KR20070042191A - 신규 글루시톨 유도체, 그 프로드러그 및 그 염, 그리고이들을 함유하는 당뇨병 치료약 - Google Patents

신규 글루시톨 유도체, 그 프로드러그 및 그 염, 그리고이들을 함유하는 당뇨병 치료약 Download PDF

Info

Publication number
KR20070042191A
KR20070042191A KR1020077004673A KR20077004673A KR20070042191A KR 20070042191 A KR20070042191 A KR 20070042191A KR 1020077004673 A KR1020077004673 A KR 1020077004673A KR 20077004673 A KR20077004673 A KR 20077004673A KR 20070042191 A KR20070042191 A KR 20070042191A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
substituted
ylmethyl
diabetes
compound
Prior art date
Application number
KR1020077004673A
Other languages
English (en)
Inventor
히로하루 마츠오카
츠토무 사토
마사히로 니시모토
야스하루 가토
마사히로 사카이타니
상학 이
Original Assignee
추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35786252&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20070042191(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20070042191A publication Critical patent/KR20070042191A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Dowels (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Connection Of Plates (AREA)

Abstract

본 발명의 목적은 혈당 강하 작용을 갖고, 또한 약효 지속성, 대사 안정성 또는 안전성 등의 의약품으로서 바람직한 특성을 갖는 글루시톨 유도체를 제공하는 것, 및 인슐린 의존성 당뇨병 (1 형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병 (2 형 당뇨병) 등의 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만증 등의 고혈당증에서 기인하는 질환의 예방 또는 치료를 위해 사용되는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 의해, 식 (I)
Figure 112007016858324-PCT00049
[식 중, m 은 1∼3 에서 선택되는 정수이고 ; R1, R2, R3 및 R4 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환되어도 되는 C7-C14 아르알킬기, 및 -C(=O)Rx 에서 선택되고 ; Ar1 은 치환되어도 되는 나프틸기이고 ; A 는 1 이상의 Rb 로 치환되어도 되는 헤테로아릴기이고, 당해 헤테로아릴기는 방향족 탄소고리 또는 방향족 헤테로고리와 축합고리를 형성하고 있어도 되고, 단, A 가 2 이상의 고리를 포함하는 벤조 축합고리인 경우, -(CH2)m- 기는 A 에 있어서의 헤테로고리 상에 연결한다]
의 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염, 그리고 당해 화합물을 함유하는 의약, 의약 조성물 등이 제공된다.
글루시톨 유도체, 프로드러그

Description

신규 글루시톨 유도체, 그 프로드러그 및 그 염, 그리고 이들을 함유하는 당뇨병 치료약 {NOVEL GLUCITOL DERIVATIVE, PRODRUG THEREOF AND SALT THEREOF, AND THERAPEUTIC AGENT CONTAINING THE SAME FOR DIABETES}
본 발명은 의약품으로서 유용한 글루시톨 유도체 및 그 프로드러그, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은, 특히 Na+-글루코오스 공(共)수송체 2 (SGLT2) 를 저해함으로써 인슐린 의존성 당뇨병 (1 형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병 (2 형 당뇨병) 등의 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만증 등의 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한 글루시톨 유도체 및 그 프로드러그 및 이들의 염에 관한 것이다.
식생활의 구미화, 만성적인 운동 부족 등으로 인하여, 최근 당뇨병 환자가 증대되고 있다. 당뇨병 환자에 있어서는, 만성적인 고혈당으로 인하여 인슐린 분비 및 인슐린 감수성이 함께 저하되고, 이것이 더욱 혈당값을 상승시켜 증상의 악화를 초래하고 있다. 지금까지 당뇨병 치료약으로서, 비구아니드약, 술포닐우레아약, 글리코시다아제 저해약, 인슐린 저항성 개선약 등이 사용되고 있다. 그러나, 비구아니드약에는 락트산 아시도시스, 술포닐우레아약에는 저혈당, 글리코시 다아제 저해약에는 설사 등의 부작용이 보고되어 있으며, 이들과는 다른 새로운 작용 기전의 당뇨병 치료약의 개발이 간절히 요망되고 있는 것이 현황이다.
천연에서 유래하는 글루코오스 유도체인 플로리진이 신장 근위 요세관(尿細管)의 S1 사이트에 존재하는 나트륨 의존성 글루코오스 공수송체 2 (SGLT2) 를 저해함으로써 신장에서의 과잉의 글루코오스의 재흡수를 저해, 글루코오스 배설을 촉진시켜 혈당 강하 작용을 나타낸다는 것이 보고되어 있으며 (비특허 문헌 1 을 참조할 것), 그 이후 현재에 이르기까지, SGLT2 저해에 기초하는 당뇨병 치료약의 연구가 활발히 행해지고 있다.
예를 들어, 일본 공개특허공보 2000-080041호 (특허 문헌 1), 국제공개 제01/068660호 (특허 문헌 2), 국제공개 제04/007517호 (특허 문헌 3) 등에서 SGLT2 의 저해제로서 사용되는 화합물이 보고되어 있다. 그러나, 플로리진 및 상기의 특허출원에 기재된 화합물은, 경구 투여되면 소장에 존재하는 글리코시다아제 등에 의해 용이하게 가수분해되어, 약리 작용이 신속하게 소실되는 것이 문제시되고 있다. 또, 플로리진의 경우, 아글리콘부인 플로레틴이 촉진 확산형의 당 수송체를 강력하게 저해한다고 보고되어 있으며, 예를 들어, 래트 정맥에 플로레틴을 투여하면 뇌내 글루코오스 농도가 감소된다고 하는 악영향이 보고되어 있다 (예를 들어, 비특허 문헌 2 를 참조할 것).
그래서, 이러한 분해를 방지하여 흡수 효율을 향상시킬 목적에서, 화합물을 프로드러그화하는 시도가 행해지고 있다. 그러나, 프로드러그를 투여하는 경우에는 표적으로 하는 기관 내 또는 그 근방에서 적확하게 대사되어 활성 화합물로 변화하는 것이 바람직하지만, 생체에는 다양한 대사 효소가 존재하고, 또 개체차도 많아, 안정된 작용을 발현하는 것이 곤란한 경우가 많다. 또, 화합물의 글리코시드 결합을 탄소-탄소 결합으로 변환하는 시도도 이루어지고 있는데 (특허 문헌 4∼8 을 참조할 것), 활성 및 대사 안정성 등을 포함하는 의약품으로서의 특성에 대하여 한층 더 향상될 것이 요구되고 있다.
특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 2000-080041호
특허 문헌 2 : 국제공개 제01/068660호 팜플렛
특허 문헌 3 : 국제공개 제04/007517호 팜플렛
특허 문헌 4 : 미국특허출원 공개 제2001/041674호
특허 문헌 5 : 미국특허출원 공개 제2002/137903호
특허 문헌 6 : 국제공개 제01/027128호 팜플렛
특허 문헌 7 : 국제공개 제02/083066호 팜플렛
특허 문헌 8 : 국제공개 제04/013118호 팜플렛
비특허 문헌 1 : J. Clin. Invest., 제93권, 제397페이지-제404페이지, 1994년
비특허 문헌 2 : Stroke, 제14권, 제388페이지, 1983년
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 목적은, 의약품으로서 바람직한 특성을 갖는 글루시톨 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은, 특히, 혈당 강하 작용을 갖고, 나아가 약효 지속성, 대사 안정성 또는 안전성 등의 의약품으로서 바람직한 특성을 갖는 글루시톨 유도체를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은, 인슐린 의존성 당뇨병 (1 형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병 (2 형 당뇨병) 등의 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만증 등의 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료를 위해 사용되는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명자가 예의 검토를 한 결과, 식 (I) 로 나타나는 글루시톨 유도체가 우수한 SGLT2 저해 활성을 갖는다는 지견을 얻어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 하나의 측면에 의하면, 식 (I) 로 나타나는 화합물 :
Figure 112007016858324-PCT00001
[식 중, m 은 1∼3 에서 선택되는 정수이고,
R1, R2, R3 및 R4 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 1 이상의 Ra 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 이상의 Rb 로 치환되어도 되는 C7-C14 아르알킬기, 및 -C(=O)Rx 에서 선택되고,
Rx 는 1 이상의 Ra 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 이상의 Rb 로 치환되어도 되는 아릴기, 1 이상의 Rb 로 치환되어도 되는 헤테로아릴기, 1 이상의 Ra 로 치환되어도 되는 C1-C6 알콕시기, 또는 -NReRf 이고,
Ar1 은 1 이상의 Rb 로 치환되어도 되는 나프틸기이고,
A 는 1 이상의 Rb 로 치환되어도 되는 헤테로아릴기이고, 당해 헤테로아릴기는 방향족 탄소고리 또는 방향족 헤테로고리와 축합고리를 형성하고 있어도 되고, 단, A 가 2 이상의 고리를 포함하는 벤조 축합고리인 경우, -(CH2)m- 기는 A 에 있어서의 헤테로고리 상에 연결하고,
Ra 는, 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알콕시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 아릴옥시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 헤테로아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 헤테로아릴옥시기, 메르캅토기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬티오기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬술피닐기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, -NRfRg, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알콕시카르보닐기, 및 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기에서 선택되고,
Rb 는, 각각 독립적으로, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C3-C8 시클로알킬기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 C7-C14 아르알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알콕시카르보닐기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알콕시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 아릴옥시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 헤테로아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 헤테로아릴옥시기, 메르캅토기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬티오기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬술피닐기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, -NRfRg, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기, C1-C3 알킬렌디옥시기, 및 헤테로시클릴기에서 선택되고,
Rc 는, 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, C1-C6 알콕시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 아릴옥시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 헤테로아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 헤테로아릴옥시기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 및 디(C1-C6 알킬)아미노기에서 선택되고,
Rd 는, 각각 독립적으로, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기, C7-C14 아르알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 및 디(C1-C6 알킬)아미노기에서 선택되고,
Re 는 수소 원자, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 아릴기, 또는 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 헤테로아릴기이고,
Rf 는 수소 원자 또는 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기이고,
Rg 는 수소 원자, Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 헤테로아릴기, 카르바모일기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알콕시카르보닐기, 또는 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기이고, 또는,
Re 와 Rf, 및 Rf 와 Rg 는, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 4∼7 원자 헤테로고리를 형성해도 된다.]
또는, 그 프로드러그 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 의하면, 식 (Ia) 로 나타나는 화합물 :
Figure 112007016858324-PCT00002
[식 중, A, R1, R2, R3, R4 및 m 은, 이미 정의한 바와 같다.]
로 나타나는 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염도 또한 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 의하면, 식 (Ib) :
Figure 112007016858324-PCT00003
[식 중, A, Ar1, R1, R2, R3, R4 및 m 은, 이미 정의한 바와 같다.]
으로 나타나는 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염도 또한 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 의하면, 식 (Ic) 로 나타나는 화합물 :
Figure 112007016858324-PCT00004
[식 중, A, R1, R2, R3, R4 및 n 은, 이미 정의한 바와 같다.]
로 나타나는 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염도 또한 제공된다.
바람직하게는, 본 발명에 있어서 Rb 는, 각각 독립적으로, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기 및 C1-C3 알킬렌디옥시기에서 선택된다.
A 는, 바람직하게는 티에닐기 또는 벤조티에닐기이며, 이들 기는 각각 1 이상의 Rb 로 치환되어도 되는다.
또한, 본 발명에 있어서 m 은 1 인 것이 바람직하다. 또한, R1, R2, R3 및 R4 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 및 -C(=O)Rx 에서 선택되는 기이고, Rx 는 1 이상의 Ra 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는 1 이상의 Ra 에 의해 치환된 C1-C6 알콕시기가 바람직하다.
본 발명에 포함되는 화합물로서, 예를 들어 이하의 화합물을 들 수 있다 :
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]-6-히드록시메틸테트라히드로피란-3,4,5-트리올 ;
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-(5-플루오로벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]-6-히드록시메틸테트라히드로피란-3,4,5-트리올 ;
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-4-메톡시나프탈렌-1-일]-6-히드록시메틸테트라히드로피란-3,4,5-트리올 ;
(2R, 3S, 4R, 5R, 6S)-2-히드록시메틸-6-[3-(5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]테트라히드로피란-3,4,5-트리올 ;
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-(5-에틸벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]-6-히드록시메틸테트라히드로피란-3,4,5-트리올 ;
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-(5-클로로벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]-6-히드록시메틸테트라히드로피란-3,4,5-트리올 ;
(2R, 3S, 4R, 5R, 6S)-2-히드록시메틸-6-[3-(5-메틸벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]테트라히드로피란-3,4,5-트리올 ;
(2R, 3S, 4R, 5R, 6S)-2-히드록시메틸-6-[3-(5-메틸티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]테트라히드로피란-3,4,5-트리올 ; 및
(2R, 3S, 4R, 5R, 6S)-2-히드록시메틸-6-[3-(5-에틸티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]테트라히드로피란-3,4,5-트리올.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, Na+-글루코오스 공수송체 저해제로서 사용되는, 상기 식의 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 당뇨병 (예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병 (1 형 당뇨병) 또는 인슐린 비의존성 당뇨병 (2 형 당뇨병)), 또는 고혈당증에 기인하는 당뇨병성 합병증, 비만증의 예방 또는 치료를 위해 사용되는, 상기 식의 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 상기 식의 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염의 유효 치료량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 (예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병 (1 형 당뇨병) 또는 인슐린 비의존성 당뇨병 (2 형 당뇨병)), 고혈당증에 기인하는 당뇨병성 합병증, 또는 비만증의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
상기의 식 (I), (Ia), (Ib) 및 (Ic) 에 있어서, R1, R2, R3 및 R4 로 나타나는 기에는, 예를 들어, 수소 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C7-C14 아르알킬기, C1-C6 알킬카르보닐기, C7-C14 아르알킬카르보닐기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C7-C14 아르알킬옥시카르보닐기가 포함된다. 이들 기는 할로겐 원자, 수산기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬카르보닐기, 카르복실기, 아미노기 및 치환 아미노기에서 각각 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어도 되는다. R1, R2, R3 및 R4 로는, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬카르보닐기가 바람직하고, 수소 원자가 특히 바람직하다.
상기의 식에 있어서, Ar1 은 예를 들어, 동일 또는 상이한 1∼4 개의 치환기, 예를 들어, 할로겐 원자 ; 수산기 ; C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 알킬티오기 (이상의 4 개의 기는 할로겐 원자, 수산기 및 아미노기에서 선택되는 1∼4 개의 치환기에 의해 치환되어도 된다) ; 메틸렌디옥시기 ; 시아노기 ; C1-C6 알킬술포닐기 ; C1-C6 알킬술포닐아미노기 ; 니트로기 ; 카르복실기 ; 치환 아미노기 ; 4∼6 원자 헤테로시클릴기에서 각각 독립적으로 선택되는 1∼4 개의 치환기로 치환되어도 되는다.
상기의 식에 있어서, A 는 동일 또는 상이한 1∼4 개의 치환기, 예를 들어, 할로겐 원자 ; 수산기 ; C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 알킬티오기 (이상의 4 개의 기는 할로겐 원자, 수산기 및 아미노기에서 각각 독립적으로 선택되는 1∼4 개의 치환기에 의해 치환되어도 된다) ; 메틸렌디옥시기 ; 시아노기 ; C1-C6 알킬술포닐기 ; C1-C6 알킬술포닐아미노기 ; 니트로기 ; 카르복실기 ; 치환 아미노기 ; 5 또는 6 원자 헤테로아릴기 ; 4∼6 원자 헤테로시클릴기에서 각각 독립적으로 선택되는 1∼4 개의 치환기로 치환되어도 되는다.
A 로 나타나는 기는, 예를 들어, 피롤릴기, 인돌릴기, 피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 티에닐기, 벤조티에닐기, 푸릴기, 벤조푸라닐기, 티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조이소티아졸릴기, 피라졸릴기, 인다졸릴기, 옥사졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기, 이미다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 피리미디닐기, 우라실릴기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 이미다조피리딜기, 트리아조로피리딜기, 피롤로피리딜기 등이며, 티에닐기, 벤조티에닐기, 푸릴기, 벤조푸라닐기가 더욱 바람직하고, 티에닐기, 벤조티에닐기가 더욱더 바람직하다. 단, A 가 2 이상의 고리를 포함하는 벤조 축합고리인 경우, 상기 식의 -(CH2)m- 기는 A 에 있어서의 헤테로고리 상에 연결한다.
본 명세서에 있어서 「C1-C6 알킬기」란, 탄소수 1∼6 의 직쇄상, 분지쇄상의 알킬기를 의미하고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3-에틸부틸 및 2-에틸부틸 등이 포함된다. 바람직한 C1-C6 알킬기로는, 예를 들어, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼3 인 것을 들 수 있으며, 메틸, 에틸이 특히 바람직하다.
본 명세서에 있어서 「C3-C8 시클로알킬기」란, 탄소수 3∼8 의 고리상의 알킬기를 의미하고, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「C1-C6 알콕시기」란, 알킬 부분으로서 탄소수 1∼6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 갖는 알킬옥시기를 의미하고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, i-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 3-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 1-메틸부톡시, 1-에틸프로폭시, n-헥실옥시, 4-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 1-메틸펜톡시, 3-에틸부톡시 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「C7-C14 아르알킬」이란, 아릴기를 포함하는 탄소수가 7∼14 의 아릴알킬기를 의미하고, 예를 들어, 벤질, 1-페네틸, 2-페네틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「C7-C14 아르알킬옥시」란, 이미 정의한 아르알킬기를 포함하는, 탄소수가 7∼14 인 아릴알킬옥시기를 의미하고, 예를 들어, 벤질옥시, 1-페네틸옥시, 2-페네틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서 「아릴기」란, 탄소수 6∼10 의 방향족 탄화수소고리를 갖는 아릴기를 의미하고, 예를 들어, 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「헤테로아릴기」란, 1 이상의 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 독립적으로 선택되는 헤테로 원자를 함유하는 5∼10 원자 방향족 헤테로고리기를 의미하고, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등이 포함된다. 바람직한 헤테로아릴기는 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 피리딜기 등의 5∼6 원자 헤테로아릴기이며, 특히 피라졸릴기가 바람직하다.
본 명세서에 있어서 「아릴옥시기」란, 아릴 부분으로서 이미 정의한 탄소수 6∼10 의 방향족 탄화수소기를 갖는 아릴옥시기를 의미하고, 예를 들어, 페녹시, 1-나프톡시 및 2-나프톡시 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「헤테로아릴옥시기」란, 헤테로아릴 부분으로서 이미 정의한 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5∼10 원자 방향족 헤테로고리기를 갖는 헤테로아릴옥시기를 의미하고, 예를 들어, 푸릴옥시, 티에닐옥시, 피롤릴옥시, 이미다졸릴옥시, 피라졸릴옥시, 옥사졸릴옥시, 이소옥사졸릴옥시, 티아졸릴옥시, 이소티아졸릴옥시, 옥사디아졸릴옥시, 티아디아졸릴옥시, 트리아졸릴옥시, 테트라졸릴옥시, 피리딜옥시, 피리미디닐옥시, 피라지닐옥시, 피리다지닐옥시, 인돌릴옥시, 퀴놀리닐옥시, 이소퀴놀리닐옥시 등이 포함된다. 바람직한 헤테로아릴옥시기는 5∼6 원자 헤테로아릴옥시기이다.
본 명세서에 있어서 「C1-C6 알킬아미노기」란, 알킬 부분으로서 탄소수 1∼6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 갖는 알킬아미노기를 의미하고, 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노, n-부틸아미노, s-부틸아미노, i-부틸아미노, t-부틸아미노, n-펜틸아미노, 3-메틸부틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 1-메틸부틸아미노, 1-에틸프로필아미노, n-헥실아미노, 4-메틸펜틸아미노, 3-메틸펜틸아미노, 2-메틸펜틸아미노, 1-메틸펜틸아미노, 3-에틸부틸아미노 및 2-에틸부틸아미노 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「디(C1-C6 알킬)아미노」란, 2 개의 알킬 부분으로서 탄소수 1∼6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 갖는 디알킬아미노기를 의미하고, 당해 2 개의 알킬 부분은 동일해도 되고 상이해도 된다. 당해 「디(C1-C6 알킬)아미노」에는, 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디n-프로필아미노, 디i-프로필아미노, 디n-부틸아미노, 메틸-n-부틸아미노, 메틸-s-부틸아미노, 메틸-i-부틸아미노, 메틸-t-부틸아미노, 에틸-n-부틸아미노, 에틸-s-부틸아미노, 에틸-i-부틸아미노, 에틸-t-부틸아미노 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「C1-C6 알킬티오기」란, 알킬 부분으로서 탄소수 1∼6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 갖는 알킬티오기를 의미하고, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, s-부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, n-펜틸티오, 3-메틸부틸티오, 2-메틸부틸티오, 1-메틸부틸티오, 1-에틸프로필티오, n-헥실티오, 4-메틸펜틸티오, 3-메틸펜틸티오, 2-메틸펜틸티오, 1-메틸펜틸티오, 3-에틸부틸티오 및 2-에틸부틸티오 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「C1-C6 알킬술피닐기」란, 알킬 부분으로서 탄소수 1∼6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 갖는 알킬술피닐기 (-SO-R) 를 의미하고, 예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, i-프로필술피닐, n-부틸술피닐, s-부틸술피닐, i-부틸술피닐, t-부틸술피닐, n-펜틸술피닐, 3-메틸부틸술피닐, 2-메틸부틸술피닐, 1-메틸부틸술피닐, 1-에틸프로필술피닐, n-헥실술피닐, 4-메틸펜틸술피닐, 3-메틸펜틸술피닐, 2-메틸펜틸술피닐, 1-메틸펜틸술피닐, 3-에틸부틸술피닐 및 2-에틸부틸술피닐 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「C1-C6 알킬술포닐기」란, 알킬 부분으로서 탄소수 1∼6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 갖는 알킬술포닐기를 의미하고, 예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, i-프로필술포닐, n-부틸술포닐, s-부틸술포닐, i-부틸술포닐, t-부틸술포닐, n-펜틸술포닐, 3-메틸부틸술포닐, 2-메틸부틸술포닐, 1-메틸부틸술포닐, 1-에틸프로필술포닐, n-헥실술포닐, 4-메틸펜틸술포닐, 3-메틸펜틸술포닐, 2-메틸펜틸술포닐, 1-메틸펜틸술포닐, 3-에틸부틸술포닐 및 2-에틸부틸술포닐 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「-C(=O)-Rx」에는, 예를 들어, C1-C6 알킬카르보닐기, C7-C14 아르알킬카르보닐기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C7-C14 아르알킬옥시카르보닐기 등이 포함된다. 여기에서, C1-C6 알킬카르보닐기로는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 피발로일기 등을 들 수 있으며, 특히 아세틸기가 바람직하다. C7-C14 아르알킬카르보닐기로는, 벤질카르보닐기, 나프틸메틸카르보닐기 등을 들 수 있으며, 벤질카르보닐기가 바람직하다.
C1-C6 알콕시카르보닐기로는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등을 들 수 있으며, 메톡시카르보닐기가 바람직하다. C7-C14 아르알킬옥시카르보닐기로는 벤질옥시카르보닐기, 나프틸메틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있으며, 벤질옥시카르보닐기가 바람직하다.
본 명세서에 있어서 할로겐 원자로는, 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 4∼7 원자 헤테로고리란, 완전히 포화이어도 되고, 부분적으로 또는 완전히 불포화이어도 되며, 1 개의 질소 원자를 함유하고, 또한 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 함유하고 있어도 되는 헤테로고리를 의미하고, 예를 들어, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 등이 포함되고, 특히 피페리딘이 바람직하다.
본 명세서에 있어서 「방향족 탄소고리」은 6∼10 원자의 방향족 탄소고리를 의미하고, 예를 들어, 벤젠고리 및 나프탈렌고리 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「방향족 헤테로고리」은 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5∼6 원자의 방향족 헤테로고리를 의미하고, 예를 들어 피롤고리, 인돌고리, 티오펜고리, 벤조티오펜고리, 푸란고리, 벤조푸란고리, 피리딘고리, 퀴놀린고리, 이소퀴놀린고리, 티아졸고리, 벤조티아졸고리, 이소티아졸고리, 벤조이소티아졸고리, 피라졸고리, 인다졸고리, 옥사졸고리, 벤조옥사졸고리, 이속사졸고리, 벤조이속사졸고리, 이미다졸고리, 벤조이미다졸고리, 트리아졸고리, 벤조트리아졸고리, 피리미딘고리, 우리딘고리, 피라진고리, 피리다진고리 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「치환 아미노기」에는, 예를 들어, -NReRf (여기에서, Re 는 수소 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬카르보닐기, 카르바모일기, C1-C6 알콕시카르보닐기이고 ; Rf 는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 또는 Re 및 Rf 는 이들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 4∼7 원자 헤테로고리를 형성해도 된다) 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「C1-C3 알킬렌디옥시기」란, 식 -O-(C1-C3 알킬렌)-O- 로 나타나는 2 가의 기이며, 예를 들어, 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기, 디메틸메틸렌디옥시기 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「헤테로시클릴기」란, 완전히 포화이어도 되고, 부분적으로 또는 완전히 불포화이어도 되는, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 함유하는 4∼7 원자의 헤테로고리기를 의미하고, 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 옥사졸리닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 헥사메틸렌이미노, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 디옥소라닐, 옥소티오라닐, 디옥사닐 등이 포함된다. 당해 헤테로고리기의 치환 위치는, 탄소 원자 상 또는 질소 원자 상의 치환 가능한 위치라면 특별히 한정되지 않는다.
또, 본 발명 화합물에는 호변 이성체, 광학 이성체 등의 각종의 입체 이성체의 혼합물이나 단리된 것이 포함된다.
본 발명 화합물은 산 부가염을 형성하는 경우가 있다. 또, 치환기의 종류에 따라서는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있다. 이러한 염으로는, 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산 ; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등의 유기산 ; 아스파라긴산, 글루탐산 등의 산성 아미노산과의 산 부가염을 들 수 있다. 또, 염기와 형성하는 염으로는, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기와의 염 ; 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 등의 유기 염기와의 염 ; 리신, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염 및 암모늄염을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물에는 수화물, 제약학적으로 허용 가능한 각종 용매화물이나 결정 다형 등도 포함된다.
또한, 본 발명 화합물은 후술하는 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니며, 상기 식 (I) 로 나타나는 글루시톨 유도체 및 그 제약학적으로 허용되는 염 모두를 포함하는 것이다.
또, 본 발명에는, 생체 내에서 대사되어 상기 식 (I) 로 변환되는 화합물, 및 그 제약학적으로 허용되는 염으로 변환되는 화합물인, 소위 프로드러그도 포함된다. 본 발명 화합물의 프로드러그를 형성하는 기로는, Prog. Med. 제5권, 제2157-2161페이지 (1985년) 에 기재되어 있는 기나, 히로카와 서점 1990년 간행 「의약품의 개발」 제7권 (분자 설계), 163-198페이지에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.
본 발명 화합물은, 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징에 따라, 여러 가지 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이 때, 관능기의 종류에 따라서는, 이 관능기를 원료 또는 중간체의 단계에서 적당한 보호기로 보호하는 것이 제조 기술상 바람직한 경우가 있으며, 후공정에서 당해 보호기를 제거하여 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 제조 공정에서 보호가 필요한 관능기로는 예를 들어, 수산기나 카르복실기 등을 들 수가 있으며, 이들 보호기로는 예를 들어, 그린 (Greene) 및 우츠 (Wuts) 저술, 「Protective Groups in Organic Synthesis」 제2판에 기재된 보호기를 들 수 있다. 사용하는 보호기, 그리고 보호기의 도입 및 제거시의 반응 조건에 대해서도, 상기 문헌 등의 공지된 기술에 기초하여 적당히 선택된다.
본 발명 화합물은, 신장에서의 글루코오스 재흡수에 관련된 나트륨 의존성 글루코오스 공수송체 2 (SGLT2) (J. Clin. Invest., 제93권, 제397페이지, 1994년) 의 저해 활성을 갖는다. SGLT2 의 저해로 인하여, 당의 재흡수가 억제되어 여분의 당이 체외로 배출됨으로써, 췌장의 β 세포에 부하를 주지 않고 고혈당을 시정하는 것에 따른 당뇨병의 치료 효과 및 인슐린 저항성의 개선 효과가 얻어진다.
따라서. 본 발명의 하나의 측면에 의하면, SGLT2 의 활성을 저해함으로써 개선할 수 있는 질환 또는 상태, 예를 들어, 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병 합병증을 예방 또는 치료하기 위한 의약이 제공된다.
여기에서, 「당뇨병」이란, 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병, 특정 원인에 의한 기타 형태의 당뇨병을 포함한다. 또, 「당뇨병 관련 질환」에는, 예를 들어, 비만, 고인슐린혈증, 당(糖)대사 이상, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 지질 대사 이상, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종, 고뇨산혈증, 통풍 등이 포함된다.
또, 「당뇨병 합병증」에는 급성 합병증 및 만성 합병증 모두가 포함된다. 「급성 합병증」으로는 예를 들어, 고혈당 (케토아시도시스 등), 감염증 (피부, 연부 조직, 담도계, 호흡계, 요로 감염 등) 등을 들 수 있으며, 「만성 합병증」으로는, 세소혈관증 (신증, 망막증), 동맥 경화증 (아테롬성 동맥 경화증, 심근경색, 뇌경색, 하지 동맥 폐색 등), 신경 장애 (감각 신경, 운동 신경, 자율 신경 등), 발 괴저병 등을 들 수 있다. 주요한 당뇨병 합병증으로서, 당뇨병 망막증, 당뇨병 신증, 당뇨병 신경 장애를 들 수 있다.
또, 본 발명 화합물은 SGLT2 활성 저해약 이외의 다른 작용 기전의 당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약, 고지혈증 치료약, 고혈압 치료약 등과 병용하여 사용할 수도 있다. 본 발명 화합물과 그 밖의 약제를 조합함으로써, 상기 질환에서 각각 단제(單劑)에 의해 얻어지는 효과보다도 병용했을 경우에 상가적(相加的)인 효과를 기대할 수 있다.
병용 가능한 「당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약」으로는, 예를 들어, 인슐린 감수성 증강약 (PPARγ 아고니스트, PPARα/γ 아고니스트, PPARδ 아고니스트, PPARα/γ/δ 아고니스트 등), 글리코시다아제 저해약, 비구아니드약, 인슐린 분비 촉진약, 인슐린 제제, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 촉진약, 트리펩티딜 펩티다아제 Ⅱ 저해약, 디펩티딜 펩티다아제 Ⅳ 저해약, 프로테인 티로신 포스파타아제 1B 저해약, 글리코겐 포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 당 신생 저해약, 프룩토오스 비스포스파타아제 저해약, 피루브산 데히드로게나아제 저해약, 글루코키나아제 활성화약, D-카이로이노시톨, 글리코겐 합성 효소 키나아제 3 저해약, 글루카곤형 펩티드-1, 글루카곤형 펩티드-1 유연체, 글루카곤형 펩티드-1 아고니스트, 아미린, 아미린 유연체, 아미린 아고니스트, 글루코코르티코이드 수용체 안타고니스트, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 저해약, 알도오스 환원 효소 저해약, 프로테인 키나아제 C 저해약,γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨 채널 안타고니스트, 전사 인자 NF-κB 저해약, IKKβ 저해약, 지질 과산화 효소 저해약, N-acetylated-α-linked-acid-dipeptidase 저해약, 인슐린형 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF) 유연체, 상피 증식 인자 (EGF), 신경 성장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-히드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱사이드, Y-128, TAR-428 등을 들 수 있다.
당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약으로는, 이하와 같은 약제가 예시된다.
「비구아니드약」으로서 염산메트포르민, 펜포르민 등을 들 수 있다.
「인슐린 분비 촉진약」 중 술포닐우레아계로는, 예를 들어, 글리브라이드 (글리벤클라마이드), 글리피지드, 글리클라지드, 클로르프로파마이드 등이, 비(非)술포닐우레아계로는 나테글리니드, 레파글리니드, 미티글리니드 등을 들 수 있다.
「인슐린 제제」는, 유전자 재조합 인간 인슐린과 동물 유래 인슐린을 포함한다. 또, 작용 시간에 따라 3 종류로 분류되며, 즉효형 (인간 인슐린, 인간 중성 인슐린), 중간형 (인슐린-인간 이소펜 인슐린 수성 현탁, 인간 중성 인슐린-인간 이소펜 인슐린 수성 현탁, 인간 인슐린 아연 수성 현탁, 인슐린 아연 수성 현탁), 지속형 (인간 결정성 인슐린 아연 현탁) 등을 들 수 있다.
「글리코시다아제 저해약」으로는, 아카보오스, 보글리보오스, 미글리톨 등을 들 수 있다.
「인슐린 감수성 증강약」중, PPARγ 아고니스트로는, 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 등이, PPARα/γ 듀얼 아고니스트로는, MK-767 (KRP-297), Tesaglitazar, LM4156, LY510929, DRF-4823, TY-51501 등이, PPARδ 아고니스트로는 GW-501516 등을 들 수 있다.
「트리펩티딜 펩티다아제 Ⅱ 저해약」으로는 UCL-139 등을 들 수 있다.
「디펩티딜 펩티다아제 Ⅳ 저해약」으로는 NVP-DPP728A, LAF-237, MK-0431, P32/98, TSL-225 등을 들 수 있다.
「알도오스 환원 효소 저해약」으로는, 가모렌산 아스코르빌, 톨레스타트, 에팔레스타트, 피다레스타트, 소르비닐, 포날레스타트, 리사레스타트, 제나레스타트 등을 들 수 있다.
「γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트」로는 토피라메이트 등을 들 수 있다.
「나트륨 채널 안타고니스트」로는 염산멕시레틴 등을 들 수 있다.
「전사 인자 NF-κB 저해약」으로는 덱슬리포탐(dexlipotam) 등을 들 수 있다.
「지질 과산화 효소 저해약」으로는 메실산티리라자드 등을 들 수 있다.
「N-acetylated-α-linked-acid-dipeptidase 저해약」으로는 GPI-5693 등을 들 수 있다.
「카르니틴 유도체」로는 카르니틴, 레바세카르닌염산 등을 들 수 있다.
병용 가능한 「고지혈증 치료약, 고혈압 치료약」으로는, 예를 들어, 히드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, AMPK 활성화약, 아실 코엔자임 A : 콜레스테롤 아실기 전이 효소 저해약, 프로부콜, 갑상선 호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 미크로솜 트리글리세리드 트랜스퍼 프로테인 저해제, 리폭시게나아제 저해약, 카르니틴팔미토일 트랜스페라아제 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 촉진약, 니코틴산 유도체, 담즙산 흡착약, 나트륨 공액 담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤 에스테르 수송 단백 저해약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 괄항약, 엔도텔린 변환 효소 저해약, 엔도텔린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 괄항약, 혈관 확장성 강압약, 교감 신경 차단약, 중추성 강압약,α2-아드레날린 수용체 아고니스트, 항혈소판약, 요산 생성 저해약, 요산 배설 촉진약, 뇨알칼리화약, 식욕 억제약, 아디포넥틴 수용체 아고니스트, GPR40 아고니스트, GPR40 안타고니스트 등을 들 수 있다.
고지혈증 치료약, 고혈압 치료약으로는, 이하와 같은 약제가 예시된다.
「히드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약」으로는, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 피타바스타틴 등을 들 수 있다.
「피브레이트계 화합물」로는, 베자피브레이트, 베크로브레이트, 비니피브레이트 등을 들 수 있다.
「스쿠알렌 합성 효소 저해약」으로는, TAK-475, α-포스포노술포네이트 유도체 (미국특허 제5712396호 명세서) 등을 들 수 있다.
「아실 코엔자임 A : 콜레스테롤 아실기 전이 효소 저해약」으로는, CI-1011, NTE-122, FCE-27677, RP-73163, MCC-147, DPU-129 등을 들 수 있다.
「저비중 리보단백 수용체 촉진약」으로는 MD-700, LY-295427 등을 들 수 있다.
「미크로솜 트리글리세리드 트랜스퍼 프로테인 저해제 (MTP 저해제)」로는, 미국특허 제5739135호 명세서, 미국특허 제5712279호 명세서, 미국특허 제5760246호 명세서 등에 기재된 화합물을 들 수 있다.
「식욕 억제약」으로는, 아드레날린ㆍ노르아드레날린 작동약 (Mazindo1, 에페드린 등), 세로토닌 작동약 (선택적 세로토닌 재흡수 저해약, 예를 들어, Fluvoxamine 등), 아드레날린ㆍ세로토닌 작동약 (Sibutramine 등), 멜라노코르틴 4 수용체 (MC4R) 아고니스트, α-멜라노사이트 자극 호르몬 (α-MCH), 렙틴, cocaine-and amphetamine-regulated transcript (CART) 등을 들 수 있다.
「갑상선 호르몬 수용체 아고니스트」로는, 리오티로닌 나트륨, 레보티록신 나트륨 등을 들 수 있다.
「콜레스테롤 흡수 저해약」으로는, 에제티미브 등을 들 수 있다.
「리파아제 저해약」으로는 올리스타트 등을 들 수 있다.
「카르니틴팔미토일 트랜스페라아제 저해약」으로는 에토모시르 등을 들 수 있다.
「니코틴산 유도체」로는, 니코틴산, 니코틴산아미드, 니코몰, 니코란질 등을 들 수 있다.
「담즙산 흡착약」으로는, 콜레스티라민, 콜레스티란, 염산콜레세베람 등을 들 수 있다.
「안지오텐신 변환 효소 저해약」으로는, 캡토릴, 말레산에날라프릴, 아라세프릴, 시라자프릴 등을 들 수 있다.
「안지오텐신 Ⅱ 수용체 괄항약」으로는, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄칼륨, 메실산에프로사르탄 등을 들 수 있다.
「엔도텔린 변환 효소 저해약」으로는, CGS-31447, CGS-35066 등을 들 수 있다.
「엔도텔린 수용체 안타고니스트」로는, L-749805, TBC-3214, BMS-182874 등을 들 수 있다.
예를 들어, 당뇨병 등의 치료에 있어서, 본 발명 화합물과 인슐린 감수성 증강약 (PPARγ 아고니스트, PPARα/γ 아고니스트, PPARδ 아고니스트, PPARα/γ/δ 아고니스트 등), 글리코시다아제 저해약, 비구아니드약, 인슐린 분비 촉진약, 인슐린 제제 및 디펩티딜 펩티다아제 Ⅳ 저해약으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종류의 약제와의 병용이 바람직하다고 생각된다.
또는, 본 발명 화합물과 히드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 아실 코엔자임 A : 콜레스테롤 아실기 전이 효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 촉진약, 미크로솜 트리글리세리드 트랜스퍼 프로테인 저해제 및 식욕 억제약으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종류의 약제와의 병용이 바람직하다고 생각된다.
본 발명의 의약은, 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 직장 내, 피하, 근육 내, 정맥 내, 경피 등의 비경구 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 의약으로서 사용하기 위해서는, 고체 조성물, 액체 조성물, 및 기타 조성물 중 어느 형태이어도 되고, 필요에 따라 최적의 것이 선택된다. 본 발명의 의약은, 본 발명의 화합물에 약학적으로 허용되는 캐리어를 배합하여 제조할 수 있다. 구체적으로는, 상용(常用)의 부형제, 증량제, 결합제, 붕괴제, 피복제, 당의제, pH 조정제, 용해제, 또는 수성 또는 비수성 용매 등을 첨가하고, 상용의 제제 기술에 의해, 정제, 환제, 캡슐제, 뇌립제, 분제, 산제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제 등으로 조제할 수 있다. 부형제, 증량제로는, 예를 들어, 유당, 스테아르산마그네슘, 전분, 탤크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 올리브유, 참기름, 카카오 버터, 에틸렌글리콜 등이나 그 밖에 상용되는 것을 들 수 있다.
또, 본 발명 화합물은 α, β 또는 γ-시클로덱스트린 또는 메틸화시클로덱스트린 등과 포접(抱接) 화합물을 형성하여 제제화할 수 있다.
본 발명 화합물의 투여량은 질환, 증상, 체중, 연령, 성별, 투여 경로 등에 따라 상이하지만, 성인에 대해, 바람직하게는 0.1-1000㎎/㎏체중/일이고, 보다 바람직하게는 0.1-200㎎/㎏체중/일이며, 이것을 1 일 1 회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 이하에 나타내는 제조법에 의해 합성할 수 있다.
본 발명 화합물은 스킴 1 에 나타내는 방법에 의해 합성할 수 있다 :
스킴 1
Figure 112007016858324-PCT00005
(식 중, R11 및 R12 는 앞에서 정의한 Ar1 의 치환기와 동일한 의미이며, A 는 상기와 동일한 의미이다).
즉, 화합물 (Ⅲ) 에 알킬리튬 (예를 들어, n-부틸리튬 등) 을 작용시킨 후에, 화합물 (Ⅱ) 와 반응시킴으로써 화합물 (Ⅳ) 를 얻고, 이어서 산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산이나 3플루오르화붕소-디에틸에테르 착물 등) 의 존재 하에 실란 시약 (예를 들어, 트리에틸실란 등) 을 작용시킴으로써 화합물 (V) 로 유도하고, 그 후에 팔라듐 촉매 존재 하의 접촉 수소화 반응이나 루이스산을 사용하는 방법 (3브롬화붕소, 3염화붕소, 3염화붕소-디메틸술파이드 착물, 3플루오르화붕소-디에틸에테르 착물과 에탄티올, 3플루오르화붕소-디에틸에테르 착물과 디메틸술파이드) 등에 의해 탈벤질화를 실시함으로써 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (Ⅱ) 는 예를 들어, 문헌 (Carbohydr. Res., 제260호, 제243페이지, 1994년) 에 기재된 방법에 의해, 또 화합물 (Ⅲ) 은 예를 들어, 특허 문헌 (국제공개 제01/27128호, 국제공개 제2004/013118호) 에 기재된 방법에 의해 각각 합성할 수 있다.
본 발명 화합물은, 이하의 스킴 2 의 방법으로 제조할 수도 있다 :
스킴 2
Figure 112007016858324-PCT00006
(식 중, R11 및 R12 는 앞에서 정의한 Ar1 의 치환기와 동일한 의미이며, A 는 상기와 동일한 의미이고, X1 및 X2 는 할로겐 원자이다).
즉, 화합물 (Ⅶ) 에 알킬리튬 (예를 들어, n-부틸리튬 등) 을 작용시킨 후에, 화합물 (Ⅱ) 와 반응시킴으로써 화합물 (Ⅷ) 을 얻고, 이어서 산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산이나 3플루오르화붕소-디에틸에테르 착물 등) 의 존재 하에 실란 시약 (예를 들어, 트리에틸실란 등) 을 작용시킴으로써 화합물 (Ⅸ) 로 유도한다. 화합물 (Ⅸ) 를 적당한 할로겐화 조건 (예를 들어, X1 이 브롬 원자인 경우에는, N-브로모숙신산이미드, 브롬, 브롬화수소 등) 에 의해 화합물 (X) 로 변환하고, 적당한 팔라듐 촉매의 존재 하에 헤테로아릴할라이드 (A-X2) 와 반응시킨 후에, 팔라듐 촉매 존재 하의 접촉 수소화 반응이나 루이스산을 사용하는 방법 (3브롬화붕소, 3염화붕소, 3염화붕소-디메틸술파이드 착물, 3플루오르화붕소-디에틸에테르 착물과 에탄티올, 3플루오르화붕소-디에틸에테르 착물과 디메틸술파이드) 등에 의해 탈벤질화를 실시함으로써 본 발명 화합물 (Ⅵ) 을 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (Ⅶ) 은 예를 들어, 특허 문헌 (국제공개 제2004/013118호) 에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.
상기의 중간체 (X) 는 이하의 방법으로 제조할 수도 있다 :
스킴 3
Figure 112007016858324-PCT00007
(식 중, R11 및 R12 는 앞에서 정의한 Ar1 의 치환기와 동일한 의미이며, A 는 상기와 동일한 의미이고, P 는 수산기의 보호기이며, X1 은 할로겐 원자이다).
즉, 화합물 (XⅡ) 의 수산기를 적당한 보호기 P (예를 들어, tert-부틸디메틸실릴기, 테트라히드로피라닐기 등) 로 보호한 후, 적당한 알킬리튬 (예를 들어, n-부틸리튬 등) 을 작용시키고, 화합물 (Ⅱ) 와 반응시켜 화합물 (XⅢ) 로 유도한다. 이어서, 산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산이나 3플루오르화붕소-디에틸에테르 착물 등) 의 존재 하에 실란 시약 (예를 들어, 트리에틸실란 등을 작용시킴으로써 화합물 (XⅣ) 로 유도한다. 이어서, 탈보호를 실시함으로써 화합물 (XV) 를 얻은 후에, 적당한 할로겐화 조건 (예를 들어, 트리페닐포스핀 존재 하에 N-브로모숙신산이미드, 브롬, 4브롬화탄소 등을 사용하는 조건) 에 의해 화합물 (X) 을 합성할 수 있다.
본 발명 화합물은, 이하의 스킴 4 의 방법으로 제조할 수도 있다 :
스킴 4
Figure 112007016858324-PCT00008
(식 중, R11 및 R12 는 앞에서 정의한 Ar1 의 치환기와 동일한 의미이며, R13 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬기에서 선택되고 (예를 들어, 부틸기 등), A 는 상기와 동일한 의미이며, X 는 할로겐 원자를 나타낸다).
화합물 (XVI) 에 필요에 따라 적당한 염기 (예를 들어, 아세트산나트륨 등) 의 존재 하에, 산무수물 (예를 들어, 무수 트리플루오로아세트산 등) 을 작용시킨 후에, 적당한 루이스산 (예를 들어, 3플루오르화붕소-디에틸에테르 착물 등) 의 존재 하에 화합물 (XVⅡ) 과 반응시켜 화합물 (XVⅢ) 을 얻는다. 이어서, 헥사알킬디틴 (예를 들어, 헥사부틸디틴 등) 과 적당한 팔라듐 촉매의 존재 하에 반응시켜 화합물 (XIX) 로 유도한 후, 적당한 팔라듐 촉매의 존재 하, A-CH2-X (여기에서, A 는 상기와 동일한 의미이며, X 는 할로겐 원자를 나타낸다) 와 반응시켜, 화합물 (XX) 을 얻는다. 그 후에 팔라듐 촉매 존재 하의 접촉 수소화 반응이나 루이스산을 사용하는 방법 (3브롬화붕소, 3염화붕소, 3염화붕소-디메틸술파이드 착물, 3플루오르화붕소-디에틸에테르 착물과 에탄티올, 3플루오르화붕소-디에틸에테르 착물과 디메틸술파이드) 등에 의해 탈벤질화를 실시함으로써 화합물 (Ⅵ) 을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법은, 상기의 방법에 제한되지 않는다. 발명의 화합물은 예를 들어, 스킴 1∼4 에 포함되는 공정을 적당히 조합하는 것에 의해도 합성할 수 있다.
본 발명의 내용을 이하의 실시예 및 시험예로 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.
이하의 실시예에 있어서, 각 기호는 이하의 의미를 갖는다 :
NMR : 핵자기 공명 스펙트럼 (TMS 내부 표준), MS : 질량 분석값, HPLC : 고속 액체 크로마토그래피.
NMR, MS 및 HPLC 는 이하의 기기를 사용하여 측정하였다.
NMR : JEOL JNM-EX-270 (270㎒), 또는 Brucker ARX300 (300㎒)
MS : Thermo Finigan 사 LCQ, 또는 Waters 사 micromassZQ, 또는 Quattro micro
HPLC : Waters 사 2690/2996 (검출기)
실시예 1
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-( 벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )나프탈렌-1-일)-6- 히드록시메틸테트라히드로피란 -3,4,5-트리올 ;
1) (벤조[b]티오펜-2-일)-(4-브로모나프탈렌-2-일)메탄올의 합성
벤조티오펜 (0.48g, 3.58mmol) 의 무수 THF (10mL) 용액에 질소 분위기 하, -78℃ 에서 n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6M, 2.04mL, 3.27mmol) 을 5 분에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 -78℃ 에서 10 분간 교반한 후, 실온에서 20 분간 교반하였다. 4-브로모나프탈렌-2-카르보알데히드 (0.73mL, 3.11mmol) 의 무수 THF (5mL) 용액을 -78℃ 에서 적하하고, -78℃ 에서 2 시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸 (10 : 1)) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.0g, 75.6%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00009
2) 2-(4-브로모나프탈렌-2-일메틸)벤조[b]티오펜의 합성
질소 기류 하, (벤조[b]티오펜-2-일)-(4-브로모나프탈렌-2-일)메탄올 (1.0g, 2.71mmol) 의 염화메틸렌 (30mL) 용액에 0℃ 에서 트리에틸실란 (0.48mL, 3.01mmol) 및 3플루오르화붕소디에틸에테르 착물 (0.34mL, 2.71mmol) 을 적하하였다. 실온에서 3 시간 교반한 후, 50% 메탄올 수용액 (1mL) 을 첨가하고, 다시 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산마그네슘) 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 40)) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.82g, 85.6%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00010
3) (3R, 4S, 5S, 6R)-2-[3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]-3,4,5-트리스벤질옥시-6-벤질옥시메틸테트라히드로피란-2-올의 합성
2-(4-브로모나프탈렌-2-일메틸)벤조[b]티오펜 (0.81g, 2.29mmol) 의 무수 THF (15mL) 용액에 질소 분위기 하, -78℃ 에서 n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6M, 1.58mL, 2.53mmol) 을 5 분에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 -78℃ 에서 5 분간 교반한 후, 3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸테트라히드로피란-2-온 (1.36g, 2.52mmol) 의 무수 THF (10mL) 용액을 -78℃ 에서 적하하고, -78℃ 에서 2 시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸 (10 : 1)) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.4g, 75%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00011
4) (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]-3,4,5-트리스벤질옥시-6-벤질옥시메틸테트라히드로피란의 합성
질소 기류 하, (3R, 4S, 5S, 6R)-2-[3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]-3,4,5-트리스벤질옥시-6-벤질옥시메틸테트라히드로피란-2-올 (1.4g, 1.72mmol) 의 염화메틸렌 (15mL) 용액에 0℃ 에서 트리에틸실란 (0.34mL, 2.06mmol) 및 3플루오르화붕소디에틸에테르 착물 (0.24mL, 1.89mmol) 을 적하하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 물을 첨가하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식 염수로 세정, 건조 (무수 황산마그네슘) 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 10)) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.1g, 80.2%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00012
5) (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]-6-히드록시메틸테트라히드로피란-3,4,5-트리올의 합성
질소 기류 하, 0℃ 에서 (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]-3,4,5-트리스벤질옥시-6-벤질옥시메틸테트라히드로피란 (1.1g, 1.38mmol) 의 무수 염화메틸렌 (30mL) 용액에 디메틸술파이드 (3.5mL) 및 3플루오르화붕소디에틸에테르 착물 (1.75mL, 13.8mmol) 을 적하하고, 실온에서 3 일간 교반하였다. 물 (10mL) 을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 : 메탄올 (30 : 1)) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.35g, 58.2%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00013
실시예 2
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-(5- 플루오로벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )나프탈렌-1-일)-6- 히드록시메틸테트라히드로피란 -3,4,5-트리올
1) 1-(2,2-디메톡시에틸술파닐)-4-플루오로벤젠의 합성
질소 분위기 하, 나트륨메톡시드의 메탄올 용액 (0.5M, 74.9mL, 37.4mmol) 에 4-플루오로벤젠티올 (2.5mL, 23.4mmol), 2-브로모-1,1-디메톡시탄 (3.0mL, 25.7mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하였다. 동일 온도에서 10 분간 교반한 후, 5 시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 하에서 농축시키고, 냉수를 첨가하였다. 에테르로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 20)) 로 정제하여, 표제 화합물 (4.52g, 89%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00014
2) 5-플루오로벤조[b]티오펜의 합성
질소 분위기 하, 무수 클로로벤젠 (150mL) 에 폴리인산 (10g) 을 첨가하였 다. 환류 하에, 1-(2,2-디메톡시에틸술파닐)-4-플루오로벤젠 (4.0g, 18.5mmol) 을 1.5 시간에 걸쳐 첨가하고, 밤새도록 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 유기층을 분리하였다. 폴리인산층에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 50)) 로 정제하여, 표제 화합물 (420㎎, 15%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00015
3) 4-브로모나프탈렌-2-카르보알데히드의 합성
질소 분위기 하, 오기잘릴클로라이드의 염화메틸렌 용액 (2.0M, 4.88mL) 을 염화메틸렌 (40mL) 으로 희석시키고, -78℃ 에서 디메틸술폭시드 (0.9mL, 12.7mmol) 를 적하하였다. 이 용액에 문헌 (J. Med. Chem., 37, 2485 (1993)) 에 따라 합성한 (4-브로모나프탈렌-2-일)메탄올 (1.15g, 4.88mmol) 의 염화메틸렌 (10mL) 용액을 10 분에 걸쳐 적하하였다. 이 반응액을 -78℃ 에서 15 분간, -45℃ 에서 1 시간 교반한 후, 트리에틸아민 (4.0mL, 29.3mmol) 을 적하하고, 0℃ 에서 30 분 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 20)) 로 정제하여, 표제 화합물 (890 ㎎, 78%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00016
4) (4-브로모나프탈렌-2-일)-(5-플루오로벤조[b]티오펜-2-일)메탄올의 합성
질소 기류 하, 5-플루오로벤조[b]티오펜 (410㎎, 2.68mmol) 의 THF (10mL) 용액에 -78℃ 에서 n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6M, 1.68mL, 2.68mmol) 을 적하하고, 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 이 용액에 -78℃ 하에, 4-브로모나프탈렌-2-카르보알데히드 (600㎎, 2.55mmol) 의 THF (5mL) 용액을 적하하였다. 동일 온도에서 2 시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산마그네슘) 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 10)) 로 정제하여, 표제 화합물 (680㎎, 69%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00017
5) 2-(4-브로모나프탈렌-2-일메틸)-5-플루오로벤조[b]티오펜의 합성
질소 기류 하, (4-브로모나프탈렌-2-일)-(5-플루오로벤조[b]티오펜-2-일)메탄올 (260㎎, 0.65mmol) 의 염화메틸렌 (10mL) 용액에 0℃ 에서 트리에틸실란 (0.18mL, 2.11mmol) 및 3플루오르화붕소디에틸에테르 착물 (0.25mL, 1.94mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산마그네슘) 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 100)) 로 정제하여, 표제 화합물 (520㎎, 80%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00018
6) (3R, 4R, 5S, 6R)-3,4,5-트리스벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-[3-(5-플루오로벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]테트라히드로피란-2-올의 합성
질소 기류 하, 2-(4-브로모나프탈렌-2-일메틸)-5-플루오로벤조[b]티오펜 (520㎎, 1.41mmol) 의 THF (15mL) 용액에 -78℃ 에서 n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6M, 0.97mL, 1.55mmol) 을 적하하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 10 분간 교반하고, 이 용액에 3,4,5-트리스벤질옥시-6-벤질옥시메틸테트라히드로피란-2-온 (835㎎, 1.55mmol) 의 THF (3mL) 용액에 적하하였다. -78℃ 에서 1 시간 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 에테르로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산마그네슘) 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 20)) 로 정제하여, 표제 화합물 (770㎎, 66%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00019
7) (3R, 4R, 5S, 6R)-3,4,5-트리스벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-[3-(5-플루오로벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]테트라히드로피란의 합성
질소 기류 하, (3R, 4R, 5S, 6R)-3,4,5-트리스벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-[3-(5-플루오로벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]테트라히드로피란-2-올 (770㎎, 0.93mmol) 의 염화메틸렌 (10mL) 용액에 0℃ 에서 트리에틸실란 (0.19mL, 1.21mmol) 과 3플루오르화붕소디에틸에테르 착물 (0.14mL, 1.11mmol) 을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2 시간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 20)) 로 정제하여, 표제 화합물 (550㎎, 73%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00020
8) (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-(5-플루오로벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]-6-히드록시메틸테트라히드로피란-3,4,5-트리올의 합성
질소 분위기 하, (3R, 4R, 5S, 6R)-3,4,5-트리스벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-[3-(5-플루오로벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]테트라히드로피란 (550㎎, 0.68mmol) 의 염화메틸렌 (15mL) 용액에, 빙냉 하, 디메틸술파이드 (1.72mL) 및 3플루오르화붕소디에틸에테르 착물 (0.86mL, 6.8mmol) 을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2.5 일 교반한 후, 빙냉 하에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 염화메틸렌 : 메탄올 (40 : 1)) 로 정제하여, 표제 화합물 (140mg, 46%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00021
실시예 3
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-( 벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )-4- 메톡시나프탈렌 -1-일)-6- 히드록시메틸테트라히드로피란 -3,4,5-트리올
1) 2,4-디브로모-1-메톡시나프탈렌의 합성
질소 분위기 하, 1-메톡시나프탈렌 (15.3g, 96.4mmol) 의 염화메틸렌 (450mL) 용액에 브롬 (9.88mL, 192.8mmol) 을 실온에서 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2 시간 교반한 후, 포화 Na2S2O5 수용액을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산마그네슘) 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 (29.4g, 98%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00022
2) 4-브로모-1-메톡시나프탈렌-2-카르보알데히드의 합성
질소 기류 하, 2,4-디브로모-1-메톡시나프탈렌 (30.3g, 95.9mmol) 의 THF (1800mL) 용액에 -78℃ 에서 n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6M, 56.9mL, 91.1mmol) 을 적하하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 이 용액에 -78℃ 하, N,N-디메틸포름아미드 (8.9mL, 115.1mmol) 를 적하하였다. 동일 온도에서 3 시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산마그네슘) 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 8)) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.85g, 15%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00023
3) 벤조[b]티오펜-2-일-(4-브로모-1-메톡시나프탈렌-2-일)메탄올의 합성
질소 기류 하, 벤조티오펜 (1.33g, 9.90mmol) 의 THF (20mL) 용액에 -78℃ 에서 n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6M, 6.2mL, 9.90mmol) 을 적하하고, 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 이 용액에 -78℃ 하에, 4-브로모-1-메톡시나프탈렌-2-카르보알데히드 (2.5g, 9.43mmol) 의 THF (30mL) 용액을 적하하였다. 반응액을 동일 온도에서 2 시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산마그네슘) 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 4)) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.12g, 83%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00024
4) 2-(4-브로모-1-메톡시나프탈렌-2-일메틸)벤조[b]티오펜의 합성
질소 기류 하, 벤조[b]티오펜-2-일-(4-브로모-1-메톡시나프탈렌-2-일)메탄올 (3.1g, 7.76mmol) 의 염화메틸렌 (60mL) 용액에 0℃ 에서 트리에틸실란 (2.48mL, 15.5mmol) 및 3플루오르화붕소디에틸에테르 착물 (1.08mL, 8.54mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 50% 메탄올 수용액 (1mL) 을 첨가하고, 추가로 물 (30mL) 을 첨가하였다. 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산마그네슘) 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 50)) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.38g, 80%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00025
5) (3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-4-메톡시나프탈렌-1-일]-3,4,5-트리스벤질옥시-6-벤질옥시메틸테트라히드로피란-2-올
질소 기류 하, 2-(4-브로모-1-메톡시나프탈렌-2-일메틸)벤조[b]티오펜 (610㎎, 1.59mmol) 의 THF (9mL) 용액에 -78℃ 에서 n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6M, 1.09mL, 1.75mmol) 을 적하하였다. 반응액을 동일 온도에서 5 분간 교반하고, 이 용액에 3,4,5-트리스벤질옥시-6-벤질옥시메틸테트라히드로피란-2-온 (940㎎, 1.75mmol) 의 THF (3mL) 용액에 적하하였다. -78℃ 에서 2 시간 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 에테르로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산마그네슘) 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 6)) 로 정제하여, 표제 화합물 (859㎎, 64%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00026
6) (3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-4-메톡시나프탈렌-1- 일]-3,4,5-트리스벤질옥시-6-벤질옥시메틸테트라히드로피란의 합성
질소 기류 하, (3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-4-메톡시나프탈렌-1-일]-3,4,5-트리스벤질옥시-6-벤질옥시메틸테트라히드로피란-2-올 (859㎎, 1.02mmol) 의 염화메틸렌 (17mL) 용액에 0℃ 에서 트리에틸실란 (0.33mL, 2.04mmol) 과 3플루오르화붕소디에틸에테르 착물 (0.14mL, 1.12mmol) 을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1 시간 교반한 후, 물 (20mL) 을 첨가하였다. 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 10)) 로 정제하여, 표제 화합물 (517㎎, 61%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00027
7)(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-4-메톡시나프탈렌-1-일]-6-히드록시메틸테트라히드로피란-3,4,5-트리올의 합성
질소 분위기 하, (3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-4-메톡시나프탈렌-1-일]-3,4,5-트리스벤질옥시-6-벤질옥시메틸테트라히드로피란 (515㎎, 0.62mmol) 의 염화메틸렌 (10mL) 용액에, 빙냉 하, 디메틸술파이드 (1.6mL) 및 3플루오르화붕소디에틸에테르 착물 (0.79mL, 6.23mmol) 을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 3 일간 교반한 후, 빙냉 하에서 물 (10mL) 을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 염화메틸렌 : 메탄올(20 : 1)) 로 정제하여, 표제 화합물 (82㎎, 28%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00028
실시예 4
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2- 히드록시메틸 -6-[3-(5- 메톡시벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )나프탈렌-1-일] 테트라히드로피란 -3,4,5-트리올
1) 1-(2,2-디메톡시에틸술파닐)-4-메톡시벤젠의 합성
질소 분위기 하, 나트륨메톡시드의 메탄올 용액 (0.5M, 80.0mL, 40.0mmol) 에 4-메톡시벤젠티올 (3.07mL, 25.0mmol), 2-브로모-1,1-디메톡시에탄 (3.25mL, 27.5mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하였다. 동일 온도에서 10 분간 교반한 후, 5 시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 하에서 농축시키고, 냉수를 첨가하였다. 에테르로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 20)) 로 정제하여, 표제 화합물 (5.30g, 93%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00029
2) 5-메톡시벤조[b]티오펜의 합성
질소 분위기 하, 무수 클로로벤젠 (150mL) 에 폴리인산 (10g) 을 첨가하였다. 환류 하, 1-(2,2-디메톡시에틸술파닐)-4-메톡시벤젠 (5.2g, 227mmol) 을 1.5 시간에 걸쳐 첨가하고, 밤새도록 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 유기층을 분리하였다. 폴리인산층에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 40)) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.1g, 30%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00030
3) (4-브로모나프탈렌-2-일)-(5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-메탄올의 합성
질소 기류 하, 5-메톡시벤조[b]티오펜 (388㎎, 2.36mmol) 의 THF (6mL) 용액에 -78℃ 에서 n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6M, 1.48mL, 2.36mmol) 을 적하하고, 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 이 용액에 -78℃ 하에, 4-브로모나프탈렌-2-카르보알데히드 (530㎎, 2.25mmol) 의 THF (4mL) 용액을 적하하였다. 동일 온도에서 2 시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추 출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산마그네슘) 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 10)) 로 정제하여, 표제 화합물 (725㎎, 77%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00031
4) 2-(4-브로모나프탈렌-2-일메틸)-5-플루오로벤조[b]티오펜의 합성
질소 기류 하, 트리메틸실릴 요오드화물 (0.46mL, 3.26mmol) 의 아세토니트릴 (10mL) 용액에 (4-브로모나프탈렌-2-일)-(5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)메탄올 (260㎎, 0.65mmol) 을 0℃ 에서 2 시간에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산마그네슘) 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 10)) 로 정제하여, 표제 화합물 (130㎎, 52%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00032
5) (2R, 3S, 4R, 5R)-3,4,5-트리스벤질옥시-2-벤질옥시메틸-6-[3-(5-메톡시 벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]테트라히드로피란-6-올의 합성
질소 기류 하, 2-(4-브로모나프탈렌-2-일메틸)-5-메톡시벤조[b]티오펜 (173㎎, 0.45mmol) 의 THF (15mL) 용액에 -78℃ 에서 n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6M, 0.31mL, 0.50mmol) 을 적하하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 10 분간 교반하고, 이 용액에 3,4,5-트리스벤질옥시-6-벤질옥시메틸테트라히드로피란-2-온 (267㎎, 0.50mmol) 의 THF (2mL) 용액에 적하하였다. -78℃ 에서 1 시간 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산마그네슘) 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 4)) 로 정제하여, 표제 화합물 (279㎎, 73%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00033
6) (2R, 3S, 4R, 5R)-3,4,5-트리스벤질옥시-2-벤질옥시메틸-6-[3-(5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]테트라히드로피란의 합성
질소 기류 하, (2R, 3S, 4R, 5R)-3,4,5-트리스벤질옥시-2-벤질옥시메틸-6- [3-(5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]테트라히드로피란-6-올 (245㎎, 0.29mmol) 의 염화메틸렌 (3mL) 용액에 0℃ 에서 트리에틸실란 (0.093mL, 0.58mmol) 과 3플루오르화붕소디에틸에테르 착물 (0.041mL, 0.32mmol) 을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1 시간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 6)) 로 정제하여, 표제 화합물 (217㎎, 80%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00034
7) (2R, 3S, 4R, 5R, 6S)-2-히드록시메틸-6-[3-(5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]테트라히드로피란-3,4,5-트리올의 합성
질소 분위기 하, (2R, 3S, 4R, 5R)-3,4,5-트리스벤질옥시-2-벤질옥시메틸-6-[3-(5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]테트라히드로피란 (217㎎, 0.262mmol) 의 염화메틸렌 (4mL) 용액에, 빙냉 하, 디메틸술파이드 (0.66mL) 및 3플루오르화붕소디에틸에테르 착물 (0.33mL, 2.62mmol) 을 첨가하였다. 반응액 을 실온에서 3 일간 교반한 후, 빙냉 하에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 염화메틸렌 : 메탄올 (30 : 1)) 로 정제하여, 표제 화합물 (85㎎, 65%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00035
실시예 5
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-(5- 플루오로벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )나프탈렌-1-일)-6- 히드록시메틸테트라히드로피란 -3,4,5-트리올
1) 1-(2,2-디메톡시에틸술파닐)-4-에틸벤젠의 합성
질소 분위기 하, 나트륨메톡시드의 메탄올 용액 (0.5M, 81.4mL, 40.7mmol) 에 4-에틸벤젠티올 (3.50mL, 25.4mmol), 2-브로모-1,1-디메톡시에탄 (3.3mL, 27.9mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하였다. 동일 온도에서 10 분간 교반한 후, 5 시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 하에서 농축시키고, 냉수를 첨가하였다. 에테르로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로 마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 20)) 로 정제하여, 표제 화합물 (5.31g, 93%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00036
2) 5-에틸벤조[b]티오펜의 합성
질소 분위기 하, 무수 클로로벤젠 (150mL) 에 폴리인산 (10g) 을 첨가하였다. 환류 하에, 1-(2,2-디메톡시에틸술파닐)-4-에틸벤젠 (5.31g, 23.5mmol) 을 1.5 시간에 걸쳐 첨가하고, 밤새도록 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 유기층을 분리하였다. 폴리인산층에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 20)) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.98g, 26%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00037
3) (4-브로모-나프탈렌-2-일)-(5-에틸벤조[b]티오펜-2-일)-메탄올의 합성
질소 기류 하, 5-에틸벤조[b]티오펜 (373㎎, 2.30mmol) 의 THF (15mL) 용액에 -78℃ 에서 n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6M, 1.44mL, 2.30mmol) 을 적하하고, 동 일 온도에서 5 분간 교반하였다. 이 용액에 -78℃ 하, 4-브로모나프탈렌-2-카르보알데히드 (515㎎, 2.19mmol) 의 THF (5mL) 용액을 적하하였다. 동일 온도에서 2 시간 교반한 후, -20℃ 에서 30 분간 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산마그네슘) 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 9)) 로 정제하여, 표제 화합물 (780㎎, 90%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00038
4) 2-(4-브로모나프탈렌-2-일메틸)-5-에틸벤조[b]티오펜의 합성
질소 기류 하, (4-브로모나프탈렌-2-일)-(5-에틸벤조[b]티오펜-2-일)메탄올 (780㎎, 1.96mmol) 의 염화메틸렌 (20mL) 용액에 0℃ 에서 트리에틸실란 (0.63mL, 3.93mmol) 및 3플루오르화붕소디에틸에테르 착물 (0.27mL, 2.16mmol) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 메탄올 (10mL), 물 (30mL) 을 첨가하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산마그네슘) 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = n-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (460㎎, 62%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00039
5) (3R, 4R, 5S, 6R)-3,4,5-트리스벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-[3-(5-에틸벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]테트라히드로피란-2-올의 합성
질소 기류 하, 2-(4-브로모나프탈렌-2-일메틸)-5-에틸벤조[b]티오펜 (460㎎, 1.21mmol) 의 THF (15mL) 용액에 -78℃ 에서 n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6M, 0.83mL, 1.33mmol) 을 적하하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 5 분간 교반하고, 이 용액에 3,4,5-트리스벤질옥시-6-벤질옥시메틸테트라히드로피란-2-온 (844㎎, 1.57mmol) 의 THF (5mL) 용액에 적하하였다. -78℃ 에서 5 분간 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산마그네슘) 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 9)) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.06㎎, 100%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00040
6) (3R, 4R, 5S, 6R)-3,4,5-트리스벤질옥시-2-벤질옥시메틸-6-[3-(5-에틸벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]테트라히드로피란의 합성
질소 기류 하, (3R, 4R, 5S, 6R)-3,4,5-트리스벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-[3-(5-에틸벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]테트라히드로피란-2-올 (1.06g, 1.26mmol) 의 염화메틸렌 (20mL) 용액에 -40℃ 에서 트리에틸실란 (0.60mL, 3.78mmol) 과 3플루오르화붕소디에틸에테르 착물 (0.17mL, 1.32mmol) 을 첨가하였다. 반응액을 0℃ 에서 1 시간 교반한 후, 50% 메탄올 수용액 (20mL) 을 첨가하였다. 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 9)) 로 정제하여, 표제 화합물 (670㎎, 65%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00041
7) (2R, 3S, 4R, 5R, 6S)-2-히드록시메틸-6-[3-(5-에틸벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]테트라히드로피란-3,4,5-트리올의 합성
질소 분위기 하, (3R, 4R, 5S, 6R)-3,4,5-트리스벤질옥시-2-벤질옥시메틸-6-[3-(5-에틸벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]테트라히드로피란 (670㎎, 0.81mmol) 의 염화메틸렌 (4mL) 용액에, 빙냉 하, 디메틸술파이드 (2.66mL) 및 3플루오르화붕소디에틸에테르 착물 (1.03mL, 8.12mmol) 을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1.5 일 교반한 후, 빙냉 하에서 50% 메탄올 수용액 (20mL) 을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 염화메틸렌 : 메탄올 (50 : 1)) 로 정제하여, 표제 화합물 (119㎎, 32%) 을 얻었다.
Figure 112007016858324-PCT00042
상기 실시예 화합물의 구조식을 표 1 에 나타낸다.
Figure 112007016858324-PCT00043
상기 실시예와 동일한 조작을 행함으로써, 하기 표에 나타내는 본 발명 화합물에 상당하는 출발 원료와 시약을 사용하여 조제하였다.
Figure 112007016858324-PCT00044
Figure 112007016858324-PCT00045
시험예 1
인간 Na + -글루코오스 공수송체 ( SGLT1 및 SGLT2 ) 활성 저해 작용 확인 시험
1) 인간 SGLT1 발현 벡터의 제작
인간 소장 유래의 cDNA 라이브러리 (Clontech 사 제조) 를 주형으로 하고, 합성 DNA 프라이머를 사용하여, KOD + DNA Polymerase (도요보사 제조) 에 의해 PCR 을 실시하여, 인간 SGLT1 cDNA 를 증폭시켰다. 다음으로, 증폭된 단편을 Topo TA Cloning Dual Promoter 키트 (Invitrogen 사 제조) 를 사용하여 pcRII-Topo 벡터에 클로닝하고, 대장균의 컴피턴트 셀 (Invitrogen 사 제조, TOP10) 에 도입하여, 암피실린 내성을 나타내는 클론을 암피실린 (50㎎/L) 을 함유하는 LB 배지 중에서 증식시켰다. 증식시킨 대장균으로부터 정법 (Maniatis 들, Molecular Cloning 을 참조) 에 따라 플라스미드를 정제하였다. 이 플라스미드를 주형으로 하여, 제한 효소 인식 부위를 도입한 합성 DNA 프라이머를 사용하여, KOD + DNA Polymerase 에 의해 PCR 을 실시하여, 인간 SGLT1 cDNA (상류에 Eco RI 인식 부위, 하류에 Hind III 인식 부위가 부가된 단편) 를 증폭시켰다. 이 증폭 단편을 Eco RI 와 Hind III 소화(消化)시키고, 소화 단편을 발현 벡터 pcDNA 3.1(-) (Invitrogen 사 제조) 의 동일 인식 부위에 Rapid DNA Ligation kit (Roche Diagnostics 사 제조) 를 사용하여 연결하였다. 연결한 발현 벡터를 대장균의 컴피턴트 셀 (Invitrogen 사 제조, DH5α) 에 도입하여, 암피실린을 함유하는 LB 배지 중에서 증식시키고, 정법에 의해 인간 SGLT1 발현 벡터를 취득하였다.
2) 인간 SGLT2 발현 벡터의 제작
인간 신장 유래의 cDNA 라이브러리 (Clontech 사 제조) 를 주형으로 하고, 합성 DNA 프라이머를 사용하여, KOD + DNA Polymerase 에 의해 PCR 을 실시하여, 인간 SGLT2 cDNA 를 증폭시켰다. 다음으로, 증폭된 단편을 Topo TA Cloning Dual Promoter 키트를 사용하여 pcRII-Topo 벡터에 클로닝하고, 대장균의 컴피턴트 셀 (TOP10) 에 도입하여, 암피실린 내성을 나타내는 클론을 암피실린 (50㎎/L) 을 함유하는 LB 배지 중에서 증식시켰다. 증식시킨 대장균으로부터 정법에 따라 플라스미드를 정제하였다. 이 플라스미드를 주형으로 하여, 제한 효소 인식 부위를 도입한 합성 DNA 프라이머를 사용하여, KOD + DNA Polymerase 에 의해 PCR 을 실시하여, 인간 SGLT2 cDNA (상류에 Xho I 인식 부위, 하류에 Hind III 인식 부위가 부가된 단편) 를 증폭시켰다. 이 증폭 단편을 Xho I 와 Hind III 소화시키고, 소화 단편을 발현 벡터 pcDNA3.1(-) 의 동일 인식 부위에 Rapid DNA Ligation kit 를 사용하여 연결하였다. 연결한 발현 벡터를 대장균의 컴피턴트 셀 (DH5α) 에 도입하고, 암피실린을 함유하는 LB 배지 중에서 증식시키고, 정법에 의해 인간 SGLT2 발현 벡터를 취득하였다.
3) 인간 SGLT1 안정 발현 세포와 인간 SGLT2 안정 발현 세포의 제작
제한 효소 Pvu I 로 소화시킨 인간 SGLT1 발현 벡터 또는 인간 SGLT2 발현 벡터를 FuGENE (Roche Diagnostics 사 제조) 를 사용하여 CHO-K1 세포에 도입하였다. 유전자를 도입한 후, 세포를 페니실린 (50U/mL, SIGMA 사 제조), 스트렙토마이신 (50㎎/L, SIGMA 사 제조), Geneticin (200㎎/L, 나카라이 테스크사 제조) 과 20% 소 태아 혈청을 포함하는 DMEM 배지 (Gibco 사 제조) 중에서 37℃, 5% CO2 의 존재 하에서 약 3 주간 배양하여, Geneticin 내성의 클론을 얻었다. 이들 클론 중에서 인간 SGLT1 또는 인간 SGLT2 를 안정적으로 발현하는 세포를, 나트륨 의존적인 당(메틸-α-D-글루코피라노시드) 삽입 활성을 지표로서 선택, 취득하였다.
4) 메틸-α-D-글루코피라노시드 삽입 저해 활성의 측정
인간 SGLT1 안정 발현 CHO 세포 또는 인간 SGLT2 안정 발현 CHO 세포를 96 웰 플레이트에 30000∼40000cell/well 의 밀도로 뿌려, 4∼6 일간 배양하였다. 다음으로, 이들 배양 플레이트의 배지를 제거하고, 1 웰당 전처치용 완충액 (염화콜린 140mM, 염화칼륨 2mM, 염화칼슘 1mM, 염화마그네슘 1mM, 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산 10mM, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 함유하는 완충액 pH 7.4) 을 150μL 첨가하고, 37℃ 에서 20 분간 정치하였다. 전처치용 완충액을 제거하고, 다시 1 웰당 전처치용 완충액을 50μL 첨가하고, 37℃ 에서 20 분간 정치하였다. 완충액 (염화나트륨 140mM, 염화칼륨 2mM, 염화칼슘 1mM, 염화마그네슘 1mM, 메틸-α-D-글루코피라노시드 1mM, 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산 10mM, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 함유하는 완충액 pH 7.4) 100mL 에 6.3mL 의 메틸-α-D-(U-14C)글루코피라노시드 (Amersham Pharmacia Biotech 사 제조, 200mCi/L) 를 첨가하고 혼합하여 삽입용 완충액으로 하고, 이 삽입용 완충액에 시험 화합물을 용해시킨 용액을 저해 활성 측정용 완충액으로서 사용하였다. 또, 대조로는 시험 화합물을 함유하지 않는 삽입용 완충액을 사용하였다. 또한, 시험 화합물 및 나트륨 비존재 하의 기초 삽입 측정용에 염화나트륨 대신에 140mM 의 염화콜린을 함유하는 기초 삽입용 완충액을 동일하게 조제하여 측정에 사용하였다. 배양 플레이트의 웰로부터 전처치용 완충액을 제거하고, 저해 활성 측정용 완충액을 1 웰당 35μL 씩 첨가하고, 37℃ 에서 45 분간 정치하였다. 저해 활성 측정용 완충액을 제거하고, 세정용 완충액 (염화콜린 140mM, 염화칼륨 2mM, 염화칼슘 1mM, 염화마그네슘 1mM, 메틸-α-D-글루코피라노시드 10mM, 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산 10mM, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 함유하는 완충액 pH 7.4) 을 1 웰당 300μL 씩 첨가하고, 바로 제거하였다. 이 세정 조작을 다시 1 회 실시하여, 세포 용해액 (수산화나트륨 1M, 라우릴황산나트륨 0.1%) 을 1 웰당 30μL 씩 첨가하여 세포를 가용화하였다. 여기에 2M 염산을 15μL 첨가하고, 이 용액 40μL 를 Luma-plate (Packard 사 제조) 로 옮겨, 실온에서 하룻밤 방치함으로써 용매를 증발시켰다. 플레이트 상의 시료의 방사 활성을 톱카운트(Topcount) (Packard 사 제조) 로 계측하였다. 대조의 삽입량으로부터 기초 삽입량을 뺀 값을 100% 로 하고, 삽입량의 50% 를 저해하는 시험 화합물 농도 (IC50 값) 를 농도-저해 곡선으로부터 연산 소프트 (ELfit ver.3) 에 의해 산출하였다. 그 결과, 본 발명 화합물은 현저한 SGLT2 저해 작용을 나타냈다. 본 발명의 대표적 화합물의 SGLT2 의 저해에 있어서의 IC50 값를 표에 나타낸다.
시험 화합물 IC50 값 (nM)
실시예 1 18
실시예 8 18
시험예 2
래트에 있어서의 혈중 반감기 측정 시험
SD 계 웅성 래트 (8 주령, 일본 SLC) 에 시험 화합물을 정맥내 투여하고, 혈액을 투여 2 분, 5 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간 및 8 시간 후에 채취하였다. 얻어진 혈액을 원심하여 혈장을 얻었다. 내부 표준 물 질 phenytoin (250ng) 를 첨가한 튜브에 혈장 시료 (0.01mL), 물 (0.4mL) 을 첨가, 디에틸에테르 (2mL) 를 첨가하여 5 분간 교반한 후, 10 분간 원심하고, 유기층을 회수하여 질소로 건조시키고, 이동상(相) (0.05mL) 을 첨가하고 용해시켜, 측정 시료로 하였다.
측정 시료를 LC-MS/MS 에 주입하고, 이하의 조건으로 측정하였다.
칼럼 : ODS (2.0 x 150㎜)
이동상 : 아세토니트릴/10mM 아세트산암모늄 = 4/6 (v/v)
유속 : 0.2mL/min
시료 주입량 : 10μL
질량 분석 : ESI(+)
LC-MS/MS 법에 의해 얻어진 혈장 중 농도를 Pharsight Corporation 사 제조의 WinNonlin standard 를 사용하여, non-compartmental analysis 를 실시하여, pharmacokinetic parameters 를 산출하였다. 최종 상(相)에 있어서의 반감기는 표 4 와 같다.
(투여량은 10㎎/㎏)
시험 화합물 반감기 (hr)
실시예 1 8.21
본 발명에 의해, 우수한 SGLT2 의 활성 저해 작용을 나타내는 글루시톨 화합 물 또는 그 프로드러그 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또, 본 발명 화합물은 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.

Claims (13)

  1. 식 (I) 로 나타나는 화합물 :
    Figure 112007016858324-PCT00046
    [식 중, m 은 1∼3 에서 선택되는 정수이고,
    R1, R2, R3 및 R4 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 1 이상의 Ra 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 이상의 Rb 로 치환되어도 되는 C7-C14 아르알킬기, 및 -C(=O)Rx 에서 선택되고,
    Rx 는 1 이상의 Ra 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 이상의 Rb 로 치환되어도 되는 아릴기, 1 이상의 Rb 로 치환되어도 되는 헤테로아릴기, 1 이상의 Ra 로 치환되어도 되는 C1-C6 알콕시기, 또는 -NReRf 이고,
    Ar1 은 1 이상의 Rb 로 치환되어도 되는 나프틸기이고,
    A 는 1 이상의 Rb 로 치환되어도 되는 헤테로아릴기이고, 당해 헤테로아릴기 는 방향족 탄소고리 또는 방향족 헤테로고리와 축합고리를 형성하고 있어도 되고, 단, A 가 2 이상의 고리를 포함하는 벤조 축합고리인 경우, -(CH2)m- 기는 A 에 있어서의 헤테로고리 상에 연결하고,
    Ra 는, 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알콕시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 아릴옥시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 헤테로아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 헤테로아릴옥시기, 메르캅토기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬티오기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬술피닐기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, -NRfRg, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알콕시카르보닐기, 및 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기에서 선택되고,
    Rb 는, 각각 독립적으로, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C3-C8 시클로알킬기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 C7-C14 아르알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알콕시카르보닐기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알콕시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 아릴옥시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 헤테로아릴기, 1 이상 의 Rd 로 치환되어도 되는 헤테로아릴옥시기, 메르캅토기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬티오기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬술피닐기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, -NRfRg, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기, C1-C3 알킬렌디옥시기, 및 헤테로시클릴기에서 선택되고,
    Rc 는, 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, C1-C6 알콕시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 아릴옥시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 헤테로아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 헤테로아릴옥시기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 및 디(C1-C6 알킬)아미노기에서 선택되고,
    Rd 는, 각각 독립적으로, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기, C7-C14 아르알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 및 디(C1-C6 알킬)아미노기에서 선택되고,
    Re 는 수소 원자, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 아릴기, 또는 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 헤테로아릴기이고,
    Rf 는 수소 원자 또는 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기이고,
    Rg 는 수소 원자, Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어도 되는 헤테로아릴기, 카르바모일기, 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알콕시카르보닐기, 또는 1 이상의 Rc 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기이고, 또는,
    Re 와 Rf, 및 Rf 와 Rg 는, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 4∼7 원자 헤테로고리를 형성해도 된다.]
    또는, 그 프로드러그 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식 (Ia) :
    Figure 112007016858324-PCT00047
    [식 중, A, R1, R2, R3, R4 및 m 은, 제 1 항에 정의한 바와 같다.]
    로 나타나는 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    식 (Ib) :
    Figure 112007016858324-PCT00048
    [식 중, A, Ar1, R1, R2, R3, R4 및 m 은, 제 1 항에 정의한 바와 같다.] 으로 나타나는 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rb 가, 각각 독립적으로, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기 및 C1-C3 알킬렌디옥시기에서 선택되는 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 가 티에닐기 또는 벤조티에닐기이고, 이들 기는 각각 1 이상의 Rb 로 치환되어도 되는 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m 이 1 인 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4 가, 각각 독립적으로, 수소 원자 및 -C(=O)Rx 에서 선택되고, Rx 가 1 이상의 Ra 로 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는 1 이상의 Ra 로 치환되어도 되는 C1-C6 알콕시기인 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염.
  8. (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]-6-히드록시메틸테트라히드로피란-3,4,5-트리올 ;
    (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-(5-플루오로벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]-6-히드록시메틸테트라히드로피란-3,4,5-트리올 ;
    (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-4-메톡시나프탈렌-1-일]-6-히드록시메틸테트라히드로피란-3,4,5-트리올 ;
    (2R, 3S, 4R, 5R, 6S)-2-히드록시메틸-6-[3-(5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]테트라히드로피란-3,4,5-트리올 ;
    (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-(5-에틸벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]-6-히드록시메틸테트라히드로피란-3,4,5-트리올 ;
    (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[3-(5-클로로벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]-6-히드록시메틸테트라히드로피란-3,4,5-트리올 ;
    (2R, 3S, 4R, 5R, 6S)-2-히드록시메틸-6-[3-(5-메틸벤조[b]티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]테트라히드로피란-3,4,5-트리올 ;
    (2R, 3S, 4R, 5R, 6S)-2-히드록시메틸-6-[3-(5-메틸티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]테트라히드로피란-3,4,5-트리올 ; 및
    (2R, 3S, 4R, 5R, 6S)-2-히드록시메틸-6-[3-(5-에틸티오펜-2-일메틸)나프탈렌-1-일]테트라히드로피란-3,4,5-트리올
    에서 선택되는 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염.
  9. Na+-글루코오스 공수송체 저해제로서 사용되는, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
  10. 당뇨병, 고혈당증에 기인하는 당뇨병성 합병증, 또는 비만증의 예방 또는 치료를 위해 사용되는 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    당뇨병이 인슐린 의존성 당뇨병 (1 형 당뇨병) 또는 인슐린 비의존성 당뇨병 (2 형 당뇨병) 인 의약 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염의 유효 치료량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨병, 고혈당증에서 기인하는 당뇨병성 합병증, 또는 비만증의 예방 또는 치료 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    당뇨병이 인슐린 의존성 당뇨병 (1 형 당뇨병) 또는 인슐린 비의존성 당뇨병 (2 형 당뇨병) 인 방법.
KR1020077004673A 2004-07-27 2005-07-27 신규 글루시톨 유도체, 그 프로드러그 및 그 염, 그리고이들을 함유하는 당뇨병 치료약 KR20070042191A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2004-00218895 2004-07-27
JP2004218895 2004-07-27
JP2004343942 2004-11-29
JPJP-P-2004-00343942 2004-11-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070042191A true KR20070042191A (ko) 2007-04-20

Family

ID=35786252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077004673A KR20070042191A (ko) 2004-07-27 2005-07-27 신규 글루시톨 유도체, 그 프로드러그 및 그 염, 그리고이들을 함유하는 당뇨병 치료약

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7943748B2 (ko)
EP (1) EP1803721A4 (ko)
JP (1) JPWO2006011502A1 (ko)
KR (1) KR20070042191A (ko)
CN (2) CN1020944C (ko)
AU (1) AU2005265715A1 (ko)
BR (1) BRPI0513824A (ko)
CA (1) CA2574608A1 (ko)
MX (1) MX2007001101A (ko)
RU (1) RU2386631C2 (ko)
TW (1) TW200617001A (ko)
WO (1) WO2006011502A1 (ko)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI310033B (en) 2003-03-14 2009-05-21 Yamanouchi Pharma Co Ltd C-glycoside derivatives or salts thereof
FR2883340B1 (fr) * 2005-03-16 2007-06-08 Itw De France Soc Par Actions Dispositif de fixation d'un anneau d'arrimage sur un element porteur et support le comportant
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP2019679B1 (en) 2006-05-23 2018-06-20 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
TWI403516B (zh) * 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
EP2074130A1 (en) * 2006-09-21 2009-07-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
WO2008075736A1 (ja) * 2006-12-21 2008-06-26 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体
US7795228B2 (en) 2006-12-28 2010-09-14 Theracos, Inc. Spiroheterocyclic glycosides and methods of use
US7846945B2 (en) 2007-03-08 2010-12-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
MX2011001855A (es) 2008-08-22 2011-03-24 Theracos Inc Procesos para la preparacion de inhibidores de sglt2.
CN102149717B (zh) * 2008-08-28 2014-05-14 辉瑞大药厂 二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇衍生物
HUE037449T2 (hu) 2008-10-17 2018-08-28 Sanofi Aventis Deutschland Egy inzulin és egy GLP-1 agonista kombinációja
CN101830876A (zh) * 2009-03-12 2010-09-15 上海恒瑞医药有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2010128152A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Novartis Ag Fused heterocyclic c-glycosides for the treatment of diabetes
KR20120087950A (ko) 2009-10-20 2012-08-07 노파르티스 아게 글리코시드 유도체 및 그의 용도
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
JP5696156B2 (ja) 2009-11-02 2015-04-08 ファイザー・インク ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体
PE20121316A1 (es) 2009-11-13 2012-10-05 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1 y metionina
RU2537239C2 (ru) 2009-11-13 2014-12-27 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Фармацевтическая композиция, включающая агонист glp-1, инсулин и метионин
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
CN102372722A (zh) 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
PT2611458T (pt) * 2010-08-30 2016-12-16 Sanofi Aventis Deutschland Utilização de ave0010 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2
WO2012109996A1 (zh) 2011-02-18 2012-08-23 上海璎黎科技有限公司 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
US8614195B2 (en) 2011-04-14 2013-12-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
CA2832951A1 (en) 2011-04-14 2012-10-18 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
PT2750699E (pt) 2011-08-29 2015-11-03 Sanofi Aventis Deutschland Acelerómetro pendular
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
KR20140054800A (ko) * 2012-10-29 2014-05-09 주식회사 종근당바이오 1-데옥시-1-(2-하이드록시에틸 아미노)-d-글루시톨 및 미글리톨의 제조방법
CN103910769B (zh) 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
WO2015043473A1 (en) * 2013-09-25 2015-04-02 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine
WO2015051484A1 (en) 2013-10-12 2015-04-16 Theracos, Inc. Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
CA2970200A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
CN105156426A (zh) * 2015-10-28 2015-12-16 苏州道众机械制造有限公司 一种膨胀螺栓
CN110337442B (zh) * 2017-02-24 2023-05-12 东亚St株式会社 作为2型钠依赖性葡萄糖转运蛋白抑制剂的新型葡萄糖衍生物
US11454128B2 (en) * 2018-08-06 2022-09-27 General Electric Company Fairing assembly
WO2020151620A1 (zh) * 2019-01-24 2020-07-30 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 化合物、其制备方法及其作为药物中间体的应用

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2102591C (en) 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
US5837689A (en) 1993-06-16 1998-11-17 Glycomed Incorporated Sialyl lewis-x mimetics containing naphthyl backbones
US5830873A (en) 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
JP2814950B2 (ja) 1994-05-11 1998-10-27 田辺製薬株式会社 血糖降下剤
JP3034192B2 (ja) 1995-11-07 2000-04-17 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JP3065235B2 (ja) 1995-11-07 2000-07-17 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JP3006513B2 (ja) 1995-11-07 2000-02-07 田辺製薬株式会社 医薬組成物
DE69712172T2 (de) * 1996-12-26 2002-10-31 Tanabe Seiyaku Co Propiophenonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2000080041A (ja) 1998-03-09 2000-03-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
DE60009929T2 (de) 1999-08-31 2005-03-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Matsumoto Glucopyranosyloxypyrazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte zu deren herstellung
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
JP4456768B2 (ja) * 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
ES2254376T3 (es) 2000-03-17 2006-06-16 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados glucopiranosiloxibencilbenceno, preparaciones medicinales que los contienen e intermediarios para la preparacion de los indicados derivados.
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
ES2269456T3 (es) 2000-09-29 2007-04-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de glucopiranosiloxibencilbenceno y composiciones medicinales que contienen los mismos.
DE60141156D1 (de) 2000-11-02 2010-03-11 Ajinomoto Kk Neue pyrazolderivate und diese enthaltende mittel gegen diabetes
AU2002223127A1 (en) 2000-11-30 2002-06-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Intellectual Property Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
ES2326158T3 (es) 2000-12-28 2009-10-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de glucopiranosiloxipirazol y su utilizacion como medicamentos.
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
US7087579B2 (en) 2001-02-26 2006-08-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
WO2002068440A1 (fr) 2001-02-27 2002-09-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de glycopyranosyloxypyrazole et utilisation medicinale de ceux-ci
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
HUP0600232A2 (en) * 2001-04-11 2006-08-28 Bristol Myers Squibb Co Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
CA2672001A1 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Ajinomoto Co., Inc. N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same
WO2002098893A1 (en) 2001-05-30 2002-12-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate therefor
BR0210510A (pt) 2001-06-20 2005-01-11 Kissei Pharmaceutical Derivado heterocìclico contendo nitrogênio, composição medicinal contendo o mesmo, uso médico do mesmo e intermediário para o mesmo
JP4115105B2 (ja) 2001-07-02 2008-07-09 協和醗酵工業株式会社 ピラゾール誘導体
JPWO2003011880A1 (ja) 2001-07-31 2004-11-18 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
EP1432720A1 (en) 2001-09-05 2004-06-30 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
JP4424203B2 (ja) 2002-04-26 2010-03-03 味の素株式会社 糖尿病予防・治療剤
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
AU2003254904A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl 5-thio-beta-d-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
JP4679155B2 (ja) 2002-12-25 2011-04-27 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
TWI310033B (en) 2003-03-14 2009-05-21 Yamanouchi Pharma Co Ltd C-glycoside derivatives or salts thereof
PL2896397T5 (pl) * 2003-08-01 2023-06-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nowe związki mające działanie inhibitujące zależny od sodu transporter glukozy

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006011502A1 (ja) 2006-02-02
CN1989132A (zh) 2007-06-27
MX2007001101A (es) 2007-03-15
AU2005265715A1 (en) 2006-02-02
EP1803721A4 (en) 2009-05-20
US20080319047A1 (en) 2008-12-25
CN1053827A (zh) 1991-08-14
EP1803721A1 (en) 2007-07-04
RU2007107076A (ru) 2008-09-10
BRPI0513824A (pt) 2008-05-20
RU2386631C2 (ru) 2010-04-20
CA2574608A1 (en) 2006-02-02
CN1989132B (zh) 2010-06-09
TW200617001A (en) 2006-06-01
JPWO2006011502A1 (ja) 2008-05-01
CN1020944C (zh) 1993-05-26
US7943748B2 (en) 2011-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070042191A (ko) 신규 글루시톨 유도체, 그 프로드러그 및 그 염, 그리고이들을 함유하는 당뇨병 치료약
KR101322980B1 (ko) 스피로케탈 유도체, 및 그 당뇨병 치료약으로서의 용도
JP5165565B2 (ja) 縮合環スピロケタール誘導体、およびその糖尿病治療薬としての使用
KR20070038572A (ko) 신규 시클로헥산 유도체, 그 프로드러그 및 그 염, 그리고그들을 함유하는 당뇨병 치료약
KR20090065551A (ko) 티오글루코오스 스피로케탈 유도체, 및 그 당뇨병 치료약으로서의 사용

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E601 Decision to refuse application