RU2663999C2

RU2663999C2 - Конденсированное гетероциклическое соединение, способ его получения, его фармацевтическая композиция и применения

Info

Publication number: RU2663999C2
Application number: RU2016115934A
Authority: RU
Inventors: Цзушен СЮЙ; Янтун ЛОУ
Original assignee: Шанхай Инли Фармасьютикал Ко., Лтд
Priority date: 2013-10-16
Filing date: 2014-09-19
Publication date: 2018-08-14
Also published as: US9656996B2; HK1209738A1; AU2014336775A1; CN106831722B; CN106831721A; CN106831722A; CN106831721B; CA2926596C; US20160244432A1; JP2016533372A; CN104557872A; CN104557872B; NZ718487A; EP3059238A1; TWI631115B; KR101982912B1; SG11201602446VA; RU2016115934A; CA2926596A1; KR20160062170A

Abstract

Изобретение относится к конденсированному гетероциклическому соединению формулы (I), (II), (III), способу его получения, его применению и фармацевтической композиции на его основе. Технический результат: получены новые соединения, обладающие функцией селективного ингибирования подтипа р110δ киназы PI3, которые могут быть использованы для изготовления лекарственных средств для предупреждения и лечения заболеваний, таких как раковые заболевания, иммунологические или воспалительные заболевания. 6 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 табл., 39 пр.

Description

В заявке заявлен приоритет заявки на патент Китая CN 20131048520.6, поданной 16 октября 2013 года, которая включена в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Область изобретения

Настоящее изобретение, в частности, относится к конденсированному гетероциклическому соединению, способу его получения, к его фармацевтической композиции и применениям.

Предшествующий уровень техники

Фосфатидилинозит-3-киназа (PI3K) представляет собой тип внутриклеточной фосфатидилинозиткиназы, которая может катализировать фосфорилирование 3-гидроксигруппы в фосфатидилинозите. PI3K может подразделяться на киназу I типа, киназу II типа и киназу III типа, и наиболее широко исследованной киназой является PI3K I типа, которая может быть активирована рецепторами клеточной поверхности. PI3K I типа в клетках млекопитающих также подразделяются на две группы на основании их структур и рецепторов, класс Ia и класс Ib, который передает сигналы от тирозинкиназа-сопряженных рецепторов и G-белок - сопряженных рецепторов, соответственно. PI3K класса Ia включают PI3Kα, PI3Kβ и PI3Kδ, PI3K класса Ib включают PI3Ky (Trends Biochem. Sci., 1997, 22, 267-272). PI3K класса Ia представляют собой димеры каталитической субъединицы р110 и регуляторной субъединицы р85, обладающие двойной активностью липидных киназ и протеинкиназ (Nat.Rev.Cancer 2002, 2, 489-501), которые, как считается, связаны с пролиферацией клеток, развитием раковых заболеваний, иммунологическими заболеваниями и заболеваниями, связанными с воспалением.

Существующие технологии раскрыли ряд соединений в качестве ингибиторов PI3K, например: WO 2008064093, WO 2007044729, WO 2008127594, WO 2007127183, WO 2007129161, US 20040266780, WO 2007072163, WO 2009147187, WO 2009147190, WO 2010120987, WO 2010120994, WO 2010091808, WO 2011101429, WO 2011041399, WO 2012040634, WO 2012037226, WO 2012032065, WO 2012007493, WO 2012135160 и т.д.

На данный момент на рынке не имеется низкомолекулярного ингибитора PI3K. Таким образом, необходимо разработать эффективное лекарственное средство ингибитор PI3Kδ с селективностью в отношении лечения раковых заболеваний, инфекции, воспаления и клеточно-пролиферативных заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания.

Описание изобретения

Проблема, которую решает настоящее изобретение, заключается в предложении конденсированного гетероциклического соединения, способа его получения, его фармацевтической композиции и применений, которые являются совершенно отличными от предшествующего уровня техники. Конденсированное гетероциклическое соединение по изобретению в качестве ингибитора с селективностью в отношении PI3Kδ может быть использовано для изготовления лекарственного средства для лечения раковых заболеваний, инфекции, воспаления или клеточно-пролиферативных заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания.

В настоящем изобретении предложено конденсированное гетероциклическое соединение, представленное формулой I, формулой II или формулой III, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, полиморф или пролекарство,

где

A₁ представляет собой N или СН;

А₂ представляет собой N или СН;

А₃ представляет собой N или С;

А₄ представляет собой N или С;

А₅ представляет собой О, S, N, CR^1a или NR^5a;

А₆ представляет собой О, S, N, CR^1b или NR^5b;

когда А₅ представляет собой О или S, А₆ представляет собой N;

когда А₆ представляет собой О или S, А₅ представляет собой N;

каждый из R^1a и R^1b независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил или CN;

R² представляет собой -(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶, -(CR⁸R⁹)_mNR⁷C(=Y)R⁵, -(CR⁸R⁹)_mNR⁷S(O)₂R⁵, -(CR⁸R⁹)_mOR⁵, -(CR⁸R⁹)_mS(O)₂R⁵, -(CR⁸R⁹)_mS(O)₂NR⁵R⁶, -C(OR⁵)R⁶R⁸, -C(=Y)R⁵, -C(=Y)OR⁵, -C(=Y)NR⁵R⁶, -C(=Y)NR⁷OR⁵, -C(=O)NR⁷S(O)₂R⁵, -C(=O)NR⁷(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶, -NR⁷C(=Y)R⁶, -NR⁷C(=Y)OR⁶, -NR⁷C(=Y)NR⁵R⁶, -NR⁷S(O)₂R⁵, -NR⁷S(O)₂NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂R⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -SC(=Y)R⁵, -SC(=Y)OR⁵, -O(CR⁸R⁹)_mCR⁵R⁶, -O(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶, C_1-12алкил, С_2-8алкенил, С_2-8алкинил, С_3-12карбоциклическую группу, С_2-20гетероциклическую группу, С_6-20арил или C_1-20гетероарил;

(R³)_k означает, что атомы водорода, присоединенные к морфолиновому кольцу, замещены R³ в количестве 0-k, где в каждом случае R³ являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, дейтерий, галоген, C_1-6алкил или любые два R³ связаны простой связью, C_1-6алкиленом или C_1-6алкиленом, замещенным одним или двумя гетероатомами, с образованием кольцевой структуры, где гетероатом представляет собой О, N или S;

А представляет собой N или CR^4a;

D представляет собой N или CR^4d;

Е представляет собой N или CR^4e;

G представляет собой N или CR^4g;

J представляет собой N или CR^4j;

A, D, Е, G и J не являются одновременно N;

каждый из R^4a, R^4d, R^4e, R^4g и R^4j независимо представляет собой водород, галоген, -CN, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, -NR⁵R⁶, -OR⁵, -SR⁵, -C(O)R⁵, -NR⁵C(O)R⁶, -N(C(O)R⁶)₂, -NR⁵C(O)NR^5'R⁶, -NR⁷S(O)₂R⁵, -C(=O)OR⁵ или -C(=O)NR⁵R⁶, или R^4j и R^4g вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенный, ненасыщенный или частично ненасыщенный 5-членный или 6-членный гетероцикл, где 5-членный или 6-членный гетероцикл конденсирован с 6-членным кольцом, содержащим A, D, Е, G и J;

Кольцо Q и кольцо Q’ представляют собой бензол, 5-9-членное эпициклическое кольцо, 5-9-членное гетероал и циклическое кольцо или 5-6-членное гетероциклическое кольцо; кольцо Q не является тиофеном или фураном; (R¹)_k1 означает, что атомы водорода, присоединенные к кольцу Q или кольцу Q’, замещены R¹ в количестве 0-k1, где в каждом случае R¹ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо представляет собой галоген, -CN, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, -NR⁵R⁶, -OR⁵, -SR⁵, -C(O)R⁵, -NR⁵C(O)R⁶, -N(C(O)R⁶)₂, -NR⁵C(O)NR^5'R⁶, -NR⁷S(O)₂R⁵, -C(=O)OR⁵ или -C(=O)NR⁵R⁶;

каждый из R⁵, R^5', R^5a, R^5b, R⁶, R⁷ и R^7' независимо представляет собой водород, C_1-12алкил, -(CH₂)_2-3NH₂, С_2-8алкенил, С_2-8алкинил, С_3-12карбоциклическую группу, С_2-20гетероциклическую группу, C_6-20арил или C_1-20гетероарил, или R⁵, R⁶ вместе с атомами азота или углерода, к которым они непосредственно присоединены, образуют гетероциклическое кольцо или циклоалкил, или R⁷, R^7' вместе с атомом азота, к которому R⁷ непосредственно присоединен, образуют гетероциклическое кольцо; где гетероциклическое кольцо или циклоалкил возможно могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из: оксо, -(CH₂)_mOR⁷, -NR⁷R^7', -CF₃, галогена, -SO₂R⁷, -C(=O)R⁷, -NR⁷C(=Y)R^7', -NR⁷S(O)₂R^7', -C(=Y)NR⁷R^7', C_1-12алкила, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, С_3-12карбоциклической группы, С_2-20гетероциклической группы, C_6-20арила или С_1-20гетероарила;

(CR⁸R⁹)_m означает, что от 0 до m групп (CR⁸R⁹) соединены между собой друг с другом, где R⁸ и R⁹ представляют собой заместители, присоединенные к образованной углеродной цепи, где каждый из R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, гидроксил, алкокси, C_1-12алкил, С_2-12алкенил, С_2-12алкинил, С_3-12циклоалкил,

C_6-12арил, 3-12-членный гетероциклоалкил или 5-12-членный гетероарил; или R⁸, R⁹ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное С_3-12углеродное кольцо или С_2-20гетероциклическое кольцо;

где алкил, алкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, гетероциклилалкил, арил или гетероциклическая группа возможно могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, -CN, -CF₃, -NO₂, оксо, R⁵, -C(=Y)R⁵, -C(=Y)OR⁵, -C(=Y)NR⁵R⁶, -(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶, -(CR⁸R⁹)_mOR⁵, -NR⁵R⁶, -NR⁷C(=Y)R⁵, -NR⁷C(=Y)OR⁶, -NR⁷C(=Y)NR⁵R⁶, -(CR⁸R⁹)_mNR⁷SO₂R⁵, =NR⁷, OR⁵, -OC(=Y)R⁵, -OC(=Y)OR⁵, -OC(=Y)NR⁵R⁶, -OS(O)₂(OR⁵), -OP(=Y)(OR⁵)(OR⁶), -OP(OR⁵)(OR⁶), -SR⁵, -S(O)R⁵, -S(O)₂R⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)(OR⁵), -S(O)₂(OR⁵), -SC(=Y)R⁵, -SC(=Y)OR⁵, -SC(=Y)NR⁵R⁶, С_1-12алкила, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, С_3-12карбоциклической группы, С_2-20гетероциклической группы, C_6-20арила или С_1-20гетероарила;

Y представляет собой О, S или NR⁷;

m, k или k1 независимо равны 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

В формуле I

A₁ предпочтительно представляет собой N;

А₂ предпочтительно представляет собой N;

R² предпочтительно представляет собой -(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶, -O(CR⁸R⁹)_mCR⁵R⁶ или -O(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶;

R³ предпочтительно представляет собой водород, дейтерий, галоген или C_1-3алкил;

А предпочтительно представляет собой CR^4a; R^4a предпочтительно представляет собой водород, галоген или C_1-3алкил;

D предпочтительно представляет собой N или CR^4d; R^4d предпочтительно представляет собой -NR⁷S(O)₂R⁵;

Е предпочтительно представляет собой CR^4e; R^4e предпочтительно представляет собой водород, C_1-3алкокси или -NR⁵R⁶;

G предпочтительно представляет собой N или CR^4g; R^4g предпочтительно представляет собой -NR⁷S(O)₂R⁵;

J предпочтительно представляет собой CR^4j; R^4j предпочтительно представляет собой водород, галоген или C_1-3алкил;

или R^4j и R^4g вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, где 5-6-членное гетероциклическое кольцо конденсировано с 6-членным кольцом, содержащим A, D, Е, G и J; 5-членное гетероциклическое кольцо предпочтительно представляет собой 5-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; 5-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо предпочтительно представляет собой пиразол или пиррол;

A, D, Е, G и J не являются одновременно N;

кольцо Q предпочтительно представляет собой бензол;

(R¹)_k1 означает, что атомы водорода, к которым присоединено кольцо Q, замещены в количестве 0-k1 R¹, где в каждом случае R¹ являются одинаковыми или разными, и, предпочтительно, каждый независимо представляет собой галоген;

Каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ предпочтительно, каждый независимо представляет собой водород, -(CH₂)_2-3NH₂ или C_1-6алкил, или R⁵, R⁶ вместе с атомами азота или углерода, к которым они непосредственно присоединены, образуют гетероциклическое кольцо или циклоалкил, где гетероциклическое кольцо или циклоалкил возможно могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из: -(CH₂)_mOR⁷, -SO₂R⁷, -C(=O)R⁷, C_1-3алкила, С_3-6карбоциклической группы и С_2-5гетероциклической группы; где гетероциклическое кольцо предпочтительно представляет собой азотсодержащее или кислородсодержащее 4-6-членное гетероалициклическое кольцо, циклоалкил предпочтительно представляет собой 4-6-членный циклоалкил; где азотсодержащее 6-членное гетероалициклическое кольцо предпочтительно представляет собой пиперидин или пиперазидин, кислородсодержащее 6-членное гетероалициклическое кольцо предпочтительно представляет собой тетрагидропиран, кислородсодержащее 5-членное гетероалициклическое кольцо предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран, азотсодержащее 5-членное гетероалициклическое кольцо предпочтительно представляет собой тетрагидропиррол;

R⁸ предпочтительно представляет собой водород, дейтерий, галоген или С_1-3алкил;

(CR⁸R⁹)_m означает, что соединены от 0 до m групп (CR⁸R⁹), где R⁸ и R⁹ являются заместителями, присоединенными к образованной углеродной цепи, где каждый из R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо, предпочтительно представляет собой водород, дейтерий, галоген или С_1-3алкил;

m, k или k1 независимо, предпочтительно равны 0 или 1.

В формуле I

A₁ и А₂ более предпочтительно одновременно представляют собой N;

более предпочтительно R² представляет собой

,

или

более предпочтительно R³ представляет собой водород;

более предпочтительно А представляет собой CR^4a; R^4a более предпочтительно представляет собой водород;

более предпочтительно D представляет собой N;

более предпочтительно Е представляет собой CR^4e; R^4e более предпочтительно представляет собой водород, метокси или -NH₂;

более предпочтительно G представляет собой N или CR^4g; R^4g более предпочтительно представляет собой

;

более предпочтительно J представляет собой CR^4j; R^4j более предпочтительно представляет собой водород;

или R^4j и R^4g вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо конденсировано с 6-членным кольцом, содержащим A, D, Е, G и J; это 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо более предпочтительно представляет собой пиразол или пиррол;

A, D, Е, G и J не являются одновременно N;

Кольцо Q более предпочтительно представляет собой бензол;

(R¹)_k1 означает, что атомы водорода, присоединенные к кольцу Q, замещены R¹ в количестве 0-k1, где в каждом случае R¹ являются одинаковыми или разными, и каждый более независимо, предпочтительно представляет собой фтор;

более предпочтительно m, к или k1 независимо равен 0 или 1.

Формула I предпочтительно представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

В формуле II

A₁ предпочтительно представляет собой N или СН;

А₂ предпочтительно представляет собой N или СН;

А₃ предпочтительно представляет собой N или С;

А₄ предпочтительно представляет собой N или С;

А₅ предпочтительно представляет собой N;

А₆ предпочтительно представляет собой CR^1b; R^1b предпочтительно представляет собой водород или дейтерий;

R² предпочтительно представляет собой -(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶;

(R³)_k означает, что атомы водорода, присоединенные к морфолиновому кольцу, замещены R³ в количестве 0-k, где в каждом случае R³ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, C_1-3алкил;

D предпочтительно представляет собой N или CR^4d; R^4d предпочтительно представляет собой водород, галоген или C_1-3алкил;

Е предпочтительно представляет собой CR^4e; R^4e предпочтительно представляет собой водород, галоген или С_1-3алкил;

G предпочтительно представляет собой CR^4g; R^4g предпочтительно представляет собой -NR⁷S(O)₂R⁵;

J предпочтительно представляет собой CR^4j; R^4j предпочтительно представляет собой водород;

или R^4j и R^4g вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное 5-членное гетероциклическое кольцо, где 5-членное гетероциклическое кольцо конденсировано с 6-членным кольцом, содержащим A, D, Е, G и J; где 5-членное гетероциклическое кольцо предпочтительно представляет собой 5-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; 5-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо предпочтительно представляет собой пиразол или пиррол;

каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ независимо, предпочтительно представляет собой водород, C_1-6алкил, -(CH₂)_2-3NH₂, С_2-4алкенил или С_2-4алкинил, или R⁵, R⁶ вместе с атомом азота, к которому они непосредственно присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое возможно может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из: оксо, -(CH₂)_mOR⁷, -CF₃, галогена, -SO₂R⁷, -C(=O)R⁷, C_1-3алкила, С_3-6карбоциклической группы или С_2-5гетероциклической группы; где гетероциклическое кольцо, образованное R⁵, R⁶ и атомом азота, к которому они непосредственно присоединены, предпочтительно представляет собой азотсодержащее 6-членное гетероалициклическое кольцо, где азотсодержащее 6-членное гетероалициклическое кольцо предпочтительно представляет собой пиперидин или пиперазидин;

(CR⁸R⁹)_m означает, что соединены от 0 до m групп (CR⁸R⁹), где R⁸ и R⁹ представляют собой заместители, присоединенные к образованной углеродной цепи, где каждый R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо, предпочтительно представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, гидроксил или C_1-3алкил;

где алкил, алкенил, алкинил, карбоциклическая группа, гетероциклическое кольцо или гетероциклическая группа возможно могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, -CN, -CF₃, -NO₂ или оксо;

m или k независимо, предпочтительно равны 0 или 1.

В формуле II,

более предпочтительно, A₁, A₃ и А₅, или А₂, А₄ и А₅ одновременно представляют собой N;

когда A₁, A₃ и А₅ представляют собой N, А₂, А₄ и A₆ одновременно представляют собой СН;

когда А₂, А₄ и А₅ представляют собой N, А₁, А₃ и A₆ одновременно представляют собой СН;

более предпочтительно R² представляет собой -(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶;

(R³)_k означает, что атомы водорода, присоединенные к морфолиновому кольцу, замещены R³ в количестве 0-k, где в каждом случае R³ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо, предпочтительно представляет собой водород или дейтерий;

А более предпочтительно представляет собой CR^4a; R^4a более предпочтительно представляет собой водород;

D более предпочтительно представляет собой N или CR^4d; R^4d более предпочтительно представляет собой водород;

Е более предпочтительно представляет собой CR^4e; R^4e более предпочтительно представляет собой водород;

G более предпочтительно представляет собой CR^4g; R^4g более предпочтительно представляет собой -NR⁷S(O)₂R⁵;

J более предпочтительно представляет собой CR^4j; R^4j более предпочтительно представляет собой водород;

или R^4j и R^4g вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное 5-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где 5-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо конденсировано с 6-членным кольцом, содержащим A, D, Е, G и J; где 5-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо более предпочтительно представляет собой пиразол или пиррол;

каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ независимо, более предпочтительно представляют собой водород, C_1-3алкил, -(CH₂)₂NH₂, или R⁵, R⁶ и атом азота, к которому они непосредственно присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое возможно может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из: -SO₂R⁷ или C_1-3алкила; где гетероциклическое кольцо, образованное R⁵, R⁶ и атомом азота, к которому они непосредственно присоединены, более предпочтительно представляет собой азотсодержащее 6-членное гетероалициклическое кольцо, где азотсодержащее 6-членное гетероалициклическое кольцо предпочтительно представляет собой пиперидин или пиперазидин;

(CR⁸R⁹)_m означает, что соединены от 0 до m групп (CR⁸R⁹), R⁸ и R⁹ представляют собой заместители, присоединенные к образованной углеродной цепи, где каждый из R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо, предпочтительно представляет собой водород или дейтерий;

где алкил, гетероциклическое кольцо или гетероциклическая группа возможно могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, -CN, -CF₃, -NO₂ или оксо;

m или к более независимо, предпочтительно равны 0 или 1.

В формуле II, предпочтительно, A₁, A₃ и А₅, или А₂, А₄ и А₅ одновременно представляют собой N;

когда A₁, A₃ и А₅ представляют собой N, А₂, А₄ и А₆ одновременно представляют собой СН;

когда А₂, А₄ и А₅ представляют собой N, A₁, А₃ и А₆ одновременно представляют собой СН;

R² представляет собой

или

;

(R³)_k означает, что атомы водорода, присоединенные к морфолиновому кольцу, замещены R³ в количестве 0-k, где в каждом случае R³ являются одинаковыми или разными и каждый независимо представляет собой водород или дейтерий;

А представляет собой CR^4a; R^4a представляет собой водород;

D представляет собой N или CR^4d; R^4d представляет собой водород;

Е представляет собой CR^4e; R^4e представляет собой водород;

G представляет собой CR^4g; R^4g представляет собой -NR⁷S(O)₂R⁵;

J представляет собой CR^4j; R^4j представляет собой водород;

или R^4j и R^4g вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное 5-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где 5-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо конденсировано с 6-членным кольцом, содержащим A, D, Е, G и J; где 5-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо представляет собой пиразол или пиррол;

каждый из R⁵ и R⁷ независимо представляет собой водород или C_1-3алкил;

(CR⁸R⁹)_m означает, что соединены от 0 до m групп (CR⁸R⁹), где R⁸ и R⁹ представляют собой заместители, присоединенные к образованной углеродной цепи, где каждый из R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо представляет собой водород или дейтерий;

где алкил замещен гидроксилом;

m или k независимо равен 0 или 1.

Формула II представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

В формуле III

A₁ предпочтительно представляет собой N;

A₂ предпочтительно представляет собой N;

R² предпочтительно представляет собой -(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶ или -(CR⁸R⁹)_mOR⁵;

(R³)_k означает, что атомы водорода, присоединенные к морфолиновому кольцу, замещены R³ в количестве 0-k, где в каждом случае R³ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо, предпочтительно представляет собой водород, дейтерий, галоген или C_1-3алкил;

Е предпочтительно представляет собой CR^4e; R^4e предпочтительно представляет собой C_1-6алкокси;

кольцо Q’ предпочтительно представляет собой бензол или 5-членное гетероциклическое кольцо; (R¹)_k1 означает, что атомы водорода, присоединенные к кольцу Q’, замещены R¹ в количестве 0-k1, где в каждом случае R¹ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо, предпочтительно представляет собой галоген, -CN или C_1-12алкил;

каждый из R⁵, R⁶, R⁷ и R^7' независимо, предпочтительно представляет собой водород, C_1-6алкил, -(СН₂)_2-3NH₂, С_3-6карбоциклическую группу или С_2-5гетероциклическую группу, или R⁵, R⁶ и атом азота, к которому они непосредственно присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое возможно может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из: -NR⁷R^7', C_1-3алкила, С_3-6карбоциклической группы или C_2-5гетероциклической группы;

(CR⁸R⁹)_m означает, что соединены от 0 до m групп (CR⁸R⁹), где R⁸ и R⁹ представляют собой заместители, присоединенные к образованной углеродной цепи, где каждый из R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо предпочтительно представляет собой водород, дейтерий или C_1-3алкил;

m, k или k1 независимо, предпочтительно равен 0 или 1.

В формуле III

A₁ более предпочтительно представляет собой N;

А₂ более предпочтительно представляет собой N;

R² более предпочтительно представляет собой -(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶ или -(CR⁸R⁹)_mOR⁵;

(R³)_k означает, что атомы водорода, присоединенные к морфолиновому кольцу, замещены R³ в количестве 0-k, где в каждом случае R³ являются одинаковыми или разными и каждый независимо, более предпочтительно представляет собой водород или дейтерий;

Е более предпочтительно представляет собой CR^4e; R^4e более предпочтительно представляет собой C_1-3алкокси;

кольцо Q’ более предпочтительно представляет собой бензол или 5-членное гетероциклическое кольцо, где 5-членное гетероциклическое кольцо предпочтительно представляет собой тиофен или имидазол;

(R¹)_k1 означает, что атомы водорода, присоединенные к кольцу Q’, замещены R¹ в количестве 0-k1, где в каждом случае R¹ являются одинаковыми или разными и каждый независимо, более предпочтительно представляет собой C_1-3алкил;

Каждый из R⁵, R⁶, R⁷ и R^7' независимо, более предпочтительно представляют собой водород, C_1-3алкил, -(CH₂)_2-3NH₂, С_3-6карбоциклическую группу или С_2-5гетероциклическую группу, или R⁵, R⁶ и атом азота, к которому они непосредственно присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое возможно может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из: -NR⁷R^7', C_1-3алкила, С_3-6карбоциклической группы или С_2-5гетероциклической группы; С_2-5гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой пиперидин, пиран, тетрагидропиррол или оксетан;

(CR⁸R⁹)_m означает, что соединены от 0 до m групп (CR⁸R⁹), R⁸ и R⁹ представляют собой заместители, присоединенные к образованной углеродной цепи, где каждый из R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо, более предпочтительно представляет собой водород или дейтерий;

В формуле III, предпочтительно,

A₁ представляет собой N;

А₂ представляет собой N;

R² представляет собой

или

Е представляет собой CR^4e; R^4e представляет собой метокси;

кольцо Q’ представляет собой бензол или 5-членное гетероциклическое кольцо, где 5-членное гетероциклическое кольцо представляет собой тиофен или имидазол; (R¹)_k1 означает, что атомы водорода, присоединенные к кольцу Q’, замещены R¹ в количестве 0-k1, где в каждом случае R¹ являются одинаковыми или разными и каждый независимо представляет собой метил;

m, k или k1 независимо равен 0 или 1.

Формула III более предпочтительно представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

В настоящем изобретении также предложен способ получения конденсированного гетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, полиморфа или пролекарства, в котором могут быть использованы имеющиеся в продаже исходные вещества, известные способы в данной области техники в комбинации с содержанием, изложенным в настоящем изобретении. Конкретными путями являются следующие:

Реакционный путь I включает следующие стадии:

Реакционный путь II включает следующие стадии:

Реакционный путь III включает следующие стадии:

Реакционный путь IV включает следующие стадии:

где каждый из заместителей определен, как указано выше, и, когда R² представляет собой -O(CR⁸R⁹)_mCR⁵R⁶ или -O(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶ в формуле I, для синтеза используют реакционный путь IV. Когда R² не является -O(CR⁸R⁹)_mCR⁵R⁶ или -O(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶ в формуле I, для синтеза используют реакционный путь I; X1 представляет собой Cl, Br или I.

Все условия и стадии, используемые в химических реакциях, участвующих в четырех реакционных путях, указанных выше, могут быть осуществлены со ссылкой на условия и стадии, обычно используемые в данной области техники, и, в частности, в качестве ссылки могут быть использованы следующие источники: J. Org. Chem. 2011, 76, 2762-2769; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd ED., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); и L. Paquette(edit), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) и ее последующие издания. Кроме того, соединения, полученные согласно способам, описанным выше, могут быть дополнительно модифицированы в периферических положениях с получением других целевых соединений по настоящему изобретению согласно релевантным способам, раскрытым в вышеуказанных источниках.

В настоящем изобретении также предложено соединение, представленное структурой, выбранной из группы, состоящей из:

По меньшей мере одно конденсированное гетероциклическое соединение, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, полиморф или пролекарство, полученные посредством вышеуказанных путей, могут быть очищены при помощи колоночной хроматографии, HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии), кристаллизации или других подходящих условий.

Условия и стадии, используемые в способе очистки, таком как колоночная хроматография, HPLC и кристаллизация, могут относиться к традиционным условиям и стадиям из данной области техники.

Указанное выше конденсированное гетероциклическое соединение, предложенное в настоящем изобретении, может демонстрировать таутомерию, структурную изомерию и стереоизомерию. Настоящее изобретение включает любой таутомер, структурный изомер или стереоизомер соединения и их смеси, они обладают способностью регулировать активность киназы, и эта способность не ограничена каким-либо изомером или формой его смеси.

В настоящем изобретении также предложено применение конденсированного гетероциклического соединения, представленного формулой I, формулой II или формулой III, его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, полиморфа или пролекарства, в изготовлении ингибитора киназы.

В настоящем изобретении также предложено применение конденсированного гетероциклического соединения, представленного формулой I, формулой II или формулой III, его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, полиморфа или пролекарства, в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболевания, связанного с киназой.

В настоящем изобретении киназа предпочтительно представляет собой киназу PI3 (PI3K), более предпочтительно подтип р110 δ PI3K (PI3K).

В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, которая содержит терапевтически эффективную дозировку одного или более конденсированных гетероциклических соединений, представленных формулой I, формулой II или формулой III, их фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, полиморфа и пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель.

В настоящем изобретении термин "терапевтически эффективная дозировка" означает 1) количество соединения по настоящему изобретению, требующееся для предупреждения или лечения конкретного заболевания или расстройства, описанного в заявке; 2) количество соединения по настоящему изобретению, требующегося для ослабления, улучшения или устранения одного или более симптомов конкретного заболевания или расстройства, описанного в данной заявке; или 3) количество соединения по настоящему изобретению, требующегося для предупреждения или задержки начала одного или более симптомов конкретного заболевания или расстройства, описанного в заявке. Дозировка для лечения пациентов-людей может варьироваться от 0,0001 мг/кг до 50 мг/кг, обычно от 0,001 мг/кг до 10 мг/кг массы тела, например в диапазоне от 0,01 кг/кг до 1 мг/кг. Такая дозировка может быть введена, например, 1-5 раз в сутки.

В зависимости от цели терапии, фармацевтическая композиция может быть изготовлена в различных стандартных лекарственных формах, таких как таблетки, пилюли, порошок, жидкость, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории и инъекции (растворы и суспензии) и так далее, и предпочтительно жидкости, суспензии, эмульсии, суппозитории и инъекции (растворы и суспензии) и т.д.

Для того чтобы фармацевтическая композиция образовывала таблетированные препараты, можно использовать любой эксципиент, известный и широко используемый в данной области техники. Например, носители (такие как лактоза, сахар, хлорид натрия, глюкоза, карбамид, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза и кремниевая кислота и т.д.), адгезив (такой как вода, этанол, пропанол, обычный сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, лак, метилцеллюлоза и фосфат калия, поливинилпирролидон и т.д.), разрыхлитель (такой как сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара и порошок из водорослей, бикарбонат натрия, карбонат кальция, сложный эфир полиэтиленсорбитана и жирной кислоты, натрия додецилсульфат, моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал и лактоза и т.д.), ингибитор распадаемости (такой как сахар, глицерилтристеарат, кокосовое масло и гидрогенизированное масло), ускоритель адсорбции (такой как четвертичное аминное основание и додецилсульфат натрия, и т.д.), смачивающий агент (такой как глицерин, крахмал и т.д.), сорбент (такой как крахмал, лактоза, колин, бентонит и коллоидная кремниевая кислота и т.д.) и смазывающий агент (такой как чистый тальк, стеарат, порошок борной кислоты и полиэтиленгликоль и т.д.). Также могут быть использованы обычные вещества для оболочек согласно требованиям для образования покрытых сахаром таблеток, покрытых желатином таблеток, покрытых кишечнорастворимым покрытием таблеток, покрытых пленкой таблеток, покрытых двойной пленкой таблеток и покрытых несколькими пленками таблеток.

Для того чтобы фармацевтическая композиция образовывала препараты в форме пилюль, можно использовать любой эксципиент, известный и широко используемый в данной области техники, например носители (такие как лактоза, крахмал, кокосовое масло, гидрогенизированное растительное масло, порошок каолина и талька и т.д.), адгезив (такой как порошок гуммиарабика, порошок камеди трагаканта, желатин и этанол и т.д.), разрыхлитель (такой как агар и порошок из водорослей и т.д.).

Для того чтобы фармацевтическая композиция образовывала препарат в форме суппозитория, можно использовать любой эксципиент, известный и широко используемый в данной области техники, например полиэтиленгликоль, кокосовое масло, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин и полусинтетический глицерид и т.д.

Для того чтобы фармацевтическая композиция образовывала инъецируемый препарат, раствор или суспензию (предпочтительно с добавлением подходящего количества хлорида натрия, глюкозы или глицерина и т.д.) можно простерилизовать, и затем с ней приготовить инъекционный препарат, обладающий изоосмотическим давлением с кровью. В процессе получения инъекционного препарата также могут быть использваны любые часто используемые носители из данной области техники. Например, вода, этанол, пропандиол, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиизостеариловый спирт и сложный эфир полиэтиленсорбитана и жирной кислоты и т.д. Кроме того также могут быть добавлены традиционные растворители, буфер, анальгетик и тому подобное.

В настоящем изобретении введение фармацевтической композиции не предъявляет особых требований. Различные препараты для введения выбирают согласно возрасту, полу, другому состоянию и симптомам пациентов. Например, таблетки, пилюли, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы или капсулы для перорального введения; инъекционные препараты могут быть введены индивидуально или смешаны с инъецируемой транспортирующей жидкостью (такой как раствор глюкозы и раствор аминокислоты) и трансвенозно инъецированы; суппозитории вводят ректально.

В настоящем изобретении также предложено применение фармацевтической композиции в изготовлении ингибитора киназы.

В настоящем изобретении также предложено применение фармацевтической композиции в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболевания, связанного с киназой.

Киназа предпочтительно представляет собой киназу PI3.

В настоящем изобретении "заболевание, связанное с киназой" включает, без ограничения ими, заболевание, выбранное из группы, состоящей из рака, иммунологических заболеваний, метаболической и/или эндокринной дисфункции, ангиокардиопатии, вирусных инфекций и воспаления, и нервных заболеваний, предпочтительно рака и/или иммунологических заболеваний. Иммунологические заболевания включают, без ограничения ими, заболевание, выбранное из группы, состоящей из ревматоидного артрита, псориаза, язвенного колита, болезни Крона и системной эритематозной волчанки. Ангиокардиопатия включает, без ограничения ими, нео пластическое гематологическое расстройство. Вирусные инфекции и воспаление включают, без ограничения ими, астму и/или атопический дерматит.

Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения настоящего изобретения, имеют следующие значения:

При использовании в данной заявке термин "алкил" (используемый отдельно или как часть других групп) относится к насыщенному линейному или разветвленному алифатическому гидрокарбилу, содержащему от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, такому как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, 4,4-диметилпентил, 2,2,4-триметилпентил, ундецил, додецил и его различные изомеры и т.д.; а также к алкильным группам, содержащим 1-4 заместителя, выбранных из группы, состоящей из: дейтерия, галогена (предпочтительно F, Br, Cl или I), алкила, алкокси, арила, арилокси, арила или диарила, замещенного арилом, арилалкила, арилалкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, амино, возможно замещенного амино (например амино, замещенный одной-двумя C₁-С₃алкильными группами, или -NR⁷C(=Y)R⁵, упомянутый выше), гидроксила, гидроксилалкила, ацила, альдегидной группы, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклоалкила, гетероциклоалкокси, арилгетероарила, арилалкоксикарбонила, гетероарилалкила, гетероарилалкокси, арилоксиалкила, арилоксиарила, алкиламино, ациламино, арилкарбониламино, С_2-20гетероциклической группы, нитро, циано, тиола, галогеналкила, тригалогеналкила (такого как трифторметил) и/или алкилтио. "C_x1-C_y1"алкил (х₁ и y₁ представляют собой целое число), описанный в настоящем изобретении, с указанным диапазоном числа атомов углерода, такой как "C₁-C₁₂алкил", за исключением того, что диапазон числа атомов углерода отличается от диапазона числа атомов углерода в "алкиле", определенном в данном абзаце, имеет то же определение, что и термин "алкил".

При использовании в данной заявке термин "алкилен" (используемый отдельно или как часть других групп) относится к субнасыщенному линейному или разветвленному алифатическому гидрокарбилу, содержащему 1-20 атомов углерода, предпочтительно 1-12 атомов углерода, более предпочтительно 1-6 атомов углерода, такому как метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, трет-бутилен, изобутилен, пентилен, гексилен, гептилен, октилен, нонилен, децилен, 4,4-диметилпентилен, 2,2,4-триметилпентилен, ундецилен, додецилен и его различные изомеры и т.д.; а также к алкилену, содержащему 1-4 заместителя, выбранных из группы, состоящей из: дейтерия, галогена (предпочтительно выбранного из F, Br, Cl или I), алкила, алкокси, арила, арилокси, арила или диарила, замещенного арилом, арилалкила, арилалкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкил алкокси, амино, возможно замещенного амино (такого как амино, замещенный одной-двумя группами С₁-С₃алкил), гидроксила, гидроксилалкила, ацила, альдегидной группы, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклоалкила, гетероциклоалкокси, арилгетероарила, арилалкоксикарбонила, гетероарилалкила, гетероарилалкокси, арилоксиалкила, арилоксиарила, алкиламино, ациламино, арилкарбониламино, нитро, циано, тиола, галогеналкила, тригалогеналкила (такого как трифторметил) и/или алкилтио; заместители, выбранные из группы, упомянутой выше, также могут образовывать кольцо вместе с алкиленовой группой, тем самым образуя спиро-кольцо или конденсированное кольцо.

Термин "эпициклическое кольцо", "карбоциклическая группа" или "циклоалкил" (используемый отдельно или как часть других групп) включает насыщенные или частично ненасыщенные (содержащие 1 или 2 двойных связи) циклические углеводородные группы, содержащие 1-3 кольца, включающие моноциклический алкил, бициклический алкил или трициклический алкил, представленный в форме конденсированного кольца или мостикового кольца, содержащего от 3 до 20 кольцеобразующих атомов углерода, предпочтительно 3-12 атомов углерода, например: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил и циклододецил, циклогексенил; циклоалкил возможно может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из: дейтерия, галогена, алкила, алкокси, гидроксила, арила, арилокси, арилалкила, циклоалкила, алкиламино, ациламино, оксо, ацила, арилкарбониламино, амино, нитро, циано, тиола и/или алкилтио и/или любых алкильных заместителей. Кроме того, любое циклоалкильное кольцо может быть конденсированным с циклоалкильным, арильным, гетероарильным или гетероциклоалкильным кольцом с образованием конденсированного кольца, мостикового кольца или спиро-кольца.

Термин "алкокси" относится к циклической или нециклической алкильной группе, содержащей указанное число атомов углерода и имеющей соединение через кислородный мостик. Таким образом, "алкокси" включает определения "алкила" и "циклоалкила", указанные выше.

Термин "алкенил" относится к прямому, разветвленному или циклическому неароматическому гидрокарбилу, имеющему указанное количество атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Предпочтительно имеется одна углерод-углеродная двойная связь и он может иметь вплоть до четырех неароматических углерод-углеродных двойных связей. Таким образом, "C₂-С₁₂алкенил" относится к алкенильной группе, имеющей 2-12 атомов углерода. "С₂-С₆алкенил" относится к алкенильной группе, имеющей 2-6 атомов углерода, включающей винил, пропенил, бутенил, 2-метилбутенил и циклогексенил. Двойная связь может располагаться в прямой, разветвленной или циклической части алкенильной группы и, где это указано, алкенильная группа может быть замещена.

Термин "алкинил" относится к прямому, разветвленному или циклическому гидрокарбилу, имеющему указанное число атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Он может иметь вплоть до трех углерод-углеродных тройных связей. Таким образом, "С₂-С₁₂алкинил" относится к алкинильной группе, имеющей 2-12 атомов углерода. "C₂-С₆алкинил" относится к алкинильной группе, имеющей 2-6 атомов углерода, включающей этилин, пропинил, бутинил и 3-метил-1-бутинил и тому подобное.

При использовании в данной заявке термин "арил" относится к любому стабильному моноциклическому или бициклическому карбоциклическому кольцу, содержащему вплоть до 7 атомов в каждом кольце, где по меньшей мере одно кольцо представляет собой ароматическое кольцо. Примеры вышеупомянутой арильной группы включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил, 2,3-инданил, бифенил, фенантрил, антрил или аценафтил. Понятно, что если арильный заместитель представляет собой бициклическое кольцо, имеющее одно неароматическое кольцо, то связь осуществляется через ароматическое кольцо. Он также включает арил, возможно замещенный заместителями, выбранными из группы, состоящей из: дейтерия, галогена (F, Br, Cl или I), алкила, алкокси, арила, арилокси, арила или диарила, замещенного арилом, арилалкила, арилалкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, возможно замещенного амино, гидроксила, гидроксилалкила, ацила, альдегидной группы, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилокси, арилгетероарила, арилалкоксикарбонила, гетероарилалкила, гетероарилалкокси, арилоксиалкила, арилоксиарила, алкиламино, ациламино, арилкарбониламино, нитро, циано, тиола, галогеналкила, тригалогеналкила и/или алкилтио.

Термин "алкилтио" относится к циклической или нециклической алкильной группе, содержащей указанное число атомов углерода и имеющей связь через атом серы. Таким образом, "алкилтио" включает определение "алкила" и "циклоалкила".

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому, йоду или астату.

Термин "галогеналкил" относится к алкильной группе, замещенной галогеном в возможном положении. Таким образом, "галогеналкил" включает определение "галогена" и "алкила".

Термин "галогеналкокси" относится к группе алкокси, замещенной галогеном в возможном положении. Таким образом, "галогеналкокси" включает определение "галогена" и "алкокси".

Термин "арилокси" относится к арильной группе, содержащей указанное число атомов углерода и имеющей соединение через кислородный мостик. Таким образом, "арилокси" включает определение "арила".

При использовании в данном описании изобретения термин "арилгетеро" или "гетероарил" относится к любому стабильному моноциклическому или бициклическому кольцу, содержащему вплоть до 7 атомов в каждом кольце, где по меньшей мере одно кольцо представляет собой ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, и S. Гетероарильные группы в рамках данного определения включают, без ограничения ими, акридинил, карбазолил, циннолинил, хиноксалинил, пиразолил, имидазолил, индолил, индазолил, триазолил, тетразолил, бензотриазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензизотиазолил, гуаниновую группу, фурил, тиенил, тиазолил, бензотиенил, бензофуранил, хинолил, изохинолил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, триазинил, пиразинил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тетрагидрохинолинил. Следует также понимать, что, как и гетероцикл, определенные ниже, "гетероарил" включает N-оксидное производное любой азотсодержащей гетероароматической группы. Понятно, что если гетероарильный заместитель представляет собой бициклическое кольцо, имеющее одно неароматическое кольцо или одно кольцо без гетероатома, то связь осуществляется через ароматическое кольцо или гетероатом, содержащийся в кольце. Гетероарильные группы возможно замещены 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила, алкокси, гидроксила, арила, арилокси, арилалкила, циклоалкила, алкиламино, ациламино, ацила, арилкарбониламино, амино, нитро, циано, тиола и/или алкилтио, и/или любых алкильных заместителей.

При использовании в данной заявке термин "гетероциклическое кольцо" или "гетероциклическая группа" относится к 5-10 членному ароматическому или неароматическому гетероциклическому кольцу, имеющему 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, и S, а также включены бициклические группы. Таким образом, "гетероциклическая группа" включает вышеуказанные гетероарильные группы, а также их дигидро- или тетрагидро-аналоги. Другие примеры "гетероциклической группы" включают, без ограничения ими, бензимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиенил, бензоксазолил, карбазил, карболинил, циннолинил, фурил, имидазолил, дигидроиндолил, индолил, индазолил, изобензофуранил, псевдоиндолил, изохинолин, изотиазолил, изоксазолил, нафталинпиримидинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолинил, изоксазолинил, оксетанил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетрагидропиранил, тетразолил, тетразопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидродиазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, дигидробензоксазолил, дигидрофурил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, дигидроизоксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, метил ендиоксибензоил, тетрагидрофуранил и тетрагидротиенил, и их N-оксиды. Гетероциклическая группа может быть связана с другими группами через атом углерода или гетероатом. Гетероциклическая группа может быть замещена заместителями, выбранными из группы, состоящей из: галогена, -CN, -CF₃, -NO₂, оксо, R⁵, -C(=Y)R⁵, -C(=Y)OR⁵, -C(=Y)NR⁵R⁶, -(CR⁸R⁹)_nNR⁵R⁶, -(CR⁸R⁹)_nOR⁵, -NR⁵R⁶, -NR⁷C(=Y)R⁵, -NR⁷C(=Y)OR⁶, -NR⁷C(=Y)NR⁵R⁶, -(CR⁸R⁹)_mNR⁷SO₂R⁵, =NR⁷, OR⁵, -OC(=Y)R⁵, -OC(=Y)OR⁵, -OC(=Y)NR⁵R⁶, -OS(O)₂(OR⁵), -OP(=Y)(OR⁵)(OR⁶), -OP(OR⁵)(OR⁶), -SR⁵, -S(O)R⁵, -S(O)₂R⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)(OR⁵), -S(O)₂(OR⁵), -SC(=Y)R⁵, -SC(=Y)OR⁵, -SC(=Y)NR⁵R⁶, C_1-12алкила (такого как замещенный или незамещенный C_1-6алкил, предпочтительно замещенный или незамещенный C_1-3алкил, заместитель которого предпочтительно представляет собой гидроксил, например вместе с алкилом образующий гидроксилэтил или α-гидроксиизопропил), С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, С_3-12карбоциклической группы, С_2-20гетероциклической группы, C_6-20арила или C_1-20гетероарила; другие группы и буквы имеют значения, приведенные выше. C_2-20гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой C_2-8насыщенную гетероциклическую группу, также предпочтительно C_4-5насыщенную гетероциклическую группу, где гетероатом представляет собой N, О или S, более предпочтительно С_4-5насыщенную гетероциклическую группу, содержащую два гетероатома, такую как пиперазинил или пиперидил. Когда C_2-20гетероциклическая группа имеет один гетероатом, положение ее замещения предпочтительно находится на атоме углерода или гетероатоме; когда С_2-20гетероциклическая группа имеет два или более гетероатомов, положение ее замещения предпочтительно находится на гетероатоме.

Термин "гетероалициклическое кольцо" или "гетероциклоалкил", используемый в данной заявке отдельно или как часть других групп, относится к 4-12-членному насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему 1-4 гетероатома (таких как азот, кислород и/или сера). Гетероциклоалкильные группы могут включать по меньшей мере один заместитель, такой как алкил, галоген, оксо и/или любой алкильный заместитель, приведенный выше. Кроме того, любые гетероциклоалкильные кольца могут быть конденсированы с циклоалкильным, арильным, гетероарильным или гетероциклоалкильным кольцом с образованием, таким образом, конденсированного кольца, мостикового кольца или спиро-кольца. Гетероциклоалкильный заместитель может быть связан с другими группами через свой атом углерода или гетероатом.

Не отступая от здравого смысла в данной области техники, все вышеуказанные предпочтительные условия могут быть объединены любым образом для получения предпочтительных воплощений настоящего изобретения.

Все вещества и реагенты, используемые в настоящем изобретении, имеются в продаже.

Комнатная температура в настоящей заявке относится к температуре окружающей среды в диапазоне от 10°C до 35°C.

Положительный эффект настоящего изобретения заключается в том, что: конденсированное гетероциклическое соединение, представленное формулой I, II или III в настоящем изобретении, является эффективным ингибитором киназы PI3 (особенно селективным в отношении PI3Kδ), который можно использовать для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения клеточно-пролиферативных заболеваний, таких как рак, инфекции, воспаление и аутоиммунные заболевания.

Подробное описание предпочтительного воплощения

Ниже настоящее изобретение дополнительно подробно определено во взаимосвязи с конкретными воплощениями. Однако настоящее изобретение не ограничено объемом этих воплощений. В следующем воплощении не указаны конкретные условия эксперимента, обычно в соответствии с традиционными способами и условиями или инструкцией к продукту.

Пример 1 Синтез соединения 1

Путь синтеза соединения 1

Синтез соединения 1-f

В реакционную пробирку добавляли соединение 1-g (полученное согласно способу, раскрытому в J. Org. Chem. 2011, 76, 2762-2769) (0,5 г, 3,2 ммоль), 2-(4-пиперидил)-2-пропанол (0,46 г, 3,23 ммоль), циклопентилметиловый простой эфир (СРМЕ) (2,1 мл) и третичный амиловый спирт (0,7 мл). В атмосфере газообразного азота смесь перемешивали в течение ночи при 110°C. Реакционный раствор охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. К осадку добавляли ацетон (6 мл) и нагревали с обратным холодильником, медленно для осаждения добавляли эфир (10 мл) и добавляли другую порцию эфира (90 мл). Охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и отфильтрованный осадок сушили с получением соединения 1-f (0,77 г, выход 100%). ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 9.19 (s, 1Н), 4.25 (s, 1Н), 3.38 (d, J=12.5 Гц, 2Н), 2.67 (t, J=12.5 Гц, 2Н), 1.90 (d, J=5.0 Гц, 2Н), 1.74 (d, J=13.5 Гц, 2Н), 1.44-1.57 (m, 2Н), 1.36 (t, J=12,0 Гц, 1Н), 1.02 (s, 6Н).

Синтез соединения 1-с

Смесь соединения 1-d (полученного согласно способу, раскрытому в Heterocycles, 2012, с. 1417-1426) (480 мг, 2,068 ммоль), соединения 1-е (полученного согласно способу, раскрытому в WO 2009/147187 А1) (510 мг, 2,068 ммоль), Pd₂(dba)₃ (42 мг, 0,046 ммоль), [(t-Bu)₃PH]BF₄ (60 мг, 0,207 ммоль), фторида калия (470 мг, 8,276 ммоль), тетрагидрофура на (15 мл) и воды (1,5 мл) нагревали до 50°C в атмосфере газообразного азота и перемешивали в течение 7 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (система злюирования: дихлорметан/этанол =20/1) с получением соединения 1-c (260 мг, 39%). LC-MS (ESI): m/z=321,0 (М+Н)⁺

Синтез соединения 1-b

Смесь соединения 1-c (260 мг), морфолина (160 мг) и N,N-диметилацетамида (4 мл) нагревали до 90°C и она взаимодействовала в течение 1 часа. Реагент охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 1-b (260 мг). LC-MS (ESI): m/z=372,1 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 1-а

Раствор соединения 1-b (260 мг), пиридина (2 мл) и метилсульфонилхлорида (300 мг) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на оксиде кремния (система злюирования: дихлорметан/этанол =30/1) с получением соединения 1-а (150 мг, общий выход с двух стадий составляет 41%). LC-MS (ESI): m/z=449,9 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 1

Суспензию соединения 1-а (150 мг, 0,305 ммоль), соединения 1-f (176 мг, 0,672 ммоль), ацетата палладия (10 мг, 0,045 ммоль), x-Phos (20 мг, 0,045 ммоль), карбоната цезия (365 мг, 1,120 ммоль), тетрагидрофурана (15 мл) и воды (1,5 мл) нагревали до 72°C в атмосфере азота и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали, затем добавляли гидроксид натрия (80 мг) и метанол (10 мл) и перемешивали в течение еще 2 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор нейтрализовали 1 н. гидрохлоридом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали посредством препаративной хроматографии на пластинке с оксидом кремния (система хроматографирования: дихлорметан/метанол =8/1) с получением соединения 1 (70 мг, 55%). LC-MS (ESI): m/z=571,2 (М+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8.15 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7.99 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7.71 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=6.0 Гц, 1Н), 7.07 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 3.97 (s, 5Н), 3.81 (t, J=4,8 Гц, 4Н), 3.66 (t, J=4,8 Гц, 4Н), 3.03 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 2.92 (s, 3H), 2.12 (t, J=12,0 Гц, 2Н), 1.64 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 1.14-1.37 (m, 3H), 1.01 (s, 6Н).

Пример 2 Синтез соединения 2

Путь синтеза соединения 2

Синтез соединения 2-а

Согласно способу получения соединения 1-f, использовали имеющийся в продаже 4-метоксипиперидин с получением соединения 2-а (800 мг, 78%), которое представляло собой белое твердое вещество. ¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 8.29 (s, 1Н), 3.23 (s, 6Н), 2.48 (s, 1Н), 2.12 (s, 1Н), 1.92 (d, J=4.9 Гц, 4Н), 1.86 (s, 2Н).

Синтез соединения 2

Согласно способу получения соединения 1, использовали соединение 2-а с получением соединения 2 (10 мг, 21%). LC-MS (ESI): m/z=543,2 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.28 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7.74 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 7.68 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7.13 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 2Н), 3.89-3.91 (m, 4Н), 3.74-3.77 (m, 4Н), 3.27 (s, 3H), 3.15-3.21 (m, 1Н), 2.99 (s, 3H), 2.80-2.83 (m, 2Н), 2.24-2.29 (m, 2Н), 1.86-1.88 (m, 2Н), 1.54-1.63 (m, 2Н).

Пример 3 Синтез соединения 3

Путь синтеза соединения 3

Синтез соединения 3-а

Согласно способу получения соединения 1-f, использовали имеющееся в продаже соединение 3-b с получением соединения 3-а (700 мг, 89%), которое представляло собой белое твердое вещество.

Синтез соединения 3

Согласно способу получения соединения 1, использовали соединение 3-а с получением соединения 3 (48 мг, 72%). LC-MS (ESI): m/z=596,3 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.35(d, J=2,0 Гц, 1Н), 8.18 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7.74-7.80 (m, 2Н), 7.19 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 4.11 (s, 3H), 4.03 (s, 2Н), 3.96-3.98 (m, 4Н), 3.82-3.84 (т, 4Н), 3.06-3.10 (m, 5Н), 2.53-2.55 (m, 4Н), 2.30-2.37 (m, 1Н), 2.12-2.18 (m, 2Н), 1.79-1.82 (m, 2Н), 1.57-1.72 (m, 6Н), 1.43-1.45 (m, 2Н).

Пример 4 Синтез соединения 4

Путь синтеза соединения 4

Синтез соединения 4-е

Согласно способу получения соединения 1-е, использовали имеющееся в продаже соединение 4-f с получением соединения 4-е (0,69 г, 56%). LC-MS (ESI): m/z=293 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 4-d

Смесь соединения 4-е (0,68 г), морфолина (4 мл) и N,N-диметилацетамида (40 мл) нагревали до 90°C и она взаимодействовала в течение 1 часа. Реагент охлаждали до комнатной температуры и фильтровали для сбора осадка с получением соединения 4-d (623 мг, 78%). LC-MS (ESI): m/z=343,1 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 4-b

Согласно способу получения соединения 1, использовали соединение 4-d и соединение 4-е (полученное согласно способу, раскрытому в J. Org. Chem. 2011, 76, 2762-2769) с получением соединения 4-b (140 мг, 94%). LC-MS (ESI): m/z=507.3 (M+H)⁺.

Синтез соединения 4-а

Раствор соединения 4-b (140 мг, 0,276 ммоль) в дихлорметане/трифторуксусной кислоте (об./об., 2/1, 15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение получаса. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 5 мл метанола и затем нейтрализовали до щелочной реакции путем добавления избыточного количества твердого карбоната натрия и разбавляли 10 мл дихлорметана. Смесь фильтровали на короткой колонке с оксидом кремния и элюировали смешанным раствором дихлорметан/метанол (об./об., 10/1). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 4-а (110 мг, 98%). LC-MS (ESI): m/z=407,3 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 4

К смешанному раствору соединения 4-а (110 мг, 0,278 ммоль), D-молочной кислоты (25 мг, 0,278 ммоль), диизопропилэтиламина (0,1 мл) и N,N-диметилацетамида (2 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида гидрохлорид (52 мг, 0,271 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтровали. Фильтрат очищали посредством препаративной HPLC с получением соединения 4 (30 мг, 23%). LC-MS (ESI): m/z=479,3 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.68 (s, 2Н), 7.69-7.73 (m, 2Н), 7.14 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 5.54 (s, 2Н), 4.37-4.40 (m, 1Н), 4.00 (s, 2Н), 3.88-3.91 (m, 5Н), 3.75-3.77 (m, 4Н), 3.54-3.74 (m, 2Н), 3.34-3.42 (m, 2Н), 2.50-2.58 (m, 4Н), 1.25 (d, J=6,4 Гц, 3H).

Пример 5 Синтез соединения 5

Путь синтеза соединения 5

Синтез соединения 5-а

Согласно способу получения соединения 1-f, использовали приобретенное в торговле соединение 5-b с получением соединения 5-а (7 г, выход 62%). ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 8.94 (1Н, brs), 3.51-3.69 (2Н, m), 3.37-3.50 (2Н, m), 3.06-3.22 (2Н, m), 2.89-3.04 (2Н, m), 2.97 (3H, s), 2.03 (2Н, q, J=5,0 Гц).

Синтез соединения 5

Согласно способу получения соединения 1, использовали соединение 4-d и соединение 5-а с получением соединения 5 (15 мг, 10%). LC-MS (ESI): m/z=485,2 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.67 (s, 2Н), 7.69-7.71 (m, 2Н), 7.13 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 5.43 (s, 2Н), 4.02 (s, 2Н), 3.89-3.92 (m, 4Н), 3.75-3.78 (m, 4Н), 3.20-3.23 (m, 4Н), 2.72 (s, 3H), 2.63-2.66 (m, 4Н).

Пример 6 Синтез соединения 6

Путь синтеза соединения 6

Синтез соединения 6-b

Согласно способу получения соединения 1-е, использовали приобретенное в торговле соединение 6-е с получением соединения 6-b (0,56 г, 43%). LC-MS (ESI): m/z=316 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 6-а

Смесь соединения 6-b (190 мг), морфолина (0,4 мл) и N,N-диметилацетамида (10 мл) нагревали до 80°C и она взаимодействовала в течение 1 часа. Реагент охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на оксиде кремния (система злюирования: дихлорметан/метанол =10/1) с получением соединения 6-а (140 мг, 64%). LC-MS (ESI): m/z=366,1 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 6

Согласно способу получения соединения 1, использовали соединение 6-а и соединение 5-а с получением соединения 6 (21 мг, 26%). LC-MS (ESI): m/z=508,2 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1Н), 7.69-7.72 (m, 2Н), 7.60 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7.48 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7.07 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 4.07 (s, 2Н), 3.92-3.94 (m, 4Н), 3.76-3.79 (m, 4Н), 3.23-3.25 (m, 4Н), 2.69-2.72 (m, 7Н).

Пример 7 Синтез соединения 7

Путь синтеза соединения 7

Синтез соединения 7-f

Смесь 2-амино-5-фторбензойной кислоты (5,0 г, 32,26 ммоль), NCS (4,39 г, 32,9 ммоль) и DMF (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Органический слой объединяли, промывали насыщенный солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перемешивали с дихлорметаном (100 мл) в течение 10 минут и фильтровали с получением соединения 7-f (3,4 г, выход 56%), которое представляло собой серое твердое вещество. LC-MS (ESI): m/z=190,0 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 7-е

Смесь соединения 7-f (3,4 г, 18 ммоль) и карбамида (10,8 г, 180 ммоль) перемешивали при 180°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали и выпавшее в осадок твердое вещество промывали водой и сушили с получением соединения 7-е (3,8 г, 99%), которое представляло собой серый твердый порошок. LC-MS (ESI): m/z=215,0 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 7-d

Смесь соединения 7-е (3,1 г, 14,5 ммоль) и хлорокиси фосфора (30 мл) перемешивали при 110°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли ледяную воду и экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Органический слой объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на оксиде кремния (система злюирования : петролейный эфир/этилацетат =50/1) с получением соединения 7-d (1,8 г, 50%), которое представляло собой белое твердое вещество. LC-MS (ESI): m/z=251,1 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 7-с

Раствор соединения 7-d (400 мг, 1,6 ммоль), соединения 1-е (400 мг, 1,6 ммоль), Pd₂(dba)₃ (30 мг, 0,032 ммоль), трет-Bu₃PH⋅BF₄ (24 мг, 0,08 ммоль), фторида калия (372 мг, 6,4 ммоль) и смеси THF и воды (10/1, об./об., 25 мл) перемешивали при 50°C в течение 2 часов в атмосферегазообразного азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли дихлорметан (50 мл), промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали посредством хроматографии на оксиде кремния (система злюирования : петролейный эфир/этилацетат = от 25/1 до 10/1) с получением соединения 7-с (150 мг, 28%), которое представляло собой желтое твердое вещество. LC-MS (ESI): m/z=339,0 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 7-b

К смеси соединения 7-с (150 мг, 0,44 ммоль), пиридина (4 мл) и дихлорметана (30 мл) по каплям добавляли метилсульфонилхлорид (254 мг, 2,22 ммоль) и перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли дихлорметан (50 мл), промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на оксиде кремния (система злюирования : петролейный эфир/этилацетат =1/1) с получением соединения 7-b (50 мг, 27%), которое представляло собой желтое твердое вещество. LC-MS (ESI): m/z=417,0 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 7-а

Смесь соединения 7-b (50 мг, 0,12 ммоль), морфолина (52 мг, 0,60 ммоль) и N,N-диметилацетамида (2 мл) перемешивали при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 7-а (55 мг, 98%), которое представляло собой желтое твердое вещество. LC-MS (ESI): m/z=468,1 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 7

Согласно способу получения соединения 1, использовали соединение 7-а и соединение 3-а с получением соединения 7 (40 мг, 61%). LC-MS (ESI): m/z=614,2 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.32 (1Н, d, J=2,0 Гц), 8.16 (1Н, d, J=2,0 Гц), 7.66-7.62 (1Н, m), 7.38-7.34 (1Н, m), 4.11 (3H, s), 4.00 (2Н, s), 3.93 (4Н, t, J=4,4 Гц), 3.82 (4Н, t, J=4,4 Гц), 3.07-3.04 (5Н, m), 2.64-2.61 (4Н, m), 2.48-2.42 (2Н, m), 2.21-2.15 (2Н, m), 1.91-1.87 (2Н, m), 1.76-1.67 (6 Н, m), 1.48-1.46 (2Н, m).

Пример 8 Синтез соединения 8

Путь синтеза соединения 8

Синтез соединения 8-а

Согласно способу получения соединения 1-f, использовали приобретенное в торговле соединение 8-b с получением соединения 8-а (500 мг, 68%), которое представляло собой белое твердое вещество.

Синтез соединения 8

Согласно способу получения соединения 1, использовали соединение 8-а и соединение 7-а с получением соединения 8 (30 мг, 36%). LC-MS (ESI): m/z=600,3 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.32 (1Н, d, J=2,4 Гц), 8.16 (1Н, d, J=2,4 Гц), 7.68-7.65 (1Н, m), 7.38-7.34 (1Н, m), 4.12 (3H, s), 4.02 (2Н, s), 3.94-3.91 (4Н, m), 3.82 (4Н, t, J=4,4 Гц), 3.07-3.02 (5Н, m), 2.90-2.88 (3H, m), 2.47-2.45 (2Н, m), 2.25-2.19 (2Н, m), 2.01-1.81 (8Н, m).

Пример 9 Синтез соединения 9

Путь синтеза соединения 9

Синтез соединения 9-а

Согласно способу получения соединения 1-f, использовали приобретенное в торговле соединение 9-Ь с получением соединения 9-а (180 мг, 62%), которое представляло собой белое твердое вещество.

Синтез соединения 9

Согласно способу получения соединения 1, использовали соединение 9-а и соединение 7-а с получением соединения 9 (20 мг, 36%). LC-MS (ESI): m/z=586,3 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.32 (1Н, d, J=2,0 Гц), 8.16 (1Н, d, J=2,0 Гц), 7.67-7.65 (1Н, m), 7.40-7.34 (1Н, m), 4.12 (3H, s), 4.03 (2Н, s), 3.93 (4Н, t, J=4,4 Гц), 3.82 (4Н, t, J=4,4 Гц), 3.70 (1Н, s), 3.37-3.35 (3H, m), 3.07 (3H, s), 2.99-2.95 (2Н, m), 2.25-2.14 (5Н, m), 1.78-1.75 (2Н, m), 1.55-1.47 (2Н, m).

Пример 10 Синтез соединения 10

Путь синтеза соединения 10

Синтез соединения 10

Согласно способу получения соединения 1, использовали соединение 7-а с получением соединения 10 (19 мг, 61,3%). LC-MS (ESI): m/z=589,2 (М+Н)⁺. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.33 (1Н, d, J=2,0 Гц), 8.17 (1Н, d, J=2,4 Гц), 7.70-7.68 (1Н, m), 7.38-7.35 (1Н, m), 4.12 (3H, s), 4.03 (2Н, s), 3.95 (4Н, t, J=4,4 Гц), 3.83 (4Н, t, J=4,4 Гц), 3.11-3.05 (5Н, m), 2.16 (2Н, t, J=10,8 Гц), 1.77 (2Н, d, J=12,4 Гц), 1.51-1.45 (2Н, m), 1.37-1.34 (1 Н, m), 1.21 (6Н, s).

Пример 11 Синтез соединения 11

Путь синтеза соединения 11

Синтез соединения 11-с

Смесь соединения 11-d (полученного согласно способу, раскрытому в WO 2004/087707 А1) (300 мг, 1,12 ммоль), 11-е (полученного согласно способу, раскрытому в Synlett 2009, No. 4, 615-619) (367 мг, 1,12 ммоль), PdCl₂(dppf)⋅CH₂Cl₂ (90 мг, 0,112 ммоль), 2 н. водного раствора карбоната натрия (4,48 мл, 8,96 ммоль) и диметоксиэтана (12 мл) перемешивали в течение ночи при 85°C в атмосферегазообразного азота. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (система злюирования : петролейный эфир/этилацетат =4/1) с получением соединения 11-с (261 мг, 54%). LC-MS (ESI): m/z=432 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 11-b

Согласно способу получения соединения 6-а, использовали соединение 11-с с получением соединения 11-b (256 мг, 88%). LC-MS (ESI): m/z=505 (M+Na)⁺.

Синтез соединения 11-а

Согласно способу получения соединения 1, использовали соединение 11-b и соединение 5-а с получением соединения 11-а (30 мг, 28%). LC-MS (ESI): m/z=581 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 11

К раствору соединения 11-а (30 мг, 0,052 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) медленно по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (0,076 мл, 1,04 ммоль) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали водным аммиаком (2×10 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 11 (26 мг, 100%). LC-MS (ESI): m/z=497 (М+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7.88 (1Н, s), 7.28 (1Н, s), 7.60 (1 Н, d, J=7,0 Гц), 7.56 (1Н, d, J=8,0 Гц), 7.44 (1Н, t, J=7,5 Гц), 6.45 (1Н, s), 3.77 (4Н, t, J=5.0 Гц), 3.71 (2Н, s), 3.64 (4Н, t, J=5.0 Гц), 3.21 (4Н, s), 2.70 (3H, s), 2.64 (4Н, s).

Пример 12 Синтез соединения 12

Путь синтеза соединения 12

Синтез соединения 12-f

Смесь соединения 12-g (1 г, 3,35 ммоль), соединения 12-h (1,05 г, 4,11 ммоль), трифенилфосфина (0,21 г, 0,80 ммоль), ацетата палладия (0,09 г, 0,40 ммоль), THF (50 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (5 мл) перемешивали в течение ночи при 90°C в атмосфере газообразгого азота. Реакционный раствор разбавляли THF, фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали THF. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на оксиде кремния (система злюирования : дихлорметан/метанол =10/1) с получением соединения 12-f (0,68 г, 60%). LC-MS (ESI): m/z=289,0 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 12-е

Смешанный раствор Вос₂О (1,25 ммоль), 4-диметиламинопиридина (10 мг), соединения 12-f (90 мг, 0,25 ммоль) и THF (20 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток отделяли и очищали посредством хроматографии на колонке с оксидом кремния (петролейный эфир/этилацетат =5/1 до 2/1) с получением соединения 12-е (0,91 г, 75%), которое представляло собой белое твердое вещество.

Синтез соединения 12-d

К раствору соединения 12-е (886 мг, 1,50 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли морфолин (0,7 мл, 7,95 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду (10 мл) и смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой, сушили и затем очищали посредством колоночной хроматографии на оксиде кремния с получением соединения 12-d (875 мг, 98%).

Синтез соединения 12-с

К раствору соединения 12-d (900 мг, 0,19 ммоль) в дихлорметане (4 мл) по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток доводили до щелочной реакции насыщенным водным раствором карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали последовательно водой и насыщенным хлоридом натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 12-с (370 мг, 83%), которое представляло собой желтое твердое вещество.

Синтез соединения 12-b

Смесь соединения 12-с (170 мг, 0,58 ммоль), 2-броммалональдегида (102 мг, 0,68 ммоль) и ацетонитрила (10 мл) перемешивали при 50°C в течение ночи. Реакционный раствор доводили до рН>8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 12-b, которое использовали непосредственно в следующей реакции.

Синтез соединения 12

К раствору соединения 12-b (230 мг, 0,58 ммоль), полученного на предыдущей стадии, в 1,2-дихлорэтане (3 мл) добавляли соединение 12-а (107 мг, 0,75 ммоль), цианоборгидрид натрия (109 мг, 1,73 ммоль) и уксусную кислоту (1 каплю) и реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали посредством препаративной TLC с получением соединения 12 (8 мг, две стадии 3%). LC-MS (ESI (ионизация электрораспылением)): m/z=475,3 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.33-8.48 (2Н, m), 7.62 (1Н, s), 7.61 (1Н, s), 7.51 (1Н, d, J=8,0 Гц), 7.36 (1Н, t, J=8,0 Гц), 7.30 (1Н, t, J=2.8 Гц), 7.12 (1Н, t, J=2,0 Гц), 3.94 (4Н, t, J=4,8 Гц), 3.81 (2Н, s), 3.46 (4Н, t, J=4,8 Гц), 2.97 (2Н, d, J=11,2 Гц), 2.02 (2Н, t, J=10,8 Гц), 1.72-1.83 (2Н, m), 1.28-1.39 (3H, m), 1.18 (6Н, s).

Пример 13 Синтез соединения 13

Путь синтеза соединения 13

Синтез соединения 13-f

5-Бром-3-аминопиридин (2,12 г, 11,84 ммоль) растворяли в дихлорметане (100,0 мл) и пиридине (20,0 мл). Раствор охлаждали на ледяной бане, к нему медленно по каплям добавляли метилсульфонилхлорид (0,9 мл, 11,84 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 13-f (2,9 г, 97,3%). LC-MS (ESI): m/z=250,9 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 13-е

В реакционную колбу добавляли соединение 13-f (867 мг, 3,44 ммоль), PdCl₂(dppf) (126 мг, 0,172 ммоль), бис(пинаколато)дибор (961 г, 3,78 ммоль), ацетат калия (1,01 г, 10,32 ммоль) и 1,4-диоксан (87 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 115°C в атмосферегазообразного азота и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (250 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 13-е (1,6 г) и неочищенный продукт использовали на следующей стадии без очистки. LC-MS (ESI): m/z=299 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 13-d

Согласно способу получения соединения 12-f, использовали соединение 13-е с получением соединения 13-d (571 мг, 42%), которое представляло собой белое твердое вещество. LC-MS (ESI): m/z=344,9 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 13-с

Согласно способу получения соединения 12-е, использовали соединение 13-d с получением соединения 13-с (693 мг, 65%), которое представляло собой белое твердое вещество. LC-MS (ESI): m/z=644,0 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 13-b

К раствору соединения 13-с (693 мг, 1,1 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли морфолин (0,39 мл, 4,4 ммоль) и реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 60°C. В реакционную смесь добавляли воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (6 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток доводили до щелочной реакции насыщенным водным раствором карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 13-b (234 мг, 60,8%), которое представляло собой желтое твердое вещество. LC-MS (ESI): m/z=351 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 13-а

Согласно способу получения соединения 12-b, использовали соединение 13-b с получением соединения 13-а (50 мг, 29%), которое представляло собой желтое твердое вещество. LC-MS (ESI): m/z=403,0 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 13

Согласно способу получения соединения 12, использовали соединение 13-а с получением соединения 13 (8 мг, 15%), которое представляло собой желтое твердое вещество. LC-MS (ESI): m/z=530,0 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.42 (d, 1Н, J=1,6 Гц), 8.91 (s, 1Н), 8.39 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7.72 (s, 1Н), 7.67 (s, 1H), 3.94 (t, 4H, J=4,4 Гц), 3.85 (s, 2H), 3.43 (t, 4H, J=4,4 Гц), 3.13 (s, 3H), 2.97 (d, 2H, J=9,2 Гц), 2.07 (t, 2H, J=8,0 Гц), 1.78 (d, 2H, J=8.8 Гц), 1.39-1.40 (m, 1H), 1.34 (s, 2H), 1.18 (s, 6H).

Пример 14 Синтез соединения 14

Путь синтеза соединения 14

Синтез соединения 14

Согласно способу получения соединения 12, использовали соединение 13-а и соединение 14-а с получением соединения 14 (8 мг, 18%), которое представляло собой желтое твердое вещество. LC-MS (ESI): m/z=487,2 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.47 (d, 1Н, J=1,6 Гц), 8.97 (d, 1Н, J=1,6 Гц), 8.47 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7.67 (s, 1Н), 7.62 (s, 1Н), 3.96 (t, 4Н, J=4,4 Гц), 3.88 (s, 2Н), 3.44 (t, 4Н, J=4,4 Гц), 3.13 (s, 3H), 2.62 (brs, 8Н), 2.42 (s, 3H).

Пример 15 Синтез соединения 15

Путь синтеза соединения 15

Синтез соединения 15-а

К раствору соединения 15-с (полученного согласно способу, раскрытому в WO 2008/152387 А1) и 4-пиперидилпиперидина (360 мг, 2,166 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) добавляли уксусную кислоту (0,1 мл), перемешивали в течение получаса при комнатной температуре, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (459 мг, 2,166 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на оксиде кремния (система злюирования : дихлорметан/метанол =20/1) с получением соединения 15-а (80 мг, 34%). LC-MS (ESI): m/z=430,1 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 15

Суспензию соединения 15-а (95 мг, 0,221 ммоль), соединения 15-с (полученного согласно способу, раскрытому в WO 2012/032067 А1) (90 мг, 0,274 ммоль), карбоната натрия (60 мг, 0,566 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин) палладия (12 мг, 0,017 ммоль) в смеси метилбензол/этанол/вода (5 мл, 4/2/1) нагревали до 125°C при помощи микроволнового излучения в атмосферегазообразного азота и перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством препаративной хроматографии на пластине (система злюирования : дихлорметан/метанол =20/1) с получением продукта 15 (36 мг, 27%). LC-MS (ESI): m/z=596,3 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.03 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 9.78 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7.83 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7.71 (s, 1Н), 7.64 (dd, J₁=2,0 Гц, J₂=8,4 Гц, 1Н), 4.02 (s, 3H), 3.85-3.87 (m, 4Н), 3.76-3.79 (m, 4Н), 3.54 (s, 2Н), 3.00 (s, 3H), 2.86-2.89 (m, 2Н), 2.42-2.44 (m, 4Н), 2.16-2.24 (n, 1Н), 1.92-1.97 (m, 2Н), 1.70-1.74 (m, 2Н), 1.48-1.57 (m, 6Н), 1.35-1.37 (m, 2Н).

Пример 16 Синтез соединения 16

Путь синтеза соединения 16

Синтез соединения 16-а

Согласно способу получения соединения 15-а, использовали соединение 16-с (полученное согласно способу, раскрытому в Journal of Medicinal Chemistry, 2011, No. 4, 615-619) и соединение 16-d с получением соединения 16-а (82 мг, 56%), которое представляло собой желтое твердое вещество. LC-MS (ESI): m/z=440,2 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 16

Согласно способу получения соединения 15, использовали соединение 16-а с получением соединения 16 (45 мг, 42%), которое представляло собой желтое твердое вещество. LC-MS (ESI): m/z=604,3 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.09 (d, 1Н, J=2,0 Гц), 8.83 (d, 1Н, J=2,0 Гц), 4.08 (s, 3H), 4.04 (t, 4Н, J=4,4 Гц), 3.88 (t, 4Н, J=4,4 Гц), 3.77 (s, 2Н), 3.03 (s, 6Н), 2.50-2.47 (m, 1Н), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (t, 2Н, J=9,6 Гц), 1.80 (d, 2Н, J=11,2 Гц), 1.70 (dd, 2Н, J=20,8, 11,2 Гц), 1.07 (d, 6Н, J=6,4 Гц).

Пример 17 Синтез соединения 17

Путь синтеза соединения 17

Синтез соединения 17-а

Согласно способу получения соединения 15-а, использовали соединение 16- с и соединение 17-d с получением соединения 17-а (450 мг, 74%), которое представляло собой желтое твердое вещество. LC-MS (ESI): m/z=425,2 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 17

Согласно способу получения соединения 15, использовали соединение 17-а с получением соединения 17 (52 мг, 34%). LC-MS (ESI): m/z=591,3 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.09 (d, 1Н, J=2,0 Гц), 8.83 (d, 1Н, J=2,0 Гц), 6.71 (s, 1Н), 4.08 (s, 3H), 4.04 (t, 4Н, J=4,4 Гц), 3.88 (t, 4Н, J=4,4 Гц), 3.78 (s, 2Н), 3.08 (bs, 2Н), 3.03 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.05 (bs, 2Н), 1.77 (d, 2Н, J=12,0 Гц), 1.45 (bs, 2Н), 1.35-1.31 (m, 1Н), 1.24 (s, 1Н), 1.20 (s, 6Н).

Пример 18 Синтез соединения 18

Путь синтеза соединения 18

Синтез соединения 18-b

К раствору соединения 18-с (полученного согласно способу, раскрытому в US 2012/015931 А1) (120 мг, 0,27 ммоль) в дихлорметане (7 мл) по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (7 мл) и оставляли взаимодействовать в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 18-b (93 мг, 100%). LC-MS (ESI): m/z=353,1 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 18-а

К раствору соединения 18-b (93 мг, 0,26 ммоль) и 3-оксетанона (19 мг, 0,26 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) добавляли уксусную кислоту (0,05 мл), перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (275 мг, 1,3 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на оксиде кремния (система злюирования : петролейный эфир/этилацетат =20/1) с получением соединения 18-а (82 мг, 76,6%). LC-MS (ESI): m/z=409,2 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 18

Согласно способу получения соединения 15, использовали соединение 18-а с получением соединения 18 (52 мг, 65,4%). LC-MS (ESI): m/z=575,2 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.99 (1Н, d, J=1,6 Гц), 8.74 (1Н, d, J=2,0 Гц), 6.71 (1Н, s), 5.15 (1Н, t, J=3,6 Гц), 4.71-4.63 (4Н, m), 4.21 (4Н, d, J=4,0 Гц), 4.08 (3H, s), 3.84 (4Н, t, J=4,4 Гц), 3.59 (3H, s), 3.57-3.52 (1Н, m), 3.03 (3H, s), 2.56 (2Н, s), 2.28 (2Н, d, J=8,0 Гц), 2.17-2.12 (2Н, m), 2.02-1.96 (2Н, m).

Пример 19 Синтез соединения 19

Путь синтеза соединения 19

Синтез соединения 19-b

Согласно способу получения соединения 19-b, использовали соединение 19-с (полученное согласно способу, раскрытому в US 2012/015931 А1) с получением соединения 19-b (456 мг, 95%). LC-MS (ESI): m/z=325,1 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 19-а

Согласно способу получения соединения 18-а, использовали соединение 19-b и циклогексанон с получением соединения 19-а (115 мг, 92%). LC-MS (ESI): m/z=407,2 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 19

Согласно способу получения соединения 15, использовали соединение 19-а с получением соединения 19 (20 мг, 17,4%). LC-MS (ESI): m/z=573,2 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.98 (1Н, d, J=2,0 Гц), 8.74 (1Н, d, J=2,0 Гц), 5.36 (1Н, t, J=5,6 Гц), 4.21 (4Н, d, J=4,0 Гц), 4.07 (3H, s), 3.84-3.81 (6Н, m), 3.61 (3H, s), 3.21-3.17 (2Н, m), 3.03 (3H, s), 2.11-2.05 (1Н, m), 1.79-1.73 (6Н, m), 1.31-1.25 (4Н, m).

Пример 20 Синтез соединения 20

Путь синтеза соединения 20

Синтез соединения 20-а

К суспензии 60%-ного гидрида натрия (60 мг, 1,5 ммоль) в THF (10 мл) по каплям добавляли раствор 4-гидрокситетрагидропирана (45 мг, 0,36 ммоль) в DMF (15 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем по каплям добавляли раствор соединения 20-b (полученного согласно способу в US 2012/015931 А1) (100 мг, 0,30 ммоль) в DMF (15 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3×40 мл). Органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на оксиде кремния (система злюирования : дихлорметан/метанол =30/1) с получением соединения 20-а (85 мг, 80,1%). LC-MS (ESI): m/z=354,1(М+Н)⁺.

Синтез соединения 20

Согласно способу получения соединения 15, использовали соединение 20-а с получением соединения 20 (30 мг, 24%). LC-MS (ESI): m/z=520,2 (М+Н)⁺. ^±Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.99 (1Н, d, J=2,0 Гц), 8.75 (1Н, d, J=2,0 Гц), 6.71 (1Н, s), 5.26 (1Н, t, J=4,0 Гц), 4.22 (4Н, t, J=4,8 Гц), 4.08 (3H, s), 4.03-3.98 (2Н, m), 3.85 (4Н, t, J=4,8 Гц), 3.69-3.63 (2Н, m), 3.61 (3H, s), 3.03 (3H, s), 2.19-2.14 (2Н, m), 1.94-1.89 (2Н, m).

Пример 21 Синтез соединения 21

Путь синтеза соединения 21

Синтез соединения 21-а

Согласно способу получения соединения 20-а, использовали соединение 21-b с получением соединения 21-а (20 мг, 24%). LC-MS (ESI): m/z=421,2 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 21

Согласно способу получения соединения 15, использовали соединение 21-а с получением соединения 21 (10 мг, 16%). LC-MS (ESI): m/z=587,3 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.99 (1Н, d, J=2,0 Гц), 8.73 (1Н, d, J=2,0 Гц), 6.71 (1Н, s), 5.34 (1Н, s), 4.21 (4Н, t, J=4,8 Гц), 4.08 (3H, s), 3.83 (5Н, t, J=4,8 Гц), 3.72 (3H, s), 3.04 (3H, s), 2.44-2.13 (12Н, m), 1.90-1.88 (1Н, m), 1.30-1.26 (3H, m).

Пример 22 Синтез соединения 22

Путь синтеза соединения 22

Синтез соединения 22-е

Согласно способу получения соединения 1-е, использовали соединение 7-d и приобретенное в торговле соединение 4-f с получением соединения 22-е (0,24 г, 49%). LC-MS (ESI): m/z=310,0 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 22-d

Согласно способу получения соединения 4-d, использовали соединение 22-е с получением соединения 22-d (0,27 г, 97%). LC-MS (ESI): m/z=361,1 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 22-b

Согласно способу получения соединения 1, использовали соединение 22-d и соединение 4-c с получением соединения 22-b (195 мг, 71%). LC-MS (ESI): m/z=525,3 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 22-а

Согласно способу получения соединения 4-а, использовали соединение 22-b с получением соединения 22-а (150 мг, 95%). LC-MS (ESI): m/z=425,2 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 22

Согласно способу получения соединения 4, использовали соединение 22-а и гликолевую кислоту с получением соединения 22 (25 мг, 44%). LC-MS (ESI): m/z=483,1 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.73 (2Н, s), 7.67-7.64 (1Н, m), 7.41-7.37 (1Н, m), 5.38 (2Н, s), 4.10 (2Н, d, J=3,6 Гц), 4.06 (2Н, s), 3.95-3.91 (4Н, m), 3.84-3.81 (4Н, m), 3.75-3.72 (2Н, m), 3.64 (1Н, t, J=4,8 Гц), 3.63-3.58 (4Н, m).

Пример 23 Синтез соединения 23

Путь синтеза соединения 23

Синтез соединения 23-а

Согласно способу получения соединения 1-f, использовали приобретенное в торговле соединение 23-b с получением соединения 23-а (420 мг, 76%), которое представляло собой белое твердое вещество.

Синтез соединения 23

Согласно способу получения соединения 1, использовали соединение 23-а и соединение 7-а с получением соединения 23 (34 мг, 50,7%). LC-MS (ESI): m/z=628,1 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.33 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8.17 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7.66 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7.36-7.39 (m, 1Н), 4.58-4.64 (m, 1Н), 4.12 (s, 3H), 4.02 (s, 2Н), 3.93-3.98 (m, 4Н), 3.82-3.85 (m, 4Н), 3.22-3.25 (m, 2Н), 3.03-3.07 (m, 5Н), 2.40-2.43 (m, 2Н), 2.34 (t, J=11,6 Гц, 2Н), 1.76-1.87 (m, 6Н), 1.55-1.71 (m, 2Н).

Пример 24 Синтез соединения 24

Путь синтеза соединения 24

Синтез соединения 24-d

К раствору приобретенного в торговле соединения 24-е (2,0 г, 7,8 ммоль) и триэтиламина (2,37 г, 23,4 ммоль) в дихлорметане (150 мл) медленно добавляли приобретенное в торговле соединение 24-f (1,556 г, 7,8 ммоль) и реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К раствору добавляли воду (50 мл), затем органическую фазу промывали 5%-ной лимонной кислотой (80 мл × 2). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта 24-d (2,8 г, 93,8%) и неочищенный продукт использовали непосредственно для следующей реакции без очистки. LC-MS (ESI):m/z=383.1(M+H)⁺.

Синтез соединения 24-с

Раствор соединения 24-d (2,8 г, 7,8 ммоль) в THF (30 мл) охлаждали на ледяной бане, затем медленно добавляли NaH (936 мг, 23,4 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 80° с обратным холодильником. Реакционный раствор разбавляли водой (60 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (80 мл × 2). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали с получением неочищенного продукта и затем разделяли на планшетном хроматографе с силикагелем (CH₂Cl₂/CH₃OH=30:1) с получением соединения 24-с (1,85 г, 83,3%).

Синтез соединения 24-b

К раствору соединения 24-с (1,0 г, 3,30 ммоль) в метаноле (35 мл) медленно добавляли Pd/C (200 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение ночи в атмосферегазообразного водорода при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (60 мл) и фильтровали для удаления Pd/C. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта 24-b (554 мг, 100%), который использовали непосредственно для следующей реакции без очистки.

Синтез соединения 24-а

Согласно способу получения соединения 1-f, использовали соединение 24-b с получением соединения 24-а (850 мг, 73%).

Синтез соединения 24

Согласно способу получения соединения 1, использовали соединение 24-а и соединение 7-а с получением соединения 24 (35 мг, 53,4%). LC-MS (ESI): m/z=614,2 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.26 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8.10 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7.55 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7.31 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 5.33 (s, 1Н), 4.05 (brs, 5Н), 3.92-3.94 (m, 4Н), 3.75-3.77 (m, 4Н), 3.32-3.42 (m, 2Н), 2.91-3.01 (m, 4Н), 2.72-2.77 (m, 1Н), 2.57-2.62 (m, 1Н), 2.34 (t, J=6.4 Гц, 3H), 2.10-2.16 (m, 1Н), 1.64-1.74 (m, 5Н), 1.55 (brs, 1Н).

Пример 25 Синтез соединения 25

Путь синтеза соединения 25

Синтез соединения 25-а

Согласно способу получения соединения 1-f, использовали приобретенное в торговле соединение 25-b с получением соединения 25-а (180 мг, 65%).

Синтез соединение 25

Согласно способу получения соединения 1, использовали приобретенное в торговле соединение 25-а и соединение 7-а с получением соединения 25 (22 мг, 37,4%). LC-MS (ESI): m/z=613,7 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.33 (s, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 7.66 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7.35-7.38 (m, 1Н), 5.50 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 4.12 (s, 3H), 4.01 (s, 2Н), 3.87-3.94 (m, 4Н), 3.71-3.84 (m, 4Н), 3.07 (s, 3H), 2.94 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 2.33 (t, J=11,6 Гц, 2Н), 1.98 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 1.48-1.66 (m, 4Н), 1.26-1.34 (m, 1Н), 0.96-0.97 (m, 2Н), 0.72-0.75 (m, 2Н).

Пример 26 Синтез соединения 26

Путь синтеза соединения 26

Синтез соединения 26-а

Согласно способу получения соединения 1-f, использовали приобретенное в торговле соединение 26-b с получением соединения 26-а (880 мг, 67%).

Синтез соединения 26

Согласно способу получения соединения 1, использовали соединение 26-а и соединение 7-а с получением соединения 26 (22 мг, 36,1%). LC-MS (ESI): m/z=575,1 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.34 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8.17 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7.70 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7.38 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4.44-4.48 (m, 1Н), 4.25-4.30 (m, 1Н), 4.12 (s, 3H), 3.90-4.00 (m, 4Н), 3.71-3.84 (m, 4Н), 2.97-3.08 (m, 5Н), 2.48 (s, 1Н), 1.95-2.01 (m, 1Н), 1.78 (s, 3H), 1.17-1.26 (m, 6Н).

Пример 27 Синтез соединения 27

Путь синтеза соединения 27

Синтез соединения 27-а

Согласно способу получения соединения 1-f, использовали приобретенное в торговле соединение 27-Ь с получением соединения 27-а (176 мг, 75%).

Синтез соединения 27

Согласно способу получения соединения 1, использовали соединение 27-а и соединение 7-а с получением соединения 27 (42 мг, 58%). LC-MS (ESI): m/z=561,2 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.53 (s, 1Н), 8.37 (d, 1Н, J=2,0 Гц), 7.98 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7.57 (dd, 1Н, J=9,2, 2,4 Гц), 7.44 (dd, 1Н, J=9,2, 2,8 Гц), 4.35 (s, 1Н), 4.04 (s, 2Н), 4.02 (s, 3H), 3.87 (t, 4Н, J=4,8 Гц), 3.74 (t, 4Н, J=5.2 Гц), 3.40 (t, 2Н, J=7,2 Гц), 3.23 (t, 2Н, J=7,2 Гц), 3.17 (d, 1Н, J=4,8 Гц), 3.08 (s, 3H), 1.03 (s, 6Н).

Пример 28 Синтез соединения 28

Путь синтеза соединения 28

Синтез соединения 28-с

На ледяной бане к раствору приобретенного в торговле соединения 28-d (1,72 г, 10 ммоль) и DABCO (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан) (2,24 г, 20 ммоль) в дихлорметане (30 мл) медленно добавляли TsCl (2,86 г, 15 ммоль). Реакционный раствор нагревали до нормальной температуры и перемешивали в течение примерно 1 часа, затем последовательно промывали раствором 2 н. HCl раствор (30 мл), водой (30 мл) и насыщенный раствором бакарбоната натрия (30 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на оксиде кремния (петролейный эфир/этилацетат =10/1-3/1) с получением 28-с (2,94 г, 90%), которое представляло собой белое твердое вещество. LC-MS (ESI): m/z=344,1 (M+NH₄)⁺.

Синтез соединения 28-b

В микроволновую пробирку добавляли соединение 7-а (200 мг, 0,43 ммоль), Pd₂(dba)₃ (31 мг, 0,043 ммоль), трет-бутил-XPhos (78 мг, 0,185 ммоль), гидроксид калия (1,04 г, 18,5 ммоль), 1,4-диоксан (8 мл) и воду (5 мл) и перемешивали при 100°C в течение ночи в атмосфере газообразного азота. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, подкисляли раствором 1 н. HCl с последующей нейтрализацией до рН>7 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном (50*3 мл). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт отделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на оксиде кремния (DCM/MeOH=10/1) с получением соединения 28-b (164 мг, 85%), который представлял собой желтое твердое вещество. LC-MS (ESI): m/z=450,0 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 28-а

Раствор соединения 28-с (89 мг, 0,275 ммоль) и карбоната цезия (122 мг, 0,375 ммоль) в DMF (4 мл) перемешивали в течение 10 минут при 80°C, затем добавляли соединение 28-b (112 мг, 0,25 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C. Реакционный раствор гасили водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл) и промывали насыщенный солевым раствором (3*20 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт отделяли и очищали посредством препаративной хроматографии на пластине оксида кремния (DCM/MeOH=10/1) с получением соединения 28-а (94 мг, 57%), которое представляло собой желтое твердое вещество. LC-MS (ESI): m/z=604,1 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 28

При -78°C к раствору соединения 28-а (94 мг, 0,16 ммоль) в THF (4 мл) медленно добавляли 3,0 М метилмагния бромида (160 мкл, 0,48 ммоль). Реакционный раствор нагревали до нормальной температуры и перемешивали в течение примерно 2 часов. Реакционный раствор гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (5 мл), доводили до рН>7 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (3*10 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт отделяли и очищали посредством препаративной хроматографии на пластине оксида кремния (DCM/MeOH=10/1) с получением соединения 28 (60 мг, 66%), которое представляло собой желтое твердое вещество. LC-MS (ESI): m/z=590,2 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.35 (t, 1Н, J=2,0 Гц), 8.17 (d, 1Н, J=2,0 Гц), 7.11-7.05 (m, 1Н), 6.96-6.89 (m, 2Н), 4.82-4.36 (m, 1Н), 4.11 (s, 3H), 3.96 (t, 4Н, J=4,4 Гц), 3.83-3.78 (m, 4Н), 3.07 (s, 3H), 2.37 (d, 1H, J=10,4 Гц), 2.29 (d, 1H, J=14,0 Гц), 2.01 (d, 1H, J=12,8 Гц), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H), 1.21 (s, 6H).

Пример 29 Синтез соединения 29

Путь синтеза соединения 29

Синтез соединения 29-а

Согласно способу получения соединения 1-f, использовали приобретенное в торговле соединение 29-b с получением соединения 29-а (436 мг, 95%).

Синтез соединения 29

Согласно способу получения соединения 1, использовали соединение 29-а и соединение 7-а с получением соединения 29 (85 мг, 70%). LC-MS (ESI): m/z=560,2 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.33 (d, 1Н, J=2,0 Гц), 8.17 (d, 1Н, J=2,0 Гц), 7.64 (dd, 1Н, J=9,2, 2,8 Гц), 7.42 (dd, 1Н, J=8,8, 3,2 Гц), 7.28 (s, 1Н), 7.03 (s, 1Н), 4.12 (s, 3H), 4.08 (s, 2Н), 3.95 (t, 4Н, J=5.2 Гц), 3.84 (t, 4Н, J=5,2 Гц), 3.39 (t, 2Н, J=5,2 Гц), 3.30 (s, 2Н), 3.08 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.86 (t, 2Н, J=5,2 Гц).

Пример 30 Синтез соединения 30

Путь синтеза соединения 30

Синтез соединения 30-с

Согласно способу получения соединения 28-с, использовали приобретенное в торговле соединение 30-d с получением соединения 30-с (236 мг, 85%). LC-MS (ESI): m/z=260,0 (M+NH₄)⁺.

Синтез соединения 30

Согласно способу получения соединения 28-а, использовали соединение 30-с с получением соединения 30 (25 мг, 22%). LC-MS (ESI): m/z=520,1 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.34 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 8.18 (d, 1Н, J=2,0 Гц), 7.14 (dd, 1Н, J=9,2, 2,8 Гц), 6.86 (dd, 2Н, J=10,4, 3,2 Гц), 5.18-5.17 (m, 1Н), 4.18-4.07 (m, 6Н), 3.99-3.94 (m, 5Н), 3.83 (t, 4Н, J=5,2 Гц), 3.07 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 2Н).

Пример 31 Синтез соединения 31

Путь синтеза соединения 31

Синтез соединения 31-с

Согласно способу получения соединения 28-с, использовали приобретенное в торговле соединение 31-d с получением соединения 31-с (1,9 г, 91%). LC-MS (ESI): m/z=288,1 (M+NH₄)⁺.

Синтез соединения 31

Согласно способу получения соединения 28-а, использовали соединение 31-с с получением соединения 31 (65 мг, 54%). LC-MS (ESI): m/z=548,0 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.34 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 8.18 (d, 1Н, J=2,0 Гц), 7.09 (dd, 1Н, J=9,2, 2,4 Гц), 6.90 (s, 1Н), 6.88 (dd, 1Н, J=10,0, 2,4 Гц), 4.11 (s, 3H), 4.08 (dd, 2Н, J=11,2, 3,2 Гц), 3.99 (d, 2Н, J=6,4 Гц), 3.96 (t, 4Н, J=4,0 Гц), 3.83 (t, 4Н, J=4,4 Гц), 3.53-3.47 (m, 2Н), 3.07 (s, 3H), 2.32-2.26 (m, 1Н), 1.90 (d, 2Н, J=12,8 Гц), 1.60-1.50 (m, 2Н).

Пример 32 Синтез соединения 32

Путь синтеза соединения 32

Синтез соединения 32-с

Согласно способу получения соединения 28-с, использовали приобретенное в торговле соединение 32-d с получением соединения 32-с (2,5 г, 98%). LC-MS (ESI): m/z=274,0 (M+NH₄)⁺.

Синтез соединения 32

Согласно способу получения соединения 28-а, использовали соединение 32-с с получением соединения 32 (60 мг, 51%). LC-MS (ESI): m/z=534,0 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.34 (d, 1Н, J=1,6 Гц), 8.18 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7.14 (dd, 1Н, J=9,2, 2,4 Гц), 6.98 (dd, 1Н, J=10,0, 2,4 Гц), 6.89 (s, 1Н), 4.80-4.76 (m, 1Н), 4.12 (s, 3H), 4.10-4.06 (m, 2Н), 3.97 (t, 4Н, J=4,4 Гц), 3.84 (t, 4Н, J=4,0 Гц), 3.66-3.61 (m, 2Н), 3.07 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 2Н), 2.01-1.94 (m, 2Н).

Пример 33 Синтез соединения 33

Путь синтеза соединения 33

Синтез соединения 33-с

Согласно способу получения соединения 28-с, использовали приобретенное в торговле соединение 33-d с получением соединения 33-с (176 мг, 16%). LC-MS (ESI): m/z=284,1 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 33

Согласно способу получения соединения 28-а, использовали соединение 33-с с получением соединения 33 (25 мг, 22%). LC-MS (ESI): m/z=561,1 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.34 (d, 1Н, J=2,0 Гц), 8.18 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7.09 (dd, 1Н, J=9,2, 2,4 Гц), 6.89 (dd, 1Н, J=10,0, 2,4 Гц), 4.29 (t, 2Н, J=6,0 Гц), 4.11 (s, 3H), 3.96 (t, 4Н, J=4,4 Гц), 3.83 (t, 4Н, J=4,4 Гц), 3.07 (s, 3H), 2.98 (t, 2Н, J=5,6 Гц), 2.64 (bs, 4Н), 1.66-1.60 (m, 4Н), 1.48-1.46 (m, 2Н).

Пример 34 Синтез соединений 34, 35, 36

Путь синтеза соединений 34, 35, 36

Синтез соединения 34-с

Согласно способу получения соединения 28-с, использовали приобретенное в торговле соединение 34-d с получением соединения 34-с (581 мг, 95%). LC-MS (ESI): m/z=286,0 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 34-а

Согласно способу получения соединения 28-а, использовали соединение 34-с с получением соединения 34-а (460 мг, 95%). LC-MS (ESI): m/z=546,3 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 34

В колбу добавляли соединение 34-а (460 мг, 0,84 ммоль), пиперидин (718 мг, 8,4 ммоль), NaBH(OAc)₃ (1,78 г, 8,4 ммоль), ледяную уксусную кислоту (5 мг, 0,084 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (20 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 40°C, затем добавляли воду (15 мл) и 3 раза экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Органические фазы объединяли, сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на оксиде кремния (CH₂Cl₂/CH₃OH= от 60/1 до 10/1) с получением соединения 34 (210 мг, 40,5%). LC-MS (ESI): m/z=615,1 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.34 (t, J=2,4 Гц, 1Н), 8.17 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7.10 (m, 1Н), 6.97-6.89 (m, 1Н), 4.78 (s, 0.7Н), 4.38 (dd, J=9,6, 5,4 Гц, 0.3H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (dd, J=9,0, 3,8 Гц, 4Н), 3.82 (dd, J=9,5, 4,6 Гц, 4Н), 3.07 (s, 3H), 2.72-2.45 (m, 5Н), 2.29 (d, J=14,9 Гц, 2Н), 2.00 (t, J=12,8 Гц, 2Н), 1.81-1.54 (m, 8Н), 1.47 (dd, J=13,0, 7,8 Гц, 3H).

Цис/транс-смесъ соединения 34 разделяли посредством препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (аппарат: SFC-80 (Thar, Waters); колонка: RegisCell, 30*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: CO₂/Метанол (0,1% NH₄OH)=65/35; скорость потока: 80 г/мин; противодавление: 100 бар (10 МПа)) с получением соединения 35 (с относительно коротким временем удерживания) и соединения 36 (с относительно длинным временем удерживания). Изомеры были охарактеризованы посредством ¹Н-ЯМР.

Соединение 35: LC-MS (ESI): m/z=615,3 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.34 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8.17 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7.08 (dd, J=9,2, 2,6 Гц, 1Н), 6.92 (dd, J=10,4, 2,6 Гц, 1Н), 4.77 (s, 1Н), 4.12 (s, 3H), 4.00-3.92 (m, 4Н), 3.85-3.79 (m, 4Н), 3.07 (s, 3H), 2.63-2.55 (m, 4Н), 2.50 (s, 1Н), 2.27 (d, J=14,7 Гц, 2Н), 1.97 (dd, J=11,0, 8,4 Гц, 2Н), 1.70 (d, J=10,3 Гц, 2Н), 1.60 (dd, J=14,8, 9,7 Гц, 6Н), 1.46 (d, J=5,2 Гц, 2Н).

Соединение 36: LC-MS (ESI): m/z=615,3 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.34 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8.17 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7.10 (dd, J=9,2, 2,5 Гц, 1Н), 6.94 (dd, J=10,2, 2,5 Гц, 1Н), 4.37 (dd, J=9,6, 5,4 Гц, 1Н), 4.12 (s, 3H), 3.97-3.91 (m, 4Н), 3.85-3.79 (m, 4Н), 3.07 (s, 3H), 2.57 (s, 4Н), 2.43 (d, J=11,3 Гц, 1Н), 2.34 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 2.10-1.99 (m, 2Н), 1.64 (dd, J=15,8, 9,6 Гц, 6Н), 1.46 (t, J=11,4 Гц, 4Н).

Пример 35 Синтез соединений 37

Путь синтеза соединений 37

Синтез соединения 37-с

Согласно способу получения соединения 28-с, использовали приобретенное в торговле соединение 37-d с получением соединения 37-с (619 мг, 99%). LC-MS (ESI): m/z=316,0 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 37-а

Согласно способу получения соединения 28-а, использовали соединение 37-с с получением соединения 37-а (121 мг, 66%). LC-MS (ESI): m/z=576,0 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 37

Согласно способу получения соединения 28, использовали соединение 37-а с получением соединения 37 (7 мг, 6%). LC-MS (ESI): m/z=562,0 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.35 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8.19 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7.06 (dd, J=9,2, 2,5 Гц, 1Н), 6.80 (s, 1Н), 6.65 (dd, J=10,4, 2,5 Гц, 1Н), 4.85 (s, 1Н), 4.12 (s, 3H), 4.01-3.95 (m, 4Н), 3.87-3.81 (m, 4Н), 3.07 (s, 3H), 2.59-2.45 (m, 5Н), 1.27 (s, 1Н), 1.24 (s, 6Н).

Пример 36 Синтез соединений 38

Путь синтеза соединений 38

Синтез соединения 38-b

Согласно способу получения соединения 28-а, использовали приобретенное в торговле соединение 38-с с получением соединения 38-b (270 мг, 90,9%). LC-MS (ESI): m/z=605,0 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 38-а

Согласно способу получения соединения 4-а, использовали соединение 38-b с получением соединения 38-а (260 мг, 100%). LC-MS (ESI): m/z=505,0 (М+Н)⁺.

Синтез соединения 38

В колбу добавляли соединение 38-а (67 мг, 0,13 ммоль), тетрагидрофуран-4-он (26 мг, 0,26 ммоль), NaBH(OAc)₃ С 37 мг, 0,65 ммоль), ледяную уксусную кислоту (0,5 мг) и 1,2-дихлорэтан (30 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем добавляли воду (15 мл) и затем 3 раза экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Органические фазы объединяли, сушили и концентрировали. Остаток отделяли и очищали посредством Prep-HPLC с получением соединения 38 (10 мг, 12,3%). LC-MS (ESI): m/z=589,1 (М+Н)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.34 (1Н, d, J=1,6 Гц), 8.18 (1Н, d, J=2,4 Гц), 7.12-7.09 (1Н, m), 6.67-6.64 (1Н, m), 4.98 (1Н, t, J=6,0 Гц), 4.12 (3H, s), 4.01-3.93 (8Н, m), 3.83 (4Н, t, J=4,4 Гц), 3.44-3.37 (2Н, m), 3.32-3.29 (2Н, m), 3.07 (3H, s), 2.44-2.39 (1H, m), 1.73-1.70 (2H, m), 1.45-1.35 (2H, m).

Пример 37 Синтез соединений 39

Путь синтеза соединений 39

Синтез соединения 39

Соединение 38-а (60 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана, затем добавляли триэтиламин (37 мг, 0,36 ммоль) и изобутирилхлорид (12 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем добавляли воду (15 мл) и затем 3 раза экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Органические фазы объединяли, сушили и концентрировали. Остаток отделяли и очищали посредством Prep-HPLC с получением соединения 39 (35 мг, 51,4%). LC-MS (ESI): m/z=575,0 (М+Н) ⁺ . ¹ Н-ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ): δ 8.35 (1Н, d, J=2,4 Гц), 8.18 (1Н, d, J=2,4 Гц), 7.18-7.15 (1Н, m), 6.83 (1Н, s), 6.60-6.57 (1Н, m), 5.16-5.13 (1Н, m), 4.65-4.61 (1Н, m), 4.50-4.46 (1Н, m), 4.42-4.39 (1Н, m), 4.29-4.25 (1Н, m), 4.13 (3H, s), 3.98 (4Н, t, J=4,8 Гц), 3.83 (4Н, t, J=4,8 Гц), 3.08 (3H, s), 2.53-2.46 (1Н, m), 1.15-1.13 (6Н, m).

Пример выполнения 1 Анализ IC50 ферментативной ингибирующей активности PI3Kα, PI3Kδ, PI3Kβ и PI3Kγ

1. Приготовление буфера: 50 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), рН 7,5, 3 мМ MgCl₂, 1 мМ EGTA (этиленгликольтетрауксусная кислота), 100 мМ NaCI, 0,03% CHAPS (3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат).

2. Соединение готовили в 100% DMSO с градиентом концентрации и помещали на 384-луночный планшет с конечной концентрацией DMSO 1%.

3. Ферменты PI3Kα, PI3Kδ, PI3Kβ и PI3Kγ (приобретенные у EMD Millipore) разбавляли до оптимальной концентрации следующим буфером: 50 мМ HEPES, рН 7,5, 3 мМ MgCl₂, 1 мМ EGTA, 100 мМ NaCl, 0,03% CHAPS, 2 мМ DTT (дитиотреитол), переносили на 384-луночный планшет и инкубировали с соединением в течение определенного времени.

4. Субстрат разбавляли до оптимальной концентрации следующим буфером: 50 мМ HEPES, рН 7,5, 3 мМ MgCl₂, 1 мМ EGTA, 100 мМ NaCl, 0,03% CHAPS, 2 мМ DTT, 50 мкМ PIP2 (фосфатидилинозит-дифосфат), 25 мкМ АТР (аденозинтрифосфат) и добавляли в 384-луночный планшет, чтобы инициировать реакцию. PI3Kα, PI3Kβ и PI3Kγ оставляли взаимодействовать в течение 1 ч при комнатной температуре и PI3Kδ взаимодействовал в течение 2 часов при комнатной температуре. Также необходимо было добавить еще 10 мкл реагента для детектирования ADP-Glo для PI3Kβ и PI3Kγ, и затем все уравновешивали при комнатной температуре в течение 30 минут.

5. Люминесценцию считывали, используя Flexstation, и степень ингибирования вычисляли как среднее значение двух анализов.

В Таблице 1 показаны значения IC₅₀ соединений по настоящему изобретению против PI3Kδ и соотношение значений IC₅₀ против PI3Kα к PI3Kδ (обозначено как α/δ). В Таблице 2 показано соотношение значений IC₅₀ против PI3Kβ к PI3Kδ части соединений (обозначено как β/δ) и соотношение значений IC₅₀ против PI3Kγ к PI3Kδ (обозначено как γ/δ).

Пример выполнения 2 Тест скрининга лекарственных средств для ингибирования выработки TNF-α человеческими клетками Раджи, индуцированной человеческим IgM

1. Использовали клеточную линию Раджи (происходящую из человеческой лимфомы Беркитта) (АТСС, кат. № CCL-86).

2. Клетки Раджи наносили на 96-луночный планшет в количестве 1×10⁵/лунка.

3. Соединения, предназначенные для скрининга, разбавляли до соответствующей тестовой концентрации и добавляли в систему клеточной культуры за 30 минут до стимулирования IgM.

4. В систему клеточной культуры добавляли 10 мкг/мл моноклонального IgM антитела (JACKSON, кат. №109-006-129), чтобы простимулировать клетки, генерирующие TNF-α.

5. Через 24 часа количество TNF-α, продуцированное клеточной линией, определяли посредством ELISA.

6. Степени ингибирования при каждой концентрации соединения вычисляли и наносили на график для расчета 50% ингибирующей концентрации (IC50), и конкретные результаты показаны в Таблице 3.

Из приведенных выше результатов тестов можно определить, что соединения по настоящему изобретению обладают отличным селективным ингибированием PI3Kδ и представляют собой тип селективного ингибитора, который обладает более сильной ингибирующей активностью в отношении PI3Kδ, чем в отношении PI3Kα, PI3Kβ или PI3Kγ и может быть отличным иммунодепрессантом, и может быть агентом, полезным для лечения или предупреждения реакций отторжения при трансплантациях различных органов, аллергических заболеваниях (астма, атопический дерматит и т.д.), аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориаз, язвенный колит, болезнь Крона, системная красная волчанка и т.д.) и неопластическом гематологическим расстройстве и так далее.

Хотя выше описаны воплощения настоящего изобретения, специалисту в данной области следует понимать, что эти воплощения приведены лишь для пояснения и, не отходя от принципа и сущности настоящего изобретения, могут в эти воплощения быть внесены различные модификации и изменения. Таким образом, объем защиты настоящего изобретения определен прилагаемой формулой изобретения.

Claims

1. Конденсированное гетероциклическое соединение, представленное формулой I, формулой II или формулой III, или его фармацевтически приемлемая соль

где

в формуле I

A₁ представляет собой N;

А₂ представляет собой N;

R² представляет собой -(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶, -O(CR⁸R⁹)_mCHR⁵R⁶ или -O(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶;

А представляет собой CR^4a; R^4a представляет собой водород, галоген или C_1-3алкил;

D представляет собой N;

Е представляет собой CR^4e; R^4e представляет собой водород, C_1-3алкокси или -NR⁵R⁶;

J представляет собой CR^4j; R^4j представляет собой водород или галоген;

кольцо Q представляет собой бензол;

(R¹)_k1 означает, что кольцо Q замещено R¹ в количестве k1, где в каждом случае R¹ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый независимо представляет собой галоген;

каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой водород или C_1-6алкил, или R⁵ и R⁶ вместе с атомами азота или углерода, к которым они непосредственно присоединены, образуют гетероциклическое кольцо или C_3-6циклоалкил, где указанные гетероциклическое кольцо или циклоалкил возможно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: C_1-3алкоксила, -С(=O)-C_1-3алкил, оксо, C_1-3алкила, возможно замещенного гидроксилом, и гетероциклической группы, возможно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо и C_1-3алкила, возможно замещенного гидроксилом;

где гетероциклическое кольцо или гетероциклическая группа относится к 4-6-членному ароматическому или неароматическому гетероциклическому кольцу, имеющему 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N;

каждый из R⁸ и R⁹ представляет собой водород;

m или k1 независимо равны 0, 1 или 2;

в формуле II

A₁ представляет собой N;

А₂ представляет собой СН;

А₃ представляет собой N;

А₄ представляет собой С;

А₅ представляет собой N;

А₆ представляет собой CR^1b; R^1b представляет собой водород;

R² представляет собой -(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶;

D представляет собой N;

E представляет собой CR^4e; R^4e представляет собой водород;

каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой водород или C_1-6алкил, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1 или 2 гетероатома азота, которое возможно замещено C_1-3алкилом, возможно замещенным гидроксилом;

m равен 0 или 1;

в формуле III

A₁ представляет собой N;

А₂ представляет собой N;

R² представляет собой -(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶ или -(CR⁸R⁹)_mOR⁵;

E представляет собой CR^4e; R^4e представляет собой C_1-6алкокси;

кольцо Q' представляет собой бензол или 5-членное гетероциклическое кольцо; где гетероциклическое кольцо относится к 5-членному ароматическому или неароматическому гетероциклическому кольцу, имеющему 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и S;

R¹ представляет собой C_1-12алкил;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, С_3-6карбоциклическую группу или гетероциклическую группу, где указанные карбоциклическая группа или гетероциклическая возможно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-6карбоциклической группы и гетероциклической группы, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они непосредственно присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое возможно замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из: -NR⁷R^7', C_1-3алкила, возможно замещенного гидроксилом, и гетероциклической группы;

где гетероциклическое кольцо или гетероциклическая группа относится к 4-6-членному неароматическому гетероциклическому кольцу, имеющему 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N;

каждый из R⁷ и R^7' независимо представляет собой C_1-6алкил;

m или k1 независимо равны 0 или 1.

2. Конденсированное гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где в формуле I

R² имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из

Е представляет собой CR^4e; R^4e представляет собой водород, метокси или -NH₂;

G представляет собой CR^4g; R^4g представляет собой

;

кольцо Q представляет собой бензол;

(R¹)_k1 означает, что кольцо Q замещено R¹ в количестве k1, где в каждом случае R¹ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый независимо представляет собой фтор;

m или k1 независимо представляет собой 0 или 1.

3. Конденсированное гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где в формуле I

гетероциклическое кольцо, образованное R⁵ и R⁶, вместе с атомом азота, к которому они непосредственно присоединены, представляет собой азотсодержащее 6-членное гетероалициклическое кольцо; указанное азотсодержащее 6-членное гетероалициклическое кольцо представляет собой пиперидин или пиперазидин.

4. Конденсированное гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где

формула I представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

и

5. Конденсированное гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где в формуле II

R² представляет собой -(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶;

D представляет собой N;

каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой водород или C_1-3алкил, или R⁵ и R⁶ с атомом азота, к которому они непосредственно присоединены, образуют азотсодержащее 6-членное гетероалициклическое кольцо, представляющее собой пиперидин или пиперазидин;

m представляет собой 0 или 1.

6. Конденсированное гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 5, где в формуле II

R² представляет собой

или

;

D представляет собой N;

каждый из R⁵ и R⁷ представляет собой водород или C_1-3алкил;

где алкил замещен гидроксилом;

m независимо представляет собой 0 или 1.

7. Конденсированное гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где

и

8. Конденсированное гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где в формуле III

A₁ представляет собой N;

А₂ представляет собой N;

E представляет собой CR^4e; R^4e представляет собой C_1-3алкокси;

кольцо Q' представляет собой бензол или 5-членное гетероциклическое кольцо, где 5-членное гетероциклическое кольцо представляет собой тиофен или имидазол;

R¹ представляет собой C_1-3алкил;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой водород, C_1-3алкил, C_3-6карбоциклическую группу или гетероциклическую группу, где указанные карбоциклическая группа или гетероциклическая возможно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-6акарбоциклической группы и гетероциклической группы, или R⁵ и R⁶ и атом азота, к которому они непосредственно присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое возможно замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из: -NR⁷R^7', C_1-3алкила, возможно замещенного гидроксилом, и гетероциклической группы; где гетероциклическая группа представляет собой пиперидин, пиран, тетрагидропиррол или оксетан;

9. Конденсированное гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 8, где в формуле III

A₁ представляет собой N;

А₂ представляет собой N;

R² представляет собой

R¹ представляет собой метил; m или k1 представляет собой 0 или 1.

10. Конденсированное гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где

формула III представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

11. Способ получения конденсированного гетероциклического соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-10, где

где R^x представляет собой -(CR⁸R⁹)_mCHR⁵R⁶ или -(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶; когда R²представляет собой -O(CR⁸R⁹)_mCHR⁵R⁶ или -O(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶ в формуле I, для синтеза используют реакционный путь IV; когда R² не является -O(CR⁸R⁹)_mCHR⁵R⁶ или -O(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶ в формуле I, для синтеза используют реакционный путь I; X¹ представляет собой Cl, Br или I.

12. Соединение, как показано ниже:

13. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов киназы, содержащая терапевтически эффективную дозировку конденсированного гетероциклического соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-10 и фармацевтически приемлемый носитель, где киназа представляет собой киназу PI3.

14. Применение конденсированного гетероциклического соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-10, или фармацевтической композиции по п. 13 в изготовлении ингибитора киназы, где киназа представляет собой киназу PI3.

15. Применение по п. 14, где киназа представляет собой подтип р110 δ киназы PI3.

16. Применение конденсированного гетероциклического соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-10 или фармацевтической композиции по п. 13 в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболевания, связанного с киназой, где киназа представляет собой киназу PI3.

17. Применение по п. 16, где киназа представляет собой подтип р110 δ киназы PI3.

18. Применение по п. 17, где "заболевание, связанное с киназой" представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из рака, иммунологических заболеваний и воспалительных заболеваний.

19. Применение по п. 18, где иммунологическое заболевание представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из ревматоидного артрита и системной красной волчанки; воспалительное заболевание представляет собой астму и/или атопический дерматит.