CN114539231B - 一种糖苷类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种糖苷类衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114539231B CN114539231B CN202111373111.3A CN202111373111A CN114539231B CN 114539231 B CN114539231 B CN 114539231B CN 202111373111 A CN202111373111 A CN 202111373111A CN 114539231 B CN114539231 B CN 114539231B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- group
- groups
- mice
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims abstract description 36
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 58
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000004073 vulcanization Methods 0.000 claims description 2
- -1 hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 description 123
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 64
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 64
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 64
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 64
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 55
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 30
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 27
- AEDDIBAIWPIIBD-ZJKJAXBQSA-N mangiferin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=C(O)C=C(OC=2C(=CC(O)=C(O)C=2)C2=O)C2=C1O AEDDIBAIWPIIBD-ZJKJAXBQSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 18
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 14
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 13
- YWQSXCGKJDUYTL-UHFFFAOYSA-N Mangiferin Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CC(C)C2C3CCC4C(C)(C)CCCC45CC35CCC12C YWQSXCGKJDUYTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 229940043357 mangiferin Drugs 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 11
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108091006269 SLC5A2 Proteins 0.000 description 10
- 102000058081 Sodium-Glucose Transporter 2 Human genes 0.000 description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 10
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 8
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 7
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 6
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 4
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004936 Bromus mango Nutrition 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001093152 Mangifera Species 0.000 description 3
- 235000014826 Mangifera indica Nutrition 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 235000009184 Spondias indica Nutrition 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013400 design of experiment Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 3
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TZJIGNLTLVIUGN-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-methylphenyl)-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)methanol Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1C(O)C1=CC=C(OCCO2)C2=C1 TZJIGNLTLVIUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BFUQFNXYNCSNHH-UHFFFAOYSA-N CCOC(C=C1)=CC=C1OC(C=C(C=C1)Br)=C1Cl Chemical compound CCOC(C=C1)=CC=C1OC(C=C(C=C1)Br)=C1Cl BFUQFNXYNCSNHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 2
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 2
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical group [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical group [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEPMSUUWSGUYKQ-IWXIMVSXSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[(4-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-7-yl)amino]hexanal Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=NON=C12 DEPMSUUWSGUYKQ-IWXIMVSXSA-N 0.000 description 1
- VWKZGDDCNAPNPO-RWYTXXIDSA-N (3R,4S,5R)-3,4,5,6-tetrahydroxy-N-(4-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-7-yl)hexanamide Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC(=O)Nc1ccc([N+]([O-])=O)c2nonc12 VWKZGDDCNAPNPO-RWYTXXIDSA-N 0.000 description 1
- WRQNDLDUNQMTCL-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(B(O)O)C=C1 WRQNDLDUNQMTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MGYPKFINFRBLJV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCO1 MGYPKFINFRBLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQBYQQAWHSCZET-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-2-ol Chemical compound OC1NCCO1 VQBYQQAWHSCZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SQDUGGGBJXULJR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylboronic acid Chemical compound O1CCOC2=CC(B(O)O)=CC=C21 SQDUGGGBJXULJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAQSAIVAODLMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-2-yl)-2H-chromene Chemical compound C1=CC=C2OC(C3OC4=CC=CC=C4C=C3)=CC2=C1 KAQSAIVAODLMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004608 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- UEVFFMZHGNYDKM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC(Br)=CC=C1Cl UEVFFMZHGNYDKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLSJHVZRUFFIPL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1O OLSJHVZRUFFIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YILPAIKZHXATHY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1C=O YILPAIKZHXATHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000007241 Experimental Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000716682 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000006833 Multifunctional Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010047290 Multifunctional Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- 125000006580 bicyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000010036 cardiovascular benefit Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000018914 glucose metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000052543 human SLC5A2 Human genes 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000004936 isatinoyl group Chemical group N1(C(=O)C(=O)C2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004718 n-hexylthio group Chemical group C(CCCCC)S* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005403 thiohaloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008791 toxic response Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000011664 type 2 diabetes animal model Methods 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
本发明提供了一种糖苷类衍生物及其制备方法和应用。具体的，本发明提供了一种糖苷类衍生物，其为式I所示化合物或其药学上可接受的盐。本发明的糖苷类衍生物可用于II型糖尿病或I型糖尿病的治疗。
Description
本申请要求于2020年11月19日提交到中国国家知识产权局的发明名称为“一种糖苷类衍生物及其制备方法和应用”的中国专利申请202011302722.4的优先权，其内容通过引用以整体并入本文。
技术领域
本发明涉及化学药物技术领域，尤其涉及一种糖苷类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
目前，世界糖尿病人已达4亿多人，其中我国糖尿病人约1.1亿，因此治疗糖尿病的药物具有巨大的市场价值。糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足，或者靶细胞对胰岛素敏感性降低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病，其中2型(II型)糖尿病的发生是外周胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷共同作用的结果。。
本专利设计思路来源于中药芒果叶。芒果叶民间用于降血糖。现代药理学研究表明，芒果叶降血糖药效成分为天然产物芒果苷。本专利化合物以芒果苷为先导化合物，经过两轮结构优化获得。
文献报道，芒果苷通过提高胰岛素细胞再生能力、胰岛素水平、胰岛素敏感性、葡萄糖利用率等机制发挥直接降糖作用；腹腔注射芒果苷,可明显降低糖尿病大鼠由于氧化性损伤引起的糖化血红蛋白的量；芒果苷对糖尿病肾脏病变具有一定的治疗作用；芒果苷可以延缓糖尿病所致的氧化应激下的心血管病变。
芒果苷不足之处是化合物水溶性较低，口服吸收生物利用度低，降糖作用较温和。我们对芒果苷结构优化，目的是改善芒果苷药代动力学性质，提高其生物利用度，从而增强其降低血糖，降低糖尿病并发症风险的药效，同时降低其对人体的毒副作用。
芒果苷化学结构和降糖药物SGLT-2抑制剂化合物结构相近，因此对芒果苷化学结构的优化，以SGLT-2为药效靶点。在体外SGLT-2靶点抑制活性筛选中发现了一系列具有较好降糖活性的化合物，通过动物体内实验研究进一步证实了这一系列化合物的对1型和2型糖尿病动物模型都有效。而且与达格列净相比，有统计学意义的优势。
SGLT-2抑制剂类降糖药，与其它降糖药相比，具有心血管获益的优势。然而，现有技术中的SGLT-2抑制剂化合物在生物活性、药效持续时间、安全性等方面仍不能让人满意。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种具有更好的疗效、安全性、更长的药效持续时间，患者更少的服药次数的SGLT-2抑制剂化合物。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种糖苷类衍生物，其为式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，A为氧原子、-(CH2)m-或-NH-；m为1、2或3；
B为氧原子或硫原子；
R1，R2，R3，R4，R5，R6独立地选自氢、羟基、羧基、卤素、-CN、烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-OCH2-芳基、-OCH2-杂芳基、-O-杂环基、-OCH2-杂环基、酯基或-NR11R11a或含有1-4个选自N、O、S、SO和/或SO2的杂原子的3-14元的杂环基；
或者所述R1和R2共同形成与苯环稠合的杂环基、环烷基、芳基或杂芳基，和/或所述R3和R4一起形成与苯环稠合的环戊基或氧杂环戊基；
R7、R8、R9、R10独立的选自氢、羟基、烷基、烷氧基或烷硫基；
所述R11、R11a独立的选自氢原子或烷基；
其中，所述烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-OCH2-芳基、-OCH2-杂芳基、-O-杂环基、-OCH2-杂环基、酯基、-NR11R11a、杂环基、烷硫基可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、烷基、烷氧基或硝基。
进一步优选的，所述烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-OCH2-芳基、-OCH2-杂芳基、-O-杂环基、-OCH2-杂环基、酯基、-NR11R11a、杂环基、烷硫基可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或硝基。
本发明优选的，所述A为氧原子或-CH2-。
本发明优选的，所述B为氧原子。
本发明优选的，所述R1，R2，R3，R4，R5，R6独立地选自氢、羟基、羧基、卤素、-CN、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C16烷氧烷氧基、C3～C6环烷基、C6～C12芳基、C2～C12杂芳基、-O-C6～C12芳基、-O-C2～C12杂芳基、-OCH2-C6～C12芳基、-OCH2-C2～C12杂芳基、-O-C2～C6杂环基、-OCH2-C2～C6杂环基、C1～C6酯基或-NR11R11a或含有1-4个选自N、O、S、SO和/或SO2的杂原子的3-14元的杂环基。
其中，所述R11、R11a独立地选自氢原子或烷基，进一步优选为氢原子或C1～C6烷基。在本发明的一些具体实施例中，所述R11、R11a独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基和异己基。
进一步优选的，所述R1，R2，R3，R4，R5，R6独立地选自氢、羟基、羧基、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、正己基氧基、甲氧甲氧基、乙氧甲氧基、乙氧乙氧基、正丙氧甲氧基、异丙氧甲氧基、正丙氧乙氧基、异丙氧乙氧基、环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、苯氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、吡咯基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基、恶唑基氧基、苄基氧基、-OCH2-吡啶基、-OCH2-嘧啶基、-OCH2-吡咯基、-OCH2-噻吩基、-OCH2-呋喃基、-OCH2-恶唑基、-OCH2-噻唑基、-OCH2-咪唑基、-OCH2-三唑基、甲酯基、乙酯基、异丙基酯基、磺酸酯基、氨基、六氢吡啶基、六氢吡嗪基、吗啉基、四氢吡咯基或四氢恶唑基。
本发明中，上述基团的一个或多个氢原子可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或硝基。
进一步优选的，所述取代基选自氟、氯、溴、羟基、氨基、羧基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或硝基。
在本发明的一些具体实施方案中，上述苯氧基具体为 等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述-O-C2～C12杂芳基具体为 等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述-OCH2-C6～C12芳基具体为PhCH2O-、等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述-OCH2-C2～C12杂芳基具体为 等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述C6～C12芳基具体为苯基、对甲基苯基、对氟苯基、邻氯苯基、间甲氧基苯基、或等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述C2～C12杂芳基具体为 等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述C1～C6烷基具体为-CF3、CHF2、CH2F等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述C1～C6烷氧基具体为-OCHF2、-OCF3等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述C2～C16烷氧烷氧基具体为甲氧甲氧基、乙氧甲氧基、乙氧乙氧基、正丙氧甲氧基、异丙氧甲氧基、正丙氧乙氧基、异丙氧乙氧基等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述-O-C2～C6杂环基具体为等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述C1～C6酯基具体为 等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述-NR11R11a具体为氨基、 等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述含有1-4个选自N、O、S、SO和/或SO2的杂原子的3-14元的杂环基具体为等。
在本发明的一些具体实施方案中，所述R1和R2共同形成与苯环稠合的含有1-4个选自N、O、S、SO和/或SO2的杂原子的3-14元的杂环基、C3～C6环烷基、C6～C12芳基或C2～C12杂芳基。
本发明优选的，所述R1和R2共同形成与苯环稠合的环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、六氢吡啶基、六氢吡嗪基、吗啉基、四氢吡咯基、四氢恶唑基或二氧六环。
所述二氧六环优选为1,4-二氧六环，即二噁烷基。
本发明优选的，所述R7、R8、R9、R10独立的选自氢、羟基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或C1～C6烷硫基。
进一步优选的，所述R7、R8、R9、R10独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、正己基氧基、甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、异戊基硫基或正己基硫基。
在本发明的一些具体实施方案中，所述糖苷类衍生物为式I-a所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10的定义同上，在此不再赘述。
优选的，R10为羟基甲基或甲硫基。
在本发明的一些具体实施方案中，所述糖苷类衍生为式Ⅱ所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，A为氧原子、-(CH2)m-或-NH-；m为1、2或3；
B为氧原子或硫原子；
R3，R4，R5，R6独立地选自氢、羟基、羧基、卤素、-CN、烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-OCH2-芳基、-OCH2-杂芳基、-O-杂环基、-OCH2-杂环基、酯基或-NR11R11a或含有1-4个选自N、O、S、SO和/或SO2的杂原子的3-14元的杂环基；
R10选自氢、羟基、烷基、烷氧基或烷硫基；
所述R11、R11a独立地选自氢原子或烷基；
其中，所述烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-OCH2-芳基、-OCH2-杂芳基、-O-杂环基、-OCH2-杂环基、酯基、-NR11R11a、杂环基、烷硫基可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、烷基、烷氧基或硝基。
进一步优选的，所述烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-OCH2-芳基、-OCH2-杂芳基、-O-杂环基、-OCH2-杂环基、酯基、-NR11R11a、杂环基、烷硫基可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或硝基。
本发明优选的，所述A为氧原子或-CH2-。
本发明优选的，所述B为氧原子。
本发明优选的，所述R3，R4，R5，R6独立地选自氢、羟基、羧基、卤素、-CN、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C16烷氧烷氧基、C3～C6环烷基、C6～C12芳基、C2～C12杂芳基、-O-C6～C12芳基、-O-C2～C12杂芳基、-OCH2-C6～C12芳基、-OCH2-C2～C12杂芳基、-O-C2～C6杂环基、-OCH2-C2～C6杂环基、C1～C6酯基或-NR11R11a或含有1-4个选自N、O、S、SO和/或SO2的杂原子的3-14元的杂环基。
其中，所述R11、R11a独立的选自氢原子或烷基，进一步优选为氢原子或C1～C6烷基。在本发明的一些具体实施例中，所述R11、R11a独立的选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、或异己基等。
进一步优选的，所述R3，R4，R5，R6独立地选自氢、羟基、羧基、卤素、-CN、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C16烷氧烷氧基。
进一步优选的，所述R3选自C1～C3烷基或C1～C3烷氧基；
R4，R5，R6为氢。
所述C1～C3烷基、C1～C3烷氧基可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基或硝基。
进一步优选的，所述R3，R4，R5，R6独立地选自氢、羟基、羧基、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、正己基氧基、甲氧甲氧基、乙氧甲氧基、乙氧乙氧基、正丙氧甲氧基、异丙氧甲氧基、正丙氧乙氧基、异丙氧乙氧基、环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、苯氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、吡咯基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基、恶唑基氧基、苄基氧基、-OCH2-吡啶基、-OCH2-嘧啶基、-OCH2-吡咯基、-OCH2-噻吩基、-OCH2-呋喃基、-OCH2-恶唑基、-OCH2-噻唑基、-OCH2-咪唑基、-OCH2-三唑基、甲酯基、乙酯基、异丙基酯基、磺酸酯基、氨基、六氢吡啶基、六氢吡嗪基、吗啉基、四氢吡咯基或四氢恶唑基。
本发明中，上述基团的一个或多个氢原子可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或硝基。
进一步优选的，所述取代基选自氟、氯、溴、羟基、氨基、羧基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或硝基。
在本发明的一些实施方案中，
A为-(CH2)-或氧原子；
B为氧原子；
R1和R2共同形成与苯环稠合的5至6元杂环基或者形成与苯环稠合的环丁烷基，其中所述5至6元杂环基为含有1或2个选自O、S的杂原子的5至6元杂环基；
R3选自CH3(CH2)n-、CH3(CH2)nO-和卤素，其中n选自0、1、2和3；
R4选自氢；
或者，R3和R4一起形成与苯环稠合的环戊基或氧杂环戊基；
R5和R6为氢；
R7、R8和R9为羟基；
R10选自羟基烷基、烷氧基和烷硫基。
在本发明的另一些实施方案中，
A为-(CH2)-或氧原子；
B为氧原子；
R1和R2共同形成与苯环稠合的5至6元杂环基或者形成与苯环稠合的环丁烷基，其中所述5至6元杂环基为含有1或2个氧原子的5至6元杂环基；
R3选自CH3(CH2)n-、CH3(CH2)nO-和卤素，其中n选自0、1、2和3；
R4选自氢；
或者，R3和R4一起形成与苯环稠合的环戊基或氧杂环戊基；
R5和R6为氢；
R7、R8和R9为羟基；
R10选自羟基甲基、甲氧基和甲硫基。
在本发明的一些实施方案中，
A为氧原子；
B为氧原子；
R1选自C1-C3烷氧基；
R2为氢；
R3选自卤素，优选氟、氯或溴；
R4选自氢；
R5和R6为氢；
R7、R8和R9为羟基；
R10选自羟基烷基，优选羟基甲基。
在本发明的一些具体实施方案中，上述苯氧基具体为 等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述-O-C2～C12杂芳基具体为 等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述-OCH2-C6～C12芳基具体为PhCH2O-、等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述-OCH2-C2～C12杂芳基具体为 等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述C6～C12芳基具体为苯基、对甲基苯基、对氟苯基、邻氯苯基、间甲氧基苯基、或等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述C2～C12杂芳基具体为 等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述C1～C6烷基具体为-CF3、CHF2、CH2F等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述C1～C6烷氧基具体为-OCHF2、-OCF3等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述C2～C16烷氧烷氧基具体为甲氧甲氧基、乙氧甲氧基、乙氧乙氧基、正丙氧甲氧基、异丙氧甲氧基、正丙氧乙氧基、异丙氧乙氧基等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述-O-C2～C6杂环基具体为等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述C1～C6酯基具体为 等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述-NR11R11a具体为氨基、 等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述含有1-4个选自N、O、S、SO和/或SO2的杂原子的3-14元的杂环基具体为等。
本发明优选的，所述R10选自氢、羟基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或C1～C6烷硫基。
进一步优选的，R10选自氢、羟基、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基或C1～C3烷硫基。
所述C1～C3烷基、C1～C3烷氧基或C1～C3烷硫基可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基或硝基。
进一步优选的，所述R10选自氢、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、正己基氧基、甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、异戊基硫基或正己基硫基。
在本发明的一些具体实施方案中，所述糖苷类衍生物为具有以下任一结构的化合物或其药学上可接受的盐：
在本发明的一些具体实施方案中，所述糖苷类衍生物为具有以下任一结构的化合物或其药学上可接受的盐：
在本发明的一些具体实施方案中，所述糖苷类衍生物为具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
本发明的第二个目的是提供上述糖苷类衍生物的制备方法，包括：
由式Ⅲ所示化合物经脱保护反应，制备得到式I-a所示化合物；
其中，所述A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6的范围同上，在此不再赘述。
R10为羟基甲基。
R12为烷基(示例性地，烷基为C1-C6烷基；示例性地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、或异己基等)、TMS-(三甲基硅基)、Bn-(苄基)、甲酰基、Ac-(乙酰基)、THP-(四氢吡喃基)、MOM-(甲氧甲基)、或TBDMS-(叔丁基二甲基硅基)。
示例性地，当R12为TMS-或TBDMS-时，脱保护试剂为TBAF；当R12为Bn-时，脱保护反应条件为H2/Pd-C、H2/Pt-C、或H2/Pd(OH)2-C等；当R12为Ac-时，脱保护反应条件为强碱条件(比如氢氧化钠水溶液、或氢氧化钾水溶液等)或强酸条件；当R12为THP-或MOM-时，脱保护反应条件为酸性条件(比如盐酸水溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液(HCl(g)/EtOAc)、氯化氢甲醇溶液(HCl(g)/CH3OH)、氯化氢乙醇溶液(HCl(g)/EtOH)、或氯化氢二氧六环溶液(HCl(g)/二氧六环))；当R12为甲基等时，脱保护试剂为浓盐酸、氢溴酸、浓硫酸或三溴化硼。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式Ⅲ所示的化合物由式Ⅳ所示的化合物制备而成；
/>
其中，所述A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R12的范围同上，在此不再赘述。
示例性地，式Ⅳ所示的化合物制备式Ⅲ所示的化合物的反应条件为BF3.Et2O。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式Ⅳ所示的化合物由式V所示的化合物与式Ⅵ所示的化合物反应制备而成；
其中，所述A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R12的范围同上，在此不再赘述。
R13为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OMs、-OTs、-OTf。
示例性地，式V所示的化合物与式Ⅵ所示的化合物制备式Ⅳ所示的化合物的反应试剂为LDA(二异丙基氨基锂)、或n-BuLi(正丁基锂)等。
在本发明的一些具体实施例中，上述糖苷类衍生物的反应路线如下：
在本发明的一些具体实施例中，上述糖苷类衍生物的反应路线如下：
本发明提供了另一种上述糖苷类衍生物的制备方法，包括：
式Ⅶ所示化合物经硫化反应、脱保护反应，制备得到式I-a所示化合物；
其中，所述A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6的范围同上，在此不再赘述。
R10为甲硫基。
优选的，B为O原子。
R12为烷基(示例性地，烷基为C1-C6烷基；示例性地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、或异己基等)、TMS-(三甲基硅基)、Bn-(苄基)、甲酰基、Ac-(乙酰基)、THP-(四氢吡喃基)、MOM-(甲氧甲基)、或TBDMS-(叔丁基二甲基硅基)。
示例性地，所述硫化反应的硫化试剂为硫脲。
示例性地，当R12为TMS-或TBDMS-时，脱保护试剂为TBAF；当R12为Bn-时，脱保护反应条件为H2/Pd-C、H2/Pt-C、或H2/Pd(OH)2-C等；当R12为Ac-时，脱保护反应条件为强碱条件(比如氢氧化钠水溶液、或氢氧化钾水溶液等)或强酸条件；当R12为THP-或MOM-时，脱保护反应条件为酸性条件(比如盐酸水溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液(HCl(g)/EtOAc)、氯化氢甲醇溶液(HCl(g)/CH3OH)、氯化氢乙醇溶液(HCl(g)/EtOH)、或氯化氢二氧六环溶液(HCl(g)/二氧六环))；当R12为甲基等时，脱保护试剂为浓盐酸、氢溴酸、浓硫酸或三溴化硼。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式Ⅶ所示的化合物由式Ⅷ所示的化合物制备而成；
其中，所述A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6的范围同上，在此不再赘述。
示例性地，式Ⅷ所示的化合物制备式Ⅶ所示的化合物的反应条件为AC2O、DMAP、TEA。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式Ⅷ所示的化合物由式Ⅸ所示的化合物制备得到；
其中，所述A、R1、R2、R3、R4、R5、R6的范围同上，在此不再赘述。
示例性地，所述式Ⅸ所示化合物制备式Ⅷ化合物的条件为AcOH、H2O。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式Ⅸ所示化合物由式V所示的化合物与式Ⅹ所示的化合物反应，再经还原反应制备而成；
其中，所述A、R1、R2、R3、R4、R5、R6的范围同上，在此不再赘述。
R13为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OMs、-OTs、-OTf。
示例性地，式V所示的化合物与式Ⅹ所示的化合物反应的催化剂为t-BuMgCl。
示例性地，上述还原反应的条件为CeCl3、NaBH4。
在本发明的一些具体实施例中，上述糖苷类衍生物的反应路线如下：
本发明的第三个目的是提供一种中间体化合物，具有式Ⅳ所示结构或其盐：
其中，所述A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R12的范围同上，在此不再赘述。
本发明还提供了另外一种中间体化合物，具有式Ⅸ所示结构或其盐：
其中，所述A、R1、R2、R3、R4、R5、R6的范围同上，在此不再赘述。
在本发明的一些具体实施例中，上述中间体具有以下任一结构：
本发明的第四个目的是提供一种药物组合物，包括上述糖苷类衍生物或上述制备方法制备的糖苷类衍生物，以及药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
本发明对所述载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物的种类并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的适用载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物。
本发明第五个目的是提供一种上述糖苷类衍生物，或上述制备方法制备的糖苷类衍生物，或上述药物组合物，在制备用于预防、治疗或减轻糖尿病及其并发症的药物中的应用。
本发明中，上述糖尿病可选自I型糖尿病和II型糖尿病，优选为Ⅱ型糖尿病。
上述并发症优选为Ⅱ型糖尿病引起的心血管疾病。
本发明提供的上述糖苷类衍生物，或上述制备方法制备的糖苷类衍生物，或上述药物组合物，可以用于Ⅱ型糖尿病成人患者改善血糖控制，或保护心血管，不会引起低血糖风险，实现快速安全降糖。
本发明中，上述糖苷类衍生物可以与其他预防、治疗或减轻糖尿病及其并发症的药物联用。
本发明的第六个目的是提供一种预防、治疗或减轻糖尿病及其并发症的方法，包括将上述糖苷类衍生物，或上述制备方法制备的糖苷类衍生物，或上述药物组合物与生物标本或患者接触。在一个具体的方面，所述预防、治疗或减轻糖尿病及其并发症的方法包括向有此需要的患者施用本发明所述的糖苷类衍生物，或上述制备方法制备的糖苷类衍生物，或上述药物组合物。
与现有技术相比，本发明提供了一种糖苷类衍生物，具有式I所示结构或其药学上可接受的盐。
与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：
1、本发明提供了一种新型的糖苷类衍生物，该糖苷类衍生物对Ⅱ型糖尿病具有治疗作用，与现有技术相比，本发明糖苷类衍生物无论在高、中、低剂量均对Ⅱ型糖尿病起到优异的治疗作用。
2、本发明糖苷类衍生物的制备方法，采用低廉易得的化工产品作为起始原料，且每步合成产率均较高，因此，生产成本较低且更适于工业化生产。
具体实施方式
术语：
如果无另外说明，用于本发明申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。必须注意，在说明书和所附的权利要求书中，如果文中无另外清楚指示，无数词修饰的名次通常包括其复数意义。如果无另外说明，使用质谱、核磁、HPLC、生物化学和药理的常规方法。
本文使用的术语“烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基团。例如，“C1-C6烷基”表示具有1个至6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。优选的烷基是C1-C6烷基，更优选的烷基是C1-C4烷基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-C6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。优选的烷氧基是C1-C6烷氧基，更优选的烷氧基是C1-C4烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥连接的如上文所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
术语“羰基”是指由碳和氧两种原子通过双键连接而成的有机官能团(C＝O)。
术语“芳基”是指具有总计5至12个环成员的单环、二环或三环的环系统，其中所述系统中的至少一个环为芳族的且其中所述系统中的每个环含有3至7个环成员。单环的芳香基指的是苯基，二环及二环以上的芳香基指萘基、蒽基等，同时此芳基二环也可为苯环融合了一个环烷基、或融合一个环烯基、或融合一个环炔基。优选的芳基是C6-C12芳基。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环系统，其包括但不限于苯基、联苯基、茚满基、1-萘基、2-萘基和四氢萘基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指连接至芳基环的烷基残基。非限制性实例包括苄基、苯乙基等。稠合的芳基可在环烷基环或芳族环的合适位置上连接至另一基团。例从环系统中画出的箭头线表明键可连接至任意合适的环原子。
术语“环烷基”是指单环或二环的环状烷基。单环的环状烷基指C3-C8环状烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰烷基。支化环烷基诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。二环的环状烷基包括桥环、螺环或融合环的环烷基。优选的环烷基是C3-C6环烷基。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”意欲包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个卤素的支链和直链饱和脂族烃基团。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括意欲包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个氟原子的支链和直链饱和脂族烃基团的“氟烷基”。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示具有指定数量碳原子的经氧桥连接的如上文所定义的卤代烷基。例如，“C1-C6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥连接的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语“杂芳基”意指稳定的3元、4元、5元、6元、或7元芳香单环或芳香二环或7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元芳香多环杂环，其为完全不饱和的、部分不饱和的，且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子；且包括任何以下多环基团，其中上文所定义的任意杂环与苯环稠合。氮和硫杂原子可任选地被氧化。氮原子为取代的或未取代的(即N或NR，其中R为H或如果被定义，则为另一取代基)。杂环可在得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的杂环基可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选地被季铵化。优选地，当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中S和O原子的总数不大于1。优选的杂芳基是5-12元杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于吖啶基、氮杂环丁基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基、萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。本发明中优选的杂芳基是C2-C12杂芳基或C5-C12杂芳基。
本文使用的术语“杂环基”或“杂环烷基”指的是一个单环杂环烷基体系，或为一个二环杂环烷基体系。单环的杂环烷基指的是3-8元、且至少含一个选自O、N、S、P的饱和或不饱和但不为芳香性的环状烷基体系。优选的杂环烷基是3-12元杂环基或3-6元杂环基；优选的杂环基是-O-C2-C6杂环基。
本文中所用的术语“取代”意指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是维持正常化合价且所述取代得到稳定的化合物。。
当任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在其它每种情况下出现时的定义。因此，例如如果显示基团取代有0、1、2或3个R，则所述基团可任选地取代有至多三个R基团，且在每次出现时R独立地选自R的定义。此外，取代基和/或变量的组合仅在上述组合可产生稳定的化合物时才容许存在。
本文使用的术语“患者”是指通过本发明的方法进行治疗的有机体。这类有机体优选包括但不限于哺乳动物(例如鼠类、猿/猴、马、牛、猪、犬、猫等)且最优选是指人类。
本文使用的术语“有效量”意指将会引起例如研究人员或临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的药物或药剂(即本发明化合物)的量。此外，术语“治疗有效量”意指这样的量：与未接受上述量的相应受试者相比，所述量导致改善的治疗、治愈、预防或减轻疾病、病症或副作用，或降低在疾病或病症的进展速度。有效量可以一个或多个给药、施用或剂量给予且不意欲被特定的制剂或给药途径限制。该术语还包括在其范围内的增强正常生理机能的有效量。
本文使用的术语“治疗”包括导致改善病症、疾病、障碍等的任何效果，例如减轻、减少、调节、改善或消除，或改善其症状。如本文所用，某一化合物或药物组合物，在给药后可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或断续给药，可以归因于或与给药有关的情况。本文使用的术语“预防”是指在疾病或症状发生之前防止、阻断、消除疾病发生或者干扰或减缓病程发展。
本文使用的术语“药物组合物”是指活性剂与惰性或活性的载体的组合，使得所述组合物尤其适用于体内或离体诊断或治疗。
术语“药用”或“药学上可接受的”在本文中用于指如下那些化合物、物质、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，其适于与人类和动物的组织接触使用而无过高毒性、刺激性、过敏反应和/或其它问题或并发症，并与合理的益处/风险比相称。
本文使用的短语“药学上可接受的载体”、“可药用载体”意指药用物质、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如润滑剂、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌或硬脂酸)或溶剂包囊物质，其涉及将活性化合物从一个器官或身体的部分携带或运送至另一个器官或身体的部分。每种载体在与制剂的其它成分相容和对患者无害的意义上必须是“可接受的”。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的糖苷类衍生物及其制备方法和应用进行详细描述。
制备实施例：
实施例1化合物1的制备
(1)在搅拌条件下，向2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基硼酸(2.30g，12.806mmol，1.3当量)和5-溴-2-甲氧基苯酚(2.00g，9.851mmol，1.00当量)的二氯甲烷(50.00mL)溶液中，加入Cu(AcO)2(1.97g，10.836mmol，1.1当量)和吡啶(2.34g，29.552mmol，3当量)，在室温下，将所得混合物在空气气氛下搅拌48小时。向上述混合物中加入100mL H2O。将所得混合物用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(1x100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(5∶1)洗脱，得到6-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二恶烷(1134mg，收率34.14％)，为灰白色固体。
反应路线如下：
(2)在氮气保护、搅拌条件下，向6-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二恶烷(100.00mg，0.297mmol，1.00当量)的四氢呋喃(1.00mL)溶液中，滴加n-BuLi(0.24mL，0.594mmol，2.00当量)，滴加温度-78℃。将所得混合物在-78℃，氮气气氛下搅拌1小时。向上述混合物中滴加(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]噁烷-2-酮(479.26mg，0.890mmol，3.00当量)的四氢呋喃(1.00mL)溶液，滴加温度-78℃。所得混合物在-78℃下再搅拌1小时。将体系升温至室温，在室温下用饱和NH4Cl(aq.)淬灭反应，所得混合物用EA(2x 3mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压蒸馏浓缩。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
反应路线如下：
(3)在氮气保护、搅拌条件下，向(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]-2-[3-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-氧基)-4-甲氧基苯基]噁烷-2-醇(540.00mg，1.00当量)和TES(157mg)的乙腈(4ml)溶液中，滴加BF3-Et2O，滴加温度，-30℃，反应30min。采用LCMS监测反应。反应结束后，室温下，用K2CO3(aq)淬灭反应1h。所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液减压浓缩。残余物通过反相闪蒸色谱法纯化，条件如下：柱子，C18硅胶柱；流动相，乙腈-水，梯度40％-85％，洗脱时间10分钟；检测器，UV 254nm。得到6-[2-甲氧基-5-[(2R,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]噁烷-2-基]苯氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷(470毫克，收率85.9％)，为灰白色固体。
反应路线如下：
(4)将6-[2-甲氧基-5-[(2R,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]氧-2-基]苯氧基]-2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷(500.00毫克，1.00当量)和15％Pd/C在甲醇溶液中，于50℃、氢气氛围中搅拌过夜。将所得混合物过滤，滤液减压浓缩。残余物通过反向闪蒸色谱纯化，条件如下：柱子，C18硅胶柱；流动相，乙腈-水，梯度10％-50％，洗脱时间30分钟；检测器，UV 254nm。得到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-氧基)-4-甲氧基苯基]-6-(羟甲基)噁烷-3，4，5-三醇(140mg，收率52.0％)，为灰白色固体。
反应方程式如下：
LC-MS:(ES,m/z):[M-1]＝419；
1H NMR:(400MHz,Methanol-d4)δ7.22(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.13–7.03(m,2H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),6.44–6.36(m,2H),4.24–4.16(m,4H),4.07(d,J＝9.4Hz,1H),3.88(dd,J＝12.0,1.5Hz,1H),3.80(s,3H),3.76–3.65(m,1H),3.51–3.32(m,5H).
实施例2化合物2的制备
(1)将6-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二恶烷(4.40g，1.00当量)和Mg(2.00g，5.00当量)在THF(15ml)中的溶液在50℃氮气气氛条件下搅拌。所得混合物在氮气气氛下于室温下搅拌2h。向上述混合物中滴加5-溴-2-甲基苯甲醛(3.00g，1.00当量)，保持体系温度0℃，10分钟内滴加完毕。所得混合物在室温下再搅拌2小时。采用LCMS监测反应。反应结束后，在0℃采用冰水混合物对反应进行淬灭。所得混合物用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的有机相采用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液减压浓缩。残余物用反相闪蒸色谱法纯化，条件如下：柱，C18硅胶柱；流动相，乙腈-水，梯度20％-70％，15分钟；检测器，UV 254nm。制备得到(5-溴-2-甲基苯基)(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基)甲醇(4.8克，收率为69.6％)，为灰白色固体。
反应路线如下：
(2)将(5-溴-2-甲基苯基)(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基)甲醇(4.80g，1.00当量)和TES(3.4g，2.0equiv)加入乙腈(80mL)中形成混合物，氮气气氛下，在搅拌的条件下，向上述混合物中滴加BF3-Et2O，滴加温度-30℃。所得混合物在氮气气氛下于-30℃搅拌1小时。采用LCMS监测反应。反应结束后，在-20℃，采用K2CO3对反应进行淬灭。所得混合物用EtOAc(3×70mL)萃取。将合并的有机相采用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液减压浓缩。残余物通过反相闪蒸色谱法纯化，条件如下：柱：C18硅胶柱；流动相，MeOH-水，梯度20％-60％，25分钟；检测器，UV 254nm，制备得到6-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，4-苯并二恶烷(3.6g，收率78.0％)，为灰白色固体。
反应路线如下：
(3)在搅拌、氮气保护条件下，向6-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，4-苯并二恶烷(3.60g，1.20当量)的四氢呋喃混合物中，滴加n-BuLi(1.2eq)，滴加温度-78℃。
在搅拌、氮气保护条件下，向(3aS,5S,6S,6aS)-2,2-二甲基-5-(吗啉-4-羰基)-四氢呋喃[2,3-d][1,3]二恶茂-6-醇(2.50g，1.00当量)的四氢呋喃(15mL)混合物中，滴加t-BuMgCl(6.1mL)，滴加温度0℃，滴加时间30min。
将上述得到的溶液混合，在-78℃，搅拌反应30min。采用LCMS监测反应。反应结束后，室温下加入NH4Cl(aq.)(5mL)淬灭反应。得到的混合物用EtOAc(3×50mL)进行萃取。合并的有机相采用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液减压浓缩。残余物通过反相闪蒸色谱法纯化，条件如下：柱，C18硅胶柱；流动相，乙腈-水，梯度15％-60％，洗脱时间20分钟；检测器，UV254。制备得到(3aR，5S，6R，6aR)-5-[3-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基甲基)-4-甲基苯甲酰基]-2，2-二甲基-四氢呋喃[2，3-d][1，3]二恶英-6-醇(4.6克，收率95.0％)，为灰白色固体。
反应路线如下：
(4)在氮气保护、搅拌条件下，向(3aR，5S，6R，6aR)-5-[3-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基甲基)-4-甲基苯甲酰基]-2，2-二甲基-四氢呋喃[2，3-d][1，3]二恶茂-6-醇(4.60g，1.00当量)和CeCl3·7H2O(5.20g，1.30当量)的甲醇(20mL)溶液中，加入NaBH4(0.50g，1.20当量)，-30℃反应30min。采用LCMS监测反应。反应结束后，于-30℃加入HCl(2N)淬灭反应。所得混合物用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液减压浓缩。残余物用反相闪蒸色谱法纯化，条件如下：柱，C18硅胶柱；流动相，乙腈-水，梯度10％-50％，洗脱时间10分钟；检测器，UV 254nm。得到(3aR,5R,6S,6aR)-5-[[3-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-6-基甲基)-4-甲基苯基](羟基)甲基]-2,2-二甲基-四氢呋喃[2,3-d][1,3]二恶英-6-醇(2.6克，收率56.2％)，为灰白色固体。
反应路线如下：
(5)将(3aR，5R，6S，6aR)-5-[[3-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基甲基)-4-甲基苯基](羟基)甲基]-2，2-二甲基-四氢呋喃[2，3-d][1，3]二恶茂-6-醇(2.60g，1.00当量)和AcOH(20mL)在H2O(20mL)中，100℃，搅拌反应4h。采用LCMS监测反应。反应结束后，反应体系减压浓缩，所得浓缩物用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液减压浓缩。残余物通过反向闪蒸色谱法纯化，条件如下：柱，C18硅胶柱；流动相，乙腈-水，梯度10％-40％，洗脱时间15分钟；检测器，UV 254nm，得到(2S，3S，4R，5R)-6-[3-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基甲基)-4-甲基苯基]噁烷-2，3，4，5-四醇(2.25g，收率95.0％)，为灰白色固体。
反应路线如下：
(6)在搅拌条件下，向(2S，3S，4R，5R)-6-[3-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基甲基)-4-甲基苯基]噁烷-2，3，4，5-四醇(2.25g，1.00当量)和Ac2O(3.55g)的乙腈(20mL)溶液中，加入TEA(3.52g，6.00当量)和DMAP(8.00mg，0.01当量)，室温下搅拌反应1.5h。采用LCMS监测反应。反应结束后，将所得混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液减压浓缩。残余物通过反向闪蒸色谱法纯化，条件如下：柱，C18硅胶柱；流动相，甲醇-水，梯度40％-70％，洗脱时间10分钟；检测器，UV 254nm。得到3，4，5-三(乙酰氧基)-6-[3-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基甲基)-4-甲基苯基]噁烷-2-基乙酸酯(2.08g，纯度64.5％)，为灰白色固体。
反应路线如下：
(7)在搅拌条件下，向4，5-双(乙酰氧基)-2-(氨基甲酰硫基)-6-[3-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基甲基)-4-甲基苯基]噁烷-3-基乙酸酯(1.55g，1.00当量)和DIPEA(1.80g，5.00当量)的1，4-二噁烷混合溶液中，加入CH3I(1.20g，3.00当量)，室温反应24h。采用LCMS监测反应。反应结束后，在室温下用冰水混合物淬灭反应。所得混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机相减压浓缩。残余物通过反向闪蒸色谱法纯化，条件如下：柱子，C18硅胶柱；流动相，乙腈-水，梯度50％-70％，洗脱时间20分钟；检测器，UV 254nm。得到4，5-双(乙酰氧基)-6-[3-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基甲基)-4-甲基苯基]-2-(甲硫基)氧-3-基乙酸酯(1.09克，收率71.8％)，为灰白色固体。
反应路线如下：
(8)在搅拌条件下，向THF(4mL)、MeOH(8mL)、水(8mL)的混合溶液中加入4，5-双(乙酰氧基)-6-[3-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基甲基)-4-甲基苯基]-2-(甲硫基)氧-3-基乙酸酯(1.09g，2.00mmol)，在室温下反应1小时，用饱和NaHSO4(aq.)将该混合物酸化至pH值为2。所得混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机相减压蒸馏浓缩。残余物通过反向闪蒸色谱纯化，条件如下：柱子，C18硅胶柱；流动相，乙腈-水，梯度10％-50％，洗脱时间15分钟；检测器，UV 254nm。得到2-[3-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基甲基)-4-甲基苯基]-6-(甲硫基)噁烷-3，4，5-三醇(520.1mg，收率44.6％)，为灰白色固体。
反应路线如下：
LC-MS:(ES,m/z):[M+23]＝441。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.09(s,3H),6.77–6.70(m,1H),6.62–6.56(m,2H),5.19(d,J＝5.5Hz,1H),5.08(d,J＝4.5Hz,1H),4.84(d,J＝5.5Hz,1H),4.33(d,J＝9.4Hz,1H),4.05(d,J＝9.1Hz,1H),3.81(s,2H),3.32(d,J＝1.8Hz,1H),3.31–3.13(m,2H),2.17(s,3H),2.05(d,J＝14.1Hz,3H).
实施例3化合物3的制备
(1)在搅拌条件下，向4-乙氧基苯硼酸(5.20g，31.329mmol，1.30当量)和5-溴-2-氯苯酚(5.00g，24.102mmol，1.00当量)的二氯甲烷(100mL)混合溶液中，加入Cu(AcO)2(4.82g，26.512mmol，1.1当量)和吡啶(5.72g，72.307mmol，1.1当量)，室温反应2天。用水(100mL)淬灭反应。将所得混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机相在真空下浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化，用PE洗脱，得到4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苯氧基)苯(1.2g，收率15.20％)，为灰白色固体。
反应方程式如下：
(2)在氮气气氛，搅拌的条件下，向4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苯氧基)苯(900.00mg，2.747mmol，1.00equiv.)的THF(15.00mL)溶液中，滴加n-BuLi(2.20mL，5.500mmol，2.00当量)，滴加温度-78℃。1小时后，在-78℃条件下，向上述混合物中滴加(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]噁烷-2-酮(3.70克，6.868毫摩尔，2.50当量)的THF(5.00毫升)溶液。反应体系在-78℃继续搅拌反应1h。反应体系升温至室温，并加入饱和NH4Cl(aq.)淬灭反应。所得混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(3x100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液减压浓缩，残余物通过反向闪蒸色谱法纯化，条件如下：柱子，C18硅胶柱；流动相，FA-水，得到(2R，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苯氧基)苯基]噁烷-2-醇(1.2g，收率55.48％)，为灰白色固体。
反应路线如下：
(3)将(2R，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苯氧基)苯基]噁烷-2-醇(1.25g，1.588mmol，1.00当量)的乙腈(20mL)溶液置于烧瓶中，将烧瓶抽真空，用氮气冲洗三次。然后将体系冷却至-30℃，几分钟后，于-30℃下加入三乙基硅烷(0.69克，4.763毫摩尔，3.00当量)和BF3-Et2O(0.34克，2.381毫摩尔，1.50当量)，将反应体系在-30℃下搅拌1小时，温度自然升高至室温。用K2CO3(5mL)淬灭反应，用EA(2x200mL)萃取混合物。将合并的有机相减压浓缩。残余物通过反相闪蒸色谱法纯化，条件如下：柱子，C18硅胶柱；流动相，FA-水，检测器，UV 254nm。得到(2R，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-2-[(苄氧基)甲基]-6-[4-氯-3-(4-乙氧基苯氧基)苯基]氧烷(1.2g，收率97.99％)，为无色油状。
反应路线如下：
(4)在室温，搅拌的条件下，向(2R，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-2-[(苄氧基)甲基]-6-[4-氯-3-(4-乙氧基苯氧基)苯基]氧烷(500.00mg，0.648mmol，1.00当量)的MeOH(50mL)溶液中，加入Pd/C(150.00mg，1.410mmol，2.17当量)。在氢气氛围中，将该混合物在室温下搅拌过夜，压力5atm。所得混合物过滤，滤饼用MeOH洗涤。滤液减压浓缩。残余物经制备液相色谱纯化，条件如下。色谱柱：XBridge Prep OBD C18色谱柱，19*250mm,5um；流动相A:水(0.05％NH3H2O)，流动相B:乙腈；流速:25mL/min；梯度:25B-40B，洗脱时间12min；UV检测器254nm；RT1:11.02。得到(2R，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苯氧基)苯基]-6-(羟甲基)噁烷-3，4，5-三醇(92mg，收率34.03％)，为灰白色固体。
反应路线如下：
LC-MS 3:(ES,m/z):[M-1]＝409
H-NMR 3:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),6.89(s,4H),4.11–3.95(m,3H),3.85(d,J＝11.9Hz,1H),3.71–3.54(m,1H),3.56–3.34(m,3H),3.21(t,J＝9.0Hz,1H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H).
本发明还采用类似方法，制得了以下化合物，其结构式和质谱数据如下表所示：
/>
/>
/>
/>
为了评价本发明糖苷类衍生物的药效，进行了如下生物活性实施例研究。
生物活性实施例：
试验例1-体外SGLT2抑制活性
通过建立SGLT2过表达细胞模型，采用荧光葡萄糖(2-deoxy-1-[(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)amino]-D-glucose，1-NBDG)示踪方法，考察化合物对SGLT2介导的葡萄糖摄取的影响，以发现具有SGLT2抑制活性的候选化合物。
1、材料及方法
(1)材料
以中国仓鼠卵巢细胞CHO构建的人源SGLT2过表达细胞株(CHO-SGLT2)，采用1640培养基(Gibco)加10％进口胎牛血清培养(Gibco,10270)，1:3传代，每周换液3次。荧光检测细胞培养板及其他培养瓶购自corning公司。达格列净(dapagliflozin)作为阳性对照，受试化合物为化合物2和化合物3。所有化合物称取适量，用DMSO配制成100mM储存液，4℃避光保存。
(2)主要试剂
胆碱缓冲液(Choline buffer)的配制：140mM Choline chloride，5mM KCl，2.5mMCaCl2，1mM MgSO4，1mM KH2PO4，10mM HEPES，用Tris base调pH＝7.4。用0.22μm膜过滤。
钠盐孵育液(Na+Sodium buffer)的配制：140mM NaCl，5mM KCl，2.5mM CaCl2，1mMMgSO4，1mM KH2PO4,10mM HEPES，用Tris base调pH＝7.4。
中性裂解液的配制：1％Nonidet P-40，1％sodium deoxycholate，40mM KCl，20mMTris base,调pH＝7.4。
(3)仪器
多功能酶标仪Biotek Synergy2
(4)细胞对NBDG的摄取检测：
进行1-NBDG摄取检测前，将CHO-SGLT2细胞消化，以4万/孔的细胞数量种于96孔细胞培养板中，细胞继续培养48hr后，吸走培养基，每孔加入胆碱缓冲液100μl，37℃饥饿细胞30min，吸走胆碱缓冲液，加入新配的含100μM 1-NBDG以及待测化合物(Compound)的钠盐孵育液100μl，以溶媒DMSO作为测试化合物的阴性对照(Control)，以不加1-NBDG的钠盐孵育液作为空白对照(Blank)。继续培养1hr后吸走孵育液，以胆碱缓冲液清洗细胞3遍，每孔加入中性裂解液50μl，于冰上裂解细胞10min，采用多功能酶标仪Em＝485/20nm,Ex＝528/20nm检测各孔荧光值。
(5)计算及统计方法
每个化合物固定浓度下设至少3个实验重复，数据表示为mean±SEM。计算细胞1-NBDG摄取量＝荧光值1-NBDG–荧光值Blank。计算SGLT2葡萄糖摄取抑制率(％)＝(摄取量control–摄取量compound)/摄取量control×100％。采用Graphpad Prism软件做浓度-抑制率曲线，并计算IC50值。
2、结果
各化合物根据预实验结果，将储存液以10/20倍稀释，设置若干浓度梯度(见表1)。分别检测不同浓度下化合物对细胞1-NBDG摄取的影响，结果显示为各化合物在特定浓度下的SGLT2抑制率(表1)。并以阳性对照达格列净(dapagliflozin)的最大抑制活性作为100％，计算各化合物的相对最大活性(Max％),化合物抑制SGLT2的IC50值(表2)。
表1化合物对SGLT2的抑制率(％)
/>
表2.本发明化合物对SGLT2的抑制活性及其IC50
/>
根据以上结果可知，本发明的化合物具有良好的SGLT2抑制活性。
试验例2本发明化合物的体内活性评价-对正常小鼠口服葡萄糖负荷后血糖水平的影响
1、材料及方法
(1)动物
ICR小鼠(雄性，18-20g)，购自北京维通利华实验技术有限公司，适应性喂养4天，随机分为4组，分别为正常对照组、阳性对照组、两个受试化合物组；每组8只小鼠。
(2)化合物及剂量设置
以本发明化合物2为例，进行动物实验，设两个剂量，分别为2mg/kg和4mg/kg；阳性对照药达格列净(dapagliflozin)剂量为2mg/kg。前述储存液，用双蒸水稀释至合适浓度。
(3)实验设计
小鼠禁食过夜，正常对照组以0.5％DMSO的双蒸水灌胃(注：储存液用DMSO配制)，阳性对照组灌胃达格列净2mg/kg，两个受试化合物组分别以2mg/kg和4mg/kg化合物2灌胃。1h后，取0min(空腹)血，之后各组小鼠分别灌胃葡萄糖(2.0g/kg)溶液。于给糖后30min、60min和120min取血，用葡萄糖氧化酶-过氧化物酶法测定血糖水平，并计算血糖曲线下面积。
(4)统计学方法
数据表示为mean±SD，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用Dunnett’s t test。采用Graphpad Prism软件统计作图。
结果如表3所示。
表3.化合物2对正常小鼠口服葡萄糖负荷后血糖水平的影响(mean±SD)
与正常对照组(Nor)相比，阳性对照药达格列净(dapagliflozin)不仅使空腹血糖降低(P<0.001)，也使葡萄糖负荷后各时间点的血糖水平明显下降(P<0.001)，使血糖曲线下面积(AUC)下降35.2％(P<0.001)；受试化合物2在2mg/kg和4mg/kg两个剂量下，能使空腹血糖降低(P<0.001)，使葡萄糖负荷后各时间点的血糖水平明显降低(P<0.001)，使血糖曲线下面积(AUC)也明显下降(P<0.001)，下降幅度分别为37.4％和42.9％，甚至优于阳性对照药达格列净。
试验例3本发明化合物的体内抗Alloxan糖尿病模型小鼠的药效作用研究
1、材料及方法
(1)动物
Alloxan糖尿病小鼠：正常ICR小鼠(雄性，22-24g)，随机分组，包括正常组、模型组(con)、阳性对照组和受试化合物4个剂量组(n＝11)，未注射Alloxan的小鼠为正常对照组(n＝10)。
(2)受试化合物及剂量设置
以本发明化合物2为例，设4个剂量，分别为0.25mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg；阳性对照药达格列净(dapagliflozin)，剂量为2.0mg/kg。
(3)实验设计
小鼠均采用灌胃方式给药。阳性对照组给予达格列净(2.0mg/kg)，受试组分别给予不同剂量的化合物2(0.25mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg)。
单次给药：小鼠禁食3h后取空腹血(0min)，之后各组小鼠分别灌胃给药，给药1h后，分别灌胃葡萄糖(2.0mg/kg)溶液。于给糖后30min、60min、120min和180min取血，用葡萄糖氧化酶-过氧化物酶法测定血糖水平，并计算血糖曲线下面积。
连续给药第6天，小鼠在未禁食条件下，分别于给药前(0h)，给药后1h、2h、4h、8h和24h取血测血糖。
连续给药第9天，小鼠禁食1h后分别灌胃给药，给药1h后，进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。
连续给药第16天，小鼠在未禁食条件下，分别于给药1h后收集尿液测尿糖浓度。
连续给药第22天，小鼠禁食1h后分别灌胃给药，给药1h后取血测空腹血糖。
连续给药第28天，小鼠在未禁食条件下，分别于给药1h后取血测随机血糖。
连续给药第32天，小鼠在未禁食条件下，取血测糖化血红蛋白(HbA1c)。
(4)统计学方法
数据表示为mean±SEM(n＝10-11)，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用Dunnett’s t test。采用Graphpad Prism软件统计作图。
2、结果
(1)化合物2(0.25mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg)单次给药可使Alloxan糖尿病小鼠葡萄糖负荷后的血糖水平和血糖曲线下面积(AUC)明显降低。在等剂量条件下，作用强度优于阳性对照药。
(2)化合物2(0.25mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg)连续给药6天，可使Alloxan糖尿病小鼠非禁食血糖水平明显降低(p<0.001或p<0.01)，血糖曲线下面积(AUC)减少，改善口服葡萄糖耐量。dapagliglozin(2.0mg/kg)8h后降糖作用明显减弱，24h无明显作用，而化合物2(0.25mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg)8-24h仍有较好的降糖活性。化合物2(0.25mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg)与dapagliglozin(2.0mg/kg)比较，药效作用持续时间明显长于阳性对照药dapagliglozin(p<0.05，p<0.01或p<0.001)。
(3)化合物2(0.25mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg)连续多次给药，第9和22天，可使Alloxan糖尿病小鼠空腹血糖水平明显降低(p<0.001)；化合物2(1.0mg/kg和2.0mg/kg)与阳性对照药dapagliglozin(2.0mg/kg)相比，血糖水平降低更显著(p<0.01)，其作用强度明显优于阳性对照药。
(4)化合物2(0.25mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg)连续给药28天，可使Alloxan糖尿病小鼠随机血糖水平明显降低(p<0.001)；化合物2(0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg)与阳性对照药dapagliglozin(2.0mg/kg)相比，血糖水平降低更显著(p<0.05，p<0.01)。化合物2(0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg)连续给药32天，使Alloxan糖尿病小鼠的糖化血糖蛋白水平明显降低，化合物2(0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg)与阳性对照药dapagliglozin(2.0mg/kg)相比，第32天糖化血红蛋白也明显降低(p<0.05)，其作用强度明显优于阳性对照药。
(5)化合物2(0.25mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg)连续给药16天，可使Alloxan糖尿病小鼠的尿糖浓度显著增加，其作用强度优于阳性对照药。
试验结果见以下表4-表7。
/>
表6.化合物对Alloxan小鼠空腹血糖的降低作用(9天、22天)
***p<0.001vs.模型组##p<0.01vs.dapagliglozin.
表7.化合物对Alloxan小鼠随机血糖(28天)和糖化血红蛋白(32天)的影响
*p<0.05，***p<0.001vs.模型组#p<0.05，##p<0.01vs.dapagliglozin.
此外，本发明化合物2(0.25mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg)连续给药22天，对Alloxan糖尿病小鼠的体重、摄食、饮水均无明显影响，表明其具有良好的安全性。
试验例4本发明化合物对自发性2型糖尿病db/db小鼠的药效作用
1、材料与方法
(1)动物
自发性2型糖尿病db/db小鼠及其正常对照小鼠db/m小鼠(雄性，5-6周)，db/db小鼠依据随机血糖、空腹血糖、40min血糖下降百分数、血甘油三酯、血总胆固醇和体重随机分为6组，分别为模型组(con)、阳性对照组和受试化合物三个剂量组(n＝10)。
(2)化合物及剂量设置
以本发明化合物2为例进行试验，设三个剂量，分别为0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg；阳性对照药达格列净(dapagliflozin)，剂量为2.0mg/kg。
(3)实验设计
小鼠均采用灌胃方式给药。阳性对照组给予达格列净(2.0mg/kg)，化合物2三个组分别给予0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg的化合物2。
小鼠禁食2h后取0h(空腹)血，之后各组小鼠分别灌胃给药，于给药后1h、2h、4h、6h、8h和24h取血，用葡萄糖氧化酶-过氧化物酶法测定血糖水平，并计算血糖曲线下面积。同时于给药后2h和4h收集尿液测定尿糖浓度。
连续给药第15天，小鼠禁食前取血测随机血糖，禁食并给予化合物后2h取血测空腹血糖。
连续给药第22天，小鼠禁食并给予化合物后2h取血测血糖、血甘油三酯和总胆固醇。
连续给药第28天，小鼠未禁食，分别取血测随机血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)。
(4)统计学方法
数据表示为mean±SEM(n＝10)，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用Dunnett’s t test。采用Graphpad Prism软件统计作图。
2、结果
(1)本发明化合物2(0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg)单次给药，均可使自发性2型糖尿病db/db小鼠给药后1h、2h、4h、6h、8h和24h的空腹血糖水平明显降低(p<0.001或p<0.01)，使血糖曲线下面积(AUC)显著下降。与阳性对照药Dapagliflozin(2.0mg/kg)相比，化合物2(0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg)的作用强度显著优于阳性对照药(p<0.01或p<0.001)。化合物2(0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg)单次给药，对自发性2型糖尿病db/db糖尿病小鼠血糖水平的降低作用持续时间可达24h，明显长于阳性对照药Dapagliflozin(2.0mg/kg)。
(2)本发明化合物2(0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg)单次给药，在给药后2h，db/db小鼠尿糖浓度有所增加；在给药后4h，db/db小鼠尿糖浓度没有增加。化合物2的作用和阳性对照药Dapagliflozin一致。
(3)本发明化合物2(0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg)连续多次给药，不同剂量均可显著降低自发性2型糖尿病db/db小鼠空腹血糖和随机血糖。在等剂量条件下，化合物2(2.0mg/kg)的药效显著强于阳性对照药Dapagliflozin(2.0mg/kg)(p<0.001，p<0.01或p<0.05，)。
(4)本发明化合物2(0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg)连续给药第22天，不同剂量均可显著降低自发性2型糖尿病db/db糖尿病小鼠的血甘油三酯(TG)水平，对血胆固醇浓度无影响。本发明化合物2与阳性药阳性对照药Dapagliflozin间无差异。
(5)本发明化合物2(0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg)连续给药28天，不同剂量均可使自发性2型糖尿病db/db糖尿病小鼠的糖化血糖蛋白水平明显降低。在等剂量条件下，本发明化合物2(2.0mg/kg)作用强于阳性对照药Dapagliflozin(2.0mg/kg)。
(6)本发明化合物2(0.5mg/kg、1.0mg/kg和2.0mg/kg)连续给药，对自发性2型糖尿病db/db小鼠的体重、摄食及饮水无明显影响。
结果如下表8-11所示。
表9.化合物对db/db小鼠空腹血糖的影响(15天、22天)
***p<0.001vs.模型组
表10.化合物对db/db小鼠随机血糖的影响(15天、28天)
***p<0.001vs.模型组.#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001vs.dapagliglozin.
表11.化合物对db/db小鼠糖化血红蛋白的影响(28天)
/>
**p<0.01，***p<0.001vs.模型组##p<0.01vs.dapagliglozin.
由上述结果可见，本发明化合物2对自发性2型糖尿病小鼠具有特别有利的效果，包括具有优于阳性对照药达格列净的降糖持续时间，强于阳性对照药的降低空腹血糖和随机血糖的药效，以及强于阳性对照药的降低糖化血糖蛋白水平的效果。上述结果表明了本发明的化合物具有优异的药效效果和良好的安全性。
试验例5本发明化合物的安全性研究
对本发明化合物进行了以下小鼠急性毒性研究。
1.试验目的
以本发明化合物2为例，比较其与达格列净经口给予小鼠的急性毒性反应的强弱。
2.剂量设置
小鼠一次性灌胃给予3000mg/kg化合物2和达格列净，比较化合物2与达格列净的急性毒性差别。
3.指标的检测频率及方法
3.1一般状态观察及死亡率
给药后对动物连续观察7天，每天进行一次笼旁观察，特别是药后4h内进行密切观察，记录其毒性反应症状和死亡时间。
3.2试验分组
小鼠按体重随机分为3组：空白对照组、达格列净组与化合物2组，每组10只，雌雄各半。给药前一天动物禁食不禁水17h，各供试品组灌胃给予相应的供试品，空白对照组灌胃等剂量的溶媒，给药1次。
4.实验结果
化合物2组与达格列净组以同等剂量3000mg/kg的供试品溶液对小鼠灌胃给药，化合物2组的毒性显著低于达格列净组。两者动物死亡率存在明显的性别差异，全部为雄性，雌性均未出现死亡。
表1死亡时间及死亡率汇总
注：“F”表示雌性；“M”表示雄性；“D1”表示第1天。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (5)
1.一种糖苷类衍生物，其为式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
选自：
2.权利要求1所述的糖苷类衍生物的制备方法，包括：
式Ⅶ所示化合物经硫化反应、脱保护反应，制备得到式I-a所示化合物；
其中，A，B，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R10的定义如权利要求1所述；
R12为烷基、三甲基硅基、苄基、甲酰基、乙酰基、四氢吡喃基、甲氧甲基或叔丁基二甲基硅基。
3.药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的糖苷类衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
4.权利要求1所述的糖苷类衍生物或权利要求3所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻糖尿病及其并发症的药物中的应用；所述并发症为糖尿病引起的心血管疾病。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述糖尿病为II型糖尿病或I型糖尿病。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011302722 | 2020-11-19 | ||
| CN2020113027224 | 2020-11-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114539231A CN114539231A (zh) | 2022-05-27 |
| CN114539231B true CN114539231B (zh) | 2023-11-21 |
Family
ID=81668639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111373111.3A Active CN114539231B (zh) | 2020-11-19 | 2021-11-19 | 一种糖苷类衍生物及其制备方法和应用 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4249479A1 (zh) |
| JP (1) | JP2023551441A (zh) |
| CN (1) | CN114539231B (zh) |
| WO (1) | WO2022105845A1 (zh) |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1407990A (zh) * | 1999-10-12 | 2003-04-02 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | C－芳基葡糖苷sglt2抑制剂 |
| CN101343296A (zh) * | 2007-07-10 | 2009-01-14 | 莱西肯医药有限公司 | 钠-葡萄糖协同转运蛋白2的抑制剂及其用法 |
| CN102656165A (zh) * | 2009-10-20 | 2012-09-05 | 诺瓦提斯公司 | 糖苷衍生物及其用途 |
| CN102821764A (zh) * | 2010-03-02 | 2012-12-12 | 莱西肯医药有限公司 | 在糖尿病患者中使用的作为钠-葡萄糖协同转运蛋白1和2的抑制剂的6-苯甲基苯基-2-硫四氢吡喃-3,4,5-三醇衍生物 |
| WO2013038429A2 (en) * | 2011-09-13 | 2013-03-21 | Panacea Biotec Ltd. | Novel sglt inhibitors |
| CN103596564A (zh) * | 2011-06-01 | 2014-02-19 | 株式会社绿十字 | 作为sglt2抑制剂的新的二苯基甲烷衍生物 |
| CN103619862A (zh) * | 2011-04-14 | 2014-03-05 | 诺瓦提斯公司 | 糖苷衍生物及其用途 |
| CN105085454A (zh) * | 2014-05-13 | 2015-11-25 | 北京韩美药品有限公司 | Sglt抑制剂及其药物组合物 |
| WO2018089449A1 (en) * | 2016-11-10 | 2018-05-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzocyclobutane derivatives useful as dual sglt1/sglt2 modulators |
| CN108699098A (zh) * | 2016-01-04 | 2018-10-23 | 第药品株式会社 | 具有稠合苯环的c-葡糖苷衍生物或其药物学可接受的盐、其制备方法以及包含其的药物组合物 |
-
2021
- 2021-11-19 EP EP21893992.4A patent/EP4249479A1/en active Pending
- 2021-11-19 WO PCT/CN2021/131604 patent/WO2022105845A1/zh active Application Filing
- 2021-11-19 CN CN202111373111.3A patent/CN114539231B/zh active Active
- 2021-11-19 JP JP2023530606A patent/JP2023551441A/ja active Pending
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1407990A (zh) * | 1999-10-12 | 2003-04-02 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | C－芳基葡糖苷sglt2抑制剂 |
| CN101343296A (zh) * | 2007-07-10 | 2009-01-14 | 莱西肯医药有限公司 | 钠-葡萄糖协同转运蛋白2的抑制剂及其用法 |
| CN102656165A (zh) * | 2009-10-20 | 2012-09-05 | 诺瓦提斯公司 | 糖苷衍生物及其用途 |
| CN102821764A (zh) * | 2010-03-02 | 2012-12-12 | 莱西肯医药有限公司 | 在糖尿病患者中使用的作为钠-葡萄糖协同转运蛋白1和2的抑制剂的6-苯甲基苯基-2-硫四氢吡喃-3,4,5-三醇衍生物 |
| CN103619862A (zh) * | 2011-04-14 | 2014-03-05 | 诺瓦提斯公司 | 糖苷衍生物及其用途 |
| CN103596564A (zh) * | 2011-06-01 | 2014-02-19 | 株式会社绿十字 | 作为sglt2抑制剂的新的二苯基甲烷衍生物 |
| WO2013038429A2 (en) * | 2011-09-13 | 2013-03-21 | Panacea Biotec Ltd. | Novel sglt inhibitors |
| CN105085454A (zh) * | 2014-05-13 | 2015-11-25 | 北京韩美药品有限公司 | Sglt抑制剂及其药物组合物 |
| CN108699098A (zh) * | 2016-01-04 | 2018-10-23 | 第药品株式会社 | 具有稠合苯环的c-葡糖苷衍生物或其药物学可接受的盐、其制备方法以及包含其的药物组合物 |
| WO2018089449A1 (en) * | 2016-11-10 | 2018-05-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzocyclobutane derivatives useful as dual sglt1/sglt2 modulators |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4249479A1 (en) | 2023-09-27 |
| WO2022105845A1 (zh) | 2022-05-27 |
| CN114539231A (zh) | 2022-05-27 |
| JP2023551441A (ja) | 2023-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3604306B1 (en) | Macrocyclic derivative of pyrazol[3,4-d]pyrimidin-3-one, pharmaceutical composition and use thereof | |
| KR102029951B1 (ko) | 프로릴 히드록실라제 억제제로서 화합물의 다형체형, 및 이의 용도 | |
| RU2663999C2 (ru) | Конденсированное гетероциклическое соединение, способ его получения, его фармацевтическая композиция и применения | |
| JPS63275598A (ja) | デスアザプリン―ヌクレオシド―誘導体 | |
| CN115916772A (zh) | 6-氧代-3,6-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN117015530A (zh) | 尿石素衍生物及其使用方法 | |
| CN111712491A (zh) | 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 | |
| CN101434635A (zh) | 一类具抗肿瘤活性的水溶性酚性三萜化合物及其制备方法 | |
| CN114539231B (zh) | 一种糖苷类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN108451959A (zh) | 没食子酰葡萄糖苷类衍生物的应用及用于治疗高尿酸血症的药物组合物 | |
| Zhang et al. | Efficient synthesis of jusbetonin, an indolo [3, 2-b] quinoline glycoside, and its derivatives | |
| CN115785068A (zh) | Kif18a抑制剂 | |
| CN116239606A (zh) | 一种吡咯磺酰类衍生物、及其制备方法与应用 | |
| CA2700568A1 (en) | Novel sulfamate compounds for medical use | |
| CN113493374B (zh) | Sirt1受体激动剂及包含其的药物 | |
| EP0605728A1 (en) | Chromone derivative and aldose reductase inhibitor containing the same as active ingredient | |
| CN112920241B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi308及其制备方法和应用 | |
| CN106674245B (zh) | 吡喃葡萄糖基衍生物的制备及医药上的应用 | |
| CN112812145B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi293及其制备方法和应用 | |
| CN110218208B (zh) | 一种狄尔斯-阿尔德型化合物及其制备方法和应用 | |
| CN112375112B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi361及其制备方法和应用 | |
| CN112358517B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi305及其制备方法和应用 | |
| CN114262354B (zh) | 一种化合物及其用途 | |
| EP4206212A1 (en) | Sglt-2 inhibitor sarcosine co-crystal, preparation method therefor and use thereof | |
| CN112300235B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi321及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40075768 Country of ref document: HK |
|
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20220527 Assignee: JILIN AODONG TAONAN PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Assignor: BEIJING INCREASE INNOVATIVE DRUG Co.,Ltd. Contract record no.: X2023990000230 Denomination of invention: A glycoside derivative and its preparation method and application License type: Exclusive License Record date: 20230215 |
|
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |