NO341263B1 - Spiroketalderivat, anvendelse derav for fremstilling av et medikament og farmasøytisk preparat - Google Patents

Spiroketalderivat, anvendelse derav for fremstilling av et medikament og farmasøytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO341263B1
NO341263B1 NO20074310A NO20074310A NO341263B1 NO 341263 B1 NO341263 B1 NO 341263B1 NO 20074310 A NO20074310 A NO 20074310A NO 20074310 A NO20074310 A NO 20074310A NO 341263 B1 NO341263 B1 NO 341263B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
phenyl
hydroxymethyl
anhydro
glucopyranose
Prior art date
Application number
NO20074310A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20074310L (no
Inventor
Tsutomu Sato
Masahiro Nishimoto
Takamitsu Kobayashi
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of NO20074310L publication Critical patent/NO20074310L/no
Publication of NO341263B1 publication Critical patent/NO341263B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/153—Ortho-condensed systems the condensed system containing two rings with oxygen as ring hetero atom and one ring with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytisk anvendbare spiroketalderivater, og farmasøytisk aksepterbare salter derav. Særlig vedrører oppfinnelsen spiroketalderivater og salter derav, som er anvendbare som profylaktiske eller terapeutiske midler for hyperglykemiinduserte sykdommer slik som diabetes som inkluderer insulinavhengig diabetes melliitus (type I diabetes) og ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (type II diabetes), diabetiske komplikasjoner og obesitas, på grunn av deres evne til å inhibere Na<+->glukose kotransporter 2 (SGLT2).
Oppfinnelsen vedrører også et farmasøytisk preparat og anvendelse av forbindelsen og dets salt ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament.
I de senere årene er antall diabetespasienter økt på grunn av vestlig kosthold og en kronisk mangel på mosjon osv. I diabetespasienter, bevirker kronisk hyperglykemi til reduksjoner i både insulinutskillelse og insulinsensitivitet, som i sin tur vil føre til økte blodglukosenivåer og føre til forverring av symptomer. Legemidler som konvensjonelt anvendes som terapeutiske midler for diabetes inkluderer biguanider, sulfonylureaforbindelser, glykosidaseinhibitorer og insulinresistens-forbedrende midler. Alvorlige bivirkninger for disse legemidler er imidlertid blitt rapportert, som for eksempel laktisk acidose for biguanider, hypoglykemi for sulfonylureaforbindelser og diare for glykosidaseinhibitorer. Det er nå et sterkt ønske om å utvikle terapeutiske midler for diabetes som er avhengig av en ny virkningsmekanisme som er forskjellig fra dem som konvensjonelt er foreslått.
Floridizin, et naturlig forekommende glukosederivat, er rapportert til å gi en hypoglykemisk effekt ved å inhibere natriumavhengig glukose-kotransporter 2 (SGLT2) tilstede i Sl-setet av renale proksimale tubuli som resulterer i inhibering av den usedvanlig store glukose-reabsorpsjon i nyrene og i akselerasjon av glukoseutskillelse (se ikke-patentdokument 1). Inntil nå er et økende antall studier blitt gjennomført for å utvikle terapeutiske midler for diabetes som avhenger av SGLT2-inhibering.
Forbindelser anvendt som SGLT2-inhibitorer er for eksempel rapportert i JP 2000-080041 A (patentdokument 1), internasjonal publikasjons nr. WO 01/068660 (patentdokument 2), internasjonal publikasjons nr. WO 04/007517 (patentdokument 3) og så videre. Floridizin og forbindelsene som omtalt i disse patentsøknader har imidlertid et problem ved at, når de administreres oralt, blir de lett hydrolysert under innvirkningen av glykosidase eller lignende som er tilstede i tynntarmen, og følgelig mister de raskt deres farmakologiske effekter. Dessuten, i tilfellet av floridizin, er dets aglykon-floretin rapportert til sterkt å inhibere sukkertransportører av den fasiliterte diffusjonstypen. Der er for eksempel en rapport som viser at floretin bevirker en negativ effekt med å redusere intracerebrale glukosenivåer når administrert intravenøst til rotter (se for eksempel ikke-patentdokument 2).
På grunn av dette er det blitt gjort forsøk på å omdanne disse forbindelser til deres prodrugformer med det formål å unngå slike fordøyelsesproblemer og forbedre absorpsjonseffektivitet. Skjønt det er ønskelig at prodruger, når administrert, metaboliseres nøyaktig til aktive forbindelser i eller nær deres målorganer, er imidlertid stabile effekter ofte vanskelig å oppnå på grunn av virkningen av forskjellige metabolske enzymer som er tilstede i kroppen og på grunn av store variasjoner blant individer. Andre forsøk er også blitt utført for å erstatte glykosidbindinger i disse forbindelser med karbon-karbon bindinger (se patentdokument 4 til 8). Der er imidlertid fremdeles et behov for ytterligere forbedringer i deres farmasøytiske egenskaper som inkluderer aktivitet og metabolsk stabilitet.
Patentdokument 1: Japansk patentpublikasjon 2000-080041 A
Patentdokument 2: nternasjonal publikasjon nr. WO 01/007517,
pamflett
Patentdokument 3: Internasjonal publikasjon nr. WO 04/007517,
pamflett
Patentdokument 4: US patentpublikasjon 2001/041674 A
Patentdokument 5: US patentpublikasjon 2002/137903 A
Patentdokument 6: Internasjonal publikasjon nr. WO 01/027128,
pamflett
Patentdokument 7: Internasjonal publikasjon nr. WO 02/083066,
pamflett
Patentdokument 8: Internasjonal publikasjon nr. WO 04/013118,
pamflett
Ikke-patentdokument 1: J. Clin. Invest., 93, 397 (1994) Ikke-patentdokument 2: Stroke, 14, 388 (1983)
Et formål for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et spiroketalderivat med farmasøytisk foretrukne egenskaper. Den foreliggende oppfinnelse retter seg spesielt mot å tilveiebringe et spiroketalderivat med en hypoglykemisk effekt og som videre har farmasøytisk foretrukne egenskaper slik som forlenget effektivitet, metabolsk stabilitet eller sikkerhet. Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et farmasøytisk preparat som anvendes for å forebygge eller behandle hyperglykemiinduserte sykdommer slik som diabetes som inkluderer insulinavhengig diabetes mellitus (type I diabetes) og ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (type II diabetes), diabetiske komplikasjoner og obesitas.
Som et resultat av omfattende og intense bestrebelser som er gjennomført for å oppnå de ovenfor angitte formål, har de foreliggende oppfinnere funnet at et spiroketalderivat med formel (I) har utmerket inhiberende aktivitet mot SGLT2. Dette funn har ført til gjennomføring av den foreliggende oppfinnelse.
I henhold til ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebrakt en forbindelse med formel (I):
hvor R<1>, R<2>, R<3>og R<4>er hydrogenatomer;
Ar<1>representerer en aromatisk karbosyklisk ring som kan være substituert med en eller flere substituenter, hvor substituenten som kan være tilstede på Ar<1>uavhengig er valgt fra en Ci-C6alkylgruppe, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-C6alkoksygruppe og en C1-C3alkylendioksygruppe;
Q representerer -CH2-;
n representerer 1;
A representerer en arylgruppe som kan være substituert med en eller flere Rb eller en heteroarylgruppe som kan være substituert med en eller flere Rb, hvor arylgruppen eller heteroarylgruppen kan danne en kondensert ring sammen med en aromatisk karbosyklisk ring eller en aromatisk heterosylisk ring;
Rb er uavhengig valgt fra en Ci-C6alkylgruppe, CF3, en hydroksymetylgruppe, en 1-hydroksyetylgruppe, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en cyanogruppe, en karboksylgruppe, en Ci-C6alkoksygruppe, -OCHF2, -OCF3, en benzyloksygruppe, en fenylgruppe, en fenoksygruppe, en tiadiazolylgruppe som kan være substituert med en Ci-C6alkylgruppe, en tetrazolylgruppe som kan være substituert med en Ci-C6alkylgruppe, en Ci-C6alkyltiogruppe, en Ci-C6
alkylsulfinylgruppe, en Ci-C6alkylsulfonylgruppe, en Ci-C6alkylkarbonylaminogruppe, en C1-C6alkylkarbonylgruppe, en Ci-C6alkoksykarbonylgruppe, en C1-C3alkylendioksygruppe; eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.
I henhold til en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en forbindelse med Formel (Ia) :
hvor Ar<1>, Q, n,R<1>,R<2>, R<3>, R<4>og A er som definert over, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.
I den foreliggende oppfinnelse er Ar<1>foretrukket en benzenring (som kan være substituert med en eller flere av de ovennevnte substituenter). Likeledes er n lik 1. Dessuten erR<1>,R<2>, R<3>og R<4>hver et hydrogenatom. 1 en foretrukket substitusjonsmåte, har Ar<1>en substituent -(CH2)-A på sitt ringatom som er i en avstand på 2 atomer fra ringatomet som er direkte festet til den substituerte glukitolgruppen. Når Ar<1>for eksempel er en benzenring, er en meta-substituert form foretrukket.
I et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelse er der tilveiebrakt en forbindelse med formel (Ib):
hvor n representerer et heltall valgt fra 1 og 2;
Ar<1>representerer en aromatisk karbosyklisk ring som kan være substituert med en eller flere substituenter som definert i det foregående;
W representerer -0-Z eller et halogenatom;
Z representerer et hydrogenatom, en acylgruppe eller en benzylgruppe;
P<1>,P<2>,P<3>og P<4>er hver uavhengig valgt fra et hydrogenatom, en acylgruppe eller en benzylgruppe.
Denne forbindelse er for eksempel anvendbar som et syntesemellomprodukt for forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er representert ved formel (I). Som anvendt heri, er betegnelsen "acylgruppe" et vanlig navn for grupper som er representert ved RCO- og omfatter en formylgruppe, en Ci-C6alkylkarbonylgruppe (f.eks. en acetylgruppe, en propionylgruppe), en arylkarbonylgruppe (f.eks. en benzoylgruppe, en naftoylgruppe), en C7-C14aralkylkarbonylgruppe (f.eks. en benzylkarbonylgruppe) og så videre.
I henhold til et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelse er der tilveiebrakt et farmasøytisk preparat for anvendelse som en Na<+->glukose kotransporter-inhibitor, som omfatter en forbindelse med den ovennevnte formel (I) eller (Ia), eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.
I henhold til et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er der tilveiebrakt et farmasøytisk preparat for anvendelse ved forebygging eller behandling av diabetes (f.eks. insulinavhengig diabetes mellitus (type I diabetes) eller ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (type II diabetes)), eller hyperglykemi, diabetiske komplikasjoner indusert derved eller obesitas, som omfatter en forbindelse med den ovennevnte formel (I) eller (Ia) , eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.
Det er videre beskrevet en fremgangsmåte for å forebygge eller behandle diabetes (f.eks. insulinavhengig diabetes mellitus (type I diabetes) eller ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (type II diabetes)), hyperglykemi-indusert diabetiske komplikasjoner eller obesitas, som omfatter administrering til en pasient av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller (Ia), eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.
I de ovennevnte formler (I) og (Ia) kan Ar<1>være substituert med 1 til 4 substituenter som er like eller forskjellige, og som hver for eksempel uavhengig er valgt fra et halogenatom; en hydroksylgruppe; en Ci-C6alkylgruppe, en Ci-C6alkoksygruppe og en metylendioksygruppe.
Blant gruppene definert som Ar<1>, refererer den aromatiske karbosykliske ring foretrukket til en aromatisk karbosyklisk ring som inneholder fra 5 til 6 karbonatomer, som inkluderer en benzenring. Blant disse er Ar<1>foretrukken en benzenring.
I de ovennevnte formler (I) og (Ia) kan A være substitutert med 1 til 3 like eller forskjellige substituenter som hver uavhengig er valgt fra substituentene som definert ovenfor for Rb.
Grupper definert som A inkluderer f.eks. en fenylgruppe, en naftylgruppe, en azulenylgruppe, en pyrrolylgruppe, en indolylgruppe, en pyridylgruppe, en kinolinylgruppe, en isokinolinylgruppe, en tienylgruppe, en benzotienylgruppe, en furylgruppe, en benzofuranylgruppe, en tiazolylgruppe, en benzotiazolylgruppe, en isotiazolylgruppe, en benzoisotia-zolylgruppe, en pyrazolylgruppe, en indazolylgruppe, en oksazolylgruppe, en benzoksazolylgruppe, en isoksazolyl-gruppe, en benzoisoksazolylgruppe, en imidazolylgruppe, en benzoimidazolylgruppe, en triazolylgruppe, en benzotriazolyl-gruppe, en pyrimidinylgruppe, en uridylgruppe, en pyrazinyl-gruppe, en pyridazinylgruppe, en imidazopyridylgruppe, en triazolpyridylgruppe og en pyrrolpyridylgruppe. Foretrukket er en fenylgruppe, en naftylgruppe, en tienylgruppe, en benzotienylgruppe, en furylgruppe og en benzofuranylgruppe, mer foretrukket er en fenylgruppe, en tienylgruppe og en benzotienylgruppe.
Som anvendt heri refererer betegnelsen "C1-C6alkylgruppe" til en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1 til 6 karbonatomer. Eksempler inkluderer metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-metylbutyl, 2-metylbutyl, 1-metylbutyl, 1-etyl-propyl, n-heksyl, 4-metylpentyl, 3-metylpentyl, 2-metylpentyl, 1-metylpentyl, 3-etylbutyl og 2-etylbutyl. Foretrukne C1-C6alkylgrupper er for eksempel rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper som inneholder fra 1 til 3 karbonatomer, idet metyl og etyl er særlig foretrukket.
Som anvendt heri refererer betegnelsen "C2-C6alkenylgruppe" til en rettkjedet eller forgrenet alkenylgruppe som inneholder fra 2 til 6 karbonatomer. Eksempler inkluderer
etenyl (vinyl), 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), propen-2-yl og 3-butenyl (homoallyl).
Som anvendt heri refererer betegnelsen "C2-C6alkynylgruppe" til en rettkjedet eller forgrenet alkynylgruppe som inneholder fra 2 til 6 karbonatomer. Eksempler inkluderer etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl og 3-butynyl.
Som anvendt heri, refererer betegnelsen "C3-C8sykloalkyl-gruppe" til en syklisk alkylgruppe som inneholder fra 3 til 8 karbonatomer. Eksempler inkluderer syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og syklooktyl.
Som anvendt heri, refererer betegnelsen "C1-C6alkoksygruppe" til en alkyloksygruppe hvis alkylenhet er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler inkluderer metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, s-butoksy, i-butoksy, t-butoksy, n-pentoksy, 3-metylbutoksy, 2-metylbutoksy, 1-metylbutoksy, 1-etylpropoksy, n-heksyloksy, 4-metylpentoksy, 3-metylpentoksy, 2-metylpentoksy, 1-metylpentoksy og 3-etyl-butoksy.
Som anvendt heri refererer betegnelsen "C7-C14aralkylgruppe" til en arylalkylgruppe inneholdende fra 7 til 14 karbonatomer, som inneholder en arylgruppe. Eksempler inkluderer benzyl, 1-fenetyl, 2-fenetyl, 1-naftylmetyl og 2-naftylmetyl.
Som anvendt heri, refererer betegnelsen "C7-C14aralkyloksy-gruppe" til en arylalkyloksygruppe inneholdende fra 7 til 14 karbonatomer, som inneholder den allerede definerte aralkylgruppen. Eksempler inkluderer benzyloksy, 1-fenetyloksy, 2-fenetyloksy, 1-naftylmetyloksy og 2-naftylmetyloksy.
Som anvendt heri refererer betegnelsen "arylgruppe" til en arylgruppe som har en aromatisk hydrokarbonring som
inneholder fra 6 til 10 karbonatomer. Eksempler inkluderer fenyl, 1-naftyl og 2-naftyl.
Som anvendt heri, refererer betegnelsen "heteroarylgruppe" til en 5- til 10-leddet aromatisk heterosyklisk gruppe som inneholder et eller flere heteroatomer som uavhengig er valgt fra et oksygenatom, et nitrogenatom og et svovelatom. Eksempler inkluderer furyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, kinolinyl og isokinolinyl. Foretrukne heteroarylgrupper er 5- til 6-leddede sykliske heteroarylgrupper som en furylgruppe, en pyrazolylgruppe, en tienylgruppe og en pyridinylgruppe, hvor en tienylgruppe er særlig foretrukket.
Som anvendt heri refererer betegnelsen "aryloksygruppe" til en aryloksygruppe hvis arylenhet er den allerede definerte aromatiske hydrokarbongruppen som inneholder fra 6 til 10 karbonatomer. Eksempler inkluderer fenoksy, 1-naftoksy og 2-naftoksy.
Som anvendt heri refererer betegnelsen "heteroaryloksygruppe" til en heteroaryloksygruppe hvis heteroarylenhet er den allerede definerte 5- til 10-leddede aromatiske hetero-sykliske gruppen som inneholder ett eller flere heteroatomer valgt fra et oksygenatom, et nitrogenatom og et svovelatom. Eksempler inkluderer furyloksy, tienyloksy, pyrrolyloksy, imidazolyloksy, pyrazolyloksy, oksazolyloksy, isoksazolyl-oksy, tiazolyloksy, isotiazolyloksy, oksadiazolyloksy, tiadiazolyloksy, triazolyloksy, tetrazolyloksy, pyridinyloksy, pyrimidinyloksy, pyrazinyloksy, pyridazinyloksy, indolyloksy, kinolinyloksy og isokinolinyloksy. Foretrukne heteroaryloksygrupper er 5- til 6-leddede heteroaryloksygrupper.
Som anvendt heri refererer betegnelsen "Ci-C6alkylaminogruppe" til en alkylaminogruppe hvis alkylenhet er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler inkluderer metylamino, etylamino, n-propylamino, i-propylamino, n-butylamino, s-butylamino, i-butylamino, t-butylamino, n-pentylamino, 3-metylbutylamino, 2-metylbutylamino, 1-metylbutylamino, 1-etylpropylamino, n-heksylamino, 4-metylpentylamino, 3-metylpentylamino, 2-metylpentylamino, 1-metylpentylamino, 3-etylbutylamino og 2-etylbutylamino.
Som anvendt heri refererer betegnelsen "di-(Ci-C6alkyl)-aminogruppe" til en dialkylaminogruppe hvis to alkylenheter er like eller forskjellige rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på "di-(C1-C6alkyl)aminogruppen" inkluderer dimetylamino, dietylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, di-n-butylamino, metyl-n-butylamino, metyl-s-butylamino, metyl-i-butylamino, metyl-t-butylamino, etyl-n-butylamino, etyl-s-butylamino, etyl-i-butylamino og etyl-t-butylamino.
Som anvendt heri refererer betegnelsen "C1-C6alkyltiogruppe" til en alkyltiogruppe hvis alkylenhet er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler inkluderer metyltio, etyltio, n-propyltio, i-propyltio, n-butyltio, s-butyltio, i-butyltio, t-butyltio, n-pentyltio, 3-metylbutyltio, 2-metylbutyltio, 1-metylbutyltio, 1-etylpropyltio, n-heksyltio, 4-metylpentyltio, 3-metylpentyltio, 2-metylpentyltio, 1-metylpentyltio, 3-etylbutyltio og 2-etylbutyltio.
Som anvendt heri, refererer betegnelsen "C1-C6alkylsulfinylgruppe" til en alkylsulfinylgruppe (-SO-R) hvis alkylenhet er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler inkluderer metylsulfinyl, etylsulfinyl, n-propylsulfinyl, i-propylsulfinyl, n-butylsulfinyl, s-butylsulfinyl, i-butylsulfinyl, t-butylsulfinyl,
n-pentylsufinyl, 3-metylbutylsulfinyl, 2-metylbutylsulfinyl, 1-metylbutylsulfinyl, 1-etylpropylsulfinyl, n-heksylsulfinyl,
4-metylpentylsulfinyl, 3-metylpentylsulfinyl, 2-metylpentylsulfinyl, 1-metylpentylsulfinyl, 3-etylbutylsulfinyl og 2-etylbutylsulfinyl.
Som anvendt heri, refererer betegnelsen "C1-C6alkylsulfonylgruppe" til en alkylsulfonylgruppe hvis alkylenhet er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler inkluderer metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl, i-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl, s-butylsulfonyl, i-butylsulfonyl, t-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, 3-metylbutylsulfonyl, 2-metylbutylsulfonyl, 1-metylbutylsulfonyl, 1-etylpropylsulfonyl, n-heksylsulfonyl, 4-metylpentylsulfonyl, 3-metylpentylsulfonyl, 2-metylpentylsulfonyl, 1-metylpentylsulfonyl, 3-etylbutylsulfonyl og 2-etylbutylsulfonyl.
Som anvendt heri, omfatter "-C(=0)-Rx" en C1-C6alkylkarbonylgruppe, en C7-C14aralkylkarbonylgruppe, en Ci-C6alkoksykarbonylgruppe, en C7-C14aralkyloksykarbonylgruppe og lignende. Eksempler på en C1-C6alkylkarbonylgruppe inkluderer en acetylgruppe, en propionylgruppe, en butyryl-gruppe og en pivaloylgruppe, og en acetylgruppe er særlig foretrukket. EKsempler på en C7-C14aralkylkarbonylgruppe inkluderer en benzylkarbonylgruppe og en naftylmetylkarbonyl-gruppe, hvor en benzylkarbonylgruppe er særlig foretrukket.
Eksempler på en C1-C6alkoksykarbonylgruppe inkluderer en metoksykarbonylgruppe og en etoksykarbonylgruppe, hvor en metoksykarbonylgruppe er foretrukket. Eksempler på en C7-C14aralkyloksykarbonylgruppe inkluderer en benzyloksykarbonyl-gruppe og en naftylmetyloksykarbonylgruppe, hvor en benzyl-oksykarbonylgruppe er særlig foretrukket.
Som anvendt heri, omfatter betegnelsen "halogenatom" et fluoratom, et kloratom, et bromatom, et jodatom og lignende.
Som anvendt heri, refererer betegnelsen "4- til 7-leddet heterosykisk ring" til en heterosyklisk ring som kan være
fullstendig mettet eller delvis eller fullstendig umettet eller som inneholder ett nitrogenatom og som videre kan inneholde ett eller flere heteroatomer som uavhengig er valgt fra et oksygenatom, et nitrogenatom og et svovelatom. Eksempler inkluderer azetidin, pyrrolidin, piperidin og morfolin, hvor piperidin er særlig foretrukket.
Som anvendt heri, refererer betegnelsen "aromatisk karbosyklisk ring" til en 6- til 10-leddet aromatisk karbosyklisk ring. Eksempler inkluderer en benzenring og en naftalenring.
Som anvendt heri, refererer betegnelsen "aromatisk heterosyklisk ring" til en 5- til 6-leddet aromatisk heterosyklisk ring som inneholder ett eller flere heteroatomer som uavhengig er valgt fra et oksygenatom, et nitrogenatom og et svovelatom. Eksempler inkludere ren pyrrolring, en indolring, en tiofenring, en benzotiofenring, en furanring, en benzofuranring, en pyridinring, en kinolin-ring, en isokinolinring, en tiazolring, en benzotiazolring, en isotiazolring, en benzoisotiazolring, en pyrazolring, en indazolring, en oksazolring, en benzoksazolring, en isoksazolring, en benzoisoksazolring, en imidazolring, en benzoimidazolring, en triazolring, en benzotriazolring, en pyrimidinring, en uridinring, en pyrazinring og en pyridazin-ring.
Som anvendt heri, omfatter betegnelsen "substituert aminogruppe" -NReRf, hvor Re representerer et hydrogenatom, en Ci-C6alkylgruppe, en Ci-C6alkylkarbonylgruppe, karbamoyl eller en Ci-C6alkoksykarbonylgruppe; og Rf representerer et hydrogenatom eller en Ci-C6alkylgruppe, eller Re og Rf kan sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet danne en 4-til 7-leddet heterosyklisk ring, og lignende.
Som anvendt heri, refererer betegnelsen "Ci-C6alkylendioksygruppe" til en divalent gruppe representert ved formel -0-(Ci-C6alkylen)-0-. Eksempler inkluderer en
metylendioksygruppe, en etylendioksygruppe og en dimetyl-metylendioksygruppe.
Som anvendt heri refererer betegnelsen "heterosyklylgruppe" til en 4- til 7-leddet heterosyklisk gruppe som kan være fullstendig mettet eller delvis eller fullstendig umettet og som inneholder ett eller flere heteroatomer som uavhengig er valgt fra et oksygenatom, et nitrogenatom og et svovelatom. Eksempler inkluderer azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, oksazolinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, heksametylen-imino, furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, tetrahydrotienyl, dioksolanyl, oksatiolanyl og dioksanyl. En slik heterosyklisk gruppe kan være substituert på en hvilken som helst substituerbar posisjon på et eller flere av sine karbon-eller nitrogenatomer.
Som anvendt heri, refererer betegnelsen "heterosyklyloksy-gruppe" til en oksygruppe som er festet til en 4- til 7-leddet heterosyklisk ring som kan være fullstendig mettet eller delvis eller fullstendig umettet og som inneholder et eller flere heteroatomer som uavhengig er valgt fra et oksygenatom, et nitrogenatom og et svovelatom. Eksempler inkluderer azetidinyloksy, pyrrolidinyloksy, piperidinyloksy, piperazinyloksy, pyrrolyloksy, imidazolyloksy, imidazolinyl-oksy, pyrazolyloksy, pyrazolinyloksy, oksazolinyloksy, morfolinyloksy, tiomorfolinyloksy, pyridinyloksy, pyrazinyloksy, pyrimidinyloksy, pyridazinyloksy, heksametyleniminoksy, furyloksy, tetrahydrofuryloksy, tienyloksy, tetrahydrotienyl-oksy, dioksolanyloksy, oksatiolanyloksy og dioksanyloksy. En slik heterosyklisk gruppe kan være substituert i en hvilken som helst substituerbar posisjon på et eller flere av sine karbon- eller nitrogenatomer.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer også blandinger eller isolerte former av forskjellige steroisomerer slik som tautomerer og optiske isomerer.
I enkelte tilfeller kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen danne et syreaddisjonssalt. Avhengig av typen av substituent, kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen også danne et salt med en base. Spesifikke eksempler på et slikt salt inkluderer syreaddisjonssalter med mineralsyre (f.eks. saltsyrer, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre), med organiske syrer (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, malinsyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre) og med sure aminosyrer (f.eks. asparaginsyre, glutaminsyre). Likeledes inkluderer eksempler på et salt dannet med en base salter med uorganiske baser (f.eks. natrium, kalium, magnesium, kalsium, aluminium), salter med organiske baser (f.eks. metylamin, etylamin, etanolamin), salter med basiske aminosyrer (f.eks. lysin, ornitin), så vel som ammonium-salter.
Dessuten inkluderer forbindelsene ifølge oppfinnelsen også hydrater, forskjellige farmasøytiske aksepterbare solvater og polymorfe krystallinske former, osv.
Det skal bemerkes at forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter alle spiroketalderivater av den ovennevnte formel (I) og deres farmasøytisk aksepterbare salter.
Også såkalte prodruger, dvs. forbindelser som metaboliseres in vivo til forbindelser med den ovennevnte formel (I) eller deres farmaøsytisk aksepterbare salter er beskrevet. Eksempler på prodrug-dannende grupper inkluderer dem som man finner i Prog. Med. vol. 5, s. 2157-2161 (1985) og "Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Pharmaceuticals)", vol. 7 (Molecular Design), s. 163-198, publisert i 1990 av Hirokawa Publishing Co., Japan.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og referanseforbindelser kan fremstilles ved å anvende forskjellige kjente syntesemetoder, avhengig av deres egenskaper basert på skjellettstruktur eller typen av substituent. I enkelte tilfeller, avhengig av typen av funksjonell gruppe, er det teknisk foretrukket å beskytte denne funksjonelle gruppe med en passende beskyttelsesgruppe på stadiet for utgangsmaterial eller på et mellomliggende stadium. I dette tilfellet kan beskyttelsesgruppen fjernes i det påfølgende trinn for å oppnå en ønsket forbindelse. En hydroksylgruppe eller en karboksylgruppe kan for eksempel bli bestemt som en funksjonell gruppe som krever beskyttelse under fremstillingsprosessen. Beskyttelsesgrupper for disse grupper inkluderer dem som man finner i "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utgave, skrevet av Greene og Wuts. Typen av beskyttelsesgruppe som er anvendt, så vel som reaksjonsbetingelser for innføring og fjerning av beskyttelsesgruppen kan passende velges basert på kjente teknikker slik som vist i det ovennevnte dokument.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen har inhiberende aktivitet mot natriumavhengig glukose-kotransporter 2 (SGLT2) involvert i glukosereabsorpsjon i nyrene (J. Clin. Invest., vol. 93, s. 397, 1994). Inhibering av SGLT2 forhindrer sukker-reabsorpsjon og fjerner overskuddssukker fra kroppen for derved å gi en terapeutisk effekt ved diabetes og en forbedrende effekt på insulinresistens gjennom korreksjon av hyperglykemi uten at pankreatiske p-celler belastes.
I henhold til ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse er der således tilveiebrakt et farmasøytisk preparat for å forhindre eller behandle sykdommer eller lidelser som kan forbedres ved å inhibere en SGLT2-aktivitet, f.eks. diabetes, diabetesrelaterte sykdommer og diabetiske komplikasjoner.
Som anvendt heri, omfatter betegnelsen "diabetes" type I diabetes, type II diabetes og andre typer av diabetes med spesifikk etiologi. Likeledes inkluderer betegnelsen
diabetesrelaterte sykdommer for eksempel obesitas, hyperinsulinemi, abnorm karbohydratmetabolisme, hyperlipidemi, hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, abnorm lipidmetabolisme, hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, ødem, hyperurikemi og urinsyregikt.
Som anvendt heri inkluderer betegnelsen "diabetiske komplikasjoner" både akutte komplikasjoner og kroniske komplikasjoner. Eksempler på "akutte komplikasjoner inkluderer hyperglykemi (f.eks. ketoacidose), infeksjoner (f.eks. infeksjoner i hud, mykvev, gallesystem, respirasjons-system og urinveier), osv. Eksempler på kroniske komplikasjoner inkluderer mikroangiopati (f.eks. nefropati, retinopati), aterosklerose (f.eks. arteriosklerose, hjerteinfarkt, hjerneslag, arterieokklusjon i nedre ekstremiteter), neuropati (f.eks. sensoriske nerver, motoriske nerver, autonomiske nerver), fot-gangren osv. De viktigste diabetiske komplikasjoner inkluderer diabetisk retinopati, diabetisk nefropati og diabetisk neuropati.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med et hvilket som helst terapeutisk middel for diabetes, diabetiske komplikasjoner, hyperlipidemi eller hypertensjon, som avhenger av en ulik virkningsmekanisme som er forskjellig fra inhibering av SGLT2-aktivitet. Når kombinert med andre legemidler kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen forventes til å gi en additiv effekt på disse sykdommer, som er større enn hver alene.
Eksempler på et "terapeutisk middel for diabetes eller diabetiske komplikasjoner" som er tilgjengelig for kombinasjonsbruk inkluderer for eksempel insulinsensibilisatorer (f.eks. PPAR.Y_agonister, PPARa/Y~agonister, PPAR5-agonister, PPARa/Y/5-agonister), glukosidase-inhibitorer, biguanider, insulin-sekresjonsmidler ("insulin secretagogues"), insulinformuleringer, glukagonreseptor-antagonister, insulinreseptor kinasestimulatorer, tripeptidylpeptidase II inhibitorer, dipeptidylpeptidase IV
inhibitorer, proteintyrosinfosfatase-lB-inhibitor, glukogen-fosforylaseinhibitor, glukose-6-fosfatinhibitor, gluko-neogeneseinhibitorer, fruktose-bisfosfatinhibitorer, pyruvat-dehydrogenaseinhibitorer, glukokinaseaktivatorer, D-kiroino-sitol, glykogensyntase kinase-3-inhibitorer, glukakonlignende peptid-1, glukagonlignende peptid-l-analoger, glukagonlignende peptid-l-agonister, amylin, amylinanaloger, amylin-agonister, glukokortikoid reseptorantagonister, 11 (3-hydroksy-steriod dehydrogenaseinhibitorer, aldosereduktaseinhibitorer, proteinkinase-C-inhibitorer, Y-aminosmØrsyre reseptorantagonister, natriumkanalantagonister, transkripsjonsfaktor NF-KB-inhibitorer, IKK^-inhibitorer, lipidperoksidaseinhibitorer, N-acetylert-a-koblet-sur-dipeptidase inhibitorer, insulinlignende vekstfaktor-I, plateavledet vekstfaktor (PDGF), plateavledede vekstfaktor (PDGF) analoger, epidermale vekstfaktorer (EGF), nerve-vekstfaktorer, karnitinderivater, uridin, 5-hydroksy-l-metyl-hydantoin, EGB-761, bimoklomol, sulodeksid, Y-128 og TAR-428.
Illustrerende eksempler på et terapeutisk middel for diabetes eller diabetiske komplikasjoner er som følger.
"Biguanider" inkluderer metforminhydroklorid og fenformin.
"Insulin-sekresjonsmidler" inkluderer dem av sulfonylureatypen slik som glyburid (glibenklamid), glypizid, gliklazid og klorpropamid, så vel som dem av ikke-sulfonylureatypen slik som nateglinid, repaglinid og mitiglinid.
"Insulinformulering" omfatter både rekombinant produsert, human insulin og dyreavledet insulin. Slike formuleringer kan deles i tre grupper avhengig av lengden av deres varighet: hurtigvirkende formuleringer (f.eks. human insulin, human nøytral insulin); mellomvirkende formuleringer (f.eks. insulin-human-isofan-insulin vandig suspensjon, human-nøytral insulin-human-isofan-insulin vandig suspensjon, human-insulin-sink vandig suspensjon, insulin-sink vandig
suspensjon); og lengevirkende formuleringer (f.eks. human krystallinsk insulin sinksuspensjon).
"Glykosidaseinhibitorer" inkluderer akarbose, voglibose og miglitol.
"Insulinsensibilisatorer" inkluderer PPARY_agonister slik som troglitazon, pioglitazon og rosiglitazon, PPARa/y-dobbel-agonister slik som MK-767 (KRP-297), tesaglitazar, LM4156, LY510929, DRF-4823 og TY-51501, så vel som PPAR5-agonister slik som GW-501516.
"Tripeptidylpeptidase-II-inhibitorer" inkluderer UCL-139.
"Dipeptidylpeptidase-IV-inhihiborer" inkluderer NVP-DPP728A, LAF-237, MK-0431, P32/98 og TSL-225.
"Aldose reduktaseinhibitorer" inkluderer askorbylgamolenat, tolrestat, epalrestat, fidarestat, sorbinil, pronalrestat, risarestat og zenarestat.
"Y-aminosmørsyrereseptor antagonister" inkluderer topiramat.
"Natriumkanal antagonister" inkluderer meksiletin og hydroklorid.
"Transkripsjonsfaktor NF-KB-inhibitorer" inkluderer dekslipotam.
"Lipidperoksidaseinhibitorer" inkluderer tirilazadmesylat.
"N-acetylert-a-koblet-sur-dipeptidase inhibitorer" inkluderer GPI-5693.
"Karnitinderivater" inkluderer karnitin og levacekarnin-hydroklorid.
Eksempler på et "terapeutisk middel for hyperlipidemi eller hypertensjon" som er tilgjengelig for kombinasjonsbruk inkluderer for eksempel hydroksymetylglutaryl-koenzym A reduktaseinhibitoer, fibratforbindelser, p3-adrenergisk reseptoragonister, AMPK-aktivatorer, acyl-koenzym A:kolesterol acyltransferaseinhibitorer, probukol, tyroid hormonreseptoragonister, kolesterolabsorpsjonsinhibitorer, lipaseinhibitorer, mikrosomale triglyserid-transfer proteininhibitorer, lipoksygenaseinhibitorer, karnitinpalmitoyl transferaseinhibitorer, skvalen syntaseinhibitorer, lav-densitet lipoproteinreseptorpromotere, nikotinsyrederivater, gallesyre bindingsharpikser, natriumavhengige gallesyre-transporter-inhibitorer, kolesterolester-transportproteininhibitorer, angiotensin-omdannende enzyminhibitorer, angiotensin-II-reseptorantagonister, endotelin-omdannende enzyminhibitorer, endotelin-reseptorantagonister, diuretika, kalsium-antagonister, vasodilator-antihypertensiva, sympatolytiske midler, sentral-virkende antihypertensiva, a2-adrenergiske reseptoragonister, antiplatemidler, urinsyreproduksjons-inhibitorer, urinsyre utskillelsesstimulatorer, urin- alkaliseringsmidler, anorektika, ACE-inhibitorer, adiponektin reseptoragonister, GPR40-agonister og GPR40-antagonister.
Illustrerende eksempler på et terapeutisk middel for hyperlipidemi eller hypertensjon er som følger.
"Hydroksymetylglutaryl koenzym A-reduktaseinhibitorer" inkluderer fluvastatin, lovastatin, pravastatin, cerivastatin og pitavastatin.
"Fibratforbindelser" inkluderer bezafibrat, beklobrat og binifibrat.
"Skvalen syntaseinhibitorer" inkluderer TAK-475 og a-fosfonosulfonatderivater (US patent nr. 5712396).
"Acyl-koenzym A:kolesterol acyltransferaseinhibitorer" inkluderer CI-1011, NTE-122, FCE-27677, RP-73163, MCC-147 og DPU-129.
"Lav-densitet-lipoproteinreseptorpromotere" inkluderer MD-700 og LY-295427.
"Mikrosomal triglyserid-transferproteininhibitorter (MTP-inhibitorer)" inkluderer forbindelser som er beskrevet i f.eks. US patenter nr. 5739135, 5712279 og 5760246.
"Anoretika" inkluderer adrenalin/noradreanlin agonister (f.eks. mazindol, efedrin), serotoninagonister (selektive serotonin-reopptaksinhibitorer slik som fluvoksamin), adrenalin/serotoninaginster (f.eks. sibutramin), melanokortin-4-reseptor (MC4R)-agonister, a-melanocytt-konsentrerende hormoner (a-MCH), leptin, så vel som kokain-og amfetamin-regulerte transkripter (CART).
"Tyreoideahormonreseptoragonister" inkluderer liotyronin-natrium og levotyroksin-natrium.
"Kolesterolabsorpsjonsinhibitorer" inkluderer ezetimib.
"Lipaseinhibitorer" inkluderer orlistat.
"Karnitin-palmitoyl-transferaseinhibitorer" inkluderer etomoksir.
"Nikotinsyrederivter" inkluderer nikotinsyre, nikotinamid, nikomol og nikorandil.
"Gallesyre bindingsharpikser" inkluderer kolestyramin, kolestilan og kolesevelam-hydroklorid.
"Angiotensin-omdannende enzyminhibitorer" inkluderer kaptopril, enalaprilmaleat, alacepril og cilazapril.
"Angiotensin-II-reseptorantagonister" inkluderer kandesartan cileksetil, lorsartan-kalium og eprosartanmesylat.
"Endotelin-omdannende enzyminhibitorer" inkluderer CGS-31447 og CGS-35066.
"Endotelinreseptorantagonister" inkluderer L-749805, TBC-3214 og BMS-182874.
Som eksempel, for å behandle diabetes eller lignende vil det være foretrukket å anvende forbindelsen ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med minst ett legemiddel valgt fra gruppen som består av en insulinsensibilisator (f.eks. en PPARy-agonist, en PPARa/y-agonist, en PPAR5-agonist en PPARa/y/S-agonist), en glykosidaseinhibitor, et biguanid, et insulin-sekresjonsmiddel, en insulinformulering og en dipeptidylpeptidase-IV-inhibitor.
Det vil alternativt være foretrukket å anvende forbindelsen ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med minst ett legemiddel valgt fra gruppen som består av en hydroksymetylglutaryl koenzym A-reduktaseinhibitor, en fibratforbindelse, en skvalen syntaseinhibitor, en acyl-koenzym A:kolesterol acyltransferaseinhbitor, en lavdensitet lipoproteinreseptor promoter, en mikrosomal triglyserid-transferproteininhibitor og et anorektika.
Det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen kan administreres systemisk eller topisk via oral rute eller parenteral rute (f.eks. intrarektalt, subkutant, intramuskulasrt, intravenøst, perkutant) .
For anvendelse som et farmasøytisk preparat kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen formuleres til en hvilken som helst ønsket doseringsform som er valgt fra faste preparater, flytende preparater og andre preparater, som passende for det tilsiktede formål. Det farmasøytiske preparat ifølge
oppfinnelsen kan fremstilles ved å blande forbindelsen ifølge oppfinnelsen med en eller flere farmasøytisk aksepterbare bærere. Mer spesielt kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen suppleres med vanlig anvendte eksipienser, fyllstoffer, bindemidler, desintegrerende midler, belegningsmidler, sukkerbelegningsmidler, pH-innstillingsmidler, solubilisatorer, vandige eller ikke-vandige løsningsmidler og så videre, deretter formuleres ved å anvende standard teknikker til tabletter, piller, kapsler, granuler, pulvere, oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner, injeksjoner osv. Eksempler på eksipienser og fyllstoffer inkluderer for eksempel laktose, magnesiumstearat, stivelse, talkum, gelatin, agar, pektin, gummi-arabikum, olivenolje, sesamolje, kakaosmør, etylenglykol og andre vanlig anvendte materialer.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også modifiseres for å danne en inklusjonsforbindelse med f.eks. a-, (3- eller y-syklodekstrin eller metylert syklodekstrin før den formuleres.
Dosen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil variere avhengig av sykdommen eller symptomet som skal behandles, kroppsvekt, alder, kjønn, administreringsrute osv. Dosen for den voksne person er foretrukket fra 0,1 til 1000 mg/kg kroppsvekt/døgn, mer foretrukket fra 0,1 til 200 mg/kg kroppsvekt/døgn, gitt som en enkeltdose eller oppdelte doser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og referanseforbindelser kan syntetiseres som for eksempel vist i reaksjonsskjemaene nedenfor.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og referanseforbindelser kan syntetiseres som vist i de etterfølgende
reaksj onsskj emaer:
hvor R<11>og R<12>har den samme betydning som definert ovenfor for substituenter på Ar<1>, A er som definert ovenfor og P representerer en beskyttelsesgruppe for en hydroksylgruppe.
Mer spesielt, etter at forbindelse (II) er beskyttet med en beskyttelsesgruppe P (f.eks. en tritylgruppe, en tert-butyldimetylsilylgruppe eller en tetrahydropyranylgruppe, foretrukket en gruppe som kan fjernes under innvirkning av en syre), behandles den resulterende forbindelse (III) med et alkyllitium (f.eks. n-butyllitium, sec-butyllitium) og reageres med forbindelse (IV) for å oppnå forbindelse (V). I nærvær eller fravær av et silanreagens (f.eks. trietylsilan), behandles deretter forbindelse (V) med en syre (f.eks. trifluoreddiksyre eller bortrifluorid-dietyleter kompleks) og omdannes til forbindelse (VI) etterfulgt av behandling med et oksidasjonsmiddel (f.eks. Dess-Martin reagens, TPAP-NMO, DMSO-eddiksyreanhydrid) for å oppnå forbindelse (VII). Denne forbindelse omdannes til forbindelse (VIII) ved behandling med et metallreagens slik som et Grignard-reagens, etterfulgt av debenzylering, f.eks. gjennom katalytisk hydrogenering i nærvær av en palladiumkatalysator eller en teknikk ved anvendelse av en Lewis syre (bortribromid, bortriklorid, bortriklorid-dimetylsulfidkompleks, bortrifluorid-dietyleter-kompleks pluss etantiol, bortrifluorid-dietyleterkompleks pluss dimetylsulfid) for å fremstille forbindelsen. Det skal bemerkes at forbindelse (II) og (IV) henholdsvis kan syntetiseres som beskrevet for eksempel i J. Org. Chem., vol., 29, s. 2034, 1964 og Carbohydr. Res., vol. 260, s. 243, 1994.
hvor R<11>og R<12>har den samme betydning som definert ovenfor for substituenter på Ar<1>, A er som definert ovenfor, X<1>representerer et halogenatom og X<2>representerer et
halogenatom eller B (OR13) 3, hvor R<13>representerer hydrogen eller lavere alkyl.
Mer spesielt behandles forbindelse (VI) med et passende halogeneringsmiddel (f.eks. N-bromsuksinimid, karbontetrabromid). Den resulterende forbindelse (IX) reageres deretter med forbindelse (X) i nærvær av en passende palladiumkatalysator for å oppnå forbindelse (XI), etterfulgt av debenzylering, f.eks. gjennom katalytisk hydrogenering i nærvær av en palladiumkatalysator eller en teknikk ved anvendelse av en Lewis syre (bortribromid, bortriklorid, bortriklorid-dimetylsulfidkompleks, bortrifluorid-dietyleter-kompleks pluss etantiol, bortrifluorid-dietyleter-kompleks pluss dimetylsulfid) for å fremstille forbindelsen.
hvor R<11>og R<12>har den samme betydning som definert ovenfor for substituenter på Ar<1>, R<13>representerer lavere alkyl, A er som definert ovenfor, P representerer en beskyttelsesgruppe for en hydroksylgruppe og X<1>representerer et halogenatom. Mer spesielt, etter at hydroksylgruppen i forbindelse (XII) er beskyttet med en passende beskyttelsesgruppe P (f.eks. en tritylgruppe, en tert-butyldimetylsilylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe), behandles den resulterende forbindelse (XIII) med et passende alkyllitium (f.eks. n-butyllitium, sec-butyllitium) og reageres med forbindelse (IV) for å oppnå forbindelse (XIV). I nærvær eller fravær av et silanreagens (f.eks. trietylsilan), behandles deretter forbindelse (XIV) med en syre (f.eks. trifluoreddiksyre eller bortrifluorid-dietyleterkompleks) for å oppnå forbindelse (XV), etterfulgt av behandling med et heksaalkylditin i nærvær av en passende palladiumkatalysator for å oppnå forbindelse (XVI). I nærvær av en passende palladiumkatalysator behandles deretter forbindelse (XVI) med forbindelse (XVII) for å oppnå forbindelse (XI), etterfulgt av avbeskyttelse for å syntetisere forbindelsen.
hvor R<11>og R<12>har den samme betydning som definert ovenfor for substituenter på Ar<1>, A er som definert ovenfor, P representerer en beskyttelsesgruppe for en hydroksylgruppe og X representerer et halogenatom.
Forbindelse (XVIII) bromeres med et passende bromeringsmiddel (f.eks. brom, N-bromsuksinimid) og dens hydroksylgruppe beskyttes med en passende beskyttelsesgruppe P (f.eks. en tritylgruppe, en tert-butyldimetylsilylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe), etterfulgt av anvendelse av et Grignard-reagens eller lignende for å oppnå addukt (XXI). Den resulterende hydroksylgruppen fjernes ved behandling med et silanreagens (f.eks. trietylsilan) i nærvær av en syre (f.eks. trifluoreddiksyre eller bortrifluorid-dietyleter-kompleks) for å oppnå forbindelse (XXII). Om nødvendig, beskyttes hydroksylgruppen igjen for å gi forbindelse (XXIII). Reaksjonen mellom forbindelse (IV) og (XXIII) gjennomføres på samme måte som vist i reaksjonsskjema 3 for reaksjon mellom forbindelse (IV) og (XXIII). Omdannelsen av forbindelse (XXIV) til forbindelse (XI) gjennomføres på samme måte som vist i reaksjonsskjema 3 for omdannelsen av forbindelse (XIV) til forbindelse (XV).
hvor R<11>og R<12>har den samme betydning som definert ovenfor for substituenter på Ar<1>, L, m, p og A er som definert over og X<1>representerer et halogenatom.
Forbindelse (VI) debenzyleres, f.eks. gjennom katalytisk hydrogenering i nærvær av en palladiumkatalysator eller en teknikk ved anvendelse av en Lewis syre (bortribromid, bortriklorid, bortriklorid-dimetylsulfidkompleks, bortrifluorid-dietyleterkompleks pluss etantiol, bortrifluorid-dietyleterkompleks pluss dimetylsulfid), den oppnådde forbindelse (XXV) behandles i et passende løsnings-middel (f.eks. dimetylsulfoksid, dimetylformamid) med et halogeneringsmiddel (f.eks. trimetylsilylklorid, trimetylsilylbromid) for å oppnå forbindelse (XXVI). Etter at hver hydroksylgruppe er ytterligere beskyttet med en passende beskyttelsesgruppe (f.eks. en acetylgruppe, en tert-butyldimetylsilylgruppe), reagerer den resulterende forbindelse (XXVII) med borsyre (f.eks. fenylborsyre) i nærvær av en passende palladiumkatalysator (f.eks. palladiumacetat, DPPF), eller rageres alternativt med et Grignard-reagens i nærvær eller fravær av kobberklorid, eller reageres alternativt med et nukleofilt reagens (f.eks fenol, anilin, tiofenol) i nærvær av en base (f.eks. kaliumkarbonat) for å oppnå forbindelse (XXVIII). Denne forbindelse kan avbeskyttes og fremstilles til forbindelsen.
hvor R<13>representerer en estergruppe, Ar<1>, L, m, p og A er som definert ovenfor, p representerer en beskyttelsesgruppe for en hydroksylgruppe og X<1>representerer et halogenatom.
I et løsningsmiddel (f.eks. dimetylformamid) reageres forbindelse (XXIX) med et nukleofilt reagens (f.eks. fenol, benzylalkohol, tiofenol, anilin, benzylamin) i nærvær av en base (f.eks. kaliumkarbonat) for å oppnå forbindelse (XXX), etterfulgt av esterreduksjon og beskyttelse av den resulterende hydroksylgruppen for å oppnå forbindelse (XXXII). Omdannelsen av forbindelse (XXXII) til forbindelse (XXXIV) gjennomføres på samme måte som vist i reaksjonsskjerna 4 for omdannelsen av forbindelse (XXIII) til forbindelse
(XI). Forbindelse (XXXIV) kan avbeskyttes for å fremstille forbindelsen.
hvor R11 har den samme betydning som definert ovenfor for substituenter på Ar<1>, G representerer -0-, -S- eller -NP-, P representerer en beskyttende gruppe for en aminogruppe, A er som definert ovenfor og X<1>representerer et halogenatom.
Forbindelse (XXXV) behandles med et Grignard-reagens eller lignende for å gi forbindelse (XXXVI), etterfulgt av anvendelse av et reduksjonsmiddel slik som trietylsilan for å oppnå forbindelse (XXXVII). Denne forbindelse behandles med en base slik som LDA og reageres deretter med oksiran for å oppnå forbindelse (XXXVIII), etterfulgt av beskyttelse av hydroksylgruppen for å oppnå forbindelse (XXXIX). Omdannelse av forbindelse (XXXIX) til forbindelse (XXXX) gjennomføres på samme måte som vist i reaksjonsskjema 4 for omdannelsen av forbindelse (XXIII) til forbindelse (XI). Forbindelse (XXXXI) kan avbeskyttes for å fremstille forbindelsen.
hvor R<11>har den samme betydning som definert ovenfor for substituenter på Ar<1>, A er som definert ovenfor, X<1>representerer et halogenatom og P representerer en beskyttelsesgruppe for en hydroksylgruppe.
Forbindelse (XXXXIII), som fremstilles ved en koblings-reaksjon ved å anvende forbindelse (XXXXII) sykliseres og avbeskyttes i nærvær av en syre slik som p-toluensulfonsyre for å gi forbindelse (XXXXIV). Den oppnådde forbindelsen behandles med et halogeneringsmiddel (for eksempel trimetylsilylklorid, trimetylsilylbromid og lignende) i et passende løsningsmiddel (for eksempel dimetylsulfoksid, dimetylformamid og lignende) for å gi forbindelse (XXXXV). Deretter reageres den resulterende forbindelsen med borsyre
(for eksempel fenylborsyre og lignende) i nærvær av en palladiumkatalysator (for eksempel palladiumacetat, DPPF og lignende) for å gi forbindelse (XXXXVI). Ved avbeskyttelse
av den resulterende forbindelsen kan forbindelsen fremstilles.
Hvordan man fremstiller forbindelsen ifølge oppfinnelsen er ikke begrenset til de relevante utførelsesformer som er illustrert over. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan for eksempel også syntetiseres gjennom en hvilken som helst kombinasjon av trinn som er inkludert i de relevante reaksjonsskjemaer 1 til 8.
EKSEMPLER
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse og referanseforbindelser skal nå ytterligere beskrives mer detaljert ved hjelp av de etterfølgende eksempler og forsøkseksempler.
I de etterfølgende eksempler er individuelle symboler som definert nedenfor: NMR: kjernemagnetisk resonansspekter (TMS intern standard), MS: massespektrometri og HPLC: høyytelses-væskekromatografi.
NMR, MS og HPLC ble målt ved å anvende de etterfølgende instrumenter.
NMR: JEOL JNM-EX-270 (270 MHz) eller Brucker ARX300 (300 MHz) eller VArian Mercury 300 (300 MHz) eller JEOL JNM-ECP400 (400 MHz) .
MS: Thermo Finigan LCQ eller WAters mikromass ZQ eller Q-mikro Triple Quadrupole Mass Spectrometer
HPLC: Waters 2690/2996 (detektor)
Eksempel 1
1,1-anhydro-l-C-[5-(4-etylfenyl)metyl-2-(hydroksynretyl)fenyl]-p-D-glukopyranose
1) Syntese av (2-brom-4-hydroksymetylfenyl)metanol
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av 2-bromterftalsyre (5,0 g, 20,4 mmol) i THF (50 ml) dråpevis tilsatt en THF-oppløsning av BH3(1,09 M, 74,9 ml) ved 0°C og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter tilsetning av THF-vann (1:1) til denne oppløsning ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:2)) til å gi tittelforbindelsen (4,1 g, 92%).
*H-NKR (DMSO-d*) 6: 4.48 (4H. t. J-5.1HZ), 5.27 (IK,
t. J-6HZ), 5.37 UH, t, J-5.7HI), 7.31 (1H. d, J-7.8Hz)t7.45-7.49 (2H, m)
US (KSI*) i 240 [M+Na]<*>
2) Syntese av 2-brom-l,4-bis(trityloksymetyl)benzen
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av tritylklorid (11,58 g, 41,6 mmol) og (2-brom-4-hydroksymetylfenyl)metanol (4,1 g, 18,9 mmol) i DMF (12 ml) tilsatt trietylamin (5,8 ml, 41,6 mmol) og DMAP (369,2 mg, 3,02 mmol) og blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet og deretter ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet vandig natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:2)) til å gi tittelforbindelsen (2,4 g, 18%).
<l>H-NMR <C0C1»> 6t 4.20 (4H, d, J-ISH*), 7.22-7.34
(21H, m), 7.47-7.53 (12H. m)
3) Syntese av 3,4,5-tris-benzyloksy-6-benzyloksymetyl-2-(2,5-bis(trityloksymetyl)fenyl)tetrahydropyran-2-ol
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av 2-brom-1,4-bis(trityloksymetyl)benzen (255,3 mg, 0,36 mmol) i toluen (1,5 ml) dråpevis tilsatt en sykloheksanoppløsning av sec-butyllitium (0,99M, 367 ul, 0,36 mmol) ved romtemperatur og oppløsningen ble omrørt i 30 minutter. Denne oppløsning ble dråpevis tilsatt ved -78°C til en oppløsning av 3,4,5-trisbenzyloksy-6-(benzyloksymetyl)tetrahydropyran-2-on (140 mg, 0,2 6 mmol) i toluen (1,5 ml) og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfri magnesiumsulfat og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:5)) til å gi tittelforbindelsen (242 mg, 80%).
<l>H-NMR (CDClj) 6: 3.34(1H, t. J-9.3H*).3.46-3.51
(3H, ■ ), 3.78 (1H, d. J-10.8Hz), 3.92 (1H, t. J-9.3Hz), 4.00-4.05 (1H, ■»). 4.00-4.16 (3H. »), 4.31 (2H, ø), 4.41 (IR, d,
J-12.3HZ), 4.49*4.56 (2H, n), 4.77-4.84 (3H, m), 6.75 (2H, d,
J-7.2HX), 6.95 (2H, t, 0-7.2H»), 7.02-7.07 (1H, m), 7.11-7.32
(35H, 7.47-7.59 (12H, ra), 7.69 (1H, d. J-7.5Hz)
MS (ESI*) i 1184 [M+NaJ<*>
4) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[2,5-bis(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4, 6-tetra-0-benzyl-(3-D-glukopyranose
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av 3,4,5-trisbenzyloksy-6-benzyloksymetyl-2-(2,5-bis(trityloksy-metyl ) f enyl ) tetrahydropyran-2-ol (242 mg, 0,21 mmol) i
acetonitril (3 ml), tilsatt trietylsilan (36 ul, 0,23 mmol) og bortrifluoriddietyleter kompleks (29 ul, 0,23 mmol) ved - 4 0°C og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Etter omrøring ved 0°C i ytterligere 1 time ble vann tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:4)) til å gi tittelforbindelsen (77,5 mg, 56%).
IH-NMR (CDClj) 6: 3.62-3.71 (1H, d, J-ll.Ms),
3.77-3.92 (3H, m), 4.07-4.18 (3H, n). 4.40-4.63 (6H. m), 4.83-4.95 (3H.R), 5.17 <2H. a), 6.75 (2H.8), 7.06-7.31 (25H. u)
MS (ESI<*>): 681 [M+Na]<*>
5) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-formyl-2-(hydroksymetyl) f enyl] -2,3,4, 6-tetra-O-benzyl- (3-D-glukopyranose
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av 1,1-anhydro-l-C-[2,5-bis-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-p-D-glukopyranose (77,5 mg, 0,12 mmol) i metylenklorid (1,5 ml) tilsatt Dess-Martin perjodinanreagens (74,8 mg, 0,18 mmol) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning =
etylacetat:n-heksan (1:4)) til å gi tittelforbindelsen (25,2 mg, 33%).
<*>H-NMR (CDClj) bt 3.66 (1H, d, J-10.8H»), 3.76-3.95
(3H. m). 4.08-4.11 (IR, «), 4.15-4.27 (2H, m), 4.47 (2H, dd,
J-12, 21.3HI), 4.65 (2H. d. J-10.8Hr), 4.88 (1H, d. J-10.8Hx).
4.95 (2H.8), 5.24 (2H. a). 6.77 (2B, d, J-6.9H*), 7.03-7.15
(3H. m), 7.19-7.41 (18H. »), 7.53 (1H, s), 7.87 (1H, d,
J-7.8H»), 9.85 (1H, •)
MS (BSI<*>): 679 (M+Nal<*>
6) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-etylfenyl)hydroksymetyl-2- (hydroksymetyl) f enyl] -2,3,4, 6-tetra-0-benzyl- (3-D-glukopyranose
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av 1,1-anhydro-l-C-[5-formyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-p-D-glukopyranose (25,2 mg, 0,038 mmol) i dietyleter (0,3 ml) tilsatt en THF-oppløsning av 4-etylfenyl-magnesiumbromid (0,5 M, 153 ul, 0,077 mmol) ved 0°C og blandingen ble omrørt i 3 døgn ved romtemperatur. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:4)) til å gi tittelforbindelsen (23,3 mg, 80%).
'ft-KHR (CDCIj) 6: 1.13 (3H. t, J-7.5H*). 2.53 <2H.
q, J-7.2HE, J-7.SHI), 3.63 <1H, d, J-9.9Bz), 3.78-3.90 (3B,
ra), 4.08-4.11 (2H. m), 4.43-4.64 {4H, ro), 4.89 (3H, d,
J-10.2HI), 5.17 (2H, m), 5.81 (1H,8). 6.67 (2H. a), 7.00-7.47
<25H. m)
7) Syntes av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-etylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-0-benzyl-p-D-glukopyranose
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-etylfenyl)hydroksymetyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-0-benzyl-p-D-glukopyranose (23,3 mg, 0,037 mmol) i acetonitril (1 ml) tilsatt trietylsilan (5,8 ul, 0,037 mmol) og bortrifluoriddietyleter kompleks (3,8 ul, 0,031 mmol) ved - 4 0°C og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 2 timer. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:10)) til å gi tittelforbindelsen (18,9 mg, 83%).
<X>H-NMR (COCli) o: 1.15 (3H, t, J-7.5HS), 2.55 (2H,
q, J-7.2, 7.8Hz), 3.63 (IR. d, J-9.3HX), 3.77-3.61 (1H, dd,
J-3.6, 3.9Hz), 3.83 (IR, s), 3.86 (IR. a). 3.95 (2R,fl), 4.00
(1H. d, J-10.8HI), 4.06-4.11 (2H, «), 4.47 (2H, d, J«12Hx),
4.60 (2H. d. J-12.3Hz), 4.64 (1H. a), 4.84 (1H, d, J-3Hz).
4.89 (2H, d, J-4.8HZ). 5.17 (2H, dd. J-5.1, 12.3Hz). 6.71 (2H,
d. J-6.3HX). 6.96-7.31 (25H. tn)
MS (BSI<*>)s 769 (M+NaJ<*>
8) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-etylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-p-D-glukopyranose
Til en oppløsning av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-etylfenyl)-metyl-2- (hydroksymetyl) fenyl] -2,3,4, 6-tetra-0-benzyl- (3-D-glukopyranose (18,9 mg, 0,025 mmol) i metanol (1 ml) og etylacetat
(1 ml) ble 10% palladiumkatalysator (2 mg) tilsatt. Under en hydrogenatmosfasre ble reaksj onsblandingen omrørt i 5 timer ved romtemperatur og deretter filtrert for å fjerne katalysatoren. Etter avdestillering av løsningsmiddel under redusert trykk ble den oppnådde rest renset ved silikagel
kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = metylenklorid:metanol (10:1)) til å gi tittelforbindelsen (9,9 mg, 99%) .
lH-NMR (CD,OD) 6t 1.19 (3H, t, J-7.5HX). 2.57 (2H,
Q, J-7.5. 7.8HS), 3.41-3.47 (1H, ■), 3.64 (1H, dd, J-6Hl),
3.73-3.83 (4H, m). 3.95 (2H, a), 5.11 (2H, dd, J-7.8, 12.3Hz),
7.06-7.12 (4H, m), 7.16-7.23 (3R, m)
MS (KSI*)»387[M+ir
HPLC-retensjonstid: 11,4 minutter
HPLC-betingeIser
Kolonne: YMC-Pack ODS-A 6,0 x 150 mm, 5 um
Mobil fase: 20 minutters gradient fra 0,1% TFA/MeCN (5%) + 0,1% TFA/H20 (95%) til 0,1% TFA/MeCN (100%), etterfulgt av 5 minutters eluering under de samme betingelser (0,1% TFA/MeCN (100%))
Strømningshastighet: 1,5 ml/minutt
Kolonnetemperatur: romtemperatur
Deteksjonsbetingelser: total plot summert over hele bølgelengdeområdet fra 230 til 400 nm
Eksempel 2
1,1-anhydro-l-C-[5-(2-benzotiofenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-p-D-glukopyranose
1) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(2-benzotiofenyl)hydroksymetyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-p-D-glukopyranose
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av benzotiofen (51,8 mg, 0,386 mmol) i THF (750 ul) dråpevis tilsatt n-heksanoppløsning av n-butyllitium (2,71 M, 130 ul, 0,352 mmol) ved -78°C og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til -78°C og en oppløsning av 1,1-anhydro-l-C- [5-formyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-
(3-D-glukopyranose (207 mg, 0,315 mmol) i THF (450 ul) ble
tilsatt dråpevis dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble mettet, vandig ammoniumklorid tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel kromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:3)) til å gi tittelforbindelsen (266 mg) som en diastereomer blanding i kvantitativt utbytte.
<l>H-NMR (CDClj) 6: 2.45 (0.6H, d, J-3.8Hx), 2.56
(0.4H, d, J-4.0Hz), 3.61-3.6» (1H, m), 3.75-3.87 (2H, m). 3.90
(1H, dd, J»9.6, 9.6Rs), 4.05-4.IB (3H, m), 4.41-4.65 (4H, »).
4.84-4.95 (3H, m), 5.21 (2H, s). 6.08 (0.4H, d, J-3.8Hr). 6.11
(0.6H, d, J-4.0Hz), 6.68-6.76 (2H, m), 7.00-7.40 (21B, m),
7.40-7.70 (5H. a)
2) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(2-benzotiofenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-0-benzyl-p-D-glukopyranose
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av 1,1-anhydro-l-C-[5-(2-benzotiofenyl)-hydroksymetyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-0-benzyl-p-D-glukopyranose (249 mg, 0,315 mmol) i acetonitril (3 ml), tilsatt trietylsilan (60 ul, 0,376 mmol) og bortrifluorid-
dietyleterkompleks (42 ul, 0,331 mmol) ved -40°C og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer. Etter tilsetning av mettet, vandig kaliumkarbonat ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel kromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:4)) til å gi tittelforbindelsen (103 mg, 42%) som en diastereomer blanding.
<l>H-NMR (CDC1,) 6t 3.66 (IK, dd, J-1.8, ll.lHs),
3.80 <1H, dd, J-3.7, 11.2Hz). 3.84 (1H, dd, J-9.5, 9.5HX),
3.88 (1H. d, J-9.5H2), 4.05-4.15 (3B, a), 4.21 (1H, d,
J-16.0Hz), 4.25 (IB, d, J-16.0Hx). 4.46 (1H, d, J-12.2Hz),
4.49 (IR, d, J-10.7HX), 4.58 (1H, d, J-12.2HZ). 4.61 (1H. d.
J-10.7HZ). 4.83-4.95 (3H,Rt>, 5.18 (1H, d, J-12.7Hz), 5.19 <1H, d, J»12.5Hs), 6.74 (lH, dd, J-8.2, 1.7Hl), 6.93 (IB, *),
7.06-7.36 (23H. m), 7.SO (1H, dd, J-7.2, 1.4HS), 7.61 (IB, d,
J-7.9HZ)
3) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(2-benzotiofenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-p-D-glukopyranose
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av 1,1-anhydro-l-C-[5-(2-benzotiofenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-0-benzyl-p-D-glukopyranose (30,7 mg, 0,03996 mmol) og pentametylbenzen (60,6 mg, 0,409 mmol) i diklormetan (2 ml) tilsatt en 1,0 M diklormetanoppløsning av bortriklorid (400 ul, 0,400 mmol) ved -7 8°C og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Etter tilsetning av metanol ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklende oppløsning =
TTiPi-snni •diklormetan (1:10)) til å gi tittelforbindelsen (10,4 mg, 63,8%).
'H-NMR (CDjOD) 6i 3.44 (IB, ddd. J-9.0, 5.3,
3.5HX), 3.65 (1H, dd. J-11.6, 5.3Be), 3.72-3.86 (4B, m), 4.27
(2B,8). 5.10 (IB, d, J-12.7H*}, 5.14 (1H, d. J-12.7H*), 7.07
(IB.8), 7.18-7.37 (5B. •), 7.66 (1H. dd, J-1.5, 7.0H1), 7.72
(1H, d, J-8.1HS)
NS (ESI<4>): 414 [Ml<*>
HPLC-retensjonstid: 12,3 minutter
HPLC-betingeIser
Kolonne: YMC-Pack ODS-A 6,0 x 150 mm, 5 um
Mobil fase: 20 minutters gradient fra 0,1% TFA/MeCN (5%) + 0,1% TFA/H20 (95%) til 0,1% TFA/MeCN (100%), etterfulgt av 5 minutters eluering under de samme betingelser (0,1% TFA/MeCN (100%)).
Strømningshastighet: 1,5 ml/minutt
Kolonnetemperatur: romtemperatur
Deteksjonsbetingelser: total plot oppsummert over hele bølgelengdeområdet fra 230 til 400 nm
Eksempel 3
1,1-anhydro-l-C-[5-(4-metoksyfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-B-D-glukopyranose
1) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-metoksyfenyl)hydroksymetyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-p-D-glukopyranose
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av 1,1-anhydro-l-C-[5-formyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-p-D-glukopyranose (2,01 g, 3,06 mmol) i dietyleter (24 ml) tilsatt en THF-oppløsning av 4-metoksyfenyl-magnesiumbromid (0,5 M, 12,24 ml, 6,12 mmol) ved 0°C og blandingen ble omrørt i 2 timer og 30 minutter ved
romtemperatur. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:4)) til å gi tittelforbindelsen (2,15 g, 92%).
'fi-HMft (CDC1,) fi: 3.63 (1H. d. J-9.9Hz), 3.69 (3K,
s), 3.78-3.90 (3H, m), 4.08-4.11 (2R. ■). 4.43-4.64 (4H. m).
4.89 (3H. d, J-10.2HS), 5.17 (2H, a). 5.81 (1H,8), 6.67 (2H,
m), 7.06-7.48 (25H, m)
2) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-metoksyfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl) fenyl] -2,3,4, 6-tetra-0-benzyl- (3-D-glukopyranose
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-metoksyfenyl)hydroksymetyl-2-(hydroksymetyl) fenyl] -2,3,4, 6-tetra-0-benzyl- (3-D-glukopyranose (270 mg, 0,353 mmol) i metylenklorid (2,7 ml), tilsatt trietylsilan (281 ul, 1,764 mmol) og bortrifluoriddietyleter kompleks (47 ul, 0,37 mmol) ved -40°C og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 15 minutter. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:10)) til å gi tittelforbindelsen (260 mg, 90%).
<l>H-NMR (CDClj) *t 3.63 (1H, d, J-9.3H*), 3.69 (3H,B), 3.77-3.81 <1H, dd, J-3.9, 3.6H»), 3.83 <1H,8), 3.66 <1H,8), 3.92 (2H,8), 3.99 (1H, d, J-10.8Hz), 4.06-4.14 (2H, m),
4.47 <2H, d, J«12Hz), 4.56 (1H,8), 4.61 (2H, d, J«12.3Hs).
4.84 (1H, d, J-3HI). 4.89 (2H, d. J>4.8Hs), 5.16 (2H, dd,
J-12.3, 5.1HX), 6.60-6.70 (4H, i»), 6.98 (2B, d. J-6.3Hx),
7.07-7.31 (21H. ■)
3) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-metoksyfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-p-D-glukopyranose
Til en oppløsning av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-metoksyfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-p-D-glukopyranose (280 mg, 0,381 mmol) i metanol (1 ml) og etylacetat (1 ml), ble 10% palladiumkatalysator (28,7 mg) tilsatt og 2N-HC1 (15,2 ul) ble videre tilsatt. Under en hydrogenatmosfasre ble reaksjonsblandingen omrørt i 45 minutter ved romtemperatur og deretter filtrert ved å fjerne katalysator. Etter avdestillering av løsningsmiddelet under redusert trykk ble den oppnådde rest renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = metylenklorid:metanol (10:1)) til å gi tittelforbindelsen (114 mg, 98%).
<X>H-NKR (CDjOD) di 3.36-3.42 (IB, ■), 3.60 (1H, dd, J-6Bz), 3.70 (3H, s), 3.71-3.79 (4H, n), 3.88 <2H, s), 5.02
(2H, dd, J«12.3, 7.8BX), 6.74-6.78 (2H, ■), 6.79-7.06 (2H, n),
7.12-7.18 (3H, m)
HPLC retensjonstid: 9,62 minutter
HPLC-betingeIser
Kolonne: YMC-Pack ODS-A 6,0 x 150 mm, 5 um
Mobilfase: 20 minutters gradient fra 0,1% TFA/MeCN (5%) + 0,1% TFA/H20 (95%) til 0,1% TFA/MeCN (100%), etterfulgt av 5
minutters eluering under de samme betingelser (0,1% TFA/MeCN)
(100%))
Strømningshastighet: 1,5 ml/minutt
Kolonnetemperatur: romtemperatur
Deteksjonsbetingelser: total plot oppsummert over hele bølgelengdeområdet fra 230 til 400 nm.
Eksempel 4
1,1-anhydro-l-C-[5-(4-isopropylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-B-D-glukopyranose
1) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-isopropylfenyl)hydroksymetyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-p-D-glukopyranose
Under en nitrogenstrøm ble en oppløsning av 4-bromisopropylbenzen (27,20 g, 136,62 mmol) i THF (242 ml) avkjølt til -78°C og en heksanoppløsning av n-butyllitium (2,67 M, 54,37 ml) ble dråpevis tilsatt dertil. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1,5 timer. En oppløsning av 1,1-anhydro-l-C-[5-formyl-2-(hydroksymetyl) fenyl] -2,3,4, 6-tetra-O-benzyl- (3-D-glukopyranose (56,08 g, 85,39 mmol) i THF (232 ml) ble dråpevis tilsatt og blandingen ble omrørt ved -78°C i 1,5 timer. Mettet, vandig ammoniumklorid ble tilsatt for å stanse reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:3)) til å gi tittelforbindelsen (57,78 g, 87%) som en diastereomer blanding.
lH-NMR (CDC1,) 6: 1.14 <6H. d, J«6.9Hz), 2.08
(0.6H, d, J-3.3HZ), 2.15 (0.4H, d, J-3.6HS), 2.75-2.81 (1H,
nt). 3.63-3.67 (1H, n), 3.76-4.15 (6H, ■), 4.42-4.64 (4H. m),
4.84-4.94 (3H, ■), 5.12-5.22 (2H. ■), 5.80-5.84 (1H, m).
6.64-6.68 (2H, a), 7.02-7.49 (25H, m)
2) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-isopropylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl) fenyl] -2,3,4, 6-tetra-O-benzyl- (3-D-glukopyranose
Under en nitrogenstrøm ble det til 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-isopropylfenyl)hydroksymetyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-p-D-glukopyranose (2,186 g, 2,81 mmol) i diklormetan (28 ml) tilsatt trietylsilan (2,24 ml, 14,02 mmol) og bortrifluoriddietyleter kompleks (0,38 ml, 3,00 mmol) ved -4 0°C og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1,5 timer. Etter tilsetning av mettet, vandig kaliumkarbonat ble reaksjonsblandingen ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:5)) til å gi tittelforbindelsen (1,81 g, 85%).
<*>H-NMR (CDC1,) 6: 1.16 <6H, dd, J-6.9, O.OHx),
2.77-2.81 (1H, it) i 3.65 (1H, dd, J-11.0. 1.6Hx), 3.78-3.87
(3H, ro), 3.95-4.01 (3H, a), 4.06-4.15 (2H, m), 4.45 (2H, d,
J-12.1Hx). 4.56-4.63 (2H,Hl), 4.64 (1H, a), 4.85-4.94 (3H, «),
5.15 (2H, dd, J-17.6, 12.4HS), 6.68-6.71 (2H, n), 7.00-7.31
(25M, a)
3) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-isopropylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-p-D-glukopyranose
Til en oppløsning av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-isopropyl-fenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-p-D-glukopyranose (1,78 g, 2,34 mmol) i metanol (11 ml) og etylacetat (11 ml) ble 10% palladiumkatalysator (0,22 g) tilsatt. Under en hydrogenatmosfasre ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur og deretter filtrert for å fjerne katalysatoren. Etter avdestillering av løsningsmiddelet under redusert trykk ble den oppnådde rest renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = metylenklorid:metanol (10:1)) til å gi tittelforbindelsen (0,75 g, 80%).
'H-NMR (CDjOD) 6t 1.21 (6H, d, J-6.9RZ), 2.82-2.86
(IR, m). 3.43-3.47 (1H, m), 3.64 (1H, dd, J-12.1. 5.8Hz),
3.74-3.61 (4H, a), 3.95 (2H, ■). 5.11 (2H, dd, J-19.5,
12.4Hz), 7.11 (4H, a). 7.16-7.22 (3H. a)
MS (BSI<*>)t 401 [M+l]+
HPLC retensjonstid: 12,1 minutter
HPLC-betingeIser
Kolonne: YMC-Pack ODS-A 6,0 x 150 mm, 5 um Mobilfase: 20 minutters gradient fra 0,1% TFA/MeCN (5%) + 0,1% TFA/H20 (95%) til 0,1% TFA/MeCN (100%), etterfulgt av 5 minutters eluering under de samme betingelser (0,1% TFA/MeCN (100%))
Strømningshastighet: 1,5 ml/minutt
Kolonnetemperatur: romtemperatur
Deteksjonsbetingelser: total plot oppsummert over hele bølgelengdeområde på 230 til 400 nm.
Referanseeksempel 5
1,1-anhydro-l-C-[5-(4-syklopropylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-B-D-glukopyranose
1) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-syklopropylfenyl)-hydroksymetyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-(3-D-glukopyranose
Under en nitrogenstrøm ble det til en suspensjon av magnesium (0,27 g, 11,11 mmol) og 4-bromsyklopropylbenzen (2,00 g, 10,15 mmol) i eter (21 ml) tilsatt 1,2-dibrometan (0,014 ml, 0,16 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og deretter avkjølt til 0°C etterfulgt av dråpevis tilsetning av en oppløsning av 1,1-anhydro-l-C-[5-formyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-p-D-glukopyranose (5,10 g, 7,77 mmol) i eter (21 ml). Etter omrøring ved 0°C i 1 time, ble mettet, vandig ammoniumklorid tilsatt for å stanse reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger med eter. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel kromatografi (utviklende oppløsning = n-heksan:aceton (3:1)) til å gi tittelforbindelsen (5,18 g, 86%) .
<X>H-NMR (CDC1,) 6: 0.55-0.59 Uff.li). 0.86-0.92 (2H,
m), 1.75-1.82 (IR, «). 2.12 (IK. d. J«3.6Hz). 3.62-4.15 (7H.
u), 4.43-4.64 (4H, «), 4.86-4.90 (3K.M). 5.12-5.21 (2H. a).
5.78-5.88 (1H. ») , 6.65-6.69 (1H, m). 6.85-7.41 (26R, a)
2) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-syklopropylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-p-D-glukopyranose
Under en nitrogenstrøm ble det til 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-syklopropylfenyl)hydroksymetyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-p-D-glukopyranose (5,16 g, 6,66 mmol)
i diklormetan (67 ml) tilsatt trietylsilan (5,30 ml, 33,18 mmol)og bortrifluoriddietyleterkompleks (0,91 ml, 7,18 mmol) ved -4 0°C og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1,5 timer. Etter tilsetning av mettet, vandig kaliumkarbonat ble reaksjonsblandingen ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:4)) til å gi tittelforbindelsen (4,27 g, 85%).
'K-KMR (CDCIj) bi 0.56-0.58 (2H. m>. 0.86-0.90 (2H,
m), 1.74-1.84 <1H, a), 3.63-3.67 (1H, m). 3.77-3.86 <3H, m),
3.94 (2H,8), 3.99 (1H. d, J-10.4Hz), 4.07-4.14 (2H, »}, 4.45
(2H, d, J-12.1Hz), 4.56-4.63 <2H. ra), 4.85-4.90 (3H, m), 5.11-5.20 (2H, m), 6.68-6.71 (2H. m), 6.83*6.66 (2H. ra). 6.97 (2H,
d, J-8.2HZ), 7.09-7.31 (21H, m)
3) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-syklopropylfenyl)metyl-2- (hydroksymetyl) fenyl] -(3-D-glukopyranose
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-syklopropylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)-f enyl] -2, 3, 4, 6-tetra-O-benzyl-(3-D-glukopyranose (2,55 g, 3,36 mmol) og pentametylbenzen (4,99 g, 33,66 mmol) i diklormetan (185 ml) tilsatt en 1,0 M diklormetanoppløsning av bortriklorid (33,26 ml, 33,26 mmol) ved -78°C og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer. Etter tilsetning av metanol (185 ml) ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklende oppløsning = metanol:diklormetan (1:10)) til å gi tittelforbindelsen (0,67 g, 50%) .
'B-NMR (CDjOD) Oi 0.59-0.64 (2H, a), 0.87-0.94 (2B. a), 1.82-1.87 (IK. a). 3.40-3.47 (1H, a), 3.61 (1H. dd,
J-12.1, 5.8HZ), 3.74-3.83 <4H, ra), 3.94 (2H. «), 5.09 (2R, dd,
J-20.3, 12.4Hz), 6.94-6.97 (2H,Bt). 7.05-7.08 (2H,R), 7.19
<3H, m)
MS (BSI<4>)t 398 [M)<*>
HPLC-retensjonstid: 11,4 minutter
HPLC-betingeIser
Kolonne: YMC-Pack ODS-A 6,0 x 150 mm, 5 ym
Mobilfase: 20 minutters gradient fra 0,1% TFA/MeCN (5%) + 0,1% TFA/H20 (95%) til 0,1% TFA/MeCN (100%), etterfulgt av 5 minutters eluering under de samme betingelser (0,1% TFA/MeCN)
(100%))
Strømningshastighet: 1,5 ml/minutt
Kolonnetemperatur: romtemperatur
Deteksjonsbetingelser: total plot oppsummert over hele bølgelengdeområdet fra 230 til 400 nm.
Eksempel 6
1,1-anhydro-l-C-[5-(4-n-propylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-B-D-glukopyranose
1,1-anhydro-l-C-[5-(4-syklopropylfenyl)-metyl-2-(hydroksymetyl) fenyl] -2,3,4, 6-tetra-O-benzyl- (3-D-glukopyranose oppnådd i Eksempel 5 (1,68 g, 2,21 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml) og etylacetat (10 ml). Til denne oppløsning ble 10% palladiumkatalysator (0,21 g) tilsatt. Under en hydrogenatmosfasre ble reaksj onsblandingen omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur og deretter filtrert for å fjerne katalysatoren. Etter avdestillering av løsningsmiddelet under redusert trykk ble den oppnådde rest renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = metylenklorid:metanol (10:1)) til å gi tittelforbindelsen (0, 65 g, 73%) .
<l>H-NMR (CDjOD) 6: 0.92 (3H, t, J»7.4Hz>, 1.57-1.64
(2H, «), 2.50-2.55 (2H, m), 3.43-3.49 (1H, «), 3.65 (1H. dd,
J-11.8, 5.5HI). 3.75-3.85 (4M. tt). 3.95 (2M, s), 5.09 (2H, dd, J-19.2, 12.4Hz), 7.04-7.22 (7H, a)
MB (BSI<*>)« 401 [M+1J<*>
HPLC-retensjonstid: 12,3 minutter
HPLC-betingeIser
Kolonne: YMC-Pack ODS-A 6,0 x 150 mm, 5 um Mobilfase: 20 minutters gradient fra 0,1% TFA/MeCN (5%) + 0,1% TFA/H20 (95%) til 0,1% TFA/MeCN (100%), etterfulgt av 5 minutters eluering under de samme betingelser (0,1% TFA/MeCN)
(100%))
Strømningshastighet: 1,5 ml/minutt
Kolonnetemperatur: romtemperatur
Deteksjonsbetingelser: total plot oppsummert over hele bølgelengdeområdet fra 230 til 400 nm.
Referanseeksempel 7
1,1-anhydro-l-C-[5-(4-etylfenyloksy)-2-(hydroksymetyl)fenyl]-B-D-glykopyranose
1) Syntese av 2-brom-4-(etylfenoksy)-benzosyremetylester
Til en oppløsning av 2-brom-4-fluorbenzosyremetylester (488 mg, 2,09 mmol) i vannfri DMF (15 ml) ble 4-etylfenol (256 mg, 2,09 mmol) og kaliumkarbonat (289 mg, 2,09 mmol) tilsatt ved romtemperatur etterfulgt av omrøring under en nitrogenatmosfasre i 16 timer ved 160°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og etter tilsetning av mettet, vandig ammoniumklorid ble den ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid og tørket over natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdestillert under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende
oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:20)) til å gi tittelforbindelsen (455 mg, 65%).
Ml-NMR (CDClj) ftt 1.26 (3H. t, J-7.6H»), 2.67 (2H,
q. J-7.6HZ), 3.90 (3R, a), 6.88-6.93 (1H. n), 6.94-7.01 (28,
»), 7.19-7.26 (3H, m). 7.83 (IK, d, J«8.7Hz)
2) Syntese av [2-brom-4-(4-etylfenoksy)fenyl]metanol
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av 2-brom-4-(etylfenoksy)-benzosyremetylester (90 mg, 0,269 mmol) i vanfritt toluen (2 ml) dråpevis tilsatt en toluenoppløsning av DIBAL (IM, 0,537 ml, 0,537 mmol) ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 1,5 timer og ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt til -78°C etterfulgt av tilsetning av IN saltsyre
(0,2 ml) og eter (3,5 ml). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid og tørket over natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdestillert under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:5)) til å gi tittelforbindelsen (78 mg, 94%).
lH-HMR (COC1,) bi 1.25 (3H, t, J-7.6Hl). 2.65 (2H,.
q. J-7.6HX), 4.71 (2H. ■), 6.91-6.97 (3H. ■), 7.15-7.21 (3H,
II), 7.39 (1H, d. J-8.4HZ)
3) Syntese av (2-trityloksymetyl)-5-(4-etylfenoksy)-fenylbromid
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av [2-brom-4-(4-etylfenoksy)fenyl]metanol (493 mg, 1,61 mmol) i en blanding av vannfri DMF (5 ml) og metylenklorid (5 ml)
tilsatt tritylklorid (492 mg, 1,77 mmol), trietylamin (0,247 ml, 1,77 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (50 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid og tørket over natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdestillert under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:9)) til å gi tittelforbindelsen (880 mg, 99%).
1K-HMR (CDC1,) 6: 1.25 (3H, t. J-7.6Hr), 2.65 (2H.
q, J-7.6HX), 4.19 (2K,B). 6.91-7.34 (15H, «). 7.49-7.53 (6H,
m), 7.64-7.66 (1H, m) 4) Syntese av 3,4,5-tris-benzyloksy-6-benzyloksymetyl-2-[5-(4-etylfenoksy)-2-trityloksymetylfenyl]tetrahydrpyran-2-ol Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av (2-trityloksymetyl)-5-(4-etylfenoksy)fenylbromid (766 mg, 1,39 mmol) i vannfritt THF (15 ml) dråpevis tilsatt en heksan-oppløsning av n-butyllitium (1,6 M, 0,92 ml, 1,47 mmol) ved - 78°C og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Til denne oppløsning ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,4,5-trisbenzyloksy-6-(benzyloksymetyl)tetrahydropyran-2-on (751 mg, 1,39 mmol) i vannfritt THF (1,5 ml) ved -78°C, og den oppnådde oppløsning ble omrørt ved den samme temperatur i 10 minutter. Etter tilsetning av mettet, vandig ammoniumklorid ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:7)) til å gi tittelforbindelsen (615 mg, 43%).
lH-HMR (COClj) 6:1.22 (3H, t, J-7.6HZ), 2.62 (2H.
q, J-7.6HI), 3.30-3.59 (4H,Hl). 3.80-4.05 (3H, tå), 4.25-4.39
(5H. II), 4.46-4.62 (2H, il), 4.72-4.65 (3H, m). 6.60-7.59 (42B,
m)
5) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-etylfenoksy)-2-(hydroksymetyl) -fenyl] -2,3,4, 6-tetra-O-benzyl- (3-D-glykopyranose
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av 3,4,5-tris-benzyloksy-6-benxyloksymetyl-2-[5-(4-etylfenoksy)-2-trityloksymetylfenyl]tetrahydropyran-2-ol (547 mg, 0,54 mmol) i metylenklorid (10 ml) tilsatt trietylsilan (0,095 ml, 0,60 mmol) og TFA (0,046 ml, 0,60 mmol) ved 0°C, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Etter tilsetning av mettet, vandig kaliumkarbonat ble reaksjonsblandingen ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble varmet med mettet, vandig natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset med silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:4)) for å gi tittelforbindelsen (405 mg, 99%).
'K-MMR (CDClj) 6: 1.22 {3H, t, J-7.6H*). 2.62 (2H,
qrJ-7.6HE). 3.59-3.87 (4H, n), 4.04-4.21 (3H. a), 4.41-4.68
(4H, a), 4.81-4.95 (3H, a), 5.11-5.24 (2H, a), 6.77-6.91 (4H,
m), 6.95 (1H, d, J«1.9Hz), 7.01-7.36 (22H, a)
NS (J£SI<*>)t 772 LM+Naj'
6) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-etylfenoksy)-2-(hydroksymetyl)fenyl]-p-D-glukopyranose
Til en oppløsning av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-etylfenoksy)-2-(hydroksymetyl) fenyl] -2,3,4, 6-tetra-O-benzyl- (3-D-glukopyranose (429 mg, 0,57 mmol) i en blanding av etylacetat
(12 ml) og metanol (12 ml) ble 10% palladiumkatalysator (400 mg) tilsatt. Under en hydrogenatmosfasre ble reaksjonsblandingen omrørt i 12 timer ved romtemperatur og deretter filtrert for å fjerne katalysatoren. Etter avdestillering av løsningsmiddelet under redusert trykk ble den oppnådde rest renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende
oppløsning = metylenklorid:metanol (10:1)) til å gi tittelforbindelsen (195 mg, 88%).
<l>H-NMR (CD,OD) 6: 1.23 (3H, t, J-7.6H*), 2.63 (2B,
q. J«7.eHz), 3.40-3.46 (1H#■), 3.63-3.85 (5H, m), 5.10 (2H.
m), 6.67-7.03 (4H, m), 7.14-7.26 (3H, m)
MS (ESI<*>): 411 [M+Ha]<*>
Referanseekseinpel 8
1,1-anhydro-l-C-[5-(4-etylfenyl)metyl-2-(2-hydroksyetyl)tiofen-3-yl]-B-D-glukopyranose
1) Syntese av (4-bromtiofen-2-yl)-(4-etylfenyl)-metanol
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av 4-brom-2-tiofenkarboksaldehyd (10,0 g, 52,3 mmol) i vannfritt THF (100 ml) tilsatt dråpevis en heksanoppløsning av n-butyllitium (1,6 M, 34,35 ml, 55,0 mmol) ved -78°C i løpet av 5 minutter. Etter omrøring ved den samme temperaturen i 10 minutter, ble en oppløsning av l-brom-4-etylbenzen (10,2 g, 55,0 mmol) i THF (50 ml) dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 2 timer og etter tilsetning av mettet, vandig ammoniumklorid ble den ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:10)) til å gi tittelforbindelsen (7,1 g, 45%).
'H-NMft (CDClj) fi: 1.24 (3H. t. J-7.5HX). 2.42 (1H,
B). 2.65 (2H, q, J-7.5Hz), 5.93 (1H, a), 6.76 <1H. a), 7.14
(IB, a), 7.20 (2B, d. J-8.1H*). 7.32 (2H, d, J-8.1HZ)
2) Syntese av 4-brom-2-(4-etylfenyl)-metyltiofen
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av (4-bromtiofen-2-yl)-(4-etylfenyl)-metanol (7,10 g, 23,9 mmol) i metylenklorid (70 ml) tilsatt trietylsilan (4,6 ml, 28,7 mmol) og bortrifluoriddietyleter kompleks (3,33 ml, 26,3 mmol) ved 0°C, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Etter tilsetning av 50% metanol-vann (1 ml) ble reaksjonsblandingen ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:50)) for å gi tittelforbindelsen (3,4 g, 51%).
'H-NMR (CDC1,) 5t 1.23 <3H, t. J«7.5Hl). 2.63 (2H.
q, J-7.3HX), 4.06 (2H, 8), 6.70 (IK, 8), 7.02 (1H, 8), 7.14
(4H, a)
3) Syntese av 2-[3-brom-5-((4-etylfenyl)metyl)tiofen-2-yl]etanol
Under en nitrogenstrøm ble det til 4-brom-2-((4-etylfenyl)metyl)tiofen (2,80 g, 10,0 mmol) i vannfri THF (40 ml) dråpevis tilsatt LDA (2,0 M, 5,50 ml, 11,0 ml) ved -78°C i løpet av 5 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved 0oC i 30 minutter, ble en THF-oppløsning av etylenoksyd (10 ml) dråpevis tilsatt ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved romtemperatur og omrørt i 3 timer. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med eter. Det organiske laget ble vasket med
mettet, vandig natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:9)) for å gi tittelforbindelsen (2,55 g, 78%).
Hi •NMR (CDCli) 6: 1.23 (3H, t, J-7.5H»), 1.60 (1H, •), 2.63 (2H, q, J-7.5H8), 2.96 <2H, t, J*6.3Hz), 3.80 <2H, t,
J-6.3HZ), 4.00 (2H, a), 6.62 (1H,8), 7.14 (4H, a)
4) Syntese av 3-brom-5-(4-etylfenyl)-metyl-2-(2-trityloksyetyl)tiofen
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av 2-[3-brom-5-((4-etylfenyl)metyl)tiofen-2-yl]-etanol (2,55 g, 7,84 mmol) i en blanding av vannfritt DMF (15 ml) og metylenklorid (15 ml) tilsatt tritylklorid (3,29 g, 11,8 mmol). Til denne oppløsningen ble trietylamin (1,64 ml, 11,8 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (77 mg, 0,63 mmol) tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 40°C i 4 timer. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid og tørket over natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdestillert under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:20)) for å gi tittelforbindelsen (3,60 g, 81%).
'H-KMR (CDC1,) &t 1.22 <3H, t, J-7.3Hr), 2.62 (2H,
q, J-7.5HZ). 2.96 (2H, t. J«6.3Hx), 3.26 (2H, t, J-6.3HI),
4.00 (2H, s), 6.60 <1H, s), 7.12 (4H, «), 7.12-7.27 (9H#m),
7.37-7.40 (6H. m)
5) Syntese av 3,4,5-tris-benzyloksy-6-benzyloksymetyl-2-[5-(4-etylfenyl)metyl-2-(2-trityloksyetyl)tiofen-3-yl]-tetrahydropyran-2-ol
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av 3-brom-5-((4-etylfenyl)metyl)-2-(2-trityloksyetyl)tiofen (1,45 g, 2,55 mmol) i vannfri DMF (40 ml) dråpevis tilsatt en haksanoppløsning av n-butyllitium (1,6 M, 1,76 ml, 2,81 mmol) ved -78°C og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Til denne oppløsning ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,4,5-
trisbenzyloksy-6-(benzyloksymetyl)tetrahydropyran-2-on (1, 50 g, 2,81 mmol) i vannfritt THF (10 ml) ved -78°C og den oppnådde oppløsningen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Etter tilsetning av mettet, vandig ammoniumklorid ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket over vannfritt mangesiumsulfat og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset med silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:20)) til å gi tittelforbindelsen (1,70 g, 65%).
<l>H-KMR (CDClj) 6: 1.22 (3H, t, J-4.5H*). 2.56 (1H.
d. J-9.3HI), 2.62 (2R, q, J-4.5Hx). 3.26-3.31 (2H, m), 3.39
(1H. d, J-6.0HX). 3.47 (1H, d, J-5.4HX). 3.75-4.08 (8H,B.).
4.48(2H, t, J-7.5HS),4.60(IK, d. J-7.2HX).4.66(IB, d,
J*6.6Hz), 4.87 (28, q. J-3.3HX), 4.95 (1H, d, J-6.6HX). 5.25
(1H, *), 6.84 (IB,8). 7.02-7.31 (39H, m)
MS (ESI<*>): 1049 [M+NaJ<+>
6) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-etylfenyl)-metyl-2-(2-hydroksyetyl) -tiof en-3-yl] -2,3,4, 6-tetra-O-benzyl- (3-D-glukopyranose
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av 3,4,5-tris-benzyloksy-6-benzyloksymetyl-2-[5-(4-etylbenzyl)-2-(2-trityloksyetyl)-tiofen-3-yl]-tetrahydropyran-2-ol (1,70 g, 1,68 mmol) i metylenklorid (60 ml) tilsatt trietylsilan (0,30 ml, 1,85 mmol) og dietyleterkompleks (0,234 ml, 1,85 mmol) ved 0°C, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Etter tilsetning av mettet, vandig kaliumkarbonat ble reaksjonsblandingen ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:9)) til å gi tittelforbindelsen (1,14 g, 84%).
Hi-NMR <CDC13) 6t 1.19 (3H, t, J«4.5Hz), 2.56-2.59
(3H, a), 3.02-3.09 (1H, a), 3.69 (1H. d, J-6.0HE), 3.75-3.81
(3H, a), 3.95-4.12 (6H, a). 4.18 (1H. d. J-7.3HZ), 4.50 (2H,
dd, J-6.9, 9.0Hz). 4.60 (2H, a), 4.86 (2H. d, J-5.4Hx), 4.93
(1H, d. J-6.6HZ), 6.62 (1H, •), 6.88 (2H. d, J-3.9H»), 7.03
(2H, d. J«4.8Hz), 7.08 (2H, d. J-4.6HZ), 7.16-7.33 (18H, a)
MS (ESI<*>): 789 [M+Na]<*>
7) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[(4-etylfenyl)-metyl-2-(2-hydroksyetyl)-tiofen-3-yl]-p-D-glukopyranose
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-etylfenyl)metyl-2-(2-hydroksyetyl)tiofen-3-yl]-2,3,4,6-tetra-0-benzyl-p-D-glukopyranose (1,14 g, 1,46 mmol) i vannfritt metylenklorid (50 ml) tilsatt pentametylenbenzen (3,25 g, 21,9 mmol) ved -78°C. Bortriklorid (14,6 ml, 14,6 mmol) ble videre tilsatt etterfulgt av omrøring ved -78°C i 2 timer. Etter tilsetning av metanol ble løsningsmiddelet avdestillert under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel
kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = metylenklorid:metanol (20:1)) til å gi tittelforbindelsen (350 mg, 59%) .
<L>H-MMR (CDjOD) 6: 1.20 (3H, t, J-7.5HZ).2.52-2.64
(3tf, m) r 2.93-3.03 a), 3.34-3.37 (1H, a), 3.61-3.83 (5H,
a). 3.96-4.05 (4H, a), 6.67 (18, a), 7.09-7.15 (4H. m)
MS (ESI<*>): 407 tM+1)<*>
Eksempel 9
1,1-anhydro-l-C-[5-(4-bifenyl)-metyl-2-hydroksymetyl]fenyl]-B-D-glukopyranose
1) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[2,5-bis-(hydroksymetyl)-fenyl]-p-D-glukopyranose
1,1-anhydro-l-C-[2,5-bis-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-p-D-glukopyranose syntetisert i eksempel 1 (0,59 g, 0,90 mmol) og pentametylbenzen (1,33 g, 8,95 mmol) ble oppløst i diklormetan (48 ml). Til denne oppløsning ble det under en nitrogenstrøm tilsatt en 1,0 M diklormetanoppløsning av bortriklorid (8,95 ml, 8,95 mmol) ved -78°C og blandingen ble omrørt ved den samme temperaturen i 2 timer. Etter tilsetning av metanol (48 ml) ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Den oppnådde rest ble renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklende oppløsning = metanol:diklormetan (1:6)) til å gi tittelforbindelsen (0,18 g, 67%) .
<l>H-HMR (CD,OD) 6: 3.47-3.50 (1H, a), 3.63-3.69 (1H,
a). 3.75-3.85 (4H. a), 4.63 (2H, •), 5.13 (2H, dd, J-12.6, 19.5Hz), 7.23-7.37 (3H. a)
MS (BSI<*>)t 299 [ H+ lV
2) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-klormetyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranose
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av 1,1-anhydro-l-C-[2,5-bis(hydroksymetyl)fenyl]-p-D-glukopyranose (100 mg, 0,34 mmol) i DMSO (0,19 ml, 2,68 mmol) dråpevis tilsatt klortrimetylsilan (114 yl, 0,91 mmol) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1,5 timer. Til råproduktet oppnådd ved avdestillering av flyktige komponenter ble N-metylmorfolin (0,74 ml, 6,70 mmol), 4-dimetylaminopyridin (41 mg, 0,34 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,32 ml, 3,35 mmol) tilsatt påfølgende og blandingen ble omrørt på is i 1 time og 10 minutter. Etter tilsetning av mettet, vandig natriumklorid
(1 ml) og vann (1 ml) ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat (10 ml). Det organiske laget ble vasket med vann (1,5 ml) og mettet, vandig natriumklorid (1 ml), tørket over natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved flash kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:2,5)) til å gi tittelforbindelsen (122,9 mg, 76%).
'H-NNR (CDCls) 6: 1.74 (3H,b), 2.01 (3H, ■), 2.05
(1H,B), 2.06 (3H,8), 3.99-4.06 (1H, ra), 4.24-4.37 (2M, m),
4.61 {2H,8). 5.12-5.34 (3H, n), 5.56-5.67 (2H, ■). 7.22-7.26 (1H, «), 7.36-7.47 (2H, n)
3) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-bifenyl)-metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4, 6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranose
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av 1,1-anhydro-l-C-[5-klormetyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranose (250 mg, 0,516 mmol) i toluen (2,5 ml) tilsatt trifenylfosfin (20,3 mg, 0,078 mmol),
palladiumacetat (8,7 mg, 0,039 mmol), 4-bifenylborsyre (204 mg, 1,03 mmol) og kaliumfosfat (219 mg, 1,03 mmol).
Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C og omrørt i 15 timer. Etter tilsetning av vann og etylacetat ble reaksjonsblandingen vasket med mettet, vandig natriumklorid. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og deretter avdampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Resten ble renset med flash kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:heksan (1:2)) til å gi tittelforbindelsen (280 mg, 90%) .
<l>H-NMR (CDC1,) 6; 1.71 (3B. s). 2.00 (3H. s), 2.05
<3H, a), 2.06 (38,8), 4.04 (2H,8), 4.25-4.36 (2H. ■). 5.17
(2H, dd. J-12.5, 25.8HS), 5.26-5.33 <2H, »), 5.58-5.63 (2H.
»), 7.15 7.34 <6H, m), 7.39-7.44 (211. n). 7.51-7.58 (4H. mt)
4) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-bifenyl)-metyl-2-(hydroksymetyl) fenyl] -2,3,4, 6-tetra-0-acetyl- (3-D-glukopyranose
Til en oppløsning av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-bifenyl)-metyl-2-(hydroksymetyl) fenyl] -2,3,4, 6-tetra-0-acetyl- (3-D-glukopyranose (280 mg, 0,465 mmol) i metanol (3,0 ml), ble det tilsatt kaliumkarbonat (45 mg, 0,326 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Det orgnaiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved flash kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = metanol:metylenklorid (1:15)) for å gi tittelforbindelsen (84 mg, 42%).
<l>H-NMR (COjOD) 6t 3.40-3.51 (1H. a), 3.63-3.69 (IB,
MX). 3.75-3.84 (4H. m), 4.04 (2H, a), 5.11 (2H. a), 7.20-7.31
(68, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.50-7.58 (4H, a)
MS (BSD: 457 [M+Ha]<*>
Ref eranseekseinpel 10
1,1-anhydro-l-C-[5-(4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)fenyl)-metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-B-D-glukopyranose
1) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-benzyloksyfenyl)-metyl-2- (hydroksymetyl) fenyl] -2,3,4, 6-tetra-0-acetyl- (3-D-glukopyranose
Ved å anvende 1,1-anhydro-l-C-[5-klormetyl-2-(hydroksymetyl)-fenyl]-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranose og passende reagenser ble den samme prosedyren som anvendt i Eksempel 9 gjentatt for å gi tittelforbindelsen.
<*>B-NKR (CDC1,) 6t 1.70 (3H, a), 2.00 (3B. a), 2.05
(3B. a), 2.07 (3H. a), 3.94 (2H, a), 4.01-4.09 (IB, a), 4.23-4.36 (2B, n). 5.04 (2H, a), 5.15 (2B, dd, J-12.6. 25.9Hx),
5.24-5.33 (1H, a). 5.53-5.66 (2H, a). 6.85-6.94 (28, a),
7.03-7.47 (10B, a)
MS (KSI<4>): 655 [M+Na]<+>
2) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-hydroksyfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl) fenyl] -2,3,4, 6-tetra-0-acetyl- (3-D-glukopyranose
Til en oppløsning av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-benzyloksyfenyl)-metyl-2- (hydroksymetyl) fenyl] -2,3,4, 6-tetra-0-acetyl- (3-D-glukopyranose (250 mg, 0,57 mmol) i en blanding av THF (7 ml) og metanol (7 ml) ble 10% palladiumkatalysator (200 mg) tilsatt. Under en hydrogenatmosfasre ble reaksjonsblandingen omrørt ved 35°C i 12 timer og deretter filtrert for å fjerne katalysatoren. Etter avdestillering av løsningsmiddelet under redusert trykk ble den oppnådde rest renset ved silikagel kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:1)) til å gi tittelforbindelsen (193 mg, 90%).
lH-NMR (COClj) dt 1.70 (3H. a), 2.00 (3H. a). 2.05
(3H, a), 2.07 (3H, a). 3.93 (2H, a), 4.01-4.09 (1H. n), 4.23-
4.36 (2H, »), 4.65 (1H,8). 5.15 (2H. dd, J-12.2, 25.9Ht), 5.24-5.33 (1H, ai). 5.53-5.66 (2H, ffi). 6.72-6.78 (2H, m). 6.96-7.05 (2H. a). 7.11-7.24 (3H, m)
MS (KSI<4>): 565 (K+Na)<*>
3) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-fenyl)-metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranose
Til en oppløsning av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-hydroksyfenyl)-metyl-2- (hydroksymetyl) fenyl] -2,3,4, 6-tetra-0-acetyl- (3-D-glukopyranose (190 mg, 0,35 mmol) i DMF (3 ml) ble (R)-p-toluensulfonsyretetrahydrofuran-3-yl-ester (102 mg, 0,42 mmol) og cesiumkarbonat (137 mg, 0,42 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid og tørket over natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved flash kolonne-kromatograf i (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:2)) til å gi tittelforbindelsen (170 mg, 79%).
<l>H-NMR (CDClj) fit 1.71 (3H, a), 2.00 (3H, a). 2.04
(3H, a), 2.07 (3H,b). 2.12-2.21 (2H, »), 3.84-4.08 (7H, m).
4.22-4.36 (2H. a), 4.85-4.93 (1H, a), 5.16 (2H, dd, J-12.5,
25.7HS), 5.24-5.33 (1H, m). 5.53-5.66 (2H. a), 6.74-6.81 (2H,
■i), 7.01-7.10 (2H. »), 7.11-7.19 (2K, a), 7.23 <1H, a)
MS (KSI*): 635 [M+Ma)<*>
4) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy) -fenyl) -metyl-2- (hydroksymetyl) fenyl] - p-D-glukopyranose
Ved å anvende 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)fenyl)-metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranose og passende reagenser ble den samme prosedyren som anvendt i eksempel 9 gjentatt for å gi tittelforbindelsen.
hi-NMR (CD,OD) b: 2.00-2.28 (2H, a), 3.39-3.49 (IR,
a). 3.60-3.96 (11H. at), 4.92-5.00 (1H, a), 5.10 (2H, a), 6.76-6.64 (2H. a), 7.08-7.15 (2H, rn). 7.17-7.25 (3H. a)
MS (ESDt 467 (M+Ha)<*>
Ref eranseekseirtpel 11
1,1-anhydro-l-C-[5-(4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloksy)fenyl)-metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-B-D-glukopyranose Ved å anvende 1,1-anhydro-l-C-[5-klormetyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranose og passende reagenser, ble den samme prosedyren som anvendt i eksempel 10 gjentatt for å gi tittelforbindelsen .
<l>H-NMR (COjOD) 5: 2.01-2.29 (2H, ■). 3.39-3.49 (1H,
Bi), 3.60-4.01 (11S, m), 4.92-5.00 (1H, rn), 3.10 (2H, n).
6.77-6.84 (2H, «). 7.08-7.16 (2H. «), 7.17-7.25 (3H, li)
MS (ESI<*>)*4«7[M+M.J<*>
Ref eranseekseinpel 12
1,1-anhydro-l-C-[5-(4-etynylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-B-D-glukopyranose
1) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-trifluormetansulfonyl-oksyfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranose
1,1-anhydro-l-C-[5-(4-hydroksyfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)-f enyl] - 2, 3, 4, 6-tetra-0-acetyl-(3-D-glukopyranose syntetisert i Eksempel 10 (185 mg, 0,341 mmol) ble oppløst i vannfritt metylenklorid (5,0 ml). Til denne oppløsning ble under en nitrogenstrøm og ved romtemperatur tilsatt pyridin (0,083 ml, 1,02 mmol) og trifluormetansulfonsyreanhydrid (0,086 ml, 0,511 mmol) ble videre tilsatt dråpevis dertil. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Etter avdestillering av løsningsmiddelet under redusert trykk ble den oppnådde rest renset ved flash kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:1)) til å gi tittelforbindelsen (217 mg, 94%).
<l>H-HMR (CDClj) 6s 1.70 (3M, «), 2.00 (3H. »). 2.05
(3H.8). 2.07 (3H,8), 3.97-4.15 (3H, »). 4.23-4.37 (2H, n),
5.17 <2K, dd, J-12.6, 25.9H»), 5.24-5.33 (1H, m), 5.54-5.66
(2H. »). 7.13-7.33 (7H,li)
2) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-trimetylsilanyletynyl-fenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranose
Under en nitrogenstrøm ble 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-trifluor-metansulf onyloksyf enyl ) metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranose (212 mg, 0,314 mmol), trimetylsilylacetylen (0,089 ml, 0,628 mmol), trietylamin (0,2 ml, 1,44 mmol) og diklorbis(trifenylfosfin)palladium (11,0 mg, 0,016 mmol) blandet. Til denne blanding ble vannfritt DMF (3 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt ved 90°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann
og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid og tørket over natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved flash kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (1:2)) til å gi tittelforbindelsen (95 mg, 48%).
<l>H-NMR (CDC1)} 6: 0.23 (9H, a). 1.70 (3R, a), 2.00
(3H, a), 2.05 (3H, a). 2.07 (3H. a), 3.93-4.0» (3H, m), 4.23-4.37 (2H. St). S.16 (2H. dd. J-12.6. 25.2HX). 5.24-5.33 (1H.
»), 5.51-5.66 (2H, m). 7.04-7.16 (4R, ai), 7.22 (IR, a). 7.35-7.42 (2H. ai)
3) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-etynylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-p-D-glukopyranose
Ved å anvende 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-trimetylsilanyletynyl-fenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranose og passende reagenser ved samme prosedyren som anvendt i eksempel 9 gjentatt til å gi tittelforbindelsen .
lH-NMR (CD,OD) 6t 3.40 (1H. a), 3.41-3.49 (1H. m) . 3.62-3.70 (1H. Bl), 3.72-3.65 (4H, tt), 4.01 (2H. a), 5.11 (2H,
at), 7.17-7.25 (5H, »). 7.34-7.40 (2R, m)
MS (ESI<*>): 383 [M+U<*>
Eksempel 13
1,1-anhydro-l-C-[5-(4-hydroksyfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-B-D-glukopyranose
Ved å anvende 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-hydroksyfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl) fenyl] -2,3,4, 6-tetra-0-acetyl- p-D-glukopyranose syntetisert i eksempel 10 og passende reagenser blir den samme prosedyren som anvendt i eksempel 9 gjentatt for å gi tittelforbindelsen.
'H-tHR (CDjOD) 6; 3.39-3.52 (IR, m), 3.61-3.71 (1H,
m), 3.72-3.85 (4H, m), 3.90 (2H. a). 5.10 (2H, bi), 6.64-6.74
(2H, Bl), 6.97-7.06 (2H, m), 7.15-7.25 (3H, ai)
KS (ESI<*>): 397 [tf+Ka)<*>
Referanseeksempel 14
1,1-anhydro-l-C-[5-(4-pyrazol-l-yl-fenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-B-D-glukopyranose
1) Syntese av 4-pyrazol-l-yl-fenylborsyre
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av l-(4-bromfenyl)-lH-pyrazol (995 mg, 4,4 6 mmol) i vannfri THF (12 ml) dråpevis tilsatt en heksanoppløsning av n-butyllitium (1,6 M, 2,79 ml, 4,46 mmol) ved -7 8°C. Etter omrøring ved den samme temperaturen i 1 time ble denne oppløsningen dråpevis tilsatt ved -78°C til en oppløsning av trimetylborat (1,07 ml, 9,37 mmol) i vannfri THF (8 ml). Etter omrøring ved den samme temperatur i 1 time ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i en dag og en natt. Etter tilsetning av mettet, vandig ammoniumklorid ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddel konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved flash kolonnekromatografi (utviklende oppløsning = metylenklorid:metanol (50:1)) til å gi tittelforbindelsen (314 mg, 37%).
Ht-NMR (CDClj) 6: 6.45-6.50 (1H. m), 7.52-7.64 (4H,
m). 7.72 (1H, d. J-1.5Rz). 7.89 (1H. d. J-2.3Hl)
MS (ESI<*>): 189 [M+lT
2) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-pyrazol-l-ylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-(3-D-glukopyranose
Ved å anvende 4-pyrazol-l-yl-fenylborsyre, 1,1-anhydro-l-C-[5-klormetyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-(3-D-glukopyranose og passende reagenser ble den samme prosedyren som anvendt i eksempel 9 gjentatt for å gi tittelforbindelsen.
hl-NMR (CD,OD)t 3.40-3.52 (1H, m), 3.61-3.70 (1H,
3.72-3.85 (4H, M), 4.05 (2H, ■). 5.11 (2H, dd. J-12.6,
19.8HZ). 6.46-6.52 C1H, m). 7.19-7.39 (5H. m). 7.59-7.72 (3H.
m), 6.12-8.17 (1H. ■)
MS (BSI<4>): 425 [M+l]<+>
Ref eranseekseirtpel 15
1,1-anhydro-l-C-[5-(4-metoksyfenyl)etyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-B-D-glukopyranose
1) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-metoksyfenyl)etyl-2-(hydroksymetyl) fenyl] -2,3,4, 6-tetra-0-acetyl- (3-D-glukopyranose
Under en nitrogenstrøm ble det til en oppløsning av 1,1-anhydro-l-C-[5-klormetyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranose (200 mg, 0,41 mmol) i vannfri THF (1,0 ml) dråpevis tilsatt en THF-oppløsning av litiumtetraklorkuprat (0,1 M, 0,124 ml, 0,012 mmol) og N-metylpyrrolidinon (0,16 ml, 1,64 mmol) ved romtemperatur. En THF-oppløsning av 4-metoksybenzylmagnesiumbromid (0,25 M, 1,72 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 5 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i en dag og en natt. Etter tilsetning av 2N saltsyre (2 ml) ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved flash kolonne-kromatograf i (utviklende oppløsning = etylacetat:n-heksan (2:3)) til å gi tittelforbindelsen (13 mg, 6%).
'H-NMR (CDClj) 6: 1.73 (3H, ■), 2.01 (3H, a). 2.OS
(3H, «), 2.OB (3H, «), 2.80-2.95 (4H, n), 3.79 (3H. a), 4.01-4.07 (1H. m), 4.27-4.37 (2H,Bl). 5.13 (1H. d. J-12.3Hz). 5.21
(IR. d, J-12.3H*). 5.27-5.34 (IR, *), 5.57-5.47 (2H, ■), 6.80
(2H, d, J-8.6HB), 7.07 (2H, d, J-8.6HX), 7.14 (2H, a). 7.25-7.26 (IR,b)
2) Syntese av 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-metoksyfenyl)etyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-p-D-glukopyranose
Ved å anvende 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-metoksyfenyl)etyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranose og passende reagenser ble den samme prosedyren som angitt i eksempel 9 gjentatt for å gi tittelforbindelsen.
<l>H-NMR (CDjOD)t 2.70-2.90 (4H. ai), 3.38-3.44 (IR,
ai), 3.57-3.78 (6H, m), 5.02 (1H, d, J*12.3Hs), 5.07 (IR, d,
J-12.3RZ), 6.74 (2H, d, J-8.7Hs), 7.03 (2H. d, J-8.7H*). 7.10
(2H, at). 7.15 (1H, a)
KS (ESI<*>)> 402 EM]<*>
Tabeller 1-1 og 1-2 viser strukturformlene til forbindelsene fremstilt i de ovennevnte eksempler. Forbindelser ifølge oppfinnelsen og referanseforbindelser angitt i tabeller 1-3 til 1-9 kan også lett fremstilles på samme måte som vist i de ovennevnte eksempler eller reaksjonsskjemaer med eller uten mindre modifikasjoner som er åpenbare for en fagkyndig på området.
Forsøkseksempel 1
Evaluering av inhiberende aktivitet mot metyl-a-D-glukopyranosidopptak av human Na<+->glukose kotransporter
(SGLT1 og SGLT2)
1) Konstruksjon av human SGLTl-ekspresjonsvektor
Human SGLT1 cDNA ble amplifisert ved PCR med et cDNA-bibliotek avledet fra human tynntarm (Clontech) som et templat, syntetiske DNA-primere og KOD+ DNA-polymerase (Toyobo Co., Ltd. Japan). Det amplifiserte cDNA ble insertert inn i pcRII-Topo-vektor ved å anvende et Topo TA Cloning Dual Promoter Kit (Invitrogen). E. coli-kompetente celler (Invitrogen, TOP10) ble transformert med plasmidvektoren, dyrket i LB-medium inneholdende ampicillin (50 mg/l) for å dyrke ampicillin-resistente kloner. Plasmidvektoren som inneholdt human SGLT1 cDNA ble renset fra klonet på en standard måte (se Maniatis et al., Molecular Cloning). Human SGLT1 cDNA med tilføyde restriksjonsenzym-gjenkjennelsesseter (Eco RI ved 5' enden, Hind III ved 3' enden) ble amplifisert ved PCR med plasmidvektoren som et templat, syntetiske DNA-primere inneholdende ytterligere restriksjonsenzym-gjenkjennelsesseter og KOD+ DNA-polymerase. Dette amplifiserte cdNA ble kuttet med Eco RI og Hind III og ligert inn i ekspresjonsvektor pcDNA3.1(-) (Invitrogen) kuttet med Eco RI og Hind III ved et Rapid DNA Ligation kit (Roche Diagnostics). E. coli-kompetente celler (Invitrogen, DH5a) ble transformert med den ligerte ekspresjonsvektor og dyrket i ampicillininneholdende LB-medium. Human SGLT1 ekspresjonsvektor ble renset fra det ampicillinresistente klon på en standard måte. 2) Konstruksjon av human SGLT2 ekspresjonsvektor Human SGLT2 cDNA ble amplifisert ved PCR med et cDNA-bibliotek avledet fra human nyre (Clontech) som et templat, syntetiske DNA-primere og KOD+ DNA-polymerase. Det amplifiserte cDNA ble insertert inn pcRII-Topo vektor ved å anvende et Topo TA Cloning Dual Promoter kit. E. coli-kompetente celler (TPO10) ble transformert med plasmidvektoren, dyrket i LB-medium inneholdende ampicillin (50 mg/l) for å dyrke ampicillinresistente kloner. Plasmidvektoren som inneholdt human SGLT2 cDNA ble renset fra klonet på en standard måte. Human SGLT2 cDNA tilføyd restriksjonsenzym-gj enkj enningsseter (Xho I i 5' enden, Hind III i 3' enden) ble amplifisert ved PCR med plasmidvektoren som et templat, syntetiske DNA-primere inneholdende et ytterligere restriksjonsenzym-gjenkjenningssete og KOD+ DNA polymerase. Dette amplifiserte cDNA ble kuttet med Xho I og Hind III og ligert inn i ekspresjonsvektor pcDNA3.1(-) kuttet med Xho I og Hind III ved å anvende et Rapid DNA Ligation kit. E. coli-kompetente celler (DH5a) ble transformert med den ligerte ekspresjonsvektor og dyrket i ampicillin-inneholdende LB-medium. Human SGLT2 ekspresjonsvektor ble renset fra det ampicillinresistente klon på en standard måte. 3) Etablering av cellelinjer som stabilt uttrykker human SGLT1 eller human SGLT2
Den humane SGLTl-ekspresjonsvektoren eller den humane SGLT2-ekspresjonsvektoren ble kuttet med restriksjonsenzymet Pvu I og transfektert inn i CHO-Kl-celler med FuGENE (Roche Diagnostics). Etter transfeksjon ble cellene dyrket ved 37°C i nærvær av 5% C02i omtrent 3 uker i DMEM-medium (Gibco) inneholdende penicillin (50 U/ml, Sigma), streptomycin (50 mg/l, Sigma), geneticin (200 mg/l, Nacalai Tesque, Inc., Japan) og 20% føtalt bovint serum for å oppnå geneticin-resistente kloner. Blant disse kloner ble kloner som stabilt uttrykte human SGLT1 eller human SGLT2 valgt ved å evaluere den natriumavhengige opptaksaktivitet av sukker (metyl-a-D-glukopyranosid).
4) Evaluering av inhiberende aktivitet mot metyl-a-D-glukopyranosidopptak
Cellelinjer som stabilt uttrykker human SGLT1 eller human SGLT2 CHO ble utsådd på en 96-brønns dyrkingsplate i en densitet på 30 000 til 40 000 celler/brønn og dyrket i fra 4 til 6 døgn. Mediet i disse plater ble fjernet og erstattet med 150 ul/brønn forbehandlingsbuffer (dvs. en buffer som inneholdt 140 mM kolinklorid, 2 mM kaliumklorid, 1 mM kalsiumklorid, 1 mM magnesiumklorid, 10 mM 2-[4-(2-hydroksy-etyl)-1-piperazinyl]etansulfonsyre og tris(hydroksymetyl)-aminometan, pH 7,4), og plater ble innkubert ved 37°C i 20 minutter. Forbehandlingsbufferen i platen ble fjernet, erstattet med 50 ul/brønn nylaget forbehandlingsbuffer og platene ble innkubert ved 37°C i 20 minutter. Metyl-a-D-(U-<14>C)glukopyranosid (6,3 ml, Amersham PHarmacia Biotech, 200 mCi/1) ble tilsatt til og blandet med 100 ml buffer (dvs. en buffer som inneholdt 140 mM natriumklorid, 2 mM kaliumklorid, 1 mM kalsiumklorid, 1 mM magnesiumklorid, 1 mM metyl-a-D-glukopyranosid, 10 mM [4-(2-hydroksyetyl)-1-piperazinyl]etansulfonsyre og tris(hydroksymetyl)aminometan, pH 7,4), som ble anvendt som opptaksbuffer. Testforbindelser ble oppløst i opptaksbuffer og disse testforbindelsesoppløsninger ble anvendt for å evaluere inhiberende aktivitet. Opptaksbuffer uten en testforbindelse ble anvendt som en kontroll oppløsning. Dessuten, for anvendelse i måling av basislinje-opptak i fravær av natrium, ble natriumfri oppløsning fremstilt på samme måte til å inneholde 140 mM kolinklorid istedet for natriumklorid. Forbehandlingsbufferen ble fjernet fra hver brønn i platene og erstattet med 35 ul/brønn testforbindelsesoppløsninger, kontrolloppløsning eller natrium-fri oppløsning og platene ble innkubert ved 37°C i 45 minutter. Oppløsningene ble fjernet og erstattet med 300 ul/brønn vaskebuffer (dvs. en buffer som inneholdt 140 mM kolinklorid, 2 mM kaliumklorid, 1 mM kalsiumklorid, 1 mM magnesiumklorid, 10 mM metyl-a-D-glukopyranosid, 10 mM 2-[4-(2-hydroksyetyl)-1-piperazinyl]etansulfonsyre og tris(hydroksymetyl)aminometan, pH 7,4). Vaskebufferen ble umiddelbart fjernet. Denne vaskeprosedyre ble gjentatt en gang til, og en cellelysisoppløsning (IM natriumhydroksyd, 0,1% natriumlaurylsulfat) ble tilsatt i et volum på 30 yl per brønn for å solubilisere celler. 2M saltsyre (15 yl) ble tilsatt til cellelysatet i hver brønn og 40 yl av den oppnådde oppløsning ble overført til en LumaPlate (Packard). LumaPlate fikk stå over natten ved romtemperatur for å avdampe løsningsmiddelet. Prøvene på platen ble målt med hensyn til deres radioaktivitet med en TopCount NXT (Packard). Ved å anta at verdien oppnådd ved å subtrahere basislinjeopptaksnivået fra opptaksnivået av kontrollprøven var 100%, ble konsentrasjonen som er nødvendig for at en testforbindelse skal bevirke 50% inhibering av opptaksnivået (IC5o-verdi) beregnet ut fra den konsentrasjonsavhengige inhiberingskurve ved å anvende ELfit, ver. 3. Som et resultat, ble det funnet at forbindelsen ifølge oppfinnelsen viser en bemerkelsesverdi inhiberende effekt på SGLT2. Den etterfølgende tabell viser IC5o_verdiene for representative forbindelser ifølge oppfinnelsen som målt for SLGT2-inhibering.
INDUSTRIELL ANVENDBARHET
Den foreliggende oppfinnelse muliggjør tilveiebringelse av spiroketalforbindelser eller farmasøytisk aksepterbare salter derav, som har en utmerket inhiberende effekt på SGLT2-aktivitet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også effektive som profylaktiske eller terapeutiske midler for diabetes, diabetes-relatert sykdom eller diabetiske komplikasj oner.

Claims (11)

1. Forbindelse, karakterisert vedat den har formel (I):
hvor R<1>, R<2>, R<3>og R<4>er hydrogenatomer; Ar<1>representerer en aromatisk karbosyklisk ring som kan være substituert med en eller flere substituenter, hvor substituenten som kan være tilstede på Ar<1>uavhengig er valgt fra en Ci-C6alkylgruppe, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-C6alkoksygruppe og en C1-C3alkylendioksygruppe; Q representerer -CH2-; n representerer 1; A representerer en arylgruppe som kan være substituert med en eller flere Rb eller en heteroarylgruppe som kan være substituert med en eller flere Rb, hvor arylgruppen eller heteroarylgruppen kan danne en kondensert ring sammen med en aromatisk karbosyklisk ring eller en aromatisk heterosylisk ring; Rb er uavhengig valgt fra en Ci-C6alkylgruppe, CF3, en hydroksymetylgruppe, en 1-hydroksyetylgruppe, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en cyanogruppe, en karboksylgruppe, en Ci-C6alkoksygruppe, -OCHF2, -OCF3, en benzyloksygruppe, en fenylgruppe, en fenoksygruppe, en tiadiazolylgruppe som kan være substituert med en Ci-C6alkylgruppe, en tetrazolylgruppe som kan være substituert med en Ci-C6alkylgruppe, en Ci-C6alkyltiogruppe, en Ci-C6alkylsulfinylgruppe, en Ci-C6alkylsulfonylgruppe, en Ci-C6alkylkarbonylaminogruppe, en C1-C6alkylkarbonylgruppe, en Ci-C6alkoksykarbonylgruppe, en C1-C3alkylendioksygruppe; eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, hvor Ar<1>er en fenylengruppe som kan være substituert med en eller flere substituenter, hvor substituenten som kan være tilstede på Ar<1>er som definert i krav 1, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.
3. Forbindelse som angitt i krav 1 eller 2, hvor Ar<1>har substituenten -Q-A på sitt ringatom som har en avstand på to atomer fra ringatomet direkte bundet til den substituerte glukitolgruppen, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.
4. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3, som er representert ved formel (Ia):
eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.
5. Forbindelse som angitt i krav 1, som er valgt fra: 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-etylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)-fenyl] -(3-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(2-benzotiofenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)-fenyl] -(3-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-metoksyfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)-fenyl]-p-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-isopropylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)-fenyl] -(3-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-n-propylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl) fenyl]-p-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-bifenyl)-metyl-2-hydroksymetyl]fenyl]-p-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-hydroksyfenyl)metyl-2- (hydroksymetyl)fenyl]-p-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-metylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)-fenyl]-p-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(3-acetamidofenyl)metyl-2-(hydroksymetyl) fenyl] -(3-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(3,4-metylendioksyfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-p-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-cyanofenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)-fenyl] -(3-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(3,4-diklorfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl) fenyl] -(3-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-etoksyfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)-fenyl] -(3-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-trifluormetylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-p-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-trifluormetoksyfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl) fenyl]-p-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-metylsulfanylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-p-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-klorfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl) fenyl] -(3-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(naftalen-2-yl)metyl-2-(hydroksymetyl)-fenyl] -(3-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-hydroksymetylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-p-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-fluorfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)-fenyl] -(3-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(2-metylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)-fenyl]-p-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(3-metylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)-fenyl]-p-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(3-benzyloksyfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl) fenyl] -(3-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(pyridin-3-yl)metyl-2-(hydroksymetyl)-fenyl] -(3-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-metansulfonylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl) fenyl]-p-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(pyridin-4-yl)metyl-2-(hydroksymetyl)-fenyl]-p-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(lH-indol-2-yl)metyl-2-(hydroksymetyl)-fenyl] -(3-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(3-hydroksyfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)-fenyl] -(3-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-metoksykarbonylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-p-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-karboksyfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl) fenyl] -(3-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-etylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)-4-metylfenyl]-p-D-glukopyranose, 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-acetylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl) fenyl]-p-D-glukopyranose, og 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-(1-hydroksyetyl)fenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-p-D-glukopyranose, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.
6. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 5, hvor forbindelsen er 1,1-anhydro-l-C-[5-(4-etylfenyl)metyl-2-(hydroksymetyl)fenyl]-p-D-glukopyranose, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.
7. Forbindelse, karakterisert vedat den har formel (Ib):
hvor n representerer 1; Ar<1>representerer en aromatisk karbosyklisk ring som kan være substituert med en eller flere substituenter, hvor substituenten som kan være tilstede på Ar<1> er som definert i krav 1; W representerer -0-Z eller et halogenatom; Z representerer et hydrogenatom, en acylgruppe eller en benzylgruppe; og P<1>,P<2>,P<3>og P<4>er hver uavhengig valgt fra et hydrogenatom, en acylgruppe eller en benzylgruppe.
8. Farmasøytisk preparat for anvendelse i forebygging eller behandling av diabetes, hyperglykemi, diabetiske komplikasjoner indusert derved eller obesitas, som omfatter forbindelsen som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 5, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.
9. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 8, hvor diabetes er insulinavhengig diabetes mellitus (type I diabetes) eller ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (type II diabetes).
10. Anvendelse av en forbindelse som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 5, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav for fremstilling av et medikament for anvendelse for å forebygge eller behandle diabetes, hyperglykemiinduserte diabetiske komplikasjoner eller obesitas.
11. Anvendelse som angitt i krav 10, hvor diabetes er insulinavhengig diabetes mellitus (type I diabetes) eller ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (type II diabetes).
NO20074310A 2005-01-28 2007-08-23 Spiroketalderivat, anvendelse derav for fremstilling av et medikament og farmasøytisk preparat NO341263B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005020901 2005-01-28
JP2005176690 2005-06-16
PCT/JP2006/301284 WO2006080421A1 (ja) 2005-01-28 2006-01-27 スピロケタール誘導体、およびその糖尿病治療薬としての使用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20074310L NO20074310L (no) 2007-10-29
NO341263B1 true NO341263B1 (no) 2017-09-25

Family

ID=36740445

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20074310A NO341263B1 (no) 2005-01-28 2007-08-23 Spiroketalderivat, anvendelse derav for fremstilling av et medikament og farmasøytisk preparat

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7767651B2 (no)
EP (2) EP3072897B1 (no)
JP (1) JP4093587B2 (no)
KR (2) KR20130102648A (no)
AR (1) AR054612A1 (no)
AU (1) AU2006209523B2 (no)
BR (1) BRPI0606367B1 (no)
CA (1) CA2596235C (no)
CR (1) CR9314A (no)
DK (1) DK1852439T3 (no)
ES (1) ES2567439T3 (no)
HK (1) HK1111999A1 (no)
HR (1) HRP20160333T1 (no)
HU (1) HUE027078T2 (no)
IL (1) IL184838A (no)
MA (1) MA29272B1 (no)
MY (1) MY140528A (no)
NO (1) NO341263B1 (no)
NZ (1) NZ556343A (no)
PL (1) PL1852439T3 (no)
RU (1) RU2416617C2 (no)
SI (1) SI1852439T1 (no)
TW (1) TW200637869A (no)
WO (1) WO2006080421A1 (no)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI335218B (en) * 2003-02-19 2011-01-01 Panion & Bf Biotech Inc Ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP2019679B1 (en) * 2006-05-23 2018-06-20 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
TWI403516B (zh) * 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
TWI432446B (zh) * 2006-07-27 2014-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
EP2072522A4 (en) * 2006-10-13 2010-01-06 Chugai Pharmaceutical Co Ltd THIOGLUCOSE SPIROCETAL DERIVATIVE AND USE THEREOF AS A THERAPEUTIC AGENT FOR DIABETES
US7795228B2 (en) 2006-12-28 2010-09-14 Theracos, Inc. Spiroheterocyclic glycosides and methods of use
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
LT2187742T (lt) * 2007-08-23 2018-01-10 Theracos Sub, Llc (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-chlor-3-benzilfenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2h-piran-3,4,5-triolio dariniai, skirti panaudoti diabeto gydymui
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
JP5820269B2 (ja) 2008-05-22 2015-11-24 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ Ｓｇｌｔ２阻害剤を使用する高尿酸血症の治療方法およびｓｇｌｔ２阻害剤を含有する組成物
TW201011043A (en) 2008-06-20 2010-03-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Crystal of spiroketal derivatives and process for preparation of spiroketal derivatives
NZ604897A (en) 2008-08-22 2014-03-28 Theracos Sub Llc Processes for the preparation of sglt2 inhibitors
AP2728A (en) * 2008-08-28 2013-08-31 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1.] octane-2,3,4-triol derivatives
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
JP5696156B2 (ja) 2009-11-02 2015-04-08 ファイザー・インク ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体
CN102656177B (zh) * 2009-12-18 2016-01-27 中外制药株式会社 螺酮缩醇衍生物的制备方法
BR112012025592A2 (pt) 2010-04-06 2019-09-24 Arena Pharm Inc moduladores do receptor de gpr119 e o tratamento de distúrbios relacionados com os mesmos
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
WO2012115249A1 (ja) * 2011-02-25 2012-08-30 中外製薬株式会社 スピロケタール誘導体の結晶
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
TW201400495A (zh) * 2012-04-03 2014-01-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 具有螺環之ｃ－醣苷衍生物
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
WO2015051484A1 (en) 2013-10-12 2015-04-16 Theracos, Inc. Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
EP3482748A1 (en) * 2013-12-27 2019-05-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Solid preparations containing tofogliflozin and method for producing the same
US10346562B2 (en) * 2014-08-21 2019-07-09 Dassault Systèmes Canada Inc. Automated curvature modeling of polygonal lines
CN106317068A (zh) * 2015-06-23 2017-01-11 中国科学院上海药物研究所 一种c,o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用
EA201990951A1 (ru) 2016-10-19 2019-11-29 Комбинации, содержащие ssao/vap-1 ингибитор и sglt2-ингибитор, и их применение
CA3047716A1 (en) 2017-01-11 2018-07-19 Kowa Company, Ltd. Prophylactic and therapeutic drug for nonalcoholic fatty liver disease
EP3781166A1 (en) 2018-04-17 2021-02-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
BR112021000139A2 (pt) 2018-07-19 2021-04-06 Astrazeneca Ab Métodos de tratamento da hfpef empregando dapagliflozina e composições compreendendo a mesma
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
AU2021230562A1 (en) 2020-03-06 2022-09-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating APOL-1 dependent focal segmental glomerulosclerosis
US20220023252A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
AU2022251165A1 (en) 2021-04-01 2023-11-09 Astrazeneca Uk Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001027128A1 (en) * 1999-10-12 2001-04-19 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5470845A (en) 1992-10-28 1995-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods of using α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors including the treatment of atherosclerosis and hypercholesterolemia
JP2762903B2 (ja) 1992-11-12 1998-06-11 田辺製薬株式会社 ジヒドロカルコン誘導体及びその製法
CA2102591C (en) 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
JP2814950B2 (ja) 1994-05-11 1998-10-27 田辺製薬株式会社 血糖降下剤
US5830873A (en) 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
JP3065235B2 (ja) 1995-11-07 2000-07-17 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JP3006513B2 (ja) 1995-11-07 2000-02-07 田辺製薬株式会社 医薬組成物
JP3034192B2 (ja) 1995-11-07 2000-04-17 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
PT850948E (pt) 1996-12-26 2002-08-30 Tanabe Seiyaku Co Derivados propiofenona e processo para a preparacao dos mesmos
JP3055135B2 (ja) 1996-12-26 2000-06-26 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体及びその製法
JP2000080041A (ja) 1998-03-09 2000-03-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
ATE264337T1 (de) 1999-08-31 2004-04-15 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxypyrazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte zu deren herstellung
US6284906B1 (en) * 1999-10-12 2001-09-04 University Of Southern California Cyclotrisiloxanes, new siloxane polymers and their preparation
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6627611B2 (en) 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
NZ521369A (en) 2000-03-17 2004-07-30 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates for the preparation of the derivatives
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
CZ303544B6 (cs) 2000-09-29 2012-11-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glukopyranosyloxybenzylbenzenový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
AU2002210990A1 (en) 2000-11-02 2002-05-15 Ajinomoto Co. Inc. Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same
CA2429833A1 (en) 2000-11-30 2002-06-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
PL209375B1 (pl) 2000-12-28 2011-08-31 Kissei Pharmaceutical Pochodne glukopiranozyloksypirazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne i zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
EP1364957B1 (en) 2001-02-26 2008-12-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glycopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
US7294618B2 (en) 2001-02-27 2007-11-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ATE318272T1 (de) 2001-04-11 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
EP1389621A4 (en) 2001-04-27 2005-05-11 Ajinomoto Kk N-SUBSTITUTED PYRAZOLYL-O-GLYCOSIDE DERIVATIVES AND DIABETES CONTAINING THEREOF
CA2448741C (en) 2001-05-30 2010-06-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate therefor
EP1405859A4 (en) 2001-06-20 2008-01-23 Kissei Pharmaceutical NITROGENIC HETEROCYCLIC DERIVATIVE, MEDICAL COMPOSITION, MEDICAL USE AND INTERMEDIATE PRODUCTS CONTAINING THEREOF
JP4115105B2 (ja) 2001-07-02 2008-07-09 協和醗酵工業株式会社 ピラゾール誘導体
WO2003011880A1 (fr) 2001-07-31 2003-02-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene, composition medicinale contenant ce derive, usage medicinal de cette composition et produit intermediaire pour produire cette composition
WO2003020737A1 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
WO2003090783A1 (fr) 2002-04-26 2003-11-06 Ajinomoto Co., Inc. Agent preventif/remede pour diabete
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
AU2003254904A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl 5-thio-beta-d-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US7655633B2 (en) 2002-12-25 2010-02-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives, medicinal compositions containing the same and medicinal use thereof
CN101260130A (zh) 2003-01-03 2008-09-10 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备c-芳基葡糖苷sglt2抑制剂的方法
MXPA05009356A (es) 2003-03-14 2005-12-05 Astellas Pharma Inc Derivados de c-glicosido y sales de los mismos.
JP2004300102A (ja) 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
WO2004089967A1 (ja) 2003-04-01 2004-10-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリール ５－チオ－β－Ｄ－グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬
AU2003902263A0 (en) 2003-05-12 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Monosaccharide compounds
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
EP1637539B1 (en) 2003-06-20 2012-01-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, drug composition containing the same and production intermediate therefor
AR048377A1 (es) 2003-08-01 2006-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-, benzotriazol- y benzoimidazolona - o- glucosidos sustituidos
SG130189A1 (en) 2003-08-01 2007-03-20 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted indole-o-glucosides
UA86042C2 (en) 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
RS20060320A (en) 2003-08-01 2008-08-07 Janssen Pharmaceutica N.V., Substituted indazole-o-glucosides
EA015104B1 (ru) 2003-08-01 2011-06-30 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении натрийзависимого транспортера
EA009768B1 (ru) 2003-08-01 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Нв Замещенные конденсированные гетероциклические с-гликозиды
CA2539032A1 (en) 2003-08-26 2005-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pirazoles, drugs containing said compounds the use and production method thereof
US8258105B2 (en) 2003-10-07 2012-09-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides optimized for kidney targeting
US20050191653A1 (en) 2003-11-03 2005-09-01 Freier Susan M. Modulation of SGLT2 expression
DE10361133A1 (de) 2003-12-22 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2005247834A (ja) 2004-02-04 2005-09-15 Taisho Pharmaceut Co Ltd ナトリウム依存性グルコース供輸送体２の活性阻害剤
CN1950389B (zh) 2004-03-04 2011-01-19 橘生药品工业株式会社 含氮稠环衍生物，含该衍生物的药物组合物，和其作为药物的用途
AU2005219779B2 (en) 2004-03-04 2011-04-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
WO2005085265A1 (ja) 2004-03-04 2005-09-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 縮合ヘテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
RS52365B (en) 2004-03-16 2012-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh BENZOL DERIVATIVES SUBSTITUTED BY GLUCOPYRANOSIL, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS, THEIR USE AND THE PROCEDURE FOR THEIR PRODUCTION
WO2005095373A1 (ja) 2004-03-31 2005-10-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
JPWO2005095372A1 (ja) 2004-03-31 2008-02-21 キッセイ薬品工業株式会社 ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
JPWO2005095429A1 (ja) 2004-03-31 2008-02-21 キッセイ薬品工業株式会社 フェノール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
DE102004028241B4 (de) 2004-06-11 2007-09-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Fluorglykosidderivate von Pyrazolen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Herstellung dieser Arzneimittel
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001027128A1 (en) * 1999-10-12 2001-04-19 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DANISHEFSKY S et al.: "A fully synthetic route to the papulacandins. Stereospecific spiroacetalization of a C-1-arylated methylglycoside", CARBOHYDRATE RESEARCH, Vol. 171, 1987, side 317 – 327, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2567439T3 (es) 2016-04-22
TW200637869A (en) 2006-11-01
PL1852439T3 (pl) 2016-10-31
CA2596235A1 (en) 2006-08-03
KR101322980B1 (ko) 2013-10-29
EP1852439A4 (en) 2010-01-13
WO2006080421A1 (ja) 2006-08-03
CR9314A (es) 2007-10-04
KR20130102648A (ko) 2013-09-17
TWI377211B (no) 2012-11-21
HK1111999A1 (en) 2008-08-22
JPWO2006080421A1 (ja) 2008-06-19
MA29272B1 (fr) 2008-02-01
AU2006209523B2 (en) 2011-06-02
BRPI0606367A2 (pt) 2009-06-23
MY140528A (en) 2009-12-31
EP3072897B1 (en) 2019-06-26
KR20070101364A (ko) 2007-10-16
NZ556343A (en) 2010-01-29
RU2416617C2 (ru) 2011-04-20
HRP20160333T1 (hr) 2016-05-06
IL184838A0 (en) 2007-12-03
IL184838A (en) 2012-02-29
CA2596235C (en) 2014-09-16
AU2006209523A1 (en) 2006-08-03
BRPI0606367B1 (pt) 2023-03-21
DK1852439T3 (en) 2016-05-02
EP1852439A1 (en) 2007-11-07
US20090030006A1 (en) 2009-01-29
JP4093587B2 (ja) 2008-06-04
EP3072897A1 (en) 2016-09-28
NO20074310L (no) 2007-10-29
US7767651B2 (en) 2010-08-03
HUE027078T2 (en) 2016-08-29
RU2007132448A (ru) 2009-03-10
SI1852439T1 (sl) 2016-06-30
EP1852439B1 (en) 2016-03-23
AR054612A1 (es) 2007-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK1852439T3 (en) Spiroketal derivative and its use as diabetes medicine.
JP5165565B2 (ja) 縮合環スピロケタール誘導体、およびその糖尿病治療薬としての使用
US7943748B2 (en) Glucitol derivative, prodrug thereof and salt thereof, and therapeutic agent containing the same for diabetes
AU2005265772B2 (en) Novel cyclohexane derivative, prodrug thereof and salt thereof, and therapeutic agent containing the same for diabetes
EP2072522A1 (en) Thioglucose spiroketal derivative and use thereof as therapeutic agent for diabetes
MX2007008489A (es) Derivado de espirocetal y uso del mismo como medicina para la diabetes.