CN102741253A - PI3K(δ)选择性抑制剂 - Google Patents

PI3K(δ)选择性抑制剂 Download PDF

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Abstract

公开了新的PI3K（尤其是PI3Kδ同种型）选择性抑制剂。该化合物可用于治疗与异常的PI3K或PI3Kδ活性相关的障碍，例如癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍和神经障碍。

Description

PI3K(δ)选择性抑制剂
相关申请
本申请是PCT国际申请，要求于2009年9月29日提交的美国临时申请第61/277,737号的权益。上述美国临时申请的全部内容都并入本文中。
技术领域
本发明涉及新的PI3K（尤其是PI3Kδ）选择性抑制剂、包含PI3K或PI3Kδ选择性抑制剂的组合物、以及该组合物在治疗与PI3K或PI3Kδ调节相关的疾病和病症的方法中的用途。
背景技术
磷脂酰肌醇（在下文中简称为“PI”）是在细胞膜中发现的许多磷脂中的一种。近些年来，已经清楚PI在细胞内信号转导中发挥着重要作用。在20世纪80年代后期，发现PI3激酶（PI3K）是使磷脂酰肌醇的肌醇环的3-位磷酸化的酶（D.Whitman等人，1988，Nature，332，664）。
PI3K原先被认为是单一的酶，但是现在已经清楚在PI3K中存在多种亚型。每种亚型都有其自己的调节活性的机制。基于体外的底物特异性已经识别出三种主要类型的PI3K（B.Vanhaesebroeck,1997,Trend in Biol.Sci,22,267）。I类PI3K的底物是PI、PI4-磷酸（PI4P）和PI4,5-二磷酸（PI(4,5)P2）。基于活化机制，I类PI3K进一步分成两组，Ia类和Ib类。Ia类PI3K包括PI3K P110α、p110β和p110δ亚型，它们从酪氨酸激酶偶联受体传递信号。Ib类PI3K包括由G蛋白偶联受体激活的p110γ亚型。已知PI和PI(4)P是II类PI3K的底物。II类PI3K包括PI3K C2α、C2β和C2γ亚型，其特征为在C端含有C2结构域。III类PI3K的底物仅为PI。
到目前为止，在PI3K亚型中，最广泛研究的是Ia类亚型。Ia类的三种亚型是催化性110kDa亚基与85kDa或55kDa的调节亚基的异二聚体。调节亚基包含SH2结构域并结合到由具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或致癌基因产物所磷酸化的酪氨酸残基上，从而诱导p110催化亚基的PI3K活性，使其脂质底物磷酸化。因此，Ia类的亚型被认为与细胞增殖以及致癌作用相关。
已经广泛公开，以下式I所示的吗啉代衍生物是PI3K抑制剂：
Figure BDA00001667425100021
其中，Cy是不饱和的或芳香族的单环或稠环。一些代表性的实例如下所列：LY294002（Vlahos等人，J.Biol.Chem.1994,269,5241-5248）、Ia（WO2007/129161）、Ib（WO2007/084786）、Ic（WO2007/080382）、Id（WO2007/042810）、TGX221（WO2004/016607）、和Ie（WO2008/018426）。
Figure BDA00001667425100022
代表性的吗啉类PI3K抑制剂
在以上实例中，认为吗啉基团对PI3K的抑制活性是必要的。在WO2007/132171中，吗啉基团被杂芳基所取代。
新近，我们（美国临时申请编号第61/134,163号、WO2010/005558）和其他人（WO 2009/045174、WO 2009/04575）发现式II的化合物也是有效的PI3K抑制剂。
Figure BDA00001667425100031
此外，我们发现，式III的化合物是有效且有选择性的PI3Kδ抑制剂，其中一些化合物相比于其它I类PI3K同种型对PI3Kδ的选择性高出10倍以上，尤其是当
Figure BDA00001667425100032
为2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基时。
Figure BDA00001667425100033
之后，我们还发现，式IIa的化合物也是有效且有选择性的PI3K、mTOR抑制剂，且药学特性比相应的式II化合物更好。类似地，发现具有2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基取代的化合物是有效的且有选择性的PI3Kδ抑制剂（美国临时申请编号第61/214,828号、WO2010/056320）。
一些专利中已经公开了2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基取代为单环杂芳基的化合物（参见，例如WO 2008032072、WO 2008032027、WO2008032060、WO 2008032036、WO 2008032033、WO 2008032089、WO 2008032091、WO 2008032086、WO 2008032028、WO 2008032064、WO 2008032077、和WO 2008032041）。但是这些化合物没有作为有效且有选择性的PI3Kδ抑制剂而公开。事实上，曾报道代表性的化合物ZSTK474是对PI3Kδ具有有限的选择性（<10倍）的泛-PI3K抑制剂（Yaguchi等人，Journal of the National Cancer Institute,98(8),545,2006）。
Figure BDA00001667425100041
根据式III和其它双环杂芳基，本发明还将我们的研究延展到更多有效的且有选择性的PI3Kδ抑制剂。令人惊讶的是，我们发现，对式III的某些取代使化合物具有不同的PI3K激酶选择性特征。
PI3Kδ优先在造血起源细胞中表达。在携带PI3Kδ空白或无催化活性的突变的小鼠中，已经报道过B细胞功能的缺陷，例如BCR介导的信号转导、抗原应答、以及循环免疫球蛋白的水平降低。PI3Kδ在嗜中性粒细胞活化的某些信号通路中起着重要的作用，并且对于抗炎症治疗的发展似乎是引人注意的靶标（Sadhu等人，Biochem.Biophys.Res.Communications 308,764,2003）。还发现其对于小鼠中最佳的IgE/Ag依赖性超敏反应是必需的，表明它是过敏相关疾病和肥大细胞相关疾病例如哮喘的潜在治疗靶标（Ali等人.J.Immunology,180,2538,2008；Park等人，Respirology 13,764,2008）。而且，PI3Kδ的表达模式和其在B淋巴样细胞中的作用唤起了特定的PI3Kδ抑制剂可抑制转化的（transformed）造血细胞的增殖和存活的希望。的确，已经在急性骨髓性白血病（AML）患者的白血病细胞中发现了高水平的PI3Kδ（Sujobert等人.Blood,106,1063,2005），从而表明它也是治疗白血病的潜在靶标。
发明内容
本发明涉及新的作为PI3K（尤其是PI3Kδ）选择性抑制剂的化合物、包括该化合物的组合物、以及使用该化合物和化合物组合物的方法。化合物和包括它们的组合物可用于治疗或预防疾病或疾病症状，包括由PI3K或PI3Kδ活性介导或与其相关的那些。
本发明提供式IVa或IVb的化合物：
Figure BDA00001667425100051
或其盐；或其前药、或前药的盐；或其水合物、溶剂合物、或多晶型物；其中X是N或CR；A和B各自独立地为CH、N、NH、O或S，A和B连同与他们相连的碳原子一起形成五元或六元芳基或杂芳基，其任选地被Z1、Z2、和Z3取代；R、R1、和R2各自独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、或杂环基，各个任选地被Z1、Z2、和Z3取代；
Z1、Z2、和Z3各自独立地为：
（1）氢、或Z6，其中Z6是（i）烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；（ii）被选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基的一个或多个基团取代的基团（i）；或者（iii）被以下基团（2）至（12）中的一个或多个取代的基团（i）或（ii）；
（2）-OH或-OZ16；
（3）-SH或-SZ16；
（4）-C(O)2H、C(O)qZ16、C(O)qO-Z16、-C(O)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18、或-O-C(O)qZ16，其中各个q独立地为1或2；
（5）-SO3H、-S(O)qZ16、或-S(O)qNZ17Z18；
（6）卤代；
（7）氰基；
（8）硝基；
（9）-Z4-NZ17Z18；
（10）-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20；
（11）氧代；
（12）-O-C(O)-Z16；或
（13）Z1、Z2和Z3中的任意两个可以一起是亚烷基、亚烯基、芳基、杂芳基、或杂环基，其连同与它们相连的原子一起组成3至8元饱和或不饱和的环；
Z4和Z5各自独立地为
（1）单键；
（2）-Z11-S(O)q-Z12-；
（3）-Z11-C(O)-Z12-；
（4）-Z11-O-Z12-；
（5）-Z11-S-Z12-；
（6）-Z11-O-C(O)-Z12-；或
（7）-Z11-C(O)-O-Z12；
Z11和Z12各自独立地为
（5）单键；
（6）亚烷基；
（7）亚烯基；或
（8）亚炔基；
各个Z16独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基，各个任选地被以下基团中的一个或多个所取代：
（1）氢或烷基；
（2）-OH或-OZ21；
（3）-SH或-SZ21；
（4）-C(O)2H、C(O)qZ21、-C(O)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18、或-O-C(O)qZ21，其中各个q独立地为1或2；
（5）-SO3H、-S(O)qZ21、或-S(O)qNZ17Z18；
（6）卤代；
（7）氰基；
（8）硝基；
（9）-Z4-NZ17Z18；
（10）-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20；
（11）氧代；或
（12）-O-C(O)-Z21；
各个Z17独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；
各个Z18独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；
各个Z19独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；
各个Z20独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；
各个Z21独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；
各个Z22独立地为
（1）氢；
（2）-OH或-OZ21；
（3）-SH或-SZ21；
（4）-C(O)2H、C(O)qZ21、-C(O)NZ21Z21、-C(O)C(O)NZ21Z21、或-O-C(O)qZ21，其中q是1或2；
（5）-SO3H、-S(O)qZ21、或-S(O)qNZ21Z21；
（6）卤代；
（7）氰基；
（8）硝基；
（9）-Z4-NZ21Z21；
（10）-Z4-N(Z21)-Z5-NZ21Z21；
（11）氧代；或
（12）-O-C(O)-Z21；
其中Z17、Z18、Z19或Z20可以被1个、2个或3个独立的Z22所取代；
其中Z17和Z18、或Z19和Z20，连同与他们相连的氮原子一起可以是未取代的或被1个、2个或3个独立的Z22取代的杂环；并且
其中Z18、Z19或Z20中的任意两个，连同与他们相连的氮原子一起可以是未取代的或被1个、2个或3个独立的Z22取代的3~12元饱和或不饱和的单-、双-、或三-杂环。
本发明提供式IVa或IVb的化合物：
Figure BDA00001667425100081
或其盐；或其前药、或前药的盐；或其水合物、溶剂合物、或多晶型物；其中X是N或CR；A和B各自独立地为CH、N、NH、O或S，A和B连同与他们相连的碳原子一起形成五元或六元芳基或杂芳基，其任选地被Z1、Z2、和Z3取代；R、R1、和R2各自独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、或杂环基，各个任选地被Z1、Z2、和Z3取代；
Z1、Z2、和Z3各自独立地为：
（1）氢、或Z6，其中Z6是（i）烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；（ii）被选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基的一个或多个基团取代的基团（i）；或者（iii）被以下基团（2）至（12）中的一个或多个取代的基团（i）或（ii）；
（2）-OH或-OZ16；
（3）-SH或-SZ16；
（4）-C(O)2H、C(O)qZ16、-C(O)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18、或-O-C(O)qZ16，其中各个q独立地为1或2；
（5）-SO3H、-S(O)qZ16、或-S(O)qNZ17Z18；
（6）卤代；
（7）氰基；
（8）硝基；
（9）-Z4-NZ17Z18；
（10）-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20；
（11）氧代；
（12）-O-C(O)-Z16；或
（13）Z1、Z2和Z3中的任意两个可以一起是亚烷基、亚烯基、芳基、杂芳基、或杂环基，其连同与它们相连的原子一起组成3至8元饱和或不饱和的环；
Z4和Z5各自独立地为
（1）单键；
（2）-Z11-S(O)q-Z12-；
（3）-Z11-C(O)-Z12-；
（4）-Z11-O-Z12-；
（5）-Z11-S-Z12-；
（6）-Z11-O-C(O)-Z12-；或
（7）-Z11-C(O)-O-Z12；
Z11和Z12各自独立地为
（1）单键；
（2）亚烷基；
（3）亚烯基；或
（4）亚炔基；
各个Z16独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基，各个任选地被以下基团中的一个或多个所取代：
（1）氢；
（2）-OH或-OZ21；
（3）-SH或-SZ21；
（4）-C(O)2H、C(O)qZ21、-C(O)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18、或-O-C(O)qZ21，其中各个q独立地为1或2；
（5）-SO3H、-S(O)qZ21、或-S(O)qNZ17Z18；
（6）卤代；
（7）氰基；
（8）硝基；
（9）-Z4-NZ17Z18；
（10）-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20；
（11）氧代；或
（12）-O-C(O)-Z21；
各个Z17独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；
各个Z18独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；
各个Z19独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；
各个Z20独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；
各个Z21独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；
各个Z22独立地为
（1）氢；
（2）-OH或-OZ21；
（3）-SH或-SZ21；
（4）-C(O)2H、C(O)qZ21、-C(O)NZ21Z21、-C(O)C(O)NZ21Z21、或-O-C(O)qZ21，其中q是1或2；
（5）-SO3H、-S(O)qZ21、或-S(O)qNZ21Z21；
（6）卤代；
（7）氰基；
（8）硝基；
（9）-Z4-NZ21Z21；
（10）-Z4-N(Z21)-Z5-NZ21Z21；
（11）氧代；或
（12）-O-C(O)-Z21；
其中Z17、Z18、Z19或Z20可以被1个、2个或3个独立的Z22所取代；
其中Z17和Z18、或Z19和Z20，连同与他们相连的氮原子一起可以是未取代的或被1个、2个或3个独立的Z22取代的杂环；并且
其中Z18、Z19或Z20中的任意两个，连同与他们相连的氮原子一起可以是未取代的或被1个、2个或3个独立的Z22取代的3~12元饱和或不饱和的单-、双-、或三-杂环。
本发明的化合物和包含它们的组合物，可用于治疗或减轻PI3K调节的疾病、障碍、或其症状的严重度。
另一方面，本发明涉及在需要其的受试者中治疗疾病或疾病症状的方法，包括对该受试者施用有效量的本文任意结构式的化合物、或其药用盐、溶剂合物或水合物（或其组合物）。该疾病或疾病症状可以是任何由PI3K调节的那些。疾病或疾病症状可以是，例如，癌症、炎症、或心血管疾病或障碍。
具体实施方式
定义
术语“改善”和“治疗”可互换地使用，均表示降低、抑制、削弱、减少、阻止、或稳定疾病（例如，本文中描述的疾病或病症）的发展或进展。
“疾病”意指损伤或干扰细胞、组织、或器官的正常功能的任意症状或病症。
“标记（marker）”是指与疾病或病症相关的任何改变。例如，具有与疾病或病症相关的表达水平或活性上的改变的任何蛋白质或多核苷酸。
在本公开中，“包含（comprises、comprising）”、“含有”和“具有”等类似词语可具有美国专利法赋予它们的含义，并可表示“包括（includes、including）”等；“基本由……构成”或“基本上包括”同样具有美国专利法赋予它们的含义，并且该术语是开放式的，允许有列举之外的对象存在，只要所述的基本的或新的特征没有被所列举之外的对象的存在而改变，但排除现有技术的实施方式。
本文所用的术语“化合物”，也意在包括本文结构式的化合物的盐、前药、和前药盐。该术语还包括前述任意物质的任何溶剂合物、水合物和多晶型物。在本申请描述的本发明的某些方面中的“前药”“前药的盐”、“溶剂合物”、“水合物”或“多晶型物”的具体列举，在本发明使用术语“化合物”而没有列举这些其它形式的其他方面中，不应解释为要排除这些形式。
本发明的化合物的盐是在酸与化合物的碱性基团比如氨基官能团，或碱与化合物的酸性基团比如羧基官能团之间形成的。根据另一个优选的实施方式，该化合物是药学上可接受的酸加成盐。
除非另外指出，本文中使用的术语“前药”是指能够水解、氧化或者另外可在生物学条件下（体外或体内）反应以提供本发明化合物的化合物衍生物。前药可以只在生物学条件下通过该反应变得有活性，或者它们可以以它们未反应的形式具有活性。本发明构思的前药的例子包括但不限于，本文公开的任一结构式的化合物的类似物或衍生物，其包括可生物水解部分，比如酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯和磷酸酯类似物。前药通常可以使用公知的方法制备，比如Burger′s MedicinalChemistry and Drug Discovery(1995)172-178，949-982（Manfred E.Wolff ed.，5th ed）描述的方法；也参见Goodman and Gilman′s，ThePharmacological basis of Therapeutics，8th ed.，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs（药物的生物转化）”。
除非另有说明，本文所用的术语“可生物水解部分”是指官能团（例如，酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯或磷酸酯）类似物，其：要么1）不破坏化合物的生物活性，且能赋予化合物体内有利特性，比如摄取、作用时间或起效（onset of action）；要么2）本身没有生物活性，但在体内转变成有生物活性的化合物。
前药盐是在酸与前药的碱性基团比如氨基官能团，或碱与前药的酸性基团比如羧基官能团之间形成的化合物。在一个实施方式中，前药的盐是药学上可接受的盐。
特别优选的前药和前药盐是当本发明的化合物对哺乳动物给药时，能提高这些化合物的生物利用度（例如，通过使一种口服化合物更易吸收入血液），或者能增强母体化合物运输到与母体物质（parentspecies）相关的生物室（例如，大脑或中枢神经体系）的前药和前药的盐。优选的前药包括将增强水溶性或穿过肠膜的主动运输的基团附加到本文描述的结构式的结构上的衍生物。参见例如，Alexander，J.等人，Journal of Medicinal Chemistry 1988，31，318-322；Bundgaard，H.Design of Prodrugs；Elsevier：Amsterdam，1985；pp 1-92；Bundgaard，H.；Nielsen，N.M.Journal of Medicinal Chemistty 1987，30，451-454；Bundgaard，H.A Textbook of Drug Design and Development；HarwoodAcademic Publ.：Switzerland，1991；pp 113-191；Digenis，G.A.等人，Handbook of Experimental Pharmacology 1975，28，86-112；Friis，G.J.；Bundgaard，H.A Textbook of Drug Design and Development，2ed.；Overseas Publ.：Amsterdam，1996；pp 351-385；Pitman，I.H.MedicinalResearch Reviews 1981，1，189-214。
本文所用的术语“药学上可接受的”，是指如下组分：其在合理的医学判断范围内，适于用来与人类和其他哺乳动物的组织接触，而没有不当毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的收益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示任意非毒性盐，其在对受者给药时能直接或间接地提供本发明的化合物或化合物的前药。
通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸，比如二硫化氢、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸；以及有机酸，比如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酸式酒石酸（bitartaric）、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸（besylic）、延胡索酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸（benzenesulfonic）、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸；以及相关的无机和有机酸。这些药学上可接受的盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐（decanoate）、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐（caprate）、庚酸盐、丙炔酸盐（propiolate）、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和类似盐。优选的药学可上接受的酸加成盐包括用无机酸比如氢氯酸和氢溴酸形成的盐，以及尤其是由有机酸比如马来酸形成的盐。
与本发明的前药的酸性官能团形成药学上可接受的盐的合适的碱包括，但不限于，碱金属比如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属比如钙和镁的氢氧化物；其他金属比如铝和锌的氢氧化物；氨水和有机胺，比如不取代或羟基取代的单、二或三烷基胺；二环己胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单、二或三-(2-羟-低级烷基胺)，比如单、二或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔-丁基胺或三-(羟甲基)甲基胺、N,N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，比如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺、或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；和氨基酸比如精氨酸、赖氨酸和类似物。
本文所用的术语“水合物”表示进一步包括通过非共价分子间作用力结合化学计量或非化学计量的水的化合物。
本文所用的术语“溶剂合物”表示进一步包括通过非共价分子间作用力结合化学计量或非化学计量的溶剂比如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇等的化合物。
本文所用的术语“多晶型物”表示化合物或其复合物的固体结晶形式，其可以通过物理方法，例如X·射线粉末衍射图或红外光谱进行表征。相同化合物的不同多晶型物可以显示不同的物理、化学和/或光学特性。不同的物理特性包括但不限于稳定性（例如，对热、光或湿度的稳定性）、可压性和密度（在制剂和产品生产中很重要）、吸湿性、溶解性和溶解速率（其可影响生物利用度）。稳定性的差异可以由化学反应性（例如，有差别的氧化反应，使得剂型当包含一种多晶型物时比包含另一种多晶型物时褪色更快）或机械特性（例如，在储存时，当动力学有利的多晶型物转变为热动力学更稳定的多晶型物时，片剂破碎）或这两种特性（例如，在高湿度时一种多晶型物的片剂更容易断裂）的改变导致的。多晶型物的不同物理特性可以影响它们的加工。例如，一种多晶型物由于例如其颗粒形状或粒径分布可能更容易形成溶剂合物或可能更难过滤或洗除杂质。
本文所用的术语“基本上没有其它立体异构体”表示少于25％的其它立体异构体，优选少于10％的其它立体异构体，更优选少于5％的其它立体异构体，并且最优选少于2％的其它立体异构体，或者少于“X”％的其它立体异构体（其中X是0到100间的数字，包括0和100）。得到或合成非对映异构体的方法是本领域公知的，并且可行地应用于最后化合物或起始原料或中间体。其它实施方式是其中的化合物为分离化合物的实施方式。本文所用的术语“至少富含X％对映体”表示至少X％的化合物是单一的对映异构体形式，其中X是0到100间的数字，包括0和100。
本文所用的术语“稳定的化合物”是指具有足以允许生产的稳定性，且在足够长的一段时间内保持化合物的完整性以用于本文详细描述的目的的化合物（例如，配制成治疗产品、用于治疗化合物的制备的中间体、可分离或可储存的中间体化合物，治疗对治疗药物响应的疾病或病症）。
“立体异构体”是指对映异构体和非对映异构体两者。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘的任意基团。
术语“alk”或“烷基”是指具有1至12个碳原子，优选1至8个碳原子的直链或支链烃基基团。表述“低级烷基”是指1至4个碳原子的烷基基团（包括1和4）。术语“芳基烷基”是指烷基氢原子被芳基取代的部分。术语“烯基”是指具有至少一个双键的2至10个、优选2至4个碳原子的直链或支链烃基基团。当烯基与氮原子结合时，优选这样的基团不直接通过带有双键的碳结合。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。术语“亚烷基二氧（alkylenedioxo）”是指结构-O-R-O-的二价物种，其中R表示亚烷基。
术语“炔基”是指具有至少一个三键的2至10个、优选2至4个碳原子的直链或支链烃基基团。其中，炔基与氮原子结合，优选这样的基团不直接通过带有三键的碳结合。
术语“亚烷基”是指通过单键连接1至5个碳原子的二价直链桥（例如，-(CH2)X-，其中x为1至5），其可以取代有1至3个低级烷基。
术语“亚烯基”是指通过单键连接的具有一个或两个双键的2至5个碳原子的直链桥，且可以取代有1至3个低级烷基。示例性的亚烯基是-CH=CH-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH2-CH=CH-CH2-、-C(CH3)2CH=CH-和-CH(C2H5)-CH=CH-。
术语“亚炔基”是其中具有三键、通过单键连接的2至5个碳原子的直链桥，且可以取代有1至3个低级烷基。示例性的亚炔基是-C≡C-、-CH2-C≡C-、-CH(CH3)-C≡C-和-C≡C-CH(C2H5)CH2-。
本文所采用的术语“环烷基”和“环烯基”包括具有3至12个碳、优选3至8个碳、更优选3至6个碳，分别饱和的和部分不饱和的环状烃基基团。
术语“Ar”或“芳基”是指芳香族的环状基团（例如6元单环、10元二环或14元三环的环体系），其含有6至14个碳原子。示例性的芳基包括苯基、萘基、联苯基和蒽。
“杂芳基”是指5至12个环原子的单环或稠环（即共享一对相邻原子的环）基团，其含有选自N、O或S的1、2、3或4个杂环原子，其余环原子为C，另外，具有完全共轭的π电子体系，其中各个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。杂芳基的例子是但不限于，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、喹唑、异喹唑、嘌呤和咔唑。
术语“杂环”、或“杂环的”是指完全饱和的或部分不饱和的环状基团，例如，3至7元单环、7至12元二环的、或10至15元三环的环体系，其在至少一个环里含有至少一个杂原子，其中各个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。含有杂原子的杂环基团的各个环可以具有选自氮原子、氧原子和/或硫原子的1、2、3或4个杂原子，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任选地季铵化。杂环基团可以连接在环或环体系的任意杂原子或碳原子上。
术语“取代基”是指在本文描述的任意官能团上“取代”的基团，例如，在该基团的任意原子上的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、或杂芳基基团。在一些方面，本文描述的官能团，例如烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基，可以取代有取代基（例如，下列取代基）。适合的取代基包括但不限于，卤素、CN、NO2、OR100、SR100、S(O)2OR100、NR100R101、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、1,2-亚甲二氧基、C(O)OR100、C(O)NR100R101、OC(O)NR100R101、NR100C(O)NR100R101、C(NR101)NR100R101、NR100C(NR101)NR100R101、S(O2)NR100R101、R102、C(O)R102、NR100C(O)R102、S(O)R102、S(O)2R102、R101、氧代、C(O)R101、C(O)(CH2)nOH、(CH2)nOR100、(CH2)nC(O)NR100R101、NR100S(O)2R102，其中n独立地为0至6，包括0和6。每个R100独立地为氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基。每个R101独立地为氢、烯基、炔基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C4烷基或取代有C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基的C1-C4烷基。每个R102独立地为C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C4烷基或取代有C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基的C1-C4烷基。在每个R100、R101、R102中的各个C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、和C1-C4烷基可以任选地取代有卤素、CN、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、或1,2-亚甲基二氧基。
术语“氧代”是指氧原子，当连接到碳时其形成羰基，当连接到氮时其形成N-氧化物，且当连接到硫时其形成亚砜或砜。
术语“酰基”是指烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环基羰基或杂芳基羰基取代基，其任意一个可进一步被取代基取代。
本文以变量的任意定义对化学基团的列举包括作为任意单独基团或所列基团的组合的该变量的定义。本文变量的实施方式的列举包括作为任意单独实施方式或与任意其他实施方式或其部分的组合的实施方式。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此发生消旋物和外消旋混合物、单一对映体、单个非对映异构体和非对映体混合物。这些化合物的所有这些异构体形式明确包括在本发明中。本发明的化合物也可以以多种互变异构的形式存在，在这种情况下，本发明明确包括本文所述化合物的所有互变异构的形式。这些化合物的所有这些同分异构形式明确包括在本发明中。本文描述的化合物的所有结晶形式均明确包括在本发明中。
本发明提供式IVa或IVb的化合物：
Figure BDA00001667425100181
或其盐；或其前药、或前药的盐；或其水合物、溶剂合物、或多晶型物；其中X是N或CR；A和B各自独立地为CH、N、NH、O或S，A和B连同与他们相连的碳原子一起形成五元或六元芳基或杂芳基，其任选地被Z1、Z2、和Z3取代；R、R1、和R2各自独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、或杂环基，各个任选地被Z1、Z2、和Z3取代；
Z1、Z2、和Z3各自独立地为：
（1）氢、或Z6，其中Z6是（i）烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；（ii）被选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基的一个或多个基团取代的基团（i）；或者（iii）被以下基团（2）至（12）中的一个或多个取代的基团（i）或（ii）；
（2）-OH或-OZ16；
（3）-SH或-SZ16；
（4）-C(O)2H、C(O)qZ16、-C(O)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18、或-O-C(O)qZ16，其中各个q独立地为1或2；
（5）-SO3H、-S(O)qZ16、或-S(O)qNZ17Z18；
（6）卤代；
（7）氰基；
（8）硝基；
（9）-Z4-NZ17Z18；
（10）-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20；
（11）氧代；
（12）-O-C(O)-Z16；或
（13）Z1、Z2和Z3中的任意两个可以一起是亚烷基、亚烯基、芳基、杂芳基、或杂环基，其连同与它们相连的原子一起组成3至8元饱和或不饱和的环；
Z4和Z5各自独立地为
（1）单键；
（2）-Z11-S(O)q-Z12-；
（3）-Z11-C(O)-Z12-；
（4）-Z11-O-Z12-；
（5）-Z11-S-Z12-；
（6）-Z11-O-C(O)-Z12-；或
（7）-Z11-C(O)-O-Z12；
Z11和Z12各自独立地为
（1）单键；
（2）亚烷基；
（3）亚烯基；或
（4）亚炔基；
各个Z16独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基，各个任选地被以下基团中的一个或多个所取代：
（1）氢；
（2）-OH或-OZ21；
（3）-SH或-SZ21；
（4）-C(O)2H、C(O)qZ21、-C(O)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18、或-O-C(O)qZ21，其中各个q独立地为1或2；
（5）-SO3H、-S(O)qZ21、或-S(O)qNZ17Z18；
（6）卤代；
（7）氰基；
（8）硝基；
（9）-Z4-NZ17Z18；
（10）-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20；
（11）氧代；或
（12）-O-C(O)-Z21；
各个Z17独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；
各个Z18独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；
各个Z19独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；
各个Z20独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；
各个Z21独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；
各个Z22独立地为
（1）氢；
（2）-OH或-OZ21；
（3）-SH或-SZ21；
（4）-C(O)2H、C(O)qZ21、-C(O)NZ21Z21、-C(O)C(O)NZ21Z21、或-O-C(O)qZ21，其中q是1或2；
（5）-SO3H、-S(O)qZ21、或-S(O)qNZ21Z21；
（6）卤代；
（7）氰基；
（8）硝基；
（9）-Z4-NZ21Z21；
（10）-Z4-N(Z21)-Z5-NZ21Z21；
（11）氧代；或
（12）-O-C(O)-Z21；
其中Z17、Z18、Z19或Z20可以被1个、2个或3个独立的Z22所取代；
其中Z17和Z18、或Z19和Z20，连同与他们相连的氮原子一起可以是未取代的或被1个、2个或3个独立的Z22取代的杂环；并且
其中Z18、Z19或Z20中的任意两个，连同与他们相连的氮原子一起可以是未取代的或被1个、2个或3个独立的Z22取代的3~12元饱和或不饱和的单-、双-、或三-杂环。
一方面，化合物由任意的式IVc表示：
Figure BDA00001667425100211
其中，R1和R2如式IVa所定义；R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、或杂环基，各个任选地被Z1、Z2和Z3取代，其中Z1、Z2和Z3如式IVa所定义。
一方面，化合物由任意的式IVd表示：
其中，R1和R2如式IVa所定义；R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、或杂环基，各个任选地被Z1、Z2和Z3取代，其中Z1、Z2和Z3如式IVa所定义。
一方面，化合物由任意的式IVe表示：
Figure BDA00001667425100222
其中，R1和R2如式IVa所定义；R3为氢、烷基、环烷基、或杂环基，各个任选地被Z1、Z2和Z3取代，其中Z1、Z2和Z3如式IVa所定义。
一方面，化合物由任意的式IVf表示：
Figure BDA00001667425100223
其中，X、R1和R2如式IVb所定义；R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、或杂环基，各个任选地被Z1、Z2和Z3取代，其中Z1、Z2和Z3如式IVb所定义。
一方面，化合物由任意的式IVg表示：
其中，X、R1和R2如式IVb所定义；R3为氢、烷基、环烷基、或杂环基，各个任选地被Z1、Z2和Z3取代，其中Z1、Z2和Z3如式IVb所定义。
一方面，化合物为表1的化合物。
表1中的结构和其中的方案包含某些-NH-、-NH2（氨基）和-OH（羟基）基团，其中相应的氢原子没有明确地出现；然而视情况它们应被理解为-NH-、-NH2或-OH。
表1
Figure BDA00001667425100232
另一方面，化合物是下列化合物之一：
2-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶；
6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-4-吗啉-4-基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶；或
6-(2-二氟甲基-4-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-吗啉-4-基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
另一方面，化合物是下列化合物之一：
6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-9-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
2-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}-乙-1-醇；
6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-吗啉-4-基-9-(四氢吡喃-4-基)-9H-嘌呤；
9-仲丁基-6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
2-[6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-吗啉-4-基-嘌呤-9-基]-丙-1-醇；
2-[6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘌呤-9-基]-丙-1-醇；
4-{1-(2H-3,4,5,6-四氢吡喃-4-基)-4[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]吡唑并[5,4-d]嘧啶-6-基}吗啉；或
4-{4-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-6-吗啉-4-基吡唑并[5,4-d]嘧啶基}哌啶基4-甲基哌嗪基酮。
另一方面，化合物是下列化合物之一：
1-(2-{4-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-6-吗啉-4-基吡唑并[5,4-d]嘧啶基}乙基)-4-(甲磺酰基)哌嗪；
4-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}哌啶基4-甲基哌嗪基酮；
[4-[6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-2-吗啉代-嘌呤-9-基]-1-哌啶基]-(4-氟苯基)甲酮；
[4-[6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-2-吗啉代-嘌呤-9-基]-1-哌啶基]-(4-吡啶基)甲酮；
[4-[6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-2-吗啉代-嘌呤-9-基]-1-哌啶基]-(3-吡啶基)甲酮；
(4-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}哌啶基)-N,N-二甲基甲酰胺；
4-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}哌啶甲酸甲酯；
4-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}-1-(甲磺酰基)哌啶；
(2R)-1-(4-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}哌啶基)-2-羟基丙-1-酮；
4-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}哌啶基吡咯烷基酮；
4-{6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}哌啶基4-甲基哌嗪基酮；
4-{6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}-1-(甲磺酰基)哌啶；
1-(9-(2H-3,4,5,6-四氢吡喃-4-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-6-基)-2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯并咪唑；
(3-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}吡咯烷基)-N,N-二甲基甲酰胺；
4-{3-(2H-3,4,5,6-四氢吡喃-4-基)-7-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-1,2,3-三唑并[5,4-d]嘧啶-5-基}吗啉。
本文结构式（例如，式Ⅳ）的化合物的合成可以容易地由普通技能的合成化学家实施。相关的步骤和中间体在例如本文中公开。不管是在传统期刊里还是只能通过网络得到的本文涉及的各个专利、专利申请、出版物完整引入本文以供参考。
其他合成本文结构式（例如，式IV）的化合物的方法可以容易地从本文所引的文献改编而来。这些步骤和它们的优化的变化在普通从业者的技能范围内。
本文中的化学结构包含某些-NH-、-NH2（氨基）和-OH（羟基）基团，其中相应的氢原子没有加以明示；然而，视情况它们应被理解为-NH-、-NH2或-OH。
以上示出的具体的方法和化合物不是限制性的。本文的方案中的化学结构描述变量，所述变量定义得与本文化合物结构式中的相应位置的化学基团定义（部分、原子等）相称，无论是否识别为相同的变量名（例如，R1、R2、R、R’、X等）。化合物结构中的化学基团用于另一化合物结构的合成的适合性在本领域普通技术人员的知识范围内。合成本文结构式（例如，式IV）的化合物和它们的合成前体的额外方法，包括本文方案中没有明确示出的路径中的合成方法，是本领域普通技术人员的手段。优化反应条件的方法，必要时减少副产物的竞争，是本领域已知的。本文描述的方法还可额外地包括在本文具体描述的步骤之前或之后的、添加或去除适当的保护基团的步骤，以最终允许本文的化合物合成。另外，各种合成步骤可以以不同顺序或次序进行以得到所需的化合物。用于合成可用的化合物的合成化学转换和保护基方法学（保护和去保护）在领域内已知，并且包括，例如在以下文献及其后续版本中描述的那些：R.Larock,ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,3rdEd.,John Wiley andSons(1999)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser′s Reagents forOrganic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette，ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)。
本文描述的合成方法还可以额外包括在任意方案中描述的任意步骤之前或之后的、添加或去除适当的保护基的步骤，以最终允许本文所述结构式的化合物的合成。本文描述的方法预计将一个结构式的化合物转变为另一结构式的化合物。转变过程涉及一个或多个化学转换，其可在原位进行，或伴有中间体化合物的分离。转变可以包括使用本领域已知的技术和方法，包括本文引用的参考文献中的方法，使起始化合物或中间体与额外试剂反应。中间体可以经纯化（例如，过滤、蒸馏、升华、结晶、研磨、固相萃取和色谱法）或不经纯化而使用。
本发明设想的取代基和变量的组合仅是导致稳定化合物的形成的组合。
本发明还提供组合物，其包括有效量的本文任意结构式（例如，式IV）的化合物，或如果可行的话，所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或前药；以及可接受的载体。优选地，本发明的组合物配制用于医药用途（“药物组合物”），其中载体是药学上可接受的载体。载体必须是“可接受的”，意思是可与制剂的其他成分兼容，且在药学上可接受的载体的情况中，以药剂中的通常使用量对其受者不会有害。
可以在本发明的药物组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白比如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和蔬菜脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质比如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的药物组合物包括适于口服、直肠、鼻腔、局部（包括口腔和舌下）、阴道或肠胃外（包括皮下、肌内、静脉和皮内）给药的组合物。在某些实施方式中，本文结构式的化合物经皮肤给药（例如，使用透皮贴剂）。其他制剂可以方便地以例如片剂和缓释胶囊的单位剂型和脂质体形式提供，且可以通过药学领域已知的任意方法制备。参见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCompany,Philadelphia,PA(17th ed.1985)。
这些制备方法包括将待给药的成分比如构成一种或多种辅助成分的载体进行联合的步骤。通常，组合物通过将活性成分与液体载体、脂质体或细分的固体载体或这两者均一、紧密地进行联合，然后在必要时将产品成形而制备。
在某些优选实施方式中，化合物口服给药。适合用于口服给药的本发明的组合物可以以离散单位存在，比如胶囊、囊剂（sachet）或片剂，其各个含有预定量的活性成分；以粉末或颗粒存在；以水性液体或非水液体的溶液或混悬液存在；或者以水包油型液体乳液或油包水型液体乳液存在，或者包装在脂质体内，以及以丸剂等存在。软凝胶胶囊可以用于含有这些混悬液，其可以有益于提高化合物吸收率。
片剂可以任选地与一种或多种辅助成分通过压缩或模制制造。压缩片剂可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式比如粉末或颗粒的活性成分，所述活性成分任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合而制备。模制片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模制而制造。片剂任选地可以被包衣或刻痕，且可以配制成其中的活性成分缓慢或控制释放。配制药物活性成分比如本文的药物活性成分和本领域已知的其他化合物的缓释或控释组合物的方法，是本领域已知的，并且在若干发行的美国专利中有描述，其中的一些包括但不限于，美国专利第4,369,172和4,842,866号、和其中引用的参考文献。包衣可以用于将化合物输送到肠部（参见，例如，美国专利第6,638,534、5,217,720号和第6,569,457、6,461,631、6,528,080、6,800,663号、和其中引用的参考文献）。本发明的化合物的有用剂型是肠溶微丸形式，其中肠溶层包括醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯。
在用于口服用途的片剂的情况中，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。也通常添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当水性混悬液口服给药时，活性成分与乳化剂和混悬剂结合。如果需要，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
适合用于局部给药的组合物包括包含在调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的成分的糖锭；和包含在惰性基质比如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶里的活性成分的锭剂。
适合用于肠胃外给药的组合物包括水和非水无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与预期受者血液等渗的溶质；和水性和非水性无菌混悬液，其可以包括混悬剂和增稠剂。制剂可以以单位剂量和多剂量容器形式存在，例如，密封安瓿和小瓶，并可以在冷冻干燥（冻干）的条件下保存，只需要在使用前即刻添加无菌液体载体，例如注射用水。即用注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
这些注射溶液可以是例如无菌可注射的水或油的混悬液的形式。该混悬液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂（比如，Tween 80）和混悬剂配制。无菌可注射的制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂例如1,3-丁二醇溶液里的无菌可注射的溶液或混悬液。在可接受的媒介物和溶剂中，可以采用的是甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌的非挥发性油作为溶剂或混悬介质。为了这个目的，可以采用任意刺激性小的、非挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸，比如油酸及其甘油酯衍生物可用于注射剂的制备，因为它们是天然的药学上可接受的油，比如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯的形式。这些油溶液或混悬液还可含有长链的醇稀释剂或分散剂。
为了用于直肠给药，本发明的药物组合物可以以栓剂形式给药。这些组合物可以通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂混合制备，所述赋形剂在室温是固体但在直肠温度是液体，因此会在直肠融化以释放活性成分。这些材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可以通过鼻腔气雾剂或吸入剂给药。这些组合物可以根据药物制剂领域公知的技术制备，且可以采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其他溶解或分散剂制备为盐溶液。
当所需的治疗涉及通过局部用药容易接近的区域或器官时，本发明的药物组合物的局部给药特别有用。对于局部应用到皮肤，药物组合物应当用含有混悬或溶解在载体中的活性组分的合适软膏配制。本发明的化合物的局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药物组合物可以用含有混悬或溶解在载体中的活性组分的合适洗剂或乳膏配制。合适的载体包括但不限于，矿物油、单硬脂酸山梨聚糖、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂（cetearyl）醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。本发明的药物组合物也可以通过直肠栓剂制剂或以合适的灌肠制剂局部地应用于较低肠道。局部经皮贴剂和离子电渗给药也包括在本发明中。
特别优选的衍生物和前药是下述化合物：当对哺乳动物施用这些化合物时其增加本发明化合物的生物利用度（例如，通过使口服给药化合物更容易吸收入血液），或者其增强母体化合物向与母体物种有关的生物室（例如，大脑或中枢神经系统）的运送。优选的前药包括衍生物，其中增加水溶性或穿过肠膜的主动运输的基团连接在本文描述的结构式的结构上。参见，例如，Alexander,J.等人,Journal of MedicinalChemistry 1988,31,318-322；Bundgaard,H.Design of Prodrugs；Elsevier:Amsterdam,1985;pp 1-92；Bundgaard,H.;Nielsen,N.M.Journal ofMedicinal Chemistry 1987,30,451-454；Bundgaard,H.A Textbook ofDrug Design and Development；Harwood Academic Publ.:Switzerland,1991;pp 113-191；Digenis,G A.等人,Handbook of ExperimentalPharmacology 1975,28,86-112；Friis,G.J.；Bundgaard,H.ATextbook ofDrug Design and Development;2ed.；Overseas Publ.:Amsterdam,1996;pp 351-385；Pitman,I.H.Medicinal Research Reviews 1981,1,189-214。
主题治疗的应用可以是局部的，以便在感兴趣的位点给药。各种技术可以用于在感兴趣的位点提供主题组合物，比如注射、使用导管、套针、投射（projectile）、聚氧丙烯（pluronic）凝胶、支架、持续药物释放聚合物或提供用于内部进入的其他设备。
根据另一个实施方式，本发明提供了植入可植入药物释放装置的方法，其包括将所述药物释放装置与本发明的化合物或组合物接触的步骤。可植入药物释放装置包括但不限于，可生物降解的聚合物胶囊或弹丸、不可降解的可扩散的聚合物胶囊和可生物降解聚合物片。
根据另一个实施方式，该发明提供了用本发明的化合物或包括本发明的化合物的组合物包被的可植入医疗装置，所述化合物是治疗活性的。
在另一个实施方式中，本发明的组合物还包含第二治疗药物。第二治疗药物包括当单独给药时或与本文的任意结构式的化合物一同给药时已知具有或证实具有有利特性的任意化合物或治疗药物。可以有用地与这些化合物组合的药物包括其它激酶抑制剂和/或用于治疗上面讨论的疾病和障碍的其它化学治疗药物。
这些药物在本领域有详细地描述。优选地，第二治疗药物是在治疗或预防选自癌症的疾病或症状时有用的药物。
更优选地，与本发明的化合物协同配制的第二治疗药物是在治疗PI3K介导的疾病/障碍比如癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分秘障碍和神经障碍中有用的药物。
在另一个实施方式中，本发明提供了本发明的化合物和第二治疗药物相互关联的分离剂型。本文所用的术语“相互关联”表示分离剂型被包装在一起，或者彼此相连，从而很明显地单独剂型意在一同出售和给药（在相互不到24小时内、连续或同时）。
在本发明的药物组合物中，本发明的化合物以有效量存在。本文所用的术语“有效量”是指当以合适的剂量方案给药时，足以降低或改善正在接受治疗的障碍的严重程度、持续时间或进展，防止正在接受治疗的障碍的发展，引起正在接受治疗的障碍的消退，或者增强或改善另一个治疗的预防或治疗效果的用量。
用于动物和人类的剂量的相互关系（基于毫克每平方米体表）在Freireich等人(1966)Cancer Chemother Rep 50:219中有描述。体表面积可近似地从病人的身高和体重确定。参见，例如，Scientific Tables,GeigyPharmaceuticals,Ardley,N.Y.,1970,537。本发明化合物的有效量可以从约0.001mg/kg至约500mg/kg，更优选0.01mg/kg至约50mg/kg，更优选0.1mg/kg至约2.5mg/kg。有效剂量也可以变化，如本领域技术人员所知，其取决于治疗的疾病、疾病的严重程度、给药途径、病人的性别、年龄及总体健康状况、辅料使用、与其他治疗比如使用其他药物的协同使用的可能性、以及主治医生的判断。
对于包含第二治疗药物的药物组合物，第二治疗药物的有效量为在仅使用该药物的单独治疗方案中通常使用的剂量的约20％至100％。优选地，有效量为正常单独治疗剂量的约70％至100％。这些第二治疗药物的正常单独治疗剂量是本领域公知的。参见，例如，Wells等人,eds.,Pharmacotherapy Handbook,2nd Edition,Appleton and Lange,Stamford,Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia,Tarascon PocketPharmacopoeia 2000,Deluxe Edition,Tarascon Publishing,Loma Linda,Calif.(2000)，其中各个参考文献完整并引入本文以供参考。
预计上面引用的某些第二治疗药物将与本发明的化合物起协同作用。如果发生这种情况，它将使第二治疗药物和/或本发明的化合物的有效剂量少于单独治疗中需要的量。这具有使第二治疗药物或本发明的化合物的毒副作用最小化、协同改进功效、给药或使用的便利提高、和/或降低化合物制备或制剂的总成本的优势。
治疗方法
根据另一个实施方式，本发明提供了治疗患有或易患有疾病或障碍或其症状（例如，本文描述的那些）的受试者的方法，包括对所述受试者以有效量的本发明的化合物或组合物进行给药的步骤。这些疾病是本领域公知的，也在本文中公开。
一方面，治疗方法涉及一种或多种PI3K（例如，疾病是由PI-3Kδ介导的）介导的障碍的治疗。在优选实施方式中，本发明的方法用于治疗患有或易患有比如Drees等人在Expert Opin.Ther.Patents (2004)14(5)：703-732中讨论的疾病或病症的受试者。这些疾病或病症包括癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分秘障碍和神经障碍。代谢/内分秘障碍的例子包括糖尿病和肥胖症。
这些化合物可以用于治疗的癌症的例子包括白血病、脑肿瘤、肾癌、胃癌、皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌。患有免疫障碍、癌症、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分秘障碍或神经障碍的人或动物患者因此可通过包括对其以上面定义的本发明的化合物给药的方法进行治疗。病人的病症可以因此改进或改善。
根据本发明的方法可治疗的疾病和病症包括但不限于，病人中的癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、阿尔茨海默病、囊性纤维化病、病毒病、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、变应性紊乱、炎症、神经障碍、激素相关疾病、与器官移植相关的病症、免疫缺陷性障碍、破骨障碍（destructive bone disorder）、增殖障碍、感染疾病、与细胞死亡相关的疾病、凝血酶诱导的血小板聚集、慢性骨髓性白血病（CML）、肝脏疾病、涉及T细胞激活的病理学免疫病症、和CNS障碍。
根据本发明的方法可以治疗的癌症包括但不限于，乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡状癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓障碍、淋巴障碍、毛细胞癌、口腔和咽（口的）癌、唇癌、舌头癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、何杰金氏病和白血病。
根据本发明的方法可以治疗的心血管疾病包括但不限于，再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞和充血性心力衰竭。
根据本发明的方法可以治疗的神经变性疾病包括但不限于，阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨延顿氏舞蹈病和脑缺血、以及由跌打损伤、谷氨酸盐神经毒性和缺氧造成的神经变性疾病。
根据本发明的方法可以治疗的炎性疾病包括但不限于，类风湿关节炎、牛皮癣、接触性皮炎、和迟发型超敏反应。
本文描述的方法包括其中受试者确定为需要特别说明的治疗的方法。确定受试者是否需要这样的治疗可以是受试者或医护专家的判断，且可以是主观的（例如，意见）或客观的（例如，通过测试或诊断方法可测量的）。
在另一个实施方式中，本发明提供调节细胞内PI3K活性的方法，其包括使细胞与本文任意结构式的一种或多种化合物接触。
在另一个实施方式中，上述治疗方法还包括向所述病人共同施用一种或多种第二治疗药物的步骤。第二治疗药物的选择可以从对本文的适应症有用的已知的任意第二治疗药物中进行。
本文所用的术语“共同给药的”表示第二治疗药物可以作为单一剂型（比如包含本发明的化合物和如上所述的第二治疗药物的本发明的组合物）的一部分或单独的多剂型与本发明的化合物一同给药。或者，额外的药物可以在本发明的化合物给药之前、连续地、或给药之后给药。在这种组合疗法治疗中，本发明的化合物和第二治疗药物都通过常规方法给药。将包含本发明的化合物和第二治疗药物的本发明的组合物对受试者进行给药，不排除在治疗过程中在另一时间将同样的治疗药物、任意其他第二治疗药物或本发明的任意化合物对所述受试者的单独给药。
这些第二治疗药物的有效量是本领域技术人员是公知的，并且剂量指导可以在本文引用的专利和公开的专利申请、以及Wells等人，eds.,Pharmacotherapy Handbook，2nd Edition，Appleton and Lange，Stamford，Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000，Deluxe Edition，Tarascon Publishing，Loma Linda，Calif.(2000)、和其它医学教科书中找到。然而，确定第二治疗药物的最佳有效量的范围在本领域技术人员的能力范围内。
在本发明的一个实施方式中，其中将第二治疗药物对受试者给药时，本发明化合物的有效量低于它在没有用第二治疗药物给药时的有效量。在另一实施方式中，第二治疗药物的有效量低于它在没有用本发明化合物给药时的有效量。这样，与每种药物高剂量相关的不理想的副作用可以最小化。其他的潜在优势（包括但不限于改进的剂量方案和/或降低的药物成本）对本领域技术人员来说是显而易见的。
在又一方面，本发明提供本文任意结构式（例如，式Ⅳ）的化合物单独或与一种或多种上述第二治疗药物一同在生产作为单一组合物或分离剂型的药物中的用途，所述药物用于治疗或预防受试者的上述疾病、障碍或症状。本发明的另一方面是，用于治疗或预防受试者的本文描述的疾病、障碍或其症状的本文结构式的化合物。
在其他方面，本文的方法包括进一步包括监测受试者对治疗给药的反应的方法。这种监测可以包括对受试者组织、体液、样品、细胞、蛋白质、化学标记、遗传材料等的定期采样，作为治疗方案的标记或指标。在其他方法中，通过对这种治疗的适宜性的相关标记或指标的评估，预筛选或确定需要这种治疗的受试者。
在一个实施方式中，本发明提供监测治疗进展的方法。该方法包括下述步骤：在患有或易患有本文描述的障碍或其症状的受试者中，确定诊断标记（Marker）（例如，通过本文的化合物调节的本文描述的任意靶点或细胞类型）或诊断测量（例如筛选、检定）的水平，其中受试者已用足以治疗疾病或其症状的治疗量的本文的化合物给药。该方法确定的标记水平可以与健康正常对照或其他患病病人的已知标记水平比较，以建立受试者的疾病状态。在优选的实施方式中，受试者中的标记的第二水平在晚于第一水平测定的时间点测定，并对两个水平进行比较，以监测疾病的过程或治疗效果。在某些优选实施方式中，受试者中的标记的治疗前水平在根据本发明的治疗开始前测定；然后标记的这个治疗前水平可以与治疗开始后受试者中的标记水平进行比较，以确定治疗效果。
在某些方法实施方式中，受试者中的标记或标记活性水平测定至少一次。将标记水平与例如之前或之后来自同一病人、另一个病人或正常受试者的另一标记水平测量进行比较，可以有助于确定根据本发明的治疗是否具有预期的效果，从而允许调整为适当的剂量水平。标记水平的测定可以使用本领域已知的或本文描述的任意适当的采样/表达检定法进行。优选地，组织或体液样品首先从受试者移出。合适的样品的例子包括血液、尿、组织、口或面颊的细胞、以及含有发根的毛发样品。其他合适的样品对本领域技术人员是已知的。样品中蛋白质水平和/或mRNA水平（例如，标记水平）的测定可以使用本领域已知的任意合适的技术进行，包括但不仅限于，酶免疫测定法、ELISA、放射性标记/检定技术、印迹/化学发光方法、实时PCR等。
本发明还提供了用于治疗疾病、障碍或其症状的试剂盒，其包括本文描述的试剂盒。这些试剂盒包括：a）药物组合物，其包含本文任意结构式（例如，式IV）的化合物或其盐；或其前药、或前药的盐；或其水合物、溶剂合物、或多晶型物，其中，所述药物组合物是在容器内；和b）使用说明，其描述使用药物组合物治疗包括本文描述的疾病、障碍、或其症状的方法。
容器可以是任意可以承装所述药物组合物的容器或其他密封或可密封的装置。例子包括瓶子，分隔的或多室支架瓶，其中每个隔间或腔室包括单剂量的所述组合物，分隔的箔包，其中每个隔间包括单剂量的所述组合物，或者分散单剂量的所述组合物的分配器。该容器可以是本领域已知的任意常规形状或形式，其由药学上可接受的材料制成，例如纸或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可重复密封袋（例如，以承装用于放入不同的容器的“重装”的片剂）、或用于根据治疗日程压出包装的单剂量的泡罩包装。采用的容器可以取决于涉及的确切的剂型，例如常规的纸盒通常不被用于承装液体混悬液。可行的是，一个以上的容器可以一起用于单独包装以销售单一剂型。例如，片剂可以包含在瓶子中，而瓶子又依次包含在盒子中。优选地，容器是泡罩包装。
试剂盒可以额外地包括给医生、药剂师或受试者的信息和/或使用说明。这种记忆帮助包括印在各个室或隔间上的数字，各个室或隔间含有与指定应摄入的片剂或胶囊的方案的日期相应的剂量，或者印在各个室或隔间上的一周的日期，或者含有相同类型信息的卡片。
本文引用的所有参考文献，无论是印刷、电子、计算机可读存储介质或其他形式，都明确地完整引入本文以供参考，包括但不限于，摘要、文章、期刊、出版物、教科书、论文、技术数据表、互联网网站、数据库、专利、专利申请和专利公开。
实施例
实施例1：6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-9-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)- 乙基]-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤
Figure BDA00001667425100361
步骤1：在冰浴下向1a于DMF的溶液中加入NaH。将得到的混合物于0~5℃搅拌15min，并加入1b。反应混合物于室温搅拌2h并蒸发以除去DMF。通过柱层析（PE∶EA=8∶1）纯化剩余物以得到1c（1.74g，67.4%）。
步骤2：在冰浴下，向1d（599mg，3.57mmol）于DMF（20mL）的溶液中加入NaH（143mg，3.57mmol）。将得到的混合物于0~5℃搅拌15min，并加入1c（1.43g，3.57mmol）。将反应混合物在室温搅拌过夜并蒸发以除去DMF。通过柱层析（PE∶EA=1∶2）纯化剩余物以得到1e（1.13g，收率为59.5%）。
步骤3：将1e于吗啉（10mL）的溶液于80℃加热1h，并于真空下蒸发以得到粗产物1f，其用于下一步而不进行进一步的纯化。
步骤4：向1f于甲醇的悬浮液中加入HCl/Et2O（2.5N，10mL）溶液。混合物于室温下搅拌过夜，然后蒸发得到1g。
步骤5：在冰浴下向1g和Et3N于DCM的混合物中加入MsCl。将混合物于室温搅拌2小时，然后蒸发。残渣用甲醇研磨并过滤得到1（305mg，从1e计算为78.1%）。1H-NMR（300MHz，CDCl3）：δ=2.67（t，4H），2.77（s，3H），2.88（t，2H），3.22（t，4H），3.80-3.90（m，8H），4.29（t，2H），7.27-7.63（m，3H），7.74-7.77（m，1H），7.91-7.94（m，2H）。LC-MS[M+H]+：562.1。
实施例2：2-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}乙 -1-醇
Figure BDA00001667425100371
步骤1：将THF（200mL）中的1a（5.67g，30mmol）、2a（2.8g，45mmol）和Ph3P（11.8g，45mmol）混合物在N2气氛下于室温搅拌1小时，之后在冰浴下逐滴加入DIAD（9.09g，45mmol）。将所得混合物于室温搅拌2天。蒸发溶剂并通过柱层析（PE∶EA∶DCM=1∶1∶0.4）纯化残渣，以得到2b（5.05g，收率为72%）。
步骤2：从2b到2c的过程与1c到1e的过程相似，得到2c（47mg，13%）。
步骤3：从2c到2的过程与1e到1f的过程相似，得到2（52mg，98%）。1H-NMR（300MHz，CDCl3）：δ=3.80（brs，1H），3.84-3.87（m，8H），4.08（t，2H），4.34（t，2H），7.38-7.44（m，3H），7.72-7.75（m，1H），7.88-7.92（m，2H）。LC-MS[M+H]+：416.1。
实施例3：6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-吗啉-4-基-9-(四氢吡喃-4- 基)-9H-嘌呤
步骤1：在N2中于0℃将DIAD（2.38g，11.9mmol，1.59eq）逐滴加入到3a（1.22g，11.9mmol，1.5eq）、1a（1.5g，7.94mmol，1eq）和PPh3（3.12g，11.9mmol，1.5eq）的THF（15mL）溶液中。之后将混合物于室温搅拌过夜。除去溶剂并通过柱层析（PE∶EA=2∶1）纯化剩余物，以得到3b（1.3g，收率：63%）。
HNMR（CDCl3，300MHz）：8.18（s，1H），4.81~4.72（m，1H），4.21~4.15（m，2H），3.67~3.58（m，2H），2.27~2.11（m，4H）。ES-MSm/z：273（M++1）。
步骤2：向1d（247mg，1.47mmol，1eq）于DMF（4mL）的溶液中于0~5℃分批加入NaH（60%，70mg，1.76mmol，1.2eq）。将得到的混合物于室温搅拌30min。之后将3b（400mg，1.47mmol，1eq）分批加入到混合物中。将反应混合物于室温搅拌过夜。除去溶剂并通过柱层析（PE∶EA=4∶1）纯化剩余物，以得到灰白色固体的3c（360mg，收率：61%）。
HNMR
（CDCl3，300MHz）：8.28（s，1H），8.01（s，1H），7.96~7.84（m，2H），7.70~7.63（m，2H），4.88（m，1H），4.24~4.20（m，2H），3.71~3.63（m，2H），2.33~2.24（m，2H），2.29~2.21（m，2H）。ES-MSm/z：4055（M++1）。
步骤3：将EtOH（10mL）中的3c（350mg，0.866mmol，1eq）、Et3N（0.18ml，1.30mmol，1.5eq）和吗啉（75mg，0.866mmol，1eq）混合物于70℃搅拌过夜。通过过滤收集所得固体，以得到白色固体的化合物3（231mg，纯度>95%，收率：59%）。
HNMR（CDCl3，300MHz）：7.94~7.91（m，1H），7.87（s，1H），7.75~7.71（m，1H），7.62~7.37（m，3H），4.66~4.58（m，1H），4.23~4.17（m，2H），3.90~3.81（m，8H），3.68~3.53（m，2H），2.33~2.24（m，2H），2.17~2.11（m，2H）。ES-MS m/z：456（M++1）。
实施例4：9-仲丁基-6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌 呤
Figure BDA00001667425100391
步骤1：在N2下于0℃将DIAD（2.5g，13mmol，1.2eq）逐滴加入到4a（1mL，11mmol，1.1eq）、1a（2g，10mmol，1eq）和PPh3（3.3g，13mmol，1.2eq）于THF（20mL）的溶液中。之后将混合物于室温搅拌过夜。除去溶剂并通过柱层析纯化剩余物，以得到4b（1.5g，收率：57%）。
HNMR（CDCl3，300MHz）：8.12（s，1H），4.70（m，1H），2.06（m，2H），1.63（d，3H），0.91（t，3H）。
步骤2：于0~5℃向1d（300mg，1.8mmol，1eq）于DMF（4mL）的溶液中加入NaH（60%，75mg，1.8mmol，1eq）。将得到的混合物于0~5℃搅拌30min，并向该混合物中分批加入4b（459mg，1.8mmol，1eq）。将反应混合物于室温搅拌一个周末。除去溶剂并通过柱层析（PE∶EA=4∶1）纯化剩余物，以得到无色油状的4c（330mg，收率：50%）。ES-MS m/z:377(M++1)。
步骤3：将4c（330mg，0.85mmol）于吗啉（4mL）中的溶液加热至80℃，1h。冷却后，除去溶剂并通过柱层析（EA∶PE=1∶4）纯化剩余物，以得到白色固体的化合物4（150mg，收率：41%）。
HNMR（CDCl3，300MHz）：7.93（m，1H），7.83（s，1H），7.77（m，1H），7.45（m，3H），4.58（m，1H），3.89（m，8H），2.09（m，2H），1.65（d，3H），0.94（t，3H）。ES-MS m/z：428（M++1）。
实施例5：2-[6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-吗啉-4-基-嘌呤-9-基]-丙 -1-醇
Figure BDA00001667425100401
步骤1：将在乙酸乙酯中的2,6-二氯嘌呤（3.9g，20mmol，1eq）、TsOH.H2O（117mg，0.61mmol）和2H-3,4-二氢吡喃（4.6mL，50mmol，2.5eq）混合物于50℃加热2h。浓缩混合物并通过柱层析将其纯化，以得到白色固体的5a（5.0g，收率：95%）。ES-MS m/z:273（M+H+）。
步骤2：于0℃将NaH（60%，1.1g，45.8mmol，1.5eq）分批加到化合物1d（3.4g，20.1mmol，1.1eq）的DMF（50mL）溶液中，并于室温将混合物搅拌45min。将化合物5a（5.0g，18.3mmol，1eq）加到混合物中。将混合物于室温搅拌一个周末。加入水，并用乙酸乙酯提取混合物，用水洗涤有机层3次，干燥，浓缩并通过柱层析纯化，以得到白色固体的5b（3.4g，收率：45.8%）。
1H NMR（CDCl3，300MHz，ppm）：δ10.23（s，1H），7.72（d，1H），7.54（d，1H）。ES-MS m/z：321（M+H+）。
步骤3：将乙醇（150mL）中的5b（3g，7.43mmol，1eq）、Et3N（1.54mL，1.5eq）和吗啉（0.78g，1.2eq）混合物加热至70℃过夜。在真空下除去溶剂并加入水，收集得到的沉淀并用乙醇洗涤，以得到5c（3.3g，收率：97.6%）。
1H NMR（CDCl3，300MHz，ppm）：δ8.02（s，1H），7.92（m，1H），7.72（m，1H），7.41（m，3H），5.67（m，1H），4.18（m，1H），3.88（m，12H），2.14（m，4H），1.80（m，4H）。ES-MS m/z：456（M+H+）。
步骤4：在0℃将5c（3.3g，7.25mmol，1.0eq）于HCl/EA（40mL）中的混合物搅拌30min，然后加热至室温1.5h。过滤混合物，并用NaHCO3水溶液清洗黄色固体，以得到白色固体的5d（2.52g，收率：93.7%）。
1H NMR（DMSO-d6，300MHz，ppm）：δ8.21（s，1H），7.87（m，1H），7.75（m，1H），7.41（m，3H），3.73（m，12H）。
ES-MS m/z：372（M+H+）。
步骤5：将5d（2.52g，6.79mmol，1eq）、K2CO3（2.8g，20.37mmol，3eq）、2-溴丙酸甲酯（1.7g，10.19mmol，1.5eq）、CuI（778.4mg，4.07mmol，0.6eq）于CH3CN（150mL）的混合物加热以回流4h。冷却之后，过滤混合物，浓缩滤液并通过柱层析将其纯化，以得到黄色固体的5e（1.8g，收率：57.9%）。
ES-MS m/z：458（M+H+）。
步骤6：于0~5℃将5e（1.8g，3.93mmol，1eq）的THF（5mL）加入到LiAlH4（179.2mg，4.72mmol，1.2eq）于THF（45ml）的悬浮液中，并将混合物搅拌1h。在真空下浓缩溶剂，并在冰浴下将水加到剩余物中。使用乙酸乙酯提取混合物，过滤水相，并用乙酸乙酯再次提取，合并有机相并干燥，将其浓缩并通过柱层析使其纯化，以得到浅红色固体的化合物5（1g，收率：59.3%）。
1HNMR（CDCl3，300MHz，ppm）：δ7.92（m，2H），7.75~7.38（m，4H），4.72（m，1H），4.08（m，2H），3.84（m，8H），3.28（t，1H），1.67（d，3H）。
ES-MS m/z：430（M+H+）。
实施例6：2-[6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-(8-氧杂-3-氮杂-双环 [3.2.1]辛-3-基)-嘌呤-9-基]-丙-1-醇
Figure BDA00001667425100421
步骤1：在80℃将5b（202mg，0.5mmol，1eq）、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷.HCl（85mg，0.57mmol，1.14eq）和Cs2CO3（489mg，1.5mmol，3eq）于DMF（6mL）中的混合物搅拌2hr。将混合物倒入冰水中，通过过滤收集所得固体并用水洗涤，以得到白色固体的化合物6a（170mg，收率：70%）。
ES-MS m/z：482（M+H+）。
步骤2：在0℃将6a（80mg，0.17mmol，1.0eq）于HCl/EA（3mL）中的混合物搅拌30min。用NaHCO3水溶液将混合物的pH调节至8~9，并用EA提取3次。将合并的有机层干燥、过滤并浓缩，以得到6b（54mg，收率：81.8%）。
ES-MS m/z：398（M+H+）。
步骤3：将6b（54mg，0.13mmol，1eq）、K2CO3（56.3mg，0.39mmol，3eq）、2-溴丙酸甲酯（34.1mg，0.20mmol，1.5eq）、CuI（15.6mg，0.08mmol，0.6eq）于CH3CN（5mL）中的混合物加热以回流过夜。冷却后，过滤混合物，将滤液浓缩并通过prep-TLC纯化，以得到6c（29mg，收率：44.2%）。
ES-MS m/z：484（M+H+）。
步骤4：于0~5℃，将6c（29mg，0.06mmol，1eq）的THF（0.5mL）加入到LiAlH4（5mg，0.12mmol，2.0eq）于THF（5mL）的悬浮液中，并于相同的温度将混合物搅拌1h。在真空下浓缩溶剂，并在冰浴下将水加入到剩余物中。对混合物用乙酸乙酯3次进行提取，将合并的有机层干燥，浓缩，并通过prep-TLC纯化以得到化合物6（7mg，收率：26%）。
1HNMR（CDCl3，300MHz，ppm）：δ7.91（m，2H），7.75~7.38（m，4H），4.74（m，1H），4.51（m，2H），4.22（m，2H），4.05（m，2H），3.32（m，2H），1.97（m，2H），1.81（m，2H），1.67（d，3H）。
ES-MS m/z：456（M+H+）。
实施例7：4-{1-(2H-3,4,5,6-四氢吡喃-4-基)-4[2-(二氟甲基)苯并咪唑基] 吡唑并[5,4-d]嘧啶-6-基}吗啉HCL盐
Figure BDA00001667425100431
步骤1：将7a（2g，20mmol）和7b（2.64g，20mmol）的甲醇（75mL）于室温搅拌1.5h。蒸发溶剂以得到7c，其直接用于下一步骤。
步骤2：将NaBH3CN（1.26g，20mmol）缓慢加到以上得到的7c的50%醋酸（70mL）溶液中。将混合物于室温搅拌1.5h，用1N的NaOH中和并用DCM提取。提取物用饱和NaHCO3洗涤，干燥并蒸发，得到白色固体的7d（4.3g，约100%）。将TFA（23g，0.2mol）加到7d的DCM（30ml）溶液中。室温下将反应混合物搅拌2h并蒸发至干，以得到7e（6.8g），其直接用于下一步骤。
步骤3：于-78℃，将7e（6.8g，20mmol）的EtOH（30mL）溶液逐滴加到7f（1.5g，7.1mmol）的EtOH（50mL）溶液中，接着加入TEA（4.46mL，32mmol）。将得到的混合物于-78℃搅拌30min，加热至0℃30min，随后用3N HCl调节至pH=5~6。通过过滤来收集固体，用水和冷乙醇清洗，干燥得到7g（1.04g，60%）。
步骤4：在冰浴下，向1d的DMF溶液中加入NaH。将得到的混合物于0~5℃搅拌15min，并加入7g。将反应混合物于室温搅拌过夜并蒸发除去DMF。通过柱层析（PE∶EA=1∶2）纯化剩余物，以得到7h。
步骤5：从7h到7的过程与实施例3的过程相似（630mg）。1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ=1.89-1.94（m，2H），2.12-2.24（m，2H），3.57（t，2H），3.70-3.87（m，8H），3.99-4.04（m，2H），4.86-4.94（m，1H），7.33-7.67（m，4H），7.92-7.94（m，2H）。LC-MS[M+H]+：456.1。
实施例8：4-{4-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-6-吗啉-4-基吡唑并[5,4-d] 嘧啶基}哌啶基4-甲基哌嗪基酮
Figure BDA00001667425100441
步骤1：从8a到8e的过程与7a到7g的过程相似，得到8e（6.14g，从8a计算的收率为75.6%）。
步骤2：从8e到8g的过程与1c到1f的过程相似，得到8g（1.04g，从70e计算的收率为71%）。
步骤3：向8g（2.08g，3.54mmol）的甲醇（200mL）和DCM（100mL）溶液中加入800mg的10%Pd/C。使用N2对混合物除气3次，在H2气氛下氢化过夜。在通过过滤除去Pd/C之后，将反应物蒸发并干燥，得到8h（800mg，100%）。
步骤4：从8h到8的过程与1g到1的过程相似，得到8（910mg，89%）。1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ=1.95-1.98（m，2H），2.11-2.16（m，2H），2.76（d，3H），3.00-3.12（m，4H），3.21-3.42（m，4H），3.66-3.87（m，12H），4.86-4.89（m，1H），7.33-7.67（m，4H），7.91-7.95（m，2H），10.87（brs，1H）。LC-MS[M+H]+：581.2。
实施例9：1-(2-{4-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-6-吗啉-4-基吡唑并[5,4-d] 嘧啶基}乙基)-4-(甲磺酰基)哌嗪
Figure BDA00001667425100451
步骤1：将1b（4.85g，16.5mmol）和9a（16.5g，0.33mol）于乙醇（50mL）中的混合物在回流下加热过夜，之后在高度真空下蒸发。将剩余物重新溶解在乙醇中，并将产生的沉淀滤出。将滤液浓缩并干燥，以得到粗产物9b（4.02g，约100%）。
步骤2：从粗产物9b到9e的过程与7e到7的过程相似，得到9e（940mg，从9b计算的收率为10.8%）。
步骤3：从9e到9h的过程与1f到1的相似，得到9h（733mg，从9e计算的收率为81%）。
步骤4：将HCl/Et2O（20mL）溶液加入到9h（733mg，1.31mmol）于甲醇（10mL）的悬浮液中。将混合物搅拌5小时，然后蒸发得到9（880mg）。1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ=3.00（s，3H），3.25-3.39（m，4H），3.68-3.89（m，14H），4.81（t，2H），7.33-7.76（m，4H），7.92-7.95（m，2H），11.79（brs，1H）。LC-MS[M+H]+：562.2。
实施例10：4-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}哌 啶基4-甲基哌嗪基酮
步骤1：从粗产物1a到10d的过程与1a到3的过程相似，得到10d（884mg，从1a计算的收率为16.1%）。
步骤2：将TFA（1.8mL）加入到10d（884mg，1.59mmol）的DCM（15mL）溶液中。将混合物于室温搅拌2h并蒸发，将剩余物再次溶解于DCM中并用饱和的NaHCO3水溶液对其洗涤。分离有机层并浓缩。剩余物用EA（3mL）研磨并过滤，得到10e（640mg，收率：88.5%）。
步骤3：从10e到10的过程与1g到1的过程相似，得到10（205mg，70.6%）。1H-NMR（300MHz，CDCl3）：δ=2.13-2.21（m，4H），2.32（s，3H），2.42-2.45（m，4H），2.98-3.07（m，2H），3.34-3.37（t，4H），3.81-3.94（m，10H），4.52-4.61（m，1H），7.25-7.61（m，3H），7.72-7.75（m，1H），7.86（s，1H），7.90-7.93（m，1H）。LC-MS[M+H]+：581.3。
实施例11：[4-[6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-2-吗啉代-嘌呤-9-基]-1- 哌啶基]-(4-氟苯基)甲酮
Figure BDA00001667425100471
将11a（14mg，0.099mmol）加入到10e（45mg，0.099mmol）的DMF（15mL）溶液中，随后加入HATU（41mg，0.109mmol）和DIEA（25mg，0.20mmol）。在室温搅拌2h后，蒸发溶剂并用甲醇（5mL）对剩余物再处理，过滤以得到11（25.3mg，收率：44.3%）。1H-NMR（300MHz，CDCl3）：δ=2.18-2.28（m，4H），3.05-3.22（m，2H），3.80-3.90（m，8H），4.15-4.25（m，1H），4.61-4.72（m，1H），4.85-4.97（m，1H），7.11-7.17（m，2H），7.24-7.61（m，5H），7.71-7.75（m，1H），7.86（s，1H），7.91-7.94（m，1H）。LC-MS[M+H]+：577.2。
实施例12：[4-[6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-2-吗啉代-嘌呤-9-基]-1- 哌啶基]-(4-吡啶基)甲酮
Figure BDA00001667425100472
从10e到12的过程与10e到11的过程相似，得到12（23.5mg，收率：42.5%）。1H-NMR（300MHz，CDCl3）：δ=2.15-2.35（m，4H），2.96-3.05（m，1H），3.29-3.38（m，1H），3.81-3.91（m，9H），4.61-4.73（m，1H），4.98-5.04（m，1H），7.25-7.61（m，5H），7.71-7.75（m，1H），7.85（s，1H），7.91-7.94（m，1H），8.74-8.76（d，2H）。LC-MS[M+H]+：560.2。
实施例13：[4-[6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-2-吗啉代-嘌呤-9-基]-1- 哌啶基]-(3-吡啶基)甲酮
Figure BDA00001667425100481
从10e到13的过程与10e到11的过程相似，得到13（48mg，收率：86.7%）。1H-NMR（300MHz，CDCl3）：δ=2.05-2.37（m，4H），3.08-3.39（m，2H），3.82-3.88（m，8H），4.01-4.15（m，1H），4.62-4.73（m，1H），4.88-5.04（m，1H），7.25-7.61（m，4H），7.71-7.75（m，1H），7.81-7.86（m，2H），7.90-7.94（m，1H），8.71-8.74（m，2H）。LC-MS[M+H]+：560.2。
实施例14：(4-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}哌 啶基)-N,N-二甲基甲酰胺
Figure BDA00001667425100482
从10e到14的过程与10e到10的过程相似，得到14（275mg，79.5%）。1H-NMR（300MHz，CDCl3）：δ=2.13-2.21（m，4H），2.89（s，6H），2.95-3.05（m，2H），3.80-3.92（m，10H），4.52-4.58（m，1H），7.25-7.61（m，3H），7.72-7.75（m，1H），7.90（s，1H），7.91-7.93（m，1H）。LC-MS[M+H]+：526.2。
实施例15：4-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}哌 啶甲酸甲酯
Figure BDA00001667425100491
从10e到15的过程与10e到10的过程相似，得到15（254mg，49.6%）。1H-NMR（300MHz，CDCl3）：δ=2.07-2.24（m，4H），2.97-3.06（m，2H），3.76（s，3H），3.80-3.88（m，8H），4.34-4.51（m，2H），4.52-4.62（m，1H），7.25-7.61（m，3H），7.71-7.76（m，1H），7.84（s，1H），7.89-7.95（m，1H）。LC-MS[M+H]+：513.2。
实施例16：4-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9- 基}-1-(甲磺酰基)哌啶
从10e到16的过程与10e到10的过程相似，得到16（73mg，78.4%）。1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ=2.13-2.32（m，4H），2.96-3.05（m，5H），3.72-3.82（m，10H），4.55-4.63（m，1H），7.39-7.71（m，3H），7.71-7.76（m，1H），7.86-7.91（m，1H），8.51（s，1H）。LC-MS[M+H]+：533.2。
实施例17：(2R)-1-(4-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9- 基}哌啶基)-2-羟基丙-1-酮
Figure BDA00001667425100501
步骤1：从10e到17b的过程与10e到10的过程相似，得到粗产物17b。17b直接用于下一步骤而不另外进行纯化。
步骤2：向得自步骤1的17b的THF（5mL）溶液中加入1N LiOH（0.3mL）。在室温搅拌2h后，浓缩混合物并通过快速柱层析（DCM∶MeOH=20∶1）纯化剩余物，得到17（80mg，收率：86.9%）。1H-NMR（300MHz，CDCl3）：δ=1.32-1.43（m，3H），2.17-2.31（m，4H），2.83-2.96（m，1H），3.23-3.36（m，1H），3.81-3.88（m，8H），3.89-4.04（m，1H），4.49-4.68（m，2H），4.83-4.96（m，1H），7.25-7.61（m，3H），7.71-7.75（m，1H），7.83（s，1H），7.91-7.94（m，1H）。LC-MS[M+H]+：527.2。
实施例18：4-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}哌 啶基吡咯烷基酮
从10e到18的过程与10e到10的相似，得到18（240mg，62.2%）。1H-NMR（300MHz，CDCl3）：δ=1.84（t，4H），2.12-2.20（m，4H），2.94-3.03（m，2H），3.41（t，4H），3.80-3.88（m，8H），3.98-4.02（m，2H），4.53-4.59（m，1H），7.25-7.61（m，3H），7.72-7.75（m，1H），7.86（s，1H），7.89-7.93（m，1H）。LC-MS[M+H]+：552.3。
实施例19：4-{6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤 -9-基}哌啶基4-甲基哌嗪基酮
Figure BDA00001667425100511
从10b到19的过程与10b到10的过程相似，得到19（140mg，从10b计算的收率为14.7%）。1H-NMR（300MHz，CDCl3）：δ=2.15-2.19（m，4H），2.36（s，3H），2.47-2.55（m，4H），2.96-3.09（m，2H），3.38-3.42（t，4H），3.79-3.94（m，10H），4.05（s，3H），4.51-4.62（m，1H），6.78-6.81（m，1H），7.13-7.49（m，3H），7.85（s，1H）。LC-MS[M+H]+：611.3。
实施例20：4-{6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤 -9-基}-1-(甲磺酰基)哌啶
Figure BDA00001667425100512
从19d到20的过程与10e到10的过程相似，得到20（85mg，73.4%）。1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ=2.13-2.30（m，4H），2.93-3.08（m，5H），3.63-3.77（m，10H），4.02（s，3H），4.55-4.61（m，1H），6.94（d，1H），7.25-7.68（m，3H），78.49（s，1H）。LC-MS[M+H]+：563.2。
实施例21：1-(9-(2H-3,4,5,6-四氢吡喃-4-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-6- 基)-2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯并咪唑
Figure BDA00001667425100521
从3b到21的过程与3b到3的过程相似，得到21（70mg，15.1%）。1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ=1.98-2.01（m，2H），2.16-2.26（m，2H），3.47-3.55（m，2H），3.71-3.75（m，8H），3.97-4.03（m，5H），4.59-4.70（m，1H），6.91（d，1H），7.23-7.66（m，3H），8.43（s，1H）。LC-MS[M+H]+：486.2。
实施例22：(3-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}吡 咯烷基)-N,N-二甲基甲酰胺
Figure BDA00001667425100522
步骤1：从粗产物1a到22d的过程与1a到3的过程相似，得到22d（743mg，从1a计算的收率为48.3%）。
步骤2：从粗产物22d到22的过程与10d到10的过程相似，得到22（346mg，从22d计算的收率为91.8%）。1H-NMR（300MHz，CDCl3）：δ=2.37-2.54（m，2H），2.90（s，6H），3.60-3.68（m，2H），3.77-3.90（m，9H），4.00-4.06（m，1H），5.11-5.19（m，1H），7.25-7.61（m，3H），7.71-7.76（m，1H），7.88（s，1H），7.90-7.95（m，1H）。LC-MS[M+H]+：512.2。
实施例23：4-{3-(2H-3,4，5,6-四氢吡喃-4-基)-7-[2-(二氟甲基)苯并咪唑 基]-1,2,3-三唑并[5，4-d]嘧啶-5-基}吗啉
Figure BDA00001667425100531
步骤1：在0~5℃，向3a（7.13g，69.9mmol）的THF（300mL）溶液中加入Ph3P（21.35g，81.5mmol）和DIAD（16.46g，81.5mmol）。使反应混合物变暖至室温3天，之后进行蒸发。通过快速柱层析（PE∶EA=10∶1）纯化剩余物，得到23a（5.02g，收率：56.5%）。
步骤2：向乙醇溶液（40mL）中加入钠（0.905g，39.4mmol），对得到的混合物加热以回流直至固体钠消失。冷却至室温后，加入23a（5.0g，39.4mmol）和23b（3.31g，39.4mmol）。使得到的混合物回流5h，冷却至室温，过滤，并用乙醇清洗，得到23c（5.08g，收率：61.1%）。
步骤3：在40min内在室温下将23c（5.08g，24.1mmol）和乙氧基甲酸乙酯（9.94g，84.3mmol）加到乙醇钠（4.11g，60.5mmol）的乙醇溶液中。将得到的混合加热至90℃5h，之后冷却至室温并过滤得到23d（5.62g，收率：83%）。
步骤4：将23d（600mg，2.53mmol）和PhPOCl2（10mL）的混合物于140℃加热过夜并于180℃再加热8h，之后冷却至室温并用水急速冷却。使用DCM（30mL×3）提取混合物。通过无水MgSO4干燥合并的有机相，将其浓缩并通过快速柱层析（PE∶EA=4∶1）纯化，得到23e（579mg，收率83.5%）。
步骤5：从23e到23的过程与3b到3的过程相似，得到23（393mg，从23e计算的收率为44.9%）。1H-NMR（300MHz，CDCl3）：δ=2.11-2.18（m，2H），2.53-2.67（m，2H），3.62-3.69（m，2H），3.82（t，4H），3.98（t，4H），4.92-5.02（m，1H），7.42-7.61（m，3H），7.85-7.96（m，2H）。LC-MS[M+H]+：457.2。
生化检定（实例）
如Fabian等人(2005)Nature Biotechnology,vol.23,p.329和Karaman等人(2008)Nature Biotechnology,vol.26,p.127所述的进行检测。
激酶测定。对于大多数检测，激酶标记的T7噬菌体株在源自BL21株的大肠杆菌宿主中于24孔板中平行生长。大肠杆菌生长到对数期，用冻存的T7噬菌体进行感染（感染复数~0.1），并于32℃振摇孵育直至溶菌（约90分钟）。将溶菌产物离心（6,000×g）并过滤（0.2mm）以除去细胞碎片。剩下的激酶在HEK-293细胞中生产，随后用DNA标记以用于qPCR检测。使用生物素化的小分子配体于室温处理包被有链霉亲和素的磁珠30分钟，以产生用于激酶检测的亲和树脂。用过量的生物素封闭经配体处理的珠子，并用封闭缓冲液（SeaBlock（Pierce），1%BSA、0.05%Tween 20，1mM DTT）洗涤以除去未结合的配体并减少非特异性噬菌体结合。结合反应通过在1×结合缓冲液（20%SeaBlock，0.17×PBS，0.05%Tween 20，6mM DTT）中结合激酶、经配体处理的亲和珠、以及测试化合物来进行装配。将测试化合物制备成于100%DMSO中的40×原液，并直接稀释至检定中。所有反应都在聚丙烯384孔板中以终体积0.04ml进行。将检测板在室温振摇孵育1小时，用洗涤缓冲液（1×PBS、0.05%Tween 20）洗涤亲和珠。然后将珠子重新悬浮在洗脱缓冲液（1×PBS、0.05%Tween 20，0.5mM非生物素化的亲和配体）中，并在室温振摇孵育30分钟。通过qPCR测定洗脱液中的激酶浓度。
化合物使用上述检测法在Ambit Biosciences（San Diego,CA,USA）进行试验。大体来说，本发明的化合物显示出令人惊讶的对PI3Kδ有效且有选择性的抑制（多数化合物的IC50小于1μM，某些小于30nM），但是对其他同种型的抑制活性较小（对于PI3Kα、β、γ和mTOR为>100nM）。实施例2显示出令人惊讶的对PI3Kδ有效而有选择性的抑制（IC50小于100nM），但对于其他同种型的抑制活性较小（对于PI3Kα、β、γ和mTOR为>100nM）。相比之下，具有甲基取代的相应化合物（2d）在高达100nM的情况下也未显示出对于PI3Kδ的显著抑制。
Figure BDA00001667425100551
在这些检测中，某些甲氧基取代的化合物，例如#21，在<100nM时也显示出对PI3Kδ及其他PI3K同种型（α和γ）的有效抑制。
对p110α、p110β、p110γ和PI3K C2β的临近闪烁分析(SPA)：
使GST标记的牛p110α、GST标记的人p110β、His标记的p110γ、和Glu标记的PI3K C2β在Sf9/杆状病毒系统中表达并作为融合蛋白进行纯化。将测试化合物溶解在DMSO（0.5μL）中，各酶混合于25μL的缓冲溶液中（p110α、β、γ检定：20mM Tris-HCl（pH 7.4），160mMNaCl，2mM二硫苏糖醇，30mM MgCl2，0.4mM EDTA，0.4mM EGTA；PI3K C2β检定：20mM Tris-HCl（pH 7.4），160mM NaCl，2mM二硫苏糖醇，5mM MgCl2，15mM CaCl2，0.4mM EDTA）。之后，将25μL添加有1μg PI（Sigma）、0.125μCi[γ-33P]ATP（Amersham Pharmacia）、和2μM非放射性标记ATP（Sigma）的5mM Tris-HCl加到混合物中，以启动反应。使反应在室温下进行120min后，加入150μLPBS中的0.2mg小麦胚芽凝集素包被的SPA珠子（Amersham）。使混合物静置5min，然后在300g离心2min。使用TopCount（Packard）测定放射性。
细胞检测
增殖检测
在含有10%胎牛血清和链霉素/青霉素的DMEM中培养细胞（A375、HeLa、A549、MCF7、和MCF7ADR-res）。将测试化合物的溶液（1μL）点到96孔培养板上，之后加入100μL的细胞（1×104）。在孵育46h后，向各孔内加入10μL Alamar蓝试剂。2h后，使用Fluostar测定544/590nm处的激发/发射波长。

Claims (19)

1.一种式IVa或IVb的化合物：
Figure FDA00001667425000011
或其盐；或其前药、或前药的盐；或其水合物、溶剂合物、或多晶型物；其中X是N或CR；A和B各自独立地为CH、N、NH、O或S，A和B连同与他们相连的碳原子一起形成五元或六元芳基或杂芳基，其任选地被Z1、Z2、和Z3取代；R、R1、和R2各自独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、或杂环基，各个任选地被Z1、Z2、和Z3取代；
Z1、Z2、和Z3各自独立地为：
（1）氢、或Z6，其中Z6是（i）烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；（ii）被选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基的一个或多个基团取代的基团（i）；或者（iii）被以下基团（2）至（12）中的一个或多个取代的基团（i）或（ii）；
（2）-OH或-OZ16；
（3）-SH或-SZ16；
（4）-C(O)2H、C(O)qZ16、C(O)qO-Z16、-C(O)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18、或-O-C(O)qZ16，其中各个q独立地为1或2；
（5）-SO3H、-S(O)qZ16、或-S(O)qNZ17Z18；
（6）卤代；
（7）氰基；
（8）硝基；
（9）-Z4-NZ17Z18；
（10）-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20；
（11）氧代；
（12）-O-C(O)-Z16；或
（13）Z1、Z2和Z3中的任意两个可以一起是亚烷基、亚烯基、芳基、杂芳基、或杂环基，其连同与它们相连的原子一起组成3至8元饱和或不饱和的环；
Z4和Z5各自独立地为
（1）单键；
（2）-Z11-S(O)q-Z12-；
（3）-Z11-C(O)-Z12-；
（4）-Z11-O-Z12-；
（5）-Z11-S-Z12-；
（6）-Z11-O-C(O)-Z12-；或
（7）-Z11-C(O)-O-Z12；
Z11和Z12各自独立地为
（1）单键；
（2）亚烷基；
（3）亚烯基；或
（4）亚炔基；
各个Z16独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基，各个任选地被以下基团中的一个或多个所取代：
（1）氢或烷基；
（2）-OH或-OZ21；
（3）-SH或-SZ21；
（4）-C(O)2H、C(O)qZ21、-C(O)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18、或-O-C(O)qZ21，其中各个q独立地为1或2；
（5）-SO3H、-S(O)qZ21、或-S(O)qNZ17Z18；
（6）卤代；
（7）氰基；
（8）硝基；
（9）-Z4-NZ17Z18；
（10）-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20；
（11）氧代；或
（12）-O-C(O)-Z21；
各个Z17独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；
各个Z18独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；
各个Z19独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；
各个Z20独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；
各个Z21独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；
各个Z22独立地为
（1）氢；
（2）-OH或-OZ21；
（3）-SH或-SZ21；
（4）-C(O)2H、C(O)qZ21、-C(O)NZ21Z21、-C(O)C(O)NZ21Z21、或-O-C(O)qZ21，其中q是1或2；
（5）-SO3H、-S(O)qZ21、或-S(O)qNZ21Z21；
（6）卤代；
（7）氰基；
（8）硝基；
（9）-Z4-NZ21Z21；
（10）-Z4-N(Z21)-Z5-NZ21Z21；
（11）氧代；或
（12）-O-C(O)-Z21；
其中Z17、Z18、Z19或Z20可以被1个、2个或3个独立的Z22所取代；
其中Z17和Z18、或Z19和Z20，连同与他们相连的氮原子一起可以是未取代的或被1个、2个或3个独立的Z22取代的杂环；并且
其中Z18、Z19或Z20中的任意两个，连同与他们相连的氮原子一起可以是未取代的或被1个、2个或3个独立的Z22取代的3~12元饱和或不饱和的单-、双-、或三-杂环。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IVc表示：
Figure FDA00001667425000041
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、或杂环基，各个任选地被Z1、Z2和Z3取代。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IVd表示：
Figure FDA00001667425000042
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、或杂环基，各个任选地被Z1、Z2和Z3取代。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IVe表示：
Figure FDA00001667425000051
其中，R1、R2、和R3各自独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、或杂环基，各个任选地被Z1、Z2和Z3取代。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IVf表示：
其中，X是N或CR；R、R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、或杂环基，各个任选地被Z1、Z2和Z3取代。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IVg表示：
Figure FDA00001667425000053
其中，X是N或CR；R、R1、R2、和R3各自独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、或杂环基，各个任选地被Z1、Z2和Z3取代。
7.如权利要求1、5、或6中任一项所述的化合物，其中X是N。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下列中的一种：
2-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶；
6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-4-吗啉-4-基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
2-(2-二氟甲基-4-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶；或
6-(2-二氟甲基-4-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-吗啉-4-基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下列中的一种：
10.如权利要求1所述的化合物，所述化合物是下列中的一种：
6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-9-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
2-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}-乙-1-醇；
6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-吗啉-4-基-9-(四氢吡喃-4-基)-9H-嘌呤；
9-仲丁基-6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
2-[6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-吗啉-4-基-嘌呤-9-基]-丙-1-醇；
2-[6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘌呤-9-基]-丙-1-醇；
4-{1-(2H-3,4,5,6-四氢吡喃-4-基)-4[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]吡唑并[5,4-d]嘧啶-6-基}吗啉；或
4-{4-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-6-吗啉-4-基吡唑并[5,4-d]嘧啶基}哌啶基4-甲基哌嗪基酮。
11.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下列中的一种：
1-(2-{4-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-6-吗啉-4-基吡唑并[5,4-d]嘧啶基}乙基)-4-(甲磺酰基)哌嗪；
4-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}哌啶基4-甲基哌嗪基酮；
[4-[6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-2-吗啉代-嘌呤-9-基]-1-哌啶基]-(4-氟苯基)甲酮；
[4-[6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-2-吗啉代-嘌呤-9-基]-1-哌啶基]-(4-吡啶基)甲酮；
[4-[6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-2-吗啉代-嘌呤-9-基]-1-哌啶基]-(3-吡啶基)甲酮；
(4-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}哌啶基)-N,N-二甲基甲酰胺；
4-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}哌啶甲酸甲酯；
4-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}-1-(甲磺酰基)哌啶；
(2R)-1-(4-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}哌啶基)-2-羟基丙-1-酮；
4-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}哌啶基吡咯烷基酮；
4-{6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}哌啶基4-甲基哌嗪基酮；
4-{6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}-1-(甲磺酰基)哌啶；
1-(9-(2H-3,4,5,6-四氢吡喃-4-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-6-基)-2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯并咪唑；
(3-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}吡咯烷基)-N,N-二甲基甲酰胺；
4-{3-(2H-3,4,5,6-四氢吡喃-4-基)-7-[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]-1,2,3-三唑并[5,4-d]嘧啶-5-基}吗啉。
12.一种在受试者中治疗疾病的方法，包括对所述受试者施用权利要求1所述的化合物。
13.一种在受试者中治疗疾病的方法，包括对所述受试者施用包含权利要求1所述的化合物的组合物。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述疾病由PI-3激酶所介导。
15.一种在受试者中治疗疾病的方法，包括对所述受试者施用权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一项所述的化合物。
16.一种在受试者中治疗疾病的方法，包括对所述受试者施用包含权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一项所述的化合物的组合物。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述疾病由PI3Kδ所介导。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述疾病由PI3K同种型中的一种或多种所介导。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述疾病是癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍或神经障碍。
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