BRPI0606367B1 - Compostos derivados espirocetais, bem como composições farmacêuticas e uso dos mesmos - Google Patents

Abstract

DERIVADOS ESPIROCETAIS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS. A presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (1): [Fórmula 1] em que R1, R2, R3e R4 são cada qual independentemente selecionados de um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituída, um grupo C7-C14 aralquila opcionalmente substituída e -C(=O)Rx; Rx representa um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituída, um grupo arila opcionalmente substituída, um grupo heteroarila opcionalmente substituída, um grupo C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído ou -NReRf; Ar 1 representa um anel carbocíclico aromático opcionalmente substituído ou um anel heterocíclico aromático opcionalmente monossubstituído; O representa -(CH2)m-(L)p-ou (L)p-(CH2)m; m representa um número inteiro selecionado de O a 2, n representa um número inteiro selecionado de 1 e 2, e p representa um número inteiro selecionado de O e 1; L representa -O-, -S- ou -NR5-; e A representa um grupo arila opcionalmente substituída ou um grupo heteroarila opcionalmente substituída, um pró-fármaco do mesmo e um saí farmacopeicamente aceitável do mesmo, bem como uma preparação farmacêutica ou composição farmacêutica compreendendo tal composto.

Description

CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção refere-se aos derivados espirocetais farmaceuticamente úteis, pró-fármacos destes e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Particularmente, a presente invenção refere-se aos derivados espirocetais e pró-fármacos destes e sais destes, que são úteis como agentes profiláticos ou terapêuticos para doenças induzidas por hiperglicemia tais como diabetes incluindo diabetes melito dependente de insulina (diabetes tipo I) e diabetes melito não dependente de insulina (diabetes tipo II), complicações diabéticas e obesidade, por causa de sua capacidade de inibir o co- transportador de Na+-glicose 2 (SGLT2).

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

[002] Nos últimos anos, o número de pacientes diabéticos tem aumentado devido às dietas ocidentais e uma falta crônica de exercícios etc. Em pacientes diabéticos, hiperglicemia crônica causa reduções em ambas secreção de insulina e sensibilidade à insulina, que sucessivamente causarão elevação de níveis de glicose sanguíneos e levarão a exacerbação dos sintomas. Fármacos convencionalmente usados como agentes terapêuticos para diabetes incluem biguanidas, sulfoniluréias, inibidores de glicosidase e agentes que melhoram a resistência à insulina. Entretanto, efeitos colaterais adversos destes fármacos foram relatados: por exemplo, acidose lática para biguanidas, hipoglicemia para sulfoniluréias, e diarréia para inibidores de glicosidase. Atualmente é fortemente desejado desenvolver agentes terapêuticos para diabetes que dependem de um novo mecanismo de ação que é diferente daqueles convencionalmente propostos.

[003] Floridzina, um derivado de glicose de ocorrência natural, é reportado produzir um efeito hipoglicêmico por inibição do co- transportador de glicose dependente de sódio 2 (SGLT2) presente no sítio S1 de túbulos proximais renais resultando em inibição da reabsorção de glicose excessiva no rim e em aceleração da excreção de glicose (veja Documento de Não Patente 1). Até agora, um número aumentado de estudos foi conduzido para desenvolver agentes terapêuticos para diabetes que dependem da inibição de SGLT2.

[004] Por exemplo, compostos usados como inibidores de SGLT2 são reportados em JP 2000-080041 A (Documento de Patente 1), Publicação Internacional No. WO01/068660 (Documento de Patente 2), Publicação Internacional No. WO04/007517 (Documento de Patente 3) e assim por diante. Entretanto, floridzina e os compostos descritos nestes pedidos de patente têm um problema em que, quando administrados oralmente, eles são facilmente hidrolizados pela ação de glicosidase ou similares presentes no intestino delgado, e portanto rapidamente perdem seus efeitos farmacológicos. Além disso, no caso de floridzina, sua floretina de aglicona é reportada fortemente inibir transportadores de açúcar do tipo de difusão facilitada. Por exemplo, existe um relato mostrando que floretina produz um efeito adverso de reduzir níveis de glicose intracerebral quando intravenosamente administrada aos ratos (vide, por exemplo, Documento de Não Patente 2).

[005] Por estas razões, experiências têm sido feitas para converter estes compostos em suas formas de pró-fármaco com o objetivo de evitar tais problemas de digestão e melhorar a eficiência de absorção. Entretanto, embora seja desejado que pró-fármacos quando administradas sejam precisamente metabolizadas em compostos ativos nos ou perto dos seus órgãos alvo, efeitos estáveis são freqüentemente difíceis de alcançar devido à ação de várias enzimas metabólicas presentes no corpo e grandes variações entre os indivíduos. Outras experiências têm também sido feitas para substituir ligações glicosídicas neste compostos por ligações carbono-carbono (vide Documentos de patente 4 a 8). Entretanto, ainda permanece uma necessidade para outros desenvolvimentos em suas propriedades farmacêuticas, incluindo atividade e estabilidade metabólica.

[006] Documento de Patente 1: Publicação de Patente Japonesa 2000-080041 A

[007] Documento de Patente 2: Publicação Internacional No. WO01/068660 Panfleto

[008] Documento de Patente 3: Publicação Internacional No. W004/007517 Panfleto

[009] Documento de Patente 4: Publicação de Patente dos Estados Unidos 2001/041674 A

[0010] Documento de Patente 5: Publicação de Patente dos Estados Unidos 2002/137903 A

[0011] Documento de Patente 6: Publicação Internacional No. WO01/027128 Panfleto

[0012] Documento de Patente 7: Publicação Internacional No. WO02/083066 Panfleto

[0013] Documento de Patente 8: Publicação Internacional No. WO04/013118 Panfleto

[0014] Documento de Não Patente 1: J. Clin. Invest., 93, 397 (1994)

[0015] Documento de Não Patente 2: Stroke, 14, 388 (1983)

DESCRIÇÃO DOS PROBLEMAS DA INVENÇÃO A SEREM SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃO

[0016] Um objetivo da presente invenção é fornecer um derivado espirocetal tendo propriedades farmaceuticamente preferidas. Particularmente, a presente invenção objetiva fornecer um derivado espirocetal tendo um efeito hipoglicêmico e também tendo propriedades farmaceuticamente preferidas tais como eficácia prolongada, estabilidade metabólica ou segurança. Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica usada para prevenção ou tratamento de doenças induzidas por hiperglicemia tais como diabetes incluindo diabetes melito dependente de insulina (diabetes tipo I) e diabetes melito não dependente de insulina (diabetes tipo II), complicações diabéticas e obesidade.

MEDIDAS PARA SOLUCIONAR OS PROBLEMAS

[0017] Como um resultado de extensivos e intensivos esforços feitos para alcançar os objetivos estabelecidos acima, os inventores da presente invenção têm descoberto que um derivado espirocetal de Fórmula (I) tem excelente atividade inibitória contra SGLT2. Esta descoberta leva à conclusão da presente invenção.

[0018] A saber, de acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de Fórmula (I):[Fórmula 1]

[0019] em que R1, R2, R3 e R4 são cada qual independentemente selecionados de um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila que pode ser substituído com um ou mais Ra, um grupo C7-C14 aralquila que pode ser substituído com um ou mais Rb, e -C(=O)Rx;

[0020] Rx representa um grupo C1-C6 alquila que pode ser substituído com um ou mais Ra, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rb, um grupo heteroarila que pode ser substituído com um ou mais Rb, um grupo C1-C6 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais Ra, ou -NReRf;

[0021] Ar1 representa um anel carbocíclico aromático que pode ser substituído com um ou mais Rb, ou um anel heterocíclico aromático que pode ser substituído com um ou mais Rb;

[0022] Q representa -(CH2)m-(L)p- ou -(L)p-(CH2)m-;

[0023] m representa um número inteiro selecionado de 0 a 2, n representa um número inteiro selecionado de 1 e 2, e p representa um número inteiro selecionado de 0 e 1;

[0024] L representa -O-, -S- ou -NR5-,

[0025] R5 é selecionado de um átomo de hidrogênio, um grupo C1 C6 alquila que pode ser substituído com um ou mais Ra, e -C(=O)Rx;

[0026] A representa um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rb ou um grupo heteroarila que pode ser substituído com um ou mais Rb, em que o grupo arila ou o grupo heteroarila pode formar um anel condensado juntamente com o anel carbocíclico aromático ou o anel heterocíclico aromático;

[0027] Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxila, um grupo C1-C6 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo arilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo heteroarila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo heteroarilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo mercapto, um grupo C1-C6 alquiltio que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-C6 alquilsulfinila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-C6 alquilsulfonila que pode ser substituído com um ou mais Rc, -NRfRg, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila que pode ser substituído com um ou mais Rc, e um grupo C1-C6 alquilcarbonila que pode ser substituído com um ou mais Rc;

[0028] Rb é independentemente selecionado de um grupo C1-C6 alquila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C3-C8 cicloalquila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C2-C6 alquenila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C2-C6 alquinila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C7-C14 aralquila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxila, um grupo C1-C6 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo arilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo heteroarila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo heteroarilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo mercapto, um grupo C1-C6 alquiltio que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-C6 alquilsulfinila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-C6 alquilsulfonila que pode ser substituído com um ou mais Rc, - NRfRg, um grupo C1-C6 alquilcarbonila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-C3 alquilenodióxi, um grupo heterociclila, e um grupo heterociclilóxi;

[0029] Rc é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo arilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo heteroarila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo heteroarilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo amina, um grupo C1-C6 alquilamino, e um grupo di-(C1-C6 alquil)amina;

[0030] Rd é independentemente selecionado de um grupo C1-C6 alquila que pode ser substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo C7-C14 aralquila, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amina, um grupo C1-C6 alquilamino, e um grupo di-(C1-C6 alquil)amina;

[0031] Re representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rd, ou um grupo heteroarila que pode ser substituído com um ou mais Rd;

[0032] Rf representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila que pode ser substituído com um ou mais Rc; e

[0033] Rg representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila que pode ser substituído com Rc, um grupo C1-C6 alquilcarbonila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo heteroarila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo carbamoíla, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila que pode ser substituído com um ou mais Rc, ou um grupo C1-C6 alquilsulfonila que pode ser substituído com um ou mais Rc, ou

[0034] Re e Rf, ou Rf e Rg podem formar um anel heterocíclico de 4 a 7 membros juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados,

[0035] ou um pró-fármaco destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

[0036] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de Fórmula (Ia):[Fórmula 2]

[0037] em que Ar1, Q, n, R1, R2, R3, R4 e A são como definidos acima, ou um pró-fármaco destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

[0038] Na presente invenção, Ar1 é preferivelmente um anel de benzeno ou um anel de tiofeno (cada dos quais pode ser substituído com um ou mais Rb). Da mesma maneira, m é preferivelmente 1, e n é preferivelmente 1, Além disso, R1, R2, R3 e R4 são cada qual independentemente selecionados de um átomo de hidrogênio e - C(=O)Rx, e Rx é preferivelmente um grupo C1-C6 alquila que pode ser substituído com um ou mais Ra, ou um grupo C1-C6 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais Ra.

[0039] De um modo de substituição preferido, Ar1 tem um substituinte -(CH2)m-A em seu átomo de anel isto é 2 átomos à parte do átomo de anel diretamente ligado ao grupo glucitol substituído. Por exemplo, quando Ar1 é um anel de benzeno, uma forma meta-substituída é preferida; quando Ar1 é um anel de piridina, uma forma 2,4-substituída, 3,5-substituída ou 2,6-substituída é preferida. Alternativamente, quando Ar1 é um anel de tiofeno, uma forma 2,5-substituída ou 3,5- substituída é preferida. O grupo glucitol substituído e o substituinte - (CH2)m-A pode ser ligado a um átomo de nitrogênio de anel.

[0040] De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de Fórmula (Ib): [Fórmula 3]

[0041] em que n representa um número inteiro selecionado de 1 e 2;

[0042] Ar1 representa um anel carbocíclico aromático que pode ser substituído com um ou mais Rb, ou um anel heterocíclico aromático que pode ser substituído com um ou mais Rb;

[0043] W representa -O-Z ou um átomo de halogênio;

[0044] Z representa um átomo de hidrogênio, um grupo acila ou um grupo benzila;

[0045] P1, P2, P3 e P4 são cada qual independentemente selecionados de um átomo de hidrogênio, um grupo acila ou um grupo benzila; e Rb é como definido acima. Este composto é útil, por exemplo, como um intermediário sintético para o composto da presente invenção representado pela Fórmula (I). Como empregado aqui, o termo "grupo acila" é um nome comum para grupos representados por RCO- e abrange um grupo formila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila (por exemplo, um grupo acetila, um grupo propionila), um grupo arilcarbonila (por exemplo, um grupo benzoíla, um grupo naftoíla), um grupo C7-C14 aralquilcarbonila (por exemplo, um grupo benzilcarbonila) e assim por diante.

[0046] De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica para uso como um inibidor de co-transportador de Na+-glicose, que compreende um composto da Fórmula (I) ou (Ia) acima ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0047] De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica para uso na prevenção ou tratamento de diabetes (por exemplo, diabetes melito dependente de insulina (diabetes tipo I) ou diabetes melito não dependente de insulina (diabetes tipo II) ou hiperglicemia, complicações diabéticas induzidas por ela, ou obesidade, que compreende um composto da Fórmula (I) ou (Ia) acima ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0048] De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para prevenção ou tratamento de diabetes (por exemplo, diabetes melito dependente de insulina (diabetes tipo I) ou diabetes melito não dependente de insulina (diabetes tipo II), complicações diabéticas induzidas por hiperglicemia ou obesidade, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) acima ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0049] Nas Fórmulas (I) e (Ia) acima, grupos definidos como R1, R2, R3 e R4 incluem, por exemplo, um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alcóxi-C1-C6 alquila, um grupo C7-C14 aralquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, um grupo C7-C14 aralquilcarbonila, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, e um grupo C7-C14 aralquiloxicarbonila. Estes grupos podem ser substituídos com um ou mais substituintes que são cada qual independentemente selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, um grupo carboxila, um grupo amina e um grupo amina substituído, preferivelmente cada qual independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio e um grupo C1-C6 alquilcarbonila. Um átomo de hidrogênio é particularmente preferido como R1, R2, R3 e R4.

[0050] Nas Fórmulas (I) e (Ia) acima, Ar1 pode ser substituído com o mesmo ou diferentes 1 a 4 substituintes, por exemplo, que são cada qual independentemente selecionados de um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo C1-C6 alquila, um grupo C3-C8 cicloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi e um grupo C1-C6 alquiltio (estes 4 grupos podem ser substituídos com 1 a 4 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo amina); um grupo metilenodióxi; um grupo ciano; um grupo C1-C6 alquilsulfonila; um grupo C1-C6 alquilsulfonilamino; um grupo nitro; um grupo carboxila; um grupo amina substituída; e um grupo heterociclila de 4 a 6 membros.

[0051] Entre os grupos definidos como Ar1, o anel carbocíclico aromático preferivelmente refere-se a um anel carbocíclico aromático contendo 5 a 6 átomos de carbono, incluindo um anel de benzeno. O anel heterocíclico aromático preferivelmente refere-se a um grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 membros, incluindo um anel de pirrol, um anel de tiofeno, um anel de furano, um anel de piridina, um anel de tiazol, um anel de isotiazol, um anel de pirazol, um anel de indazol, um anel de oxazol, um anel de isoxazol, um anel de imidazol, um anel de triazol, um anel de pirimidina, um anel de uridina, um anel de pirazina e um anel de piridazina. Entre eles, Ar1 é preferivelmente um anel de benzeno, um anel de pirrol, um anel de tiofeno, um anel de furano ou um anel de pirazol, e mais preferivelmente um anel de benzeno, um anel de tiofeno ou um anel de pirazol.

[0052] Nas Fórmulas (I) e (Ia) acima, A pode ser substituído com o mesmo ou diferentes 1 a 3 substituintes, por exemplo, que são cada qual independentemente selecionados de um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo C1-C6 alquila, um grupo C3-C8 cicloalquila, um grupo C1-C6 alquilóxi e um grupo C1-C6 alquiltio (estes 4 grupos podem ser substituídos com 1 a 4 substituintes que são cada qual independentemente selecionados de um átomo de halogênio ou um grupo hidroxila ou um grupo amina); um grupo metilenodióxi; um grupo ciano; um grupo C1-C6 alquilsulfonila; um grupo C1-C6 alquilsulfonilamino; um grupo nitro; um grupo carboxila; um grupo amina substituído; um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros; e um grupo heterociclila de 4 a 6 membros.

[0053] Grupos definidos como A incluem, por exemplo, um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo azulenila, um grupo pirrolila, um grupo indolila, um grupo piridila, um grupo quinolinila, um grupo isoquinolinila, um grupo tienila, um grupo benzotienila, um grupo furila, um grupo benzofuranila, um grupo tiazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo benzoisotiazolila, um grupo pirazolila, um grupo indazolila, um grupo oxazolila, um grupo benzoxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo benzoisoxazolila, um grupo imidazolila, um grupo benzoimidazolila, um grupo triazolila, um grupo benzotriazolila, um grupo pirimidinila, um grupo uridila, um grupo pirazinila, um grupo piridazinila, um grupo imidazopiridila, um grupo triazolopiridila e um grupo pirrolopiridila. São preferidos um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo tienila, um grupo benzotienila, um grupo furila e um grupo benzofuranila, e são mais preferidos um grupo fenila, um grupo tienila e um grupo benzotienila.

[0054] Como empregado aqui, o termo "grupo C1-C6 alquila" refere- se a um grupo alquila linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, s- butila, i-butila, t-butila, n-pentila, 3-metilbutila, 2-metilbutila, 1- metilbutila, 1-etilpropila, n-hexila, 4-metilpentila, 3-metilpentila, 2- metilpentila, 1-metilpentila, 3-etilbutila e 2-etilbutila. Grupos de C1-C6 alquila preferidos são, por exemplo, grupos de alquila lineares ou ramificados contendo 1 a 3 átomos de carbono, com metila e etila sendo particularmente preferidas.

[0055] Como empregado aqui, o termo "grupo C2-C6 alquenila" refere-se a um grupo alquenila linear ou ramificado contendo 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem etenila (vinila), 1-propenila, 2- propenila (alila), propen-2-ila e 3-butenila (homoalila).

[0056] Como empregado aqui, o termo "grupo C2-C6 alquinila" refere-se a um grupo alquinila linear ou ramificado contendo 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila e 3-butinila.

[0057] Como empregado aqui, o termo "grupo C3-C8 cicloalquila" refere-se a um grupo alquila cíclico contendo 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclooctila.

[0058] Como empregado aqui, o termo "grupo C1-C6 alcóxi" refere- se a um grupo alquilóxi cuja porção de alquila é um grupo alquila linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, s-butóxi, i-butóxi, t-butóxi, n-pentóxi, 3-metilbutóxi, 2-metilbutóxi, 1-metilbutóxi, 1-etilpropóxi, n- hexilóxi, 4-metilpentóxi, 3-metilpentóxi, 2-metilpentóxi, 1-metilpentóxi e 3-etilbutóxi.

[0059] Como empregado aqui, o termo "grupo C7-C14 aralquila" refere-se a um grupo arilalquila contendo 7 a 14 átomos de carbono, que contém um grupo arila. Exemplos incluem benzila, 1-fenetila, 2- fenetila, 1-naftilmetila e 2-naftilmetila.

[0060] Como empregado aqui, o termo "grupo C7-C14 aralquilóxi" refere-se a um grupo arilalquilóxi contendo 7 a 14 átomos de carbono, que contém o grupo aralquila anteriormente definido. Exemplos incluem benzilóxi, 1-fenetilóxi, 2-fenetilóxi, 1-naftilmetilóxi e 2- naftilmetilóxi.

[0061] Como empregado aqui, o termo "grupo arila" refere-se a um grupo arila tendo um anel de hidrocarboneto aromático contendo 6 a 10 átomos de carbono. Exemplos incluem fenila, 1-naftila e 2-naftila.

[0062] Como empregado aqui, o termo "grupo heteroarila" refere- se a um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre. Exemplos incluem furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, indolila, quinolinila e isoquinolinila. Grupos de heteroarila preferidos são grupos de heteroarila cíclicos de 5 a 6 membros tais como um grupo furila, um grupo pirazolila, um grupo tienila e um grupo piridinila, com um grupo tienila sendo particularmente preferido.

[0063] Como empregado aqui, o termo "grupo arilóxi" refere-se a um grupo arilóxi cuja porção de arila é o grupo hidrocarboneto aromático anteriomente definido contendo 6 a 10 átomos de carbono. Exemplos incluem fenóxi, 1-naftóxi e 2-naftóxi.

[0064] Como empregado aqui, o termo "grupo heteroarilóxi" refere- se a um grupo heteroarilóxi cuja porção de heteroarila é o grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros anteriormente definido contendo um ou mais heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre. Exemplos incluem furilóxi, tienilóxi, pirrolilóxi, imidazolilóxi, pirazolilóxi, oxazolilóxi, isoxazolilóxi, tiazolilóxi, isotiazolilóxi, oxadiazolilóxi, tiadiazolilóxi, triazolilóxi, tetrazolilóxi, piridinilóxi, pirimidinilóxi, pirazinilóxi, piridazinilóxi, indolilóxi, quinolinilóxi e isoquinolinilóxi.Grupos de heteroarilóxi preferidos são grupos de heteroarilóxi de 5 a 6 membros.

[0065] Como empregado aqui, o termo "grupo C1-C6 alquilamino" refere-se a um grupo alquilamino cuja porção de alquila é um grupo alquila linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem metilamino, etilamino, n-propilamino, i-propilamino, n-butilamino, s-butilamino, i-butilamino, t-butilamino, n-pentilamino, 3- metilbutilamino, 2-metilbutilamino, 1-metilbutilamino, 1-etilpropilamino, n-hexilamino, 4-metilpentilamino, 3-metilpentilamino, 2-metilpentilamino, 1-metilpentilamino, 3-etilbutilamino e 2-etilbutilamino.

[0066] Como empregado aqui, o termo "grupo di-(C1-C6 alquil)amina" refere-se a um grupo dialquilamino cujas duas porções de alquila são os mesmos ou diferentes grupos de alquila lineares ou ramificados contendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos do "grupo di-(C1-C6 alquil)amina" incluem dimetilamino, dietilamino, di-n--propilamino, di-i-propilamino, di-n-butilamino, metil-n-butilamino, metil- s-butilamino, metil-i-butilamino, metil-t-butilamino, etil-n-butilamino, etil- s-butilamino, etil-i-butilamino e etil-t-butilamino.

[0067] Como empregado aqui, o termo "grupo C1-C6 alquiltio" refere-se a um grupo alquiltio cuja porção de alquila é um grupo alquila linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, s-butiltio, i- butiltio, t-butiltio, n-pentiltio, 3-metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 1-metilbutiltio, 1-etilpropiltio, n-hexiltio, 4-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 1-metilpentiltio, 3-etilbutiltio e 2-etilbutiltio.

[0068] Como empregado aqui, o termo "grupo C1-C6 alquilsulfinila" refere-se a um grupo alquilsulfinila (-SO-R) cuja porção de alquila é um grupo alquila linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem metilsulfinila, etilsulfinila, n-propilsulfinila, i- propilsulfinila, n-butilsulfinila, s-butilsulfinila, i-butilsulfinila, t-butilsulfinila, n-pentilsulfinila, 3-metilbutilsulfinila, 2-metilbutilsulfinila, 1- metilbutilsulfinila, 1-etilpropilsulfinila, n-hexilsulfinila, 4-metilpentilsulfinila, 3-metilpentilsulfinila, 2-metilpentilsulfinila, 1-metilpentilsulfinila, 3-etilbutilsulfinila e 2-etilbutilsulfinila.

[0069] Como empregado aqui, o termo "grupo C1-C6 alquilsulfonila" refere-se a um grupo alquilsulfonila cuja porção de alquila é um grupo alquila linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem metilsulfonila, etilsulfonila, n-propilsulfonila, i- propilsulfonila, n-butilsulfonila, s-butilsulfonila, i-butilsulfonila, t- butilsulfonila, n-pentilsulfonila, 3-metilbutilsulfonila, 2-metilbutilsulfonila, 1-metilbutilsulfonila, 1-etilpropilsulfonila, n-hexilsulfonila, 4- metilpentilsulfonila, 3-metilpentilsulfonila, 2-metilpentilsulfonila, 1- metilpentilsulfonila, 3-etilbutilsulfonila e 2-etilbutilsulfonila.

[0070] Como empregado aqui, "-C(=O)-Rx" abrange um grupo C1 C6 alquilcarbonila, um grupo C7-C14 aralquilcarbonila, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um grupo C7-C14 aralquiloxicarbonila e similares. Exemplos de um grupo C1-C6 alquilcarbonila incluem um grupo acetilóxi, um grupo propionila, um grupo butirila e um grupo pivaloíla, com um grupo acetila sendo particularmente preferido. Exemplos de um grupo C7-C14 aralquilcarbonila incluem um grupo benzilcarbonila e um grupo naftilmetilcarbonila, com um grupo benzilcarbonila sendo preferido.

[0071] Exemplos de um grupo C1-C6 alcoxicarbonila incluem um grupo metoxicarbonila e um grupo etoxicarbonila, com um grupo metoxicarbonila sendo preferido. Exemplos de um grupo C7-C14 aralquiloxicarbonila incluem um grupo benziloxicarbonila e um grupo naftilmetiloxicarbonila, com um grupo benziloxicarbonila sendo preferido.

[0072] Como empregado aqui, o termo "átomo de halogênio" abrange um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo,um átomo de iodo e similares.

[0073] Como empregado aqui, o termo "anel heterocíclico de 4 a 7 membros" refere-se a um anel heterocíclico que pode ser completamente saturado ou parcialmente ou completamente insaturado e que contém um átomo de nitrogênio e pode também conter um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre. Exemplos incluem azetidina, pirrolidina, piperidina e morfolina, com piperidina sendo particularmente preferida.

[0074] Como empregado aqui, o termo "anel carbocíclico aromático" refere-se a a 6- a 10-membros anel carbocíclico aromático. Exemplos incluem um anel de benzeno e o anel naftaleno.

[0075] Como empregado aqui, o termo "anel heterocíclico aromático" refere-se a um anel heterocíclico aromático de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre. Exemplos incluem um anel de pirrol, um anel de indol, um anel de tiofeno, um anel de benzotiofeno, um anel de furano, um anel de benzofurano, um anel de piridina, um anel de quinolina, um anel de isoquinolina, um anel de tiazol, um anel de benzotiazol, um anel de isotiazol, um anel de benzoisotiazol, um anel de pirazol, um anel de indazol, um anel de oxazol, um anel de benzoxazol, um anel de isoxazol, um anel de benzoisoxazol, um anel de imidazol, um anel de benzoimidazol, um anel de triazol, um anel de benzotriazol, um anel de pirimidina, um anel de uridina, um anel de pirazina e um anel de piridazina.

[0076] Como empregado aqui, o termo "grupo amina substituído" abrange -NReRf, em que Re representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, carbamoíla ou um grupo C1-C6 alcoxicarbonila; e Rf representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila, ou Re e Rf podem formar um anel heterocíclico de 4 a 7 membros juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, e similares.

[0077] Como empregado aqui, o termo "grupo C1-C3 alquilenodióxi" refere-se a um grupo divalente representado pela Fórmula -O-(C1-C3 alquileno)-O-. Exemplos incluem um grupo metilenodióxi, um grupo etilenodióxi e um grupo dimetilmetilenodióxi.

[0078] Como empregado aqui, o termo "grupo heterociclila" refere- se a um grupo heterocíclico de 4 a 7 membros que pode ser completamente saturado ou parcialmente ou completamente insaturado e que contém um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre. Exemplos incluem azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, pirrolila, imidazolila, imidazolinila, pirazolila, pirazolinila, oxazolinila, morfolinila, tiomorfolinila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, hexametilenoimino, furila, tetraidrofurila, tienila, tetraidrotienila, dioxolanila, oxatiolanila e dioxanila. Um tal grupo heterocíclico pode ser substituído em qualquer posição substituível em seus átomo(s) de carbono ou nitrogênio.

[0079] Como empregado aqui, o termo "grupo heterociclilóxi" refere-se a um grupo óxi ligado a um anel heterocíclico de 4 a 7 membros que pode ser completamente saturado ou parcialmente ou completamente insaturado e que contém um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre. Exemplos incluem azetidinilóxi, pirrolidinilóxi, piperidinilóxi, piperazinilóxi, pirrolilóxi, imidazolilóxi, imidazolinilóxi, pirazolilóxi, pirazolinilóxi, oxazolinilóxi, morfolinilóxi, tiomorfolinilóxi, piridinilóxi, pirazinilóxi, pirimidinilóxi, piridazinilóxi, hexametilenoiminóxi, furilóxi, tetraidrofurilóxi, tienilóxi, tetraidrotienilóxi, dioxolanilóxi, oxatiolanilóxi e dioxanilóxi. Um tal grupo heterocíclico pode ser substituído em qualquer posição substituível em seus átomo(s) de carbono ou nitrogênio.

[0080] O composto da presente invenção também inclui misturas ou formas isoladas de vários estereoisômeros tais como tautômeros e isômeros óticos.

[0081] Em alguns casos, o composto da presente invenção pode formar um sal de adição de ácido. Dependendo do tipo de substituinte, o composto da presente invenção pode também formar um sal com uma base. Exemplos específicos de um tal sal incluem sais de adição de ácido com ácidos minerais (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico), com ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido lático, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico) e com aminoácidos acídicos (por exemplo, ácido aspártico, ácido glutâmico). Da mesma maneira, exemplos de um sal formado com uma base incluem sais com bases inorgânicas (por exemplo, sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio), sais com bases orgânicas (por exemplo, metilamina, etilamina, etanolamina), sais com aminoácidos básicos (por exemplo, lisina, ornitina), bem como sais de amônio.

[0082] Além disso, o composto da presente invenção também inclui hidratos, vários solvatos farmaceuticamente aceitáveis e formas cristalinas polimórficas etc.

[0083] Deve-se observar que o composto da presente invenção não é limitado aos compostos mostrados na seção de Exemplo descrita posteriormente, e abrange todos os derivados espirocetais da Fórmula (I) acima e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0084] Além disso, a presente invenção também abrange pró- fármacos assim chamadas, isto é, compostos que são metabolizados in vivo em compostos da Fórmula (I) acima ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de grupos de formação de pró-fármaco para o composto da presente invenção incluem aqueles encontrados em Prog. Med. vol. 5, páginas 2157-2161 (1985) e "Iyakuhin no Kalhatsu (Development of Pharmaceuticals)" vol. 7 (Molecular Design), páginas 163-198, publicado em 1990 por Hirokawa Publishing Co., Japão.

[0085] O composto da presente invenção pode ser preparado por aplicação de vários métodos de síntese conhecidos, dependendo de suas características com base na estrutura esqueletal ou no tipo de substituinte. Em alguns casos, dependendo do tipo de grupo funcional, é tecnicamente preferível proteger este grupo funcional com um grupo proteção adequado no estágio de material de partida ou em um estágio intermediário. Neste caso, o grupo proteção pode ser removido na etapa subseqüente para obter um composto desejado. Por exemplo, um grupo hidroxila ou um grupo carboxila pode ser mencionado como um grupo funcional requerido ser protegido durante o processo de produção. Grupos de proteção para estes grupos incluem aqueles encontrados em "Protective Groups in Organic Synthesis" 2a edição, escrito por Greene e Wuts. O tipo de grupo proteção a ser usado, bem como as condições de reação para introdução e remoção do grupo proteção podem ser selecionadas como apropriado com base nas técnicas conhecidas tais como mostradas no documento acima.

[0086] O composto da presente invenção tem atividade inibitória contra o co-transportador de glicose dependente de sódio 2 (SGLT2) envolvido na reabsorção de glicose no rim (J. Clin. Invest., vol. 93, página 397, 1994). Inibição de SGLT2 previne a reabsorção de açúcar e remove o excesso de açúcar do corpo para desse modo produzir um efeito terapêutico sobre o diabetes e um efeito de melhora sobre a resistência à insulina através da correção de hiperglicemia sem aplicar qualquer carga às células β pancreáticas.

[0087] Desse modo, de acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecida uma preparação farmacêutica para prevenir ou tratar doenças ou condições que podem ser melhoradas por inibição da atividade de SGLT2, por exemplo, diabetes, doenças relacionadas ao diabetes e complicações diabéticas.

[0088] Como empregado aqui, o termo "diabetes" abrange diabetes tipo I, diabetes tipo II, e outros tipos de diabetes com etiologia específica. Da mesma maneira, o termo "doenças relacionadas ao diabetes" inclui, por exemplo, obesidade, hiperinsulinemia, metabolismo de carboidrato anormal, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, metabolismo de lipídio anormal, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, edema, hiperuricemia e gota.

[0089] Como empregado aqui, o termo "complicações diabéticas" inclui ambas as complicações agudas e complicações crônicas. Exemplos de "complicações agudas" incluem hiperglicemia (por exemplo, cetoacidose), infecções (por exemplo, infecções da pele, tecido mole, sistema biliar, sistema respiratório e trato urinário), etc. Exemplos de "complicações crônicas" incluem microangiopatia (por exemplo, nefropatia, retinopatia), arterioesclerose (por exemplo, ateroesclerose, infarto cardíaco, infarto cerebral, oclusão arterial de extremidade inferior), neuropatia (por exemplo, nervos sensoriais, nervos motores, nervos autonômicos), gangrena de pé, etc. Complicações diabéticas maiores incluem retinopatia diabética, nefropatia diabética e neuropatia diabética.

[0090] O composto da presente invenção pode também ser usado em combinação com qualquer agente terapêutico para diabetes, complicações diabéticas, hiperlipidemia ou hipertensão, que depende de um mecanismo diferente de ação exceto inibição da atividade de SGLT2. Quando combinado com outros drogas, o composto da presente invenção pode ser esperado produzir um efeito aditivo sobre estas doenças, que é maior do que qualquer um dos dois sozinhos.

[0091] Exemplos de um "agente terapêutico para diabetes ou complicações diabéticas" disponíveis para uso de combinação incluem, por exemplo, sensibilizantes à insulina (por exemplo, agonistas de PPARδ, agonistas de PPARα/y, agonistas de PPARδ, agonistas de PPARα/y/δ), inibidores de glicosidase, biguanidas, secretagogos de insulina, formulações de insulina, antagonistas de receptor de glucagon, estimuladores de cinase receptora de insulina, inibidores de tripeptidila peptidase II, inibidores de dipeptidila peptidase IV, inibidores proteína tirosina fosfatase-1B, inibidores de glicogênio fosforilase, inibidores de glicose-6-fosfatase, inibidores de gliconeogênese, inibidores de frutose-bisfosfatase, inibidores de piruvato desidrogenase, ativadores de glicocinase, D-quiroinositol, inibidores de glicogênio sintase cinase-3, peptídeo-1 tipo glucagon, análogos de peptídeo-1 tipo glucagon, agonistas de peptídeo-1 tipo glucagon, amilina, análogos de amilina, agonistas de amilina, antagonistas de receptor de glicocorticóide, inibidores de 11 β- hidroxiesteróide desidrogenase, inibidores de aldose redutase, inibidores de proteína cinase C, antagonistas de receptor de ácido y- aminobutírico, antagonistas de canal de sódio, inibidores de fator de transcrição NF-KB, inibidores de IKKβ, inibidores de lipídio peroxidase, inibidores de dipeptidase de ácido N-acetilado α-ligado, fator de crescimento I tipo insulina, fatores de crescimentos derivados de plaqueta (PDGF), análogos de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF), fatores de crescimento epidérmico (EGF), fatores de crescimento de nervo, derivados de carnitina, uridina, 5-hidróxi-1-metilidantoína, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, Y-128 e TAR-428.

[0092] Exemplos ilustrativos de um agente terapêutico para diabetes ou complicações diabéticas são como segue.

[0093] "Biguanidas" incluem cloridrato de metformina e fenformina.

[0094] "Secretagogos de insulina" incluem aqueles do tipo de sulfoniluréia tais como gliburida (glibenclamida), glipizida, gliclazida e clorpropamida, bem como aqueles do tipo não sulfoniluréia tais como nateglinida, repaglinida e mitiglinida.

[0095] "Formulações de insulina" abrangem igualmente insulin humana recombinantemente produzida e insulina derivada de animal. Tais Formulações podem ser divididas em três grupos dependendo da extensão de sua duração: formulações de ação rápida (por exemplo, insulina humana, insulina neutra humana); formulações de ação intermediária (por exemplo, suspensão aquosa de insulina-insulina de isofano humana, suspensão aquosa de insulina neutra humana- insulina de isofano humana, suspensão aquosa de zinco de insulina humana, suspensão aquosa de zinco de insulina); e formulações de ação longa (por exemplo, suspensão de zinco de insulina cristalina humana).

[0096] "Inibidores de glicosidase" incluem acarbose, voglibose e miglitol.

[0097] "Sensibilizantes à insulina" incluem agonistas de PPARy tais como troglitazona, pioglitazona e rosiglitazona, agonistas duais de PPARa/y tais como MK-767 (KRP-297), tesaglitazar, LM4156, LY510929, DRF-4823 e TY-51501, bem como agonistas de PPARδ tais como GW-501516.

[0098] "Inibidores de tripeptidila peptidase II" incluem UCL-139.

[0099] "Inibidores de dipeptidila peptidase IV" incluem NVP-DPP728A, LAF-237, MK-0431, P32/98 e TSL-225.

[00100] "Inibidores de aldose redutase" incluem gamolenato de ascorbila, tolrestat, epalrestat, fidarestat, sorbinil, ponalrestat, risarestat e zenarestat.

[00101] "Antagonistas de receptor de ácido y-aminobutírico" incluem topiramato.

[00102] "Antagonistas de canal de sódio" incluem hidrocloreto de mexiletina.

[00103] "Inibidores de fator de transcrição NF-KB" incluem dexlipotam.

[00104] "Inibidores de lipídio peroxidase" incluem mesilato de tirilazad.

[00105] "Inibidores de dipeptidase de ácido N-acetilado α-ligado" incluem GPI-5693.

[00106] "Derivados de carnitina" incluem carnitina e hidrocloreto de levacecarnina.

[00107] Exemplos de um "agente terapêutico para hiperlipidemia ou hipertensão" disponíveis para uso de combinação incluem, por exemplo, inibidores de hidroximetilglutarila coenzima A redutase, compostos de fibrato, agonistas de receptor Ps-adrenérgico, ativadores de AMPK, inibidores de acil-Coenzima A:colesterol aciltransferase, probucol, agonistas de receptor de hormônio tireoideano, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de lipase, inibidores de proteína de transferência de triglicerídeo microssômico, inibidores de lipoxigenase, inibidores de carnitina palmitoíla transferase, inibidores de esqualeno sintase, promotores de receptor de lipoproteína de baixa densidade, derivados de ácido nicotínico, resinas de ligação de ácido biliar, inibidores de transportador de ácido biliar dependente de sódio, inibidores de proteína de transporte de éster de colesterol, inibidores de enzima de conversão de angiotensina, antagonistas de receptor de angiotensina II, inibidores de enzima de conversão de endotelina, antagonistas de receptor de endotelina, diuréticos, antagonistas de cálcio, anti-hipertensivos vasodilatadores, agentes simpatolíticos, anti- hipertensivos de ação central, agonistas de receptor a2-adrenérgico, agentes antiplaquetários, inibidores de produção de ácido úrico, estimuladores de excreção de ácido úrico, alcalinizantes de urina, anoréticos, inibidores de ACE, agonistas de receptor de adiponectina, agonistas de GPR40 e antagonistas de GPR40,

[00108] Exemplos ilustrativos de um agente terapêutico para hiperlipidemia ou hipertensão são como segue.

[00109] "Inibidores de hidroximetilglutarila coenzima A redutase" incluem fluvastatina, lovastatina, pravastatina, cerivastatina e pitavastatina.

[00110] "Compostos de fibrato" incluem bezafibrato, beclobrato e binifibrato.

[00111] "Inibidores de esqualeno sintase" incluem derivados de α- fosfonossulfonato e TAK-475 (Patente dos Estados Unidos No. 5712396).

[00112] "Inibidores de acil-Coenzima A:colesterol aciltransferase" incluem CI-1011, NTE-122, FCE-27677, RP-73163, MCC-147 e DPU- 129.

[00113] "Promotores de receptor de lipoproteína de baixa densidade" incluem MD-700 e LY-295427,

[00114] "Inibidores de proteína de transferência de triglicerídeo microssômico (inibidores de MTP)" incluem compostos como descrito em, por exemplo, Patente dos Estados Unidos Nos. 5739135, 5712279 e 5760246.

[00115] "Anoréticos" incluem agonistas de adrenalina/noradrenalina (por exemplo, mazindol, efedrina), agonistas de serotonina (inibidores de recaptação de serotonina seletiva tais como fluvoxamina), agonistas de adrenalina/serotonina (por exemplo, sibutramina), agonistas de receptor de melanocortina 4 (MC4R), hormônios de concentração de a-melanócito (α-MCH), leptina, bem como transcritores regulados por anfetamina e cocaína (CART).

[00116] "Agonistas de receptor de hormônio tireoideano" incluem liotironina sódica e levotiroxina sódica.

[00117] "Inibidores de absorção de colesterol" incluem ezetimiba.

[00118] "Inibidores de lipase" incluem orlistat.

[00119] "Inibidores de carnitina palmitoíla transferase" incluem etomoxir.

[00120] "Derivados de ácido nicotínico" incluem ácido nicotínico, nicotinamida, nicomol e nicorandila.

[00121] "Resinas de ligação de ácido biliar" incluem colestiramina, colestilan e cloridrato de colesevelam.

[00122] "Inibidores de enzima de conversão de angiotensina" incluem captoril, maleato de enalapril, alacepril e cilazapril.

[00123] "Antagonistas de receptor de angiotensina II" incluem candesartan cilexetil, losartan potássico e mesilato de eprosartan.

[00124] "Inibidores de enzima de conversão de endotelina" incluem CGS-31447 e CGS-35066.

[00125] "Antagonistas de receptor de endotelina" incluem L-749805 TBC-3214 e BMS-182874.

[00126] Por meio de exemplo, no tratamento de diabetes ou similar, deve ser preferível usar o composto da presente invenção em combinação com pelo menos um fármaco selecionado do grupo consistindo em um sensibilizante à insulina (por exemplo, um agonista de PPARy, um agonista de PPARa/y, um agonista de PPARδ, um agonista de PPARα/y/δ), um inibidor de glicosidase, uma biguanida, um secretagogo de insulina, uma formulação de insulina e um inibidor de dipeptidila peptidase IV.

[00127] Alternativamente, deve ser preferível usar o composto da presente invenção em combinação com pelo menos um fármaco selecionado do grupo consistindo em um inibidor de hidroximetilglutarila coenzima A redutase, um composto de fibrato, um inibidor de esqualeno sintase, um inibidor de acil-Coenzima A:colesterol aciltransferase, um promotor de receptor de lipoproteína de baixa densidade, um inibidor de proteína de transferência de triglicerídeo microssômico e um anorético.

[00128] A preparação farmacêutica da presente invenção pode ser administrada sistemicamente ou topicamente por meio de rotina oral ou rotina parenteral (por exemplo, intrarretal, subcutânea, intramuscular, intravenosa, percutânea).

[00129] Para uso como uma preparação farmacêutica, o composto da presente invenção pode ser formulado em qualquer forma de dosagem desejada selecionada de composições sólidas, composições líquidas e outras composições, como apropriado para o propósito pretendido. A preparação farmacêutica da presente invenção pode ser preparada por mistura do composto da presente invenção com veículo(s) farmaceuticamente aceitáveis. Mais especificamente, o composto da presente invenção pode ser suplementado com excipientes comumente usados, estensores, aglutinantes, agentes de desintegração, agentes de revestimento, agentes de revestimento de açúcar, ajustadores de pH, solubilizantes, solventes aquosos ou não aquosos e assim por diante, e em seguida formulados empregando-se técnicas padrão em comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, soluções, emulsões, suspensões, injeções etc. Exemplos de excipientes e estensores incluem, por exemplo, lactose, estearato de magnésio, amido, talco, gelatina, ágar, pectina, goma arábica, óleo de oliva, óleo de sésamo, manteiga de cacau, etileno glicol e outros materiais comumente empregados.

[00130] Além disso, o composto da presente invenção pode ser modificado para formar um composto de inclusão com, por exemplo, α-, β- ou y-ciclodextrina ou ciclodextrina metilada antes de ser formulado.

[00131] A dose do composto da presente invenção variará dependendo da doença ou sintoma a ser tratado, peso corporal, idade, sexo, a rotina de administração etc. A dose do adulto é preferivelmente 0,1 a 1000 mg/kg de peso corporal/dia, mais preferivelmente 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal/dia, administrada como uma dose única ou em doses divididas.

[00132] O composto da presente invenção pode ser sintetizado, por exemplo, como mostrado nos esquemas de produção abaixo.

[00133] O composto da presente invenção pode como mostrado no Esquema 1: Esquema 1 [Fórmula 4]

[00134] Legenda: Ciclização; Oxidação; Acoplamento; Redução.

[00135] em que R11 e R12 têm o mesmo significado como definido acima para substituintes em Ar1, A é como definido acima, e P representa um grupo proteção para um grupo hidroxila.

[00136] Mais especificamente, após o Composto (II) ser protegido com um grupo proteção P (por exemplo, um grupo tritila, um grupo terc-butildimetilsilila ou um grupo tetraidropiranila, preferivelmente um grupo removível pela ação de um ácido), o Composto resultante (III) é tratado com um alquillítio (por exemplo, n-butillítio, sec-butillítio) e reagido com o Composto (IV) para obter o Composto (V). Na presença ou ausência de um reagente de silano (por exemplo, trietilsilano), o Composto (V) é então tratado com um ácido (por exemplo, ácido trifluoroacético ou complexo de trifluoreto de boro-éter de dietila) e convertido no Composto (VI), seguido por tratamento com um agente de oxidação (por exemplo, reagente Dess-Martin, TPAP-NMO, DMSO- anidrido acético) para obter o Composto (VII). Este composto é convertido no Composto (VIII) por tratamento com um reagente de metal tal como um reagente Grignard, seguido por desbenzilação, por exemplo, através de hidrogenação catalítica na presença de um catalisador de paládio ou uma técnica empregando-se um ácido de Lewis (tribrometo de boro, tricloreto de boro, complexo de tricloreto de boro-dimetilsulfeto, complexo de trifluoreto de boro-éter de dietila mais etanotiol, complexo de trifluoreto de boro-éter de dietila mais dimetilsulfeto) para preparar o composto da presente invenção. Deve ser observado que os Compostos (II) e (IV) podem ser sintetizados como descrito, por exemplo, em J. Org. Chem., vol. 29, p. 2034, 1964 e Carbohydr. Res., vol. 260, p. 243, 1994, respectivamente.

[00137] O composto da presente invenção pode também ser preparado como mostrado no seguinte Esquema 2:Esquema 2 [Fórmula 5]

[00138] Legenda: Halogenação; Desbenzilação.

[00139] em que R11 e Rl2 têm o mesmo significado como definido acima para substituintes em Arl, A é como definido acima, X1

[00140] representa um átomo de halogênio, e X2 representa um átomo de halogênio ou B(OR13)3, em que R13 representa hidrogênio ou alquila inferior.

[00141] Mais especificamente, o Composto (VI) é tratado com um agente de halogenação apropriado (por exemplo, N-bromossuccimida, tetrabrometo de carbono). O Composto resultante (IX) é então reagido com o Composto (X) na presença de um catalisador de paládio apropriado para obter o Composto (XI), seguido por desbenzilação, por exemplo, através de hidrogenação catalítica na presença de um catalisador de paládio ou uma técnica empregando-se um ácido de Lewis (tribrometo de boro, tricloreto de boro, complexo de tricloreto de boro-dimetilsulfeto, complexo de trifluoreto de boro-éter de dietila mais etanotiol, complexo de trifluoreto de boro-éter de dietila mais dimetilsulfeto) para preparar o composto da presente invenção.

[00142] O composto da presente invenção preparado como mostrado no Esquema 3. Esquema 3 [Fórmula 6]

[00143] Legenda: Proteção; Ciclização; Desbenzilação.

[00144] em que R11 e R12 têm o mesmo significado como definido acima para substituintes em Ar1, R13 representa alquila inferior, A é como definido acima, P representa um grupo proteção para um grupo hidroxila, e X1 representa um átomo de halogênio.

[00145] Mais especificamente, após o grupo hidroxila do Composto (XII) ser protegido com um grupo proteção apropriado P (por exemplo, um grupo tritila, um grupo terc-butildimetilsilila, um grupo tetraidropiranila), o Composto resultante (XIII) é tratado com um alquillítio apropriado (por exemplo, n-butillítio, sec-butillítio) e reagido com o Composto (IV) para originar o Composto (XIV). Na presença ou ausência de um reagente de silano (por exemplo, trietilsilano), o Composto (XIV) é então tratado com um ácido (por exemplo, ácido trifluoroacético ou complexo de trifluoreto de boro-éter de dietila) para originar o Composto (XV), seguido por tratamento com um hexaalquildiestanho na presença de um catalisador de paládio apropriado para obter o Composto (XVI). Na presença de um catalisador de paládio apropriado, o Composto (XVI) é então tratado com o Composto (XVII) para originar o Composto (XI), seguido por desproteção para sintetizar o composto da presente invenção.

[00146] O composto da presente invenção pode também ser preparado como mostrado no seguinte Esquema 4: [Fórmula 7]

[00147] Legenda: Redução; Proteção; Ciclização; Desbenzilação.

[00148] em que R11 e R12 têm o mesmo significado como definido acima para substituintes em Ar1, A é como definido acima, P representa um grupo proteção para um grupo hidroxila, e X representa um átomo de halogênio.

[00149] O Composto (XVIII) é brominado com um agente de brominação apropriado (por exemplo, bromo, N-bromossuccimida) e seu grupo hidroxila é protegido com um grupo proteção apropriado P (por exemplo, um grupo tritila, um grupo terc-butildimetilsilila, um grupo tetraidropiranila), seguido por emprego de um reagente Grignard ou similares para obter o Aduzido (XXI). O grupo hidroxila resultante é removido sendo tratado com um reagente de silano (por exemplo, trietilsilano) na presença de um ácido (por exemplo, ácido trifluoroacético ou complexo de trifluoreto de boro-éter de dietila) para originar o Composto (XXII). Se necessário, o grupo hidroxila é protegido novamente para fornecer o Composto (XXIII). A reação entre os Compostos (IV) e (XXIII) é realizada da mesma maneira como mostrado no Esquema 3 para a reação entre os Compostos (IV) e (XIII). A conversão do Composto (XXIV) no Composto (XI) é realizada da mesma maneira como mostrado no Esquema 3 para a conversão do Composto (XIV) no Composto (XV).

[00150] O composto da presente invenção pode também ser preparado como mostrado no seguinte Esquema 5:Esquema 5 [Fórmula 8]

[00151] Legenda: Desbenzilação; Halogenação; Proteção;Acoplamento; Desproteção.

[00152] em que R11 e R12 têm o mesmo significado como definido acima para substituintes em Ar1, L, m, p e A são como definidos acima, e X1 representa um átomo de halogênio.

[00153] O Composto (VI) é desbenzilado, por exemplo, através de hidrogenação catalítica na presença de um catalisador de paládio ou uma técnica empregando-se um ácido de Lewis (tribrometo de boro, tricloreto de boro, complexo de tricloreto de boro-dimetilsulfeto, complexo de trifluoreto de boro-éter de dietila mais etanotiol, complexo de trifluoreto de boro-éter de dietila mais dimetilsulfeto), e o Composto resultante (XXV) é tratado em um solvente apropriado (por exemplo, sulfóxido de dimetila, dimetilformamida) com um agente de halogenação (por exemplo, cloreto de trimetilsilila, brometo de trimetilsilila) para obter o Composto (XXVI). Após cada grupo hidroxila ser também protegido com um grupo proteção apropriado (por exemplo, um grupo acetila, um grupo terc-butildimetilsilila), o Composto resutante (XXVII) é reagido com ácido borônico (por exemplo, ácido fenilborônico) na presença de um catalisador paládio apropriado (por exemplo, acetato de paládio, DPPF), alternativamente, reagido com um reagente Grignard na presença ausência de cloreto de cobre, ou alternativamente, reagido com um reagente nucleofílico (por exemplo, fenol, anilina, tiofenol) na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio) para obter o Composto (XXVIII). Este composto pode ser desprotegido para preparar o composto da presente invenção.

[00154] O composto da presente invenção pode também ser preparado como mostrado no seguinte Esquema 6:Esquema 6 [Fórmula 9]

[00155] Legenda: Acoplamento; Redução; Proteção; Ciclização; Desproteção.

[00156] em que R13 representa um grupo éster, Ar1, L, m, p e A são como definidos acima, P representa um grupo proteção para um grupo hidroxila, e X1 representa um átomo de halogênio.

[00157] Em um solvente (por exemplo, dimetilformamida), o Composto (XXIX) é reagido com um reagente nucleofílico (por exemplo, fenol, álcool de benzila, tiofenol, anilina, benzilamina) na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio) para obter o Composto (XXX), seguido por redução de éster e proteção do grupo hidroxila resultante para obter o Composto (XXXII). A conversão do Composto (XXXII) no Composto (XXXIV) é realizada da mesma maneira como mostrado no Esquema 4 para a conversão Composto (XXIII) no Composto (XI). O Composto (XXXIV) pode desprotegido para preparar o composto da presente invenção.

[00158] O composto da presente invenção pode também preparado como mostrado no seguinte Esquema 7: Esquema 7 [Fórmula 10]

[00159] Legenda: Ciclização; Desbenzilação.

[00160] em que R11 tem o mesmo significado como definido acima para substituintes em Ar1, G representa -0-, -S- ou -NP-, P representa um grupo proteção para um grupo amina, A é como definido acima, e X1 representa um átomo de halogênio.

[00161] O Composto (XXXV) é tratado com um reagente Grignard ou similares para fornecer o Composto (XXXVI), seguido por emprego de um agente de redução tal como trietilsilano para obter o Composto (XXXVII). Este composto é tratado com uma base tal como LDA e então tratado com oxirano para obter o Composto (XXXVIII), seguido por proteção do grupo hidroxila para obter o Composto (XXXIX). A conversão do Composto (XXXIX) no Composto (XXXX) é realizada da mesma maneira como mostrado no Esquema 4 para a conversão do Composto (XXIII) no Composto (XI). O Composto (XXXXI) pode ser desprotegido para preparar o composto da presente invenção.

[00162] O composto da presente invenção pode também ser preparado como mostrado no seguinte Esquema 8:Esquema 8 [Fórmula 11]

[00163] Legenda: Acoplamento; Ciclização; Halogenação; Desproteção.

[00164] em que R11 tem o mesmo significado como definido acima para substituintes em Ar1, A é como definido acima, X1 representa um átomo de halogênio, e P representa um grupo proteção para um grupo hidroxila.

[00165] O Composto (XXXXIII), que é preparado por uma reação de acoplamento empregando-se o Composto (XXXXII), é ciclizado e desprotegido na presença de um ácido tal como ácido p- toluenossulfônico para fornecer o Composto (XXXXIV). O composto resultante é tratado com um agente de halogenação (por exemplo cloreto de trimetilsilila, brometo de trimetilsilila e similares) em um solvente apropriado (por exemplo dimetilsulfóxido, dimetilformamida e similares) para fornecer o Composto (XXXXV). Por conseguinte, o composto resultante é reagido com ácido borônico (por exemplo, ácido fenilborônico e similares) na presença de um catalisador de paládio (por exemplo acetato de paládio, DPPF e similares) para fornecer o Composto (XXXXVI). Por desproteção do composto resultante, o composto da presente invenção pode ser produzido.

[00166] Como preparar o composto da presente invenção não é limitado às modalidades ilustradas acima. Por exemplo, o composto da presente invenção pode também ser sintetizado através de qualquer combinação das etapas inclusas nos Esquemas 1 a 8.

EXEMPLOS

[00167] A presente invenção será também descrita em maiores detalhes por meio dos seguintes exemplos e exemplos de teste que não são pretendidos limitar o escopo da invenção.

[00168] Nos seguintes exemplos, símbolos individuais são como definidos abaixo:

[00169] RMN: espectro de ressonância magnética nuclear (padrão interno de TMS), EM: espectrometria de massa, e HPLC: cromatografia líquida de desempenho elevado.

[00170] RMN, EM e HPLC foram avaliados empregando-se os seguintes instrumentos.

[00171] RMN: JEOL JNM-EX-270 (270 MHz) ou Brucker ARX300 (300 MHz) ou Varian Mercury 300 (300 MHz) ou JEOL JNM-ECP400 (400 MHz).

[00172] EM: Thermo Finigan LCQ ou Waters micromass ZQ ou Q- micro Triple Quadrupole Mass Spectrometer

[00173] HPLC: Waters 2690/2996 (detector)

Exemplo 1 1,1 -Anidro-1-C-[5-(4-etilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β-D- glicopiranose 1) Síntese de (2-bromo-4-hidroximetilfenil)metanol

[00174] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de ácido 2- bromotereftálico (5,0 g, 20,4 mmoles) em THF (50 ml), uma solução de THF de BH3 (1,09 M, 74,9 ml) foi adicionada em gotas a 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. Após a adição de THF-água (1:1) a esta solução, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solução de desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:2)) para fornecer o composto do título (4,1 g, 92%).

[00175] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 4,48 (4H, t, J = 5,1Hz), 5,27 (1H, t, J = 6Hz), 5,37 (1H, t, J = 5,7Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,45 - 7,49 (2H, m)

[00176] EM (ESI+): 240 [M+Na]+

2) Síntese de 2-bromo-1,4-bis(tritiloximetil)benzeno

[00177] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de cloreto de tritila (11,58 g, 41,6 mmol) e (2-bromo-4-hidroximetilfenil)metanol (4,1 g, 18,9 mmol) em DMF (12 ml), trietilamina (5,8 ml, 41,6 mmol) e DMAP (369,2 mg, 3,02 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 18 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente e em seguida extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solução de desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:2)) para fornecer o composto do título (2,4 g, 18%).

[00178] 1H-RMN (CDCl3) δ: 4,20 (4H, d, J = 18Hz), 7,22 - 7,34 (21H, m), 7,47 - 7,53 (12H, m).

3) Síntese de 3,4,5-tris-benzilóxi-6-benziloximetil-2-(2,5-bis(tritiloximetil)fe-nil)tetraidropiran-2-ol

[00179] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de 2-bromo- 1,4bis(tritiloximetil)benzeno (255,3 mg, 0,36 mmol) em tolueno (1,5 ml), uma solução de cicloexano de sec-butillítio (0,99 M, 367 μl, 0,36 mmol) foi adicionada em gotas em temperatura ambiente e a solução foi agitada durante 30 minutos. Esta solução foi adicionada em gotas a -78°C a uma solução de 3,4,5-trisbenziloxi-6-(benziloximetil)tetraidropiran-2-ona (140 mg, 0,26 mmol) em tolueno (1,5 ml) e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos. Após a adição de água, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (solução de desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:5)) para fornecer o composto do título (242 mg, 80%).

[00180] 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,34 (1H, t, J = 9,3Hz), 3,46 - 3,51 (3H,m), 3,78 (1H, d, J = 10,8Hz), 3,92 (1H, t, J = 9,3Hz), 4,00 - 4,05 (1H, m), 4,08 - 4,16 (3H, m), 4,31 (2H, s), 4,41 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,49 - 4,58 (2H, m), 4,77 - 4,84 (3H, m), 6,75 (2H, d, J = 7,2 Hz), 6,95 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,02 - 7,07 (1H, m), 7,11 - 7,32 (35H, m), 7,47 - 7,59 (12H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,5Hz).

[00181] EM (ESI+): 1184 [M+Na]+

4) Síntese de 1,1 -anidro-1-C-[2,5-bis(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O- benzil-β-D-glicopiranose

[00182] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de 3,4,5- trisbenzilóxi-6-benziloximetil-2-(2,5bis(tritiloximetil)fenil)tetraidropiran-2- ol (242 mg, 0,21 mmol) em acetonitrilo (3 ml), trietilsilano (36 μl, 0,23 mmol) e complexo de trifluoreto de boro-éter de dietila (29 μl, 0,23 mmol) foram adicionados a -40°C e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 h. Após agitação a 0°C durante um adicional de 1 h, água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (solução de desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:4)) para fornecer o composto do título (77,5 mg, 56%).

[00183] 1H-RMN (CDCfe) δ: 3,62 - 3,71 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,77 - 3,92 (3H, m), 4,07 - 4,18 (3H, m), 4,40 - 4,63 (6H, m), 4,83 - 4,95 (3H, m), 5,17 (2H, s), 6,75 (2H, s), 7,06 - 7,31 (25H, m).

[00184] EM (ESI+): 681 [M+Na]+

5) Síntese de 1,1 -anidro-1-C-[5-formil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-β-D-glicopiranose

[00185] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de 1,1- anidro-1C-[2,5-bis-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-β-D-- glicopiranose (77,5 mg, 0,12 mmol) em cloreto de metileno (1,5 ml), reagente de periodinano Dess-Martin (74,8 mg, 0,18 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Após a adição de água, a mistura de reação foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solução de desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:4)) para fornecer o composto do título (25,2 mg, 33%).

[00186] 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,66 (1H, d, J = 10,8Hz), 3,76 - 3,95(3H, m), 4,08 - 4,11 (1H, m), 4,15 - 4,27 (2H, m), 4,47 (2H, dd, J = 12, 21,3 Hz), 4,65 (2H, d, J = 10,8 Hz), 4,88 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,95 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,77 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,03 - 7,15 (3H, m), 7,19 - 7,41 (18H, m), 7,53 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,85 (1H, s).

[00187] EM (ESI+): 679 [M+Na]+

6) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-etilfenil)hidroximetil-2-(hidroximetil)feniπ-2,3,4,6-tetra-O-benzil--D-glicopiranose

[00188] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de 1,1- anidro-1-C-[5-formil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-β-D- glicopiranose (25,2 mg, 0,038 mmol) em éter de dietila (0,3 ml), uma solução de THF de brometo de 4-etilfenilmagnésio (0,5 M, 153 μl, 0,077 mmol) foi adicionada a 0°C e a mistura foi agitada durante 3 dias em temperatura ambiente. Após a adição de água, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solução de desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:4)) para fornecer o composto do título (23,3 mg, 80%).

[00189] 1H-RMN (CDCfe) δ: 1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,53 (2H, q, J =7,2 Hz, J = 7,8 Hz), 3,63 (1H, d, J = 9,9 Hz), 3,78 - 3,90 (3H, m), 4,08 - 4,11 (2H, m), 4,43 - 4,64 (4H, m), 4,89 (3H, d, J = 10,2 Hz), 5,17 (2H, s), 5,81 (1H, s), 6,67 (2H, s), 7,00 - 7,47 (25H, m).

7) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-etilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]- 2,3,4,6-tetra-O-benzil-β-D-glicopiranose

[00190] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de 1,1- anidro-1-C-[5-(4-etilfenil)hidroximetil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra- O-benzil-β-D-glicopiranose (23,3 mg, 0,031 mmol) em acetonitrilo (1 ml), trietilsilano (5,8 μl, 0,037 mmol) e complexo trifluoreto de boro-éter de dietila (3,8 μl, 0,031 mmol) foram adicionados a -40°C e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 2 h. Após a adição de água, a mistura de reação foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solução de desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:10)) para fornecer o composto do título (18,9 mg, 83%).

[00191] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,55 (2H, q, J = 7.2, 7,8 Hz), 3,63 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,77 - 3,81 (1H, dd, J = 3,6 - 3,9 Hz), 3,83 (1H, s), 3,86 (1H, s), 3,95 (2H, s), 4,00 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,06 - 4,11 (2H, m), 4,47 (2H, d, J = 12 Hz), 4,60 (2H, d, J = 12,3 Hz),4,64 (1H, s), 4,84 (1H, d, J = 3 Hz), 4,89 (2H, d, J = 4,8 Hz), 5,17 (2H, dd, J = 5,1, 12,3 Hz), 6,71 (2H d, J = 6,3 Hz), 6,96 - 7,31 (25H, m).

[00192] EM (ESI+): 769 [M+Na]+

8) Síntese de 1,1 -anidro-1-C-[5-(4-etilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β- D-glicopiranose

[00193] A uma soIução de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-etiIfeniI)-metiI-2- (hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-β-D-glicopiranose (18,9 mg, 0,025 mmol) em metanol (1 ml) e acetato de etila (1 ml), catalisador de paládio a 10% (2 mg) foi adicionado. Sob uma atmosfera de hidrogênio, a mistura de reação foi agitada durante 5 h em temperatura ambiente e em seguida filtrada para remover o catalisador. Após a destilação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (solução de desenvolvimento = cloreto de metileno:metanol (10:1)) para fornecer o composto do título (9,8 mg, 99%) .

[00194] 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (2H, q, J =9) 5, 7,8 Hz), 3,41 - 3,47 (1H, m), 3,64 (1H, dd, J = 6 Hz), 3,73 - 3,83 (4H, m), 3,95 (2H, s), 5,11 (2H, dd, J = 7,8, 12,3 Hz), 7,06 - 7,12 (4H, m), 7,16 - 7,23 (3H, m)

[00195] EM (ESI+): 387[M+1]+

[00196] Tempo de retenção de HPLC: 11,4 minutos

<condições de HPLC>

[00197] Coluna: YMC-Pack ODS-A 6,0 x 150 mm, 5 μm

[00198] Fase móvel: gradiente de 20 minutos de TFA a 0,1%/MeCN (5%) + TFA a 0,1%/H2O (95%) para TFA a 0,1%/MeCN (100%),seguido por 5 minutos de eluição sob as mesmas condições (TFA a 0,1%/MeCN (100%)).

[00199] Taxa de fluxo: 1,5 ml/minuto

[00200] Temperatura de coluna: temperatura ambiente

[00201] Condições de detecção: escore total somado sobre a faixa de coprimento de onda completa de 230 a 400 nm

Exemplo 2 1,1 -Anidro-1-C-[5-(2-benzotiofenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β-D- glicopiranose 1) Síntese de 1,1 -anidro-1-C-[5-(2-benzotiofenil)hidroximetil-2- (hidroximetil)-fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-β-D-glicopiranose

[00202] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de benzotiofeno (51,8 mg, 0,386 mmol) em THF (750 μl), uma solução de hexano de n-butillítio (2,71 M, 130 μl, 0,352 mmol) foi adicionada em gotas a -78°C e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Após agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura de reação foi resfriada para -78°C, e uma solução de 1,1-anidro-1-C-[5- formil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-β-D-glicopiranose (207 mg, 0,315 mmol) em THF (450 μl) foi adicionada em gotas a ela. Após agitação em temperatura ambiente durante 1 h, cloreto deamônio aquoso saturado foi adicionado e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica-gel (solução de desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:3)) para fornecer o composto do título (266 mg) como uma mistura diastereômera em produção quantitativa.

[00203] 1H-RMN (CDCiβ) δ: 2,45 (0,6H, d, J = 3,8 Hz), 2,56 (0,4H, d,J = 4,0 Hz), 3,61 - 3,69 (1H, m), 3,75 - 3,87 (2H, m), 3,90 (1H, dd, J = 9,6, 9,6 Hz), 4,05 - 4,18 (3H, m), 4,41 - 4,65 (4H, m), 4,84 - 4,95 (3H, m), 5,21 (2H, s), 6,08 (0,4H, d, J = 3,8 Hz), 6,11 (0,6H, d, J = 4,0 Hz), 6,68 - 6,76 (2H, m), 7,00 - 7,40 (21H, m), 7,40 - 7,70 (5H, m)

2) Síntese de 1,1 -anidro-1 -C-[5-(2-benzotiofenii)metii-2-(hidroximetii)fenii]-2,3,4,6-tetra-O-benzii-β-D-giicopiranose

[00204] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma soiução de 1,1- anidro-1-C-[5-(2-benzotiofenii)-hidroximetii-2-(hidroximetii)fenii]-2,3,4,6- tetra-O-benzii-β-D-giicopiranose (249 mg, 0,315 mmoi) em acetonitriia (3 mi), trietiisiiano (60 Di, 0,376 mmol) e complexo trifiuoreto de boro- éter de dietiia (42 Qi, 0,331 mmol) foram adicionados a -40°C e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 2 h. Após a adição de carbonato de potássio aquoso saturado, a mistura de reação foi extraída com acetato de etiia. A camada orgânica foi iavada com cioreto de sódio aquoso saturado, secada sobre suifato de magnésio anidroso, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o soivente. O resíduo resuitante foi purificado por cromatografia de síiica-gei (soiução de desenvoivimento = acetato de etiia:n-hexano (1:4)) para fornecer o composto do títuio (103 mg, 42%) como uma mistura diastereômera.

[00205] 1H-RMN (CDCi3) δ: 3,66 (1H, dd, J = 1,8, 11,1 Hz), 3,80 (1H,dd, J = 3,7, 11,2 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 9,5, 9,5 Hz), 3,88 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,05 - 4,15 (3H, m), 4,21 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,25 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,46 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,49 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,58 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,61 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,83 - 4,95 (3H, m), 5,18 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,19 (1H, d, J = 12,5 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 8,2, 1,7 Hz), 6,93 (1H, s), 7,06 - 7,36 (23H, m), 7,50 (1H, dd, J = 7,2, 1,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz).

3) Síntese de 1,1 -anidro-1-C-[5-(2-benzotiofenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose

[00206] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de 1,1- anidro-1-C-[5-(2-benzotiofenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra- O-benzil-β-D-glicopiranose (30,7 mg, 0,0396 mmol) epentametilbenzeno (60,6 mg, 0,409 mmol) em diclorometano (2 ml), uma solução de diclorometano a 1,0 M de tricloreto de boro (400 μl, 0,400 mmol) foi adicionada a -78°C e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 h. Após a adição de metanol, a mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina (solução de desenvolvimento = metanol:diclorometano (1:10)) para fornecer o composto do título (10,4 mg, 63,8%).

[00207] 1H-RMN (CD3OD) δ: 3,44 (1H, ddd, J = 9,0, 5,3, 3,5 Hz),3,65 (1H, dd, J = 11,6, 5,3 Hz), 3,72 - 3,86 (4H, m), 4,27 (2H, s), 5,10 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,14 (1H, d, J = 12,7 Hz), 7,07 (1H, s), 7,18 - 7,37 (5H, m), 7,66 (1H, dd, J = 1,5, 7,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz).

[00208] EM (ESI+): 414 [M]+

[00209] Tempo de retenção de HPLC: 12,3 minutos <condições de HPLC>

[00210] Coluna: YMC-Pack ODS-A 6,0 x 150 mm, 5 μm

[00211] Fase móvel: gradiente de 20 minutos de TFA a 0,1%/MeCN (5%) + TFA a 0,1%/H2O (95%) para TFA a 0,1%/MeCN (100%), seguido por 5 minutos de eluição sob as mesmas condições (TFA a 0,1%/MeCN (100%))

[00212] Taxa de fluxo: 1,5 ml/minuto

[00213] Temperatura de coluna: temperatura ambiente

[00214] Condições de detecção: escore total somado sobre a faixa de comprimento de ondas completa de 230 a 400 nm

Exemplo 3 1,1-Anidro-1-C-[5-(4-metoxifenil)metil-2-(hidroximetil)feniri-D-D- glicopiranose 1) Síntese de 1,1 -anidro-1-C-[5-(4-metoxifenil)hidroximetil-2- (hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-β-D-glicopiranose

[00215] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de 1,1- anidro-1-C-[5-formil-2-(hidroximetil)fenili-2,3,4,6-tetra-O-benzil-β-D- glicopiranose (2,01 g, 3,06 mmol) em éter de dietila (24 ml), uma solução de THF de brometo de 4-metoxifenilmagnésio (0,5 M, 12,24 ml, 6,12 mmol) foi adicionada a 0°C e a mistura foi agitada durante 2 h e 30 minutos em temperatura ambiente. Após a adição de água, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solução de desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:4)) para fornecer o composto do título (2,15 g, 92%).

[00216] 1H-RMN (CDCfe) δ: 3,63 (1H, d, J = 9,9 Hz), 3,69 (3H, s),3,78 - 3,90 (3H, m), 4,08 - 4,11 (2H, m), 4,43 - 4,64 (4H, m), 4,89 (3H, d, J = 10,2 Hz), 5,17 (2H, s), 5,81 (1H, s), 6,67 (2H, m), 7,06 - 7,48 (25H, m).

2) Síntese de 1,1 -anidro-1-C-[5-(4-metoxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-β-D-glicopiranose

[00217] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de 1,1- anidro-1-C-[5-(4-metoxifenil)hidroximetil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6- tetra-O-benzil-β-D-glicopiranose (270 mg, 0,353 mmol) em cloreto de metileno (2,7 ml), trietilsilano (281 μl, 1,764 mmol) e complexo trifluoreto de boro-éter de dietila (47 μl, 0,37 mmol) foram adicionados a -40°C e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 15 minutos. Após a adição de água, a mistura de reação foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solução de desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:10)) para fornecer o composto do título (260 mg, 90%).

[00218] 1H-RMN (CDCh) δ: 3,63 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,69 (3H, s),3,77-3,81 (1H, dd, J = 3,9, 3,6 Hz), 3,83 (1H, s), 3,86 (1H, s), 3,92 (2H, s), 3,99 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,06 - 4,14 (2H, m), 4,47 (2H, d, J = 12 Hz), 4,56 (1H, s), 4,61 (2H, d, J = 12,3 Hz), 4,84 (1H, d, J = 3 Hz), 4,89 (2H, d, J = 4,8 Hz), 5,16 (2H, dd, J = 12,3, 5,1 Hz), 6,60 - 6,70 (4H, m), 6,98 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,07 - 7,31 (21H, m).

3) Síntese de 1,1 -anidro-1-C-[5-(4-metoxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose

[00219] A uma solução de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-metoxifenil)metil-2- (hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-β-D-glicopiranose (280 mg, 0,381 mmol) em metanol (1 ml) e acetato de etila (1 ml), catalisador de paládio a 10% (28,7 mg) foi adicionado e 2N de HCl (15,2 μl) foram também adicionados. Sob uma atmosfera de hidrogênio, a mistura de reação foi agitada durante 45 minutos em temperatura ambiente e em seguida filtrada para remover o catalisador. Após a destilação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solução de desenvolvimento = cloreto de metileno:metanol (10:1)) para fornecer o composto do título (114 mg, 98%).

[00220] 1H-RMN (CD3OD) δ: 3,36 - 3,42 (1H, m), 3,60 (1H, dd, J = 6Hz), 3,70 (3H, s), 3,71 - 3,79 (4H, m), 3,88 (2H, s), 5,02 (2H, dd, J = 12,3, 7,8 Hz), 6,74 - 6,78 (2H, m), 6,79 - 7,08 (2H, m), 7,12 - 7,18 (3H, m)

[00221] EM(ESI+): 388[M]+

[00222] Tempo de retenção de HPLC: 9,62 minutos

<condições de HPLC>

[00223] Coluna: YMC-Pack ODS-A 6,0 x 150 mm, 5 μm

[00224] Fase móvel: gradiente de 20 minutos de TFA a 0,1%/MeCN (5%) + TFA a 0,1%/H2O (95%) para TFA a 0,1%/MeCN (100%),seguido por 5 minutos de eluição sob as mesmas condições (TFA a 0,1%/MeCN (100%)).

[00225] Taxa de fluxo: 1,5 ml/minuto

[00226] Temperatura de coluna: temperatura ambiente

[00227] Condições de detecção: escore total somado sobre a faixa de comprimento de ondas completa de 230 a 400 nm

Exemplo 4 1,1 -Anidro-1-C-[5-(4-isopropilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β-D- glicopiranose 1) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-isopropilfenil)hidroximetil-2- (hidroxime-til)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-β-D-glicopiranose

[00228] Sob uma corrente de nitrogênio, uma solução de 4- bromoisopropilbenzeno (27,20 g, 136,62 mmoles) em THF (242 ml) foi resfriada para -78°C, e uma solução de hexano de n-butillítio (2,67 M, 54,37 ml) foi adicionada em gotas a ela. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 1,5 h. Uma solução de 1,1- anidro-1-C-[5-formil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-β-D-- glicopiranose (56,08 g, 85,39 mmol) em THF (232 ml) foi adicionada em gotas e a mistura foi agitada a -78°C durante 1,5 h. Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado para interromper a reação. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solução de desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:3)) para fornecer o composto do título (57,78 g, 87%) como uma mistura diastereômera .

[00229] 1H-RMN (CDCfe) δ: 1,14 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,08 (0,6H, d, J= 3,3 Hz), 2,15 (0,4H, d, J = 3,6 Hz), 2,75 - 2,81 (1H, m), 3,63 - 3,67 (1H, m), 3,76 - 4,15 (6H, m), 4,42 - 4,64 (4H, m), 4,84 - 4,94 (3H, m), 5,12 - 5,22 (2H, m), 5,80 - 5,84 (1H, m), 6,64 - 6,68 (2H, s), 7,02 - 7,49 (25H, m).

2) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-isopropilfenil)metil-2-(hidroximetiI)feniI]-2,3,4,6-tetra-O-benziI-β-D-gIicopiranose

[00230] Sob uma corrente de nitrogênio, a 1,1-anidro-1-C-[5-(4- isopropiIfeniI)hidroximetiI-2-(hidroximetiI)feniI]-2,3,4,6-tetra-O-benziI-β- D-gIicopiranose (2,186 g, 2,81 mmoI) em dicIorometano (28 mI), trietiIsiIano (2,24 mI, 14,02 mmoI) e compIexo de trifIuoreto de boro- éter de dietiIa (0,38 mI, 3,00 mmoI) foram adicionados a -40°C e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1,5 h. Após a adição de carbonato de potássio aquoso saturado, a mistura de reação foi extraída com cIoreto de metiIeno. A camada orgânica foi Iavada com cIoreto de sódio aquoso saturado, secada sobre suIfato de magnésio anidroso, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o soIvente. O resíduo resuItante foi purificado por cromatografia de coIuna de síIica-geI (soIução de desenvoIvimento = acetato de etiIa:n-hexano (1:5)) para fornecer o composto do títuIo (1,81 g, 85%).

[00231] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,16 (6H, dd, J = 6,9, 0,8 Hz), 2,77 -2,81 (1H, m), 3,65 (1H, dd, J = 11,0, 1,6 Hz), 3,78 - 3,87 (3H, m), 3,95 - 4,01 (3H, m), 4,06 - 4,15 (2H, m), 4,45 (2H, d, J = 12,1 Hz), 4,56 - 4,63 (2H, m), 4,64 (1H, s), 4,85 - 4,94 (3H, m), 5,15 (2H, dd, J = 17,6, 12,4 Hz), 6,68 - 6,71 (2H, m), 7,00 - 7,31 (25H, m).

3) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-isopropilfenil)-metil-2-(hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose

[00232] A uma solução de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-isopropilfenil)metil-2- (hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-β-D-glicopiranose (1,78 g, 2,34 mmol) em metanol (11 ml) e acetato de etila (11 ml), catalisador de paládio a 10% (0,22 g) foi adicionado. Sob uma atmosfera de hidrogênio, a mistura de reação foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente e em seguida filtrada para remover o catalisador. Após a destilação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (solução de desenvolvimento = cloreto de metileno:metanol (10:1)) para fornecer o composto do título (0,75 g, 80%).

[00233] 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,82 - 2,86 (1H, m), 3,43 - 3,47 (1H, m), 3,64 (1H, dd, J = 12,1, 5,8 Hz), 3,74 - 3,81 (4H, m), 3,95 (2H, s), 5,11 (2H, dd, J = 19,5, 12,4 Hz), 7,11 (4H, s), 7,16 - 7,22 (3H, m).

[00234] EM (ESI+): 401 [M+1]+

[00235] Tempo de retenção de HPLC: 12,1 minutos

<condições de HPLC>

[00236] Coluna: YMC-Pack ODS-A 6,0 x 150 mm, 5 μm

[00237] Fase móvel: gradiente de 20 minutos de TFA a 0,1%/MeCN (5%) + TFA a 0,1%/H2O (95%) para TFA a 0,1%/MeCN (100%), seguido por 5 minutos de eluição sob as mesmas condições (TFA a 0,1%/MeCN (100%)).

[00238] Taxa de fluxo: 1,5 ml/minuto

[00239] Temperatura de coluna: temperatura ambiente

[00240] Condições de detecção: escore total somado sobre a faixa de comprimento de ondas completa de 230 a 400 nm

Exemplo 5 1,1 -Anidro-1-C-[5-(4-ciclopropilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β-D- glicopiranose 1) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-ciclopropilfenil)hidroximetil-2- (hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-β-D-glicopiranose

[00241] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma suspensão de magnésio (0,27 g, 11,11 mmol) e 4-bromociclopropilbenzeno (2,00 g, 10,15 mmol) em éter (21 ml), 1,2-dibromoetano (0,014 ml, 0,16 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h e em seguida resfriada para 0°C, seguido por adição em gotas de uma solução de 1,1-anidro-1-C-[5-formil-2- (hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-β-D-glicopiranose (5,10 g,7,77 mmol) em éter (21 ml). Após agitação a 0°C durante 1 h, cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado para interromper a reação. A mistura de reação foi extraída duas vezes com éter. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica-gel (solução de desenvolvimento = n-hexano:acetona (3:1)) para fornecer o composto do título (5,18 g, 86%).

[00242] 1H-RMN (CDCle) δ: 0,55 - 0,59 (2H, m), 0,86 - 0,92 (2H, m),1,75 - 1,82 (1H, m), 2,12 (1H, d, J = 3,6 Hz), 3,62 - 4,15 (7H, m), 4,43 - 4,64 (4H, m), 4,86 - 4,90 (3H, m), 5,12 - 5,21 (2H, m), 5,78 - 5,88 (1H, m), 6,65 - 6,69 (1H, m), 6,85 - 7,41 (26H, m).

2) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-ciclopropilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-β-D-glicopiranose

[00243] Sob uma corrente de nitrogênio, a 1,1-anidro-1-C-[5-(4- ciclopropilfenil)hidroximetil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil- β-D-glicopiranose (5,16 g, 6,66 mmol) em diclorometano (67 ml), trietilsilano (5,30 ml, 33,18 mmol) e complexo de trifluoreto de boro- éter de dietila (0,91 ml, 7,18 mmol) foram adicionados a -40°C e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1,5 h. Após a adição de carbonato de potássio aquoso saturado, a mistura de reação foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solução de desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:4)) para fornecer o composto do título (4,27 g, 85%).

[00244] 1H-RMN (CDCI3) δ: 0,56 - 0,58 (2H, m), 0,86 - 0,90 (2H, m),1,74 - 1,84 (1H, m), 3,63 - 3,67 (1H, m), 3,77 - 3,86 (3H, m), 3,94 (2H, s), 3,99 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,07 - 4,14 (2H, m), 4,45 (2H, d, J = 12,1 Hz), 4,56 - 4,63 (2H, m), 4,85 - 4,90 (3H, m), 5,11 - 5,20 (2H, m), 6,68 - 6,71 (2H, m), 6,83 - 6,86 (2H, m), 6,97 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,09 - 7,31 (21H, m).

3) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-ciclopropilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose

[00245] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de 1,1- anidro-1-C-[5-(4-ciclopropilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra- O-benzil-β-D-glicopiranose (2,55 g, 3,36 mmol) e pentametilbenzeno (4,99 g, 33,66 mmol) em diclorometano (185 ml), uma solução de diclorometano a 1,0 M de tricloreto de boro (33,26 ml, 33,26 mmol) foi adicionada a -78°C e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 2 h. Após a adição de metanol (185 ml), a mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina (solução de desenvolvimento = metanol:diclorometano (1:10)) para fornecer o composto do título (0,67 g, 50%).

[00246] 1H-RMN (CD3OD) δ: 0,59 - 0,64 (2H, m), 0,87 - 0,94 (2H,m), 1,82 - 1,87 (1H, m), 3,40 - 3,47 (1H, m), 3,61 (1H, dd, J = 12,1, 5,8 Hz), 3,74 - 3,83 (4H, m), 3,94 (2H, s), 5,09 (2H, dd, J = 20,3, 12,4 Hz), 6,94 - 6,97 (2H, m), 7,05 - 7,08 (2H, m), 7,19 (3H, m).

[00247] EM (ESI+): 398 [M]+

[00248] Tempo de retenção de HPLC: 11,4 minutos

<condições de HPLC>

[00249] Coluna: YMC-Pack ODS-A 6,0 x 150 mm, 5 μm

[00250] Fase móvel: gradiente de 20 minutos de TFA a 0,1%/MeCN (5%) + TFA a 0,1%/H20 (95%) para TFA a 0,1%/MeCN (100%),seguido por 5 minutos de eluição sob as mesmas condições (TFA a 0,1%/MeCN (100%)).

[00251] Taxa de fluxo: 1,5 ml/minuto

[00252] Temperatura de coluna: temperatura ambiente

[00253] Condições de detecção: escore total somado sobre a faixa de comprimento de ondas completa de 230 a 400 nm

Exemplo 6 1,1 -Anidro-1-C-[5-(4-n-propilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β-D- glicopiranose

[00254] 1,1-Anidro-1-C-[5-(4-ciclopropilfenil)-metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-β-D-glicopiranose obtido no Exemplo 5 (1,68 g, 2,21 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml) e acetato de etila (10 ml). A esta solução, catalisador de paládio a 10% (0,21 g) foi adicionado. Sob uma atmosfera de hidrogênio, a mistura de reação foi agitada durante 1,5 h em temperatura ambiente e em seguida filtrada para remover o catalisador. Após a destilação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solução de desenvolvimento = cloreto de metileno:metanol (10:1)) para fornecer o composto do título (0,65 g, 73%).

[00255] 1H-RMN (CD3OD) δ: 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,57 - 1,64 (2H, m), 2,50 - 2,55 (2H, m), 3,43 - 3,49 (1H, m), 3,65 (1H, dd, J = 11,8, 5,5 Hz), 3,75 - 3,85 (4H, m), 3,95 (2H, s), 5,09 (2H, dd, J = 19,2, 12,4 Hz), 7,04 - 7,22 (7H, m)

[00256] EM (ESI+): 401 [M+1]+

[00257] Tempo de retenção de HPLC: 12,3 minutos

<condições de HPLC>

[00258] Coluna: YMC-Pack ODS-A 6,0 x 150 mm, 5 μm

[00259] Fase móvel: gradiente de 20 minutos de TFA a 0,1%/MeCN (5%) + TFA a 0,1%/H20 (95%) para TFA a 0,1%/MeCN (100%), seguido por 5 minutos de eluição sob as mesmas condições (TFA a 0,1%/MeCN (100%)).

[00260] Taxa de fluxo: 1,5 ml/minuto

[00261] Temperatura de coluna: temperatura ambiente

[00262] Condições de detecção: escore total somado sobre a faixa de comprimento de ondas completa de 230 a 400 nm

Exemplo 7 1,1 -Anidro-1-C-[5-(4-etilfenil0xi)-2-(hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose 1) Síntese de éster de metila de ácido 2-bromo-4-(etilfenóxi)- benzóico

[00263] A uma solução de éster de metila de ácido 2-bromo-4- fluoro-benzóico (488 mg, 2,09 mmol) em DMF anidroso (15 ml), 4- etilfenol (256 mg, 2,09 mmol) e carbonato de potássio (289 mg, 2,09 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente, seguido por agitação sob uma atmosfera de nitrogênio durante 16 h a 160°C. A mistura de reação foi resfriada e, após a adição de cloreto de amônio aquoso saturado, foi em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato de sódio. Após filtração, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solução de desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:20)) para fornecer o composto do título (455 mg, 65%).

[00264] 1H-RMN (CDCfe) δ: 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,67 (2H, q, J =7,6 Hz), 3,90 (3H, s), 6,88 - 6,93 (1H, m), 6,94 - 7,01 (2H, m), 7,19 - 7,26 (3H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,7 Hz).

2) Síntese de [2-bromo-4-(4-etiIfenóxi)feniI]metanoI

[00265] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma soIução de éster de metiIa de ácido 2-bromo-4-(etiIfenóxi)-benzóico (90 mg, 0,269 mmoI) em toIueno anidroso (2 mI), uma soIução de toIueno de DIBAL (1M, 0,537 mI, 0,537 mmoI) foi adicionada em gotas a -78°C. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 1,5 h e em temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura de reação foi resfriada novamente para -78°C, seguida por adição de 1N de ácido cIorídrico (0,2 mI) e éter (3,5 mI). A mistura de reação foi extraída com acetato de etiIa. A camada orgânica foi Iavada com cIoreto de sódio aquoso saturado e secada sobre suIfato de sódio. Após fiItração, o soIvente foi destiIado sob pressão reduzida e o resíduo resuItante foi purificado por cromatografia de coIuna de síIica-geI (soIução de desenvoIvimento = acetato de etiIa:n-hexano (1:5)) para fornecer o composto do títuIo (78 mg, 94%).

[00266] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,65 (2H, q, J =7,6 Hz), 4,71 (2H, s), 6,91 - 6,97 (3H, m), 7,15 - 7,21 (3H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,4 Hz).

3) Síntese de brometo de (2-tritiloximetil)-5-(4-etilfenóxi)-fenila

[00267] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma soIução de [2- bromo-4-(4-etiIfenóxi)feniI]metanoI (493 mg, 1,61 mmoI) em uma mistura de DMF anidroso (5 mI) e cIoreto de metiIeno (5 mI), cIoreto de tritila (492 mg, 1,77 mmol), trietilamina (0,247 ml, 1,77 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (50 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Após a adição de água, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato de sódio. Após filtração, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solução de desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:9)) para fornecer o composto do título (880 mg, 99%).

[00268] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,65 (2H, q, J =7,6 Hz), 4,19 (2H, s), 6,91 - 7,34 (15H, m), 7,49 - 7,53 (6H, m), 7,64 - 7,68 (1H, m).

4) Síntese de 3,4,5-tris-benzilóxi-6-benziloximetil-2-[5-(4-etilfenóxi)-2- tritiIóxi-metiIfeniI]tetraidropiran-2-oI

[00269] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma soIução de brometo de (2-tritiIoximetiI)-5-(4-etiIfenóxi)feniIa (766 mg, 1,39 mmoI) em THF anidroso (15 mI), uma soIução de hexano de n-butiIIítio (1,6 M, 0,92 mI, 1,47 mmoI) foi adicionada em gotas a -78°C e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A esta soIução foi adicionada uma soIução de 3,4,5-trisbenziIóxi-6-(benziIoximetiI)tetraidropiran-2-ona (751 mg, 1,39 mmoI) em THF anidroso (1,5 mI) em gotas a -78°C e a soIução resuItante foi agitada na mesma temperatura durante 10 minutos. Após a adição de cIoreto de amônio aquoso saturado, a mistura de reação foi extraída com acetato de etiIa. A camada orgânica foi Iavada com cIoreto de sódio aquoso saturado, secada sobre suIfato de sódio anidroso, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o soIvente. O resíduo resuItante foi purificado por cromatografia de coIuna de síIica-geI (soIução de desenvoIvimento = acetato de etiIa:n- hexano (1:7)) para fornecer o composto do títuIo (615 mg, 43%).

[00270] 1H-RMN (CDCh) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,62 (2H, q, J =7,6 Hz), 3,30 - 3,59 (4H, m), 3,80 - 4,05 (3H, m), 4,25 - 4,39 (5H, m), 4,46 - 4,62 (2H, m), 4,72 - 4,85 (3H, m), 6,80 - 7,59 (42H, m).

5) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-etilfenóxi)-2-(hidroximetil)-fenil]- 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-D-glicopiranose

[00271] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de 3,4,5- tris-benzilóxi-6-benziloximetil-2-[5-(4-etilfenóxi)-2-tritiloximetilfenil]tetraidropiran-2-ol (547 mg, 0,54 mmol) em cloreto de metileno (10 ml), trietilsilano (0,095 ml, 0,60 mmol) e TFA (0,046 ml, 0,60 mmol) foram adicionados a 0°C, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 h. Após a adição de carbonato de potássio aquoso saturado, a mistura de reação foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (solução de desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:4)) para fornecer o composto do título (405 mg, 99%).

[00272] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,62 (2H, q, J =7,6 Hz), 3,59 - 3,87 (4H, m), 4,04 - 4,21 (3H, m), 4,41 - 4,68 (4H, m), 4,81 - 4,95 (3H, m), 5,11 - 5,24 (2H, m), 6,77 - 6,91 (4H, m), 6,95 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,01 - 7,36 (22H, m).

[00273] EM (ESI+): 772 [M+Na]+

6) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-etilfen0xi)-2-(hidroximetil)fenil]-β-D- glicopiranose

[00274] A uma solução de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-etilfenóxi)-2- (hidroximetil)-fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-β-D-glicopiranose (429 mg, 0,57 mmol) em uma mistura de acetato de etila (12 ml) e metanol (12 ml), catalisador de paládio a 10% (400 mg) foi adicionado. Sob uma atmosfera de hidrogênio, a mistura de reação foi agitada durante 12 h em temperatura ambiente e em seguida filtrada para remover o catalisador. Após destilação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (solução de desenvolvimento = cloreto de metileno:metanol (10:1)) para fornecer o composto do título (195 mg, 88%).

[00275] 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,63 (2H, q, J =7,6 Hz), 3,40 - 3,46 (1H, m), 3,63 - 3,85 (5H, m), 5,10 (2H, m), 6,87 - 7,03 (4H, m), 7,14 - 7,28 (3H, m).

[00276] EM (ESI+): 411 [M+Na]+

Exemplo 8 1,1 -Anidro-1-C-[5-(4-etilfenil)metil-2-(2-hidroxietil)tiofen-3-il]-β-D- glicopiranose 1) Síntese de (4-bromo-tiofen-2-il)-(4-etil-fenil)-metanol

[00277] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de 4-bromo- 2-tiofenocarboxaldeído (10,0 g, 52,3 mmol) em THF anidroso (100 ml), uma solução de hexano de n-butillítio (1,6 M, 34,35 ml, 55,0 mmol) foi adicionada em gotas a -78°C durante 5 minutos. Após agitação na mesma temperatura durante 10 minutos, uma solução de 1-bromo-4- etilbenzeno (10,2 g, 55,0 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 2 h e, após a adição de cloreto de amônio aquoso saturado, foi em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solução de desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:10)) para fornecer o composto do título (7,1 g, 45%).

[00278] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,42 (1H, s), 2,65 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,93 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,1 Hz).

2) Síntese de 4-bromo-2-(4-etil-fenil)-metil-tiofeno

[00279] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de (4- bromotiofen-2-il)-(4-etil-fenil)-metanol (7,10 g, 23,9 mmol) em cloreto de metileno (70 ml), trietilsilano (4,6 ml, 28,7 mmol) e complexo de trifluoreto de boro-éter de dietila (3,33 ml, 26,3 mmol) foram adicionados a 0°C, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 h. Após a adição de 50% de metanol-água (1 ml), a mistura de reação foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solução de desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:50)) para fornecer o composto do título (3,4 g, 51%).

[00280] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,63 (2H, q, J =7,5 Hz), 4,06 (2H, s), 6,70 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,14 (4H, s).

3) Síntese de 2-[3-bromo-5-((4-etilfenil)metil)tiofen-2-il]etanol

[00281] Sob uma corrente de nitrogênio, a 4-bromo-2-((4- etilfenil)metil)tiofeno (2,80 g, 10,0 mmol) em THF anidroso (40 ml), LDA (2,0 M, 5,50 ml, 11,0 ml) foi adicionado em gotas a -78°C durante 5 minutos. Depois a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos, uma solução de THF de óxido de etileno (10 ml) foi adicionada em gotas a -78°C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 3 h. Após a adição de água, a mistura de reação foi extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solução de desenvolvimento = acetato de etila:n- hexano) (1:9)) para fornecer o composto do título (2,55 g, 78%).

[00282] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60 (1H, s),2,63 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,80 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,00 (2H, s), 6,62 (1H, s), 7,14 (4H, s).

4) Síntese de 3-bromo-5-(4-etiIfeniI)-metiI-2-(2-tritiIoxietiI)tiofeno

[00283] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma soIução de 2-[3- bromo-5-((4-etiIfeniI)metiI)tiofen-2-iI]-etanoI (2,55 g, 7,84 mmoI) em uma mistura de DMF anidroso (15 mI) e cIoreto de metiIeno (15 mI), cIoreto de tritiIa (3,29 g, 11,8 mmoI) foi adicionado. A esta soIução, trietiIamina (1,64 mI, 11,8 mmoI) e 4-dimetiIaminopiridina (77 mg, 0,63 mmoI) foram adicionadas a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 40°C durante 4 h. Após a adição de água, a mistura de reação foi extraída com cIoreto de metiIeno. A camada orgânica foi Iavada com cIoreto de sódio aquoso saturado e secada sobre suIfato de sódio. Após fiItração, o soIvente foi destiIado sob pressão reduzida e o resíduo resuItante foi purificado por cromatografia de coIuna de síIica- geI (soIução de desenvoIvimento = acetato de etiIa:n-hexano (1:20)) para fornecer o composto do títuIo (3,60 g, 81%).

[00284] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,62 (2H, q, J =7,5 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,26 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,00 (2H, s), 6,60 (1H, s), 7,12 (4H, s), 7,12 - 7,27 (9H, m), 7,37 - 7,40 (6H, m).

5) Síntese de 3,4,5-tris-benziIóxi-6-benziIoximetiI-2-[5-(4-etiIfeniI)metiI- 2-(2-tritiIoxietiI)tiofen-3-iI]-tetraidropiran-2-oI

[00285] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma soIução de 3-bromo- 5-((4-etiIfeniI)metiI)-2-(2-tritiIoxietiI)tiofeno (1,45 g, 2,55 mmoI) em THF anidroso (40 mI), uma soIução de hexano de n-butiIIítio (1,6 M, 1,76 mI, 2,81 mmoI) foi adicionada em gotas a -78°C e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A esta soIução foi adicionada uma soIução de 3,4,5-trisbenziIóxi-6-(benziIoximetiI)tetraidropiran-2-ona (1,50 g, 2,81 mmoI) em THF anidroso (10 mI) em gotas a -78°C e a soIução resuItante foi agitada na mesma temperatura durante 10 minutos. Após a adição de cloreto de amônio aquoso saturado, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solução de desenvolvimento = acetato de etila:n- hexano (1:20)) para fornecer o composto do título (1,70 g, 65%).

[00286] 1H-RMN (CDCfe) δ: 1,22 (3H, t, J = 4,5 Hz), 2,56 (1H, d, J =9,3 Hz), 2,62 (2H, q, J = 4,5 Hz), 3,26 - 3,31 (2H, m), 3,39 (1H, d, J =6,0 Hz), 3,47 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,75 - 4,08 (8H, m), 4,48 (2H, t, J =7,5 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,2 Hz), 4,66 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,87 (2H, q,J = 3,3 Hz), 4,95 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,25 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,02 -7,31 (39H, m).

[00287] EM (ESI+): 1049 [M+Na]+

6) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-etiI-feniI)-metiI-2-(2-hidroxietiI)- tiofen-3-iI]-2,3,4,6-tetra-O-benziI-β-D-gIicopiranose

[00288] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma soIução de 3,4,5- trisbenziIóxi-6-benziIoximetiI-2-[5-(4-etiI-benziI)-2-(2-tritiIóxi-etiI)-tiofen-3- iI]-tetraidropiran-2-oI (1,70 g, 1,68 mmoI) em cIoreto de metiIeno (60 mI), trietiIsiIano (0,30 mI, 1,85 mmoI) e compIexo de éter de dietiIa (0,234 mI, 1,85 mmoI) foram adicionados a 0°C, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 h. Após a adição de carbonato de potássio aquoso saturado, a mistura de reação foi extraída com cIoreto de metiIeno. A camada orgânica foi Iavada com cIoreto de sódio aquoso saturado, secada sobre suIfato de magnésio anidroso, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o soIvente. O resíduo resuItante foi purificado por cromatografia de coIuna de síIica- geI (soIução de desenvoIvimento = acetato de etiIa:n-hexano (1:9)) para fornecer o composto do títuIo (1,14 g, 84%).

[00289] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,19 (3H, t, J = 4,5 Hz), 2,56 - 2,59 (3H,m), 3,02 - 3,09 (1H, m), 3,69 (1H, d, J = 6,0 Hz), 3,75 - 3,81 (3H, m),3,95 - 4,12 (6H, m), 4,18 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,50 (2H, dd, J = 6,9, 9,0Hz), 4,60 (2H, m), 4,86 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,93 (1H, d, J = 6,6 Hz),6,62 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 3,9 Hz), 7,03 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,08 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,16 - 7,33 (18H, m).

[00290] EM (ESI+): 789 [M+Na]+

7) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[(4-etil-fenil)-metil-2-(2-hidroxietil)-tiofen- 3-iπ-β-D-gHcopiranose

[00291] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de 1,1- anidro-1-C-[5-(4-etilfenil)metil-2-(2-hidroxietil)tiofen-3-il]-2,3,4,6-tetra-O- benzil-β-D-glicopiranose (1,14 g, 1,46 mmol) em cloreto de metileno anidroso (50 ml), pentametilbenzeno (3,25 g, 21,9 mmol) foi adicionado a -78°C. Tricloreto de boro (14,6 ml, 14,6 mmol) foi também adicionado, seguido por agitação a -78°C durante 2 h. Após a adição de metanol, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solução de desenvolvimento = cloreto de metileno:metanol (20:1)) para fornecer o composto do título (350 mg, 59%).

[00292] 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,52 - 2,64 (3H, m), 2,93 - 3,03 (1H, m), 3,34 - 3,37 (1H, m), 3,61 - 3,83 (5H, m), 3,96 - 4,05 (4H, m), 6,67 (1H, s), 7,09 - 7,15 (4H, m).

[00293] EM (ESI+): 407 [M+1]+

Exemplo 9 1,1 -Anidro-1-C-[5-(4-bifenil)-metil-2-hidroximetil]fenil]-β-D-glicopiranose 1) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[2,5-bis-(hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose

[00294] 1,1-Anidro-1-C-[2,5-bis-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-β-D-glicopiranose sintetizado no Exemplo 1 (0,59 g, 0,90 mmol) e pentametilbenzeno (1,33 g, 8,95 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (48 ml). A esta solução, sob uma corrente de nitrogênio, uma solução de diclorometano a 1,0 M de tricloreto de boro (8,95 ml, 8,95 mmol) foi adicionada a -78°C e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 2 h. Após a adição de metanol (48 ml), a mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina (solução de desenvolvimento = metanol:diclorometano (1:6)) para fornecer o composto do título (0,18 g, 67%).

[00295] 1H-RMN (CD3OD) δ: 3,47 - 3,50 (1H, m), 3,63 - 3,69 (1H,m), 3,75 - 3,85 (4H, m), 4,63 (2H, s), 5,13 (2H, dd, J = 12,6, 19,5 Hz), 7,23 - 7,37 (3H, m).

[00296] EM (ESI+): 299 [M+1]+

2) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-clorometil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6- tetra-O-acetil-β-D-glicopiranose

[00297] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de 1,1- anidro-1-C-[2,5-bis(hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose (100 mg, 0,34 mmol) em DMSO (0,19 ml, 2,68 mmol), clorotrimetilsilano (114 μl, 0,91 mmol) foi adicionado em gotas em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1,5 h. Ao produto bruto obtido por destilação dos componentes voláteis, N-metilmorfolina (0,74 ml, 6,70 mmol), 4-dimetilaminopiridina (41 mg, 0,34 mmol) e anidrido acético (0,32 ml, 3,35 mmol) foram adicionados seqüencialmente e a mistura foi agitada sobre gelo durante 1 h e 10 minutos. Após a adição de cloreto de sódio aquoso saturado (1 ml) e água (1 ml), a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi lavada com água (1,5 ml) e cloreto de sódio aquoso saturado (1 ml), secada sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna instantâneo (solução de desenvolvimento = acetato de etila:n- hexano (1:2,5)) para fornecer o composto do título (122,9 mg, 76%).

[00298] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,74 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,05 (1H, s),2,08 (3H, s), 3,99 - 4,08 (1H, m), 4,24 - 4,37 (2H, m), 4,61 (2H, s), 5,12 - 5,34 (3H, m), 5,56 - 5,67 (2H, m), 7,22 - 7,28 (1H, m), 7,38 - 7,47 (2H, m).

3) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-bifeniI)-metiI-2-(hidroximetiI)feniI]- 2,3,4,6-tetra-O-acetiI-β-D-gIicopiranose

[00299] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma soIução de 1,1- anidro-1-C-[5-cIorometiI-2-(hidroximetiI)feniI]-2,3,4,6-tetra-O-acetiI-β-D- gIicopiranose (250 mg, 0,516 mmoI) em toIueno (2,5 mI), trifeniIfosfina (20,3 mg, 0,078 mmoI), acetato de paIádio (8,7 mg, 0,039 mmoI), ácido 4-bifeniIborônico (204 mg, 1,03 mmoI) e fosfato de potássio (219 mg, 1,03 mmoI) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida para 80°C e agitada durante 15 h. Após a adição de água e acetato de etiIa, a mistura de reação foi Iavada com cIoreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi secada sobre suIfato de magnésio, fiItrada e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover o soIvente. O resíduo foi purificado por cromatografia de coIuna instantâneo (soIução de desenvoIvimento = acetato de etiIa:hexano (1:2)) para fornecer o composto do títuIo (280 mg, 90%).

[00300] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,71 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,05 (3H, s),2,06 (3H, s), 4,04 (2H, s), 4,25 - 4,36 (2H, m), 5,17 (2H, dd, J = 12,5, 25,8 Hz), 5,26 - 5,33 (2H, m), 5,58 - 5,63 (2H, m), 7,15 - 7,34 (6H, m), 7,39 - 7,44 (2H, m), 7,51 - 7,58 (4H, m).

4) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-bifeniI)metiI-2-(hidroximetiI)feniI]-β- D-glicopiranose

[00301] A uma soIução de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-bifeniI)-metiI-2- (hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranose (280 mg, 0,465 mmol) em metanol (3,0 ml), carbonato de potássio (45 mg, 0,326 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Após a adição de água, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna instantâneo (solução de desenvolvimento = metanol:cloreto de metileno (1:15)) para fornecer o composto do título (84 mg, 42%).

[00302] 1H-RMN (CDβOD) δ: 3,40 - 3,51 (1H, m), 3,63 - 3,69 (1H, m), 3,75 - 3,84 (4H, m), 4,04 (2H, s), 5,11 (2H, m), 7,20 - 7,31 (6H, m), 7,37 - 7,42 (2H, m), 7,50 - 7,58 (4H, m)

[00303] EM (ESI+): 457 [M+Na]+

Exemplo 10 1,1-Anidro-1-C-[5-(4-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)fenil)-metil-2- (hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose 1) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-benzilóxi-fenil)-metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranose

[00304] Empregando-se 1,1-anidro-1-C-[5-clorometil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranose e reagentes apropriados, o mesmo procedimento como empregado no Exemplo 9 foi repetido para fornecer o composto do título.

[00305] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,70 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,05 (3H, s),2,07 (3H, s), 3,94 (2H, s), 4,01 - 4,09 (1H, m), 4,23 - 4,36 (2H, m), 5,04 (2H, s), 5,15 (2H, dd, J = 12,6, 25,9 Hz), 5,24 - 5,33 (1H, m), 5,53 - 5,66 (2H, m), 6,85 - 6,94 (2H, m), 7,03 - 7,47 (10H, m).

[00306] EM (ESI+): 655 [M+Na]+

2)Síntese de 1,1 -anidro-1-C-[5-(4-hidroxifenil)metil-2- (hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranose

[00307] A uma solução de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-benziloxifenil)metil- 2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranose (250 mg, 0,57 mmol) em uma mistura de THF (7 ml) e metanol (7 ml), catalisador de paládio a 10% (200 mg) foi adicionado. Sob uma atmosfera de hidrogênio, a mistura de reação foi agitada a 35°C durante 12 h e em seguida filtrada para remover o catalisador. Após destilação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solução de desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano) (1:1)) para fornecer o composto do título (193 mg, 90%).

[00308] 1H-RMN (CDCfe) δ: 1,70 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,01 - 4,09 (1H, m), 4,23 - 4,36 (2H, m), 4,65 (1H, s), 5,15 (2H, dd, J = 12,2, 25,9 Hz), 5,24 - 5,33 (1H, m), 5,53 - 5,66 (2H, m), 6,72 - 6,78 (2H, m), 6,98 - 7,05 (2H, m), 7,11 - 7,24 (3H, m).

[00309] EM (ESI+): 565 [M+Ma]+

3) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-fenil)- metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranose

[00310] A uma soIução de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-hidroxifeniI)metiI-2- (hidroximetiI)feniI]-2,3,4,6-tetra-O-acetiI-β-D-gIicopiranose (190 mg, 0,35 mmoI) em DMF (3 mI), éster de tetraidrofuran-3-iIa de ácido (R)-p- toIuenossuIfônico (102 mg, 0,42 mmoI) e carbonato de césio (137 mg, 0,42 mmoI) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Após a adição de água, a mistura de reação foi extraída com acetato de etiIa. A camada orgânica foi Iavada com cIoreto de sódio aquoso saturado e secada sobre suIfato de sódio. Após fiItração, o soIvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resuItante foi purificado por cromatografia de coIuna instantâneo (soIução de desenvoIvimento = acetato de etiIa:n-hexano (1:2)) para fornecer o composto do títuIo (170 mg, 79%).

[00311] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,71 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,12 - 2,21 (2H, m), 3,84 - 4,08 (7H, m), 4,22 - 4,36 (2H, m), 4,85 - 4,93 (1H, m), 5,16 (2H, dd, J = 12,5, 25,7 Hz), 5,24 - 5,33 (1H, m), 5,53 - 5,66 (2H, m), 6,74 - 6,81 (2H, m), 7,01 - 7,10 (2H, m),7,11 - 7,19 (2H, m), 7,23 (1H, s).

[00312] EM (ESI+): 635 [M+Na]+

4) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-fenil)- metil-2-(hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose

[00313] Empregando-se 1,1-anidro-1-C-[5-(4-((S)-tetraidrofuran-3- il0xi)fenil)-metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D- glicopiranose e reagentes apropriados, o mesmo procedimento como empregado no Exemplo 9 foi repetido para fornecer o composto do título.

[00314] 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,00 - 2,28 (2H, m), 3,39 - 3,49 (1H, m), 3,60 - 3,98 (11H, m), 4,92 - 5,00 (1H, m), 5,10 (2H, m), 6,76-6,84 (2H, m), 7,08 - 7,15 (2H, m), 7,17 - 7,25 (3H, m).

[00315] EM (ESI+): 467 [M+Na]+

Exemplo 11 1,1 -Anidro-1-C-[5-(4-((R)-tetraidrofuran-3-ilóxi)fenil)-metil-2- (hidroximetil)-fenil]-β-D-glicopiranose

[00316] Empregando-se 1,1-anidro-1-C-[5-clorometil-2- (hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranose e reagentes apropriados, o mesmo procedimento como empregado no Exemplo 10 foi repetido para fornecer o composto do título.

[00317] 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,01 - 2,29 (2H, m), 3,39 - 3,49 (1H, m), 3,60 - 4,01 (11H, m), 4,92 - 5,00 (1H, m), 5,10 (2H, m), 6,77 - 6,84 (2H, m), 7,08 - 7,16 (2H, m), 7,17 - 7,25 (3H, m).

[00318] EM (ESI+): 467 [M+Na]+

Exemplo 12 1,1 -Anidro-1-C-[5-(4-etinilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β-D- glicopiranose 1) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-(4trifluorometanossulfoniloxifenil)metil- 2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranose

[00319] 1,1-Anidro-1-C-[5-(4-hidroxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranose sintetizado no Exemplo 10 (185 mg, 0,341 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno anidroso (5,0 ml). A esta solução, sob uma corrente de nitrogênio, piridina (0,083 ml, 1,02 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e anidrido de ácido trifluorometanossulfônico (0,086 ml, 0,511 mmol) foi também adicionado em gotas. A mistura de reação foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. Após a destilação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna instantâneo (solução de desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:1)) para fornecer o composto do título (217 mg, 94%).

[00320] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,70 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,05 (3H,s), 2,07 (3H, s), 3,97 - 4,15 (3H, m), 4,23 - 4,37 (2H, m), 5,17 (2H, dd, J = 12,6, 25,9 Hz), 5,24 - 5,33 (1H, m), 5,54 - 5,66 (2H, m), 7,13 - 7,33 (7H, m).

2) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-trimetiIsiIaniIetiniIfeniI)metiI-2- (hidroxime-tiI)feniI]-2,3,4,6-tetra-O-acetiI-β-D-gIicopiranose

[00321] Sob uma corrente de nitrogênio, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-trifIuorometanossuIfoniIoxifeniI)metiI-2-(hidroximetiI)feniI]-2,3,4,6-tetra- O-acetiI-β-D-gIicopiranose (212 mg, 0,314 mmoI), trimetiIsiIiIacetiIeno (0,089 mI, 0,628 mmoI), trietiIamina (0,2 mI, 1,44 mmoI) e dicIorobis(trifeniIfosfina)paIádio (11,0 mg, 0,016 mmoI) foram misturados. A esta mistura, DMF anidroso (3 mI) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90°C durante 4 h. A mistura de reação foi diIuída com água e extraída com acetato de etiIa. A camada orgânica foi Iavada com cIoreto de sódio aquoso saturado e secada sobre suIfato de sódio. Após fiItração, o soIvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resuItante foi purificado por cromatografia de coIuna instantâneo (soIução de desenvoIvimento = acetato de etiIa:n- hexano (1:2)) para fornecer o composto do títuIo (95 mg, 48%).

[00322] 1H - RMN (CDCI3) δ: 0,23 (9H, s), 1, 70 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,93 - 4,08 (3H, m), 4,23 - 4,37 (2H, m), 5,16 (2H, dd, J = 12,6, 25,2 Hz), 5,24 - 5,33 (1H, m), 5,51 - 5,66 (2H, m), 7,04 - 7,18 (4H, m), 7,22 (1H, s), 7,35 - 7,42 (2H, m).

3) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-etinilfenil)metil-2(hidroximetil)fenil]- β-D-glicopiranose

[00323] Empregando-se 1,1-anidro-1-C-[5-(4-trimetilsilaniletinilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-β- D-glicopiranose e reagentes apropriados, o mesmo procedimento como empregado no Exemplo 9 foi repetido para fornecer o composto do título.

[00324] 1H-RMN (CD3OD) δ: 3,40 (1H, s), 3,41 - 3,49 (1H, m), 3,62 - 3,70 (1H, m), 3,72 - 3,85 (4H, m), 4,01 (2H, s), 5,11 (2H, m), 7,17 - 7,25 (5H, m), 7,34 - 7,40 (2H, m).

[00325] EM (ESI+): 383 [M+1]+

Exemplo 13 1,1 -Anidro-1-C-[5-(4-hidroxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β-D- glicopiranose

[00326] Empregando-se 1,1-anidro-1-C-[5-(4-hidroxifenil)metil-2-(hidroxi-metil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranose sintetizado no Exemplo 10 e reagentes apropriados, o mesmo procedimento como empregado no Exemplo 9 foi repetido para fornecer o composto do título.

[00327] 1H-RMN (CD3OD) δ: 3,39-3,52 (1H, m), 3,61 - 3,71 (1H, m),3,72 - 3,85 (4H, m), 3,90 (2H, s), 5,10 (2H, m), 6,64 - 6,74 (2H, m), 6,97 - 7,06 (2H, m), 7,15 - 7,25 (3H, m).

[00328] EM (ESI+): 397 [M+Na]+

Exemplo 14 1,1 -Anidro-1-C-[5-(4-pirazol-1-il-fenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β-D- glicopiranose 1) Síntese de ácido 4-pirazol-1-il-fenilborônico

[00329] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de 1-(4- bromofenil)-1H-pirazol (995 mg, 4,46 mmol) em THF anidroso (12 ml), uma solução de hexano de n-butillítio (1,6 M, 2,79 ml, 4,46 mmol) foi adicionada em gotas a -78°C. Após agitação na mesma temperatura durante 1 h, esta solução foi adicionada em gotas a -78°C a uma solução de borato de trimetila (1,07 ml, 9,37 mmol) em THF anidroso (8 ml). Após agitação na mesma temperatura durante 1 h, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante um dia e uma noite. Após a adição de cloreto de amônio aquoso saturado, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna instantâneo (solução de desenvolvimento = cloreto de metileno:metanol (50:1)) para fornecer o composto do título (314 mg, 37%).

[00330] 1H-RMN (CDCfe) δ: 6,45 - 6,50 (1H, m), 7,52 - 7,64 (4H, m),7,72 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,3 Hz).

[00331] EM (ESI+): 189 [M+1]+

2) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-pirazol-1-ilfenil)metil-2-(hidroximetiI)feniI]-β-D-gIicopiranose

[00332] Empregando-se ácido 4-pirazoI-1-iI-feniIborônico, 1,1- anidro-1-C-[5-cIorometiI-2-(hidroximetiI)feniI]-2,3,4,6-tetra-O-acetiI-β-D- gIicopiranose e reagentes apropriados, o mesmo procedimento como empregado no ExempIo 9 foi repetido para fornecer o composto do títuIo.

[00333] 1H-RMN (CD3OD): 3,40 - 3,52 (1H, m), 3,61 - 3,70 (1H, m),3,72 - 3,85 (4H, m), 4,05 (2H, s), 5,11 (2H, dd, J = 12,6, 19,8 Hz), 6,46 - 6,52 (1H, m), 7,19 - 7,39 (5H, m), 7,59 - 7,72 (3H, m), 8,12 - 8,17 (1H, m).

[00334] EM (ESI+): 425 [M+1]+

Exemplo 15 1,1 -Anidro-1-C-[5-(4-metoxifenil)etil-2-(hidroximetil)fenil]-β-D- glicopiranose 1) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-metoxifenil)etil-2(hidroximetil)fenil]- 2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranose

[00335] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de 1,1- anidro-1-C-[5-clorometil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D- glicopiranose (200 mg, 0,41 mmol) em THF anidroso (1,0 ml), uma solução de THF de tetraclorocuprato de lítio (0,1 M, 0,124 ml, 0,012 mmol) e N-metilpirrolidinona (0,16 ml, 1,64 mmol) foram adicionados em gotas em temperatura ambiente. Uma solução de THF de brometo de 4-metoxibenzilmagnésio (0,25 M, 1,72 ml) foi adicionada em gotas durante 5 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante um dia e uma noite. Após a adição de 2N de ácido clorídrico (2 ml), a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna instantâneo (solução de desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (2:3)) para fornecer o composto do título (13 mg, 6%).

[00336] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,73 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,05 (3H, s),2,08 (3H, s), 2,80 - 2,95 (4H, m), 3,79 (3H, s), 4,01 - 4,07 (1H, m), 4,27 - 4,37 (2H, m), 5,13 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,21 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,27 - 5,34 (1H, m), 5,57 - 5,67 (2H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (2H, s), 7,25 - 7,26 (1H, m).

2) Síntese de 1,1-anidro-1-C-[5-(4-metoxifenil)etil-2-(hidroximetil)fenil]- β-D-glicopiranose

[00337] Empregando-se 1,1-anidro-1-C-[5-(4-metoxifetil)etil-2- (hidroxime-til)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranose e reagentes apropriados, o mesmo procedimento como empregado no Exemplo 9 foi repetido para fornecer o composto do título.

[00338] 1H-RMN (CD3OD): 2,70 - 2,90 (4H, m), 3,38 - 3,44 (1H, m),3,57 - 3,78 (8H, m), 5,02 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,07 (1H, d, J = 12,3 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,10 (2H, m), 7,15 (1H, s).

[00339] EM (ESI+): 402 [M]+

[00340] As Tabelas 1-1 e 1-2 mostram as fórmulas estruturais dos compostos preparados nos exemplos acima. Os compostos listados nas Tabelas 1-3 a 1-8 podem também ser facilmente preparados da mesma maneira como mostrado nos exemplos acima ou esquemas de produção com ou sem menores modificações óbvias para aqueles versados na técnica Tabela 1-1

Tabela 1-2

Tabela 1-3

Tabela 1-4

Tabela 1-5

Tabela 1-6

Tabela 1-7

Tabela 1-8

Tabela 1-9

Legenda: Example: Exemplo

Exemplo de Teste 1 Avaliação da atividade inibitória contra captação de metil-g-D- glicopiranosídeo de co-transportador de Na+-glicose humano (SGLT1 e SGLT2) 1) Construção de vetor de expressão de SGLT1 humano

[00341] cDNA de SGLT1 humano foi amplificado por PCR com uma biblioteca de cDNA derivada de intestino delgado humano (Clontech) como um modelo, iniciadores de DNA sintéticos e KOD+ DNA Polimerase (Toyobo Co., Ltd., Japão). O cDNA amplificado foi inserido no vetor pcRII-Topo empregando-se um kit Topo TA Cloning Dual Promoter (Invitrogen). Células competentes de E. coli (Invitrogen, TOP10) foram transformadas com o vetor de plasmídio, cultivadas em meio LB contendo ampicilina (50 mg/L) para desenvolver clones resistentes à ampicilina. O vetor de plasmídeo contendo cDNA de SGLT1 humano foi purificado a partir do clone de uma maneira padrão (veja Maniatis e outros, Molecular Cloning). Sítios de reconhecimento de enzima de restrição adicionados ao cDNA de SGLT1 humano (Eco RI na extremidade 5', Hind III na extremidade 3') foram amplificados por PCR com o vetor de plasmídeo como um modelo, iniciadores de DNA sintéticos contendo um sítio de reconhecimento de enzima de restrição adicional, e KOD+ DNA Polimerase. Este cDNA amplificado foi digerido com Eco RI e Hind III e ligado no vetor de expressão pcDNA3,1(-) (Invitrogen) digerido com Eco RI e Hind III por um kit Rapid DNA Ligation (Roche Diagonostics). Células competentes de E. coli (Invitrogen, DH5α) foram transformadas com o vetor de expressão ligado e desenvolvidas em meio LB contendo ampicilina. O vetor de expressão de SGLTl humano foi purificado a partir do clone resistente à ampicilina de uma maneira padrão.

2) Construção de vetor de expressão de SGLT2 humano

[00342] cDNA de SGLT2 humano foi amplificado por PCR com uma biblioteca de cDNA derivada de rim humano (Clontech) como um modelo, iniciadores de DNA sintéticos e KOD+ DNA Polimerase. O cDNA amplificado foi inserido no vetor pcRII-Topo empregando-se um kit Topo TA Cloning Dual Promoter. Células competentes de E. coli (TPO1O) foram transformadas com o vetor de plasmídeo, cultivadas em meio LB contendo ampicilina (50 mg/L) para desenvolver clones resistentes à ampicilina. O vetor de plasmídeo contendo cDNA de SGLT2 humano foi purificado a partir do clone de uma maneira padrão. Sítios de reconhecimento de enzima de restrição adicionados ao cDNA de SGLT2 humano (Xho I na extremidade 5', Hind III na extremidade 3') foram amplificados por PCR com o vetor de plasmídeo como um modelo, iniciadores de DNA sintéticos contendo um sítio de reconhecimento de enzima de restrição adicional e KOD+ DNA Polimerase. Este cDNA amplificado foi digerido com Xho I e Hind III, e ligado no vetor de expressão pcDNA3,1(-) digerido com Xho I e Hínd III empregando-se um kit Rapid DNA Ligation. Células competentes de E. coli (DH5a) foram transformadas com o vetor de expressão ligado e desenvolvidas em meio LB contendo ampicilina. O vetor de expressão de SGLT2 humano foi purificado a partir do clone resistente à ampicilina de uma maneira padrão.

3) Estabelecimento de linhagen celulares estavelmente expressando SGLT1 humano ou SGLT2 humano

[00343] O vetor de expressão de SGLT1 humano ou o vetor de expressão de SGLT2 humano foi digerido com a enzima de restrição Pvu I e transfectado nas células CHO-K1 com FuGENE (Roche Diagonostics). Após a transfecção, as células foram cultivadas a 37°C na presença de 5% de CO2 durante cerca de 3 semanas em meio DMEM (Gibco) contendo penicilina (50 U/ml, SIGMA), estreptomicina (50 mg/L, SIGMA), geneticina (200 mg/L, Nacalai Tesque, Inc., Japão) e 20% de soro bovino fetal para obter clones resistentes à geneticina. Entres estes clones, clones estavelmente expressando SGLT1 humano ou SGLT2 humano foram selecionados pela avaliação da atividade de captação dependente de sódio de açúcar (metil-a-D- glicopiranosídeo).

4) Avaliação da atividade inibitória contra captação de metil-a-D- glicopiranosídeo

[00344] Linhagens celulares estavelmente expressando CHO de SGLT1 humano ou SGLT2 humano foram semeadas em placas de cultura de cavidade 96 em uma densidade de 30.000 a 40.000 células/cavidade e cultivadas durante 4 a 6 dias. O meio nestas placas foi removido e substituído por 150 μL/cavidade de tampão de pré- tratamento (isto é, um tampão contendo 140 mM de cloreto de colina, 2 mM de cloreto de potássio, 1 mM de cloreto de cálcio, 1 mM de cloreto de magnésio, 10 mM de ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1- piperazinil]etanossulfônico e tris(hidroximetil)aminometano, pH 7,4), e as placas foram incubadas a 37°C durante 20 minutos. O tampão de pré-tratamento nas placas foi removido, substituído por 50 μL/cavidade de tampão de pré-tratamento fresco, e as placas foram incubadas a 37°C durante 20 minutos. Metil-a-D-(U-14C)glicopiranosídeo (6,3 ml,Amersham Pharmacia Biotech, 200 mCi/L) foi adicionado e misturado com 100 ml de tampão (isto é, um tampão contendo 140 mM de cloreto de sódio, 2 mM de cloreto de potássio, 1 mM de cloreto de cálcio, 1 mM de cloreto de magnésio, 1 mM de metil-a-D- glicopiranosídeo, 10 mM de ácido [4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanossulfônico e tris(hidroximetil)aminometano, pH 7,4), que foi empregado como tampão de captação. Compostos de teste foram dissolvidos no tampão de captação e estas soluções de composto de teste foram empregadas para avaliação da atividade inibitória. Tampão de captação sem um composto de teste foi empregado como uma solução de controle. Além disso, para uso em medição de captação de referência na ausência de sódio, solução livre de sódio foi preparada da mesma maneira para conter 140 mM de cloreto de colina no lugar de cloreto de sódio. O tampão de pré- tratamento foi removido de cada cavidade das placas e substituído por 35 μL/cavidade de soluções de composto de teste, solução de controle ou solução livre de sódio, e as placas foram incubadas a 37°C durante 45 minutos. A soluções foram removidas e substituídas por 300 μL/cavidade de tampão de lavagem (isto é, um tampão contendo 140 mM de cloreto de colina, 2 mM de cloreto de potássio, 1 mM de cloreto de cálcio, 1 mM de cloreto de magnésio, 10 mM de metil-a-D- glicopiranosídeo, 10 mM de ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-- piperazinil]etanossulfônico e tris(hidroximetil)aminometano, pH 7,4). O tampão de lavagem foi removido imediatamente. Este procedimento de lavagem foi repetido mais uma vez, e uma solução de lise celular (1 M de hidróxido de sódio, 0,1% de lauril sulfato de sódio) foi adicionada em um volume de 30 μL por cavidade para solubilizar as células. 2 M de ácido clorídrico (15 μL) foram adicionados ao lisado celular em cada cavidade, e 40 μL de uma solução resultante foram transferidos para uma LumaPlate (Packard). A LumaPlate foi deixada durante a noite em temperatura ambiente para evaporar o solvente. As amostras sobre a placa foram avaliadas quanto a sua radioatividade com um TopCount NXT (Packard). Assumindo que o valor obtido por subtração do nível de captação de referência do nível de captação da amostra de controle foi fixado em 100%, a concentração requerida para compostos de teste para causar 50% de inibição do nível de captação (valor de IC50) foi calculada a partir da curva de inibição dependente de concentração empregando-se ELfit ver.3. Como um resultado, os compostos da presente invenção foram descobertos por exibir um efeito inibitório notável sobre SGLT2. A tabela seguinte mostra os valores de IC50 de compostos representativos da presente invenção, como medido para inibição de SGLT2.[Tabela 2]

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[00345] A presente invenção permite a provisão de compostos espirocetais, pró-fármacos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que têm um efeito inibitório excelente sobre a atividade de SGLT2. Os compostos da presente invenção são também eficazes como agentes profiláticos ou terapêuticos para diabetes, doença relacionada ao diabetes ou complicações diabéticas.

Claims (11)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):

na qual R1, R2, R3 e R4 são átomos de hidrogênio ou um grupo C1C4 alquila; Ar1 representa um anel benzeno, um anel tiofeno ou um anel pirazina, em que os anéis benzeno, tiofeno e pirazina podem ser substituídos com um ou mais substituintes; em que o substituinte opcionalmente presente em Ar1 é independentemente selecionado de um grupo C1-C6-alquila que pode ser substituído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos hidróxi, um grupo C3-C8-cicloalquila, um grupo C2-C6-alquenila, um grupo C2-C6-alquinila, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo carboxila, um grupo C1-C6-alcóxi, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo C1-C6-alquiltio, um grupo C1-C6- alquilsulfonila, -NHRg, um grupo C1-C6-alquilcarbonila, um grupo C1- C6-alcoxicarbonila, um grupo C1-C3-alquilenodióxi, e um grupo heterociclilóxi; Q representa -CH2-, -O-, ou -CH2CH2-; n é 1; A representa fenila, benzotifenila, indolila, piridila ou naftila, em que os grupos fenila, benzotifenila, indolila, piridila e naftila podem ser substituídos com um ou mais substituintes, em que o substituinte opcional presente em A é independentemente selecionado de um grupo C1-C6 alquila que pode ser substituído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos hidróxi, um grupo C3-C8 cicloalquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo carboxila, um grupo C1-C6 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais grupos fenila, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo C1-C6 alquilsulfonila, -NHRg, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um grupo C1-C3 alquilenodióxi, e um grupo heterociclilóxi; Rg representa um grupo C1-C6 alquilcarbonila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ar1 é um grupo fenileno ou um grupo tienileno, cada um dos quais pode ser substituído com um ou mais substituintes, em que o substituinte opcionalmente presente em Ar1 é como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Ar1 tem o substituinte -Q-A em seu átomo de anel que é 2 átomos à parte do átomo de anel diretamente ligado ao grupo glucitol substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser representado pela Fórmula (Ia):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado de: 1,1-anidro-1-C-[5-(4-etilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β-D- glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(2-benzotiofenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]- β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-metoxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β- D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-isopropilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]- β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-ciclopropilfenil)metil-2- (hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-n-propilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]- β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-etilfenil0xi)-2-(hidroximetil)fenil]-β-D- glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-etilfenil)metil-2-(2-hidroxietil)tiofen-3-il]- β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-bifenil)metil-2-hidroximetil]fenil]-β-D- glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)fenil)metil-2- (hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-((R)-tetraidrofuran-3-ilóxi)fenil)metil-2- (hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose, 1,1 -anidro-1-C-[5-(4-etinilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β- D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-hidroxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β- D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-pirazol-1-ilfenil)metil-2- (hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-metoxifenil)etil-2-(hidroximetil)fenil]-β- D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-metilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β- D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(3-acetamidofenil)metil-2- (hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(3,4-metilenodioxifenil)metil-2- (hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-cianofenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β- D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(3,4-diclorofenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]- β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-etoxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β- D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-trifluorometilfenil)metil-2- (hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-trifluorometoxifenil)metil- 2(hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-metilsulfanilfenil)metil-2- (hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-clorofenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β- D-glicopiranose, 1,1 -anidro-1-C-[5-(naftalen-2-il)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β- D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-hidroximetilfenil)metil-2- (hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-fluorofenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β- D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(2-metilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β- D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(3-metilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β- D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(3-benziloxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]- β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(2,4-difluorofenil)metil-2- (hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-(2-fluoroetil)fenil)metil-2- (hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(piridin-3-il)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β-D- glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-metanossulfonilfenil)metil-2- (hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(piridin-4-il)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β-D- glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(1H-indol-2-il)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β- D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(3-hidroxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β- D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-vinilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β-D- glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-metoxicarbonilfenil)metil-2- (hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-carboxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]- β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-(2,2-difluoroetil)fenil)metil-2- (hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-etilfenil)metil-2-(hidroximetil)-4- metilfenil]-β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)metil-2- (hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-etilfenil)metil-2-(hidroximetil)pirazin-3- il]-β-D-glicopiranose, 1,1-anidro-1-C-[5-(4-acetilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β- D-glicopiranose, e 1,1-anidro-1-C-[5-(4-(1-hidroxietil)fenil)metil-2- (hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser 1,1-anidro-1-C-[5- (4-etinilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-β-D-glicopiranose, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela Fórmula (Ib):

na qual n é 1; Ar1 representa um anel benzeno, anel tiofeno ou anel piridina, em que os anéis benzeno, tiofeno e piridina podem ser substituídos com um ou mais substituintes, em que o substituinte opcionalmente presente em Ar1 é como definido na reivindicação 1; W representa -O-Z ou um átomo de halogênio; Z representa um átomo de hidrogênio, um grupo acila ou um grupo benzila; e P1, P2, P3 e P4 são cada qual independentemente selecionados de um átomo de hidrogênio, um grupo acila ou um grupo benzila.

8. Composição farmacêutica para uso como um inibidor de co-transportador de Na+-glicose, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composição farmacêutica para uso na prevenção ou tratamento de diabetes, hiperglicemia, complicações diabéticas induzidas pela mesma, ou obesidade, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que diabetes é diabetes melito dependente de insulina (diabetes tipo I) ou diabetes melito não dependente de insulina (diabetes tipo II).

11. Uso de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de diabetes, complicações diabéticas induzidas por hiperglicemia ou obesidade.