CN102821764A

CN102821764A - 在糖尿病患者中使用的作为钠-葡萄糖协同转运蛋白1和2的抑制剂的6-苯甲基苯基-2-硫四氢吡喃-3,4,5-三醇衍生物

Info

Publication number: CN102821764A
Application number: CN2011800115828A
Authority: CN
Inventors: 菲利普·曼顿·布朗; 乔尔·菲利普·弗雷曼; 戴维·里德·伯维尔
Original assignee: Lexicon Genetics Inc
Current assignee: Lexicon Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-03-02
Filing date: 2011-03-01
Publication date: 2012-12-12
Also published as: KR20180051683A; PT2542236T; AU2011223861B2; MX342423B; AR080444A1; CA2791300A1; US20160022718A1; EP2542236A1; SI2542236T1; RS55620B1; BR112012021771B1; JP2013521293A; IL221372A0; MX2012010021A; JP6126383B2; TWI562775B; HUE031441T2; CA2791300C; ES2609104T3; KR20130026422A

Abstract

本发明公开了改进患者、特别是患有2型糖尿病的患者的心血管和/或代谢健康的方法，以及可用于其中的化合物和药物组合物。

Description

在糖尿病患者中使用的作为钠-葡萄糖协同转运蛋白1和2的抑制剂的6-苯甲基苯基-2-硫四氢吡喃-3,4,5-三醇衍生物

技术领域

本发明涉及改进患者、特别是患有2型糖尿病的患者的心血管和/或代谢健康的方法，以及可用于其中的化合物和药物组合物。

背景技术

2型糖尿病（T2DM）是以血清葡萄糖升高为特征的病症。降低患有这种疾病的患者中的血清葡萄糖的一种方式是抑制肾脏中的葡萄糖重吸收。肾脏在葡萄糖的总体控制中发挥重要作用，因为葡萄糖以接近8g/h的速率通过肾小球滤出，并在近端小管中通过钠–葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）几乎完全重吸收。Komoroski,B.等，Clin Pharmacol Ther.85(5):513-9(2009)。钠–葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）是一种含14个跨膜结构域的SGLT，并负责在肾小球处滤出的大多数葡萄糖的重吸收。因此，抑制SGLT2是治疗T2DM的一种合理手段。同上。

已报道了大量SGLT2抑制剂。参见例如美国专利号6,414,126、6,555,519和7,393,836。它们中的一种——dapagliflozin，已被给药于T2DM患者，获得了有希望的结果。具体来说，在14天的研究中，随机分配给药所述化合物的患者与安慰剂组相比，表现出空腹血浆水平的降低和葡萄糖耐受量的提高。Komoroski at 513。在12周研究中，随机分配给药所述化合物的患者与安慰剂组相比，显示出血红蛋白A1c的提高、一些体重减轻和收缩压的一些改善。List,J.F.等，Diabetes Care.32(4):650-7(2009)。

旨在发现和开发SGLT2抑制剂的大多数制药努力“集中于设计对SGLT2转运蛋白具有选择性的抑制剂”。Washburn,W.N.，Expert Opin. Ther.Patents 19(11):1485,1499,1486(2009)。这显然至少部分是基于下述事实，即尽管缺少有功能SGLT2基因的人除了表现出高的尿糖排泄之外似乎能够过上正常生活，但带有SGLT1基因突变的人会经历葡萄糖-半乳糖吸收障碍。同上。与专一性表达在人类肾脏中的SGLT2不同，SGLT1也表达在小肠和心脏中。同上。

发明内容

本发明部分涉及改进患者的心血管和/或代谢健康的方法，所述方法包括向需要的患者给药安全有效量的具有式I的结构的钠-葡萄糖协同转运蛋白1和2的双重抑制剂（“SGLT1/2双重抑制剂”）：

或其药学可接受的盐，其各个取代基如本文中所定义。在特定实施方案中，患者同时正在服用另一种治疗剂，例如抗糖尿病药、抗高血糖药、降血脂药/降脂药、抗肥胖药、抗高血压药或食欲抑制剂。

在本发明的一个实施方案中，给药引起患者血浆葡萄糖的降低。在一个实施方案中，给药引起患者中口服葡萄糖耐受量的提高。在一个实施方案中，给药降低患者的餐后血浆葡萄糖水平。在一个实施方案中，给药降低患者的血浆果糖胺水平。在一个实施方案中，给药降低患者的HbA1c水平。在一个实施方案中，给药降低患者的血压（例如收缩压和舒张压）。在一个实施方案中，给药降低患者的甘油三酯水平。

在本发明的特定实施方案中，所述SGLT1/2双重抑制剂是下式的化合物：

或其药学可接受的盐，其中：每个R_1A独立地是氢、烷基、芳基或杂环；每个R₆独立地是氢、羟基、氨基、烷基、芳基、氰基、卤素、杂烷基、杂环、硝基、C≡CR_6A、OR_6A、SR_6A、SOR_6A、SO₂R_6A、C(O)R_6A、CO₂R_6A、CO₂H、CON(R_6A)(R_6A)、CONH(R_6A)、CONH₂、NHC(O)R_6A或NHSO₂R_6A；每个R_6A独立地是烷基、芳基或杂环；每个R₇独立地是氢、羟基、氨基、烷基、芳基、氰基、卤素、杂烷基、杂环、硝基、C≡CR_7A、OR_7A、SR_7A、SOR_7A、SO₂R_7A、C(O)R_7A、CO₂R_7A、CO₂H、CON(R_7A)(R_7A)、CONH(R_7A)、CONH₂、NHC(O)R_7A或NHSO₂R_7A；每个R_7A独立地是烷基、芳基或杂环；m是1-4；n是1-3；并且p是0-2；其中每个烷基、芳基、杂烷基或杂环任选被一个或多个烷氧基、氨基、氰基、卤素、羟基或硝基取代。

在特定实施方案中，所述安全有效量是300mg/天或更低（例如250mg/天、200mg/天、150mg/天、100mg/天或50mg/天或更低）。具体的患者是糖尿病或前驱糖尿病患者。

附图说明

本发明的某些方面可以参考附图来理解，所述附图提供了从随机、双盲、安慰剂对照的2a期临床试验获得的结果，其中将150mg和300mg剂量的本发明的化合物每日一次口服给药于患有2型糖尿病的患者。

图1显示了在研究过程中，安慰剂组和150mg/天和300mg/天治疗组中患者的血浆葡萄糖水平。

图2显示了研究过程中进行的每个组的葡萄糖耐受量试验的平均结果。

图3显示了研究过程中每个组的平均血浆葡萄糖水平曲线下面积（AUC）。

图4显示了每个组的平均稳态模型评估（HOMA）值的结果。测量值在研究开始前和第27天再次获得。

图5提供了研究过程中每个组的平均餐后葡萄糖水平的测量值。

图6提供了研究过程中每个组的平均血浆果糖胺水平的测量值。

图7提供了研究过程中每个组的血红蛋白A1c水平的平均百分数变化。

图8显示了每个组在研究的第28天测量的平均舒张压与基线相比的变化。

图9显示了每个组在研究的第28天测量的平均收缩压与基线相比的变化。

图10显示了每个组在研究的第28天测量的平均动脉压与基线相比的变化。

详细描述

本发明部分是基于在本文中提供的从随机、双盲、安慰剂对照的2a期临床试验获得的发现，在所述临床试验中将剂量为150mg/天和300mg/天的SGLT1/2双重抑制剂给药于患有2型糖尿病的患者。所述SGLT1/2双重抑制剂是(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，其具有下述结构：

临床研究发现的令人吃惊的性质——特别是当与对选择性SGLT2抑制剂例如dapagliflozin所报告的结果相比时——可能归因于化合物抑制SGLT2和SGLT1两者的能力。已将SGLT1的抑制与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平的增加相联系。参见例如Moriya,R.等，Am J Physiol Endocrinol Metab 297:E1358-E1365(2009)。GLP-1水平的增加已知有益于糖尿病患者，并且许多公知的糖尿病药物包括西他列汀(sitagliptin)、维达列汀(vildagliptin)和沙格列汀(saxagliptin)，通过抑制负责GLP-1降解的酶（DPP-4）来起作用。

定义

除非另有指明，否则术语“烯基”是指具有2至20个（例如2至10或2至6个）碳原子并包括至少一个碳-碳双键的直链、支链和/或环状烃类。代表性的烯基组成部分包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基和3-癸烯基。

除非另有指明，否则术语“烷氧基”是指–O–烷基基团。烷氧基的实例包括但不限于-OCH₃、-OCH₂CH₃、-O(CH₂)₂CH₃、-O(CH₂)₃CH₃、-O(CH₂)₄CH₃和-O(CH₂)₅CH₃。

除非另有指明，否则术语“烷基”是指具有1至20个（例如1至10或1至4个）碳原子的直链、支链和/或环状（“环烷基”）烃类。具有1至4个碳的烷基组成部分被称为“低级烷基”。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。环烷基组成部分可以是单环或多环，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基。烷基组成部分的其他实例具有直链、支链和/或环状部分（例如1-乙基-4-甲基-环己基）。术语“烷基”包括饱和烃类以及烯基和炔基组成部分。

除非另有指明，否则术语“烷基芳基”或“烷基-芳基”是指结合于芳基组成部分的烷基组成部分。

除非另有指明，否则术语“烷基杂芳基”或“烷基-杂芳基”是指结合于杂芳基组成部分的烷基组成部分。

除非另有指明，否则术语“烷基杂环”或“烷基-杂环”是指结合于杂环组成部分的烷基组成部分。

除非另有指明，否则术语“炔基”是指具有2至20个（例如2至20个或2至6个）碳原子并包括至少一个碳-碳叁键的直链、支链或环状烃类。代表性的炔基组成部分包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基和9-癸炔基。

除非另有指明，否则术语“芳基”是指芳香环或由碳和氢原子构成的芳香族或部分芳香族的环系。芳基组成部分可以包括结合或稠合在一起的多个环。芳基组成部分的实例包括但不限于蒽基、薁基、联苯基、芴基、茚满基、茚基、萘基、菲基、苯基、1,2,3,4-四氢萘和甲苯基。

除非另有指明，否则术语“芳基烷基”或“芳基-烷基”是指结合于烷基组成部分的芳基组成部分。

除非另有指明，否则术语“SGLT1/2双重抑制剂”是指SGLT1 IC₅₀与SGLT2 IC₅₀的比率小于约75、50或25的化合物。

除非另有指明，否则术语“卤素”和“卤”包含氟、氯、溴和碘。

除非另有指明，否则术语“杂烷基”是指其中至少一个碳原子已被杂原子（例如N、O或S）代替的烷基组成部分（例如直链、支链或环状）。

除非另有指明，否则术语“杂芳基”是指其中至少一个碳原子已被杂原子（例如N、O或S）代替的芳基组成部分。其实例包括但不限于吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、酞嗪基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、噻唑基和三嗪基。

除非另有指明，否则术语“杂芳基烷基”或“杂芳基-烷基”是指结合于烷基组成部分的杂芳基组成部分。

除非另有指明，否则术语“杂环”是指芳香族、部分芳香族或非芳香族的单环或多环的环或环系，其包含碳、氢和至少一个杂原子（例如N、O或S）。杂环可以包含稠合或结合在一起的多个（即两个或以上）环。杂环包括杂芳基。其实例包括但不限于苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯基、噌啉基、呋喃基、海因基、吗啉基、氧杂环丁基、氧杂环丙基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基和戊内酰胺基。

除非另有指明，否则术语“杂环基-烷基”或“杂环-烷基”是指结合于烷基组成部分的杂环组成部分。

除非另有指明，否则术语“杂环烷基”是指非芳香族杂环。

除非另有指明，否则术语“杂环烷基烷基”或“杂环烷基-烷基”是指结合于烷基组成部分的杂环烷基组成部分。

除非另有指明，否则术语“管理”包括在已经患有特定疾病或病症的患者中防止所述疾病或病症的复发，和/或延长患有所述疾病或病症的患者处于缓解状态的时间。该术语包括调节疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间，或改变患者对疾病或病症响应的方式。

除非另有指明，否则术语“药学可接受的盐”是指从药学可接受的无毒性酸或碱、包括无机酸和碱以及有机酸和碱制备的盐。适合的药学可接受的碱加成盐包括但不限于从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制造的金属盐，或从赖氨酸、N,N’二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（N-甲基葡萄糖胺）和普鲁卡因制造的有机盐。适合的无毒性酸包括但不限于无机和有机酸例如乙酸、藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯基磺酸、甲酸、延胡索酸、呋喃甲酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、羟基乙酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒性酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。因此具体的盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其他盐在本技术领域中是公知的。参见例如《Remington药物学》（Remington’s Pharmaceutical Sciences）第18版（Mack Publishing,Easton PA:1990）和《Remington药剂学科学和实践》（Remington:The Science and Practice of Pharmacy）第19版（MackPublishing,Easton PA:1995）。

除非另有指明，否则术语“防止”是指在患者开始患有特定疾病或病症之前发生的，抑制或降低所述疾病或病症的严重性的行动。换句话说，该术语涵盖预防。

除非另有指明，否则化合物的“预防有效量”是足以防止疾病或病状或与所述疾病或病状相伴的一种或多种症状、或防止其复发的量。化合物的“预防有效量”是指单独或与其他药剂组合的治疗剂的量，其在疾病的防止中提供预防益处。术语“预防有效量”可以涵盖提高全面预防或增强另一种预防剂的预防效能的量。

除非另有指明，否则术语“SGLT1 IC₅₀”是使用在下面的实施例中描述的体外人类SGLT1抑制实验测定的化合物的IC₅₀。

除非另有指明，否则术语“SGLT2 IC₅₀”是使用在下面的实施例中描述的体外人类SGLT2抑制实验测定的化合物的IC₅₀。

除非另有指明，否则术语“取代的”当用于描述化学结构或组成部分时，是指该结构或组成部分的衍生物，其中它的一个或多个氢原子被原子、化学组成部分或官能团取代，例如但不限于醇、醛、烷氧基、烷酰基氧基、烷氧基羰基、烯基、烷基（如甲基、乙基、丙基、叔丁基）、炔基、烷基羰基氧基（-OC(O)烷基）、酰胺（-C(O)NH-烷基-或-烷基NHC(O)烷基）、脒基（-C(NH)NH-烷基或-C(NR)NH₂）、胺（伯胺、仲胺和叔胺例如烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基）、芳酰基、芳基、芳氧基、偶氮、羧酰胺基（-NHC(O)O-烷基-或–OC(O)NH-烷基）、氨甲酰基（例如CONH₂以及CONH-烷基、CONH-芳基和CONH-芳基烷基）、羰基、羧基、羧酸、羧酸酐、羧酸酰氯、氰基、酯、环氧化物、醚（例如甲氧基、乙氧基）、胍基、卤素、卤代烷基（例如-CCl₃、-CF₃、-C(CF₃)₃）、杂烷基、半缩醛、亚胺（一级和二级）、异氰酸酯、异硫氰酸酯、酮、腈、硝基、氧（即提供氧代基团）、磷酸二酯、硫化物、磺酰胺基（例如SO₂NH₂）、砜、磺酰基（包括烷基磺酰基、芳基磺酰基和芳基烷基磺酰基）、亚砜、硫醇（例如巯基、硫醚）和脲（-NHCONH-烷基-）。在特定实施方案中，术语“取代的”是指所述结构或组成部分的衍生物，其中它的一个或多个氢原子被代替成醇、烷氧基、烷基（例如甲基、乙基、丙基、叔丁基）、酰胺（-C(O)NH-烷基-或-烷基NHC(O)烷基）、脒基（-C(NH)NH-烷基或-C(NR)NH₂）、胺（伯胺、仲胺和叔胺例如烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基）、芳基、羧酰胺基（-NHC(O)O-烷基-或-OC(O)NH-烷基）、氨甲酰基（例如CONH₂以及CONH-烷基、CONH-芳基和CONH-芳基烷基）、卤素、卤代烷基（例如-CCl₃、-CF₃、-C(CF₃)₃）、杂烷基、亚胺（一级和二级）、异氰酸酯、异硫氰酸酯、硫醇（例如巯基、硫醚）或脲（-NHCONH-烷基-）。

除非另有指明，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病或病状的治疗或管理中提供治疗益处，或延迟或最小化与所述疾病或病状相伴的一种或多种症状的量。化合物的“治疗有效量”是指单独或与其他疗法相组合的治疗剂的量，其在疾病或病状的治疗或管理中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以涵盖改进整体疗法、减轻或避免疾病或病状的症状或病因或增强另一种治疗剂的治疗效能的量。

除非另有指明，否则术语“治疗”是指当患者患有特定疾病或病症时，降低疾病或病症的严重性，或者延滞或减缓所述疾病或病症的发展的行动。

除非另有指明，否则术语“包括”与“包括但不限于”具有相同意义。同样地，术语“例如”与术语“例如但不限于”具有相同意义。

除非另有指明，否则紧靠一系列名词之前的一个或多个形容词应该被解释为应用于每个名词。例如，词组“任选取代的烷基、芳基或杂芳基”与“任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基”具有相同意义。

应该指出，形成较大化合物的一部分的化学组成部分，在本文中可以使用当它作为单一分子存在时通常给予它的名称或通常给予它的基团的名称来描述。例如，术语“吡啶”和“吡啶基”当用于描述附着于其他化学组成部分的组成部分时，被给予相同的意义。因此，两个词组“XOH，其中X是吡啶基”和“XOH，其中X是吡啶”被给予相同意义，并涵盖化合物吡啶-2-醇、吡啶-3-醇和吡啶-4-醇。

还应该指出，如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如粗线或虚线标明，所述结构或结构的所述部分应该被解释为涵盖其所有立体异构体。此外，在图中示出的具有未满足价数的任何原子，被假定附着有足够的氢原子以满足其价数。此外，用与一条虚线平行的一条实线所描绘的化学键，如果价数允许的话，涵盖单键和双键（例如芳香族）两者。

化合物

本发明部分涉及包含下式的化合物

及其药学可接受的盐的组合物，以及该化合物及其药学可接受的盐的使用方法，其中：A是任选取代的芳基、环烷基或杂环；X是O、S或NR₃；当X是O时，R₁是OR_1A、SR_1A、SOR_1A、SO₂R_1A或N(R_1A)₂；当X是S时，R₁是氢、OR_1A、SR_1A、SOR_1A或SO₂R_1A；当X是NR₃时，R₁是OR_1A、SR_1A、SOR_1A、SO₂R_1A或R_1A；每个R_1A独立地是氢或任选取代的烷基、芳基或杂环；R₂是氟或OR_2A；每个R_2A、R_2B和R_2C独立地是氢、任选取代的烷基、C(O)烷基、C(O)芳基或芳基；R₃是氢、C(O)R_3A、CO₂R_3A、CON(R_3B)₂或任选取代的烷基、芳基或杂环；每个R_3A独立地是任选取代的烷基或芳基；并且每个R_3B独立地是氢或任选取代的烷基或芳基。这些化合物可以通过本技术领域已知的方法来制备。参见例如美国专利申请公布号20080113922和20080221164。

具体的化合物由下式表示：

某些由下式表示：

某些由下式表示：

本发明的一个实施方案涵盖下式的化合物：

及其药学可接受的盐，其中：A是任选取代的芳基、环烷基或杂环；B是任选取代的芳基、环烷基或杂环；X是O、S或NR₃；Y是O、S、SO、SO₂、NR₄、(C(R₅)₂)_p、(C(R₅)₂)_q-C(O)-(C(R₅)₂)_q、(C(R₅)₂)_q-C(O)O-(C(R₅)₂)_q、(C(R₅)₂)_q-OC(O)-(C(R₅)₂)_q、(C(R₅)₂)_q-C(O)NR₄-(C(R₅)₂)_q、(C(R₅)₂)_q-NR₄C(O)-(C(R₅)₂)_q或(C(R₅)₂)_q-NR₄C(O)NR₄-(C(R₅)₂)_q；当X是O时，R₁是OR_1A、SR_1A、SOR_1A、SO₂R_1A或N(R_1A)₂；当X是S时，R₁是氢、OR_1A、SR_1A、SOR_1A或SO₂R_1A；当X是NR₃时，R₁是OR_1A、SR_1A、SOR_1A、SO₂R_1A或R_1A；每个R_1A独立地是氢或任选取代的烷基、芳基或杂环；R₂是氟或OR_2A；每个R_2A、R_2B和R_2C独立地是氢、任选取代的烷基、C(O)烷基、C(O)芳基或芳基；R₃是氢、C(O)R_3A、CO₂R_3A、CON(R_3B)₂或任选取代的烷基、芳基或杂环；每个R_3A独立地是任选取代的烷基或芳基；每个R_3B独立地是氢或任选取代的烷基或芳基；每个R₄独立地是氢或任选取代的烷基；每个R₅独立地是氢、羟基、卤素、氨基、氰基、OR_5A、SR_5A或任选取代的烷基；每个R_5A独立地是任选取代的烷基；p是0-3；并且每个q独立地是0-2。

具体的化合物由下式表示：

某些由下式表示：

其中：每个R₆独立地是氢、羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、C≡CR_6A、OR_6A、SR_6A、SOR_6A、SO₂R_6A、C(O)R_6A、CO₂R_6A、CO₂H、CON(R_6A)(R_6A)、CONH(R_6A)、CONH₂、NHC(O)R_6A、NHSO₂R_6A或任选取代的烷基、芳基或杂环；每个R_6A独立地是任选取代的烷基、芳基或杂环；每个R₇独立地是氢、羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、C≡CR_7A、OR_7A、SR_7A、SOR_7A、SO₂R_7A、C(O)R_7A、CO₂R_7A、CO₂H、CON(R_7A)(R_7A)、CONH(R_7A)、CONH₂、NHC(O)R_7A、NHSO₂R_7A或任选取代的烷基、芳基或杂环；每个R_7A独立地是任选取代的烷基、芳基或杂环；m是1-3；并且n是1-3。

某些由下式表示：

某些由下式表示：

某些由下式表示：

本发明的一个实施方案涵盖下式的化合物：

或其药学可接受的盐，其中：A是任选取代的芳基、环烷基或杂环；X是O或NR₃；R₂是氟或OR_2A；每个R_2A、R_2B和R_2C独立地是氢、任选取代的烷基、C(O)烷基、C(O)芳基或芳基；R₃是氢或任选取代的烷基、芳基或杂环；R₈是氢或C(O)R_8A；R_8A是氢或任选取代的烷基、烷氧基或芳基；R_9A和R_9B各自独立地是OR_9C或SR_9C，或者合在一起提供O、S或NR_9C；并且每个R_9C独立地是任选取代的烷基、芳基或杂环。

对于本文公开的各个式来说，当适用时，在本发明的具体化合物中A是任选取代的6元芳基或杂环。在其他化合物中，A是任选取代的5元杂环。在某些化合物中，A是任选取代的稠合双环杂环。

在某些化合物中，B是任选取代的6元芳基或杂环。在其他化合物中，B是任选取代的5元杂环。在其他化合物中，B是任选取代的稠合双环杂环。

在某些化合物中，X是O。在其他化合物中，X是S。在其他化合物中，X是NR₃。

在某些化合物中，Y是(C(R₄)₂)_p，并且例如p是1。在某些化合物中，Y是(C(R₅)₂)_q-C(O)-(C(R₅)₂)_q，并且例如每个q独立地是0或1。

在某些化合物中，R₁是OR_1A。在其他化合物中，R₁是SR_1A。在其他化合物中，R₁是SOR_1A。在其他化合物中，R₁是SO₂R_1A。在其他化合物中，R₁是N(R_1A)₂。在其他化合物中，R₁是氢。在其他化合物中，R₁是R_1A。

在某些化合物中，R_1A是氢。在其他化合物中，R_1A是任选取代的烷基（例如任选取代的低级烷基）。

在某些化合物中，R₂是氟。在其他化合物中，R₂是OR_2A。

在某些化合物中，R_2A是氢。

在某些化合物中，R_2B是氢。

在某些化合物中，R_2C是氢。

在某些化合物中，R₃是氢。在其他化合物中，R₃是任选取代的低级烷基（例如任选取代的甲基）。

在某些化合物中，R₄is氢或任选取代的低级烷基.

在某些化合物中，每个R₅是氢或任选取代的低级烷基（例如甲基、乙基、CF₃）。

在某些化合物中，R₆是氢、羟基、卤素、OR_6A或任选取代的低级烷基（例如任选卤代的甲基、乙基或异丙基）。在某些化合物中，R₆是氢。在某些化合物中，R₆是卤素（例如氯）。在某些化合物中，R₆是羟基。在某些化合物中，R₆是OR_6A（例如甲氧基、乙氧基）。在某些化合物中，R₆是任选取代的甲基（例如CF₃）。

在某些化合物中，R₇是氢、C≡CR_7A、OR_7A或任选取代的低级烷基（例如任选卤代的甲基、乙基或异丙基）。在某些化合物中，R₇是氢。在某些化合物中，R₇是C≡CR_7A并且R_7A是例如任选取代的（例如被低级烷基或卤素取代的）单环芳基或杂环。在某些化合物中，R₇是OR_7A（例如甲氧基、乙氧基）。在某些化合物中，R₇是乙炔基或任选取代的甲基或乙基。

本发明的具体化合物由下式表示：

其他的由下式表示：

其他的由下式表示：

其他的由下式表示：

其他的由下式表示：

在式I(a)-(d)的特定化合物中，X是O。在其他化合物中，X是S。在其他化合物中，X是NR₃并且R₃是例如氢。在式I(a)-(f)的特定化合物中，R_1A是氢。在其他实施方案中，R_1A是任选取代的甲基或乙基。

本发明的具体化合物包括：

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-(甲磺酰基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(3S,4R,5R,6S)-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-四氢-吡喃-2,3,4,5-四醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-乙氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-异丙氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-异丙氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

N-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-3,4,5-三羟基-四氢-吡喃-2-基}-N-丙基-乙酰胺；

(2R,3S,4S,5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-2,3,4,5-四羟基-戊醛肟；

(3S,4R,5R,6S)-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-3,4,5-三羟基-四氢-吡喃-2-酮肟；

(2S,3R,4R,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-5-氟-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4-二醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-羟基-苯甲基)-苯基]-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3S,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-羟基-苯甲基)-苯基]-哌啶-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-乙亚磺酰基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-乙磺酰基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2R,3S,4R,5S,6S)-4,5-二乙酰氧基-6-[4-氯-3-(4乙氧基-苯甲基)-苯基]-2-甲基磺酰基-四氢-吡喃-3-基乙酸酯；

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-甲磺酰基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

1-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-3,4,5-三羟基-哌啶-1-基}-乙酮；

(2S,3S,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-3,4,5-三羟基-哌啶-1-羧酸甲酯；

(2S,3S,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-3,4,5-三羟基-哌啶-1-羧酸烯丙基酰胺；

(2S,3S,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-1-甲基-哌啶-3,4,5-三醇；

(2S,3S,4R,5R,6R)-2-[3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-羟基甲基-1-甲基-哌啶-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-甲氧基四氢-2H-噻喃-3,4,5-三醇；

(2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-羟基甲基-哌啶-3,4,5-三醇；

(2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-羟基甲基-1-甲基-哌啶-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-[3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-(2-羟基-乙氧基)-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(3S,4R,5R,6S)-2-苄氧基-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-(4'-乙氧基-联苯-3-基)-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-(2-甲氧基-乙氧基)-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-丙基磺酰基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-咪唑-1-基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

{(3S,4R,5R,6S)-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-3,4,5-三羟基-四氢-吡喃-2-基氧基}-乙酸甲酯；

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-(4-甲基-哌啶-1-基)-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-(5-甲基-噻唑-2-基氨基)-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-苯氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

N-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-3,4,5-三羟基-四氢-吡喃-2-基}-N-甲基-乙酰胺；

(2S,3S,4R,5S,6S)-4,5-二乙酰氧基-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-2-甲氧基-四氢-吡喃-3-基乙酸酯；

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-甲氧基-苯基磺酰基)-苯基]-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-苯基]-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-(3-羟基-丙氧基)-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-(2-羟基-乙基磺酰基)-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-(2-巯基-乙氧基)-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-(2,3-二羟基-丙氧基)-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-氯-3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲基]-苯基}-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-乙基磺酰基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-甲基磺酰基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

[2-氯-5-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基-四氢-吡喃-2-基)-苯基]-(4-乙氧基-苯基)-甲酮；

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{4-氯-3-[(4-乙氧基-苯基)-羟基-甲基]-苯基}-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-[3-(4-乙氧基-苯甲基)-4-甲基-苯基]-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-氯-3-[4-(2-甲基磺酰基-乙氧基)-苯甲基]-苯基}-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-氯-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯甲基]-苯基}-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-氯-3-{(4-乙氧基-苯基)-[(Z)-丙基亚胺基]-甲基}-苯基)-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-氯-3-[4-(噻唑-2-基氧基)-苯甲基]-苯基}-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-氯-3-[4-(嘧啶-5-基氧基)-苯甲基]-苯基}-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-氯-3-[4-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲基]-苯基}-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

2-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-3,4,5-三羟基-四氢-吡喃-2-基磺酰基}-乙酰胺；

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-(呋喃-2-基甲基磺酰基)-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{4-氯-3-[(4-乙氧基-苯基)-亚胺基-甲基]-苯基}-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{3-[(4-乙氧基-苯基)-羟基-甲基]-苯基}-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3S,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-3,4,5-三羟基-哌啶-1-羧酸苯甲酯；

N-(2-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-3,4,5-三羟基-四氢-吡喃-2-基磺酰基}-乙基)-乙酰胺；

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-(2,2,2-三氟-乙基磺酰基)-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基-苯基)-1-羟基-乙基]-苯基}-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

O-{4-[2-氯-5-((2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基-四氢-吡喃-2-基)-苯甲基]-苯基}二甲基硫代氨基甲酸酯；

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{3-[1-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇;

(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-3,4,5-三羟基-四氢-吡喃-2-基二乙基二硫代氨基甲酸酯；

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-氯-3-{4-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-苯甲基}-苯基)-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-氯-3-[4-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯甲基]-苯基}-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-氯-3-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲基]-苯基}-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-(4-氯-3-{4-羟基-3-[1-(2-甲基氨基-乙基)-烯丙基]-苯甲基}-苯基)-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-氯-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲基]-苯基}-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-甲亚磺酰基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3S,4S,5R)-1-苯甲基-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-哌啶-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-{3-[4-(2-苄氧基-乙氧基)-苯甲基]-4-氯-苯基}-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-{3-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲基]-苯基}-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-氯-3-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲基]-苯基}-6-甲氧基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

2-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-3,4,5-三羟基-哌啶-1-基}-乙酰胺；

(2S,3S,4S,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-1-异丁基-哌啶-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-(2-甲基-四氢-呋喃-3-基磺酰基)-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(R)-2-氨基-3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-3,4,5-三羟基-四氢-吡喃-2-基磺酰基}-丙酸；

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-环戊基磺酰基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-环己基磺酰基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-(3-甲基-丁基磺酰基)-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；

(3S,4R,5R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-羟基甲基-哌啶-3,4,5-三醇；

及其药学可接受的盐。

使用方法

本发明涵盖了改进患者的心血管和/或代谢健康的方法，所述方法包括向需要的患者给药安全有效量的本发明的SGLT1/2双重抑制剂（即在上面部分中公开的作为SGLT1/2双重抑制剂的化合物）。

需要这种改进的患者包括患有例如下述疾病或病症的患者：动脉粥样硬化，心血管疾病，糖尿病（1型和2型），与血浓缩相关的病症（例如血色素沉着症、真性红细胞增多症），高血糖症，高血压，低镁血症，低钠血症，血脂异常，肥胖症，肾衰竭（例如1、2或3期肾衰竭）和X综合征。具体的患者患有2型糖尿病或处于患有2型糖尿病的风险中。

在本发明的一个实施方案中，给药起到降低患者的空腹血浆葡萄糖水平（例如降低超过约50mg/dl、55mg/dl或60mg/dl）的作用。在一个实施方案中，给药起到在患者中提高口服葡萄糖耐受量的作用。在一个实施方案中，给药降低患者的餐后血浆葡萄糖水平。在一个实施方案中，给药降低患者的血浆果糖胺水平（例如降低超过约30μmol/l、40μmol/l或50μmol/l）。在一个实施方案中，给药在治疗4周后降低患者的HbA1c水平（例如降低超过约百分之1.0、1.1或1.2）。在一个实施方案中，给药降低患者的血压（例如收缩压和舒张压）。在一个实施方案中，给药降低患者的甘油三酯水平。

在特定实施方案中，患者同时正服用另一种治疗剂。其他治疗剂包括已知可用于治疗上面提到的病症的治疗剂，包括抗糖尿病药、抗高血糖药、降血脂药/降脂药、抗肥胖药、抗高血压药和食欲抑制剂。

适合的抗糖尿病药的实例包括双胍类（例如二甲双胍、苯乙双胍）、葡萄糖苷酶抑制剂（例如阿卡波糖、米格列醇）、胰岛素类（包括胰岛素促泌剂和胰岛素增敏剂）、美格列奈类（例如瑞格列奈）、磺酰脲类（例如格列美脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲和格列吡嗪）、双胍类/格列本脲的组合（例如格莱克文思（Glucovance））、噻唑烷二酮类（例如曲格列酮、罗格列酮和匹格列酮）、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPAR α/γ双重激动剂、糖原磷酸化酶抑制剂、脂肪酸结合蛋白（aP2）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）或GLP-1受体的其他激动剂，以及二肽基肽酶IV（DPP4）抑制剂。

美格列奈类的实例包括那格列奈（Novartis）和KAD1229（PF/Kissei）。

噻唑烷二酮类的实例包括Mitsubishi的MCC-555（公开在美国专利号5,594,016中）、Glaxo-Welcome的GL-262570、恩格列酮（CP-68722，Pfizer）、达格列酮（CP-86325，Pfizer）、伊莎格列酮（isaglitazone）（MIT/J&J）、JTT-501（JPNT/P&U）、L-895645（Merck）、R-119702（Sankyo/WL）、NN-2344（Dr.Reddy/NN）或YM-440（Yamanouchi）。

PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和PPAR α/γ双重激动剂的实例包括木莱格列泰沙（muraglitizar）、皮里格列泰沙（peliglitazar）、AR-HO39242（Astra/Zeneca）、GW-409544（Glaxo-Wellcome）、GW-501516（Glaxo-Wellcome）、KRP297（Kyorin Merck），以及由Murakami等，Diabetes 47，1841-1847(1998)、WO 01/21602和美国专利号6,653,314中所公开的化合物。

aP2抑制剂的实例包括在1999年9月7日提交的美国申请系列号09/391,053和2000年3月6日提交的美国申请系列号09/519,079中所公开的化合物，使用本文中提出的剂量。

DPP4抑制剂的实例包括西他列汀（

Merck），维达列汀（Novartis），沙格列汀（

BMS-477118），利拉利汀（BI-1356），度格列汀(dutogliptin)（PHX1149T），捷米列汀（gemigliptin）（LG Life Sciences），阿格列汀（SYR-322，Takeda），在WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279（PROBIODRUG）、WO99/67278（PROBIODRUG）和WO99/61431（PROBIODRUG）中所公开的化合物，由Hughes等，Biochemistry,38(36),11597-11603,1999所公开的NVP-DPP728A（1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷）（Novartis），TSL-225（色氨酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸）（由Yamada等，Bioorg.& Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540所公开），Ashworth等，Bioorg.& Med.Chem.Lett.,Vol.6,No.22,pp 1163-1166和2745-2748(1996)所公开的2-氰基吡咯烷类和4-氰基吡咯烷类，在美国申请系列号10/899,641、WO 01/868603和美国专利号6,395,767中公开的化合物，使用在上述文献中提出的剂量。

抗高血糖药的实例包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)（如美国专利号5,614,492中所公开）、艾塞那肽（Amylin/Lilly）、LY-315902（Lilly）、利拉鲁肽（NovoNordisk）、ZP-10（Zealand Pharmaceuticals A/S）、CJC-1131（Conjuchem Inc）以及在WO 03/033671中公开的化合物。

降血脂药/降脂药的实例包括MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂氧合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、Na⁺/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性上调剂、胆汁酸多价螯合剂、胆固醇酯转移蛋白（例如CETP抑制剂例如CP-529414（Pfizer）和JTT-705（Akros Pharma））、以及烟酸及其衍生物。

MTP抑制剂的实例包括在美国专利号5,595,872、美国专利号5,739,135、美国专利号5,712,279、美国专利号5,760,246、美国专利号5,827,875、美国专利号5,885,983和美国专利号5,962,440中所公开的。

HMG CoA还原酶抑制剂的实例包括美国专利号3,983,140中所公开的美伐他汀和相关化合物，美国专利号4,231,938中所公开的洛伐他汀（美孚诺林（mevinolin））和相关化合物，例如在美国专利号4,346,227中公开的普伐他汀和相关化合物，美国专利号4,448,784和4,450,171中所公开的辛伐他汀和相关化合物。可以在本文中使用的其他HMG CoA还原酶抑制剂包括但不限于在美国专利号5,354,772中公开的氟伐他汀，在美国专利号5,006,530和5,177,080中公开的西立伐他汀，在美国专利号4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中公开的阿托伐他汀，在美国专利号5,011,930中公开的阿特伐他汀（atavastatin）（Nissan/Sankyo的尼伐他汀（NK-104）），在美国专利号5,260,440中公开的唯赛斯他汀（visastatin）（Shionogi-Astra/Zeneca（ZD-4522））以及在美国专利号5,753,675中公开的相关抑制素类化合物，在美国专利号4,613,610中公开的甲瓦龙酸内酯衍生物的吡唑类似物，PCT申请WO 86/03488中公开的甲瓦龙酸内酯衍生物的茚类似物，美国专利号4,647,576中公开的6-[2-(取代-吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮类及其衍生物，Searle的SC-45355（3-取代戊二酸衍生物）二氯乙酸酯，PCT申请WO 86/07054中公开的甲瓦龙酸内酯的咪唑类似物，法国专利号2,596,393中公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物，欧洲专利申请号0221025中公开的2,3-二取代吡咯、呋喃和噻吩衍生物，美国专利号4,686,237中公开的甲瓦龙酸内酯的萘基衍生物，例如在美国专利号4,499,289中公开的八氢萘，在欧洲专利申请号0142146A2中公开的美孚诺林（洛伐他汀）的酮类似物，以及在美国专利号5,506,219和5,691,322中公开的喹啉和吡啶类似物。

降血脂药的实例包括普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿特伐他汀和ZD-4522。

可用于抑制HMG CoA还原酶的膦酸化合物的实例包括在GB2205837中所公开的化合物。

鲨烯合成酶抑制剂的实例包括美国专利号5,712,396中所公开的α-膦酰基-磺酸酯，由Biller等，J.Med.Chem.1988,Vol.31,No.10,pp1869-1871所公开的化合物，包括类异戊二烯（氧膦基-甲基）膦酸酯，以及其他已知的鲨烯合成酶抑制剂，例如在美国专利号4,871,721和4,924,024和Biller,S.A.等，Current Pharmaceutical Design,2,1-40(1996)中所公开的化合物。

适合用于本发明的其他鲨烯合成酶抑制剂的实例包括由P.Ortiz deMontellano等，J.Med.Chem.,1977,20,243-249所公开的萜类焦磷酸酯，由Corey和Volante，J.Am.Chem.Soc.1976,98,1291-1293所公开的法呢基二磷酸酯类似物A和原鲨烯焦磷酸酯（PSQ-PP）类似物，由McClard,R.W.等，J.A.C.S.，1987,109,5544报道的氧膦基膦酸酯，以及由Capson,T.L.（PhD论文，1987年6月，犹他大学医学化学系，摘要，目录表，pp 16,17,40-43,48-51，概述）报道的环丙烷类。

可以与本发明的化合物组合使用的纤维酸衍生物的实例包括非诺贝特、吉非罗齐、氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特等，在美国专利号3,674,836中所公开的普罗布考和相关化合物，优选为普罗布考和吉非罗齐，胆汁酸多价螯合剂例如考来烯胺、考来替泊和DEAE-Sephadex（降胆葡胺，Policexide），以及磷脂酰胆碱（Rhone-Poulenc）、Eisai E-5050（N-取代的乙醇胺衍生物）、伊马昔尔（HOE-402）、四氢尼泊司他汀（THL）、豆甾烷基磷酰胆碱（SPC，Roche）、氨基环糊精（Tanabe Seiyoku）、Ajinomoto AJ-814（甘菊环烃衍生物）、甲亚油酰胺（Sumitomo）、Sandoz 58-035、American CyanamidCL-277,082和CL-283,546（双取代的脲衍生物）、烟酸、阿西莫司、阿昔呋喃、新霉素、对氨基水杨酸、阿司匹林，例如在美国专利号4,759,923中所公开的聚（二烯丙基甲基胺）衍生物，例如在美国专利号4,027,009中所公开的季胺聚（二烯丙基二甲基氯化铵）和紫罗烯类，以及其他已知的降血清胆固醇药。

可以使用在本发明的组合化合物中的ACAT抑制剂的实例包括在下述文献中所公开的：Drugs of the Future 24,9-15(1999)（阿伐麦布）；Nicolosi等，Atherosclerosis(Shannon,Irel).(1998),137(1),77-85；Ghiselli,Giancarlo,Cardiovasc.Drug Rev.(1998),16(1),16-30；Smith,C.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996),6(1),47-50；Krause等主编，Ruffolo,Robert R.,Jr;Hollinger,Mannfred A.，《炎症：介导物途径》（Inflammation:Mediators Pathways）(1995),173-98,出版社:CRC,Boca Raton,Fla.；Sliskovic等，Curr.Med.Chem.(1994),1(3),204-25；Stout等，Chemtracts:Org.Chem.(1995),8(6),359-62或TS-962（TaishoPharmaceutical Co.Ltd）。

降血脂药的实例包括LD2受体活性的上调剂，例如MD-700（TaishoPharmaceutical Co.Ltd）和LY295427（Eli Lilly）。

胆固醇吸收抑制剂的实例包括SCH48461（Schering-Plough）以及在Atherosclerosis 115,45-63(1995)和J.Med.Chem.41,973(1998)中所公开的。

回肠Na⁺/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂的实例包括在Drugs of the Future,24,425-430(1999)中所公开的化合物。

脂氧合酶抑制剂的实例包括15-脂氧合酶（15-LO）抑制剂，例如WO 97/12615中所公开的苯并咪唑衍生物，WO 97/12613中所公开的15-LO抑制剂，WO 96/38144中所公开的异噻唑酮类和由Sendobry等，Brit.J.Pharmacology(1997)120,1199-1206和Cornicelli等，Current Pharmaceutical Design,1999,5,11-20等所公开的15-LO抑制剂。

与本发明的化合物组合使用的适合的抗高血压药的实例包括β-肾上腺能阻断剂、钙通道阻断剂（L-型和T-型；例如地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和米贝拉地尔）、利尿剂（例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯甲噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸三旦尼酸、氯噻酮、呋塞米、木索丽敏（musolimine）、布美他尼、三阿莫吹尼（triamtrenene）、阿米洛利、螺甾内酯）、肾素抑制剂、ACE抑制剂（例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、塞罗诺普（ceranopril）、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利）、AT-1受体拮抗剂（例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦）、ET受体拮抗剂（例如斯泰克森坛（sitaxsentan）、阿彻森坛（atrsentan）和美国专利号5,612,359和6,043,265中公开的化合物）、双重ET/AII拮抗剂（例如在WO 00/01389中公开的化合物）、中性内肽酶（NEP）抑制剂、血管肽酶抑制剂（双重NEP-ACE抑制剂）（例如奥帕曲拉和格莫曲拉）和硝酸盐。

抗肥胖药的实例包括β-3肾上腺能激动剂、脂肪酶抑制剂、血清素（和多巴胺）再摄取抑制剂、甲状腺受体β药物、5HT_2C激动剂（例如Arena APD-356）；MCHR1拮抗剂例如Synaptic SNAP-7941和TakedaT-226926，黑皮质素受体（MC4R）激动剂，黑色素聚集激素受体（MCHR）拮抗剂（例如Synaptic SNAP-7941和Takeda T-226926），甘丙肽受体调节剂，食欲素拮抗剂，CCK激动剂，NPY1或NPY5拮抗剂，NPY2和NPY4调节剂，促肾上腺皮质激素释放因子激动剂，组胺受体-3（H3）调节剂，11-β-HSD-1抑制剂，缔脂素受体调节剂，单胺再摄取抑制剂或释放剂，纤毛神经营养因子（CNTF，例如Regeneron的AXOKINE），BDNF（脑源神经营养因子），瘦素和瘦素受体调节剂，大麻素-1受体拮抗剂（例如SR-141716（Sanofi）或SLV-319（Solvay））和/或厌食药。

β-3肾上腺素能激动剂的实例包括AJ9677（Takeda/Dainippon）、L750355（Merck）或CP331648（Pfizer）或其他已知的β-3激动剂，例如在美国专利号5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中所公开的。

脂肪酶抑制剂的实例包括奥利司他和ATL-962（Alizyme）。

血清素（和多巴胺）再摄取抑制剂（或血清素受体激动剂）的实例包括BVT-933（Biovitrum）、西布曲明、托吡酯（Johnson & Johnson）和艾克索坎（axokine）（Regeneron）。

甲状腺受体β化合物的实例包括甲状腺受体配体，例如在WO97/21993（U.Cal SF）、WO99/00353（KaroBio）和GB98/284425（KaroBio）中所公开的化合物。

单胺再摄取抑制剂的实例包括芬弗拉明、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、对氯苯丁胺、氯福雷司、邻氯苯丁胺、匹西雷司、西布曲明、右苯丙胺、苯丁胺、苯丙醇胺和马吲哚。

厌食药的实例包括右苯丙胺、苯丁胺、苯丙醇胺和马吲哚。

药物剂型

本发明涵盖了药物组合物，其包含一种或多种本发明的SGLT1/2双重抑制剂，任选与一种或多种第二活性成分、例如上面部分5.3中所描述的相组合。

某些药物组合物是适用于口服给药于患者的单一单位剂型。适用于口服给药的分立剂型包括片剂（例如可咀嚼片）、囊片、胶囊和液体（例如风味糖浆）。这样的剂型含有预定量的活性成分，并可以通过本技术领域的专业人员公知的药物学方法来制备。参见例如《Remington药物学》（Remington’s Pharmaceutical Sciences），第18版（Mack Publishing,Easton PA:1990）。

典型的口服剂型通过按照常规制药混料技术将活性成分与至少一种赋形剂合并在密切混合物中来制备。由于易于给药，片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式。如果需要，可以将片剂通过标准的水性或非水性技术进行包衣。这样的剂型可以通过常规药物学方法来制备。总的来说，通过将活性成分与液体载体、细碎的固体载体或两者均匀密切混合，然后如果需要将产物塑形成所需外观，来制备药物组合物和剂型。可以在固体剂型中掺入崩解剂以便于快速溶解。也可以掺入润滑剂以便于剂型（例如片剂）的制造。

实施例

体外人类SGLT2抑制实验

将人类钠/葡萄糖协同转运蛋白2型（SGLT2；登录号P31639；GI:400337）克隆在用于哺乳动物表达的pIRESpuro2载体中（构建物：HA-SGLT2-pIRESpuro2）。

将HEK293细胞用人类HA-SGLT2-pIRESpuro2载体转染，并在0.5μg/ml嘌呤霉素存在下选择主体稳定细胞系。将人类HA-SGLT2细胞维持在含有10%FBS、1%GPS和0.5μg/ml嘌呤霉素的DMEM培养基中。

将表达人类HA-SGLT2的HEK293细胞接种在384孔板（30,000个细胞/孔）中含有10%FBS、1%GPS和0.5μg/ml嘌呤霉素的DMEM培养基中，然后在37℃和5%CO₂下温育过夜。然后将细胞用摄取缓冲液（140mM NaCl，2mM KCl，1mM CaCl₂，1mM MgCl₂，10mM HEPES，5mM Tris，1mg/ml牛血清白蛋白（BSA），pH 7.3）洗涤。向细胞加入20微升含有或不含测试化合物的摄取缓冲液。然后向细胞加入20微升含有¹⁴C-AMG（100nCi）的摄取缓冲液。将细胞板在37℃和5%CO₂下温育1-2小时。在将细胞用摄取缓冲液洗涤后，加入闪烁液（40微升/孔），并通过使用闪烁计数器（TopCoulter NXT；Packard Instruments）计数放射活性来测量¹⁴C-AMG摄取。

体外人类SGLT1抑制实验

将人类钠/葡萄糖协同转运蛋白1型（SGLT1；登录号NP_000334；GI:4507031）克隆在用于哺乳动物表达的pIRESpuro2载体中（构建物：HA-SGLT1-pIRESpuro2）。

将HEK293细胞用人类HA-SGLT1-pIRESpuro2载体转染，并在0.5μg/ml嘌呤霉素存在下选择主体稳定细胞系。将人类HA-SGLT1细胞维持在含有10%FBS、1%GPS和0.5μg/ml嘌呤霉素的DMEM培养基中。

将表达人类HA-SGLT1的HEK293细胞接种在384孔板（30,000个细胞/孔）中含有10%FBS、1%GPS和0.5μg/ml嘌呤霉素的DMEM培养基中，然后在37℃和5%CO₂下温育过夜。然后将细胞用摄取缓冲液（140mM NaCl，2mM KCl，1mM CaCl₂，1mM MgCl₂，10mM HEPES，5mM Tris，1mg/ml牛血清白蛋白（BSA），pH 7.3）洗涤。向细胞加入20微升含有或不含测试化合物的摄取缓冲液。然后向细胞加入20微升含有¹⁴C-AMG（100nCi）的摄取缓冲液。将细胞板在37℃和5%CO₂下温育1-2小时。在将细胞用摄取缓冲液洗涤后，加入闪烁液（40微升/孔），并通过使用闪烁计数器（TopCoulter NXT；Packard Instruments）计数放射活性来测量¹⁴C-AMG摄取。

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H- 吡喃-3,4,5-三醇的药理学

患有2型糖尿病的患者（n=36）接受两种口服剂量、即每日一次给药150mg或300mg的(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇中的一种或匹配的安慰剂，共28天。对于两种剂量水平来说，与安慰剂相比，初步数据显示出在28天的给药时间段内明显和持续的糖尿。不利事件一般轻微，并且在所有剂量组、包括安慰剂组之间均匀分布，并且没有观察到剂量限制性毒性的迹象。

在本研究中，在第0天、即第一次开始给药的当天之前16天，使用二甲双胍的患者停药。如图1中所示，在此期间，安慰剂组和150mg/天与300mg/天治疗组中患者的空腹血浆葡萄糖水平升高。治疗后，两个治疗组中的患者显示出空腹血浆葡萄糖水平的快速、统计学显著的降低，其中在第4周时在150mg和300mg剂量组中分别降低53.4mg/dl和65.9mg/dl，与此相比在安慰剂组中降低15.1mg/dl。值得注意的是，与安慰剂组相比，在300mg剂量组中显著百分率（42%）的患者在给药第4周时达到<105mg/dl的空腹血浆葡萄糖水平（p=0.037）。

在研究过程中，以常规方式测试了患者的葡萄糖耐受量。如图2中所示，与安慰剂组中的患者相比，两个治疗组中的患者都显示出更高的葡萄糖耐受量。

图3显示了患者的平均血浆葡萄糖水平曲线下面积（AUC）。在仅仅治疗1天后，150mg/天和300mg/天治疗组两者都表现出平均血浆葡萄糖AUC的统计学显著的降低。

如图4中所示，随机分配到150mg/天和300mg/天治疗组的患者与安慰剂组相比，显示出提高的胰岛素敏感性。该图提供了所述组的稳态模型评估（HOMA）值的概要。

如图5中所示，与安慰剂组相比，两个治疗组中的患者显示出餐后葡萄糖水平的快速、统计学显著的降低。

通常测量果糖胺（糖化白蛋白）来评估血糖的短期控制。图6显示了化合物对患者的平均血浆果糖胺水平的影响。

图7显示了患者的糖化血红蛋白（血红蛋白A1c；HbA1c）水平的平均变化百分数。HbA1c是一种血红蛋白形式，其主要用于鉴定在长时期内的平均血浆葡萄糖浓度。随机分配到150mg/天和300mg/天治疗组的患者表现出平均HbA1c水平的显著降低。在仅仅给药4周后，在150mg剂量组中HbA1c的平均百分数显著降低1.15（p=0.036），在300mg剂量组中显著降低1.25（p=0.017），与此相比在安慰剂组中降低0.49。对于两种剂量组中一半的患者来说，HbA1c水平被降低至小于或等于7%；对于150mg、300mg和安慰剂组来说，基线水平分别为8.22%、8.50%和8.20%。

令人吃惊的是，在给药28天后，与安慰剂组相比，150mg/天和300mg/天治疗组中的患者还表现出平均舒张压和收缩压的降低。参见图8和9。并且如图10中所示，在两个治疗组中患者的平均动脉压也降低了。

如下面的表1中所示，发现化合物的给药也降低了患者的血清甘油三酯水平并起到降低体重的作用：

表1

与基线相比的变化	150mg(n=12)	300mg(n=12)	安慰剂(n=12)
				坐姿收缩压（mmHg）	-10.3	-13.1	-4.3
坐姿舒张压（mmHg）	-5.8	-5.3	-2.9
				血清甘油三酯(mg/dL)	-66.6	-62.8	-20.2
体重变化（%）	-3.4	-3.7	-2.2

这些结果证实，在四周的治疗期内，接受所述化合物的患者表现出与血糖参数的改善相关的血压控制、体重减轻和甘油三酯水平的改善。

上文引用的所有出版物（例如专利和专利申请）在此以其全文引为参考。

Claims

1.剂量为300mg/天或更低（例如250mg/天、200mg/天、150mg/天、100mg/天或50mg/天或更低）的下式的SGLT1/2双重抑制剂

或其药学可接受的盐，应用于改进糖尿病或前驱糖尿病患者的心血管或代谢健康，其中：

每个R_1A独立地是氢、烷基、芳基或杂环；

每个R₆独立地是氢、羟基、氨基、烷基、芳基、氰基、卤素、杂烷基、杂环、硝基、C≡CR_6A、OR_6A、SR_6A、SOR_6A、SO₂R_6A、C(O)R_6A、CO₂R_6A、CO₂H、CON(R_6A)(R_6A)、CONH(R_6A)、CONH₂、NHC(O)R_6A或NHSO₂R_6A；

每个R_6A独立地是烷基、芳基或杂环；

每个R₇独立地是氢、羟基、氨基、烷基、芳基、氰基、卤素、杂烷基、杂环、硝基、C≡CR_7A、OR_7A、SR_7A、SOR_7A、SO₂R_7A、C(O)R_7A、CO₂R_7A、CO₂H、CON(R_7A)(R_7A)、CONH(R_7A)、CONH₂、NHC(O)R_7A或NHSO₂R_7A；

每个R_7A独立地是烷基、芳基或杂环；

m是1-4；

n是1-3；

p是0-2；并且

其中每个烷基、芳基、杂烷基或杂环任选被一个或多个烷氧基、氨基、氰基、卤素、羟基或硝基取代。

2.权利要求1的应用，其中所述改进是将所述患者的空腹血浆葡萄糖水平降低超过约50mg/dl、55mg/dl或60mg/dl。

3.权利要求1的应用，其中所述改进是将所述患者的HbA1c水平降低超过约百分之1.0、1.1或1.2。

4.权利要求1的方法，其中所述改进是将所述患者的血浆果糖胺水平降低超过约30μmol/l、40μmol/l或50μmol/l。

5.权利要求1的应用，其中所述改进是降低所述患者的血压。

6.权利要求5的应用，其中所述血压是舒张压。

7.权利要求1的应用，其中所述改进是降低所述患者的甘油三酯水平。

8.权利要求1的应用，其中所述SGLT1/2双重抑制剂由下式表示：

9.权利要求8的应用，其中所述SGLT1/2双重抑制剂由下式表示：

10.权利要求9的应用，其中所述SGLT1/2双重抑制剂由下式表示：

11.权利要求10的应用，其中R_7A是甲基或乙基。

12.权利要求10的应用，其中R_1A是甲基。

13.权利要求12的应用，其中所述SGLT1/2双重抑制剂是(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。

14.权利要求1的应用，其中所述患者已服用或目前正服用第二治疗剂，所述第二治疗剂是抗糖尿病药、抗高血糖药、降血脂药/降脂药、抗肥胖药、抗高血压药或食欲抑制剂。

15.权利要求14的应用，其中所述第二药物是双胍类（例如二甲双胍、苯乙双胍）。

16.权利要求15的应用，其中所述第二药物是DPP-4抑制剂（例如西他列汀、度格列汀）。