KR101322980B1 - 스피로케탈 유도체, 및 그 당뇨병 치료약으로서의 용도 - Google Patents

스피로케탈 유도체, 및 그 당뇨병 치료약으로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명에 의해, 식 (I)
[화학식 1]
Figure 112007062701513-pct00075
[식 중, R1, R2, R3, 및 R4 는, 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C7-C14 아르알킬기, 및 -C(=O)Rx 에서 선택되고 ; Rx 는, 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 또는 -NReRf 이고 ; Ar1 은, 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소 고리, 또는 1 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로고리이고 ; Q 는, -(CH2)m-(L)p- 또는 -(L)p-(CH2)m- 이고 ; m 은 0∼2 에서 선택되는 정수이고, n 은 1 및 2 에서 선택되는 정수이고, p 는 0 및 1 에서 선택되는 정수이고 ; L 은, -O-, -S- 또는 -NR5- 이고, A 는 치환되어 있어도 되는 아릴기, 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이다] 로 표시되 는 화합물, 그 프로드러그 및 그들 약리학적으로 허용되는 염, 그리고 당해 화합물을 함유한 의약, 의약 조성물 등이 제공된다.

Description

스피로케탈 유도체, 및 그 당뇨병 치료약으로서의 용도{SPIROKETAL DERIVATIVE AND USE THEREOF AS DIABETIC MEDICINE}
본 발명은, 의약품으로서 유용한 스피로케탈 유도체, 그 프로드러그, 및 그들 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은, 특히 Na+- 글루코오스 공(共)수송체 2 (SGLT2) 를 저해함으로써 인슐린 의존성 당뇨병 (1 형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병 (2 형 당뇨병) 등의 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만증 등의 고혈당증에서 유래하는 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한 스피로케탈 유도체 및 그 프로드러그 및 그들 염에 관한 것이다.
식생활의 구미화, 만성적인 운동부족 등으로 인해, 최근 당뇨병 환자가 증대하고 있다. 당뇨병 환자에 있어서는, 만성적인 고혈당에 의해 인슐린 분비 및 인슐린 감수성의 저하가 관찰되고, 이것이 혈당치를 더욱 상승시켜 증상 악화의 원인이 된다. 지금까지 당뇨병 치료약으로서 비구아나이드약, 술포닐우레아약, 글리코시다아제 저해약, 인슐린 저항성 개선약 등이 사용되고 있다. 그러나, 비구아나이드약에는 유산 아시도시스, 술포닐우레아약에는 저혈당, 글리코시다아제 저해약에는 설사 등의 부작용이 보고되고 있고, 현재, 이들과는 상이한 새로운 작 용 기전의 당뇨병 치료약의 개발이 간절히 요망되고 있다.
천연 유래의 글루코오스 유도체인 플로리진이, 신장근위 요세관의 S1 사이트에 존재하는 나트륨 의존성 글루코오스 공수송체 2 (SGLT2) 를 저해함으로써, 신장에서의 과잉된 글루코오스의 재흡수를 저해, 글루코오스 배설을 촉진하고, 혈당 강하 작용을 나타내는 것이 보고되어 있다 (비특허 문헌 1 을 참조). 그 이후로 현재에 이를 때까지, SGLT2 저해에 기초하는 당뇨병 치료약의 연구가 활발히 이루어지고 있다.
예를 들어, 일본 공개특허공보 2000-080041호 (특허 문헌 1), 국제공개공보 제01/068660호 (특허 문헌 2), 국제공개공보 제04/007517호 (특허 문헌 3) 등에서, SGLT2 의 저해제로서 사용되는 화합물이 보고되어 있다. 그러나, 플로리진 및 상기 특허 출원에 기재된 화합물은, 경구 투여되면 소장에 존재하는 글리코시다아제 등에 의해 용이하게 가수분해를 받고, 약리 작용이 신속하게 소실되는 것이 문제시되고 있다. 또, 플로리진의 경우, 아글리콘부인 플로레틴이 촉진 확산형의 당 수송체를 강력하게 저해한다고 보고되어 있고, 예를 들어 래트 정맥에 플로레틴을 투여하면 뇌내 글루코오스 농도가 감소된다는 악영향이 보고되어 있다 (예를 들어, 비특허 문헌 2 를 참조).
그래서 이러한 분해를 막고 흡수 효율을 향상시키는 목적에서, 화합물을 프로드러그화하는 시도가 이루어지고 있다. 그러나, 프로드러그를 투여하는 경우에는 표적으로 하는 기관 내 또는 그 근방에서 적확하게 대사되어 활성 화합물로 변화되는 것이 바람직한데, 생체에는 다양한 대사 효소가 존재하고, 또 개체 차이 도 많아, 안정된 작용을 발현하는 것은 곤란한 경우가 많다. 또, 화합물의 글리코시드 결합을 탄소-탄소 결합으로 변환하는 시도도 이루어지고 있지만 (특허 문헌 4∼8 을 참조), 활성 및 대사 안정성 등을 포함한 의약품으로서의 특성에 대해서 한층 향상이 요구되고 있다.
특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 2000-080041호
특허 문헌 2 : 국제공개공보 제01/068660호 팜플렛
특허 문헌 3 : 국제공개공보 제04/007517호 팜플렛
특허 문헌 4 : 미국 특허출원공개 제2001/041674호
특허 문헌 5 : 미국 특허출원공개 제2002/137903호
특허 문헌 6 : 국제공개공보 제01/027128호 팜플렛
특허 문헌 7 : 국제공개공보 제02/083066호 팜플렛
특허 문헌 8 : 국제공개공보 제04/013118호 팜플렛
비특허 문헌 1 : J.Clin.Invest., 제93권, 397페이지, 1994년
비특허 문헌 2 : Stroke, 제14권, 388페이지, 1983년
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 목적은, 의약품으로서 바람직한 특성을 갖는 스피로케탈 유도체를 제공함에 있다. 본 발명의 목적은, 특히, 혈당 강하 작용을 갖고, 또한 약효 지속성, 대사 안정성 또는 안전성 등의 의약품으로서 바람직한 특성을 갖는 스피로케탈 유도체를 제공함에 있다. 또한 본 발명의 목적은, 인슐린 의존성 당뇨병 (1 형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병 (2 형 당뇨병) 등의 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만증 등의 고혈당증에서 유래하는 질환의 예방 또는 치료를 위해 이용되는 의약 조성물을 제공함에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
상기 목적을 달성하기 위해서 본 발명자가 예의 검토를 실시한 결과, 식 (I) 로 표시되는 스피로케탈 유도체가 우수한 SGLT2 저해 활성을 갖는다는 지견을 얻어서 본 발명의 완성에 이르렀다.
즉, 본 발명의 하나의 측면에 따르면, 식 (I) 로 표시되는 화합물 :
Figure 112007062701513-pct00001
[식 중, R1, R2, R3, 및 R4 는, 각각 독립적으로 수소 원자, 1 이상의 Ra 로치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 이상의 Rb 로 치환되어 있어도 되는 C7-C14 아르알킬기, 및 -C(=O)Rx 에서 선택되고 ;
Rx 는, 1 이상의 Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 이상의 Rb 로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 1 이상의 Rb 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 1 이상의 Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 또는 -NReRf 이고 ;
Ar1 은, 1 이상의 Rb 로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소 고리, 또는 1 이상의 Rb 로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로고리이고 ;
Q 는, -(CH2)m-(L)p- 또는 -(L)p-(CH2)m- 이고 ;
m 은 0∼2 에서 선택되는 정수이고, n 은 1 및 2 에서 선택되는 정수이고, p 는 0 및 1 에서 선택되는 정수이고 ;
L 은, -O-, -S- 또는 -NR5- 이고,
R5 는, 수소 원자, 1 이상의 Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 및 -C(=O)Rx 에서 선택되고 ;
A 는, 1 이상의 Rb 로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 또는 1 이상의 Rb 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이고, 당해 아릴기 및 헤테로아릴기는, 방향족 탄소 고리 또는 방향족 헤테로고리와 축합하여 축합고리를 형성하고 있어도 되고 ;
Ra 는, 각각 독립적으로 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴옥시기, 메르캅토기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬티오기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술피닐기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, -NRfRg, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시카르보닐기, 및 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기에서 선택되고,
Rb 는, 각각 독립적으로 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 C7-C14 아르알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴옥시기, 메르캅토기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬티오기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술피닐기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, -NRfRg, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시카르보닐기, C1-C3 알킬렌디옥시기, 헤테로시크릴기, 및 헤테로시크릴옥시기에서 선택되고,
Rc 는, 각각 독립적으로 할로겐 원자, 수산기, 시아노기 , 니트로기, 카르복시기, C1-C6 알콕시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴옥시기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 및 디(C1-C6 알킬)아미노기에서 선택되고,
Rd 는, 각각 독립적으로 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C7-C14 아르알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 및 디(C1-C6 알킬)아미노기에서 선택되고,
Re 는, 수소 원자, 1 이상의 Rc 에서 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 또는 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이고,
Rf 는, 수소 원자 또는 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기이고,
Rg 는, 수소 원자, Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 카르바모일기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시카르보닐기, 또는 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기이고, 또는,
Re 와 Rf, 및 Rf 와 Rg 는, 그들이 결합되는 질소 원자와 하나가 되어, 4∼7 원자 헤테로고리를 형성해도 된다]
또는 그 프로드러그 또는 그들 약리학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 식 (Ia) 로 표시되는 화합물 :
Figure 112007062701513-pct00002
[식 중, Ar1, Q, n, R1, R2, R3, R4, 및 A 는 이미 정의된 바와 같다] 또는 그 프로드러그 또는 그들 약리학적으로 허용되는 염도 제공된다.
여기서, Ar1 은, 벤젠고리 또는 티오펜고리 (이들 기는 각각 1 이상의 Rb 에 의해 치환되어 있어도 된다) 인 것이 바람직하다. 또, m 은 1 인 것이 바람직하다. 또, n 은 1 인 것이 바람직하다. 또한, R1, R2, R3, 및 R4 는 각각 독 립적으로 수소 원자 및 -C(=O)Rx 에서 선택되는 기이고, Rx 가 1 이상인 Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는 1 이상의 Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기가 바람직하다.
또, Ar1 상에 있어서, 치환 글루시톨기와 직접 결합되는 고리 원자로부터 2 원자 떨어진 고리 원자에 치환기 -(CH2)m-A 가 결합되는 치환 양식이 바람직하고, 예를 들어 Ar1 이 벤젠고리인 경우에는 메타 치환체가, 또 예를 들어 Ar1 이 피리딘고리인 경우에는, 2,4 치환, 3,5 치환, 또는 2,6 치환이 바람직하다. 또, Ar1 이 티오펜고리인 경우에는, 2,5 치환, 또는 3,5 치환이 바람직하다. 또한, 치환 글루시톨기 및 치환기 -(CH2)m-A 는 고리 질소 원자에 결합되어 있어도 된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 식 (Ib) :
Figure 112007062701513-pct00003
[식 중, n 은 1 및 2 에서 선택되는 정수이고;
Ar1 은, 1 이상의 Rb 로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소 고리, 또는 1 이상의 Rb 로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로고리이고 ;
W 는 -O-Z 또는 할로겐 원자이고 ;
Z 는, 수소 원자, 아실기 또는 벤질기이고 ;
P1, P2, P3, 및 P4 는, 각각 독립적으로 수소 원자, 아실기 또는 벤질기에서 선택되고 ;
Rb 는 이미 정의된 바와 같다] 로 표시되는 화합물이 제공된다. 당해 화합물은, 예를 들어 식 (I) 로 표시되는 본 발명 화합물의 합성 중간체로서 유용하다. 여기서, 아실기는, RCO- 로 표시되는 기의 일반 명칭이고, 예를 들어, 포르밀기, C1-C6 알킬카르보닐기 (예를 들어, 아세틸기, 프로피오닐기 등), 아릴카르보닐기 (예를 들어, 벤조일기, 나프토일기 등), C7-C14 아르알킬카르보닐기 (예를 들어 벤질카르보닐기 등) 등이 포함된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, Na+- 글루코오스 공수송체 저해제로서 사용되는, 상기 식 (I) 또는 (Ia) 의 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 그들 약리학적으로 허용되는 염을 함유한 의약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 당뇨병 (예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병 (1 형 당뇨병) 또는 인슐린 비의존성 당뇨병 (2 형 당뇨병)), 또는 고혈당증, 또는 그들에서 유래하는 당뇨병성 합병증, 비만증의 예방 또는 치료를 위해 사용되 는, 상기 식 (I) 또는 (Ia) 의 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 그들 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 식 (I) 또는 (Ia) 의 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 그들 약리학적으로 허용되는 염의 유효 치료량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 (예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병 (1 형 당뇨병) 또는 인슐린 비의존성 당뇨병 (2 형 당뇨병)), 고혈당증에서 기인하는 당뇨병성 합병증, 또는 비만증의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
상기 식 (I) 및 (Ia) 에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4 로 표시되는 기에는, 예를 들어, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C7-C14 아르알킬기, C1-C6 알킬카르보닐기, C7-C14 아르알킬카르보닐기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C7-C14 아르알킬옥시카르보닐기가 포함된다. 이들 기는, 할로겐 원자, 수산기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬카르보닐기, 카르복시기, 아미노기 및 치환 아미노기에서, 바람직하게는 수소 원자 및 C1-C6 알킬카르보닐기에서 각각 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. R1, R2, R3, 및 R4 로서는, 수소 원자가 특히 바람직하다.
상기 식 (I) 및 (Ia) 에 있어서 Ar1 은, 예를 들어 동일 또는 상이한 1∼4개의 치환기에 의해 치환되어도 되고, 예를 들어, 할로겐 원자 ; 수산기 ; C1-C6 알킬 기, C3-C8 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 알킬티오기 (이상의 4개의 기는 할로겐 원자, 수산기 및 아미노기에서 선택되는 1∼4개의 치환기에 의해 치환되어도 된다) ; 메틸렌디옥시기 ; 시아노기 ; C1-C6 알킬술포닐기 ; C1-C6 알킬술포닐아미노기 ; 니트로기 ; 카르복시기 ; 치환 아미노기 ; 4∼6 원자 헤테로시크릴기에서 각각 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다.
Ar1 로 표시되는 기 중, 방향족 탄소 고리란, 바람직하게는 탄소수가 5∼6 인 방향족 탄소 고리로서, 예를 들어 벤젠고리 등이 포함된다. 방향족 헤테로고리란, 바람직하게는 5∼6 원자의 방향족 헤테로고리기로서, 예를 들어 피롤고리, 티오펜고리, 푸란고리, 피리딘고리, 티아졸고리, 이소티아졸고리, 피라졸고리, 인다졸고리, 옥사졸고리, 이속사졸고리, 이미다졸고리, 트리아졸고리, 피리미딘고리, 우리딘고리, 피라진고리, 피리다진고리 등이 포함된다. 특히 Ar1 는 벤젠고리, 또는 피롤고리, 티오펜고리, 푸란고리, 피라졸고리가 바람직하고, 또 벤젠고리, 티오펜고리, 피라졸고리가 바람직하다.
상기 식 (I) 및 (Ia) 에 있어서, A 는 동일 또는 상이한 1∼3개의 치환기에 의해 치환되어도 되고, 예를 들어, 할로겐 원자 ; 수산기 ; C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, C1-C6 알킬옥시기 및 C1-C6 알킬티오기 (이상의 4개의 기는 할로겐 원자 또는 수산기 또는 아미노기에서 각각 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기에 의해 치환되어도 된다) ; 메틸렌디옥시기 ; 시아노기 ; C1-C6 알킬술포닐기 ; C1-C6 알킬 술포닐아미노기 ; 니트로기 ; 카르복시기 ; 치환 아미노기 ; 5 또는 6 원자 헤테로아릴기; 4∼6 원자 헤테로시크릴기에서 각각 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다.
A 로 표시되는 기는, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 아즈레닐기, 피롤릴기, 인돌릴기, 피리딜기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 티에닐기, 벤조티에닐기, 푸릴기, 벤조푸라닐기, 티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조이소티아졸릴기, 피라졸릴기, 인다졸릴기, 옥사졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 벤조이속사졸릴기, 이미다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 피리미디닐기, 우리딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 이미다조피리딜기, 트리아조로피리딜기, 피롤로피리딜기 등이고, 또한 페닐기, 나프틸기, 티에닐기, 벤조티에닐기, 푸릴기, 벤조푸라닐기가 바람직하고, 또한 페닐기, 티에닐기, 벤조티에닐기가 바람직하다.
본 명세서에 있어서 「C1-C6 알킬기」 란, 탄소수 1∼6 의 직사슬형, 분지사슬형의 알킬기를 의미하고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3-에틸부틸, 및 2-에틸부틸 등이 포함된다. 바람직한 C1-C6 알킬기로서는, 예를 들어, 직사슬형 또는 분지사슬형의 탄소수 1∼3 인 것을 들 수 있고, 메틸, 에틸이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서 「C2-C6 알케닐기」 란 탄소수 2∼6 의 직사슬 또는 분지사슬형의 알케닐기를 의미하고, 예를 들어, 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 프로펜-2-일, 3-부테닐(호모알릴) 등이 포함된다.
본 발명에 있어서 「C2-C6 알키닐기」 란 탄소수 2∼6 의 직사슬 또는 분지사슬형의 알키닐기를 의미하고, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 및 3-부티닐 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「C3-C8 시클로알킬기」 란, 탄소수 3∼8 의 고리형 알킬기를 의미하고, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「C1-C6 알콕시기」 란, 알킬 부분으로서 탄소수 1∼6 의 직사슬 또는 분지사슬형의 알킬기를 갖는 알킬옥시기를 의미하고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, i-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 3-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 1-메틸부톡시, 1-에틸프로폭시, n-헥실옥시, 4-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 1-메틸펜톡시, 3-에틸부톡시 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「C7-C14 아르알킬기」 란 아릴기를 함유한 탄소수가 7∼14 의 아릴알킬기를 의미하고, 예를 들어, 벤질, 1-페네틸, 2-페네틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「C7-C14 아르알킬옥시기」 란 이미 정의한 아르알킬기를함유한, 탄소수가 7∼14 인 아릴알킬옥시기를 의미하고, 예를 들어, 벤질옥시, 1-페네틸옥시, 2-페네틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서 「아릴기」 란, 탄소수 6∼10 의 방향족 탄화수소고리를 갖는 아릴기를 의미하고, 예를 들어, 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「헤테로아릴기」 란, 1 이상의 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 독립적으로 선택되는 헤테로 원자를 함유하는 5∼10 원자 방향족 헤테로고리기를 의미하고, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등이 포함된다. 바람직한 헤테로아릴기는, 푸릴기, 피라졸릴기, 티에닐기, 피리디닐기 등의 5∼6 원자 고리 헤테로아릴기이고, 특히 티에닐기가 바람직하다.
본 명세서에 있어서 「아릴옥시기」 란, 아릴 부분으로서 이미 정의한 탄소수 6∼10 의 방향족 탄화수소기를 갖는 아릴옥시기를 의미하고, 예를 들어, 페녹시, 1-나프톡시 및 2-나프톡시 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「헤테로아릴옥시기」 란, 헤테로아릴 부분으로서 이미 정의한 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 함유한 5∼10 원자 방향족 헤테로고리기를 갖는 헤테로아릴옥시기를 의미하고, 예를 들어, 푸릴옥시, 티에닐옥시, 피롤릴옥시, 이미다졸릴옥시, 피라졸릴옥시, 옥사졸릴옥시, 이소옥사졸릴옥시, 티아졸릴옥시, 이소티아졸릴옥시, 옥사디아졸릴옥시, 티아디아졸릴옥시, 트리아졸릴옥시, 테트라졸릴옥시, 피리디닐옥시, 피리미디닐옥시, 피라지닐옥시, 피리다지닐옥시, 인돌릴옥시, 퀴놀리닐옥시, 이소퀴놀리닐옥시등이 포함된다. 바람직한 헤테로아릴옥시기는, 5∼6 원자 헤테로아릴옥시기이다.
본 명세서에 있어서 「C1-C6 알킬아미노기」 란, 알킬 부분으로서 탄소수 1∼6 의 직사슬 또는 분지사슬형의 알킬기를 갖는 알킬아미노기를 의미하고, 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노, n-부틸아미노, s-부틸아미노, i-부틸아미노, t-부틸아미노, n-펜틸아미노, 3-메틸부틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 1-메틸부틸아미노, 1-에틸프로필아미노, n-헥실아미노, 4-메틸펜틸아미노, 3-메틸펜틸아미노, 2-메틸펜틸아미노, 1-메틸펜틸아미노, 3-에틸부틸아미노, 및 2-에틸부틸아미노 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「디(C1-C6 알킬)아미노기」 란, 2개의 알킬 부분으로서 탄소수 1∼6 의 직사슬 또는 분지사슬형의 알킬기를 갖는 디알킬아미노기를 의미하고, 당해 2개의 알킬 부분은 동일하거나 상이해도 된다. 당해 「디(C1-C6 알킬)아미노기」 에는, 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디n-프로필아미노, 디i-프로필아미노, 디n-부틸아미노, 메틸-n-부틸아미노, 메틸-s-부틸아미노, 메틸-i-부틸아미노, 메틸-t-부틸아미노, 에틸-n-부틸아미노, 에틸-s-부틸아미노, 에틸-i- 부틸아미노, 에틸-t-부틸아미노 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「C1-C6 알킬티오기」 란, 알킬 부분으로서 탄소수 1∼6 의 직사슬 또는 분지사슬형의 알킬기를 갖는 알킬티오기를 의미하고, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, s-부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, n-펜틸티오, 3-메틸부틸티오, 2-메틸부틸티오, 1-메틸부틸티오, 1-에틸프로필티오, n-헥실티오, 4-메틸펜틸티오, 3-메틸펜틸티오, 2-메틸펜틸티오, 1-메틸펜틸티오, 3-에틸부틸티오, 및 2-에틸부틸티오 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「C1-C6 알킬술피닐기」 란, 알킬 부분으로서 탄소수 1∼6 의 직사슬 또는 분지사슬형의 알킬기를 갖는 알킬술피닐기 (-SO-R) 를 의미하고, 예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, i-프로필술피닐, n-부틸술피닐, s-부틸술피닐, i-부틸술피닐, t-부틸술피닐, n-펜틸술피닐, 3-메틸부틸술피닐, 2-메틸부틸술피닐, 1-메틸부틸술피닐, 1-에틸프로필술피닐, n-헥실술피닐, 4-메틸펜틸술피닐, 3-메틸펜틸술피닐, 2-메틸펜틸술피닐, 1-메틸펜틸술피닐, 3-에틸부틸술피닐, 및 2-에틸부틸술피닐 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「C1-C6 알킬술포닐기」 란, 알킬 부분으로서 탄소수 1∼6 의 직사슬 또는 분지사슬형의 알킬기를 갖는 알킬술포닐기를 의미하고, 예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, i-프로필술포닐, n-부틸술포닐, s-부틸술포닐, i-부틸술포닐, t-부틸술포닐, n-펜틸술포닐, 3-메틸부틸술포닐, 2-메틸부틸술포닐, 1-메틸부틸술포닐, 1-에틸프로필술포닐, n-헥실술포닐, 4-메틸펜 틸술포닐, 3-메틸펜틸술포닐, 2-메틸펜틸술포닐, 1-메틸펜틸술포닐, 3-에틸부틸술포닐, 및 2-에틸부틸술포닐 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「-C(=O)-Rx」 에는, 예를 들어, C1-C6 알킬카르보닐기, C7-C14 아르알킬카르보닐기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C7-C14 아르알킬옥시카르보닐기 등이 포함된다. 여기에서, C1-C6 알킬카르보닐기로서는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 피발로일기 등을 들 수 있고, 특히 아세틸기가 바람직하다. C7-C14 아르알킬카르보닐기로서는, 벤질카르보닐기, 나프틸메틸카르보닐기 등을 들 수 있고, 벤질카르보닐기가 바람직하다.
C1-C6 알콕시카르보닐기로서는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등을 들 수 있고, 메톡시카르보닐기가 바람직하다. C7-C14 아르알킬옥시카르보닐기로서는 벤질옥시카르보닐기, 나프틸메틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있고, 벤질옥시카르보닐기가 바람직하다.
본 명세서에 있어서 할로겐 원자로서는, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 4∼7 원자 헤테로고리란, 완전하게 포화이거나, 부분적으로 또는 완전하게 불포화이어도 되는 1개의 질소 원자를 함유하고, 추가로 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 함유하고 있어도 되는 헤테로고리를 의미하고, 예를 들어, 아제티딘, 피롤리딘, 피페 리딘, 모르폴린 등이 포함되고, 특히 피페리딘이 바람직하다.
본 명세서에 있어서 「방향족 탄소 고리」 는, 6∼10 원자의 방향족 탄소 고리를 의미하고, 예를 들어 벤젠고리 및 나프탈렌고리 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「방향족 헤테로고리」 는, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 포함한 5∼6 원자의 방향족 헤테로고리를 의미하고, 예를 들어 피롤고리, 인돌고리, 티오펜고리, 벤조티오펜고리, 푸란고리, 벤조푸란고리, 피리딘고리, 퀴놀린고리, 이소퀴놀린고리, 티아졸고리, 벤조티아졸고리, 이소티아졸고리, 벤조이소티아졸고리, 피라졸고리, 인다졸고리, 옥사졸고리, 벤조옥사졸고리, 이속사졸고리, 벤조이속사졸고리, 이미다졸고리, 벤조이미다졸고리, 트리아졸고리, 벤조트리아졸고리, 피리미딘고리, 우리딘고리, 피라진고리, 피리다진고리 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「치환 아미노기」 에는, 예를 들어 -NReRf (여기서, Re 는 수소 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬카르보닐기, 카르바모일, C1-C6 알콕시카르보닐기이고 ; Rf 는, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 또는 Re 및 Rf 는 그들이 결합되는 질소 원자와 하나가 되어, 4∼7 원자 헤테로고리를 형성해도 된다) 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「C1-C3 알킬렌디옥시기」 란, 식 -O-(C1-C3 알킬렌)-O- 로 표시되는 2 가 기이고, 예를 들어 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기, 디메틸메틸렌디옥시기 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「헤테로시크릴기」 란, 완전하게 포화이거나, 부분적으로 또는 완전하게 불포화이어도 되는, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 함유한 4∼7 원자의 헤테로고리기를 의미하고, 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 옥사졸리닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 헥사메틸렌이미노, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 디옥솔라닐, 옥사티오라닐, 디옥사닐 등이 포함된다. 당해 헤테로고리기의 치환 위치는, 탄소 원자상 또는 질소 원자상의 치환할 수 있는 위치이면 특별히 한정되지 않는다.
본 명세서에 있어서 「헤테로시크릴옥시기」 란, 완전하게 포화이거나, 부분적으로 또는 완전하게 불포화이어도 되는, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 함유한 4∼7 원자의 헤테로고리에 결합된 옥시기를 의미하고, 예를 들어, 아제티디닐옥시, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 피페라지닐옥시, 피롤릴옥시, 이미다졸릴옥시, 이미다졸리닐옥시, 피라졸릴옥시, 피라졸리닐옥시, 옥사졸리닐옥시, 모르폴리닐옥시, 티오모르폴리닐옥시, 피리디닐옥시, 피라지닐옥시, 피리미디닐옥시, 피리다지닐옥시, 헥사메틸렌이미노옥시, 푸릴옥시, 테트라히드로푸릴옥시, 티에닐옥시, 테트라히드로티에닐옥시, 디옥솔라닐옥시, 옥사티오라닐옥시, 디옥사닐옥시 등이 포함된다. 당해 헤테로고리기의 치환 위치는, 탄소 원자상 또는 질소 원자상의 치환할 수 있는 위치이면 특별히 한정되지 않는다.
또 본 발명 화합물에는, 호변이성체, 광학 이성체 등의 각종 입체 이성체의 혼합물이나 단리된 것이 포함된다.
본 발명 화합물은, 산부가염을 형성하는 경우가 있다. 또, 치환기의 종류에 따라서는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있다. 이러한 염으로서는, 구체적으로는, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산 ; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸말산, 말레산, 유산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등의 유기산 ; 아스파르트산, 글루타민산 등의 산성 아미노산과의 산부가염을 들 수 있다. 또, 염기와 형성되는 염으로서는, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기염기와의 염 ; 메틸아민, 에틸아민, 에탄올 아민 등의 유기염기와의 염 ; 리신, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염 및 암모늄염을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물에는, 수화물, 제약학적으로 허용할 수 있는 각종 용매화물이나 결정다형 등도 포함된다.
또한, 본 발명 화합물은 후술하는 실시예에 기재된 화합물로 한정되는 것이 아니고, 상기 식 (I) 로 나타나는 스피로케탈 유도체 및 그 제약학적으로 허용되는 염의 전부를 포함하는 것이다.
또, 본 발명에는, 생체 내에 있어서 대사되어 상기 식 (I) 로 변환되는 화합물, 및 그 제약학적으로 허용되는 염으로 변환되는 화합물인, 이른바 프로드러그도 포함하는 것이다. 본 발명 화합물의 프로드러그를 형성하는 기로서는, Prog. Med. 제5권, 2157∼2161페이지 (1985년) 에 기재되어 있는 기나, 히로카와서점 1990년 간행 「의약품의 개발」 제7권 (분자 설계), 163∼198페이지에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.
본 발명 화합물은, 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징에 따라, 각종 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 이 관능기를 원료 또는 중간체의 단계에서 적당한 보호기로 보호하는 것이 제조 기술상 바람직한 경우가 있고, 이후의 공정에서 당해 보호기를 제거하여, 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 제조 공정에 있어서 보호가 필요한 관능기로서는, 예를 들어 수산기나 카르복시기 등을 들 수 있고, 그들 보호기로서는 예를 들어 그린 (Creene) 및 웃트 (Wuts) 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis」제 2 판에 기재된 보호기를 들 수 있다. 사용되는 보호기, 그리고 보호기의 도입 및 제거시의 반응 조건에 대해서도, 상기 문헌 등의 공지된 기술에 기초하여 적절하게 선택된다.
본 발명 화합물은, 신장에 있어서의 글루코오스 재흡수에 관련되는 나트륨 의존성 글루코오스 공수송체 2 (SGLT2) (J.Clin.Invest., 제93권, 397페이지, 1994년) 의 저해 활성을 갖는다. SGLT2 의 저해에 의해, 당의 재흡수가 억제되고 여분의 당을 체외로 배출됨으로써, 췌장의 β세포에 부하를 주지 않고 고혈당을 시정하는 것에 의한 당뇨병의 치료 효과 및 인슐린 저항성의 개선 효과가 초래된다.
따라서 본 발명의 하나의 측면에 의하면, SGLT2 의 활성을 저해함으로써 개선할 수 있는 질환 또는 상태, 예를 들어, 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병 합병증을 예방 또는 치료하기 위한 의약이 제공된다.
여기서, 「당뇨병」 이란, 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병, 특정의 원인에 의한 그 외의 형태의 당뇨병을 포함한다. 또, 「당뇨병 관련 질환」 에는, 예를 들어 비만, 고인슐린혈증, 당대사이상, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 지질대사이상, 고혈압, 울혈성심부전, 부종, 고뇨산혈증, 통풍 등이 포함된다.
또, 「당뇨병 합병증」 에는, 급성 합병증 및 만성 합병증이 모두 포함된다. 「급성 합병증」 으로서는, 예를 들어 고혈당 (케토아시도시스 등), 감염증 (피부, 연부 조직, 담도계, 호흡계, 요로 감염 등) 등을 들 수 있고, 「만성 합병증」 으로서는, 세소혈관증 (신장증, 망막증), 동맥경화증 (아테롬성 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 하지 동맥 폐색 등), 신경장애 (감각 신경, 운동 신경, 자율 신경 등), 족부궤양증 등을 들 수 있다. 주요한 당뇨병 합병증으로서 당뇨병 망막증, 당뇨병 신부전, 당뇨병 신경장애를 들 수 있다.
또, 본 발명 화합물은 SGLT2 활성 저해약 이외의 상이한 작용 기전의 당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약, 고지혈증 치료약, 고혈압 치료약 등과 병용하여 사용할 수도 있다. 본 발명 화합물과 그 외의 약제를 조합함으로써, 상기 질환에 있어서 각각 단제로 얻을 수 있는 효과보다 병용했을 경우에 상가적인 효과를 기대할 수 있다.
병용할수 있는 「당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약」 으로서는, 예를 들어, 인슐린 감수성 증강약 (PPARγ 아고니스트, PPARα/γ 아고니스트, PPARδ 아고니스트, PPARα/γ/δ 아고니스트 등), 글리코시다아제 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, 인슐린 제제, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 촉진약, 트리펩티딜펩티다아제 II 저해약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 프로테인티로신포스파타아제 1B 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 당신생 저해약, 프룩토오스비스포스파타아제 저해약, 피루브산 데히드로게나제 저해약, 글루코키나아제 활성화약, D-카이로이노시톨, 글리코겐 합성 효소 키나아제 3 저해약, 글루카곤 모양 펩티드-1, 글루카곤 모양 펩티드-1 유연체 (類緣體), 글루카곤 모양 펩티드-1 아고니스트, 아미린, 아미린 유연체, 아미린아고니스트, 글루코코르티코이드 수용체 안타고니스트, 11β-히드록시스테로이드데히드로게나제 저해약, 알도오스 환원 효소 저해약, 프로테인키나아제 C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨 채널 안타고니스트, 전사 인자 NF-кB 저해약, IKKβ 저해약, 지질 과산화 효소 저해약, N-아세틸화-α-결합-산-디펩티다아제 저해약, 인슐린 모양 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF) 유연체, 상피 증식 인자 (EGF), 신경 성장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-히드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모크로몰, 스로덱시드, Y-128, TAR-428 등을 들 수 있다.
당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약으로서는, 이하와 같은 약제가 예시된다.
「비구아나이드약」 으로서 염산 메트포르민, 펜포르민 등을 들 수 있다.
「인슐린 분비 촉진약」 중 술포닐우레아계로서는, 예를 들어 글리브라이드 (글리벤클라마이드), 글리피지드, 글리클라지드, 클로르프로파미드 등을, 비술포닐 우레아계로서는 나테글리니드, 레파그리니드, 미티글리니드 등을 들 수 있다.
「인슐린 제제」 는, 유전자 재조합 인간 인슐린과 동물 유래 인슐린을 포함한다. 또, 작용 시간에 따라 3 종류로 분류되고 즉효형 (인간 인슐린, 인간 중성 인슐린), 중간형 (인슐린-인간 이소펜인슐린 수성 현탁, 인간 중성 인슐린-인간 이소펜인슐린 수성 현탁, 인간 인슐린 아연 수성 현탁, 인슐린 아연 수성 현탁), 지속형 (인간 결정성 인슐린 아연 현탁) 등을 들 수 있다.
「글리코시다아제 저해약」 으로서는, 아카르보스, 보그리보스, 미그리톨 등을 들 수 있다.
「인슐린 감수성 증강약」 중, PPARγ 아고니스트로서는, 트로글리타존, 피오글리타존, 로시그리타존 등을, PPARα/γ 듀얼아고니스트로서는, MK-767 (KRP-297), Tesaglitazar, LM4156, LY510929, DRF-4823, TY-51501 등을, PPARδ 아고니스트로서는 GW-501516 등을 들 수 있다.
「트리펩티딜펩티다아제 II 저해약」 으로서는 UCL-139 등을 들 수 있다.
「디펩티딜펩티다아제 IV 저해약」 으로서는 NVP-DPP728A, LAF-237, MK-0431, P32/98, TSL-225 등을 들 수 있다.
「알도오스 환원 효소 저해약」 으로서는, 가몰렌산 아스코르빌, 톨레스타트, 에팔레스타트, 피다레스타트, 솔비닐, 포날레스타트, 리사레스타트, 제나레스타트 등을 들 수 있다.
「γ-아미노 부티르산 수용체 안타고니스트」 로서는, 토피라메이트 등을 들 수 있다.
「나트륨 채널 안타고니스트」 로서는, 염산 멕실레틴 등을 들 수 있다.
「전사 인자 NF-кB 저해약」 으로서는, dexlipotam 등을 들 수 있다.
「지질 과산화 효소 저해약」으로서는 메실산 티릴라자드 등을 들 수 있다.
「N-아세틸화-α-결합-산-디펩티다아제 저해약」으로서는, GPI-5693 등을 들 수 있다.
「카르니틴 유도체」 로서는, 카르니틴, 레바세카르닌 염산 등을 들 수 있다.
병용할 수 있는 「고지혈증 치료약, 고혈압 치료약」 으로서는, 예를 들어, 히드록시메틸글루타릴코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, AMPK 활성화약, 아실코엔자임 A : 콜레스테롤 아실기 전이 효소 저해약, 프로브콜, 갑상선 호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 마이크로솜트리글리세리드 트랜스퍼 프로테인 저해제, 리폭시게나제 저해약, 카르니틴팔미토일트랜스페라아제 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 저비중 리포 단백질 수용체 촉진약, 니코틴산 유도체, 담즙산 흡착약, 나트륨 공액 담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 수송 단백 저해약, 앤지오텐신 변환 효소 저해약, 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항약, 엔도텔린 변환 효소 저해약, 엔도텔린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관 확장성 강압약, 교감신경 차단약, 중추성 강압약, α2-아드레날린 수용체 아고니스트, 항혈소판약, 뇨산 생성 저해약, 뇨산배설 촉진약, 뇨알칼리화약, 식욕 억제약, ACE 저해약, 아디포넥틴 수용체 아고니스트,GPR40 아고니스트,GPR40 안타고니스트 등을 들 수 있다.
고지혈증 치료약, 고혈압 치료약으로서는, 이하와 같은 약제가 예시된다.
「히드록시메틸글루타릴코엔자임 A 환원 효소 저해약」으로서는, 프루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 피타바스타틴 등을 들 수 있다.
「피브레이트계 화합물」 로서는, 베자피브레이트, 베크로브레이트, 비니피브레이트 등을 들 수 있다.
「스쿠알렌 합성 효소 저해약」 으로서는, TAK-475, α-포스포노술포네이트 유도체 (미국 특허 제5712396호 명세서) 등을 들 수 있다.
「아실코엔자임 A : 콜레스테롤아실기 전이 효소 저해약」 으로서는, CI-1011, NTE-122, FCE-27677, RP-73163, MCC-147, DPU-129 등을 들 수 있다.
「저비중 리포 단백질 수용체 촉진약」 으로서는, MD-700, LY-295427 등을 들 수 있다.
「마이크로솜트리글리세리드 트랜스퍼 프로테인 저해제 (MTP 저해제)」 로서는, 미국 특허 제5739135호 명세서, 미국 특허 제5712279호 명세서, 미국 특허 제5760246호 명세서 등에 기재된 화합물을 들 수 있다.
「식욕 억제약」 으로서는, 아드레날린ㆍ노르아드레날린 작동약 (Mazindo1,에페드린 등), 세로토닌 작동약 (선택적 세로토닌 재주입 저해약, 예를 들어, Fluvoxamine 등), 아드레날린ㆍ세로토닌 작동약 (Sibutramine 등), 멜라노코르틴 4 수용체 (MC4R) 아고니스트,α-멜라노사이트 자극 호르몬 (α-MCH), 렙틴, 코카인 및 암페타민 조절 전사물 (cocaine-and amphetamine-regulated transcript (CART)) 등을 들 수 있다.
「갑상선 호르몬 수용체 아고니스트」 로서는, 리오티로닌나트륨, 레포티록신나트륨 등을 들 수 있다.
「콜레스테롤 흡수 저해약」 으로서는, 에제티미브 등을 들 수 있다.
「리파아제 저해약」 으로서는 올리스타트 등을 들 수 있다.
「카르니틴팔미토일트랜스페라아제 저해약」 으로서는, 에트모키실 등을 들 수 있다.
「니코틴산 유도체」 로서는, 니코틴산, 니코틴산 아미드, 니코몰, 니코란딜 등을 들 수 있다.
「담즙산 흡착약」 으로서는, 콜레스티라민, 콜레스티란, 염산 콜레세베람 등을 들 수 있다.
「앤지오텐신 변환 효소 저해약」 으로서는, 카프트릴, 말레산 에날라프릴, 알라세프릴, 실라자프릴 등을 들 수 있다.
「앤지오텐신 Ⅱ 수용체 괄항약」 으로서는, 칸데살탄실렉세틸, 로살탄칼륨, 메실산 에프로살탄 등을 들 수 있다.
「엔도텔린 변환 효소 저해약」으로서는, CGS-31447, CGS-35066 등을 들 수 있다.
「엔도텔린 수용체 안타고니스트」 로서는, L-749805, TBC-3214, BMS-182874등을 들 수 있다.
예를 들어, 당뇨병 등의 치료에 있어서, 본 발명 화합물과 인슐린 감수성 증강약 (PPARγ 아고니스트, PPARα/γ 아고니스트, PPARδ 아고니스트, PPARα/γ/δ 아고니스트 등), 글리코시다아제 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, 인슐린 제제 및 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종류의 약제와의 병용이 바람직하다고 생각된다.
또는, 본 발명 화합물과 히드록시메틸글루타릴코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 아실코엔자임 A : 콜레스테롤 아실기 전이 효소 저해약, 저비중 리포 단백질 수용체 촉진약, 마이크로솜트리글리세리드 트랜스퍼 프로테인 저해제 및 식욕 억제약으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종류의 약제와의 병용이 바람직하다고 생각된다.
본 발명의 의약은, 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 직장내, 피하, 근육내, 정맥내, 경피 등의 비경구 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 의약으로서 이용하기 위해서는, 고체 조성물, 액체 조성물, 및 그 외의 조성물의 어떤 형태이어도 되고, 필요에 따라 최적인 것이 선택된다. 본 발명의 의약은, 본 발명의 화합물에 약학적으로 허용되는 캐리어를 배합하여 제조할 수 있다. 구체적으로는, 상용의 부형제, 증량제, 결합제, 붕괴제, 피복제, 당의제, pH 조정제, 용해제, 또는 수성 또는 비수성 용매 등을 첨가하고, 상용의 제제 기술에 의해, 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분제, 산제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제 등으로 조제할 수 있다. 부형제, 증량제로서는, 예를 들어, 유당, 스테아르산 마그네슘, 전분, 탤크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 올리브유, 참기름, 카카오 버터, 에틸렌글리콜 등이나 그 외 상용되는 것을 들 수 있다.
또, 본 발명 화합물은, α, β 또는 γ-시클로덱스트린 또는 메틸화 시클로덱스트린 등과 포접 화합물을 형성시켜 제제화할 수 있다.
본 발명 화합물의 투여량은, 질환, 증상, 체중, 연령, 성별, 투여 경로 등에 따라 상이하지만, 성인에 대해, 바람직하게는 0.1∼1000㎎/㎏ 체중/일이고, 보다 바람직하게는 0.1∼200㎎/㎏ 체중/일이고, 이것을 1일 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 이하에 나타내는 제조법에 따라 합성할 수 있다.
본 발명 화합물은, 반응식 1 에 나타내는 방법에 의해 합성할 수 있다 :
반응식 1
Figure 112007062701513-pct00004
(식 중, R11, R12 는 이미 정의한 Ar1 의 치환기와 동일한 의미이고, A 는 상기와 동일한 의미이고, P 는 수산기의 보호기이다)
즉, 화합물 (Ⅱ) 를 보호기 P (예를 들어, 트리틸기, tert-부틸디메틸실릴기, 테트라히드로피라닐기 등이고, 산에 의해 제거되는 것이 바람직하다) 로 보호한 후, 화합물 (III) 에 알킬리튬 (예를 들어, n-부틸리튬, sec-부틸리튬 등) 을 작용시켜, 화합물 (IV) 와 반응시킴으로써 화합물 (V) 를 얻고, 이어서 실란 시약 (예를 들어, 트리에틸실란 등) 의 존재하, 또는 비존재하에 산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산이나 3불화 붕소-디에틸에테르 착물 등) 을 작용시킴으로써 화합물 (VI) 으로 유도하고, 다음으로 산화제 (예를 들어 Dess-Martin 시약, TPAP-NMO, DMSO-무수 아세트산 등) 와 처리하여 화합물 (VII) 을 얻고, 여기에 그리냐르 시약 등의 금속 시약을 작용시켜 화합물 (VIII) 로 한 후, 팔라듐 촉매 존재하의 접촉 수소화 반응이나 루이스산을 이용하는 방법 (3브롬화 붕소, 3염화 붕소, 3염화 붕소-디메틸술피드 착물, 3불화 붕소-디에틸에테르 착물과 에탄티올, 3불화 붕소-디에틸에테르 착물과 디메틸술피드) 등에 의해 탈벤질화를 실시함으로써 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (Ⅱ) 는 예를 들어 문헌 (J.Org.Chem., 제29호, 2034페이지, 1964년) 에 기재된 방법에 의해, 화합물 (IV) 은 예를 들어 문헌 (Carbohydr. Res., 제260호, 243페이지, 1994년) 에 기재된 방법에 의해 각각 합성할 수 있다.
본 발명 화합물은, 이하의 반응식 2 의 방법으로 제조할 수도 있다 :
반응식 2
Figure 112007062701513-pct00005
(식 중, R11, 및 R12 는 이미 정의한 Ar1 의 치환기와 동일한 의미이고, A 는 상기와 동일한 의미이고, X1 는 할로겐 원자이고, X2 는 할로겐 원자, B(OR13)3(R13 은 수소 또는 저급 알킬이다)
즉, 화합물 (VI) 을 적당한 할로겐화제 (예를 들어, N-브로모숙신산 이미드, 4브롬화 탄소 등) 와 처리하여 얻어지는 (IX) 를 적당한 팔라듐 촉매 존재하, (X) 과 반응시킴으로써 화합물 (XI) 을 얻을 수 있다. 이어서 팔라듐 촉매 존재하의 접촉 수소화 반응이나 루이스산을 이용하는 방법 (3브롬화 붕소, 3염화 붕소, 3염화 붕소-디메틸술피드 착물, 3불화 붕소-디에틸에테르 착물과 에탄티올, 3불화 붕소-디에틸에테르 착물과 디메틸술피드) 등에 의해 탈벤질화를 실시함으로써 본 발명 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명 화합물은 반응식 3 에 나타내는 방법으로 제조할 수도 있다.
반응식 3
Figure 112007062701513-pct00006
(식 중, R11 및 R12 는 이미 정의한 Ar1 의 치환기와 동일한 의미이고, R13 은 저급 알킬이고, A 는 상기와 동일한 의미이고, P 는 수산기의 보호기이고, X1 은 할로겐 원자이다).
즉, 화합물 (XII) 의 수산기를 적당한 보호기 P (예를 들어, 트리틸기, tert-부틸디메틸실릴기, 테트라히드로피라닐기 등) 로 보호한 후, 적당한 알킬리튬 (예를 들어, n-부틸리튬, sec-부틸리튬 등) 을 작용시켜, 화합물 (IV) 와 반응시켜 화합물 (XIV) 로 유도한다. 이어서 실란 시약 (예를 들어, 트리에틸실란 등) 의 존재하, 또는 비존재하에 산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산이나 3불화 붕소 -디에틸에테르 착물 등) 을 작용시킴으로써 화합물 (XV) 로 유도한다. 이어서, 적당한 팔라듐 촉매 존재하, 헥사알킬디틴과 처리하여 (XVI) 를 얻는다. 다음으로 적당한 팔라듐 촉매 존재하, 화합물 (XVII) 과 처리하여 (XI) 로 유도한다. 이어서 탈보호를 실시함으로써 본 발명 화합물을 합성할 수 있다.
본 발명 화합물은, 이하의 반응식 4 의 방법으로 제조할 수도 있다 :
반응식 4
Figure 112007062701513-pct00007
(식 중, R11 및 R12 는 이미 정의한 Ar1 의 치환기와 동일한 의미이고, A 는 상기와 동일한 의미이고, P 는 수산기의 보호기를 표시하고, X 는 할로겐 원자를 표시한다)
화합물 (XVIII) 을 적당한 브롬화제 (브롬, N-브로모숙신산 이미드 등) 에 의해 브롬화시키고, 수산기를 적당한 보호기 P (예를 들어, 트리틸기, tert-부틸디메틸실릴기, 테트라히드로피라닐기 등) 로 보호한 후, 그리냐르 시약 등을 이용하여 부가체 (XXI) 을 얻는다. 수산기를 산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산이나 3불화 붕소-디에틸에테르 착물 등) 의 존재하에 실란 시약 (예를 들어, 트리에틸실란 등) 을 작용시킴으로써 제거하고, 화합물 (XXII) 로 유도한다. 필요에 따라 수산기의 보호를 재차 실시하여 화합물 (XXIII) 으로 한다. 화합물 (IV) 와 (XXIII) 의 반응은 반응식 3 으로 나타낸 화합물 (IV) 와 (XIII) 의 반응과 동일하게 하여 실시된다. 화합물 (XXIV) 에서 화합물 (XI) 로의 변환은 반응식 3 으로 나타낸 화합물 (XIV) 에서 (XV) 로의 변환과 동일하게 하여 실시된다.
본 발명 화합물은, 이하의 반응식 5 의 방법으로 제조할 수도 있다 :
반응식 5
Figure 112007062701513-pct00008
(식 중, R11 및 R12 는 이미 정의한 Ar1 의 치환기와 동일한 의미이고, L, m, p, 및 A 는 상기와 동일한 의미이고, X1 는 할로겐 원자를 표시한다)
화합물 (VI) 을 팔라듐 촉매 존재하의 접촉 수소화 반응이나 루이스산을 이용하는 방법 (3브롬화 붕소, 3염화 붕소, 3염화 붕소-디메틸술피드 착물, 3불화 붕소-디에틸에테르 착물과 에탄티올, 3불화 붕소-디에틸에테르 착물과 디메틸술피드) 등에 의해 탈벤질화시키고, 얻어진 (XXV) 를 적당한 용매 중 (예를 들어 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등), 할로겐화제 (예를 들어 트리메틸실릴클로라이드, 트리메틸실릴브로마이드 등) 를 작용시켜 (XXVI) 을 얻는다. 또한 수산기를 적당한 보호기 (예를 들어, 아세틸기, tert-부틸디메틸실릴기 등) 로 보호하여 얻어 지는 (XXVII) 를 적당한 팔라듐 촉매 (예를 들어 아세트산 팔라듐, DPPF 등) 존재하, 붕소산 (예를 들어 페닐 붕소산 등) 과 반응시킴으로써, 또는 염화 구리의 존재하 또는 비존재하에서 그리냐르 시약과 반응시킴으로써, 또는, 염기 (예를 들어 탄산칼륨 등) 의 존재하, 구핵체 (예를 들어 페놀, 아닐린, 티오페놀 등) 와 반응시킴으로써 (XXVIII) 을 얻는다. 이것을 탈보호함으로써 본 발명 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명 화합물은, 이하의 반응식 6 의 방법으로 제조할 수도 있다 :
반응식 6
Figure 112007062701513-pct00009
(식 중, R13 은 에스테르기를 표시하고, Ar1, L, m, p, 및 A 는 상기와 동일한 의미이고, P 는 수산기의 보호기를 표시하고, X1 는 할로겐 원자를 표시한다)
화합물 (XXIX) 를 용매 중 (예를 들어 디메틸포름아미드 등), 염기 (예를 들어 탄산칼륨 등) 존재하에서, 구핵체 (예를 들어 페놀, 벤질알콜, 티오페놀, 아닐린, 벤질아민 등) 와 반응시켜, (XXX) 을 얻은 후,에스테르의 환원, 수산기의 보호에 의해 (XXXII) 를 얻는다. 화합물 (XXXII) 에서 화합물 (XXXIV) 로의 변환은 반응식 4 의 화합물 (XXIII) 에서 화합물 (XI) 로의 변환과 동일하게 실시된다. 화합물 (XXXIV) 를 탈보호함으로써 본 발명 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명 화합물은, 이하의 반응식 7 의 방법으로 제조할 수도 있다 :
반응식 7
Figure 112007062701513-pct00010
(식 중, R11 은 이미 정의한 Ar1 의 치환기와 동일한 의미이고, G 는 -O-, -S-, -NP- 를 표시하고, P 는 아미노기의 보호기를 표시하고, A 는 상기와 동일한 의미이고, X1 은 할로겐 원자를 표시한다)
화합물 (XXXV) 에 그리냐르 시약 등을 작용시켜, (XXXVI) 로 하고, 트리에틸실란 등의 환원제에 의해 (XXXVII) 을 얻는다. 여기에 LDA 등의 염기를 작용시켜 옥실란과 처리함으로써 (XXXVIII) 을 얻고, 또한 수산기를 보호하여 (XXXIX) 를 얻는다. 화합물에 (XXXIX) 에서 화합물 (XXXX) 로의 변환은 반응식 4 의 화합 물 (XXII) 에서 화합물 (XI) 로의 변환과 동일하게 실시된다. 화합물 (XXXI) 을 탈보호함으로써 본 발명 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명 화합물은, 이하의 반응식 8 의 방법으로 제조할 수도 있다 :
반응식 8
Figure 112007062701513-pct00011
(식 중, R11 은 이미 정의한 Ar1 의 치환기와 동일한 의미이고, A 는 상기와 동일한 의미이고, X1 은 할로겐 원자를 표시하고, P 는 수산기의 보호기를 표시한다)
화합물 (XXXXII) 를 이용한 커플링 반응에 의해 얻어진 화합물 (XXXXIII) 을 p-톨루엔술폰산 등의 산존재하, 고리화 및 보호함으로써 화합물 (XXXXIV) 를 얻는 다. 이것을 적당한 용매 중 (예를 들어 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등), 할로겐화제 (예를 들어 트리메틸실릴클로라이드, 트리메틸실릴브로마이드 등) 를 작용시켜, (XXXXV) 를 얻고, 이어서 팔라듐 촉매 (예를 들어 아세트산 팔라듐, DPPF 등) 존재하, 붕소산 (예를 들어 페닐붕소산 등) 과 반응시킴으로써 (XXXXVI) 을 얻는다. 이것을 탈보호함으로써 본 발명 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법은, 상기의 방법에 제한되지 않는다. 발명의 화합물은, 예를 들어 반응식 1∼8 에 포함되는 공정을 적절하게 조합함으로써도 합성할 수 있다.
본 발명의 내용을 이하의 실시예 및 시험예에 의해 더욱 상세하게 설명하겠지만, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.
이하의 실시예에 있어서, 각 기호는 이하의 의미를 갖는다 :
NMR : 핵자기 공명 스펙트럼 (TMS 내부 표준), MS : 질량 분석치, HPLC : 고속 액체 크로마토그래피.
NMR, MS, 및 HPLC 는 이하의 기기를 이용하여 측정하였다.
NMR : JEOL JNM-EX-270 (270MHz), 또는 Brucker ARX300 (300MHz), 또는, Varian Mercury300 (300MHz), 또는 JEOL JNM-ECP400 (400MHz)
MS : Thermo Finigan 사 LCQ, 또는 Waters 사 micromassZQ, 또는 Q-micro Triple Quadrupole Mass Spectrometer
HPLC : Waters 사 2690/2996 (검출기)
실시예 1
1,1- 안히드로 -1-C-[5-(4- 에틸페닐 ) 메틸 -2-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-β-D- 글루코피라노스
1) (2-브로모-4-히드록시메틸페닐)메탄올의 합성
질소 기류하, 2-브로모-테레프탈산 (5.0g, 20.4mmol) 의 THF 용액 (50㎖) 에 0℃ 에서 BH3 의 THF 용액 (1.09M, 74.9㎖) 을 적하시켜, 실온에서 4시간 교반하였다. 이 용액에 THF-물의 용액 (1 : 1) 을 첨가시켜 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 건조 (무수 황산 마그네슘) 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : n-헥산 (1 : 2)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (4.1g, 92%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00012
MS(ESI+): 240[M+Na]+
2) 2-브로모-1,4-비스(트리틸옥시메틸)벤젠의 합성
질소 기류하, 염화 트리틸 (11.58g, 41.6mmol) 및 (2-브로모-4-히드록시메틸페닐)메탄올 (4.1g, 18.9mmol) 의 DMF 용액 (12㎖) 에 트리에틸아민 (5.8㎖, 41.6mmol) 및 DMAP (369.2㎎, 3.02mmol) 를 첨가시켜 18시간 실온에서 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산 마그네슘) 후, 감압하 용매를 증류 제거하였 다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : n-헥산 (1 : 2)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (2.4g, 18%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00013
3) 3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-(2,5-비스(트리틸옥시메틸)페닐)테트라히드로피란-2-올의 합성
질소 기류하, 2-브로모-1,4-비스(트리틸옥시메틸)벤젠 (255.3㎎, 0.36mmol) 의 톨루엔 용액 (1.5㎖) 에 sec-부틸리튬의 시클로헥산 용액 (0.99M, 367㎕, 0.36mmol) 을 실온에서 적하시켜, 30분간 교반하였다. 이 용액을 -78℃ 하, 3,4,5-트리스벤질옥시-6-(벤질옥시메틸)테트라히드로피란-2-온 (140㎎, 0.26mmol) 의 톨루엔 용액 (1.5㎖) 에 적하시켜, 동 온도에서 30분간 교반하였다. 물을 첨가시켜 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산 마그네슘) 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : n-헥산 (1 : 5)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (242㎎, 80%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00014
4) 1,1-안히드로-1-C-[2,5-비스(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스의 합성
질소 기류하, 3,4,5-트리스벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-(2,5-비스(트리틸옥시메틸)페닐)테트라히드로피란-2-올 (242㎎, 0.21mmol) 의 아세토니트릴 용액 (3㎖) 에 -40℃ 에서 트리에틸실란 (36㎕, 0.23mmol) 및 3불화 붕소 디에틸에테르 착물 (29㎕, 0.23mmol) 을 첨가시켜, 동 온도에서 1시간 교반하였다. 다시 0℃ 에서 1시간 교반 후, 물을 첨가시켜 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산 마그네슘) 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : n-헥산 (1 : 4)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (77.5㎎, 56%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00015
5) 1,1-안히드로-1-C-[5-포르밀-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스의 합성
질소 기류하, 1,1-안히드로-1-C-[2,5-비스-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스 (77.5㎎, 0.12mmol) 의 염화 메틸렌 용액 (1.5㎖) 에 Dess-Martine periodinane 시약 (74.8㎎, 0.18mmol) 을 실온에서 첨가시켜 30분간 교반하였다. 물을 첨가시켜 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산 마그네슘) 후, 감압하 용매를 증류 제거하였 다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : n-헥산 (1 : 4)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (25.2㎎, 33%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00016
6) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)히드록시메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스의 합성
질소 기류하, 1,1-안히드로-1-C-[5-포르밀-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스 (25.2㎎, 0.038mmol) 의 디에틸에테르 용액 (0.3㎖) 에 4-에틸페닐마그네슘브로마이드의 THF 용액 (0.5M, 153㎕, 0.077mmol) 을 0℃ 에서 첨가시켜, 3일간 실온에서 교반하였다. 물을 첨가시켜 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산 마그네슘) 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : n-헥산 (1 : 4)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (23.3㎎, 80%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00017
7) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스의 합성
질소 기류하, 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)히드록시메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스 (23.3㎎, 0.031mmol) 의 아세토니트릴 용액 (1㎖) 에 -40℃ 에서 트리에틸실란 (5.8㎕, 0.037mmol) 및 3불화 붕소 디에틸에테르 착물 (3.8㎕, 0.031mmol) 을 첨가시켜, 동 온도에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가시켜 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산 마그네슘) 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : n-헥산 (1 : 10)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (18.9㎎, 83%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00018
8) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스의 합성
1,1-안히드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)-메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스 (18.9㎎, 0.025mmol) 의 메탄올 용액 (1㎖) 및 아세트산 에틸 용액 (1㎖) 에 10% 팔라듐 촉매 (2㎎) 를 첨가시켰다. 수소 분 위기하, 5시간 실온 교반한 후, 촉매를 여과시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 염화 메틸렌 : 메탄올 (10 : 1)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (9.8㎎, 99%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00019
HPLC 유지 시간 : 11.4분
<HPLC 측정 조건>
칼럼 : YMC-Pack ODS-A 6.0x150mm, 5㎛
이동상 : 0.1% TFA/MeCN (5%)+0.1% TFA/H2O (95%) 에서 0.1% TFA/MeCN (100%) 까지 20분간 그라디언트를 걸어, 그 후 동 조건 (0.1% TFA/MeCN(100%)) 에서 5분간 용출
유속 : 1.5㎖/분
칼럼 온도 : 실온
검출 조건 : 230∼400㎚ 의 전체 파장의 합계 플롯
실시예 2
1,1- 안히드로 -1-C-[5-(2- 벤조티오페닐 ) 메틸 -2-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-β-D- 글루코피라노스
1) 1,1-안히드로-1-C-[5-(2-벤조티오페닐)히드록시메틸-2-(히드록시메틸)페 닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스의 합성
질소 기류하, 벤조티오펜 (51.8㎎, 0.386mmol) 의 THF 용액 (750㎕) 에 n-부틸리튬의 헥산 용액 (2.71M, 130㎕, 0.352mmol) 을 -78℃ 에서 적하시켜, 10분 교반하였다. 실온으로 하여 30분 교반한 후에, -78℃ 로 냉각시키고, 1,1-안히드로-1-C-[5-포르밀-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스 (207㎎, 0.315mmol) 의 THF 용액 (450㎕) 을 적하시켰다. 실온에서 1시간 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가시켜 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : n-헥산 (1 : 3)) 로 정제시켜, 정량적 수율로 표제 화합물 (266㎎) 을 디아스테레오머의 혼합물로서 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00020
2) 1,1-안히드로-1-C-[5-(2-벤조티오페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3, 4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스의 합성
질소 기류하, 1,1-안히드로-1-C-[5-(2-벤조티오페닐)-히드록시메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스 (249㎎, 0.315mmol) 의 아세토니트릴 용액 (3㎖) 에 -40℃에서 트리에틸실란 (60㎕, 0.376mmol) 및 3불 화 붕소 디에틸에테르 착물 (42㎕, 0.331mmol) 을 첨가시켜, 동 온도에서 2시간 교반하였다. 포화 탄산칼륨 수용액을 첨가시켜, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : n-헥산 (1 : 4)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (103㎎, 42%) 을 디아스테레오머의 혼합물로서 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00021
3) 1,1-안히드로-1-C-[5-(2-벤조티오페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스의 합성
질소 기류하, 1,1-안히드로-1-C-[5-(2-벤조티오페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스 (30.7㎎, 0.0396mmol) 및 펜타메틸벤젠 (60.6㎎, 0.409mmol) 의 디클로로메탄 용액 (2㎖) 에 -78℃ 에서 3염화 붕소의 1.0M 디클로로메탄 용액 (400㎕, 0.400mmol) 을 첨가시켜, 동 온도에서 1시간 교반하였다. 메탄올을 첨가시킨 후, 실온까지 승온시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 박층 크로마토그래피 (전개액 = 메탄올 : 디클로 로메탄 (1 : 10)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (10.4㎎, 63.8%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00022
HPLC 유지 시간 : 12.3분
<HPLC 측정 조건>
칼럼 : YMC-Pack ODS-A 6.0x150mm, 5㎛
이동상 : 0.1% TFA/MeCN (5%)+0.1% TFA/H2O (95%) 에서 0.1% TFA/MeCN (100%) 까지 20분간 그라디언트를 걸어, 그 후 동 조건 (0.1% TFA/MeCN (100%)) 에서 5분간 용출
유속 : 1.5㎖/분
칼럼 온도 : 실온
검출 조건 : 230∼400㎚ 의 전체 파장의 합계 플롯
실시예 3
1,1- 안히드로 -1-C-[5-(4- 메톡시페닐 ) 메틸 -2-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-β-D- 글루코피라노스
1) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-메톡시페닐)히드록시메틸-2-(히드록시메틸)페닐] -2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스의 합성
질소 기류하, 1,1-안히드로-1-C-[5-포르밀-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6- 테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스 (2.01g, 3.06mmol) 의 디에틸에테르 용액 (24㎖) 에 4-메톡시페닐마그네슘브로마이드의 THF 용액 (0.5M, 12.24㎖, 6.12mmol) 을 0℃ 에서 첨가시켜, 2시간 30분간 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산 마그네슘) 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : n-헥산 (1 : 4)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (2.15g, 92%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00023
2) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-메톡시페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6 -테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스의 합성
질소 기류하, 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-메톡시페닐)히드록시메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스 (270㎎, 0.353mmol) 의 염화 메틸렌 용액 (2.7㎖) 에 -40℃ 에서 트리에틸실란 (281㎕, 1.764mmol) 및 3불화 붕소 디에틸에테르 착물 (47㎕, 0.37mmol) 을 첨가시켜, 동 온도에서 15분간 교반하였다. 물을 첨가시켜 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산 마그네슘) 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : n-헥산 (1 : 10)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (260㎎, 90%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00024
3) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-메톡시페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스의 합성
1,1-안히드로-1-C-[5-(4-메톡시페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스 (280㎎, 0.381mmol) 의 메탄올 용액 (1㎖) 및 아세트산 에틸 용액 (1㎖) 에 10% 팔라듐 촉매 (28.7㎎) 를 첨가시키고, 추가로 2N-HCl (15.2㎕) 를 첨가시켰다. 수소 분위기하, 45분간 실온 교반한 후, 촉매를 여과시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 염화 메틸렌 : 메탄올 (10 : 1)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (114㎎, 98%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00025
MS(ESI+): 388[M]+
HPLC 유지 시간 : 9.62분
<HPLC 측정 조건>
칼럼 : YMC-Pack ODS-A 6.0x150mm, 5㎛
이동상 : 0.1% TFA/MeCN (5%)+0.1% TFA/H2O (95%) 에서 0.1% TFA/MeCN (100%) 까지 20분간 그라디언트를 걸어, 그 후 동 조건 (0.1% TFA/MeCN (100%)) 에서 5분간 용출
유속 : 1.5㎖/분
칼럼 온도 : 실온
검출 조건 : 230∼400㎚ 의 전체 파장의 합계 플롯
실시예 4
1,1- 안히드로 -1-C-[5-(4- 이소프로필페닐 ) 메틸 -2-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-β-D-글루코피라노스
1) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-이소프로필페닐)히드록시메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스의 합성
질소 기류하, 4-브로모이소프로필벤젠 (27.20g, 136.62mmol) 의 THF (242㎖) 용액을 -78℃ 로 냉각시켜, n-부틸리튬의 헥산 용액 (2.67M, 54.37㎖) 을 적하시켰다. 반응 혼합물을 동 온도에서 1.5시간 교반하였다. 1,1-안히드로-1-C-[5-포르밀-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스 (56.08g, 85.39mmol) 의 THF (232㎖) 용액을 적하시켜, -78℃ 에서 1.5시간 교반하였다. 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가시키고, 반응을 정지시켰다. 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산 마그네 슘) 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : n-헥산 (1 : 3)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (57.78g, 87%) 을 디아스테레오머의 혼합물로서 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00026
2) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-이소프로필페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2, 3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스의 합성
질소 기류하, 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-이소프로필페닐)히드록시메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스 (2.186g, 2.81mmol) 의 디클로로메탄 (28㎖) 에 -40℃ 에서 트리에틸실란 (2.24㎖, 14.02mmol) 및 3불화 붕소 디에틸에테르 착물 (0.38㎖, 3.00mmol) 을 첨가시켜, 동 온도에서 1.5시간 교반하였다. 포화 탄산칼륨 수용액을 첨가시켜 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산 마그네슘) 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : n-헥산 (1 :5)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (1.81g, 85%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00027
3) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-이소프로필페닐)-메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스의 합성
1,1-안히드로-1-C-[5-(4-이소프로필페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4, 6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스 (1.78g, 2.34mmol) 의 메탄올 용액 (11㎖) 및 아세트산 에틸 용액 (11㎖) 에 10% 팔라듐 촉매 (0.22g) 를 첨가시켰다. 수소 분위기하, 1시간 실온 교반한 후, 촉매를 여과시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 염화 메틸렌 : 메탄올 (10 : 1)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (0.75g, 80%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00028
MS(ESI+): 401[M+1]+
HPLC 유지 시간 : 12.1분
<HPLC 측정 조건>
칼럼 : YMC-Pack ODS-A 6.0x150mm, 5㎛
이동상 : 0.1% TFA/MeCN (5%)+0.1% TFA/H2O (95%) 에서 0.1% TFA/MeCN (100%) 까지 20분간 그라디언트를 걸어, 그 후 동 조건 (0.1% TFA/MeCN (100%)) 에서 5분간 용출
유속 : 1.5㎖/분
칼럼 온도 : 실온
검출 조건 : 230∼400㎚ 의 전체 파장의 합계 플롯
실시예 5
1,1- 안히드로 -1-C-[5-(4- 시클로프로필페닐 ) 메틸 -2-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-β-D-글 루코피라노 스
1) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-시클로프로필페닐)히드록시메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스의 합성
질소 기류하, 마그네슘 (0.27g, 11,11mmol), 4-브로모시클로프로필벤젠 (2.00g, 10.15mmol) 의 에테르 (21㎖) 용액에 1,2-디브로모에탄 (0.014㎖, 0.16 mmol) 을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하였다. 0℃ 로 냉각시켜, 1,1-안히드로-1-C-[5-포르밀-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스 (5.10g, 7.77mmol) 의 에테르 (21㎖) 용액을 적하시켰다. 0℃ 에서 1시간 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가시켜 반응을 정지시켰다. 에테르로 2회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실 리카 겔 크로마토그래피 (전개액 = n-헥산 : 아세톤 (3 : 1)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (5.18g, 86%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00029
2) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-시클로프로필페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스의 합성
질소 기류하, 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-시클로프로필페닐)히드록시메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스 (5.16g, 6.66mmol) 의 디클로로메탄 (67㎖) 에 -40℃ 에서 트리에틸실란 (5.30㎖, 33.18mmol) 및 3불화 붕소 디에틸에테르 착물 (0.91㎖, 7.18mmol) 을 첨가시켜, 동 온도에서 1.5시간 교반하였다. 포화 탄산칼륨 수용액을 첨가시켜 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산 마그네슘) 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : n-헥산 (1 : 4)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (4.27g, 85%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00030
3) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-시클로프로필페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스의 합성
질소 기류하, 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-시클로프로필페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스 (2.55g, 3.36mmol) 및 펜타메틸벤젠 (4.99g, 33.66mmol) 의 디클로로메탄 용액 (185㎖) 에 -78℃ 에서 3염화 붕소의 1.0M 디클로로메탄 용액 (33.26㎖, 33.26mmol) 을 첨가시켜, 동 온도에서 2시간 교반하였다. 메탄올 (185㎖) 을 첨가시킨 후, 실온까지 승온시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 박층 크로마토그래피 (전개액 = 메탄올 : 디클로로메탄 (1 : 10)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (0.67g, 50%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00031
MS(ESI+): 398[M]+
HPLC 유지 시간 : 11.4분
<HPLC 측정 조건>
칼럼 : YMC-Pack ODS-A 6.0x150mm, 5㎛
이동상 : 0.1% TFA/MeCN (5%)+0.1% TFA/H2O (95%) 에서 0.1% TFA/MeCN (100%) 까지 20분간 그라디언트를 걸어, 그 후 동 조건 (0.1% TFA /MeCN (100%)) 에서 5분간 용출
유속 : 1.5㎖/분
칼럼 온도 : 실온
검출 조건 : 230∼400㎚ 의 전체 파장의 합계 플롯
실시예 6
1,1- 안히드로 -1-C-[5-(4-n- 프로필페닐 ) 메틸 -2-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-β-D- 글루코피라노스
실시예 5 에서 얻어진 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-시클로프로필페닐)-메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스 (1.68g, 2.21 mmol) 의 메탄올 용액 (10㎖) 및 아세트산 에틸 용액 (10㎖) 에 10% 팔라듐 촉매 (0.21g) 를 첨가시켰다. 수소 분위기하, 1.5시간 실온 교반한 후, 촉매를 여과시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 염화 메틸렌 : 메탄올 (10 : 1)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (0.65g, 73%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00032
MS(ESI+): 401[M+1]+
HPLC 유지 시간 : 12.3분
<HPLC 측정 조건>
칼럼 : YMC-Pack ODS-A 6.0x150mm, 5㎛
이동상 : 0.1% TFA/MeCN (5%)+0.1% TFA/H2O (95%) 에서 0.1% TFA/MeCN (100%) 까지 20분간 그라디언트를 걸어, 그 후 동 조건 (0.1% TFA/MeCN (100%)) 에서 5분간 용출
유속 : 1.5㎖/분
칼럼 온도 : 실온
검출 조건 : 230∼400㎚ 의 전체 파장의 합계 플롯
실시예 7
1,1-안히드로-1-C-[5-(4-에틸페닐옥시)-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D- 글루코피라노스
1) 2-브로모-4-(에틸페녹시)-벤조산 메틸에스테르의 합성
2-브로모-4-플루오로-벤조산 메틸에스테르 (488㎎, 2.09mmol) 의 무수 DMF 용액 (15㎖) 에 4-에틸페놀 (256㎎, 2.09mmol) 과 탄산칼륨 (289㎎, 2.09mmol) 을 실온에서 첨가시켰다. 질소 분위기하, 16시간 160℃ 에서 교반하였다. 반응액을 냉각시켜 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정시키고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : 헥산 (1 : 20)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (455㎎, 65%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00033
2) [2-브로모-4-(4-에틸페녹시)페닐]메탄올의 합성
질소 기류하, 2-브로모-4-(에틸페녹시)벤조산 메틸에스테르 (90㎎, 0.269 mmol) 의 무수 톨루엔 (2㎖) 용액에 DIBAL 의 톨루엔 용액 (1M, 0.537㎖, 0.537mmol) 을 -78℃ 에서 적하시켜, 반응액을 -78℃ 에서 1.5시간, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 -78℃ 로 재차 냉각시켜 1N 염산 (0.2㎖) 과 에테르 (3.5㎖) 를 첨가시켰다. 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정시키고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : 헥산 (1 : 5)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (78㎎, 94%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00034
3) (2-트리틸옥시메틸)-5-(4-에틸페녹시)-페닐브로마이드의 합성
질소 기류하, [2-브로모-4-(4-에틸페녹시)페닐]메탄올 (493㎎, 1.61mmol) 의 무수 DMF (5㎖)-염화 메틸렌 (5㎖) 혼합 용액에 염화 트리틸 (492㎎, 1.77mmol), 트리에틸아민 (0.247㎖, 1.77mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (50㎎) 을 첨가시켰다. 반응액을 실온에서 12시간 교반하였다. 물을 첨가시켜 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정시키고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : 헥산 (1 : 9)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (880㎎, 99%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00035
4) 3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-[5-(4-에틸페녹시)-2-트리틸옥시메틸페닐]테트라히드로피란-2-올의 합성
질소 기류하, (2-트리틸옥시메틸)-5-(4-에틸페녹시)페닐브로마이드 (766㎎, 1.39mmol) 의 무수 THF 용액 (15㎖) 에 n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6M, 0.92㎖, 1.47mmol) 을 -78℃ 에서 적하시켜, 15분간 교반하였다. 이 용액에 -78℃ 하, 3,4,5-트리스벤질옥시-6-(벤질옥시메틸)테트라히드로피란-2-온 (751㎎, 1.39mmol) 의 무수 THF (1.5㎖) 용액을 적하시켜, 동 온도에서 10분간 교반하였다. 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가시켜 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산 나트륨) 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : 2-헥산 (1 : 7)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (615㎎, 43%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00036
5) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-에틸페녹시)-2-(히드록시메틸)-페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스의 합성
질소 기류하, 3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-[5-(4-에틸페녹시)-2-트리틸옥시메틸페닐]테트라히드로피란-2-올 (547㎎, 0.54mmol) 의 염화 메틸렌 (10㎖) 용액에 0℃ 에서 트리에틸실란 (0.095㎖, 0.60mmol) 및 TFA (0.046㎖, 0.60mmol) 를 첨가시켰다. 실온에서 2시간 교반하였다. 포화 탄산칼륨 수용액을 첨가시켜, 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산 나트륨) 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : n-헥산 (1 : 4)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (405㎎, 99%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00037
6) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-에틸페녹시)-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코 피라노스의 합성
1,1-안히드로-1-C-[5-(4-에틸페녹시)-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스 (429㎎, 0.57mmol) 의 아세트산 에틸 (12㎖)-메탄올 (12㎖) 혼합 용액에 10% 팔라듐 촉매 (400㎎) 를 첨가시켰다. 수소 분위기하, 12시간 실온 교반한 후, 촉매를 여과시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 염화 메틸렌 : 메탄올 (10 : 1)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (195㎎, 88%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00038
실시예 8
1,1- 안히드로 -1-C-[5-(4- 에틸페닐 ) 메틸 -2-(2- 히드록시에틸 )티오펜-3-일]-β-D-글 루코피라노 스
1) (4-브로모-티오펜-2-일)-(4-에틸-페닐)-메탄올의 합성
질소 기류하, 4-브로모-2-티오펜카르복시알데히드 (10.0g, 52.3mmol) 의 무수 THF 용액 (100㎖) 에 -78℃ 에서 n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6M, 34.35㎖, 55.0mmol) 을 5분에 걸쳐 적하시켰다. 동 온도에서 10분간 교반 후, 1-브로모-4-에틸벤젠 (10.2g, 55.0mmol) 의 THF (50㎖) 용액을 적하시켰다. 반응액을 -78℃ 에서 2시간 교반하고, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가시켜, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산 마그네슘) 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : n-헥산 (1 : 10)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (7.1g, 45%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00039
2) 4-브로모-2-(4-에틸-페닐)-메틸-티오펜의 합성
질소 기류하, (4-브로모-티오펜-2-일)-(4-에틸-페닐)-메탄올 (7.10g, 23.9mmol) 의 염화 메틸렌 용액 (70㎖) 에 0℃ 에서 트리에틸실란 (4.6㎖, 28.7mmol) 및 3불화 붕소의 디에틸에테르 착물 (3.33㎖, 26.3mmol) 을 첨가시켰다. 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 50% 메탄올 수 (1㎖) 를 첨가시켜, 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산 마그네슘) 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : n-헥산 (1 : 50)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (3.4g, 51%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00040
3) 2-[3-브로모-5-((4-에틸페닐)메틸)티오펜-2-일]에탄올의 합성
질소 기류하, 4-브로모-2-((4-에틸페닐)메틸)티오펜 (2.80g, 10.0mmol) 의 무수 THF (40㎖) 에 -78℃ 에서 LDA (2.0M, 5.50㎖, 11.0㎖) 를 5분에 걸쳐 적하 시켰다. 반응액을 0℃ 에서 30분 교반하여, 에틸렌 옥시드의 THF (10㎖) 용액을 -78℃ 에서 적하시켰다. 반응액을 실온으로 되돌려, 3시간 교반하였다. 물을 첨가시켜 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산 나트륨) 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : n-헥산 (1 : 9)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (2.55g, 78%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00041
4) 3-브로모-5-(4-에틸페닐)-메틸-2-(2-트리틸옥시에틸)티오펜의 합성
질소 기류하, 2-[3-브로모-5-((4-에틸페닐)메틸)티오펜-2-일]-에탄올 (2.55g, 7.84mmol) 의 무수 DMF (15㎖)-염화 메틸렌 (15㎖) 혼합 용액에 염화 트리틸 (3.29g, 11.8mmol) 을 첨가시켰다. 이 용액에 0℃ 에서 트리에틸아민 (1.64㎖, 11.8mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (77㎎, 0.63mmol) 을 첨가시켰다. 반응액을 40℃ 에서 4시간 교반하였다. 물을 첨가시켜 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정시키고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : 헥산 (1 : 20)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (3.60g, 81%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00042
5) 3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(2-트리틸옥시에틸)티오펜-3-일]-테트라히드로피란-2-올의 합성
질소 기류하, 3-브로모-5-((4-에틸페닐)메틸)-2-(2-트리틸옥시에틸)티오펜의 (1.45g, 2.55mmol) 의 무수 THF 용액 (40㎖) 에 n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6M, 1.76㎖, 2.81mmol) 을 -78℃ 에서 적하시켜, 15분간 교반하였다. 이 용액에 -78℃ 하, 3,4,5-트리스벤질옥시-6-(벤질옥시메틸)테트라히드로피란-2-온 (1.50g, 2.81mmol) 의 무수 THF (10㎖) 용액을 적하시켜, 동 온도에서 10분간 교반하였다. 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가시켜 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산 마그네슘) 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : n-헥산 (1 : 20)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (1.70g, 65%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00043
6) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-에틸-페닐)-메틸-2-(2-히드록시에틸)-티오펜-3- 일]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스의 합성
질소 기류하, 3,4,5-트리스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-[5-(4-에틸-벤질)-2-(2-트리틸옥시-에틸)-티오펜-3-일]-테트라히드로피란-2-올 (1.70g, 1.68mmol) 의 염화 메틸렌 용액 (60㎖) 에 0℃ 에서 트리에틸실란 (0.30㎖, 1.85mmol) 및 디에틸에테르 착물 (0.234㎖, 1.85mmol) 을 첨가시켰다. 실온에서 2시간 교반하였다. 포화 탄산칼륨 수용액을 첨가시켜, 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조 (무수 황산 마그네슘) 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : n-헥산 (1 : 9)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (1,14g, 84%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00044
7) 1,1-안히드로-1-C-[(4-에틸-페닐)-메틸-2-(2-히드록시에틸)-티오펜-3-일]-β-D-글루코피라노스의 합성
질소 기류하, 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(2-히드록시에틸)티오펜-3-일]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스 (1,14g, 1.46mmol) 의 무수 염화 메틸렌 (50㎖) 용액에 -78℃ 에서 펜타메틸벤젠 (3.25g, 21.9mmol) 을 첨가시켰다. 추가로 3염화 붕소 (14.6㎖, 14.6mmol) 를 첨가시켜 -78℃ 에서 2시 간 교반하였다. 메탄올을 첨가시켜, 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 염화 메틸렌 : 메탄올 (20 : 1)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (350㎎, 59%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00045
실시예 9
1,1-안히드로-1-C-[5-(4-비페닐)-메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스
1) 1,1-안히드로-1-C-[2,5-비스-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스의 합성
질소 기류하, 실시예 1 에서 합성한 1,1-안히드로-1-C-[2,5-비스-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노스 (0.59g, 0.90mmol) 및 펜타메틸벤젠 (1.33g, 8.95mmol) 의 디클로로메탄 용액 (48㎖) 에 -78℃ 에서 3염화 붕소의 1.0M 디클로로메탄 용액 (8.95㎖, 8.95mmol) 을 첨가시켜, 동 온도에서 2시간 교반하였다. 메탄올 (48㎖) 을 첨가시킨 후, 실온까지 승온시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 박층 크로마토그래피 (전개액 = 메탄올 : 디클로로메탄 (1 : 6)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (0.18g, 67%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00046
2) 1,1-안히드로-1-C-[5-클로로메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스의 합성
질소 기류하, 1,1-안히드로-1-C-[2,5-비스(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스 (100㎎, 0.34mmol) 의 DMSO (0.19㎖, 2.68mmol) 용액에, 실온에서 클로로트리메틸실란 (114㎕, 0.91mmol) 을 적하시켜, 동 온도에서 1.5시간 교반하였다. 휘발성 성분을 감압 증류 제거하여 얻어진 조생성물에 N-메틸모르폴린 (0.74㎖, 6.70mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (41㎎, 0.34mmol), 및 무수 아세트산 (0.32㎖, 3.35mmol) 을 순서대로 첨가시켜, 빙냉하 1시간 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수 (1㎖) 및 물 (1㎖) 을 첨가시킨 후, 아세트산 에틸 (10㎖) 로 추출하였다. 유기층을 물 (1.5㎖) 및 포화 식염수 (1㎖) 로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : 헥산 (1 : 2.5)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (122.9㎎, 76%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00047
3) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-비페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테 트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스의 합성
질소 기류하, 1,1-안히드로-1-C-[5-클로로메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스 (250㎎, 0.516mmol) 의 톨루엔 (2.5㎖) 용액에 트리페닐포스핀 (20.3㎎, 0.078mmol), 아세트산 팔라듐 (8.7㎎, 0.039mmol), 4-비페닐 붕소산 (204㎎, 1.03mmol), 및 인산 칼륨 (219㎎, 1.03mmol) 을 첨가시켜 80℃ 로 가열시켜, 15시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가시키고, 아세트산 에틸을 첨가시켜, 포화 식염수로 세정시켰다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켜, 여과 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : 헥산 (1 : 2)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (280㎎, 90%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00048
4) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-비페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스의 합성
1,1-안히드로-1-C-[5-(4-비페닐)-메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스 (280㎎, 0.465mmol) 의 메탄올 (3.0㎖) 용액에 탄산 칼륨 (45㎎, 0.326mmol) 을 첨가시켜, 실온에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가시켜, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정시켜, 황산 마그네슘으로 건조 후, 여과시켜, 용매를 감압하 농축시켰다. 얻어진 잔류 물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 메탄올 : 염화 메틸렌 (1 : 15)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (84㎎, 42%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00049
실시예 10
1,1- 안히드로 -1-C-[5-(4-((S)-테트라히드로푸란-3- 일옥시 ) 페닐 )- 메틸 -2-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-β-D- 글루코피라노스
1) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-벤질옥시페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스의 합성
1,1-안히드로-1-C-[5-클로로메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스와 대응되는 시약을 이용하여 실시예 9 와 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00050
2) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-히드록시페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스의 합성
1,1-안히드로-1-C-[5-(4-벤질옥시페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6- 테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스 (250㎎, 0.57mmol) 의 THF (7㎖)-메탄올 (7㎖) 혼합 용액에 10% 팔라듐 촉매 (200㎎) 를 첨가시켰다. 수소 분위기하, 35℃ 에서 12시간 교반한 후, 촉매를 여과시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : 헥산 (1 : 1)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (193㎎, 90%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00051
3) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)-페닐)-메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스의 합성
1,1-안히드로-1-C-[5-(4-히드록시페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스 (190㎎, 0.35mmol) 의 DMF (3㎖) 용액에 (R) -p-톨루엔 술폰산 테트라히드로푸란-3-일 에스테르 (102㎎, 0.42mmol) 및 탄산 세슘 (137㎎, 0.42mmol) 을 첨가시켜 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가시켜, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정시켜, 황산 나트륨으로 건조 후, 여과시켜, 용매를 감압하 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : 헥산 (1 : 2)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (170㎎, 79%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00052
4) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)-페닐)-메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스의 합성
실시예 9 와 동일한 방법에 의해, 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)페닐)-메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스와 대응되는 시약을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00053
실시예 11
1,1- 안히드로 -1-C-[5-(4-((R)-테트라히드로푸란-3- 일옥시 ) 페닐 )- 메틸 -2-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-β-D- 글루코피라노스
실시예 10 과 동일한 방법에 의해, 1,1-안히드로-1-C-[5-클로로메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스와 대응되는 시약을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00054
실시예 12
1,1- 안히드로 -1-C-[5-(4- 에티닐페닐 ) 메틸 -2-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-β-D- 글루코피라노스
1) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스의 합성
실시예 10 에서 합성한 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-히드록시페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스 (185㎎, 0.341mmol) 의 무수 염화 메틸렌 (5.0㎖) 에 질소 기류하, 피리딘 (0.083㎖, 1.02mmol) 을 실온에서 첨가시켰다. 추가로 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.086㎖, 0.51 1mmol) 을 적하시켰다. 반응액을 2시간 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : 헥산 (1 : 1)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (217㎎, 94%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00055
2) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-트리메틸실라닐에티닐페닐)메틸-2-(히드록시메 틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스의 합성
질소 기류하, 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스 (212㎎, 0.314mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 (0.089㎖, 0.628mmol), 트리에틸아민 (0.2㎖, 1.44mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (11.0㎎, 0.016mmol) 의 혼합물에 무수 DMF (3㎖) 를 첨가시켜, 90℃ 에서 4시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하여, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정시켜, 황산 나트륨으로 건조 후, 여과시켜, 용매를 감압하 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : 헥산 (1 : 2)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (95㎎, 48%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00056
3) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-에티닐페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스의 합성
실시예 9 와 동일한 방법에 의해, 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-트리메틸실라닐에티닐페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스와 대응되는 시약을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00057
실시예 13
1,1- 안히드로 -1-C-[5-(4- 히드록시페닐 ) 메틸 -2-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-β-D- 글루코피라노스
실시예 10 에서 합성한 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-히드록시페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스와 대응되는 시약을 이용하여 실시예 9 과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00058
실시예 14
1,1- 안히드로 -1-C-[5-(4- 피라졸 -1-일- 페닐 ) 메틸 -2-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-β-D-글 루코피라노 스
1) 4-피라졸-1-일-페닐 붕소산의 합성
질소 기류하, 1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸 (995㎎, 4.46mmol) 의 무수 THF (12㎖) 용액에 -78℃ 에서 n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6M, 2.79㎖, 4.46mmol) 을 적하시켰다. 동 온도에서 1 시간 교반 후, 이 용액을 트리메틸보레이트 (1.07 ㎖, 9.37mmol) 의 무수 THF (8㎖) 용액에 -78℃ 하에서 적하시켰다. 동 온도에서 1 시간 교반 후, 실온에서 하루동안 교반하였다. 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가시켜, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정시켜, 황산 마그네슘으로 건조 후, 여과시켜, 용매를 감압하 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 염화 메틸렌 : 메탄올 (50 : 1)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (314㎎, 37%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00059
2) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-피라졸-1-일페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스의 합성
4-피라졸-1-일-페닐 붕소산, 1,1-안히드로-1-C-[5-클로로메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스 및 대응되는 시약을 이용해 실시예 9 와 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00060
실시예 15
1,1- 안히드로 -1-C-[5-(4- 메톡시페닐 )에틸-2-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-β-D- 글루코피라노스
1) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-메톡시페닐)에틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6 -테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스의 합성
질소 기류하, 1,1-안히드로-1-C-[5-클로로메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스 (200㎎, 0.41mmol) 의 무수 THF (1.0㎖) 용액에 실온에서 리튬테트라클로로큐프레이트(lithium tetrachlorocuprate)의 THF 용액 (0.1M, 0.124㎖, 0.012mmol) 및 N-메틸피롤리디논 (0.16㎖, 1.64mmol) 를 적하시켰다. 4-메톡시벤질마그네슘브로마이드의 THF 용액 (0.25M, 1.72㎖) 을 5분에 걸쳐 실온에서 적하시켰다. 반응액을 실온에서 하루동안 교반하였다. 2N 염산 (2㎖) 을 첨가시켜, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정시키고, 황산 마그네슘으로 건조 후, 여과시켜, 용매를 감압하 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 = 아세트산 에틸 : 헥산 (2 : 3)) 로 정제시켜, 표제 화합물 (13㎎, 6%) 을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00061
2) 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-메톡시페닐)에틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스의 합성
1,1-안히드로-1-C-[5-(4-메톡시페닐)에틸-2-(히드록시메틸)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스 및 대응되는 시약을 이용하여 실시예 9 와 동 일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007062701513-pct00062
MS(ESI+): 402[M]+
상기 실시예 화합물의 구조식을 표 1-1 및 표 1-2 에 나타낸다. 또, 표 1-3 내지 표 1-8 에 기재된 화합물은 상기 실시예 또는 제조법에 기재된 방법과 동일하게 하여, 또는 그것들에 당업자에게 자명한 약간의 변법을 적용하여 용이하게 제조할 수 있다.
[표 1-1]
Figure 112007062701513-pct00063
[표 1-2]
Figure 112007062701513-pct00064
[표 1-3]
Figure 112007062701513-pct00065
[표 1-4]
Figure 112007062701513-pct00066
[표 1-5]
Figure 112007062701513-pct00067
[표 1-6]
Figure 112007062701513-pct00068
[표 1-7]
Figure 112007062701513-pct00069
[표 1-8]
Figure 112007062701513-pct00070
[표 1-9]
Figure 112007062701513-pct00071
시험예 1
인간 Na ± -글루코오스 공수송체 ( SGLT1 및 SGLT2 ) 활성 저해 작용 확인 시험
1) 인간 SGLT1 발현 벡터의 제조
인간 소장 유래의 cDNA 라이브러리 (Clontech 사 제조) 를 주형으로 하고, 합성 DNA 프라이머를 이용하여, KOD+ DNA Polymerase (토요보사 제조) 에 의해 PCR 을 실시하여, 인간 SGLT1 cDNA 를 증폭시켰다. 다음으로, 증폭된 단편을 Topo TA Cloning Dual Promoter 키트 (Invitrogen 사 제조) 를 이용하여 pcRII-Topo 벡터에 클로닝하고, 대장균의 콘피텐트셀 (Invitrogen 사 제조, TOP10) 로 도입하여, 암피실린 내성을 나타내는 클론을 암피실린 (50㎎/L) 을 함유하는 LB 배지 중에서 증식시켰다. 증식된 대장균으로부터 정법 (Maniatis 등, Molecular Cloning 을 참조) 에 따라 플라스미드를 정제시켰다. 이 플라스미드를 주형으로 하여, 제 한 효소 인식 부위를 도입한 합성 DNA 플라이머를 이용하고, KOD+ DNA Polymerase 에 의해 PCR 을 실시하여, 인간 SGLT1 cDNA (상류에 Eco RI 인식 부위, 하류에 Hind III 인식 부위가 부가된 단편) 를 증폭시켰다. 이 증폭 단편을 Eco RI 과 Hind III 소화시키고, 소화 단편을 발현 벡터 pcDNA3.1(-) (Invitrogen 사 제조) 의 동 인식 부위에 Rapid DNA Ligation kit (Roche Diagonostics 사 제조) 을 이용하여 연결시켰다. 연결된 발현 벡터를 대장균의 콘피텐트셀 (Invitrogen 사 제조, DH5α) 에 도입하여, 암피실린을 함유한 LB 배지 중에서 증식시켜, 정법에 의해 인간 SGLT1 발현 벡터를 취득하였다.
2) 인간 SGLT2 발현 벡터의 제조
인간 신장 유래의 cDNA 라이브러리 (Clontech 사 제조) 을 주형으로 하고, 합성 DNA 프라이머를 이용하여, KOD+ DNA Polymerase 에 의해 PCR 을 실시하여, 인간 SGLT2 cDNA 를 증폭시켰다. 다음으로, 증폭된 단편을 Topo TA Cloning Dual Promoter 키트를 이용하여 pcRII-Topo 벡터에 클로닝하고, 대장균의 콘피텐트셀 (TOP10) 에 도입하여, 암피실린 내성을 나타내는 클론을 암피실린 (50㎎/L) 을 함유한 LB 배지 중에서 증식시켰다. 증식된 대장균으로부터 정법에 따라 플라스미드를 정제시켰다. 이 플라스미드를 주형으로 하여, 제한 효소 인식 부위를 도입한 합성 DNA 프라이머를 이용하여, KOD+ DNA Polymerase 에 의해 PCR 을 실시하고, 인간 SGLT2 cDNA (상류에 Xho I 인식 부위, 하류에 Hind III 인식 부위가 부가된 단편) 를 증폭시켰다. 이 증폭 단편을 Xho I 과 Hind III 소화시키고, 소화 단편을 발현 벡터 pcDNA3.1(-) 의 동 인식 부위에 Rapid DNA Ligation kit 을 이용하여 연결하였다. 연결된 발현 벡터를 대장균의 콘피텐트셀 (DH5α) 에 도입하여, 암피실린을 함유한 LB 배지 중에서 증식시켜, 정법에 의해 인간 SGLT2 발현 벡터를 취득하였다.
3) 인간 SGLT1 안정 발현 세포와 인간 SGLT2 안정 발현 세포의 제조
제한 효소 Pvu I 으로 소화시킨 인간 SGLT1 발현 벡터 또는 인간 SGLT2 발현 벡터를 FuGENE (Roche Diagonostics 사 제조) 를 이용하여 CHO-K1 세포에 도입하였다. 유전자 도입 후, 세포를 페니실린 (50U/㎖, SIGMA 사 제조), 스트렙토마이신 (50㎎/L, SIGMA 사 제조), Geneticin (200㎎/L, 나카라이테스크사 제조) 과 20% 소 태아 혈청을 함유한 DMEM 배지 (Gibco 사 제조) 중에서 37℃, 5% CO2 존재 하에서 약 3주일 배양하여, Geneticin 내성 클론을 얻었다. 이들의 클론 중에서 인간 SGLT1 또는 인간 SGLT2 를 안정 발현시키는 세포를, 나트륨 의존적인 당 (메틸-α-D-글루코피라노시드) 조합 활성을 지표로 선택, 취득하였다.
4) 메틸-α-D-글루코피라노시드 조합 저해 활성의 측정
인간 SGLT1 안정 발현 CHO 세포 또는 인간 SGLT2 안정 발현 CHO 세포를 96 웰 플레이트에 30000∼40000cell/well 의 밀도로 뿌리고, 4∼6일 배양시켰다. 다음으로, 이들 배양 플레이트의 배지를 제거하고, 1 웰당 전처치용 완충액 (염화 콜린 140mM, 염화 칼륨 2mM, 염화 칼슘 1mM, 염화 마그네슘 1mM, 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산 10mM, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 함유하는 완충액 pH7.4) 을 150㎕ 첨가시켜 37℃ 에서 20분간 정치 (靜置) 시켰다. 전처 치용 완충액을 제거하고, 재차 1 웰당 전처치용 완충액을 50㎕ 첨가시켜, 37℃ 에서 20분간 정치시켰다. 완충액 (염화 나트륨 140mM, 염화 칼륨 2mM, 염화 칼슘 1mM, 염화 마그네슘 1mM, 메틸-α-D-글루코피라노시드 1mM, [4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산 10mM, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 함유하는 완충액 pH7.4) 100㎖ 에 6.3㎖ 의 메틸-α-D-(U-14C)글루코피라노시드 (Amersham Pharmacia Biotech 사 제조, 200mCi/L) 를 첨가시켜 혼합하고, 조합용 완충액으로 하여, 이 조합용 완충액에 시험 화합물을 녹인 용액을 저해 활성 측정용 완충액으로서 사용하였다. 또, 대조로서는 시험 화합물을 함유하지 않는 조합용 완충액을 사용하였다. 추가로 시험 화합물 및 나트륨 비존재하의 기초 조합 측정용으로 염화 나트륨으로 교체하여 140mM 의 염화 콜린을 함유하는 기초 조합용 완충액을 동일하게 조제하여 측정에 사용하였다. 배양 플레이트의 웰로부터 전처치용 완충액을 제거하고, 저해 활성 측정용 완충액을 1 웰당 35㎕ 씩 첨가시켜 37℃ 에서 45분간 정치시켰다. 저해 활성 측정용 완충액을 제거하고, 세정용 완충액 (염화 콜린 140mM, 염화 칼륨 2mM, 염화 칼슘 1mM, 염화 마그네슘 1mM, 메틸-α-D-글루코피라노시드 10mM, 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산 10mM, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 함유하는 완충액 pH7.4) 을 1 웰당 300㎕ 씩 첨가시켜 곧바로 제거하였다. 이 세정 조작을 추가로 1회 실시하고, 세포 용해액 (수산화 나트륨 1M, 라우릴 황산 나트륨 0.1%) 을 1 웰당 30㎕ 씩 첨가시켜 세포를 가용화시켰다. 여기에 2M 염산을 15㎕ 첨가시켜, 이 용액 40㎕ 를 Luma-plate (Packard 사 제조) 로 옮겨, 실온에서 하룻밤 방치시킴으로써 용매를 증발시켰다. 플레이트 상의 시료의 방사 활성을 탑 카운트 (Packard 사 제조) 로 계측하였다. 대조의 주입량에서 기초 주입량을 공제한 값을 100% 로 하고, 주입량의 50% 저해를 하는 시험 화합물 농도 (IC50 값) 를 농도 - 저해 곡선에서 연산 소프트 (ELfit ver.3) 에 의해 산출하였다. 그 결과, 본 발명 화합물은, 현저한 SGLT2 저해 작용을 나타냈다. 본 발명의 대표적 화합물의 SGLT2의 저해에 있어서의 IC50 값을 표에 나타낸다.
[표 2]
시험 화합물 IC50 값 (nM)
실시예 1 4.2
실시예 2 4.0
실시예 4 5.0
본 발명에 의해, 우수한 SGLT2 의 활성 저해 작용을 나타내는 스피로케탈 화합물 또는 그 프로드러그 또는 그들 약리학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또, 본 발명 화합물은, 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.

Claims (18)

  1. 식 (I) 로 표시되는 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure 712013003042429-pct00076
    [식 중, R1, R2, R3, 및 R4 는, 각각 독립적으로 수소 원자, 1 이상의 Ra 로치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 이상의 Rb 로 치환되어 있어도 되는 C7-C14 아르알킬기, 및 -C(=O)Rx 에서 선택되고 ;
    Rx 는, 1 이상의 Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 이상의 Rb 로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 1 이상의 Rb 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 1 이상의 Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 또는 -NReRf 이고 ;
    Ar1 은, 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소 고리, 또는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로고리이고 ;
    Ar1 상에 임의로 존재하는 치환기는 각각 독립적으로 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 C7-C14 아르알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기, C1-C6 알콕시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴옥시기, 메르캅토기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬티오기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술피닐기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, -NRfRg, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시카르보닐기, C1-C3 알킬렌디옥시기, 헤테로시크릴기, 및 헤테로시크릴옥시기에서 선택되고,
    Q 는, -(CH2)m-(L)p- 또는 -(L)p-(CH2)m- 이고 ;
    m 은 0∼2 에서 선택되는 정수이고, n 은 1 및 2 에서 선택되는 정수이고, p 는 0 및 1 에서 선택되는 정수이고 ;
    L 은, -O-, -S- 또는 -NR5- 이고,
    R5 는, 수소 원자, 1 이상의 Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 및 -C(=O)Rx 에서 선택되고 ;
    A 는, 1 이상의 Rb 로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 또는 1 이상의 Rb 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이고, 당해 아릴기 및 헤테로아릴기는, 방향족 탄소 고리 또는 방향족 헤테로고리와 축합하여 축합고리를 형성하고 있어도 되고 ;
    Ra 는, 각각 독립적으로 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴옥시기, 메르캅토기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬티오기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술피닐기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, -NRfRg, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시카르보닐기, 및 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기에서 선택되고,
    Rb 는, 각각 독립적으로 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 C7-C14 아르알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴옥시기, 메르캅토기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬티오기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술피닐기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, -NRfRg, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시카르보닐기, C1-C3 알킬렌디옥시기, 헤테로시크릴기, 및 헤테로시크릴옥시기에서 선택되고,
    Rc 는, 각각 독립적으로 할로겐 원자, 수산기, 시아노기 , 니트로기, 카르복시기, C1-C6 알콕시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴옥시기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 및 디(C1-C6 알킬)아미노기에서 선택되고,
    Rd 는, 각각 독립적으로 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C7-C14 아르알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 및 디(C1-C6 알킬)아미노기에서 선택되고,
    Re 는, 수소 원자, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 또는 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이고,
    Rf 는, 수소 원자 또는 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기이고,
    Rg 는, 수소 원자, Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬카르보닐기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 1 이상의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 카르바모일기, 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시카르보닐기, 또는 1 이상의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기이고, 또는,
    Re 와 Rf, 또는 Rf 와 Rg 는, 그들이 결합되는 질소 원자와 하나가 되어, 4∼7 원자 헤테로고리를 형성해도 되며,
    단, 하기의 화학식을 제외한다:
    Figure 712013003042429-pct00079
    ]
    또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3, 및 R4 가, 각각 독립적으로 수소 원자 및 -C(=O)Rx 에서 선택되고, Rx 가 1 이상의 Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는 1 이상의 Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기인 화합물, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3, 및 R4 가 수소 원자인 화합물, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1 이, 페닐렌기, 또는 티에닐렌기이고, 이들 기는 각각 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되며, Ar1 상에 임의로 존재하는 치환기는 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m 이 1 이고, p 가 0 인 화합물, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 이 1 인 화합물, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1 상에 있어서, 치환 글루시톨기가 직접 결합되는 고리 원자로부터 2 원자 떨어진 고리 원자에 치환기 -Q-A 가 결합되는 화합물, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (Ia) :
    [화학식 2]
    Figure 112012096531315-pct00077
    로 표시되는 화합물, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(2-벤조티오페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-메톡시페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-이소프로필페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-시클로프로필페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-n-프로필페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-에틸페닐옥시)-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(2-히드록시에틸)티오펜-3-일]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-비페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-((R)-테트라히드로푸란-3-일옥시)페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-에티닐페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-히드록시페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-피라졸-1-일페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-메톡시페닐)에틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-메틸페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(3-아세트아미드페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-시아노페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(3,4-디클로로페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-에톡시페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-트리플루오로메톡시페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-메틸술파닐페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-클로로페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(나프탈렌-2-일)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-히드록시메틸페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-플루오로페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(2-메틸페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(3-메틸페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(3-벤질옥시페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(2,4-디플루오로페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-(2-플루오로에틸)페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(피리딘-3-일)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-메탄술포닐페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(피리딘-4-일)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(1H-인돌-2-일)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(3-히드록시페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-비닐페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-메톡시카르보닐페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-카르복시페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-(2,2-디플루오로에틸)페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(히드록시메틸)피라진-3-일]-β-D-글루코피라노스,
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-아세틸페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스, 및
    1,1-안히드로-1-C-[5-(4-(1-히드록시에틸페닐))메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스에서 선택되는 화합물, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 식 (Ib) :
    [화학식 3]
    Figure 112012096531315-pct00078
    [식 중, n 은 1 및 2 에서 선택되는 정수이고;
    Ar1 은, 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소 고리, 또는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로고리이고, Ar1 상에 임의로 존재하는 치환기는 제 1 항에 정의된 바와 같고 ;
    W 는 -O-Z 또는 할로겐 원자이고 ;
    Z 는, 수소 원자, 아실기 또는 벤질기이고 ;
    P1, P2, P3, 및 P4 는, 각각 독립적으로 수소 원자, 아실기 또는 벤질기에서 선택되고 ;
    Rb 는 청구항 1 에 정의된 바와 같다] 로 표시되는 화합물.
  11. 삭제
  12. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 함유한, 당뇨병, 고혈당증, 그들에서 유래하는 당뇨병성 합병증, 또는 비만증의 예방 또는 치료를 위해 사용되는 의약 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    당뇨병이 인슐린 의존성 당뇨병 (1 형 당뇨병) 또는 인슐린 비의존성 당뇨병 (2 형 당뇨병) 인 의약 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스인 화합물, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
  17. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1 이, 페닐렌기 또는 티에닐렌기이고, 이들 기는 각각 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되며, Ar1 상에 임의로 존재하는 치환기는 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    m 이 1 이고, p 가 0 이고,
    n 이 1 이고,
    Ar1 상에 있어서, 치환 글루시톨기가 직접 결합되는 고리 원자로부터 2 원자 떨어진 고리 원자에 치환기 -Q-A 가 결합되는 화합물, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
  18. 제 8 항에 있어서,
    Ar1 이, 페닐렌기 또는 티에닐렌기이고, 이들 기는 각각 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되며, Ar1 상에 임의로 존재하는 치환기는 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    m 이 1 이고, p 가 0 이고,
    n 이 1 이고,
    Ar1 상에 있어서, 치환 글루시톨기가 직접 결합되는 고리 원자로부터 2 원자 떨어진 고리 원자에 치환기 -Q-A 가 결합되는 화합물, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
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