RU2011141792A - Пиримидинзамещенные пуриновые соединения в качестве ингибиторов киназы ( или киназ ) - Google Patents

Пиримидинзамещенные пуриновые соединения в качестве ингибиторов киназы ( или киназ ) Download PDF

Info

Publication number
RU2011141792A
RU2011141792A RU2011141792/04A RU2011141792A RU2011141792A RU 2011141792 A RU2011141792 A RU 2011141792A RU 2011141792/04 A RU2011141792/04 A RU 2011141792/04A RU 2011141792 A RU2011141792 A RU 2011141792A RU 2011141792 A RU2011141792 A RU 2011141792A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cancer
protein kinase
fragment
complex
kinase
Prior art date
Application number
RU2011141792/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2506264C2 (ru
Inventor
ДиЧжун ЧЭНЬ
Мередит Вильямс
Original Assignee
Вэрастэм, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вэрастэм, Инк. filed Critical Вэрастэм, Инк.
Publication of RU2011141792A publication Critical patent/RU2011141792A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2506264C2 publication Critical patent/RU2506264C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C12N9/1205—Phosphotransferases with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. protein kinases
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/01—Phosphotransferases with an alcohol group as acceptor (2.7.1)
    • C12Y207/01137—Phosphatidylinositol 3-kinase (2.7.1.137)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/11—Protein-serine/threonine kinases (2.7.11)
    • C12Y207/11001—Non-specific serine/threonine protein kinase (2.7.11.1), i.e. casein kinase or checkpoint kinase
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)

Abstract

1. Соединение формулы (I)или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.2. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый разбавитель, вспомогательное вещество или носитель.3. Способ ингибирования протеинкиназ, выбранных из группы, состоящей из серин/треонин-протеинкиназы или фрагмента, комплекса или функционального эквивалента серин/треонин-протеинкиназы, PI3 киназы или фрагмента, комплекса, или функционального эквивалента PI3 киназы, включающий воздействие на указанную протеинкиназу или фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент протеинкиназы и/или ее ко-фактор(ы) эффективным количеством соединения согласно п.1.4. Способ по п.3, в котором протеинкиназа представляет собой серин/треонин-протеинкиназу или фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент серин/треонин-протеинкиназы.5. Способ по п.4, в котором серин/треонин-протеинкиназа или фрагмент или комплекс серин/треонин-протеинкиназы представляет собой протеинкиназу mTOR, фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент mTOR.6. Способ по пп.4 и 5, в котором серин/треонин-протеинкиназа выбрана из группы, состоящей из протеинкиназы mTORC1 или фрагмента, комплекса или функционального эквивалента mTORC1, протеинкиназы mTORC2, фрагмента или комплекса или функционального эквивалента mTORC2.7. Способ по п.3, в котором протеинкиназа представляет собой киназу PI3 или фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент PI3.8. Способ по п.7, в котором киназа PI3 или фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент PI3 представляет собой PI3 класса 1 или фрагмент, комплекс или функциональный компонент PI3 класса 1.9. Способ лечения или предот

Claims (23)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000001
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
2. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый разбавитель, вспомогательное вещество или носитель.
3. Способ ингибирования протеинкиназ, выбранных из группы, состоящей из серин/треонин-протеинкиназы или фрагмента, комплекса или функционального эквивалента серин/треонин-протеинкиназы, PI3 киназы или фрагмента, комплекса, или функционального эквивалента PI3 киназы, включающий воздействие на указанную протеинкиназу или фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент протеинкиназы и/или ее ко-фактор(ы) эффективным количеством соединения согласно п.1.
4. Способ по п.3, в котором протеинкиназа представляет собой серин/треонин-протеинкиназу или фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент серин/треонин-протеинкиназы.
5. Способ по п.4, в котором серин/треонин-протеинкиназа или фрагмент или комплекс серин/треонин-протеинкиназы представляет собой протеинкиназу mTOR, фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент mTOR.
6. Способ по пп.4 и 5, в котором серин/треонин-протеинкиназа выбрана из группы, состоящей из протеинкиназы mTORC1 или фрагмента, комплекса или функционального эквивалента mTORC1, протеинкиназы mTORC2, фрагмента или комплекса или функционального эквивалента mTORC2.
7. Способ по п.3, в котором протеинкиназа представляет собой киназу PI3 или фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент PI3.
8. Способ по п.7, в котором киназа PI3 или фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент PI3 представляет собой PI3 класса 1 или фрагмент, комплекс или функциональный компонент PI3 класса 1.
9. Способ лечения или предотвращения у млекопитающего состояния, при котором ингибирование одной или нескольких киназ, выбранных из группы, состоящей из серин/треонин-протеинкиназы, фрагмента, комплекса или функционального эквивалента серин/треонин-протеинкиназы, киназы PI3 или фрагмента, комплекса или функционального эквивалента киназы PI3, предотвращает, подавляет или облегчает патологию и симптоматику указанного состояния, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
10. Способ по п.9, в котором протеинкиназа представляет собой серин/треонин-протеинкиназу или фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент серин/треонин-протеинкиназы.
11. Способ по п.10, в котором серин/треонин-протеинкиназа, фрагмент или комплекс серин/треонин-протеинкиназы представляет собой протеинкиназу mTOR или фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент протеинкиназы mTOR.
12. Способ по п.11, в котором серин/треонин-протеинкиназа выбрана из группы, состоящей из протеинкиназы mTORC1, фрагмента, комплекса или функционального эквивалента mTORC1 и протеинкиназы mTORC2, фрагмента, комплекса или функционального эквивалента mTORC2.
13. Способ по п.9, в котором протеинкиназа представляет собой киназу PI3 или фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент киназы PI3.
14. Способ по п.13 в котором киназа PI3 или фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент киназы PI3 представляет собой киназу PI3 класса 1 или фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент киназы PI3 класса 1.
15. Способ по любому из пп.9-14, в котором указанное состояние представляет собой рак.
16. Способ по п.15, в котором указанный рак выбран из группы, состоящей из рака крови, такого как миелопролиферативные нарушения (идиопатический миелофиброз, истинная полицитемия, эссенциальный тромбоцитоз, хронический миелоидный лейкоз), миелоидная метаплазия, миеломоноцитарный лейкоз, острый лимфотический лейкоз, острый эритробластический лейкоз, болезнь Ходжкина и не-Ходжкинская лимфома, острый Т-клеточный лейкоз, миелодипластические синдромы, заболевания плазматических клеток, волосато-клеточный лейкоз, саркома Капоши, лимфома; гинекологических видов рака, таких как карцинома груди, рак яичников, рак шейки матки, рак влагалища и половых губ, гиперплазия эндометрия; раковых заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как карцинома толстого кишечника и прямой кишки, полипы, рак печени, желудка, рак поджелудочной железы, рак желчного пузыря; рака мочевыводящих путей, такого как рак простаты, почек, мочевого пузыря, рак уретры, рак полового члена; рака кожи, такого как меланома; опухолей мозга, таких как глиобластома, нейробластома, астроцитома, олигодендроглиома, эпендиома, глиома ствола мозга, медуллобластома, менингиома; рака головы и шеи, такого как карцинома носоглотки, карцинома гортани; рака дыхательных путей, такого как карцинома легких (немелкоклеточный рак легкого и мелкоклеточный рак легкого), мезотелиома; заболеваний глаз, таких как ретинобластома; заболеваний опорно-двигательного аппарата, таких как остеосаркома, неоплазмии опорно-двигательного аппарата, плоскоклеточная карцинома и фиброма.
17. Способ по любому из пп.9-14, в котором нарушение представляет собой предраковое состояние или гиперплазию.
18. Способ по п.17, в котором указанное состояние выбрано из группы, состоящей из семейного аденоматозного полипоза, аденоматозного полипоза толстой кишки, миелоидной дисплазии, дисплазии эндометрия, атипической гиперплазии эндометрия, дисплазии шейки матки, интраэпителиальной неоплазии влагалища, доброкачественной гиперплазии простаты, папилломы гортани, старческого и солнечного кератоза, себорейного кератоза и кератоакантомы.
19. Способ по любому из пп.9-14, в котором указанное состояние представляет собой аутоиммунное или воспалительное заболевание или заболевание, поддерживаемое повышенной неоваскуляризацией.
20. Способ по п.19, в котором указанное состояние выбрано из группы, состоящей из следующих: острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, агаммаглобулиниемия, агранулоцитоз, аллергическая астма, аллергический энцефаломиелит, аллергический ринит, очаговая алопеция, старческая алопеция, преждевременное старение, анеритроплазия, анкилозирующий спондилит, синдром антифосфолипидных антител, аортрит, апластическая анемия, атипичный дерматит, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит, болезнь Бало, Базедова болезнь, болезнь Бехчета, бронхиальная астма, синдром Кастлмана, целиакия, болезнь Шагаса, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, синдром Чарг-Штрауса, синдром Когана, миокардит Коксаки, болезнь Крона, кожная эозинофилия, кожная Т-клеточная лимфома, полиформная дерматическая эритема, дерматомиозит, диабетическая ретинопатия, синдром Дресслера, эпителиальная дистрофия роговицы, экземный дерматит, эндометриоз, эозинофильный фасцит, эозинофильный гастроэнтерит, буллезный эпидермолиз, гестационный пемфигоид, синдром Эванса, фиброзирующий альвеолит, гестационный пемфигоид, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, болезнь "трансплантат против хозяина", болезнь Грейвза, синдром Гиллаин-Барре, болезнь Хашимото, гемолитический-уретический синдром, герпетический кератит, ихтиоз обыкновенный, идиопатическая интерстинальная пневмония, идиопатическия тромбоцитопеническая пупрура, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Кавасаки, кератит, кератоконъюктивит, синдром Ламберта-Итона, вульгарная лейкодерма, плоский лишай, лишайные уплотнения, болезнь Лайма, линеарные IgA-заболевания, дегенерация желтого пятна, мегалобластическая анемия, болезнь Меньера, язва Мурена, болезнь Муха-Габермана, рассеянный миозит, рассеянный склероз, злокачественная миастения, некрозирующий энтероколит, нейромиелит зрительного нерва, пемфигус глаз, опсоклонус-миоклонус синдром, тироидит Орда, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, синдром Парсонейджа-Тернера, пемфигус, периодонтит, пернициозная анемия, аллергия на пыльцу, аутоиммунный полигландулярный синдром, задний увеит, первичный биллиарный цирроз, проктит, псевдомембранный колит, псориаз, эмфизема легкого, пиодермия, синдром Рейтера, обратимые обструктивные заболевания дыхательных путей, ревматический полиартрит, ревматоидный артрит, саркоидоз, склерит, синдром Сезари, синдром Шегрена, системный бактериальный эндокардит, системная красная волчанка, синдром Такаясу, темпоральный артериит, синдром Толоса-Хунта, сахарный диабет первого типа, неспецифический язвенный колит, весенний катар глаз, витилиго, синдром Фогта-Койанаги-Харада и грануломатоз Вегнера.
21. Способ предотвращения или лечения пролиферативного состояния у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
22. Способ по п.21, в котором указанное состояние представляет собой рак.
23. Способ по п.22, в котором рак выбран из группы, состоящей из рака крови, такого как миелопролиферативные нарушения (идиопатический миелофиброз, истинная полицитемия, эссенциальный тромбоцитоз, хронический миелоидный лейкоз), миелоидная метаплазия, миеломоноцитарный лейкоз, острый лимфотический лейкоз, острый эритробластический лейкоз, болезнь Ходжкина и не-Ходжкинская лимфома, острый Т-клеточный лейкоз, миелодипластические синдромы, заболевания плазматических клеток, волосато-клеточный лейкоз, саркома Капоши, лимфома; гинекологических видов рака, таких как карцинома груди, рак яичников, рак шейки матки, рак влагалища и половых губ, гиперплазия эндометрия; раковых заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как карцинома толстого кишечника и прямой кишки, полипы, рак печени, желудка, рак поджелудочной железы, рак желчного пузыря; рака мочевыводящих путей, такого как рак простаты, почек, мочевого пузыря, рак уретры, рак полового члена; рака кожи, такого как меланома; опухолей мозга, таких как глиобластома, нейробластома, астроцитома, олигодендроглиома, эпендиома, глиома ствола мозга, медуллобластома, менингиома; рака головы и шеи, такого как карцинома носоглотки, карцинома гортани; рака дыхательных путей, такого как карцинома легких (немелкоклеточный рак легкого и мелкоклеточный рак легкого), мезотелиома; заболеваний глаз, таких как ретинобластома; заболеваний опорно-двигательного аппарата, таких как остеосаркома, неоплазмии опорно-двигательного аппарата, плоскоклеточная карцинома и фиброма.
RU2011141792/04A 2009-04-03 2009-04-03 Пиримидин-замещенные пуриновые соединения в качестве ингибиторов киназы (или киназ) RU2506264C2 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/SG2009/000124 WO2010114484A1 (en) 2009-04-03 2009-04-03 Pyrimidine substituted purine compounds as kinase (s) inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011141792A true RU2011141792A (ru) 2013-05-10
RU2506264C2 RU2506264C2 (ru) 2014-02-10

Family

ID=41136924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011141792/04A RU2506264C2 (ru) 2009-04-03 2009-04-03 Пиримидин-замещенные пуриновые соединения в качестве ингибиторов киназы (или киназ)

Country Status (13)

Country Link
US (4) US8754080B2 (ru)
EP (1) EP2414362B1 (ru)
JP (1) JP5465318B2 (ru)
CN (1) CN102428085B (ru)
BR (1) BRPI0925059A2 (ru)
CA (2) CA2757485C (ru)
DK (1) DK2414362T3 (ru)
ES (1) ES2500643T3 (ru)
HK (2) HK1168088A1 (ru)
MX (1) MX2011010332A (ru)
RU (1) RU2506264C2 (ru)
TW (1) TWI474822B (ru)
WO (1) WO2010114484A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2663999C2 (ru) * 2013-10-16 2018-08-14 Шанхай Инли Фармасьютикал Ко., Лтд Конденсированное гетероциклическое соединение, способ его получения, его фармацевтическая композиция и применения

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101701109B1 (ko) 2007-10-05 2017-02-13 베라스템, 인코포레이티드 피리미딘 치환된 퓨린 유도체
CA2721851A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Genentech, Inc. Purine pi3k inhibitor compounds and methods of use
US8513221B2 (en) * 2008-07-07 2013-08-20 Xcovery Holding, LLC PI3K isoform selective inhibitors
EP2414362B1 (en) 2009-04-03 2014-06-11 Verastem, Inc. Pyrimidine substituted purine compounds as kinase (s) inhibitors
TWI579274B (zh) * 2012-04-20 2017-04-21 龍馬躍公司 製備１－芳基－５－烷基吡唑化合物的改良方法
EP2914260A1 (en) * 2012-10-31 2015-09-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps)
EP3068435A1 (en) 2013-11-13 2016-09-21 Novartis AG Mtor inhibitors for enhancing the immune response
RU2714902C2 (ru) 2013-12-19 2020-02-20 Новартис Аг Химерные рецепторы антигена против мезотелина человека и их применение
EP3593812A3 (en) 2014-03-15 2020-05-27 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
KR20240042250A (ko) 2014-04-07 2024-04-01 노파르티스 아게 항-cd19 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료
US11542488B2 (en) 2014-07-21 2023-01-03 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
CN107109419B (zh) 2014-07-21 2020-12-22 诺华股份有限公司 使用cd33嵌合抗原受体治疗癌症
JP2017528433A (ja) 2014-07-21 2017-09-28 ノバルティス アーゲー 低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤とＣＡＲの組み合わせ
US20170209492A1 (en) 2014-07-31 2017-07-27 Novartis Ag Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
WO2016025880A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Novartis Ag Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor
SG11201700770PA (en) 2014-08-19 2017-03-30 Novartis Ag Anti-cd123 chimeric antigen receptor (car) for use in cancer treatment
US10577417B2 (en) 2014-09-17 2020-03-03 Novartis Ag Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
JP6815992B2 (ja) 2014-10-08 2021-01-20 ノバルティス アーゲー キメラ抗原受容体療法に対する治療応答性を予測するバイオマーカーおよびその使用
WO2016109426A1 (en) * 2014-12-29 2016-07-07 Verastem, Inc. Oral dosing regimen of a dual mtor and pi3 inhibitor
EP3280795B1 (en) 2015-04-07 2021-03-24 Novartis AG Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
US11896614B2 (en) 2015-04-17 2024-02-13 Novartis Ag Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
EP3286211A1 (en) 2015-04-23 2018-02-28 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
CA3031542A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 University Of Utah Research Foundation Cd229 car t cells and methods of use thereof
CN117866991A (zh) 2016-10-07 2024-04-12 诺华股份有限公司 用于治疗癌症的嵌合抗原受体
EP3615055A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
US20210047405A1 (en) 2018-04-27 2021-02-18 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
WO2019213282A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
WO2019241789A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
TW202134234A (zh) 2019-12-05 2021-09-16 美商奈維特製藥公司 雷帕黴素類似物及其用途

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4617304A (en) 1984-04-10 1986-10-14 Merck & Co., Inc. Purine derivatives
US4772606A (en) 1985-08-22 1988-09-20 Warner-Lambert Company Purine derivatives
JP3415865B2 (ja) 1991-11-25 2003-06-09 武田薬品工業株式会社 光学活性アゾール化合物およびその用途
US5866702A (en) * 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
AU746706B2 (en) 1997-07-03 2002-05-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
JP3810017B2 (ja) 2000-04-27 2006-08-16 アステラス製薬株式会社 縮合ヘテロアリール誘導体
AU5261001A (en) 2000-04-27 2001-11-12 Imperial Cancer Research Technology Ltd Condensed heteroaryl derivatives
GB0100623D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds IV
AU2002342051B2 (en) 2001-10-12 2009-06-11 Irm Llc Kinase inhibitor scaffolds and methods for their preparation
GB0219054D0 (en) 2002-08-15 2002-09-25 Cyclacel Ltd New purine derivatives
EP1551410A2 (en) 2002-09-06 2005-07-13 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
JP4768265B2 (ja) 2002-10-15 2011-09-07 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 新規化合物
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
CA2507100C (en) * 2002-11-21 2012-10-09 Chiron Corporation 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
US8071609B2 (en) 2005-08-11 2011-12-06 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Unsaturated heterocyclic derivatives
TW200801003A (en) 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0519245D0 (en) 2005-09-20 2005-10-26 Vernalis R&D Ltd Purine compounds
GB2431156A (en) * 2005-10-11 2007-04-18 Piramed Ltd 1-cyclyl-3-substituted- -benzenes and -azines as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
ES2332423T3 (es) * 2005-10-28 2010-02-04 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina quinasas.
WO2007070872A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors and their uses
US7919490B2 (en) 2006-10-04 2011-04-05 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
AR064996A1 (es) 2007-01-23 2009-05-06 Palau Pharma Sa Derivados de purina
US20080233127A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Imidazolopyrimidine analogs and their use as pi3 kinase and mtor inhibitors
KR101701109B1 (ko) 2007-10-05 2017-02-13 베라스템, 인코포레이티드 피리미딘 치환된 퓨린 유도체
WO2009045174A1 (en) 2007-10-05 2009-04-09 S*Bio Pte Ltd 2-morpholinylpurines as inhibitors of pi3k
TW200938201A (en) 2008-02-07 2009-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Pyrrolopyrimidine derivative as PI3K inhibitor and use thereof
CA2721851A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Genentech, Inc. Purine pi3k inhibitor compounds and methods of use
US20110105500A1 (en) 2008-06-27 2011-05-05 S*Bio Pte Ltd. Pyrazine substituted purines
US8513221B2 (en) 2008-07-07 2013-08-20 Xcovery Holding, LLC PI3K isoform selective inhibitors
WO2010114494A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 S*Bio Pte Ltd 8-substituted-2-morpholino purines for use as pi3k and/or mtor inhibitors in the treatment of proliferative disorders
EP2414362B1 (en) * 2009-04-03 2014-06-11 Verastem, Inc. Pyrimidine substituted purine compounds as kinase (s) inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2663999C2 (ru) * 2013-10-16 2018-08-14 Шанхай Инли Фармасьютикал Ко., Лтд Конденсированное гетероциклическое соединение, способ его получения, его фармацевтическая композиция и применения

Also Published As

Publication number Publication date
CA2950529C (en) 2019-04-30
BRPI0925059A2 (pt) 2015-07-28
US20170121332A1 (en) 2017-05-04
WO2010114484A1 (en) 2010-10-07
TWI474822B (zh) 2015-03-01
US20120142683A1 (en) 2012-06-07
US8754080B2 (en) 2014-06-17
US20150105382A1 (en) 2015-04-16
EP2414362A1 (en) 2012-02-08
CA2950529A1 (en) 2010-10-07
CN102428085B (zh) 2015-07-15
HK1217017A1 (zh) 2016-12-16
MX2011010332A (es) 2011-11-29
CA2757485A1 (en) 2010-10-07
US9138437B2 (en) 2015-09-22
JP5465318B2 (ja) 2014-04-09
CN102428085A (zh) 2012-04-25
DK2414362T3 (da) 2014-09-22
JP2012522769A (ja) 2012-09-27
TW201039828A (en) 2010-11-16
ES2500643T3 (es) 2014-09-30
HK1168088A1 (en) 2012-12-21
CA2757485C (en) 2017-01-17
EP2414362B1 (en) 2014-06-11
RU2506264C2 (ru) 2014-02-10
US20160207927A1 (en) 2016-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2011141792A (ru) Пиримидинзамещенные пуриновые соединения в качестве ингибиторов киназы ( или киназ )
RU2010117737A (ru) Пиримидинзамещенные производные пурина, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования протеинкиназ, способ лечения или профилактики заболеваний, чувствительных к ингибированию протеинкиназ, и способ лечения пролиферативных заболеваний
JP7348071B2 (ja) ｍＴＯＲ阻害剤としてのラパマイシン類似体
TWI828649B (zh) 聯芳基衍生物、其製備方法和在藥學上的應用
JP2010540625A5 (ru)
CN107304191B (zh) 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
KR102120883B1 (ko) 인간 히스톤 메틸트랜스퍼라제 ｅｚｈ２ 억제제의 염 형태
ES2365960B1 (es) Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
ES2665419T3 (es) 1,2,5-Oxadiazoles como inhibidores de la indoleamina 2,3-dioxigenasa
ES2347187T3 (es) Derivado de tieno(3,2-d)pirimidina, util como un inhibidor de pi3k.
EA034972B1 (ru) 1h-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6h)-оны в качестве ингибиторов белков bet
JP2017525685A (ja) ピリジニルアミノピリミジン誘導体、その製造方法、および用途
US20070265258A1 (en) Quinazoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
AU2012295805A1 (en) Heterocyclic derivative and pharmaceutical drug
TW200530205A (en) Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
WO2021084765A1 (en) 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
HRP20230466T1 (hr) Kristalni čvrsti oblici bet inhibitora
AU2016276426A1 (en) Polymorphic forms of Afatinib free base and Afatinib dimaleate
AU2015274285C1 (en) Pyrimidine compounds and methods using the same
BR112021015813A2 (pt) Derivado de 7h-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-amina
JP2022530889A (ja) ジアミノピリミジン化合物又はその水和物の固体形態、その調製方法及びその適用
JP2019514906A (ja) 置換された縮合ピリミジノン化合物
CN107849045B (zh) 嘌呤基-n-羟基嘧啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
ES2731429T3 (es) Compuestos de indanilurea inhibidores de MAP quinasa P38
WO2018220252A1 (es) Derivados de piridoquinazolina eficaces como inhibidores de proteína quinasa

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200404