CN109180603A - Epacadostat关键中间体的制备方法 - Google Patents

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朱启华
何光超
王羿伟
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles

Abstract

本发明涉及药物合成领域。具体涉及IDO1抑制剂Epacadostat(I)关键中间体3‑(4‑((2‑氨乙基)氨基)‑1，2，5‑噁二唑‑3‑基)‑4‑(3‑溴‑4‑氟苯基)‑1，2，4‑噁二唑‑5(4H)‑酮盐酸盐(II)的制备方法，具体包括：以4‑氨基‑N′‑羟基‑1，2，5‑噁二唑基‑3‑碳酰亚胺基氯(III)为原料经两步反应制备得到3‑(4‑氨基‑1，2，5‑噁二唑‑3‑基)‑4‑(3‑溴‑4‑氟苯基)‑1，2，4‑噁二唑‑5(4H)‑酮(V)，通过还原胺化后直接进行后续反应，制得的化合物直接用氯化氢饱和的乙酸乙酯溶液脱Boc并成盐即得关键中间体II。本发明各步骤不用分离可直接进行下一步反应。

Description

Epacadostat关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域。具体涉及IDO1抑制剂Epacadostat(I)关键中间体3-(4-((2-氨乙基)氨基)-1，2，5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮盐酸盐(II)的制备方法。
背景技术
吲哚胺2，3-双加氧酶(Indoleamine-2，3-dioxygenase，简称IDO)是一种含有亚铁血红素的单体酶，能够催化色氨酸通过氧化反应转化成N-甲酰犬尿氨酸，其包含两种亚型，分别为吲哚胺2，3-双加氧酶1(Indoleamine-2，3-dioxygenase 1，简称IDO1)和吲哚胺2，3-双加氧酶2(Indoleamine-2，3-dioxygenase 2，简称IDO2)。研究发现，IDO的表达或活性异常增高，与多种疾病的发生和发展密切相关，是导致多种疾病的重要因子，如肿瘤、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、抑郁症和老年性白内障等。
Epacadostat(I)，化学名为(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-4-(2-(氨基磺酰氨基)乙氨基)-3-甲肟基-1，2，5-噁二唑，由美国Incyte制药公司开发的一种选择性IDO1抑制剂，目前已有多个适应症进入了临床III期和II期研究，主要用于卵巢癌、黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌等治疗。其结构式如下：
Epacadostat(I)的制备大多涉及关键中间体3-(4-((2-氨乙基)氨基)-1，2，5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮或其盐酸盐(II)的合成，其结构式如下：
目前，国内外技术人员对关键中间体II的合成工艺进行了大量的研究，主要形成以下几条路线：
路线一：
WO 2015070007报道的合成方法是以化合物4-氨基-N′-羟基-1，2，5-噁二唑-3-碳酰亚胺基氯(III)为起始原料，经4步反应制得II，反应条件可控，总收率为64.6％。但在中间体VII的合成中使用到价格较贵的N-叔丁氧羰基-2-氨基乙醛(VI)，导致生产成本较高。
路线二：
US 8796319报道的合成方法是以化合物III为起始原料，经9步反应制得II，工艺路线长，且在中间体XIII的合成中，需要超低温操作和使用三溴化硼试剂，不利于工业化生产。
路线三：
WO 2017124822报道的合成方法是以化合物III为起始原料，经3步反应制得II。路线虽然较短，但在化合物II的合成中使用的氮丙啶是一种剧毒、易燃试剂，不利于劳动保护。
路线四：
发明人前期申请专利CN108101899A中报道以化合物III为起始原料，经5步反应制得II，与路线二相比，工艺路线较短、反应条件温和。但在第3步反应中，化合物XVI的纯化需要硅胶柱层析处理，操作不便，增加生产成本。
综上所述，所需解决的技术问题在于克服上述制备Epacadostat(I)的关键中间体3-(4-((2-氨乙基)氨基)-1，2，5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮或盐酸盐(II)不足之处，研究设计一种操作简便，避免硅胶柱层析纯化，反应条件温和，成本低的新工艺方法。
发明内容
本发明公开了化合物3-(4-((2-氨乙基)氨基)-1，2，5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮盐酸盐(II)的制备方法。具体以4-氨基-N′-羟基-1，2，5-噁二唑基-3-碳酰亚胺基氯(III)为原料经两步反应制备得到3-(4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(V)，通过还原胺化制得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-溴乙基)氨基)-1，2，5-噁二唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(XVI)，不经纯化直接进行后续反应制得化合物3-(4-((2-叠氮基乙基)氨基)-1，2，5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(XV)，仍然不用分离直接进行后续反应制得化合物叔丁基(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)5-氧-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，2，5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(XVII)，化合物XVII仍不需纯化，直接用氯化氢饱和的乙酸乙酯溶液脱Boc并成盐即得关键中间体II。
本发明Epacadostat关键中间体II的制备方法，包括：
其中：
由化合物III制备化合物V时，可参考发明人前期专利CN108101899A。
由化合物V制备化合物XVI时，X优选氯、溴、碘或甲磺酰氧基(OMs)，更优选溴；R优选-CHO、-CH(OCH3)2或-CH(OCH2CH3)2，更优选-CH(OCH3)2或-CH(OCH2CH3)2；还原剂优选氰基硼氢化钠、三甲基硅烷或三乙基硅烷，更优选三乙基硅烷；催化剂优选三氟乙酸或三氟甲磺酸，更优选三氟乙酸；反应溶剂优选二氯甲烷、乙腈或1，4-二氧六烷中的一种或任意两种的混合溶剂，更优选二氯甲烷；反应温度优选-5℃～50℃，更优选0℃～25℃；化合物V∶还原剂∶三氟乙酸(摩尔比)优选1∶1∶5～1∶5∶25，更优选1∶2∶10～1∶4∶20。
由化合物XVI制备化合物XV时，反应溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或甲醇，更优选甲醇；反应温度优选25℃～75℃，更优选45℃～65℃；化合物XVI∶叠氮化钠(摩尔比)优选1∶1～1∶3，更优选1∶1.5～1∶2.5。
由化合物XV制备化合物XVII时，还原条件优选碘化钠/三甲基氯硅烷/Na2S2O3·5(H2O)，反应溶剂为甲醇，反应温度为0℃～25℃，化合物XV∶(CH3)3SiCl∶NaI∶Na2S2O3·5(H2O)∶(Boc)2O(摩尔比)优选1∶3∶3∶1.0∶1～1∶9∶9∶4∶2，更优选1∶5∶5∶2∶1.1～1∶6∶6∶2.5∶1.4。
由化合物XVII制备化合物II时，反应溶剂为乙酸乙酯，成盐条件为氯化氢饱和的乙酸乙酯溶液，反应温度为0℃～25℃。
本发明由化合物V制备关键中间体II采用“一锅法”，即由化合物V制备得到的XVI不经纯化直接进行后续反应，由此得到的化合物XV也不用分离直接进行后续反应，由此得到的化合物XVII不经纯化，直接用氯化氢饱和的乙酸乙酯溶液脱Boc并成盐即得关键中间体II。通过“一锅法”改进，革除了柱层析操作，降低了溶剂消耗，缩短了操作流程，减少了“三废”排放，降低了生产成本，且更适合工业化生产。
具体实施方式：
实施例1
4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-1，2，5-噁二唑-3-甲脒(IV)的制备
将起始原料4-氨基-N′-羟基-1，2，5-噁二唑-3-碳酰亚胺基氯(III)(50.0g，307.5mmol)和乙醇(250mL)加入1L三颈瓶中，搅拌溶解，加入3-溴-4-氟苯胺(64.3g，338.3mmol)，室温下滴加NaHCO3(64.6g，768.8mmol)溶于200mL水所得的溶液，升温至60℃，反应12小时左右(TLC监测反应完全)；将反应液转移至1L茄型瓶中，减压蒸除乙醇，残留物用乙酸乙酯萃取三次(200mL×3)，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗两次，无水Na2SO4干燥；抽滤，滤液减压浓缩至干得粗品，用乙酸乙酯/正己烷重结晶，抽滤，45℃烘干得类白色固体69.8g，收率71.6％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：11.45(s，1H，C＝N-OH)，8.89(s，1H，HO-N＝C-NH)，6.70(t，J＝8.8Hz，1H，ArH)，6.80(dd，J1＝6.0，J2＝2.8Hz，1H，ArH)，6.55-6.50(m，1H，ArH)，6.25(s，2H，Ar-NH 2).
实施例2
3-(4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(V)的制备
将化合物IV(50.0g，158.2mmol)、乙酸乙酯(400mL)和CDI(35.9g，273.3mmol)依次加入1L茄型瓶中，升温至60℃搅拌4小时左右(TLC监测反应完全)；加入水(300mL)，萃取，水层再用乙酸乙酯(150mL)萃取一次，合并有机相，依次用2mol/L HCl溶液和饱和氯化钠溶液各洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，用甲醇进行打浆，抽滤，45℃烘干得类白色固体50.3g，收率93.0％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.11(dd，J1＝6.2，J2＝2.4Hz，1H，ArH)，7.75-7.72(m，1H，ArH)，7.60(t，J＝8.7Hz，1H，ArH)，6.63(s，2H，Ar-NH 2).
实施例3
3-(4-((2-氨乙基)氨基)-1，2，5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮盐酸盐(II)的制备
将化合物V(5.0g，14.6mmol)和2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(8.0mL，51.2mmol)加入250mL三颈瓶中，加入二氯甲烷(30mL)，0℃下，滴加三氟乙酸(25.1mL，292.0mmol)，保温搅拌1小时，滴加三乙基硅烷(11.2mL，58.4mmol)，加毕，抽真空氮气保护，室温反应12小时左右(TLC监测反应基本完成)；将反应液转移至250mL茄型瓶中，减压蒸除溶剂，残留物加入甲醇30mL，搅拌片刻，滤除不溶物，滤液浓缩，残留物用石油醚打浆三次，抽滤得到白色固体，45℃烘干，未进一步纯化处理，得化合物XVI白色固体5.9g；干燥后的固体XVI(5.9g，13.3mmol)和甲醇(50mL)加入250mL三颈瓶中，搅拌溶解，0℃下，缓慢加入叠氮化钠(1.7g，26.6mmol)，保温搅拌10分钟，后加热回流反应12h(TLC监测基本反应完全)；冷却至室温，加入碘化钠(11.9g，79.8mmol)，室温搅拌1小时，0℃下，滴加三甲基氯硅烷(13.5mL，79.8mmol)，加毕，室温反应4小时，再于0℃下滴加五水硫代硫酸钠(8.3g，33.3mmol)溶于40mL水所得的溶液，加毕，室温搅拌2小时，抽滤，并用10mL水洗；向滤液中缓慢加入碳酸钾调pH至9以上，加入(Boc)2O二碳酸二叔丁酯(3.4g，15.9mmol)，反应过程中保持pH＞9，室温搅拌反应8小时左右(TLC监测反应完全)，抽滤，并用水洗三次，45℃烘干，未进一步纯化处理，得化合物XVII类白色固体4.3g；干燥后的固体XVII(4.3g，8.9mmol)加入100mL三颈瓶中，加入乙酸乙酯(15mL)，0℃下滴加饱和HCl的乙酸乙酯溶液(20mL)，室温下搅拌8小时，抽滤，得到类白色固体，用乙酸乙酯打浆，抽滤，45℃烘干，得类白色固体(化合物II)3.1g，收率50.4％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.18-8.14(m，1H，ArH)，8.07(s，3H，NH2HCl)，7.81-7.77(m，1H，ArH)，7.61(t，J＝8.7Hz，1H，ArH)，6.79(t，J＝6.0Hz，1H，Ar-NH)，3.54(q，J＝6.1Hz，2H，CH2 )，3.05(t，J＝6.2Hz，2H，CH2 ).

Claims (8)

1.化合物(II)的制备方法，包括以下步骤：
其中：
X为氯、溴、碘或OMs。
R为-CHO、-CH(OCH3)2或-CH(OCH2CH3)2；
还原剂为氰基硼氢化钠、三甲基硅烷或三乙基硅烷。
2.权利要求1的方法，其中X为溴；还原剂为三乙基硅烷。
3.权利要求1或2的方法，其中由化合物V制备化合物XVI时，采用三氟乙酸或三氟甲磺酸为催化剂；反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、1，4-二氧六环中的一种或任意两种的混合溶剂；反应温度为-5℃～50℃；化合物V∶还原剂∶三氟乙酸的摩尔比为1∶1∶5～1∶5∶25。
4.权利要求3的方法，其中催化剂为三氟乙酸；反应溶剂为二氯甲烷；反应温度为0℃～25℃；化合物V∶还原剂∶三氟乙酸的摩尔比为1∶2∶10～1∶4∶20。
5.权利要求1或2的方法，其中由化合物XVI制备化合物XV时，反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或甲醇；反应温度为25℃～75℃；化合物XVI∶叠氮化钠的摩尔比为1∶1～1∶3。
6.权利要求5的方法，其中反应溶剂为甲醇；反应温度为45℃～65℃；化合物XVI：叠氮化钠的摩尔比为1∶1.5～1∶2.5。
7.权利要求1或2的方法，其中由化合物XV制备化合物XVII时，反应溶剂为甲醇；反应温度为0℃～25℃；化合物XV∶(CH3)3SiCl∶NaI∶Na2S2O3·5(H2O)∶(Boc)2O(摩尔比)为1∶3∶3∶1.5∶1～1∶9∶9∶4∶2。
8.权利要求7的方法，其中由化合物XV制备化合物XVII时，化合物XV∶(CH3)3SiCl∶NaI∶Na2S2O3·5(H2O)∶(Boc)2O的摩尔比为1∶5∶5∶2∶1.1～1∶6∶6∶2.5∶1.4。
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