CN102282138A

CN102282138A - 二酰基甘油酰基转移酶的抑制剂

Info

Publication number: CN102282138A
Application number: CN2009801549615A
Authority: CN
Inventors: P·C·丁; R·G·阿斯拉尼安; M·A·卡普伦; 曹建华; D·W-S·金; 金炫进; 邝荣泽; J·F·李; J·H·施维特; 武和平; 周罡; N·佐恩
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2008-11-19
Filing date: 2009-11-17
Publication date: 2011-12-14
Also published as: EP2346853A2; JP2012509275A; WO2010059606A3; WO2010059606A2; CA2743723A1; US20110224136A1; AR074129A1; TW201031658A; AU2009316790A1; MX2011005233A

Abstract

本发明涉及作为二酰基甘油酰基转移酶(″DGAT″)抑制剂的新型杂环化合物，包括该杂环化合物的药学组合物和该化合物用于治疗或预防心血管疾病、代谢紊乱、肥胖症或肥胖症-相关的病症、糖尿病、血脂障碍、糖尿病并发症、受损的葡萄糖耐量或受损的空腹血糖的用途。例证性的本发明的化合物显示如下：

Description

二酰基甘油酰基转移酶的抑制剂

技术领域

本发明涉及可用作二酰基甘油酰基转移酶(″DGAT″)抑制剂，特别是二酰基甘油酰基转移酶1(″DGAT1″)抑制剂的某些杂环化合物，包含该化合物的药学组合物，和使用该化合物和组合物以治疗或预防各种疾病，包括心血管疾病，血脂障碍，肥胖症和糖尿病(例如II型糖尿病)的治疗方法。

背景技术

需要用于治疗与新陈代谢综合征，例如血脂障碍，心血管疾病，肥胖症和糖尿病(例如II型糖尿病)相关的疾病的额外方法。

三酸甘油酯或甘油三酯是在真核生物中的能量存储的主要形式。在哺乳动物中，这些化合物主要地在三个组织中合成：小肠，肝脏，和脂肪细胞。三酸甘油酯或甘油三酯支持饮食脂肪吸收，新合成脂肪酸的包装和在脂肪组织中存储的主要功能(参见Subauste和Burant，Current DrugTargets-Immune，Endocrine & Metabolic Disorders(2003)3，pp.263-270)。

二酰基甘油O-酰基转移酶，亦称甘油二酸酯酰基转移酶或DGAT，是在三酸甘油酯合成中的关键酶。DGAT催化从1，2-二酰基甘油(DAG)和作为底物的长链脂肪族脂肪酰辅酶A的甘油三酯合成中的最终和限速步骤。由此，DGAT在细胞二酰基甘油的代谢中起到必不可少的作用且对于三酸甘油酯生产和能量储存动态平衡是至关重要的(参见Mayorek等人，European Journal of Biochemistry(1989)182，pp.395-400)。

已经克隆和命名了两种形式的DGAT：DGAT1和DGAT2[参见Cases等人，Proceedings of the National Academy of Science，USA(1998)95，pp.13018-13023，Lardizabal等人，Journal of Biological Chemistry(2001)276，pp.38862-38869和Cases等人，Journal of Biological Chemistry(2001)276，pp.38870-38876]。虽然这两种酶利用相同的底物，但是在DGAT1和DGAT2之间没有同源性。这两种酶都广泛地被表达，然而在各种组织中表达的相对丰度方面确实存在一些差异。

在三酸甘油酯代谢，包括吸收以及从头合成，中的病症或不平衡已经和许多疾病风险的发病有关。这些包括肥胖症，胰岛素耐受性综合征，II型糖尿病，血脂障碍，新陈代谢综合征(综合征X)和冠心病[参见Kahn，Nature Genetics(2000)25，pp.6-7，Yanovski和Yanovski，NewEngland Journal of Medicine(2002)346，pp.591-602，Lewis等人，EndocrineReviews(2002)23，pp.201，Brazil，Nature Reviews Drug Discovery(2002)1，pp.408，Malloy和Kane，Advances in Internal Medicine(2001)47，pp.111，Subauste和Burant，Current Drug Targets-Immune，Endocrine & MetabolicDisorders(2003)3，pp.263-270以及Yu和Ginsberg，Annals of Medicine(2004)36，pp.252-261]。可以通过抑制或减少DGAT酶活性来降低从二酰基甘油到三酸甘油酯的合成的化合物将是用于治疗与三酸甘油酯的异常代谢相关的疾病的有价值的治疗剂。

已知的DGAT抑制剂包括：dibenzoxazepinones(参见Ramharack等人，EP1219716和Burrows等人，26th National Medicinal Chemistry Symposium(1998)poster C-22)，substituted amino-pyrimidino-oxazines(参见Fox等人，WO2004047755)，查耳酮如黄腐酚(参见Tabata等人，Phytochemistry(1997)46，pp.683-687和Casaschi等人，Journal of Nutrition(2004)134，pp.1340-1346)，取代的苄基-膦酸酯/盐类(参见Kurogi等人，Journal ofMedicinal Chemistry(1996)39，pp.1433-1437，Goto等人，Chemistry andPharmaceutical Bulletin(1996)44，pp.547-551，Ikeda等人，ThirteenthInternational Symposium on Athersclerosis(2003)，摘要2P-0401，和Miyata等人，JP 2004067635)，芳基烷基酸衍生物(参见Smith等人，WO2004100881和US20040224997)，呋喃和噻吩衍生物(参见WO2004022551)，吡咯并[1，2b]哒嗪衍生物(参见Fox等人，WO2005103907)，和取代的磺酰胺(参见Budd Haeberlein和Buckett，WO20050442500)。

还已知的DGAT抑制剂是：2-溴-棕榈酸(参见Colman等人，Biochimica et Biophysica Acta(1992)pp.1125，203-9)，2-溴-辛酸(参见Mayorek和Bar-Tana，Journal of Biological Chemistry(1985)260，pp.6528-6532)，roselipins(参见Noriko等人，(Journal of Antibiotics(1999)52，pp.815-826)，amidepsin(参见Tomoda等人，Journal of Antibiotics(1995)48，pp.42-7)，isochromophilone，prenylflavonoids(参见Chung等人，Planta Medica(2004)70，v58-260)，多聚乙炔(参见Lee等人，Planta Medica(2004)70，pp.97-200)，cochlioquinones(参见Lee等人，Journal of Antibiotics(2003)56，pp.967-969)，丹参酮(参见Ko等人，Archives of Pharmaceutical Research(2002)25，pp.446-448)，吉非贝齐(参见Zhu等人，Atherosclerosis(2002)164，pp.221-228)，和取代的2-羟基喹啉(参见Ko等人，Planta Medica(2002)68，pp.1131-1133)。还已知的DGAT活性调节剂是反义寡核苷酸(参见Monia和Graham，US20040185559)。

特别提及的是PCT出版物WO 2007/060140(2007-5-31出版；申请人：F.Hoffmann-La Roche AG)。其中的权利要求1公开了下式的化合物：

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆和R₇如文中所述。额外的出版物包括WO 2008/141976(出版日2008-5-13)；US2009/0093497(出版日2009-5-1)和US2009/0105273(出版日2009-5-1)。

然而现有技术需要对代谢紊乱，例如肥胖症、II型糖尿病和新陈代谢综合征有治疗功效的额外的DGAT抑制剂。

发明概要

在一个实施方案中，本发明公开了一种化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，或所述前药的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，该化合物由通式I表示：

其中：

各A独立地选自：C(R³)和N；

或备选地该部份：

是

X独立地选自：C(R³)，N，N(R⁴)，O和S，条件是不超过一个X是S或O，和至少一个X或一个Y是N，O，或S；

Y独立地选自：C和N；

Z是键，N(R⁴)或O；

L是三个选项(i)、(ii)或(iii)中的任一个：

其中W选自：烷基，烯基，炔基，

或

其中Q选自：-NH-，-N(R¹¹)-，-O-，-S-，-C(O)-NH-，和-NH-C(O)-；t是0，1，2或3；R¹¹是H或烷基；和R¹选自：烷基，芳基或环烷基，其中各所述烷基，芳基和环烷基未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代，各取代基独立地选自：烷基，卤代烷氧基，烷氧基，烷氧基烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤代，-CN，-OR^c，＝O，-C(O)R^c，-C(O)OR^c，-C(O)N(R^c)(R^d)，-SF₅，-OSF₅，-Si(R^c)₃，-SR^c，-S(O)N(R^c)(R^d)，-CH(R^c)(R^d)，-S(O)₂N(R^c)(R^d)，-C(＝NOR^c)R^d，-P(O)(OR^c)(OR^d)，-N(R^c)(R^d)，-烷基-N(R^c)(R^d)，-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-R^c；-CH₂N(R^c)(R^d)，-N(R^c)S(O)R^d，-N(R^c)S(O)₂R^d，-CH₂-N(R^c)S(O)₂R^d，-N(R^c)S(O)₂N(R^d)(R^b)，-N(R^c)S(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)OR^d，-CH₂-N(R^c)C(O)OR^d，-S(O)R^c，＝NOR^c，-N₃，-NO₂和-S(O)₂R^c，其中各R^b，R^c和R^d独立地被选择；或

其中W选自：烷基，烯基，炔基，

或

其中Q选自：-NH-，-N(R¹¹)-，-O-，-S-，-C(O)-NH-，和-NH-C(O)-；t是0，1，2或3；R¹¹是H或烷基；和R¹²是含有1-4个杂原子的杂环烷基，该杂原子可以相同或不同且独立地选自O、S和N，其中所述杂环烷基未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代，各取代基独立地选自：烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤代，-CN，-OR^c，＝O，-C(O)R^c，-C(O)OR^c，-C(O)N(R^c)(R^d)，-SF₅，-OSF₅，-Si(R^c)₃，-SR^c，-S(O)N(R^c)(R^d)，-CH(R^c)(R^d)，-S(O)₂N(R^c)(R^d)，-C(＝NOR^c)R^d，-P(O)(OR^c)(OR^d)，-N(R^c)(R^d)，-烷基-N(R^c)(R^d)，-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-R^c；-CH₂N(R^c)(R^d)，-N(R^c)S(O)R^d，-N(R^c)S(O)₂R^d，-CH₂-N(R^c)S(O)₂R^d，-N(R^c)S(O)₂N(R^d)(R^b)，-N(R^c)S(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)OR^d，-CH₂-N(R^c)C(O)OR^d，-S(O)R^c，＝NOR^c，-N₃，-NO₂和-S(O)₂R^c，其中各R^b，R^c和R^d独立地被选择；

或者，针对(ii)中的R¹²所述的杂环烷基可以与芳基稠合，其中所述芳基可以未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代，各取代基独立地选自：烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，卤代，-CN，-OR^c，-C(O)R^c，-C(O)OR^c，-C(O)N(R^c)(R^d)，-SF₅，-OSF₅，-Si(R^c)₃，-SR^c，-S(O)N(R^c)(R^d)，-CH(R^c)(R^d)，-S(O)₂N(R^c)(R^d)，-C(＝NOR^c)R^d，-P(O)(OR^c)(OR^d)，-N(R^c)(R^d)，-烷基-N(R^c)(R^d)，-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-R^c；-CH₂N(R^c)(R^d)，-N(R^c)S(O)R^d，-N(R^c)S(O)₂R^d，-CH₂-N(R^c)S(O)₂R^d，-N(R^c)S(O)₂N(R^d)(R^b)，-N(R^c)S(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)OR^d，-CH₂-N(R^c)C(O)OR^d，-S(O)R^c，-N₃，-NO₂和-S(O)₂R^c，其中各R^b，R^c和R^d独立地被选择；

又或者，针对(ii)中的R¹²所述的杂环烷基可以与芳基稠合，其中各所述杂环烷基和芳基可以未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代，各取代基独立地选自：烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤代，-CN，-OR^c，＝O，-C(O)R^c，-C(O)OR^c，-C(O)N(R^c)(R^d)，-SF₅，-OSF₅，-Si(R^c)₃，-SR^c，S(O)N(R^c)(R^d)，-CH(R^c)(R^d)，-S(O)₂N(R^c)(R^d)，-C(＝NOR^c)R^d，P(O)(OR^c)(OR^d)，-N(R^c)(R^d)，-烷基-N(R^c)(R^d)，-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-R^c；-CH₂N(R^c)(R^d)，-N(R^c)S(O)R^d，-N(R^c)S(O)₂R^d，-CH₂-N(R^c)S(O)₂R^d，-N(R^c)S(O)₂N(R^d)(R^b)，-N(R^c)S(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)OR^d，-CH₂-N(R^c)C(O)OR^d，-S(O)R^c，＝NOR^c，-N₃，-NO₂和-S(O)₂R^c，其中各R^b，R^c和R^d独立地被选择；

或

(iii)L是含有1-4个杂原子的杂环烷基，该杂原子可以相同或不同且独立地选自O、S和N，其中所述杂环烷基未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代，各取代基独立地选自：烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤代，-CN，-OR^c，＝O，-C(O)R^c，-C(O)OR^c，-C(O)N(R^c)(R^d)，-SF₅，-OSF₅，-Si(R^c)₃，-SR^c，-S(O)N(R^c)(R^d)，-CH(R^c)(R^d)，-S(O)₂N(R^c)(R^d)，-C(＝NOR^c)R^d，-P(O)(OR^c)(OR^d)，-N(R^c)(R^d)，-烷基-N(R^c)(R^d)，-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-R^c；-CH₂N(R^c)(R^d)，-N(R^c)S(O)R^d，-N(R^c)S(O)₂R^d，-CH₂-N(R^c)S(O)₂R^d，-N(R^c)S(O)₂N(R^d)(R^b)，-N(R^c)S(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)OR^d，-CH₂-N(R^c)C(O)OR^d，-S(O)R^c，＝NOR^c，-N₃，-NO₂和-S(O)₂R^c，其中各R^b，R^c和R^d独立地被选择；

或者，针对(iii)中的L的所述杂环烷基可以与芳基稠合，其中所述芳基可以未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代，各取代基独立地选自：烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，卤代，-CN，-OR^c，-C(O)R^c，-C(O)OR^c，-C(O)N(R^c)(R^d)，-SF₅，-OSF₅，-Si(R^c)₃，-SR^c，-S(O)N(R^c)(R^d)，-CH(R^c)(R^d)，-S(O)₂N(R^c)(R^d)，-C(＝NOR^c)R^d，-P(O)(OR^c)(OR^d)，-N(R^c)(R^d)，-烷基-N(R^c)(R^d)，-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-R^c；-CH₂N(R^c)(R^d)，-N(R^c)S(O)R^d，-N(R^c)S(O)₂R^d，-CH₂-N(R^c)S(O)₂R^d，-N(R^c)S(O)₂N(R^d)(R^b)，-N(R^c)S(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)OR^d，-CH₂-N(R^c)C(O)OR^d，-S(O)R^c，-N₃，-NO₂和-S(O)₂R^c，其中各R^b，R^c和R^d独立地被选择；

又或者，针对(iii)中的L的所述杂环烷基可以与芳基稠合，其中各所述杂环烷基和芳基可以未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代，各取代基独立地选自：烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤代，-CN，-OR^c，＝O，-C(O)R^c，-C(O)OR^c，-C(O)N(R^c)(R^d)，-SF₅，-OSF₅，-Si(R^c)₃，-SR^c，S(O)N(R^c)(R^d)，-CH(R^c)(R^d)，-S(O)₂N(R^c)(R^d)，-C(＝NOR^c)R^d，P(O)(OR^c)(OR^d)，-N(R^c)(R^d)，-烷基-N(R^c)(R^d)，-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-R^c；-CH₂N(R^c)(R^d)，-N(R^c)S(O)R^d，-N(R^c)S(O)₂R^d，-CH₂-N(R^c)S(O)₂R^d，-N(R^c)S(O)₂N(R^d)(R^b)，-N(R^c)S(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^d)，-N(R^c)C(O)OR^d，-CH₂-N(R^c)C(O)OR^d，-S(O)R^c，＝NOR^c，-N₃，-NO₂和-S(O)₂R^c，其中各R^b，R^c和R^d独立地被选择；

R³选自：H，低级烷基，羟基，卤代，O-烷基，O-卤代烷基，O-环烷基，S-烷基，S-卤代烷基，CN，CF₃，-SF₅，-OSF₅，-Si(R^c)₃，-SR^c，环烷基，杂环基，卤代烷基，芳基，杂芳基，N-烷基，N-卤代烷基，和N-环烷基；

R⁴选自：H，低级烷基，环烷基，杂环基，卤代烷基，芳基，和杂芳基；

R⁵选自：低级烷基，环烷基，杂环基，卤代烷基，芳基，和杂芳基；和

R¹⁰是(i)具有1-3个环N原子的5-6元杂环，(ii)芳基环，或(iii)杂芳基环，其中各所述杂环，芳基环和杂芳基环未被取代或任选独立地在环N原子或环C原子上被一个或多个G部份所取代，其中G相同或不同且独立地选自：

其中R^a选自：烷基，芳基，杂芳基，杂环基和环烷基，其中各所述烷基，芳基，杂芳基，杂环基和环烷基未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代，各部份独立地选自：

O-卤代烷基，S-卤代烷基，CN，NO₂，CF₃，环烷基，杂环基，卤代烷基，芳基，杂芳基，N-烷基，N-卤代烷基，和N-环烷基；烷基，烯基，炔基，环烷基烷基，环烯基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤代，-OR^c，-C(O)R^c，-C(O)OR^c，-C(O)N(R^c)(R^d)，-SF₅，-OSF₅，-Si(R^c)₃，-SR^c，-S(O)N(R^c)(R^d)，-CH(R^c)(R^d)，-S(O)₂N(R^c)(R^d)，-C(＝NOR^c)R^d，-P(O)(OR^c)(OR^d)，-N(R^c)(R^d)，-烷基-N(R^c)(R^d)，-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-R^c；-CH₂N(R^c)(R^d)，-N(R^c)S(O)R^d，-N(R^c)S(O)₂R^d，-CH₂-N(R^c)S(O)₂R^d，-N(R^c)S(O)₂N(R^d)(R^b)，-N(R^c)S(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)OR^d，-CH₂-N(R^c)C(O)OR^d，-S(O)R^c，＝NOR^c，-N₃，和-S(O)₂R^c；其中各R^b，R^c和R^d独立地被选择；

R^b是H，低级烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环烷基；

R^c是H，低级烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环烷基；

R^d是H，低级烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环烷基；

其中在R^b，R^c，和R^d中的各所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环烷基可以未被取代或任选独立地被1-2个独立选自以下的取代基所取代：卤代，OH，NH₂，CF₃，CN，O烷基，NH烷基，N(烷基)₂和Si(烷基)₃；和

t是0，1，2或3。

术语“螺环基”是指在同一碳原子上被取代的环状基团。一些非限制性实例会是：

术语”氧代”是指在同一碳原子上被取代的部份＝C(O)。

术语“双环杂环基”是指含有杂原子作为一部分环原子的双环化合物。一个非限制性实例是：

对该杂原子的位置没有限制。

术语“COOH生物电子等排体”如The Practice of Medicinal Chemistry，C.G.Wermuth编辑；Academic Press：New York，1996，p.203中所定义。COOH生物电子等排体的非限制性实例包括：-SO₃H，-S(O)₂NHR⁷，-S(O)₂NHC(O)R⁷，-CH₂S(O)₂R⁷，-C(O)NHS(O)₂R⁷，-C(O)NHOH，-C(O)NHCN，-CH(CF₃)OH，-C(CF₃)₂OH，-P(O)(OH)₂和以下所列基团：

其中R⁷选自：烷基，芳基或杂芳基。

当二取代的部份在两边以显示时，连接点是从左到右(在看向该母体式，例如式I时)。因此，例如，如果该部份：

其是指该吡嗪环连接到式I中的左手边的NH和右手边的R¹⁰。

在另一方面，本发明提供包含至少一种式I的化合物的组合物。

在另一方面，本发明提供包含至少一种式I的化合物和至少一种药学上可接受的载体的药学组合物。

在另一方面，本发明提供在需要此治疗的患者中治疗糖尿病的方法，使用治疗有效量的至少一种式I的化合物或包含至少一种式I的化合物的组合物。

在另一方面，本发明提供在需要此治疗的患者中治疗糖尿病，例如2型糖尿病，的方法，使用治疗有效量的至少一种式I的化合物或包含至少一种式I的化合物的组合物。

在另一方面，本发明提供在需要此治疗的患者中治疗代谢综合征的方法，使用治疗有效量的至少一种式I的化合物或包含至少一种式I的化合物的组合物。

在另一方面，本发明提供抑制DGAT的方法，使用治疗有效量的至少一种式I的化合物或包含至少一种式I的化合物的组合物。

在另一方面，本发明提供抑制DGAT1的方法，使用治疗有效量的至少一种式I的化合物或包含至少一种式I的化合物的组合物。

发明详述

在一个实施方案中，本发明公开了式I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。

以下实施方案(称作“另一实施方案”)彼此独立；不同的这些实施方案可以独立地被选择并且进行各种组合。这些组合应当被视作本发明的一部分。

在另一实施方案中，A是C(R³)。

在另一实施方案中，A是N。

在另一实施方案中，一个A是N和其它A部份是C(R³)。

在另一实施方案中，一个A是C(R³)和其它A部份是N。

在另一实施方案中，两个A部份是N和其它两个A部份是C(R³)。

在另一实施方案中，X是C(R³)。

在另一实施方案中，X是N。

在另一实施方案中，X是N(R⁴)。

在另一实施方案中，X是O。

在另一实施方案中，X是S。

在另一实施方案中，至少一个X是O。

在另一实施方案中，至少一个Y是N。

在另一实施方案中，一个X是O和一个其它的X是N。

在另一实施方案中，一个X是O和一个其它的X是S。

在另一实施方案中，一个X是O，一个X是N和另一个X是C(R³)。

在另一实施方案中，Y是C。

在另一实施方案中，Y是N。

在另一实施方案中，当L是选项(i)时，R¹是未取代的芳基。

在另一实施方案中，当L是选项(i)时，R¹是如前述那样被取代的芳基。

在另一实施方案中，当L是选项(i)时，R¹是未取代的烷基。

在另一实施方案中，当L是选项(i)时，R¹是如前述那样被取代的烷基。

在另一实施方案中，当L是选项(i)时，R¹是未取代的环烷基。

在另一实施方案中，当L是选项(i)时，R¹是如前述那样被取代的环烷基。

在另一实施方案中，当L是选项(i)时，W是烷基。

在另一实施方案中，当L是选项(i)时，W是烯基。

在另一实施方案中，当L是选项(i)时，Q是-NH-，-N(CH₃)-，-O-，-S-，-C(O)-NH-，和-NH-C(O)-。

在另一实施方案中，当L是选项(i)时，Q是-NH-

在另一实施方案中，当L是选项(i)时，Q是-N(CH₃)-

在另一实施方案中，当L是选项(i)时，Q是-O-。

在另一实施方案中，当L是选项(i)时，Q是-S-。

在另一实施方案中，当L是选项(i)时，Q是-C(O)-NH-。

在另一实施方案中，当L是选项(i)时，Q是-NH-C(O)-。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，W是烷基。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，W是烯基。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，Q是-NH-，-N(CH₃)-，-O-，-S-，-C(O)-NH-，和-NH-C(O)-

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，Q是-NH-。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，Q是-N(CH₃)-。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，Q是-O-。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，Q是-S-。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，Q是-C(O)-NH-。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，Q是-NH-C(O)-。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，t是0。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，t是1。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，t是2。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，t是3。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是杂环基。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是未取代的杂环基。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是4-8元杂环基，含有可以相同或不同且独立地选自N、O和S的1-3个杂原子，其中所述杂环基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代和/或稠合。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是3-7元杂环基，含有可以相同或不同且独立地选自N、O和S的1-3个杂原子，其中所述杂环基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代和/或稠合。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是吡咯烷基，其中所述杂环基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代和/或稠合。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是哌啶基，其中所述杂环基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代和/或稠合。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是哌嗪基，其中所述杂环基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代和/或稠合。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是吗啉基，其中所述杂环基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代和/或稠合。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是硫代吗啉基，其中所述杂环基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代和/或稠合。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是氮杂环丁烷基，其中所述杂环基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代和/或稠合。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是氧氮杂

基，其中所述杂环基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代和/或稠合。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是氧氮杂

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是该部份：

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是4-8元杂环基，含有可以相同或不同且独立地选自N、O和S的1-3个杂原子，其中所述杂环基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代，且稠合芳基，其中所述芳基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是4-8元杂环基，含有可以相同或不同且独立地选自N、O和S的1-3个杂原子，其中所述杂环基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代，且稠合苯基，其中所述苯基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是吡咯烷基，其中所述吡咯烷基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代，且稠合苯基，其中所述苯基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是哌啶基，其中所述哌啶基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代，且稠合苯基，其中所述苯基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是哌嗪基，其中所述哌嗪基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代，且稠合苯基，其中所述苯基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是吗啉基，其中所述吗啉基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代，且稠合苯基，其中所述苯基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是4-8元杂环基，含有可以相同或不同且独立地选自N、O和S的1-3个杂原子，其中所述杂环基由芳基取代，其中所述芳基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是4-8元杂环基，含有可以相同或不同且独立地选自N、O和S的1-3个杂原子，其中所述杂环基由苯基所取代，其中所述苯基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是吡咯烷基，其中所述吡咯烷基由苯基所取代，其中所述苯基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是哌啶基，其中所述吡咯烷基由苯基所取代，其中所述苯基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是哌嗪基，其中所述吡咯烷基由苯基所取代，其中所述苯基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(ii)时，R¹²是吗啉基，其中所述吡咯烷基由苯基所取代，其中所述苯基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是杂环基。

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是未取代的杂环基。

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是4-8元杂环基，含有可以相同或不同且独立地选自N、O和S的1-3个杂原子，其中所述杂环基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代和/或稠合。

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是3-7元杂环基，含有可以相同或不同且独立地选自N、O和S的1-3个杂原子，其中所述杂环基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代和/或稠合。

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是吡咯烷基，其中所述杂环基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代和/或稠合。

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是哌啶基，其中所述杂环基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代和/或稠合。

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是哌嗪基，其中所述杂环基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代和/或稠合。

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是吗啉基，其中所述杂环基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代和/或稠合。

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是硫代吗啉基，其中所述杂环基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代和/或稠合。

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是氮杂环丁烷基，其中所述杂环基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代和/或稠合。

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是氮杂

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是氧氮杂

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是该部份：

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是4-8元杂环基，含有可以相同或不同且独立地选自N、O和S的1-3个杂原子，其中所述杂环基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代，且稠合芳基，其中所述芳基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是4-8元杂环基，含有可以相同或不同且独立地选自N、O和S的1-3个杂原子，其中所述杂环基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代，且稠合苯基，其中所述苯基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是吡咯烷基，其中所述吡咯烷基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代，且稠合苯基，其中所述苯基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是哌啶基，其中所述哌啶基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代，且稠合苯基，其中所述苯基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是哌嗪基，其中所述哌嗪基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代，且稠合苯基，其中所述苯基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是吗啉基，其中所述吗啉基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代，且稠合苯基，其中所述苯基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是4-8元杂环基，含有可以相同或不同且独立地选自N、O和S的1-3个杂原子，其中所述杂环基由芳基取代，其中所述芳基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是4-8元杂环基，含有可以相同或不同且独立地选自N、O和S的1-3个杂原子，其中所述杂环基由苯基所取代，其中所述苯基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是吡咯烷基，其中所述吡咯烷基由苯基所取代，其中所述苯基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是哌啶基，其中所述吡咯烷基由苯基所取代，其中所述苯基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是哌嗪基，其中所述吡咯烷基由苯基所取代，其中所述苯基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，当L是选项(iii)时，L是吗啉基，其中所述吡咯烷基由苯基所取代，其中所述苯基可以未被取代或任选地如之前所定义的那样被取代。

在另一实施方案中，R³是H。

在另一实施方案中，R³是低级烷基。

在另一实施方案中，R³是羟基。

在另一实施方案中，R³是-O-烷基。

在另一实施方案中，R³是-CN。

在另一实施方案中，R³是-CF₃。

在另一实施方案中，R³是-O-卤代烷基。

在另一实施方案中，R³是-OSF₅

在另一实施方案中，R³是-SF₅

在另一实施方案中，R⁴是H。

在另一实施方案中，R⁴是低级烷基。

在另一实施方案中，R¹⁰是具有1-3个环N原子的5-6元杂环，其中所述杂环在环N原子上由所取代，其中R^a和R^b如前所述。

在另一实施方案中，R¹⁰是哌啶基环，其中所述哌啶基环在环N原子上由

所取代，其中R^a和R^b如前所述。

在另一实施方案中，R¹⁰是哌嗪基环，其中所述哌嗪基环在环N原子上由

所取代，其中R^a和R^b如前所述。

在另一实施方案中，R^a是未取代的烷基。

在另一实施方案中，R^a是如之前在式I下所述那样被取代的烷基。

在另一实施方案中，R^a是未取代的芳基。

在另一实施方案中，R^a是如之前在式I下所述那样被取代的芳基。

在另一实施方案中，R^a是未取代的杂芳基。

在另一实施方案中，R^a是如之前在式I下所述那样被取代的杂芳基。

在另一实施方案中，R^a是未取代的环烷基。

在另一实施方案中，R^a是如之前在式I下所述那样被取代的环烷基。

在另一实施方案中，R^a是未取代的杂环基。

在另一实施方案中，R^a是如之前在式I下所述那样被取代的杂环基。

在另一实施方案中，R^b是H。

在另一实施方案中，R^b是低级烷基。

在另一实施方案中，在式I中，该部份：

在另一实施方案中，在式I中，该部份：

在另一实施方案中，在式I中，该部份：

在另一实施方案中，在式I中，该部份：

在另一实施方案中，在式I中，该部份：

在另一实施方案中，在式I中，该部份：

在另一实施方案中，在式I中，该部份：

在另一实施方案中，在式I中，该部份：

在另一实施方案中，在式I中，该部份：

在另一实施方案中，在式I中，该部份：

在另一实施方案中，在式I中，该部份：

在另一实施方案中，在式I中，该部份：

在另一实施方案中，在式I中，该部份：

在另一实施方案中，在式I中，该部份：

在另一实施方案中，在式I中，该部份：

I. 当L是选项(i)时：

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，R¹⁰和R^a如前所定义，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A部份是C，和R¹是未取代的芳基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，R¹⁰和R^a如前所定义，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是未取代的芳基，和R³是烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，R¹⁰和R^a如前所定义，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和R¹是如前所定义那样取代的芳基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，R¹⁰和R^a如前所定义，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是如前在式I下所述那样被取代的芳基，和R³是烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，R¹⁰和R^a如前所定义，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的芳基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，R¹⁰和R^a如前所定义，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是未取代的芳基，和R³是卤代烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是未取代的芳基，和R³是-CN。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，该部份：

一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的芳基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的芳基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的芳基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是如前所定义那样取代的芳基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是如前在式I下所述那样被取代的芳基。

该部份：

和R¹是未取代的芳基。

该部份：

和R¹是未取代的芳基。

该部份：

且R¹是未取代的芳基。

该部份：

且R¹是未取代的芳基。

该部份：

且R¹是未取代的芳基。

该部份：

且R¹是未取代的芳基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是如前所定义那样取代的芳基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是如前述那样被取代的芳基。

该部份：

且R¹是如前所定义那样取代的芳基。

该部份：

且R¹是如前在式I下所述那样被取代的芳基。

该部份：

且R¹是如前所定义那样取代的芳基。

该部份：

且R¹是如前所定义那样取代的芳基。

该部份：

且R¹是未取代的芳基。

该部份：

且R¹是未取代的芳基。

该部份：

且R¹是未取代的芳基。

该部份：

且R¹是未取代的芳基。

该部份：

且R¹是如前所定义那样取代的芳基。

该部份：

且R¹是如前所定义那样取代的芳基。

该部份：

且¹是如前所定义那样取代的芳基。

该部份：

且R¹是如前所定义那样取代的芳基。

该部份：

且R¹是未取代的芳基。

该部份：

且R¹是未取代的芳基。

该部份：

且R¹是未取代的芳基。

该部份：

且R¹是未取代的芳基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的芳基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的芳基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的芳基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的芳基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是如前所定义那样取代的芳基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是如前述那样被取代的芳基。

该部份：

且R¹是未取代的芳基。

该部份：

且R¹是未取代的芳基。

该部份：

且R¹是未取代的芳基。

该部份：

且R¹是未取代的芳基。

该部份：

且R¹是未取代的芳基。

该部份：

且R¹是未取代的芳基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是如前所定义那样取代的芳基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是如前述那样被取代的芳基。

该部份：

且R¹是如前所述那样取代的芳基。

该部份：

且R¹是如前所定义那样取代的芳基。

该部份：

且R¹是如前所定义那样取代的芳基。

该部份：

且R¹是如前所定义那样取代的芳基。

该部份：

且R¹是未取代的芳基。

该部份：

且R¹是未取代的芳基。

该部份：

且R¹是未取代的芳基。

该部份：

且R¹是未取代的芳基。

该部份：

且R¹是如前所定义那样取代的芳基。

该部份：

且R¹是如前所定义那样取代的芳基。

该部份：

且R¹是如前所定义那样取代的芳基。

该部份：

且R¹是如前在式I下所述那样被取代的芳基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A部份是C，和R¹是未取代的烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和R¹是如前所述那样取代的烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和R¹是如前所述那样取代的烷基

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是0，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是未取代的烷基，和R³是烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R1，A，R10，Ra和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是如前在式I下所述那样被取代的烷基，和R³是烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R1，A，R10，Ra和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是未取代的烷基，和R³是卤代烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R1，A，R10，Ra和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是未取代的烷基，和R³是-CN。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R1，A，R10，Ra和其它部份独立地被选择，该部份：

一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是如前所述那样取代的烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是如前述那样被取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是如前所述那样取代的烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是如前述那样被取代的烷基。

该部份：

且R¹是如前所述那样取代的烷基。

该部份：

且R¹是如前所述那样取代的烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R10，Ra和其它部份独立地被选择，该部份：

该部份：

且R¹是如前所述那样取代的烷基。

该部份：

且R¹是如前所述那样取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

该部份：

且R¹是如前所述那样取代的烷基。

该部份：

且R¹是如前所述那样取代的烷基。

该部份：

且R¹是如前所述那样取代的烷基。

该部份：

且R¹是如前所述那样取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的烷基，R¹⁰是哌嗪基环和R^a如前所述。

一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是如前所述那样取代的烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是如前述那样被取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是如前所述那样取代的烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是如前述那样被取代的烷基。

该部份：

且R¹是如前所述那样取代的烷基。

该部份：

且R¹是如前所述那样取代的烷基。

该部份：

且R¹是如前所述那样取代的烷基。

该部份：

且R¹是如前所述那样取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

该部份：

且R¹是未取代的烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A部份是C，和R¹是未取代的环烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的环烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和R¹是如前所述那样取代的环烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和R¹是如前所述那样取代的环烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的环烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是如前在式I下所述那样被取代的环烷基，和R³是烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是未取代的环烷基，和R³是卤代烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是未取代的环烷基，和R³是-CN。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，W，Q，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是未取代的环烷基，R³是-CN。

一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的环烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的环烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的环烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的环烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是如前所述那样取代的环烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是如前述那样被取代的环烷基。

该部份：

且R¹是未取代的环烷基。

该部份：

且R¹是未取代的环烷基。

该部份：

且R¹是未取代的环烷基。

该部份：

且R¹是未取代的环烷基。

该部份：

且R¹是未取代的环烷基。

该部份：

且R¹是未取代的环烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是如前所述那样取代的环烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是如前述那样被取代的环烷基。

该部份：

且R¹是如前所述那样取代的环烷基。

该部份：

且R¹是如前所述那样取代的环烷基。

该部份：

且R¹是如前所述那样取代的环烷基。

该部份：

且R¹是如前所述那样取代的环烷基。

该部份：

且R¹是未取代的环烷基。

该部份：

且R¹是未取代的环烷基。

该部份：

且R¹是未取代的环烷基。

该部份：

且R¹是未取代的环烷基。

该部份：

且R¹是如前所述那样取代的环烷基。

该部份：

且R¹是如前所述那样取代的环烷基。

该部份：

且R¹是如前所述那样取代的环烷基。

该部份：

且R¹是如前所述那样取代的环烷基。

该部份：

且R¹是未取代的环烷基。

该部份：

且R¹是未取代的环烷基。

该部份：

且R¹是未取代的环烷基。

该部份：

且R¹是未取代的环烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的环烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的环烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是未取代的环烷基。

一个A是N和其它A是C，和R¹是如前所述那样取代的环烷基。

II. 当L是选项(ii)时：

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，R¹，W，Q，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A部份是C，R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌啶基环和R^a如前所述。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，R¹，W，Q，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是未取代的杂环基，R³是烷基，R¹⁰是哌啶基环和R^a如前所述。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，R¹，W，Q，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是如前在式I下所述那样被取代的杂环基，R¹⁰是哌啶基环和R^a如前所述。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，R¹，W，Q，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是如前在式I下所述那样被取代的杂环基，R³是烷基，R¹⁰是哌啶基环和R^a如前所述。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，R¹，W，Q，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌嗪基环和R^a如前所述。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，R¹，W，Q，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是未取代的杂环基，R³是烷基，R¹⁰是哌嗪基环和R^a如前所述。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，R¹，W，Q，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是如前在式I下所述那样被取代的杂环基，R¹⁰是哌嗪基环和R^a如前所述。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，R¹，W，Q，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是如前在式I下所述那样被取代的杂环基，R³是烷基，R¹⁰是哌嗪基环和R^a如前所述。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，R¹，W，Q，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是未取代的杂环基，R³是卤代烷基，R¹⁰是哌啶基环和R^a如前所述。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，R¹，W，Q，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是未取代的杂环基，R³是卤代烷基，R¹⁰是哌嗪基环和R^a如前所述。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，R¹，W，Q，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是未取代的杂环基，R³是-CN，R¹⁰是哌啶基环和R^a如前所述。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，R¹，W，Q，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，R¹是未取代的杂环基，R³是-CN，R¹⁰是哌嗪基环和R^a如前所述。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，R¹，W，Q，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，该部份：

一个A是N和其它A是C，R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌嗪基环和R^a如前所述。

一个A是N和其它A是C，R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌啶基环和R^a如前所述。

一个A是N和其它A是C，R¹是如前在式I下所述那样被取代的杂环基，R¹⁰是哌嗪基环和R^a如前所述。

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌嗪基环和R^a如前所述。

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌嗪基环和R^a如前所述。

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌啶基环和R^a如前所述。

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌啶基环和R^a如前所述。

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌啶基环和R^a如前所述。

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌啶基环和R^a如前所述。

一个A是N和其它A是C，R¹是如前在式I下所述那样被取代的杂环基，R¹⁰是哌啶基环和R^a如前所述。

该部份：

R¹是如前在式I下所述那样被取代的杂环基，R¹⁰是哌啶基环和R^a如前所述。

该部份：

该部份：

R¹是如前在式I下所述那样被取代的杂环基，R¹⁰是哌嗪基环和R^a如前所述。

该部份：

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌啶基环和R^a如前所述。

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌啶基环和R^a如前所述。

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌嗪基环和R^a如前所述。

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌嗪基环和R^a如前所述。

该部份：

R¹是如前在式I下所述那样被取代的杂环基，R¹⁰是具有-C(O)-NR^aR^b的哌啶基环，和R^a如前所述。

该部份：

该部份：

R¹是如前在式I下所述那样被取代的杂环基，R¹⁰是具有-C(O)-NR^aR^b的哌嗪基环，和R^a如前所述。

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是具有-C(O)-NR^aR^b的哌啶基环，和R^a如前所述。

该部份：

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是具有-C(O)-NR^aR^b的哌嗪基环，和R^a如前所述。

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是具有-C(O)-NR^aR^b的哌嗪基，和R^a如前所述。

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌嗪基环和R^a如前所述。

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌嗪基环和R^a如前所述。

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌啶基环和R^a如前所述。

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌啶基环和R^a如前所述。

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌啶基环和R^a如前所述。

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌啶基环和R^a如前所述。

该部份：

该部份：

该部份：

该部份：

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌啶基环和R^a如前所述。

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌啶基环和R^a如前所述。

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌嗪基环和R^a如前所述。

该部份：

R¹是未取代的杂环基，R¹⁰是哌嗪基环和R^a如前所述。

该部份：

该部份：

该部份：

该部份：

该部份：

该部份：

该部份：

该部份：

III. 当L是选项(iii)时：

在另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A部份是C，和L是未取代的杂环基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A部份是C，和L是如之前所述那样被取代的杂环基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和L是未取代的吡咯烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和L是如之前所述那样被取代的吡咯烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和L是未取代的哌啶基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和L是如之前所述那样被取代的哌啶基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和L是未取代的哌嗪基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和R¹是如之前所述那样被取代的哌嗪基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和L是未取代的吗啉基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和L是如之前所述那样被取代的吗啉基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和L是所述的吡咯烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和L是如所述取代的哌啶基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和L是如之前所述取代的哌嗪基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和L是如之前所述取代的吗啉基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，该部份：

一个A是N和其它A是C，和L是杂环基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合。

一个A是N和其它A是C，和L是吡咯烷基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

一个A是N和其它A是C，和L是哌啶基(如之前所述那样未被取代，被取代和/或稠合)。

该部份：

L是哌嗪基(未被取代，或如所述那样被取代和/或稠合。

该部份：

且L是吗啉基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，R¹，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，该部份：

该部份：

且L是吡咯烷基(如之前所述那样未被取代，被取代和/或稠合)。

该部份：

且L是哌啶基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

该部份：

且L是哌嗪基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

该部份：

且L是吗啉基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

一个A是N和其它A是C，和L是哌啶基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

该部份：

且L是哌嗪基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

该部份：

且L是吗啉基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

该部份：

且L是吡咯烷基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

该部份：

且L是哌啶基(如之前所述那样未被取代，被取代和/或稠合)。

该部份：

且L是哌嗪基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

该部份：

且L是吗啉基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

该部份：

该部份：

且L是哌啶基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

该部份：

且L是哌嗪基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

该部份：

且L是吗啉基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

该部份：

该部份：

且L是哌啶基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

该部份：

且L是哌嗪基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

该部份：

且L是吗啉基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

该部份：

且L是氮杂环丁烷基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

该部份：

且L是硫代吗啉基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

一个A是N和其它A是C，和L是氮杂环庚烷基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

一个A是N和其它A是C，和L是氧氮杂环庚烷基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)，R¹⁰是哌嗪基环和R^a如前所述。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A部份是C，和L是吡咯烷基(如之前所述那样未被取代，被取代和/或稠合)，R¹⁰是哌啶基环和R^a如前所述。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和L是哌啶基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和L是哌嗪基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和L是吗啉基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和L是硫代吗啉基(如之前所述那样未被取代，被取代和/或稠合)。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，L是氮杂环丁烷基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)，和R³是烷基。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，和L是氮杂环庚烷基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)。

在式I的另一实施方案中，其中X，Y，L，A，R¹⁰，R^a和其它部份独立地被选择，一个X是N，另一个X是C(R³)，和第三个X是O，两个Y都是C，一个A是N和其它A是C，L是氧氮杂环庚烷基(未被取代或如之前所述那样被取代和/或稠合)，和R³是烷基。

式I化合物的非限制性实例如下所示：

以上记录的若干化合物在随后所述的实验中表现出低于500nM的IC50值。很多化合物表现出低于100nM的IC50值。

当于上文及在整个本公开中使用时，除非另有指出，否则以下术语应理解具有下述含义。

″患者″包括人类与动物。

″哺乳动物″意指人类及其他哺乳动物。

″烷基″意指脂族烃基，其可为直链或支链且在链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基基团在链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基基团在链中含有约1至约6个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)与线形烷基链连接。″低级烷基″意指在链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链。″烷基″可未经取代或被一个或多个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自：卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、吡啶、烷氧基、烷基硫基、氨基、肟(例如＝N-OH)、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)₂、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、羧基及-C(O)O-烷基。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基和叔丁基。

″烯基″意指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其可为直链或支链且在链中包含约2至约15个碳原子。优选的烯基在链中具有约2至约12个碳原子；且更优选在链中为约2至约6个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)与线型烯基链连接。″低级烯基″意指在链中包含约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。″烯基″可未经取代或可被一个或多个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自：卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基及-S(烷基)。合适烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基和癸烯基。

″亚烷基″意指从以上定义的烷基除去一个氢原子所得到的双官能性基团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。

″炔基″意指含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，其可为直链或支链且在链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基基团在链中具有约2至约12个碳原子；且更优选在链中约2至约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)与线型炔基链连接。″低级炔基″意指在链中含有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。″炔基″可未经取代或可被一个或多个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自：烷基、芳基和环烷基。

″芳基″意指芳族单环或多环环系，所述环系包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子。芳基可被一个或多个可相同或不同且如文中定义的″环系取代基″任选取代。合适芳基的非限制性实例包括苯基与萘基。

″杂芳基″意指芳族单环或多环环系，所述环系包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子，其中一个或多个环原子为非碳元素，例如氮、氧或硫，以单独或组合形式。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。″杂芳基″可被一个或多个可相同或不同且如本文定义″环系取代基″任选取代。杂芳基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物。″杂芳基″还可包括与如上定义的芳基稠合的如上定义的杂芳基。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶(包括N-取代的吡啶酮)、异

唑基、异噻唑基、

唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹

啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语″杂芳基″还指部分饱和的杂芳基部份，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。

″芳烷基″或″芳基烷基″意指芳基-烷基-基团，其中芳基与烷基如前文所述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。通过烷基与母体部份连接。

″烷基芳基″意指烷基-芳基-，其中烷基与芳基如前所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。通过芳基与母体部份连接。

″环烷基″意指非芳族单-或多环环系，所述环系包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个可相同或不同且如上定义的″环系取代基″取代。合适单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢化萘基、降冰片基等。

″环烷基烷基″意指通过烷基部份(上文所定义)与母核连接的如上定义的环烷基部份。合适环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。

″环烯基″意指含有至少一个碳-碳双键的非芳族单或多环环系，所述环系包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子。优选的环烯基环含有约5至约7个环原子。环烯基可被一个或多个可相同或不同且如上定义的″环系取代基″任选取代。合适单环状环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。合适多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。

″环烯基烷基″意指通过烷基部份(上文所定义)与母核连接的如上定义的环状烯基部份。合适环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。

″卤素″或“卤代”意指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。

″环系取代基″意指与芳族或非芳族环系连接的取代基，其例如置换环系上的可用氢。环系取代基可相同或不同，各自独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳基烷基硫基、杂芳基烷基硫基、环烷基、杂环基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH₂、-C(＝NH)-NH₂、-C(＝NH)-NH(烷基)、肟(例如＝N-OH)、Y₁Y₂N-，Y₁Y₂N-烷基-、Y₁Y₂NC(O)-、Y₁Y₂NSO₂-和-SO₂NY₁Y₂，其中Y₁与Y₂可相同或不同且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳基烷基。″环系取代基″还可意指单一部份，其同时置换环系的两个相邻碳原子上的两个可用氢(每个碳上一个H)。这些部份的实例为亚乙二氧基、-C(CH₃)₂-等，其例如形成以下部份：

″杂芳基烷基″意指通过烷基部份(上文所定义)与母核连接的如上定义的杂芳基部份。合适的杂芳基烷基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。

″杂环基″意指非芳族饱和单环或多环环系，所述环系包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子，其中在该环系中的一个或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫，以单独或组合形式。在环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环基环中的任何-NH可以被保护成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等而存在；这类保护也被认为是本发明的一部分。杂环基可被一个或多个可相同或不同且如文中定义的″环系取代基″任选取代。杂环基的氮或硫原子可被任选氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。″杂环基″还可意指单一部份(例如羰基)，其同时置换环系的相同碳原子上的两个可用氢。该部份的实例为吡咯烷酮：

″杂环基烷基″意指通过烷基部份(上文所定义)与母核连接的如上定义的杂环基部份。合适的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。

″杂环烯基″意指含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键的非芳族单环或多环环系，所述环系包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子，其中环系中的一个或多个原子为碳以外的元素例如氮、氧或硫原子，以单独或组合形式。在环系中不存在相邻氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。在杂环烯基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环烯基可被一个或多个环系取代基任选取代，其中″环系取代基″如上定义。杂环烯基的氮或硫原子可被任选氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢唑基、二氢二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。″杂环烯基″还可意指单一部份(例如羰基)，其同时置换环系的相同碳原子上的两个可用氢。此类部份的实例为吡咯啉酮(pyrrolidinone)：

″杂环烯基烷基″意指通过烷基部份(上文所定义)与母核连接的如上定义的杂环烯基部份。

应注意的是，在本发明含有杂原子的环系中在与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，以及在与另一个杂原子相邻的碳上没有N或S基团。因此，例如，在以下环中：

没有-OH与标示为2和5的碳直接连接。

还应注意的是，互变异构形式，例如以下部份：

在本发明的某些实施方案中被认为是相等的。

″炔基烷基″意指炔基-烷基-，其中炔基与烷基如前所述。优选的炔基烷基包含低级炔基与低级烷基。通过烷基与母体部份连接。合适的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。

″杂芳基烷基″意指杂芳基-烷基-，其中杂芳基与烷基如前所述。优选的杂芳基烷基含有低级烷基。合适芳基烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部份连接。

″羟基烷基″意指HO-烷基-，其中烷基如前定义。优选的羟基烷基包含低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟甲基与2-羟乙基。

″酰基″意指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各基团如前所述。通过羰基与母体部份连接。优选的酰基含有低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。

″芳酰基″意指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前所述。通过羰基与母体部份连接。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基与1-萘甲酰基。

″烷氧基″意指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧与母体部份连接。

“烷氧基烷基-“意指烷基-O-烷基-，其中该烷基如前所述。合适的烷氧基烷基的非限制性实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基乙基、异丙氧基乙基和正丁氧基甲基。对母体部份的连接键是通过该烷基。

″芳氧基″意指芳基-O-基团，其中芳基如前所述。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部份连接。

″芳氧基烷基-″意指芳基-O-烷基基团，其中该芳基和芳基基团如前所述。合适的芳氧基烷基的非限制性实例包括苯氧基甲基和萘氧基乙基。对母体部份的连接键是通过该烷基。

″芳烷氧基″意指芳基烷基-O-基团，其中芳基烷基如前所述。合适的芳烷氧基的非限制性实例包括苯甲氧基与1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与母体部份连接。

″烷基硫基″意指烷基-S-基团，其中烷基如前所述。合适的烷基硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过硫与母体部份连接。

“烷基硫基烷基-“意指烷基-S-烷基-基团，其中该烷基如前所述。合适的烷基硫基烷基基团的非限制性实例包括甲基硫基乙基和乙基硫基甲基。对该母体部份的连接键是通过该烷基。

″芳基硫基″意指芳基-S-基团，其中芳基如前所述。合适的芳基硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部份连接。

“芳基硫基烷基-“意指芳基-S-烷基基团，其中该芳基如前所述。合适的芳基硫基烷基的非限制性实例包括苯基硫基乙基和苯基硫基甲基。对该母体部份的连接键是通过该烷基。

″芳基烷基硫基″意指芳基烷基-S-基团，其中芳基烷基如前所述。合适的芳基烷基硫基的非限制性实例为苄基硫基。通过硫与母体部份连接。

″烷氧基羰基″意指烷基-O-CO-基团。合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基与乙氧基羰基。通过羰基与母体部份连接。

″芳氧基羰基″意指芳基-O-C(O)-基团。合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基与萘氧基羰基。通过羰基与母体部份连接。

″芳烷氧基羰基″意指芳基烷基-O-C(O)-基团。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧基羰基。通过羰基与母体部份连接。

″烷基磺酰基″意指烷基-S(O₂)-基团。优选的基团为其中烷基为低基烷基的那些。通过磺酰基与母体部份连接。

″芳基磺酰基″意指芳基-S(O₂)-基团。通过磺酰基与母体部份连接。

术语″取代的″意指在指定原子上的一个或多个氢被所选基团置换，前提条件是不会超过所指定原子现有情况下的正常价键，且该取代会产生稳定化合物。取代基及/或变量的组合，只有在此种组合会产生稳定化合物下才允许。″稳定化合物″或″稳定结构″意指化合物足够稳定而可自反应混合物分离至有用纯度并调配成有效治疗剂。

术语″任选取代的″意指通过特定基团(group)、基(radical)或部份(moiety)的任选取代。

有关化合物的术语“纯化(的)”、“纯化形式(的)”或“分离和纯化形式(的)”是指所述化合物从合成过程(例如从反应混合物)或天然来源或其组合中分离后的物理状态。因此，有关化合物的术语“纯化(的)”、“纯化形式(的)”或“分离和纯化形式(的)”是指所述化合物在经过本文介绍的或本领域技术人员熟知的纯化工艺(例如色谱、重结晶等)后获得的物理状态，有足够的纯度，使得可用本文所介绍的或本领域技术人员熟知的标准分析技术来表征。

本发明进一步包括以其分离形式的本发明的化合物。

还应当注意的是，本说明书的正文、流程、实施例及表格中的未满足化合价的任何碳原子以及杂原子被假定有足够数目的氢原子来满足化合价。

如果化合物中的官能团被称为“保护(的)”，则这是指基团为修饰形式，以便在化合物进行反应时，排除被保护位置的不期望的副反应。合适的保护基为本领域普通技术人员所了解，另可参考标准教科书例如T.W.Greene等，有机合成中的保护基团(Protective Groups in organicSynthesis)(1991)，Wiley，New York。

当任何变量(例如芳基、杂环、R²等)在任何组成或在式I中出现不止一次时，其每次出现时的定义都独立于其他各次出现时的定义。

本文使用的术语“组合物”意欲包括含规定量的规定成分的产品以及直接或间接地由规定量的规定成分组合而获得的任何产品。

文中还考虑本发明化合物的前药及溶剂合物。有关前药的论述参见T.Higuchi和V.Stella，作为新型递药系统的前药(Pro-drugs as Novel DeliverySystems)(1987)，A.C.S.专题论文系列第14卷；American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，Edward B.Roche编辑的在药物设计中的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)(1987)。术语“前药”是指化合物(例如药物前体)，它在体内转化为式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。可通过各种机制(例如代谢过程或化学过程)产生这种转化，例如通过血液中的水解。前药用途的论述参见T.Higuchi和W.Stella的作为新型递药系统的前药(Pro-drugs asNovel Delivery Systems)，A.C.S.专题论文系列第14卷；AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，Edward B.Roche编辑的在药物设计中的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，1987。

例如，如果式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可包含该酸基团的氢原子被例如以下基团置换所形成的酯：(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₁₂)烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C₁-C₂)烷基氨基(C₂-C₃)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基、N，N-二(C₁-C₂)烷基氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C₂-C₃)烷基等。

类似地，如果式I化合物含有醇官能团，则可通过用例如以下的基团置换醇基的氢原子来形成前药：(C₁-C₆)烷酰氧基甲基、1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、(C₁-C₆)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C₁-C₆)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C₁-C₆)烷酰基、α-氨基(C₁-C₄)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂或糖基(由半缩醛形式的糖去掉一个羟基产生的基团)等。

如果式I化合物含有胺官能团，则可通过用例如以下基团置换胺基的氢原子来形成前药：R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基(其中R和R’各自独立地为(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基、苄基，或者R-羰基为天然的α-氨基酰基或天然的α-氨基酰基)、-C(OH)C(O)OY¹(其中Y¹为H、(C₁-C₆)烷基或苄基)、-C(OY²)Y³(其中Y²为(C₁-C₄)烷基，Y³为(C₁-C₆)烷基、羧基(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₄)烷基、单N-(C₁-C₆)烷基氨基烷基或二-N，N-(C₁-C₆)烷基氨基烷基)、-C(Y⁴)Y⁵(其中Y⁴为H或甲基，Y⁵为单-N-(C₁-C₆)烷基氨基吗啉代、二-N，N-(C₁-C₆)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。

一种或多种本发明化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在，且本发明意欲包括溶剂化形式和非溶剂化形式。“溶剂合物”是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括不同程度的离子键结合和共价键结合(包括氢键结合)。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子掺到结晶固体的晶格中时，能够分离出溶剂合物。“溶剂合物”既包括溶液相又包括可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是指其中溶剂分子是水的溶剂合物。

可将一种或多种本发明化合物任选转化成溶剂合物。溶剂合物的制备方法广为人知。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，(2004)93(3)，p601-611描述了抗真菌药氟康唑的乙酸乙酯溶剂合物以及氟康唑水合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备法可参见E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，(2004)5(1)，第12篇论文和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，(2001)p603-604。一个典型的非限制性方法包括在高于环境温度的温度下，将本发明的化合物溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，用足以形成晶体的速度使溶液冷却，然后用标准方法分离晶体。分析技术(例如红外光谱法)显示，作为溶剂合物(或水合物)的晶体中存在溶剂(或水)。

术语“有效”或“治疗有效”，除非另行指出，用来描述在上下文中用来产生或实现意图结果或治疗效果的本发明的化合物或组合物的量，如本领域技术人员的公知常识所理解的那样。

式I化合物形成的盐也包括在本发明范围内。涉及文中式I化合物时，应理解的是，除非另有说明，否则包括涉及其盐。本文使用的术语“盐”是指与无机酸和/或有机酸形成的酸加成盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱加成盐。此外，当式I化合物包含碱性部份(例如但不限于吡啶或咪唑)以及酸性部份(例如但不限于羧酸)时，则可以形成两性离子(“内盐”)，这些盐也包括在本文使用的术语“盐”中。尽管其他的盐也是有用的，但是优选药学上可接受的(即无毒的生理上可接受的)盐。例如，式I化合物的盐可以如下形成：将式I化合物与一定量(例如1当量)的酸或碱在介质(例如盐在其中析出的介质)中反应，或者在水性介质中反应后冷冻干燥。

示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐等。此外，多个文献中论述了通常认为适于与碱性药物化合物形成药学上可用盐的酸，例如P.Stahl等，Camille G.(编辑)药用盐手册：性质、选择和使用(Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.)(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)p1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)(2001)33 p201-217；Anderson等，药物化学实践(The Practice of Medicinal Chemistry)(1996)，AcademicPress，New York；和The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.的网页)。这些文献的内容都通过引用结合到本文中。

示例性的碱加成盐包括铵盐、碱金属盐(如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、与有机碱(例如有机胺)如二环己基胺、叔丁基胺形成的盐和与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基团可用试剂如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基卤化物(例如苄基和苯乙基的溴化物)和其他进行季铵化。

所有这些酸加成盐及碱加成盐都意欲为本发明范围内的药学上可接受的盐，就本发明目的而言，所有的酸式盐及碱式盐均被视为等同于相应化合物的游离形式。

本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下类型：(1)由基团酯化所获得的羧酸酯，其中酯基团羧酸部分的非羰基部份选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳基烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被例如卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰基或芳基烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可进一步用例如C_1-20醇或其反应衍生物或者用2，3-二(C_6-24)酰基甘油酯化。

式I化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可以其互变异构形式(例如为酰胺或亚氨基醚)存在。所有这些互变异构体都被考虑在本文中作为本发明的一部分。

式I化合物可含有不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构形式。式I化合物的所有立体异构形式及其混合物，包括外消旋混合物，组成本发明的一部分。另外，本发明包括所有的几何异构体和位置异构体。例如，如果式I化合物含有双键或稠环，则顺式和反式以及混合物都包括在本发明范围内。

可以通过本领域技术人员熟知的方法(例如色谱法和/或分级结晶法)，根据非对映异构体的理化差异，将非对映异构体混合物分离成各个非对映异构体。可按以下方法分离对映异构体：使对映异构体混合物与合适的旋光化合物(例如手性醇或Mosher酰氯等手性助剂)反应，将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物后，分离非对映异构体，并将各个非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映异构体。同样，一些式I化合物可以是阻转异构体(例如取代的二芳基化合物)，且被视为本发明的一部分。还可使用手性HPLC柱分离各对映异构体。

式I化合物还可以不同互变异构形式存在，且所有这些形式都包括在本发明的范围内。同样，例如所述化合物的所有酮-烯醇与亚胺-烯胺形式也包括在本发明中。

本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯)所有的立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如由各种取代基上的不对称碳所致而存在的立体异构体，包括对映异构体(甚至在没有不对称碳的情况下也可能存在)、旋转异构体、阻转异构体和非对映异构体被考虑在本发明范围内，位置异构体如是(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如，如果式I化合物有双键或稠合环，则顺式和反式以及其混合物均包括在本发明范围内。同样本发明也包括例如化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式)。本发明化合物的各个立体异构体可以例如基本上不含其他异构体，或者可以是混合物，例如为外消旋物、与所有其他立体异构体的混合物或与所选的其他立体异构体的混合物。本发明的手性中心可具有IUPAC 1974Recommendations定义的S构型或R构型。所使用的“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等术语同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。

本发明还包括同位素标记的本发明化合物，该化合物与本文所述化合物相同，只是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然存在的原子质量或质量数的原子置换。可掺入到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。

某些同位素标记的式I化合物(例如用³H和¹⁴C标记的化合物)用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素因其易于制备并具有可检测性，故是特别优选的。此外，用较重同位素例如氘(即²H)取代，由于更高的代谢稳定性(例如体内半衰期延长或剂量需求减少)，从而可提供某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。通常可根据类似于本文以下方案和/或实施例中所公开的方法，用合适的同位素标记的试剂置换非同位素标记的试剂，来制备同位素标记的式I化合物。

式I化合物的多晶型物，与式I化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶型物意欲被包括在本发明中。

根据本发明的化合物具有药理学性能。式I的化合物是DGAT，特别DGAT1的抑制剂，且可能适用于治疗性和/或预防性治疗通过DGAT，特别通过DGAT1调节的疾病，例如新陈代谢综合征，糖尿病(例如，II型糖尿病)，肥胖症等等。

本发明还包括治疗通过DGAT、特别通过DGAT1调节的疾病的方法。

本发明还包括通过向所述患者给药至少一种式I的化合物治疗患者中新陈代谢综合征，糖尿病(例如，II型糖尿病)，和肥胖症的方法。

糖尿病涉及的是衍生自多个诱发因素的疾病过程，并且特征为提高的血浆葡萄糖水平，或禁食状态中或在口服葡萄糖耐量试验期间给药葡萄糖以后的高血糖。持续的或不受控制的高血糖与增加的和过早的发病率和死亡率有关。异常的葡萄糖动态平衡与脂质、脂蛋白和脱脂蛋白代谢变化及其他新陈代谢和血液动力学疾病有关。同样地，糖尿病患者处在特别是大血管和微血管并发症，包括冠心病，中风，周围性血管疾病，高血压，肾病，神经病，和视网膜病的的增加风险中。因此，治疗学控制葡萄糖动态平衡，脂类代谢和高血压在临床管理和治疗糖尿病中是至关重要的。

存在两种公认的糖尿病形式。在1型糖尿病，或胰岛素-依赖性糖尿病(IDDM)中，患者很少或没有产生胰岛素——一种调节葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病，或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中，患者通常具有相比于非糖尿病受试者相同的或甚至提高的血浆胰岛素水平；然而，这些患者已经发展了对在主要的胰岛素-敏感组织(肌肉，肝脏和脂肪组织)中的葡萄糖和脂质代谢的胰岛素刺激作用的抗性，并且血浆胰岛素水平，尽管被提高，不足以解决突出的胰岛素耐受性。

胰岛素耐受性不是与减少的胰岛素受体数目相关，而是与并没有充分理解的后胰岛素受体结合缺陷相关。对胰岛素响应的该抗性导致葡萄糖在肌肉中吸收、氧化和存储的不充分的胰岛素活化，和在脂肪组织中脂解以及在肝中葡萄糖生产和分泌的不充分的胰岛素抑制。

用于II型糖尿病的可获得的治疗，其多年来都没有实质性改变，具有公认的局限性。虽然体育锻炼和减少饮食卡路里摄入量将显著地改善糖尿病患者状况，但是因为难以改变的久坐生活方式和过量食量，特别是包含高量饱和脂肪的食品，使得这种治疗的顺应性很差。通过给药磺酰脲(例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氯茴苯酸，其刺激胰腺[β]-细胞分泌更多胰岛素，和/或当磺酰脲或氯茴苯酸变得无效时通过注射胰岛素来增加胰岛素血浆水平，可以导致胰岛素浓度足够高从而刺激胰岛素-强抗药性的组织。然而，危险的低血浆葡萄糖水平可能由给药胰岛素或胰岛素促分泌剂(磺酰脲或氯茴苯酸)而造成，并且可能出现由于甚至更高的血浆胰岛素水平产生的胰岛素耐受性增加。缩二胍是可以增加胰岛素敏感性和产生一定程度的高血糖纠正的一类试剂。然而，缩二胍可以诱发乳酸性酸中毒和恶心/腹泻。

格列酮类(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)是另外一类可能用于治疗II型糖尿病的化合物。这些试剂增加在若干2型糖尿病动物模型中的肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性，使得部分或完全修正提高的葡萄糖血浆水平而不出现低血糖。现在销售的格列酮类是过氧化物酶体增殖子活化受体(PPAR)、主要地是PPAR-γ亚型，的激动剂。PPAR-γ激动作用通常被认为造成通过格列酮类观察到的改进的胰岛素敏化。正在测试用于治疗II型糖尿病的更新的PPAR激动剂是α、γ或δ亚型的激动剂，或这些的组合，且在很多情形里在化学上不同于格列酮类(即它们不是噻唑烷二酮)。已经在用格列酮类药物如曲格列酮治疗的一些患者中记录了严重的副作用(例如肝脏毒性)。

治疗该疾病的额外方法现在正在调查研究中。新的生物化学途径包括用α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)和蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂治疗。

作为二肽基肽酶-IV(DPP-IV)酶的抑制剂的化合物也作为可用于治疗糖尿病，且特别是II型糖尿病的药物而正在调查研究中。

本发明包括组合物，例如，药学组合物，其包含至少一种式I的化合物。对于从本发明描述的化合物制备药学组合物而言，惰性的、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末，片剂，可分散的颗粒，胶囊，扁囊剂和栓剂。粉末和片剂可以包括约5至约95％的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如，碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，食糖或乳糖。片剂，粉末，扁囊剂和胶囊可被用作适合口服的固体剂型。其它载体包括泊洛沙姆，聚乙烯吡咯烷酮K17，聚乙烯吡咯烷酮K12，吐温80，乙醇，Cremophor/乙醇，聚乙二醇(PEG)400，丙二醇，Trappsol，α-环糊精或其类似物，β-环糊精或其类似物，或γ-环糊精或其类似物。药学上可接受的载体的实例和制造各种组合物的方法可以发现于：A.Gennaro(编辑)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，18^th版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。

本发明的治疗剂优选在药学组合物中配制，然后，根据本发明的方法以许多适合于选定给药途径的形式给药于受试者，如人类受试者。例如，治疗剂可以配制用于静脉内给药。然而，制剂可以包括适合口服，直肠，阴道，局部，鼻用，眼用，或其它肠胃外给药(包括皮下，肌内，鞘内，腹腔内和肿瘤内，除静脉内之外)给药的那些。

适于肠胃外给药的制剂方便地包括该活性试剂的无菌含水制剂，或该活性试剂的无菌粉末的分散体，其优选与接受者血液等渗。治疗剂的肠胃外给药(例如，通过I.V.滴注)是额外的给药形式。可包括在该液体制剂内的等渗剂包括糖，缓冲剂，和氯化钠。该活性试剂的溶液可以在水中制备，任选地与无毒性的表面活性剂混合。该活性试剂的分散体可以在水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，液体聚乙二醇等)，植物油，甘油酯，和其混合物中制备。最终的剂型是无菌的流体并且在制备和存储条件下稳定。必要的流动性可例如通过使用脂质体、在分散体情况下通过使用合适的粒度、或通过使用表面活性剂来实现。液体制剂的灭菌可通过保存该活性试剂的生物活性的任何便利方法，优选地通过过滤灭菌来实现。用于制备粉末的优选方法包括真空干燥和冷冻干燥无菌可注射溶液。随后的微生物污染可使用各种抗微生物剂，例如，抗菌、抗病毒和抗真菌剂(包括对羟苯甲酸，氯丁醇，苯酚、山梨酸，硫柳汞等)来预防。该活性试剂的长期吸收可通过包括用于延迟的试剂，例如，单硬脂酸铝和明胶来实现。

适合口服的本发明制剂可以呈现为离散单元如片剂的，含片(troches)，胶囊，锭剂，圆片，或扁囊剂，各包含预定量的活性试剂作为粉末或颗粒，作为包含第一和/或第二治疗剂的脂质体，或作为在含水液体或非水液体中的溶液或悬浮体如糖浆剂，酏剂，乳液，或气流。该组合物和制剂可以包含至少约0.1wt％的该活性试剂。治疗剂的量应该使得剂量水平将在受试者中有效产生所需结果。

鼻喷雾法制剂包括该活性试剂的纯含水溶液与防腐剂和等渗试剂。该制剂优选被调节到与鼻粘膜相容的pH和等渗状态。用于直肠或阴道给药的制剂可以呈现为栓剂，具有合适的载体如可可脂，或氢化脂肪或氢化脂肪族羧酸。眼用制剂通过与鼻喷雾法相似的方法制备，除了pH和等渗因素优选调节到与眼匹配。局部制剂包括溶解或悬浮在如矿物油、石油、多羟基醇、或用于局部药物制剂的其它基料的一种或多种介质中的该活性试剂。

片剂，含片(troches)，药丸，胶囊等还可包含一种或多种以下物质：粘合剂如黄蓍树胶，阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉，马铃薯淀粉，海藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；甜味剂如蔗糖，果糖，乳糖，或阿司帕坦；和天然或合成香味料。当单位剂型是胶囊时，其可以进一步包含液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种的其它材料可以呈现为涂层或以其它方式改变固体单元剂型的物理形式。例如，片剂，药丸，或胶囊可以涂覆有明胶，蜡，虫胶，糖等。糖浆剂或酏剂可以包含一种或多种甜味剂，防腐剂如对羟基苯甲酸甲基或丙基酯，延迟糖结晶的试剂，增加任何其它成分溶解性的试剂如多元醇例如甘油或山梨糖醇，染料，和调味剂。用于制备任何单位剂型的材料基本上以无毒性的量使用。该活性试剂可以引入到持续-释放制剂与器件中。

优选地化合物口服，腹膜内，或静脉内或鞘内或以其一些合适的组合给药。

给药小分子治疗剂的方法是本领域众所周知的。

描述于本发明中的治疗剂可单独或一起(共同给药，任选地然而并非必要地，在单一制剂中)与作为本文中所述的其它活性试剂给药于受试者，优选与药学上可接受的缓冲剂给药。治疗剂可以与许多生理学可接受的载体，用于递送给受试者的添加剂(包括为本领域技术人员所知的许多稀释剂或赋形剂)合并。例如，用于肠胃外给药，等渗盐水是优选的。用于局部给药，可以使用乳霜，其包含载体如二甲基亚砜(DMSO)，或典型地在局部乳霜中发现的不阻滞或抑制肽活性的其它试剂。其他适合的载体包括但不局限于醇，磷酸盐缓冲盐水，和其它平衡盐溶液。

制剂可以方便地存在于单位剂型和可以通过药物领域公知的任何方法来制备。优选地，该方法包括将治疗剂(即，该活性试剂)与构成一种或多种助剂的载体结合的步骤。通常，制剂通过如下来制备：将该活性试剂均匀地与亲密地与液体载体，细碎的固体载体，或二者结合，然后，如果必要的话，产物成形为所需制剂。本发明的方法包括给药治疗剂至受试者，其数量为有效产生期望的效果。治疗剂可作为单次剂量或多剂量给药。该活性试剂的有用剂量可通过比较其在动物模型中的体外活性和体内活性来确定。

使用的实际剂量可以取决于患者要求和被治疗的状况的严重性而改变。针对特别情况的适当的给药方案的测定在本领域技术人员能力范围之内。为了方便起见，全部的日剂量可以被分开并且在一天中根据需要分份给药。

本发明化合物的和/或其药学上可接受的盐给药的量和频率将根据主治临床医师考虑到例如患者年龄、状况和体型以及被治疗的症状的严重性等因素的判断来调节。用于口服的典型推荐的每天给药方案可以为约1毫克/天至约500毫克/天，优选地1毫克/天至200毫克/天，分为2-4份分剂量。

本发明的另一方面是包括治疗有效量的至少一种式I的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，溶剂化物，酯或前药以及药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂的试剂套件。

本发明的另一个方面包括药学组合物，其包含至少一种式I的化合物且组合至少一种其它治疗剂。该组合试剂的非限制性实例描述如下。在组合中的试剂可作为联合给药(例如，联合的单一药丸)一起给药，分别地给药，相继地以任何顺序等等方式给药，如本领域中众所周知的那样。

在本发明的组合疗法中，有效量可以涉及各单独的试剂或作为整体的组合，其中全部给药试剂的量一起是有效的，但是其中该组合的组成试剂可能不是单独地以有效量存在。

组合疗法

因此，在一个实施方案中，本发明提供用于治疗患者中状况的方法，该方法包括向患者给药一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种并非式(I)的化合物的额外的治疗剂，其中给药的量一起有效治疗或预防状况。

当向需要该给药的患者给药组合疗法时，在该组合中的治疗剂，或药学组合物或包含治疗剂的组合物，可以任何次序，例如顺序、并行、一起、同时地等等方式给药。在该组合疗法中的各种活性的量可以是不同的量(不同的剂量)或相同的量(相同的剂量)。

在一个实施方案中，一种或多种式(I)的化合物在当额外的治疗剂发挥其预防或治疗学效果时的某一时间期间给药，或反之亦然。

在另一实施方案中，一种或多种式(I)的化合物和额外的治疗剂以当该试剂用作用于治疗状况的单一疗法时一般使用的剂量给药。

在另一实施方案中，一种或多种式(I)的化合物和额外的治疗剂以比当该试剂用作单一疗法用于治疗状况时一般使用的剂量更低的剂量给药。

在又一实施方案中，一种或多种式(I)的化合物和额外的治疗剂协同地作用和以当该试剂用作单一疗法用于治疗状况时一般使用的剂量更低的剂量给药。

在一个实施方案中，一种或多种式(I)的化合物和额外的治疗剂存在于同一组合物中。在一个实施方案中，该组合物适于口服。在另一实施方案中，该组合物适于静脉内给药。

一种或多种式(I)的化合物和额外的治疗剂可以叠加或协同地作用。协同组合可以允许使用更低剂量的组合疗法的一种或多种试剂和/或较少频繁的给药组合疗法的一种或多种试剂。更低剂量或更少频繁的给药一种或多种试剂可以降低疗法的毒性而没有减少疗法的功效。

在一个实施方案中，一种或多种式(I)的化合物和额外的治疗剂的给药可以抑制状况对这些试剂的抗性。

在一个实施方案中，当治疗患者的糖尿病、糖尿病并发症、受损的葡萄糖耐量或受损的空腹血糖时，其它治疗剂是并非式I化合物的抗糖尿病药。

在另一实施方案中，其它治疗剂是适用于减少式I的化合物的任何可能的副作用的试剂。该可能的副效果包括但不局限于恶心，呕吐，头痛，发烧，昏睡，肌肉痛，腹泻，全身疼痛，和在注射部位疼痛。

在一个实施方案中，其它治疗剂以它已知的治疗有效剂量使用。在另一实施方案中，其它治疗剂以它的通常规定剂量使用。在另一实施方案中，其它治疗剂以小于它的通常规定剂量或它已知的治疗有效剂量使用。

可用于本发明方法用于治疗糖尿病或糖尿病并发症的抗糖尿病药的实例包括磺酰脲；胰岛素敏化剂(如PPAR激动剂，DPP-IV抑制剂，PTP-1B抑制剂和葡糖激酶活化剂)；葡糖苷酶抑制剂；胰岛素促分泌剂；肝葡萄糖排出量降低试剂；抗肥胖症试剂；氯茴苯酸；减缓或阻滞体内淀粉和糖分解的试剂；组胺H₃受体拮抗体；钠葡萄糖吸收运载体2(SGLT-2)抑制剂；增加胰岛素生产的肽；和胰岛素或任何包含胰岛素的组合物。

在一个实施方案中，抗糖尿病药是胰岛素敏化剂或磺酰脲。

磺酰脲的非限制性实例包括格列吡嗪，甲苯磺丁脲，格列本脲，格列美脲，氯磺丙脲，醋酸己脲，格列胺脲，格列齐特，格列本脲和妥拉磺脲。

胰岛素敏化剂的非限制性实例包括PPAR活化剂，如罗格列酮，吡格列酮和恩格列酮；双胍如二甲双胍和苯乙双胍；DPP-IV抑制剂；PTP-1B抑制剂；和α-葡糖激酶活化剂，如米格列醇，阿卡波糖，和伏格列波糖。

可用于本发明方法的DPP-IV抑制剂的非限制性实例包括sitagliptin(Januvia^TM，Merck)，saxagliptin，denagliptin，vildagliptin(Galvus^TM，Novartis)，alogliptin，alogliptin苯甲酸酯，ABT-279和ABT-341(Abbott)，ALS-2-0426(Alantos)，ARI-2243(Arisaph)，BI-A和BI-B(Boehringer Ingelheim)，SYR-322(Takeda)，MP-513(Mitsubishi)，DP-893(Pfizer)，RO-0730699(Roche)或sitagliptin/二甲双胍HCl的组合(Janumet^TM，Merck)。

可用于本发明方法的SGLT-2抑制剂非限制性实例包括dapagliflozin和sergliflozin，AVE2268(Sanofi-Aventis)和T-1095(Tanabe Seiyaku)。

肝葡萄糖排出量降低试剂的非限制性实例包括Glucophage和Glucophage XR。

组胺H₃受体拮抗体试剂的非限制性实例包括以下化合物：

胰岛素促分泌剂的非限制性实例包括磺酰脲和非磺酰脲药物如GLP-1，GLP-1模拟物，exendin，GIP，胰泌素，格列吡嗪，氯磺丙脲，那格列萘(nateglinide)，氯茴苯酸，格列本脲，瑞格列奈和格列美脲。

可用于本发明方法的GLP-1模拟物的非限制性实例包括Byetta-Exenatide，Liraglutide，CJC-1131(ConjuChem，Exenatide-LAR(Amylin)，BIM-51077(Ipsen/LaRoche)，ZP-10(新西兰药物)，和公开在国际出版物WO00/07617中的化合物。

如本文中使用的术语“胰岛素”，包括胰岛素的全部吡啶酮，包括胰岛素的长效和短期作用形式。

可口服给药的胰岛素和包含胰岛素的组合物的非限制性实例包括来自AutoImmune的AL-401，和公开在以下文献中的组合物：U.S.专利编号4,579,730；4,849,405；4,963,526；5,642,868；5,763,396；5,824,638；5,843,866；6,153,632；6,191,105；和国际出版物编号WO 85/05029，其各自通过参考引入本文。

在一个实施方案中，抗糖尿病药是抗肥胖症试剂。

可用于本发明方法用于治疗糖尿病的抗肥胖症试剂的非限制性实例包括5-HT2C激动剂，如lorcaserin；神经肽Y拮抗剂；MCR4激动剂；MCH受体拮抗体；蛋白质激素，如来普汀(leptin)或adiponectin；AMP激酶活化剂；和脂肪酶抑制剂，如奥利司他。食欲抑制剂不被认为在可用于本发明方法的抗肥胖症试剂范围内。

可用于本发明方法用于治疗糖尿病的氯茴苯酸的非限制性实例包括瑞格列奈和那格列萘。

胰岛素敏化剂的非限制性实例包括缩二胍，如二甲双胍，二甲双胍盐酸盐(如来自Bristol-Myers Squibb的

)，二甲双胍盐酸盐与格列本脲(如来自Bristol-Myers Squibb的GLUCOVANCE^TM)和丁福明；格列酮类；和噻唑烷二酮，如罗格列酮，罗格列酮马来酸盐(来自GlaxoSmithKline的AVANDIA^TM)，吡格列酮，吡格列酮盐酸盐(来自Takeda的ACTOS^TM)环格列酮同和MCC-555(Mitsubishi Chemical Co.)。

在一个实施方案中，胰岛素敏化剂是噻唑烷二酮。

在另一实施方案中，胰岛素敏化剂是缩二胍。

在另一实施方案中，胰岛素敏化剂是DPP-IV抑制剂。

在进一步的实施方案中，抗糖尿病药是SGLT-2抑制剂。

减缓或阻滞淀粉和糖分解且适用于本发明的组合物和方法中的抗糖尿病药的非限制性实例包括α-葡糖苷酶抑制剂和用于增加胰岛素生产的某些肽。α-葡糖苷酶抑制剂通过延迟所摄取碳水化合物的消化帮助身体降低血糖，由此产生在餐后较小的血糖浓度上升。合适的α-葡糖苷酶抑制剂的非限制性实例包括阿卡波糖；米格列醇；卡格列波糖；公开在WO01/47528(通过参考引入本文)中的某些聚胺；伏格列波糖。用于增加胰岛素生产的合适的肽的非限制性实例包括amlintide(CAS注册号122384-88-7，来自Amylin；普兰林肽，exendin，某些具有胰高血糖素样肽-1(GLP-1)对抗活性的化合物，如在WO 00/07617中公开的那些(通过参考引入本文)。

可口服给药的胰岛素和包含胰岛素的组合物的非限制性实例包括来自AutoImmune的AL-401，和公开在以下的组合物：US专利编号4,579,730；4,849,405；4,963,526；5,642,868；5,763,396；5,824,638；5,843,866；6,153,632；6,191,105；和国际出版物编号WO 85/05029中，其各自通过参考引入本文。

用于本发明组合疗法用于治疗或预防状况的其它试剂的剂量和给药方案可通过主治临床医师，考虑到批准剂量和包装说明书中的给药方案；患者的年龄，性别和一般健康状况；和病毒感染的类型和严重度或相关的疾病或病症，从而进行确定。当组合给药时，式(I)的化合物和用于治疗以上所列疾病或状况的其它试剂可同时地或顺序地给药。当组合的组分以不同的剂量安排给予时，例如，一种成分一天一次给药且另一种每六小时给药，或当优选药学组合物不同时，例如一个是片剂和一个是胶囊，则这特别有用。包括单独剂型的试剂套件因此是有利的。

通常，当作为组合疗法给药时，一种或多种式(I)的化合物和额外的治疗剂的全部日剂量范围可以为约0.1至约2000毫克每天，尽管取决于疗法目标、患者和给药途径将必然有所变化。在一个实施方案中，剂量为约0.2至约1000毫克/天，以单一剂量或2-4次分剂量给药。在另一实施方案中，剂量为约1至约500毫克/天，以单一剂量或2-4次分剂量给药。在另一实施方案中，剂量为约1至约200毫克/天，以单一剂量或2-4次分剂量给药。在又一实施方案中，剂量为约1至约100毫克/天，以单一剂量或2-4次分剂量给药。在又一实施方案中，剂量为约1至约50mg/天，以单一剂量或2-4次分剂量给药。在进一步的实施方案中，剂量为约1至约20毫克/天，以单一剂量或2-4次分剂量给药。

本发明的化合物可根据如下所述的方法产生。本发明的化合物也在以下实施例中举例说明，这些实施例不应被视作限制本公开内容的范围。在本发明范围内的替换的机制路径和类似结构对本领域技术人员而言会是显而易见的。

通用方法

除非在以下实施例中另有说明，使用描述于此段落中的通用方法。全部溶剂和反应剂如收到时那样来使用。使用Varian XL-400(400兆赫)或Bruker(500兆赫)仪器获得质子核磁共振谱且作为离Me₄Si低磁场的每百万份的份数(ppm)报告。使用PE SCIEX API-150EX进行LCMS分析，其为单一四极质谱仪，装备有Phenomenex柱：Gemini C-18，50 x 4.6毫米，5微米；流动相A：水中0.05％三氟乙酸，B：在CH₃CN中0.05％三氟乙酸；梯度：在5分钟内90％A和10％B至5％A和95％B。使用Teledyne Isco RediSep正相柱进行快速柱色谱法。使用Analtech硅胶GF板进行制备TLC。

中间体A-4

2-(1-哌啶基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-4)

步骤1：2-氨基-4-三氟甲基

唑-5-羧酸乙基酯(A-1)

向脲(13.5克)在DMF(50毫升)中的悬浮体添加4，4，4-三氟-2-氯乙酰乙酸乙基酯(10毫升)且所得的反应混合物在120℃加热3天。然后，冷却反应混合物至室温和用H₂O(100ml)稀释。然后，在0℃搅拌反应混合物1小时。过滤所得的沉淀物，用H₂O洗涤和在真空中干燥，得到2-氨基-4-三氟甲基

唑-5-羧酸乙基酯(A-1)，为白色粉末(9.8克，74％收率)。LCMS(ESI)[M+1]⁺225.1。

步骤2：2-溴-4-三氟甲基唑-5-羧酸乙基酯(A-2)

向乙腈(100ml)中的2-氨基-4-三氟甲基

唑-5-羧酸乙基酯(A-1)(9.8克)在0℃的悬浮体中首先添加溴化铜(II)(11.8克)，然后添加叔丁基腈(13.8毫升)(慢慢地)。反应混合物慢慢地在氮气氛下从0℃温热至室温。在室温搅拌4小时以后，反应混合物被浓缩。残余物被悬浮在EtOAc(200毫升)中，用1N HCl(3×100毫升)，盐水(1 x 100毫升)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，且浓缩。通过快速柱色谱法纯化粗产物(洗脱液：EtOAc和己烷)，得到2-溴-4-三氟甲基

唑-5-羧酸乙基酯(A-2)，为无色液体(9.18克，73％收率)。LCMS(ESI)[M+1]⁺288.2。

步骤3：2-(1-哌啶基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸乙基酯(A-3)

向2-溴-4-三氟甲基

唑-5-羧酸乙基酯(A-2)(0.85毫升)在α，α，α-三氟甲苯(10毫升)中的溶液中在室温添加哌啶(1.1ml)。反应混合物在120℃通过微波加热20分钟，然后冷却至RT且用EtOAc稀释(100ml)。有机溶液用H₂O(2 x 100毫升)，饱和NH₄Cl(1 x 100毫升)，盐水(1 x 100毫升)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，且浓缩以得到2-(1-哌啶基)-4-三氟甲基唑-5-羧酸乙基酯(A-3)，为黄色固体(1.28g，88％收率)。LCMS(ESI)[M+1]⁺293.2。

步骤4：2-(1-哌啶基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-4)

向2-(1-哌啶基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸乙基酯(A-3)(1.28g)在THF(20ml)中的溶液中在室温添加1N NaOH(20ml)。在室温搅拌反应混合物3h然后用H₂O(100ml)和1N NaOH(10毫升)稀释。含水溶液用Et₂O(2 x100毫升)洗涤，然后通过添加1N HCl酸化至pH＝1和用EtOAc提取(3×50毫升)。合并的有机提取物用Na₂SO₄干燥，过滤，且浓缩以得到2-(1-哌啶基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-4)，为白色固体(1.16克，100％收率)。LCMS(ESI)[M+1]⁺265.1。

中间体A-5

2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-5)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-5，通过使用A-2和3，5-二甲基哌啶作为原材料。MS(M+1)：293。

中间体A-6

2-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-6)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-6，通过使用A-2和3，3-二甲基哌啶作为原材料。MS(M+1)：293。

中间体A-7

2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-甲基

唑-5-羧酸(A-7)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-7，通过使用在步骤1中的4-甲基-2-氯乙酰乙酸乙基酯和步骤3的3-甲基哌啶。MS(M+1)：225。

中间体A-9

2-(环己基硫基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-9)

步骤1：2-(环己基硫基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸乙基酯(A-8)

向在干燥THF(8ml)中的化合物A-2(300毫克，1.04毫摩尔)添加环己烷硫醇(242毫克，2.08毫摩尔，0.26毫升)和碳酸钾(288毫克，2.08毫摩尔)。所得的反应混合物在80℃加热5h然后冷却至RT并浓缩。添加水(15毫升)，含水溶液用CH₂Cl₂提取。合并的有机提取物被干燥(MgSO₄)，过滤，且浓缩以得到产物2-(环己基硫基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸乙基酯(A-8)，为黄色油(336毫克，100％收率)。MS(M+1)：324。

步骤2：2-(环己基硫基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-9)

向在THF(6毫升)和水(2毫升)中的化合物A-8(336毫克，1.04毫摩尔)添加氢氧化锂(175毫克，4.16毫摩尔)。所得的反应混合物在室温搅拌20h然后浓缩。添加1N HCl水溶液(15毫升)，含水溶液用CH₂Cl₂提取。合并的有机提取物被干燥(MgSO₄)，过滤，且浓缩以得到产物2-(环己基硫基)-4-三氟甲基唑-5-羧酸(A-9)，为黄色油(307毫克，100％收率)。MS(M+1)：296。

中间体A-10

2-(环戊基硫基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-10)

通过用于中间体A-9的通用程序来制备中间体A-10，通过使用A-2和环戊烷硫醇作为原材料。MS(M+1)：282。

中间体A-13

2-(2(E)-苯基乙烯基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-13)

步骤1：2-(2(E)-苯基乙烯基)-4-羟基-4-三氟甲基

唑啉-5-羧酸乙基酯(A-11)

向溶于干燥THF(400毫升)的4，4，4-三氟-2-氯乙酰乙酸乙基酯(20.0克，0.0916摩尔)添加肉桂酰胺(16.16克，0.110摩尔)和碳酸氢钠(11.54克，0.137摩尔)。所得的反应混合物在80℃加热16h然后冷却至RT并浓缩。添加水(400毫升)，含水溶液用CH₂Cl₂提取。合并的有机提取物被干燥(MgSO₄)，过滤，且浓缩以得到产物2-(2(E)-苯基乙烯基)-4-羟基-4-三氟甲基唑啉-5-羧酸乙基酯(A-11)，为黄色固体(26.79克，89％收率)。MS(M+1)：330。

步骤2：2-(2(E)-苯基乙烯基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸乙基酯(A-12)

向悬浮在CH₂Cl₂(100ml)中并冷却至0℃的化合物A-11(26.78克，0.0813摩尔)小心地添加三氟醋酐(100ml)，然后小心地添加吡啶(10毫升)。所得的反应混合物慢慢地在2小时内从0℃温热至室温然后在室温搅拌16h。该溶液被浓缩，冷却到0℃，和添加1N NaOH(400毫升)。含水溶液用CH₂Cl₂提取。合并的有机提取物被干燥(MgSO₄)，过滤且浓缩。通过真空过滤通过硅胶(洗脱液：5％EtOAc-己烷)纯化产生产物2-(2(E)-苯基乙烯基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸乙基酯(A-12)，为白色固体(8.84克，35％收率)。MS(M+1)：312。

步骤3：2-(2(E)-苯基乙烯基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-13)

使用中间体A-9的步骤2的程序，获得产物2-(2(E)-苯基乙烯基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-13)，为白色固体MS(M+1)：284。

中间体A-14

2-(环戊基(甲基)氨基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-14)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-14，通过使用A-2和N-甲基环戊胺作为原材料。MS(M+1)：279。

中间体A-15

2-(环己基(甲基)氨基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-15)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-15，通过使用A-2和N-甲基环己胺作为原材料。MS(M+1)：293。

中间体A-16

2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-三氟甲基唑-5-羧酸(A-16)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-16，通过使用A-2和4-苯基哌啶作为原材料。MS(M+1)：341。

中间体A-17

2-(3-苯基哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-17)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-17，通过使用A-2和3-苯基哌啶作为原材料。MS(M+1)：341。

中间体A-18

2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-18)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-18，通过使用A-2和3-(三氟甲基)哌啶作为原材料。MS(M+1)：333。

中间体A-19

2-(3-氟哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-19)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-19，通过使用A-2和3-氟哌啶盐酸盐作为原材料以及N，N-二异丙基乙胺。MS(M+1)：283。

中间体A-20

2-(3-羟基哌啶-1-基)-4-三氟甲基唑-5-羧酸(A-20)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-20，通过使用A-2和3-羟基哌啶作为原材料。MS(M+1)：281。

中间体A-21

2-(3-甲氧基哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-21)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-21，通过使用A-2和3-甲氧基哌啶作为原材料。MS(M+1)：295。

中间体A-22

2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-22)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-22，通过使用A-2和3-甲氧基吡咯烷盐酸盐作为原材料以及N，N-二异丙基乙胺。MS(M+1)：281。

中间体A-23

2-(3-甲基吡咯烷-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-23)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-23，通过使用A-2和3-甲基吡咯烷盐酸盐作为原材料以及N，N-二异丙基乙胺。MS(M+1)：265。

中间体A-24

2-(吡咯烷-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-24)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-24，通过使用A-2和吡咯烷作为原材料。LCMS(ESI)[M+1]⁺251.1。

中间体A-27

2-溴-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(A-27)

步骤1：2-溴-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-25)

LiOH·H₂O(0.64克，15.25毫摩尔)被添加到在0℃的2-溴-4-三氟甲基

唑-5-羧酸乙基酯(A-2)(3.50克，12.2毫摩尔)在THF/H₂O(20/5毫升)中的溶液随后在0℃搅拌3h。反应混合物用EtOAc/H₂O(25/25毫升)稀释和在0℃用1M HCl(16毫升)中和。有机相被分离，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。在真空中干燥产物，得到2-溴-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-25)，为白色固体(2.80克，88％收率)。

步骤2：2-溴-4-三氟甲基

唑-5-碳酰氯(A-26)

向2-溴-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-25)(1.30克，5.0毫摩尔)在CH₂Cl₂(25毫升)中的溶液中在室温在氮气氛下分别地添加草酰氯(8.5毫升，10.0毫摩尔)和DMF(0.019毫升)。在室温搅拌反应6h。溶剂被浓缩，残余物在真空中干燥，得到2-溴-4-三氟甲基

唑-5-碳酰氯(A-26)，为黄色油(1.30克，96％收率)。

步骤3：2-溴-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(A-27)

2-溴-4-三氟甲基唑-5-碳酰氯(A-26)(0.255克，0.90毫摩尔)和4-(5-氨基吡啶-2-基)-N-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(B-5)(0.255克，0.81毫摩尔)在CH₂Cl₂(5毫升)中的溶液被冷却至-78℃然后添加三乙基胺(0.13毫升，0.90毫摩尔)。搅拌反应混合物4小时，同时该温度慢慢地温热至高达RT。溶剂被浓缩，和通过在硅胶柱(洗脱液：0-30％EtOAc/己烷梯度)上的色谱法纯化残余物，得到2-溴-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(A-27)(78毫克，16％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)计算值[M+1]⁺，对于溴化物(氯化物)，558.3(512.1)，实测值558.8(513.0)。

中间体A-29

2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-羧酸(A-29)

步骤1：2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-羧酸乙基酯(A-28)

NaH(0.060毫克，1.5毫摩尔)(60％)被添加到在-78℃的2-氧代吡咯烷(0.13克，1.5毫摩尔)在DMF(5.0毫升)中的溶液，随后在-78℃搅拌15分钟。然后添加2-溴-4-三氟甲基

唑-5-羧酸乙基酯A-2(0.29克，1.0毫摩尔)。搅拌反应混合物3h，同时该温度慢慢地温热至室温。反应混合物通过在制备Gilson HPLC上的色谱法纯化，得到2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-羧酸乙基酯(A-28)，为白色固体(0.15克，34％收率)。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ4.44(m，2H)，4.09(t，2H，J＝7.0Hz)，2.69(t，2H，J＝8.2Hz)，2.28(m，2H)，2.42(t，3H，J＝7.3Hz)。

步骤2：2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-羧酸(A-29)

LiOH·H₂O(0.096克，2.28毫摩尔)被添加到2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-羧酸乙基酯(A-28)(0.140克，0.48毫摩尔)在THF/CH₃OH/H₂O(2/2/0.5毫升)中在室温的溶液随后搅拌过夜。反应混合物用Et0Ac/H₂O(25/25毫升)稀释和用2.5毫升的1M HCl中和。有机相被分离，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物在真空中干燥，得到2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-羧酸(A-29)，为白色固体(0.120克，95％收率)。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ5.18(br s，1H)，3.41(t，2H，J＝6.8Hz)，2.42(t，2H，J＝7.2Hz)，1.93(m，2H)。

中间体A-30

2-(2-氧代哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-羧酸(A-30)

通过用于中间体A-29的通用程序来制备中间体A-30，通过使用化合物A-2和2-氧代哌啶作为原材料。

中间体A-32

2-(1-哌啶基)-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸(A-32)

步骤1：2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙基酯(A-31)

向硫脲(3.3克，22.88毫摩尔)在EtOH(200毫升)中的悬浮体添加4，4，4-三氟-2-氯乙酰乙酸乙基酯(5克，22.88毫摩尔)，和所得的反应混合物在80℃加热达24h。然后，冷却反应混合物至室温和真空浓缩。产物通过柱色谱法纯化以得到2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙基酯(A-31)，为无色的油(5.98克，85％收率)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ4.32(q，2H，J＝7.0Hz)，3.56(m，4H)，1.70(m，6H)，1.36(t，3H，J＝7.0Hz)；LCMS(ESI)[M+1]⁺309.3。

步骤2：2-(1-哌啶基)-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸(A-32)

通过用于中间体A-9的步骤2的通用程序制备化合物A-32，使用化合物A-31作为原材料。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ3.56(m，4H)，1.73(m，6H)；LCMS(ESI)[M+1]⁺281.2。

中间体A-33

2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸(A-33)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-33，通过使用硫代酰胺与4，4，4-三氟-2-氯乙酰乙酸乙基酯以形成噻唑环和4-苯基哌啶作为原材料。MS(M+1)：357。

中间体A-34

2-(3-甲基吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸(A-34)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-34，通过使用硫代酰胺与4，4，4-三氟-2-氯乙酰乙酸乙基酯以形成噻唑环和3-甲基吡咯烷作为原材料。MS(M+1)：281。

中间体A-35

2-(苯基硫基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-35)

通过用于中间体A-9的通用程序来制备中间体A-35，通过使用A-2和苯硫醇作为原材料。MS(M+1)：290。

中间体A-36

2-(苯甲硫基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-36)

通过用于中间体A-9的通用程序来制备中间体A-36，通过使用A-2和苄硫醇作为原材料。MS(M+1)：304。

中间体A-37

2-(二乙基氨基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-37)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-37，通过使用A-2和N，N-二乙胺作为原材料。MS(M+1)：253。

中间体A-38

2-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-38)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-38，通过使用A-2和4-(4-氟苯基)哌啶作为原材料。MS(M+1)：359。

中间体A-39

2-(4-(4-甲氧苯基)哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-39)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-39，通过使用A-2和4-(4-甲氧苯基)哌啶作为原材料。MS(M+1)：371。

中间体A-40

2-(3-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-40)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-40，通过使用A-2和3-(4-氟苯基)哌啶作为原材料。MS(M+1)：359。

中间体A-41

2-(4-丙基哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-41)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-41，通过使用A-2和4-丙基哌啶作为原材料。MS(M+1)：307。

中间体A-42

2-(4-三氟甲基哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-42)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-42，通过使用A-2和4-三氟甲基哌啶作为原材料。MS(M+1)：333。

中间体A-43

2-(4-苄基哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-43)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-43，通过使用A-2和4-苄基哌啶作为原材料。MS(M+1)：355。

中间体A-44

2-(4-甲基哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-44)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-44，通过使用A-2和4-甲基哌啶作为原材料。MS(M+1)：279。

中间体A-45

2-(3-(2-氟苯基)哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-45)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-45，通过使用A-2和3-(2-氟苯基)哌啶作为原材料。MS(M+1)：359。

中间体A-46

2-(3-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-46)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-46，通过使用A-2和3-(3-氟苯基)哌啶作为原材料。MS(M+1)：359。

中间体A-47

2-(3-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-47)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-47，通过使用A-2和3-(2-甲氧苯基)哌啶作为原材料。MS(M+1)：371。

中间体A-48

2-(3-(4-甲氧苯基)哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-48)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-48，通过使用A-2和3-(4-甲氧苯基)哌啶作为原材料。MS(M+1)：371。

中间体A-49

2-(3-(3-甲基苯基)哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-49)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-49，通过使用A-2和3-(3-甲基苯基)哌啶作为原材料。MS(M+1)：355。

中间体A-50

2-(3-(S)-苯基哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-50)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-50，通过使用A-2和3-(S)-苯基哌啶作为原材料。MS(M+1)：341。

中间体A-51

2-(3-苯基)吡咯烷-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-51)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-51，通过使用A-2和3-苯基吡咯烷酮作为原材料。MS(M+1)：327。

中间体A-52

2-(3-(4-甲基苯基)哌啶-1-基)-4-三氟甲基唑-5-羧酸(A-52)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-52，通过使用A-2和3-(4-甲基苯基)哌啶作为原材料。MS(M+1)：355。

中间体A-53

2-(4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-53)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-53，通过使用A-2和4-(2-甲氧苯基)哌啶作为原材料。MS(M+1)：371。

中间体A-54

2-(3-(R)-苯基哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-54)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-54，通过使用A-2和3-(R)-苯基哌啶作为原材料。MS(M+1)：341。

中间体A-55

2-(4-(3-甲氧苯基)哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-55)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-55，通过使用A-2和4-(3-甲氧苯基)哌啶作为原材料。MS(M+1)：371。

中间体A-56

2-(4-(2-氟苯基)哌啶-1-基)-4-三氟甲基

唑-5-羧酸(A-56)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-56，通过使用A-2和4-(2-氟苯基)哌啶作为原材料。MS(M+1)：359。

中间体A-57

2-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-4-(三氟甲基)

唑-5-羧酸(A-57)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-57，通过使用A-2和4-氨基-1-苄基哌啶作为原材料。MS(M+1)：356。

中间体A-58

2-(1-苄基哌啶-4-基氨基)-4-(三氟甲基)

唑-5-羧酸(A-58)

通过用于中间体A-4的通用程序来制备中间体A-58，通过使用A-2和4-氨基-1-苄基哌啶作为原材料。MS(M+1)：370。

中间体A-62

2-(哌啶-1-基甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸(A-62)

步骤1：2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙基酯(A-59)

向硫代乙酰胺(7.5克，0.10摩尔)在乙腈中的溶液中添加4，4，4-三氟-2-氯乙酰乙酸乙基酯(21.9克，0.10摩尔)。所得的反应混合物在室温搅拌12小时然后冷却到0℃。添加三乙胺(10.1克，14毫升，0.10摩尔)和2-甲基吡啶(22.3克，23.7毫升，0.24摩尔)。在搅拌15分钟以后，添加三氟醋酐(22.1克，0.10摩尔)。反应混合物被温热至室温且搅拌1小时然后浓缩。添加EtOAc(200毫升)，和用1N HCl然后盐水洗涤有机溶液。合并的有机提取物被干燥(MgSO₄)，过滤且浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法纯化粗产物(洗脱液：0-15％EtOAc-己烷)以得到2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙基酯(A-59)，为黄色固体(13.5克，58％收率)。MS(M+1)：240。

步骤2：2-(溴甲基)-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙基酯(A-60)

2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙基酯(A-59)(4.78克，20.2毫摩尔)，N-溴代琥珀酰亚胺(5.34克，30.0毫摩尔)，和过氧化二苯酰(0.96克，4.0毫摩尔)在四氯化碳中的混合物在80℃加热4小时。冷却反应混合物并浓缩。添加水，和用CH₂Cl₂提取含水溶液。合并的有机提取物被干燥(MgSO₄)，过滤且浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法纯化粗产物(洗脱液：0-10％EtOAc-己烷)以得到2-(溴甲基)-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙基酯(A-60)，为黄色油(1.5克，23％收率)。MS(M+1)：320。

步骤3：2-(哌啶-1-基甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸乙基酯(A-61)

向2-(溴甲基)-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙基酯(A-60)(0.32克，1.0毫摩尔)在干燥THF中的溶液中添加哌啶(0.26克，3.0毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物30分钟。添加EtOAc，该溶液用饱和NaHCO₃洗涤。有机提取物被干燥(MgSO₄)，过滤且浓缩以得到2-(哌啶-1-基甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸乙基酯(A-61)，为黄色油(0.32克，100％收率)。MS(M+1)：323。

步骤4：2-(哌啶-1-基甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸(A-62)

使用用于皂化的通用程序制备中间体A-62。MS(M+1)：295。

中间体A-64

2-(2-氟苯基氨基)-4-(三氟甲基)

唑-5-羧酸(A-64)

步骤1：2-(2-氟苯基氨基)-4-(三氟甲基)唑-5-羧酸乙基酯(A-63)

向1-(2-氟苯基)脲(1.1克，7.1毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液中添加4，4，4-三氟-2-氯乙酰乙酸乙基酯(1.0毫升，5.9毫摩尔)。在120℃在大气下加热反应混合物。在17h的加热以后，冷却反应混合物至室温和用H₂O(200毫升)稀释。过滤黄沉淀，用H₂O洗涤，和在真空中干燥以得到产物，2-(2-氟苯基氨基)-4-(三氟甲基)

唑-5-羧酸乙基酯(A-63)，其在没有进一步提纯的情况下用于下一步。

步骤2：2-(2-氟苯基氨基)-4-(三氟甲基)

唑-5-羧酸(A-64)

向从步骤1中获得的溶于THF(50毫升)的化合物A-63的溶液中在室温添加1N NaOH(30ml)。在RT搅拌反应混合物22h，然后通过旋转蒸发器浓缩到～25毫升体积，和过滤除去该沉淀物且用H₂O(～50mL)洗涤。该滤液用Et₂O(5 x 100毫升)洗涤。含水层通过添加1N HCl被酸化至～pH 1，和用EtOAc提取(4 x 100毫升)。EtOAc提取物被合并，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，和在真空中干燥，得到2-(2-氟苯基氨基)-4-(三氟甲基)

唑-5-羧酸(A-64)，为黄色固体(0.85克，50％两步收率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，7.89(dt，1H，J＝8.4，1.8Hz)，7.17-7.33(m，3H)。LCMS(ESI)Rt＝3.72min，计算值[M+1]⁺291.0实测值291.2。

中间体A-66

2-苯甲酰胺基-4-(三氟甲基)唑-5-羧酸(A-66)

步骤1：2-苯甲酰胺基-4-(三氟甲基)

唑-5-羧酸乙基酯(A-65)

向化合物A-1(0.95克，4.2毫摩尔)在THF(20ml)中的溶液中添加催化量的DMAP，三乙胺(0.59毫升)和苯甲酰氯(0.54毫升)。在RT在N₂下搅拌反应混合物16h。反应混合物用EtOAc稀释(200毫升)和用饱和NaHCO₃(3×100毫升)，H₂O(3×100毫升)，盐水(1 x 100毫升)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。粗产物被悬浮在CH₂Cl₂中，和过滤除去不溶性材料。浓缩滤液，所得的材料通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc和己烷梯度)纯化，得到2-苯甲酰胺基-4-(三氟甲基)

唑-5-羧酸乙基酯(A-65)，为浅黄色固体(0.45克，32％收率)。

步骤2：2-苯甲酰胺基-4-(三氟甲基)

唑-5-羧酸(A-66)

向化合物A-65(0.39克，1.2毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液中在室温添加1N NaOH(6毫升)。在室温搅拌反应混合物3小时。反应混合物用H₂O(50毫升)稀释和用Et₂O(2 x 50毫升)洗涤。然后，通过添加1N HCl酸化含水层至～pH 1，和用EtOAc提取(3×50毫升)。EtOAc提取物被合并，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，和在真空中干燥，得到2-苯甲酰胺基-4-(三氟甲基)

唑-5-羧酸(A-66)，为白色固体(0.35克，99％收率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.44(s，1H)，8.00(m，2H)，7.67(m，1H)，7.55(m，2H)。LCMS(ESI)Rt＝3.07min，计算值[M+1]⁺301.0实测值301.2。

中间体A-67

2-(3-氟苯基氨基)-4-(三氟甲基)

唑-5-羧酸(A-67)

通过用于中间体A-64的通用程序制备中间体A-67，通过使用2-溴

唑-5-羧酸乙基酯作为原材料。MS(M+1)：239。

中间体B-1 1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙基酯(B-1)

中间体B-1通过遵循用于该化合物的已知程序制备。(Meerpoel等，WO 2005/058824)。

中间体B-5

4-(5-氨基吡啶-2-基)-N-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(B-5)

步骤1：4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(B-2)

向溶于DMF(200毫升)的5-硝基-2-氯吡啶(10.0克，0.0631摩尔)和N-BOC-哌嗪(17.6克，0.0946摩尔)添加N，N-二异丙基乙胺(24.5克，31.3毫升，0.189摩尔)。反应混合物在100℃加热16h然后冷却至RT并浓缩。添加水(300毫升)，含水溶液用CH₂Cl₂提取。合并的有机提取物被干燥(MgSO₄)，过滤且浓缩。通过真空过滤通过硅胶(洗脱液：5％EtOAc-CH₂Cl₂)纯化产生4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(B-2)，为黄色固体(19.45克，100％收率)。MS(M+1)：309。

步骤2：N-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪(B-3)

向溶于CH₂Cl₂(250ml)并冷却至0℃的化合物B-2(19.45克，0.0631摩尔)添加三氟乙酸(50毫升)。所得的反应混合物在室温搅拌16h然后浓缩。粗产物溶解于CH₂Cl₂(250ml)和通过添加1N含水NaOH(200毫升)和3N含水NaOH(100ml)制备成碱性。分离各层，含水溶液用CH₂Cl₂提取。合并的有机提取物被干燥(MgSO₄)，过滤且浓缩以得到产物N-(2-氟苯基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(B-3)，为黄色固体(13.13克，100％收率)。MS(M+1)：209。

步骤3：4-(5-硝基吡啶-2-基)-N-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(B-4)

向溶于干燥THF(200毫升)的化合物B-3(6.6克，32毫摩尔)添加三乙胺(8.8毫升，63毫摩尔)和异氰酸2-氟苯基酯(4.3毫升，38毫摩尔)。所得的反应混合物在80℃加热16h然后冷却至RT并浓缩。添加水(150ml)，含水溶液用CH₂Cl₂提取。合并的有机提取物被干燥(MgSO₄)，过滤且浓缩以得到黄色固体。固体用水研制，过滤，且干燥以得到产物4-(5-硝基吡啶-2-基)-N-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(B-4)，为黄色固体(11.4克，100％收率)。MS(M+1)：346。

步骤4：4-(5-氨基吡啶-2-基)-N-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(B-5)

向悬浮在乙酸乙酯(100ml)和异丙醇(100ml)中的化合物B-4(11.0克，31.8毫摩尔)在氮气氛下添加二氧化铂催化剂(0.72克，3.18毫摩尔)。所得的反应混合物在室温在氢气氛(气瓶)下搅拌16h。通过硅藻土过滤除去催化剂和用异丙醇洗涤。浓缩滤液以得到产物4-(5-氨基吡啶-2-基)-N-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(B-5)，为白色固体(9.2克，92％收率)。MS(M+1)：316。

中间体B-6

4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(B-6)

通过用于中间体B-5的通用程序来制备中间体B-6，通过使用B-2作为原材料。LCMS[M+1]⁺279.2。

中间体B-7

2-(5-氨基吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(B-7)

中间体B-7通过针对中间体B-5的步骤1和步骤4的通用程序来制备，通过使用5-硝基-2-氯吡啶和DL-丙氨酸乙酯作为原材料。LCMS[M+1]⁺210.1。

中间体B-8

1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(B-8)

中间体B-8通过针对中间体B-5的步骤1和步骤4的通用程序来制备，通过使用5-硝基-2-氯吡啶和4-BOC氨基-哌啶作为原材料。LCMS[M+1]⁺293.2。

中间体B-12

(R)-3-(5-氨基吡啶-2-基氨基)-N-(2-氟苯基)吡咯烷-1-甲酰胺(B-12)

步骤1：(R)-3-(5-硝基吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(B-9)

2-氯-5-硝基吡啶(1.50克，9.46毫摩尔)和1-BOC-4(R)-氨基吡咯烷酮(2.11克，11.35毫摩尔)在干燥DMF(30ml)中合并和在100℃加热20h。冷却反应混合物并浓缩。添加水(50毫升)，含水溶液用CH₂Cl₂提取(3×50毫升)。合并的有机提取物被干燥(MgSO₄)，过滤且浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法纯化粗产物(洗脱液：20％EtOAc-CH₂Cl₂至30％EtOAc-CH₂Cl₂)以得到(R)-3-(5-硝基吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(B-9)黄色泡沫(2.58克，88％收率)。MS(M+1)：309。

步骤2：(R)-5-硝基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺(B-10)

向(R)-3-(5-硝基吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(B-9)(2.57克，8.34毫摩尔)在CH₂Cl₂(50毫升)中的溶液中添加在二氧杂环己烷(16.7毫升，66.7毫摩尔)中的4N HCl。在室温搅拌反应混合物16h然后浓缩。固体在高真空下干燥以得到(R)-5-硝基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺盐酸盐(B-10)，为浅褐色的固体(2.04克，100％收率)。MS(M+1)：209。

步骤3：(R)-3-(5-硝基吡啶-2-基氨基)-N-(2-氟苯基)吡咯烷-1-甲酰胺 (B-11)

向(R)-5-硝基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺盐酸盐(B-10)(1.00克，4.09毫摩尔)在干燥THF(30ml)中的悬浮体添加三乙胺(1.24克，1.7毫升，12.3毫摩尔)和异氰酸2-氟苯基酯(0.67克，0.55毫升，4.94毫摩尔)。反应混合物在回流加热18h然后冷却并浓缩。添加水(30ml)，含水溶液用CH₂Cl₂提取(3×50毫升)。合并的有机提取物被干燥(MgSO₄)，过滤且浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法纯化粗产物(洗脱液：CH₂Cl₂至40％EtOAc-CH₂Cl₂)以得到(R)-3-(5-硝基吡啶-2-基氨基)-N-(2-氟苯基)吡咯烷-1-甲酰胺(B-11)，为黄色固体(0.90克，64％收率)。MS(M+1)：346。

步骤4：(R)-3-(5-氨基吡啶-2-基氨基)-N-(2-氟苯基)吡咯烷-1-甲酰胺(B- 12)

向(R)-3-(5-硝基吡啶-2-基氨基)-N-(2-氟苯基)吡咯烷-1-甲酰胺(B-11)(0.89克，2.58毫摩尔)在异丙醇(20ml)和EtOAc(20ml)中的悬浮体添加氧化铂(0.045克)。反应混合物在氢气瓶下搅拌18小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，硅藻土垫用CH₂Cl₂洗涤。浓缩滤液以得到(R)-3-(5-氨基吡啶-2-基氨基)-N-(2-氟苯基)吡咯烷-1-甲酰胺(B-12)，为粉红的泡沫(0.81克，100％收率)。MS(M+1)：316。

中间体B-13

(S)-3-(5-氨基吡啶-2-基氨基)-N-(2-氟苯基)吡咯烷-1-甲酰胺(B-13)

通过用于中间体B-12的通用程序来制备中间体B-13，通过使用2-氯-5-硝基吡啶和1-BOC-4(S)-氨基吡咯烷酮作为原材料。MS(M+1)：316。

中间体B-14

4-(5-氨基吡啶-2-基氨基)-N-(2-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺(B-14)

通过用于中间体B-12的通用程序来制备中间体B-14，通过使用2-氯-5-硝基吡啶和1-BOC-4-氨基哌啶作为原材料。MS(M+1)：330。

中间体B-15

1-(1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-3-(2-氟苯基)脲(B-15)

通过用于中间体B-12的通用程序来制备中间体B-15，通过使用2-氯-5-硝基吡啶和4-(BOC-氨基)-吡咯烷。MS(M+1)：316。

中间体B-16

2-(1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸乙基酯(B-16)

中间体B-16通过遵循用于该化合物的已知程序制备。(Meerpoel，Lieven；Viellevoye，Marcel，WO/2005058824)。

中间体B-17

2-(1-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-4-基)乙酸乙酯(B-17)

通过遵循用于中间体B-2的通用程序制备中间体B-17，使用2-氯-5-硝基吡啶和哌啶乙酸乙基酯作为原材料。MS(M+1)：265。

中间体B-18

6-[[2-[[(2-氟苯基)氨基]羰基]甲基氨基]乙基]氨基]-吡啶-3-胺(B-18)

通过用于中间体B-12的通用程序来制备中间体B-18，通过使用2-氯-5-硝基吡啶、N-2-氨基乙基-N-甲基-N-羧酸叔丁基酯、和2-氟苯基异氰酸酯作为原材料。MS(M+1)：304。

中间体B-19

4-(4-氨基苯基)-N-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(B-19)

通过使用1-(4-硝基苯基)-哌嗪和2-氟苯基异氰酸酯作为原材料制备中间体B-19。MS(M+1)：315。

实施例1

N-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(1)

步骤1：1-(5-(2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙基酯(C-1)

向中间体A-4(0.080克)和B-1(0.091克)在DMF(3毫升)中的溶液中添加邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲

六氟磷酸盐(0.14克，HATU)，4-二甲基氨基吡啶(0.005毫克，DMAP)，和N，N-二异丙基乙胺(0.080毫升)。在室温搅拌反应混合物17h然后用EtOAc(25毫升)稀释，用H₂O(4 x 10毫升)，饱和NH₄Cl(1 x 10毫升)，饱和NaHCO₃(1 x 10毫升)，盐水(1 x 10毫升)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。通过制备-TLC纯化粗产物(洗脱液：在CH₂Cl₂中30％CH₃CN)以得到1-(5-(2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙基酯(C-1)，为白色固体(0.125克，83％收率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，8.31(d，1H，J＝2.6Hz)，7.78(dd，1H，J＝9.2，2.9Hz)，6.87(d，1H，J＝9.2Hz)，4.16(m，2H)，4.07(q，2H，J＝7.0Hz)，3.61(br s，4H)，2.91(m，2H)，2.58(m，1H)，1.87(m，2H)，1.64(br s，6H)，1.53(m，2H)，1.18(t，3H，J＝7.0Hz)。LCMS(ESI)Rt＝3.22min，[M+1]⁺496.3。

步骤2：N-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(1)

向化合物C-1(0.058克)在THF(5毫升)中的溶液中在室温添加LiBH₄(0.36毫升，2.0M，在THF中)的溶液。在N₂下在RT搅拌反应混合物2h然后用无水MeOH(0.032毫升)处理。在18h的在室温在N₂下额外搅拌以后，通过添加饱和NaHCO₃(1毫升)猝灭反应混合物。反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，用饱和NaHCO₃(3×100毫升)、盐水(1 x 100毫升)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。通过制备-TLC纯化粗产物(洗脱液：在CH₂Cl₂中50％CH₃CN)，得到N-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(2)，为白色固体(0.042克，79％收率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，8.29(d，1H，J＝2.6Hz)，7.75(dd，1H，J＝9.2，2.6Hz)，6.83(d，1H，J＝8.8Hz)，4.48(t，1H，J＝5.5Hz)，4.25(d，2H，J＝13.2Hz)，3.61(br s，4H)，3.26(t，2H，J＝5.5Hz)，2.74(dt，2H，J＝12.8，2.6Hz)，1.70(m，2H)，1.61(br s，6H)，1.57(m，1H)，1.10(dq，2H，J＝12.1，4.0Hz)。LCMS(ESI)Rt＝2.83min，[M+1]⁺454.2。

实施例2

N-(6-吗啉代吡啶-3-基)-2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(2)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物2，通过使用中间体A-4和6-(4-吗啉基)吡啶-3-胺作为原材料。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，8.36(d，1H，J＝2.9Hz)，7.83(dd，1H，J＝9.2，2.6Hz)，6.87(d，1H，J＝9.2Hz)，3.70(t，4H，J＝5.1Hz)，3.61(br s，4H)，3.40(t，4H，J＝4.8Hz)，1.61(br s，6H)。LCMS(ESI)Rt＝2.81min，[M+1]⁺426.2。

实施例3

N-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺

步骤1：4-(5-(2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(C-2)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物C-2，通过使用中间体A-4和B-6作为原材料。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.35(d，1H，J＝2.6Hz)，7.84(dd，1H，J＝9.2，2.9Hz)，6.88(d，1H，J＝9.2Hz)，3.61(br s，4H)，3.44(m，8H)，1.61(br s，6H)，1.42(s，9H)。LCMS(ESI)Rt＝3.52min，[M+1]⁺525.3。

步骤2：N-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(3)

向化合物C-2(1.37克)在CH₂Cl₂(20ml)和CH₃CN(20ml)中的溶液中添加HCl(4毫升，在二氧杂环己烷中4.0N)的溶液。在N₂下在RT搅拌反应混合物20h。反应混合物用H₂O(100ml)和1N HCl(水溶液)(25毫升)稀释，和含水溶液用Et₂O(2 x 100毫升)洗涤。废弃乙醚层，含水层通过添加1NNaOH(水溶液)被碱化到pH＝14和用CH₂Cl₂(4 x 100毫升)提取。合并的有机提取物用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，和在真空中干燥以得到N-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(3)，为白色固体(0.83克，75％收率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，8.32(d，1H，J＝2.6Hz)，7.78(dd，1H，J＝9.2，2.9Hz)，6.81(d，1H，J＝9.2Hz)，3.61(s，4H)，3.35(m，4H)，2.76(m，4H)，1.60(br s，6H)。LCMS(ESI)Rt＝2.58min，[M+1]⁺425.2。

实施例4

2-(3-甲基哌啶-1-基)-N-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(4)

通过用于化合物3的通用程序来制备化合物4，通过使用化合物A-7和B-6作为原材料。

实施例5-35

N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(5)

通过用于化合物B-4的通用程序来制备化合物5，通过使用化合物3和异氰酸2-氟苯基酯作为原材料。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，8.42(s，1H)，8.37(d，1H，J＝2.9Hz)，7.84(dd，1H，J＝9.2，2.6Hz)，7.44(m，1H)，7.19(m，1H)，7.13(m，2H)，6.93(d，1H，J＝9.2Hz)，3.61-3.52(m，12H)，1.61(br s，6H)。LCMS(ESI)Rt＝3.08min，[M+1]⁺562.3。

备选地，化合物5-35通过用于如下所述的脲组合库合成的方法制备。

使用具有24个筒柱容量的摇动器，运行以下反应。向各筒柱添加化合物3(用于化合物5-24)或4(用于化合物25-35)在DCE(对于各筒柱10毫克的3或4)中的1毫升溶液，和45.6微升的各异氰酸酯(在DCE中的1M溶液)。塞住筒柱和摇动过夜。然后，向各筒柱添加31.7毫克的三羟甲基氨基甲烷树脂(6当量，以4.46mmol/g)，48.4毫克的ICN树脂(3当量，以1.46mmol/g)，和额外的500微升的DCE。再塞住筒柱且摇动过夜。筒柱过滤入预称重的小瓶，和用乙腈(6 x 500微升)洗涤树脂。一旦浓缩该滤液，获得下列的脲作为产物。

实施例36

4-[5-[[2-(3，5-二甲基-1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪羧酰胺(36)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物36，通过使用中间体A-5和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.25(s，1H)，8.10(t，1H，J＝8Hz)，8.05(s，1H)，7.65(s，1H)，7.10(m，2H)，7.00(m，1H)，6.70(d，1H，J＝9Hz)，6.65(s，1H)，4.15(d，2H，J＝9.5Hz)，3.70(m，8H)，3.30(m，1/3H)，2.55(t，2H，J＝12.5Hz)，2.10(m，1/3H)，1.90(d，1H，J＝13.5Hz)，1.75(m，2H)，1.50(m，1/3H)，1.00(d，6H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：590。

实施例37

4-[5-[[2-(3，3-二甲基-1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(37)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物37，通过使用中间体A-6和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.25(d，1H，J＝3Hz)，8.10(t，1H，J＝8.5Hz)，8.05(s，1H)，7.60(s，1H)，7.10(m，2H)，7.00(m，1H)，6.70(d，1H，J＝9Hz)，6.65(s，1H)，3.70(m，8H)，3.60(t，2H，J＝6Hz)，3.30(s，2H)，1.75(m，2H)，1.50(t，2H，J＝6Hz)，1.00(s，6H)。MS(M+1)：590。

实施例38

4-[5-[[2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(38)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物38，通过使用中间体A-7和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.20(d，1H，J＝2.5Hz)，8.10(t，1H，J＝8.5Hz)，8.00(d，1H，J＝9Hz)，7.40(s，1H)，7.10(m，2H)，7.00(m，1H)，6.70(d，1H，J＝9Hz)，6.65(s，1H)，4.10(t，2H，J＝13Hz)，3.70(dd，6H，J＝6.5，12.5Hz)，3.00(t，1H，J＝12.5Hz)，2.70(t，1H，J＝12.5Hz)，1.90(d，1H，J＝13Hz)，1.60-1.85(m，5H)，1.15(q，1H，J＝12Hz)，1.00(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：522。

实施例39

4-[5-[[2-(环己基硫基)-4-(三氟甲基)-5-唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(39)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物39，通过使用中间体A-9和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.25(d，1H，J＝3Hz)，8.10(t，1H，J＝8Hz)，8.05(dd，1H，J＝2.5，9Hz)，7.85(s，1H)，7.15(t，1H，J＝7.5Hz)，7.10(d，1H，J＝11Hz)，7.00(m，1H)，6.70(d，1H，J＝9Hz)，6.65(d，1H，J＝3.5Hz)，3.90(m，1H)，3.70(br s，8H)，2.20(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)，1.50(m，2H)，1.40(m，1H)，1.30(m，1H)。MS(M+1)：593。

实施例40

4-[5-[[2-(环戊基硫基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(40)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物40，通过使用中间体A-10和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.25(d，1H，J＝2.5Hz)，8.10(t，1H，J＝8.5Hz)，8.05(m，1H)，7.15(t，1H，J＝8Hz)，7.10(d，1H，J＝11.5Hz)，7.00(m，1H)，6.70(d，1H，J＝9.5Hz)，6.65(m，1H)，4.10(m，1H)，3.70(bfs，8H)，2.30(m，2H)，1.85(m，2H)，1.75(m，4H)。MS(M+1)：579。

实施例41

4-[5-[[2-2(E)-(苯基乙烯基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(41)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物41，通过使用中间体A-13和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.30(d，1H，J＝3Hz)，8.20(s，1H)，8.10(m，2H)，7.80(d，1H，J＝16.5Hz)，7.60(m，2H)，7.45(m，3H)，7.10(m，2H)，7.00(m，1H)，7.00(d，1H，J＝16.5Hz)，6.70(d，1H，J＝9.5Hz)，6.65(s，1H)，3.70(br s，8H)。MS(M+1)：581。

实施例42

4-[5-[[2-(环戊基(甲基)氨基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(42)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物42，通过使用中间体A-14和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，8.40(s，1H)，8.35(s，1H)，7.80(d，1H，J＝9.5Hz)，7.45(br s，1H)，7.20(m，1H)，7.15(brs，2H)，6.95(d，1H，J＝8.5Hz)，4.65(t，1H，J＝9Hz)，3.55(m，8H)，3.05(s，3H)，1.85(m，2H)，1.65(m，6H)。MS(M+1)：576。

实施例43

4-[5-[[2-(环己基(甲基)氨基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(43)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物43，通过使用中间体A-15和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，8.40(s，1H)，8.35(s，1H)，7.80(d，1H，J＝9Hz)，7.45(m，1H)，7.20(m，1H)，7.15(m，2H)，6.95(d，1H，J＝9Hz)，4.00(m，1H)，3.55(m，8H)，3.05(s，3H)，1.80(d，2H，J＝12.5Hz)，1.70(d，2H，J＝11.5Hz)，1.55(q，2H，J＝12.5Hz)，1.40(q，2H，J＝12.5Hz)。MS(M+1)：590。

实施例44

4-[5-[[2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(44)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物44，通过使用中间体A-16和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.45(s，1H)，8.40(s，1H)，7.85(d，1H，J＝9Hz)，7.45(br s，1H)，7.30(m，4H)，7.20(m，2H)，7.15(m，2H)，6.95(d，1H，J＝9Hz)，4.35(d，2H，J＝13Hz)，3.55(m，8H)，3.20(t，2H，J＝13Hz)，2.80(t，1H，J＝12.5Hz)，1.90(m，2H)，1.75(q，2H，J＝9.5)。MS(M+1)：638。

实施例45

4-[5-[[2-(3-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(45)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物45，通过使用中间体A-17和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.40(s，1H)，8.35(s，1H)，7.80(d，1H，J＝9Hz)，7.45(m，1H)，7.35(m，4H)，7.25(m，1H)，7.20(m，1H)，7.15(m，1H)，6.95(d，1H，J＝10.5Hz)，4.25(t，2H，J＝12Hz)，3.55(m，8H)，3.25(t，1H，J＝13.5Hz)，3.15(t，1H，J＝13.5Hz)，2.85(m，1H)，1.95(m，1H)，1.85(d，1H，J＝10.5Hz)，1.70(m，2H)。MS(M+1)：638。

实施例46

4-[5-[[2-(3-三氟甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(46)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物46，通过使用中间体A-18和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，8.40(s，1H)，8.35(s，1H)，7.85(d，1H，J＝9.5Hz)，7.45(m，1H)，7.20(m，1H)，7.15(br s，2H)，6.95(d，1H，J＝9.5Hz)，4.30(d，1H，J＝15Hz)，4.15(d，1H，J＝14Hz)，3.55(m，8H)，3.25(t，1H，J＝11.5Hz)，3.15(t，1H，J＝13Hz)，2.00(d，1H，J＝7.5Hz)，1.85(d，1H，J＝13.5Hz)，1.60(m，2H)。MS(M+1)：630。

实施例47

4-[5-[[2-(3-氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(47)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物47，通过使用中间体A-19和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.40(s，1H)，8.35(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45(m，1H)，7.20(m，1H)，7.15(m，2H)，6.95(d，1H，J＝9Hz)，4.95(s，1/2H)，4.85(s，1/2H)，4.10(m，1H)，3.95(d，1H，J＝13.5Hz)，3.65(d，1/2H，J＝13.5Hz)，3.60(d，1/2H，J＝13.5Hz)，3.55(m，8H)，1.95(m，2H)，1.85(m，2H)，1.65(m，1H)。MS(M+1)：580。

实施例48

4-[5-[[2-(3-羟基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(48)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物48，通过使用中间体A-20和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.45(s，1H)，8.40(s，1H)，7.85(d，1H，J＝9Hz)，7.45(m，1H)，7.20(m，1H)，7.15(m，2H)，6.95(d，1H，J＝9Hz)，5.05(d，1H，J＝4Hz)，3.90(d，1H，J＝12.5Hz)，3.80(d，1H，J＝13.5Hz)，3.65(m，1H)，3.55(m，8H)，3.15(m，2H)，1.85(m，2H)，1.50(m，2H)。MS(M+1)：578。

实施例49

4-[5-[[2-(3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(49)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物49，通过使用中间体A-21和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，8.45(d，2H，J＝6.5Hz)，8.15(d，1H，J＝9Hz)，7.45(m，1H)，7.35(m，1H)，7.20(m，1H)，7.15(m，2H)，3.75(d，1H，J＝11Hz)，3.65(m，12H)，3.30(s，3H)，1.85(m，1H)，1.80(m，1H)，1.65(m，1H)，1.55(m，1H)。MS(M+1)：592。

实施例50

4-[5-[[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(50)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物50，通过使用中间体A-22和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，8.45(s，2H)，8.10(br s，1H)，7.45(m，1H)，7.20(m，2H)，7.15(m，2H)，4.10(s，1H)，3.65(m，11H)，3.55(q，1H，J＝8Hz)，3.30(s，3H)，2.10(m，2H)。MS(M+1)：578。

实施例51

4-[5-[[2-(3-甲基吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)-5-唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(51)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物51，通过使用中间体A-23和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.50(s，2H)，8.15(m，1H)，7.45(m，1H)，7.30(m，1H)，7.20(m，1H)，7.15(m，2H)，3.75(t，1H，J＝9Hz)，3.65(m，9H)，3.55(q，1H，J＝9.5Hz)，3.10(t，1H，J＝9Hz)，2.40(m，1H)，2.10(m，1H)，1.65(m，1H)，1.10(d，3H，J＝7Hz)。MS(M+1)：562。

实施例52

4-[5-[[2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(52)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物52，通过使用中间体A-24和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，8.50(s，2H)，8.15(br s，1H)，7.45(m，1H)，7.30(m，1H)，7.20(m，1H)，7.15(m，2H)，3.70(m，4H)，3.65(m，4H)，3.60(m，4H)，1.95(br s，4H)。MS(M+1)：548。

实施例53 2-(环己基氧基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(53)

在0℃添加氢化钠(在油中60wt％，26毫克，0.64毫摩尔)到环己醇(160毫克，1.62毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液随后搅拌15分钟。反应混合物然后冷却到-78℃，和添加溶于THF(2毫升)的中间体A-27(180毫克，0.32毫摩尔)。搅拌反应混合物5h，同时该温度慢慢地温热至室温。溶剂被浓缩，和在硅胶柱(洗脱液：在CH₂Cl₂中0-30％EtOAc梯度)上色谱提纯产生2-(环己基氧基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(53)，为白色固体(590毫克，32％收率)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.23(d，1H，J＝2.4Hz)，8.14-8.17(m，2H)，7.736(s，1H)，7.15-7.08(m，2H)，7.13(m，1H)，6.70(d，1H，J＝9.1Hz)，6.65(d，1H，J＝3.4Hz)，5.06(m，1H)，3.74-6.66(m，8H)，2.14-2.06(m，2H)，1.86-1.80(m，2H)，1.76-1.66(m，2H)，1.64-1.56(m，2H)，1.54-1.44(m，2H)；LCMS(ESI)Rt＝3.57min，计算值[M+1]⁺577.2，实测值577.3。

实施例54 2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基(-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(54)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物54，通过使用中间体A-29和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.55(br s，1H)，8.42(m，2H)，7.87(m，1H)，7.45(m，1H)，7.20(m，1H)，7.12(m，2H)，6.96(d，1H，J＝9.4Hz)，4.03(t，2H，J＝7.1Hz)，3.56(m，8H)，2.59(t，2H，J＝8.0Hz)，2.15(m，2H)；LCMS(ESI)Rt＝2.92min，计算值[M+1]⁺562.2，实测值562.3。

实施例55 2-(2-氧代哌啶-1-基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基(-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(55)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物55，通过使用中间体A-30和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，CD₃OD-d4)δ8.46(d，1H，J＝3.0Hz)，7.96(dd，1H，J＝9.1，2.8Hz)，7.49(m，1H)，7.20-7.12(m，4H)，6.94(d，1H，J＝9.2Hz)，4.05(t，2H，J＝6.0Hz)，3.72-3.68(m，5H)，3.66-3.60(m，4H)，2.70(t，2H，J＝6.6Hz)，2.06-1，94(m，4H)；LCMS(ESI)Rt＝3.09min，计算值[M+1]⁺594.2，实测值594.3。

实施例56 4-[5-[[2-(1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-噻唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(56)

向中间体A-32(0.100克，0.357毫摩尔)和B-5(0.146克，0.464毫摩尔)在CH₂Cl₂(10毫升)中的溶液中添加邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.204克，0.535毫摩尔HATU)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.073克，0.535毫摩尔HOAT)，和N，N-二异丙基乙胺(0.187毫升，1.07毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物17h。然后，在真空中浓缩反应混合物。产物通过硅胶柱色谱法纯化以得到4-[5-[[2-(1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-噻唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(56)，为浅黄色固体(0.106克，74％收率)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.24(d，1H，J＝2.5Hz)，8.14-8.11(m，1H)，7.93-7.91(m，1H)，7.64(m，1H)，7.15-6.98(m，3H)，6.71-6.65(m，2H)，3.71-3.67(m，8H)，3.55(m，4H)，1.72(m，6H)；LCMS(ESI)[M+1]⁺578.3。

实施例57 N-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-2-(1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺(57)

通过针对化合物56的通用程序通过使用中间体A-32和5-氨基-2-(N-吗啉代)-吡啶作为原材料来制备化合物57。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.22(d，1H，J＝2.5Hz)，7.92-7.90(m，1H)，7.63(m，1H)，6.67(d，1H，J＝9.0Hz)，3.86-3.84(m，4H)，3.55-3.49(m，8H)，1.71(m，6H)；LCMS(ESI)[M+1]⁺442.3。

实施例58 N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-(1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺(58)

通过用于化合物56的通用程序来制备化合物58，通过使用中间体A-32和5-氨基-2-甲氧基-吡啶作为原材料。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.23(d，1H，J＝2.5Hz)，7.94-7.91(m，1H)，7.65(m，1H)，6.78(d，1H，J＝9.0Hz)，3.95(s，3H)，3.56-3.55(m，4H)，1.72(m，6H)；LCMS(ESI)[M+1]⁺387.3。

实施例59

4-[5-[[2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-噻唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(59)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物59，通过使用中间体A-33和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.40(s，1H)，8.35(s，1H)，7.85(d，1H，J＝10Hz)，7.45(m，1H)，7.30(m，4H)，7.20(m，2H)，7.15(m，2H)，6.90(d，1H，J＝9Hz)，4.00(d，2H，J＝11Hz)，3.55(m，4H)，3.50(m，4H)，3.25(t，2H，J＝11.5Hz)，2.85(t，1H，J＝12Hz)，1.90(d，2H，J＝11.5Hz)，1.75(q，2H，J＝8.5Hz)。MS(M+1)：654。

实施例60

4-[5-[[2-(3-甲基吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)-5-噻唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(60)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物60，通过使用中间体A-34和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，8.40(s，1H)，8.35(s，1H)，7.80(d，1H，J＝7.5Hz)，7.45(m，1H)，7.20(m，1H)，7.15(m，2H)，6.90(d，1H，J＝9Hz)，3.55(m，4H)，3.50(m，4H)，3.40(m，1H)，3.00(t，1H，J＝8.5Hz)，2.45(m，1H)，2.15(m，1H)，1.70(m，1H)，1.10(d，3H，J＝7Hz)。MS(M+1)：578。

实施例61

4-[5-[[2-(苯基硫基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(61)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物61，通过使用中间体A-35和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.15(d，1H，J＝2.5Hz)，8.10(t，1H，J＝8.5Hz)，7.85(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.50(m，3H)，7.15(t，1H，J＝7.5Hz)，7.10(t，1H，J＝11.5Hz)，7.00(m，1H)，6.65(br s，2H)，3.70(br s，8H)。MS(M+1)：587。

实施例62

4-[5-[[2-(苯甲硫基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(62)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物62，通过使用中间体A-36和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.25(s，1H)，8.10(t，1H，J＝8Hz)，7.90(s，1H)，7.45(d，2H，J＝8.5Hz)，7.35(m，3H)，7.15(t，1H，J＝9Hz)，7.10(m，1H)，7.00(m，1H)，6.70(d，1H，J＝9.5Hz)，6.65(m，1H)，4.55(s，2H)，3.70(br s，8H)。MS(M+1)：601。

实施例63

4-[5-[[2-(二乙基氨基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(63)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物63，通过使用中间体A-37和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.0.3(s，1H)，8.44(s，1H)，8.36(s，1H)，7.82(d，1H，J＝9Hz)，7.45(m，1H)，7.20(m，1H)，7.12(m，2H)，6.95(d，1H，J＝9Hz)，3.55(m，12H)，1.20(t，6H，J＝7Hz)。MS(M+1)：550。

实施例64

4-[5-[[2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(64)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物64，通过使用中间体A-38和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.45(s，1H)，8.40(s，1H)，7.85(d，1H，J＝11.5Hz)，7.45(m，1H)，7.35(t，2H，J＝8.5Hz)，7.15(m，5H)，6.95(d，1H，J＝9Hz)，4.35(d，2H，J＝14Hz)，3.55(m，4H)，3.50(m，4H)，3.20(t，2H，J＝12.5Hz)，2.85(t，1H，J＝12Hz)，1.85(d，2H，J＝14Hz)，1.75(m，2H)。MS(M+1)：656。

实施例65

4-[5-[[2-(4-(4-甲氧苯基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(65)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物65，通过使用中间体A-39和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.45(s，1H)，8.40(s，1H)，7.90(d，1H，J＝9.5Hz)，7.45(m，1H)，7.25(m，3H)，7.15(宽s，2H)，7.00(d，1H，J＝9.5Hz)，6.90(d，2H，J＝8.5Hz)，4.35(d，2H，J＝14Hz)，3.55(m，8H)，3.20(t，2H，J＝12.5Hz)，2.75(t，1H，J＝12.5Hz)，1.85(d，2H，J＝11.5Hz)，1.70(m，2H)。MS(M+1)：668。

实施例66

4-[5-[[2-(3-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(66)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物66，通过使用中间体A-40和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.40(s，1H)，8.35(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45(m，3H)，7.20(m，3H)，7.15(宽s，2H)，6.95(d，1H，J＝9.5Hz)，4.25(d，2H，J＝12.5Hz)，3.55(m，8H)，3.20(t，1H，J＝12.5Hz)，3.15(t，1H，J＝12.5Hz)，2.85(m，1H)，1.90(d，1H，J＝11.5Hz)，1.85(d，1H，J＝12Hz)，1.70(m，2H)。MS(M+1)：656。

实施例67

4-[5-[[2-(4-丙基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(67)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物67，通过使用中间体A-41和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.42(s，1H)，8.38(s，1H)，7.85(d，1H，J＝9Hz)，7.45(宽s，1H)，7.20(m，1H)，7.10(宽s，2H)，6.95(d，1H，J＝9Hz)，4.20(d，2H，J＝12.5Hz)，3.55(m，8H)，3.08(t，2H，J＝12Hz)，1.75(d，2H，J＝13Hz)，1.50(m，1H)，1.35(m，2H)，1.10-1.25(m，4H)，0.90(t，3H，J＝7Hz)。MS(M+1)：604。

实施例68

4-[5-[[2-(4-三氟甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(68)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物68，通过使用中间体A-42和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.42(s，1H)，8.38(s，1H)，7.85(d，1H，J＝9Hz)，7.45(m，1H)，7.20(m，1H)，7.15(宽s，2H)，6.95(d，1H，J＝9Hz)，4.30(d，2H，J＝14Hz)，3.55(m，8H)，3.15(t，2H，J＝12Hz)，2.65(m，1H)，1.95(d，2H，J＝12.5Hz)，1.55(m，2H)。MS(M+1)：630。

实施例69

4-[5-[[2-(4-苄基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(69)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物69，通过使用中间体A-43和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.42(s，1H)，8.38(s，1H)，7.85(d，1H，J＝9Hz)，7.45(m，1H)，7.30(m，2H)，7.20(m，4H)，7.13(宽s，2H)，6.94(d，1H，J＝9Hz)，4.20(d，2H，J＝12.5Hz)，3.55(m，8H)，3.05(t，2H，J＝11Hz)，2.55(d，2H，J＝7Hz)，1.80(m，1H)，1.70(d，2H，J＝11.5Hz)，1.25(m，2H)。MS(M+1)：652。

实施例70

4-[5-[[2-(4-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(70)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物70，通过使用中间体A-44和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，8.42(s，1H)，8.38(s，1H)，7.85(d，1H，J＝9.5Hz)，7.45(m，1H)，7.20(m，1H)，7.13(宽s，2H)，6.95(d，1H，J＝8.5Hz)，4.20(d，2H，J＝12.5Hz)，3.55(m，8H)，3.10(t，2H，J＝12.5Hz)，1.75(d，2H，J＝11.5Hz)，1.65(m，1H)，1.20(m，2H)，0.95(t，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：576。

实施例71

4-[5-[[2-(3-(2-氟苯基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(71)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物71，通过使用中间体A-45和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，8.42(s，1H)，8.35(s，1H)，7.80(d，1H，J＝9Hz)，7.45(m，2H)，7.35(m，1H)，7.25(m，4H)，7.15(宽s，2H)，6.90(d，1H，J＝9Hz)，4.25(d，2H，J＝11.5Hz)，3.55(m，8H)，3.30(t，1H，J＝12.5Hz)，3.15(m，2H)，1.90(m，2H)，1.75(m，2H)。MS(M+1)：656。

实施例72

4-[5-[[2-(3-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(72)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物72，通过使用中间体A-46和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，8.42(s，1H)，8.35(s，1H)，7.85(d，1H，J＝9Hz)，7.45(m，2H)，7.25(m，3H)，7.15(m，3H)，6.95(d，1H，J＝9.5Hz)，4.25(t，2H，J＝12.5Hz)，3.55(m，8H)，3.25(t，1H，J＝12.5Hz)，3.15(t，1H，J＝12.5Hz)，2.90(m，1H)，1.95(d，1H，J＝10.5Hz)，1.85(d，1H，J＝12Hz)，1.70(m，2H)。MS(M+1)：656。

实施例73

4-[5-[[2-(3-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(73)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物73，通过使用中间体A-47和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.42(s，1H)，8.35(s，1H)，7.85(d，1H，J＝9.5Hz)，7.45(m，1H)，7.25(m，2H)，7.20(m，1H)，7.15(宽s，2H)，7.00(d，1H，J＝8.5Hz)，6.95(m，2H)，4.25(m，2H)，3.80(s，3H)，3.55(m，8H)，3.15(m，3H)，1.85(d，2H，J＝9.5Hz)，1.70(m，2H)。MS(M+1)：668。

实施例74

4-[5-[[2-(3-(4-甲氧苯基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(74)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物74，通过使用中间体A-48和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.42(s，1H)，8.35(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45(m，1H)，7.25(d，2H，J＝8.5Hz)，7.20(m，1H)，7.15(宽s，2H)，6.95(m，3H)，4.25(d，2H，J＝12Hz)，3.75(s，3H)，3.55(m，8H)，3.15(m，2H)，2.80(m，1H)，1.90(m，2H)，1.70(m，2H)。MS(M+1)：668。

实施例75

4-[5-[[2-(3-(3-甲基苯基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(75)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物75，通过使用中间体A-49和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.42(s，1H)，8.35(s，1H)，7.80(d，1H，J＝9Hz)7.45(m，1H)，7.15(m，7H)，6.90(d，1H，J＝9Hz)，4.25(m，2H)，3.55(m，8H)，3.20(t，1H，J＝12.5Hz)，3.15(t，1H，J＝12Hz)，2.80(m，1H)，2.30(s，3H)，1.95(d，1H，J＝12.5Hz)，1.85(d，1H，J＝13.5Hz)，1.70(m，2H)。MS(M+1)：652。

实施例76

4-[5-[[2-(3-(S)-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(76)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物76，通过使用中间体A-50和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，8.42(s，1H)，8.34(s，1H)，7.80(d，1H，J＝6.5Hz)，7.45(m，1H)，7.37(宽s，4H)，7.27(m，1H)，7.20(m，1H)，7.12(d，2H，J＝5Hz)，6.92(d，1H，J＝9.5Hz)，4.25(t，2H，J＝11.5Hz)，3.56(m，4H)，3.53(m，4H).3.25(t，1H，J＝12Hz)，3.15(t，1H，J＝11.5Hz)，2.85(m，1H)，1.95(d，1H，J＝11.5Hz)，1.85(d，1H，J＝12.5Hz)，1.70(m，2H)。MS(M+1)：638。

实施例77

4-[5-[[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(77)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物77，通过使用中间体A-51和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，8.42(s，1H)，8.38(s，1H)，7.85(d，1H，J＝9Hz)，7.45(m，1H)，7.38(宽s，4H)，7.28(m，1H)，7.20(m，1H)，7.13(宽s，2H)，6.93(d，1H，J＝9.5Hz)，4.10(t，1H，J＝7.5Hz)，3.85(t，1H，J＝9.5Hz)，3.65(m，1H)，3.55(m，8H).3.35(m，2H)，2.40(m，1H)，2.15(m，1H)。MS(M+1)：624。

实施例78

4-[5-[[2-(3-(4-甲基苯基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(78)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物78，通过使用中间体A-52和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，8.40(s，1H)，8.34(s，1H)，7.80(d，1H，J＝10.5Hz)，7.45(m，1H)，7.15(m，7H)，6.90(d，1H，J＝9.5Hz)，4.25(d，2H，J＝12Hz)，3.55(m，8H)，3.20(t，1H，J＝12Hz)，3.15(t，1H，J＝12.5Hz)，2.80(m，1H)，2.30(s，3H)，1.90(d，1H，J＝9.5Hz)，1.85(d，1H，J＝9.5Hz)，1.70(m，2H)。MS(M+1)：652。

实施例79

4-[5-[[2-(4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(79)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物79，通过使用中间体A-53和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.42(s，1H)，8.39(s，1H)，7.88(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45(m，1H)，7.22(m，3H)，7.13(宽s，2H)，7.00(d，2H，J＝8Hz)，6.92(t，1H，J＝7.5Hz)，4.35(d，2H，J＝11Hz)，3.82(s，3H)，3.55(m，8H)，3.20(m，3H)，1.82(d，2H，J＝11Hz)，1.70(m，2H)。MS(M+1)：668。

实施例80

4-[5-[[2-(3-(R)-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(80)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物80，通过使用中间体A-54和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.42(s，1H)，8.35(s，1H)，7.80(d，1H，J＝7.5Hz)，7.45(m，1H)，7.35(宽s，4H)，7.25(m，1H)，7.20(m，2H)，7.12(宽s，2H)，6.93(d，1H，J＝9.5Hz)，4.25(t，2H，J＝13Hz)，3.55(m，8H)，3.25(t，1H，J＝12.5Hz)，3.15(t，1H，J＝12Hz)，2.85(m，1H)，1.95(d，1H，J＝10.5Hz)，1.85(d，1H，J＝10.5Hz)，1.70(m，2H)。MS(M+1)：638。

实施例81

4-[5-[[2-(4-(3-甲氧苯基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(81)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物81，通过使用中间体A-55和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.42(s，1H)，8.38(s，1H)，7.85(d，1H，J＝9Hz)，7.45(m，1H)，7.20(m，2H)，7.13(宽s，2H)，6.93(d，1H，J＝9Hz)，6.86(宽s，2H)，6.78(d，1H，J＝7.5Hz)，4.35(d，2H，J＝12.5Hz)，3.75(s，3H)，3.55(m，8H)，3.20(t，2H，J＝12.5Hz)，2.80(t，1H，J＝11.5Hz)，1.90(d，2H，J＝12Hz)，1.75(m，2H)。MS(M+1)：668。

实施例82

4-[5-[[2-(4-(2-氟苯基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(82)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物82，通过使用中间体A-56和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，8.42(s，1H)，8.39(s，1H)，7.85(d，1H，J＝9Hz)，7.43(m，2H)，7.30(m，1H)，7.15(m，4H)，6.95(d，1H，J＝9Hz)，4.35(d，2H，J＝13.5Hz)，3.55(m，8H)，3.25(t，2H，J＝12Hz)，3.13(t，1H，J＝11Hz)，1.85(m，4H)。MS(M+1)：656。

实施例83

4-[5-[[2-(1-哌啶基)-5-噻唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺(83)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物83，通过使用中间体A-32和B-5作为原材料。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)δ9.91(s，1H)，8.42-8.37(m，2H)，8.00(s，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.22-7.11(m，3H)，6.92(d，1H，J＝9.0Hz)，3.58-3.51(m，12H)，1.61(m，6H)；LCMS(ESI)[M+1]⁺510.3。

实施例84

2-(5-(2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(84)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物84，通过使用中间体A-4和B-7作为原材料。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，8.10(d，1H，J＝2.9Hz)，7.61(dd，1H，J＝9.2，2.6Hz)，6.97(d，1H，J＝7.0Hz)，6.57(d，1H，J＝9.2Hz)，4.34(t，1H，J＝7.0Hz)，4.06(q，2H，J＝7.3Hz)，3.60(s，4H)，1.60(s，6H)，1.35(d，3H，J＝7.0Hz)，1.15(t，3H，J＝7.0Hz)；LCMS(ESI)Rt＝3.20min，[M+1]⁺456.3。

实施例85

N-(6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(85)

通过用于化合物3的通用程序来制备化合物85，通过使用中间体A-4和B-8作为原材料。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，8.29(d，1H，J＝2.6Hz)，7.75(dd，1H，J＝9.2，2.6Hz)，6.84(d，1H，J＝9.2Hz)，4.13(m，2H)，3.61(s，4H)，2.85(m，2H)，2.77(m，1H)，1.74(m，2H)，1.61(s，6H)，1.18(m，2H)；LCMS(ESI)Rt＝2.34min，[M+1]⁺439.2。

实施例86

N-(6-(4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(86)

通过用于化合物A-27的通用程序来制备化合物86，通过使用化合物85和2，6-二氯苯甲酰氯作为原材料。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.01(s，1H)，8.67(d，1H，J＝8.1Hz)，8.32(d，1H，J＝2，6Hz)，7.79(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)，7.40-7.50(m，3H)，6.89(d，1H，J＝9.2Hz)，4.15(m，2H)，4.02(m，1H)，3.61(s，4H)，3.03(m，2H)，1.90(m，2H)，1.61(br s，6H)，1.47(m，2H)。LCMS(ESI)Rt＝3.28min，[M+1]⁺611.3。

实施例87

N-(6-(4-(2-氯苯甲酰氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(87)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物87，通过使用化合物85和2-氯苯甲酸作为原材料。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.01(s，1H)，8.42(d，1H，J＝7.7Hz)，8.32(d，1H，J＝2.6Hz)，7.79(dd，1H，J＝9.2，2.9Hz)，7.35-7.50(m，4H)，6.88(d，1H，J＝9.2Hz)，4.20(m，2H)，4.00(m，1H)，3.61(s，4H)，2.99(m，2H)，1.98(m，2H)，1.61(br s，6H)，1.48(m，2H)。LCMS(ESI)Rt＝3.17min，[M+1]⁺577.3。

实施例88

N-(6-(4-(2，6-二氟苯甲酰氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(88)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物88，通过使用化合物85和2，6-二氟苯甲酸作为原材料。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.01(s，1H)，8.72(d，1H，J＝7.7Hz)，8.32(d，1H，J＝2.9Hz)，7.79(dd，1H，J＝8.0，2.6Hz)，7.50(m，1H)，7.16(m，2H)，6.89(d，1H，J＝9.2Hz)，4.17(m，2H)，4.02(m，1H)，3.61(s，4H)，3.01(m，2H)，1.88(m，2H)，1.61(br s，6H)，1.45(m，2H)。LCMS(ESI)Rt＝3.14min，[M+1]⁺579.3。

实施例89-98

N-(6-(4-(2-氟苯甲酰氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(89)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物89，通过使用化合物85和2-氟苯甲酸作为原材料。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.01(s，1H)，8.32(d，1H，J＝2.9Hz)，8.29(d，1H，J＝7.7Hz)，7.79(dd，1H，J＝9.2，2.6Hz)，7.47-7.57(m，2H)，7.22-7.29(m，2H)，6.89(d，1H，J＝9.2Hz)，4.22(m，2H)，4.20(m，1H)，3.61(s，4H)，2.97(m，2H)，1.98(m，2H)，1.61(br s，6H)，1.50(m，2H)。LCMS(ESI)Rt＝3.14min，[M+1]⁺561.3。

备选地，化合物89-98通过用于如下所述的酰胺组合库合成的方法制备。

使用具有24个筒柱容量的摇动器，运行以下反应。向各筒柱添加49.2毫克的EDC树脂(3当量，以1.39mmol/g)，化合物85和HOBT在3∶1CH₃CN∶THF中1毫升的溶液(对于各筒柱10.0毫克的85和4.6毫克的HOBT)，和45.6微升的各羧酸(在DMF中1M溶液)。塞住筒柱和摇动过夜。然后，向各筒柱添加30.7毫克的三羟甲基氨基甲烷树脂(6当量，以4.46mmol/g)，46.9毫克的ICN树脂(3当量，以1.46mmol/g)，和额外的500μL的3∶1的CH₃CN∶THF。再塞住筒柱且摇动过夜。筒柱过滤入预称重的条码小瓶，和用CH₃CN(6 x 500微升)洗涤树脂。在浓缩该滤液时，获得下列的酰胺作为产物。

实施例99

N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(99)

步骤1：1-(5-(2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(C-3)

通过用于化合物A-4的通用程序来制备化合物C-3，通过使用化合物C-1作为原材料。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，8.35(d，1H，J＝2.6Hz)，7.90(m，1H)，7.05(m，1H)，4.13(m，2H)，3.61(s，4H)，3.02(m，2H)，2.45(m，1H)，1.89(m，2H)，1.61(br s，6H)，1.55(m，2H)。LCMS(ESI)Rt＝2.60min，[M+1]⁺468.3。

步骤2：N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(99)

通过用于化合物C-1的通用程序来制备化合物99，通过使用化合物C-3和2-氟苯胺作为原材料。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.28(m，1H)，8.17(bs，1H)，8.04(d，1H，J＝7.7Hz)，7.64(m，1H)，7.47(m，1H)，7.13-7.00(m，3H)，6.72(d，1H，J＝9.5Hz)，4.32(d，2H，J＝12.8Hz)，3.61(br s，4H)，2.91(m，2H)，3.00(t，2H，J＝9.92Hz)，2.56(m，1H)，2.03(m，2H)，1.89(d，2H，J＝11.4Hz)，1.67(m，6H)；LCMS(ESI)Rt＝3.38min，[M+1]⁺561.3。

实施例100-110

化合物100-110通过用于如下所述的酰胺组合库合成的方法制备。

使用具有24个筒柱容量的摇动器，运行以下反应。向各筒柱添加49.2毫克的EDC树脂(3当量，以1.39mmol/g)，化合物C-3和HOBT在3∶1CH₃CN∶THF中的1毫升溶液(对于各筒柱10.0毫克的C-3和4.6毫克的HOBT)，和45.6微升的各胺(在DMF中的1M溶液)。塞住筒柱和摇动过夜。然后，向各筒柱添加30.7毫克的三羟甲基氨基甲烷树脂(6当量，以4.46mmol/g)，46.9毫克的ICN树脂(3当量，以1.46mmol/g)，和额外的500微升的3∶1CH₃CN∶THF。再塞住筒柱且摇动过夜。筒柱过滤入预称重的条码小瓶，和用CH₃CN(6 x 500微升)洗涤树脂。在浓缩该滤液时，获得下列的酰胺作为产物。

实施例111

2-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-N-(6-((R)-1-(2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(111)

向中间体A-57(125毫克，0.347毫摩尔)溶于干燥DMF(5毫升)的溶液中添加中间体B-12(160毫克，0.507毫摩尔)，Hunig′s碱(0.12毫升，0.694毫摩尔)，和HATU(264毫克，0.694毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物16小时然后浓缩。添加水(15毫升)，含水溶液用CH₂Cl₂提取(3×15毫升)。合并的有机提取物被干燥(MgSO₄)，过滤且浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法纯化粗产物(洗脱液：具有NH₃的3-5％MeOH-CH₂Cl₂)以得到红色泡沫，其用乙醚研制并过滤以得到2-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-N-(6-((R)-1-(2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(111)，为粉红的固体(115毫克，50％收率)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.00(宽s，1H)，8.52(宽s，1H)，8.20(s，1H)，7.88(s，1H)，7.65(d，1H，J＝9.5Hz)，7.40(m，5H)，7.18(m，1H)，7.10(m，2H)，6.85(宽s，1H)，6.55(d，1H，J＝8.5Hz)，4.38(m，3H)，3.73(宽s，1H)，3.55(m，4H)，3.27(m，1H)，3.15(m，1H)，2.60(m，2H)，2.18(m，2H)，1.90(m，2H)。MS(M+1)：653.4。

实施例112

2-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-N-(6-((S)-1-(2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(112)

通过用于化合物111的通用程序来制备化合物112，通过使用中间体A-57和B-13作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.00(宽s，1H)，8.52(宽s，1H)，8.20(s，1H)，7.88(s，1H)，7.65(d，1H，J＝8Hz)，7.35(m，5H)，7.18(m，1H)，7.10(m，2H)，6.85(d，1H，J＝6Hz)，6.55(d，1H，J＝9Hz)，4.38(宽s，2H)，4.30(宽s，1H)，3.73(宽s，1H)，3.55(m，4H)，3.27(m，1H)，2.85(m，1H)，2.55(m，2H)，2.20(m，2H)，1.88(m，2H)。MS(M+1)：653.4。

实施例113

2-(1-苄基哌啶-4-基氨基)-N-(6-(1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基氨基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(113)

通过用于化合物111的通用程序来制备化合物113，通过使用中间体A-58和B-14作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，9.40(宽s，1/2H)，8.50(宽s，1/2H)，8.30(s，1H)，8.15(s，2H)，7.62(d，1H，J＝9Hz)，7.40(m，5H)，7.18(m，1H)，7.10(m，2H)，6.53(d，1H，J＝7.5Hz)，6.48(d，1H，J＝9Hz)，4.30(宽s，1H)，4.00(d，1H，J＝13.5Hz)，3.90(宽s，1H)，3.62(m，2H)，3.45(m，2H)，3.15(m，2H)，3.00(t，2H，J＝13Hz)，2.07(m，2H)，1.90(m，2H)，1.62(m，2H)，1.35(q，2H，J＝9Hz)。MS(M+1)：681.4。

实施例114

2-(1-苄基哌啶-4-基氨基)-N-(6-(3-(3-(2-氟苯基)脲基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(114)

通过用于化合物111的通用程序来制备化合物114，通过使用中间体A-58和B-15作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.05(宽s，1H)，9.40(宽s，1H)，8.52(d，1H，J＝7.5Hz)，8.30(s，1H)，8.20(s，1H)，8.15(t，1H，J＝8Hz)，7.80(宽s，1H)，7.50(s，4H)，7.17(m，1H)，7.10(t，1H，J＝8Hz)，7.00(d，1H，J＝7Hz)，6.93(m，1H)，6.55(宽s，1H)，4.32(m，2H)，3.80(宽s，1H)，3.63(m，1H)，3.38(m，5H)，3.10(m，2H)，2.20(m，2H)，2.05(m，1H)，1.92(m，1H)，1.72(q，1H，J＝11Hz)。MS(M+1)：667.4。

实施例115 1-(5-(2-(2-氟苯基氨基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙基酯(115)

通过用于化合物111的通用程序来制备化合物115，通过使用中间体A-64和B-1作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，10.33(s，1H)，8.35(d，1H，J＝2.9Hz)，7.91(dt，1H，J＝8.4，1.8Hz)，7.82(dd，1H，J＝9.2，2.6Hz)，7.17-7.34(m，3H)，6.88(d，1H，J＝9.2Hz)，4.15(m，2H)，4.07(q，2H，J＝7.3Hz)，2.92(m，2H)，2.59(m，1H)，1.86(m，2H)，1.53(m，2H)，1.18(t，3H，J＝7.3Hz)。LCMS(ESI)Rt＝3.37min，计算值[M+1]⁺522.2，实测值522.3。

实施例116 2-(1-(5-(2-(2-氟苯基氨基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(116)

通过用于化合物111的通用程序来制备化合物116，通过使用中间体A-64和B-16作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，10.31(s，1H)，8.33(d，1H，J＝2.6Hz)，7.91(dt，1H，J＝8.0，1.5Hz)，7.81(dd，1H，J＝9.2，2.6Hz)，7.18-7.34(m，3H)，6.85(d，1H，J＝9.2Hz)，4.23(m，2H)，4.06(q，2H，J＝7.3Hz)，2.78(m，2H)，2.25(d，2H，J＝7.3Hz)，1.92(m，1H)，1.69(m，2H)，1.19(m，2H)，1.18(t，3H，J＝7.3Hz)。LCMS(ESI)Rt＝3.44min，计算值[M+1]⁺536.2，实测值536.3。

实施例117 1-(5-(2-(2-氟苯基氨基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(117)

向化合物115(0.0430克，0.0825毫摩尔)在THF中(5毫升)的溶液中在室温添加1N NaOH(2毫升)。在室温搅拌反应混合物16h，然后用额外的1N NaOH(2毫升)处理。在5h的额外的搅拌以后，反应混合物用H₂O(50毫升)和1N NaOH(5毫升)稀释。所得的溶液用Et₂O(2 x 50毫升)洗涤。废弃乙醚洗涤液，含水层通过添加1N HCl酸化至pH＝5。含水层用EtOAc提取(3×50毫升)。合并的有机提取物用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，和在真空中干燥，得到1-(5-(2-(2-氟苯基氨基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(117)，为黄色固体(0.0333克，82％收率)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.22(br s，1H)，10.68(br s，1H)，10.33(s，1H)，8.35(d，1H，J＝2.6Hz)，7.91(dt，1H，J＝8.0，1.8Hz)，7.82(dd，1H，J＝9.2，2.5Hz)，7.16-7.34(m，3H)，6.87(d，1H，J＝9.2Hz)，4.15(m，2H)，2.91(m，2H)，2.47(m，1H)，1.85(m，2H)，1.53(m，2H)。LCMS(ESI)Rt＝3.15min，计算值[M+1]⁺494.2，实测值494.3。

实施例118 2-(1-(5-(2-(2-氟苯基氨基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸(118)

通过用于化合物117的通用程序制备化合物118，通过使用化合物116作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，10.68(s，1H)，10.32(s，1H)，8.33(d，1H，J＝2.6Hz)，7.91(dt，1H，J＝8.0，1.5Hz)，7.80(dd，1H，J＝9.2，2.5Hz)，7.16-7.34(m，3H)，6.85(d，1H，J＝9.2Hz)，4.23(m，2H)，2.77(m，2H)，2.16(d，2H，J＝7.0Hz)，1.88(m，1H)，1.71(m，2H)，1.17(m，2H)。LCMS(ESI)Rt＝3.21min，计算值[M+1]⁺508.2，实测值508.3。

实施例119 1-(5-(2-苯甲酰胺基-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙基酯(119)

通过用于化合物111的通用程序来制备化合物119，通过使用中间体A-66和B-1作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.36(s，1H)，10.60(s，1H)，8.38(d，1H，J＝2.6Hz)，8.02(m，2H)，7.85(dd，1H，J＝9.2，2.6Hz)，7.68(m，1H)，7.57(m，2H)，6.88(d，1H，J＝9.2Hz)，4.16(m，2H)，4.07(q，2H，J＝7.0Hz)，2.93(m，2H)，2.59(m，1H)，1.86(m，2H)，1.53(m，2H)，1.18(t，3H，J＝7.3Hz)。LCMS(ESI)Rt＝3.07min，计算值[M+1]⁺532.2，实测值532.3。

实施例120 2-(1-(5-(2-苯甲酰胺基-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(120)

通过用于化合物111的通用程序来制备化合物120，通过使用中间体A-66和B-16作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.35(s，1H)，10.58(s，1H)，8.36(d，1H，J＝2.6Hz)，8.02(m，2H)，7.83(dd，1H，J＝9.2，2.6Hz)，7.68(m，1H)，7.57(m，2H)，6.86(d，1H，J＝9.2Hz)，4.23(m，2H)，4.06(q，2H，J＝7.0Hz)，2.78(m，2H)，2.25(d，2H，J＝7.0Hz)，1.92(m，1H)，1.69(m，2H)，1.20(m，2H)，1.18(t，3H，J＝7.3Hz)。LCMS(ESI)Rt＝3.11min，计算值[M+1]⁺546.2，实测值546.3。

实施例121 1-(5-(2-苯甲酰胺基-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2- 基)哌啶-4-羧酸(121)

通过用于化合物117的通用程序来制备化合物121，通过使用化合物119作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.36(s，1H)，12.17(s，1H)，10.61(s，1H)，8.38(d，1H，J＝2.9Hz)，8.02(m，2H)，7.85(dd，1H，J＝9.2，2.6Hz)，7.68(m，1H)，7.58(m，2H)，6.88(d，1H，J＝9.5Hz)，4.16(m，2H)，2.92(m，2H)，2.47(m，1H)，1.86(m，2H)，1.52(m，2H)。LCMS(ESI)Rt＝2.57min，计算值[M+1]⁺504.2，实测值504.3。

实施例122 2-(1-(5-(2-苯甲酰胺基-4-(三氟甲基) 唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸(122)

通过用于化合物117的通用程序来制备化合物122，通过使用化合物120作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.35(s，1H)，12.10(s，1H)，10.59(s，1H)，8.36(d，1H，J＝2.6Hz)，8.02(m，2H)，7.83(dd，1H，J＝9.2，2.6Hz)，7.68(m，1H)，7.58(m，2H)，6.86(d，1H，J＝9.2Hz)，4.23(m，2H)，2.78(m，2H)，2.27(d，2H，J＝7.0Hz)，1.89(m，1H)，1.72(m，2H)，1.16(m，2H)。LCMS(ESI)Rt＝2.62min，计算值[M+1]⁺518.2，实测值518.3。

实施例123

4-[5-[[[2-[(3-氟苯基)氨基]-5-噻唑基]羰基]氨基]-2-吡啶基]-1-哌嗪乙酸乙酯(123)

通过用于化合物111的通用程序来制备化合物123，通过使用中间体B-17作为原材料。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)δ10.87(bs，1H)，10.1(s，1H)，8.36(m，1H)，8.1(s，1H)，7.82-7.71(m，2H)，7.40-7.30(m，2H)，6.87-6.81(m，2H)，4.10(q，2H，J＝7.0Hz)，3.46-3.44(m，4H)，3.28(s，2H)，2.61-2.59(m，4H)，1.20(t，3H，J＝7.0Hz)；LCMS(ESI)[M+1]⁺485.3。

实施例124

1-(5-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙基酯(124)

通过用于化合物111的通用程序来制备化合物124，通过使用中间体A-24和B-1作为原材料。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.13(d，1H，J＝2.6Hz)，8.01(dd，1H，J＝9.2，2.6Hz)，7.51(br s，1H)，6.70(d，1H，J＝9.2Hz)，4.19(dt，2H，J＝13.2，3.7Hz)，4.15(q，2H，J＝7.0Hz)，3.64(t，4H，J＝6.6Hz)，2.99-2.91(m，4H)，2.52(m，1H)，2.08-2.05(m，4H)，2.00(dd，1H，J＝13.6，3.7Hz)，1.77(dq，2H，J＝11.7，4.4Hz)，1.27(t，3H，J＝7.0Hz)。LCMS(ESI)Rt＝3.03min，[M+1]⁺482.3。

实施例125

1-(5-(2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙基酯(125)

通过用于化合物111的通用程序来制备化合物125，通过使用中间体A-4和B-1作为原材料。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，8.31(d，1H，J＝2.6Hz)，7.78(dd，1H，J＝9.2，2.9Hz)，6.87(d，1H，J＝9.2Hz)，4.16(m，2H)，4.07(q，2H，J＝7.0Hz)，3.61(br s，4H)，2.91(m，2H)，2.58(m，1H)，1.87(m，2H)，1.64(br s，6H)，1.53(m，2H)，1.18(t，3H，J＝7.0Hz)。LCMS(ESI)Rt＝3.22min，[M+1]496.3。

实施例126

2-(1-(5-(2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(126)

通过用于化合物111的通用程序来制备化合物126，通过使用中间体A-4和B-16作为原材料。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，8.30(d，1H，J＝2.6Hz)，7.76(dd，1H，J＝9.2，2.9Hz)，6.84(d，1H，J＝9.2Hz)，4.23(m，2H)，4.06(q，2H，J＝7.3Hz)，3.61(br s，4H)，2.76(m，2H)，2.25(d，2H，J＝7.3Hz)，1.92(m，1H)，1.70(m，2H)，1.60(br s，6H)，1.18(t，3H，J＝7.0Hz)，1.17(m，2H)。LCMS(ESI)Rt＝3.25min，[M+1]⁺510.3。

实施例127

1-(5-(2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(127)

向化合物125(0.081克)在THF(5毫升)中的溶液中在室温添加1N NaOH(2毫升)。在室温搅拌反应混合物4小时然后用额外的1N NaOH(2毫升)处理。在15h的额外的室温搅拌以后，反应混合物用H₂O(50毫升)和1NNaOH(5毫升)稀释。所得的溶液用Et₂O(2 x 50毫升)洗涤。废弃乙醚洗涤液，含水层通过添加1N HCl酸化至pH＝5。含水层用EtOAc(3×50毫升)提取。合并的有机提取物用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，和在真空中干燥，得到1-(5-(2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(127)，为黄色固体(0.075克，98％收率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，8.35(d，1H，J＝2.6Hz)，7.90(d，1H，J＝8.4Hz)，7.05(m，1H)，4.13(m，2H)，3.61(br s，4H)，3.01(m，2H)，2.52(m，1H)，1，89(m，2H)，1.60(br s，6H)，1.55(m，2H)。LCMS(ESI)Rt＝2.6min，[M+1]⁺468.3。

实施例128

2-(1-(5-(2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸(128)

通过用于化合物127的通用程序来制备化合物128，通过使用化合物126作为原材料。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.11(br s，1H)，10.03(s，1H)，8.31(d，1H，J＝2.6Hz)，7.79(d，1H，J＝7.3Hz)，6.89(d，1H，J＝9.2Hz)，4.22(d，2H，J＝13.2Hz)，3.60(br s，4H)，2.80(d，2H，J＝11.7Hz)，2.17(d，2H，J＝7.0Hz)，1.90(m，1H)，1.73(d，2H，J＝11.7Hz)，1.61(br s，6H)，1.17(m，2H)。LCMS(ESI)Rt＝2.66min，[M+1]⁺482.3。

实施例129

1-(5-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙基酯(129)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物129。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.15(d，1H，J＝2.9Hz)，7.95(dd，1H，J＝9.2，2.9Hz)，7.48(br s，1H)，6.68(d，1H，J＝9.2Hz)，4.19(dt，2H，J＝13.2，3.7Hz)，4.16(q，2H，J＝7.0Hz)，3.82(t，4H，J＝5.5Hz)，3.00-2.94(m，4H)，2.53(m，1H)，2.18-2.09(m，4H)，2.00(dd，1H，J＝13.6，3.3Hz)，1.76(dq，2H，J＝11.4，4.0Hz)，1.27(t，3H，J＝7.3Hz)。LCMS(ESI)Rt＝3.47min，[M+1]⁺532.3。

实施例130

1-(5-(2-(2-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙基酯(130)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物130。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.14(d，1H，J＝2.6Hz)，8.01(d，1H，J＝8.0Hz)，7.48(br s，1H)，6.69(d，1H，J＝9.2Hz)，4.52(m，1H)，4.19(dt，2H，J＝12.8，3.3Hz)，4.16(q，2H，J＝7.0Hz)，4.03(d，1H，J＝13.2Hz)，3.21(dt，1H，J＝12.8，2.9)，3.00-2.94(m，2H)，2.53(m，1H)，2.02-1.97(m，2H)，1.83-1.66(m，8H)，1.30(d，3H，J＝6.6Hz)，1.27(t，3H，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)Rt＝3.27min，[M+1]⁺510.3。

实施例131

1-(5-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙基酯(131)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物131。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.13(d，1H，J＝2.6Hz)，7.97(dd，1H，J＝9.2，2.9Hz)，7.49(br s，1H)，6.68(d，1H，J＝9.2Hz)，4.19(dt，2H，J＝13.6，3.3Hz)，4.16(q，2H，J＝7.0Hz)，3.83(t，4H，J＝4.4Hz)，3.67(t，4H，J＝4.4Hz)，3.00-2.94(m，2H)，2.53(m，1H)，2.02-1.98(m，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.27(t，3H，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)Rt＝2.71min，[M+1]⁺498.3。

实施例132

4-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸乙基酯(132)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物132。LCMS(ESI)Rt＝2.89min，[M+1]⁺469.3。

实施例133

4-(5-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸乙基酯(133)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物133。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.17(d，1H，J＝2.6Hz)，8.04(dd，1H，J＝9.2，2.9Hz)，7.58(br s，1H)，6.67(d，1H，J＝9.2Hz)，4.18(q，2H，J＝7.0Hz)，3.66-3.58(m，4H)，3.53-3.50(m，2H)，2.08-2.05(m，2H)，1.29(t，3H，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)Rt＝2.75min，[M+1]⁺483.3。

实施例134

4-(5-(2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸乙基酯(134)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物134。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.35(d，1H，J＝2.6Hz)，7.83(dd，1H，J＝9.2，2.9Hz)，6.88(d，1H，J＝9.2Hz)，4.06(q，2H，J＝7.3Hz)，3.61(br s，4H)，1.61(brs，6H)，1.20(t，3H，J＝7.3Hz)。LCMS(ESI)Rt＝3.23min，[M+1]⁺497.3。

实施例135

4-(5-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸乙基酯(135)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物135。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.17(d，1H，J＝2.6Hz)，7.99(dd，1H，J＝9.2，2.9Hz)，7.52(br s，1H)，6.67(d，1H，J＝9.2Hz)，4.18(q，2H，J＝7.0Hz)，3.83(t，4H)，3.61-3.59(m，4H)，3.54-3.51(m，4H)，2.14(m，4H)，1.29(t，3H，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)Rt＝3.08min，[M+1]⁺533.3。

实施例136

4-(5-(2-(2-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸乙基酯(136)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物136。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.18(d，1H，J＝2.6Hz)，8.04(d，1H，J＝8.8Hz)，7.55(br s，1H)，6.67(d，1H，J＝9.2Hz)，4.52(t，1H，J＝7.0Hz)，4.18(q，2H，J＝7.0Hz)，4.03(dd，1H，J＝13.2，3.3Hz)，3.61-3.59(m，4H)，3.53-3.51(m，4H)，3.21(dt，1H，J＝12.8，2.9Hz)，1.82-1.78(m，2H)，1.72-1.53(m，4H)，1.29(t，6H，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)Rt＝3.17min，[M+1]⁺511.3。

实施例137

4-(5-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸乙基酯(137)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物137。LCMS(ESI)Rt＝3.71min，[M+1]⁺511.3。

实施例138

4-(5-(2-(4-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸乙基酯(138)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物138。LCMS(ESI)Rt＝3.73min，[M+1]⁺511.3。

实施例139

4-(5-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸乙基酯(139)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物139。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.16(d，1H，J＝2.6Hz)，8.00(dd，1H，J＝9.2，2.6Hz)，7.45(br s，1H)，6.67(d，1H，J＝9.2Hz)，4.18(q，2H，J＝7.0Hz)，3.83(t，4H，J＝4.4Hz)，3.66(t，4H，J＝4.8Hz)，3.61-3.59(m，4H)，3.53-3.51(m，4H)，1.29(t，3H，J＝7.0Hz)。LCMS(ESI)Rt＝2.63min，[M+1]⁺499.3。

实施例140

4-(5-(6-(4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)

唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(140)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物140。LCMS(ESI)Rt＝3.39min，[M+1]⁺598.3。

实施例141

4-(5-(2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸乙基酯(141)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物141。LCMS(ESI)Rt＝3.21min，[M+1]⁺589.3。

实施例142

4-(5-(2-(氮杂环庚烷(azepan)-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸乙基酯(142)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物142。LCMS(ESI)Rt＝3.28min，[M+1]⁺511.3。

实施例143

4-(5-(2-(1，4-氧氮杂环庚烷(oxazepan)-4-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸乙基酯(143)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物143。LCMS(ESI)Rt＝2.72min，[M+1]⁺513.3。

实施例144

4-(5-(2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(144)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物144。¹H NMR(400MHz，DMS0-d6)δ10.05(s，1H)，8.35(d，1H，J＝2.6Hz)，7.84(dd，1H，J＝9.2，2.9Hz)，6.88(d，1H，J＝9.2Hz)，3.61(br s，4H)，3.44(m，8H)，1.61(br s，6H)，1.42(s，9H)。LCMS(ESI)Rt＝3.52min，[M+1]⁺525.3。

实施例145 4′-[[2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-(1，1’-联苯基)-4-羧酸甲基酯(145)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物145。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.15(bd，2H，J＝8.5Hz)，7.78(bd，2H，J＝8.5Hz)，7.77(s，1H)，7.71(bd，2H，J＝8.5Hz)，7.68(d，2H，J＝8.5Hz)，4.16(bt，2H，J＝17Hz)，4.00(s，3H)，3.10(bt，2H，J＝12.5Hz)，2.78(bt，1H，J＝12.5Hz)，2.00-1.59(m，6H)，1.30-1.19(m，1H)，1.05(d，3H，J＝7Hz)。LCMS(ESI)Rt＝5.40min，488.3[M+1]⁺。

实施例146 4′-[[2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-(1，1’-联苯基)-4-羧酸(146)

化合物145(100毫克，0.2毫摩尔)在THF(3毫升)，甲醇(1毫升)，和水(1毫升)的混合物中搅拌。添加氢氧化锂一水合物(84毫克，2毫摩尔)。反应混合物被搅拌17h，然后浓缩至干燥。添加水，随后1N HCl(2.5ml)。该沉淀物通过过滤收集，用水和乙醚洗涤。固体然后溶于DMF和通过色谱法在C-18反相柱上纯化(洗脱液：乙腈/水梯度)以得到4’-[[2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基氨基]-(1，1’-联苯基)-4-羧酸(146)(58毫克，59％收率)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.02(bd，2H，J＝8.5Hz)，7.87-7.81(m，4H)，7.79(bd，2H，J＝8.5Hz)，6.69(bs，2H)，4.12(q，2H，J＝13Hz)，3.08(td，2H，J＝12.5Hz，J＝3Hz)，2.77(bt，1H，J＝12.5Hz)，1.79(bt，2H，J＝17Hz)，1.69(m，1H)，1.55(bq，2H，J＝12Hz)，1.17(bq，1H)，0.95(d，3H，J＝7Hz)。LCMS(ESI)Rt＝4.77min，474.3[M+1]⁺。

实施例147 N-[4′-[(苯基氨基)羰基]-(1，1′-联苯基)-4-基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-唑甲酰胺(147)

向化合物146(101毫克，0.21毫摩尔)和苯胺(30μL，0.32毫摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液中添加邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲

六氟磷酸盐(122毫克，0.32毫摩尔，HATU)，和N，N-二异丙基乙胺(235μL，1.4毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物17h。混合物倾倒入水和用EtOAc提取。萃取物用1N HCl，1N NaOH，和盐水洗涤。该溶液用Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物溶解在DMF中和通过色谱法在C-18反相柱上纯化，(洗脱液：乙腈/水梯度)以得到N-[4′-[(苯基氨基)羰基]-(1，1’-联苯基)-4-基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-

唑甲酰胺(147)(112毫克，96％收率)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，10.25(s，1H)，8.07(bt，2H)，7.90-7.77(m，8H)，7.37(q，2H，J＝7.5Hz)，7.12(q，1H，J＝7.5Hz)，4.12(q，2H，J＝13.5Hz)，3.08(bt，2H)，2.76(bq，1H)，1.79(bt，2H)，1.69(m，1H)，1.56(m，1H)，1.17(m，1H)，0.95(m，3H)。LCMS(ESI)Rt＝5.63min，549.3[M+1]⁺。

实施例148 N-[4′-[[(2-甲基苯基)氨基]羰基]-(1，1′-联苯基)-4-基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-

唑甲酰胺(148)

通过用于化合物147的通用程序来制备化合物148，通过使用化合物146和邻-甲苯胺作为原材料。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.02(bm，3H)，7.79(bm，6H)，7.69(bm，2H)，7.19(bm，1H)，4.16(bt，2H)，3.76(bt，1H)，3.15(bt，1H)，2.42(s，3H)，2.05(s，2H)，1.98-1.76(m，3H)，1.74-1.58(m，3H)，1.36-1.16(m，2H)，1.05(bd，3H，J＝6Hz)。LCMS(ESI)Rt＝5.49min，563.3[M+1]⁺。

实施例149

N-[4′-[[(2-甲氧苯基)氨基]羰基]-(1，1’-联苯基)-4-基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-

唑甲酰胺(149)

通过用于化合物147的通用程序来制备化合物149，通过使用化合物146和邻-茴香胺作为原材料。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.66(s，1H)，8.61(d，1H，J＝8Hz)，8.02(d，2H，J＝8Hz)，7.79-7.76(dds，5H，J＝9Hz，J＝8Hz)，7.69(d，2H，J＝9Hz)，7.15(t，1H，J＝7.5Hz)，7.09(t，1H，J＝7.5Hz)，6.99(d，1H，J＝7Hz)，4.17(bt，2H，J＝17Hz)，4.00(s，3H)，3.11(td，1H，J＝12.5Hz，J＝2.5Hz)，2.78(t，1H，J＝12.5Hz)，2.05(s，2H)，1.95(bd，1H，J＝14Hz)，1.88(d，1H，J＝14Hz)，1.83(bm，1H)，1.71-1.60(m)，1.36-1.18(bm)，1.05(d，3H，J＝6.5Hz)。LCMS(ESI)Rt＝5.72min，579.3[M+1]⁺。

实施例150 N-[4′-[[(2-氟苯基)氨基]羰基]-(1，1’-联苯基)-4-基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-唑甲酰胺(150)

通过用于化合物147的通用程序来制备化合物150，通过使用化合物146和邻-氟苯胺作为原材料。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.55(td，1H，J＝8Hz，J＝1.5Hz)，8.16(bs，1H)，8.02(d，2H，J＝8.5Hz)，7.82-7.75(m，5H)，7.69(d，2H，J＝8.5Hz)，7.28-7.12(m，3H)，4.17(bt，2H，J＝16Hz)，3.11(td，1H，J＝12.5Hz，J＝3Hz)，2.78(t，1H，J＝12.5Hz)，2.06(s，2H)，1.95(bd，1H)，1.90(dt，1H，J＝13.5Hz，J＝3Hz)，1.82(bm，1H)，1.76-1.60(m，3H)，1.44-1.17(bm，2H)，1.05(d，3H，J＝6.5Hz)。LCMS(ESI)Rt＝5.36min，567.3[M+1]⁺。

实施例151

N-[4′-[[(2-氯苯基)氨基]羰基]-(1，1’-联苯基)-4-基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-唑甲酰胺(151)

通过用于化合物147的通用程序来制备化合物151，通过使用化合物146和邻-氯苯胺作为原材料。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.64(d，1H，J＝8Hz)8.55(s，1H)，8.05(d，2H，J＝8Hz)，7.84-7.76(m，5H，)，7.70(d，2H，J＝8.5Hz)，7.49(d，1H，J＝8Hz)，7.41(t，1H，J＝7.5Hz)，7.15(t，1H，J＝7.5Hz)，4.17(bt，2H，J＝16Hz)，3.11(td，1H，J＝12.5Hz，J＝2.5Hz)，2.78(t，1H，J＝12.5Hz)，2.06(s，2H)，1.95(bd，1H，J＝11Hz)，1.88(dt，1H，J＝13Hz，J＝3Hz)，1.81(bm，1H)，1.76-1.56(m，3H)，1.32-1.17(bm，2H)，1.05(d，3H，J＝6.5Hz)。LCMS(ESI)Rt＝5.64min，583.3[M+1]⁺。

实施例152 4-[5-[[2-(1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-噻唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-1-哌嗪甲酸乙基酯(152)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物152。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.22(d，1H，J＝2.5Hz)，7.91-7.89(m，1H)，7.62(m，1H)，6.69(d，1H，J＝9.0Hz)，4.20(q，2H，J＝7.0Hz)，3.62-3.53(m，12H)，1.71(m，6H)，1.31(t，3H，J＝7.0Hz)；LCMS(ESI)[M+1]⁺513.3。

实施例153 4-[5-[[2-(1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-噻唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(153)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物153。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.21(d，1H，J＝2.5Hz)，7.91-7.88(m，1H)，7.60(m，1H)，6.68(d，1H，J＝9.0Hz)，3.56-3.51(m，12H)，1.71(m，6H)，1.51(s，9H)；LCMS(ESI)[M+1]⁺541.3。

实施例154 1-[5-[[2-(1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-噻唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-4-哌啶甲酸乙基酯(154)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物154。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.19(d，1H，J＝2.5Hz)，7.88-7.85(m，1H)，7.58(m，1H)，6.70(d，1H，J＝9.0Hz)，4.23-4.15(m，4H)，3.55-3.54(m，4H)，3.01-2.95(m，2H)，2.58-2.51(m，1H)，2.03-2.00(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)，1.71(m，6H)，1.29(t，3H，J＝7.0Hz)；LCMS(ESI)[M+1]⁺512.3。

实施例155

N-[6-[[1-[[(2-氟苯基)氨基]羰基]-3(R)-吡咯烷基]氨基]-3-吡啶基]-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(155)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物155。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.15(t，1H，J＝8Hz)，8.13(s，1H)，7.90(d，1H，J＝9Hz)，7.70(宽s，1H)，7.08(m，2H)，6.97(m，1H)，6.46(d，1H，J＝9Hz)，6.43(m，1H)，4.85(宽s，1H)，4.50(宽s，1H)，4.10(t，2H，J＝13Hz)，3.90(m，1H)，3.65(m，2H)，3.45(m，1H)，3.05(t，1H，J＝10Hz)，2.70(t，1H，J＝12.5Hz)，2.35(m，1H)，2.05(m，1H)，1.60-1.90(m，3H)，1.20(q，1H，J＝12Hz)，1.00(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：576。

实施例156

N-[6-[[1-[[(2-氟苯基)氨基]羰基]-3(S)-吡咯烷基]氨基]-3-吡啶基]-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(156)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物156。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.14(s，1H)，8.14(t，1H，J＝8.5Hz)，7.90(d，1H，J＝9Hz)，7.75(s，1H)，7.10(m，2H)，6.95(m，1H)，6.48(d，1H，J＝9.5Hz)，6.45(m，1H)，5.00(宽s，1H)，4.45(宽s，1H)，4.10(t，2H，J＝13.5Hz)，3.90(m，1H)，3.65(m，2H)，3.45(m，1H)，3.05(t，1H，J＝12.5Hz)，2.70(t，1H，J＝11.5Hz)，2.35(m，1H)，2.10(m，1H)，1.70-1.85(m，3H)，1.60(m，1H)，1.20(q，1H，J＝11Hz)，1.00(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：576。

实施例157

N-[6-[3-[[[(2-氟苯基)氨基]羰基]氨基]-1-吡咯烷基]-3-吡啶基]-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(157)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物157。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，8.30(s，1H)，8.20(s，1H)，8.15(t，1H，J＝8Hz)，7.75(d，1H，J＝9Hz)，7.15(m，1H)，7.10(t，1H，J＝8Hz)，7.00(d，1H，J＝6.5Hz)，6.95(m，1H)，6.55(宽s，1H)，4.35(宽s，1H)，4.10(m，2H)，3.65(m，1H)，3.50(t，2H，J＝7Hz)，3.05(t，1H，J＝12.5Hz)，2.90(d，1H，J＝12.5Hz)，2.75(t，1H，J＝11.5Hz)，2.20(m，1H)，1.95(m，1H)，1.60-1.80(m，3H)，1.50(m，1H)，1.15(q，1H，J＝11.5Hz)，0.95(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：576。

实施例158

N-[6-[[2-[[[(2-氟苯基)氨基]羰基]甲基氨基]乙基]氨基]-3-吡啶基]-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(158)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物158。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.35(s，1H)，8.30(s，1H)，7.95(d，1H，J＝9.5Hz)，7.80(t，1H，J＝7.5Hz)，7.10(m，2H)，7.05(m，2H)，6.75(d，1H，J＝9.5Hz)，4.20(d，1H，J＝14Hz)，4.15(d，1H，J＝13Hz)，3.55(宽s，4H)，3.15(s，3H)，3.15(m，1H)，3.00(t，1H，J＝12Hz)，2.70(t，1H，J＝13Hz)，1.85(m，2H)，1.75(m，1H)，1.60(m，1H)，1.15(q，1H，J＝11.5Hz)，1.00(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：564。

实施例159

N-(2-氟苯基)-4-[4-[[[2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-唑基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪甲酰胺(159)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物159。¹H NMR(500MHz，CDCl₃δ8.10(t，1H，J＝8.5Hz)，7.65(s，1H)，7.55(d，2H，J＝9Hz)，7.15(t，1H，J＝8Hz)，7.10(t，1H，J＝11.5Hz)，7.00(t，1H，J＝6Hz)，6.95(d，2H，J＝9.5Hz)，6.65(d，1H，J＝3.5Hz)，4.10(t，2H，J＝14.5Hz)，3.70(m，4H)，3.25(m，4H)，3.05(t，1H，J＝10Hz)，2.70(t，1H，J＝11Hz)，1.60-1.95(m，4H)，1.20(q，1H，J＝12Hz)，1.00(d，3H，J＝7Hz)。MS(M+1)：575。

实施例160

4-[5-[[[2-(1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-噻唑基]羰基]氨基]-2-吡啶基]-1-哌嗪乙酸乙酯(160)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物160。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.20(d，1H，J＝2.5Hz)，7.89-7.87(m，1H)，7.59(m，1H)，6.68(d，1H，J＝9.0Hz)，4.23(q，2H，J＝7.0Hz)，3.62-3.54(m，8H)，3.29(s，2H)，2.73-2.71(m，4H)，1.71(m，6H)，1.31(t，3H，J＝7.0Hz)；LCMS(ESI)[M+1]⁺527.3。

实施例161

4-[5-[[[2-(1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-噻唑基]羰基]氨基]-2-吡啶基]-1-哌嗪乙酸(161)

通过用于化合物127的通用程序来制备化合物161，通过使用化合物160作为原材料。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)δ10.37(s，1H)，8.31(s，1H)，7.79-7.77(m，1H)，6.85(d，1H，J＝9.0Hz)，3.49-3.46(m，8H)，3.16(s，2H)，2.65-2.63(m，4H)，1.63(m，6H)；LCMS(ESI)[M+1]⁺499.3。

实施例162

4-(5-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲基酯(162)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物162。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.35(dd，1H，J＝2.5，9Hz)，8.27(d，1H，J＝2.5Hz)，8.13(d，2H，J＝8.5Hz)，7.73(s，1H)，7.40(t，2H，J＝7.5Hz)，7.28(d，2H，J＝7Hz)，7.20(d，2H，J＝8.5Hz)，7.05(d，1H，J＝9Hz)，4.42(d，2H，J＝13.5Hz)，3.95(s，3H)，3.28(t，2H，J＝12.5Hz)，2.85(t，1H，J＝12.5Hz)，2.07(d，2H，J＝13Hz)，1.90(q，2H，J＝13Hz)。MS(M+1)：567。

实施例163

4-(5-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸(163)

通过用于化合物127的通用程序来制备化合物163，通过使用化合物162作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.48(s，1H)，8.20(d，1H，J＝9Hz)，8.00(d，2H，J＝8.5Hz)，7.30(m，4H)，7.20(m，4H)，4.35(d，2H，J＝12.5Hz)，3.25(t，2H，J＝13Hz)，2.83(t，1H，J＝12Hz)，1.90(d，2H，J＝12Hz)，1.75(q，2H，J＝13Hz)。MS(M+1)：553。

实施例164

4′-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)联苯基-4-羧酸甲酯(164)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物164。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.15(d，2H，J＝8Hz)，7.80(s，1H)，7.80(d，2H，J＝8.5Hz)，7.75(d，2H，J＝8Hz)，7.70(d，2H，J＝8.5Hz)，7.40(t，2H，J＝7.5Hz)，7.30(m，3H)，4.45(d，2H，J＝12.5Hz)，4.00(s，3H)，3.28(td，2H，J＝13，2.5Hz)，2.85(tt，1H，J＝3，13Hz)，2.08(d，2H，J＝12.5Hz)，1.89(qd，2H，J＝12.5，4Hz)。MS(M+1)：550。

实施例165

4′-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺基)联苯基-4-羧酸(165)

通过用于化合物127的通用程序来制备化合物165，通过使用化合物164作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.28(s，1H)，8.02(d，2H，J＝8.5Hz)，7.82(m，6H)，7.30(m，4H)，7.23(m，1H)，4.38(d，2H，J＝13Hz)，3.25(t，2H，J＝13.5Hz)，2.83(t，1H，J＝12.5Hz)，1.90(d，2H，J＝11.5Hz)，1.77(q，2H，J＝12.5Hz)。MS(M+1)：536。

实施例166

2-(4-苯基哌啶-1-基)-N-(6-(4-(邻-甲苯基氨基甲酰基)苯氧基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(166)

通过用于化合物147的通用程序来制备化合物166，通过使用化合物163和2-甲基苯胺作为原材料。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.33(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz)，8.28(d，1H，J＝2.5Hz)，7.97(d，2H，J＝8.5Hz)，7.95(宽s，1H)，7.85(s，1H)，7.70(s，1H)，7.40(t，2H，J＝7.5Hz)，7.30(m，7H)，7.18(t，1H，J＝7.5Hz)，7.07(d，1H，J＝9Hz)，4.43(d，2H，J＝13Hz)，3.25(td，2H，J＝13，2Hz)，2.83(tt，1H，J＝3，12.5Hz)，2.38(s，3H)，2.05(m，2H)，1.87(qd，2H，J＝13，4.5Hz)。MS(M+1)：642。

实施例167

2-(4-苯基哌啶-1-基)-N-(4′-(邻-甲苯基氨基甲酰基)联苯基-4-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(167)

通过用于化合物147的通用程序来制备化合物167，通过使用化合物165和2-甲基苯胺作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.28(s，1H)，9.94(s，1H)，8.10(d，2H，J＝8Hz)，7.85(d，4H，J＝8Hz)，7.80(d，2H，J＝9Hz)，7.35(t，1H，J＝8Hz)，7.30(m，5H)，7.25(m，2H)，7.20(t，1H，J＝6Hz)，4.40(d，2H，J＝13Hz)，3.25(t，2H，J＝11Hz)，2.85(t，1H，J＝11.5Hz)，2.27(s，3H)，1.90(d，2H，J＝11.5Hz)，1.75(q，2H，J＝12.5Hz)。MS(M+1)：625。

实施例168

N-(4′-(2-乙基苯基氨基甲酰基)联苯基-4-基)-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(168)

通过针对化合物147的通用程序制备化合物168。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.00(宽s，1H)，8.00(d，2H，J＝8Hz)，7.80(m，6H)，7.70(d，2H，J＝8.5Hz)，7.35(t，1H，J＝8Hz)，7.25(t，1H，J＝7.5Hz)，4.15(t，2H，J＝13.5Hz)，3.10(t，1H，J＝12.5Hz)，2.75(m，3H)，1.95(d，1H，J＝9.5Hz)，1.60-1.90(m，3H)，1.35(t，3H，J＝7.5Hz)，1.25(q，1H，J＝9.5Hz)，1.05(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：577。

实施例169

N-(4′-(2，6-二甲基苯基氨基甲酰基)联苯基-4-基)-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(169)

通过针对化合物147的通用程序制备化合物169。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.05(d，2H，J＝8Hz)，7.80(m，5H)，7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.50(s，1H)，7.20(宽s，3H)，4.15(t，2H，J＝13Hz)，3.10(t，1H，J＝10Hz)，2.80(t，1H，J＝11.5Hz)，2.35(s，6H)，1.65-1.95(m，4H)，1.25(q，1H，J＝10.5Hz)，1.05(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：577。

实施例170

2-(3-甲基哌啶-1-基)-N-(4′-(2-丙基苯基氨基甲酰基)联苯基-4-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(170)

通过针对化合物147的通用程序制备化合物170。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.05(宽s，1H)，8.00(d，2H，J＝8Hz)，7.80(m，6H)，7.70(d，2H，J＝8.5Hz)，7.35(t，1H，J＝8.5Hz)，7.30(m，1H)，7.20(t，1H，J＝8Hz)，4.17(m，2H)，3.10(t，1H，J＝12.5Hz)，2.78(t，1H，J＝11Hz)，2.70(t，2H，J＝7.5Hz)，1.65-1.95(m，6H)，1.25(q，1H，J＝12.5Hz)，1.05(m，6H)。MS(M+1)：591。

实施例171

N-(4′-(2-丁基苯基氨基甲酰基)联苯基-4-基)-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(171)

通过针对化合物147的通用程序制备化合物171。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.05(d，1H，J＝6.5Hz)，8.00(d，2H，J＝8.5Hz)，7.80(m，6H)，7.70(d，2H，J＝8.5Hz)，7.35(t，1H，J＝8.5Hz)，7.30(m，1H)，7.20(t，1H，J＝7Hz)，4.15(m，2H)，3.10(t，1H，J＝12.5Hz)，2.78(t，1H，J＝11Hz)，2.73(t，2H，J＝8Hz)，1.65-1.95(m，6H)，1.48(m，2H)，1.25(q，1H，J＝12.5Hz)，1.05(d，3H，J＝6.5Hz)，1.00(t，3H，J＝7.5Hz)。MS(M+1)：605。

实施例172

3-(4′-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺基)联苯基-4-基甲酰胺基)丙酸乙酯(172)

通过针对化合物147的通用程序制备化合物172。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.90(d，2H，J＝8.5Hz)，7.78(m，3H)，7.70(d，2H，J＝8.5Hz)，7.65(d，2H，J＝8.5Hz)，6.95(t，1H，J＝6Hz)，4.25(m，2H)，4.15(t，2H，J＝13.5Hz)，3.80(m，2H)，3.10(t，1H，J＝9Hz)，2.78(t，1H，J＝11Hz)，2.72(m，2H)，1.65-1.95(m，4H)，1.35(t，3H，J＝7.5Hz)，1.25(q，1H，J＝11.5Hz)，1.05(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：573。

实施例173

(2S)-1-(4′-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)联苯基羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(173)

通过针对化合物147的通用程序制备化合物173。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.75(m，3H)，7.65(m，6H)，4.75(宽s，1H)，4.15(m，3H)，3.85(s，3H)，3.77(m，1H)，3.65(宽s，1H)，3.10(t，1H，J＝13Hz)，2.75(t，1H，J＝11Hz)，2.40(m，1H)，1.65-2.10(m，6H)，1.25(q，1H，J＝13.5Hz)，1.05(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：585。

实施例174

(2S)-1-(4′-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)联苯基羰基)吡咯烷-2-羧酸(174)

通过用于化合物146的通用程序来制备化合物174，通过使用化合物173作为原材料。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，7.83(m，2H)，7.77(m，4H)，7.63(d，2H，J＝8Hz)，4.45(m，1H)，4.15(d，1H，J＝13.5Hz)，4.10(d，1H，J＝13Hz)，3.55(m，2H)，3.07(t，1H，J＝10.5Hz)，2.77(t，1H，J＝12.5Hz)，2.30(m，1H)，1.50-1.95(m，7H)，1.18(m，1H)，0.95(d，3H，J＝7Hz)。MS(M+1)：571。

实施例175-183

化合物175-183通过针对如下所述的酰胺组合库合成的方法制备。

使用具有24个筒柱容量的摇动器，运行以下反应。向各筒柱添加49.2毫克的EDC树脂(3当量，以1.39mmol/g)，化合物3和HOBT在3∶1 CH₃CN∶THF中的1毫升溶液(对于各筒柱10.0毫克的化合物3和4.6毫克的HOBT)，和45.6微升的各羧酸(在DMF中的1M溶液)。塞住筒柱和摇动过夜。然后，向各筒柱添加30.7毫克的三羟甲基氨基甲烷树脂(6当量，以4.46mmol/g)，46.9毫克的ICN树脂(3当量，以1.46mmol/g)，和额外的500微升的3∶1 CH₃CN∶THF。再塞住筒柱且摇动过夜。筒柱过滤入预称重的条码小瓶，和用CH₃CN(6 x 500微升)洗涤树脂。在浓缩该滤液时，获得下列的酰胺作为产物。

实施例184-194

化合物184-194通过用于如下所述的酰胺组合库合成方法制备。

使用具有24个筒柱容量的摇动器，运行以下反应。向各筒柱添加49.2毫克的EDC树脂(3当量，以1.39mmol/g)，化合物128和HOBT在3∶1 CH₃CN∶THF中的1毫升溶液(对于各筒柱10.0毫克的128和4.6毫克的HOBT)，和45.6微升的各胺(在DMF中的1M溶液)。塞住筒柱和摇动过夜。然后，向各筒柱添加30.7毫克的三羟甲基氨基甲烷树脂(6当量，以4.46mmol/g)，46.9毫克的ICN树脂(3当量，以1.46mmol/g)，和额外的500微升的3∶1 CH₃CN∶THF。再塞住筒柱且摇动过夜。筒柱过滤入预称重的条码小瓶，用CH₃CN(6 x 500微升)洗涤树脂。在浓缩该滤液时，获得下列的酰胺作为产物。

实施例195

N-(6-(4-(2-(2-氟苯基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(195)

通过针对化合物147的通用程序制备化合物195。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.32(t，1H，J＝7.9Hz)，8.14(s，1H)，7.97(d，1H，J＝12.0Hz)，7.97(s，1H)，7.40(s，1H)，7.17-7.02(m，3H)，6.67(d，1H，J＝9.2Hz)，4.26(d，2H，J＝13.3Hz)，4.06(q，2H，J＝7.3Hz)，3.61(br s，4H)，3.61-2.83(m，2H)，2.35(d，1H，J＝6.9Hz)，2.18(m，1H)，1.88(d，2H，J＝12.4Hz)，1.68(m，6H))，1.35(q，2H，J＝12.5Hz)；LCMS(ESI)Rt＝3.32min，[M+1]⁺575.3。

实施例196

1-(5-(2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(196)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物196。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，8.30(d，1H，J＝2.6Hz)，7.76(dd，1H，J＝9.2，2.9Hz)，6.86(s，1H)，6.85(d，1H，J＝9.2Hz)，4.17(m，2H)，3.61(br s，4H)，3.47(m，1H)，2.86(m，2H)，1.76(m，2H)，1.61(br s，6H)，1.38(s，9H)，1.33(m，2H)；LCMS(ESI)Rt＝3.27min，[M+1]⁺539.3。

实施例197-208

步骤1：N-(6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(C-4)

通过用于化合物3的通用程序来制备化合物C-4，通过使用化合物196作为原材料。LCMS(ESI)Rt＝2.34min，[M+1]⁺439.2。

化合物197-208通过用于如下所述的脲组合库合成方法制备。

使用具有24个筒柱容量的摇动器，运行以下反应。向各筒柱添加1毫升的化合物C-4在DCE中的溶液(对于各筒柱10毫克的C-4)，和45.6微升的各异氰酸酯(在DCE中1M溶液)。塞住筒柱和摇动过夜。然后，向各筒柱添加31.7毫克的三羟甲基氨基甲烷树脂(6当量，以4.46mmol/g)，48.4毫克的ICN树脂(3当量，以1.46mmol/g)，和额外的500微升的DCE。再塞住筒柱且摇动过夜。筒柱过滤入预称重的小瓶，和用乙腈(6 x 500微升)洗涤树脂。一旦浓缩该滤液，获得下列的脲作为产物。

实施例209

1-(5-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(209)

通过针对化合物146的通用程序制备化合物209。LCMS(ESI)Rt＝3.05min，[M+1]⁺504.3。

实施例210

1-(5-(2-(2-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(210)

通过针对化合物146的通用程序制备化合物210。LCMS(ESI)Rt＝2.98min，[M+1]⁺482.3。

实施例211

1-(5-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(211)

通过针对化合物146的通用程序制备化合物211。LCMS(ESI)Rt＝2.38min，[M+1]⁺470.3。

实施例212

1-(5-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(212)

通过针对化合物146的通用程序制备化合物212。LCMS(ESI)Rt＝2.47min，[M+1]⁺454.2。

实施例213 4-[5-[[[2-(1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-噻唑基]羰基]氨基]-2- 吡啶基]-1-哌嗪乙酸乙基酯(213)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物213。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.20(d，1H，J＝2.5Hz)，7.89-7.87(m，1H)，7.59(m，1H)，6.68(d，1H，J＝9.0Hz)，4.23(q，2H，J＝7.0Hz)，3.62-3.54(m，8H)，3.29(s，2H)，2.73-2.71(m，4H)，1.71(m，6H)，1.31(t，3H，J＝7.0Hz)；LCMS(ESI)[M+1]⁺527.3。

实施例214 4-[5-[[[2-(1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-噻唑基]羰基]氨基]-2-吡啶基]-1-哌嗪乙酸(214)

通过针对化合物146的通用程序制备化合物214。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)δ10.37(s，1H)，8.31(s，1H)，7.79-7.77(m，1H)，6.85(d，1H，J＝9.0Hz)，3.49-3.46(m，8H)，3.16(s，2H)，2.65-2.63(m，4H)，1.63(m，6H)；LCMS(ESI)[M+1]⁺499.3。

实施例215

2-((1r，4r)-4-(4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)苯基)环己基)乙酸甲基酯(215)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物215。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.70(s，1H)，7.54(d，2H，J＝8.5Hz)，7.34(t，2H，J＝7.0Hz)，7.24-7.30(m，3H)，7.20(d，2H，J＝8.5Hz)，4.37(d，2H，J＝11.0Hz)，4.16(m，1H)，3.70(s，3H)，3.22(t，2H，J＝13.0Hz)，2.80(m，2H)，2.48(m，2H)，2.27(d，2H，J＝6.5Hz)，1.79-2.03(m，6H)，1.49(q，2H，J＝12.5Hz)，1.16(q，2H，J＝12.5Hz)；MS(M+1)：556.3。

实施例216

2-((1r，4r)-4-(4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)苯基)环己基)乙酸(216)

通过针对化合物146的通用程序制备化合物216。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.09(s，1H)，7.58(d，2H，J＝8.0Hz)，7.29-7.34(m，5H)，7.20(d，2H，J＝8.5Hz)，4.35(d，2H，J＝12.5Hz)，3.21(t，2H，J＝12.5Hz)，2.81(t，1H，J＝12.0Hz)，2.49(t，1H，J＝12.0Hz)，2.14(d，2H，J＝7.0Hz)，1.71-1.90(m，9H)，1.45(q，2H，J＝12.0Hz)，1.12(q，2H，J＝12.0Hz)；MS(M+1)：590.2

实施例217

2-((1r，4r)-4-(4-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)苯基)环己基)乙酸甲基酯(217)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物217。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.03(s，1H)，7.57(d，2H，J＝7.0Hz)，7.22(d，2H，J＝7.5Hz)，4.08(dd，2H，J＝25.0，12.5Hz)，3.60(s，3H)，3.38(m，2H)，3.05(d，2H，J＝12.0Hz)，2.75(t，2H，J＝12.0Hz)，2.48(m，2H)，2.25(d，2H，J＝6.5Hz)，1.65-1.80(m，4H)，1.42-1.54(m，3H)，1.14(m，2H)，0.93(d，3H，J＝6.5Hz)；MS(M+1)：508.3。

实施例218

2-((1r，4r)-4-(4-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)苯基)环己基)乙酸(218)

通过针对化合物146的通用程序制备化合物218。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ12.04(s，1H)，10.05(s，1H)，7.55(d，2H，J＝9.0Hz)，7.22(d，2H，J＝8.5Hz)，4.08(dd，2H，J＝25.0，12.5Hz)，3.38(m，2H)，3.05(d，2H，J＝11.0Hz)，2.74(t，2H，J＝11.0Hz)，2.47(m，2H)，2.14(d，2H，J＝7.0Hz)，1.64-1.80(m，4H)，1.41-1.57(m，3H)，1.08-1.17(m，2H)，0.93(d，3H，J＝6.5Hz)；MS(M+1)：494.3。

实施例219

N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰胺基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺(219)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物219。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，8.83(d，1H，J＝2.5Hz)，8.40(br d，2H，J＝11.8Hz)，7.89(dd，1H，J＝2.2，9.3Hz)，7.48-7.42(m，1H)，7.34-7.26(m，4H)，7.24-7.17(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，6.94(d，1H，J＝8.8Hz)，4.90-4.82(m，2H)，3.57(br s，4H)，3.51(br s，4H)，3.13(t，2H，J＝12.1Hz)，2.90(br t，1H，J＝12.0Hz)，1.92(d，2H，J＝12.5Hz)，1.61(dq，2H，J＝3.0，12.0Hz)。MS(M+1)：649.4。

实施例220

2-(环戊基(甲基)氨基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰胺基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺(220)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物220。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，8.80(s，1H)，8.41(s，1H)，8.38(d，1H，J＝2.5Hz)，7.87(dd，1H，J＝2.9，9.0Hz)，6.93(d，1H，J＝8.7Hz)，3.57(br s，4H)，3.60-3.55(m，4H)，3.54-3.49(m，4H)，3.18(d，1H，J＝5.2Hz)，3.06(s，3H)，1.89-1.80(m，2H，1.78-1.71(m，2H，1.70-1.57(m，4H)。MS(M+1)：587.4。

实施例221

2-(环戊基硫基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺(221)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物221。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，9.17(s，1H)，8.42(s，1H)，8.37(d，1H，J＝2.7Hz)，7.88(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz)，7.47-7.43(m，1H)，7.23-7.17(m，1H)，7.15-7.11(m，2H)，6.96(d，1H，J＝9.3Hz)，4.06-4.00(m，1H)，3.59-3.55(m，4H)，3.55-3.51(m，4H)，2.28-2.19(m，2H)，1.79-1.70(m，2H)，1.70-1.57(m，4H)。MS(M+1)：590.3。

实施例222

4-(6-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-3-基)苯甲酸甲基酯(222)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物222。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.61(m，2H)，8.49(d，1H，J＝8.8Hz)，8.16(m，2H)，8.03(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz)，7.68(m，2H)，4.17(m，2H)，3.98(s，3H)，3.08(m，1H)，2.75(m，1H)，1.85(m，2H)，1.65(m，2H)，1.20(m，1H)，1.02(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(M+1)：489.3。

实施例223

6′-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)-3，3′-二吡啶-6-羧酸甲基酯(223)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物223。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.99(s，1H)，8.61(s，1H)，8.53(m，2H)，8.27(d，1H，J＝8.2Hz)，8.04(m，2H)，4.14(m，2H)，4.07(s，3H)，3.05(m，1H)，2.72(m，1H)，1.76(m，4H)，1.24(m，1H)，1.02(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(M+1)：490.3。

实施例224

4-(6-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-3-基)苯甲酸(224)

通过针对化合物146的通用程序制备化合物224。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.01(s，1H)，11.05(s，1H)，8.82(s，1H)，8.25(m，2H)，8.05(d.2H，J＝8.5Hz)，7.91(d，2H，J＝8.5Hz)，4.18(m，2H)，3.05(m，1H)，2.75(m，1H)，1.73(m，3H)，1.53(m，1H)，1.16(m，1H)，0.95(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(M+1)：475.3。

实施例225

N-(5-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(225)

通过针对化合物147的通用程序制备化合物225。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ10.25(s，1H)，8.72(d，1H，J＝9.1Hz)，8.56(s，1H)，8.51(m，1H)，8.20(m，1H)，8.13(s，1H)，8.05(d，2H，J＝8.5Hz)，7.75(d，2H，J＝8.5Hz)，7.19(m，3H)，4.26(m，2H)，3.09(m，1H)，2.77(m，1H)，1.77(m，4H)，1.22(m，1H)，1.01(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(M+1)：568.3。

实施例226

5-(4-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)苯基)吡啶甲酸甲酯(226)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物226。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ9.10(s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.2Hz)，8.20(m，1H)，7.84(s，1H)，7.81(d，2H，J＝8.5Hz)，7.68(d，2H，J＝8.5Hz)，4.14(m，2H)，3.09(m，1H)，2.75(m，1H)，1.80(m，4H)，1.22(m，1H)，1.02(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(M+1)：489.3。

实施例227

2-(3-甲基哌啶-1-基)-N-(5-(4-(邻-甲苯基氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(227)

通过针对化合物147的通用程序制备化合物227。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ10.90(s，1H)，8.81(d，1H，J＝8.8Hz)，8.54(s，1H)，8.26(d，1H，J＝9.1Hz)，8.05(d，2H，J＝7.9Hz)，7.98(d，1H，J＝7.6Hz)，7.74(m，3H)，7.30(m，2H)，7.18(t，1H，J＝7.6Hz)，4.32(m，2H)，3.09(m，1H)，2.78(m，1H)，2.40(s，3H)，1.84(m，3H)，1.65(m，1H)，1.22(m，1H)，1.01(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(M+1)：564.3。

实施例228 6′-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)- 3，3′-二吡啶-6-羧酸(228)

通过针对化合物146的通用程序制备化合物228。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，9.13(s，1H)，8.90(s，1H)，8.36(m，2H)，8.26(d.1H，J＝8.5Hz)，8.14(d，1H，J＝8.2Hz)，4.18(m，2H)，3.04(m，1H)，2.74(m，1H)，1.73(m，3H)，1.53(m，1H)，1.16(m，1H)，0.95(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(M+1)：476.3。

实施例229 5-(4-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)苯基)吡啶甲酸(229)

通过针对化合物146的通用程序制备化合物229。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，9.06(s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.2Hz)，8.11(d，1H，J＝8.2Hz)，7.88(m，4H)，4.12(m，2H)，3.04(m，1H)，2.74(m，1H)，1.65(m，4H)，1.16(m，1H)，0.95(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(M+1)：475.3。

实施例230 N-(6′-(2-氟苯基氨基甲酰基)-3，3′-二吡啶-6-基)-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(230)

通过针对化合物147的通用程序制备化合物230。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ10.34(s，1H)，8.90(s，1H)，8.63(m，2H)，8.54(d，1H，J＝8.8Hz)，8.50(s，1H)，8.41(d，1H，J＝7.9Hz)，8.13(m，1H)，8.05(m，1H)，7.18(m，2H)，4.16(m，2H)，3.09(m，1H)，2.77(m，1H)，1.77(m，4H)，1.22(m，1H)，1.01(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(M+1)：569.3。

实施例231 N-(4-(6-(2-氟苯基氨基甲酰基)吡啶-3-基)苯基)-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(231)

通过针对化合物147的通用程序制备化合物231。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.89(s，1H)，8.63(m，1H)，8.36(d，1H，J＝8.2Hz)，8.11(m，1H)，7.82(d，1H，J＝8.8Hz)，7.77(s，1H)，7.68(d，2H，J＝8.5Hz)，7.18(m，3H)，4.16(m，2H)，3.09(m，1H)，2.77(m，1H)，1.77(m，4H)，1.22(m，1H)，1.01(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(M+1)：568.3。

实施例232 2-(3-甲基哌啶-1-基)-N-(4-(6-(邻-甲苯基氨基甲酰基)吡啶-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(232)

通过针对化合物147的通用程序制备化合物232。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ10.11(s，1H)，8.87(s，1H)，8.38(d，1H，J＝8.2Hz)，8.33(d，1H，J＝7.9Hz)，8.11(m，1H)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.80(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.5Hz)，7.30(m，2H)，7.12(t，1H，J＝7.2Hz)，4.14(m，2H)，3.09(m，1H)，2.75(m，1H)，2.47(s，3H)，1.84(m，3H)，1.65(m，1H)，1.22(m，1H)，1.02(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(M+1)：564.3。

实施例233 2-(3-甲基哌啶-1-基)-N-(6′-(邻-甲苯基氨基甲酰基)-3，3′-二吡啶-6-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(233)

通过针对化合物147的通用程序制备化合物233。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ10.09(s，1H)，8.88(s，1H)，8.63(s，1H)，8.55(d，1H，J＝8.8Hz)，8.53(s，1H)，8.43(d，1H，J＝8.8Hz)，8.33(d，1H，J＝8.2Hz)，8.14(m，1H)，8.05(m，1H)，7.31(m，2H)，7.12(m，1H)，4.17(m，2H)，3.09(m，1H)，2.75(m，1H)，2.47(s，3H)，1.84(m，3H)，1.65(m，1H)，1.22(m，1H)，1.03(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(M+1)：565.3。

实施例234 4-(6-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-3-基)苯甲酸甲基酯(234)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物234。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.59(s，1H)，8.54(s，1H)，8.48(d，1H，J＝8.8Hz)，8.16(s，2H，J＝7.9Hz)，8.03(m，1H)，7.68(d，2H，J＝8.5Hz)，7.37(t，2H，J＝7.6Hz)，7.27(m，3H)，4.44(m，2H)，3.98(s，3H)，3.26(m，2H)，2.82(m，1H)，2.05(m，2H)，1.85(m，2H)。MS(M+1)：551.3。

实施例235 2-(4-苯基哌啶-1-基)-N-(5-(4-(邻-甲苯基氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(235)

通过针对化合物147的通用程序制备化合物235。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.61(d，1H，J＝2.2Hz)，8.57(s，1H)，8.49(d，1H，J＝8.5Hz)，8.03(m，4H)，7.74(m，3H)，7.37(t，2H，J＝7.6Hz)，7.29(m，4H)，7.17(m，1H)，4.44(m，2H)，3.26(m，2H)，2.82(m，1H)，2.39(s，3H)，2.05(m，2H)，1.85(m，2H)。MS(M+1)：626.3。

实施例236 N-(5-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(236)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物236。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.42(s，1H)，8.30(d，1H，J＝9.1Hz)，8.11(m，1H)，8.00(d，1H，J＝2.8Hz)，7.36(m，1H)，7.15(t，1H，J＝7.6Hz)，7.10(m，1H)，7.02(m，1H)，7.67(d，1H，J＝3.8Hz)，4.14(m，2H)，3.74(m，4H)，3.28(m，4H)，3.05(m，1H)，2.72(m，1H)，1.76(m，4H)，1.18(m，1H)，1.01(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(M+1)：576.3。

实施例237 N-(5-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(237)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物237。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.75(s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.2Hz)，8.11(t，1H，J＝8.2Hz)，7.97(s，1H)，7.37(m，3H)，7.26(m，3H)，7.12(m，2H)，7.03(m，1H)，6.67(d，1H，J＝3.5Hz)，4.44(m，2H)，3.74(m，4H)，3.28(m，4H)，3.23(m，2H)，2.80(m，1H)，2.02(m，2H)，1.84(m，2H)。MS(M+1)：638.4。

实施例238 N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(哌啶-1-基甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(238)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物238。¹H NMR(500MHz，CD₃OD-d4)δ8.50(s，1H)，7.97(m，1H)，7.49(m，1H)，7.16(m，4H)，4.81(s，2H)，3.75(m，8H)，3.64(br s，2H)，3.20(br s，2H)，1.90(m，6H)。MS(M+1)：592.3。

实施例239 4-(6-(2-(哌啶-1-基甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺基)吡啶-3-基)苯甲酸甲基酯(239)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物239。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.58(s，1H)，8.35(d，1H，J＝8.8Hz)，8.16(d，2H，J＝8.2Hz)，8.05(m，1H)，7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，4.38(s，2H)，3.97(s，3H)，3.17(br s，4H)，1.92(m，6H)。MS(M+1)：505.3。

实施例240 N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(吗啉基甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(240)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物240。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.27(d，1H，J＝2.5Hz)，8.11(m，1H)，7.93(m，1H)，7.67(s，1H)，7.14(t，1H，J＝7.9Hz)，7.09(m，1H)，7.02(m，1H)，6.72(d，1H，J＝9.1Hz)，6.65(d，1H，J＝3.5Hz)，3.87(s，2H)，3.79(m，4H)，3.71(m，8H)，2.70(m，4H)。MS(M+1)：594.3。

实施例241 N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-((苯基氨基)甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(241)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物241。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.23(s，1H)，8.11(t，1H，J＝8.2Hz)，7.89(m，1H)，7.67(s，1H)，7.24(t，1H，J＝7.6Hz)，7.11(m，2H)，7.02(m，1H)，6.85(t，1H，J＝8.5Hz)，6.67(m，4H)，4.70(s，2H)，3.69(m，8H)。MS(M+1)：600.3。

实施例242 2-(3-甲基哌啶-1-基)-N-(4-(5-(邻-甲苯基氨基甲酰基)吡啶-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(242)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物242。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ9.29(s，1H)，8.51(s，1H)，8.10(s，1H)，8.05(d，2H，J＝8.5Hz)，7.98(d，1H，J＝8.2Hz)，7.94(s，1H)，7.85(m，3H)，7.29(m，2H)，7.21(m，1H)，4.14(m，2H)，3.08(m，1H)，2.75(m，1H)，2.36(s，3H)，1.82(m，4H)，1.22(m，1H)，1.01(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(M+1)：564.3。

实施例243 (5-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲基(丙基)氨基甲酸叔丁基酯(243)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物243。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.89(s，1H)，8.51(m，2H)，7.89(t，1H，J＝7.3Hz)，7.04(m，5H)，4.67(s，2H)，3.80(br s，8H)，3.27(t，2H，J＝7.3Hz)，1.59(m，2H)，1.48(s，9H)，0.89(t，3H，J＝7.3Hz)。MS(M+1)：666.4。

实施例244 2-(哌啶-1-基甲基)-N-(5-(4-(邻-甲苯基氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(244)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物244。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.67(d，1H，J＝8.8Hz)，8.57(s，1H)，8.31(m，1H)，8.07(d，2H，J＝7.9Hz)，7.96(s，1H)，7.75(m，3H)，7.30(m，3H)，7.19(t，1H，J＝7.6Hz)，4.66(s，2H)，3.30(br s，4H)，2.40(s，3H)，2.00(m，6H)。MS(M+1)：580.3。

实施例245 N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(( 基氨基)甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(245)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物245。¹H NMR(500MHz，CD₃OD-d4)δ8.41(d，1H，J＝2.5Hz)，7.92(m，1H)，7.49(m，1H)，7.16(m，3H)，6.96(t，1H，J＝9.1Hz)，4.74(s，2H)，3.68(m，8H)，3.15(m，2H)，1.81(m，2H)，1.08(t，3H，J＝.7.6Hz)。MS(M+1)：566.3。

实施例246 N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-((N- 丙基乙酰氨基)甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(246)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物246。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ10.38(s，1H)，8.51(m，2H)，7.78(m，1H)，7.24(s，1H)，7.08(m，4H)，4.75(s，2H)，3.82(br s，8H)，3.37(t，2H，J＝7.9Hz)，2.14(s，3H)，1.66(m，2H)，0.93(t，3H，J＝7.3Hz)。MS(M+1)：608.3。

实施例247 N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(247)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物247。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.29(s，1H)，8.05(t，1H，J＝8.2Hz)，8.00(m，1H)，7.92(s，1H)，7.30(m，2H)，7.12(m，2H)，7.02(m，1H)，6.87(t，1H，J＝7.3Hz)，6.81(m，2H)，6.73(d，1H，J＝9.5Hz)，6.65(d，1H，J＝3.5Hz)，4.77(s，2H)，3.71(br s，8H)，3.15(s，3H)。MS(M+1)：614.3。

实施例248 N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-((N-甲基苯甲酰氨基)甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(248)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物248。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.68(s，1H)，8.31(s，1H)，8.17(d，1H，J＝9.1Hz)，8.03(t，1H，J＝7.9Hz)，7.47(m，5H)，7.11(m，2H)，7.02(m，1H)，6.81(m，2H)，4.98(s，2H)，3.73(br s，8H)，3.15(s，3H)。MS(M+1)：642.4。

实施例249 (1s，4s)-4-(4-(6-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羰基)环己烷羧酸(249)

通过针对化合物146的通用程序制备化合物249。¹H NMR(500MHz，CD₃OD-d4)δ7.96(m，2H)，7.84(d，1H，J＝9.1Hz)，4.23(m，2H)，3.79(m，4H)，3.32(m，4H)，3.15(m，1H)，2.81(m，2H)，2.65(m，1H)，2.21(m，2H)，1.78(m，10H)，1.26(m，1H)，1.02(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(M+1)：593.3。

实施例250 2-((甲基(苯基)氨基)甲基)-N-(5-(4-(邻-甲苯基氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(250)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物250。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.64(d，1H，J＝8.2Hz)，8.55(s，1H)，8.26(m，1H)，8.05(d，1H，J＝7.9Hz)，7.97(s，1H)，7.73(m，3H)，7.31(m，5H)，7.18(t，1H，J＝7.9Hz)，6.89(t，1H，J＝7.3Hz)，6.85(d，2H，J＝8.8Hz)，4.82(s，2H)，3.17(s，3H)，2.39(s，3H)。MS(M+1)：602.3。

实施例251 1-(6-(4-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基唑-5-甲酰胺基) 苯基)烟酰基)哌啶-4-羧酸(251)

通过针对化合物146的通用程序制备化合物251。¹H NMR(500MHz，CD₃OD-d4)δ8.73(s，1H)，8.08(m，4H)，7.89(d，2H，J＝9.1Hz)，4.51(m，1H)，4.22(m，2H)，3.79(m，1H)，3.14(m，3H)，2.79(m，1H)，2.70(m，1H)，1.86(m，8H)，1.26(m，1H)，1.02(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(M+1)：586.3。

实施例252 N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(苯氧基甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(252)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物252。¹H NMR(500MHz，CD₃OD-d4)δ8.62(d，1H，J＝2.2Hz)，8.03(m，1H)，7.50(m，1H)，7.36(m，3H)，7.16(m，3H)，7.09(m，3H)，5.50(s，2H)，3.81(s，8H)。MS(M+1)：601.3。

实施例253 N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(苯基硫代甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(253)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物253。¹H NMR(500MHz，CD₃OD-d4)δ8.56(d，1H，J＝2.5Hz)，7.98(m，1H)，7.47(m，3H)，7.36(m，2H)，7.28(m，2H)，7.16(m，3H)，4.59(s，2H)，3.78(s，8H)。MS(M+1)：617.3。

实施例254 2-(苯基硫代甲基)-N-(5-(4-(邻-甲苯基氨基甲酰基)苯基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(254)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物220。¹H NMR(500MHz，CD₃OD-d4)δ8.72(s，1H)，8.23(m，1H)，8.12(d，2H，J＝8.2Hz)，7.86(d，2H，J＝8.2Hz)，7.46(m，2H)，7.3(m，8H)，4.59(s，2H)，2.35(s，3H)。MS(M+1)：605.3。

实施例255

2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(255)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物255。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，8.42(s，1H)，8.38(s，1H)，7.85(d，1H，J＝9Hz)，7.45(m，1H)，7.20(m，1H)，7.12(m，2H)，6.93(d，1H，J＝9.5Hz)，3.63(m，4H)，3.56(m，4H)，3.54(m，4H)，1.43(m，4H)，1.00(s，6H)。MS(M+1)：590.2。

实施例256

(R)-N-(6-(1-(2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(256)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物256。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.15(宽s，1H)，8.28(s，1H)，7.95(s，1H)，7.83(宽s，1H)，7.52(m，1H)，7.30(m，4H)，7.22(m，2H)，7.10(m，2H)，6.78(宽s，1H)，4.35(d，2H，J＝12Hz)，3.75(m，1H)，3.55(m，2H)，3.35(m，2H)，3.23(t，2H，J＝12.5Hz)，2.82(t，1H，J＝12Hz)，2.23(m，1H)，1.95(宽s，1H)，1.90(d，2H，J＝12Hz)，1.75(q，2H，J＝12Hz)。MS(M+1)：638.4。

实施例257

(S)-N-(6-(1-(2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(257)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物257。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.15(宽s，1H)，8.28(s，1H)，7.95(s，1H)，7.83(宽s，1H)，7.53(m，1H)，7.30(m，4H)，7.22(m，2H)，7.12(m，2H)，6.80(宽s，1H)，4.35(d，2H，J＝13.5Hz)，3.75(m，1H)，3.55(m，2H)，3.35(m，2H)，3.23(t，2H，J＝13Hz)，2.82(t，1H，J＝12Hz)，2.25(m，1H)，1.95(m，1H)，1.90(d，2H，J＝11.5Hz)，1.75(q，2H，J＝9Hz)。MS(M+1)：638.4。

实施例258

(R)-N-(6-(1-(2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(258)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物258。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.22(s，1H)，7.88(s，1H)，7.65(d，1H，J＝9.5Hz)，7.53(m，1H)，7.30(m，4H)，7.22(t，1H，J＝7.5Hz)，7.18(m，1H)，7.10(m，2H)，6.88(宽s，1H)，6.55(d，1H，J＝8Hz)，4.37(宽s，1H)，4.03(d，2H，J＝12Hz)，3.73(宽s，1H)，3.55(t，1H，J＝9Hz)，3.48(m，1H)，3.27(m，3H)，2.83(t，1H，J＝11.5Hz)，2.17(m，1H)，1.90(m，3H)，1.73(q，2H，J＝12.5Hz)。MS(M+1)：654.4。

实施例259

(S)-N-(6-(1-(2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(259)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物259。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.23(s，1H)，7.90(s，1H)，7.67(d，1H，J＝7Hz)，7.53(m，1H)，7.30(m，4H)，7.22(t，1H，J＝7Hz)，7.18(m，1H)，7.10(m，2H)，6.95(宽s，1H)，6.60(宽s，1H)，4.37(宽s，1H)，4.03(d，2H，J＝12Hz)，3.72(宽s，1H)，3.55(t，1H，J＝9Hz)，3.50(m，1H)，3.30(m，3H)，2.83(t，1H，J＝12Hz)，2.18(m，1H)，1.90(m，3H)，1.73(q，2H，J＝12.5Hz)。MS(M+1)：654.3。

实施例260

N-(6-((S)-1-(2-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-基)-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(260)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物260。1:1旋转异构体。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1/2H)，9.92(s，1/2H)，8.22(s，1/2H)，8.10(s，1/2H)，7.67(d，1/2H，J＝8.5Hz)，7.62(d，1/2H，J＝8.5Hz)，7.45(m，2H)，7.28(m，2H)，6.90(宽s，1H)，6.58(d，1/2H，J＝9Hz)，6.53(d，1/2H，J＝9Hz)，4.40(m，1/2H)，4.32(m，1/2H)，4.07(m，2H)，3.83(m，1/2H)，3.70(m，1/2H)，3.60(m，2H)，3.37(m，2H)，3.13(m，1H)，3.03(m，1H)，2.23(m，1/2H)，2.17(m，1/2H)，1.93(m，1/2H)，1.88(m，1/2H)，1.75(m，2H)，1.65(宽s，1H)，1.52(宽s，1H)，1.27(d，11/2H，J＝7Hz)，1.25(d，11/2H，J＝7Hz)。MS(M+1)：561.3。

实施例261

N-(6-((R)-1-(2-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-基)-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(261)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物261。1:1旋转异构体。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1/2H)，9.92(s，1/2H)，8.22(s，1/2H)，8.10(s，1/2H)，7.67(d，1/2H，J＝8Hz)，7.62(d，1/2H，J＝9Hz)，7.45(m，2H)，7.27(m，2H)，6.90(宽s，1H)，6.58(d，1/2H，J＝9Hz)，6.52(d，1/2H，J＝8Hz)，4.40(m，1/2H)，4.32(m，1/2H)，4.07(m，2H)，3.83(m，1/2H)，3.70(m，1/2H)，3.60(m，2H)，3.38(m，2H)，3.13(m，1H)，3.03(m，1H)，2.23(m，1/2H)，2.17(m，1/2H)，1.93(m，1/2H)，1.88(m，1/2H)，1.75(m，2H)，1.65(宽s，1H)，1.52(宽s，1H)，1.27(d，11/2H，J＝7Hz)，1.25(d，11/2H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：561.2。

实施例262

(R)-N-(6-(1-(2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(262)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物262。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.44(s，1H)，7.97(s，2H)，7.52(m，1H)，7.30(m，4H)，7.20(m，2H)，7.10(m，2H)，6.90(d，1H，J＝9Hz)，5.55(s，1H)，4.35(d，2H，J＝13Hz)，3.75(d，1H，J＝11Hz)，3.60(t，2H，J＝12.5Hz)，3.50(q，1H，J＝8Hz)，3.23(t，2H，J＝12Hz)，2.82(t，1H，J＝12Hz)，2.25(m，1H)，2.15(m，1H)，1.90(d，2H，J＝12Hz)，1.75(q，2H，J＝12.5Hz)。MS(M+1)：639.2。

实施例263

N-(6-((R)-1-(2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-基)-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(263)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物263。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.43(s，1H)，7.97(s，1H)，7.95(m，1H)，7.52(m，1H)，7.18(m，1H)，7.10(m，2H)，6.89(d，1H，J＝8.5Hz)，5.55(s，1H)，4.12(d，1H，J＝12Hz)，4.07(d，1H，J＝10.5Hz)，3.75(m，1H)，3.60(t，2H，J＝11.5Hz)，3.50(m，1H)，3.06(t，1H，J＝10.5Hz)，2.75(t，1H，J＝12.5Hz)，2.25(m，1H)，2.15(m，1H)，1.77(m，2H)，1.67(m，1H)，1.54(m，1H)，1.15(m，1H)，0.93(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：577.2。

实施例264

(S)-N-(6-(1-(2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(264)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物264。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.44(s，1H)，8.17(宽s，1H)，7.97(s，2H)，7.52(m，1H)，7.31(m，3H)，7.20(m，2H)，7.10(m，2H)，6.90(d，1H，J＝9Hz)，5.55(s，1H)，4.35(m，2H)，3.75(d，1H，J＝12Hz)，3.52(q，1H，J＝7.5Hz)，3.23(t，2H，J＝13Hz)，3.15(m，2H)，2.82(t，1H，J＝12.5Hz)，2.25(m，1H)，2.14(m，1H)，1.90(d，2H，J＝12.5Hz)，1.75(q，2H，J＝12Hz)。MS(M+1)：639.3。

实施例265

N-(6-((S)-1-(2-氟苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-基)-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(265)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物265。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.43(s，1H)，7.97(s，1H)，7.95(m，1H)，7.52(m，1H)，7.18(m，1H)，7.11(m，2H)，6.89(d，1H，J＝8.5Hz)，5.55(s，1H)，4.12(d，1H，J＝13Hz)，4.07(d，1H，J＝11Hz)，3.75(d，1H，J＝11Hz)，3.60(m，2H)，3.50(q，1H，J＝7.5Hz)，3.06(t，1H，J＝13Hz)，2.75(t，1H，J＝11Hz)，2.25(m，1H)，2.15(m，1H)，1.78(t，2H，J＝16.5Hz)，1.68(m，1H)，1.53(q，1H，J＝12Hz)，1.15(q，1H，J＝13.5Hz)，0.94(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：577.2。

实施例266

(R)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-苯基环己基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(266)

¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，8.36(s，1H)，8.33(s，1H)，7.83(d，1H，J＝9.5Hz)，7.43(m，1H)，7.31(m，4H)，7.22(m，2H)，7.12(m，2H)，6.93(d，1H，J＝9Hz)，4.42(宽s，1H)，4.35(d，2H，J＝11.5Hz)，4.20(d，1H，J＝11.5Hz)，4.12(d，1H，J＝13Hz)，3.95(d，1H，J＝12.5Hz)，3.62(m，1/2H)，3.35(m，1/2H)，3.22(t，2H，J＝12Hz)，3.11(d，1H，J＝9.5Hz)，2.90(t，1H，J＝12Hz)，2.82(t，1H，J＝12Hz)，1.90(d，2H，J＝12Hz)，1.75(q，2H，J＝12Hz)，1.18(d，3H，J＝6Hz)。MS(M+1)：652.5。

实施例267

N-(6-((R)-4-(2-氟苯基氨基甲酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(267)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物267。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.34(d，2H，J＝7.5Hz)，7.82(d，1H，J＝9Hz)，7.43(m，1H)，7.20(m，1H)，7.12(m，2H)，6.92(d，1H，J＝9Hz)，4.42(宽s，1H)，4.20(d，1H，J＝12.5Hz)，4.12(d，2H，J＝12.5Hz)，4.07(d，1H，J＝11.5Hz)，3.95(d，1H，J＝13.5Hz)，3.62(m，1/2H)，3.23(t，1H，J＝9.5Hz)，3.12(m，11/2H)，3.05(t，1H，J＝12.5Hz)，2.88(t，1H，J＝12Hz)，2.75(t，1H，J＝11.5Hz)，1.77(m，2H)，1.67(m，1H)，1.53(q，1H，J＝12Hz)，1.17(d，3H，J＝6.5Hz)，0.94(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：590.4。

实施例268

(S)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-苯基环己基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(268)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物268。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，8.35(s，1H)，8.32(s，1H)，7.83(d，1H，J＝9Hz)，7.43(m，1H)，7.31(m，4H)，7.22(m，2H)，7.13(m，2H)，6.92(d，1H，J＝9Hz)，4.42(宽s，1H)，4.36(d，2H，J＝12Hz)，4.20(d，1H，J＝12Hz)，4.12(d，1H，J＝12.5Hz)，3.95(d，1H，J＝13.5Hz)，3.22(t，3H，J＝12.5Hz)，3.11(d，1H，J＝13Hz)，2.88(t，1H，J＝12Hz)，2.82(t，1H，J＝12Hz)，1.90(d，2H，J＝13Hz)，1.75(q，2H，J＝12.5Hz)，1.18(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：652.4。

实施例269

N-(6-((S)-4-(2-氟苯基氨基甲酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(269)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物269。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.34(d，2H，J＝9.5Hz)，7.82(d，1H，J＝8.5Hz)，7.44(m，1H)，7.20(m，1H)，7.13(m，2H)，6.93(d，1H，J＝9Hz)，4.42(m，1H)，4.20(d，1H，J＝13.5Hz)，4.12(d，2H，J＝12.5Hz)，4.07(d，1H，J＝13Hz)，3.95(d，1H，J＝13Hz)，3.63(m，1H)，3.23(t，1H，J＝12Hz)，3.14(m，1H)，3.05(t，1H，J＝13Hz)，2.90(td，1H，J＝12.5，3.5Hz)，2.75(t，1H，J＝12.5Hz)，1.77(m，2H)，1.67(m，1H)，1.54(m，1H)，1.17(d，3H，J＝7Hz)，0.94(d，3H，J＝7Hz)。MS(M+1)：590.2。

实施例270

(R)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-苯基吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(270)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物270。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.45(s，1H)，8.43(d，1H，J＝2.5Hz)，8.10(d，1H，J＝9.5Hz)，7.45(m，1H)，7.37(m，5H)，7.28(m，1H)，7.21(m，1H)，7.13(m，2H)，4.10(t，1H，J＝7Hz)，3.85(t，1H，J＝8.5Hz)，3.66(宽s，8H)，3.56(m，3H)，2.40(m，1H)，2.15(m，1H)。MS(M+1)：624.3。

实施例271

(S)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-苯基吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(271)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物271。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，8.45(s，1H)，8.42(s，1H)，8.07(d，1H，J＝8Hz)，7.45(m，1H)，7.38(m，4H)，7.28(m，2H)，7.21(m，1H)，7.13(m，2H)，4.10(t，1H，J＝7.5Hz)，3.84(t，1H，J＝9.5Hz)，3.65(m，9H)，3.56(m，2H)，2.40(m，1H)，2.15(t，1H，J＝11Hz)。MS(M+1)：624.3。

实施例272

2-(3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(272)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物272。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，8.43(s，1H)，8.41(s，1H)，7.97(宽s，1H)，7.43(m，4H)，7.20(t，3H，J＝8.5Hz)，7.13(m，2H)，4.08(t，1H，J＝8Hz)，3.83(t，1H，J＝10.5Hz)，3.60(m，10H)，3.51(t，1H，J＝10Hz)，2.39(m，1H)，2.13(t，1H，J＝10Hz)。MS(M+1)：642.3。

实施例273

2-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(273)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物273。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，8.44(s，1H)，8.43(s，1H)，8.08(d，1H，J＝10.5Hz)，7.45(m，1H)，7.38(d，2H，J＝8.5Hz)，7.34(d，2H，J＝8.5Hz)，7.30(m，1H)，7.21(m，1H)，7.13(m，2H)，4.34(d，2H，J＝12.5Hz)，3.65(s，8H)，3.23(t，2H，J＝11.5Hz)，2.86(t，1H，J＝11.5Hz)，1.89(d，2H，J＝12.5Hz)，1.73(q，2H，J＝12.5Hz)。MS(M+1)：672.3。

实施例274

2-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(274)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物274。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.43(s，1H)，8.42(d，1H，J＝2.5Hz)，8.03(宽s，1H)，7.45(m，1H)，7.39(s，1H)，7.35(d，1H，J＝7.5Hz)，7.28(d，2H，J＝7.5Hz)，7.21(m，2H)，7.13(m，2H)，4.35(d，2H，J＝11Hz)，3.63(s，8H)，3.22(t，2H，J＝12Hz)，2.86(t，1H，J＝10.5Hz)，1.90(d，2H，J＝11.5Hz)，1.75(q，2H，J＝12Hz)。MS(M+1)：672.1。

实施例275

2-(3-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(275)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物275。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.43(d，2H，J＝8Hz)，8.07(d，1H，J＝9Hz)，7.46(m，2H)，7.35(m，1H)，7.30(d，1H，J＝8Hz)，7.23(m，3H)，7.14(m，2H)，4.08(t，1H，J＝9Hz)，3.82(m，2H)，3.65(m，9H)，3.59(t，1H，J＝9.5Hz)，2.40(m，1H)，2.20(m，1H)。MS(M+1)：642.4。

实施例275A

2-(4-(2，4-二氟苯基)哌啶-1-基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(275A)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物275A。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，8.77(d，1/2H，J＝4Hz)，8.54(d，1/2H，J＝8.5Hz)，8.43(d，11/2H，J＝8Hz)，8.06(d，1H，J＝7Hz)，7.53(dd，1/2H0J＝4.5，8.5Hz)，7.45(m，2H)，7.27(m，1/2H)，7.21(m，2H)，7.13(m，11/2H)，7.07(t，1H，J＝8.5Hz)，4.35(d，2H，J＝12Hz)，3.65(s，8H)，3.27(t，2H，J＝12Hz)，3.11(t，1H，J＝11.5Hz)，1.85(m，2H)，1.79(m，2H)。MS(M+1)：674.3。

实施例276

2-(3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(276)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物276。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.42(d，2H，J＝10Hz)，8.03(d，1H，J＝8Hz)，7.42(m，5H)，7.21(m，2H)，7.14(m，2H)，4.08(t，1H，J＝8.5Hz)，3.83(t，1H，J＝8Hz)，3.64(m，10H)，3.53(t，1H，J＝9.5Hz)，2.39(m，1H)，2.12(m，1H)。MS(M+1)：658.3。

实施例277

2-(4-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(277)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物277。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.44(s，1H)，8.42(d，1H，J＝2.5Hz)，8.06(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45(m，1H)，7.37(q，1H，J＝8Hz)，7.27(宽s，1H)，7.15(m，5H)，7.05(td，1H，J＝8.5，2.5Hz)，4.34(d，2H，J＝13Hz)，3.65(s，8H)，3.23(t，2H，J＝12Hz)，2.88(t，1H，J＝12Hz)，1.91(d，2H，J＝11Hz)，1.76(qd，2H，J＝13，4Hz)。MS(M+1)：656.4。

实施例278

2-(4-(3，5-二氟苯基)哌啶-1-基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(278)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物278。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，8.43(d，2H，J＝9.5Hz)，8.06(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45(m，1H)，7.28(m，1H)，7.20(m，1H)，7.13(m，2H)，7.08(m，3H)，4.34(d，2H，J＝13.5Hz)，3.65(s，8H)，3.21(t，2H，J＝12Hz)，2.90(t，1H，J＝12Hz)，1.91(d，2H，J＝12.5Hz)，1.75(q，2H，J＝12.5Hz)。MS(M+1)：674.3。

实施例279 2-(3-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(279)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物279。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，8.42(s，1H)，8.38(d，1H，J＝3Hz)，7.85(dd，1H，J＝9，2.5Hz)，7.45(m，1H)，7.40(m，1H)，7.26(d，1H，J＝10.5Hz)，7.23(d，1H，J＝8Hz)，7.19(m，1H)，7.13(m，3H)，6.93(d，1H，J＝9Hz)，4.10(t，1H，J＝9.5Hz)，3.84(t，1H，J＝8Hz)，3.63(m，2H)，3.55(m，9H)，2.40(m，1H)，2.15(m，1H)。MS(M+1)：642.3。

实施例280

2-(4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(280)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物280。¹H NMR(500MHz，DMS0-d6)δ10.09(s，1H)，8.42(s，1H)，8.38(d，1H，J＝2.5Hz)，7.85(dd，1H，J＝9，2.5Hz)，7.45(m，1H)，7.20(m，1H)，7.18(d，2H，J＝8Hz)，7.13(m，4H)，6.93(d，1H，J＝9Hz)，4.34(d，2H，J＝12.5Hz)，3.56(m，4H)，3.54(m，4H)，3.21(t，2H，J＝11Hz)，2.77(t，1H，J＝12.5Hz)，1.86(d，2H，J＝11Hz)，1.72(q，2H，J＝12.5Hz)。MS(M+1)：652.3。

实施例281 2-(3-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(281)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物281。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，8.42(s，1H)，8.38(d，1H，J＝2.5Hz)，7.85(dd，1H，J＝9.5，2.5Hz)，7.48(s，1H)，7.45(m，1H)，7.39(d，1H，J＝7.5Hz)，7.35(m，2H)，7.20(m，1H)，7.13(m，2H)，6.93(d，1H，J＝9Hz)，4.09(t，1H，J＝9.5Hz)，3.84(t，1H，J＝8.5Hz)，3.63(m，2H)，3.56(m，4H)，3.54(m，4H)，2.40(m，1H)，2.15(m，1H)。MS(M+1)：658.3。

实施例282

2-(4-苯基哌啶-1-基)-N-(6-(4-(对甲苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(282)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物282。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.52(s，1H)，8.38(d，1H，J＝2.5Hz)，7.86(dd，1H，J＝9，2.5Hz)，7.36(d，2H，J＝8Hz)，7.31(m，4H)，7.22(m，1H)，7.05(d，2H，J＝8.5Hz)，6.94(d，1H，J＝9Hz)，4.35(d，2H，J＝12.5Hz)，3.55(m，4H)，3.53(m，4H)，3.22(t，2H，J＝12Hz)，2.82(t，1H，J＝12.5Hz)，2.24(s，3H)，1.90(d，2H，J＝11Hz)，1.75(qd，2H，J＝12.5，4Hz)。MS(M+1)：634.3。

实施例283

2-(4-苯基哌啶-1-基)-N-(6-(4-(间甲苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(283)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物283。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，8.55(s，1H)，8.38(d，1H，J＝2.5Hz)，7.85(dd，1H，J＝9，2.5Hz)，7.31(m，6H)，7.22(m，1H)，7.12(t，1H，J＝7.5Hz)，6.93(d，1H，J＝9.5Hz)，6.77(d，1H，J＝7.5Hz)，4.36(d，2H，J＝12Hz)，3.56(m，4H)，3.53(m，4H)，3.22(t，2H，J＝12.5Hz)，2.82(t，1H，J＝12Hz)，2.26(s，3H)，1.89(d，2H，J＝12Hz)，1.75(qd，2H，J＝12.5，4Hz)。MS(M+1)：634.3。

实施例284

N-(6-(4-(2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(284)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物284。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.38(d，1H，J＝2.5Hz)，7.86(dd，1H，J＝9.5，2.5Hz)，7.53(q，1H，J＝7.5Hz)，7.46(t，1H，J＝6Hz)，7.32(m，6H)，7.22(t，1H，J＝6.5Hz)，6.90(d，1H，J＝9Hz)，4.35(d，2H，J＝13Hz)，3.77(m，2H)，3.59(m，2H)，3.47(m，2H)，3.35(m，2H)，3.22(t，2H，J＝12.5Hz)，2.81(t，1H，J＝12Hz)，1.89(d，2H，J＝11Hz)，1.75(q，2H，J＝13Hz)。MS(M+1)：623.3。

实施例285

N-(6-(4-(3-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(285)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物285。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.83(s，1H)，8.38(d，1H，J＝3Hz)，7.85(dd，1H，J＝9，2.5Hz)，7.46(d，1H，J＝12Hz)，7.31(m，6H)，7.22(m，1H)，6.94(d，1H，J＝9Hz)，6.75(m，1H)，4.36(d，2H，J＝12.5Hz)，3.57(m，4H)，3.54(m，4H)，3.22(t，2H，J＝12.5Hz)，2.82(t，1H，J＝12Hz)，1.89(d，2H，J＝12.5Hz)，1.75(qd，2H，J＝13，4.5Hz)。MS(M+1)：638.3。

实施例286

N-(6-(4-(4-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(286)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物286。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.66(s，1H)，8.38(d，1H，J＝2.5Hz)，7.85(dd，1H，J＝9，2.5Hz)，7.49(d，1H，J＝5Hz)，7.47(d，1H，J＝5.5Hz)，7.31(m，4H)，7.22(t，1H，J＝6.5Hz)，7.09(t，2H，J＝9Hz)，6.94(d，1H，J＝9.5Hz)，4.35(d，2H，J＝14Hz)，3.56(m，4H)，3.53(m，4H)，3.22(t，2H，J＝12.5Hz)，2.82(t，1H，J＝12Hz)，1.89(d，2H，J＝11Hz)，1.75(qd，2H，J＝13，4Hz)。MS(M+1)：638.3。

实施例287

N-(6-(4-(苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(287)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物287。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.62(s，1H)，8.38(d，1H，J＝2.5Hz)，7.85(dd，1H，J＝9.5，2.5Hz)，7.48(d，2H，J＝8Hz)，7.31(m，4H)，7.24(m，3H)，6.95(t，2H，J＝8.5Hz)，4.35(d，2H，J＝13.5Hz)，3.57(m，4H)，3.53(m，4H)，3.22(t，2H，J＝10.5Hz)，2.82(t，1H，J＝12Hz)，1.90(d，2H，J＝11Hz)，1.75(qd，2H，J＝12.5，3.5Hz)。MS(M+1)：620.3。

实施例288

N-(6-(4-(2-羟基苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(288)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物288。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.09(宽s，1H)，9.88(宽s，1H)，8.37(d，1H，J＝2Hz)，7.84(dd，1H，J＝9，2Hz)，7.31(m，4H)，7.23(m，2H)，7.16(dd，1H，J＝7.5，1.5Hz)，6.89(d，2H，J＝7.5Hz)，6.86(t，1H，J＝7Hz)，4.35(d，2H，J＝13Hz)，3.72(宽s，2H)，3.52(宽s，4H)，3.34(宽s，2H)，3.22(t，2H，J＝13Hz)，2.81(t，1H，J＝12Hz)，1.89(d，2H，J＝11Hz)，1.75(qd，2H，J＝12.5，4Hz)。MS(M+1)：621.3。

实施例289

N-(6-(4-(2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(289)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物289。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，8.35(s，1H)，7.85(t，1H，J＝7Hz)，7.81(dd，1H，J＝9，2.5Hz)，7.67(q，1H，J＝6.5Hz)，7.33(m，6H)，7.22(t，1H，J＝7Hz)，6.86(d，1H，J＝9Hz)，4.36(m，2H)，3.83(s，2H)，3.45(m，4H)，3.21(t，2H，J＝12Hz)，2.81(t，1H，J＝11.5Hz)，2.62(m，4H)，1.89(d，2H，J＝11.5Hz)，1.74(qd，2H，J＝13，4Hz)。MS(M+1)：637.4。

实施例290

4-(4-(5-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)苯甲酸甲基酯(290)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物290。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，9.02(s，1H)，8.39(d，1H，J＝2.5Hz)，7.85(m，3H)，7.65(d，2H，J＝9Hz)，7.31(m，4H)，7.22(t，1H，J＝6.5Hz)，6.93(d，1H，J＝9.5Hz)，4.35(d，2H，J＝13Hz)，3.81(s，3H)，3.61(m，4H)，3.54(m，4H)，3.22(t，2H，J＝12Hz)，2.82(t，1H，J＝12Hz)，1.90(d，2H，J＝11.5Hz)，1.75(qd，2H，J＝12.5，3.5Hz)。MS(M+1)：678.5。

实施例291

2-(4-(5-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)苯甲酸甲基酯(291)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物291。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，10.09(s，1H)，8.39(d，1H，J＝2.5Hz)，8.35(d，1H，J＝8.5Hz)，7.94(dd，1H，J＝8，1.5Hz)，7.86(dd，1H，J＝9，2.5Hz)，7.58(td，1H，J＝7，1.5Hz)，7.31(m，4H)，7.22(m，1H)，7.07(t，1H，J＝8Hz)，6.93(d，1H，J＝9.5Hz)，4.36(d，2H，J＝12.5Hz)，3.89(s，3H)，3.61(m，8H)，3.22(t，2H，J＝13Hz)，2.82(t，1H，J＝11.5Hz)，1.89(d，2H，J＝11.5Hz)，1.75(qd，2H，J＝12.5，4Hz)。MS(M+1)：678.5。

实施例292

2-(4-(5-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)苯甲酸(292)

通过针对化合物146的通用程序制备化合物292。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.60(宽s，1H)，10.96(s，1H)，10.24(s，1H)，8.44(宽s，2H)，8.01(宽s，1H)，7.97(d，1H，J＝7.5Hz)，7.56(t，1H，J＝8.5Hz)，7.31(m，4H)，7.22(m，1H)，7.11(宽s，1H)，7.04(t，1H，J＝7.5Hz)，4.36(d，2H，J＝11.5Hz)，3.67(s，8H)，3.23(t，2H，J＝11.5Hz)，2.82(t，1H，J＝12Hz)，1.90(d，2H，J＝13Hz)，1.75(qd，2H，J＝12，3.5Hz)。MS(M+1)：664.5。

实施例293

4-(4-(5-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)苯甲酸(293)

通过针对化合物146的通用程序制备化合物293。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，9.03(s，1H)，8.45(s，1H)，8.05(宽s，1H)，7.84(d，2H，J＝9Hz)，7.63(d，2H，J＝8.5Hz)，7.31(m，4H)，7.22(t，1H，J＝6.5Hz)，7.17(宽s，1H)，4.36(d，2H，J＝13Hz)，3.65(s，8H)，3.23(t，2H，J＝12Hz)，2.82(t，1H，J＝12Hz)，1.90(d，2H，J＝13Hz)，1.75(qd，2H，J＝12.5，3.5Hz)。MS(M+1)：664.4。

实施例294

3-(4-(5-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)苯甲酸乙基酯(294)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物294。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，8.87(s，1H)，8.39(d，1H，J＝2.5Hz)，8.13(s，1H)，7.85(dd，1H，J＝9，2.5Hz)，7.81(d，1H，J＝9Hz)，7.55(d，1H，J＝8Hz)，7.39(t，1H，J＝7.5Hz)，7.31(m，4H)，7.22(m，1H)，6.94(d，1H，J＝9Hz)，4.35(d，2H，J＝13Hz)，4.31(q，2H，J＝7.5Hz)，3.60(m，4H)，3.54(m，4H)，3.22(t，2H，J＝11Hz)，2.82(t，1H，J＝12Hz)，1.90(d，2H，J＝11.5Hz)，1.75(qd，2H，J＝13，4.5Hz)，1.33(t，3H，J＝7Hz)。MS(M+1)：692.4。

实施例295

3-(4-(5-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)苯甲酸(295)

通过针对化合物146的通用程序制备化合物295。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，8.88(s，1H)，8.46(s，1H)，8.12(s，1H)，8.09(宽s，1H)，7.78(d，1H，J＝7.5Hz)，7.53(d，1H，J＝7.5Hz)，7.37(t，1H，J＝7.5Hz)，7.31(m，4H)，7.22(m，2H)，4.37(d，2H，J＝12.5Hz)，3.66(s，8H)，3.24(t，2H，J＝12Hz)，2.82(t，1H，J＝12.5Hz)，1.90(d，2H，J＝11.5Hz)，1.75(qd，2H，J＝13，3Hz)。MS(M+1)：664.5。

实施例296

反式-4-(4-(5-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)环己烷羧酸(296)

通过针对化合物146的通用程序制备化合物296。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.12(宽s，1H)，10.08(s，1H)，8.38(d，1H，J＝2.5Hz)，7.85(dd，1H，J＝9，2.5Hz)，7.31(m，4H)，7.22(t，1H，J＝6.5Hz)，6.90(d，1H，J＝9Hz)，4.35(d，2H，J＝13Hz)，3.60(宽s，2H)，3.55(宽s，2H)，3.50(宽s，2H)，3.44(宽s，2H)，3.38(宽s，1H)，3.22(t，2H，J＝13.5Hz)，2.82(t，1H，J＝12Hz)，2.70(宽s，1H)，2.53(宽s，1H)，2.01(m，2H)，1.90(d，2H，J＝13Hz)，1.75(qd，2H，J＝13，4Hz)，1.54(m，5H)。MS(M+1)：655.4。

实施例297

4-(4-(5-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)苯甲酸甲基酯(297)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物297。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，9.03(s，1H)，8.37(d，1H，J＝2.5Hz)，7.86(d，2H，J＝8.5Hz)，7.84(dd，1H，J＝9，3Hz)，7.65(d，2H，J＝8.5Hz)，6.93(d，1H，J＝9Hz)，4.12(d，1H，J＝13.5Hz)，4.07(d，1H，J＝11.5Hz)，3.81(s，3H)，3.60(m，4H)，3.54(m，4H)，3.06(t，1H，J＝12.5Hz)，2.75(t，1H，J＝11Hz)，1.77(m，2H)，1.67(m，1H)，1.53(q，1H，J＝12.5Hz)，1.15(q，1H，J＝11Hz)，0.94(d，3H，J＝7Hz)。MS(M+1)：616.3。

实施例298

3-(4-(5-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)苯甲酸乙基酯(298)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物298。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.88(s，1H)，8.38(d，1H，J＝2Hz)，8.13(s，1H)，7.84(d，1H，J＝9，2Hz)，7.81(d，1H，J＝9Hz)，7.55(d，1H，J＝7.5Hz)，7.39(t，1H，J＝7.5Hz)，6.93(d，1H，J＝9Hz)，4.32(q，2H，J＝7Hz)，4.12(d，1H，J＝12Hz)，4.07(d，1H，J＝12Hz)，3.60(m，4H)，3.54(m，4H)，3.05(t，1H，J＝11.5Hz)，2.75(t，1H，J＝12Hz)，1.77(m，2H)，1.67(m，1H)，1.53(q，1H，J＝11.5Hz)，1.33(t，3H，J＝6.5Hz)，1.15(q，1H，J＝12Hz)，0.94(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：630.4。

实施例299

2-(4-(5-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)苯甲酸甲基酯(299)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物299。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，10.05(s，1H)，8.38(d，1H，J＝2.5Hz)，8.35(d，1H，J＝8.5Hz)，7.95(dd，1H，J＝8，1.5Hz)，7.84(dd，1H，J＝8.5，3Hz)，7.58(td，1H，J＝7，1.5Hz)，7.07(t，1H，J＝8Hz)，6.93(d，1H，J＝9.5Hz)，4.12(d，1H，J＝11.5Hz)，4.07(d，1H，J＝13.5Hz)，3.89(s，3H)，3.61(宽s，8H)，3.05(td，1H，J＝12，3Hz)，2.75(t，1H，J＝11Hz)，1.77(m，2H)，1.67(m，1H)，1.53(q，1H，J＝13Hz)，1.15(q，1H，J＝10Hz)，0.94(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：616.4。

实施例300

2-(4-(5-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)苯甲酸(300)

通过针对化合物146的通用程序制备化合物300。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H)，10.14(s，1H)，8.43(d，1H，J＝8.5Hz)，8.41(d，1H，J＝2.5Hz)，7.97(dd，1H，J＝8，1.5Hz)，7.94(d，1H，J＝7.5Hz)，7.55(t，1H，J＝9Hz)，7.04(t，2H，J＝7.5Hz)，4.13(d，1H，J＝13Hz)，4.07(d，1H，J＝12.5Hz)，3.64(s，8H)，3.06(t，1H，J＝10Hz)，2.75(t，1H，J＝11Hz)，1.77(m，2H)，1.66(m，1H)，1.53(q，1H，J＝12Hz)，1.15(q，1H，J＝9.5Hz)，0.94(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：602.3。

实施例301

3-(4-(5-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)苯甲酸(301)

通过针对化合物146的通用程序制备化合物301。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.87(s，1H)，8.43(s，1H)，8.12(s，1H)，8.01(宽s，1H)，7.78(d，1H，J＝7.5Hz)，7.53(d，1H，J＝7.5Hz)，7.37(t，1H，J＝8Hz)，7.15(宽s，1H)，4.12(d，1H，J＝12Hz)，4.09(d，1H，J＝13.5Hz)，3.64(s，8H)，3.06(t，1H，J＝11Hz)，2.76(t，1H，J＝12Hz)，1.78(m，2H)，1.68(m，1H)，1.54(q，1H，J＝12.5Hz)，1.15(q，1H，J＝11.5Hz)，0.94(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：602.3。

实施例302

4-(4-(5-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)苯甲酸(302)

通过针对化合物146的通用程序制备化合物302。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，9.01(s，1H)，8.42(s，1H)，7.98(宽s，1H)，7.84(d，2H，J＝8.5Hz)，7.63(d，2H，J＝8.5Hz)，7.11(宽s，1H)，4.13(d，1H，J＝12.5Hz)，4.08(d，1H，J＝12.5Hz)，3.63(m，8H)，3.06(t，1H，J＝10.5Hz)，2.76(t，1H，J＝12Hz)，1.77(m，2H)，1.67(m，1H)，1.53(q，1H，J＝12Hz)，1.15(q，1H，J＝12Hz)，0.94(d，3H，J＝7Hz)。MS(M+1)：602.3。

实施例303

N-(6-(1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基氨基)吡啶-3-基)-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(303)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物303。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.13(d，1H，J＝2.5Hz)，8.05(t，1H，J＝8.5Hz)，7.93(d，1H，J＝8.5Hz)，7.68(s，1H)，7.12(t，1H，J＝8Hz)，7.08(t，1H，J＝11Hz).7.00(t，1H，J＝7.5Hz)，6.68(d，1H，J＝3.5Hz)，6.47(d，1H，J＝9.5Hz)，4.78(宽s，1H)，4.10(m，4H)，3.90(宽s，1H)，3.17(t，2H，J＝8Hz)，3.05(t，1H，J＝9.5Hz)，2.72(t，1H，J＝11.5Hz)，2.17(d，2H，J＝11Hz)，1.50-1.87(m，6H)，1.18(q，1H，J＝13Hz)，1.00(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：590.3。

实施例304

(S)-N-(6-(1-(2-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(304)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物304。

1:1旋转异构体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.20(d，1/2H，J＝3Hz)，8.12(d，1/2H，J＝2.5Hz)，7.88(宽s，1/2H)，7.85(dd，1/2H，J＝2.5，9Hz)，7.82(dd，1/2H，J＝2.5，9Hz)，7.72(s，1/2H)，7.42(m，2H)，7.35(t，2H，J＝7.5Hz)，7.23(m，5H)，7.13(t，1/2H，J＝7.5Hz)，7.10(t，1/2H，J＝9Hz)，6.50(d，1/2H，J＝9Hz)，6.43(d，1/2H，J＝8.5Hz)，4.88(d，1/2H，J＝5Hz)，4.70(d，1/2H，J＝7.5Hz)，4.43(m，2H)，4.03(dd，1/2H，J＝6.5，12.5Hz)，3.85(m，1/2H)，3.75(m，1H)，3.70(t，1H，J＝6.5Hz)，3.67(t，1H，J＝6.5Hz)，3.62(dd，1/2H，J＝4.5，13Hz)，3.55(m，1/2H)，3.45(m，1/2H)，3.27(dd，1/2H，J＝4.5，11Hz)，3.20(t，1H，J＝11Hz)，2.78(tm，1H，J＝11.5Hz)，2.35(m，1/2H)，2.28(m，1/2H)，2.00(d，2H，J＝11.5Hz)，1.82(m，2H)。MS(M+1)：623.3。

实施例305

(R)-N-(6-(1-(2-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(305)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物305。

1:1旋转异构体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.20(d，1/2H，J＝2.5Hz)，8.12(d，1/2H，J＝2.5Hz)，7.90(宽s，1/2H)，7.85(dd，1/2H，J＝2.5，9Hz)，7.82(dd，1/2H，J＝3，8.5Hz)，7.73(s，1/2H)，7.43(m，2H)，7.35(t，2H，J＝8Hz)，7.25(m，5H)，7.13(t，1/2H，J＝9.5Hz)，7.10(t，1/2H，J＝9.5Hz)，6.52(d，1/2H，J＝8.5Hz)，6.45(d，1/2H，J＝9Hz)，4.95(d，1/2H，J＝5Hz)，4.75(d，1/2H，J＝7.5Hz)，4.43(m，2H)，4.02(dd，1/2H，J＝6.5，12.5Hz)，3.85(m，1/2H)，3.77(m，1H)，3.70(t，1H，J＝6.5Hz)，3.68(t，1H，J＝6.5Hz)，3.62(dd，1/2H，J＝4.5，12.5Hz)，3.55(m，1/2H)，3.45(m，1/2H)，3.27(dd，1/2H，J＝5，11.5Hz)，3.20(t，1H，J＝13Hz)，2.78(tm，1H，J＝12Hz)，2.37(m，1/2H)，2.28(m，1/2H)，2.00(d，2H，J＝12.5Hz)，1.83(m，2H)。MS(M+1)：623.3。

实施例306

N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(306)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物306。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.20(d，1H，J＝3Hz)，8.07(t，1H，J＝8.5Hz)，8.03(d，1H，J＝9Hz)，7.72(s，1H)，7.13(t，1H，J＝7.5Hz)，7.08(t，1H，J＝9.5Hz)，7.00(m，1H)，6.68(d，1H，J＝9Hz)，6.67(m，1H)，4.03(d，2H，J＝11.5Hz)，3.95(m，1H)，3.68(m，4H)，3.66(m，4H)，3.55(t，2H，J＝11.5Hz)，2.10(d，2H，J＝11Hz)，1.60(m，2H)。MS(M+1)：578.3。

实施例307

2-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(307)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物307。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.53(宽s，1H)，8.42(s，1H)，8.37(s，1H)，7.85(d，1H，J＝9.5Hz)，7.45(m，1H)，7.33(m，4H)，7.20(m，1H)，7.13(m，2H)，6.92(d，1H，J＝9Hz)，4.28(宽s，1H)，3.60(m，2H)，3.55(m，4H)，3.53(m，4H)，2.83(宽s，1H)，2.60(宽s，1H)，2.45(m，2H)，2.25(宽s，1H)，1.72(宽s，1H)。MS(M+1)：653.4。

实施例308

2-(1-苄基哌啶-4-基氨基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(308)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物308。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，9.50(宽s，1H)，8.55(宽s，1H)，8.42(s，1H)，8.37(s，1H)，7.85(d，1H，J＝9Hz)，7.45(m，5H)，7.20(m，1H)，7.13(m，2H)，6.92(d，1H，J＝9Hz)，4.30(宽s，1H)，3.80(宽s，1H)，3.52(m，4H)，3.56(m，4H)，3.45(m，3H)，3.10(宽s，2H)，2.08(m，3H)，1.72(宽s，1H)。MS(M+1)：667.4。

实施例309

(S)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(309)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物309。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.22(d，1H，J＝2.5Hz)，8.13(t，1H，J＝8.5Hz)，8.03(m，1H)，7.63(s，1H)，7.37(t，2H，J＝7.5Hz)，7.25(m，3H)，7.13(t，1H，J＝7.5Hz)，7.10(m，1H)，7.00(m，1H)，6.63(m，2H)，4.50(m，1H)，4.40(d，2H，J＝13Hz)，4.08(d，2H，J＝9Hz)，3.88(d，1H，J＝13Hz)，3.53(dd，1H，J＝4，13Hz)，3.33(m，2H)，3.23(t，2H，J＝10.5Hz)，2.03(d，2H，J＝13.5Hz)，1.85(q，2H，J＝13Hz)，1.25(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：652.4。

实施例310

(R)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(310)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物310。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.22(d，1H，J＝2.5Hz)，8.12(t，1H，J＝8Hz)，8.02(m，1H)，7.64(s，1H)，7.37(t，2H，J＝7.5Hz)，7.25(m，3H)，7.13(t，1H，J＝7.5Hz)，7.09(m，1H)，7.00(m，1H)，6.63(m，2H)，4.50(m，1H)，4.40(d，2H，J＝13Hz)，4.08(d，2H，J＝9Hz)，3.88(d，1H，J＝12.5Hz)，3.55(dd，1H，J＝3.5，13.5Hz)，3.34(m，2H)，3.23(t，2H，J＝13Hz)，2.03(d，2H，J＝12Hz)，1.85(q，2H，J＝12.5Hz)，1.25(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：652.4。

实施例311

2-(4-苯基哌啶-1-基)-N-(4-(2-(邻-甲苯基氨基甲酰基)噻唑-4-基)苯基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(311)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物311。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，10.28(s，1H)，8.47(s，1H)，8.17(d，2H，J＝8.5Hz)，7.85(d，2H，J＝9Hz)，7.50(d，1H，J＝8Hz)，7.32(m，5H)，7.27(t，1H，J＝7.5Hz)，7.22(m，2H)，4.38(d，2H，J＝11.5Hz)，3.24(t，2H，J＝12Hz)，2.83(t，1H，J＝12.5Hz)，2.31(s，3H)，1.90(d，2H，J＝12Hz)，1.75(q，2H，J＝13Hz)。MS(M+1)：632.3。

实施例312

2-(4-苯基哌啶-1-基)-N-(3′-(邻-甲苯基氨基甲酰基)联苯基-4-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(312)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物312。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.28(s，1H)，10.04(s，1H)，8.30(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8Hz)，7.92(d，1H，J＝8Hz)，7.86(d，2H，J＝7Hz)，7.82(d，2H，J＝8.5Hz)，7.62(t，1H，J＝7.5Hz)，7.32(m，6H)，7.22(m，3H)，4.38(d，2H，J＝11.5Hz)，3.23(t，2H，J＝12.5Hz)，2.83(t，1H，J＝12Hz)，2.27(s，3H)，1.90(d，2H，J＝11Hz)，1.75(q，2H，J＝12.5Hz)。MS(M+1)：625.3。

实施例313

2-(4-苯基哌啶-1-基)-N-(4-(4-(邻-甲苯基氨基甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(313)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物313。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.04(s，1H)，9.95(s，1H)，8.12(d，2H，J＝7.5Hz)，8.07(d，2H，J＝8.5Hz)，7.94(s，1H)，7.32(m，6H)，7.23(m，2H)，7.18(t，1H，J＝7Hz)，4.50(d，2H，J＝12.5Hz)，3.23(t，2H，J＝13Hz)，2.84(t，1H，J＝12Hz)，2.25(s，3H)，1.90(d，2H，J＝11.5Hz)，1.75(q，2H，J＝12Hz)。MS(M+1)：632.3。

实施例314

N-(6-((R)-4-(2-氟苯基氨基甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(314)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物314。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.37(m，2H)，7.82(d，1H，J＝9Hz)，7.43(m，1H)，7.20(m，1H)，7.13(m，2H)，6.85(d，1H，J＝9.5Hz)，4.50(宽s，1H)，4.13(t，2H，J＝12Hz)，4.07(d，1H，J＝12.5Hz)，4.01(t，2H，J＝12Hz)，3.22(d，1H，J＝10Hz)，3.07(m，3H)，2.73(m，1H)，1.77(m，2H)，1.67(m，1H)，1.52(q，1H，J＝11.5Hz)，1.15(q，1H，J＝11Hz)，1.08(d，3H，J＝6.5Hz)，0.93(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：590.3。

实施例315

N-(6-((S)-4-(2-氟苯基氨基甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(315)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物315。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.36(d，2H，J＝8Hz)，7.81(d，1H，J＝9Hz)，7.43(m，1H)，7.20(m，1H)，7.13(m，2H)，6.85(d，1H，J＝8.5Hz)，4.50(宽s，1H)，4.14(t，2H，J＝12Hz)，4.07(d，1H，J＝14Hz)，4.01(t，2H，J＝12Hz)，3.22(d，1H，J＝10.5Hz)，3.05(m，3H)，2.73(t，1H，J＝5.5Hz)，1.77(m，2H)，1.67(m，1H)，1.53(m，1H)，1.17(m，1H)，1.08(d，3H，J＝6.5Hz)，0.93(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：590.3。

实施例316

N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(甲基(苯乙基)氨基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(316)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物316。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.19(d，1H，J＝2.5Hz)，8.11(t，1H，J＝8Hz)，8.05(d，1H，J＝2.5Hz)，8.04(s，1H)，7.33(d，1H，J＝7.5Hz)，7.30(d，1H，J＝9.5Hz)，7.23(m，3H)，7.14(t，1H，J＝8Hz)，7.09(m，1H)，7.00(m，1H)，6.70(d，1H，J＝9Hz)，6.66(d，1H，J＝3.5Hz)，3.78(t，2H，J＝6.5Hz)，3.68(m，8H)，3.16(s，3H)，2.99(t，2H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：612.3。

实施例317

N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(甲基((1-苯基环丙基)甲基)氨基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(317)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物317。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，8.42(s，1H)，8.37(s，1H)，7.82(d，1H，J＝9.5Hz)，7.45(m，1H)，7.39(d，2H，J＝7.5Hz)，7.19(t，3H，J＝7.5Hz)，7.13(m，3H)，6.94(d，1H，J＝9Hz)，3.83(s，2H)，3.57(m，4H)，3.55(m，4H)，3.06(s，3H)，0.97(s，2H)，0.88(s，2H)。MS(M+1)：638.4。

实施例318

2-(4-苯基哌啶-1-基)-N-(6-(4-(邻-甲苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(318)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物318。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，8.38(s，1H)，8.15(s，1H)，7.85(d，1H，J＝7.5Hz)，7.31(m，4H)，7.21(m，1H)，7.19(t，2H，J＝9Hz)，7.13(t，1H，J＝7.5Hz)，7.05(t，1H，J＝7.5Hz)，6.93(d，1H，J＝9.5Hz)，4.35(d，2H，J＝12.5Hz)，3.56(m，4H)，3.54(m，4H)，3.22(t，2H，J＝12.5Hz)，2.82(t，1H，J＝11.5Hz)，2.18(s，3H)，1.90(d，2H，J＝11.5Hz)，1.75(q，2H，J＝12.5Hz)。MS(M+1)：634.3。

实施例319

N-(6-(4-(2，4-二氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(319)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物319。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，8.42(s，1H)，8.38(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8Hz)，7.41(q，1H，J＝6Hz)，7.31(m，4H)，7.24(m，2H)，7.02(t，1H，J＝7.5Hz)，6.93(d，1H，J＝9Hz)，4.35(d，2H，J＝13.5Hz)，3.55(m，4H)，3.53(m，4H)，3.22(t，2H，J＝12.5Hz)，2.82(t，1H，J＝12Hz)，1.89(d，2H，J＝12Hz)，1.75(q，2H，J＝12.5Hz)。MS(M+1)：656.4。

实施例320

N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(320)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物320。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，8.41(s，1H)，7.97(s，1H)，7.45(m，1H)7.31(m，4H)，7.21(m，2H)，7.12(m，2H)，6.85(s，1H)，4.35(d，2H，J＝12Hz)，3.56(m，8H)，3.21(t，2H，J＝12Hz)，2.81(t，1H，J＝11.5Hz)，2.17(s，3H)，1.88(d，2H，J＝11Hz)，1.75(q，2H，J＝12.5Hz)。MS(M+1)：652.4。

实施例321

N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基吡啶-3-基)-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(321)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物321。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.31(s，1H)，8.12(t，1H，J＝8.5Hz)，7.38(s，1H)，7.13(t，1H，J＝8Hz)，7.09(m，1H)，7.00(t，1H，J＝7Hz)，6.65(d，1H，J＝3.5Hz)，6.55(s，1H)，4.12(t，2H，J＝13.5Hz)，3.69(s，8H)，3.05(td，1H，J＝13，3.5Hz)，2.72(t，1H，J＝11Hz)，1.90(d，1H，J＝13Hz)，1.82(d，1H，J＝13.5Hz)，1.75(m，1H)，1.63(m，1H)，1.18(q，1H，J＝11Hz)，0.99(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：590.3。

实施例322

N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(322)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物322。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.15(d，1H，J＝3Hz)，8.11(m，2H)，7.76(s，1H)，7.36(t，2H，J＝8Hz)，7.28(m，1H)7.24(d，2H，J＝8.5Hz)，7.13(t，1H，J＝8Hz)，7.09(tm，1H，J＝11Hz)，7.00(m，1H)，6.68(d，1H，J＝3.5Hz)，4.40(d，2H，J＝13Hz)，3.68(m，4H)，3.23(t，2H，J＝13Hz)，3.21(m，4H)，2.80(m，1H)，2.34(s，3H)，2.03(d，2H，J＝13Hz)，1.85(qd，2H，J＝13，4Hz)。MS(M+1)：652.4。

实施例323

N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(323)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物323。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.12(t，1H，J＝8Hz)，7.95(d，1H，J＝9Hz)，7.46(s，1H)，7.36(d，2H，J＝7.5Hz)，7.28(d，1H，J＝7Hz)7.25(d，2H，J＝8.5Hz)，7.13(t，1H，J＝8Hz)，7.09(tm，1H，J＝11.5Hz)，7.00(m，1H)，6.66(s，1H)，6.54(d，1H，J＝9Hz)，4.37(d，2H，J＝13Hz)，3.68(s，8H)，3.23(t，2H，J＝13Hz)，2.80(m，1H)，2.44(s，3H)，2.02(d，2H，J＝13Hz)，1.85(qd，2H，J＝12.5，3.5Hz)。MS(M+1)：652.4。

实施例324

N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(324)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物324。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，8.41(s，1H)，8.39(s，1H)，7.85(d，1H，J＝9Hz)，7.54(d，2H，J＝8Hz)，7.45(m，1H)，7.35(t，2H，J＝7.5Hz)，7.24(t，1H，J＝7Hz)，7.20(m，1H)，7.12(m，2H)，6.93(d，1H，J＝9.5Hz)，4.17(d，2H，J＝10Hz)，3.54(m，9H)，3.10(m，1H)，2.07(td，2H，J＝13，4.5Hz)，1.72(d，2H，J＝12.5Hz)。MS(M+1)：654.4。

实施例325

N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(325)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物325。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，8.41(s，1H)，8.38(s，1H)，7.85(d，1H，J＝9Hz)，7.50(d，2H，J＝8Hz)，7.45(m，1H)，7.42(t，2H，J＝7.5Hz)，7.35(t，1H，J＝7Hz)，7.20(m，1H)，7.13(m，2H)，6.94(d，1H，J＝9Hz)，4.30(d，2H，J＝14.5Hz)，3.56(m，4H)，3.54(m，4H)，3.45(t，2H，J＝12.5Hz)，2.32(m，1H)，2.24(m，1H)，2.04(t，2H，J＝10Hz)。MS(M+1)：656.4。

实施例326

N-(6-(4-(苄基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(326)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物326。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，8.37(d，1H，J＝2.5Hz)，7.84(dd，1H，J＝9.5，2.5Hz)，7.31(m，8H)7.21(m，3H)，6.91(d，1H，J＝9Hz)，4.35(d，2H，J＝13Hz)，4.27(d，2H，J＝6Hz)，3.46(s，8H)，3.22(t，2H，J＝12.5Hz)，2.81(t，1H，J＝12Hz)，1.89(d，2H，J＝11Hz)，1.75(qd，2H，J＝12.5，4Hz)。MS(M+1)：634.3。

实施例327

N-(2-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(327)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物327。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，8.62(s，2H)，8.43(s，1H)，7.45(m，1H)，7.31(m，4H)7.22(m，2H)，7.13(m，2H)，4.35(d，2H，J＝13Hz)，3.78(m，4H)，3.55(m，4H)，3.23(t，2H，J＝11.5Hz)，2.82(t，1H，J＝12Hz)，1.90(d，2H，J＝12.5Hz)，1.75(qd，2H，J＝12.5，4Hz)。MS(M+1)：639.2。

实施例328

3-(4′-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)联苯基-4-基甲酰基)丙酸(328)

通过针对化合物146的通用程序制备化合物328。¹H NMR(500MHz，CD₃0D)δ7.87(m，2H)，7.73(m，4H)，4.19(m，2H)，3.64(m，2H)，3.08(m，1H)，2.75(m，1H)，2.65(m，2H)，1.79(m，4H)，1.00(m，3H)。MS(M+1)：545。

实施例329

2-(4′-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)联苯基-4-基)乙酸乙酯(329)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物329。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.69(m，3H)，7.55(m，3H)，7.34(m，4H)，7.23(m，4H)，4.38(m，2H)，4.16(m，2H)，3.65(s，2H)，3.22(m，2H)，2.78(m，1H)，2.01(m，2H)，1.85(m，2H)，1.56(s，2H)，1.27(m，3H)。MS(M+1)：578

实施例330

N-(4′-(2-氧代-2-(邻-甲苯基氨基)乙基)联苯基-4-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(330)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物330。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.53(s，1H)，7.79(m，2H)，7.67(m，4H)，7.46(m，2H)，7.38(m，1H)，7.31(m，3H)，7.22(m，2H)，7.15(m，1H)，7.08(m，1H)，4.36(m，2H)，3.72(s，2H)，3.23(m，2H)，2.82(m，1H)，2.19(s，3H)，1.89(m，2H)，1.77(m，2H)。MS(M+1)：639

实施例331

2-(4′-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)联苯基-4-基)乙酸(331)

通过针对化合物146的通用程序制备化合物331。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.36(s，1H)，10.23(s，1H)，7.79(m，2H)，7.70(m，4H)，7.62(m，5H)，7.31(m，1H)，4.36(m，2H)，3.61(s，2H)，3.23(m，2H)，2.82(m，1H)，1.89(m，2H)，1.76(m，2H)MS(M+1)：550

实施例332

2-(4-苯基哌啶-1-基)-N-(6-(4-(邻-甲苯基氨基甲酰基)苯基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(332)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物332。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.71(m，1H)，8.47(m，1H)，8.13(m，2H)，7.98(m，4H)，7.81(m，1H)，7.76(m，1H)，7.35(m，1H)，7.28(m，7H)，7.15(m，1H)，4.40(m，2H)，4.30(m，1H)，3.25(m，2H)，3.15(m，1H)，2.81(m，2H)，2.38(s，3H)，2.02(m，3H)，1.85(m，3H)，1.63(m，3H)。MS(M+1)：636。

实施例333

2-(3-甲基哌啶-1-基)-N-(6-(4-(邻-甲苯基氨基甲酰基)苯基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(333)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物333。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，9.99(s，1H)，，8.99(s，1H)，8.24(m，3H)，8.10(m，3H)，7.29(m，4H)，4.14(m，2H)，3.09(m，1H)，2.78(m，1H)，2.26(s，3H)，1.81(m，3H)，1.56(m，1H)。MS(M+1)：564。

实施例334 2-(氮杂环庚烷(azepan)-1-基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(334)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物334。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.01(s，1H)，8.42-8.36(m，2H)，7.83(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.22-7.12(m，3H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，3.67(t，J＝6.0Hz，4H)，3.57-3.53(m，8H)，1.78-1.72(m，4H)，1.58-1.54(m，4H)；MS(ESI)[M+1]⁺576。

实施例335

2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)-哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(335)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物335。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.24(d，J＝2.5Hz，1H)，8.09(dt，J＝1.0，8.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝1.0，9.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.29-7.19(m，4H)，7.13-6.98(m，3H)，6.69-6.65(m，2H)，4.82(s，2H)，3.93(t，J＝6.0Hz，2H)，3.69-3.65(m，8H)，3.02(t，J＝6.0Hz，2H)；MS(ESI)[M+1]⁺610。

实施例336 2-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)-哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(336)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物336。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.23(d，J＝2.5Hz，1H)，8.11(dt，J＝1.5，8.0Hz，1H)，8.04(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.14-6.98(m，7H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，6.65(d，J＝4.0Hz，1H)，3.88-3.86(m，4H)，3.71-3.66(m，8H)，3.23-3.21(m，4H)；MS(ESI)[M+1]⁺657。

实施例337 N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(337)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物337。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.06(s，1H)，8.42(s，1H)，8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.22-7.12(m，3H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，3.63-3.53(m，12H)，1.51-1.40(m，14H)；MS(ESI)[M+1]⁺630。

实施例338 N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-苯基氮杂环庚烷-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺(338)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物338。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.02(s，1H)，8.41(s，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，7.47-743(m，1H)，7.30-7.12(m，8H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，4.00-3.97(m，1H)，3.85-3.82(m，1H)，3.74-3.61(m，2H)，3.57-3.53(m，8H)，2.76-2.71(m，1H)，2.05-1.68(m，6H)；MS(ESI)[M+1]⁺652。

实施例339

N-(6-(4-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-吗啉代-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺(339)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物339。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.11(s，1H)，8.42(s，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.22-7.12(m，3H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，3.74-3.73(m，4H)，3.64-3.62(m，4H)，3.57-3.53(m，8H)；MS(ESI)[M+1]⁺564。

实施例340

顺式-4-[[4-[5-[[[2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基]氨基]-2-吡啶基]-1-哌嗪基]羰基]环己烷羧酸(340)

化合物4HCl盐(50毫克，0.1毫摩尔)与顺式-己烷二羧酸(35毫克)，二异丙基乙胺(0.1毫升)，和HATU(60mg)在1毫升的干燥DMF中混合。在室温搅拌该混合物4小时，用2毫升的DMF稀释，然后进行Gilson HPLC纯化以得到18毫克的产物340。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，8.38(s，1H)，7.88(d，1H，J＝8.2Hz)，6.98(d，1H，J＝8.5Hz)，4.10(m，2H)，3.54(m，6H)，3.06(m，1H)，2.76(m，2H)，2.54(m，1H)，2.00(m，2H)，1.72(m，3H)，1.53(m，6H)，1.20(m，3H)，0.93(d，3H，J＝6.6Hz)，0.85(m，1H)。MS(M+1)：593.3。

实施例341

反式-4-[[4-[5-[[[2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-

唑基]羰基]氨基]-2-吡啶基]-1-哌嗪基]羰基]环己烷羧酸(341)

通过针对化合物340的通用程序制备化合物341。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，8.38(s，1H)，7.89(d，1H，J＝9.1Hz)，6.99(d，1H，J＝8.5Hz)，4.10(m，2H)，3.55(m，6H)，3.06(m，1H)，2.71(m，2H)，1.96(m，3H)，1.75(m，4H)，1.53(m，5H)，1.42(m，2H)，1.20(m，2H)，0.93(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(M+1)：593.3。

实施例342

4-[5-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸环戊基酯(342)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物342。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.40(s，1H)，8.05(d，1H，J＝7.5Hz)，7.20(br s，1H)，5.00(br s，1H)，3.55(m，8H)，3.50(m，4H)，2.00(br s，4H)，1.80(m，2H)，1.60(m，6H)。MS(M+1)：523。

实施例343

4-(5-(2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸异丙基酯(343)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物343。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.35(d，1H，J＝2.6Hz)，7.83(dd，1H，J＝9.2，2.6Hz)，6.88(d，1H，J＝9.2Hz)，4.80(m，1H)，3.61(br s，4H)，3.46(s，8H)，1.61(br s，6H)，1.20(d，6H，J＝6.2Hz).LCMS(ESI)Rt＝3.21min，[M+1]⁺511.3。

实施例344-346

4-(5-(2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸环戊基酯(344)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物344。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，8.35(d，1H，J＝2.9Hz)，7.83(dd，1H，J＝9.2，2.6Hz)，6.88(d，1H，J＝9.2Hz)，5.00(m，1H)，3.61(br s，4H)，3.45(br s，8H)，1，79(m，2H)，1.66-1.54(m，12H).LCMS(ESI)Rt＝3.53min，[M+1]⁺537.3。

备选地，通过用于如下所述的氨基甲酸酯组合库合成的方法制备化合物344。

使用具有24个筒柱容量的摇动器，运行以下反应。向各筒柱添加1毫升的在DCE中的中间体哌嗪溶液(对于各筒柱10.0毫克)，33.1毫克的二异丙基乙胺树脂(5当量，以3.56mmol/g)和47.1μL的氯甲酸酯(对于氯甲酸酯在DCE中1M溶液；2当量)。塞住筒柱和摇动过夜。然后，向各筒柱添加31.7毫克的三羟甲基氨基甲烷树脂(6当量，以4.46mmol/g)，48.4毫克的ICN树脂(3当量，以1.46mmol/g)，和额外的500μL的DCE。再塞住筒柱且摇动过夜。筒柱过滤入预称重的小瓶，和用乙腈(6 x500μl)洗涤树脂。在浓缩该滤液时，获得下列的氨基甲酸酯作为产物。

实施例347

4-[5-(2-(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸环戊基酯(347)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物347。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.5Hz)，7.85(d，1H，J＝8.5Hz)，7.20(m，2H)，7.05(t，1H，J＝7.5Hz)，6.90(d，1H，J＝9.5Hz)，5.00(m，1H)，4.10(m，2H)，3.45(br s，8H)，2.85(m，2H)，2.00(t，2H，J＝6Hz)，1.85(m，2H)，1.65(m，4H)，1.55(m，2H)。MS(M+1)：585。

实施例348

4-[5-(2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸环戊基酯(348)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物348。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，7.85(t，2H，J＝12Hz)，7.30(m，2H)，7.05(t，1H，J＝7Hz)，6.90(t，1H，J＝9Hz)，5.00(br s，1H)，4.30(t，2H，J＝8.5Hz)，3.45(m，8H)，3.30(t，2H，J＝8.5Hz)，1.80(m，2H)，1.65(m，4H)，1.55(m，2H)。MS(M+1)：571。

实施例349

4-[5-(2-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸环戊基酯(349)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物349。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，7.85(dd，1H，J＝2.5，9Hz)，7.25(m，4H)，6.90(d，1H，J＝9Hz)，5.00(m，1H)，4.80(s，2H)，3.90(t，2H，J＝6Hz)，3.45(br s，8H)，3.00(t，2H，J＝6Hz)，1.80(m，2H)，1.65(m，4H)，1.55(m，2H)。MS(M+1)：585。

实施例350

4-[5-(2-(3-三氟甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸环戊基酯(350)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物350。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.45(s，1H)，8.10(d，1H，J＝10Hz)，7.25(d，1H，J＝8Hz)，5.00(s，1H)，4.30(d，1H，J＝13Hz)，4.20(d，1H，J＝13Hz)，3.65(m，4H)，3.50(m，4H)，3.25(t，1H，J＝13Hz)，3.15(t，1H，J＝12.5Hz)，2.75(m，1H)，2.00(d，1H，J＝11Hz)，1.80(m，3H)，1.60(m，8H)。MS(M+1)：605。

实施例351

4-[5-(2-(3-氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸环戊基酯(351)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物351。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，8.45(s，1H)，8.10(m，1H)，7.20(m，1H)，5.00(br s，1H)，4.95(s，1/2H)，4.85(s，1/2H)，4.10(m，1H)，3.95(d，1H，J＝12.5Hz)，3.70(d，1H，J＝13.5Hz)，3.60(m，4H)，3.50(m，4H)，3.40(m，1H)，1.95(m，2H)，1.80(m，3H)，1.60(m，7H)。MS(M+1)：555。

实施例352

4-[5-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸环戊基酯(352)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物352。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.40(s，1H)，8.05(d，1H，J＝10Hz)，7.20(d，1H，J＝8.5Hz)，5.00(br s，1H)，3.90(d，1H，J＝9.5Hz)，3.75(d，1H，J＝13.5Hz)，3.65(m，1H)，3.60(m，4H)，3.50(m，4H)，3.35(m，1H)，3.20(m，1H)，1.80(m，4H)，1.65(m，4H)，1.50(m，4H)。MS(M+1)：553。

实施例353

4-[5-(2-(3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸环戊基酯(353)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物353。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，8.45(s，1H)，8.10(d，1H，J＝8.5Hz)，7.25(br s，1H)，5.00(br s，1H)，3.75(d，1H，J＝13Hz)，3.60(m，7H)，3.50(m，4H)，3.40(m，1H)，3.30(s，3H)，1.80(m，4H)，1.60(m，8H)。MS(M+1)：567。

实施例354

4-[5-(2-(3-甲基吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸环戊基酯(354)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物354。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，8.45(s，1H)，8.15(d，1H，J＝7.5Hz)，7.25(br s，1H)，5.00(br s，1H)，3.80(t，1H，J＝7.5Hz)，3.70(m，1H)，3.65(m，5H)，3.50(m，5H)，3.10(t，1H，J＝8.5Hz)，2.40(m，1H)，2.10(m，1H)，1.80(m，2H)，1.60(m，7H)，1.10(d，3H，J＝6.5Hz)。MS(M+1)：537。

实施例355

4-[5-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸环戊基酯(355)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物355。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.45(s，1H)，8.10(d，1H，J＝8Hz)，7.25(d，1H，J＝8.5Hz)，5.00(br s，1H)，4.10(s，1H)，3.65(t，2H，J＝10.5Hz)，3.60(m，5H)，3.50(m，5H)，3.25(s，3H)，2.10(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(m，4H)，1.55(m，2H)。MS(M+1)：553。

实施例356

4-[5-(2-(二乙基氨基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸环戊基酯(356)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物356。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，8.40(s，1H)，8.00(d，1H，J＝9.5Hz)，7.15(d，1H，J＝7.5Hz)，5.00(br s，1H)，3.55(m，8H)，3.50(m，4H)，1.80(m，2H)，1.65(m，4H)，1.55(m，2H)，1.20(t，6H，J＝7Hz)。MS(M+1)：525。

实施例357 4-(5-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)

唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸环戊基酯(357)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物357。¹H NMR(500MHz，CD₃OD-d4)δ8.44(d，1H，J＝2.8Hz)，7.94(dd，1H，J＝9.1，2.9Hz)，6.92(d，1H，J＝9.1Hz)，5.12(m，1H)，4.13(t，2H，J＝7.1Hz)，3.62-3.50(m，10H)，2.74(t，2H，J＝8.2Hz)，2.29(m，2H)，1.94-1.84(m，2H)，1.80-1.72(m，4H)，1.70-1.60(m，2H)；LCMS(ESI)Rt＝3.2min，[M+1]⁺537.3。

实施例358 4-[5-[[2-(1-哌啶基)-4-(三氟甲基)-5-噻唑基]羰基氨基]-2-吡啶基]-1-哌嗪甲酸环戊基酯(358)

通过针对化合物111的通用程序制备化合物358。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.21(d，1H，J＝2.5Hz)，7.91-7.89(m，1H)，7.61(m，1H)，6.68(d，1H，J＝9.0Hz)，5.18-5.15(m，1H)，3.59-3.52(m，12H)，1.78-1.72(m，10H)，1.92-1.85(m，2H)，1.66-1.60(m，2H)；LCMS(ESI)[M+1]⁺553.3。

实验

用于确定本发明化合物的DGAT抑制活性的有用实验被描述如下：

鉴定DGAT1抑制剂的体外实验采用在作为微粒体制备的Sf9昆虫细胞中表达的人DGAT1酶。通过添加合并的底物1，2-二油酰基-sn-甘油和[¹⁴C]-棕榈酰基-Co A引发该反应，且用测试化合物和微粒体膜在室温培养2小时。通过添加在具有1％Brij-35和1％3-胆酰胺丙基二甲基-铵基-1-丙烷磺酸盐的实验缓冲液中的0.5毫克麦胚凝集素珠粒来停止该实验。用TopSeal密封该板且培养18小时以允许放射性的三酸甘油酯产物接近该珠粒。在TopCount仪器上对板进行读数。

作为(测试化合物抑制减去非特异性结合)相对于(全部结合减去非特异性结合)的百分比计算出百分比抑制。通过利用以下公式将该数据曲线拟合为在GraphPad Prism中的S形的剂量-反应来确定IC₅₀值：

Y＝A+(B-A)/(1+10^((LogIC₅₀-X)))，

其中A和B分别是曲线的底部和顶部(最高的和最低的抑制)，且X是浓度的对数。

本发明的若干示例性化合物的IC₅₀值显示在下表中，其中A代表IC50＝1-10nM，B代表IC50＝11-100nM，和C代表IC50＝101-500nM。

表

本发明不被意图作为举例说明本发明一些方面的实施例中公开的具体实施方案和在本发明范围之内在功能上等价的任何实施方案所限制。实际上，本发明除了本文显示和说明的那些以外的各种改变对于本领域技术人员而言将是显而易见的并且是意图落入所附权利要求范围之内。

Claims

1.化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，该化合物由式I所表示：

其中：

各A独立地选自：C(R³)和N；

或备选地该部份：

Y独立地选自：C和N；

Z是键，N(R⁴)或O；

L是三个选项(i)、(ii)或(iii)中的任一个：

(i)其中W选自：烷基，烯基，炔基，

或

其中W选自：烷基，烯基，炔基，

或者，针对(ii)中的R¹²的所述杂环烷基可以与芳基稠合，其中所述芳基可以未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代，各取代基独立地选自：烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，卤代，-CN，-OR^c，-C(O)R^c，-C(O)OR^c，-C(O)N(R^c)(R^d)，-SF₅，-OSF₅，-Si(R^c)₃，-SR^c，-S(O)N(R^c)(R^d)，-CH(R^c)(R^d)，-S(O)₂N(R^c)(R^d)，-C(＝NOR^c)R^d，-P(O)(OR^c)(OR^d)，-N(R^c)(R^d)，-烷基-N(R^c)(R^d)，-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-R^c；-CH₂N(R^c)(R^d)，-N(R^c)S(O)R^d，-N(R^c)S(O)₂R^d，-CH₂-N(R^c)S(O)₂R^d，-N(R^c)S(O)₂N(R^d)(R^b)，-N(R^c)S(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)OR^d，-CH₂-N(R^c)C(O)OR^d，-S(O)R^c，-N₃，-NO₂和-S(O)₂R^c，其中各R^b，R^c和R^d独立地被选择；

又或者，针对(ii)中的R¹²的所述杂环烷基可以与芳基稠合，其中各所述杂环烷基和芳基可以未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代，各取代基独立地选自：烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤代，-CN，-OR^c，＝O，-C(O)R^c，-C(O)OR^c，-C(O)N(R^c)(R^d)，-SF₅，-OSF₅，-Si(R^c)₃，-SR^c，S(O)N(R^c)(R^d)，-CH(R^c)(R^d)，-S(O)₂N(R^c)(R^d)，-C(＝NOR^c)R^d，P(O)(OR^c)(OR^d)，-N(R^c)(R^d)，-烷基-N(R^c)(R^d)，-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-R^c；-CH₂N(R^c)(R^d)，-N(R^c)S(O)R^d，-N(R^c)S(O)₂R^d，-CH₂-N(R^c)S(O)₂R^d，-N(R^c)S(O)₂N(R^d)(R^b)，-N(R^c)S(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)OR^d，-CH₂-N(R^c)C(O)OR^d，-S(O)R^c，＝NOR^c，-N₃，-NO₂和-S(O)₂R^c，其中各R^b，R^c和R^d独立地被选择；

或

又或者，针对(iii)中的L的所述杂环烷基可以与芳基稠合，其中各所述杂环烷基和芳基可以未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代，各取代基独立地选自：烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤代，-CN，-OR^c，＝O，-C(O)R^c，-C(O)OR^c，-C(O)N(R^c)(R^d)，-SF₅，-OSF₅，-Si(R^c)₃，-SR^c，S(O)N(R^c)(R^d)，-CH(R^c)(R^d)，-S(O)₂N(R^c)(R^d)，-C(＝NOR^c)R^d，P(O)(OR^c)(OR^d)，-N(R^c)(R^d)，-烷基-N(R^c)(R^d)，-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-R^c；-CH₂N(R^c)(R^d)，-N(R^c)S(O)R^d，-N(R^c)S(O)₂R^d，-CH₂-N(R^c)S(O)₂R^d，-N(R^c)S(O)₂N(R^d)(R^b)，-N(R^c)S(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)OR^d，-CH₂-N(R^c)C(O)OR^d，-S(O)R^c，＝NOR^c，-N₃，-NO₂和-S(O)₂R^c，其中各R^b，R^c和R^d独立地被选择；

O-卤代烷基，S-卤代烷基，CN，NO₂，CF₃，环烷基，杂环基，卤代烷基，芳基，杂芳基，N-烷基，N-卤代烷基，和N-环烷基；烷基，烯基，炔基，环烷基烷基，环烯基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤代，-OR^c，-C(O)R^c，-C(O)OR^c，-C(O)N(R^c)(R^d)，-SF₅，-OSF₅，-Si(R^c)₃，-SR^c，-S(O)N(R^c)(R^d)，-CH(R^c)(R^d)，-S(O)₂N(R^c)(R^d)，-C(＝NOR^c)R^d，-P(O)(OR^c)(OR^d)，-N(R^c)(R^d)，-烷基-N(R^c)(R^d)，-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)R^d，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-R^c；-CH₂N(R^c)(R^d)，-N(R^c)S(O)R^d，-N(R^c)S(O)₂R^d，-CH₂-N(R^c)S(O)₂R^d，-N(R^c)S(O)₂N(R^d)(R^d)，-N(R^c)S(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-CH₂-N(R^c)C(O)N(R^d)(R^b)，-N(R^c)C(O)OR^d，-CH₂-N(R^c)C(O)OR^d，-S(O)R^c，＝NOR^c，-N₃，和-S(O)₂R^c；其中各R^b，R^c和R^d独立地被选择；

R^b是H，低级烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环烷基；

R^c是H，低级烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环烷基；

R^d是H，低级烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环烷基；

t是0，1，2或3。

2.化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下：