JPWO2008044762A1 - チオグルコーススピロケタール誘導体、およびその糖尿病治療薬としての使用 - Google Patents

Abstract

本発明により、式（ＩＩ）：【化１】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換されていてもよいＣ7−Ｃ14アラルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；Ｒｘは、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ基、または−ＮＲｅＲｆであり；Ａｒ1は、置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香族炭素環、または芳香族ヘテロ環であり；Ｑは、−（ＣＨ2）m−（Ｌ）p−または−（Ｌ）p−（ＣＨ2）m−であり；ｍは０〜２から選択される整数であり、ｎは１および２から選択される整数であり、ｐは０および１から選択される整数であり；Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ5−であり、Ａは、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である］で表される化合物、そのプロドラッグおよびそれらの薬理学的に許容される塩、ならびに当該化合物を含む医薬、医薬組成物などが提供される。

Description

本発明は、医薬品として有用なチオグルコーススピロ誘導体、そのプロドラッグ、およびそれらの薬理学的に許容される塩に関する。本発明は、特にＮａ⁺−グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）を阻害することによりインスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）などの糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症などの高血糖症に起因する疾患の予防または治療剤として有用なチオグルコーススピロ誘導体およびそのプロドラッグおよびそれらの塩に関する。

食生活の欧米化、慢性的な運動不足などにより、近年糖尿病患者が増大している。糖尿病患者においては、慢性的な高血糖によりインスリン分泌およびインスリン感受性の低下が観察され、これがさらに血糖値を上昇させ症状の悪化の原因となる。これまでに糖尿病治療薬として、ビグアナイド薬、スルホニルウレア薬、グリコシダーゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬等が使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア薬には低血糖、グリコシダーゼ阻害薬には下痢等の副作用が報告されており、現在、これらとは異なった新しい作用機序の糖尿病治療薬の開発が切に望まれている。

天然由来のグルコース誘導体であるフロリジンが、腎臓近位尿細管のＳ１サイトに存在するナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）を阻害することで、腎臓での過剰なグルコースの再吸収を阻害、グルコース排泄を促進し、血糖降下作用を示すことが報告されている（非特許文献１を参照のこと）。それ以来現在に至るまで、ＳＧＬＴ２阻害に基づく糖尿病治療薬の研究が盛んに行われている。

例えば、特開２０００−０８００４１号公報（特許文献１）、国際公開第０１／０６８６６０号（特許文献２）、国際公開第０４／００７５１７号（特許文献３）などにおいて、ＳＧＬＴ２の阻害剤として用いられる化合物が報告されている。しかしながら、フロリジンおよび上記の特許出願に記載の化合物は、経口投与されると小腸に存在するグリコシダーゼなどにより容易に加水分解を受け、薬理作用が速やかに消失することが問題視されている。また、フロリジンの場合、アグリコン部であるフロレチンが促進拡散型の糖輸送体を強力に阻害すると報告されており、例えばラット静脈にフロレチンを投与すると脳内グルコース濃度が減少するという悪影響が報告されている（例えば、非特許文献２を参照のこと）。

そこでこのような分解を防ぎ吸収効率を向上させる目的で、化合物をプロドラッグ化する試みが行われている。しかし、プロドラッグを投与する場合は標的とする器官内またはその近傍で的確に代謝され活性化合物に変化することが望ましいが、生体にはさまざまな代謝酵素が存在し、また個体差も多く、安定した作用を発現することは困難な場合が多い。また、化合物のグリコシド結合を炭素−炭素結合に変換する試み（特許文献４〜２１を参照のこと）やグルコース部を５−チオグルコースに変換する試み（特許文献２２〜２６を参照のこと）もなされているが、活性および代謝安定性などを含む医薬品としての特性について一層の向上が求められている。
特許出願公開第２０００−０８００４１号公報 国際公開第０１／０６８６６０号パンフレット 国際公開第０４／００７５１７号パンフレット 米国特許出願公開第２００１／０４１６７４号公報 米国特許出願公開第２００２／１３７９０３号公報 国際公開第０１／０２７１２８号パンフレット 国際公開第０２／０８３０６６号パンフレット 国際公開第０４／０１３１１８号パンフレット 国際公開第０３／０９９８３６号パンフレット 国際公開第０４／０８０９９０号パンフレット 米国特許出願公開第２００５／０２０９１６６号公報 国際公開第０５／０８５２３７号パンフレット 国際公開第０５／０８５２６５号パンフレット 国際公開第０５／０１２３１８号パンフレット 国際公開第０５／０１２３２６号パンフレット 米国特許出願公開第２００６／００６３７２２号公報 米国特許出願公開第２００６／００３５８４１号公報 米国特許出願公開第２００６／００７４０３１号公報 国際公開第０６／００２９１２号パンフレット 国際公開第０６／００８０３８号パンフレット 国際公開第０６／０１０５５７号パンフレット 国際公開第０４／０１４９３１号パンフレット 国際公開第０４／０８９９６７号パンフレット 国際公開第０６／０７３１９７号パンフレット 特許出願公開第２００５／２４７８３４号公報 特許出願公開第２００６／１１７６５１号公報 Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第９３巻、第３９７頁、１９９４年 Ｓｔｒｏｋｅ、第１４巻、第３８８頁、１９８３年

本発明の目的は、医薬品として好ましい特性を有するチオグルコーススピロ誘導体を提供することである。本発明の目的は、特に、血糖降下作用を有し、さらに薬効持続性、代謝安定性または安全性などの医薬品として好ましい特性を有するチオグルコーススピロ誘導体を提供することである。さらに本発明の目的は、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）などの糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症などの高血糖症に起因する疾患の予防または治療のために用いられる医薬組成物を提供することである。

本発明者らは、式（Ｉ）：

で表されるスピロケタール誘導体について、特許出願（ＷＯ２００６／０８０４２１号）を行っている。上記目的を達成するために、更に鋭意検討を行った結果、式（ＩＩ）で表されるチオグルコーススピロ誘導体が優れたＳＧＬＴ２阻害活性を有するという知見を得て本発明の完成に至った。

すなわち、本発明の１つの側面によれば、式（ＩＩ）で表される化合物：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は、それぞれ独立して、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ₇−Ｃ₁₄アラルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；
Ｒｘは、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、または−ＮＲｅＲｆであり；
Ａｒ¹は、１以上のＲｂで置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香族炭素環または芳香族ヘテロ環であり；
Ｑは、−（ＣＨ₂）_m−（Ｌ）_p−または−（Ｌ）_p−（ＣＨ₂）_m−であり；
ｍは０〜２から選択される整数であり、ｎは１および２から選択される整数であり、ｐは０および１から選択される整数であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ⁵−であり；
Ｒ⁵は、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；
Ａは、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、または１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、当該アリール基およびヘテロアリール基は、芳香族炭素環または芳香族ヘテロ環と縮合して縮合環を形成していてもよく；
Ｒａは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基、−ＮＲｇＲｈ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、および１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基から選択され；
Ｒｂは、それぞれ独立して、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルケニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルキニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいＣ₇−Ｃ₁₄アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリ−ル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基、−ＮＲｉＲｊ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、Ｃ₁−Ｃ₃アルキレンジオキシ基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルオキシ基から選択され；
Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ基から選択され；
Ｒｄは、それぞれ独立して、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₇−Ｃ₁₄アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ基から選択され；
Ｒｅは、水素原子、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、または１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
Ｒｆ、ＲｇおよびＲｉは、それぞれ独立に、水素原子または１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり；
ＲｈおよびＲｊは、それぞれ独立に、水素原子、Ｒｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、カルバモイル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、または、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基であり、ＲｅとＲｆ、ＲｇとＲｈ、およびＲｉとＲｊはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよい］
またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。

本発明の別の側面によれば、式（ＩＩａ）で表される化合物：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎ、Ｑ、Ａは既に定義されたとおりであり；
Ａｒ²は、１以上のＲｂで置換されていてもよい単環式芳香族炭素環、１以上のＲｂで置換されていてもよい単環式芳香族ヘテロ環である］
またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。

本発明の別の側面によれば、式（ＩＩｂ）で表される化合物：

［式中、Ａｒ³はキノリン、イソキノリン、４Ｈ−キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、インドール、インドリン、ベンゾチオフェン、１−メチル−１Ｈ−インドール、ベンゾフラン、ナフタレン、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、およびインデンから選択され；
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｑ、Ａおよびｎは既に定義された通りである］
またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。

本発明の別の側面によれば、式（ＩＩｃ）で表される化合物：

［環Ａｒ⁴は、下記式（ａ）〜（ｍ）：

で表される基から選択され；ここで
Ｔは、酸素原子、硫黄原子、ＣＨ₂またはＮ−Ｒｍであり；
ＲｋおよびＲｌは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、およびＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され；
Ｕは、Ｎ−Ｒｍ、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｖは、硫黄原子、酸素原子またはＮ−Ｒｍであり；
Ｒｍは水素原子またはＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり；
ＷおよびＸは、それぞれ独立に、窒素原子および炭素原子から選択され（ただし、ＷおよびＸの少なくとも１つは窒素原子である）；
ＹおよびＺは、それぞれ独立に、窒素原子および炭素原子から選択され（ただし、ＹもしくはＺが窒素原子の場合、当該窒素原子に−Ｑ−Ａは置換しない）；

は単結合または二重結合を表し；
ＱおよびＡは既に定義された通りであり；
＊および＊＊は、それぞれ結合位置を表す］
またはそのプロドラッグもしくは薬理学的に許容されるそれらの塩も提供される。

本発明の別の側面によれば、式（ＩＩＩ）で表される化合物：

［式中、Ａｒ¹、Ｑ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＡは既に定義されたとおりである］
またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩も提供される。

本発明のさらに別の側面によれば、式（ＩＶ）で表される化合物：

［式中、ｎは１および２から選択される整数であり；
Ａｒ¹は、１以上のＲｂで置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香族炭素環または芳香族ヘテロ環であり；
Ｗは−Ｏ−Ｚまたはハロゲン原子であり；
Ｚは、水素原子、アシル基またはベンジル基であり；
Ｐ¹、Ｐ²、Ｐ³、およびＰ⁴は、それぞれ独立に水素原子、アシル基またはベンジル基から選択され；
Ｒｂは既に定義されたとおりである］
が提供される。当該化合物は、例えば式（ＩＩ）で表される本発明化合物の合成中間体として有用である。ここで、アシル基は、ＲＣＯ−で表される基の一般名称であり、例えば、ホルミル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基など）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基など）、Ｃ₇−Ｃ₁₄アラルキルカルボニル基（例えばベンジルカルボニル基など）などが含まれる。

本発明のさらに別の側面によれば、上記式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩＩ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。

本発明のさらに別の側面によれば、Ｎａ⁺−グルコース共輸送体阻害剤として使用される、上記式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩＩ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。

本発明のさらに別の側面によれば、糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病））、または高血糖症、もしくはそれらに起因する糖尿病性合併症、肥満症の予防または治療のために使用される、上記式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩＩ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。

本発明のさらに別の側面によれば、上記式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩＩ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩の有効治療量を患者に投与することを含む糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病））、高血糖症に起因する糖尿病性合併症、または肥満症の予防または治療方法が提供される。

前記式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴で表される基には、例えば水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₇−Ｃ₁₄アラルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基、Ｃ₇−Ｃ₁₄アラルキルカルボニル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、Ｃ₇−Ｃ₁₄アラルキルオキシカルボニル基が含まれる。これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基、カルボキシ基、アミノ基および置換アミノ基から各々独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴としては、水素原子が特に好ましい。

前記式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ａｒ¹は、例えば同一または異なった１〜４個の置換基により置換されてもよく、例えば、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基およびＣ₁−Ｃ₆アルキルチオ基（以上の４つの基はハロゲン原子、水酸基およびアミノ基から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい）；メチレンジオキシ基；シアノ基；Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基；Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニルアミノ基；ニトロ基；カルボキシ基；置換アミノ基；４〜６員ヘテロシクリル基から各々独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい。

Ａｒ¹で表される基のうち、芳香族炭素環とは、好ましくは炭素数が５〜１０の単環式もしくは二環式の芳香族炭素環であって、例えばベンゼン環、ナフタレン環、インデン環などが含まれる。芳香族ヘテロ環とは、好ましくは１以上の酸素原子、窒素原子、硫黄原子などをヘテロ原子として含む、５〜１０員の単環式もしくは二環式の芳香族ヘテロ環基であって、例えばピロール環、チオフェン環、フラン環、ピリジン環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、ピリミジン環、ウリジン環、ピラジン環、ピリダジン環、キノリン環、イソキノリン環、４Ｈ−キノリジン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、インドール環、インドリン環、ベンゾチオフェン環、１−メチル−１Ｈ−インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、インダゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環などが含まれる。特に、Ａｒ¹はベンゼン環、ナフタレン環、チオフェン環、フラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、インドール環、インドリン環、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、インダゾール環、キノリン環、イソキノリン環、キノキサリン環が好ましく、さらにはベンゼン環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環、およびインドール環が好ましい。

前記式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩＩ）において、Ａは同一または異なった１〜３個の置換基により置換されてもよく、例えば、ハロゲン原子；水酸基；Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ基およびＣ₁−Ｃ₆アルキルチオ基（以上の４つの基はハロゲン原子または水酸基またはアミノ基から各々独立に選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい）；メチレンジオキシ基；シアノ基；Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基；Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニルアミノ基；ニトロ基；カルボキシ基；置換アミノ基；５または６員へテロアリール基；および４〜６員ヘテロシクリル基から各々独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。

Ａで表される基は、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基、ピロリル基、インドリル基、ピリジル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、ベンゾフラニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、トリアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピリミジニル基、ウリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾピリジル基、トリアゾロピリジル基、およびピロロピリジル基などであり、さらにはフェニル基、ナフチル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、およびベンゾフラニル基が好ましく、さらにはフェニル基、チエニル基、およびベンゾチエニル基が好ましい。

本明細書において「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチルなどが含まれる。好ましいＣ₁−Ｃ₆アルキル基としては、例えば、直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられ、メチル、エチルが特に好ましい。

本発明において「Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル基」とは炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、プロペン−２−イル、および３−ブテニル（ホモアリル）、などが含まれる。

本発明において「Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル基」とは炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、および３−ブチニル、などが含まれる。

本明細書において「Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８の環状のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、および３−エチルブトキシなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ₇−Ｃ₁₄アラルキル基」とはアリール基を含む炭素数が７〜１４のアリールアルキル基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ₇−Ｃ₁₄アラルキルオキシ基」とは既に定義したアラルキル基を含む、炭素数が７〜１４のアリールアルキルオキシ基を意味し、例えば、ベンジルオキシ、１−フェネチルオキシ、２−フェネチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、および２−ナフチルメチルオキシなどを意味する。

本明細書において「アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素環を有するアリール基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどが含まれる。

本明細書において「ヘテロアリール基」とは、１以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族ヘテロ環基を意味し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルなどが含まれる。好ましいヘテロアリール基は、フリル基、ピラゾリル基、チエニル基、ピリジニル基などの５〜６員環ヘテロアリール基であり、特にチエニル基が好ましい。

本明細書において「アリールオキシ基」とは、アリール部分として既に定義した炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を有するアリールオキシ基を意味し、例えば、フェノキシ、１−ナフトキシおよび２−ナフトキシなどが含まれる。

本明細書において「ヘテロアリールオキシ基」とは、ヘテロアリール部分として既に定義した酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族ヘテロ環基を有するヘテロアリールオキシ基を意味し、例えば、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、ピリジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、インドリルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシなどが含まれる。好ましいヘテロアリールオキシ基は、５〜６員ヘテロアリールオキシ基である。

本明細書において「Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、３−メチルブチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、１−メチルブチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、３−メチルペンチルアミノ、２−メチルペンチルアミノ、１−メチルペンチルアミノ、３−エチルブチルアミノ、および２−エチルブチルアミノなどが含まれる。

本明細書において「ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ基」とは、２つのアルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を意味し、当該２つのアルキル部分は同一でも異なっていてもよい。当該「ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ基」には、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジｉ−プロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、メチル−ｎ−ブチルアミノ、メチル−ｓ−ブチルアミノ、メチル−ｉ−ブチルアミノ、メチル−ｔ−ブチルアミノ、エチル−ｎ−ブチルアミノ、エチル−ｓ−ブチルアミノ、エチル−ｉ−ブチルアミノ、およびエチル−ｔ−ブチルアミノなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、３−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、１−メチルブチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、１−メチルペンチルチオ、３−エチルブチルチオ、および２−エチルブチルチオなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルスルフィニル基（−ＳＯ−Ｒ）を意味し、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｉ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｉ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスルフィニル、３−メチルブチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、１−メチルブチルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ｎ−ヘキシルスルフィニル、４−メチルペンチルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、３−エチルブチルスルフィニル、および２−エチルブチルスルフィニルなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルスルホニル基を意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｉ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、３−メチルブチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、１−メチルブチルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、３−エチルブチルスルホニル、および２−エチルブチルスルホニルなどが含まれる。

本明細書において「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ」には、例えば、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基、Ｃ₇−Ｃ₁₄アラルキルカルボニル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、Ｃ₇−Ｃ₁₄アラルキルオキシカルボニル基などが含まれる。

本明細書において「Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基」とは、式−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基などが含まれる。好ましい「Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基」としては、例えばアセチル基が挙げられる。

本明細書において「Ｃ₇−Ｃ₁₄アラルキルカルボニル基」とは、例えばベンジルカルボニル基、ナフチルメチルカルボニル基などが含まれる。好ましい「Ｃ₇−Ｃ₁₄アラルキルカルボニル基」としては、例えばベンジルカルボニル基が挙げられる。

本明細書において「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基などが含まれる。好ましい「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル基が挙げられる。

本明細書において「Ｃ₇−Ｃ₁₄アラルキルオキシカルボニル基」とは、ベンジルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基などが含まれる。好ましい「Ｃ₇−Ｃ₁₄アラルキルオキシカルボニル基」としては、例えばベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。

本明細書において「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシＣ₁−Ｃ₆アルキル基」とは、式−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）基を意味し、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、１−エトキシメチル基などが含まれる。好ましい「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシＣ₁−Ｃ₆アルキル基」としては、例えばメトキシメチル基が挙げられる。

本明細書においてハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などが挙げられる。

本明細書において４〜７員ヘテロ環とは、完全に飽和であっても、部分的にもしくは完全に不飽和であってもよく、１つの窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよいヘテロ環を意味し、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンなどが含まれ、特にピペリジンが好ましい。

本明細書において「置換アミノ基」には、例えば−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅは水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基、カルバモイル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基であり；Ｒｆは、水素原子またはＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり、またはＲｅおよびＲｆはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよい）、−ＮＲｇＲｈ（ここでＲｇは、水素原子または１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり；Ｒｈは水素原子、Ｒｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、カルバモイル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、または、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基でありであり、またはＲｇとＲｈはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよい）および−ＲｉＲｊ（ここでＲｉは、水素原子または１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり；Ｒｊは水素原子、Ｒｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、カルバモイル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、または、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基であり、またはＲｉとＲｊはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよい）などが含まれ、好ましくはメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、アセトアミド基、ベンズアミド基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、アニリノ基、２−ピリジルアミノ基、３−ピリジルアミノ基、および４−ピリジルアミノ基などが挙げられる。

本明細書において「Ｃ₁−Ｃ₃アルキレンジオキシ基」とは、式−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキレン）−Ｏ−で表される２価の基であり、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ジメチルメチレンジオキシ基などが含まれる。

本明細書において「ヘテロシクリル基」とは、完全に飽和であっても、部分的にもしくは完全に不飽和であってもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロ環基を意味し、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ヘキサメチレンイミノ、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ジオキサニルなどが含まれる。当該ヘテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換可能な位置であれば特に限定されない。

本明細書において「ヘテロシクリルオキシ基」とは、完全に飽和であっても、部分的にもしくは完全に不飽和であってもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロ環に結合したオキシ基を意味し、例えば、アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、イミダゾリニルオキシ、ピラゾリルオキシ、ピラゾリニルオキシ、オキサゾリニルオキシ、モルホリニルオキシ、チオモルホリニルオキシ、ピリジニルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ヘキサメチレンイミノオキシ、フリルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チエニルオキシ、テトラヒドロチエニルオキシ、ジオキソラニルオキシ、オキサチオラニルオキシ、およびジオキサニルオキシなどが含まれる。当該ヘテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換可能な位置であれば特に限定されない。

また本発明化合物には、互変異性体、光学異性体等の各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。

本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩；リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩およびアンモニウム塩が挙げられる。

更に、本発明化合物には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。

なお、本発明化合物は後述する実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、上記式（ＩＩ）で表されるチオグルコーススピロ誘導体およびその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。

また、本発明には、生体内において代謝されて上記式（ＩＶ）に変換される化合物、およびその製薬学的に許容される塩に変換される化合物である、いわゆるプロドラッグも含むものである。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．第５巻、第２１５７−２１６１頁（１９８５年）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻（分子設計）、１６３−１９８頁に記載されている基が挙げられる。

本発明化合物は、その基本骨格または置換基の種類に基づく特徴に応じて、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、この官能基を原料または中間体の段階で適当な保護基で保護することが製造技術上好ましい場合があり、後の工程において当該保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。製造工程において保護が必要な官能基としては、例えば水酸基やカルボキシ基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版に記載の保護基を挙げることができる。使用する保護基、ならびに保護基の導入および除去の際の反応条件についても、上記文献などの公知の技術に基づいて適宜選択される。

本発明化合物は、腎臓におけるグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース供輸送体２（ＳＧＬＴ２）（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第９３巻、第３９７頁、１９９４年）の阻害活性を有する。ＳＧＬＴ２の阻害により、糖の再吸収が抑制され余分な糖を体外に排推されることにより、膵臓のβ細胞に負荷を与えずに高血糖を是正することによる糖尿病の治療効果およびインスリン抵抗性の改善効果がもたらされる。

したがって本発明の１つの側面によれば、ＳＧＬＴ２の活性を阻害することで改善しうる疾患または状態、例えば、糖尿病、糖尿病関連疾患および糖尿病合併症を予防または治療するための医薬が提供される。

ここで、「糖尿病」とは、１型糖尿病、２型糖尿病、特定の原因によるその他の型の糖尿病を包含する。また、「糖尿病関連疾患」には、例えば肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが含まれる。

また、「糖尿病合併症」には、急性合併症および慢性合併症のいずれもが含まれる。「急性合併症」としては、例えば高血糖（ケトアシドーシスなど）、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、尿路感染など）などが挙げられ、「慢性合併症」としては、細小血管症（腎症、網膜症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊症などが挙げられる。主要な糖尿病合併症として、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害が挙げられる。

また、本発明化合物はＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の異なった作用機序の糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬等と併用して使用することもできる。本発明化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待できる。

併用可能な「糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、インスリン感受性増強薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト等）、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナ−ゼ促進薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、糖新生阻害薬、フルクトースビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコーゲン合成酵素キナ−ゼ３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、ＩＫＫβ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）類縁体、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ＴＡＲ−４２８などが挙げられる。

糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。

「ビグアナイド薬」として塩酸メトフォルミン、フェンフォルミン等が挙げられる。

「インスリン分泌促進薬」のうちスルホニルウレア系としては、例えばグリブリド（グリベンクラミド）、グリピジド、グリクラジド、クロルプロパミド等が、非スルホニルウレア系としてはナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド等が挙げられる。

「インスリン製剤」は、遺伝子組換えヒトインスリンと動物由来インスリンを含む。また、作用時間によって３種類に分類され、即効型（ヒトインスリン、ヒト中性インスリン）、中間型（インスリン−ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒト中性インスリン−ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒトインスリン亜鉛水性懸濁、インスリン亜鉛水性懸濁）、持続型（ヒト結晶性インスリン亜鉛懸濁）等が挙げられる。

「グリコシダーゼ阻害薬」としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール等が挙げられる。

「インスリン感受性増強薬」のうち、ＰＰＡＲγアゴニストとしては、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等が、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストとしては、ＭＫ−７６７（ＫＲＰ−２９７）、Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ、ＬＭ４１５６、ＬＹ５１０９２９、ＤＲＦ−４８２３、ＴＹ−５１５０１等が、ＰＰＡＲδアゴニストとしては、ＧＷ−５０１５１６等が挙げられる。

「トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬」としてはＵＣＬ−１３９等が挙げられる。

「ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬」としてはＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ＬＡＦ−２３７、ＭＫ−０４３１、Ｐ３２／９８、ＴＳＬ−２２５等が挙げられる。

「アルドース還元酵素阻害薬」としては、ガモレン酸アスコルビル、トルレスタット、エパルレスタット、フィダレスタット、ソルビニール、ポナルレスタット、リサレスタット、ゼナレスタット等が挙げられる。

「γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト」としては、トピラマート等が挙げられる。

「ナトリウムチャンネルアンタゴニスト」としては、塩酸メキシレチン等が挙げられる。

「転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬」としては、ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ等が挙げられる。

「脂質過酸化酵素阻害薬」としてはメシル酸チリラザド等が挙げられる。

「Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ阻害薬」としては、ＧＰＩ−５６９３等が挙げられる。

「カルニチン誘導体」としては、カルニチン、レバセカルニン塩酸等が挙げられる。

併用可能な「高脂血症治療薬、高血圧治療薬」としては、例えば、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β₃−アドレナリン受容体アゴニスト、ＡＭＰＫ活性化薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル輸送蛋白阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交感神経遮断薬、中枢性降圧薬、α₂−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬、食欲抑制薬、ＡＣＥ阻害薬、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ４０アンタゴニスト等を挙げることができる。

高脂血症治療薬、高血圧治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。

「ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬」としては、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン等が挙げられる。

「フィブラート系化合物」としては、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート等が挙げられる。

「スクアレン合成酵素阻害薬」としては、ＴＡＫ−４７５、α−ホスホノスルホネート誘導体（米国特許第５７１２３９６号明細書）等が挙げられる。

「アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬」としては、ＣＩ−１０１１、ＮＴＥ−１２２、ＦＣＥ−２７６７７、ＲＰ−７３１６３、ＭＣＣ−１４７、ＤＰＵ−１２９等が挙げられる。

「低比重リポタンパク受容体促進薬」としては、ＭＤ−７００、ＬＹ−２９５４２７等が挙げられる。

「ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤（ＭＴＰ阻害剤）」としては、米国特許第５７３９１３５号明細書、米国特許第５７１２２７９号明細書、米国特許第５７６０２４６号明細書等に記載の化合物が挙げられる。

「食欲抑制薬」としては、アドレナリン・ノルアドレナリン作動薬（Ｍａｚｉｎｄｏｌ、エフェドリン等）、セロトニン作動薬（選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えば、Ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ等）、アドレナリン・セロトニン作動薬（Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ等）、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、α−メラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＣＨ）、レプチン、ｃｏｃａｉｎｅ−ａｎｄ ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ（ＣＡＲＴ）等が挙げられる。

「甲状腺ホルモン受容体アゴニスト」としては、リオチロニンナトリウム、レポチロキシンナトリウム等が挙げられる。

「コレステロール吸収阻害薬」としては、エゼチミブ等が挙げられる。

「リパーゼ阻害薬」としてはオルリスタット等が挙げられる。

「カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬」としては、エトモキシル等が挙げられる。

「ニコチン酸誘導体」としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニコランジル等が挙げられる。

「胆汁酸吸着薬」としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム等が挙げられる。

「アンジオテンシン変換酵素阻害薬」としては、カプトリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、シラザプリル等が挙げられる。

「アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬」としては、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン等が挙げられる。

「エンドセリン変換酵素阻害薬」としては、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６等が挙げられる。

「エンドセリン受容体アンタゴニスト」としては、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４等が挙げられる。

例えば、糖尿病等の治療において、本発明化合物とインスリン感受性増強薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト等）、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤およびジぺプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。

または、本発明化合物とヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤および食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。

本発明の医薬は、全身的または局所的に経口または直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮等の非経口投与することができる。

本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、およびその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、または水性もしくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、頼粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、などに調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげる事ができる。

また、本発明化合物は、α、βもしくはγ−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。

本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、好ましくは０．ｌ−１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましくは０．１−２００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これを１日１回または数回に分けて投与することができる。

本発明の化合物は、例えば以下に示す製造法によって合成することができる。

本発明化合物は、スキーム１に示す方法により合成することができる：
スキーム１

［式中、Ｒ¹¹は先に定義したＲ¹と同意義であり、Ｐは適切な保護基を表し、Ａは前記と同意義である］。

化合物（１−１）から化合物（１−２）の反応は、適当な溶媒中、適当な保護基導入試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。適当な保護基導入試薬としては、トリチルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、メトキシメチルクロリド、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、２−メトキシプロペンなど酸性条件で除去が可能な保護基導入試薬が挙げられ、好ましくは２−メトキシプロペンが挙げられる。この保護基導入の反応は、適当な塩基あるいは酸の存在下に実施する必要がある。具体的には、例えば、２−メトキシプロペンの場合は、酸として触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を存在させることが好ましい。前記反応は、通常、約−２０℃〜約５０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）で、約１０分間〜約５時間、好ましくは約３０分間〜約２時間で実施することができる。

化合物（１−２）から化合物（１−４）の反応は、適当な溶媒中、適当なアルキルリチウム試薬と反応させ、その後、化合物（１−３）（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロチオピラン−２−オン）と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジクロロメタン、トルエンなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦ、トルエンが挙げられる。適当なアルキルリチウム試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどが挙げられ、好ましくはｎ−ブチルリチウムが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）で行われ、約１０分間〜約２時間、好ましくは約１時間〜約２時間で実施することができる。

化合物（１−４）から化合物（１−５）の反応は、適当な溶媒中、適当な酸触媒と反応させることにより、脱保護工程とともに達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦおよびメタノールの混合溶媒が挙げられる。適当な酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、カンファースルホン酸、塩酸、硫酸、酢酸などが挙げられ、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約１００度で行われ、好ましくは約０℃〜約６０℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約２時間〜約５時間で実施することができる。なお、この工程において、環化と同時にスピロ部分の異性化が起こり、希望する立体配置の化合物が得られる。

化合物（１−５）から化合物（１−６）の反応は、適当な溶媒中、適当な酸化剤と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレンなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。適当な酸化剤としては、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、ＴＰＡＰ−ＮＭＯ、ＤＭＳＯ−無水酢酸、ＤＭＳＯ−オキザリルクロリド、二酸化マンガン、クロム酸−硫酸、ＳＯ₃−ピリジンなどが挙げられ、好ましくは二酸化マンガンが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約４０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約１時間で実施することができる。

化合物（１−６）から化合物（１−７）の反応は、適当な溶媒中、適当なアリール金属試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジクロロメタン、トルエンなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦ、ジエチルエーテルが挙げられる。適当なアリール金属試薬としては、アリールマグネシウムハライド、アリールリチウムなどが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）で行われ、約１０分間〜約２時間、好ましくは約１時間で実施することができる。

化合物（１−７）から化合物（１−８）の反応は、適当な溶媒中、適当な還元試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリルが挙げられる。適当な還元試薬としては、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とトリエチルシランが好ましい。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）で行われ、好ましくは約−４０℃〜約２５℃（室温）で、約１０分間〜約６時間、好ましくは約１〜約２時間で実施することができる。

化合物（１−８）から本発明化合物（１−９）への反応は、適当な溶媒中、適当な脱ベンジル化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ジクロロメタンなどが挙げられる。適当な脱ベンジル化試薬としては、パラジウム−炭素と水素ガス、水酸化パラジウム−炭素と水素ガス、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とジメチルスルフィド、三塩化ホウ素−ペンタメチルベンゼン、シアン化ナトリウム、メタンチオールナトリウムなどが挙げられ、好ましくはパラジウム−炭素と水素ガス、三塩化ホウ素−ペンタメチルベンゼンが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約１００℃で行われ、好ましくは−７８℃〜約２５℃（室温）にて、約１時間〜約２４時間、好ましくは約２時間で実施することができる。尚、パラジウム−炭素と水素ガスによる反応の場合は、触媒量の酸、具体的には希塩酸を共存させると反応がスムーズに進行することがある。

なお、化合物（１−１）は例えば文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第２９号、第２０３４頁、１９６４年）に記載の方法により、化合物（１−３）は文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、第２７６３頁、１９９０年）に記載の方法によりそれぞれ合成することができる。あるいは、化合物（１−１）は、スキーム２、スキーム３、およびスキーム４に示す方法により合成することができる：
スキーム２

［式中、Ｘ¹は、臭素原子、塩素原子などのハロゲン原子であり、Ｒａは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、アリールカルボニルなどのアシル基である］。

化合物（２−１）から化合物（２−２）の反応は、鉄粉の存在下に、臭素と処理することにより達成することができる。具体的には、文献（Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，１８８９年，＜２＞３９，第４０２頁）に記載された方法に従えばよい。

化合物（２−２）から化合物（２−３）の反応は、適当な溶媒中、適当なハロゲン化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、酢酸エチル、酢酸エチル−水などが挙げられ、好ましくは酢酸エチルが挙げられる。適当なハロゲン化試薬としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド−２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド−過酸化ベンゾイル、臭素酸ナトリウム−亜硫酸水素ナトリウム、Ｎ−クロロスクシンイミド−２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）、Ｎ−クロロスクシンイミド−過酸化ベンゾイル、スルフリルクロリド−，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）などが挙げられ、好ましくはＮ−ブロモスクシンイミド−２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）が挙げられる。前記反応は、通常、約２５℃（室温）〜約１５０℃で行われ、好ましくは約１００℃〜約１２０℃にて、約１０時間〜約２４時間、好ましくは約１５分間〜約１時間で実施することができる。

化合物（２−３）から化合物（２−４）の反応は、適当な溶媒中、適当なカルボキシラート試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメトキシエタン、酢酸エチルなどが挙げられ、好ましくはジメチルホルムアミドが挙げられる。適当なカルボキシラート試薬としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、安息香酸ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは酢酸ナトリウムが挙げられる。前記反応は、通常、約２５℃（室温）〜約１００℃で行われ、好ましくは約８０℃にて、約１時間〜約２４時間、好ましくは約３時間で実施することができる。

化合物（２−４）から化合物（１−１）の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン−エタノール−水、テトラヒドロフラン−メタノール−水、エタノール−水、メタノール−水などが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン−エタノール−水が挙げられる。適当な塩基試薬としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは水酸化カリウムが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）〜約８０℃にて、約１５分間〜約２４時間、好ましくは約３時間〜約５時間で実施することができる。

スキーム３

［式中、Ｒａは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、アリールカルボニルなどのアシル基である］。

化合物（３−１）から化合物（３−２）の反応は、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７５年，４０（２１），第３１０１頁）に記載された方法に従い、達成することができる。

化合物（３−２）から化合物（３−３）の反応は、スキーム２の化合物（２−３）から化合物（２−４）と同様の方法により達成することができる。

化合物（３−３）から化合物（１−１）の反応は、スキーム２の化合物（２−４）から化合物（１−１）と同様の方法により達成することができる。

スキーム４

化合物（４−１）から化合物（４−２）の反応は、適当な溶媒中、適当な還元試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどが挙げられる。適当な還元試薬としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどが挙げられ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドが挙げられる。前記反応は、通常、約−２０℃〜約５０℃で行われ、好ましくは約０℃にて、約１０分間〜５時間、好ましくは約２０分間〜約３時間で実施することができる。なお、本反応の引用文献として、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第７０号、第７５６頁、２００５年がある。

化合物（４−２）から化合物（４−３）の反応は、適当な溶媒中、適当な有機塩基試薬と反応させ、その後、適当なホルミル化試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、トルエンなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦが挙げられる。適当な有機塩基試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ｎ−ブチルリチウム−ジイソプロピルアミンなどが挙げられ、好ましくはｎ−ブチルリチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンが挙げられる。適当なホルミル化試薬としては、ジメチルホルムアミド、１−ホルミルピペリジンなどが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）で行われ、約１０分間〜約５時間、好ましくは約１時間〜約４時間で実施することができる。

化合物（４−３）から化合物（１−１）の反応は、適当な溶媒中、適当な還元試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどが挙げられる。適当な還元試薬としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどが挙げられ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。前記反応は、通常、約−２０℃〜約５０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約５分間〜約２４時間、好ましくは約１０分間〜約１時間で実施することができる。

本発明化合物は、以下のスキーム５の方法で製造することもできる：
スキーム５

［式中、Ｒ¹¹は先に定義したＲ¹と同意義であり、Ａは前記と同意義であり、Ｘ²はハロゲン原子、アルキルカルボニルオキシ基などの脱離基を表し、Ｘ³は、それぞれ置換基を有する、ホウ素原子、シリル原子、マグネシウム原子、亜鉛原子、錫原子などを表す］。

化合物（５−１）から化合物（５−２）の反応は、（１）適当な溶媒中、適当なハロゲン化試薬との反応により、または（２）適当な溶媒中、適当な塩基の存在下に、適当な炭酸エステル化試薬と反応させることにより達成することができる。（１）において、適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。適当なハロゲン化試薬としては、四塩化炭素−トリフェニルホスフィン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン、塩化チオニル、臭化チオニルなどが挙げられ、好ましくは四塩化炭素−トリフェニルホスフィン、塩化チオニルが挙げられる。前記反応は、通常、約−２０℃〜約６０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１時間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約２時間で実施することができる。（２）においては、適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリルなどが挙げられる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。適当な炭酸エステル化試薬としては、クロロ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸ベンジル、炭酸ジメチルなどが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、約１０分間〜約２４時間で実施することができる。

化合物（５−２）から化合物（１−８）の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒、適当な配位子、適当な塩基類、さらには適当な添加物の存在下、適当なアリール化剤（Ａ−Ｘ³）と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリル、水などが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄などが挙げられる。適当な配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などが挙げられる。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンなどが挙げられる。適当な添加物としては、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウムなどが挙げられる。適当なアリール化剤（Ａ−Ｘ³）としては、アリールボロン酸、アリールボロン酸エステル、アリールマグネシウムハライド、アリール亜鉛、アリールリチウム、アリール錫、アリールシランなどが挙げられ、好ましくはアリールボロン酸が挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約２００℃で行われ、好ましくは約８０℃〜約１００℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約１６時間で実施することができる。尚、アリール化剤（Ａ−Ｘ³）として好ましいアリールボロン酸は、市販されている試薬を使うことができる。市販されていない場合は、参考本（Ｄ．Ｇ．Ｈａｌｌ，Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄｓ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ａｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｏｒａｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ．（ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ））に記載の方法に従い、合成することができる。

本発明化合物は、以下のスキーム６の方法で製造することもできる：
スキーム６

［式中、Ｒ¹¹は先に定義したＲ¹と同意義であり、Ａは前記と同意義であり、Ｐは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、アリールカルボニルなどの水酸基の保護基を表し、Ｘ²はハロゲン原子を表す］。

化合物（１−５）から化合物（６−１）の反応は、適当な溶媒中、適当な脱ベンジル化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、トルエンなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。適当な脱ベンジル化試薬としては、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とジメチルスルフィド、三塩化ホウ素−ペンタメチルベンゼン、シアン化ナトリウム、メタンチオールナトリウムなどが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約−７８℃〜約２５℃（室温）にて、約１時間〜約２４時間で実施することができる。

化合物（６−１）から化合物（６−２）の反応は、適当な溶媒中、適当なハロゲン化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくはジメチルスルホキシドが挙げられる。適当なハロゲン化試薬としては、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルブロミドなどが挙げられ、好ましくはトリメチルシリルクロリドが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約５０℃で行われ、好ましくは室温にて、約１時間〜約５時間で実施することができる。

化合物（６−２）から化合物（６−３）の反応は、適当な溶媒中、適用な塩基の存在下に、適当な保護基導入試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。適当な塩基としては、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどが挙げられる。適当な保護基導入試薬としては、無水酢酸、塩化アセチル、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、塩化ベンゾイルなどが挙げられ、好ましくは無水酢酸が挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約５０℃で行われ、好ましくは室温にて、約１５分間〜約３時間で実施することができる。

化合物（６−３）から化合物（６−４）の反応は、スキーム５の化合物（５−２）から化合物（１−８）の反応と同様の方法により達成することができる。

化合物（６−４）から化合物（１−９）の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、エタノール−水、メタノール−水、テトラヒドロフラン−エタノール−水、テトラヒドロフラン−メタノール−水、などが挙げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。適当な塩基試薬としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）にて、約１５分間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約２時間で実施することができる。

本発明化合物は、以下のスキーム７の方法で製造することもできる：
スキーム７

［式中、Ｒ¹³はエステル基を表し、Ａｒ²、Ｌ、ｍ、及びＡは前記と同意義であり、Ｐは水酸基の保護基を表し、Ｘ¹はハロゲン原子を表す］。

化合物（７−１）から化合物（７−２）の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基の存在下に、適当な求核体（Ａ−（ＣＨ₂）_m−ＬＨ）との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられ、好ましくはジメチルホルムアミドが挙げられる。適当な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。適当な求核体としては、置換フェノール（Ａ−ＯＨ）、置換ベンジルアルコール（ＡＣＨ₂ＯＨ））、置換チオフェノール（Ａ−ＳＨ）、置換アニリン（Ａ−ＮＨ₂）、置換ベンジルアミン（ＡＣＨ₂ＮＨ₂）などが挙げられる。前記反応は、通常、室温〜約１８０℃で行われ、約１時間〜約３６時間で実施することができる。

化合物（７−２）から化合物（７−３）の反応は、適当な溶媒中、適当な還元試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、メタノール、エタノールなどが挙げられる。適当な還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化アルミニウムジイソブチルなどが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約１００℃で行われ、約５分間〜約１０時間で実施することができる。

化合物（７−３）から化合物（７−４）の反応は、適当な溶媒中、適当な保護基導入試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。適当な保護基導入試薬としては、トリチルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、メトキシメチルクロリド、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、２−メトキシプロペンなど酸性条件で除去が可能な保護基導入試薬が挙げられ、好ましくは２−メトキシプロペンが挙げられる。この保護基導入の反応は、適当な塩基あるいは酸の存在下に実施する必要がある。具体的には、例えば、２−メトキシプロペンの場合は、酸として触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を存在させることが好ましく、塩化トリチルの場合は、トリエチルアミンと４−ジメチルアミノピリジンを存在させることが好ましい。前記反応は、通常、約−２０℃〜約５０℃で行われ、約１０分間〜約２０時間で実施することができる。

化合物（７−４）から化合物（７−５）の反応は、適当な溶媒中、適当なアルキルリチウム試薬と反応させ、その後、化合物（１−３）と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジクロロメタン、トルエンなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦ、トルエンが挙げられる。適当なアルキルリチウム試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどが挙げられ、好ましくはｎ−ブチルリチウムが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）で行われ、約１０分間〜約５時間で実施することができる。

化合物（７−５）から化合物（７−６）の反応は、適当な溶媒中、適当な酸触媒と反応させることにより、脱保護工程とともに達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦおよびメタノールの混合溶媒が挙げられる。適当な酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、カンファースルホン酸、塩酸、硫酸、酢酸などが挙げられ、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約１００度で行われ、好ましくは約０℃〜約６０℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約５時間で実施することができる。なお、この工程において、環化と同時にスピロ部分の異性化が起こり、希望する立体配置の化合物が得られる。

化合物（７−６）から本発明化合物（７−７）への反応は、適当な溶媒中、適当な脱ベンジル化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ジクロロメタンなどが挙げられる。適当な脱ベンジル化試薬としては、パラジウム−炭素と水素ガス、水酸化パラジウム−炭素と水素ガス、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とジメチルスルフィド、三塩化ホウ素−ペンタメチルベンゼン、シアン化ナトリウム、メタンチオールナトリウムなどが挙げられ、好ましくはパラジウム−炭素と水素ガス、三塩化ホウ素−ペンタメチルベンゼンが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約１００℃で行われ、好ましくは−７８℃〜約２５℃（室温）にて、約１時間〜約２４時間で実施することができる。尚、パラジウム−炭素と水素ガスによる反応の場合は、触媒量の酸、具体的には希塩酸を共存させると反応がスムーズに進行することがある。

本発明化合物は、以下のスキーム８の方法で製造することもできる：
スキーム８

［式中、Ｒ¹¹は先に定義したＡｒ¹の置換基と同意義であり、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＰ−を表し、Ｐはアミノ基の保護基を表し、Ａは前記と同意義であり、Ｘ¹はハロゲン原子を表す］。

化合物（８−１）から化合物（８−２）の反応は、適当な溶媒中、適当なアリール金属試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、トルエンなどが挙げられる。適当なアリール金属試薬としては、アリールリチウム試薬、アリールグリニャール試薬などが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）で行われ、約１０分間〜約５時間で実施することができる。

化合物（８−２）から化合物（８−３）の反応は、スキーム１の化合物（１−７）から化合物（１−８）への変換と同様に行ない、達成することができる。

化合物（８−３）から化合物（８−４）の反応は、適当な溶媒中、適当な有機塩基試薬と反応させ、その後、エチレンオキシドと反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、トルエンなどが挙げられる。適当な有機塩基試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ｎ−ブチルリチウム−ジイソプロピルアミンなどが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）で行われ、約１０分間〜約５時間、好ましくは約１時間〜約６時間で実施することができる。

化合物（８−４）から化合物（８−５）の反応は、スキーム７の化合物（７−３）から化合物（７−４）への変換と同様に行ない、達成することができる。

化合物（８−５）から化合物（８−６）の反応、続く化合物（８−６）から化合物（８−７）の反応は、スキーム１の化合物（１−２）から化合物（１−４）の反応、続く化合物（１−４）から化合物（１−５）の反応と同様に行ない、達成することができる。

化合物（８−７）から本発明化合物（８−８）の反応は、スキーム１の化合物（１−８）から化合物（１−９）の反応と同様に行ない、達成することができる。

Ｒ¹がエチニル基である本発明化合物は、以下のスキーム９の方法で製造することができる：
スキーム９

［式中、Ｒ^11aはカップリング反応に適した脱離基（例えば、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基など）であり、Ａは前記と同意義である］。

化合物（９−１）から化合物（９−２）の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒、適当な配位子、さらには適当な塩基類の存在下、エチニルトリメチルシランと反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリルなどが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄などが挙げられる。適当な配位子としては、トリフェニルホスフィン、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、アセトニトリルなどが挙げられる。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンなどが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約２００℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）〜約１００℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約４時間で実施することができる。

化合物（９−２）から化合物（９−３）の反応は、適当な溶媒中、適当な脱シリル化剤と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフランが挙げられ、メタノールが好ましい。適当な脱シリル化剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化カリウムなどが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは室温にて、約１時間〜約２４時間で実施することができる。

化合物（９−３）から化合物（９−４）の反応は、適当な溶媒中、適当な脱ベンジル化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。適当な脱ベンジル化試薬としては、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とジメチルスルフィド、三塩化ホウ素−ペンタメチルベンゼン、シアン化ナトリウム、メタンチオールナトリウムなどが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約−７８℃〜約２５℃（室温）にて、約１時間〜約２４時間で実施することができる。

Ｒ¹がエチニル基である本発明化合物は、以下のスキーム１０の方法で製造することもできる：
スキーム１０

［式中、Ｒ^11aはカップリング反応に適した脱離基（例えば、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基など）であり、Ｐは適切な保護基を表し、Ａは前記と同意義である］。

化合物（１０−１）から化合物（１０−２）の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒、適当な配位子、さらには適当な塩基類の存在下、エチニルトリメチルシランと反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、トルエン、ジメトキシエタンなどが挙げられ、好ましくはアセトニトリルが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄などが挙げられ、好ましくはパラジウムが挙げられる。適当な配位子としては、トリフェニルホスフィン、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくは２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニルが挙げられる。適当な塩基類としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、トリエチルアミンなどが挙げられ、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸セシウムが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１２０℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）にて、約１時間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約４時間で実施することができる。

化合物（１０−１）の保護基Ｐとしてはアセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが好ましい。

化合物（１０−２）から本発明化合物（９−４）の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基類と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。適当な塩基類としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）にて、約１時間〜約２４時間、好ましくは約１〜約３時間で実施することができる。

Ｒ²がアルキニル基である本発明の化合物は、以下のスキーム１１の方法で製造することもできる：
スキーム１１

［式中、Ｒ¹¹は先に定義したＲ¹と同意義であり、Ｘ²はハロゲン原子を表し、Ｐは適切な水酸基の保護基を表し、Ｒ’は−ＯＲ⁴で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキルである］。

化合物（１１−１）の保護基Ｐとしては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、アリル基のようなエーテル系保護基が好ましく、ベンジル基が特に好ましい。

化合物（１１−１）から化合物（１１−２）の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒、適当な配位子、適当な塩基類、さらには適当な添加物の存在下、ｐ−ホルミルフェニル化剤（好ましくは、ｐ−ホルミルフェニルボロン酸）と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリル、水などが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄などが挙げられる。適当な配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などが挙げられる。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンなどが挙げられる。適当な添加物としては、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、ヨウ化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウムなどが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約２００℃で行われ、好ましくは約８０〜約１６０℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約１５分間〜約１６時間で実施することができる。

化合物（１１−２）から化合物（１１−３）の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基と適当なエチニル化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦとメタノールの混合溶媒が挙げられる。適当な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。適当なエチニル化試薬としては、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネートが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１２０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約１６時間、好ましくは約３〜約５時間で実施することができる。なお、エチニル化試薬と用いられるジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネートは、例えば文献（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第８２１頁，２００３年）に記載の方法により合成することができる。

化合物（１１−３）から化合物（１１−４）の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基と反応させ、その後、適当なアルキル化剤との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、トルエンなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦが挙げられる。適当な塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどが挙げられ、好ましくはｎ−ブチルリチウムが挙げられる。適当なアルキル化剤としては、ハロゲン化アルキル、アルデヒド、ケトンなどが挙げられ、好ましくはハロゲン化アルキルが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）にて、約１時間〜約５時間で実施することができる。

化合物（１１−３）から化合物（１１−６）、または化合物（１１−４）から化合物（１１−５）の反応は、脱保護反応であるが、保護基として好ましいベンジル基は、適当な溶媒中、適当な脱ベンジル化試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。適当な脱ベンジル化試薬としては、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とジメチルスルフィド、三塩化ホウ素−ペンタメチルベンゼン、シアン化ナトリウム、メタンチオールナトリウムなどが挙げられ、好ましくは三塩化ホウ素−ペンタメチルベンゼンが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）で行われ、好ましくは約−７８℃〜約０℃にて、約１時間〜約７時間で、好ましくは約２時間〜約３時間で実施することができる。

Ｒ²がアルキニル基である本発明化合物は、以下のスキーム１２の方法で製造することができる：
スキーム１２

［式中、Ｒ¹¹は先に定義したＲ¹と同意義であり、Ｘ²はハロゲン原子を表し、ＰおよびＰ’は、それぞれ適切な水酸基の保護基を表す］。

化合物（１１−１）から化合物（１２−１）の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒、適当な配位子、適当な塩基類、さらには適当な添加物の存在下、適当なアリールボロン酸と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリル、水などが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄などが挙げられる。適当な配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などが挙げられる。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンなどが挙げられる。適当な添加物としては、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、ヨウ化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウムなどが挙げられる。適当なアリールボロン酸のＯ−保護基としては、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などのシラン保護基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基などのエーテル保護基などが挙げられ、好ましくはシラン保護基が挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約２００℃で行われ、好ましくは約８０〜約１００℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約１６時間で実施することができる。尚、アリールボロン酸は、市販されている４−ヒドロキシフェニルボロン酸のフェノール性水酸基を適当な保護基で保護することにより得ることができる。

化合物（１２−１）から化合物（１２−２）の反応は、フェノール水酸基の保護基として好ましいシラン保護基の場合、適当な溶媒中、適当な脱シリル化剤と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリル、水などが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。適当な脱シリル化剤としては、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化水素、酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリエチルアミン−フッ化水素、ピリジン−フッ化水素などが挙げられ、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウムが挙げられる。前記反応は、通常、約−２０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約１５分間〜約５時間で実施することができる。

化合物（１２−２）から化合物（１２−３）の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基の存在下に、適当なトリフラート化試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。適当な塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくはピリジンが挙げられる。適当なトリフラート化試薬としては、無水トリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）で行われ、好ましくは約−２０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約６時間で実施することができる。

化合物（１２−３）から化合物（１２−４）の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒、適当な配位子、適当な塩基類、および適当な添加物の存在下、トリメチルシリルアセチレンと反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリル、水などが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄などが挙げられ、好ましくはパラジウムが挙げられる。適当な配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などが挙げられる。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンなどが挙げられる。適当な添加物としては、ヨウ化銅（Ｉ）が挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約２００℃で行われ、好ましくは約８０〜約１００℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約６時間で実施することができる。

化合物（１２−４）から化合物（１１−６）の反応は、脱シリル化と脱保護を同時に行うか、もしくは脱シリル化を行った後に脱保護をおこなうことにより達成することができる。保護基がアセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などのアシル基の場合には、適当な溶媒中、適当な塩基類と反応させることにより、脱シリル化と脱保護を同時に行うことができる。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。適当な塩基類としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）にて、約１時間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約３時間で実施することができる。保護基がベンジル基の場合は、前述の方法により脱シリル化を行った後、適当な溶媒中、適当な脱ベンジル化試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。適当な脱ベンジル化試薬としては、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とジメチルスルフィド、三塩化ホウ素−ペンタメチルベンゼン、シアン化ナトリウム、メタンチオールナトリウムなどが挙げられ、好ましくは三塩化ホウ素−ペンタメチルベンゼンが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）で行われ、好ましくは約−７８℃〜約０℃にて、約１時間〜約７時間で、好ましくは約２時間〜約３時間で実施することができる。

スキーム１１の化合物（１１−３）および化合物（１１−４）、およびスキーム１２の化合物（１２−４）は、以下のスキーム１３の方法で製造することもできる：
スキーム１３

［式中、Ｒ¹¹は先に定義したＲ¹と同意義であり、Ｘ²はハロゲン原子を表し、Ｘ⁵は、それぞれ置換基を有する、ホウ素原子、シリル原子、マグネシウム原子、亜鉛原子、錫原子などを表し、Ｐは適切な水酸基の保護基を表し、Ｒ”は、−ＯＲ⁴で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル、またはトリメチルシリルである］。

化合物（１２−４）および化合物（１１−４）は、化合物（１１−１）と適当なｐ−アルキニル置換フェニル化剤を、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒、適当な配位子、適当な塩基類、さらには適当な添加物の存在下に反応させることにより合成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリル、水などが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄などが挙げられる。適当な配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などが挙げられる。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンなどが挙げられる。適当な添加物としては、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、ヨウ化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウムなどが挙げられる。適当なｐ−アルキニル置換フェニル化剤としては、Ｘ⁵がボロン酸、ボロン酸エステル、マグネシウムハライド、亜鉛、リチウム、錫、シランなどの化合物が挙げられ、好ましくはボロン酸化合物が挙げられる。前記反応は、通常、約２５℃（室温）〜約２００℃で行われ、好ましくは約８０〜約１２０℃にて、約１０分間〜２４時間、好ましくは約１時間〜約１６時間で実施することができる。

化合物（１１−３）は、化合物（１２−４）を適当な溶媒中、適当な塩基類と反応させることにより合成することができる。但し、この場合は、保護基としてはベンジル基などの塩基性条件に耐えうる基が適切である。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。適当な塩基類としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）にて、約１時間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約３時間で実施することができる。

化合物（１１−３）は上記のスキーム１０〜１３に記載の工程を適宜、組み合わせて実施することにより、所望の本発明化合物へ変換することができる。

環Ａｒ¹が式（ａ）である化合物は、以下のスキーム１４に示す方法により合成することができる：
スキーム１４

［式中、Ａは置換基を有していてもよい芳香環であり、Ｐは水酸基の保護基であり、Ｒｉは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₆のアルキル基、または置換基を有していてもよいシリル基を表し、Ｒはメチル基またはエチル基を表し、Ｘは酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を表し、Ｘ¹はハロゲン原子、それぞれ置換基を有する、ホウ素原子、シリル原子、マグネシウム原子、亜鉛原子、錫原子などを表す］。

化合物（１−１）から化合物（１４−４）の反応は、適当な溶媒中、適当な保護基導入試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。適当な保護基導入試薬としては、トリチルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、メトキシメチルクロリド、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、２−メトキシプロペンなど酸性条件で除去が可能な保護基導入試薬が挙げられ、好ましくは２−メトキシプロペンが挙げられる。前記反応は、通常、約−２０℃〜約５０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）で、約１０分間〜５時間、好ましくは約１時間で実施することができる。

化合物（１４−４）から化合物（１４−５）の反応は、適当な溶媒中、適当なアルキルリチウム試薬と反応させ、その後、化合物（１−３）と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジクロロメタン、トルエンなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦ、トルエンが挙げられる。適当なアルキルリチウム試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどが挙げられ、好ましくはｎ−ブチルリチウムが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）で行われ、約１０分間〜約２時間、好ましくは約１時間で実施することができる。

化合物（１４−５）から化合物（１４−６）の反応は、適当な溶媒中、適当な酸触媒と反応させることにより、脱保護工程とともに達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦおよびメタノールの混合溶媒が挙げられる。適当な酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、カンファースルホン酸、塩酸、硫酸、酢酸などが挙げられ、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約０℃〜約６０℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約２時間で実施することができる。なお、この工程において、環化と同時にスピロ部分の異性化が起こり、目的とする立体配置の化合物が単一生成物として得られる。

化合物（１４−６）から化合物（１４−７）の反応は、適当な溶媒中、適当な酸化剤と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレンなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。適当な酸化剤としては、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、ＴＰＡＰ−ＮＭＯ、ＤＭＳＯ−無水酢酸、ＤＭＳＯ−オキザリルクロリド、二酸化マンガン、クロム酸−硫酸、ＳＯ₃−ピリジンなどが挙げられ、好ましくは二酸化マンガンが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約４０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約２時間で実施することができる。

化合物（１４−７）から化合物（１４−８）の反応は、適当な溶媒中、適当な求核試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレンなどが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが挙げられる。適当な求核試薬としては、ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムメトキシドなどが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１２０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約５時間、好ましくは約３０分間で実施することができる。

化合物（１４−８）から化合物（１４−１０）の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基と適当なエチニル化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦとメタノールの混合溶媒が挙げられる。適当な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。適当なエチニル化試薬としては、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１４−９）が挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１２０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約５時間、好ましくは約３０分間で実施することができる。なお、エチニル化試薬（１４−９）は、例えば文献（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第８２１頁，２００３年）に記載の方法により合成することができる。

化合物（１４−１０）から化合物（１４−１１）の反応は、適当な溶媒中、ヨウ素と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。前記反応は、通常、約−２０℃〜約５０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約４時間、好ましくは約１５分間で実施することができる。

化合物（１４−１１）から化合物（１４−１３）の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒および適当な配位子、さらには適当な塩基類の存在下、適当なアルキル化剤（１４−１２）と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリルなどが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、ニッケル、塩化コバルト、鉄などが挙げられる。適当な配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などが挙げられる。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンなどが挙げられる。適当なアルキル化剤としては、アルキルホウ酸またはアルキルホウ酸エステル、アルキルマグネシウムハライド、ジアルキル亜鉛、アルキルリチウム、アルキル錫、アルキルシランなどが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約２００℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）〜約１００℃にて、約１０分〜約２４時間、好ましくは約３時間で実施することができる。

化合物（１４−１３）から環Ａｒが式（ａ）である化合物（１４−１４）への反応は、適当な溶媒中、適当な脱ベンジル化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ジクロロメタンなどが挙げられる。適当な脱ベンジル化試薬としては、パラジウム−炭素と水素ガス、水酸化パラジウムと水素ガス、ラネーニッケルと水素ガス、三塩化ボラン、三臭化ボラン、エタンチオールナトリウム塩、トリメチルシリルヨージドなどが挙げられ、好ましくはパラジウム−炭素と水素ガス、三塩化ボランが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約１００℃で行われ、好ましくは−７８℃〜室温にて、約１時間〜２４時間、好ましくは約３時間で実施することができる。

環Ａｒが式（ｂ）である化合物は、以下のスキーム１５の方法で製造することができる：
スキーム１５

［式中、ＡおよびＸ¹は前記と同意義であり、Ｐは適切な保護基を表し、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子またはＣ₁−Ｃ₆アルキル基を表し、ＲはＣ₁−Ｃ₆アルキル基またはアリール基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す］。

化合物（１５−１）から化合物（１５−２）の反応は、適当な溶媒中、適当な保護基導入試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリルなどが挙げられる。適当な保護基導入試薬としては、ベンゼンスルホニウムクロリド、ｐ−トルエンスルホニウムクロリドなどが挙げられ、好ましくはベンゼンスルホニウムクロリドが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約１時間で実施することができる。なお、化合物（１５−１）は、例えば文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ，第１０号、第１５９４頁、１９９９年）に記載の方法により合成することができる。

化合物（１５−２）から化合物（１５−３）の反応は、適当な溶媒中、適当なラジカル開始剤存在下、適当なハロゲン化試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、ベンゼン、ニトロベンゼン、ヘプタンなどが挙げられ、好ましくは四塩化炭素が挙げられる。適当なラジカル開始剤としては、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）、過酸化ベンゾイル、過酸化ｔｅｒｔ−ブチル、トリエチルボランなどが挙げられ、好ましくはＡＩＢＮが挙げられる。適当なハロゲン化試薬としては、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどが挙げられ、好ましくはＮＢＳが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約８０℃にて、約１０分間〜約１２時間、好ましくは約１時間で実施することができる。

化合物（１５−３）から化合物（１５−４）の反応は、適当な溶媒中、適当なカルボン酸の金属塩と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。適当なカルボン酸の金属塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウムなどが挙げられ、好ましくは酢酸ナトリウムが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約８０℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約２時間で実施することができる。

化合物（１５−４）から化合物（１５−５）の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基類と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。適当な塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、テトラブチルアンモニウムハイドロキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。前記反応は、通常、０℃〜室温で行われ、好ましくは室温にて、約１０分間〜約１２時間、好ましくは約１時間で実施することができる。

化合物（１５−５）から化合物（１５−６）の反応は、先述したスキーム１４の化合物（１４−３）から化合物（１４−４）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。

化合物（１５−６）から化合物（１５−７）の反応は、先述したスキーム１４の化合物（１４−４）から化合物（１４−５）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。

化合物（１５−７）から化合物（１５−８）の反応は、先述したスキーム１４の化合物（１４−５）から化合物（１４−６）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。

化合物（１５−８）から化合物（１５−９）の反応は、適当な溶媒中、窒素原子上の保護基に応じた適当な脱保護試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦとエタノールの混合溶媒が挙げられる。適当な脱保護試薬としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられ、好ましくは水酸化カリウムが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）〜約５０℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約３時間で実施することができる。

化合物（１５−９）から化合物（１５−１１）の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基と適当なベンジルハライド誘導体との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。適当な塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。適当なベンジルハライド誘導体としては、パラ置換ベンジルブロミド、パラ置換ベンジルクロリド、メタ置換ベンジルブロミド、メタ置換ベンジルクロリド、オルト置換ベンジルブロミド、オルト置換ベンジルクロリドなどが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約１２時間、好ましくは約２時間で実施することができる。

化合物（１５−１１）から環Ａｒが式（ｂ）である本発明の化合物（１５−１２）の反応は、先述したスキーム１４の化合物（１４−１３）から環Ａｒが式（ａ）である化合物（１４−１４）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。

環Ａｒが式（ｃ）である化合物は、以下のスキーム１６の方法で製造することもできる：
スキーム１６

［式中、Ａは前記と同意義であり、Ｐは水酸基の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｘ²は、それぞれ置換基を有する、ホウ素原子、シリル原子、マグネシウム原子、亜鉛原子、錫原子などを表す］
化合物（１６−１）から化合物（１６−２）の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基と適当なハロゲン化剤との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。適当な塩基としては、ｎ−ブチルリチウムとｔｅｒｔ−ブトキシカリウムの組み合わせが挙げられる。適当なハロゲン化剤としては、１，２−ジブロモテトラクロロエタン、臭素、ヨウ素などが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約０℃で行われ、好ましくは約−７８℃〜約−５０℃にて、約１時間〜約５時間、好ましくは約３時間で実施することができる。なお、化合物（１６−１）は、例えば文献（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，第７１号、第１２８５頁、１９９８年）に記載の方法により合成することができる。また、この反応は文献（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，第３４号、第４４６頁、２００５年）に記載の方法を参考にして行うこともできる。

化合物（１６−２）から化合物（１６−３）の反応は、適当な溶媒中、二つのカルボキシル基を適当な還元剤で還元することで達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレンなどが上げられる。適当な還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムとボラントリフルオリド−ジエチルエーテル複合体の組み合わせ、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、ジボラン、ボラン−ＴＨＦコンプレックス、ボラン−ジメチルスルフィドコンプレックスなどが挙げられ、好ましくはボラン−ＴＨＦコンプレックスが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約６０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）で、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約２時間で実施することができる。

化合物（１６−３）から化合物（１６−４）の反応は、先述したスキーム１４の化合物（１４−３）から化合物（１４−４）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。

化合物（１６−４）から化合物（１６−５）の反応は、先述した化合物（１４−４）から化合物（１４−５）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。

化合物（１６−５）から化合物（１６−６）の反応は、先述した化合物（１４−５）から化合物（１４−６）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。

化合物（１６−６）から化合物（１６−７）の反応は、適当な溶媒中、適当なハロゲン化剤と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、四塩化炭素などが挙げられる。適当なハロゲン化剤としては、四塩化炭素とトリフェニルホスフィン、四臭化炭素とトリフェニルホスフィン、スルホニルクロリド、オキザリルクロリド、三塩化リン、三臭化リンなどが挙げられる。前記反応は、通常、約−２０℃〜約５０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１時間〜約２４時間、好ましくは約２時間で実施することができる。

化合物（１６−７）から化合物（１６−９）の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒および適当な配位子、さらには適当な塩基類の存在下、適当なアリール化剤（１６−８）と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリルなどが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄などが挙げられる。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンなどが挙げられる。適当なアリール化剤としては、アリールホウ酸、アリールマグネシウムハライド、アリール亜鉛、アリールリチウム、アリール錫、アリールシランなどが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約２００℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）〜約１００℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約２時間で実施することができる。

化合物（１６−９）から環Ａｒが式（ｄ）である化合物（１６−１０）の反応は、先述したスキーム１４の化合物（１４−１３）から環Ａｒが式（ａ）である化合物（１４−１４）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。

環Ａｒが式（ｄ）である化合物は、以下のスキーム１７の方法で製造することもできる：
スキーム１７

［式中、Ａは前記と同意義であり、Ｐは水酸基の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｘ²は、それぞれ置換基を有する、ホウ素原子、シリル原子、マグネシウム原子、亜鉛原子、錫原子などを表す］
化合物（１７−１）から化合物（１７−２）の反応は、先述したスキーム１６の化合物（１６−１）から化合物（１６−２）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。

化合物（１７−２）から化合物（１７−３）の反応は、先述したスキーム１６の化合物（１６−２）から化合物（１６−３）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。

化合物（１７−３）から化合物（１７−４）の反応は、先述したスキーム１４の化合物（１４−３）から化合物（１４−４）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。

化合物（１７−４）から化合物（１７−５）の反応は、先述したスキーム１４の化合物（１４−４）から化合物（１４−５）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。

化合物（１７−５）から化合物（１７−６）の反応は、先述したスキーム１４の化合物（１４−５）から化合物（１４−６）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。

化合物（１７−６）から化合物（１７−７）の反応は、先述したスキーム１６の化合物（１６−６）から化合物（１６−７）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。

化合物（１７−７）から化合物（１７−８）の反応は、先述したスキーム１６の化合物（１６−７）から化合物（１６−９）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。

化合物（１７−８）から環Ａｒが式（ｄ）である化合物（１７−９）の反応は、先述したスキーム１４の化合物（１４−１３）から環Ａｒが式（ａ）である本発明化合物（１４−１４）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。

環Ａｒが式（ｅ）である本発明化合物は、以下のスキーム１８の方法で製造することもできる：
スキーム１８

［式中、Ａは前記と同意義であり、Ｗは硫黄原子、酸素原子、または窒素原子を表し、Ｐは水酸基の保護基を表し、Ｒはメチル基またはエチル基を表し、Ｘ²は、それぞれ置換基を有する、ホウ素原子、シリル原子、マグネシウム原子、亜鉛原子、錫原子などを表す］
化合物（１８−１）から化合物（１８−２）の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基存在下、適当なアルキルハライドと反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦが挙げられる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンが挙げられる。適当なアルキルハライドとしては、４−クロロアセト酢酸メチル、４−クロロアセト酢酸エチルなどが挙げられる。前記反応は、通常、約−２０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約１２時間、好ましくは約２時間で実施することができる。

化合物（１８−２）から化合物（１８−３）の反応は、適当な溶媒中または溶媒の非存在下、適当な酸と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ニトロベンゼン、クロロベンゼンなどが挙げられる。適当な酸としては、ポリリン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、リン酸、三塩化アルミニウム、四塩化チタンなどが挙げられ、好ましくはポリリン酸が挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約０℃〜約８０℃にて、約１時間〜約１２時間、好ましくは約１時間で実施することができる。

化合物（１８−３）から化合物（１８−４）の反応は、適当な溶媒中、適当な還元剤と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好ましくは、ＴＨＦが挙げられる。適当な還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソプロピルアルミニウムなどが挙げられ、好ましくは水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約５０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１分間〜約１時間、好ましくは約１０分間で実施することができる。

化合物（１８−４）から化合物（１８−５）の反応は、先述したスキーム１４の化合物（１４−３）から化合物（１４−４）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。

化合物（１８−５）から化合物（１８−６）の反応は、先述したスキーム１４の化合物（１４−４）から化合物（１４−５）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。

化合物（１８−６）から化合物（１８−７）の反応は、先述したスキーム１４の化合物（１４−５）から化合物（１４−６）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。

化合物（１８−７）から化合物（１８−８）の反応は、先述したスキーム１６の化合物（１６−６）から化合物（１６−７）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。

化合物（１８−８）から化合物（１８−９）の反応は、先述したスキーム１６の化合物（１６−７）から化合物（１６−９）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。

化合物（１８−９）から環Ａｒが式（ｅ）である本発明の化合物（１８−１０）の反応は、先述したスキーム１４の化合物（１４−１３）から環Ａｒが式（ａ）である化合物（１４−１４）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。

本発明の化合物の製造方法は、上記の方法に制限されない。発明の化合物は、例えばスキーム１〜１８に含まれる工程を適宜組み合わせることによっても合成することができる。

本発明の内容を以下の実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。

以下の実施例において、各記号は以下の意味を有する：
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ内部標準）、ＭＳ：質量分析値。

ＮＭＲ、およびＭＳは以下の機器を用いて測定した。

ＮＭＲ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＸ−２７０（２７０ＭＨｚ）、またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ３００(３００ＭＨｚ)、またはＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＣＰ４００（４００ＭＨｚ）
ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｉｇａｎ社ＬＣＱ、またはＷａｔｅｒｓ社ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ
実施例１

（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］チオピラン］−３’，４’，５’−トリオール
１）２−ブロモ−１，４−ビス−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシメチル）−ベンゼンの合成
窒素気流下、（２−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノール（３．２２ｇ，１４．８３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（９３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１６ｍｌ）に２−メトキシプロペン（４．２６ｍｌ，４４．４８ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下し、同温で１時間攪拌した。この溶液に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物（５．２８ｇ、９９％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４２（６Ｈ，ｓ）、１．４４（６Ｈ，ｓ）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、３．２４（３Ｈ，ｓ）、４．４４（２Ｈ，ｓ）、４．５２（２Ｈ，ｓ）、７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．４７−７．５３（２Ｈ，ｍ）
２）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］チオピラン］の合成
窒素気流下、２−ブロモ−１，４−ビス−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシメチル）−ベンゼン（３９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（０．４４ｍｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６７Ｍ，４０μｌ，０．１１ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、２０分間攪拌した。この溶液を−７８℃下、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−チオピラン−２−オン（４３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．４４ｍｌ）に滴下し、同温で３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＴＨＦ（０．１２ｍｌ）、メタノール（０．０８ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３．５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：５））にて精製し、標題化合物（１２．５ｍｇ、２４％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．４５−３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．５９−３．６３（１Ｈ，ｍ）、３．９１−３．９６（１Ｈ，ｍ）、４．０２−４．０８（２Ｈ，ｍ）、４．１８−４．２１（２Ｈ，ｍ）、４．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，１４．２７Ｈｚ）、４．６０−４．６７（４Ｈ，ｍ）、４．８８−４．９６（３Ｈ，ｍ）、５．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３５，２０．３１Ｈｚ）、６．６３−６．６６（２Ｈ，ｍ）、７．０３−７．３２（２１Ｈ，ｍ）。

３）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６−（メトキシカルボニルオキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］チオピラン］の合成
窒素気流下、（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］チオピラン］（１２．５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．３ｍｌ）溶液に４−ジメチルアミノピリジン（２９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、クロロ蟻酸メチル（１７μｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で2時間３０分間攪拌した。１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝塩化メチレン：ｎ−ヘキサン（１：１））にて精製し、標題化合物（１２．８ｍｇ、９４％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．４５−３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．５９−３．６３（４Ｈ，ｍ）、３．９１−４．２２（５Ｈ，ｍ）、４．４５−４．６６（４Ｈ，ｍ）、４．８９−５．２６（７Ｈ，ｍ）、６．５８−６．６１（２Ｈ，ｍ）、７．０２−７．３７（２１Ｈ，ｍ）。

４）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］チオピラン］の合成
窒素気流下、（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６−（メトキシカルボニルオキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］チオピラン］（７３４ｍｇ，１．００２ｍｍｏｌ）、エチルフェニルボロン酸（２１０ｍｇ、１．４００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（４５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（２．００ｍｌ）の混合物を８３℃で３．５時間攪拌した。室温まで冷却させ，シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３））にて精製し、標題化合物（６６０ｍｇ、８７％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ）、２．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ）、３．４３−３．４７（１Ｈ，ｍ）、３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７４，９．８８Ｈｚ）、３．９１−４．１４（７Ｈ，ｍ）、４．４５−４．６５（４Ｈ，ｍ）、４．８５−４．９５（３Ｈ，ｍ）、５．１４−５．２３（２Ｈ，ｍ）、６．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３７，７．９６Ｈｚ）、６．９２−７．３２（２５Ｈ，ｍ）
５）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］チオピラン］−３’，４’，５’−トリオールの合成
窒素気流下、（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］チオピラン］（１４０ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（２７０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）に−７８℃にて三塩化ホウ素の１．０Ｍ塩化メチレン溶液（１．８ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間攪拌した。メタノール（１０ｍｌ）を加えた後、室温まで昇温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。乾燥（無水炭酸カリウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝塩化メチレン：メタノール（９：１））にて精製し、標題化合物（２５ｍｇ、３４％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ）、２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ）、３．１８−３．２２（１Ｈ，ｍ）、３．６７−３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．７８−４．０１（５Ｈ，ｍ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、７．０３−７．１６（７Ｈ，ｍ）。

ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：４０３［Ｍ＋１］⁺。

表１−１から表１−６に記載する化合物は上記実施例あるいは製造法に記載の方法と同様にして、またはそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造することができる。

試験例１
ヒトＮａ ⁺ −グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２）活性阻害作用確認試験
１）ヒトＳＧＬＴ１発現ベクターの作製
ヒト小腸由来のｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）を鋳型とし、合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋ ＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（東洋紡社製）によりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ１ ｃＤＮＡを増幅した。次に、増幅された断片をＴｏｐｏ ＴＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｄｕａｌ Ｐｒｏｍｏｔｅｒキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を用いてｐｃＲＩＩ−Ｔｏｐｏベクターにクローニングし、大腸菌のコンピテントセル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製、ＴＯＰ１０）に導入して、アンピシリン耐性を示すクローンをアンピシリン（５０ｍｇ／Ｌ）を含むＬＢ培地中で増殖させた。増殖した大腸菌から定法（Ｍａｎｉａｔｉｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇを参照）に従いプラスミドを精製した。このプラスミドを鋳型として、制限酵素認識部位を導入した合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋ ＤＮＡ ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅによりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ１ ｃＤＮＡ（上流にＥｃｏ ＲＩ認識部位、下流にＨｉｎｄ ＩＩＩ認識部位が付加された断片）を増幅した。この増幅断片をＥｃｏ ＲＩとＨｉｎｄ ＩＩＩ消化し、消化断片を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）の同認識部位にＲａｐｉｄ ＤＮＡ Ｌｉｇａｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｏｎｏｓｔｉｃｓ社製）を用いて連結した。連結した発現ベクターを大腸菌のコンピテントセル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製、ＤＨ５α）に導入し、アンピシリンを含むＬＢ培地中で増殖させ、定法によりヒトＳＧＬＴ１発現ベクターを取得した。

２）ヒトＳＧＬＴ２発現ベクターの作製
ヒト腎臓由来のｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）を鋳型とし、合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋ ＤＮＡ ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅによりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ２ ｃＤＮＡを増幅した。次に、増幅された断片をＴｏｐｏ ＴＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｄｕａｌ Ｐｒｏｍｏｔｅｒキットを用いてｐｃＲＩＩ−Ｔｏｐｏベクターにクローニングし、大腸菌のコンピテントセル（ＴＯＰ１０）に導入して、アンピシリン耐性を示すクローンをアンピシリン（５０ｍｇ／Ｌ）を含むＬＢ培地中で増殖させた。増殖した大腸菌から定法に従いプラスミドを精製した。このプラスミドを鋳型として、制限酵素認識部位を導入した合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋ ＤＮＡ ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅによりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ２ ｃＤＮＡ（上流にＸｈｏ Ｉ認識部位、下流にＨｉｎｄ ＩＩＩ認識部位が付加された断片）を増幅した。この増幅断片をＸｈｏ ＩとＨｉｎｄ ＩＩＩ消化し、消化断片を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（−）の同認識部位にＲａｐｉｄ ＤＮＡ Ｌｉｇａｔｉｏｎ ｋｉｔを用いて連結した。連結した発現ベクターを大腸菌のコンピテントセル（ＤＨ５α）に導入し、アンピシリンを含むＬＢ培地中で増殖させ、定法によりヒトＳＧＬＴ２発現ベクターを取得した。

３）ヒトＳＧＬＴ１安定発現細胞とヒトＳＧＬＴ２安定発現細胞の作製
制限酵素Ｐｖｕ Ｉで消化したヒトＳＧＬＴ１発現ベクターまたはヒトＳＧＬＴ２発現ベクターをＦｕＧＥＮＥ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｏｎｏｓｔｉｃｓ社製）を用いてＣＨＯ−Ｋｌ細胞に導入した。遺伝子導入後、細胞をペニシリン（５０Ｕ／ｍＬ、ＳＩＧＭＡ社製）、ストレプトマイシン（５０ｍｇ／Ｌ、ＳＩＧＭＡ社製）、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（２００ｍｇ／Ｌ、ナカライテスク社製）と２０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ社製）中で３７℃、５％ＣＯ₂存在下で約３週間培養し、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性のクローンを得た。これらのクローンの中からヒトＳＧＬＴ１あるいはヒトＳＧＬＴ２を安定発現する細胞を、ナトリウム依存的な糖（メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド）取り込み活性を指標に選択、取得した。

４）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド取り込み阻害活性の測定
ヒトＳＧＬＴ１安定発現ＣＨＯ細胞あるいはヒトＳＧＬＴ２安定発現ＣＨＯ細胞を９６ウエルプレートに３００００〜４００００ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌの密度でまき込み、４〜６日培養した。次に、これらの培養プレートの培地を除去し、１ウエルあたり前処置用緩衝液（塩化コリン１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）を１５０μＬ加え、３７℃で２０分間静置した。前処置用緩衝液を除去し、再び１ウエルあたり前処置用緩衝液を５０μＬ加え、３７℃で２０分間静置した。緩衝液（塩化ナトリウム１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド１ｍＭ、［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液 ｐＨ７．４）１００ｍＬに６．３ｍＬのメチル−α−Ｄ−（Ｕ−¹⁴Ｃ）グルコピラノシド（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社製、２００ｍＣｉ／Ｌ）を加え混合し、取り込み用緩衝液とし、この取り込み用緩衝液に試験化合物を溶かし込んだ溶液を阻害活性測定用緩衝液として使用した。また、対照としては試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を使用した。さらに、試験化合物およびナトリウム非存在下の基礎取り込み測定用に塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を同様に調製し測定に使用した。培養プレートのウエルより前処置用緩衝液を除去し、阻害活性測定用緩衝液を１ウエルあたり３５μＬずつ加え３７℃で４５分間静置した。阻害活性測定用緩衝液を除去し、洗浄用緩衝液（塩化コリン１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド１０ｍＭ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）を１ウエルあたり３００μＬずつ加え、すぐに除去した。この洗浄操作を更に１回行い、細胞溶解液（水酸化ナトリウム１Ｍ、ラウリル硫酸ナトリウム０．１％）を１ウエルあたり３０μＬずつ加え、細胞を可溶化した。ここに２Ｍ塩酸を１５μＬ添加し、この溶液４０μＬをＬｕｍａ−ｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ社製）に移して、室温で一晩放置することで溶媒を蒸発させた。プレート上の試料の放射活性をトップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ社製）にて計測した。対照の取り込み量から基礎取り込み量を差し引いた値を１００％とし、取り込み量の５０％阻害をする試験化合物濃度（ＩＣ₅₀値）を濃度−阻害曲線から演算ソフト（ＥＬｆｉｔ ｖｅｒ．３）により算出した。その結果、本発明化合物は、顕著なＳＧＬＴ２阻害作用を示した。本発明の実施例１の化合物のＳＧＬＴ２の阻害におけるＩＣ₅₀値は１２ｎＭであった。

本発明により、優れたＳＧＬＴ２の活性阻害作用を示すチオグルコーススピロ化合物またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。また、本発明化合物は、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病性合併症の予防又は治療薬として有用である。

Claims (10)

1. 式（ＩＩ）で表される化合物：
   

   

   ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は、それぞれ独立して、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ₇−Ｃ₁₄アラルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；
   Ｒｘは、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、または−ＮＲｅＲｆであり；
   Ａｒ¹は、１以上のＲｂで置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香族炭素環または芳香族ヘテロ環であり；
   Ｑは、−（ＣＨ₂）_m−（Ｌ）_p−または−（Ｌ）_p−（ＣＨ₂）_m−であり；
   ｍは０〜２から選択される整数であり、ｎは１および２から選択される整数であり、ｐは０および１から選択される整数であり；
   Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ⁵−であり；
   Ｒ⁵は、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；
   Ａは、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、または１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、当該アリール基およびヘテロアリール基は、芳香族炭素環または芳香族ヘテロ環と縮合して縮合環を形成していてもよく；
   Ｒａは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基、−ＮＲｇＲｈ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、および１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基から選択され；
   Ｒｂは、それぞれ独立して、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルケニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルキニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいＣ₇−Ｃ₁₄アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリ−ル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基、−ＮＲｉＲｊ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、Ｃ₁−Ｃ₃アルキレンジオキシ基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルオキシ基から選択され；
   Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ基から選択され；
   Ｒｄは、それぞれ独立して、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₇−Ｃ₁₄アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ基から選択され；
   Ｒｅは、水素原子、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、または１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
   Ｒｆ、ＲｇおよびＲｉは、それぞれ独立に、水素原子または１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり；
   ＲｈおよびＲｊは、それぞれ独立に、水素原子、Ｒｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、カルバモイル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、または、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基であり、ＲｅとＲｆ、ＲｇとＲｈ、およびＲｉとＲｊはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよい］
   またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩。
2. 式（ＩＩａ）で表される化合物：
   

   

   ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は、それぞれ独立して、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ₇−Ｃ₁₄アラルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；
   Ｒｘは、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、または−ＮＲｅＲｆであり；
   Ａｒ²は、１以上のＲｂで置換されていてもよい単環式芳香族炭素環、１以上のＲｂで置換されていてもよい単環式芳香族ヘテロ環であり；
   Ｑは、−（ＣＨ₂）_m−（Ｌ）_p−または−（Ｌ）_p−（ＣＨ₂）_m−であり；
   ｍは０〜２から選択される整数であり、ｎは１および２から選択される整数であり、ｐは０および１から選択される整数であり；
   Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ⁵−であり；
   Ｒ⁵は、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；
   Ａは、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、または１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、当該アリール基およびヘテロアリール基は、芳香族炭素環または芳香族ヘテロ環と縮合して縮合環を形成していてもよく；
   Ｒａは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基、−ＮＲｇＲｈ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、および１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基から選択され；
   Ｒｂは、それぞれ独立して、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルケニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルキニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいＣ₇−Ｃ₁₄アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリ−ル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基、−ＮＲｉＲｊ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、Ｃ₁−Ｃ₃アルキレンジオキシ基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルオキシ基から選択され；
   Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ基から選択され；
   Ｒｄは、それぞれ独立して、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₇−Ｃ₁₄アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ基から選択され；
   Ｒｅは、水素原子、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、または１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
   Ｒｆ、ＲｇおよびＲｉは、それぞれ独立に、水素原子または１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり；
   ＲｈおよびＲｊは、それぞれ独立に、水素原子、Ｒｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、カルバモイル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、または、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基であり、ＲｅとＲｆ、ＲｇとＲｈ、およびＲｉとＲｊはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよい］
   またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩。
3. 式（ＩＩｂ）で表される化合物：
   

   

   ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は、それぞれ独立して、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ₇−Ｃ₁₄アラルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；
   Ｒｘは、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、または−ＮＲｅＲｆであり；
   Ａｒ³は、キノリン、イソキノリン、４Ｈ−キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、インドール、インドリン、ベンゾチオフェン、１−メチル−１Ｈ−インドール、ベンゾフラン、ナフタレン、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、およびインデンから選択され；
   Ｑは、−（ＣＨ₂）_m−（Ｌ）_p−または−（Ｌ）_p−（ＣＨ₂）_m−であり；
   ｍは０〜２から選択される整数であり、ｎは１および２から選択される整数であり、ｐは０および１から選択される整数であり；
   Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ⁵−であり；
   Ｒ⁵は、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；
   Ａは、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、または１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、当該アリール基およびヘテロアリール基は、芳香族炭素環または芳香族ヘテロ環と縮合して縮合環を形成していてもよく；
   Ｒａは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基、−ＮＲｇＲｈ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、および１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基から選択され；
   Ｒｂは、それぞれ独立して、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルケニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルキニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいＣ₇−Ｃ₁₄アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリ−ル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基、−ＮＲｉＲｊ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、Ｃ₁−Ｃ₃アルキレンジオキシ基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルオキシ基から選択され；
   Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ基から選択され；
   Ｒｄは、それぞれ独立して、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₇−Ｃ₁₄アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ基から選択され；
   Ｒｅは、水素原子、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、または１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
   Ｒｆ、ＲｇおよびＲｉは、それぞれ独立に、水素原子または１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり；
   ＲｈおよびＲｊは、それぞれ独立に、水素原子、Ｒｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、カルバモイル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、または、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基であり、ＲｅとＲｆ、ＲｇとＲｈ、およびＲｉとＲｊはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよい］
   またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩。
4. 式（ＩＩｃ）で表される化合物：
   

   

   ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は、それぞれ独立して、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ₇−Ｃ₁₄アラルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；
   Ｒｘは、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、または−ＮＲｅＲｆであり；
   環Ａｒ⁴は下記式（ａ）〜（ｍ）：
   

   

   

   で表される基から選択され；ここで
   Ｔは、酸素原子、硫黄原子、ＣＨ₂またはＮ−Ｒｍであり；
   ＲｋおよびＲｌは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、およびＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され；
   Ｕは、Ｎ−Ｒｍ、酸素原子または硫黄原子であり；
   Ｖは、硫黄原子、酸素原子またはＮ−Ｒｍであり；
   Ｒｍは水素原子またはＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり；
   ＷおよびＸは、それぞれ独立に、窒素原子および炭素原子から選択され（ただし、ＷおよびＸの少なくとも１つは窒素原子である）；
   ＹおよびＺは、それぞれ独立に、窒素原子および炭素原子から選択され（ただし、ＹもしくはＺが窒素原子の場合、当該窒素原子に−Ｑ−Ａは置換しない）；
   

   

   は単結合または二重結合を表し；
   Ｑは、−（ＣＨ₂）_m−（Ｌ）_p−または−（Ｌ）_p−（ＣＨ₂）_m−であり；
   ｍは０〜２から選択される整数であり、ｎは１および２から選択される整数であり、ｐは０および１から選択される整数であり；
   Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ⁵−であり；
   Ｒ⁵は、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；
   Ａは、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、または１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、当該アリール基およびヘテロアリール基は、芳香族炭素環または芳香族ヘテロ環と縮合して縮合環を形成していてもよく；
   ＊および＊＊は、それぞれ結合位置を表し；
   Ｒａは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基、−ＮＲｇＲｈ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、および１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基から選択され；
   Ｒｂは、それぞれ独立して、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルケニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルキニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいＣ₇−Ｃ₁₄アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリ−ル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基、−ＮＲｉＲｊ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、Ｃ₁−Ｃ₃アルキレンジオキシ基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルオキシ基から選択され；
   Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ基から選択され；
   Ｒｄは、それぞれ独立して、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₇−Ｃ₁₄アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ基から選択され；
   Ｒｅは、水素原子、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、または１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
   Ｒｆ、ＲｇおよびＲｉは、それぞれ独立に、水素原子または１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり；
   ＲｈおよびＲｊは、それぞれ独立に、水素原子、Ｒｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、カルバモイル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、または、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基であり、ＲｅとＲｆ、ＲｇとＲｈ、およびＲｉとＲｊはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよい］
   またはそのプロドラッグもしくは薬理学的に許容されるそれらの塩。
5. 式（ＩＩＩ）で表される化合物：
   

   

   ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は、それぞれ独立して、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ₇−Ｃ₁₄アラルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；
   Ｒｘは、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、または−ＮＲｅＲｆであり；
   Ａｒ¹は、１以上のＲｂで置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香族炭素環または芳香族ヘテロ環であり；
   Ｑは、−（ＣＨ₂）_m−（Ｌ）_p−または−（Ｌ）_p−（ＣＨ₂）_m−であり；
   ｍは０〜２から選択される整数であり、ｎは１および２から選択される整数であり、ｐは０および１から選択される整数であり；
   Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ⁵−であり；
   Ｒ⁵は、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；
   Ａは、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、または１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、当該アリール基およびヘテロアリール基は、芳香族炭素環または芳香族ヘテロ環と縮合して縮合環を形成していてもよく；
   Ｒａは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基、−ＮＲｇＲｈ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、および１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基から選択され；
   Ｒｂは、それぞれ独立して、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルケニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルキニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいＣ₇−Ｃ₁₄アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリ−ル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基、−ＮＲｉＲｊ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、Ｃ₁−Ｃ₃アルキレンジオキシ基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルオキシ基から選択され；
   Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ基から選択され；
   Ｒｄは、それぞれ独立に、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₇−Ｃ₁₄アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ基から選択され；
   Ｒｅは、水素原子、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、または１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
   Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｉは、それぞれ独立に、水素原子または１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり；
   ＲｈおよびＲｊは、それぞれ独立に、水素原子、Ｒｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、カルバモイル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、または、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基であり、ＲｅとＲｆ、ＲｇとＲｈ、およびＲｉとＲｊはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよい］
   またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩。
6. 式（ＩＶ）で表される化合物：
   

   

   ［式中、ｎは１および２から選択される整数であり；
   Ａｒ¹は、１以上のＲｂで置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香族炭素環または芳香族ヘテロ環であり；
   Ｒｂは、それぞれ独立して、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルケニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルキニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいＣ₇−Ｃ₁₄アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリ−ル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基、−ＮＲｉＲｊ、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、Ｃ₁−Ｃ₃アルキレンジオキシ基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルオキシ基から選択され；
   Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ基から選択され；
   Ｒｄは、それぞれ独立して、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₇−Ｃ₁₄アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ基から選択され；
   Ｒｉは、水素原子または１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり；
   Ｒｊは、それぞれ独立に、水素原子、Ｒｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、カルバモイル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基、または、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基であり、ＲｉとＲｊはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
   Ｗは−Ｏ−Ｚまたはハロゲン原子であり；
   Ｚは、水素原子、アシル基またはベンジル基であり；
   Ｐ¹、Ｐ²、Ｐ³、およびＰ⁴は、それぞれ独立に水素原子、アシル基またはベンジル基から選択される］。
7. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物。
8. Ｎａ⁺−グルコース共輸送体阻害剤として使用される、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 糖尿病（インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）を含む）、高血糖症、糖尿病性合併症、または肥満症の予防または治療のために使用される、請求項７に記載の医薬組成物。
10. 請求項１〜５に記載の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩の有効治療量を患者に投与することを含む糖尿病、高血糖症に起因する糖尿病性合併症、または肥満症の予防または治療方法。