分かけて加えた。反応液を室温で２時間攪拌した後、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ5水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物（２９．４ｇ、９８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．００（３H，ｓ）、７．５９−７．６５（２H，ｍ）、７．９１（１Ｈ，ｓ）、８．１２−８．２０（２Ｈ，ｍ）
２）４−ブロモ−１−メトキシナフタレン−２−カルボアルデヒドの合成
窒素気流下、２，４−ジブロモ−１−メトキシナフタレン（３０．３ｇ，９５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８００ｍＬ）溶液に−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，５６．９ｍＬ，９１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。この溶液に−７８℃下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．９ｍＬ，１１５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。同温で３時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：８））にて精製し、標題化合物（３．８５ｇ、１５％）を得た。
２）４−ブロモ−１−メトキシナフタレン−２−カルボアルデヒドの合成
窒素気流下、２，４−ジブロモ−１−メトキシナフタレン（３０．３ｇ，９５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８００ｍＬ）溶液に−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，５６．９ｍＬ，９１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。この溶液に−７８℃下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．９ｍＬ，１１５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。同温で３時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：８））にて精製し、標題化合物（３．８５ｇ、１５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．１５（３Ｈ，ｓ）、７．６４−７．７９（２Ｈ，ｍ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）、８．２６−８．２９（２Ｈ，ｍ）、１０．５２（１Ｈ，ｓ）
３）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−（４−ブロモ−１−メトキシナフタレン−２−イル）メタノールの合成
窒素気流下、ベンゾチオフェン（１．３３ｇ，９．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，６．２ｍＬ，９．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１０分間攪拌した。この溶液に−７８℃下、４−ブロモ−１−メトキシナフタレン−２−カルボアルデヒド（２．５ｇ，９．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を同温で２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４））にて精製し、標題化合物（３．１２ｇ、８３％）を得た。
３）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−（４−ブロモ−１−メトキシナフタレン−２−イル）メタノールの合成
窒素気流下、ベンゾチオフェン（１．３３ｇ，９．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，６．２ｍＬ，９．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１０分間攪拌した。この溶液に−７８℃下、４−ブロモ−１−メトキシナフタレン−２−カルボアルデヒド（２．５ｇ，９．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を同温で２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４））にて精製し、標題化合物（３．１２ｇ、８３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、６．５８（１H，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、７．２８−７．３５（２H，ｍ）、７．５７−７．６９（３Ｈ，ｍ）、７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、８．１０−８．２５（２Ｈ，ｍ）
４）２−（４−ブロモ−１−メトキシナフタレン−２−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
窒素気流下、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−（４−ブロモ−１−メトキシナフタレン−２−イル）メタノール（３．１ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に０℃にてトリエチルシラン（２．４８ｍＬ，１５．５ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１．０８ｍＬ，８．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。５０％メタノール水溶液（１ｍＬ）を加え、さらに水（３０ｍＬ）を加えた。塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：５０））にて精製し、標題化合物（２．３８ｇ、８０％）を得た。
４）２−（４−ブロモ−１−メトキシナフタレン−２−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
窒素気流下、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−（４−ブロモ−１−メトキシナフタレン−２−イル）メタノール（３．１ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に０℃にてトリエチルシラン（２．４８ｍＬ，１５．５ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１．０８ｍＬ，８．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。５０％メタノール水溶液（１ｍＬ）を加え、さらに水（３０ｍＬ）を加えた。塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：５０））にて精製し、標題化合物（２．３８ｇ、８０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｓ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、７．２２−７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．５６−７．７５（５Ｈ，ｍ）、８．１３−８．２１（２Ｈ，ｍ）
５）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−メトキシナフタレン−１−イル］−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オール
窒素気流下、２−（４−ブロモ−１−メトキシナフタレン−２−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（６１０ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，１．０９ｍＬ，１．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を同温度で５分間撹拌し、この溶液に３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オン（９４０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に滴下した。−７８℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止した。エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：６））にて精製し、標題化合物（８５９ｍｇ、６４％）を得た。
５）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−メトキシナフタレン−１−イル］−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オール
窒素気流下、２−（４−ブロモ−１−メトキシナフタレン−２−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（６１０ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，１．０９ｍＬ，１．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を同温度で５分間撹拌し、この溶液に３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オン（９４０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に滴下した。−７８℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止した。エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：６））にて精製し、標題化合物（８５９ｍｇ、６４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４５−４．９８（２０Ｈ，ｍ）、６．６６−７．６７（２７Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
６）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−メトキシナフタレン−１−イル］−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピランの合成
窒素気流下、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−メトキシナフタレン−１−イル］−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オール（８５９ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１７ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルシラン（０．３３ｍＬ，２．０４ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．１４ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌後、水（２０ｍＬ）を添加した。塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１０））にて精製し、標題化合物（５１７ｍｇ，６１％）を得た。
６）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−メトキシナフタレン−１−イル］−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピランの合成
窒素気流下、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−メトキシナフタレン−１−イル］−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オール（８５９ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１７ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルシラン（０．３３ｍＬ，２．０４ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．１４ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌後、水（２０ｍＬ）を添加した。塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１０））にて精製し、標題化合物（５１７ｍｇ，６１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．５２−４．８９（２０Ｈ，ｍ）、６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９３−７．６７（２６Ｈ，ｍ）、８．１８（１H，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
７）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−メトキシナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオールの合成
窒素雰囲気下、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−メトキシナフタレン−１−イル］−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン（５１５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ジメチルスルフィド（１．６ｍＬ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．７９ｍＬ，６．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３日攪拌した後、氷冷下で水（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝塩化メチレン：メタノール（２０：１））にて精製し、標題化合物（８２ｍｇ、２８％）を得た。
７）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−メトキシナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオールの合成
窒素雰囲気下、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−メトキシナフタレン−１−イル］−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン（５１５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ジメチルスルフィド（１．６ｍＬ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．７９ｍＬ，６．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３日攪拌した後、氷冷下で水（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝塩化メチレン：メタノール（２０：１））にて精製し、標題化合物（８２ｍｇ、２８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：３．４９−３．９０（７Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｍ）、４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｓ）、７．２２−７．７６（７Ｈ，ｍ）、８．１６−８．１９（１H，ｍ）、８．３３−８．３６（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）：４６５［Ｍ−１］-
実施例４
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−［３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
１）１−（２，２−ジメトキシエチルスルファニル）−４−メトキシベンゼンの合成
窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ、８０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）に４−メトキシベンゼンチオール（３．０７ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（３．２５ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。同温で１０分間攪拌した後、５時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、冷水を加えた。エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２０））にて精製し、標題化合物（５．３０ｇ，９３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ-）：４６５［Ｍ−１］-
実施例４
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−［３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
１）１−（２，２−ジメトキシエチルスルファニル）−４−メトキシベンゼンの合成
窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ、８０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）に４−メトキシベンゼンチオール（３．０７ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（３．２５ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。同温で１０分間攪拌した後、５時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、冷水を加えた。エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２０））にて精製し、標題化合物（５．３０ｇ，９３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Hｚ）、３．３３（６H，ｓ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、４．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
２）５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
窒素雰囲気下、無水クロロベンゼン（１５０ｍＬ）にポリリン酸（１０ｇ）を加えた。還流下、１−（２，２−ジメトキシエチルスルファニル）−４−メトキシベンゼン（５．２ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に冷やした後、有機層を分離した。ポリリン酸層に水を加えて、塩化メチレンで抽出した。得られた全有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４０））にて精製し、標題化合物（１．１ｇ，３０％）を得た。
２）５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
窒素雰囲気下、無水クロロベンゼン（１５０ｍＬ）にポリリン酸（１０ｇ）を加えた。還流下、１−（２，２−ジメトキシエチルスルファニル）−４−メトキシベンゼン（５．２ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に冷やした後、有機層を分離した。ポリリン酸層に水を加えて、塩化メチレンで抽出した。得られた全有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４０））にて精製し、標題化合物（１．１ｇ，３０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．５１（３Ｈ，ｓ）、７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
３）（４−ブロモナフタレン−２−イル）−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−メタノールの合成
窒素気流下、５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（３８８ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，１．４８ｍＬ，２．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１０分間攪拌した。この溶液に−７８℃下、４−ブロモナフタレン−２−カルボアルデヒド（５３０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下した。同温で２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１０））にて精製し、標題化合物（７２５ｍｇ、７７％）を得た。
３）（４−ブロモナフタレン−２−イル）−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−メタノールの合成
窒素気流下、５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（３８８ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，１．４８ｍＬ，２．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１０分間攪拌した。この溶液に−７８℃下、４−ブロモナフタレン−２−カルボアルデヒド（５３０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下した。同温で２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１０））にて精製し、標題化合物（７２５ｍｇ、７７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Hｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Hｚ）、７．１０（１H，ｓ）、７．１５（１H，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．５２−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．８３−７．８８（２Ｈ，ｍ）、７．９３（１H，ｓ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
４）２−（４−ブロモナフタレン−２−イルメチル）−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
窒素気流下、トリメチルシリルヨージド（０．４６ｍＬ，３．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に（４−ブロモナフタレン−２−イル）−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノール（２６０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を０℃で２時間かけて加え、同温度で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１０））にて精製し、標題化合物（１３０ｍｇ、５２％）を得た。
４）２−（４−ブロモナフタレン−２−イルメチル）−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
窒素気流下、トリメチルシリルヨージド（０．４６ｍＬ，３．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に（４−ブロモナフタレン−２−イル）−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノール（２６０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を０℃で２時間かけて加え、同温度で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１０））にて精製し、標題化合物（１３０ｍｇ、５２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．３２（２Ｈ，ｓ）、６．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Hｚ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．５１−７．６１（３Ｈ，ｍ）、７．７０−７．７９（３Ｈ，ｍ）、８．１９（１H，ｄ，Ｊ＝８．２Hｚ）
５）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−２−ベンジルオキシメチル−６−［３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−６−オールの合成
窒素気流下、２−（４−ブロモナフタレン−２−イルメチル）−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１７３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，０．３１ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を同温度で１０分間撹拌し、この溶液に３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オン（２６７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に滴下した。−７８℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４））にて精製し、標題化合物（２７９ｍｇ、７３％）を得た。
５）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−２−ベンジルオキシメチル−６−［３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−６−オールの合成
窒素気流下、２−（４−ブロモナフタレン−２−イルメチル）−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１７３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，０．３１ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を同温度で１０分間撹拌し、この溶液に３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オン（２６７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に滴下した。−７８℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４））にて精製し、標題化合物（２７９ｍｇ、７３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４６−３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、４．１０−４．２８（４Ｈ，ｍ）、４．３４（２Ｈ，ｓ）、４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．８８（２Ｈ，ｓ）、４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Hｚ）、６．８８−６．９８（４Ｈ，ｍ）、７．０４−７．０９（２Ｈ，ｍ）、７．２１−７．３５（１６Ｈ，ｍ）、７．４２（１H，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．７９（１H，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８８（１H，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
６）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−２−ベンジルオキシメチル−６−［３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピランの合成
窒素気流下、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−２−ベンジルオキシメチル−６−［３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−６−オール（２４５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルシラン（０．０９３ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．０４１ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：６））にて精製し、標題化合物（２１７ｍｇ，８０％）を得た。
６）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−２−ベンジルオキシメチル−６−［３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピランの合成
窒素気流下、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−２−ベンジルオキシメチル−６−［３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−６−オール（２４５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルシラン（０．０９３ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．０４１ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：６））にて精製し、標題化合物（２１７ｍｇ，８０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、３．６３−３．９９（９Ｈ，ｍ）、４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、４．３５（２Ｈ，ｓ）、４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．８７−４．９６（４Ｈ，ｍ）、６．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Hｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ）、６．９５−６．９９（３Ｈ，ｍ）、７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ）、７．２１−７．３０（１５H，ｍ）、７．３７−７．５０（２H，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
７）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−［３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオールの合成
窒素雰囲気下、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−２−ベンジルオキシメチル−６−［３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン（２１７ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、氷冷下、ジメチルスルフィド（０．６６ｍＬ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．３３ｍＬ，２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３日攪拌した後、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝塩化メチレン：メタノール（３０：１））にて精製し、標題化合物（８５ｍｇ、６５％）を得た。
７）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−［３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオールの合成
窒素雰囲気下、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−２−ベンジルオキシメチル−６−［３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン（２１７ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、氷冷下、ジメチルスルフィド（０．６６ｍＬ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．３３ｍＬ，２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３日攪拌した後、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝塩化メチレン：メタノール（３０：１））にて精製し、標題化合物（８５ｍｇ、６５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：３．５１−３．６３（３Ｈ，ｍ）、３．６９−３．８０（５Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．３７（２Ｈ，ｓ）、４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ）、７．０４（１H，ｓ）、７．１９（１H，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４３−７．４９（２Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）、７．７９−７．８２（１Ｈ，ｍ）、８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４８９［Ｍ＋Ｎａ］+
実施例５
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
１）１−（２，２−ジメトキシエチルスルファニル）−４−エチルベンゼンの合成
窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ、８１．４ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）に４−エチルベンゼンチオール（３．５０ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１,１−ジメトキシエタン（３．３ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。同温で１０分間攪拌した後、５時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、冷水を加えた。エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２０））にて精製し、標題化合物（５．３１ｇ，９３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４８９［Ｍ＋Ｎａ］+
実施例５
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
１）１−（２，２−ジメトキシエチルスルファニル）−４−エチルベンゼンの合成
窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ、８１．４ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）に４−エチルベンゼンチオール（３．５０ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１,１−ジメトキシエタン（３．３ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。同温で１０分間攪拌した後、５時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、冷水を加えた。エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２０））にて精製し、標題化合物（５．３１ｇ，９３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Hｚ）、３．３６（６H，ｓ）、４．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
２）５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
窒素雰囲気下、無水クロロベンゼン（１５０ｍＬ）にポリリン酸（１０ｇ）を加えた。還流下、１−（２，２−ジメトキシエチルスルファニル）−４−エチルベンゼン（５．３１ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に冷やした後、有機層を分離した。ポリリン酸層に水を加えて、塩化メチレンで抽出した。得られた全有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２０））にて精製し、標題化合物（０．９８ｇ，２６％）を得た。
２）５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
窒素雰囲気下、無水クロロベンゼン（１５０ｍＬ）にポリリン酸（１０ｇ）を加えた。還流下、１−（２，２−ジメトキシエチルスルファニル）−４−エチルベンゼン（５．３１ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に冷やした後、有機層を分離した。ポリリン酸層に水を加えて、塩化メチレンで抽出した。得られた全有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２０））にて精製し、標題化合物（０．９８ｇ，２６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１８−７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
３）（４−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−（５−エチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−メタノールの合成
窒素気流下、５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン（３７３ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，１．４４ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で５分間攪拌した。この溶液に−７８℃下、４−ブロモナフタレン−２−カルボアルデヒド（５１５ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。同温で２時間攪拌後、−２０℃で３０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：９））にて精製し、標題化合物（７８０ｍｇ、９０％）を得た。
３）（４−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−（５−エチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−メタノールの合成
窒素気流下、５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン（３７３ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，１．４４ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で５分間攪拌した。この溶液に−７８℃下、４−ブロモナフタレン−２−カルボアルデヒド（５１５ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。同温で２時間攪拌後、−２０℃で３０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：９））にて精製し、標題化合物（７８０ｍｇ、９０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２４（１H，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、２．７３（２H，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Hｚ）、７．１４（２H，ｓ）、７．５２−７．７０（４Ｈ，ｍ）、７．８３−７．９３（３Ｈ，ｍ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
４）２−（４−ブロモナフタレン−２−イルメチル）−５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
窒素気流下、（４−ブロモナフタレン−２−イル）−（５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノール（７８０ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に０℃にてトリエチルシラン（０．６３ｍＬ，３．９３ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．２７ｍＬ，２．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。メタノール（１０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝ｎ−ヘキサン）にて精製し、標題化合物（４６０ｍｇ、６２％）を得た。
４）２−（４−ブロモナフタレン−２−イルメチル）−５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
窒素気流下、（４−ブロモナフタレン−２−イル）−（５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノール（７８０ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に０℃にてトリエチルシラン（０．６３ｍＬ，３．９３ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．２７ｍＬ，２．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。メタノール（１０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝ｎ−ヘキサン）にて精製し、標題化合物（４６０ｍｇ、６２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ，ｓ）、７．１０（１Ｈ，ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４８−７．７９（７Ｈ，ｍ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
５）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−２−［３−（５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−２−オールの合成
窒素気流下、２−（４−ブロモナフタレン−２−イルメチル）−５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン（４６０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，０．８３ｍＬ，１．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を同温度で５分間撹拌し、この溶液に３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オン（８４４ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に滴下した。−７８℃で５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：９））にて精製し、標題化合物（１．０６ｍｇ、１００％）を得た。
５）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−２−［３−（５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−２−オールの合成
窒素気流下、２−（４−ブロモナフタレン−２−イルメチル）−５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン（４６０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，０．８３ｍＬ，１．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を同温度で５分間撹拌し、この溶液に３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン−２−オン（８４４ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に滴下した。−７８℃で５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：９））にて精製し、標題化合物（１．０６ｍｇ、１００％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．３５（２Ｈ，ｓ）、３．４５−４．７８（１２Ｈ，ｍ）、４．８９（２Ｈ，ｓ）、４．９２−４．９８（１Ｈ，ｍ）、６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０１−７．４４（２１Ｈ，ｍ）、７．５９（１H，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．７９（１H，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
６）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−２−ベンジルオキシメチル−６−［３−（５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピランの合成
窒素気流下、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−２−［３−（５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−２−オール（１．０６ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に−４０℃でトリエチルシラン（０．６０ｍＬ，３．７８ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．１７ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間撹拌後、５０％メタノール水溶液（２０ｍＬ）を添加した。塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：９））にて精製し、標題化合物（６７０ｍｇ，６５％）を得た。
６）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−２−ベンジルオキシメチル−６−［３−（５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピランの合成
窒素気流下、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−２−［３−（５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−２−オール（１．０６ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に−４０℃でトリエチルシラン（０．６０ｍＬ，３．７８ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．１７ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間撹拌後、５０％メタノール水溶液（２０ｍＬ）を添加した。塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：９））にて精製し、標題化合物（６７０ｍｇ，６５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、３．６０−４．００（６Ｈ，ｍ）、４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、４．３５（２Ｈ，ｓ）、４．４６−４．７２（３Ｈ，ｍ）、４．８２−４．９８（４Ｈ，ｍ）、６．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．８５−７．８５（２７Ｈ，ｍ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
７）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−［３−（５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオールの合成
窒素雰囲気下、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−２−ベンジルオキシメチル−６−［３−（５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン（６７０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、氷冷下、ジメチルスルフィド（２．６６ｍＬ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１．０３ｍＬ，８．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１．５日攪拌した後、氷冷下で５０％メタノール水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝塩化メチレン：メタノール（５０：１））にて精製し、標題化合物（１１９ｍｇ、３２％）を得た。
７）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−［３−（５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオールの合成
窒素雰囲気下、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−２−ベンジルオキシメチル−６−［３−（５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン（６７０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、氷冷下、ジメチルスルフィド（２．６６ｍＬ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１．０３ｍＬ，８．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１．５日攪拌した後、氷冷下で５０％メタノール水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝塩化メチレン：メタノール（５０：１））にて精製し、標題化合物（１１９ｍｇ、３２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．４５−３．６５（３Ｈ，ｍ）、３．６６−３．８２（２Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、４．３９（２Ｈ，ｓ）、４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．４０−７．５５（３H，ｍ）、７．５８−７．６６（２Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｓ）、７．７８−７．８５（１Ｈ，ｍ）、８．２４−８．３２（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４８７［Ｍ＋Ｎａ］+
上記実施例化合物の構造式を表１に示す。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４８７［Ｍ＋Ｎａ］+
上記実施例化合物の構造式を表１に示す。
上記実施例と同様な操作を行なうことにより、下記表に示す本発明化合物を相当する出発原料と試薬を用いて調製した。
試験例１
ヒトＮａ + −グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２）活性阻害作用確認試験
１）ヒトＳＧＬＴ１発現ベクターの作製
ヒト小腸由来のｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）を鋳型とし、合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋ ＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（東洋紡社製）によりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ１ ｃＤＮＡを増幅した。次に、増幅された断片をＴｏｐｏ ＴＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｄｕａｌ Ｐｒｏｍｏｔｅｒキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を用いてｐｃＲＩＩ−Ｔｏｐｏベクターにクローニングし、大腸菌のコンピテントセル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製、ＴＯＰ１０）に導入して、アンピシリン耐性を示すクローンをアンピシリン（５０ｍｇ／Ｌ）を含むＬＢ培地中で増殖させた。増殖した大腸菌から定法（Ｍａｎｉａｔｉｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇを参照）に従いプラスミドを精製した。このプラスミドを鋳型として、制限酵素認識部位を導入した合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋ ＤＮＡ ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅによりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ１ ｃＤＮＡ（上流にＥｃｏ ＲＩ認識部位、下流にＨｉｎｄ ＩＩＩ認識部位が付加された断片）を増幅した。この増幅断片をＥｃｏ ＲＩとＨｉｎｄ ＩＩＩ消化し、消化断片を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）の同認識部位にＲａｐｉｄ ＤＮＡ Ｌｉｇａｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を用いて連結した。連結した発現ベクターを大腸菌のコンピテントセル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製、ＤＨ５α）に導入し、アンピシリンを含むＬＢ培地中で増殖させ、定法によりヒトＳＧＬＴ１発現ベクターを取得した。
ヒトＮａ + −グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２）活性阻害作用確認試験
１）ヒトＳＧＬＴ１発現ベクターの作製
ヒト小腸由来のｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）を鋳型とし、合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋ ＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（東洋紡社製）によりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ１ ｃＤＮＡを増幅した。次に、増幅された断片をＴｏｐｏ ＴＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｄｕａｌ Ｐｒｏｍｏｔｅｒキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を用いてｐｃＲＩＩ−Ｔｏｐｏベクターにクローニングし、大腸菌のコンピテントセル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製、ＴＯＰ１０）に導入して、アンピシリン耐性を示すクローンをアンピシリン（５０ｍｇ／Ｌ）を含むＬＢ培地中で増殖させた。増殖した大腸菌から定法（Ｍａｎｉａｔｉｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇを参照）に従いプラスミドを精製した。このプラスミドを鋳型として、制限酵素認識部位を導入した合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋ ＤＮＡ ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅによりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ１ ｃＤＮＡ（上流にＥｃｏ ＲＩ認識部位、下流にＨｉｎｄ ＩＩＩ認識部位が付加された断片）を増幅した。この増幅断片をＥｃｏ ＲＩとＨｉｎｄ ＩＩＩ消化し、消化断片を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）の同認識部位にＲａｐｉｄ ＤＮＡ Ｌｉｇａｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を用いて連結した。連結した発現ベクターを大腸菌のコンピテントセル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製、ＤＨ５α）に導入し、アンピシリンを含むＬＢ培地中で増殖させ、定法によりヒトＳＧＬＴ１発現ベクターを取得した。
２）ヒトＳＧＬＴ２発現ベクターの作製
ヒト腎臓由来のｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）を鋳型とし、合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋ ＤＮＡ ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅによりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ２ ｃＤＮＡを増幅した。次に、増幅された断片をＴｏｐｏ ＴＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｄｕａｌ Ｐｒｏｍｏｔｅｒキットを用いてｐｃＲＩＩ−Ｔｏｐｏベクターにクローニングし、大腸菌のコンピテントセル（ＴＯＰ１０）に導入して、アンピシリン耐性を示すクローンをアンピシリン（５０ｍｇ／Ｌ）を含むＬＢ培地中で増殖させた。増殖した大腸菌から定法に従いプラスミドを精製した。このプラスミドを鋳型として、制限酵素認識部位を導入した合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋ ＤＮＡ ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅによりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ２ ｃＤＮＡ（上流にＸｈｏ Ｉ認識部位、下流にＨｉｎｄ ＩＩＩ認識部位が付加された断片）を増幅した。この増幅断片をＸｈｏ ＩとＨｉｎｄ ＩＩＩ消化し、消化断片を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（−）の同認識部位にＲａｐｉｄ ＤＮＡ Ｌｉｇａｔｉｏｎ ｋｉｔを用いて連結した。連結した発現ベクターを大腸菌のコンピテントセル（ＤＨ５α）に導入し、アンピシリンを含むＬＢ培地中で増殖させ、定法によりヒトＳＧＬＴ２発現ベクターを取得した。
ヒト腎臓由来のｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）を鋳型とし、合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋ ＤＮＡ ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅによりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ２ ｃＤＮＡを増幅した。次に、増幅された断片をＴｏｐｏ ＴＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｄｕａｌ Ｐｒｏｍｏｔｅｒキットを用いてｐｃＲＩＩ−Ｔｏｐｏベクターにクローニングし、大腸菌のコンピテントセル（ＴＯＰ１０）に導入して、アンピシリン耐性を示すクローンをアンピシリン（５０ｍｇ／Ｌ）を含むＬＢ培地中で増殖させた。増殖した大腸菌から定法に従いプラスミドを精製した。このプラスミドを鋳型として、制限酵素認識部位を導入した合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋ ＤＮＡ ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅによりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ２ ｃＤＮＡ（上流にＸｈｏ Ｉ認識部位、下流にＨｉｎｄ ＩＩＩ認識部位が付加された断片）を増幅した。この増幅断片をＸｈｏ ＩとＨｉｎｄ ＩＩＩ消化し、消化断片を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（−）の同認識部位にＲａｐｉｄ ＤＮＡ Ｌｉｇａｔｉｏｎ ｋｉｔを用いて連結した。連結した発現ベクターを大腸菌のコンピテントセル（ＤＨ５α）に導入し、アンピシリンを含むＬＢ培地中で増殖させ、定法によりヒトＳＧＬＴ２発現ベクターを取得した。
３）ヒトＳＧＬＴ１安定発現細胞とヒトＳＧＬＴ２安定発現細胞の作製
制限酵素Ｐｖｕ Ｉで消化したヒトＳＧＬＴ１発現ベクターまたはヒトＳＧＬＴ２発現ベクターをＦｕＧＥＮＥ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を用いてＣＨＯ−Ｋｌ細胞に導入した。遺伝子導入後、細胞をペニシリン（５０Ｕ／ｍＬ、ＳＩＧＭＡ社製）、ストレプトマイシン（５０ｍｇ／Ｌ、ＳＩＧＭＡ社製）、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（２００ｍｇ／Ｌ、ナカライテスク社製）と２０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ社製）中で３７℃、５％ＣＯ2存在下で約３週間培養し、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性のクローンを得た。これらのクローンの中からヒトＳＧＬＴ１あるいはヒトＳＧＬＴ２を安定発現する細胞を、ナトリウム依存的な糖（メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド）取り込み活性を指標に選択、取得した。
制限酵素Ｐｖｕ Ｉで消化したヒトＳＧＬＴ１発現ベクターまたはヒトＳＧＬＴ２発現ベクターをＦｕＧＥＮＥ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を用いてＣＨＯ−Ｋｌ細胞に導入した。遺伝子導入後、細胞をペニシリン（５０Ｕ／ｍＬ、ＳＩＧＭＡ社製）、ストレプトマイシン（５０ｍｇ／Ｌ、ＳＩＧＭＡ社製）、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（２００ｍｇ／Ｌ、ナカライテスク社製）と２０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ社製）中で３７℃、５％ＣＯ2存在下で約３週間培養し、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性のクローンを得た。これらのクローンの中からヒトＳＧＬＴ１あるいはヒトＳＧＬＴ２を安定発現する細胞を、ナトリウム依存的な糖（メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド）取り込み活性を指標に選択、取得した。
４）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド取り込み阻害活性の測定
ヒトＳＧＬＴ１安定発現ＣＨＯ細胞あるいはヒトＳＧＬＴ２安定発現ＣＨＯ細胞を９６ウエルプレートに３００００〜４００００ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌの密度でまき込み、４〜６日培養した。次に、これらの培養プレートの培地を除去し、１ウエルあたり前処置用緩衝液（塩化コリン１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）を１５０μＬ加え、３７℃で２０分間静置した。前処置用緩衝液を除去し、再び１ウエルあたり前処置用緩衝液を５０μＬ加え、３７℃で２０分間静置した。緩衝液（塩化ナトリウム１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド１ｍＭ、［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液 ｐＨ７．４）１００ｍＬに６．３ｍＬのメチル−α−Ｄ−（Ｕ−14Ｃ）グルコピラノシド（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社製、２００ｍＣｉ／Ｌ）を加え混合し、取り込み用緩衝液とし、この取り込み用緩衝液に試験化合物を溶かし込んだ溶液を阻害活性測定用緩衝液として使用した。また、対照としては試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を使用した。さらに、試験化合物およびナトリウム非存在下の基礎取り込み測定用に塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を同様に調製し測定に使用した。培養プレートのウエルより前処置用緩衝液を除去し、阻害活性測定用緩衝液を１ウエルあたり３５μＬずつ加え３７℃で４５分間静置した。阻害活性測定用緩衝液を除去し、洗浄用緩衝液（塩化コリン１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド１０ｍＭ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）を１ウエルあたり３００μＬずつ加え、すぐに除去した。この洗浄操作を更に１回行い、細胞溶解液（水酸化ナトリウム１Ｍ、ラウリル硫酸ナトリウム０．１％）を１ウエルあたり３０μＬずつ加え、細胞を可溶化した。ここに２Ｍ塩酸を１５μＬ添加し、この溶液４０μＬをＬｕｍａ−ｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ社製）に移して、室温で一晩放置することで溶媒を蒸発させた。プレート上の試料の放射活性をトップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ社製）にて計測した。対照の取り込み量から基礎取り込み量を差し引いた値を１００％とし、取り込み量の５０％阻害をする試験化合物濃度（ＩＣ50値）を濃度−阻害曲線から演算ソフト（ＥＬｆｉｔ ｖｅｒ．３）により算出した。その結果、本発明化合物は、顕著なＳＧＬＴ２阻害作用を示した。本発明の代表的化合物のＳＧＬＴ２の阻害におけるＩＣ50値を表に示す。
ヒトＳＧＬＴ１安定発現ＣＨＯ細胞あるいはヒトＳＧＬＴ２安定発現ＣＨＯ細胞を９６ウエルプレートに３００００〜４００００ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌの密度でまき込み、４〜６日培養した。次に、これらの培養プレートの培地を除去し、１ウエルあたり前処置用緩衝液（塩化コリン１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）を１５０μＬ加え、３７℃で２０分間静置した。前処置用緩衝液を除去し、再び１ウエルあたり前処置用緩衝液を５０μＬ加え、３７℃で２０分間静置した。緩衝液（塩化ナトリウム１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド１ｍＭ、［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液 ｐＨ７．４）１００ｍＬに６．３ｍＬのメチル−α−Ｄ−（Ｕ−14Ｃ）グルコピラノシド（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社製、２００ｍＣｉ／Ｌ）を加え混合し、取り込み用緩衝液とし、この取り込み用緩衝液に試験化合物を溶かし込んだ溶液を阻害活性測定用緩衝液として使用した。また、対照としては試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を使用した。さらに、試験化合物およびナトリウム非存在下の基礎取り込み測定用に塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を同様に調製し測定に使用した。培養プレートのウエルより前処置用緩衝液を除去し、阻害活性測定用緩衝液を１ウエルあたり３５μＬずつ加え３７℃で４５分間静置した。阻害活性測定用緩衝液を除去し、洗浄用緩衝液（塩化コリン１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド１０ｍＭ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）を１ウエルあたり３００μＬずつ加え、すぐに除去した。この洗浄操作を更に１回行い、細胞溶解液（水酸化ナトリウム１Ｍ、ラウリル硫酸ナトリウム０．１％）を１ウエルあたり３０μＬずつ加え、細胞を可溶化した。ここに２Ｍ塩酸を１５μＬ添加し、この溶液４０μＬをＬｕｍａ−ｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ社製）に移して、室温で一晩放置することで溶媒を蒸発させた。プレート上の試料の放射活性をトップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ社製）にて計測した。対照の取り込み量から基礎取り込み量を差し引いた値を１００％とし、取り込み量の５０％阻害をする試験化合物濃度（ＩＣ50値）を濃度−阻害曲線から演算ソフト（ＥＬｆｉｔ ｖｅｒ．３）により算出した。その結果、本発明化合物は、顕著なＳＧＬＴ２阻害作用を示した。本発明の代表的化合物のＳＧＬＴ２の阻害におけるＩＣ50値を表に示す。
試験例２
ラットにおける血中半減期測定試験
ＳＤ系雄性ラット（８週齢、日本エスエルシー）に試験化合物を静脈内投与し、血液を投与２分、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、および８時間後に採取した。得られた血液を遠心し、血漿を得た。内部標準物質ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ（２５０ｎｇ）を添加したチューブに血漿試料（０．０１ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）を添加、ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加え５分間攪拌後、１０分間遠心し、有機層を回収し窒素乾固し、移動相（０．０５ｍＬ）を加えて溶解し、測定試料とした。
測定試料をLC-MS/MSに注入し、以下の条件で測定した。
ラットにおける血中半減期測定試験
ＳＤ系雄性ラット（８週齢、日本エスエルシー）に試験化合物を静脈内投与し、血液を投与２分、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、および８時間後に採取した。得られた血液を遠心し、血漿を得た。内部標準物質ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ（２５０ｎｇ）を添加したチューブに血漿試料（０．０１ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）を添加、ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加え５分間攪拌後、１０分間遠心し、有機層を回収し窒素乾固し、移動相（０．０５ｍＬ）を加えて溶解し、測定試料とした。
測定試料をLC-MS/MSに注入し、以下の条件で測定した。
カラム：ODS (２．０ x １５０ｍｍ)
移動相：アセトニトリル / １０ mM 酢酸アンモニウム = ４/６（v/v）
流速：０．２ ｍＬ/ｍｉｎ
試料注入量：１０μL
質量分析：ESI (+)
LC-MS/MS法により得られた血漿中濃度をＰｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｓｔａｎｄａｒｄを用い、ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ａｎａｌｙｓｉｓを行い、ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓを算出した。最終相における半減期は表４の通りである。
移動相：アセトニトリル / １０ mM 酢酸アンモニウム = ４/６（v/v）
流速：０．２ ｍＬ/ｍｉｎ
試料注入量：１０μL
質量分析：ESI (+)
LC-MS/MS法により得られた血漿中濃度をＰｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｓｔａｎｄａｒｄを用い、ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ａｎａｌｙｓｉｓを行い、ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓを算出した。最終相における半減期は表４の通りである。
本発明により、優れたＳＧＬＴ２の活性阻害作用を示すグルシトール化合物またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。また、本発明化合物は、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病性合併症の予防又は治療薬として有用である。
Claims (13)
- 式（Ｉ）で示される化合物：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ7−Ｃ14アラルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され、
Ｒｘは、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ基、または−ＮＲｅＲｆであり、
Ａｒ1は、１以上のＲｂで置換されていてもよいナフチル基であり、
Ａは、１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、当該へテロアリール基は芳香族炭素環または芳香族ヘテロ環と縮合環を形成していてもよく、ただし、Ａが２以上の環を含むベンゾ縮合環の場合、−（ＣＨ2）m−基はＡにおけるヘテロ環上に連結し、
Ｒａは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、−ＮＲｆＲｇ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、および１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基から選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立に、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいＣ7−Ｃ14アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、−ＮＲｆＲｇ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ1−Ｃ3アルキレンジオキシ基、およびヘテロシクリル基から選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基から選択され、
Ｒｄは、それぞれ独立に、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ7−Ｃ14アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基から選択され、
Ｒｅは、水素原子、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、または１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒｆは、水素原子または１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり、
Ｒｇは、水素原子、Ｒｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、カルバモイル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、または１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル基であり、または、
ＲｅとＲｆ、およびＲｆとＲｇは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよい］
またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩。 - 式（Ｉａ）：
で表される、請求項１に記載の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩。 - 式（Ｉｂ）：
- Ｒｂが、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基およびＣ1−Ｃ3アルキレンジオキシ基から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩。
- Ａが、チエニル基またはベンゾチエニル基であり、これらの基はそれぞれ１以上のＲｂにより置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩。
- ｍが１である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩。
- Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4が、それぞれ独立に、水素原子および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され、Ｒｘが１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、または１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩。
- （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−メトキシナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−［３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−［３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−［３−（５−メチルチオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；および
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−［３−（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）ナフタレン−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール；
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩。 - Ｎａ+−グルコース共輸送体阻害剤として使用される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 糖尿病、高血糖症に起因する糖尿病性合併症、または肥満症の予防または治療のために使用される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 糖尿病がインスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）である、請求項１０に記載の医薬組成物。
- 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩の有効治療量を患者に投与することを含む糖尿病、高血糖症に起因する糖尿病性合併症、または肥満症の予防または治療方法。
- 糖尿病がインスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）である、請求項１２に記載の方法。
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| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
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