CN101970440A - 作为蛋白激酶抑制剂的2-氟吡唑并[1，5-a]嘧啶类 - Google Patents

作为蛋白激酶抑制剂的2-氟吡唑并[1，5-a]嘧啶类 Download PDF

Info

Publication number
CN101970440A
CN101970440A CN2008801257650A CN200880125765A CN101970440A CN 101970440 A CN101970440 A CN 101970440A CN 2008801257650 A CN2008801257650 A CN 2008801257650A CN 200880125765 A CN200880125765 A CN 200880125765A CN 101970440 A CN101970440 A CN 101970440A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
group
heterocyclylalkyl
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2008801257650A
Other languages
English (en)
Inventor
K·帕鲁奇
T·J·古滋
M·P·德耶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme Corp
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CN101970440A publication Critical patent/CN101970440A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明记载基于吡唑并[1，5-a]嘧啶的各种激酶抑制剂、含有所述抑制剂的组合物和应用抑制剂和抑制剂组合物的方法。所述抑制剂和含有该抑制剂的组合物能够用于治疗疾病或疾病症状。本发明还提供制备CDK-2或CHK-1抑制剂化合物的方法、抑制CDK-2或CHK-1的方法和治疗疾病或疾病症状的方法。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的2-氟吡唑并[1，5-a]嘧啶类
本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的新吡唑并[1，5-a]嘧啶类化合物、含有这些化合物的药物组合物和将这些化合物和组合物用于治疗疾病的方法，所治疗的疾病的例子为：癌症、炎性疾病、关节炎、病毒病、神经变性疾病例如阿尔茨海默病、心血管病和真菌病。具体而言，本文公开的化合物能够用作依赖于细胞周期蛋白的激酶抑制剂，其例子为：CDK-1和CDK-2抑制剂以及限制点抑制剂(Checkpoint inhibitor)如CHK-1抑制剂。
发明背景
细胞生长和分化是高度控制的过程，当失去控制时会导致细胞机能异常，常常导致疾病。蛋白磷酸化作用是用于控制细胞机能的主要后翻译机理之一。蛋白激酶应用ATP或GTP催化丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基的磷酸化作用。对人基因组的分析显示预测有约500种蛋白激酶(Manning G.，Whyte D.B.，Martinez R.，Hunter T.，Sudarsanam S.，Science 298，1912，2002；Kostich M，English J，Madison V，Gheyas F，Wang L，Qiu P，Greene J，Laz TM.，Genome Biol.3(9)，2002)。这些激酶的磷酸化调节丧失会出现许多疾病，包括：糖尿病、阿尔茨海默病、炎性疾病和癌症(Cohen P.，Eur.J.Biochem.268，5001-5010，2001；Cohen P.，Nat.Rev.Drug Discovery 1，309-315，2002)。
多细胞信号会刺激生长、分化和凋亡，调节这些过程的关键机理涉及细胞周期，其通过调节DNA合成和有丝分裂的G1、S、G2和M期的通道控制细胞分裂。蛋白激酶抑制剂、调节剂或调控剂改变了激酶例如依赖于细胞周期蛋白的激酶(CDKs)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合酶激酶3(GSK3beta)、限制点(Chk)(例如CHK-1、CHK-2等)激酶、AKT激酶、JNK、Aurora激酶(Aurora A、Aurora B、Aurora C etc)等的功能。蛋白激酶抑制剂的例子描述于WO02/22610 A1和Y.Mettey等的J.Med.Chem.，(2003)46222-236中。
激酶族中依赖于细胞周期蛋白的激酶(CDK)控制真核细胞周期的全过程。CDKs是主要的丝氨酸/苏氨酸激酶，它们结合至若干不同的细胞周期蛋白亚单位。不同的CDK/细胞周期蛋白杂二聚体调节细胞周期的许多过程，因此CDK4/细胞周期蛋白D和CDK2/细胞周期蛋白E被认为调节控制整个G1期以至S期的开始阶段。细胞周期蛋白D和细胞周期蛋白E的下调以及细胞周期蛋白A的上调与CDK2和CDK1形成杂二聚体促进从S期至G2期的通道。结果，CDK1(Cdc2)/细胞周期蛋白B可能还有CDK1(Cdc2)周期蛋白A被认为促进G2期过渡到M期(参见Murray A.，Cell 116，221-234，2004)。一些已知的CDKs底物是肿瘤抑制成视网膜细胞瘤蛋白(RB)和p107以及p130的相关家族成员(Grana X.，Garriga J.，and Mayol X.，Oncogene 17，3365-3383，1998)。CDK4和CDK2对RB进行磷酸化引起E2F转录因子的释放，其随后促进调控蛋白的表达以刺激细胞周期进程和细胞生长。在人肿瘤中，已经观察到对RB功能的控制被中断的原因包括：RB基因突变、CDK4扩增、细胞周期蛋白D和细胞周期蛋白E的过度表达、CDK4特异蛋白抑制剂p16INK4A的失活和CDK抑制剂p27KIP1水平的破坏(Sherr，C.，Roberts J.，Genes Dev.13，1501-1512，1999；Hall M.，Peters G.，Adv.癌症Res.68，67-108，1996；Stewart T.，Wesfall M.，Pietenpol J.，Trends Pharmacol.Sci.24，139-145，2003)。这些功能的破坏被认为有助于发展成乳腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和其他癌症(Tsihlias J.，Kapusta L.，Slingerland J.，Annu.Rev.Med.50，401-423，1999；Lloyd R.，Erickson L.，Jin L.，Kulig E.，Qian X.，Cheville J.，Scheithauser B.，Am.J.Pathol.154(4)，313-323，1999)。
细胞周期路径不受控制的调节被认为人类癌症的病因，而小分子抑制剂抑制未调节的CDK活性被认为对癌症的治疗有用。研究者为了开发CDK特异性ATP竞争性抑制剂进行了大量的化学合成，但只有若干分子进入到人临床试验。这些分子包括flavopiridol、roscovitine(CYC-202)和2-氨基噻唑衍生物BMS-387032(Zhai，S.，Senderowicz A.，Sausville E.，Figg W.，Ann.Pharmacother.36，905-911，2002；McClue S.，Blake D.，Clarke R.，Cummings L.，Fischer P.，MacKenzie M.，Stewart K.，Wang S.，Zhelev N.，Zheleva D.，Lane D.，Int.J.癌症102(5)，463-468，2002；Misra R.，et al.，J.Med.Chem.47，1719-1728，2004)
另一系列蛋白激酶是那些在细胞周期进程中作为限制点(checkpoint)起重要作用的物质。限制点在不恰当的时间(例如响应DNA损害时)阻止细胞周期进程，并且在细胞被捕获(arrest)时维持细胞的代谢平衡，在某些情况下，当限制点的需要还没有被满足时其还能诱导凋亡(程序性细胞死亡)。限制点控制可以在进入有丝分裂之前的G1期(DNA合成之前)和G2期发生。
一系列限制点监控基因的完整性，当感觉到DNA损害时，这些“DNA损害限制点”在阻断G1和G2期细胞周期进程，并延缓整个S期进程。这种作用使DNA能够在基因组复制之前修复程序以完成它们的任务，并且随后这些基因物质被分离进入到新的子细胞。已经显示CHK1的失活将来自DNA损害感觉络合物(sensory complex)的信号转导为抑制细胞周期蛋白B/Cdc2激酶的活性，从而促进有丝分裂启动，同时取消因抗癌剂或内源性DNA损害造成的DNA损害所诱导的G.sub.2捕获(arrest)，还导致所得到的限制点缺陷细胞的优先死亡。参见例如Peng et al.，Science，277，1501-1505(1997)；Sanchez et al.，Science，277，1497-1501(1997)，Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Weinert，Science，277，1450-1451(1997)；Walworth et al.，Nature，363，368-371(1993)；and AI-Khodairy et al.，Molec.Biol.Cell.，5，147-160(1994).
选择性操纵癌细胞中的限制点控制能够使癌症化疗和放疗广泛应用，另外还可以提供人癌症“基因组不稳定性”的共同特性以用作破坏癌细胞的选择性基础。多种因素将CHK1作为DNA损害限制点控制的关键标靶。这种抑制剂和功能相关激酶(例如CDS1/CHK2，一种被最近被发现与CHK1合作调控S期进程的激酶(参见Zeng et al.，Nature，395，507-510(1998)；Matsuoka，Science，282，1893-1897(1998))的阐明能够提供治疗癌症的有价值的新治疗途径。
因此，需要开发CDK和CHK1抑制剂以治疗人类疾病。本发明的目的是描述用于治疗或改变这些疾病的化合物。
发明概述
本发明涉及新的化合物、含有这些化合物的组合物以及使用这些化合物的方法。这些化合物是杂环分子，能用于治疗目的，包括用于调节患者(如猫、犬、马或人)的疾病或病症。所述疾病包括：阿尔茨海默病、癌症、糖尿病和炎症。这些化合物(包括其立体异构体)可以单个合成，也可以通过组合的方式获得结构方面或立体化学方面不同的化合物库。
在某些实施方案中，所述化合物是氟取代的吡唑并嘧啶化合物。在一个实施方案中，所述化合物是式(I)化合物：
Figure BPA00001186928500041
式(I)
或其可药用盐、溶剂化物或酯，其中：
R3是氢原子、烷基、环烷基、环烯基(cyclenyl)、炔基、三氟烷基、二氟烷基、一氟烷基、杂环烷基(heterocyclyl)、杂环烯基(heterocyclenyl)、芳基、杂芳基、卤原子、氰基、-O-三卤代烷基、NR8R9、CO2R8、CONR8R9、-OR8、-SR8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-NR8COR9或NR8CONR8R9，其中各所述烷基、环烷基、环烯基、炔基、三氟烷基、二氟烷基、一氟烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基可以是未取代的或者被一个或多个独立选自下列的基团所取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烯基、环烯基、杂环烯基、卤原子、三卤代烷基、烷氧基、羟基烷基、三卤代烷氧基和CN；
R5和R7各自选自：氢原子、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烷基烯基、环烯基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、芳烷基、芳基烯基、杂环烷基烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烯基、杂环烯基烯基、-S-杂环烷基、-S-氨基烷基、-S-杂环烯基、NR8R9、NR8COR9、NR8SO2R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、CH2OR8、OR8、SR8和SO2R8，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烷基烯基、环烯基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、芳烷基、芳基烯基、杂环烷基烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烯基、杂环烯基烯基、-S-杂环烷基和-S-杂环烯基可以是未被取代的或被至少一个基团所取代，其中所述取代基可以相同或不同，独立地选自：卤原子、烷基、三卤代烷基、烯基、二卤代烷基、单卤代烷基、羟基烷基、OR8、-O、NR8R9、SR8、SO2R9、CN、SO2NR8R9和NO2；
R6是氢原子、卤原子、三卤代烷基、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、杂芳基烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、NR8R9、NR8COR9、NR8SO2R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、CH2OR8、OR8、SR8或SO2R8，其中各所述烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、杂芳基烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、环烯基烷基和环烷基烷基可以是未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：卤原子、烷基、环烷基、三卤代烷基、OR8、CN、NR8R9、CO2R8、CONR8R9、-SR8、SO2R8、SO2NR8R9、NO2、NR8SO2R9、NR8COR9和NR8CONR8R9；
R8和R9独立地选自氢原子、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烯基烯基、杂环烯基、杂环烷基、杂环烯基烷基、杂环烯基烯基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基，其中各所述烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烯基烯基、杂环烯基、杂环烷基、杂环烯基烷基、杂环烯基烯基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基可以是未取代的或者被至少一个相同或不同的基团所取代，这些基团独立地选自：卤原子、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、三卤代烷基、CN、羟基、烷氧基和NO2。
本发明还提供药物组合物，能以合适的途径或方式给药，并且含有有效浓度的一种或多种本发明化合物或其可药用衍生物，所述有效量能够治疗、预防或改善一种或多种由CDK-2或CHK-1调节或以其他方式影响的疾病或病症。
本发明还提供治疗、预防或改善一种或多种疾病或病症的方法，所述疾病或病症通过CDK-2或CHK-1调节或以其他方式影响。这些方法包括使用一种或多种本发明的化合物或其可药用衍生物治疗、预防或改善炎性疾病、神经变性疾病、癌症和糖尿病的一种或多种症状。炎性疾病的非限制性实例包括：急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、变态反应和急性呼吸窘迫综合征。神经变性疾病的非限制性实例为急性阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血和其他神经变性疾病。糖尿病(diabetes)的非限制性实例为糖尿病(diabetes mellitus)和尿崩症，例如I型糖尿病和II型糖尿病。
在实施方法的过程中，有效量的化合物或组合物含有治疗有效浓度的所述化合物，其被配制全身给药剂型或局部给药剂型用于治疗CDK-2或CHK-1介导的疾病或病症，所述全身给药的方式包括：胃肠外、口腔或静脉内给药方式。所述CDK-2或CHK-1介导的疾病或病症包括但不限于：炎性疾病、神经变性疾病、癌症、糖尿病、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、变态反应、急性呼吸窘迫综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血、糖尿病(diabetes mellitus)、尿崩症、I型糖尿病、II型糖尿病、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌症、肺癌、脑癌、喉癌、淋巴系统癌、生殖泌尿道癌症(包括膀胱癌和前列腺癌)、骨癌和胰腺癌。将有效量的所述化合物或组合物给药至显示上述疾病或病症的个体。
所述化合物或组合物的用量能够有效地改善或消除所述疾病或病症的一种或多种症状。
本发明还提供加工物品，其含有包装材料、位于包装材料中的本发明的化合物或组合物或其可药用衍生物和标签，其中所述化合物或其可药用衍生物或组合物能够有效地调节介导上述疾病或病症的CDK-2或CHK-1的活性，所述标签注明所述化合物或组合物或其可药用衍生物用于调节介导上述疾病或病症的CDK-2或CHK-1的活性。
本发明的化合物具有药理学特性，具体而言，式I化合物可以作为蛋白激酶的抑制剂，其中蛋白激酶的例子为：CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合酶激酶3(GSK3β)、Pim-1激酶、Chk激酶(例如Chk1和Chk2)、酪氨酸激酶例如HER亚家族(包括例如EGFR(HER1)、HER2、HER3和HER4))、胰岛素亚家族(包括例如INS-R、IGF-IR、IR和IR-R)，PDGF亚家族(包括例如PDGF-α和β受体、CSFIR、c-kit和FLK-II)、FLK家族(包括例如激酶插入域受体(KDR)、胎肝激酶-1(FLK-1)、胎肝激酶-4(FLK-4)和fms样酪氨酸激酶-1(flt-1))、非受体蛋白酪氨酸激酶(例如LCK、Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK)、生长因子受体酪氨酸激酶(例如VEGF-R2、FGF-R、TEK、Akt激酶、Aurora激酶(Aurora A、Aurora B、Aurora C)等。
式I的新化合物被认为能够用于治疗增生性疾病例如癌症、自身免疫性疾病、病毒病、真菌病、神经障碍/神经变性疾病、关节炎、炎症、抗增殖病(例如眼睛视网膜病)、神经元病、秃头病和心血管病。许多这些疾病或病症在上面引用的U.S.6,413,974列出，该文献的内容在此引入。
更具体而言，式I化合物能够用于治疗多种癌症，包括(但不限于)：癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状上皮细胞癌)、淋巴系造血肿瘤(hematopoietic tumors of lymphoid lineage)，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、多毛细胞淋巴瘤和Burkett′s淋巴瘤；
骨髓系造血肿瘤(hematopoietic tumors of myeloid lineage)，包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓异常增生综合征和前髓细胞性白血病；
间充质来源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；
中枢和周围神经系统肿瘤，包括星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和
其它肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病(xenoderoma pigmentosum)、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡(thyroid follicular)癌和卡波西肉瘤。
由于CDKs对于通常的细胞增生具有重要的调节作用，其抑制剂能够用作可逆性细胞生长抑制剂用于治疗以异常细胞增生为特征的任何疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉病(familial adenomatosis polyposis)、神经纤维瘤病、动脉硬化症、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球性肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎性肠病、移植排斥、内毒素休克和真菌感染。
式I的化合物还能够用于治疗阿尔茨海默病，最近的研究表明CDK5参与tau蛋白的磷酸化作用(J.Biochem，(1995)117，741-749)。
式I化合物可以诱导或抑制凋亡。在许多的人类疾病中，凋亡反应是异常的。作为凋亡的调节剂，式I化合物能够用于治疗癌症(包括但不限于上面提到的癌症类型)、病毒感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、新培斯病毒和腺病毒)，预防HIV感染个体的AIDS发展、自身免疫性疾病(包括但不限于系统性红斑狼疮(systemic lupus，erythematosus)、自身免疫介导的肾小球性肾炎、风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病和自身免疫性糖尿病(diabetes mellitus)、神经变性疾病(包括但不限于阿尔茨海默病、AIDS相关性痴呆(AIDS-related dementia)、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、视网膜色素变性、脊髓性肌萎缩和小脑变性)、骨髓异常增生综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗死有关的缺血性损伤、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉硬化症、毒素引起的或与酒精有关的肝脏疾病、血液病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)，肌骨骼系统的退行性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎(aspirin-sensitive rhinosinusitis)、囊性纤维病、多发性硬化症、肾脏疾病和癌症疼痛。
作为CDKs的抑制剂，式I化合物能够调节细胞RNA和DNA合成的水平。因此这些试剂能够用于治疗病毒感染(包括但不限于HIV、人乳头瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、新培斯病毒和腺病毒)。
式I化合物还能够用于癌症的化学预防。化学预防的定义为：通过阻断起始突变或阻断已经遭受损伤的癌前期细胞的进展来抑制侵袭性癌症、或者抑制肿瘤复发。
式I化合物还能用于抑制肿瘤血管生成和肿瘤转移。
式I化合物还能用作其它蛋白激酶的抑制剂，所述其它蛋白激酶的例子为：蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、PI3激酶、wee1激酶、Src和Abl，从而能够有效地治疗与其它蛋白激酶相关的疾病。
因此，本发明的另一方面是治疗患有与CDK类相关的疾病或病症的哺乳动物(例如人)的方法，其通过对所述哺乳动物给予治疗有效量的至少一种式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
可以通过许多药理学测试证实本发明化合物的药理学特性。本文随后将举例说明进行本发明化合物及其盐的药理学测试。
本发明还涉及药物组合物，其含有至少一种式I化合物、其可药用盐或溶剂化物和至少一种可药用载体。
发明详述
A.定义
除非另有说明，本文使用的所有技术和科技术语具有与本发明所属技术领域普通技术人员通常理解的相同含义。所有引用的专利、申请、公开的申请或其它出版物在此引入作为参考。如果术语存在多种含义，除非另有说明，应以本部分所述含义为准。
除非另有说明，上文以及整个说明书所用的下列术语应该理解为具有下列含义：
“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”包括人和其它哺乳动物。
“烷基”是指可以为直连或支链的脂肪烃基，其在链上含有约1～约20个碳原子。优选的烷基在链上含有约1～约12个碳原子，更优选的烷基在链上有含有约1～约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于线型烷基链。“低级烷基”是指在链上具有约1～约6个碳原子的基团，其可以为直连或支链。“烷基”可以是未取代的或任选被一个或多个相同或不同的基团所取代，各个取代基独立地选自：卤原子、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“烯基”指含有至少一个碳碳双键的支链或支链脂肪烃基，其在链上含有约2～约15个碳原子。优选的烯基在链上具有约2～约12个碳原子、更优选含有约2～约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于线型烯基链。“低级烯基”是指在链上含有约2～约6个碳原子的基团，其可以为直链或支链。“烯基”可以是未取代的或任选被一个或多个相同或不同的取代基所取代，各个取代基独立的选自卤原子、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亚烷基”是指由上述定义的烷基除去一个氢原子形成的双官能团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键的直连或支链脂肪烃基，其在链上含有约2～约15个碳原子。优选的炔基在链上具有约2～约12个碳原子、更优选约2～约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于线型炔基链。“低级炔基”是指在链上含有约2个～约6个碳原子的基团，其可以为直连或支链基团。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可以是未取代的或任选被一个或多个相同或不同的基团取代，各个取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”是指含有约6～约14个碳原子、优选约6～约10个碳原子的芳香单环或多环环系统。该芳基能够任选被一个或多个相同或不同的本节定义的“环系统取代基”所取代。芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指含有约5个～约14个环原子、优选约5～约10个环原子的单环或多环环系统，其中一个或多个环原子是碳原子以外的原子，例如氮原子、氧原子或硫原子中的一个或它们的组合。优选的杂芳基含有约5～约6个环原子。“杂芳基”可以任选地被一个或多个相同或不同的本节所定义的“环系统取代基”所取代。杂芳基根名的前缀“氮杂”、“氧杂”或“硫杂”是指至少一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子出现。杂芳基的氮原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性实例包括：吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮类)、异
Figure BPA00001186928500101
唑基、异噻唑基、
Figure BPA00001186928500102
唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基和苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”指芳基-烷基基团，其中芳基和烷基如上定义。优选的芳烷基含有低级烷基。合适的芳基烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。连接母核部分的键是通过烷基连接的。
“芳基烯基”是指通过如上定义的烯基连接至母核的芳基。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-，其中烷基和芳基如上定义。优选的烷基芳基含有低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例是甲苯基。连接至母核的键是通过芳基连接的。
“环烷基(cycloalkyl)”或“环烷基(cyclyl)”是指含有约3～约10个碳原子、优选约5～约10个碳原子的非芳香单环或多环环系统。优选的环烷基环含有约5～约7个环原子。所述环烷基可以任选地被一个或多个相同或不同的上述定义的“环系统取代基”所取代。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金刚烷基等。
“环烷基烷基(cycloalkylalkyl)”或“环烷基烷基(cyclylalkyl)”是指通过如上定义的烷基连接至母核的如上定义的环烷基。合适的环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。
“环烯基(cycloalkenyl)”或“环烯基(cyclenyl)是指含有约3～约10个碳原子、优选约5～约10个碳原子同时还含有至少一个碳碳双键的非芳香单环或多环环系统。优选的环烯基环含有约5～约7个环原子。环烯基可以任选被1个或多个相同或不同的如上所定义的“环系统取代基”所取代。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。合适的多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。
“环烯基烷基(cycloalkenylalkyl)”或“环烯基烷基(cyclenylalkyl)”是指通过上述定义的烷基连接于母核的环烯基。合适的环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
“环烯基烯基”或“环烷基烯基”分别是指通过如上所定义的烯基连接的如上所定义的环烯基或环烷基。
“卤原子”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯和溴。
“环系统取代基”是指连接于芳环或非芳香环系统上的取代基，该取代基例如置换环系统上存在的氢原子。环系统取代基可以相同或不同，各自独立地选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤原子、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同，其独立地选自氢原子、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系统取代基”也可以是同时取代环系统两个相邻碳原子上的两个可取代氢原子(每个碳上1个H)的单个基团。这些基团的例子是亚甲二氧基、亚乙二氧基和-C(CH3)2-等，其形成例如：
Figure BPA00001186928500121
“杂芳基烷基”或“杂芳基烯基”是指分别通过如上定义的烷基或烯基连接于母核的如上定义的杂芳基。合适的杂芳基的例子包括2-吡啶甲基、喹啉甲基等。
“杂环烷基(heterocyclyl)”或“杂环烷基(heterocycloalkyl)”是指含有约3～约10个环原子、优选约5～约10个环原子的非芳香性饱和单环或多环环系统，其中一个或多个环系统的原子是碳以外的其它原子例如氮原子、氧原子或硫原子中的一个或它们的组合。环系统中不存在相邻的氧原子和/或硫原子。优选的杂环烷基含有约5～约6个环原子。杂环烷基根名称的前缀氮杂、氧杂或硫杂是分别指至少一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子出现。杂环烷基中的所有-NH可以作为例如-N(Boc)、-N(CBz)和-N(Tos)基团等被保护；这样的保护也可以视为本发明的一部分。杂环烷基可以任选地被一个或多个相同或不同的本文所定义的“环系统取代基”所取代。杂环烷基上的氮原子或硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环烷基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺和内酯等。“杂环烷基”也可以指在环系统的同一碳原子上两个可取代氢同时被取代的单个基团(single nwiety)(例如羰基)。这样的基团的例子如吡咯烷酮：
Figure BPA00001186928500122
“杂环烷基烷基(heterocyclylalkyl)”或“杂环烷基烷基(heterocycloalkylalkyl)”是指通过如上定义的烷基连接于母核的杂环。合适的杂环烷基烷基的非限制性实例包括哌啶甲基、哌嗪甲基等。
“杂环烯基(heterocyclenyl)”或“杂环烯基(heterocycloalkenyl)”是指含有约3～约10个环原子、优选约5～约10个环原子并且含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键的的非芳香单环或多环环系统，其中环系统的一个或多个原子是碳以外的其它原子例如氮原子、氧原子或硫原子中的一种或者组合。环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5～约6个环原子。杂环烯基根名称的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指环原子中分别存在至少一个氮原子、氧原子或硫原子。杂环烯基可以任选地被一个或多个环系统取代基所取代，其中“环系统取代基”如上定义。杂环烯基的氮原子或硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑、二氢
Figure BPA00001186928500131
唑、二氢
Figure BPA00001186928500132
二唑、二氢噻唑、3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。“杂环烯基”也可以指同时取代环系统的同一碳原子上的两个可取代氢的单个基团(例如羰基)。这样的基团的例子是吡咯烷酮基：
Figure BPA00001186928500133
“杂环烯基烷基(heterocyclenylalkyl)”或“杂环烯基烷基(heterocycloalkenylalkyl)”是指通过上述定义的烷基连接于母核的如上定义的杂环烯基。
“杂烷基”是指含有碳和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中有一个或多个链原子是碳原子以外的原子，例如氮原子、氧原子或硫原子的中的一个或它们的组合，但不存在两个相邻的杂原子。杂烷基链含有2～15个、优选2～10个、更优选2～5个原子(碳原子或杂原子)。例如烷氧基(即-O-烷基或-O-杂烷基)属于杂烷基。杂烷基链可以是直连或支链。优选的支链杂烷基含有一个或两个分支链，优选含有一个分支链。优选的杂烷基是饱和的。不饱和的杂烷基含有一个或多个碳碳双键和/或一个或多个碳碳三键。优选的不饱和杂烷基具有一个或两个双键或一个叁键、更优选一个双键。杂烷基链可以是含有1～4个取代基的不饱和链或饱和链。优选的取代杂烷基是单-、双-、或三-取代基团。杂烷基可以被下列基团取代：低级烷基、卤代烷基、卤原子、羟基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、羧基、单环芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环、氨基、酰氨基(acylamino或amido)、酮、硫代酮、氰基或其任意组合。
应该注意：在本发明所述的含杂原子的环系统中，与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，并且与另一个杂原子相邻的碳原子上没有N或S。因此，例如在下列环中：
Figure BPA00001186928500141
在2位和5位的碳原子不直接连有-OH。
还应该注意：互变异构体例如：
Figure BPA00001186928500142
被认为在本发明的实施方案中是等同的。
“炔基烷基”是指炔基-烷基-，其中炔基和烷基的定义如上所述。优选的炔基烷基含有低级炔基和低级烷基，连接于母核的键通过烷基连接。合适的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
“杂芳基烷基”是指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基的定义如上所述。优选的杂芳基烷基含有低级烷基。合适的芳烷基非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3基甲基。连接于母核的键是通过烷基连接的。
“羟基烷基”是指HO-烷基-，其中烷基的定义如上所述。优选的羟基烷基含有低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中各个基团的定义如上所述。连接于母核的键是通过羰基连接的。优选的酰基含有低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-，其中芳基的定义如上所述。连接于母核的键是羰基连接的。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”或“含氧烷基”是指烷基-O-，其中烷基的定义如上所述。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。连接于母核的键是通过醚氧原子连接的。
“烷氧羰基”类似于“烷氧基羰基”(例如-CO2R)，但烷氧基可以另外含有多醚官能团。
“氧杂炔基”是指通过氧杂炔基的氧原子连接于母核的炔基醚(例如炔丙基氧基)。
“芳氧基”是指芳基-O-，其中芳基的定义如上所述。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。连接于母核的键是通过醚氧原子连接的。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-，其中芳烷基定义如上所述。合适的芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。连接于母核的键是通过醚氧连接的。
“烷硫基”是指烷基-S-，其中烷基的定义如上所述。合适的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。连接于母核的键是通过硫原子连接的。
“芳硫基”是指芳基-S-，其中芳基的定义如上所述。合适的芳硫基非限制性实例巴克苯硫基和萘硫基。连接于母核的键是通过硫原子连接的。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-，其中芳烷基的定义如上所述。合适的芳烷硫基的非限制性实例是苄硫基。连接于母核的键是通过硫原子连接的。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-，合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。连接于母核的键是通过羰基连接的。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-，合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧羰基和萘氧羰基。连接于母核的键是通过羰基连接的。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-，合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例是苄氧羰基。连接于母核的键是通过羰基连接的。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-，优选的基团是那些烷基为低级烷基的基团。连接于母核的键是通过磺酰基连接的。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-，连接于母核的键是通过磺酰基连接的。
术语“取代的”表示在所指定原子上的一个或多个氢被选自所示的基团取代，其条件是，不会超过所指定原子在存在情况下的正常价态，且此取代会产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合，只有在此种组合会产生稳定化合物时才被允许。所谓“稳定化合物”或“稳定结构”是指化合物足够稳定存在，可从反应混合物中进行分离达到有用纯度，以及配制成有效治疗剂。
术语“任选被取代”一词表示用特定基团、原子团或部分基团(moiety)进行的任选取代。
关于化合物的术语“纯化的”、“以纯化形式”或“以分离和纯化形式”，是指该化合物在从合成步骤或天然来源或由天然来源与合成步骤的组合分离后的物理状态。因此，关于化合物的术语“纯化的”、“以纯化形式”或“以分离与纯化形式”，是指该化合物在由本文中所述或本领域技术人员公知的纯化方法获得后的物理状态，其通过本文所述或本领域技术人员公知的标准分析技术鉴定为呈足够的纯度。
还应注意的是，在本文的正文、流程、实施例和表格中，任何具有未满足价键的碳以及杂原子，被假定为具有足够数目的氢原子，以满足该价键。
当化合物中的官能团被称为“被保护的”时，这表示在化合物发生反应时，该基团呈修饰的形式以排除该被保护位置处的不需要的副反应。适宜的保护基将由本领域技术人员参考标准教科书而明了，例如T.W.Greene et al，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或式(I)中出现超过一次时，其在各次出现的定义独立于其在其他各次出现处的定义，除非另有说明。
本发明所用的术语“组合物”是指含有特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合所获得的任何产品。
本发明化合物的前药和溶剂化物在本发明中也予以考虑。关于前药的讨论可参见T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series)和Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。术语“前药”是指在体内转变成式(I)化合物或其可药用盐、水合物或溶剂化物的化合物(例如药物前体)。该转变也可以通过不同机理产生(例如通过代谢或化学过程)，例如通过在血液中水解。前药应用的讨论参见T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
例如，如果式(I)化合物、其可药用盐、水合物或溶剂化物含有羧基官能团，前药可以含有由羧酸的氢原子被取代而形成的酯，其中取代所述氢原子的基团的例子为：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4～9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5～10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3～6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4～7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5～8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3～9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4～10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酰内酯基(4-crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基、吡咯烷基或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，如果式(I)化合物含有醇官能团，前药可以通过醇基团上的氢原子被取代而形成，其中取代所述氢原子的基团的例子为：(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基(succinoyl)、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基--氨基酰基，其中各个α-氨基酰基独立地选自天然L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(其通过半缩醛形式糖的羟基被除去而形成)等。
如果式(I)化合物含有胺官能团，前药可以由该胺基的氢原子被取代而形成，其中取代所述氢原子的基团的例子为：R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R和R’各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基是天然的α-氨基酰基或天然的α-氨基酰基；-C(OH)C(O)OY1，其中Y1是H、(C1-C6)烷基或苄基；-C(OY2)Y3，其中Y2是(C1-C4)烷基，Y3是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或双-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4是H或甲基，Y5是单-N-或双-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基和吡咯烷-1-基等。
一种或多种本发明化合物可以非溶剂化形式以及与可药用溶剂形成溶剂化形式存在，所述溶剂的例子有水、乙醇等，且本发明包含溶剂化与非溶剂化形式两者。“溶剂化物”表示本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。此物理缔合涉及不同程度的离子键与共价键，包括氢键。在某些情况中，溶剂化物能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子被包含在结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”涵盖溶液相与可分离的溶剂化物。合适溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是溶剂分子为H2O的溶剂化物。
一种或多种本发明化合物可任选被转化成溶剂化物。溶剂化物的制备是公知的。因此，例如M.Caira et al，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌剂氟康唑在乙酸乙酯中以及从水中制备溶剂化物。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备记载在E.C.van Tonder et al，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；以及A.L.Bingham et al，Chem.Commun.，603-604(2001)中。一种典型的非限制性方法涉及使本发明化合物在高于环境温度的温度下溶于所需量的期望溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成结晶的速率下冷却，然后通过标准方法分离结晶。分析技术，例如I.R.光谱学，显示溶剂(或水)存在于作为溶剂化物(或水合物)的结晶中。
“有效量”或“治疗有效量”用来描述本发明化合物或组合物的量，该量能有效抑制上述疾病，并因此产生所需的治疗、改善、抑制或预防效果。
式I的化合物可形成盐，这些盐都包括在本发明的范围内。除非另有说明，本文中所指的式I的化合物应理解为包括其盐。在此使用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱盐。此外，当式I的化合物包含碱性部分，例如但不限于吡啶或咪唑，同时还包含酸性部分，例如但不限于羧酸时，可形成两性离子(“内盐”)，并且被包含在本文中使用的术语“盐”内。可药用(即无毒性、生理学上可接受)的盐是优选的，尽管其他盐亦可使用。式I化合物的盐可以通过下述方式形成，例如使式I的化合物与一定量例如等量的酸或碱在介质例如盐会沉淀于其中的介质中或在水性介质中反应，接着冷冻干燥。
代表性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(亦称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，关于通常认为适合与碱性药物化合物形成药学上可使用盐的酸类在例如P.Stahl et al，Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences (1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson et al，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.，在其网站上)中有讨论。其公开内容通过引用包含在本文中。
代表性的碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠、锂及钾盐，碱土金属盐，例如钙与镁盐，与有机碱(例如有机胺类)，例如二环己基胺类、叔丁基胺类形成的盐，以及与氨基酸形成的盐，该氨基酸例如有精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用试剂季铵化，所述试剂的例子如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基及二丁基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基与苯乙基溴化物)及其他。
所有这些酸盐与碱盐都是本发明范围内的可药用盐，且对本发明的目的而言，所有酸与碱盐被认为相当于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的可药用酯包括下列组：(1)通过羟基的酯化所获得的羧酸酯类，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如苯基，其任选被例如卤原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯类，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯类(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯类，及(5)单-、二-或三磷酸酯类。磷酸酯类可进一步被例如C1-20醇或其反应性衍生物，或被2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
式I的化合物及其盐、溶剂化物、酯和前药可以以它们的互变异构形式(例如酰胺或亚氨基醚)存在。所有这样的互变异构形式都视为本发明的一部分。
式(I)的化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。式(I)的化合物所有立体异构形式以及其混合物，包括外消旋混合物，均构成本发明的一部分。此外，本发明包含所有几何与位置异构体。例如，若式I的化合物含有双键或稠合环，则顺式-与反式-形式两者以及其混合物都包含在本发明的范围内。
非对映异构混合物可以其物理化学差异为基础，通过本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱和/或分级结晶，被分离成其单个非对映异构体。对映异构体可通过使对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物而被分离，其方式是与适宜的光学活性化合物(例如手性助剂，例如手性醇或Mosher氏酰氯)反应，分离非对映异构体，然后将单个非对映异构体转化(例如水解)成其相应的纯对映异构体。一些式I的化合物也可为阻转异构体(例如取代的联芳基类)，且被视为本发明的一部分。对映异构体亦可利用手性HPLC柱分离。
式(I)化合物可以以不同的阻转异构体形式存在，所有这些形式均包括在本发明的范围内。例如化合物的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式均包括在本发明范围内。
本发明的化合物(包括该化合物的盐、溶剂化物、水合物、酯及前药以及前药的盐、溶剂化物及酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如由于不同取代基上的不对称碳所致而存在，包括对映异构体形式(其甚至可在缺乏不对称碳时存在)、旋转异构形式、阻转异构体及非对映异构形式，均涵盖在本发明的范围内，位置异构体(例如4-吡啶基与3-吡啶基)也如此。(例如，若式(I)的化合物含有双键或稠合环，则顺式-与反式-形式以及其混合物都包含在本发明的范围内。同样，例如，酮-醇和亚胺-烯胺形式均包括在本发明范围内)。本发明化合物的单个立体异构体可例如基本上不含其他异构体，或可例如经混合成为外消旋物，或与所有其他或其他选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或R构型。“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等术语的使用，同样地适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂化物、酯及前药。
本发明亦包含同位素标记的本发明化合物，其除了一个或多个原子被具有原子质量或质量数不同于通常天然所发现的原子质量或质量数的原子所取代之外，与本文所述的化合物相同。可以包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
某些同位素标记的式(I)化合物(例如用3H与14C标记的)可用于化合物和/或底物组织分布检测中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特别优选的，因其易于制备与检测。并且，用较重质同位素例如氘(即2H)取代，可提供由于较大的代谢稳定性(例如，增加体内半衰期或降低剂量需求)所产生的某些治疗益处，因此在某些情况中可能是优选的。同位素标记的式(I)化合物一般可按照类似下文流程和/或实施例中所公开的程序制备，其方式是以适宜的同位素标记的试剂取代未进行同位素标记的试剂。
式(I)化合物的多晶型物，以及式(I)化合物的盐、溶剂化物、水合物、酯及前药的多晶型物，也包含于本发明中。
如本文所述，通过施与具体的化合物或药物组合物改善具体疾病症状是指与施与所述化合物有关或因施与所述化合物而引起的症状减轻，这种减轻可以是永久或临时的，也可以是持久或暂时的。
在本文使用的术语中，IC50是指在测定反应的检测中对最大反应例如调控CDK-2激酶活性抑制50％时具体测试化合物的含量、浓度或剂量。
本文使用的术语EC50是指在由具体测试化合物诱导、引起或加强的具体反应中显示剂量依赖性反应达50％最大表达时具体测试化合物的剂量、浓度或用量。
本文的氨基酸残基可以是L-或D-型。天然产生的氨基酸残基通常是L型。当没有具体说明时，氨基酸残基是L型。本文使用的术语“氨基酸”是指α-氨基酸，其是外消旋或者是D-或L-型。在氨基酸名称之前的标记“d”(例如dAla、dSer和dVal等)是指氨基酸的D-异构体。在氨基酸名称之前的标记“dl”(例如dlpip)是指氨基氮的L-和D-异构体的混合物。应该理解，本发明化合物的手性中心可以在体内进行差向异构反应。这样，本领域技术人员可以认识到：当化合物以(R)构型给药时，对于在体内进行差向异构化的化合物，其等同于以(S)构型化合物给药。
本文所用的术语中，“基本上纯”是指当本领域技术人员以标准分析方法例如薄层色谱(TLC)、凝胶电泳、高压液相(HPLC)和质谱(MS)确定物质的纯度时所述物质不含有容易检测的杂质，或者是指其纯度足够纯从而进行进一步的纯化也不会检测出能够改变该物质的理化性质例如酶活性和生物活性。产生基本上上纯的化合物的纯化方法是本领域技术人员已知的。然而，基本上纯的化合物可以是立体异构体的混合物，在此情况下，进一步的纯化可能增加化合物的特定活性。
术语“纯化”、纯化(纯净)形式”或“分离和纯化形式”用于化合物是指所述化合物从合成方法或天然来源或其结合被分离后的物理状态。因此术语“纯化”、纯化(纯净)形式”或“分离和纯化形式”用于化合物是指由纯化方法或本文描述的方法或本领域技术人员公知的方法获得之后的所述化合物的物理状态，其通过本文描述的标准分析技术或者本领域技术人员公知的技术表明具有足够的纯度。
本文使用的术语中，“卤代烷氧基”是指RO-，其中R是卤代烷基。
本文使用的术语中，“杂环烷基氧基”是指RO-，其中R是杂环烷基。“杂芳氧基”是指RO-，其中R是杂芳基。
本文使用的术语中，“取代烷基”、“取代烯基”、“取代炔基”、“取代环烷基”、“取代环烯基”、“取代环炔基”、“取代芳基”、“取代杂芳基”、“取代杂环烷基”、“取代亚烷基”、“取代亚烯基”、“取代亚炔基”、“取代亚环烷基”、“取代亚环烯基”、“取代亚环炔基”、“取代亚芳基”、“取代亚杂芳基”和“取代亚杂环烷基”分别指烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚环烯基、亚环炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环烷基被一个或多个取代基所取代，在某些方案中，取代基为一个、两个、三个或四个，其中取代基如本文中所定义，例如在一个方案中，取代基选自Q1。
在本文使用的术语中，“酰胺基”是指二价基团-C(O)NH-。“硫代酰胺基”是指二价基团-C(S)NH-。“氧酰胺基”是指二价基团-OC(O)NH-。“硫酰胺基”是指二价基团-SC(O)NH-。“二硫酰胺”是指二价基团-SC(S)NH-。“脲基”是指二价基团-HNC(O)NH-。“硫代脲基”是指二价基团-HNC(S)NH-。
当给定取代基(例如卤代烷基)的数目未指明时，可以存在一个或多个取代基。例如“卤代烷基”可以含有一个或多个相同或不同的卤原子。在另一个例子中，“C1-3烷氧苯基”可以包括一个或多个相同或不同的含有1、2或3个碳原子的烷氧基。
在本文使用的术语中，除非另有说明，任何保护基团、氨基酸或其它化合物的缩写与通常使用一致、属于公知的缩写或IUPAC-IUBCommission on Biochemical Nomenclature(参见(1972)Biochem.11：942-944)。本文使用的某些缩写将在下文中列明。
B.化合物
在一个实施方案中，用于本发明组合物和方法中的化合物具有式I结构，其中变量如下所述。这些实施方案的所有组合均在本发明公开的范围内。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物：
式(I)
或其可药用盐、溶剂化物、酯、前药和立体异构体，其中R3、R5、R6和R7各自独立地选择，
其中：
R3是氢原子、烷基、环烷基、环烯基、炔基、三氟烷基、二氟烷基、一氟烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤原子、氰基、-O-三卤代烷基、NR8R9、CO2R8、CONR8R9、-OR8、-SR8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-NR8COR9或NR8CONR8R9，其中各所述烷基、环烷基、环烯基、炔基、三氟烷基、二氟烷基、一氟烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基可以是未被取代的或被一个或多个独立选自下列的基团所取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烯基、环烯基、杂环烯基、卤原子、三卤代烷基、烷氧基、羟基烷基、三卤代烷氧基和CN；
R5和R7各自选自：氢原子、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烷基烯基、环烯基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、芳烷基、芳基烯基、杂环烷基烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烯基、杂环烯基烯基、-S-杂环基、-S-氨基烷基、-S-杂环烯基、NR8R9、NR8COR9、NR8SO2R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、CH2OR8、OR8、SR8和SO2R8，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烷基烯基、环烯基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、芳烷基、芳基烯基、杂环烷基烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烯基、杂环烯基烯基、-S-杂环烷基和-S-杂环烯基可以是未被取代的或被至少一个相同或不同的独立选自下列的基团所取代：卤原子、烷基、三卤代烷基、烯基、二卤代烷基、单卤代烷基、羟基烷基、OR8、-O、NR8R9、SR8、SO2R9、CN、SO2NR8R9和NO2；
R6是氢原子、卤原子、三卤代烷基、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、杂芳基烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、NR8R9、NR8COR9、NR8SO2R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、CH2OR8、OR8、SR8或SO2R8，其中各所述烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、杂芳基烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、环烯基烷基和环烷基烷基可以是未被取代的或被一个或者多个独立选自下列的基团所取代：卤原子、烷基、环烷基、三卤代烷基、OR8、CN、NR8R9、CO2R8、CONR8R9、-SR8、SO2R8、SO2NR8R9、NO2、NR8SO2R9、NR8COR9和NR8CONR8R9；
R8和R9独立地选自氢原子、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烯基烯基、杂环烯基、杂环烷基、杂环烯基烷基、杂环烯基烯基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基，其中各所述烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烯基烯基、杂环烯基、杂环烷基、杂环烯基烷基、杂环烯基烯基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基可以是未被取代的或被至少一个相同或不同的独立选自下列的基团所取代：卤原子、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、三卤代烷基、CN、羟基、烷氧基和NO2。
在一个实施方案中，R3选自杂芳基、烷基、卤原子和环烷基，其中所述杂芳基可以是未取代的或者被烷基取代。
在另一个实施方案中，R3是
Figure BPA00001186928500251
在又另一个实施方案中，R3是
Figure BPA00001186928500252
在另一个实施方案中，R3是乙基。
在又另一个实施方案中，R3是环丙基。
在再另一个实施方案中，R3是溴。
在另一个实施方案中，R5选自杂环烷基、芳基、
Figure BPA00001186928500253
其中所述杂环烷基可以是未取代的或者被羟基烷基取代，所述芳基是未被取代的或被卤原子取代。
在另一个实施方案中，R5是
Figure BPA00001186928500255
在还另一个实施方案中，R5是
Figure BPA00001186928500261
在另一个实施方案中，R6是卤原子或(C1-C6)烷基。
在又另一个实施方案中，R6是溴、甲基或乙基。
在另一个实施方案中，R7是-NHR8，其中R8选自氢原子、杂芳基和杂芳基烷基。其中所述杂芳基烷基可以是未被取代的或被一个或多个独立选自下列的基团所取代：羟基、氧代基(oxo)、烷基和烷氧基，所述杂芳基可以是未被取代的或被烷基取代。
在另一个实施方案中，R8是
Figure BPA00001186928500262
在又另一个实施方案中，R8是
Figure BPA00001186928500263
在还另一个实施方案中，R8是
Figure BPA00001186928500264
在又另一个实施方案中，R8是
Figure BPA00001186928500265
在另一个实施方案中，化合物具有下式：
Figure BPA00001186928500266
或其可药用盐、溶剂化物、酯、前药和立体异构体，其中R3、R5、R6和R7各自独立地选择，
其中：
R3选自杂芳基、烷基、卤原子和环烷基，其中所述杂芳基可以是未取代的或者被烷基取代；
R5选自杂环烷基、芳基、
Figure BPA00001186928500271
其中所述杂环烷基可以是未取代的或者被羟基烷基所取代，所述芳基可以是未取代的或者被卤原子所取代；
R6是卤原子或(C1-C6)烷基；
R8选自氢原子、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述杂芳基烷基可以是未被取代的或被一个或多个独立选自下列的基团所取代：羟基、氧代基、烷基和烷氧基，所述杂芳基可以是未取代的或者被烷基所取代。
在另一个实施方案中，化合物具有下式：
或其可药用盐、溶剂化物、酯、前药和立体异构体，其中R3，R5，R6和R7各自独立地选择，
其中：
R3选自
Figure BPA00001186928500273
乙基、环丙基和溴；
R5选自苯基
Figure BPA00001186928500274
Figure BPA00001186928500281
其中所述苯基可以是未取代的或者被氟取代；
R6是溴、甲基或乙基；
R8是氢，
Figure BPA00001186928500282
Figure BPA00001186928500283
式I化合物的非限制性实例包括：
Figure BPA00001186928500284
或其可药用盐、溶剂化物或酯。
在一个实施方案中，药物组合物含有式I化合物和可药用载体。
在另一个实施方案中，药物组合物含有配制成单剂量形式给药的式I化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗CDK-2介导的疾病的药物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防或改善疾病或病症的症状的方法，所述疾病或病症是受CDK-2调节或者以其它方式受CDK-2影响，该方法包括对有需要的患者给予有效量的式I化合物或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗CHK-1介导的疾病的药物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防或改善疾病或病症的一种或多种症状的方法，所述疾病或病症受CHK-1调节或以其它方式受CHK-1影响，所述方法包括对需要的患者给予有效量的式I化合物或其可药用盐。
在另一个实施方案中，所治疗的疾病或病症选自炎性疾病、神经变性疾病、癌症和糖尿病。
在另一个实施方案中，所治疗的疾病是炎性疾病，其选自急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、变态反应和急性呼吸窘迫综合征。
在另一个实施方案中，所治疗的疾病是神经变性疾病，其选自急性阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血和其它神经变性疾病。
在另一个实施方案中，所治疗的疾病是糖尿病(diabetes)，其选自糖尿病(diabetes mellitus)和尿崩症。
在另一个实施方案中，所治疗的糖尿病选自I型糖尿病和II型糖尿病。
在另一个实施方案中，所治疗的疾病是癌症，其选自膀胱肿瘤、乳腺肿瘤(包括BRCA-突变乳腺癌)、结肠直肠肿瘤、结肠肿瘤、肾肿瘤、肝肿瘤、肺肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、食道癌、膀胱癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，所述皮肤癌包括鳞状上皮细胞癌；
白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(“CLL”)、急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓异常增生综合征和前髓细胞性白血病；
B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、多毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和Burkett′s淋巴瘤；
纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；
头颈瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤；
星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、恶性神经胶质瘤、星细胞瘤、肝细胞癌、胃肠间质瘤(“GIST”，gastrointestinal stromal tumors)和神经鞘瘤；
黑色素瘤、多发性骨髓瘤、精原细胞瘤、畸胎癌，骨肉瘤、着色性干皮病(xenoderoma pigmentosum)、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌症和卡波西肉瘤。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗哺乳动物中与依赖于细胞周期的蛋白激酶有关的一种或多种疾病的方法，包括：对所述哺乳动物给予一定量的第一种化合物和一定量的第二种化合物，其中所述第一种化合物为式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药，所述第二种化合物为抗癌剂；
其中第一种化合物和第二种化合物的用量导致治疗效果。
在另一种实施方案中，本发明涉及一种治疗方法，包括对哺乳动物给予一定量的第一种化合物和一定量的第二种化合物，还包括放射疗法，其中所述第一种化合物为为式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药，所述第二种化合物为抗癌剂。
在另一种实施方案中，所述抗癌剂选自细胞生长抑制剂、细胞生长抑制剂、顺铂(cisplatin)、阿霉素(doxorubicin)、多西它赛(taxotere)、紫衫醇(taxol)、依托泊苷、伊立替康(irinotecan)、伊立替康(camptostar)、拓扑替康(topotecan)、紫衫醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、埃坡霉素类(epothilones)、他莫西芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤(methoxtrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、环磷酰胺(环phosphamide)、SCH 66336、R115777、L778、123、BMS 214662、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、EGFR抗体、格列卫(Gleevec)、intron、ara-C、阿霉素(adriamycin)、环磷酰胺(cytoxan)、吉西他滨(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥(Uracil mustard)、氮芥(Chlormethine)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、苯丙氨酸氮芥(Melphalan)、氯氨布西(Chlorambucil)、派泊溴烷(Pipobroman)、曲他胺(Triethylenemelamine)、塞替派(Triethylenethiophosphoramine)、白消安(Busulfan)、卡莫司汀(Carmustine)、罗氮芥(Lomustine)、链脲霉素(Streptozocin)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine)、6-硫代鸟嘌呤(6-Thioguanine)、磷酸氟达拉滨(Fludarabine phosphate)、奥沙利铂(oxaliplatin)、亚叶酸、奥沙利铂(ELOXATIN)TM、喷托他丁(Pentostatine)、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、博来霉素(Bleomycin)、放线菌素D(Dactinomycin)、柔红霉素(Daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、表阿霉素(Epirubicin)、去甲柔毛霉素(Idarubicin)、光辉霉素(Mithramycin)、去氧助间型霉素(Deoxycoformycin)、丝裂霉素-C(Mitomycin-C)、L-天门冬酰胺酶(L-Asparaginase)、替尼泊苷17α-炔雌醇(Teniposide 17α-Ethinylestradiol)、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睾酮(Testosterone)、泼尼松(Prednisone)、氟羟甲睾酮(Fluoxymesterone)、羟甲雄酮丙酸酯(Dromostanolone propionate)、睾内酯(Testolactone)、醋酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、甲基泼尼松龙(甲基prednisolone)、甲睾酮(甲基testosterone)、泼尼松龙(Prednisolone)、去炎松(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羟孕酮(羟基progesterone)、氨鲁米特(氨基glutethimide)、雌莫司汀(Estramustine)、醋酸甲羟孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、醋酸亮丙瑞林(Leuprolide)、氟利坦(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、性瑞林(goserelin)、顺铂、卡铂(Carboplatin)、羟基脲(羟基urea)、胺苯吖啶(Amsacrine)、甲基苄肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪唑(Levamisole)、Navelbene、阿那曲唑(Anastrazole)、来曲唑(Letrazole)、卡培他滨(Capecitabine)、Reloxafine、着洛西芬(Droloxafine)、六甲密胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦斯丁(Avastin)、赫赛汀(herceptin)、百克沙(Bexxar)、万珂(Velcade)、泽娃灵(Zevalin)、Trisenox、希罗达(Xeloda)、长春瑞宾(Vinorelbine)、泊非霉素(Porfimer)、爱必妥(Erbitux)、Liposomal、塞替哌(Thiotepa)、六甲密胺(Altretamine)、苯丙氨酸氮芥、司徒曼布(Trastuzumab)、来曲唑(Lerozole)、氟维司群(Fulvestran)、依西美坦(Exemestane)、氟维司群、异环磷酰胺(Ifosfomide)、利妥希玛(Rituximab)、C225、人源化抗淋巴细胞单克隆抗体(Campath)、克罗拉滨(Clofarabin)、克拉屈滨(cladribine)、aphidicolon、单克隆抗体IDEC-C2B8[利妥昔单抗(rituxan)]、索坦(sunitinib)、达沙替尼(dasatinib)、替扎他滨(tezacitabine)、Sml1、氟达拉滨、喷托他丁(pentostatin)、非洛地平+雷米普利(triapine)、didox、trimidox、amidox、3-AP和MDL-101、731。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物含有治疗有效量的至少一种式I化合物、其可药用盐、溶剂化物、酯或前药、和至少一种可药用载体。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物含有式I化合物、其可药用盐、溶剂化物、酯或前药，另外含有一种或多种抗癌剂，所述抗癌剂选自：顺铂、阿霉素(doxorubicin)、多西它赛(taxotere)、紫衫醇(紫杉醇)、依托泊苷、伊立替康(irinotecan)、伊立替康(camptostar)、拓扑替康、紫衫醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、埃坡霉素类、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺(cyclophosphamide)、SCH 66336、R115777、L778、123、BMS 214662、易瑞沙、特罗凯、EGFR的抗体、格列卫、intron、ara-C、阿霉素(adriamycin)、环磷酰胺(cytoxan)、吉西他滨、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、氯氨布西、派泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、罗氮芥、链脲霉素、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂(oxaliplatin)、亚叶酸(leucovirin)、奥沙利铂(ELOXATIN)TM、喷托他丁(Pentostatine)、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素(doxorubicin)、表阿霉素、去甲柔毛霉素、光辉霉素、去氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天门冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮(氟羟甲睾酮)、羟甲雄酮丙酸酯、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲基泼尼松龙、甲睾酮、泼尼松龙、去炎松、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、醋酸亮丙瑞林、氟利坦、托瑞米芬、性瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、胺苯吖啶、甲基苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本(Navelbene)、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、Reloxafine、着洛西芬、六甲密胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦斯丁、赫赛汀、百克沙、万珂、泽娃灵、Trisenox、希罗达、长春瑞宾、泊非霉素、爱必妥、Liposomal、塞替哌、六甲密胺(Altretamine)、苯丙氨酸氮芥、司徒曼布、来曲唑、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥希玛(Rituximab)、C225、人源化抗淋巴细胞单克隆抗体、克罗拉滨、克拉屈滨、aphidicolon、单克隆抗体IDEC-C2B8(利妥昔单抗)、sunitinib、达沙替尼、替扎他滨、Sml1、氟达拉滨、喷托他丁(pentostatin)、非洛地平+雷米普利、didox、trimidox、amidox、3-AP和MDL-101、731。
在另一个实施方案中，本发明提供一种抑制患者中一种或多种依赖于细胞周期蛋白的激酶的方法，该方法包括对患者给予治疗有效量的药物组合物，该组合物含有治疗有效量的至少一种式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药、和至少一种可药用载体。
在另一个实施方案中，本发明提供抑制患者中一种或多种限制点激酶(Checkpoint kinase)的方法，该方法包括对患者给予治疗有效量的药物组合物，所述组合物含有治疗有效量的至少一种式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药、和至少一种可药用载体。
本发明提供通过抑制一种或多种激酶来治疗一种或多种疾病的方法，其中所述激酶选自依赖于细胞周期蛋白的激酶、限制点激酶、酪氨酸激酶和Pim-1激酶，所述方法包括对需要这种治疗的患者给予治疗有效量的至少一种式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药。
在另一个实施方案中，式I化合物为纯化形式。
C.化合物的制备
本文描述的化合物可以市售获得，也可以使用市售原料和市售试剂按照下述常规方法合成得到。例如，应用下述化学流程可以制备化合物：
R5是C-连接取代基的式I化合物(例如化合物1a)可以按照流程1所示以2-氟-5-氨基吡唑(J.杂cyclic Chem.1978，15，1447.和Tetrahedron Letters 1979，34，3179.)和相应的β-酮酯制备得到：
流程1
Figure BPA00001186928500341
R5是N-连接取代基的式I化合物(例如化合物1b)可以使用2-氟-5-氨基吡唑与合适的取代丙二酸二甲酯为原料按照流程2所示方式制备得到：
流程2
Figure BPA00001186928500342
本文描述的化合物可从反应混合物中分离，并进一步通过例如柱色谱、高压液相色谱或重结晶等方法纯化。本领域技术人员能理解，所述结构化合物的其它合成方法对本领域技术人员而言也是显而易见的。另外，还可以改变反应次序进行各种合成步骤以得到所需要的化合物。在合成本文描述的化合物时所使用的合成化学转化以及保护基团方法学(保护和脱保护)在本领域中是已知的，包括例如在R.Larock、Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.，John Wiley和Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser和Fieser′sReagents for Organic Synthesis，John Wiley和Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley和Sons (1995)及其后来的版本中所记载的方法。
本发明化合物具有药理学特性；具体而言，式I化合物可以作为蛋白激酶抑制剂，例如用作依赖于细胞周期蛋白的激酶、限制点激酶、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)和糖原合酶激酶3(GSK3beta)等激酶的抑制剂。依赖于细胞周期蛋白的激酶(CDKs)包括例如CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7和CDK8。一种限制点激酶的例子是CHK-1。新的式I化合物被认为能用于治疗增生性疾病，例如治疗癌症、自身免疫性疾病、病毒病、真菌病、神经障碍/神经变性疾病、关节炎、炎症、抗增殖病(例如眼睛视网膜病)、神经元病、秃头病和心血管病。许多这种疾病在之前引用的U.S.6,413,974中列出，该文献公开的内容在此引入作为参考。
更具体而言，式I化合物可以用于治疗多种癌症，包括(但不限于)下列：癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌包括小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌包括鳞状上皮细胞癌；淋巴系造血肿瘤(hematopoietic tumors of lymphoid lineage)，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、多毛细胞淋巴瘤和Burkett′s淋巴瘤；
骨髓系造血肿瘤(hematopoietic tumors of myeloid lineage)，包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓异常增生综合征和前髓细胞性白血病；
间充质来源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；
中枢和周围神经系统瘤，包括星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和
其它肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌，骨肉瘤、着色性干皮病(xenoderoma pigmentosum)、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌症和卡波西肉瘤。
由于CDKs通常在调节细胞增生中具有关键作用，其抑制剂能用作可逆性细胞生长抑制剂以用于治疗以非正常细胞增生为特征的任何疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、神经纤维瘤病、动脉硬化症、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球性肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎性肠病、移植排斥、内毒素休克和真菌感染。
一系列限制点监控基因的完整性，当感觉到DNA损害时，这些“DNA损害限制点”在阻断G1和G2期细胞周期进程，并延缓整个S期进程。这种作用使DNA能够在基因组复制之前修复程序以完成它们的任务，并且随后这些基因物质被分离进入到新的子细胞。已经显示CHK1的失活将来自DNA损害感觉络合物(sensory complex)的信号转导为抑制细胞周期蛋白B/Cdc2激酶的活性，从而促进有丝分裂启动，同时取消因抗癌剂或内源性DNA损害造成的DNA损害所诱导的G.sub.2捕获(arrest)，还导致所得到的限制点缺陷细胞的优先死亡。参见例如Peng etal.，Science，277，1501-1505(1997)；Sanchez et al.，Science，277，1497-1501(1997)，Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Weinert，Science，277，1450-1451(1997)；Walworth et al.，Nature，363，368-371(1993)；and AI-Khodairy et al.，Molec.Biol.Cell.，5，147-160(1994).
选择性操纵癌细胞中的限制点控制能够使癌症化疗和放疗广泛应用，另外还可以提供人癌症“基因组不稳定性”的共同特性以用作破坏癌细胞的选择性基础。多种因素将CHK1作为DNA损害限制点控制的关键标靶。这种抑制剂和功能相关激酶(例如CDS1/CHK2，一种被最近被发现与CHK1合作调控S期进程的激酶(参见Zeng et al.，Nature，395，507-510(1998)；Matsuoka，Science，282，1893-1897(1998))的阐明能够提供治疗癌症的有价值的新治疗途径。
式I化合物还可用于治疗阿尔茨海默病，最近的发现表明CDK5参与tau蛋白的磷酸化(J.Biochem，(1995)117，741-749)。
式I化合物可以诱导或抑制凋亡，在许多人疾病中，凋亡反应是异常的。作为凋亡的调节剂，式I化合物能够用于治疗癌症(包括但不限于上述提到的癌症类型)、病毒感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、新培斯病毒和腺病毒)，预防HIV感染个体的AIDS发展、自身免疫性疾病(包括但不限于系统性红斑狼疮、自身免疫介导的肾小球性肾炎、风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病和自身免疫糖尿病)，神经变性疾病(包括但不限于阿尔茨海默病、AIDS相关性痴呆、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、视网膜色素变性、脊髓性肌萎缩和小脑变性)、骨髓异常增生综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗死有关的缺血性损伤、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉硬化症、毒素引起的或与酒精有关的肝脏疾病、血液病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)，肌骨骼系统的退行性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊性纤维病、多发性硬化症、肾脏疾病和癌症疼痛。
作为CDKs的抑制剂，式I化合物能够调控细胞RNA和DNA合成水平，因此这些试剂能够用于治疗病毒感染(包括但不限于HIV、人乳头瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、新培斯病毒和腺病毒)。
式I化合物还可用于癌症的化学预防。化学预防的定义是：通过阻断起始突变或阻断已经遭受损伤的癌前期细胞的进展来抑制侵袭性癌症、或者抑制肿瘤复发。
式I化合物还可用于抑制肿瘤血管生成和肿瘤转移。
式I化合物还可用作其它蛋白激酶的抑制剂，所述其它蛋白激酶的例子为：蛋白激酶C、her2、raf 1、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、PI3激酶、wee1激酶、Src和Abl，因此能够有效地治疗与其它蛋白激酶相关的疾病。
因此，本发明的另一方面是治疗患有与CDK类相关的疾病或病症的哺乳动物(例如人)的方法，其通过对所述哺乳动物给予治疗有效量的至少一种式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明化合物还可与一种或多种抗癌治疗例如放疗和/或一种或多种抗癌剂联合使用，所述抗癌剂选自：细胞生长抑制剂、细胞毒试剂(例如但不限于DNA相互作用试剂(例如顺铂或阿霉素；紫杉烷类(例如多西它赛(taxotere)、紫杉醇)；拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷)；拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康(irinotecan)(or CPT-11)，伊立替康(camptostar)或拓扑替康)；微管蛋白相互作用试剂(例如紫衫醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)或埃坡霉素类)；激素类(例如它莫西芬(tamoxifen))；胸苷酸合成酶(thymidilate synthase)抑制剂(例如5-氟尿嘧啶)；抗代谢物(例如methoxtrexate)；烷基化试剂(例如替莫唑胺(TEMODARTM，来自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)，环膦酰胺)；法呢基蛋白转移酶(Farnesyl protein transferase)抑制剂(例如，SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺或SCH 66336，来自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)，tipifarnib(
Figure BPA00001186928500381
或R115777，来自Janssen Pharmaceuticals)，L778，123(法呢基蛋白转移酶抑制剂，来自Merck & Company，Whitehouse Station，New Jersey)，BMS 214662(法呢基蛋白转移酶抑制剂，来自Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals，Princeton，New Jersey)；信号传导抑制剂(例如，易瑞沙(来自Astra Zeneca Pharmaceuticals，英格兰)，特罗凯(EGFR激酶抑制剂)，EGFR抗体(例如C225)，格列卫TM(C-abl激酶抑制剂，来自Novartis Pharmaceuticals，East Hanover，New Jersey)；干扰素类，例如intron(来自Schering-Plough Corporation)，Peg-Intron(来自Schering-Plough Corporation)；激素治疗联合；芳化酶联合；ara-C、阿霉素(adriamycin)、环磷酰胺(cytoxan)和吉西他汀(gemcitabine)。
其它抗癌(也被称为抗肿瘤)试剂包括但不限于：尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、氯氨布西、派泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、罗氮芥、链脲霉素、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铂(oxaliplatin)(ELOXATINTM，来自Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals，法国)、喷托他丁(Pentostatine)、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素(doxorubicin)、表阿霉素、去甲柔毛霉素、光辉霉素、去氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天门冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、羟甲雄酮丙酸酯、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲基泼尼松龙、甲睾酮、泼尼松龙、去炎松、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、醋酸亮丙瑞林、氟利坦、托瑞米芬、性瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、胺苯吖啶、甲基苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、Reloxafine、着洛西芬、或六甲密胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦斯丁、赫赛汀、百克沙、万珂、泽娃灵、Trisenox、希罗达、长春瑞宾、泊非霉素、爱必妥、Liposomal、塞替哌、六甲密胺(Altretamine)、苯丙氨酸氮芥、司徒曼布、来曲唑、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥希玛(Rituximab)、C225、人源化抗淋巴细胞单克隆抗体、克罗拉滨、克拉屈滨、aphidicolon、单克隆抗体IDEC-C2B8(利妥昔单抗)、sunitinib、达沙替尼、替扎他滨、Sml1、氟达拉滨、喷托他丁(pentostatin)、非洛地平+雷米普利、didox、trimidox、amidox、3-AP和MDL-101、731。
当以联合治疗给予需要这种治疗的患者时，联合的治疗试剂或含有这些治疗试剂的一种或多种药物组合物可以按照任意顺序给药，例如相继、一并、一起或同时给药等。在这样的联合治疗中，各种活性成分的用量可以是不同用量(不同剂量)或相同用量(相同剂量)。因此，以非限制性举例说明的目的来说，式I化合物和另外的治疗试剂可以按固定用量(剂量)按照单个剂量单位(例如胶囊、片剂等)形式存在。含有固定用量的两种不同的活性化合物的口服用单个剂量单位的商业实例是(可来自Merck Schering-Plough Pharmaceuticals，Kenilworth，New Jersey)。
如果按照固定剂量配制，这样的联合产品使用本文描述剂量范围的本发明化合物和在剂量范围内的其它可药用活性试剂或治疗。例如，CDC2抑制剂olomucine已经被发现与已知的细胞毒试剂对于诱导凋亡具有协同作用(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。当联合配制不合适时，式I化合物还可以与已知的抗癌症或细胞毒试剂相继给药；式I化合物可以在给药已知的抗癌症或细胞毒试剂之前或之后给药。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂黄酮吡醇(flavopiridol)的细胞毒活性因与抗癌剂相继给药而受影响(Cancer Research，(1997)57，3375)。这些技术属于本领域技术人员和临床医生的知识范围。
因此，一方面，本发明包括联合治疗，所述联合治疗包括：一定量的至少一种式I化合物或其可药用盐或溶剂化物和一定量的一种或多种抗癌治疗和上述抗癌剂，其中化合物/治疗的用量产生需要的治疗效果。
本发明化合物的药理学性质可以被许多药理学测试确认。
本发明还涉及药物组合物，其含有：至少一种式I化合物或所述化合物可药用盐或溶剂化物和至少一种可药用载体。
D.药物组合物的配制
本发明的药物组合物含有存在于可药用载体中的治疗有效量的一种或多种用于预防、治疗或改善与CDK-2或CHK-1有关的疾病或病症的一种或多种症状的本发明化合物。与CDK-2或CHK-1有关的疾病或病症包括但不限于：炎性疾病、神经变性疾病、癌症和糖尿病。适合用于施用本发明化合物的可药用载体包括本领域技术人员已知的适合于具体给药模式的任何载体。
另外，所述化合物可以作为单独的活性成分配制在组合物中，也可与其它活性成分联合。
所述组合物含有一种或多种本发明的化合物。在一个实施方案中，所述化合物配制成合适的药物制剂例如溶液剂、混悬剂、片剂、可分散片剂、丸剂、胶囊、粉剂、持续释放制剂或酏剂，所述药物制剂可以是口服或存在于无菌溶液或悬浮液中用于胃肠外给药，以及透皮贴剂和干粉吸入剂。在一个实施方案中，上述药物组合物按照本领域技术人员公知的技术和步骤配制成药物组合物(参见例如Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，Fourth Edition 1985，126)。
在组合物中，有效浓度的一种或多种化合物或其可药用衍生物与合适的可药用载体混合。该化合物可以在上述配制之前被衍生为相应的盐、酯、烯醇醚或酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、水合物或前药。所述化合物在组合物中的浓度能够在给药时有效地给予一定量以治疗、预防或改善疾病或病症的一种或多种症状，所述疾病或病症与CDK-2或CHK-1活性相关或与CDK-2或CHK-1活性有联系。
在一个实施方案中，组合物配制成单剂量给药形式。为了配制组合物，将化合物溶解、悬浮、分散或以其它方式与选择的载体以有效的浓度混合从而使所处理的疾病或病症状况被缓解、预防或者其一种或多种症状被改善。
活性化合物被包含在可药用载体中，其用量足以对所处理的患者发挥治疗上有用的效果并且没有不需要的副作用。治疗有效浓度可以通过本文描述的体内和体外系统的测试实验确定，然后将该浓度外推获得对于人的剂量。
活性化合物在药物组合物中的浓度将取决于活性化合物的吸收、失活和排泄速率、化合物的理化性质、给药进度、给药量以及本领域技术人员已知的其它因素。例如，给药的量足以改善本文所述的与CDK-2或CHK-1有关的疾病或者与CDK-2或CHK-1有联系的疾病的一种或多种症状。
在一个实施方案中，治疗有效量所产生的活性成分的血浆浓度应该为约0.1ng/ml～约50-100μg/ml。在另一个实施方案中，药物组合物应该提供的剂量为约0.001mg～约2000mg/公斤体重/天。制备的药物剂量单位形式提供约0.01mg、0.1mg或1mg～约500mg、1000mg或2000mg活性成分或必要组分的组合/剂量单位形式，在一个实施方案中提供约10mg～约500mg活性成分或必要组分的组合/剂量单位形式。
活性成分可以一次性给药，或者分成一些小剂量以一定的间隔时间给药。应该理解，治疗的精确剂量、持续时间是要治疗的疾病的一个起作用的因素，其可以通过已知测试方案实验性确定或者由体内和体外测试数据外推确定。应该注意：浓度和剂量值也可以根据所要缓解的病症的严重性不同而变化。还应该理解：根据个体需要、给药人员或监督给药人员的职业判断随时调整，本文所述的浓度范围仅仅是举例性的，并不限制请求保护的组合物的范围和实践。
如果组合物显示没有足够的溶解性，可以应用使化合物增加溶解度的方法。这些方法是本领域技术人员已知的，包括但不限于应用助溶剂例如二甲亚砜(DMSO)、表面活性剂例如
Figure BPA00001186928500411
或溶解于碳酸氢钠水溶液中。化合物的衍生物例如化合物的前药也可以用于配制有效的药物组合物。
混合或添加化合物后得到的混合物可以是溶液、悬浮液或乳液等。所得到的混合物形式取决于许多因素，包括给药模式、化合物在所选载体或赋形剂中的溶解度。有效浓度足以改善所治疗的疾病、病症(disorder)或状况(condition)的症状，并可以通过实验确定。
给予人或动物该药物组合物的形式为含有合适量化合物或其可药用衍生物的单位剂量剂型，例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、无菌胃肠外给药溶液或混悬液、口服溶液或混悬液、和油-水乳液。在一个实施方案中，可药用治疗活性化合物及其衍生物以单位剂量剂型或多剂量剂型配制和给药。本文所述的单位剂量剂型是指适合于人或动物的物理分散单位并且单独包装，这对本领域技术人员而言是已知的。各个单位剂量含有产生所需的治疗效果的预定量的治疗活性化合物、和所需的可药用载体、赋形剂或稀释剂。单位剂量剂型的实例包括安瓿、注射器和单个包装的片剂或胶囊。单位剂量剂型也可以分批或分多次给药。多剂量剂型是在单个容器中包装多个相同的单位剂量剂型以隔离的单位剂量剂型给药。多剂量剂型的实例包括小瓶、片剂或胶囊瓶或者品脱或加仑瓶。因此，多剂量剂型是多个单位剂量剂型非隔离性包装在一起。
液体可药用给药组合物可以通过例如下列方法制备：将上述活性化合物和任选的可药用辅料在载体例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、二醇类和乙醇等中混合形成溶液或混悬液。如果需要，给药的组合物还可以含有少量非毒性辅助物质例如润湿剂、乳化剂、助溶剂和pH缓冲剂等，其例子为：乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、油酸三乙醇胺和其它试剂。
制备这样剂型的实际方法是已知的，或者对本领域技术人员而言是显而易见的，例如可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，15th Edition，1975。
可以制备活性成分含量为0.005％-100％并且其余为非毒性载体的剂型或组合物。这些组合物的制备方法是本领域技术人员已知的，预期的组合物可以含有0.001％～100％的活性成分，在一个实施方案中活性成分的含量为0.1～95％，在另一个实施方案中，活性成分的含量为75～85％。
1.口服组合物
口服可药用剂型是固体、凝胶或液体。该固体剂型是片剂、胶囊、颗粒剂和散剂。口服片剂的类型包括压缩片、咀嚼锭剂和片剂，其可以包肠溶衣、包糖衣或包薄膜衣。胶囊可以是硬明胶胶囊或软明胶胶囊，而颗粒剂和散剂可以是泡腾形式或非泡腾形式，并与本领域技术人员已知的其它成分结合。
a.口服固体组合物
在某些实施方案中，所述制剂是固体剂型，在一个实施方案中，所述制剂是胶囊或片剂。所述片剂、丸剂、胶囊和锭剂等可以含有一种或多种下列成分或类似性质的化合物：粘合剂、润滑剂、稀释剂、助流剂、崩解剂、着色剂、甜味剂、矫味剂、润湿剂、催吐包衣(emetic coating)和薄膜衣。粘合剂的实例包括微晶纤维素、黄蓍树胶、葡萄糖溶液、阿拉伯树胶、明胶溶液、糖蜜、聚乙烯吡咯烷、聚维酮、交联聚维酮、蔗糖和淀粉糊。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、石松粉和硬脂酸。稀释剂的例子包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。助流剂的例子包括但不限于胶体二氧化硅。崩解剂的例子包括交联羧甲基纤维素钠(crosscarmellose sodium)、淀粉羟乙酸钠、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂的例子包括例如任何被鉴定的水溶性FD和C染料、其混合物和悬浮于氧化铝水合物的水不溶性FD和C染料。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露糖和人工甜味剂例如糖精和任意数量的喷雾干燥香料。矫味剂包括来源于植物例如水果的天然矫味剂和产生舒适气味的合成化合物混合物，例如但不限于薄荷油和水杨酸甲酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚(polyoxyethylene laural ether)。催吐包衣包括脂肪酸、脂肪、蜡类、虫胶、氨化虫胶和醋酸邻苯二甲酸纤维素。薄膜衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸邻苯二甲酸纤维素。
所述化合物或其可药用衍生物可以是以保护免受胃中酸性环境破坏的组合物形式提供，例如：所述组合物可以配制成肠溶包衣形式，从而其在胃中维持完整性并在肠中释放活性成分。所述组合物也可以与抗酸剂或其它类似组分联合配制。
当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型材料外，其还可以含有液体载体例如脂肪油。另外，剂量单位形式可以含有各种用于修饰剂量单位物理形式的其它材料，例如糖衣或其它肠溶试剂(enteric agents)。所述化合物还可以作为酏剂、混悬剂、糖浆剂、圆片(wafer)、喷撒剂(sprinkle)或口香糖剂等的组分给药。除活性化合物外，糖浆剂可以含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、色素、着色剂和矫味剂。
所述活性物质也可以与不损害有效作用的其它活性物质混合，或者混合能补充有效作用的其它活性物质例如抗酸剂、H2阻滞剂和利尿剂。所述活性成分是本发明描述的化合物或其可药用衍生物。活性成分可以达到较高浓度，最高可以达到约98％重量。
在所有实施方案中，为了改变或持续活性成分的溶解，片剂和胶囊制剂可以被包衣，这是本领域技术人员已知的。这样，所述制剂可以例如用常规肠溶衣进行包衣，所述肠溶衣的例子如水杨酸苯酯、蜡和醋酸邻苯二甲酸纤维素。
b.口服液体组合物
液体口服剂型包括水溶液、乳剂、混悬剂、由非泡腾颗粒重构的溶液和/或混悬剂以及由泡腾颗粒重构的泡腾制剂。水溶液的例子包括例如酏剂和糖桨剂。乳剂是水包油或油包水。
酏剂是澄清的甜味水醇(hydroalcoholic)制剂。酏剂中使用的可药用载体包括溶剂。糖桨剂是糖例如蔗糖的浓水溶液，可以含有防腐剂。乳剂是两相系统，一种液体以小球形式整个分散在另一种液体中。乳剂中使用的可药用载体是非水液体、乳化剂和防腐剂。混悬剂使用可药用悬浮剂和防腐剂。用以重构形成液体口服剂型的非泡腾颗粒中使用的可药用物质包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。用以重构形成液体口服剂型的可药用物质包括有机酸和二氧化碳源。所有上述剂型都使用着色剂和矫味剂。
溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。防腐剂的例子包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和乙醇。乳剂中使用的非水液体的例子包括矿物油和棉花子油。乳化剂的例子包括明胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸镁铝(变性)(Veegum)和阿拉伯树胶。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人工甜味剂例如糖精。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧化乙烯十二烷基醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何被核准的水溶性FD和C染料及其混合物。矫味剂包括来源于植物例如水果的天然香料和由产生舒适味道的化合物的合成混合物。
对于固体剂型，在一个实施方案中，在例如碳酸丙二酯、植物油或甘油三酯中的溶液或悬浮液被包封在明胶胶囊中。对于液体剂型，在例如聚乙二醇中的溶液可以被足够量的可药用液体载体例如水稀释以便给药时容易测量。
或者，液体或半固体口服制剂可以如下制备：将活性化合物或盐溶解或分散于植物油、二元醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙二酯)和其它类似载体中，然后将这些溶液或悬浮液包封在硬明胶或软明胶胶囊壳中。简单而言，这些制剂包括但不限于含有下列物质的制剂：本发明的化合物、二烷基化单或多亚烷基二醇和一种或多种抗氧化剂，其中二烷基化单或多亚烷基二醇包括但不限于1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲基醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的大约平均分子重量。抗氧化剂的例子为：丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸盐(酯)类。
其它制剂包括但不限于含有可药用缩醛的醇水溶液。这些制剂中使用的醇类是具有一个或多个羟基的任何可药用水可混性溶剂，包括但不限于丙二醇和乙醇。缩醛包括但不限于低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛。
2.注射用溶液和乳剂
在一个实施方案中，胃肠外给药是注射，包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射。注射剂可以制备成常规形式例如液体溶液或混悬液、适合于在注射前形成在液体中的溶液或混悬液的固体形式，或者乳剂。注射剂、溶液和乳剂还可含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂的例子为水、盐、葡萄糖、甘油或乙醇。另外，如果需要，要给药的药物组合物还可以含有少量非毒性辅料例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、助溶剂和其它类似试剂例如乙酸钠、失水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺和环糊精。
本发明还包括缓释或持续释放系统植入剂，这样维持恒定水平的剂量。简而言之，本发明的化合物分散于被外层聚合物膜包围的固体内部基质中，所述基质的例子为：聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或非增塑聚乙烯氯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷类、硅氧烷碳酸盐共聚物(silicone carbonate copolymers)、亲水性聚合物例如丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联部分水解的聚乙酸乙烯酯，所述的外层聚合物膜的例子为：聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷类、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与醋酸乙烯酯的共聚物、1，1-二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯离子交联共聚物、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三元聚合物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，其在体液中是不溶解的。所述化合物通过外层聚合物膜以可控制的释放速率释放。在这样的胃肠外制剂中，活性化合物的百分含量高度依赖于其特性以及化合物的活性和主体的需要。
组合物的胃肠外给药包括静脉内、皮下和肌肉内给药。胃肠外给药制剂包括注射用无菌溶液、在即将使用之前才与溶剂混合的无菌干燥可溶性产品例如冻干粉末，包括皮下注射用片剂、注射用无菌悬浮液、在即将使用之前与赋形剂混合的无菌干燥不溶性产品和无菌乳剂。这些溶液可以是水性或非水性溶液。
如果静脉内给药，合适的载体包括生理盐水或磷酸缓冲盐(PBS)和含有增稠和助溶剂的溶液，所述的增稠和助溶剂的例子为：葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物。
胃肠外制剂中使用的可药用载体包括水性赋形剂、非水性赋形剂、抗微生物试剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂、螯合剂(sequestering agent)或螯合剂(chelating agent)和其它可药用物质。
水性赋形剂的例子包括：氯化钠注射液、格林(Ringers)注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸格林注射液。非水性胃肠外赋形剂包括植物来源的不挥发性油、棉花子油、玉米油、芝麻油和花生油。在包装于多剂量容器中的胃肠外制剂中必须添加抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物试剂，包括：苯酚类或甲酚类、汞化合物、苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苯索氯铵。等渗剂包括氯化钠和葡萄糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨酯80(
Figure BPA00001186928500461
80)。金属离子的螯合剂(sequestering agent)或螯合剂(chelating agent)包括EDTA。可药用载体还包括水混溶性赋形剂乙醇、聚乙二醇和丙二醇，还包括pH调节剂氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
调节可药用活性化合物的浓度从而使注射剂提供有效量以产生期望的药理效果。准确的剂量依赖于患者或动物的年龄、体重和身体状况，这在本领域是已知的。
单位剂量胃肠外制剂被包装于带针头的安瓿、小瓶或注射器中。所有胃肠外给药制剂必须是无菌的，这是本领域已知的和熟练的。
举例来说，含有活性化合物的静脉内或动脉内输注的无菌水溶液是有效的给药模式。另一种实施方案是含有活性材料的无菌水溶液或油溶液或悬浮液被注射以产生期望的药理学效果。
注射剂被设计成局部或全身给药。在一个实施方案中，治疗有效量被配制成含有至少约0.1％w/w至多约90％w/w或更高浓度的用于处理组织的活性化合物，在某些实施方案中，活性化合物的浓度高于1％w/w。
所述化合物可以以微粉化形式或其它合适形式悬浮，或者可以衍生化以产生溶解性更好的产物或者前药。所得混合物的形式依赖于许多因素，包括要给药的模式以及化合物在所选择载体或赋形剂中的溶解性。有效浓度是足以改善所述病症的症状的浓度，并可以根据通过实验确定。
3.冻干粉剂
本发明还包括冻干粉剂，其可以被重构后以溶液、乳剂和其它混合物的形式给药。其也可以被重构和配制成固体或凝胶。
无菌冻干粉末可以通过如下方法制备：将本文所述化合物或其可药用衍生物溶解于合适溶剂中，所述溶剂可以含有增强稳定性的赋形剂或者粉末或由粉末制备的重构溶液的其它药理学成分，可以应用的赋形剂包括但不限于葡萄糖、山梨糖醇(sorbital)、果糖、玉米桨、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它合适试剂，所述溶剂还可以含有缓冲剂，例如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或其它本领域技术人员已知的缓冲剂，在一个实施方案中缓冲到约中性pH值；然后将溶液无菌过滤，再以本领域技术人员已知的标准条件冻干得到所需的制剂。在一个实施方案中，所获得的溶液将分配至小瓶中用于冻干。各个小瓶含有单剂量或多剂量化合物。可以在合适的条件下例如在约4℃至室温条件下储存冻干粉末。
将冻干粉末以注射用水重构得到胃肠外给药制剂。在重构时，将冻干粉末加入到无菌水或其它合适载体中。精确的用量取决于所选择的化合物，其可以通过实验确定。
4.局部给药
局部(topical)混合物可以按照局部(local)和全身给药所描述的方式制备。所获得的混合物可以是溶液剂、混悬剂或乳剂等，并被配制成乳膏、凝胶、软膏、乳剂、溶液剂、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂(foams)、气雾剂、冲洗剂(irrigations)、喷雾剂、栓剂、绷带(bandages)、皮肤贴剂或任何其它适合局部给药的制剂。
所述化合物或其可药用衍生物可以配制成局部给药的气雾剂，例如吸入制剂。这些呼吸道给药制剂可以是喷雾器中的气溶胶或溶液形式或者是喷射器中的微粉，所述化合物或其可药用衍生物可以单独使用，也可以与惰性载体例如乳糖联合使用。在此情况下，制剂颗粒在一个实施方案中直径小于50微米，在一个实施方案中小于10微米。
所述化合物可以配制成局部给药例如局部给药至皮肤和粘膜例如眼睛中粘膜的凝胶、乳膏和洗剂，或者给药至眼睛或者脑池内或脊柱内。局部给药可以是透皮给药，也可以给药至眼睛或粘膜或吸入治疗。也可以给药活性化合物单独或与其它可药用赋形剂联合形成的鼻溶液
这些溶液，特别是用于眼科的溶液可以配制成含有合适盐的0.01％-10％等渗溶液，pH约5～7。
5.其它给药途径的组合物
其它给药途径，例如透皮贴剂包括离子电渗(iontophoretic)和电泳设备、以及直肠给药也包括在本发明范围内。
透皮贴剂，包括离子电渗和电泳设备，是本领域技术人员公知的。
例如，直肠给药的药物剂型是用于全身效果的直肠栓剂、胶囊和片剂。此处所使用的直肠栓剂是指插入到直肠中的固体，其在体温下熔化或软化释放一种或多种可药用活性成分或治疗活性成分。直肠栓剂中使用的可药用物质是碱类或赋形剂和用于提高熔点的试剂。碱的例子包括：可可油(可可脂)、甘油-明胶、carbowax(聚氧乙二醇)和合适的甘油脂肪酸一酯、二酯和三酯的混合物。可以使用各种碱的组合。提高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可以通过压缩方法或成型方法制备。在一个实施方案中，直肠栓剂的重量是约2～3gm。
直肠给药的片剂和胶囊可以按照口服制剂同样的方法、应用同样的可药用物质制备。
6.靶向制剂
还可以将本发明的化合物或其可药用衍生物配制成靶向要治疗的个体的具体组织、受体或其它区域的制剂。许多这样的靶向方法是本领域技术人员公知的。所有靶向方法均可以考虑用于本发明以制备本发明组合物。
在一个实施方案中，脂质体悬浮剂，包括组织靶向脂质体例如肿瘤靶向脂质体，也可以适合作为可药用载体。这些可以按照本领域技术人员已知的方法制备。简而言之，脂质体例如多层囊泡(multilamellar vesicles)(MLV’s)可以通过在烧瓶内部干燥卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7∶3摩尔比)来制备。添加在不含有二价阳离子的磷酸缓冲盐(PBS)中的化合物溶液，振动烧瓶直至脂质膜分散。洗涤所得到的囊泡以除去未被包封的化合物，通过离心造粒，然后再悬浮于PBS中。
7.加工制品
本发明的化合物或其可药用衍生物可以被包装为加工制品，所述制品含有包装材料、位于包装材料中的本发明化合物或其可药用衍生物和标签；所述化合物或其可药用衍生物能有效地调节CDK-2或CHK-1的活性，或者能有效地治疗、预防或改善由CDK-2或CHK-1介导或者与CDK-2或CHK-1的活性有关的疾病或病症的一种或多种症状；所述标签说明所述化合物或组合物、或其可药用衍生物是用于调节CDK-2或CHK-1的活性，或者治疗、预防或改善由CDK-2或CHK-1介导或者与CDK-2或CHK-1的活性有关的疾病或病症的一种或多种症状。
本发明提供的制品含有包装材料。用于包装药品的包装材料是本领域技术人员公知的材料。可药用包装材料的实例包括但不限于：泡孔包装(blister packs)、瓶子、管子(tubes)、吸入器(inhalers)、泵、袋子、小瓶、容器、注射器、瓶和任何适合选择制剂和处理或给药模式的包装材料。本发明的化合物和组合物的一大批制剂被认为是用于治疗CDK-2或CHK-1作为调节剂或有助于其症状或病因的任何疾病或病症。
实施例
使用Quad UV System(P/N 07052)，用带60A快速柱(flash cartridges)12+M或25+M的KP-SIL 32-63um柱，在Biotage仪器上完成正相硅胶色谱。
常用缩写
AcOH         乙酸
(Boc)2O      二碳酸二叔丁基酯
DMAP         4-二甲基氨基吡啶
Et2O         乙醚
EtOAc        乙酸乙酯
EtOH         乙醇
mCPBA        间氯过氧苯甲酸
MeOH         甲醇
NBS          N-溴琥珀酰亚胺
NMP          1-甲基-2-吡咯烷酮
Pd(OAc)2     乙酸钯
POCl3        三氯氧化磷
RT           室温
SEMCL        2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯
SiO2         硅胶
制备实施例1
Figure BPA00001186928500501
在搅拌和N2环境下缓缓将SOCl2(18.5mL)添加到酸(50.0g，218mmol)和吡啶(44.0mL)在无水CH2Cl2(300mL)的混合物中。在25℃下搅拌混合物20分钟，然后添加麦德鲁姆酸(Meldrum’s acid)(35.0g，243mmol)和DMAP(66.6g，546mmol)，在N2环境下搅拌混合物1小时。添加Et2O(2L)，混合物用1M HCl(3×500mL)和盐水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸出溶剂。将残余物溶解在MeOH(580mL)中，将混合物回流4小时。蒸出溶剂，用硅胶柱色谱以10∶1CH2Cl2/EtOAc为洗脱剂进行纯化残余物，得到浅黄色油(26.5g，43％)。
制备实施例2
Figure BPA00001186928500511
将制备实施例1得到的β-酮酯(1.1eq.)和2-氟-5-氨基吡唑(J.heterocyclic Chem.1978，15，1447.和Tetrahedron Letters 1979，34，3179.)(1.0eq.)在无水甲苯中的混合物在N2环境下搅拌回流。蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱以CH2Cl2/MeOH为洗脱剂进行纯化。
制备实施例3
Figure BPA00001186928500512
将制备实施例2所获的产物、N，N-二甲基苯胺和POCl3的混合物在25℃搅拌。蒸出过量的POCl3，将残余物倾入到饱和NaHCO3水溶液中。用CH2Cl2(3×200mL)提取混合物，合并的提取物用Na2SO4干燥，过滤并蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱以CH2Cl2/EtOAc为洗脱剂进行纯化。
制备实施例4
Figure BPA00001186928500521
将制备实施例3得到的产物、2.0M NH3的2-丙醇溶液和浓NH4OH水溶液的混合物在密闭高压容器中在70℃搅拌。蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱以CH2Cl2/MeOH为洗脱剂进行纯化。
制备实施例5
将制备实施例4所获产物(1.0eq.)、SEMCl(3.5eq.)和二异丙基乙基胺(7.0eq.)在干燥1，2-二氯乙烷中的混合物在N2环境下回流搅拌。然后将混合物倾入到饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2提取，以Na2SO4干燥，过滤，蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱以CH2Cl2/EtOAc为洗脱剂进行纯化。
制备实施例6
Figure BPA00001186928500523
将NBS(0.9eq.)的无水CH3CN溶液在N2环境和搅拌下加入到制备实施例5所获产物(1.0eq.)的无水CH3CN溶液中。搅拌混合物，蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱以己烷/EtOAc为洗脱剂进行纯化。
制备实施例7
将制备实施例6获得的产物(1.0eq.)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.4eq.)、Pd[PPh3]4(0.10eq.)和Na2CO3(3.0eq.)在1，2-二甲氧基乙烷和H2O中的混合物在N2环境下回流搅拌。蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱以己烷/EtOAc为洗脱剂进行纯化。
制备实施例8
Figure BPA00001186928500532
将制备实施例7获得的产物和3N盐酸和乙醇的混合物在60℃搅拌，蒸出溶剂，往残余物中添加Na2CO3和6∶1的CH2Cl2/MeOH混合物，将获得的混合物在N2环境下搅拌15min。然后将其加载于柱上，用硅胶柱色谱以CH2Cl2/7N NH3的MeOH溶液为洗脱剂进行纯化。
制备实施例9
Figure BPA00001186928500533
将Br2(1.0eq.)在干燥CH2Cl2中的溶液在搅拌下滴加到制备实施例8所获胺(1.0eq.)的叔-BuNH2和CH2Cl2的溶液中。在25℃搅拌混合物，蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱以CH2Cl2/MeOH为洗脱剂进行纯化。
制备实施例10
Figure BPA00001186928500541
将丙二酸二乙基酯(2.0eq.)和2-氟-5-氨基吡唑(J.heterocyclic Chem.1978，15，1447.和Tetrahedron Letters 1979，34，3179.)(1.0eq.)的混合物在N2环境下回流搅拌。往残余物中添加MeONa的MeOH溶液，在N2环境下回流混合物。然后将混合物酸化，过滤沉淀，依次用水和二氯甲烷洗涤，真空干燥。
制备实施例11
Figure BPA00001186928500542
将制备实施例10的产物、N，N-二甲基苯胺和POCl3的混合物在100℃搅拌。蒸出过量的POCl3，将残余物倾入到饱和NaHCO3水溶液中。用CH2Cl2(3×200mL)提取混合物，将提取物合并后用Na2SO4干燥，过滤后蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱以CH2Cl2/EtOAc为洗脱剂进行纯化。
制备实施例12
将制备实施例11所获产物、3-氨基甲基吡啶和三乙胺在二氧六环中的混合物在100℃搅拌。将残余物添加到饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2(3×200mL)提取混合物。将提取物合并后用Na2SO4干燥，过滤后蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱以CH2Cl2/EtOAc为洗脱剂进行纯化。
制备实施例13
将制备实施例12所获产物(1.0eq.)、SEMCl(3.5eq.)和二异丙基乙胺(7.0eq.)在干燥1，2-二氯乙烷中的混合物在N2环境下回流搅拌。然后将混合物倾入到饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2提取，用Na2SO4干燥，过滤。蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱以CH2Cl2/EtOAc为洗脱剂进行纯化。
制备实施例14
Figure BPA00001186928500553
将制备实施例13所获产物、2-羟基乙基哌啶和三乙胺在二氧六环中的混合物在100℃搅拌。将残余物倾入到饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2(3×200mL)提取混合物。提取物合并后用Na2SO4干燥，过滤后蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱以CH2Cl2/MeOH为洗脱剂进行纯化。
制备实施例15
将NBS(0.9eq.)的无水CH3CN溶液在N2环境和搅拌下加入到制备实施例14所获产物(1.0eq.)的无水CH3CN溶液中。搅拌混合物，蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱以CH2Cl2/EtOAc为洗脱剂纯化。
制备实施例16
Figure BPA00001186928500562
将制备实施例15所获产物(1.0eq.)、三丁基乙炔基锡(1.4eq.)和Pd[PPh3]4(0.10eq.)在二氧六环中的混合物在N2环境下搅拌回流。蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱以CH2Cl2/EtOAc为洗脱剂进行纯化。
制备实施例17
Figure BPA00001186928500571
将备实施例16所获产物和Pd/C在EtOAc中的混合物在氢气环境中搅拌。蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱以CH2Cl2/EtOAc为洗脱剂进行纯化。
制备实施例18
将制备实施例17所获产物和MCPBA在CH2Cl2中的混合物在氮气环境中搅拌。将混合物倾入到饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2(3×200mL)提取。提取物合并后用Na2SO4干燥，过滤后蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱以CH2Cl2/MeOH为洗脱剂进行纯化。
制备实施例19
Figure BPA00001186928500581
将制备实施例18所获产物和3N HCl水溶液以及EtOH的混合物在60℃搅拌。蒸出溶剂，将Na2CO3和6∶1的CH2Cl2/MeOH混合物添加到残余物中，在N2环境中搅拌混合物15分钟。然后将其加载于柱上，用硅胶柱色谱以CH2Cl2/MeOH为洗脱剂进行纯化。
本文引用的参考文献，无论是印刷品、电子出版物、计算机可读贮存介质或其它形式均在此全文引入作为参考，其包括但不限于摘要、论文、杂志、出版物、课文、论述、互联网站、数据库、软件包、专利和专利出版物。本发明的许多实施方案已经描述。尽管如此，应该明白在不偏离本发明的精神和范围的条件下可以作出许多改变。这些改变具体包括但不限于在碳原子或氮原子上或其它合适位置添加取代基，这正如说明书中所预见和描述的那样，所获分子在本发明的精神和范围内。因此，其它方案包括在下面权利要求和上面发明概述范围之内。

Claims (38)

1.式(I)化合物：
Figure FPA00001186928400011
式(I)
或其可药用盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体，其中：
R3是氢原子、烷基、环烷基、环烯基、炔基、三氟烷基、二氟烷基、一氟烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤原子、氰基、-O-三卤代烷基、NR8R9、CO2R8、CONR8R9、-OR8、-SR8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-NR8COR9或NR8CONR8R9，其中各所述烷基、环烷基、环烯基、炔基、三氟烷基、二氟烷基、一氟烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基可以是未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烯基、环烯基、杂环烯基、卤原子、三卤代烷基、烷氧基、羟基烷基、三卤代烷氧基和CN；
R5和R7各自选自：氢原子、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烷基烯基、环烯基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、芳烷基、芳基烯基、杂环烷基烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烯基、杂环烯基烯基、-S-杂环烷基、-S-氨基烷基、-S-杂环烯基、NR8R9、NR8COR9、NR8SO2R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、CH2OR8、OR8、SR8和SO2R8，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烷基烯基、环烯基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、芳烷基、芳基烯基、杂环烷基烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烯基、杂环烯基烯基、-S-杂环烷基和-S-杂环烯基可以是未被取代的或被至少一个相同或不同的独立选自下列的基团所取代：卤原子、烷基、三卤代烷基、烯基、二卤代烷基、单卤代烷基、羟基烷基、OR8、-O、NR8R9、SR8、SO2R9、CN、SO2NR8R9和NO2；
R6是氢原子、卤原子、三卤代烷基、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、杂芳基烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、NR8R9、NR8COR9、NR8SO2R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、CH2OR8、OR8、SR8或SO2R8，其中各所述烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、杂芳基烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、环烯基烷基和环烷基烷基可以是未被取代的或被一个或者多个独立选自下列的基团所取代：卤原子、烷基、环烷基、三卤代烷基、OR8、CN、NR8R9、CO2R8、CONR8R9、-SR8、SO2R8、SO2NR8R9、NO2、NR8SO2R9、NR8COR9和NR8CONR8R9；
R8和R9独立地选自氢原子、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烯基烯基、杂环烯基、杂环烷基、杂环烯基烷基、氨基烷基、杂环烯基烯基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基，其中各所述烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烯基烯基、杂环烯基、杂环烷基、杂环烯基烷基、氨基烷基、杂环烯基烯基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基可以是未被取代的或被至少一个相同或不同的独立选自下列的基团所取代：卤原子、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、三卤代烷基、CN、羟基、烷氧基和NO2。
2.权利要求1的化合物，其中R3选自杂芳基、烷基、卤原子和环烷基，其中所述杂芳基可以是未取代的或者被烷基取代。
3.权利要求2的化合物，其中所述杂芳基是
Figure FPA00001186928400021
4.权利要求3的化合物，其中所述取代杂芳基是
Figure FPA00001186928400022
5.权利要求2的化合物，其中所述烷基是乙基。
6.权利要求2的化合物，其中所述环烷基是环丙基。
7.权利要求2的化合物，其中所述卤原子是溴。
8.权利要求1的化合物，其中R5选自杂环烷基、芳基、
Figure FPA00001186928400032
其中所述杂环烷基可以是未取代的或者被羟烷基所取代，所述芳基可以是未取代的或者被卤原子所取代。
9.权利要求8的化合物，其中所述杂环烷基是
Figure FPA00001186928400033
Figure FPA00001186928400034
10.权利要求8的化合物，其中所述取代杂环烷基是
Figure FPA00001186928400035
Figure FPA00001186928400036
11.权利要求1的化合物，其中R6是卤原子或(C1-C6)烷基。
12.权利要求11的化合物，其中所述卤原子是溴，所述烷基是甲基或乙基。
13.权利要求1的化合物，其中R7是-NHR8，其中R8选自氢原子、杂芳基和杂芳基烷基；其中所述杂芳基烷基可以是未被取代的或被一个或多个选自下列的基团所取代：羟基、氧代基、烷基和烷氧基；所述杂芳基可以是未取代的或者被烷基所取代。
14.权利要求13的化合物，其中所述杂芳基是
Figure FPA00001186928400037
15.权利要求14的化合物，其中所述取代杂芳基是
Figure FPA00001186928400038
16.权利要求13的化合物，其中所述杂芳基烷基是
17.权利要求16的化合物，其中所述取代杂芳基烷基是
18.权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
其中R3选自杂芳基、烷基、卤原子和环烷基，其中所述杂芳基可以是未被取代的或被烷基取代；
R5选自杂环烷基、芳基、
Figure FPA00001186928400044
其中所述杂环烷基可以是未被取代的或被羟基烷基取代；所述芳基可以是未被取代的或被卤原子取代；
R6是卤原子或(C1-C6)烷基；
R8选自氢原子、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述杂芳基烷基可以是未被取代的或被一个或多个选自羟基、氧代基、烷基和烷氧基的基团所取代；所述杂芳基可以是未被取代的或被烷基取代。
19.下列结构的化合物：
Figure FPA00001186928400045
Figure FPA00001186928400051
或其可药用盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体。
20.药物组合物，含有权利要求1的化合物和可药用载体。
21.权利要求20的药物组合物，其被配制成单剂量给药。
22.权利要求1的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗CDK-2或CHK-1介导的疾病。
23.治疗、预防或改善疾病或病症的一种或多种症状的方法，所述疾病或病症由CDK-2或CHK-1调节或以其它方式影响，该方法包括：对有需要的患者给予有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
24.权利要求23的方法，其中所述疾病或病症选自炎性疾病、神经变性疾病、癌症和糖尿病。
25.权利要求的方法24，其中炎性疾病选自急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、变态反应和急性呼吸窘迫综合征。
26.权利要求的方法24，其中神经变性疾病选自急性阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血和其它神经变性疾病。
27.权利要求的方法24，其中糖尿病选自糖尿病和尿崩症。
28.权利要求的方法27，其中糖尿病选自I型糖尿病和II型糖尿病。
29.权利要求的方法24，其中所述癌症选自：
膀胱肿瘤、乳腺肿瘤(包括BRCA-突变乳腺癌)、结肠直肠肿瘤、结肠肿瘤、肾肿瘤、肝肿瘤、肺肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、食道癌、膀胱癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，所述皮肤癌包括鳞状上皮细胞癌；
白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(“CLL”)、急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓异常增生综合征和前髓细胞性白血病；
B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、多毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和Burkett′s淋巴瘤；
纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；
头颈瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤；
星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、恶性神经胶质瘤、星细胞瘤、肝细胞癌、胃肠间质瘤(“GIST”)和神经鞘瘤；
黑色素瘤、多发性骨髓瘤、精原细胞瘤、畸胎癌，骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌症和卡波西肉瘤。
30.治疗哺乳动物中一种或多种与依赖于细胞周期蛋白的激酶或限制点激酶1有关的疾病的方法，包括：对所述哺乳动物给予一定量的第一种化合物和一定量的至少一种其它化合物，其中所述第一种化合物为为式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药，所述其它化合物为抗癌剂；
其中第一种化合物和第二种化合物的用量导致治疗效果。
31.权利要求的方法30，其还包括放疗。
32.权利要求的方法30，其中所述抗癌剂选自细胞生长抑制剂、顺铂、阿霉素(doxorubicin)、多西它赛(taxotere)、紫衫醇(taxol)、依托泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、伊立替康(camptostar)、拓扑替康、紫衫醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、埃坡霉素类、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、易瑞沙、特罗凯、EGFR抗体、格列卫、intron、ara-C、阿霉素(adriamycin)、环磷酰胺(cytoxan)、吉西他滨、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、氯氨布西、派泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、罗氮芥、链脲霉素、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂(oxaliplatin)、亚叶酸、奥沙利铂(ELOXATINTM)、喷托他丁(Pentostatine)、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素(doxorubicin)、表阿霉素、去甲柔毛霉素、光辉霉素、去氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天门冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、羟甲雄酮丙酸酯、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲基泼尼松龙、甲睾酮、泼尼松龙、去炎松、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、醋酸亮丙瑞林、氟利坦、托瑞米芬、性瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、胺苯吖啶、甲基苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本，阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、Reloxafine、着洛西芬或六甲密胺(Hexamethylmelamine)。
33.药物组合物，含有治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药；和至少一种可药用载体。
34.权利要求33的药物组合物，其还含有至少一种或多种抗癌剂，其选自：细胞生长抑制剂、顺铂、阿霉素(doxorubicin)、多西它赛(taxotere)、紫衫醇(taxol)、依托泊苷、伊立替康(irinotecan)、伊立替康(camptostar)、拓扑替康、紫衫醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、埃坡霉素类、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺(环膦酰胺)、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、易瑞沙、特罗凯、EGFR抗体、格列卫、intron、ara-C、阿霉素(adriamycin)、环磷酰胺(cytoxan)、吉西他滨、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、氯氨布西、派泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、罗氮芥、链脲霉素、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤-6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷托他丁(Pentostatine)、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素(doxorubicin)、表阿霉素、去甲柔毛霉素、光辉霉素、去氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天门冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、羟甲雄酮丙酸酯、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲基泼尼松龙、甲睾酮、泼尼松龙、去炎松、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、醋酸亮丙瑞林、氟利坦、托瑞米芬、性瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、胺苯吖啶、甲基苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、Reloxafine、着洛西芬、或六甲密胺(Hexamethylmelamine)。
35.抑制患者中一种或多种依赖于细胞周期蛋白的激酶的方法，包括对所述患者给予治疗有效量的权利要求33的药物组合物。
36.通过抑制一种或多种激酶来治疗一种或多种疾病的方法，其中所述激酶选自依赖于细胞周期蛋白的激酶、限制点激酶、酪氨酸激酶和Pim-1激酶，该方法包括对需要这种治疗的患者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药。
37.通过抑制一种或多种激酶来治疗一种或多种疾病的方法，其中所述激酶选自依赖于细胞周期蛋白的激酶2和限制点激酶1，所述方法包括：对需要治疗的患者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可可药用盐、溶剂化物、酯或前药。
38.纯化形式的权利要求1的化合物。
CN2008801257650A 2007-11-28 2008-11-25 作为蛋白激酶抑制剂的2-氟吡唑并[1，5-a]嘧啶类 Pending CN101970440A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99073607P 2007-11-28 2007-11-28
US60/990736 2007-11-28
PCT/US2008/084643 WO2009070567A1 (en) 2007-11-28 2008-11-25 2-fluoropyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101970440A true CN101970440A (zh) 2011-02-09

Family

ID=40343608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801257650A Pending CN101970440A (zh) 2007-11-28 2008-11-25 作为蛋白激酶抑制剂的2-氟吡唑并[1，5-a]嘧啶类

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP2225247A1 (zh)
JP (1) JP2011504931A (zh)
CN (1) CN101970440A (zh)
CA (1) CA2706946A1 (zh)
MX (1) MX2010005950A (zh)
WO (1) WO2009070567A1 (zh)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR074052A1 (es) 2008-10-22 2010-12-22 Array Biopharma Inc Compuestos pirazolo{1,5-a}pirimidina sustituida como inhibidores de trk cinasa
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
CR20170098A (es) 2010-05-20 2017-07-17 Array Biopharma Inc Compuestos macrociclicos como inhibidores de quinasa trk
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
HUE037371T2 (hu) 2012-12-07 2018-08-28 Vertex Pharma 2-Amino-6-fluor-N-(5-fluor-4-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-karbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il) pirazolo[1,5alfa]pirimidin-3-karboxamid mint ATR kináz inhibitor
US8957078B2 (en) 2013-03-15 2015-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2970288A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
AU2014360380B2 (en) 2013-12-06 2019-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as ATR kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof
US9969687B2 (en) 2013-12-23 2018-05-15 Norgine B.V. Compounds useful as CCR9 modulators
SG11201610197XA (en) 2014-06-05 2017-01-27 Vertex Pharma Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
PL3157566T3 (pl) 2014-06-17 2019-10-31 Vertex Pharma Metoda leczenia nowotworu przy użyciu kombinacji inhibitorów chk1 i atr
WO2016071216A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Piperidinylpyrazolopyrimidinones and their use
CA2966581A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
WO2016073895A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted pyrazolo(1,5-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
EP3215510B1 (en) 2014-11-06 2023-06-07 Bial-R&D Investments, S.A. Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
JP6914834B2 (ja) 2014-11-16 2021-08-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド （Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩の結晶形
ES2760507T3 (es) * 2014-12-19 2020-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazopiridazina enlazados a heterociclilo como inhibidores de PI3Kß
WO2017059357A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
AU2016344058A1 (en) 2015-10-26 2018-05-17 Array Biopharma Inc. Point mutations in Trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
RU2751767C2 (ru) 2016-04-04 2021-07-16 Локсо Онколоджи, Инк. Жидкие составы (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида
CA3020310A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Pyrrolo[1,2-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
EP3440080A4 (en) 2016-04-06 2020-01-22 Lysosomal Therapeutics Inc. PYRAZOLO [1,5-A] PYRIMIDINYL CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
CA3020305A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Imidazo [1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
WO2017192931A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED IMDAZO[1,2-α]PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-α]PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
CN109311902B (zh) 2016-05-05 2022-07-15 Bial研发投资股份有限公司 取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,5-b]哒嗪、相关化合物及其用途
KR102566858B1 (ko) 2016-05-18 2023-08-11 어레이 바이오파마 인크. (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드의 제조 방법
CN109963860A (zh) 2016-09-19 2019-07-02 拜耳作物科学股份公司 吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其作为农药的用途
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
CN115485030A (zh) * 2020-03-06 2022-12-16 拜耳公司 咪唑并三嗪通过抑制cdk12作用于癌症
EP4163282A4 (en) * 2020-06-01 2024-06-19 Unimatec Co., Ltd. FLUORINOUS CONDENSED RING PYRIMIDINE COMPOUND AND METHOD FOR PRODUCING SAME

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003299651A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JP4564485B2 (ja) * 2003-02-28 2010-10-20 帝人ファーマ株式会社 ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
EP1856122A2 (de) * 2005-03-02 2007-11-21 Basf Aktiengesellschaft 2-substituierte 7-amino-azolopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011504931A (ja) 2011-02-17
CA2706946A1 (en) 2009-06-04
MX2010005950A (es) 2010-06-17
WO2009070567A1 (en) 2009-06-04
EP2225247A1 (en) 2010-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101970440A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的2-氟吡唑并[1，5-a]嘧啶类
CN101547924B (zh) 抑制有丝分裂的化合物
CN101360499B (zh) 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物在制备抑制蛋白激酶的药物中的用途
CN100491371C (zh) 用作糖原合酶激酶3β抑制剂(GSK3抑制剂)的杂芳胺化合物
CN101316847A (zh) 用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并(1,5a)嘧啶化合物
CN103237799B (zh) 杂环衍生物、制备方法及其药学用途
CN101321756A (zh) 用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新的吡唑并嘧啶化合物
CN101287728A (zh) 新的高亲和力噻吩基和呋喃基激酶配体
CN108699057A (zh) 5-取代的2-(吗啉-4-基)-1,7-萘啶
US20180215741A1 (en) 1-(Arylmethyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-Diones as PARP Inhibitors and the Use Thereof
CN101321759A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶化合物
CN101516883A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的咪唑并吡嗪化合物
CN101321760A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶
CN104513259B (zh) 取代脲衍生物及其在药物中的应用
CN101541803A (zh) 作为细胞周期素依赖性激酶抑制剂的新颖吡唑并嘧啶
CN101331135A (zh) 作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的新型咪唑并吡嗪
CN101316848A (zh) 用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新的吡唑并嘧啶化合物
CN101495481A (zh) 作为CDK抑制剂的吡唑并[1,5-α]嘧啶
CN101939323A (zh) 吡唑并嘧啶,其制备方法及其用作药物的用途
CN101772500A (zh) 作为蛋白质激酶抑制剂的咪唑并吡嗪
CN101723948A (zh) C-6修饰的吲唑基吡咯并三嗪
CN103539777B (zh) Pi3激酶调节剂及其使用方法和用途
CN101233136A (zh) 用作激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物及其治疗激酶相关疾病的方法
CN102574842A (zh) 用于抑制pi3激酶的吡啶基咪唑酮衍生物
CN104837841A (zh) 用于治疗过度增殖性疾病的取代的吲唑-吡咯并嘧啶

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20110209