BR112021000139A2 - Métodos de tratamento da hfpef empregando dapagliflozina e composições compreendendo a mesma - Google Patents

Abstract

a invenção refere-se a métodos para o tratamento e/ou prevenção da hfpef e/ou pelo menos uma doença, distúrbio e/ou afecção associada a esta em pacientes pelo uso de dapagliflozina e composições compreendendo a mesma.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “MÉTO- DOS DE TRATAMENTO DA HFPEF EMPREGANDO DAPAGLIFLO- ZINA E COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO A MESMA”.

BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[0001] São divulgados no presente documento compostos, compo- sições e métodos para o tratamento da insuficiência cardíaca com fra- ção de ejeção preservada (HFPEF) em pacientes não diabéticos.

[0002] A insuficiência cardíaca (HF) é uma síndrome cardíaca com- plexa que afeta aproximadamente 38 milhões de pessoas em todo o mundo (Braunwald, Lancet, 385 (9970): 812-824 (28 de fevereiro de 2015)), com mais de 1 milhão de hospitalizações anualmente nos Esta- dos Unidos e na Europa (Ambrosy et al., Journal of the American College of Cardiology, 63(2): 1123-1133 (1 de abril de 2014)). A HF é caracterizada por anormalidades estruturais e/ou da função cardíaca que prejudicam a capacidade do coração de se encher com ou ejetar sangue. A síndrome clínica da HF pode resultar de doença miocárdica do ventrículo esquerdo (VE) ou de anormalidades funcionais do VE. As manifestações fundamentais da HF podem incluir dispneia, fadiga e/ou retenção de líquidos, o que pode levar à congestão pulmonar e/ou edema periférico (Yancy et al., Circulation, 136: e137-e161. (2017)).

[0003] A HF pode ser classificada em dois subtipos, HF com fração de ejeção reduzida (HFrEF) e HF com fração de ejeção preservada (HFPEF). A fração de ejeção (FE ou FEVE) é a porcentagem do volume diastólico final do sangue ejetado da câmara do VE a cada batimento cardíaco e, portanto, é uma medida quantitativa da função cardíaca. HFPEF é responsável por aproximadamente metade de todos os casos de HF e é uma das principais causas de morbidade e mortalidade car- diovascular (CV) (Oktay, Rich e Shaw, Curr Heart Fail Rep., 10(4):10.1007/s11897-013-0155-7 (2013)). O risco de mortalidade por

HFPEF é alto, com uma taxa de mortalidade anual de até 15% em am- bientes comunitários (Lam et al., Eur J. Heart Failure, 13:18-28 (2011)). Estudos epidemiológicos também descobriram que os pacientes com HFPEF são predominantemente idosos e mulheres, com alta prevalên- cia de comorbidades como hipertensão, doença arterial coronariana (CAD), diabetes mellitus (DM), obesidade, anemia, doença renal crônica (CKD), fibrilação atrial e doença pulmonar obstrutiva crônica (Fonarow et al., J Am College of Cardiology, 5 (8):768-777 (2007)).

[0004] O diagnóstico e a avaliação de pacientes com HFPEF geral- mente incluem imagiologia do coração e exame físico, que podem for- necer informações importantes sobre a gravidade das anormalidades estruturais e/ou cardíacas. Pacientes com HFPEF têm doença cardíaca estrutural e uma FE > 40% (Yancy et al. J Am Coll Cardiol, 62 (16):1495- 539 (2013)). A FE pode ser determinada por ecocardiografia. Além disso, a medição do peptídeo natriurético tipo B (BNP) e proBNP N-ter- minal (NT-proBNP) circulante, em combinação com outras comorbida- des, pode auxiliar no diagnóstico de HFPEF, uma vez que estes neuro- hormônios cardíacos são liberados por cardiomiócitos em resposta ao estiramento do VE (Lam & Lim, Cardiology Advisor (2016); Grantham & Burnett, Circulation, 96: 388 – 390 (1997); Maisel et al., N Engl J Med, 347:161–7 (2002)).

[0005] Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose do tipo 2 (SGLT2) são uma classe de agentes redutores da glicose que melhoram o controle glicêmico com um baixo risco de hipoglicemia, independente da secreção de insulina, proporcionando uma redução na pressão arte- rial, peso corporal e níveis de ácido úrico (Inzucchi et al., Diabetes & Vascular Dis Res., 12(2):90-100 (2015)). Os inibidores do SGLT2 dimi- nuem a reabsorção da glicose renal, aumentando desse modo a excre- ção da glicose urinária (Id.). Adicionalmente, os inibidores do SGLT2 diminuem a rigidez vascular e melhoram a função endotelial.

[0006] A dapagliflozina é um inibidor potente, altamente seletivo e oralmente ativo do SGLT2 renal humano que baixa eficazmente a HbA1c com um baixo risco de induzir hipoglicemia. O tratamento com dapagliflozina mostrou reduzir o peso, pressão arterial sistólica, ácido úrico no sangue, albuminúria e reduz a rigidez arterial—todas as condi- ções que estão associadas a um risco CV aumentado (Shigiyama et al., Cardiovasc Diabetol, 16:84 (2017)). A estrutura química da dapagliflo- zina é:

[0007] Dados recentes de resultados de estudos CV de inibidores do SGLT2 empagliflozina e canagliflozina e estudos do mundo real, in- cluindo pacientes tratados com dapagliflozina, indicam que os inibidores do SGLT2 podem reduzir o risco de morte CV e hospitalização devido a HF em pacientes com diabetes tipo 2 (T2D) e HF, mas pouco se sabe sobre o efeito que os inibidores do SGLT2 podem ter em uma população de pacientes não diabéticos (Packer, Diabetes Obes Metab, 20: 1361– 1366 (2018)). As limitações associadas aos ensaios clínicos randomiza- dos, bem como aos estudos observacionais, são que apenas pacientes com T2D foram estudados, e que a proporção de pacientes com fração de ejeção reduzida (HFrEF) e HFPEF, respectivamente, é desconhe- cida.

[0008] Não há tratamentos comprovados e eficazes para HFPEF que reduzam o risco de resultados como hospitalização ou morte por HF. O padrão atual de tratamento inclui o controle de fatores fisiológicos, tais como pressão arterial, frequência cardíaca, volume de sangue e is- quemia do miocárdio (Yancy et al., Circulation, 136: e137-e161. (2017); Litwin e Grossman, JACC, 22(4):49A-55A (1993)). Assim, permanece a necessidade de compostos, composições e métodos melhorados para o tratamento de HFPEF. A presente invenção aborda estas necessida- des não atendidas.

BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO

[0009] A FIGURA 1 é um diagrama que ilustra o desenho do estudo geral do Exemplo 1.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0010] Resumidamente, são divulgados métodos para tratar e/ou prevenir HFPEF e/ou pelo menos uma doença, distúrbio e/ou afecção associada a esta são divulgados, o método compreendendo a adminis- tração a um paciente com necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto escolhido de com- postos da Fórmula (I) (I) e seus profármacos.

[0011] Em algumas modalidades, o método é um método para tra- tamento da HFrEF.

[0012] Em algumas modalidades, o pelo menos um composto es- colhido dos compostos de Fórmula (I). Em algumas modalidades, o pelo menos um composto está na forma de um solvato farmaceuticamente aceitável, solvato misto ou complexo. Em algumas modalidades, o pelo menos um composto está na forma de um sólido não cristalino. Em al- gumas modalidades, o pelo menos um composto está na forma de um sólido cristalino.

[0013] Em algumas modalidades, o pelo menos um composto está na forma de um solvato de (S)-propilenoglicol ((S)-PG) que tem a estru- tura mostrada abaixo: .

[0014] Em algumas modalidades, o pelo menos um composto está na forma de um solvato de S-PG cristalino. Os métodos para a prepara- ção de um solvato (S)-PG de dapagliflozina, incluindo um solvato de S- PG cristalino, são fornecidos na Patente US No. 7,919,598.

[0015] Em algumas modalidades, o método compreende a adminis- tração a um paciente com necessidade do mesmo de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto escolhido de compostos da Fórmula (I) e profármacos dos mesmos, isoladamente ou em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico.

[0016] Em algumas modalidades, o método compreende a adminis- tração a um paciente com necessidade do mesmo de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de (1) pelo menos um composto escolhido de compostos da Fórmula (I) e profármacos dos mesmos e (2) pelo menos um outro agente terapêu- tico agente.

[0017] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de agentes antidiabéticos, agentes anti- obesidade, agentes anti-hiperlipidêmicos, agentes antiateroscleróticos,

agentes anti-hipertensivos, agentes antiplaquetários, agentes antitrom- bóticos e agentes anticoagulantes.

[0018] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de agentes antidiabéticos. Em algumas modalidades, o agente antidiabético é escolhido a partir de inibidores de SGLT2, biguanidas, sulfonilureias, inibidores de glicosidase, agonistas de PPAR γ, agonistas duplos de PPAR α/γ, inibidores de aP2, inibidores de DPP4, sensibilizadores de insulina, agonistas do receptor de peptí- deo-1 semelhante a glucagon (GLP-1), ativadores de glicocinase, inibi- dores de DGAT, antagonistas de CCR2, 11-β-HSD (hidroxiesteroide de- sidrogenase), insulina, meglitinidas, inibidores de PTP1B, inibidores da glicogênio fosforilase e inibidores da glicose-6-fosfatase. Em algumas modalidades, o agente antidiabético é escolhido a partir de biguanidas e inibidores de DPP4.

[0019] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é escolhido a partir de inibidores de SGLT2. Em algumas modalidades, o inibidor de SGLT2 é escolhido a partir daqueles divulgados na Patente US No 6,515,177, PCT/US03/15591, US 11/233,617, US 2006/0194809, US 2006/0063722 A1, PCT/US02/11066, US 2003/0064935, Patente US No. 6,774,112, US 2005/0209166, US 2006/0074031, US 2006/0035841, US 2006/0009400, US 2006/0025349, US 2006/0122126, US 2006/0019948, US 2006/0194809, WO 03/01180, Patente US No. 6,908,905, Patente US No. 6,815,428, Patente US No. 6,555,519, Patente US No. 6,683,056, EP 598359 A1 (JP 035988 e Pa- tente US No. 5,731,292), EP 0850948 A1 (Patente US No. 6,048,842), JP 09188625 A, JP 09124685 A, JP 09124684, EP 773226 A1 (Patente US No. 5,767,094), JP 08027006 A, EP 684254 A1, JP 10245391 (Dainippon), US 2005/0233982 (Boehringer Ingelheim Corp.), US 2005/0119192 (Kissei Pharmaceutical Co.), WO 2006/035796 (Kissei Pharmaceutical Co.), JP 2006/117651 (Taisho Pharmaceutical Co.), JP

2004/4359630 (Yamanouchi Pharmaceutical Co.), WO 2006/080421 (Chugai Seiyaku Kabushiki Kaishi), US 2005/0233988 (Tanabe Seiyaku Co.), WO 2005/012321 (Tanabe Seiyaku Co.), Patente US No. 7,015,201 (Ajinomoto Co.), WO 2006/058597 (Merck Patente GmbH), WO 2006/011469 (Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha), US 2003/0195235 (Johnson & Johnson) e WO 2006/037537 (Boehringer In- gelheim).

[0020] Em algumas modalidades, o inibidor de SGLT2 é escolhido daqueles divulgados em Tsujihara, K. et al., Chem. Pharm. Bull., 44:1174-1180 (1996); Hongu, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 46:22-33 (1998); Hongu, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 46:1545-1555 (1998); e Oku, A. et al., Diabetes, 48:1794-1800 (1999).

[0021] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é escolhido a partir de biguanidas. Em algumas modalidades, a biguanida é a met- formina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas moda- lidades, a biguanida é metformina HCl. Em algumas modalidades, a bi- guanida é fenformina.

[0022] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é escolhido a partir de sulfonilureias. Em algumas modalidades, a sulfonilureia é es- colhida de gliburida, glimepirida, glipizida, gliclazida e clorpropamida. Em algumas modalidades, a sulfonilureia é gliburida. Em algumas mo- dalidades, a sulfonilureia é glipizida.

[0023] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é escolhido a partir de inibidores de glicosidase. Em algumas modalidades, o inibi- dor de glicosidase é escolhido a partir de acarbose e miglitol.

[0024] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é escolhido a partir de agonistas de PPAR γ. Em algumas modalidades, o agonista PPAR γ é escolhido entre as tiazolidinedionas. Em algumas modalida- des, a tiazolidinediona é escolhida a partir da troglitazona (REZULIN® da Warner-Lambert, divulgada na Patente US No. 4.572.912), rosiglita- zona (SKB), pioglitazona (Takeda), MCC-555 da Mitsubishi (divulgado na Patente US No. 5,594,016), GL-262570 da Glaxo-Wellcome, englita- zona (CP-68722, Pfizer) ou darglitazona (CP-86325, Pfizer), isaglita- zona (MIT/J & J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), N,N-2344 (Dr. Reddy/NN) ou YM-440 (Yamanouchi).

[0025] Em algumas modalidades, a tiazolidinediona é escolhida a partir de pioglitazona e rosiglitazona. Em algumas modalidades, a tiazo- lidinediona é pioglitazona. Em algumas modalidades, a tiazolidinediona é rosiglitazona.

[0026] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é escolhido a partir de agonistas duplos de PPAR α/γ. Em algumas modalidades, o agonista duplo de PPAR α/γ é escolhido a partir de AR-HO39242 (As- tra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), bem como aqueles divulgados por Murakami et al., "A Novel Insulin Sen- sitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Recep- tor Alpha (PPAR alpha) e PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activa- tion on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabe- tes, 47:1841-1847 (1998), e na Patente US No. 6,414,002.

[0027] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é escolhido a partir de inibidores de aP2. Em algumas modalidades, o inibidor de aP2 é escolhido a partir daqueles divulgados na Patente US No. 6,548,529.

[0028] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é escolhido a partir de inibidores de DPP4. Em algumas modalidades, o inibidor de DPP4 é escolhido a partir daqueles divulgados na Patente US No. 6,395,767, WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIO- DRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIO- DRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-

il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina) (Novartis) como divul- gado por Hughes et al., Biochemistry, 38 (36):11597-11603 (1999), TSL- 225 (ácido triptofil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-3-carboxílico (divul- gado por Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 8:1537-1540 (1998); 2-cianopirrolididas e 4-cianopirrolididas como divulgado por Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 6 (22):1163-1166 e 2745- 2748 (1996).

[0029] Em algumas modalidades, o inibidor de DPP4 é escolhido de saxagliptina, vildagliptina, linagliptina, alogliptina e sitagliptina. Em algu- mas modalidades, o inibidor de DPP4 é escolhido de saxagliptina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o inibidor de DPP4 é saxagliptina. Em algumas modalidades, o inibidor de DPP4 é saxagliptina HCl.

[0030] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é escolhido a partir de meglitinidas. Em algumas modalidades, a meglitinida é esco- lhida a partir de repaglinida, nateglinida (Novartis) e KAD1229 (PF/Kis- sei). Em algumas modalidades, a meglitinida é repaglinida.

[0031] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é escolhido a partir de ativadores de glicocinase e/ou inibidores de DGAT-1. Em al- gumas modalidades, o ativador de glicocinase é escolhido a partir da- queles divulgados em WO 2008/005964. Em algumas modalidades, o inibidor DGAT-1 é escolhido a partir daqueles divulgados em US2008/0090876A1.

[0032] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é escolhido a partir de insulina e agonistas do receptor de GLP-1. Em algumas mo- dalidades, o agente antidiabético é insulina.

[0033] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é escolhido a partir de metformina, fenformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipi- zida, exenatida, clorpropamida, gliclazida, saxagliptina, sitagliptina, vil- dagliptina, acarbose, miglitol, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona,

pioglitazona, MCC-555, insulina, GL-262570, isaglitazona, englitazona, darglitazona, JTT-501, N,N-2344, L895645, YM-440, R-119702, N,N- 2344, YM-440, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR- HO39242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902 e NVP-DPP- 728A.

[0034] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de agentes antiobesidade. Em algumas modalidades, o agente antiobesidade é escolhido a partir de agonistas adrenérgicos beta 3, inibidores de lipase, inibidores de reabsorção de serotonina (e dopamina), modulador do receptor da tireoide beta, anta- gonistas do receptor MCH-1, agonistas do receptor 5-HT2c, agentes anorexígenos, Antagonistas do neuropeptídeo Y (NPY), Análogos da leptina, agonistas do receptor MC4 e antagonistas do receptor de cana- binoide.

[0035] Em algumas modalidades, o agonista adrenérgico beta 3 é escolhido a partir de AJ9677 (Takeda/Dainippon), SB-418790, L750355 (Merck), CP331648 (Pfizer) e outros agonistas beta 3 conhecidos, como divulgado na Patente US Nos. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 e 5,488,064. Em algumas modalidades, o agonista adrenér- gico beta 3 é escolhido a partir de AJ9677, L750355 e CP331648.

[0036] Em algumas modalidades, o inibidor da lipase é escolhido a partir de orlistate e ATL-962 (Alizyme). Em algumas modalidades, o ini- bidor da lipase é orlistate.

[0037] Em algumas modalidades, o inibidor de reabsorção da sero- tonina (e dopamina) é escolhido de topiramato (Johnson & Johnson), AXOKINE® (Regeneron) e tetra-hidrolipostatina. Em algumas modali- dades, o inibidor da reabsorção da serotonina (e dopamina) é o topira- mato.

[0038] Em algumas modalidades, o modulador do receptor da tire-

oide beta é escolhido a partir de ligantes do receptor da tireoide con- forme divulgado em WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) e WO 00/039077 (KaroBio). Em algumas modalidades, o modulador do receptor da tireoide beta é escolhido a partir de compostos divulgados em WO 99/00353 e WO 00/039077.

[0039] Em algumas modalidades, o agente anorexígeno é escolhido a partir de fenilpropanolamina e mazindol.

[0040] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de agentes anti-hiperlipidêmicos. Em al- gumas modalidades, o agente hiperlipidêmico é escolhido a partir de inibidores de HMG CoA redutase. Em algumas modalidades, o inibidor de HMG-CoA redutase é escolhido a partir da mevastatina e compostos relacionados, como divulgado na Patente US No. 3,983,140, lovastatina (mevinolina) e compostos relacionados como divulgado na Patente US No. 4,231,938, pravastatina e compostos relacionados, tal como divul- gado na Patente US No. 4,346,227, sinvastatina e compostos relacio- nados como divulgado nas Patentes US Nos. 4,448,784 e 4,450,171, e rosuvastatina e compostos de estatina relacionados divulgados na Pa- tente US No. 5,753,675.

[0041] Em algumas modalidades, o inibidor de HMG-CoA redutase é escolhido a partir de análogos de pirazol de derivados de mevalono- lactona, como divulgado na Patente US No. 4,613,610, análogos de in- deno de derivados de mevalonolactona como divulgado no pedido PCT WO 86/03488, 6-[2-(pirrol-1-il)-alquil)piran-2-onas substituídas e seus derivados como divulgado na Patente US No. 4,647,576, dicloroacetato de SC-45355 da Searle (um derivado de ácido pentanodioico 3-substi- tuído), análogos de imidazol de mevalonolactona como divulgado no pe- dido PCT WO 86/07054, derivados de ácido 3-carboxi-2-hidroxi-pro- pano-fosfônico como divulgado na Patente Francesa No. 2,596,393, de- rivados 2,3-dissubstituídos de pirrol, furano e tiofeno como divulgado no

Pedido de Patente Europeia No. 0221025, análogos de naftila de meva- lonolactona como divulgado na Patente US No. 4,686,237, octahidro- naftalenos, tal como divulgado na Patente US No. 4,499,289, análogos ceto de mevinolina (lovastatina) como divulgado no Pedido de Patente Europeia No. 0142146A2, e derivados de quinolina e piridina divulgados na Patente US Nos. 5,506,219 e 5,691,322, e compostos de ácido fos- fínico divulgados em GB 2205837.

[0042] Em algumas modalidades, o inibidor da HMG-CoA redutase é escolhido a partir de mevastatina, lovastatina (mevinolina), pravasta- tina, sinvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, pitavastatina, nisvastatina, itavastatina e rosuvastatina.

[0043] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de agentes anti-hipertensivos. Em algu- mas modalidades, o agente anti-hipertensivo é escolhido a partir de blo- queadores beta adrenérgicos, bloqueadores do canal de cálcio (tipo L e/ou tipo T), diuréticos, inibidores de renina, inibidores de ACE, antago- nistas do receptor AT-1, antagonistas do receptor ET, tal como divul- gado na Patente US Nos. 5,612,359 e 6,043,265, antagonista Dual ET/AII tal como divulgado em WO 00/01389, inibidores da endopepti- dase neutra (NEP), inibidores da vasopepsidase e nitratos.

[0044] Em algumas modalidades, o agente anti-hipertensivo é es- colhido a partir de bisoprolol, carvedilol, succinato de metoprolol, diltia- zem, verapamil, nifedipina, amlodipina, mibefradil, clorotiazida, hidroclo- rotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclo- rotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, tricrinafeno de ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona, torsemida, indapamida, meto- lazona, triamtereno, eplerenona, captopril, zofenopril, fosinopril, enala- pril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril,

perindopril, trandolapril, losartana, irbesartana, valsartana, candesar- tana, sitaxsentana, atrasentana, omapatrilat, gemopatrilat, hidralazina, dinitrato de isossorbida, nitroglicerina e nitroprussiato.

[0045] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de agentes antiplaquetários. Em algu- mas modalidades, o agente antiplaquetário é escolhido a partir de clopi- dogrel, ticlopidina, prasugrel e aspirina.

[0046] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de agentes antitrombóticos e agentes anticoagulantes. Em algumas modalidades, o agente antitrombótico e/ou agente anticoagulante é escolhido a partir de inibidores da trom- bina, inibidores da agregação plaquetária, inibidores de PAI-1, inibido- res da α-2-antiplasmina, antagonistas do receptor do tromboxano, mi- méticos da prostaciclina e inibidores da fosfodiesterase (PDE).

[0047] Em algumas modalidades, o agente antitrombótico e/ou agente anticoagulante é escolhido a partir de clopidogrel, ticlopidina, prasugrel (Eli Lilly), XR-330, T-686, anticorpo anti-α-2-antiplasmina, ife- trobana, dipiridamol, cilostazol, aspirina, ifetrobana, picotamida e cetan- serina.

[0048] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de inibidores de HMG CoA redutase, inibidores de esqualeno sintetase, derivados de ácido fíbrico, aspirina, sequestrantes dos ácidos biliares, inibidores de ACAT, reguladores po- sitivos da atividade do receptor de LDL, inibidores de absorção de co- lesterol, inibidores da proteína de transferência de colesteril (CETP), ini- bidores do cotransportador de ácidos biliares/Na+ ileal, fitoestrogênio, inibidores da absorção do colesterol beta-lactama, reguladores positivos de HDL, agonistas de PPAR α, agonistas de FXR, promotores de cata- bolismo de LDL, indutores do receptor de LDL, glicosídeos esteroidais, anti-oxidantes, agentes anti-homocisteína, isoniazidas, inibidores da

HMG-CoA sintase, inibidores da lanosterol desmetilase, agonistas do PPAR δ, proteína de ligação ao elemento regulador de esterol I (SREBP-1), bloqueadores beta adrenérgicos, bloqueadores dos canais de cálcio (tipo L e/ou tipo T), diuréticos, inibidores de renina, inibidores de ACE, antagonistas do receptor AT-1, antagonistas do receptor ET, antagonistas Dual ET/AII, inibidores da endopeptidase neutra (NEP), ini- bidores da vasopeptidase (inibidores Dual NEP-ACE) e nitratos.

[0049] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de inibidores da esqualeno sintetase. Em algumas modalidades, o inibidor da esqualeno sintetase é escolhido a partir de α-fosfono-sulfonatos divulgados na Patente US No. 5,712,396, aqueles divulgados por Biller et al., J. Med. Chem. Chem., 31:1869-1871 (1998) incluindo isoprenoide (fosfinil-metil)fosfonatos, bem como outros inibidores de esqualeno sintetase conhecidos, por exemplo, como divul- gado na Patente US Nos. 4,871,721 e 4,924,024 e em Biller, S. A. et al., Current Pharmaceutical Design, 2:1-40 (1996).

[0050] Em algumas modalidades, o inibidor de esqualeno sintetase é escolhido a partir dos pirofosfatos terpenoides divulgados por Ortiz de Montellano, P. et al., J. Med. Chem., 20:243-249 (1977), o análogo de farnesil-difosfato A e pirofosfato de pré-escaleno (PSQ-PP) como divul- gado por Corey et al., J. Am. Chem. Chem. Soc., 98:1291-1293 (1976), fosfinilfosfonatos relatados por McClard, R. W. et al., J. Am. Chem. Chem. Soc., 109:5544 (1987) e ciclopropanos relatados por Capson, T. L., dissertação de Ph.D., junho de 1987, Dept. Med. Chem. U do Utah, Resumo, Índice, pp. 16, 17, 40-43, 48-51, Sumário.

[0051] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de derivados de ácidos fíbricos. Em al- gumas modalidades, o derivado de ácido fíbrico é escolhido a partir da- queles divulgados na Patente US No. 3,674,836, sequestradores de áci- dos biliares, derivados de poli(dialilmetilamina) tais como divulgados na

Patente US No. 4,759,923, poli(cloreto de dialildimetilamônio) de amina quaternária e ionenos, tal como divulgados na Patente US No. 4,027,009.

[0052] Em algumas modalidades, o derivado de ácido fíbrico é es- colhido a partir de fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, cipro- fibrato, clinofibrato, probucol, colestiramina, colestipol, DEAE-Sephadex (SECHOLEX®, Policexide), colestagel (Sankyo/GeltexBIL®), LIPOSTA- BIL® (Rhone-Poulenc), EISAI® E-5050 (um derivado de etanolamina N- substituído), imanixil (HOE-402), tetra-hidrolipstatina (THL), istigmasta- nilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyokuene azul), Ajinomoto AJ-814 (derivado azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, CL-277,082 e CL-283,546 da American Cyanamid (de- rivados de ureia dissubstituídos), ácido nicotínico (niacina), acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminossalicílico, aspirina. Em algumas mo- dalidades, o derivado de ácido fíbrico é escolhido a partir de probucol e gemfibrozil.

[0053] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de inibidores de acil-CoA: colesterol O- acil transferase (ACAT). Em algumas modalidades, o inibidor de ACAT é escolhido a partir daqueles divulgados em Drugs of the Future, 24:9- 15 (1999) (Avasimibe); Nicolosi et al., "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Atherosclerosis (Shannon, Irel.), 137 (1):77-85 (1998); Ghis- elli, G., "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhib- itor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Cardiovasc. Drug Rev., 16 (1):16-30 (1998); Smith, C. et al., "RP 73163: a bioavail- able alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Bioorg. Med. Chem. Lett., 6 (1):47-50 (1996); Krause, B. R. et al., Chapter 6: "ACAT Inhibi- tors: Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic and Anti-Atherosclerotic

Activities in Experimental Animals", Inflammation: Mediators and Path- ways, CRC Press, Inc., publ., Ruffolo, Jr., R. R. et al., eds., pp. 173-198 (1995); Sliskovic et al., "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Curr. Med. Chem., 1 (3):204-225 (1994); Stout et al., "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholester- olemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regu- lating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT).

7. Development of a series of substituted N-phenyl-N′-[(1-phenylcyclo- pentyl)-methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Chemtracts: Org. Chem., 8 (6):359-362 (1995) ou TS-962 (Taisho Phar- maceutical Co. Ltd), bem como F-1394, CS-505, F-12511, HL-004, K- 10085 e YIC-C8-434.

[0054] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de reguladores positivos do receptor de LDL. Em algumas modalidades, os reguladores positivos do receptor de LDL são escolhidos a partir de MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) e LY295427 (Eli Lilly).

[0055] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de inibidores da absorção do colesterol. Em algumas modalidades, o inibidor da absorção do colesterol é esco- lhido a partir de SCH48461 (ezetimiba) da Schering-Plough, bem como aqueles divulgados em Atherosclerosis, 115:45-63 (1995) e J. Med. Chem., 41:973 (1998).

[0056] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de inibidores da proteína de transferên- cia de colesteril (CETP). Em algumas modalidades, o inibidor da prote- ína de transferência de colesteril (CETP) é escolhido a partir de CP- 529,414 da Pfizer, bem como aqueles divulgados em WO/0038722 e em EP 818448 (Bayer) e EP 992496, eSC-744 e SC-795 da Pharmacia, como bem como CETi-1 e JTT-705.

[0057] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de compostos de fitoestrogênio. Em al- gumas modalidades, o composto de fitoestrogênio é escolhido a partir daqueles divulgados em WO 00/30665 incluindo proteína de soja iso- lada, concentrado de proteína de soja ou farinha de soja, bem como uma isoflavona, como genisteína, daidzeína, gliciteína ou equol, ou fito- esteróis, fitoestanol ou tocotrienol como divulgado em WO 2000/015201.

[0058] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de inibidores da absorção do colesterol beta-lactama. Em algumas modalidades, o inibidor da absorção do co- lesterol beta-lactama é escolhido a partir daqueles divulgados em EP

675714.

[0059] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de reguladores positivos de HDL. Em algumas modalidades, o regulador positivo de HDL é escolhido a partir de agonistas de LXR.

[0060] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de agonistas de PPAR α e agonistas de FXR.

[0061] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de promotores do catabolismo de LDL. Em algumas modalidades, os promotores do catabolismo de LDL são escolhidos a partir daqueles divulgados em EP 1022272.

[0062] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de inibidores da permuta de prótons de sódio. Em algumas modalidades, os inibidores da permuta de prótons de sódio são escolhidos a partir daqueles divulgados em DE 19622222.

[0063] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de indutores do receptor de LDL e glico- sídeos esteroidais. Em algumas modalidades, os indutores do receptor de LDL e glicosídeos esteroides são escolhidos a partir daqueles divul- gados na Patente US No. 5,698,527 e GB 2304106.

[0064] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de antioxidantes. Em algumas modali- dades, o antioxidante é escolhido a partir de beta-caroteno, ácido ascór- bico, α-tocoferol, retinol e Vitamina C.

[0065] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de agentes anti-homocisteína. Em algu- mas modalidades, o agente anti-homocisteína é escolhido a partir de ácido fólico, um folato, Vitamina B6, Vitamina B12, Vitamina E e isonia- zida.

[0066] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de inibidores de lanosterol desmetilase. Em algumas modalidades, o inibidor de lanosterol desmetilase é esco- lhido a partir daqueles divulgados em WO 97/48701.

[0067] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de agonista de PPAR δ.

[0068] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir da proteína de ligação ao elemento re- gulador de esterol I (SREBP-1). Em algumas modalidades, a SREBP-1 é escolhida a partir daquelas divulgadas em WO 2000/050574, esfingo- lipídeo e esfingomielenase neutra (N-SMase) e seus fragmentos. Em algumas modalidades, a SREBP-1 é ceramida.

[0069] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é escolhido a partir de pravastatina, lovastatina, sinvasta- tina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, ezetimiba, niacina e colestagel.

[0070] Em algumas modalidades, o método compreende a adminis- tração a um paciente com necessidade do mesmo de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de (1) pelo menos um composto escolhido de compostos da Fórmula (I) e profármacos dos mesmos e (2) pelo menos uma biguanida e/ou pelo menos um inibidor de DPP4.

[0071] Em algumas modalidades, o método compreende a adminis- tração a um paciente com necessidade do mesmo de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto escolhido de compostos da Fórmula (I) e profármacos dos mesmos, isoladamente ou em combinação com pelo menos uma biguanida e/ou pelo menos um inibidor de DPP4.

[0072] Em algumas modalidades, o método compreende a adminis- tração a um paciente com necessidade do mesmo de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de (1) pelo menos um composto escolhido de compostos da Fórmula (I) e profármacos dos mesmos e (2) metformina.

[0073] Em algumas modalidades, o método compreende a adminis- tração a um paciente com necessidade do mesmo de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto escolhido de compostos da Fórmula (I) e profármacos dos mesmos, isoladamente ou em combinação com met- formina.

[0074] Em algumas modalidades, o método compreende a adminis- tração a um paciente com necessidade do mesmo de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de (1) pelo menos um composto escolhido de compostos da Fórmula (I) e profármacos dos mesmos e (2) saxagliptina.

[0075] Em algumas modalidades, o método compreende a adminis- tração a um paciente com necessidade do mesmo de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto escolhido de compostos da Fórmula (I) e profármacos dos mesmos, isoladamente ou em combinação com saxa- gliptina.

[0076] Em algumas modalidades, o método compreende a adminis- tração a um paciente com necessidade do mesmo de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de (1) pelo menos um composto escolhido de compostos da Fórmula (I) e profármacos dos mesmos, e (2) metformina e (3) saxagliptina.

[0077] Em algumas modalidades, o método compreende a adminis- tração a um paciente com necessidade do mesmo de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto escolhido de compostos da Fórmula (I) e profármacos dos mesmos, isoladamente ou em combinação com met- formina e saxagliptina.

[0078] Em algumas modalidades, a pelo menos uma doença, dis- túrbio e/ou afecção associada com HFPEF é escolhida a partir de dis- função do músculo esquelético, disfunção vascular, hipertensão, hiper- tensão pulmonar, insuficiência renal, anemia, fibrilação atrial e eventos cardiovasculares adversos maiores.

[0079] Em algumas modalidades, o evento cardiovascular adverso maior é escolhido a partir de infarto do miocárdio, acidente vascular ce- rebral, morte cardiovascular e hospitalização cardiovascular. Em algu- mas modalidades, a hospitalização cardiovascular está relacionada com a angina de peito instável ou estável, insuficiência cardíaca e/ou revas- cularização coronária.

[0080] Em algumas modalidades, o método melhora a função car- díaca diastólica. Em algumas modalidades, o método melhora a função cardíaca diastólica em comparação com o placebo. Em algumas moda- lidades, o método melhora a função cardíaca diastólica em comparação com o placebo quando adicionado ao padrão de tratamento. Em algu- mas modalidades, o método reduz a fibrose cardíaca. Em algumas mo- dalidades, o método reduz a fibrose cardíaca em comparação com o placebo. Em algumas modalidades, o método reduz a fibrose cardíaca em comparação com o placebo quando adicionado ao padrão de trata- mento. Em algumas modalidades, o método reduz a hipertrofia. Em al- gumas modalidades, o método reduz a hipertrofia em comparação com o placebo. Em algumas modalidades, o método reduz a hipertrofia em comparação com o placebo quando adicionado ao padrão de trata- mento.

[0081] Em algumas modalidades, o paciente é um paciente diabé- tico. Em algumas modalidades, o paciente é um paciente não diabético. Em algumas modalidades, o paciente tem Hemoglobina A1c (HbA1c) >11%. Em algumas modalidades, o paciente tem HbA1c na gama de 7,0 a 11%. Em algumas modalidades, o paciente tem HbA1c de <7,0%. Em algumas modalidades, o paciente tem HbA1c de <6,5%. Em algu- mas modalidades, o paciente tem HbA1c de <6%. Em algumas modali- dades, o paciente tem HbA1c de <5,7%. Em algumas modalidades, o paciente tem HbA1c na gama de 6,0 a 6,9%. Em algumas modalidades, o paciente tem HbA1c de 5,7 a 6,5%.

[0082] Em algumas modalidades, o paciente é do sexo masculino. Em algumas modalidades, o paciente é do sexo feminino. Em algumas modalidades, o paciente tem ≥40 anos de idade.

[0083] Em algumas modalidades, o paciente documentou o diag- nóstico de insuficiência cardíaca sintomática (New York Heart Associa- tion, ou NYHA, classe II-IV) antes do tratamento com os compostos, composição e métodos divulgados no presente documento. Em algu- mas modalidades, o paciente tem um histórico médico de sintomas e/ou sinais de insuficiência cardíaca ≥ 6 semanas com pelo menos necessi- dade intermitente de tratamento diurético antes do tratamento com os compostos, composição e métodos divulgados no presente documento.

[0084] Em algumas modalidades, o pelo menos um sintoma e/ou sinal de insuficiência cardíaca ser escolhido a partir de falta de ar, or- topneia, dispneia paroxística noturna, tolerância reduzida ao exercício, fadiga, cansaço, tempo aumentado para recuperação após o exercício, inchaço do tornozelo, pressão venosa jugular aumentada, reflexo hepa- tojugular, terceira bulha cardíaca (ritmo de galope), impulso apical des- locado lateralmente, ganho de peso (> 2 kg/semana), perda de peso (em HF avançada), perda de tecido (caquexia), falta de apetite, sopro cardíaco, edema periférico (tornozelo, sacral, escrotal), crepitações pul- monares, entrada de ar reduzida e som maciço à percussão nas bases do pulmão (derrame pleural), taquicardia, pulso irregular, taquipneia, respiração de Cheyne-Stokes, hepatomegalia, ascite, extremidades frias, oligúria e/ou pressão de pulso baixa.

[0085] Em algumas modalidades, o paciente tem fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥45%. Em algumas modalidades, o paciente tem fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50%. Em algumas modalida- des, o paciente tem fração de ejeção do ventrículo esquerdo dentro da gama de cerca de 40 a cerca de 49%.

[0086] Em algumas modalidades, a evidência de doença cardíaca estrutural compreende hipertrofia ventricular esquerda e/ou aumento do átrio esquerdo. Em algumas modalidades, a hipertrofia ventricular es- querda é definida pela espessura septal ou espessura da parede poste- rior ≥ 1,1 cm. Em algumas modalidades, o aumento do átrio esquerdo é definido pela largura do átrio esquerdo (diâmetro) ≥ 3,8 cm, compri- mento do átrio esquerdo ≥ 5,0 cm, área do átrio esquerdo ≥ 20 cm 2, volume do átrio esquerdo ≥55 mL e/ou índice do volume do átrio es- querdo ≥ 29 mL/m2.

[0087] Em algumas modalidades, a evidência de doença cardíaca estrutural é documentada por ecocardiograma e/ou imagiologia de res- sonância magnética cardíaca no período de 12 meses antes do trata- mento com os compostos, composição e métodos divulgados no pre- sente documento.

[0088] Em algumas modalidades, o paciente tem NT-pró-BNP de ≥ 300 pg/mL sem fibrilação/flutter atrial em curso antes do tratamento com os compostos, composição e métodos divulgados no presente docu- mento. Em algumas modalidades, o paciente tem NT-pró-BNP de ≥ 600 pg/mL com fibrilação/flutter atrial em curso antes do tratamento com os compostos, composição e métodos divulgados no presente documento.

[0089] Em algumas modalidades, o paciente não recebeu terapia intravenosa para insuficiência cardíaca, incluindo diuréticos, durante pelo menos 12 horas antes do tratamento com os compostos, composi- ção e métodos divulgados no presente documento. Em algumas moda- lidades, o paciente não recebeu terapia intravenosa para insuficiência cardíaca, incluindo diuréticos, durante pelo menos 24 horas antes do tratamento com os compostos, composição e métodos divulgados no presente documento.

[0090] Em algumas modalidades, o paciente não recebeu terapia com um inibidor de SGLT2 nas 4 semanas antes do tratamento com os compostos, composição e métodos divulgados no presente documento.

[0091] Em algumas modalidades, o paciente não tem diabetes mel- litus tipo 1.

[0092] Em algumas modalidades, o paciente não tem eGFR < 25 mL/min /1,73 m2 (fórmula CKD-EPI) (ver Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF 3rd, Feldman HI et al. “A new equation to estimate glomerular filtration rate.” Ann Intern Med. 5 de maio de 2009; 150(9):604-12).

[0093] Em algumas modalidades, o paciente não tem pressão san-

guínea (BP) sistólica < 95 mmHg em 2 medições consecutivas em inter- valos de 5 minutos antes do tratamento com os compostos, composição e métodos divulgados no presente documento.

[0094] Em algumas modalidades, o paciente não tem BP sistólica ≥ 160 mmHg se não estiver em tratamento com ≥ 3 medicamentos para redução da pressão arterial ou ≥ 180 mmHg independentemente dos tratamentos, em 2 medições consecutivas em intervalos de 5 minutos antes do tratamento com os compostos, composição e métodos divul- gados no presente documento.

[0095] Em algumas modalidades, o paciente não teve um infarto do miocárdio (MI), angina instável (UA), revascularização coronária (inter- venção coronária percutânea (ICP) ou enxerto de bypass da artéria co- ronária (CABG)), ablação de flutter/fibrilação atrial ou reparação/substi- tuição de válvula nas 12 semanas anteriores ao tratamento com os com- postos, composição e métodos divulgados no presente documento.

[0096] Em algumas modalidades, o paciente não tem revasculari- zação coronária planejada, ablação de flutter/fibrilação atrial ou repara- ção/substituição de válvula.

[0097] Em algumas modalidades, o paciente não teve um acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transiente (TIA) no período de 12 semanas anteriores ao tratamento com os compostos, composição e métodos divulgados no presente documento.

[0098] Em algumas modalidades, o paciente não tem diagnósticos alternativos ou concomitantes prováveis que na opinião do médico as- sistente podem ser responsáveis pelos sintomas e sinais de HF do pa- ciente (por exemplo, anemia, hipotireoidismo).

[0099] Em algumas modalidades, o paciente não tem um índice de massa corporal > 50 kg/m2.

[00100] Em algumas modalidades, o paciente não tem hipertensão pulmonar primária, embolia pulmonar crônica, doença pulmonar grave,

incluindo COPD (ou seja, requer oxigênio domiciliar, terapia com nebu- lização crônica ou terapia crônica com esteroides orais, ou hospitaliza- ção por agravamento da COPD exigindo assistência ventilatória no pe- ríodo de 12 meses antes do tratamento com os compostos, composição e métodos divulgados no presente documento).

[00101] Em algumas modalidades, o paciente não teve transplante cardíaco anterior ou doença cardíaca congênita complexa e não tem terapia de ressincronização cardíaca planejada.

[00102] Em algumas modalidades, o paciente não tem HF devido a cardiomiopatia infiltrativa conhecida (por exemplo, amiloide, sarcoide, linfoma, fibrose endomiocárdica), miocardite ativa, pericardite constri- tiva, tamponamento cardíaco, cardiomiopatia hipertrófica genética co- nhecida ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva, cardiomiopatia/displa- sia arritmogênica do ventrículo direito (C/DAVD) ou doença valvar pri- mária não corrigida.

[00103] Em algumas modalidades, o paciente não tem uma expecta- tiva de vida inferior a 2 anos devido a qualquer afecção não cardiovas- cular, com base no julgamento clínico do médico assistente.

[00104] Em algumas modalidades, o paciente não tem malignidade ativa que requer tratamento (com exceção de carcinomas de células ba- sais ou de células escamosas da pele).

[00105] Em algumas modalidades, o paciente não tem doença hepá- tica aguda ou crônica com comprometimento grave da função hepática (por exemplo, ascite, varizes esofágicas, coagulopatia).

[00106] Em algumas modalidades, o método reduz o tempo para a primeira ocorrência de morte CV em comparação com o placebo. Em algumas modalidades, o método reduz o tempo para a primeira ocor- rência de morte CV em comparação com o placebo quando adicionado ao padrão de tratamento. Em algumas modalidades, o método reduz o tempo para a primeira ocorrência de hospitalização por HF em compa- ração com o placebo. Em algumas modalidades, o método reduz o tempo até a primeira ocorrência de hospitalização por HF em compara- ção com o placebo quando adicionado ao padrão de tratamento. Em algumas modalidades, o método reduz o tempo para a primeira ocor- rência de uma visita urgente devida a HF em comparação com o pla- cebo. Em algumas modalidades, o método reduz o tempo para a pri- meira ocorrência de uma visita urgente devida a HF em comparação com o placebo quando adicionado ao padrão de tratamento. Em algu- mas modalidades, a visita urgente devida a HF é uma visita ao departa- mento de emergência e/ou uma visita ambulatorial. Em algumas moda- lidades, o tempo para a primeira ocorrência de morte CV é medido no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14). Em algumas modalidades, o tempo para a primeira ocorrência de hospitali- zação por HF é medido no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14). Em algumas modalidades, o tempo para a primeira ocorrência de uma visita urgente devida a HF é medido no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

[00107] Em algumas modalidades, o método reduz o número total de hospitalizações por HF e morte CV em comparação com o placebo. Em algumas modalidades, o método reduz o número total de hospitaliza- ções por HF e morte CV em comparação com o placebo quando adici- onado ao padrão de tratamento. Em algumas modalidades, o número total de hospitalizações é para hospitalizações iniciais e/ou recorrentes. Em algumas modalidades, o número total de hospitalizações por HF e morte CV é medido no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

[00108] Em algumas modalidades, o método melhora os resultados relatados pelo paciente medidos pelo Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City (KCCQ) (ou seja, aumenta a pontuação do KCCQ). Em algumas modalidades, o método melhora os resultados relatados pelo paciente medidos por KCCQ quando adicionado ao padrão de trata- mento. Em algumas modalidades, o método melhora os resultados re- latados pelo paciente medidos por KCCQ em comparação com o pla- cebo (ou seja, causa um aumento maior ou menor em comparação com o placebo). Em algumas modalidades, o método melhora os resultados relatados pelo paciente medidos por KCCQ em comparação com o pla- cebo quando adicionado ao padrão de tratamento. Em algumas moda- lidades, os resultados relatados pelo paciente medidos por KCCQ são medidos no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

[00109] Em algumas modalidades, o método melhora a pontuação total de sintomas (TSS) do KCCQ em 8 meses (ou seja, aumenta a pon- tuação da TSS). Em algumas modalidades, o método melhora a TSS do KCCQ em 8 meses em comparação com o placebo (ou seja, causa um aumento maior ou menor em comparação com o placebo). Em algumas modalidades, o método melhora a TSS do KCCQ em 8 meses em com- paração com o placebo quando adicionado ao padrão de tratamento. Em algumas modalidades, a TSS do KCCQ é medida no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

[00110] Em algumas modalidades, o método melhora (ou seja, dimi- nui) a classe da NYHA do paciente (por exemplo, a classe III da NYHA diminui para a classe II). Em algumas modalidades, o método melhora a classe da NYHA do paciente quando adicionado ao padrão de trata- mento. Em algumas modalidades, o método melhora a classe da NYHA do paciente desde a linha de base até 8 meses. Em algumas modalida- des, o método melhora a classe da NYHA do paciente desde a linha de base até 8 meses quando adicionado ao padrão de tratamento. Em al- gumas modalidades, o método reduz a proporção de pacientes com classe da NYHA agravada em comparação com o placebo (ou seja,

causa uma maior diminuição ou menor aumento em comparação com o placebo). Em algumas modalidades, o método reduz a proporção de pacientes com classe da NYHA agravada a partir da linha de base em comparação com o placebo quando adicionado ao padrão de trata- mento. Em algumas modalidades, o método reduz a proporção de paci- entes com classe da NYHA agravada a partir da linha de base a 8 meses em comparação com o placebo. Em algumas modalidades, o método reduz a proporção de pacientes com classe da NYHA agravada a partir da linha de base a 8 meses em comparação com o placebo quando adicionado ao padrão de tratamento. Em algumas modalidades, a classe da NYHA do paciente é medida no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

[00111] Em algumas modalidades, o método reduz o tempo para a ocorrência de morte por qualquer causa em comparação com o placebo. Em algumas modalidades, o método reduz o tempo para a ocorrência de morte por qualquer causa em comparação com o placebo quando adicionado ao padrão de tratamento. Em algumas modalidades, o mé- todo reduz o tempo para a primeira ocorrência de hospitalização por qualquer causa em comparação com o placebo. Em algumas modalida- des, o método reduz o tempo para a primeira ocorrência de hospitaliza- ção por qualquer causa em comparação com o placebo quando adicio- nado ao padrão de tratamento. Em algumas modalidades, o tempo para a ocorrência de morte por qualquer causa é medido no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14). Em algumas modali- dades, o tempo para a primeira ocorrência de hospitalização por qual- quer causa é medido no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7). 480 (±14) e/ou 600 (±14).

[00112] Em algumas modalidades, o método melhora o estado de saúde do paciente avaliado pelo questionário de cinco níveis de cinco dimensões EuroQol (EQ-5D-5L) (ou seja, aumenta a pontuação EQ-5D-

5L). Em algumas modalidades, o método melhora o estado de saúde do paciente avaliado por EQ-5D-5L quando adicionado ao padrão de trata- mento. Em algumas modalidades, o método melhora o estado de saúde avaliado por EQ-5D-5L em comparação com o placebo (ou seja, causa um aumento maior ou menor em comparação com o placebo). Em algu- mas modalidades, o método melhora o estado de saúde avaliado por EQ-5D-5L em comparação com o placebo quando adicionado ao padrão de tratamento. Em algumas modalidades, o estado de saúde do paci- ente avaliado por EQ-5D-5L é medido no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

[00113] Em algumas modalidades, o método melhora o estado de saúde do paciente avaliado pelo questionário de Impressão Global de Gravidade por parte do Paciente (PGIS) (ou seja, diminui a gravidade dos sintomas). Em algumas modalidades, o método melhora o estado de saúde do paciente avaliado pelo questionário PGIS quando adicio- nado ao padrão de tratamento. Em algumas modalidades, o método me- lhora o estado de saúde avaliado pelo questionário PGIS em compara- ção com o placebo (ou seja, causa uma maior diminuição ou menor au- mento em comparação com o placebo). Em algumas modalidades, o método melhora o estado de saúde avaliado pelo questionário PGIS em comparação com o placebo quando adicionado ao padrão de trata- mento. Em algumas modalidades, o estado de saúde do paciente avali- ado pelo questionário PGIS é medido no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

[00114] Em algumas modalidades, o método melhora (ou seja, re- duz) a BP sistólica do paciente a partir da linha de base. Em algumas modalidades, o método melhora a BP sistólica a partir da linha de base quando adicionado ao padrão de tratamento. Em algumas modalidades, o método melhora a mudança na BP sistólica a partir da linha de base em comparação com o placebo (ou seja, causa uma maior diminuição ou menor aumento em comparação com o placebo). Em algumas mo- dalidades, o método melhora a mudança na BP sistólica a partir da linha de base em comparação com o placebo quando adicionado ao padrão de tratamento. Em algumas modalidades, a BP sistólica do paciente é medida no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

[00115] Em algumas modalidades, o método melhora (ou seja, re- duz) o peso corporal do paciente a partir da linha de base. Em algumas modalidades, o método reduz o peso corporal do paciente a partir da linha de base quando adicionado ao padrão de tratamento. Em algumas modalidades, o método melhora a mudança no peso corporal a partir da linha de base em comparação com o placebo (ou seja, causa uma maior diminuição ou menor aumento em comparação com o placebo). Em al- gumas modalidades, o método melhora a mudança no peso corporal a partir da linha de base em comparação com o placebo quando adicio- nado ao padrão de tratamento. Em algumas modalidades, o peso cor- poral do paciente é medido no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

[00116] Em algumas modalidades, o método não reduz eGFR do pa- ciente a partir da linha de base. Em algumas modalidades, o método não reduz eGFR do paciente a partir da linha de base quando adicio- nado ao padrão de tratamento. Em algumas modalidades, o método me- lhora a mudança em eGFR a partir da linha de base em comparação com o placebo (ou seja, causa um aumento maior ou menor em compa- ração com o placebo). Em algumas modalidades, o método melhora a mudança em eGFR a partir da linha de base em comparação com o placebo quando adicionado ao padrão de tratamento. Em algumas mo- dalidades, eGFR do paciente é medida no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

[00117] Em algumas modalidades, o método melhora (ou seja, au- menta) a pontuação clínica resumida do KCCQ (ou seja, a soma das pontuações total dos sintomas e função física), pontuação resumida glo- bal (ou seja, a soma do sintoma total, função física, limitações sociais e pontuações de qualidade de vida), TSS e/ou pontuação de qualidade de vida (QoL) do paciente. Em algumas modalidades, o método melhora a pontuação clínica resumida do KCCQ, pontuação resumida global, TSS e/ou pontuação de QoL do paciente quando adicionado ao padrão de tratamento. Em algumas modalidades, o método melhora a pontuação clínica resumida do KCCQ, pontuação resumida global, TSS e/ou pon- tuação de QoL em comparação com o placebo. Em algumas modalida- des, o método melhora a pontuação clínica resumida do KCCQ, pontu- ação resumida global, TSS e/ou pontuação de QoL em comparação com o placebo quando adicionado ao padrão de tratamento. Em algu- mas modalidades, a pontuação clínica resumida do KCCQ, pontuação resumida global, TSS e/ou pontuação de QoL é medida no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

[00118] Em algumas modalidades, o padrão de tratamento compre- ende o tratamento para controlar comorbidades e/ou tratamentos para reduzir a multifuncionalidade da morte CV e eventos de insuficiência cardíaca. Em algumas modalidades, os eventos de insuficiência cardí- aca são escolhidos a partir de hospitalização por HF e/ou visitas urgen- tes devidas a HF. Em algumas modalidades, o padrão de tratamento compreende o controle da pressão arterial, frequência cardíaca, volume de sangue e isquemia do miocárdio. Em algumas modalidades, o pa- drão de tratamento muda durante o curso do tratamento.

[00119] Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes publi- cados referidos neste pedido são especificamente incorporados por re- ferência no presente documento.

[00120] Os termos "tratando" ou "tratamento" ou "tratar" se referem a medidas terapêuticas que curam, abrandam, atenuam os sintomas e/ou interrompem a progressão de uma doença, distúrbio ou afecção patológica diagnosticada. O tratamento não precisa resultar na cura completa da afecção; a inibição parcial ou redução da afecção a ser tratada é abrangida por este termo.

[00121] Os termos "prevenção" ou "prevenir" ou "para prevenir" se referem a medidas profiláticas ou preventivas que previnem e/ou inibem, diminuem e/ou reduzem a probabilidade de ocorrência do desenvolvi- mento de uma doença, distúrbio ou afecção patológica alvo de pelo me- nos uma maneira estatisticamente, biologicamente e/ou clinicamente significativa.

[00122] O termo "cerca de", tal como utilizado no presente docu- mento, se refere a 20%, tal como dentro de 10% e ainda como dentro de 5%, de um dado valor ou intervalo.

[00123] O termo "ou" é utilizado no presente documento para signifi- car, e é usado indistintamente com, o termo "e/ou", a menos que o con- texto indique claramente o contrário.

[00124] O termo "HFPEF", tal como utilizado no presente documento, se refere a insuficiência cardíaca com ejeção preservada em que a FE > 40% e evidência de doença cardíaca estrutural.

[00125] O termo "paciente não diabético", tal como utilizado no pre- sente documento, se refere a um paciente sem diabetes tipo 1 ou 2 do- cumentado antes do tratamento com os compostos, composições e mé- todos aqui divulgados.

[00126] O termo "outro agente terapêutico", tal como utilizado no pre- sente documento, se refere a um agente terapêutico diferente do pelo menos um composto escolhido de compostos da Fórmula (I) e seus pro- fármacos.

[00127] O termo "profármaco de éster", tal como utilizado no pre-

sente documento, inclui ésteres e carbonatos que podem ser converti- dos, por exemplo, sob condições fisiológicas ou por solvólise, em dapa- gliflozina. Assim, o termo profármaco de éster inclui precursores meta- bólicos da dapagliflozina que são farmaceuticamente aceitáveis. O termo profármaco de éster também inclui transportadores covalente- mente ligados que liberam a dapagliflozina in vivo quando tal profár- maco é administrado a um paciente. Exemplos não limitativos de pro- fármacos de ésteres incluem ésteres e carbonatos formados reagindo uma ou mais hidroxilas da dapagliflozina com agentes acilantes substi- tuídos com alquilas, alcóxis, ou arilas, empregando procedimentos co- nhecidos dos peritos na técnica para gerar acetatos, pivalatos, metilcar- bonatos, benzoatos e semelhantes.

[00128] São conhecidas na técnica várias formas de profármacos. Para exemplos de tais derivados de profármacos, consultar: (1) “Design of Prodrugs”, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e “Methods in Enzymology”, Vol. 42, págs. 309-396, editado por K. Widder et al. (Aca- demic Press, 1985); (2) “A Textbook of Drug Design and Development”, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs," por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); (3) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); (4) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); e (5) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).

[00129] Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é administrado antes, depois ou simultaneamente com o pelo menos um composto escolhido a partir de compostos da Fórmula (I) e seus profármacos. Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é administrado antes do pelo menos um com- posto escolhido a partir de compostos da Fórmula (I) e seus profárma- cos. Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente terapêu-

tico é administrado depois do pelo menos um composto escolhido a par- tir de compostos da Fórmula (I) e seus profármacos. Em algumas mo- dalidades, o pelo menos um outro agente terapêutico é administrado simultaneamente com o pelo menos um composto escolhido a partir de compostos da Fórmula (I) e seus profármacos.

[00130] A eficácia dos compostos da presente divulgação no trata- mento e/ou prevenção da HFPEF e/ou doenças, distúrbios e/ou afeções associadas à mesma pode ser prontamente determinada por um perito na técnica relevante. A determinação e o ajuste de um regime de dosa- gem apropriado (por exemplo, o ajuste da quantidade de composto por dose e/ou número de doses e frequência de dosagem) também podem ser prontamente realizados por um perito na técnica relevante. Um ou qualquer combinação de métodos de diagnóstico, incluindo exame fí- sico, avaliação e monitoramento de sintomas clínicos e desempenho de testes analíticos e métodos descritos no presente documento, podem ser utilizados para monitorar o estado de saúde do paciente.

[00131] Uma quantidade eficaz ou quantidade terapeuticamente efi- caz se refere a uma quantidade de pelo menos um composto da pre- sente divulgação ou uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um desses compostos que, quando administrado a um pa- ciente, como uma dose única ou como parte de uma série de doses, é eficaz para produzir pelo menos um efeito terapêutico. As doses ideais geralmente podem ser determinadas usando modelos experimentais e/ou ensaios clínicos. O desenho e a execução de estudos pré-clínicos e clínicos para cada uma das terapêuticas (incluindo quando adminis- trada para benefício profilático) aqui descritas estão bem ao alcance de um perito na técnica relevante. A dose ideal de um agente terapêutico pode depender da massa corporal, peso e/ou volume de sangue do pa- ciente. Os pacientes podem geralmente ser monitorados quanto à efi- cácia terapêutica usando ensaios adequados para a doença, distúrbio e/ou afecção a ser tratada ou prevenida, ensaios esses que serão fami- liares para os peritos na técnica e são descritos no presente documento. O nível de um composto que é administrado a um paciente pode ser monitorado pela determinação do nível do composto (ou um metabólito do composto) em um fluido biológico, por exemplo, no sangue, fração do sangue (por exemplo, soro) e/ou na urina e/ou outra amostra bioló- gica do paciente. Qualquer método praticado na técnica para detectar o composto, ou seu metabólito, pode ser utilizado para medir o nível do composto durante o curso de um regime terapêutico.

[00132] A dose de um composto descrito no presente documento pode depender da condição do paciente, isto é, estágio da doença, gra- vidade dos sintomas causados pela doença, estado geral de saúde, bem como idade, sexo e peso, e outros fatores aparentes para um perito na técnica médica. Da mesma forma, a dose do agente terapêutico para o tratamento de uma doença, distúrbio e/ou afecção pode ser determi- nada de acordo com parâmetros compreendidos por um perito na téc- nica médica.

[00133] Em algumas modalidades, o pelo menos um composto es- colhido a partir de compostos da Fórmula (I) e seus profármacos é ad- ministrado em uma dose equivalente de cerca de 1 a cerca de 1000 mg/dia de dapagliflozina. Em algumas modalidades, o pelo menos um composto escolhido a partir de compostos da Fórmula (I) e seus profár- macos é administrado em uma dose equivalente de cerca de 0,5 a cerca de 200 mg/dia de dapagliflozina. Em algumas modalidades, o pelo me- nos um composto escolhido a partir de compostos da Fórmula (I) e seus profármacos é administrado em uma dose equivalente de cerca de 2 a cerca de 400 mg/dia de dapagliflozina. Em algumas modalidades, o pelo menos um composto escolhido a partir de compostos da Fórmula (I) e seus profármacos é administrado em uma dose equivalente de cerca de 1 a cerca de 100 mg/dia de dapagliflozina. Em algumas modalidades, o pelo menos um composto escolhido a partir de compostos da Fórmula (I) e seus profármacos é administrado em uma dose equivalente de cerca de 2,5 a cerca de 75 mg/dia de dapagliflozina. Em algumas mo- dalidades, o pelo menos um composto escolhido a partir de compostos da Fórmula (I) e seus profármacos é administrado em uma dose equi- valente de cerca de 2,5 a cerca de 50 mg/dia de dapagliflozina. Em al- gumas modalidades, o pelo menos um composto escolhido a partir de compostos da Fórmula (I) e seus profármacos é administrado em uma dose equivalente de cerca de 1 a cerca de 50 mg/dia de dapagliflozina. Em algumas modalidades, o pelo menos um composto escolhido a partir de compostos da Fórmula (I) e seus profármacos é administrado em uma dose equivalente de cerca de 1 a cerca de 20 mg/dia de dapagli- flozina. Em algumas modalidades, o pelo menos um composto esco- lhido a partir de compostos da Fórmula (I) e seus profármacos é admi- nistrado em uma dose equivalente de cerca de 2,5 a cerca de 20 mg/dia de dapagliflozina. Em algumas modalidades, o pelo menos um com- posto escolhido a partir de compostos da Fórmula (I) e seus profárma- cos é administrado em uma dose equivalente de cerca de 2,5 a cerca de 10 mg/dia de dapagliflozina. Em algumas modalidades, o pelo menos um composto escolhido a partir de compostos da Fórmula (I) e seus profármacos é administrado em uma dose equivalente de cerca de 10 mg/dia de dapagliflozina. Em algumas modalidades, o pelo menos um composto escolhido a partir de compostos da Fórmula (I) e seus profár- macos é administrado em uma dose equivalente de cerca de 5 mg/dia de dapagliflozina. Em algumas modalidades, o pelo menos um com- posto escolhido a partir de compostos da Fórmula (I) e seus profárma- cos é administrado em uma dose equivalente de cerca de 2,5 mg/dia de dapagliflozina.

[00134] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende o pelo menos um composto escolhido a partir de compostos da

Fórmula (I) e seus profármacos em uma razão de peso para o pelo me- nos um outro agente terapêutico dentro do intervalo de cerca de 0,01:1 a cerca de 300:1. Em algumas modalidades, a composição farmacêu- tica compreende o pelo menos um composto escolhido a partir de com- postos da Fórmula (I) e seus profármacos em uma razão de peso para o pelo menos um outro agente terapêutico dentro do intervalo de 0,1:1 a 200:1. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compre- ende o pelo menos um composto escolhido a partir de compostos da Fórmula (I) e seus profármacos em uma razão de peso para o pelo me- nos um outro agente terapêutico dentro do intervalo de cerca de 0,2:1 a cerca de 100:1.

[00135] Em algumas modalidades, a razão de peso para a combina- ção do pelo menos um composto escolhido a partir de compostos da Fórmula (I) e seus profármacos e o pelo menos um outro agente tera- pêutico está dentro do intervalo de cerca de 0,01:1 a cerca de 300:1. Em algumas modalidades, a razão de peso para a combinação do pelo menos um composto escolhido a partir de compostos da Fórmula (I) e seus profármacos e o pelo menos um outro agente terapêutico está den- tro do intervalo de cerca de 0,1:1 a cerca de 200:1. Em algumas moda- lidades, a razão de peso para a combinação do pelo menos um com- posto escolhido a partir de compostos da Fórmula (I) e seus profárma- cos e o pelo menos um outro agente terapêutico está dentro do intervalo de cerca de 0,2:1 a cerca de 100:1.

[00136] As composições farmacêuticas podem ser administradas de qualquer maneira apropriada para a doença, distúrbio e/ou afecção a ser tratada, conforme determinado por peritos nas técnicas médicas. Uma dose apropriada e uma duração e frequência de administração adequadas serão determinadas por fatores como discutidos no presente documento, incluindo a condição do paciente, o tipo e a gravidade da doença do paciente, a forma particular do ingrediente ativo e o método de administração. Em geral, uma dose apropriada (ou dose eficaz) e regime de tratamento fornecem a(s) composição(ões) como descrito no presente documento em uma quantidade suficiente para fornecer bene- fício terapêutico e/ou profilático (por exemplo, um resultado clínico me- lhorado, tal como mais frequentemente remissões completas ou parciais ou sobrevivência livre de doença e/ou global mais longa, ou diminuição da gravidade dos sintomas ou outro benefício, conforme descrito em detalhe acima).

[00137] A composição farmacêutica pode ser formulada empregando veículos convencionais sólidos ou líquidos, diluentes e aditivos farma- cêuticos como apropriado para o modo de administração desejado. As composições farmacêuticas podem ser administradas por uma varie- dade de vias incluindo, por exemplo, oralmente, na forma de comprimi- dos, cápsulas, grânulos, pós e semelhantes, parentericamente, na forma de preparações injetáveis, intranasal, retal e transdérmica, na forma de emplastros, por exemplo.

[00138] As formas de dosagem acima também podem incluir o trans- portador fisiologicamente aceitável necessário (isto é, um enchimento não tóxico, sólido inerte, semissólido ou líquido, diluente, material en- capsulante ou auxiliar de formulação de qualquer tipo), excipiente, lubri- ficante, tampão, antibacteriano, agente de volume (tal como manitol), adjuvante e semelhantes.

[00139] Alguns exemplos de materiais que podem servir como trans- portadores farmaceuticamente aceitáveis são açúcares tais como lac- tose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose só- dica, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gela- tina; talco; excipientes tais como manteiga de coco e ceras para supo- sitórios; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algo- dão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; glicois tais como propilenoglicol; ésteres tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes tamponantes tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água isenta de piro- gênios; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool de etila; e soluções de tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes compatí- veis não tóxicos, tais como laurilsulfato de sódio e estearato de magné- sio; agentes corantes; agentes de liberação; agentes de revestimento; agentes edulcorantes; aromatizantes; e perfumantes; conservantes; e antioxidantes.

[00140] Exemplos de transportadores, diluentes, solventes ou veícu- los aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol e semelhantes), suas misturas adequadas, óleos vegetais (tais como azeite) e ésteres orgânicos inje- táveis, tais como oleato de etila. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento tal como lecitina, pela manu- tenção do tamanho das partículas requerido no caso de dispersões e pelo uso de tensioativos.

[00141] Exemplos de adjuvantes incluem agentes conservantes, agentes molhantes, agentes emulsificantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfu- mantes. A prevenção da ação de microrganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabe- nos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e semelhantes. Pode ser também desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica in- jetável pode ser provocada pela utilização de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina. Os agen- tes de suspensão incluem, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxila- dos, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitana, celulose microcrista- lina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar, tragacanto e suas misturas.

[00142] As várias composições farmacêuticas empregues nos méto- dos da invenção podem incluir opcionalmente um ou mais enchimentos ou excipientes em uma quantidade no intervalo de cerca de 0% a cerca de 90% em peso e em algumas modalidades de cerca de 1% a cerca de 80% em peso. Exemplos de enchimentos ou excipientes adequados incluem, mas não estão limitados a, lactose, açúcar, amido de milho, amido de milho modificado, manitol, sorbitol, sais inorgânicos, como car- bonato de cálcio e derivados de celulose, como celulose de madeira e celulose microcristalina.

[00143] Um ou mais aglutinantes podem estar presentes para além ou no lugar dos enchimentos em uma quantidade no intervalo de cerca de 0% a cerca de 35%. Em algumas modalidades, os aglutinantes estão presentes em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 30% em peso da composição. Exemplos de aglutinantes adequados incluem po- livinilpirrolidona (peso molecular variando de cerca de 5000 a cerca de

80.000 e em algumas modalidades cerca de 40.000), lactose, amidos, tais como amido de milho, amido de milho modificado, açúcares, goma acácia e semelhantes, bem como uma cera aglutinante na forma de pó fino (menos de 500 micrômetros), como cera de carnaúba, parafina, es- permacete, polietilenos e cera microcristalina.

[00144] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido, em que o comprimido inclui um ou mais lubrificantes para comprimidos em uma quantidade no intervalo de cerca de 0,2% a cerca de 8% em peso da composição. Em algumas modali- dades, o(s) lubrificante(s) para comprimidos está(ão) em uma quanti- dade dentro do intervalo de cerca de 0,5% a cerca de 2% em peso da composição. Exemplos de lubrificantes para comprimidos adequados incluem, mas não estão limitados a, estearato de magnésio, ácido es- teárico, ácido palmítico, estearato de cálcio, talco, cera de carnaúba e semelhantes. Outros ingredientes podem estar opcionalmente presen- tes, incluindo, por exemplo, conservantes, estabilizantes, corantes, anti- aderentes e condicionadores de fluxo de sílica ou deslizantes, tais como dióxido de silício da marca Syloid.

[00145] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido, em que o comprimido inclui uma camada de revestimento que pode compreender de cerca de 0% a cerca de 15% em peso da composição do comprimido. A camada de revestimento pode compreender quaisquer formulações de revestimento convencio- nais que podem incluir, por exemplo, um ou mais formadores de filme ou aglutinantes e/ou um ou mais plastificantes. Exemplos de formadores de filme ou aglutinantes adequados incluem, mas não estão limitados a, polímeros hidrofílicos, tais como hidroxipropilmetilcelulose, polímeros hidrofóbicos, tais como ésteres de ácido metacrílico, polímeros neutros, etilcelulose, acetato de celulose, copolímeros de álcool polivinílico-ani- drido maleico, polímeros de β-pineno, ésteres glicerílicos de resinas de madeira e semelhantes. Exemplos de plastificantes adequados incluem, mas não estão limitados a, citrato de trietila, ftalato de dietila, propileno- glicol, glicerina, ftalato de butila, óleo de rícino e semelhantes. Ambos os núcleos dos comprimidos bem como as formulações de revestimento podem conter lacas de alumínio para fornecer cor.

[00146] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido, em que os formadores de filme são aplica- dos ao comprimido a partir de um sistema de solventes contendo um ou mais solventes, incluindo água, álcoois, tais como álcool metílico, álcool etílico e álcool isopropílico, cetonas, tais como acetona e etilmetila ce- tona, hidrocarbonetos clorados, tais como cloreto de metileno, dicloroe- tano e 1,1,1-tricloroetano.

[00147] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido, em que a cor é aplicada junto com compo- sições do formador de filme, plastificante e solvente.

[00148] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica para utilização nos métodos da invenção na forma de um comprimido pode ser obtida por um processo compreendendo as etapas de: a) misturar os ingredientes inativos com o pelo menos um com- posto da Fórmula (I); b) formulação de grânulos; c) secar e/ou selecionar os grânulos; d) mistura dos grânulos; e e) compressão da mistura obtida em (d) em comprimidos.

[00149] Em algumas modalidades, a etapa a) do processo emprega equipamento de mistura por impacto ou moagem e/ou dimensiona- mento. Em algumas modalidades, os grânulos na etapa b) do processo são formulados por granulação seca, granulação úmida ou compressão direta. Em algumas modalidades, os grânulos são formulados por gra- nulação seca. Em algumas modalidades, os grânulos na etapa d) do processo são misturados com um auxiliar de compressão ou um lubrifi- cante e enchimento.

[00150] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica na forma de uma cápsula pode ser obtida por um processo compreendendo as etapas de: a) misturar os ingredientes inativos com o pelo menos um com- posto da Fórmula (I) usando uma combinação de processos de mistura e moagem; b) formulação de grânulos; c) secar e/ou selecionar os grânulos; e d) carregar os grânulos em cápsulas.

[00151] Em algumas modalidades, a etapa a) do processo emprega equipamento de moagem de impacto ou mistura e/ou dimensionamento.

Em algumas modalidades, os grânulos na etapa b) do processo são for- mulados por granulação seca, granulação úmida ou compressão direta. Em algumas modalidades, os grânulos são formulados por granulação seca.

[00152] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode também conter adjuvantes tais como conservantes, agentes molhantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microrganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agen- tes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e semelhantes. Pode ser também desejável incluir agentes isotônicos tais como açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provo- cada pela inclusão de agentes que retardam a absorção tais como mo- noestearato de alumínio e gelatina.

[00153] Em algumas modalidades, é desejável retardar a absorção do fármaco a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Em algu- mas modalidades, isto é realizado com o uso de uma suspensão líquida de material amorfo ou cristalino com solubilidade em água insatisfatória. A velocidade de absorção do fármaco depende então da sua velocidade de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho dos cristais e forma cristalina. Em algumas modalidades, a absorção retardada é alcançada pela dissolução ou suspensão do fármaco em um veículo oleoso.

[00154] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está em uma forma de depósito injetável. Em algumas modalidades, a forma de depósito injetável compreende matrizes microencapsuladas do fár- maco em polímeros biodegradáveis como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão entre fármaco e polímero e da natureza do polí- mero particular empregado, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Os exemplos de outros polímeros biodegradáveis adequa- dos para uso no presente documento incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Em algumas modalidades, as formulações de depósito injetáveis são preparadas por aprisionamento do fármaco em liposso- mas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.

[00155] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma formulação injetável, em que a formulação injetável pode ser este- rilizada, por exemplo, por filtração através de um filtro que retém bacté- rias ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de compo- sições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso.

[00156] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma forma de dosagem sólida adequada para administração oral. As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em algumas modalidades, o pelo menos um composto escolhido de compostos da Fórmula (I) e seus pro- fármacos é misturado com pelo menos um excipiente ou transportador farmaceuticamente aceitável, inerte, tais como citrato de sódio ou fos- fato dicálcico e/ou a) enchimentos ou extensores tais como amidos, lac- tose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico; b) aglutinantes tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, saca- rose e acácia; c) umectantes tais como glicerol; d) agentes desintegran- tes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapi- oca, ácido algínico, determinados silicatos e carbonato de sódio; e) agentes retardadores da solução tais como parafina; f) aceleradores da absorção tais como compostos de amônio quaternário; g) agentes mo- lhantes tais como álcool de cetila e monoestearato de glicerol; h) absor- ventes tais como caulim e argila de bentonita e/ou i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenogli-

cóis sólidos, laurilsulfato de sódio e suas misturas. Em algumas moda- lidades, a forma de dosagem também pode compreender agentes tam- ponantes.

[00157] Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregues como enchimentos em cápsulas de gelatina com enchi- mento mole ou duro usando excipientes, tais como lactose ou açúcar do leite bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e seme- lhantes.

[00158] Em algumas modalidades comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparados com revestimentos e invólu- cros tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem co- nhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem ser também de uma composição tal que liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) somente ou preferencial- mente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de um modo retardado. Exemplos de composições de embebição que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

[00159] Em algumas modalidades, o pelo menos um composto es- colhido a partir de compostos da Fórmula (I) e seus profármacos pode estar na forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes mencionados acima.

[00160] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode estar na forma de dosagem líquida adequada para administração oral, incluindo emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceu- ticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a forma de dosagem líquida podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizan- tes e emulsificantes tais como álcool de etila, álcool de isopropila, car- bonato de etila, acetato de etila, álcool de benzila, benzoato de benzila,

propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particu- lar, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite, rícino e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitana e suas misturas.

[00161] Os exemplos a seguir fornecem modalidades ilustrativas da divulgação. Um perito na técnica reconhecerá as numerosas modifica- ções e variações que podem ser realizadas sem alterar o espírito ou escopo da divulgação. Tais modificações e variações estão englobadas no escopo da divulgação. Os exemplos fornecidos não limitam de forma alguma a divulgação.

EXEMPLO EXEMPLO 1

[00162] Estudo de Fase III Duplo Cego, Randomizado e Controlado por Placebo para Avaliar o Efeito da Dapagliflozina na Redução da Morte CV ou no Agravamento da Insuficiência Cardíaca em Pacientes com Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada (HFPEF) Desenho do Estudo: Desenho geral

[00163] Este é um estudo internacional, multicêntrico, de grupo pa- ralelo, acionado por evento, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em pacientes com HFPEF, avaliando o efeito de 10 mg de da- pagliflozina versus placebo, administrado uma vez ao dia, além do pa- drão de terapia de cuidados de base regional, incluindo tratamentos para controlar comorbidades, na redução da multifuncionalidade da morte CV e eventos de insuficiência cardíaca.

[00164] Pacientes adultos com HFPEF (definida para os fins deste estudo como FEVE > 40% e evidência de doença cardíaca estrutural) com idade ≥ 40 anos e classe II-IV da NYHA (ver Apêndice A) que aten- dem aos critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão, serão randomizados em uma razão de 1:1 para receber 10 mg de dapagliflo-

zina ou placebo. O tratamento randomizado irá ser iniciado o mais rá- pido possível e dentro de 24 horas após a randomização. Os pacientes irão ser registrados para atingir o alvo de aproximadamente 4,700 paci- entes randomizados.

[00165] Os procedimentos de encerramento do estudo irão ser inici- ados quando o número predeterminado de parâmetros primários for pre- visto ter ocorrido (n = 844), ou seja, à Data de Censura da Análise Pri- mária (PACD). Os pacientes irão ser agendados para uma Visita de En- cerramento do Estudo (SCV) no período de 6 semanas da PACD. A du- ração do estudo e o número de pacientes podem ser alterados se a taxa de randomização ou a taxa de eventos for diferente do previsto. O es- tudo pode ser encerrado mais cedo.

[00166] Os dados sobre as características da linha de base, parâme- tros e AEs serão coletados. Desenho do Estudo: Fundamentação científica para o desenho do es- tudo

[00167] Este é um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego e com grupos paralelos. A população-alvo inclui pacientes adultos (≥ 40 anos) do sexo masculino e feminino com HFPEF, que é definida neste estudo como indivíduos com diagnóstico estabelecido de insuficiência cardíaca e uma FEVE > 40% e doença cardíaca estrutural que atingem os limites dos peptídeos natriuréticos. Os pacientes serão pacientes am- bulatoriais ou serão inscritos e randomizados durante a hospitalização por insuficiência cardíaca ou no período de 21 dias após a alta da hos- pitalização por insuficiência cardíaca (subgrupo subagudo)

[00168] A população do estudo incluirá pacientes com e sem T2D. A inscrição no estudo pode ser limitada com base na proporção de paci- entes com/sem T2D, em determinadas categorias da FEVE, em cada classe da NYHA, com/sem fibrilação atrial, randomizados durante ou logo após a hospitalização por HF (subgrupo subagudo) e região geo- gráfica.

[00169] O grupo controle irá receber placebo. Todos os pacientes se- rão tratados de acordo com as diretrizes locais acerca de padrão de tratamento de cuidados para pacientes com HFPEF, com foco no trata- mento de sintomas de HF (por exemplo, diuréticos) e comorbidades (in- cluindo tratamento para pressão alta, doença cardíaca isquêmica, fibri- lação atrial).

[00170] A população do estudo irá incluir pacientes com eGFR ≥ 25 mL/min/1,73 m2 (fórmula CKD-EPI).

[00171] Os parâmetros primários de eficácia do estudo são morte CV julgada e eventos de HF (hospitalização por HF ou visita urgente devida a HF). Os eventos de insuficiência cardíaca incluem hospitalizações por HF e visitas por HF não planejadas que requerem tratamento urgente, independentemente de o agravamento da HF resultar em hospitalização (de acordo com as definições do CDISC; Hicks et al., “Draft Definitions for CDISC”, 20 de agosto de 2014; Hicks et al., J Am Coll Cardiol, 71:1021-34 (2018)).

[00172] Embora a morte CV e as hospitalizações por HF sejam im- portantes para os pacientes e os sistemas de saúde, o impacto da HF nos sintomas e no funcionamento físico/social dos pacientes também pode ser importante. De modo a avaliar os efeitos do tratamento nestes aspectos do impacto da HF, iremos usar o Questionário de Cardiomio- patia de Kansas City (KCCQ), uma medida de resultados relatados por pacientes específica para doenças (PRO) desenvolvida para pacientes com HF crônica. O KCCQ demonstrou ser uma medida válida, confiável e responsiva para pacientes com HF (Greene et al., JAMA Cardiol., 3(3):252-59 (2018); Spertus et al., J Am Heart, 150(4)707-15 (2005)). Desenho do Estudo: Justificação para dose

[00173] A dose de 10 mg de dapagliflozina tem um perfil de eficácia e segurança bem caracterizado no programa de desenvolvimento clí- nico de T2D e é a dose recomendada na maioria dos países em todo o mundo. População do Estudo

[00174] Neste protocolo, pacientes "registrados" são definidos como aqueles que assinaram o formulário de consentimento informado (FCI) e receberam o código E. Pacientes "randomizados" são definidos como aqueles que se submetem à randomização e recebem um código de randomização.

[00175] Os pacientes são elegíveis para serem randomizados no es- tudo somente se todos os critérios de inclusão a seguir e nenhum dos critérios de exclusão se aplicarem. Pacientes inscritos que por qualquer motivo não foram randomizados são considerados falha na triagem. População do Estudo: Critérios de inclusão

[00176] Os sujeitos são elegíveis para serem randomizados no es- tudo somente se todos os critérios de inclusão a seguir e nenhum dos critérios de exclusão se aplicarem.

1. Fornecimento de consentimento informado assinado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.

2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 40 anos.

3. Diagnóstico documentado de insuficiência cardíaca sintomá- tica (classe II-IV da NYHA) no momento da inscrição e um histórico mé- dico de sintomas/sinais típicos de insuficiência cardíaca ≥ 6 semanas antes da inscrição com necessidade, pelo menos intermitente, de trata- mento diurético.

4. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) > 40% e evidência de doença cardíaca estrutural (ou seja, hipertrofia ventricular esquerda ou aumento do átrio esquerdo) documentada pelo ecocardio- grama mais recente e/ou RM cardíaca nos últimos 12 meses antes da inscrição. Para pacientes com eventos cardíacos agudos anteriores ou procedimentos que podem reduzir a FEVE, por exemplo como definido no critério de exclusão 6, é necessária uma avaliação de imagiologia cardíaca qualificada pelo menos 12 semanas após o procedi- mento/evento.

5. NT-pro BNP ≥ 300 pg/mL na Visita 1 para pacientes sem fi- brilação/flutter atrial em curso. Se houver fibrilação/flutter atrial em curso na Visita 1, NT-pro BNP deve ser ≥ 600 pg/mL.

6. Os pacientes podem ser ambulatoriais ou hospitalizados; os pacientes não devem ter terapia para insuficiência cardíaca intravenosa (incluindo diuréticos) por pelo menos 12 horas antes da inscrição e 24 horas antes da randomização. População do Estudo: Critérios de exclusão

1. Receber terapia com um inibidor de SGLT2 no período de 4 semanas antes da randomização ou intolerância anterior a um inibidor de SGLT2

2. Diabetes mellitus tipo 1 (T1D)

3. eGFR < 25 mL/min/1,73 m2 (fórmula CKD-EPI) na Visita 1

4. Pressão sanguínea (BP) sistólica < 95 mmHg em 2 medições consecutivas em intervalos de 5 minutos, na Visita 1 ou na Visita 2

5. BP sistólica ≥ 160 mmHg se não estiver em tratamento com ≥ 3 medicamentos para redução da pressão arterial ou ≥ 180 mmHg independentemente dos tratamentos, em 2 medições consecutivas em intervalos de 5 minutos, na Visita 1 ou na Visita 2.

6. MI, angina instável, revascularização coronária (intervenção coronária percutânea (ICP) ou cirurgia de revascularização do miocár- dio (CABG)), ablação de flutter/fibrilação atrial ou reparação/substitui- ção de válvula nas 12 semanas anteriores à inscrição. Antes da inscri- ção, estes pacientes devem fazer o seu exame de ecocardiografia e/ou MRI cardíaca de qualificação pelo menos 12 semanas após o evento.

7. Revascularização coronária planejada, ablação de flutter/fi- brilação atrial ou reparação/substituição de válvula.

8. AVC ou ataque isquêmico transitório (TIA) nas 12 semanas antes da inscrição

9. Diagnósticos alternativos ou concomitantes prováveis que na opinião do investigador podem ser responsáveis pelos sintomas e sinais de HF do paciente (por exemplo, anemia, hipotireoidismo)

10. Índice de massa corporal > 50 kg/m2

11. Hipertensão pulmonar primária, embolia pulmonar crônica, doença pulmonar grave, incluindo COPD (ou seja, requer oxigênio do- miciliar, terapia com nebulização crônica ou terapia crônica com este- roides orais, ou hospitalização por agravamento da COPD exigindo as- sistência ventilatória nos 12 meses antes da inscrição)

12. Transplante cardíaco anterior ou doença cardíaca congênita complexa. Terapia de ressincronização cardíaca planejada.

13. HF devido a qualquer um dos seguintes: cardiomiopatia infil- trativa conhecida (por exemplo, amiloide, sarcoide, linfoma, fibrose en- domiocárdica), miocardite ativa, pericardite constritiva, tamponamento cardíaco, cardiomiopatia hipertrófica genética conhecida ou cardiomio- patia hipertrófica obstrutiva, cardiomiopatia/displasia arritmogênica do ventrículo direito (C/DAVD) ou doença valvar primária não corrigida.

14. Uma expectativa de vida inferior a 2 anos devido a qualquer afecção não cardiovascular, com base no julgamento clínico do investi- gador.

15. Incapacidade do paciente, na opinião do investigador, de compreender e/ou cumprir os medicamentos, procedimentos e/ou acompanhamento do estudo OU quaisquer condições que, na opinião do investigador, possam tornar o paciente incapaz de concluir o estudo

16. Malignidade ativa que requer tratamento (com exceção de carcinomas de células basais ou de células escamosas da pele).

17. Doença hepática aguda ou crônica com comprometimento grave da função hepática (por exemplo, ascite, varizes esofágicas, coa- gulopatia)

18. Mulheres com potencial para engravidar (ou seja, aquelas que não são quimicamente ou cirurgicamente esterilizadas ou pós-me- nopáusicas) que não desejam usar um método de contracepção clinica- mente aceite e considerado confiável no julgamento do investigador OU que têm um teste de gravidez positivo na randomização OU que estão amamentando

19. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo

20. Randomização anterior no presente estudo

21. Participação em outro estudo clínico com um produto expe- rimental (IP) ou dispositivo durante o último mês antes da inscrição Tratamentos do Estudo

[00177] O tratamento do estudo neste estudo se refere à dapagliflo- zina ou placebo correspondente. Tratamentos do Estudo: Tratamentos administrados Tratamentos do Estudo Dapagliflozina Placebo Nome do Produto em Investigação Dapagliflozina 10 mg Placebo correspondente 10 mg Via de Administração Oral Oral Instruções de dosagem Uma vez por dia Uma vez por dia Tratamentos do Estudo: Terapia concomitante - Medicação proibida

[00178] O tratamento concomitante com inibidores de SGLT2 de eti- queta aberta, por exemplo, dapagliflozina, empagliflozina, canagliflo- zina, ertugliflozina, tofogliflozina e luseogliflozina e combinações de dose fixa contendo estes fármacos não serão usadas. Tratamentos do Estudo: Terapia concomitante - Padrão de tratamento de base para insuficiência cardíaca

[00179] Os pacientes podem estar em padrão de tratamentos de base para pacientes com HFPEF de acordo com as diretrizes locais, incluindo diuréticos quando necessário para controlar os sintomas e a sobrecarga de volume e o tratamento adequado de comorbidades, tais como hipertensão e doença cardíaca isquêmica. Tratamentos do Estudo: Terapia concomitante - Tratamento antidiabe- tes

[00180] O tratamento da diabetes pode seguir as diretrizes estabele- cidas, tais como de acordo com as metas glicêmicas, conforme reco- mendado pela American Diabetes Association (ADA) e pela European Association for the Study of Diabetes (EASD) em sua Declaração de Posição conjunta (Inzucchi et al., Diabetes Care, 35(6):1364-79 (2012); Inzucchi et al., Diabetes Care, 38(1):140-49 (2015)).

[00181] Se necessário, os tratamentos T2D podem ser ajustados a critério do Investigador ou do prestador de cuidados de saúde com dia- betes. Tratamentos do Estudo: Terapia concomitante - Outro tratamento con- comitante

[00182] Medicamentos diferentes dos descritos acima, que são con- siderados necessários para a segurança e o bem-estar do paciente, po- dem ser administrados a critério do Investigador. Descontinuação do Tratamento

[00183] Se o paciente interromper temporariamente ou permanente- mente o IP, o paciente pode permanecer no estudo e as visitas do es- tudo e a coleta de dados podem continuar de acordo com o protocolo do estudo até o encerramento do estudo.

[00184] Os pacientes podem ser descontinuados do IP nas seguintes situações:  Contraindicação para dosagem adicional com o IP, na opi- nião do Investigador, tal como evento secundário ou outras razões de segurança.

 Incumprimento grave do protocolo do estudo.  Cetoacidose diabética (DKA).  Teste de gravidez positivo.  Decisão do paciente. Avaliações e Procedimentos do Estudo: Período de Inscrição (visita 1, inscrição (dia -21 ao Dia -1)

[00185] É permitida a inscrição de pacientes hospitalizados.

[00186] Na inscrição, as seguintes avaliações e procedimentos irão ser concluídos:  O paciente assina o FCI - Os pacientes que concordarem com a amostragem opcional de sangue para pesquisa genética fornecerão seu consentimento  O investigador avalia os critérios de inclusão e exclusão  O paciente será inscrito e atribuído a um código E no IxRS, assumindo que os critérios de inclusão/exclusão sejam atendidos  Demografia e histórico médico relevante (incluindo avalia- ções de imagiologia cardíaca anterior) serão registrados  Um exame físico será realizado  A Classificação Funcional da NYHA será avaliada e regis- trada  ECG de 12 derivações será gravado  Os sinais vitais (BP, pulso), altura e peso serão avaliados e registrados  Amostras de sangue serão coletadas para NT-proBNP, cre- atinina (para cálculo de eGFR) e avaliação de HbA1c (laboratório cen- tral) Avaliações e Procedimentos do Estudo: Período de tratamento (visita 2, randomização (dia 1))

[00187] Antes da Visita 2, o investigador avaliará a elegibilidade com base nas avaliações do laboratório central da Visita 1. Os pacientes não elegíveis serão considerados falhas na triagem e não devem continuar para a Visita 2.

[00188] A randomização de pacientes hospitalizados é permitida.

[00189] Na randomização, as seguintes avaliações e procedimentos irão ser concluídos:  O histórico médico (incluindo avaliações de imagiologia car- díaca) será reavaliado  Um exame físico será realizado  Um teste de gravidez para mulheres com potencial para en- gravidar será feito localmente com uma tira de teste fornecida pelo la- boratório central com resultado registrado no registro médico  Os sinais vitais (BP, pulso) serão avaliados e registrados  A Classificação Funcional da NYHA será avaliada e regis- trada  O investigador irá reavaliar os critérios de inclusão e exclu- são  Os questionários KCCQ, PGIS e EQ-5D-5L serão preenchi- dos  Revisão da medicação concomitante e registro de medica- mentos relevantes  Se o paciente teve algum SAEs desde a última visita, isso será registrado no eCRF  A razão de randomização 1:1 para IP (ou dapagliflozina a 10 mg ou placebo) será feita no IxRS  IP será dispensado atarvés de IxRS ao paciente. O paciente será instruído a fazer o IP de acordo com o protocolo, sem interrupções, e a trazer todos os frascos disponibilizados em todas as visitas do es- tudo  Os pacientes que consentiram com a amostragem para pes- quisa genética, fornecerão uma amostra de sangue

Avaliações e Procedimentos do Estudo: Período de tratamento (visita 3, (dia 30; ±7 dias))

[00190] Na Visita 3, as seguintes avaliações e procedimentos irão ser realizados:  Os questionários KCCQ e PGIS serão preenchidos  A Classificação Funcional da NYHA será avaliada e regis- trada  Os sinais vitais (BP, pulso) serão avaliados e registrados  Revisão e atualização da medicação concomitante e registro de medicamentos relevantes  Revisão e registro de quaisquer procedimentos cardíacos e relacionados a HF  Revisão dos eventos potenciais de eficácia e segurança.  Se o paciente experimentou quaisquer desfechos potenciais, SAEs, DAEs e/ou amputações, eventos secundários (AEs) que levam à amputação e AEs de fator de risco potencial para amputações que afe- tam os membros inferiores desde a última visita, isto será registrado no eCRF  Amostras de sangue serão coletadas para avaliação da cre- atinina (para cálculo de eGFR) (laboratório central). Avaliações e Procedimentos do Estudo: Período de tratamento (visita 4, (dia 120; ±7 dias))

[00191] Na Visita 4, as seguintes avaliações e procedimentos irão ser realizados:  Os questionários KCCQ e PGIS serão preenchidos  A Classificação Funcional da NYHA será avaliada e regis- trada  Revisão e atualização da medicação concomitante e registro de medicamentos relevantes  Revisão e registro de quaisquer procedimentos cardíacos e relacionados a HF  Revisão dos eventos potenciais de eficácia e segurança.  Se o paciente experimentou quaisquer desfechos potenciais, SAEs, DAEs e/ou amputações, eventos secundários (AEs) que levam à amputação e AEs de fator de risco potencial para amputações que afe- tam os membros inferiores desde a última visita, isto será registrado no eCRF.  Amostras de sangue serão coletadas para avaliação da cre- atinina (para cálculo de eGFR) (laboratório central)  IP será dispensado atarvés de IxRS ao paciente. A contabi- lização do fármaco do IP retornado será verificada. O paciente será ins- truído a realizar o IP de acordo com o protocolo e sem interrupções. Avaliações e Procedimentos do Estudo: Período de tratamento (visita 5, (dia 240; ±7 dias))

[00192] Na Visita 5, as seguintes avaliações e procedimentos irão ser realizados:  Os questionários KCCQ, PGIS e EQ-5D-5L serão preenchi- dos  A Classificação Funcional da NYHA será avaliada e regis- trada  Revisão e atualização da medicação concomitante e registro de medicamentos relevantes  Revisão e registro de quaisquer procedimentos cardíacos e relacionados a HF  Revisão dos eventos potenciais de eficácia e segurança  Se o paciente experimentou quaisquer desfechos potenciais, SAEs, DAEs e/ou amputações, eventos secundários (AEs) que levam à amputação e AEs de fator de risco potencial para amputações que afe- tam os membros inferiores desde a última visita, isto será registrado no eCRF.

 IP será dispensado atarvés de IxRS ao paciente. A contabi- lização do fármaco do IP retornado será verificada. O paciente será ins- truído a realizar o IP de acordo com o protocolo e sem interrupções. Avaliações e Procedimentos do Estudo: Período de tratamento (visita 6, (dia 360; ±7 dias))

[00193] Na Visita 6, as seguintes avaliações e procedimentos irão ser realizados:  Os sinais vitais (BP, pulso) e peso serão avaliados e regis- trados  Revisão e atualização da medicação concomitante e registro de medicamentos relevantes  Revisão e registro de quaisquer procedimentos cardíacos e relacionados a HF  Revisão dos eventos potenciais de eficácia e segurança.  Se o paciente experimentou quaisquer desfechos potenciais, SAEs, DAEs e/ou amputações, eventos secundários (AEs) que levam à amputação e AEs de fator de risco potencial para amputações que afe- tam os membros inferiores desde a última visita, isto será registrado no eCRF.  IP será dispensado atarvés de IxRS ao paciente. A contabi- lização do fármaco do IP retornado será verificada. O paciente será ins- truído a realizar o IP de acordo com o protocolo e sem interrupções.  Amostras de sangue serão coletadas para avaliação da cre- atinina (para cálculo de eGFR) (laboratório central) Avaliações e Procedimentos do Estudo: Período de tratamento (visita 7 e em diante, (dia 480 e a cada 120 dias; ± 14 dias))

[00194] Na visita 7 e subsequentes, as seguintes avaliações e pro- cedimentos irão ser realizados:  Os sinais vitais (BP, pulso) e peso serão avaliados e regis- trados a cada 12 meses

 Revisão e atualização da medicação concomitante e registro de medicamentos relevantes  Revisão e registro de quaisquer procedimentos cardíacos e relacionados a HF  Revisão dos eventos potenciais de eficácia e segurança.  Se o paciente experimentou quaisquer desfechos potenciais, SAEs, DAEs e/ou amputações, eventos secundários (AEs) que levam à amputação e AEs de fator de risco potencial para amputações que afe- tam os membros inferiores desde a última visita, isto será registrado no eCRF.  IP será dispensado atarvés de IxRS ao paciente. A contabi- lização do fármaco do IP retornado será verificada. O paciente será ins- truído a realizar o IP de acordo com o protocolo e sem interrupções.  Amostras de sangue serão coletadas para avaliação da cre- atinina (para cálculo de eGFR) (laboratório central) a cada 12 meses Avaliações e Procedimentos do Estudo: Período de tratamento (visita de encerramento do estudo)

[00195] Uma data de censura da análise primária (PACD) será de- clarada com base na taxa acumulada de parâmetros. Uma visita de en- cerramento do estudo (SCV) será agendada no período de 6 semanas da PACD.

[00196] O paciente irá parar de tomar IP na SCV. As seguintes ava- liações e procedimentos irão ser realizados:  O questionário KCCQ, PGIS e EQ-5D-5L será preenchido  A Classificação Funcional da NYHA será avaliada  Um exame físico será realizado  Os sinais vitais (BP, pulso) e peso serão avaliados e regis- trados  Revisão e atualização da medicação concomitante e registro de medicamentos relevantes

 Revisão e registro de quaisquer procedimentos cardíacos e relacionados a HF  Revisão dos eventos potenciais de eficácia e segurança  Se o paciente experimentou quaisquer desfechos potenciais, SAEs, DAEs e/ou amputações, eventos secundários (AEs) que levam à amputação e AEs de fator de risco potencial para amputações que afe- tam os membros inferiores desde a última visita, isto será registrado no eCRF  A contabilização do fármaco do IP retornado será verificada Avaliações e Procedimentos do Estudo: Avaliações de eficácia (Avalia- ções de resultados clínicos (COA))

[00197] Uma COA é qualquer avaliação que pode ser influenciada por escolhas humanas, julgamento ou motivação e pode dar suporte a evidências diretas ou indiretas do benefício do tratamento. Os Resulta- dos Relatados pelo Paciente (PROs) são um dos tipos de COAs. Um PRO é qualquer relatório do estado de saúde de um paciente que vem diretamente do paciente, sem interpretação de mais ninguém. Os PROs se tornaram um parâmetro significativo ao avaliar o benefício/risco de tratamentos em ensaios clínicos. Os seguintes PROs serão coletados: KCCQ, PGIS e EQ-5D-5L (consulte o Apêndice B, Apêndice C, Apên- dice D). Avaliações e Procedimentos do Estudo: Avaliações de eficácia (COA: KCCQ)

[00198] O Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City (KCCQ) é um instrumento autoadministrado específico de doença de 23 itens e tem se mostrado uma medida válida, confiável e responsiva para paci- entes com HF (Greene et al., JAMA Cardiol., 3(3):252-59 (2018); Sper- tus et al., J Am Heart, 150(4)707-15 (2005)). O KCCQ foi desenvolvido para medir de forma independente a percepção do paciente sobre seu estado de saúde, que inclui sintomas relacionados com a insuficiência cardíaca (frequência, gravidade e mudança recente), impacto na função física e social, autoeficácia e conhecimento, e como a sua insuficiência cardíaca afeta a sua qualidade de vida (QoL). As pontuações são trans- formadas em um intervalo de 0-100. Pontuações mais altas represen- tam um resultado melhor.

[00199] A ferramenta KCCQ quantifica os seguintes seis (6) domí- nios distintos e duas (2) pontuações resumidas  O Domínio de Sintomas do KCCQ quantifica a frequência e o peso dos sintomas clínicos na insuficiência cardíaca, incluindo fadiga, falta de ar, dispneia paroxística noturna e edema/inchaço do paciente. Uma pontuação geral de sintomas é geralmente usada nas análises; pontuações de subescala para frequência e gravidade também estão disponíveis. A Pontuação total de sintomas incorpora os domínios dos sintomas em uma única pontuação  O Domínio da Função Física do KCCQ mede as limitações que os pacientes experimentam, devido aos sintomas de insuficiência cardíaca, na realização de atividades de rotina. As atividades são co- muns, neutras em termos de gênero e generalizáveis entre as culturas, ao mesmo tempo que capturam uma série de requisitos de esforço  O Domínio da Qualidade de Vida do KCCQ foi desenhado para refletir a avaliação dos pacientes sobre a sua qualidade de vida, dado o estado atual da sua insuficiência cardíaca  O Domínio da Limitação Social do KCCQ quantifica até que ponto os sintomas de insuficiência cardíaca prejudicam a capacidade dos pacientes de interagir em uma série de atividades sociais neutras em relação ao gênero  O Domínio da Autoeficácia do KCCQ quantifica as percep- ções dos pacientes sobre como prevenir os agravamentos da insufici- ência cardíaca e controlar as complicações quando elas surgem. Esta escala não está incluída nas pontuações resumidas

 O Domínio da Estabilidade de Sintomas do KCCQ mede mu- danças recentes nos sintomas dos pacientes; sua falta de ar, fadiga ou inchaço. Ele compara a frequência dos pacientes com sintomas de in- suficiência cardíaca no momento da conclusão do KCCQ com a fre- quência de 2 semanas antes. Como uma medida de mudança, é mais interpretável como uma avaliação de base da estabilidade dos sintomas dos pacientes no início de um estudo e logo depois, como uma medida da resposta aguda ao tratamento. Este domínio não está incluído nas pontuações resumidas.  A Pontuação Clínica Resumida inclui pontuação total de sin- tomas e funções físicas para corresponder com a Classificação da

NYHA  A Pontuação Resumida Geral inclui as pontuações de sin- toma total, função física, limitações sociais e qualidade de vida Avaliações e Procedimentos do Estudo: Avaliações de eficácia (COA: PGIS)

[00200] O item PGIS é incluído para avaliar como um paciente per- cebe a gravidade atual geral dos seus sintomas de insuficiência cardí- aca. Os pacientes escolherão opções de resposta de "nenhum sintoma" a "muito grave." Avaliações e Procedimentos do Estudo: Avaliações de eficácia (COA: EQ-5D-5L).

[00201] O EQ-5D-5L é um questionário autoreportado usado para derivar uma medida padronizada do estado de saúde, também conhe- cida como pontuação de utilidade. As pontuações de utilidade EQ-5D- 5L são amplamente aceitas pelas entidades de reembolso e irão ser usadas para apoiar avaliações econômicas de saúde. Avaliações e Procedimentos do Estudo: Avaliação de segurança (Exa- mes físicos)

[00202] Um exame físico irá ser realizado e incluirá uma avaliação do seguinte: aparência geral, sistemas respiratório e cardiovascular (in- cluindo edema) e abdômen.

[00203] As datas de avaliação serão registradas no eCRF. Avaliações e Procedimentos do Estudo: Avaliação de segurança (Sinais vitais)

[00204] O pulso e a BP serão medidos em todas as visitas aplicáveis, e todas as medições serão registradas no eCRF. Avaliações e Procedimentos do Estudo: Avaliação de segurança (Ele- trocardiograma)

[00205] Um ECG de 12 derivações (ECG padrão com velocidade de papel de 25-50 mm/segundo cobrindo pelo menos 6 batimentos sequen- ciais) será registrado no início (Visita 1) depois do paciente estar deitado para descansar por pelo menos 5 minutos, para confirmar a presença ou ausência de fibrilação/flutter atrial na inscrição. Avaliações e Procedimentos do Estudo: Avaliação de segurança (Ava- liações laboratoriais de segurança)

[00206] A creatinina sérica será coletada para cálculo de eGFR usando a fórmula CKD-EPI (Levey at al., Ann Intern Med, 150(9):604- 12 (2009)). Considerações Estatísticas: Hipóteses estatísticas

[00207] Para os parâmetros primários e secundários, a seguinte hi- pótese será testada no nível 4,980% 2 lados: H0: HR [dapagliflozina:placebo] =1 versus H1: HR [dapagliflozina:placebo] ≠1. Considerações Estatísticas: Análises estatísticas (Análises de eficácia: Análise da variável primária)

[00208] A variável primária é o tempo desde a randomização até o primeiro evento incluído no parâmetro primário multifuncional. A análise primária será baseada no princípio ITT usando o FAS, incluindo eventos ocorridos na PACD ou antes dele, julgados pelo comitê CEA.

[00209] Na análise do parâmetro primário multifuncional, os trata- mentos (dapagliflozina versus placebo) serão comparados usando um modelo de riscos proporcionais de Cox com um fator para o grupo de tratamento, estratificado pelo status de T2D na randomização. O valor de p, HR e intervalo de confiança de 95% serão relatados.

[00210] A contribuição de cada componente do parâmetro primário multifuncional para o efeito geral do tratamento será examinada. Méto- dos semelhantes aos descritos para a análise primária serão usados para analisar separadamente o tempo desde a randomização até a pri- meira ocorrência de cada componente do parâmetro primário multifun- cional. HR e intervalos de confiança de 95% serão relatados.

[00211] As estimativas de Kaplan-Meier da incidência cumulativa para a primeira ocorrência de qualquer evento no parâmetro primário serão calculadas e representadas graficamente, para análise geral e para os componentes individuais. Considerações Estatísticas: Análises estatísticas (Análises de eficácia: Análise das variáveis secundárias)

[00212] O resultado de todas as hospitalizações por HF (primeira e recorrente) e morte CV será analisado pelo modelo de taxas proporcio- nais semiparamétricas (Lin et al 2000) para testar o efeito do tratamento e quantificar a diferença de tratamento. A razão da taxa e seu intervalo de confiança de 95% e o valor p de dois lados correspondente serão apresentados.

[00213] A proporção de pacientes com agravamento da classificação da NYHA desde o início até 8 meses será analisada por uma regressão logística com grupo de tratamento, NYHA inicial e T2D na randomização como fatores. A razão de probabilidades entre os grupos de tratamento, seu intervalo de confiança de 95% e o valor p de dois lados correspon- dente serão apresentados.

[00214] A análise da alteração a partir do início para a pontuação to- tal de sintomas do KCCQ em 8 meses será mais detalhada no plano de análise estatística, por exemplo levando em consideração o tratamento de pacientes que morrem. Além do parâmetro secundário, a pontuação total dos sintomas, a pontuação resumida geral, a pontuação do resumo clínico e as pontuações do domínio serão analisadas. Uma análise dos entrevistados também será realizada (mais detalhes apresentados no SAP).

[00215] A análise do tempo desde a randomização até a mortalidade por todas as causas será analisada de maneira semelhante à variável primária. Considerações Estatísticas: Análises estatísticas (Análises de eficácia: Análise de subgrupos)

[00216] As variáveis de subgrupo para o resultado principal de eficá- cia incluem demografia, características iniciais da doença, medicações concomitantes no início e outros. O modelo de risco proporcional de Cox estratificado para T2D com fatores para o grupo de tratamento, a variá- vel do subgrupo e a interação entre o tratamento e o subgrupo serão usados para examinar os efeitos do tratamento nos subgrupos relevan- tes separadamente. Um teste de interação entre o grupo de tratamento randomizado e a variável do subgrupo será realizado em cada modelo de Cox. Os valores de p para as análises de subgrupo não serão ajus- tados para comparações múltiplas porque os testes são exploratórios e serão interpretados descritivamente. As diferenças de tratamento com intervalos de confiança de 95% serão relatadas para cada subgrupo. HRs e CIs para análise geral e subgrupos também serão apresentados com representações gráficas forest (blobograma). Mais detalhes da análise do subgrupo, incluindo a lista de variáveis do subgrupo, serão fornecidos no SAP. Apêndice A (Classificação Funcional Segundo a NYHA)

Classe Sintomas do paciente I Ausência de limitação da atividade física. A atividade física normal não causa fadiga indevida, palpita- ções, dispneia (falta de ar). II Limitação ligeira da atividade física. Confortável em repouso. A atividade física normal resulta em fadiga, palpitações, dispneia (falta de ar). III Limitação marcada da atividade física. Confortável em repouso. A atividade menos que ordinária causa fadiga, palpitações ou dispneia. IV Incapacidade de se levar a cabo qualquer atividade física sem desconforto. Sintomas de insuficiência cardíaca em repouso. Se for realizada alguma atividade física, o desconforto aumenta.

Apêndice B (Questionário de cardiomiopatia de KC) Questionário de cardiomiopatia de KC As perguntas a seguir se referem à sua insuficiência cardíaca e como ela pode afetar sua vida. Por favor, leia e responda às seguintes ques- tões. Não há respostas certas ou erradas. Marque a resposta que me- lhor se aplica a você.

1. A insuficiência cardíaca afeta diferentes pessoas de maneiras diferentes. Alguns sentem falta de ar, enquanto outros sentem fadiga. Indique o quanto você está limitado pela insuficiência cardíaca (falta de ar ou fadiga) em sua capacidade de realizar as seguintes atividades nas últimas 2 semanas. Coloque um X em uma caixa em cada linha Limitado por outros motivos ou não realizou a atividade Moderadamente Limitado De modo algum Limitado Extremamente Limitado Ligeiramente Limitado Bastante Limitado Atividade Se vestir você mesmo ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ Tomar duche/Tomar ba- ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ nho Andar 1 quarteirão em ter- ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ reno plano Fazendo jardinagem, tare- fas domésticas ou carre- ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ gando mantimentos

Subir um lance de esca- ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ das sem parar Correr ou jogging (como ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ se fosse pegar um ônibus)

2. Em comparação com 2 semanas atrás, os seus sintomas de in- suficiência cardíaca (falta de ar, fadiga ou inchaço do tornozelo) mu- daram? Os meus sintomas de insuficiência cardíaca tornaram-se... Muito Ligeiramente piores Sem alterações Ligeiramente melho- Muito Não tive sintomas nas últimas 2 piores res melhores semanas ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ ❏

3. Nas últimas 2 semanas, quantas vezes você teve inchaço nos pés, tornozelos ou pernas ao acordar de manhã? 3 ou mais vezes Menos de uma vez por se- Nunca ao longo das Todas as manhãs uma semana, mas não to- 1-2 vezes por semana mana últimas 2 semanas dos os dias ❏ ❏ ❏ ❏ ❏

4. Nas últimas 2 semanas, quanto o inchaço nos pés, tornozelos ou pernas o incomodou? Tem sido ...

Moderadamente incô- Ligeiramente incô- Nem um pouco incô- Não tive inchaço Extremamente incômodo Bastante incômodo modo modo modo nenhum ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ ❏

5. Nas últimas 2 semanas, em média, quantas vezes a fadiga limi- tou a sua capacidade de fazer o que você quer? 3 ou mais vezes por se- Pelo menos uma 1-2 vezes por Menos de uma vez Nunca nas últi- O tempo todo Várias vezes por dia mana, mas não todos os vez ao dia semana por semana mas 2 semanas dias ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ ❏

6. Nas últimas 2 semanas, quanto a sua fadiga te incomodou? Tem sido ...

Extremamente incô- Moderadamente incô- Ligeiramente incô- Nem um pouco incô- Não tive fadiga ne- Bastante incômodo modo modo modo modo nhuma ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ ❏

7. Nas últimas 2 semanas, em média, quantas vezes a falta de ar limitou a sua capacidade de fazer o que você queria? 3 ou mais vezes por se- Várias vezes por Pelo menos 1-2 vezes por Menos de uma Nunca nas últimas O tempo todo mana, mas não todos os dia uma vez ao dia semana vez por semana 2 semanas dias ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ ❏

8. Nas últimas 2 semanas, quanto a sua falta de ar te incomodou? Tem sido ... Extremamente incô- Moderadamente incô- Ligeiramente incô- Nem um pouco in- Não tive falta de ar ne- Bastante incômodo modo modo modo cômodo nhuma ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ ❏

9. Nas últimas 2 semanas, em média, quantas vezes você foi for- çado a dormir sentado em uma cadeira ou com pelo menos 3 traves- seiros para se apoiar por causa da falta de ar? 3 ou mais vezes por semana, mas não Menos de uma vez Nunca ao longo das Todas as noites 1-2 vezes por semana todos os dias por semana últimas 2 semanas ❏ ❏ ❏ ❏ ❏

10. Os sintomas de insuficiência cardíaca podem piorar por vários motivos. Quão seguro você está de saber o que fazer, ou a quem ligar, se a sua insuficiência cardíaca piorar? De todo não Não muito Um pouco Maioritariamente Completamente seguro seguro seguro seguro seguro ❏ ❏ ❏ ❏ ❏

11. Você compreende bem o que pode fazer para evitar que os seus sintomas de insuficiência cardíaca piorem? (por exemplo, pesando- se, comendo uma dieta pobre em sal, etc.) Compreendo um Compreendo maioritaria- Compreendo completa- Não compreendo nada Não compreendo muito bem pouco mente mente ❏ ❏ ❏ ❏ ❏

12. Nas últimas 2 semanas, o quanto a sua insuficiência cardíaca limitou seu prazer de viver? Limitou extremamente o Limitou o meu prazer de viver Limitou moderadamente o Limitou ligeiramente o meu Não limitou o meu prazer meu prazer de viver um pouco meu prazer de viver prazer de viver de viver em nada ❏ ❏ ❏ ❏ ❏

13. Se você tivesse que passar o resto da vida com a insuficiência cardíaca do modo que está agora, como se sentiria a respeito disto? Maioritariamente insatis- Maioritariamente Nem um pouco satisfeito Um pouco satisfeito Completamente satisfeito feito satisfeito ❏ ❏ ❏ ❏ ❏

14. Nas últimas 2 semanas, com que frequência você se sentiu de- sanimado(a) ou deprimido(a) por causa da sua insuficiência cardíaca? Eu me senti assim o tempo Eu me senti assim na maioria Eu ocasionalmente me Eu raramente me senti as- Eu nunca me senti assim todo das vezes senti assim sim ❏ ❏ ❏ ❏ ❏

15. Quanto a sua insuficiência cardíaca afeta o seu estilo de vida? Indique como a sua insuficiência cardíaca pode ter limitado a sua parti- cipação nas atividades a seguir nas últimas 2 semanas. Por favor coloque um X em uma caixa em cada linha Não se aplica ou não fez por outros motivos Moderadamente limitada Ligeiramente limitada Severamente limitada Não limitou de todo Um pouco limitada Atividade Passatempos, atividades ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ recreativas Trabalhar ou fazer tarefas ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ domésticas Visitando família ou amigos fora de sua ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ casa Relacionamentos íntimos ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ ❏ com entes queridos Copyright © 1992 –2005 John Spertus, MD, MPH Original inglês EUA Apêndice C (Questionário EQ-5D-5L)

Questionário de Saúde Abaixo de cada título, marque a UMA caixa que melhor descreve a sua saúde HOJE

MOBILIDADE Não tenho problemas em andar ❏ Tenho ligeiros problemas em andar ❏ Tenho moderados problemas em andar ❏ Tenho graves problemas em andar ❏ Não consigo andar ❏

CUIDADOS PESSOAIS Não tenho problemas para me lavar ou me vestir ❏ Tenho ligeiros problemas para me lavar ou me vestir ❏ Tenho moderados problemas para me lavar ou me vestir ❏ Tenho graves problemas para me lavar ou me vestir ❏ Não consigo me lavar ou me vestir ❏ ATIVIDADES HABITUAIS (por exemplo trabalho, estudos, trabalho doméstico, atividades em família ou de lazer) Não tenho problemas em desempenhar as minhas atividades habituais ❏ Tenho ligeiros problemas em desempenhar as minhas atividades habituais ❏ Tenho moderados problemas em desempenhar as minhas atividades habituais ❏ Tenho graves problemas em desempenhar as minhas atividades habituais ❏ Sou incapaz de desempenhar as minhas atividades habituais ❏ DOR / DESCONFORTO

Não tenho dor ou desconforto ❏ Tenho ligeira dor ou desconforto ❏ Tenho moderada dor ou desconforto ❏ Tenho grave dor ou desconforto ❏ Tenho extrema dor ou desconforto ❏ ANSIEDADE / DEPRESSÃO Não estou ansioso(a) ou deprimido(a) ❏ Estou ligeiramente ansioso(a) ou deprimido(a) ❏ Estou moderadamente ansioso(a) ou deprimido(a) ❏ Estou gravemente ansioso(a) ou deprimido(a) ❏ Estou extremamente ansioso(a) ou deprimido(a) ❏  Gostaríamos de saber o quão boa ou má a sua saúde está  HOJE.  Esta escala é numerada de 0 a 100.  100 significa a melhor saúde que você pode imaginar.  0 significa a pior saúde que você pode imaginar.  Marque um X na escala para indicar como está a sua saúde HOJE.  Agora, por favor, escreva o número que você marcou na escala na caixa abaixo.

SUA SAÚDE HOJE = EUA (Inglês) © 2009 Grupo EuroQol. EQ-5D™ é uma marca regis- trada do Grupo EuroQol Apêndice D (Impressão Global do Paciente da Gravidade para Sintomas de Insuficiência Cardíaca) Impressão Global do Paciente da Gravidade para Sintomas de Insufici- ência Cardíaca

No geral, como você classificaria a gravidade dos seus sintomas de in- suficiência cardíaca hoje? ❏ Nenhuns sintomas

❏ Muito leves

❏ Leves

❏ Moderados

❏ Graves

❏ Muito Graves

Claims (86)

REIVINDICAÇÕES

1. Métodos para tratar e/ou prevenir HFPEF e/ou pelo menos uma doença, distúrbio ou afecção associada a esta, o método caracte- rizado por compreender a administração a um paciente não diabético com necessidade da mesma uma composição farmacêutica compreen- dendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um com- posto escolhido de compostos da Fórmula (I) (I) e seus profármacos.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o método ser um método para tratar HFPEF.

3. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por a composição farmacêutica compreender adici- onalmente pelo menos um outro agente terapêutico.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por a composição farmacêutica ser administrada em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por pelo menos um outro agente terapêutico ser administrado antes, de- pois ou simultaneamente com a composição farmacêutica.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado por o pelo menos um outro agente terapêutico ser escolhido a partir de agentes antidiabéticos, agentes antiobesidade, agentes anti-hiperlipidêmicos, agentes antiateroscleróticos, agentes anti-hipertensivos, agentes antiplaquetários, agentes antitrombóticos e agentes anticoagulantes.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o pelo menos um outro agente terapêutico ser escolhido a partir de biguanidas e/ou inibidores de DPP4.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a biguanida ser a metformina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

9. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o inibidor de DPP4 ser a saxagliptina ou um seu sal farmaceutica- mente aceitável.

10. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o pelo menos um outro agente terapêutico ser metformina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e saxagliptina ou um seu sal far- maceuticamente aceitável.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por a composição farmacêutica ser adequada para administração oral.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a composição farmacêutica estar na forma de um comprimido.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por o pelo menos um composto ser escolhido a partir de compostos da Fórmula (I).

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por o pelo menos um composto estar na forma de um solvato, solvato misto ou complexo farmaceuticamente aceitável.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por o pelo menos um composto estar na forma de um sólido não cristalino.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por o pelo menos um composto estar na forma de um sólido cristalino.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por o pelo menos um composto estar na forma de um solvato de (S)-propilenoglicol ((S)-PG) que tem a estrutura .

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por a composição farmacêutica compreender uma dose equivalente de cerca de 2,5 mg/dia, 5 mg/dia ou 10 mg/dia de da- pagliflozina.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por a composição farmacêutica compreender uma dose equivalente de cerca de 10 mg/dia de dapagliflozina.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado por a composição farmacêutica ser administrada uma vez ao dia.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 20, caracterizado por a pelo menos uma doença, distúrbio e/ou afecção associada com HFPEF ser escolhida a partir de disfunção do músculo esquelético, disfunção vascular, hipertensão, hipertensão pul- monar, insuficiência renal, anemia, fibrilação atrial e eventos cardiovas- culares adversos maiores.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por o evento cardiovascular adverso maior ser escolhido a partir de in- farto do miocárdio, acidente vascular cerebral, morte cardiovascular e hospitalização cardiovascular.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por a hospitalização cardiovascular estar relacionada com a angina de peito instável ou estável, insuficiência cardíaca e/ou revascularização coronária.

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado por o paciente não diabético satisfazer pelo menos uma das seguintes condições: (a) o paciente não diabético tem HbA1c < 7%; (b) o paciente não diabético tem ≥ 40 anos; (c) o paciente não diabético tem diagnóstico documen- tado de insuficiência cardíaca sintomática classe II-IV da NYHA antes do tratamento; (d) o paciente não diabético tem um histórico médico de sintomas e/ou sinais de insuficiência cardíaca ≥ 6 semanas com pelo menos necessidade intermitente de tratamento diurético antes do trata- mento; (e) o paciente não diabético tem evidência de doença cardíaca estrutural que é documentada por ecocardiograma e/ou imagi- ologia de ressonância magnética cardíaca no período de 12 meses an- tes do tratamento; ou (f) o paciente não diabético tem NT-proBNP de ≥ 300 pg/mL sem fibrilação/flutter atrial em curso ou tem NT-proBNP de ≥ 600 pg/mL com fibrilação/flutter atrial em curso antes do tratamento.

25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por o pelo menos um sintoma e/ou sinal de insuficiência cardíaca ser escolhido a partir de falta de ar, ortopneia, dispneia paroxística noturna, tolerância reduzida ao exercício, fadiga, cansaço, tempo aumentado para recuperação após o exercício, inchaço do tornozelo, pressão ve- nosa jugular aumentada, reflexo hepatojugular, terceira bulha cardíaca,

impulso apical deslocado lateralmente, ganho de peso > 2 kg por se- mana, perda de peso em HF avançada, caquexia, sopro cardíaco com falta de apetite, edema periférico, crepitações pulmonares, entrada de ar reduzida e som maciço à percussão nas bases do pulmão, taquicar- dia, pulso irregular, taquipneia, respiração de Cheyne-Stokes, hepato- megalia, ascite, extremidades frias, oligúria e/ou pressão de pulso baixa.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 25, caracterizado por a evidência de doença cardíaca estrutural compreender hipertrofia ventricular esquerda e/ou aumento do átrio es- querdo.

27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por a hipertrofia ventricular esquerda ser definida pela espessura septal ou espessura da parede posterior ≥ 1,1 cm.

28. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por o aumento do átrio esquerdo ser definido pela largura do átrio es- querdo (diâmetro) ≥ 3,8 cm, comprimento do átrio esquerdo ≥ 5,0 cm, área do átrio esquerdo ≥ 20 cm2, volume do átrio esquerdo ≥ 55 mL e/ou índice do volume do átrio esquerdo ≥ 29 mL/m2.

29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 28, caracterizado por o paciente não diabético satisfazer cada uma das condições (a) a (f) da reivindicação 24.

30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado por o paciente não diabético satisfazer pelo menos uma das seguintes condições: (a) o paciente não diabético não recebeu terapia intrave- nosa para insuficiência cardíaca, incluindo diuréticos, durante pelo me- nos 12 horas antes do tratamento; (b) o paciente não diabético não recebeu terapia com um inibidor de SGLT2 nas 4 semanas anteriores ao tratamento; (c) o paciente não diabético não tem eGFR < 25 mL/min/1,73 m2; (d) o paciente não diabético não tem pressão sanguínea (BP) sistólica < 95 mmHg em 2 medições consecutivas em intervalos de 5 minutos antes do tratamento; (e) o paciente não diabético não tem BP sistólica ≥ 160 mmHg se não estiver em tratamento com ≥ 3 medicamentos para redu- ção da pressão arterial ou ≥ 180 mmHg independentemente dos trata- mentos, em 2 medições consecutivas em intervalos de 5 minutos antes do tratamento; (f) o paciente não diabético não teve um infarto do mio- cárdio, angina instável, revascularização coronária, ablação de flutter/fi- brilação atrial ou reparação/substituição de válvula nas 12 semanas an- teriores ao tratamento; (g) o paciente não diabético não tem revascularização coronária planejada, ablação de flutter/fibrilação atrial ou repara- ção/substituição de válvula. (h) o paciente não diabético não teve um acidente vas- cular cerebral ou ataque isquêmico transitório nas 12 semanas anterio- res ao tratamento; (i) o paciente não diabético não tem diagnósticos alter- nativos ou concomitantes prováveis que na opinião do médico assis- tente podem ser responsáveis pelos sintomas e sinais de HF do paci- ente; (j) o paciente não diabético não tem um índice de massa corporal > 50 kg/m2. (k) o paciente não diabético não tem hipertensão pulmo- nar primária, embolia pulmonar crônica, doença pulmonar grave; (l) o paciente não diabético não tem HF devido a cardi- omiopatia infiltrativa conhecida, miocardite ativa, pericardite constritiva, tamponamento cardíaco, cardiomiopatia hipertrófica genética conhecida ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva, cardiomiopatia/displasia arrit- mogênica do ventrículo direito ou doença valvar primária não corrigida; (m) o paciente não diabético não tem uma expectativa de vida inferior a 2 anos devido a qualquer afecção não cardiovascular, com base no julgamento clínico do médico assistente; (n) o paciente não diabético não tem malignidade ativa que requer tratamento (com exceção de carcinomas de células basais ou de células escamosas da pele); ou (o) o paciente não diabético não tem doença hepática aguda ou crônica com comprometimento grave da função hepática

31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por o paciente não diabético satisfazer cada uma das condições (a) a (o) da reivindicação 30.

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado por o paciente não diabético ter HbA1c < 6,5%.

33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado por o paciente não diabético ter HbA1c < 6%.

34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado por o paciente não diabético ter HbA1c < 5,7%.

35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado por o paciente não diabético ter HbA1c no intervalo de cerca de 6,0 a cerca de 6,9%.

36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado por o paciente não diabético ter HbA1c no intervalo de cerca de 5,7 a cerca de 6,5%.

37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado por o paciente não diabético ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo de ≥ 45%.

38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado por o paciente não diabético ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo de ≥ 50%.

39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado por o paciente não diabético ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo no intervalo de cerca de 40 a cerca de 49%.

40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado por o método reduzir o tempo para a primeira ocor- rência de morte CV em comparação com o placebo.

41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por o tempo para a primeira ocorrência de morte CV ser medido no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, caracterizado por o método reduzir o tempo para a primeira ocor- rência de hospitalização por HF em comparação com o placebo.

43. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado por o tempo para a primeira ocorrência de hospitalização por HF ser medido no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, caracterizado por o método reduzir o tempo para a primeira ocor- rência de uma visita urgente devida a HF em comparação com o pla- cebo.

45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado por o tempo para a primeira ocorrência de uma visita urgente devida a HF ser medido no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

46. Método, de acordo com a reivindicação 45, caracterizada por a visita urgente devida a HF ser uma visita ao departamento de emergência e/ou uma visita ambulatorial.

47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 46, caracterizado por o método reduzir o número total de hospitali- zações por HF e morte CV em comparação com o placebo.

48. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado por o número total de hospitalizações ser para as primeiras hospitaliza- ções e/ou hospitalizações recorrentes.

49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 48, caracterizado por o número total de hospitalizações por HF e morte CV ser medido no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado por o método melhorar um ou mais dos resultados relatados pelo paciente medidos por KCCQ.

51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado por o método melhorar um ou mais dos resultados relatados pelo paciente medidos por KCCQ em comparação com o pla- cebo.

52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 51, caracterizado por os resultados relatados pelo paciente medi- dos por KCCQ serem medidos no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

53. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 51, caracterizado por os resultados relatados pelo paciente medi- dos por KCCQ serem medidos em 8 meses.

54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado por o método melhorar a pontuação total de sinto- mas do KCCQ.

55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado por o método melhorar a mudança a partir da linha de base na pontuação total de sintomas do KCCQ em comparação com o placebo.

56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 55, caracterizado por a pontuação total de sintomas do KCCQ ser medida no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 55, caracterizado por a pontuação total de sintomas do KCCQ ser medida em 8 meses.

58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizado por o método melhorar a classe NYHA do paciente a partir da linha de base.

59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizado por o método reduzir a proporção de pacientes com classe da NYHA agravada a partir da linha de base em comparação com o placebo.

60. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 59, caracterizado por a classe da NYHA do paciente ser medida no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

61. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 59, caracterizado por a classe da NYHA do paciente ser medida em 8 meses.

62. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, caracterizado por o método reduzir o tempo para a ocorrência de morte por qualquer causa em comparação com o placebo.

63. Método, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado por o tempo para a ocorrência de morte por qualquer causa ser medido no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

64. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, caracterizado por o método reduzir o tempo para a primeira ocor- rência de hospitalização por qualquer causa em comparação com o pla- cebo.

65. Método, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado por o tempo para a primeira ocorrência de hospitalização por qualquer causa ser medido no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

66. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 65, caracterizado por o método melhorar o estado de saúde do pa- ciente avaliado pelo questionário EQ-5D-5L.

67. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 66, caracterizado por o método melhorar o estado de saúde avaliado pelo questionário EQ-5D-5L em comparação com o placebo.

68. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 66 a 67, caracterizado por o estado de saúde do paciente avaliado pelo questionário EQ-5D-5L ser medido no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

69. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 68, caracterizado por o método melhorar o estado de saúde do pa- ciente avaliado pelo questionário PGIS.

70. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 68, caracterizado por o método melhorar o estado de saúde do pa- ciente avaliado pelo questionário PGIS em comparação com o placebo.

71. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 69 a 70, caracterizado por o estado de saúde do paciente avaliado pelo questionário PGIS ser medido no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

72. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 72, caracterizado por o método melhorar a BP sistólica do paciente a partir da linha de base.

73. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 72, caracterizado por o método melhorar a mudança na BP sistólica a partir da linha de base em comparação com o placebo.

74. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 73, caracterizado por a BP sistólica do paciente ser medida no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

75. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 74, caracterizado por o método melhorar o peso corporal do paciente a partir da linha de base.

76. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 74, caracterizado por o método melhorar a mudança no peso corpo- ral a partir da linha de base em comparação com o placebo.

77. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 76, caracterizado por o peso corporal do paciente ser medido no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

78. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 77, caracterizado por o método não reduzir eGFR do paciente a partir da linha de base.

79. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 77, caracterizado por o método melhorar a mudança em eGFR a partir da linha de base em comparação com o placebo.

80. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 78 a 79, caracterizado por eGFR do paciente ser medido no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

81. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 80, caracterizado por o método melhorar a pontuação resumida do KCCQ, pontuação resumida geral, TSS e/ou pontuação de QoL do pa- ciente.

82. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 80, caracterizado por o método melhorar a pontuação resumida do KCCQ, pontuação resumida geral, TSS e/ou pontuação de QoL em comparação com o placebo.

83. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações

81 a 82, caracterizado por a pontuação resumida do KCCQ, pontuação resumida geral, TSS e/ou pontuação de QoL ser medida no dia 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) e/ou 600 (±14).

84. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 83, caracterizado por o método compreender a administração da composição farmacêutica para além do padrão de terapia de cuidados.

85. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado por o padrão de terapia de cuidados compreender tratamentos para con- trolar comorbidades e/ou tratamentos para reduzir a multifuncionalidade da morte CV e eventos de insuficiência cardíaca.

86. Método, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado por os eventos de insuficiência cardíaca serem escolhidos a partir de hospitalização por HF e/ou visitas urgentes devidas a HF.