ES2665419T3 - 1,2,5-Oxadiazoles como inhibidores de la indoleamina 2,3-dioxigenasa - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un anticuerpo anti-PD-1 para su uso en el tratamiento de un cáncer; en donde R1 es NH2 o CH3; R2 es Cl, Br, CF3, CH3 o CN; R3 es H o F; y n es 1 ó 2.

Description

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La reducción normalmente implica la adición de átomos de hidrógeno o la eliminación de átomos de oxígeno de un grupo. Azidas orgánicas tales como F11 pueden reducirse a aminas tales como F12 (Etapa K, Esquema 1) mediante la adición de hidrógeno, tanto en forma de hidrógeno elemental como usando un hidruro reactivo (tal como NaBH4, LiAlH4 y similares); usando trifenilfosfina; o usando una combinación de yoduro de sodio, clorotrimetilsilano y metanol. En algunos aspectos, el compuesto de fórmula F12 puede obtenerse reduciendo un compuesto de fórmula F11, o una sal del mismo. En algunos aspectos, la reducción puede llevarse a cabo en presencia de yoduro de sodio, clorotrimetilsilano y metanol. En algunos aspectos, la relación molar de yoduro de sodio y clorotrimetilsilano puede ser aproximadamente 1,0, por ejemplo, aproximadamente 0,9, aproximadamente 0,95, aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,05, o aproximadamente 1,1. En algunos aspectos, puede añadirse clorotrimetilsilano a la mezcla de F11, yoduro de sodio y metanol como disolución en metanol. En algunos aspectos, la Etapa K (Esquema 1) puede realizarse a aproximadamente temperatura ambiente, por ejemplo, de aproximadamente 10 ºC a aproximadamente 50 ºC, de aproximadamente 15 ºC a aproximadamente 40 ºC, de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 30 ºC, o de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 30 ºC.
Los compuestos de amino F12, en algunos casos, pueden demostrar ser desafiantes de obtener en forma sustancialmente pura como se ha determinado por HPLC o espectroscopía de RMN y similares. Aunque no se pretende quedar ligado a teoría, se cree que algunas de estas aminas podrían ser difíciles de purificar por cromatografía en gel de sílice debido a la alta afinidad por el gel de sílice o debido a la degradación no deseada durante la purificación. En tales aspectos, refiriéndose ahora al Esquema 2, el compuesto de fórmula F12 puede purificarse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula F12 con un agente protector de amino proporcionando un compuesto de fórmula F12', o una sal del mismo, en la que Pg2N es una amina protegida. Esta protección (Etapa K') puede ir seguida de purificar el compuesto de fórmula F12' proporcionando un compuesto purificado de fórmula F12' y haciendo reaccionar el compuesto purificado de fórmula F12' con un agente desprotector de amino (Etapa K”) proporcionando un compuesto purificado de fórmula F12. Los agentes protectores de amino y los agentes desprotectores de amino son conocidos para un experto en la materia, tales como aquellos en Wuts y Greene (arriba). En algunos aspectos, el agente protector de amino es dicarbonato de di-t-butilo (Boc2O). En tales aspectos, Pg2N es terc-butoxi-carbonil-NH. En tales realizaciones, el agente desprotector de amino es un reactivo que puede eliminar el grupo protector de Boc (arriba). En tales realizaciones, el agente desprotector de amino es un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y similares), opcionalmente en un disolvente (tal como agua, THF o dioxano). En algunos aspectos, el ácido clorhídrico puede estar presente en una concentración de aproximadamente 4 N, por ejemplo, aproximadamente 1 N, aproximadamente 2 N, aproximadamente 3 N, aproximadamente 5 N, aproximadamente 6 N, aproximadamente 7 N, aproximadamente 8 N, aproximadamente 9 N, o aproximadamente 10
N. En algunas realizaciones, la desprotección puede realizarse en un alcohol (tal como isopropanol). En algunos aspectos, la etapa K' o K'' puede realizarse a una temperatura de aproximadamente -10 ºC a aproximadamente 60 ºC, por ejemplo, de aproximadamente -10 ºC a aproximadamente 0 ºC, de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 25 ºC, de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 45 ºC, o de aproximadamente 45 ºC a aproximadamente 60 ºC. Procedimientos de purificación apropiados son conocidos para un experto en la materia y pueden incluir cromatografía, cristalización, sublimación y similares. En algunos aspectos, la purificación puede realizarse por cromatografía sobre gel de sílice. La pureza de los compuestos, en general, se determina por procedimientos físicos tales como medición del punto de fusión (en el caso de un sólido), obtención de un espectro de RMN o realización de una separación por HPLC. Si el punto de fusión disminuye, si disminuyen señales no deseadas en el espectro de RMN, o si se eliminan picos externos en una traza de HPLC, puede decirse que el compuesto se ha purificado. En algunos aspectos, los compuestos se purifican sustancialmente.
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En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula F11 (Esquema 1) puede obtenerse tratando un compuesto de fórmula F10, o una sal del mismo, en la que L1 puede seleccionarse de alquilsulfonilo (tal como metanosulfonilo), haloalquilsulfonilo (tal como trifluorometanosulfonilo), arilsulfonilo (tal como toluenosulfonilo) y similares; con un reactivo de azida proporcionando el compuesto de fórmula F11 (Etapa J). En algunos aspectos, L1 es alquilsulfonilo. Los reactivos de azida incluyen cualquier reactivo que pueda producir un ión de azida nucleófilo. Ejemplos de reactivos de azida incluyen azidas de metal alcalino (tales como azida de sodio, azida de potasio, etc.). En algunos aspectos opcionales, el reactivo de azida tal como la azida de sodio puede usarse en combinación con
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compuestos F21. Los compuestos F21 pueden tratarse con 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), opcionalmente en un disolvente (tal como acetato de etilo o THF), a una temperatura elevada tal como aproximadamente 50 ºC, por ejemplo, aproximadamente 60 ºC, aproximadamente 65 ºC, aproximadamente 70 ºC, aproximadamente 80 ºC, o aproximadamente 90 ºC, para convertir la amidoxima en compuestos F21 en oxadiazolona presente en compuestos F26. Estos compuestos F26 pueden tratarse a su vez con anhídrido trifluoroacético, opcionalmente en un disolvente (tal como DCM, THF, dioxano o acetato de etilo) en presencia de una base orgánica (tal como piridina, trietilamina, DIPEA y similares) proporcionando los compuestos F22. En algunos aspectos, el compuesto de fórmula F22 puede obtenerse tratando un compuesto de fórmula F21, o una sal del mismo, con carbonildiimidazol (CDI) proporcionando un compuesto de fórmula F26, o una sal del mismo, y tratando el compuesto de fórmula F26 con anhídrido trifluoroacético proporcionando el compuesto de fórmula F22.
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Refiriéndose ahora al Esquema 5 (Etapa P') y basándose en la descripción anterior de la reacción de Mitsunobu, otro aspecto proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula F8, o una sal del mismo, en la que, R2, R3 y n se definen en el presente documento; que incluye hacer reaccionar un compuesto de fórmula F22, o una sal del mismo, y un compuesto de fórmula F25', o una sal del mismo, con un reactivo de acoplamiento, opcionalmente en un disolvente (tal como THF, éter dialquílico o diclorometano), proporcionando el compuesto de fórmula F8. En algunos aspectos, esta etapa puede realizarse a una temperatura de aproximadamente -10 ºC a aproximadamente 60 ºC, por ejemplo, de aproximadamente -10 ºC a aproximadamente 0 ºC, de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 25 ºC, de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 45 ºC, o de aproximadamente 45 ºC a aproximadamente 60 ºC.
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Esquema 6
El Esquema 6 delinea una ruta alternativa para la introducción del grupo sulfonamida en el compuesto de amino F12. El tratamiento de F12 con sulfamida en presencia de una base (Etapa R), tal como una base orgánica que puede ser una base heterocíclica (por ejemplo, piridina), o una trialquilamina (por ejemplo, trietilamina, DIPEA y similares), pudiendo cada una usarse opcionalmente como disolvente para esta transformación, puede proporcionar sulfonilureas tales como F14. Esta reacción puede llevarse a cabo a temperaturas elevadas tales como aproximadamente 130 ºC, por ejemplo, aproximadamente 100 ºC, aproximadamente 110 ºC, aproximadamente 120 ºC, aproximadamente 130 ºC o aproximadamente 140 ºC. Tal calentamiento puede aplicarse favorablemente usando radiación microondas. La radiación microondas puede realizarse en un horno microondas comercial (por ejemplo, Initiator™, disponible de Biotage) que opera en una forma de modo único. Los compuestos F14 que contienen el anillo de oxadiazolona pueden desprotegerse (por ejemplo, hidrolizarse) a las amidoximas deseadas F15 en presencia de una base (Etapa N'). La base puede ser tanto una base orgánica, tal como una amina acíclica (por
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aproximadamente 10 ºC) de F35, opcionalmente en un disolvente tal como un disolvente halogenado (por ejemplo, DCM, cloroformo y similares) o acetato de etilo. A continuación, el grupo hidroxilo primario en F34 puede activarse posteriormente como un grupo saliente L1O-(véase la Etapa I', F32) por tratamiento secuencial con L1Cl, opcionalmente en un disolvente (tal como acetato de etilo o DCM) y una base orgánica para limpiar el HCl generado (tal como trietilamina o DIPEA). En los compuestos F32, L1 puede seleccionarse de alquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo), haloalquilsulfonilo (por ejemplo, trifluorometanosulfonilo), arilsulfonilo (por ejemplo, toluenosulfonilo) y similares. El compuesto F32 puede tratarse a continuación con cualquier nucleófilo para desplazamiento SN2 del grupo saliente L1O. En algunas realizaciones, esta etapa puede realizarse a una temperatura de aproximadamente -10 ºC a aproximadamente 60 ºC, por ejemplo, de aproximadamente -10 ºC a aproximadamente 0 ºC, de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 25 ºC, de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 45 ºC, o de aproximadamente 45 ºC a aproximadamente 60 ºC.
Cuando el nucleófilo es un ión de azida, F32 proporciona F31 (Etapa J'). Los reactivos de azida incluyen cualquier reactivo que pueda producir un ión de azida nucleófilo. Ejemplos de reactivos de azida incluyen azidas de metal alcalino (tales como azida de sodio, azida de potasio). En algunas realizaciones opcionales, el reactivo de azida tal como azida de sodio puede usarse en combinación con yoduro de sodio. Disolventes apropiados para esta transformación son disolventes polares que incluyen DMF, DMSO, NMP y similares. En algunas realizaciones, esta etapa puede llevarse a cabo en DMF. En algunas realizaciones, esta etapa puede llevarse a cabo a una temperatura elevada, por ejemplo, de aproximadamente 40 ºC a aproximadamente 100 ºC, de aproximadamente 50 ºC a aproximadamente 90 ºC, o de aproximadamente 60 ºC a aproximadamente 80 ºC. En algunas realizaciones, esta etapa puede llevarse a cabo a 50 ºC. En algunas realizaciones, esta etapa puede llevarse a cabo a 85 ºC. Azidas orgánicas tales como F31 pueden reducirse a aminas orgánicas tales como F29 mediante la adición de hidrógeno, tanto en forma de hidrógeno elemental; usando un hidruro reactivo (tal como NaBH4, LiAlH4 y similares); usando trifenilfosfina; como usando una combinación de yoduro de sodio, clorotrimetilsilano y metanol (Etapa K'''). En algunas realizaciones, la reducción puede llevarse a cabo en presencia de yoduro de sodio, clorotrimetilsilano y metanol. En algunas realizaciones, la reducción puede realizarse a aproximadamente temperatura ambiente, por ejemplo, de aproximadamente 10 ºC a aproximadamente 50 ºC, de aproximadamente 15 ºC a aproximadamente 40 ºC, de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 30 ºC, o de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 30 ºC. En algunas realizaciones, la relación molar de yoduro de sodio y clorotrimetilsilano puede ser aproximadamente 1,0, por ejemplo, aproximadamente 0,9, aproximadamente 0,95, aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,05 o aproximadamente 1,1. En algunas realizaciones, puede añadirse clorotrimetilsilano a la mezcla de F31, yoduro de sodio y metanol como disolución en metanol.
Tratamiento de F29 con sulfamida en presencia de una base tal como una base orgánica que puede ser una base heterocíclica (por ejemplo, piridina), o una trialquilamina (por ejemplo, trietilamina, DIPEA y similares), cada una de las cuales puede usarse opcionalmente como disolvente para esta transformación proporcionando las sulfonilureas tales como F30 (Etapa R'). Esta reacción puede llevarse a cabo a temperaturas elevadas tales como aproximadamente 130 ºC, por ejemplo, aproximadamente 100 ºC, aproximadamente 110 ºC, aproximadamente 120 ºC, aproximadamente 130 ºC o aproximadamente 140 ºC. Tal calentamiento puede aplicarse favorablemente usando radiación microondas. La radiación microondas puede realizarse en un horno microondas comercial (por ejemplo, Initiator ™, disponible de Biotage) que opera en una forma de modo único. Los compuestos F30 que contienen el anillo de oxadiazolona pueden desprotegerse (por ejemplo, hidrolizarse) a las amidoximas deseadas F28 en presencia de una base (Etapa N'''). La base puede ser tanto una base orgánica tal como aminas acíclicas (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), etc.) como aminas cíclicas (por ejemplo, pirrolidina, piperidina, etc.); o una base inorgánica tal como álcali (por ejemplo, NaOH, LiOH, KOH, Mg(OH)2, etc.). La base puede ponerse a disposición en forma de una resina (tal como Amberlite® y similares). En algunas realizaciones adicional, la base puede proporcionarse en forma de una disolución en agua (una base acuosa) tal como disolución aproximadamente 2 N (por ejemplo, disolución aproximadamente 0,5 N, disolución aproximadamente 1 N, disolución aproximadamente 1,5 N, disolución aproximadamente 2,5 N, disolución de aproximadamente 3 N a aproximadamente 5 N, disolución de aproximadamente 5 N a aproximadamente 10 N). En algunas realizaciones, la base puede ser hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido sódico). En algunas realizaciones, la base puede ser una disolución de NaOH 2 N en agua. En algunas realizaciones, el disolvente puede ser metanol o tetrahidrofurano (THF). En algunas realizaciones, la desprotección puede realizarse a una temperatura de aproximadamente -10 ºC a aproximadamente 60 ºC, por ejemplo, de aproximadamente -10 ºC a aproximadamente 0 ºC, de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 25 ºC, de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 45 ºC, o de aproximadamente 45 ºC a aproximadamente 60 ºC.
Por consiguiente, también se describe un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula F28, o una sal del mismo, en la que R4 es F, Cl, Br o I; y n es 1 ó 2; que incluye hacer reaccionar un compuesto de fórmula F29, o una sal del mismo, con sulfamida y una base orgánica proporcionando un compuesto de fórmula F30, o una sal del mismo, y hacer reaccionar el compuesto de fórmula F30 con una base proporcionando el compuesto de fórmula F28.
En algunas realizaciones, R4 es Cl y n es 1,
En algunas realizaciones, R4 es Br y n es 1.
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Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en procedimientos de inhibición de la degradación de triptófano en un sistema que contiene células que expresan IDO tal como un tejido, organismo vivo o cultivo celular. Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en procedimientos de alterar (por ejemplo, aumentar) los niveles de triptófano extracelular en un mamífero administrando una cantidad eficaz de un compuesto o composición proporcionado en el presente documento. Los procedimientos de medición de los niveles de triptófano y degradación de triptófano son rutinarios en la técnica.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en procedimientos de inhibición de la inmunosupresión, tal como inmunosupresión mediada por IDO en un paciente administrando al paciente una cantidad eficaz de un compuesto o composición enumerado en el presente documento. La inmunosupresión mediada por IDO se ha asociado a, por ejemplo, cánceres, crecimiento tumoral, metástasis, infección viral, replicación viral, etc.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en procedimientos de tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad o expresión, incluyendo actividad y/o expresión anormal en exceso, de IDO en un individuo (por ejemplo, paciente) administrando al individuo con necesidad de dicho trataminto una cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mimo. Enfermedades de ejemplo pueden incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que esté directa o indirectamente ligada a la expresión o actividad de la enzima IDO, tal como expresión en exceso o actividad anormal. Una enfermedad asociada a IDO también puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que pueda ser prevenida, mejorada o curada modulando la actividad enzimática. Ejemplos de enfermedades asociadas a IDO incluyen cáncer, infección viral tal como infección por el VIH, infección por el VHC, depresión, trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington, traumatismo, cataratas seniles, trasplante de órganos (por ejemplo, rechazo de trasplante de órgano) y enfermedades autoinmunitarias que incluyen asma, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, inflamación alérgica, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis y lupus eritematoso sistémico. Cánceres de ejemplo tratables mediante los procedimientos del presente documento incluyen cáncer del colon, páncreas, mama, próstata, pulmón, cerebro, ovario, cuello uterino, testículos, renal, cabeza y cuello, linfoma, leucemia, melanoma y similares. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de obesidad e isquemia.
Como se usa en el presente documento, el término “célula” pretende referirse a una célula que está in vitro, ex vivo o in vivo. En algunas realizaciones, una célula ex vivo puede ser parte de una muestra de tejido extirpada de un organismo tal como un mamífero. En algunas realizaciones, una célula in vitro puede ser una célula en un cultivo celular. En algunas realizaciones, una célula in vivo es una célula que vive en un organismo tal como un mamífero.
Como se usa en el presente documento, el término “poner en contacto” se refiere a poner juntos restos indicados en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, “poner en contacto” la enzima IDO con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, tal como un ser humano, que tiene IDO, además de, por ejemplo, introducir un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la enzima IDO.
Como se usa en el presente documento, el término “individuo” o “paciente”, usados indistintamente, se refiere a cualquier animal, que incluye mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates, y lo más preferentemente seres humanos.
Como se usa en el presente documento, el término “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor médico u otro profesional clínico.
Como se usa en el presente documento, el término “tratar” o “tratamiento” se refiere a 1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede tener predisposición a la enfermedad, afección o trastorno, pero que todavía no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad; 2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener adicionalmente el desarrollo de la patología y/o sintomatología), o 3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, invertir la patología y/o sintomatología).
Terapia de combinación
Pueden usarse uno o más agentes farmacéuticos o procedimientos de tratamiento adicionales tales como, por ejemplo, agentes antivirales, quimioterapéuticos u otros agentes antineoplásicos, potenciadores inmunitarios, inmunosupresores, radiación, vacunas antitumorales y antivirales, terapia con citocinas (por ejemplo, IL2, GM-CSF,
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Tabla 2
Ex. No.
R1 R2 R3 n IDO IC50 (nM) MS [M+H]
1
NH2 Br F 1 <200 437.9, 439.9
2
Me Br F 1 <200 437.0, 439.0
3
NH2 Br F 2 <100 451.8, 453.9
4
Me Br F 2 <100 451.0, 453.0
5
NH2 Cl F 1 <200 394.0
6
Me Cl F 1 <200 393.0
7
NH2 Cl F 2 <200 408.1
8
Me Cl F 2 <200 407.1
9
NH2 CF3 F 1 <100 428.0
10
Me CF3 F 1 <100 427.0
11
NH2 CF3 F 2 <100 442.0
12
Me CF3 F 2 <100 441.1
13
NH2 CF3 H 1 <500 410.0
14
Me CF3 H 1 <200 409.1
15
NH2 CF3 H 2 <200 424.0
16
Me CF3 H 2 <200 423.1
17
Me CH3 F 1 <500 373.1
18
NH2 CN F 1 <750 385.0
19
Me CN F 1 <500 406.0*
*[M + Na]

Ejemplo 25 Datos de compuestos
Se proporcionan datos de CI50 de IDO (véase el Ejemplo A) para los compuestos de los Ejemplos 20 y 21 a continuación en la Tabla 3.
Tabla 3
Ex. No.
IDO IC50 (nM)
20
<500
21
<750
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