CN101287728A - 新的高亲和力噻吩基和呋喃基激酶配体 - Google Patents

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Abstract

本发明阐述了依赖细胞周期蛋白的激酶2的抑制剂、含所述抑制剂的组合物和所述抑制剂和抑制剂组合物的使用方法。这些抑制剂和含它们的组合物可用于治疗疾病或疾病症状。所述抑制剂是呋喃或噻吩衍生物。本发明还提供制备CDK－2抑制剂化合物的方法、抑制CDK－2的方法和治疗疾病或疾病症状的方法。

Description

新的高亲和力噻吩基和呋喃基激酶配体
发明领域
本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂(例如依赖细胞周期蛋白的激酶、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成激酶3(GSK3β)等的抑制剂)的新化合物；含这些化合物的药用组合物；和用这些化合物和组合物治疗疾病例如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、神经变性疾病例如早老性痴呆、心血管疾病和真菌性疾病的治疗方法。本文中公开的化合物尤其可用作依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂，例如CDK-1和CDK-2抑制剂。
发明背景
细胞生长和分化是高度受控的过程，当它们失控时，可导致异常细胞功能，通常导致疾病状态。蛋白磷酸化是主要的用于控制细胞功能的翻译后机理之一。蛋白激酶用ATP或GTP催化丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基磷酸化。人基因组分析表明，估计有～500种蛋白激酶(Manning G.，Whyte D.B.，Martinez R.，Hunter T，Sudarsanam S.，Science298，1912，2002；Kostich M，English J，Madison V，Gheyas F，Wang L，Qiu P，Greene J，Laz TM.，Genome Biol.3(9)，2002)。当这些激酶丧失对磷酸化的调节时，可发生多种疾病，它们包括糖尿病、早老性痴呆、炎症和癌症(Cohen P.，Eur.J.Biochem.268，5001-5010，2001；Cohen P.，Nat.Rev.DrugDiscovery 1，309-315，2002)。
多种细胞信号可刺激生长、分化和凋亡，调节这些过程的关键机理涉及细胞周期，通过调节通过DNA合成和有丝分裂的G1、S、G2和M期的传代，它们控制细胞分裂。通过真核细胞周期的发展受激酶的依赖细胞周期蛋白的激酶(CDK)家族控制。CDK主要是丝氨酸/苏氨酸激酶，它们与称为细胞周期蛋白的几个不同的调节亚单位结合。不同的CDK/细胞周期蛋白异二聚体调节细胞周期的多个过程，因此，据信CDK-4/细胞周期蛋白D和CDK-2/细胞周期蛋白E调控通过G1进入S期发生。通过下调细胞周期蛋白D与细胞周期蛋白E和上调细胞周期蛋白A，与CDK-2和CDK-1形成的异二聚体促进通过S期进入G2的传代。最后，据认为激活的CDK-1(Cdc2)/细胞周期蛋白B可能和CDK-1(Cdc2)/细胞周期蛋白A的复合体促进由G2过渡到M期(Murray A的综述，Cell 116，221-234，2004)。CDK的某些已知底物是肿瘤抑制基因成视网膜细胞瘤蛋白(RB)和相关家族成员p107和p130(Grana X.，Garriga J.，and Mayol X.，Oncogene 17，3365-3383，1998)。通过CDK-4或CDK-2使RB磷酸化，引起E2F转录因子释放，这又促使刺激细胞周期发展和细胞生长调节蛋白的表达。在人肿瘤中，发现通过RB基因突变、CDK-4扩增、细胞周期蛋白D和细胞周期蛋白E过度表达、CDK-4特异性蛋白抑制剂p16INK4A失活和CDK抑制剂p27KIP1水平破坏，RB功能控制受到破坏(Sherr，C，Roberts J.，GenesDev.13，1501-1512，1999；Hall M.，Peters G.，Adv.Cancer Res.68，67-108，1996；Stewart T.，Wesfall M.，Pietenpol J.，Trends Pharmacol.Sci.24，139-145，2003)。据信，这些功能性破坏是导致乳腺、结肠、胃、前列腺、非小细胞肺、卵巢和其它的人癌发生的原因(Tsihlias J.，Kapusta L.，Slingerland J.，Annu.Rev.Med.50，401-423，1999；Lloyd R.，Erickson L.，Jin L.，Kulig E.，Qian X.，Cheville J.，Scheithauser B.，Am.J.Pathol.154(4)，313-323，1999)。
据认为，细胞周期途径调节失控是人癌症根源的事实使人相信，通过小分子抑制剂抑制失调的CDK活性应有利于治疗癌症。已有大量的化学合成工作投入到开发CDK特异性ATP竞争性抑制剂之中，但仅几个分子进入人临床试验。这些包括flavopiridol、roscovitine(CYC-202)和2-氨基噻唑衍生物BMS-387032(Zhai，S.，Senderowicz A.，Sausville E.，Figg W.，Ann.Pharmacother.36，905-911，2002；McClue S.，Blake D.，Clarke R.，Cummings L.，Fischer P.，MacKenzie M.，Stewart K.，Wang S.，Zhelev N.，Zheleva D.，Lane D.，Int.J.Cancer 102(5)，463-468，2002；Misra R et.al.，J.Med.Chem.47，1719-1728，2004)。
需要开发治疗人疾病的CDK抑制剂，因此，本发明的目的是阐述可用于预防或改善这些疾病的化合物。
发明概述
本发明涉及新化合物和含这些化合物的组合物以及使用这些化合物的方法。这些化合物是可用于治疗应用的杂环分子，这些治疗应用涉及CDK-2，包括调节患者(例如猫、狗、马或人)的疾病或疾病症状。这些疾病包括早老性痴呆、癌症、糖尿病和炎症。按照分别或组合方式合成这些化合物(包括其立体异构体)，得到结构和立体化学不同的化合物库。
用荧光偏振置换测定，通过测量这些化合物和CDK-2之间的结合亲和力(Ki)，证明和量化本发明化合物的CDK-2抑制。在某些实施方案中，这些化合物是被芳基酰氨基部分取代的噻吩化合物。在一个实施方案中，其中提供式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯：
Figure A20068003824600191
其中
A为O或S；
R20为：
R21为-C(O)N(R25R26)或-N(R26)C(O)R25；
R22为氢、烷基、氧代基、酰氨基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳氧基或杂环基氧基；
R23为氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基、酰氨基、芳基、烷氧基氧代基、卤基、杂芳基、杂环基、氰基、氧代基或氨基烷基，其中所述烷基、烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基、芳基、烷氧基氧代基、杂芳基、杂环基和氨基烷基各自未被取代或任选独立被1-3个独立选择的P1取代基取代，其中P1为烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基，或两个相邻P1部分一起形成亚烷基二氧基部分，所述亚烷基二氧基部分与它们连接的所述芳基、杂芳基、杂环基环稠合；
R24为氢、卤基、烷基、亚烷基、低级烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、三卤烷基，其中所述烷基、亚烷基、低级烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、三卤烷基各自未被取代或任选独立被1-3个独立选择的P1取代基取代，其中P1为烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基；或在显示所述R24的苯环上按1，2或1，3排列取代原子的两个R24基团连接在一起形成-O-(CH2)y-O-、-S-(CH2)y-O-、-S-(CH2)y-S、-CH＝CH-CH＝N-、-N＝CH-CH＝N-或-S-CH＝N-，其中y为1或2；
或者，R23和R24一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，并且所述芳基、杂芳基或杂环基环与显示它们连接的苯环稠合；
R25为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环基、烷基杂环基或烷氧基芳基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环基、烷基杂环基和烷氧基芳基各自未被取代或任选独立被1-3个独立选择的Q1取代基取代，其中Q1为烷基、环烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳氧基、卤基、羟基、氧代基、氨基、杂环基氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟烷基、磺酰胺基、4元-6元内酯环或亚烷基二氧基，其中各Q1未被取代或任选独立被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自烷基、环烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳氧基、卤基、羟基、氧代基、氨基、杂环基氨基、氨基烷基、烷基氨基和二烷基氨基；
R26为氢、烷基或低级烷基；
或者R25和R26可连接在一起形成芳基、环烷基、杂环基或杂芳基；
n为1或2；和
t为1或2。
在一个实施方案中，选择R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26基团、n、t等，以使得到的化合物有抑制CDK-2的作用。
某些实施方案包括药学上可接受的衍生物，它们包括本文中所述化合物的盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、溶剂化物、水合物和前药。
还提供配制用于通过适当的途径和方式给药的含有效浓度的一种或多种本文中提供的化合物，或其药学上可接受的衍生物的药用组合物，该组合物释放有效治疗、预防或缓解受CDK-2调节或影响的疾病或病症的一种或多种症状的量。有效量和浓度可有效缓解任何所述疾病或病症的任何症状。提供涉及治疗、预防或缓解受CDK-2调节或影响的疾病或病症的一种或多种症状的方法。此类方法包括用本文中提供的一种或多种化合物或其药学上可接受的衍生物治疗、预防和缓解以下疾病的一种或多种症状的方法：炎性疾病、神经变性疾病、癌症和糖尿病。炎性疾病的非限制性实例是急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、变应性疾病和成人呼吸性窘迫综合征。神经变性疾病的非限制性实例是急性早老性痴呆、帕金森病、脑缺血和其它神经变性疾病。糖尿病的非限制性实例是糖尿病和尿崩症，例如1型糖尿病和2型糖尿病。
在方法实施中，将被配制用于全身释放包括肠胃外、口服或静脉内释放，或局部用药，来治疗CDK-2介导的疾病或病症包括但不限于炎性疾病、神经变性疾病、癌症和糖尿病的有效量的化合物或含治疗有效浓度化合物的组合物，给予出现这些疾病或病症症状的个体。所述量有效缓解或消除疾病或病症的一种或多种症状。
提供制品，该制品含有包装材料、本文中提供的有效调节介导疾病或病症的CDK-2活性的化合物或其组合物或药学上可接受的衍生物，在包装材料中，还提供说明化合物或其组合物或药学上可接受的衍生物用于调节介导疾病或病症的CDK-2活性的标签。
详述
A.定义
除另有说明外，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。所有专利、申请、公布的申请和其它出版物通过引用整体结合到本文中。如果本文中的术语有多个定义，除另有说明外，该部分中的那些术语优先。
本文中使用的化合物的药学上可接受的衍生物包括其盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、水合物或前药。本领域技术人员可用已知的此类衍生化方法，容易地制备此类衍生物。可给予动物或人制备的基本上无毒性作用的化合物，这些化合物是活性药物或前药。在某些实施方案中，化合物的盐形式提高化合物的溶出速度和口服生物利用度。
除另有说明外，以上和本发明公开全文中使用的以下术语应理解为具有以下含义：
“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”表示人和其它哺乳动物。
“烷基”表示链中可含约1-约20个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选的烷基链中含约1-约12个碳原子。更优选的烷基链中含约1-约6个碳原子。支链表示与直链烷基链连接的一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基。“低级烷基”表示链中具有约1-约6个碳原子的直链或支链基团。“烷基”可未被取代或任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可相同或不同，各取代基独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“烯基”表示含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，并且可为直链或支链烃基和链中含有约2-约15个碳原子。优选的烯基链中具有约2-约12个碳原子；更优选链中具有约2-约6个碳原子。支链表示与直链烯基链连接的一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基。“低级烯基”表示链中可为约2-约6个碳原子的直链或支链烯基。“烯基”可未被取代或任选被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亚烷基”表示通过除去以上定义的烷基上的氢原子得到的双官能团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“亚烯基”表示通过将以上定义的烯基上的氢除去得到的双官能团。亚烯基的非限制性实例包括-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-和-CH＝CHCH2-。
“炔基”表示含至少一个碳-碳三键的脂族烃基，并可为直链或支链烃基和链中含约2-约15个碳原子。优选的炔基链中具有约2-约12个碳原子；更优选链中约2-约4个碳原子。支链表示与直链炔基链连接的一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基。“低级炔基”表示链中可为约2-约6个碳原子的直链或支链炔基。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可未被取代或任选被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”表示含约6-约14个碳原子，优选约6-约10个碳原子的芳族单环或多环环系统。芳基可任选被一个或多个可相同或不同的“环系统取代基”取代，取代基的定义同本文。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”表示含约5-约14个环原子，优选约5-约10个环原子的芳族单环或多环环系统，其中一个或多个环原子是非碳元素例如单独或组合的氮、氧或硫。优选的杂芳基含约5-约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个可相同或不同的“环系统取代基”取代，取代基的定义同本文。杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。“杂芳基”也可包括与以上定义的芳基稠合的以上定义的杂芳基。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”表示芳基-烷基-，其中芳基和烷基同前所述。优选的芳烷基含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基与母体部分连接。
“烷基芳基”表示烷基-芳基-，其中烷基和芳基同前所述。优选的烷基芳基含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例是甲苯基。通过芳基与母体部分连接。
“环烷基”表示含约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的非芳族单环或多环环系统。优选的环烷基环含约5-约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个可相同或不同的“环系统取代基”取代，取代基的定义同上。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金刚烷基等。
“环烷基烷基”表示通过烷基部分(以上定义的)与母核连接的以上定义的环烷基部分。合适的环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。
“环烯基”表示含约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的非芳族单环或多环环系统，其含至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含约5-约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个可相同或不同的“环系统取代基”取代，取代基的定义同上。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。合适的多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。
“环烯基烷基”表示通过烷基部分(以上定义的)与母核连接的以上定义的环烯基部分。合适的环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。
“环系统取代基”表示与芳族或非芳族环系统连接的取代基，该取代基例如取代环系统上的可用氢。环系统取代基可相同或不同，各自独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可相同或不同，且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系统取代基”还可表示同时取代环系统上的两个相邻碳原子的两个可用氢(每个碳上一个H)的单独部分。这种部分的实例是亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，它们形成部分例如：
Figure A20068003824600261
“杂芳基烷基”表示通过烷基部分(以上定义的)与母核连接的以上定义的杂芳基部分。合适的杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
“杂环基”表示含约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系统，其中环系统中的一个或多个原子是非碳元素例如单独的或组合的氮、氧或硫。环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含约5-约6个环原子。杂环基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基环中的任何-NH可被保护为例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等；此类保护也视为本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个可相同或不同的“环系统取代基”取代，取代基的定义同本文。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。“杂环基”还可表示同时取代环系统上相同碳原子的两个可用氢的单独部分(例如羰基)。这种部分的实例是吡咯烷酮：
Figure A20068003824600271
“杂环基烷基”表示通过烷基部分(以上定义的)与母核连接的以上定义的杂环基部分。合适的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
“杂环烯基”表示含约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子且含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键的非芳族单环或多环环系统，其中环系统中的一个或多个原子是非碳元素例如单独或组合的氮、氧或硫原子。环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含约5-约6个环原子。杂环烯基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环烯基可任选被一个或多个环系统取代基取代，其中“环系统取代基”定义同上。杂环烯基上的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。“杂环烯基”还可表示同时取代环系统上的相同碳原子的两个可用氢的单独部分(例如羰基)。这种部分的实例是吡咯烷酮(pyrrolidinone)：
“杂环烯基烷基”表示通过烷基部分(以上定义的)与母核连接的以上定义的杂环烯基部分。
应注意在本发明的含杂原子的环系统中，与N、O或S相邻的碳原子上无羟基，且与另一个杂原子相邻的碳上无N或S基。因此，例如在以下环中：
无-OH直接与标记2和5位的碳连接。
还应注意，在本发明的某些实施方案中，互变异构形式例如部分：
Figure A20068003824600283
应视为等同的。
“炔基烷基”表示炔基-烷基-，其中炔基和烷基同前述。优选的炔基烷基含低级炔基和低级烷基。通过烷基与母体部分连接。合适的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
“杂芳烷基”表示杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基同前所述。优选的杂芳烷基含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分连接。
“羟基烷基”表示HO-烷基-，其中烷基的定义同前。优选的羟基烷基含低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“酰基”表示H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中各种基团同前所述。通过羰基与母体部分连接。优选的酰基含低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”表示芳基-C(O)-，其中芳基同前所述。通过羰基与母体部分连接。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”表示烷基-O-，其中烷基同前所述。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧与母体部分连接。
“芳氧基”表示芳基-O-，其中芳基同前所述。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分连接。
“芳烷氧基”表示芳烷基-O-，其中芳烷基同前所述。合适的芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与母体部分连接。
“烷硫基”表示烷基-S-，其中烷基同前所述。合适的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过硫与母体部分连接。
“芳硫基”表示芳基-S-，其中芳基同前所述。合适的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部分连接。
“芳烷硫基”表示芳烷基-S-，其中芳烷基同前所述。合适的芳烷硫基的非限制性实例是苄硫基。通过硫与母体部分连接。
“烷氧基羰基”表示烷基-O-CO-。合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。
“芳氧基羰基”表示芳基-O-C(O)-。合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。
“芳烷氧基羰基”表示芳烷基-O-C(O)-。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例是苄氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。
“烷基磺酰基”表示烷基-S(O2)-。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些基团。通过磺酰基与母体部分连接。
“芳基磺酰基”表示芳基-S(O2)-。通过磺酰基与母体部分连接。
术语“取代”表示指定原子上一个或多个氢被选择的指定基团取代，条件是在存在的环境下，未超出指定原子的正常价，且该取代导致形成稳定化合物。只要此类组合导致形成稳定化合物，就允许取代基和/或变量的组合。“稳定化合物”或“稳定结构”表示足以稳定以致能够从反应混合物中分离至有用纯度和配制成有效治疗药物的化合物。
术语“任选取代”表示任选被指定的基团、原子团或部分取代。
用于化合物的术语“纯化”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指在与合成过程(例如由反应混合物)，或自然来源或其组合分离后所述化合物的物理状态。因此，用于化合物的术语“纯化”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指由本文中所述或本领域技术人员熟知的一种或多种纯化方法(例如层析、重结晶等)得到后所述化合物的物理状态，纯度可足以通过本文中所述或本领域技术人员熟知的标准分析技术表征。
还应注意，假定本文正文、流程、实施例和表中的任何具有不饱和价的碳和杂原子具有足够数目的氢原子满足化合价。
当称化合物中的官能团被“保护”时，表示当化合物经历反应时，在保护点位可排除不需要副反应的基团的修饰形式。本领域普通技术人员和通过参考标准教材例如T.W.Greene et al，Protective Groups inorganic Synthesis(1991)，Wiley，New York，会认识到合适的保护基团。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何成分或在式I中出现一次以上时，其在每次出现时的定义独立于其在所有其他出现时的定义。
本文中使用的术语“组合物”将包括含指定量的指定成分的产品，和由指定量的指定成分的组合直接或间接得到的任何产品。
在本文中，还包括本发明化合物的前药和溶剂化物。在T.Higuchiand V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series和在Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association andPergamon Press中提供有关前药的论述。术语“前药”表示在体内转化后产生式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物(例如药物母体)。这种转化可通过各种机制(例如通过代谢或化学方法)例如通过在血液中水解发生。由T.Higuchi and W.Stella，″Prodrugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14 of the A.C.S.SymposiumSeries和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987提供前药用法的论述。
例如，如果式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团，则前药可含有通过用基团例如以下基团取代酸基的氢原子形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基；具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基；具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基；具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基；具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基；具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基；具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基；3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷-1-基或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，如果式(I)化合物含醇官能团，可通过用例如以下基团取代醇基团的氢原子形成前药：(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基，或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立选自天然L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(通过除去半缩醛形式的碳水化合物的羟基得到的基团)等。
如果式(I)化合物含有胺官能团，可通过用例如以下基团取代胺基的氢原子形成前药：R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基是天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基；-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基；-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基，Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基，Y5为一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
本发明的一种或多种化合物可存在非溶剂化形式和药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化物形式，本发明将包括溶剂化和非溶剂化形式。“溶剂化物”表示本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合体。该物理缔合涉及不同程度的离子键和共价键包括氢键。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格时，可将溶剂化物分离。“溶剂化物”包含溶液相和可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。
可将本发明的一种或多种化合物任选转化为溶剂化物。通常已知溶剂化物的制备方法。因此，例如M.Caira et al，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)阐述了抗真菌氟康唑的溶剂化物在乙酸乙酯和水中的制备方法。E.C.van Tonder et al，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article12(2004)；和A.L.Bingham et al，Chem.Commun.，603-604(2001)阐述了溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备方法。典型的非限制性方法涉及在高于环境温度下将本发明化合物溶于需要量的需要的溶剂(有机溶剂或水或其混合物)，按足以形成结晶的速度，将溶液冷却，然后通过标准方法将结晶分离。分析技术例如I.R.光谱证实溶剂化物(或水合物)结晶中存在溶剂(或水)。
“有效量”或“治疗有效量”用于描述有效抑制上述疾病因此得到需要的治疗、缓解、抑制或预防作用的本发明化合物或组合物的量。
式I化合物可形成也在本发明范围内的盐。除另有说明外，本文中提及式I化合物可理解为包括其盐。本文中使用的术语“盐”表示由无机和/或有机酸形成的酸性盐，和由无机和/或有机碱形成的碱性盐。另外，当式I化合物含碱性部分例如但不限于吡啶或咪唑和酸性部分例如但不限于羧酸时，可形成两性离子(“内盐”)，且包括在本文中使用的术语“盐”中。优选药学上可接受的(即无毒的生理上可接受的)盐，尽管也可使用其它盐。可通过使式I化合物与一定量例如一当量的酸或碱，在介质例如其中盐沉淀析出的介质或在水性介质中反应，然后冻干，形成式I化合物的盐。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)等。另外，在例如P.Stahl et al，Camille G.(eds.)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson et al，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(Food & DrugAdministration，Washington，D.C.在其网站上)中阐述了通常认为适合由碱性药用化合物形成药学上有效的盐的酸。这些公开内容通过引用结合到本文中。
示例性碱性盐包括铵盐；碱金属盐例如钠、锂和钾盐；碱土金属盐例如钙和镁盐；有机碱(例如有机胺)例如二环己胺、叔丁胺的盐；和氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等的盐。可用试剂例如低级烷基卤(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤(例如苄基和苯乙基的溴化物)及其它试剂将含碱性氮的基团季铵化。
所有此类酸式盐和碱式盐应为本发明范围内的药学上可接受的盐，且所有酸式盐和碱式盐应视为与相应的本发明目的化合物的游离形式等同。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下的酯：(1)通过将羟基酯化得到的羧酸酯，其中酯基团的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯，和(5)一-、二-或三磷酸酯。还可通过例如C1-20醇或其活性衍生物或通过2，3-二(C6-24)酰基甘油，将磷酸酯进一步酯化。
式I化合物及其盐、溶剂化物、酯和前药可存在互变异构形式(例如酰胺或亚氨基醚)。在本文中，所有此类互变异构形式均视为本发明的一部分。
式(I)化合物可含不对称或手性中心，因此存在不同的立体异构体形式。式(I)化合物的所有立体异构体形式及其混合物包括外消旋混合物将形成本发明的一部分。另外，本发明还包括所有几何和位置异构体。例如，如果式(I)化合物具有双键或稠合环，则顺式和反式化合物及其混合物均在本发明范围内。
可根据它们的物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法例如色谱和/或分级结晶，将非对映体混合物分离为它们的单一非对映体。可通过与适当的旋光性化合物(例如手性助剂例如手性醇或Mosher酰氯)反应，使对映体混合物转化为非对映体混合物，将非对映体分离，并将单一的非对映体转化(例如水解)为相应的纯对映体，将对映体分离。某些式(I)化合物也可以是阻转异构体(例如取代的联芳基)，应将它们视为本发明的一部分。也可通过使用手性HPLC柱，将对映体分离。
式(I)化合物还可能存在不同的互变异构形式，所有此类形式均包括在本发明范围内。例如所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式的化合物也包括在本发明内。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂化物、酯和前药以及前药的盐、溶剂化物和酯的那些)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如因各种取代基上的不对称碳而可存在的那些包括对映异构形式(即使不存在不对称碳其也可存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式均应视为在本发明范围内，同样，位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)也在本发明范围内。(例如，如果式(I)化合物具有双键或稠合环，则顺式和反式化合物及其混合物均在本发明范围内。例如所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式的化合物也包括在本发明内)。
本发明化合物的单一立体异构体可为例如基本上不含其它异构体，或可混合为例如外消旋体或与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明手性中心可具有由IUPAC 1974 Recommendations定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的用法应同样适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，它们与本文中引用的那些化合物相同，但不同之处在于一个或多个原子被具有与通常在自然界发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的式(I)化合物(例如用3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定。尤其优选氚代(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因为它们易于制备和检测。另外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代，可提供由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优点(例如体内半衰期增加或剂量需要减少)，因此在某些情况下优选此类同位素。通常可通过按照类似于下文中流程和/或实施例中公开的那些方法，通过用适当的同位素标记的试剂替代未同位素标记的试剂，制备同位素标记的式(I)化合物。
式I化合物及式I化合物的盐、溶剂化物、酯和前药的多晶型物应包括在本发明中。
本文中使用的基本上纯表示足够均匀，以致出现不含通过本领域技术人员使用的评价这种纯度的标准分析方法，例如薄层色谱(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱(HPLC)和质谱(MS)测定易于检测到的杂质，或足够纯以致无法检测到进一步的纯化对物质的物理和化学性质例如酶和生物活性引起的改变。本领域技术人员已知将化合物纯化以得到基本上化学纯化合物的方法。但是，基本上化学纯化合物可以是立体异构体的混合物。在此类情况下，进一步纯化可能增加化合物的比活性。
限定化合物的术语“纯化”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指通过与合成过程或自然来源或其组合分离后所述化合物的物理状态。因此，用于化合物的术语“纯化”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指通过本文中所述或本领域技术人员熟知的一种或多种纯化方法得到后所述化合物的物理状态，其纯度可足以通过本文中所述或本领域技术人员熟知的标准分析技术表征。
本文中使用的“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”、“取代的环烷基”、“取代的环烯基”、“取代的环炔基”、“取代的芳基”、“取代的杂芳基”、“取代的杂环基”、“取代的亚烷基”、“取代的亚烯基”、“取代的亚炔基”、“取代的亚环烷基”、“取代的亚环烯基”、“取代的亚环炔基”、“取代的亚芳基”、“取代的亚杂芳基”和“取代的亚杂环基”分别指烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚环烯基、亚环炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基，它们被一个或多个取代基取代，在某些实施方案中，被1、2、3或4个取代基取代，其中这些取代基的定义同本文，例如在一个实施方案中，取代基选自P1。
本文中使用的“酰氨基”是指-C(O)NH-二价基团。“硫代酰氨基”是指二价基团-C(S)NH-。“氧基酰氨基”是指二价基团-OC(O)NH-。“硫杂酰氨基”是指二价基团-SC(O)NH-。″二硫杂酰氨基″是指二价基团-SC(S)NH-。“脲基”是指二价基团-HNC(O)NH-。“硫脲基”是指二价基团-HNC(S)NH-。
本文中使用的“卤代烷氧基”是指RO-，其中R为卤代烷基。
本文中使用的“杂环基氧基”是指RO-，其中R为杂环基。杂芳氧基是指RO-，其中R为杂芳基。
当未指定任何给出的取代基(例如卤代烷基)的数目时，可能存在一个或多个取代基。例如“卤代烷基”可包含一个或多个相同或不同的卤素。作为另一个实例，“C1-3烷氧基苯基”可包含一个或多个相同或不同的含1、2或3个碳的烷氧基。
本文中使用的通过给予特定化合物或药用组合物缓解特定病症症状是指无论永久或暂时、持续或短暂的任何减轻，此类减轻可能是给予的组合物所致或与其有关。
本文中使用的IC50是指在测量这种反应的测定中，可达到最大反应例如调节CDK-2激酶活性50％抑制的特定试验化合物的量、浓度或剂量。
本文中使用的EC50是指特定试验化合物引起特定反应50％最大表达的剂量-依赖性反应的量、浓度或剂量，该特定反应由特定试验化合物导致、引起或强化。
在氨基酸残基的情况中，此类残基可具有L-或D-形式。天然氨基酸残基的构型通常为L。如果未指定，则残基为L形式。本文中使用的术语“氨基酸”是指外消旋或D-或L-构型的α-氨基酸。氨基酸名称前的符号″d″(例如dAla、dSer、dVal等)是指氨基酸的D-异构体。氨基酸名称前的符号″dl″(例如dlPip)是指氨基酸的L-和D-异构体的混合物。应理解，本文中提供的化合物的手性中心在体内可能经历差向异构化。因此，本领域技术人员会认识到，对于在体内经历差向异构化的化合物，给予其(R)型化合物与给予其(S)型化合物等效。
除另有说明外，本文中使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写与它们的普通用法、公认的缩写或IUPAC-IUB Commissionon Biochemical Nomenclature(关于生物化学命名法的IUPAC-IUB委员会)(参见(1972)Biochem.11：942-944)一致。本文中使用的某些缩写列举如下。
B.化合物
在一个实施方案中，用于本文中提供的组合物和方法的本文中提供的化合物具有式I，其中各变量如下所述。此类实施方案的所有组合均在本发明公开范围内。
在一个实施方案中，R20为：
Figure A20068003824600381
在另一个实施方案中，R22为：
Figure A20068003824600391
在另一个实施方案中，R20为：
在另一个实施方案中，R23为氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基、酰氨基、芳基、烷氧基氧代基、卤基、杂芳基、杂环基、氰基、氧代基或氨基烷基，其中所述烷基、烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基、芳基、烷氧基氧代基、杂芳基、杂环基和氨基烷基各自未被取代或任选独立被1-3个独立选择的P1取代基取代，其中P1为烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基，或两个相邻P1部分一起形成亚烷基二氧基部分，该亚烷基二氧基部分与它们连接的所述芳基、杂芳基、杂环基环稠合。
在另一个实施方案中，R23为
Figure A20068003824600393
在另一个实施方案中，R23为
Figure A20068003824600401
在另一个实施方案中，R24为氢、卤基、烷基、亚烷基、低级烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、三卤烷基，其中所述烷基、亚烷基、低级烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、三卤烷基各自未被取代或任选独立被1-3个独立选择的P1取代基取代，其中P1为烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基；或在显示所述R24的苯环上按1，2或1，3排列取代原子的两个R24基团连接在一起形成-O-(CH2)y-O-、-S-(CH2)y-O-、-S-(CH2)y-S、-CH＝CH-CH＝N-、-N＝CH-CH＝N-或-S-CH＝N-，其中y为1或2。
在另一个实施方案中，R23和R24一起形成环部分，所述环部分与显示它们连接的苯环稠合，致使R20变为：
在另一个实施方案中，R25为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环基、烷基杂环基或烷氧基芳基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环基、烷基杂环基和烷氧基芳基各自未被取代或任选独立被1-3个独立选择的Q1取代基取代，其中Q1为烷基、环烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳氧基、卤基、羟基、氧代基、氨基、杂环基氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟烷基、磺酰胺基、4元-6元内酯环或亚烷基二氧基，其中各Q1未被取代或任选独立被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自烷基、环烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳氧基、卤基、羟基、氧代基、氨基、杂环基氨基、氨基烷基、烷基氨基和二烷基氨基。
在另一个实施方案中，R25为：
Figure A20068003824600421
在另一个实施方案中，R25为：
Figure A20068003824600422
Figure A20068003824600431
Figure A20068003824600441
在另一个实施方案中，R25为：
在另一个实施方案中，R25为：
Figure A20068003824600461
在另一个实施方案中，R25为：
Figure A20068003824600471
其中R27为H、卤基或低级烷基；且
R28为芳基、杂芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂环基或烷基杂环基。
在另一个实施方案中，R25和R26连接在一起形成芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，且R21为：
Figure A20068003824600472
Figure A20068003824600481
在另一个实施方案中，R26为氢、烷基或低级烷基；或R25和R26基团连接在一起形成环烷基、杂环基或杂芳基；且n为1或2。
在另一个实施方案中，用于本文中提供的组合物和方法的化合物具有表1中所示结构式。表1列出了代表性化合物的分子结构(省略了与碳和与仲氮连接的氢原子)和它们对CDK-2的抑制有效性。在表1中，在IC50项下，″A″代表IC50≤1μM；″B″代表IC50＞1μM但＜40μM；及″C″代表IC50≥40μM。
表1：本发明代表性化合物
Figure A20068003824600482
Figure A20068003824600491
Figure A20068003824600511
Figure A20068003824600521
Figure A20068003824600531
Figure A20068003824600541
Figure A20068003824600551
Figure A20068003824600561
Figure A20068003824600581
Figure A20068003824600591
Figure A20068003824600601
Figure A20068003824600611
Figure A20068003824600621
Figure A20068003824600631
Figure A20068003824600641
Figure A20068003824600651
Figure A20068003824600661
Figure A20068003824600671
Figure A20068003824600681
Figure A20068003824600691
Figure A20068003824600701
Figure A20068003824600711
Figure A20068003824600731
Figure A20068003824600741
Figure A20068003824600751
Figure A20068003824600761
Figure A20068003824600781
Figure A20068003824600791
Figure A20068003824600801
Figure A20068003824600811
Figure A20068003824600821
Figure A20068003824600831
Figure A20068003824600881
Figure A20068003824600901
Figure A20068003824600911
Figure A20068003824600931
Figure A20068003824600951
Figure A20068003824600961
Figure A20068003824600971
Figure A20068003824600981
Figure A20068003824600991
C.化合物的制备
可由市售来源或通过下示常规方法，用市售原料和试剂合成得到本文中所述化合物。例如，可用以下提供的化学流程制备这些化合物：
Figure A20068003824600992
其中PG-羧基保护基例如甲硅烷基酯、烷基酯等
AG-羧基活化基团例如NHS、PFP、卤化物等
CR-偶合剂例如DCC、EDAC、DIEA
LG-离去基团
Figure A20068003824601001
用常规羧基保护基，将噻吩二甲酸(dicarboxylate)1选择性单保护，得到2。然后任选通过与活化剂偶合，将2中的未保护的羧基活化，然后与3偶合，得到4。可通过市售或用本领域普通技术人员已知的制备需要的R25和R26基团的常规合成技术，得到3，可通过将羧基脱保护，然后与R20偶合，将4转化为5。
可在碱的存在下，用合适的亲电试剂R26处理氨基噻吩6，然后与R25酰基衍生物偶合，得到7。将7的保护羧基脱保护，任选活化，并与R20偶合，得到8。
可将本文中所述化合物与反应混合物分离，通过方法例如柱色谱、高效液相色谱或重结晶进一步纯化。如同本领域技术人员所认识到的那样，合成本文中所示式化合物的其它方法对本领域普通技术人员而言是显而易见的。另外，可按交替顺序或次序进行各个合成步骤，得到需要的化合物。可用于合成本文中所述化合物的合成化学转化和保护基团的方法(保护和脱保护)在本领域中已知，它们包括例如在R.Larock，Comprehensive Organ ic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，2d.Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后续版本中所述那些方法。
本发明化合物具有药理学性质；尤其，式I化合物可以是蛋白激酶抑制剂例如依赖细胞周期蛋白的激酶、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成激酶3(GSK3β)等的抑制剂。依赖细胞周期蛋白激酶(CDK)包括例如CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7和CDK8。预计新的式I化合物可用于治疗增殖性疾病例如癌症、自身免疫性疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神经病/神经变性病症、关节炎、炎症、抗增殖性疾病(例如眼视网膜病)、神经元疾病、脱发和心血管疾病。许多这些疾病和病症列于前文引用的美国专利6,413,974，其公开内容通过引用结合到本文中。
更尤其是，式I化合物可用于治疗多种癌症，它们包括(但不限于)以下癌症：包括膀胱、乳腺、结肠、肾、肝的癌、包括小细胞肺癌在内的肺癌；食管、胆囊、卵巢、胰腺、胃、子宫颈、甲状腺、前列腺的癌和包括鳞状上皮细胞癌在内的皮肤癌；淋巴系统的造血系统肿瘤包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；
骨髓系统的造血系统肿瘤包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；
间充质来源的肿瘤包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统肿瘤包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和
其它肿瘤包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病(xenoderoma pigmentosum)、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
一般而言，由于CDK在调节细胞增殖中的关键作用，抑制剂可起可逆细胞抑制剂的作用，它们可用于治疗特征为异常细胞增殖的任何疾病病变，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、银屑病、肾小球肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎性肠病、移植排斥、内毒素性休克和真菌感染。
通过最近发现CDK5涉及τ蛋白磷酸化(J.Biochem，(1995)117，741-749)提示，式I化合物还可用于治疗早老性痴呆。
式I化合物可诱导或抑制凋亡。凋亡反应在多种人疾病中是异常的。作为凋亡调节剂的式I化合物将可用于治疗癌症(包括但不限于上文中所述那些类型)、病毒(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、新培斯病毒和腺病毒)感染、防止HIV感染的个体发展AIDS、自身免疫性疾病(包括但不限于全身性红斑狼疮、自身免疫介导的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病和自身免疫性糖尿病)、神经变性疾病(包括但不限于早老性痴呆、与AIDS有关的痴呆、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑变性)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗塞有关的缺血性损伤、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉粥样硬化、毒素引起或与酒精有关的肝病、血液病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、骨骼肌系统的变性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)、对阿司匹林敏感的鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化、肾病和癌性疼痛。
作为CDK抑制剂的式I化合物可调节细胞RNA和DNA合成水平。因此这些抑制剂可用于治疗病毒(包括但不限于HIV、人乳头状病毒、疱疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、新培斯病毒和腺病毒)感染。
式I化合物还可用于癌症化学预防。化学预防的定义为通过阻滞致突变事件发生或通过阻滞已受攻击的癌变前细胞发展或抑制肿瘤复发，来抑制侵入性癌症发展。
式I化合物还可用于抑制肿瘤血管增生和转移。
式I化合物还可用作其它蛋白激酶例如蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、PI3激酶、weel激酶、Src、AbI的抑制剂，因此可有效治疗与其它蛋白激酶有关的疾病。
因此，本发明的另一个方面是通过给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物，治疗患与CDK有关的疾病或病症的哺乳动物(例如人)的方法。
本发明化合物还可与一种或多种抗癌治疗例如放疗和/或选自以下的一种或多种抗癌药物联用：细胞抑制剂、细胞毒药物(例如但不限于DNA相互作用剂(例如顺铂或多柔比星))；紫杉烷类(例如泰索帝、泰素)；拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷)；拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康(或CPT-11)、盐酸伊立替康和山梨醇的注射液，或托泊替康)；微管蛋白相互作用剂(例如紫杉醇、多西他赛或埃博霉素)；激素药物(例如他莫昔芬)；胸苷酸合成酶抑制剂(例如5-氟尿嘧啶)；抗代谢药(例如甲氨蝶呤)；烷化剂(例如替莫唑胺(Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey的TEMODARTM)，环磷酰胺)；法呢基蛋白转移酶抑制剂(例如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基(ehtyl)]-1-哌啶甲酰胺，或Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey的SCH 66336)、tipifarnib(Janssen Pharmaceuticals的或R115777)、L778，123(Merck & Company，WhitehouseStation，New Jersey的法呢基蛋白转移酶抑制剂)、BMS 214662(Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals，Princeton，New Jersey的法呢基蛋白转移酶抑制剂)；信号转导抑制剂(例如易瑞沙(Iressa)(AstraZeneca Pharmaceuticals，England)、特罗凯(Tarceva)(EGFR激酶抑制剂)、EGFR的抗体(例如C225)、格列卫(GLEEVECTM)(NovartisPharmaceuticals，East Hanover，New Jersey的C-abI激酶抑制剂)；干扰素例如干扰能(intron)(Schering-Plough Corporation)、佩乐能(Peg-intron)(Schering-Plough Corporation)；激素疗法组合；芳香酶联合药物；阿糖胞苷、多柔比星、环磷酰胺制剂和吉西他滨。
其它抗癌(又称为抗肿瘤)药物包括但不限于乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基蜜胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铂(Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals，France的ELOXATINTM)、喷司他丁(Pentostatine)、长春碱、长春新碱、长春酰胺、博来霉素、放线菌素D、道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安昔龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本(Navelbene)、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬(Reloxafine)、屈洛昔芬(Droloxafine)或六甲蜜胺。
当给予需要这种给药治疗的患者联合疗法时，可按任何顺序例如序贯、共同、一起、同时等给予联合的各治疗药物或含治疗药物的一种或各种药用组合物。在这种联合疗法中的各种活性成分的量可不同(不同剂量)或相同(相同剂量)。因此，为了非限制性举例说明的目的，式I化合物和其它治疗药物可按固定量(剂量)存在于单一剂量单位(例如胶囊剂、片剂等)。这种用于口服给药的含固定量的两种不同活性化合物的单一剂量单位的市售实例是(得自MerckSchering-Plough Pharmaceuticals，Kenilworth，New J ersey)。
如果按固定剂量配制，此类联合产品使用本文中所述剂量范围内的本发明化合物和在其剂量范围内的其它活性药物。例如，发现CDC2抑制剂奥罗莫星在诱发凋亡中与已知的细胞毒药物协同作用(J.CellSci，(1995)108，2897。当联合制剂不合适时，式I化合物还可和已知的抗癌或细胞毒药物序贯给予。本发明不限于序贯给药；可在给予已知的抗癌或细胞毒药物之前或之后，给予式I化合物。例如，抗癌药物的给药顺序影响依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂flavopiridol的细胞毒活性。Cancer Research，(1997)57，3375。此类技术在本领域技术人员和主治医师的技能范围内。
因此在一个方面，本发明包括含一定量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和一定量的一种或多种抗癌治疗药物及以上列举的抗癌药物的联合药物，其中化合物/治疗药物的量产生需要的疗效。
可通过多种药理测定证明本发明化合物的药理性质。用下述举例说明的药理试验测定本发明化合物及其盐。
本发明还涉及含至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体的药用组合物。
D.药用组合物的制剂
本文中提供的药用组合物含治疗有效量的一种或多种本文中提供的化合物和药学上可接受的载体，这些化合物可用于预防、治疗或缓解与CDK-2有关的疾病或病症的一种或多种症状。与CDK-2有关的疾病或病症包括但不限于炎性疾病、神经变性疾病、癌症和糖尿病。适合给予本文中提供的化合物的药物载体包括本领域技术人员已知的适合具体给药模式的任何此类载体。
另外，还可将化合物作为唯一的药物活性成分配制成组合物，或可与其它活性成分组合。
组合物含一种或多种本文中提供的化合物。在一个实施方案中，将化合物配制成合适的药物制剂例如通过口服给药的溶液剂、混悬剂、片剂、分散片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、缓释制剂或酏剂，或肠胃外给药的无菌溶液或混悬液；和透皮贴剂及干粉吸入剂。在一个实施方案中，用本领域中熟知的技术和方法(参见例如Ansel Introductionto Pharmaceutical Dosage Forms，第四版1985，126)将上述化合物配制成药用组合物。
在组合物中，将有效浓度的一种或多种化合物或其药学上可接受的衍生物与合适的药物载体混合。在制成上述制剂前，可将化合物衍生化为相应的盐、酯、烯醇醚或酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、水合物或前药。组合物中化合物的浓度是给药后的有效释放量，该量可治疗、预防或缓解与CDK-2活性有关的或其中涉及CDK-2活性的疾病或病症的一种或多种症状。
在一个实施方案中，配制用于单个剂量给药的组合物。为配制组合物，将重量分数的化合物以有效浓度溶于、悬浮于、分散于选择的载体或在其中混合，以使所治疗的病症被缓解、预防，或一种或多种症状被缓解。
按足以对所治疗的患者发挥治疗有效作用而无不良副作用的量，将活性化合物包含在药学上可接受的载体中。可通过用本文中所述体外和体内系统测试化合物，然后由其外推人用剂量，按经验确定治疗有效浓度。
药用组合物中的活性化合物的浓度应取决于活性化合物的吸收、失活和排泄速度；化合物的物理化学特性；剂量方案；和给药量及本领域技术人员已知的其它因素。例如，本文中所述释放量足以缓解与CDK-2活性有关的或其中涉及CDK-2活性的疾病或病症的一种或多种症状。
在一个实施方案中，治疗有效剂量应产生活性成分的血清浓度约0.1ng/ml-约50-100μg/ml。在另一个实施方案中，药用组合物应提供约0.001mg-约2000mg化合物/千克体重/日剂量。制备药物剂量单位形式，提供约0.01mg、0.1mg或1mg-约500mg、1000mg或2000mg，在一个实施方案中，剂量单位形式约10mg-约500mg活性成分或必需成分的组合。
可一次性给予活性成分，或可将活性成分分为按时间间隔给药的多个较小剂量。应理解，确切的剂量和疗程是所治疗的疾病的函数，可用已知试验方案或通过体内或体外试验数据外推，按经验确定。要指出的是，浓度和剂量值也可随待缓解的病症的严重程度而变。还应理解，对于任何具体的患者，具体的剂量方案应按照个体需要和给药或监测组合物给予的专业人士的判断，随时间调整，本文中列举的浓度范围仅为举例说明，无意限制要求保护组合物的范围或实践。
在其中化合物缺乏足够的溶解性的情况下，可使用使化合物增溶的方法。本领域技术人员已知此类方法，它们包括但不限于使用共溶剂例如二甲基亚砜(DMSO)；使用表面活性剂例如
Figure A20068003824601071
或用碳酸氢钠水溶液溶解。也可用化合物的衍生物例如化合物的前药配制有效的药用组合物。
混合或加入一种或多种化合物后，得到的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等。得到的混合物的形式取决于多种因素，它们包括预定的给药模式和化合物在所选择的载体或溶媒中的溶解性。有效浓度足以缓解所治疗的疾病、障碍或病症的症状，可通过经验确定。
提供按单位剂型例如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂；和口服溶液剂或混悬剂；和水包油乳剂给予人和动物的药用组合物，该组合物含合适量的化合物或其药学上可接受的衍生物。在一个实施方案中，配制药物治疗活性化合物及其衍生物，按单位剂量形式或多剂量形式给药。本文中使用的单位剂量形式是指本领域中已知的适用于人和动物患者，且分别包装的物理上离散的单位。各单位剂量含和需要的药物载体、溶媒或稀释剂组合在一起的预定量的足以产生需要的疗效的治疗活性化合物。单位剂量形式的实例包括安瓿和注射器；分别包装的片剂或胶囊剂。可按其分数或倍数给予单位剂量形式。多剂量形式是包装在单个容器中以分开的单位剂型给药的多个相同的单位剂型。多剂量形式的实例包括小瓶、片剂或胶囊剂瓶，或品脱或加仑瓶。因此，多次剂量形式是在包装中未分离的多个单位剂量。
可通过例如将以上定义的活性化合物和任选的药用助剂溶解、分散于载体例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、二醇、乙醇等或在其中混合，从而形成溶液或混悬液，制备可给药的液体药用组合物。如果需要，待给药的药用组合物也可含少量的无毒辅料例如湿润剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂等，例如乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、油酸三乙醇胺和其它此类物质。
制备此类剂型的具体方法是已知的，或对本领域技术人员而言是显而易见的；例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，Pa.，第15版，1975。
可制备含0.005％-100％活性成分和余量由无毒的载体组成的剂型或组合物。本领域技术人员已知制备这些组合物的方法。考虑的组合物可含0.001％-100％活性成分，在一个实施方案中，含0.1-95％，在另一个实施方案中，含75-85％。
1.口服给药的组合物
口服药物剂型为固体、凝胶或液体。固体剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂和散装散剂。口服片剂的种类包括压制片剂、咀嚼锭剂和可包肠溶衣、糖衣或薄膜衣的片剂。胶囊剂可以为硬或软明胶胶囊，而可按含本领域技术人员已知的其它成分组合的非泡腾或泡腾形式提供颗粒剂和散剂。
a.口服给药的固体组合物
在某些实施方案中，制剂为固体剂型，在一个实施方案中，为胶囊剂或片剂。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含一种或多种以下成分或相似性质的化合物：粘合剂；润滑剂；稀释剂；助流剂；崩解剂；着色剂；甜味剂；矫味剂；湿润剂；肠溶包衣剂(emetic-coating)；和薄膜衣剂。粘合剂的实例包括微晶纤维素、黄芪胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶、明胶溶液、糖蜜、聚乙烯吡咯烷、吡咯烷酮、交联吡咯烷酮、蔗糖和淀粉浆。润滑剂包括滑石粉、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、石松(lycopodium)和硬脂酸。稀释剂包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、皂土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括例如任何批准的水溶性FD和C染料及其混合物；和水不溶性FD和C染料的氧化铝水合物混悬液。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人造甜味剂例如糖精；和任何数量的喷雾干燥香精。矫味剂包括产生愉快感觉的从植物例如水果中提取的天然香精和合成化合物的混合物例如但不限于薄荷油和水杨酸甲酯。湿润剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧化乙烯十二烷基醚。肠溶包衣剂包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨基化虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。薄膜包衣剂包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。
可用防止被胃酸性环境破坏的组合物提供化合物或其药学上可接受的衍生物。例如，可用在胃中保持其完整性而在肠中释放活性化合物的肠溶包衣剂配制组合物。也可与抗酸剂或其它此类成分组合配制组合物。
当剂量单位形式是胶囊剂时，除以上种类的物质外，它还可含液体载体例如脂肪油。此外，剂量单位形式可含使剂量单位的物理形式改性的各种其它物质，例如糖包衣剂和其它肠溶包衣剂。也可通过作为酏剂、混悬剂、糖浆、糯米纸囊剂、撒剂(sprinkle)、口香糖等的组分给予化合物。除活性成分外。糖浆还可含作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料、着色剂和香精。
也可使活性物质与不损害需要的作用的其它活性物质或补充需要的作用的物质例如抗酸剂、H2阻断剂和利尿剂混合。活性成分是本文中所述化合物或其药学上可接受的衍生物。可包括较高浓度最高达约98％(重量)活性成分。
在所有的实施方案中，为了调节或维持活性成分的溶出，可按本领域技术人员已知的方法将片剂和胶囊剂包衣。因此，例如可用常规的可在肠中消化的包衣剂例如水杨酸苯酯、蜡和邻苯二甲酸乙酸纤维素将它们包衣。
b.口服给药的液体组合物
液体口服剂型包括水溶液、乳剂、混悬液、由非泡腾颗粒重新组成的溶液和/或混悬液；和由泡腾颗粒重新组成的泡腾制剂。水溶液包括例如酏剂和糖浆。乳剂为水包油或油包水型乳剂。
酏剂是澄清的甜味水醇制剂。用于酏剂的药学上可接受的载体包括溶剂。糖浆是糖例如蔗糖的浓缩水溶液，且可含防腐剂。乳剂是两相系统，其中一种液体以小球形式分散于另一种液体中。用于乳剂的药学上可接受的载体是非水性液体、乳化剂和防腐剂。混悬剂使用药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。用于非泡腾颗粒重新组成为液体口服剂型的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。用于泡腾颗粒重新组成为液体口服剂型的药学上可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。在所有以上剂型中，均使用着色剂和矫味剂。
溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。防腐剂的实例包括甘油、尼泊金甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。用于乳剂的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯胶、黄芪胶、皂土和表面活性剂例如聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯。悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪胶、Veegum和阿拉伯胶。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人造甜味剂例如糖精。湿润剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧化乙烯十二烷基醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何批准的水溶性FD和C染料及其混合物。矫味剂包括产生愉快味觉的由植物例如水果提取的天然香精和合成化合物的混合物。
对于固体剂型，在一个实施方案中，将例如碳酸丙二醇酯、植物油或甘油三酸酯溶液或混悬液包封在明胶胶囊中。对于液体剂型，可将溶液例如聚乙二醇溶液用足量的药学上可接受的液体载体例如易于测量给药的水稀释。
或者，可通过将活性化合物或盐溶于或分散于植物油、二醇、甘油三酸酯、丙二醇酯(例如碳酸丙二醇酯)和其它此类载体，将这些溶液或混悬液包封在硬或软明胶胶囊壳中，制备液体或半固体口服制剂。简而言之，此类制剂包括但不限于含以下成分的那些制剂：本文中提供的化合物；二烷基化单烷二醇或聚烷二醇包括但不限于1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量；和一种或多种抗氧剂例如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
其它制剂包括但不限于醇的水溶液，包括药学上可接受的缩醛。用于这些制剂的醇是任何药学上可接受的具有一个或多个羟基的水互溶性溶剂，包括但不限于丙二醇和乙醇。缩醛包括但不限于低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛例如乙醛缩二乙醇。
2.注射剂、溶液剂和乳剂
在本文中也包括特征在于皮下、肌内或静脉内注射的一个肠胃外给药实施方案。可按常规形式例如液体溶液或混悬液、适合注射前制备液体溶液或混悬液的固体形式或乳液，制备注射剂。注射剂、溶液剂和乳剂也含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是例如水、盐水、葡萄糖、甘油或乙醇。另外，如果需要，待给药的药用组合物还可含有少量无毒辅料例如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解促进剂和其它此类赋形剂例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺和环糊精。
在本文中，还包括植入以便维持恒定剂量水平的缓释或持续释放系统。简而言之，将本文中提供的化合物分散在固体内部基质例如聚甲基异丁烯酸酯；聚丁基异丁烯酸酯；塑化或未塑化聚氯乙烯；塑化尼龙；塑化聚对苯二甲酸乙二醇酯；天然橡胶；聚异戊二烯；聚异丁烯；聚丁二烯；聚乙烯；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；硅橡胶；聚二甲基硅氧烷；硅氧烷碳酸酯共聚物；亲水性聚合物例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶；胶原；交联聚乙烯醇和交联部分水解的聚乙酸乙烯酯，内部固体基质被外部聚合物膜包裹，例如聚乙烯；聚丙烯；乙烯/丙烯共聚物；乙烯/丙烯酸乙酯共聚物；乙烯/乙酸乙烯酯共聚物；硅橡胶；聚二甲基硅氧烷；氯丁橡胶；氯化聚乙烯；聚氯乙烯；氯乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物；1，1-二氯乙烯；乙烯和丙烯；离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯；丁基橡胶表氯醇橡胶；乙烯/乙烯醇共聚物；乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，它们在体液中不溶。化合物按释放速度控制步骤，通过外部聚合物膜扩散。包含在此类肠胃外组合物中的活性化合物的百分率高度取决于其特殊性质、化合物的活性和患者的需要。
肠胃外给予组合物的方式包括静脉内、皮下和肌内给药。用于肠胃外给药的制剂包括注射用无菌溶液；无菌干燥可溶产品例如预备临用前与溶剂混合的冻干粉末，它们包括皮下注射片、注射用无菌混悬液、预备临用前与溶媒混合的无菌干燥不溶性产品和无菌乳剂。溶液可以是水或非水溶液。
如果静脉内给药，合适的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)，和含增稠剂和增溶剂例如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物的溶液。
用于肠胃外制剂的药学上可接受的载体包括水溶媒、非水溶媒、抗菌剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局麻药、悬浮剂和分散剂、乳化剂、螯合剂和其它药学上可接受的物质。
水溶媒的实例包括氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和林格氏乳酸注射液。肠胃外非水溶媒包括植物来源的不挥发油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。必须将抑制细菌或抑制真菌浓度的抗菌剂加入肠胃外制剂，将这些制剂包装在多剂量的容器中，这些容器中含有苯酚类或甲酚类试剂、汞、苄醇、氯丁醇、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括氯化钠和葡萄糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧剂包括硫酸氢钠。局麻药包括盐酸普鲁卡因。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括吐温80(
Figure A20068003824601131
80)。金属离子螯合剂包括EDTA。药物载体还包括用于与水互溶的乙醇、聚乙二醇和丙二醇溶媒；和用于调节pH的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
调节药物活性化合物的浓度以使注射提供产生需要的药理作用的有效量。如本领域中已知的那样，确切的剂量取决于患者或动物的年龄、重量和病症。
将单位剂量肠胃外制剂包装在安瓿、小瓶或带针头的注射器中。如本领域中已知和实践的那样，所有肠胃外给药的制剂必须无菌。
例如，静脉内或动脉内输注含活性化合物的无菌水溶液是有效的给药模式。另一个实施方案是含活性物质的无菌水性或油性溶液或混悬液，该活性物质在需要时注射产生需要的药理作用。
设计用于局部和全身给药的注射剂。在一个实施方案中，配制的治疗有效剂量包括至少约0.1％w/w-约90％w/w或更高的浓度，在某些实施方案中，给予治疗组织大于1％w/w活性化合物。
可按微粉化或其它合适的形式使化合物悬浮，或可衍生化得到更易溶的活性产物或得到前药。得到的混合物的形式取决于多种因素，包括预定给药模式和化合物在所选择的载体或溶媒中的溶解性。有效浓度足够缓解病症症状，可根据经验确定。
3.冻干粉末
在本文中，冻干粉末也是目的制剂，其可再组成为用于给药的溶液、乳液和其它混合物。还可将它们溶解，配制成固体或凝胶。
通过将本文中提供的化合物或其药学上可接受的衍生物溶于合适的溶剂，制备无菌冻干粉末。溶剂可含提高稳定性的赋形剂或粉末或由粉末制备的再组成溶液的其它药理成分。可使用的赋形剂包括但不限于葡萄糖、山梨醇(sorbital)、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它合适的赋形剂。在约中性pH的一个实施方案中，溶剂也可含缓冲剂例如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域技术人员已知的其它这种缓冲剂。然后将溶液无菌过滤，然后在本领域技术人员已知的标准条件下，冻干，得到需要的制剂。在一个实施方案中，将得到的溶液分配到小瓶中，冻干。各小瓶中含单剂量或多剂量的化合物。可在适当条件例如约4℃-室温下贮存冻干粉末。
将该冻干粉末用注射用水溶解，得到用于肠胃外给药的制剂。为了溶解，将冻干粉末加入无菌水或其它合适的载体。确切的量取决于所选择的化合物。可按经验确定该量。
4.局部给药
按局部和全身给药中所述制备局部用混合物。得到的混合物可以是溶液、混悬液、乳液等，并配制成霜剂、凝胶剂、软膏剂、乳剂、溶液剂、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂或任何其它适合局部给药的制剂。
可将化合物或其药学上可接受的衍生物配制为局部施用例如通过吸入给药的气雾剂。给予呼吸道的这些制剂可以是使用喷雾器的气雾剂或溶液形式，或用于吹入的单独或与惰性载体例如乳糖组合的微细粉末。在这种情况下，在一个实施方案中，制剂颗粒的直径小于50微米，在一个实施方案中，小于10微米。
可将化合物配制成局部施用例如局部施用至皮肤和粘膜例如眼中的凝胶剂、霜剂和洗剂形式，用于眼睛或脑池内或脊柱内用药。局部给药包括透皮释放和眼睛或粘膜给药，或吸入疗法。还可给予单独或与其它药学上可接受的赋形剂组合的活性化合物的鼻用溶液。
可用适当的盐将这些溶液，尤其预定眼科用的那些溶液配制成0.01％-10％等渗溶液，pH约5-7。
5.用于其它给药途径的组合物
在本文中，还包括其它给药途径例如透皮贴剂包括离子电渗疗法和电泳装置，和直肠给药。
本领域技术人员熟知包括离子电渗疗法和电泳装置在内的透皮贴剂。
例如，用于直肠给药的药物剂型是直肠栓剂、用于全身作用的胶囊剂和片剂。本文中使用的直肠栓剂表示插入直肠的固体物质，它在体温下熔化或软化，释放一种或多种药理或治疗活性成分。用于直肠栓剂的药学上可接受的物质是基质或溶媒和提高熔点的物质。基质的实例包括可可脂(可可油)、甘油-明胶、carbowax(聚氧乙二醇)和脂肪酸的甘油单酯、二酯和三酯的适当混合物。可使用各种碱的组合。提高栓剂熔点的物质包括鲸蜡和蜡。可通过压缩方法或模塑制备直肠栓剂。在一个实施方案中，直肠栓剂的重量为约2-3g。
用与口服给药制剂相同的药学上可接受的物质和相同方法，制备用于直肠给药的片剂和胶囊剂。
6.靶向制剂
可将本文中提供的化合物或其药学上可接受的衍生物配制成靶向特定组织、受体或所治疗患者身体的其它区域。本领域技术人员熟知多种此类靶向方法。在本文中，所有此类靶向方法期望用于本发明组合物。
在一个实施方案中，脂质体混悬液包含组织靶向脂质体例如肿瘤靶向脂质体也可适合用作药学上可接受的载体。可按照本领域技术人员已知的方法制备这些脂质体。简而言之，可通过以下方法形成脂质体例如多层脂质体(MLV)：在烧瓶中将卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(摩尔比7∶3)干燥；加入本文中提供的化合物的不含二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)；振摇烧瓶直至脂质膜分散；洗涤得到的脂质体，除去未包封的化合物，离心沉淀，然后再悬浮于PBS。
7.制品
可将化合物或其药学上可接受的衍生物包装成制品，该制品含包装材料；在包装材料中的本文中提供的化合物或其药学上可接受的衍生物，其可有效调节CDK-2活性或治疗、预防或缓解CDK-2介导的疾病或病症或其中涉及CDK-2活性的疾病或病症的一种或多种症状；和标签，该标签说明用化合物或其组合物或药学上可接受的衍生物调节CDK-2活性，或治疗、预防或缓解CDK-2介导的疾病或病症或其中涉及CDK-2的疾病或病症的一种或多种症状。
本文中提供的制品含包装材料。本领域技术人员熟知用于包装药品的包装材料。药用包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、试管、吸入器、泵、包、小瓶、容器、注射器、瓶和任何适合所选择的制剂和预定给药和治疗模式的包装材料。对于任何其中涉及CDK-2作为症状或病因调节器或贡献者的疾病或病症，期望本文中提供的大量化合物和组合物制剂是各种治疗药物。
实施例
实施例1：筛选方法
荧光偏振测定
用荧光偏振置换测定，通过测量Ki值确定主要的抑制剂与CDK-2和CDK-2/细胞周期蛋白A结合的亲和力。使脱乙酰化形式的化合物BMS-250595与Alexa Fluor 647反应，得到与两种蛋白均结合并提供荧光偏振置换信号的化合物(BMS-Alexa Fluor647)。在涂布Costar NBS的384孔板中进行结合测定。总体积为80ml，分别含有浓度为2.2mM和0.22mM的CDK-2或CDK-2/细胞周期蛋白A。BMS-Alexa Fluor647的浓度为50nM。将系列稀释度的化合物加入12个孔中。终缓冲液浓度为10mM Hepes，pH 7.5，150mM NaCl和1mM DTT。将样品在室温下温育15分钟，然后在Analyst HT仪中，分别用580nm激发波长和680nm发射波长读板。用Zhang et al.，2004(Zhang R.，Mayhood T.，Lipari P.，Wang Y.，Durkin D.，Syto R.，Gesell J.，McNemar C，andWindsor W.，Analytical Biochemistry 331(2004)138-146)中所述方程和Excel曲线拟合工具，通过非线性回归拟合分析置换曲线，确定Ki值。
实施例2：验证方法
等温滴定量热法
用等温滴定量热法(ITC)获得几个先导化合物结合亲和力的全部热动力学特征。将人CDK-2在10mM Hepes，150mM NaCl，10％甘油，1mM DTT，pH 7.5透析过夜，期间更换缓冲液2次。将蛋白和配体样品制备成2ml体积。为制备配体溶液，将20ml 10mM化合物储备液(DMSO溶液)加入2ml缓冲液中。为与加入配体样品的DMSO浓度相匹配，也将20ml DMSO加入2ml蛋白样品中。用MicroCal MCS ITC(Northampton，MA)和附带的软件进行滴定和分析。在20℃下运行ITC，按350rpm速度混合。注射体积范围为15-18ml，每次滴定记录360秒。如果未观察到清晰的基线，进行空白滴定，将其从原始数据中扣除。
实施例3：亲和力对比方法
温度依赖性圆二色性
通常在药物发现中，能够排列先导抑制剂的亲和力顺序很重要。一种这样的方法是温度依赖性圆二色性(TdCD)。当使用～10-20mM浓度的抑制剂时，可排列顺序并估计纳摩尔浓度-微摩尔浓度先导抑制剂的亲和力。TdCD是通过提高蛋白样品的温度引起蛋白解折叠的方法，通过测量远UV中的椭圆率变化，检测增加的解折叠蛋白，远UV中的椭圆率检测二级结构变化。将未配体的蛋白的解折叠中点温度称为Tm。抑制剂加入蛋白样品后会使Tm增加，因为与蛋白结合的化合物使原始状态稳定。化合物的亲和力越高，表观Tm越高，因为使更高亲和力化合物解离需要增加能量。Brandts和Lin(1990)(Brandts，J.F.and Lin，L-N，Biochemistry 199029，6927-6940)对由Tm值估计配体亲和力的理论进行了详细阐述。
通过ITC分析三种对照化合物(BMS-250595，Purvalonal B，AG-12275)，然后通过TdCD法表征。用由ITC得到的Kd值，我们能够制备各化合物的有关Tm与Log([L游离]/Kd)的标准曲线，其中[L游离]是未结合配体在Tm温度下的浓度。通过TdCD测量Tm值后，用该标准曲线确定化合物的Kd。通常使用TdCD方法提供估计先导化合物与蛋白结合的亲和力的相对快速分析。
用6比色皿(cell)peltier温度控制的Jasco 810旋光性分光计测量温度依赖性蛋白解折叠曲线。使用0.1cm通路长度比色皿，蛋白浓度为0.2mg/ml(6mM)。缓冲液为10mM Hepes，150mM NaCl，10％甘油，1mM DTT，pH 7.5。为了TdCD测量，将波长调至230nm。使用1℃/min温度速度，在各温度下记录各样品在4秒种内的积分(每0.5℃)。用4nm谱带宽度提高信噪比。
实施例4：合成
通用实验说明
在Mercuryplus400MHz NMR分光计(Varian)上采集NMR图谱，用δppm表示。用Agilent 1100系列LC/MSD(四极，API-ES(大气压界面电喷雾))得到LC-MS数据，毛细管电压设为3500V，按正模式运行。
用C18反相柱，0.1％三氟乙酸/水-95∶5乙腈∶水梯度，流速20mL/min，通过反相色谱完成纯化。用UV(Gilson，254nm)或质谱(Agilent 1100系列SL型LC/MSD)信号收集样品。
用采用KP-SIL 32-63μm柱，60A和闪短柱12+M或25+M的QuadUV系统(P/N07052)，在Biotage仪上完成正相硅胶层析。
常用的缩写
ACN         乙腈
AcOH        乙酸
(Boc)2O     二碳酸二叔丁酯
CuTC        噻吩-2-甲酸亚铜(I)
DCC         二环己基碳二亚胺
DCU         二环己脲
DCM         二氯甲烷
DIAD        偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA        二异丙基乙胺
DMAP        4-二甲基氨基吡啶
DME         二甲氧基乙烷
DMF         二甲基甲酰胺
DMFDMA      N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛
DMSO        二甲基亚砜
DPPF：      1，1′-二(二苯膦基)二茂铁
EDCI(EDC)   1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et3N        三乙胺
Et2O        乙醚
EtOAc       乙酸乙酯
EtOH        乙醇
h           小时
HATU        N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟
            磷酸脲鎓
Hex         己烷
HOBt        1-羟基苯并三唑
HPLC        高效液相色谱
LCMS        液相色谱质谱
LiBH4           硼氢化锂
LAH             氢化锂铝
mCPBA           间氯过氧苯甲酸
MeOH            甲醇
NaSMe           甲基硫化钠
NMR             核磁共振波谱
Pd2(OAc)        乙酸钯
Pd2(dba)3       三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)
PdCl2(dppf)     [1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与
                DCM的络合物
Pd(PPh3)2Cl2    二(三苯基膦)二氯化钯(II)
PFP             五氟苯酚
PMB             对甲氧基苄基
Pyr             吡啶
RT              室温
SiO2            硅胶
TFA             三氟乙酸
THF             四氢呋喃
TLC             薄层色谱
TMS             三甲基甲硅烷基
Zn(CN)2         氰化锌
实施例1
A部分
向3，4-二氟硝基苯(318mg，2.0mmol)的DMSO(4mL)溶液中依次加入K2HPO4(418mg，2.4mmol)、1，2，4-三唑(166mg，2.4mmol)。在氩气下，将得到的混合物加热至90℃，搅拌18小时。将反应物冷却至室温，用EtOAc(50ml)稀释。将有机层用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。残渣经柱层析(硅胶，己烷/EtOAc＝80∶20)纯化，得到产物2，为白色固体(320mg，77％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.18(d，1H)，8.50(dd，1H)，8.39(s，1H)，8.27(m，1H)，8.14(dd，1H).LC-MS m/z 209.1(M+H).
B部分
在室温下，在10％Pd/C(15mg)的THF(20mL)悬浮液的存在下，在1大气压下，将硝基苯2(320mg，1.54mmol)氢化过夜。反应完成后，通过硅藻土将反应混合物过滤，将催化剂除去，然后减压浓缩，得到粗产物3(270mg)。LC-MS m/z 179.1(M+H)。
C部分
向单酸4(1.86g.10mmol)的DMF(10mL)和HOBt(2.7g，20mmol)溶液中加入EDC(2.0mg，10.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10min后，加入4-[1，2，4]三唑-1-基-苯胺(2.7g，20mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，倾入冰-水混合物(100mL)中。然后通过过滤收集形成的沉淀，用饱和NaHCO3、H2O、1N HCl和H2O洗涤。将得到的固体在真空下干燥过夜，得到产物5(2.7g，89％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.04(s，1H)，7.95(d，1H)，7.83(d，1H)，7.16(d，1H)，6.84(d，1H)，6.76(dd，1H)，3.84(s，3H)，3.73(s，3H)，2.18(s，3H).
D部分
将甲酯5(2.7g，8.85mmol)和1N LiOH(20mL)在THF(40mL)和MeOH(20mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂减压除去后，将水相用水(20mL)稀释。然后加入1N HCl，调节pH至约3，然后通过过滤收集形成的沉淀。用冷水洗涤后，将固体在真空下干燥过夜，得到产物6，为白色固体(2.31g，90％)。LC-MS m/z 292.1(M+H)。
E部分
向单酸6(29mg.0.1mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HOBt(27mg，0.2mmol)和EDC(38mg，0.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10min后，加入3(30mg，0.17mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，用H2O(20ml)稀释。通过过滤收集形成的沉淀，用H2O洗涤。通过HPLC纯化粗产物7。LC-MS m/z 452.1(M+H)。
实施例2
Figure A20068003824601221
A部分
向1(60mg，0.2mmol)的无水DMF(2mL)溶液中小心加入NaH(40mg，60％油悬浮液，1mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌10min，加入CH3I(280mg，2mmol)。将得到的反应混合物加热至40℃，搅拌过夜。将H2O(0.2mL)加入混合物，将反应物再搅拌3小时。将溶剂减压除去后，将1N HCl(3mL)加入残渣。通过过滤收集形成的沉淀，用H2O洗涤，真空干燥过夜。得到产物2(41mg，68％)，为白色固体。LC-MS m/z 306.1(M+H)。
B部分
用与实施例1，E部分中所述相同的方法合成化合物3。通过制备LC纯化粗产物。LC-MS m/z 448.1(M+H)。
实施例3
Figure A20068003824601231
A部分
在室温下，向2-硝基噻吩(600mg，3.2mmol)和SnCl2-2H2O(4.86g，25.6mmol)在95％EtOH(13.6ml)的混合物中滴加入浓HCl(13.6mL)(必需充分冷却以保持反应温度低于35℃)。加入后，将反应混合物在35℃下搅拌2小时。将EtOH在真空下除去，将水层用己烷(50mL×2)洗涤。将水层的pH调至pH～9，用EtOAc(50mL)萃取三次。将萃取液合并，经Na2SO4干燥。将溶剂蒸发后，得到产物，为白色固体(332mg，66％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.15(d，1H)，6.60(s，2H)，5.10(d，1H)，3.65(s，3H).LC-MS m/z 158.1(M+H).
B部分
在室温下，向2-甲基-4-甲氧基苯甲酸(166mg，1mmol)的DCM(5mL)溶液中依次加入草酰氯(0.15mL)、DMF(1滴)。将得到的混合物在室温下搅拌3小时，将溶剂在真空下蒸发。向含乙酰氯残渣的烧瓶中依次加入DCM(15mL)、2(100mg，0.64mmol)、吡啶(0.2mL)和催化量的DMAP。将混合物加热至40℃，在该温度下搅拌过夜。冷却至室温后，加入EtOAc(80mL)，将有机液用1N HCl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将溶剂蒸发后，粗产物3直接在下一步中使用。LC-MSm/z 306.1(M+H)。
C部分
用与实施例1，D部分中所述相同的方法合成化合物4。LC-MSm/z 292.1(M+H)。
D部分
用与实施例1，E部分中所述相同的方法合成化合物5，通过制备LC纯化。LC-MS m/z 422.0(M+H)。
实施例4
Figure A20068003824601241
A部分
在0℃下，向1(157，0.5mmol)、HOBt(200mg，0.64mmol)在DMF(5ml)中的混合物加入EDC(181mg，0.95mmol)，将形成的反应混合物在0℃下搅拌10min。然后加入(4-氨基-3-甲基-苯基)-甲醇(88mg，0.95mmol)，先将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，通过过滤收集形成的沉淀，晾干后，在下一步中直接使用。LC-MS m/z 434.1(M+H)。
B部分
在0℃下，将MsCl(26μL，0.33mmol)加入1(143mg，0.33mmol)和DIEA(115μL，0.66mmol)在DMF(2ml)中的混合物中。将得到的混合物在0℃下搅拌30min，向反应物中依次加入Cs2CO3(326mg，1.0mmol)、咪唑(68mg，1.0mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，用EtOAc(30mL)稀释，将有机相用H2O和盐水洗涤。浓缩后，残渣经HPLC纯化，得到产物2，为白色固体。LC-MS m/z 484.1(M+H)。
实施例5
Figure A20068003824601251
A部分
在0℃下，向1(157mg，0.5mmol)、HOBt(200mg，0.64mmol)在DMF(5ml)中的混合物加入EDC(181mg，0.95mmol)。将形成的反应混合物在0℃下搅拌10min后，加入4-氨基-3-甲基苯酚(117mg，0.95mmol)，先将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，通过过滤收集形成的沉淀，晾干后，在下一步中直接使用。LC-MS m/z 420.1(M+H)。
B部分
将2(30mg，0.072mmol)、2-溴乙醇(14mg，0.107mmol)和Cs2CO3(34mg，0.107mmol)在DMF(2ml)中的混合物在80℃下搅拌过夜。向反应混合物中加入水(15ml)，将混合物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。将溶剂蒸发后，残渣经制备HPLC纯化，得到需要的产物。LC-MS m/z464.1(M+H)。
实施例6
Figure A20068003824601261
A部分
在0℃下，向1、HOBt(200mg，0.64mmol)在DMF(5ml)中的混合物加入EDC(181mg，0.95mmol)，将形成的反应混合物在0℃下搅拌10min。然后加入4-溴-2-甲基-苯胺(175mg，0.95mmol)，先将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，通过过滤收集形成的沉淀，晾干后，在下一步中直接使用。LC-MS m/z 467.1(M+H)。
B部分
将在二噁烷(2mL)中含2(30mg，0.06mmol)、吗啉(8mg，0.09mmol)、Pd2(dba)3(2mg)、联苯-3-基-二叔丁基-磷烷(phosphane)(2mg，0.006mmol)和叔丁醇钠(12mg，0.012mmol)的反应混合物用Ar脱气三次，然后在Ar下，在90℃下加热过夜。冷却至室温后，通过硅藻土将反应混合物过滤，浓缩。然后将残渣用制备HPLC纯化，得到8mg产物。LC-MS m/z 489.2(M+H)。
实施例7
A部分
在0℃下，向1(80mg，0.5mmol)的DMF(5ml)溶液中依次加入HOBt(135mg，1.0mmol)、EDCI(191mg，1.0mmol)。在0℃下搅拌0.5h后，加入4-[1，2，4]三唑-1-基-苯胺(80mg，0.5mmol)。10min后，加入4-甲氧基-2-甲基-苯胺(70mg，0.5mmol)。然后让反应物升温至室温，在该温度下搅拌过夜。加入水，通过过滤收集形成的沉淀，用制备HPLC将其纯化，得到需要的产物(30mg)。LC-MS m/z 418.2(M+H)。
本文中引用的所有参考文献无论是印刷、电子、计算机可读存储介质还是其它形式，均通过引用整体结合到本文中，它们包括但不限于摘要、文章、杂志、出版物、教材、公约、互联网网站、数据库、软件包、专利和专利公报。已经阐述了许多本发明实施方案。然而，应理解在不背离本发明宗旨和范围的前提下可进行各种修改。这些修改尤其包括但不限于将取代基加到碳或氮原子上，或必要时同本说明书预计和阐述的修改；得到的分子在本发明宗旨和范围内。因此，其它实施方案在本发明权利要求和概述的范围内。

Claims (36)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯：
Figure A20068003824600021
式I
其中
A为O或S；
R20为：
Figure A20068003824600022
R21为-C(O)N(R25R26)或-N(R26)C(O)R25；
R22为氢、烷基、氧代基、酰氨基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳氧基或杂环基氧基；
R23为氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基、酰氨基、芳基、烷氧基氧代基、卤基、杂芳基、杂环基、氰基、氧代基或氨基烷基，其中所述烷基、烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基、芳基、烷氧基氧代基、杂芳基、杂环基和氨基烷基各自未被取代或任选独立被1-3个独立选择的P1取代基取代，其中P1为烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基，或两个相邻P1部分一起形成亚烷基二氧基部分，所述亚烷基二氧基部分与它们连接的所述芳基、杂芳基、杂环基环稠合；
R24为氢、卤基、烷基、亚烷基、低级烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、三卤烷基，其中所述烷基、亚烷基、低级烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、三卤烷基各自未被取代或任选独立被1-3个独立选择的P1取代基取代，其中P1为烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基；或在显示所述R24的苯环上按1，2或1，3排列取代原子的两个R24基团连接在一起形成-O-(CH2)y-O-、-S-(CH2)y-O-、-S-(CH2)y-S、-CH＝CH-CH＝N-、-N＝CH-CH＝N-或-S-CH＝N-，其中y为1或2；
或者，R23和R24一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，并且所述芳基、杂芳基或杂环基环与显示它们连接的苯环稠合；
R25为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环基、烷基杂环基或烷氧基芳基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环基、烷基杂环基和烷氧基芳基各自未被取代或任选独立被1-3个独立选择的Q1取代基取代，其中Q1为烷基、环烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳氧基、卤基、羟基、氧代基、氨基、杂环基氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟烷基、磺酰胺基、4元-6元内酯环或亚烷基二氧基，其中各Q1未被取代或任选独立被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自烷基、环烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳氧基、卤基、羟基、氧代基、氨基、杂环基氨基、氨基烷基、烷基氨基和二烷基氨基；
R26为氢、烷基或低级烷基；
或者R25和R26可连接在一起形成芳基、环烷基、杂环基或杂芳基；
n为1或2；和
t为1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R20为：
Figure A20068003824600041
3.权利要求1的化合物，其中R22为：
4.权利要求1的化合物，其中R20为
5.权利要求1的化合物，其中R23为氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基、酰氨基、芳基、烷氧基氧代基、卤基、杂芳基、杂环基、氰基、氧代基或氨基烷基，其中所述烷基、烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基、芳基、烷氧基氧代基、杂芳基、杂环基和氨基烷基各自未被取代或任选独立被1-3个独立选择的P1取代基取代，其中P1为烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基，或两个相邻P1部分一起形成亚烷基二氧基部分，所述亚烷基二氧基部分与它们连接的所述芳基、杂芳基、杂环基环稠合。
6.权利要求1的化合物，其中R23为
Figure A20068003824600051
7.权利要求1的化合物，其中R23为
Figure A20068003824600052
8.权利要求1的化合物，其中：
R24为氢、卤基、烷基、亚烷基、低级烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、三卤烷基，其中所述烷基、亚烷基、低级烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、三卤烷基各自未被取代或任选独立被1-3个独立选择的P1取代基取代，其中P1为烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基；或在显示所述R24的苯环上按1，2或1，3排列取代原子的两个R24基团连接在一起形成-O-(CH2)y-O-、-S-(CH2)y-O-、-S-(CH2)y-S、-CH＝CH-CH＝N-、-N＝CH-CH＝N-或-S-CH＝N-，其中y为1或2。
9.权利要求1-8的化合物，其中R23和R24一起形成环部分，所述环部分与显示它们连接的苯环稠合，以使R20成为：
Figure A20068003824600061
10.权利要求1的化合物，其中：
R25为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环基、烷基杂环基或烷氧基芳基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环基、烷基杂环基和烷氧基芳基各自未被取代或任选独立被1-3个独立选择的Q1取代基取代，其中Q1为烷基、环烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳氧基、卤基、羟基、氧代基、氨基、杂环基氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟烷基、磺酰胺基、4元-6元内酯环或亚烷基二氧基，其中各Q1未被取代或任选独立被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自烷基、环烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳氧基、卤基、羟基、氧代基、氨基、杂环基氨基、氨基烷基、烷基氨基和二烷基氨基。
11.权利要求10的化合物，其中R25为：
Figure A20068003824600071
12.权利要求10的化合物，其中R25为：
Figure A20068003824600081
Figure A20068003824600091
13.权利要求10的化合物，其中R25为：
Figure A20068003824600101
14.权利要求1的化合物，其中R25为：
Figure A20068003824600111
15.权利要求1的化合物，其中R25为：
Figure A20068003824600121
其中R27为H、卤基或低级烷基；且
R28为芳基、杂芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂环基或烷基杂环基。
16.权利要求1的化合物，其中R25和R26连接在一起形成芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，且R21为：
Figure A20068003824600122
Figure A20068003824600131
17.权利要求1的化合物，其中R26为氢、烷基或低级烷基；或R25和R26基团连接在一起形成环烷基、杂环基或杂芳基；且n为1或2。
18.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，在制备抑制有此抑制需要的患者中一种或多种依赖细胞周期蛋白的激酶的药物中的用途。
19.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药在制备药物中的用途，该药物用于在需要这种治疗的患者中治疗一种或多种与依赖细胞周期蛋白的激酶有关、受其调节、由其介导或受其影响的疾病。
20.权利要求19的用途，其中所述疾病或病症选自炎性疾病、神经变性疾病、癌症和糖尿病。
21.权利要求20的用途，其中所述炎性疾病选自急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、变应性疾病和成人呼吸性窘迫综合征。
22.权利要求20的用途，其中所述神经变性疾病选自急性早老性痴呆、帕金森病、脑缺血和其它神经变性疾病。
23.权利要求20的用途，其中所述糖尿病选自糖尿病和尿崩症。
24.权利要求20的用途，其中所述糖尿病选自1型糖尿病和2型糖尿病。
25.权利要求18的用途，其中所述依赖细胞周期蛋白的激酶是CDK1或CDK2。
26.权利要求25的用途，其中所述激酶是CDK2。
27.权利要求20的用途，其中所述癌症选自：
膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺的癌；小细胞肺癌；食管、胆囊、卵巢、胰腺、胃、子宫颈、甲状腺、前列腺和皮肤癌包括鳞状上皮细胞癌；
白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；
急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；
纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；
星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；
黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
28.(i)一定量的第一化合物，所述化合物是权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和(ii)一定量的至少一种第二化合物，所述第二化合物为抗癌药，在制备药物中的用途，该药物用于治疗哺乳动物的一种或多种与依赖细胞周期蛋白的激酶有关的疾病，其中所述第一化合物和所述第二化合物的量产生疗效。
29.权利要求28的用途，所述用途还包括放疗。
30.权利要求28的用途，其中所述抗癌药选自细胞抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、盐酸伊立替康和山梨醇的注射液、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、易瑞沙、特罗凯、EGFR的抗体、格列卫、干扰能、阿糖胞苷、多柔比星、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基蜜胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、ELOXATINTM、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春酰胺、博来霉素、放线菌素D、道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安昔龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬或六甲蜜胺。
31.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和组合应用的至少一种药学上可接受的载体。
32.权利要求31的药用组合物，所述组合物还包含选自以下的一种或多种抗癌药：细胞抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、盐酸伊立替康和山梨醇的注射液、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、易瑞沙、特罗凯、EGFR的抗体、格列卫、干扰能、阿糖胞苷、多柔比星、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基蜜胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春酰胺、博来霉素、放线菌素D、道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安昔龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬或六甲蜜胺。
33.权利要求31的药用组合物在制备药物中的用途，该药物用于抑制患者中一种或多种依赖细胞周期蛋白的激酶。
34.权利要求20的用途，其中所述癌症是实体瘤。
35.权利要求20的用途，其中所述癌症对细胞毒药物有抗性。
36.权利要求1的化合物，所述化合物为纯化形式。
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PB01 Publication
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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