JP2012522769A - キナーゼ阻害剤としてのピリミジン置換プリン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
キナーゼ阻害剤の探索は、有用な薬学的活性物質の開発に有益な分野であることが証明されている。キナーゼは、或いは、リン酸転移酵素としても知られており、リン酸化と呼ばれる工程において高エネルギードナー分子(例えばATP)から特定の標的分子(典型的に、基質と呼ばれる)にリン酸基を転移させる酵素である。キナーゼの最大の群のうちの1つは、特定のタンパク質に作用して、活性を変化させるプロテインキナーゼである。
この明細書では、当業者に周知である多数の用語を使用する。しかしながら、明瞭にするために、多数の用語を定義する。
スキーム1に記載される5段階の手順を使用して、ジクロロプリンから5−(9−イソプロピル−8−メチル−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−6−イル)−ピリミジン−2−イルアミンを調製した。
下記実施例において、特に指示しない限り、以下に記載される全ての温度は摂氏温度であり、特に指示しない限り、全ての部及び百分率は重量による。
2,6−ジクロロ−9−イソプロピル−9H−プリンの合成
2,6−ジクロロプリン(2mmol)、イソプロパノール(8mmol)及びトリフェニルホスフィン(4mmol)を40mLの無水テトラヒドロフラン中に取り、そして、ジイソプロピルアジドジカルボキシレート(4mmol)を30分間にわたって室温で滴下した。次いで、反応混合物を更に24時間室温で撹拌した。TLC又はLC−MSによって定期的に反応をモニタした。氷冷水を収容しているビーカーに反応混合物を注いだ。100mLずつの酢酸エチルを用いて3回水層を抽出し、粗生成物を得た。シリカゲルカラム上のクロマトグラフィー(石油エーテル中10〜80%の酢酸エチル、勾配溶出)によってこれを精製して、収率77%で2,6−ジクロロ−9−イソプロピル−9H−プリンを得た。
2,6−ジクロロ−9−イソプロピル−9H−プリン(5.21mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イルアミン(5.21mmol)、及びジクロロメタン(0.26mmol)で錯体化された1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドの過酸化物不含ジオキサン(40mL)溶液に、炭酸ナトリウムの2M水溶液(15.6mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、窒素でパージした。次いで、3時間80℃で維持された油浴で加熱しながら、この反応混合物を撹拌した。出発プリンの消失について、LC−MSで反応をモニタした。
5−(2−クロロ−9−イソプロピル−9H−プリン−6−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(2.84mmol)のジメチルアセトアミド(18mL)溶液に、モルホリン(2.84mmol)を添加した。12時間94℃で維持された油浴で加熱しながら、反応混合物を撹拌した。LC−MSによって出発物質の欠如について反応をモニタした。粗精物を分取HPLCカラムに直接ロードし、クロマトグラフィーによって精製して、収率58%で5−(9−イソプロピル−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−6−イル)−ピリミジン−2−イルアミンを得た。1H NMR, DMSO-d6: 9.53 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.30 (bs, 2H), 4.72 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 1.55 (d, 6H). m/z: 341.17 [MH]+。
5−(9−イソプロピル−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−6−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(1.03g、3.03mmol)のクロロホルム(15mL)溶液に、5℃の温度のNBS(594mg、3.34mmol)をゆっくり添加した。この温度で2時間反応を継続した。簡単な後処理後、生成物5−(8−ブロモ−9−イソプロピル−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−6−イル)−ピリミジン−2−イルアミン)をフラッシュカラム(溶媒系:ヘキサン中50%の酢酸エチル)によって精製して、収率52%(660mg)の5−(8−ブロモ−9−イソプロピル−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−6−イル)−ピリミジン−2−イルアミンを得た。1H NMR, MeOD: 9.67 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 3.89 (m, 4H), 3.82 (s, 4H), 1.72 (d, 6H). m/z: 419.31, 421.07 [MH]+。
5−(8−ブロモ−9−イソプロピル−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−6−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(30mg、0.072mmol)及びPd(dppf)Cl2(3mg、5% mmol)の無水ジオキサン(3mL)溶液に、封管内にてジメチル亜鉛(210μL、ヘプタン溶液中1.0M)をゆっくり添加した。混合物を約65℃に加熱した。MeOHを滴下し、そして、溶媒を真空内で除去した。EtOAcを残渣に添加し、得られた溶液を1MのHCl、水、ブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、粗混合物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに供して、収率47%で8mgの5−(9−イソプロピル−8−メチル−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−6−イル)−ピリミジン−2−イルアミンを得た。1H NMR, MeOD: 9.40 (s, 2H), 4.81 (m, 1H), 3.89 (m, 4H), 3.82 (s, 4H), 3.71 (s, 3H), 1.73 (d, 6H). m/z: 355.16 [MH]+。
本発明の化合物を、多くの生物学的パラメータについて、国際出願PCT/SG2008/000379号明細書において合成し、開示されている多くの化合物と比較した。
・mTORアッセイにおける活性;
・PI3Kアッセイにおける活性;
・溶解度アッセイ
・ヒトミクロソーム安定性アッセイ
切断されたmTORキナーゼ及びHisタグ付4eBP1は、社内で生成した。[γ33P]-ATPは、Amersham (GE Healthcare)から購入した。全ての化学製品は、特に記載しない限り、Sigma-Aldrich製であった。
組換え型PI3K p110α/p85は、社内で調製した。ホスファチジルイノシトール(PtdIns)、ホスファチジルセリン(PtdSer)及び他の全ての明記されない化学製品は、Sigma-Aldrichから購入した。[γ33P]ATP及びOptiphaseシンチラントは、Perkin Elmerから入手した。
化合物の安定性は、ヒト肝ミクロソーム(HLM)と共にインキュベートすることを含む、96ウェルプレート(Whatman)におけるハイスループットフォーマットを使用して、最初にインビトロで評価する。Sigma-Aldrichから購入したベラパミルをアッセイにおける参照標準として使用する。HLMは、Xeno Techから購入する(250mM スクロース溶液中20mg/mL)。900mLの水(希HClを用いてpHを7.4に調整した)中で80mLの1M K2HPO4と20mLの1M KH2PO4とを合わせ、室温で保存することによってリン酸カリウムバッファの100mM原液を予め調製する。K2HPO4・3H20及びKH2PO4は、Sigma Aldrichから入手し、NADPH再生系溶液A及びBはGentestから入手する。反応をクエンチするために使用される停止溶液は、アセトニトリル及びDMSO(80:20)の予め調製された混合物であり、4℃で保存される。使用される溶媒は全てHPLCグレードであり、原液調製中及びLC−MS分析中に使用される水は、Milli-Qシステムを使用して脱イオン化する。
96ウェルフォーマットを使用して、ハイスループット動力学的溶解度プロファイリング方法において化合物の溶解度を測定する。UV/Visible Microplate Spectrophotometer(Molecular Devices SpectraMax Plus384)を使用して、化合物の溶解度を評価する。参照標準として、Sigmaから購入したVorinostat(SAHA)及びNicardipineを使用する。
本発明の化合物の有効性を更に実証するために、本発明の化合物に対して2つの細胞に基づくバイオマーカーアッセイを実施した。方法は以下の通りであった:
AlphaScreen(登録商標) SureFire phospho-p70 S6キナーゼ(Thr389)384キット(TGR、カタログ番号:TGR70S500)及びProxiplate-384 Plus(Perkin Elmer、カタログ番号:6008280)は、Perkin Elmerから購入した。ヒト前立腺癌細胞株(PC-3)は、ATCCから購入した。全ての化学製品は、特に明記しない限り、Sigma-Aldrich製であった。
Claims (46)
- 請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容しうる希釈剤、賦形剤又は担体とを含む医薬組成物。
- セリン/トレオニンプロテインキナーゼ又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物、及びPI3キナーゼ又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物からなる群より選択されるプロテインキナーゼを阻害する方法であって、前記プロテインキナーゼ又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物及び/又はその補助因子を、有効量の請求項1に記載の化合物に曝露することを含む方法。
- プロテインキナーゼが、セリン/トレオニンプロテインキナーゼ又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物である、請求項3に記載の方法。
- セリン/トレオニンプロテインキナーゼ又はその断片若しくは複合体が、mTORプロテインキナーゼ又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物である、請求項4に記載の方法。
- セリン/トレオニンプロテインキナーゼが、mTORC1又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物、及びmTORC2又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物からなる群より選択される、請求項4又は5に記載の方法。
- プロテインキナーゼが、PI3Kキナーゼ又はその断片若しくはその複合体、或いはこれらの機能的な等価物である、請求項3に記載の方法。
- PI3キナーゼ又はその断片若しくはその複合体、或いはこれらの機能的な等価物が、クラスIのPI3K又はその断片若しくはその複合体、或いはこれらの機能的な等価物である、請求項7に記載の方法。
- セリン/トレオニンプロテインキナーゼ又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物、及びPI3キナーゼ又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物からなる群より選択される1つ以上のプロテインキナーゼを阻害するための請求項1に記載の化合物の使用。
- プロテインキナーゼが、セリン/トレオニンプロテインキナーゼ又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物である、請求項9に記載の使用。
- セリン/トレオニンプロテインキナーゼ又はその断片若しくは複合体が、mTORプロテインキナーゼ又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物である、請求項10に記載の使用。
- セリン/トレオニンプロテインキナーゼが、mTORC1又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物、及びmTORC2又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物からなる群より選択される、請求項10又は11に記載の使用。
- プロテインキナーゼが、PI3キナーゼ又はその断片若しくはその複合体、或いはこれらの機能的な等価物である、請求項9に記載の使用。
- PI3キナーゼ又はその断片若しくはその複合体、或いはこれらの機能的な等価物が、クラスIのPI3K又はその断片若しくはその複合体、或いはこれらの機能的な等価物である、請求項13に記載の使用。
- セリン/トレオニンプロテインキナーゼ又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物、及びPI3キナーゼ又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物からなる群より選択される1つ以上のプロテインキナーゼの阻害が、状態の病状又は症候を予防、阻害、又は寛解する、哺乳類における前記状態を治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- プロテインキナーゼが、セリン/トレオニンプロテインキナーゼ又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物である、請求項15に記載の方法。
- セリン/トレオニンプロテインキナーゼ又はその断片若しくは複合体が、mTORプロテインキナーゼ又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物である、請求項16に記載の方法。
- セリン/トレオニンプロテインキナーゼが、mTORC1又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物、及びmTORC2又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物からなる群より選択される、請求項16又は17に記載の方法。
- プロテインキナーゼが、PI3キナーゼ又はその断片若しくはその複合体、或いはこれらの機能的な等価物である、請求項15に記載の方法。
- PI3キナーゼ又はその断片若しくはその複合体、或いはこれらの機能的な等価物が、クラスIのPI3K又はその断片若しくはその複合体、或いはこれらの機能的な等価物である、請求項19に記載の方法。
- 状態が癌である請求項15〜20のいずれかに記載の方法。
- 癌が、以下からなる群より選択される請求項21に記載の方法:骨髄増殖性障害(特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄白血病)、骨髄様化生、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ性白血病、急性赤芽球性白血病、ホジキン及び非ホジキン病、B細胞リンパ腫、急性T細胞白血病、骨髄異形成症候群、形質細胞障害、ヘアリーセル白血病、カポジ肉腫、リンパ腫等の血液癌;乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、膣及び外陰癌、子宮内膜増殖症等の婦人科系癌;結腸直腸癌、ポリープ、肝臓癌、胃癌、膵臓癌、胆嚢癌等の胃腸管癌;前立腺癌、腎癌及び腎臓癌等の尿路癌;膀胱癌、尿道癌、陰茎癌;黒色腫等の皮膚癌;膠芽腫、神経芽細胞腫、星状細胞腫、上衣腫、脳幹部グリオーマ、髄芽細胞腫、髄膜腫、星状細胞腫、乏突起膠腫等の脳腫瘍;上咽頭癌、喉頭癌等の頭頸部癌;肺癌(NSCLC及びSCLC)、中皮腫等の呼吸器官癌;網膜芽細胞腫等の眼疾患;骨肉腫、筋骨格新生物等の筋骨格疾患;扁平上皮癌及び類線維腫。
- 状態が前癌状態又は過形成である請求項15〜20のいずれかに記載の方法。
- 状態が、家族性大腸腺腫症、結腸腺腫性ポリープ、骨髄性異形成、子宮内膜異形成、異型子宮内膜増殖症、子宮頚部異形成、膣上皮内新生腫瘍、良性前立腺肥大症、喉頭の乳頭腫、化学線及び日光性角化症、脂漏性角化症及び角化棘細胞腫からなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
- 状態が、自己免疫性若しくは炎症性の疾患、又は過度の血管新生によって支持される疾患である、請求項15〜20のいずれかに記載の方法。
- 状態が、以下からなる群より選択される請求項25に記載の方法:急性散在性脳脊髄膜炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、顆粒球減少症、アレルギー喘息、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、老人性脱毛症、赤血球形成不全、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、大動脈炎症候群、再生不良性貧血、アトピー性皮膚炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、バロー病、バセドー病、ベーチェット病、気管支喘息、キャッスルマン症候群、セリアック病、シャガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ−ストラウス症候群、コーガン症候群、円錐角膜、角膜白斑、コクサッキー心筋炎、CREST疾患、クローン病、皮膚好酸球増加症、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚炎多形性紅斑、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、ドレスラー症候群、角膜上皮性異栄養症、湿疹性皮膚炎、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、表皮水泡症、エバンス症候群、線維化性肺胞炎、妊娠性疱疹、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、溶血性尿毒症症候群、ヘルペス性角膜炎、尋常性魚鱗癬、特発性間質性肺炎、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、川崎病、角膜炎、角結膜炎、ランバート−イートン症候群、尋常性白斑、扁平苔癬、硬化性苔癬、ライム病、線状IgA病、黄斑変性、巨赤芽球性貧血、メニエール病、モーレン潰瘍、ムッハ−ハーベルマン病、多発性筋炎、多発性硬化症、重症筋無力症、壊死性小腸大腸炎、視神経脊髄炎、眼天疱瘡、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎、発作性夜間色素尿症、パーソニッジ−ターナー症候群、天疱瘡、歯根膜炎、悪性貧血、花粉アレルギー、多腺性自己免疫症候群、後部ブドウ膜炎、原発性胆汁性肝硬変、直腸炎、偽膜性大腸炎、乾癬、肺気腫、膿皮症、ライター症候群、可逆的閉塞性気道疾患、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強膜炎、セザリー症候群、シェーグレン症候群、亜急性細菌性心内膜炎、全身性エリテマトーデス、高安病、側頭動脈炎、トローザ−ハント症候群、I型糖尿病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、春季結膜炎、白斑、フォークト−小柳−原田症候群及びヴェーゲナー肉芽腫症。
- セリン/トレオニンプロテインキナーゼ又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物、及びPI3キナーゼ又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物からなる群より選択される1つ以上のプロテインキナーゼの阻害が、状態の病状又は症候を予防、阻害、又は寛解する、動物における前記状態を治療するための医薬の調製における請求項1に記載の化合物の使用。
- プロテインキナーゼが、セリン/トレオニンプロテインキナーゼ又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物である、請求項27に記載の使用。
- セリン/トレオニンプロテインキナーゼ又はその断片若しくは複合体が、mTORプロテインキナーゼ又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物である、請求項28に記載の使用。
- セリン/トレオニンプロテインキナーゼが、mTORC1又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物、及びmTORC2又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物からなる群より選択される、請求項28又は29に記載の使用。
- プロテインキナーゼが、PI3キナーゼ又はその断片若しくはその複合体、或いはこれらの機能的な等価物である、請求項28に記載の使用。
- PI3キナーゼ又はその断片若しくはその複合体、或いはこれらの機能的な等価物が、クラスIのPI3K又はその断片若しくはその複合体、或いはこれらの機能的な等価物である、請求項31に記載の使用。
- 状態が癌である請求項28〜32のいずれかに記載の使用。
- 前記癌が、以下からなる群より選択される請求項33に記載の使用:骨髄増殖性障害(特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄白血病)、骨髄様化生、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ性白血病、急性赤芽球性白血病、ホジキン及び非ホジキン病、B細胞リンパ腫、急性T細胞白血病、骨髄異形成症候群、形質細胞障害、ヘアリーセル白血病、カポジ肉腫、リンパ腫、並びに乾癬及び再狭窄等の過増殖状態等の血液癌;乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、膣及び外陰癌、子宮内膜増殖症等の婦人科系癌;結腸直腸癌、ポリープ、肝臓癌、胃癌、膵臓癌、胆嚢癌等の胃腸管癌;前立腺癌、腎癌及び腎臓癌等の尿路癌;膀胱癌、尿道癌、陰茎癌;黒色腫等の皮膚癌;膠芽腫、神経芽細胞腫、星状細胞腫、上衣腫、脳幹部グリオーマ、髄芽細胞腫、髄膜腫、星状細胞腫、乏突起膠腫等の脳腫瘍;上咽頭癌、喉頭癌等の頭頸部癌;肺癌(NSCLC及びSCLC)、中皮腫等の呼吸器官癌;網膜芽細胞腫等の眼疾患;骨肉腫、筋骨格新生物等の筋骨格疾患;扁平上皮癌及び類線維腫。
- 状態が前癌状態又は過形成である請求項27〜32のいずれかに記載の使用。
- 状態が、家族性大腸腺腫症、結腸腺腫性ポリープ、骨髄性異形成、子宮内膜異形成、異型子宮内膜増殖症、子宮頚部異形成、膣上皮内新生腫瘍、良性前立腺肥大症、喉頭の乳頭腫、化学線及び日光性角化症、脂漏性角化症及び角化棘細胞腫からなる群より選択される、請求項35に記載の使用。
- 状態が、自己免疫性若しくは炎症性の疾患、又は過度の血管新生によって支持される疾患である、請求項27〜32のいずれかに記載の使用。
- 状態が、以下からなる群より選択される請求項37に記載の使用:急性散在性脳脊髄膜炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、顆粒球減少症、アレルギー喘息、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、老人性脱毛症、赤血球形成不全、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、大動脈炎症候群、再生不良性貧血、アトピー性皮膚炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、バロー病、バセドー病、ベーチェット病、気管支喘息、キャッスルマン症候群、セリアック病、シャガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ−ストラウス症候群、コーガン症候群、円錐角膜、角膜白斑、コクサッキー心筋炎、CREST疾患、クローン病、皮膚好酸球増加症、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚炎多形性紅斑、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、ドレスラー症候群、角膜上皮性異栄養症、湿疹性皮膚炎、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、表皮水泡症、エバンス症候群、線維化性肺胞炎、妊娠性疱疹、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、溶血性尿毒症症候群、ヘルペス性角膜炎、尋常性魚鱗癬、特発性間質性肺炎、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、川崎病、角膜炎、角結膜炎、ランバート−イートン症候群、尋常性白斑、扁平苔癬、硬化性苔癬、ライム病、線状IgA病、黄斑変性、巨赤芽球性貧血、メニエール病、モーレン潰瘍、ムッハ−ハーベルマン病、多発性筋炎、多発性硬化症、重症筋無力症、壊死性小腸大腸炎、視神経脊髄炎、眼天疱瘡、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎、発作性夜間色素尿症、パーソニッジ−ターナー症候群、天疱瘡、歯根膜炎、悪性貧血、花粉アレルギー、多腺性自己免疫症候群、後部ブドウ膜炎、原発性胆汁性肝硬変、直腸炎、偽膜性大腸炎、乾癬、肺気腫、膿皮症、ライター症候群、可逆的閉塞性気道疾患、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強膜炎、セザリー症候群、シェーグレン症候群、亜急性細菌性心内膜炎、全身性エリテマトーデス、高安病、側頭動脈炎、トローザ−ハント症候群、I型糖尿病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、春季結膜炎、白斑、フォークト−小柳−原田症候群及びヴェーゲナー肉芽腫症。
- セリン/トレオニンプロテインキナーゼ又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物、及びPI3キナーゼ又はその断片若しくは複合体、或いはこれらの機能的な等価物からなる群より選択される1つ以上のプロテインキナーゼの阻害が、状態の病状又は症候を予防、阻害、又は寛解する、前記状態の治療における請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、N−オキシド、若しくはプロドラッグの使用。
- 被験体における増殖状態を予防又は治療する方法であって、被験体に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 状態が癌である請求項40に記載の方法。
- 癌が、以下からなる群より選択される請求項41に記載の方法:骨髄増殖性障害(特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄白血病)、骨髄様化生、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ性白血病、急性赤芽球性白血病、ホジキン及び非ホジキン病、B細胞リンパ腫、急性T細胞白血病、骨髄異形成症候群、形質細胞障害、ヘアリーセル白血病、カポジ肉腫、リンパ腫等の血液癌;乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、膣及び外陰癌、子宮内膜増殖症等の婦人科系癌;結腸直腸癌、ポリープ、肝臓癌、胃癌、膵臓癌、胆嚢癌等の胃腸管癌;前立腺癌、腎癌及び腎臓癌等の尿路癌;膀胱癌、尿道癌、陰茎癌;黒色腫等の皮膚癌;膠芽腫、神経芽細胞腫、星状細胞腫、上衣腫、脳幹部グリオーマ、髄芽細胞腫、髄膜腫、星状細胞腫、乏突起膠腫等の脳腫瘍;上咽頭癌、喉頭癌等の頭頸部癌;肺癌(NSCLC及びSCLC)、中皮腫等の呼吸器官癌;網膜芽細胞腫等の眼疾患;骨肉腫、筋骨格新生物等の筋骨格疾患;扁平上皮癌及び類線維腫。
- 被験体における増殖状態を治療するための医薬の調製における請求項1に記載の化合物の使用。
- 状態が癌である請求項43に記載の使用。
- 癌が、以下からなる群より選択される請求項44に記載の使用:骨髄増殖性障害(特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄白血病)、骨髄様化生、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ性白血病、急性赤芽球性白血病、ホジキン及び非ホジキン病、B細胞リンパ腫、急性T細胞白血病、骨髄異形成症候群、形質細胞障害、ヘアリーセル白血病、カポジ肉腫、リンパ腫等の血液癌;乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、膣及び外陰癌、子宮内膜増殖症等の婦人科系癌;結腸直腸癌、ポリープ、肝臓癌、胃癌、膵臓癌、胆嚢癌等の胃腸管癌;前立腺癌、腎癌及び腎臓癌等の尿路癌;膀胱癌、尿道癌、陰茎癌;黒色腫等の皮膚癌;膠芽腫、神経芽細胞腫、星状細胞腫、上衣腫、脳幹部グリオーマ、髄芽細胞腫、髄膜腫、星状細胞腫、乏突起膠腫等の脳腫瘍;上咽頭癌、喉頭癌等の頭頸部癌;肺癌(NSCLC及びSCLC)、中皮腫等の呼吸器官癌;網膜芽細胞腫等の眼疾患;骨肉腫、筋骨格新生物等の筋骨格疾患;扁平上皮癌及び類線維腫。
- 増殖状態の治療における請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、N−オキシド、若しくはプロドラッグの使用。
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