CN100412073C - 新颖的噻吩脒、其组合物和治疗补体-介导疾病与病症的方法 - Google Patents

新颖的噻吩脒、其组合物和治疗补体-介导疾病与病症的方法 Download PDF

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Abstract

公开了治疗由经典补体级联途径介导的急性或慢性障碍症状的方法，包含对需要这类治疗的哺乳动物给以治疗有效量的式(I)化合物或其溶剂化物、水化物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R7是如说明书所定义的，Z是SO或SO2，Ar是如本文所定义的芳族或杂芳族基团。

Description

新颖的噻吩脒、其组合物和治疗补体-介导疾病与病症的方法
发明背景
发明领域
本发明属于医药化学领域。确切而言，本发明涉及新颖的杂环脒和它们抑制C1s酶的用途，所述酶是经典补体系统途径中的一种蛋白酶；还涉及这种抑制作用治疗或改善哺乳动物急性或慢性障碍的用途。
相关技术
人体免疫系统配备有若干防御机制，以响应于细菌、病毒或寄生虫感染和损伤。一种这样的防御机制牵涉补体系统。补体由大约30种血浆与膜蛋白组分的复杂系列组成，它们很多是蛋白酶。一旦被激活，这种酶系统通过调控免疫应答、溶解靶细胞、刺激血管与其他平滑肌细胞、促进免疫复合物的运输、产生导致肥大细胞脱粒与组胺释放的过敏毒素、刺激白细胞向补体活动区域的趋化性(移行)、激活B淋巴细胞与巨噬细胞和诱导吞噬作用与细胞溶解，非特异性地补充抗体的免疫学特异性效果(Eisen，H.N.，Immunology，Harper & Row Publishers，Inc.，Hagerstown，Md.，p.512(1974)；Roitt，I.et al.，Immunology，Gower Medical Publishing，London，New York，pp.7.1-7.14(1985)；美国专利Nos.5,472,939和5,268,363)。
补体系统起到“级联”的作用。当无活性酶前体分子通过有限的蛋白水解作用被膜-结合酶激活时，引发该酶级联。酶前体失去小的片断，露出初生的膜结合位点。主片断然后与膜结合成补体级联的下一功能活性酶。由于每种酶能够激活很多酶前体，该系统形成不断扩增的级联，类似在血液凝固和纤维蛋白溶解中所见到的反应(Roitt，I.et al.，Immunology，Gower Medical Publishing，London，New York，pp.7.1-7.14(1985))。
补体系统的蛋白质构成两种相关的酶级联，称为经典的和替代的途径。经典途径通常被抗原-抗体复合物引发，而替代途径被特异性多糖激活，所述多糖经常见于细菌、病毒和寄生虫的细胞表面上。经典途径由组分C1-C9组成，而替代途径由组分C3-C9(C4除外)和若干因子组成，所述因子例如B因子、D因子和H因子。
构成经典补体途径的事件顺序由三个阶段组成：识别、酶活化和引起细胞死亡的膜攻击。补体活化的第一时相开始于C1。C1由三种不同的蛋白质构成：识别亚单位C1q和丝氨酸蛋白酶亚组分C1r与C1s，所述亚组分一起结合在钙-依赖性四聚复合物中C1r2s2。完整的C1复合物是导致C1的生理性活化所必需的。当完整的C1复合物结合与抗原复合的免疫球蛋白时，发生活化。这种结合激活C1s，然后裂解C4和C2蛋白质，生成C4a和C4b以及C2a和C2b。C4b和C2a片断联合生成C3转化酶，所述酶继而裂解C3生成C3a和C3b(Makrides，Pharmacol.Rev.50：59-87(1998)；美国专利No.5,268,363)。经典与替代途径都能够各自诱导C3转化酶的产生，将C3转化为C3b，C3b的生成是补体途径的中心事件。C3b与存在于嗜中性白细胞、嗜酸性白细胞、单核细胞和巨噬细胞上的C3b受体结合，从而激活末端溶解性补体序列C5-C9(Roitt，I.et al.，Immunology，Gower Medical Publishing，London，New York，pp.7.1-7.14(1985))。
补体被设计成对抗感染和损伤；不过，同一机制如果被不适当地激活，能够导致大量的炎症和组织损害，是迅速与侵入性酶活性的结果。补体-诱发的炎症和组织损害在大量疾病状态中都有牵连，包括：克罗恩病的肠部炎症，它是以单核与多形核白细胞的淋巴样浸润为特征的(Ahrenstedt et al.，New Engl.J.Med.322：1345-9(1990))；热损伤(灼伤、冻疮)(Gelfand et al.，J.Clin.Invest.70：1170(1982)；Demling et al.，Surgery 106：52-9(1989))；血液透析(Deppisch etal.，Kidney Inst.37：696-706(1990)；Kojima et al.，Nippon JenzoGakkai Shi 31：91-7(1989))；心肺分流术中的泵后综合征(Chenowethet al.，Complement.Inflamm.3：152-165(1981)；Chenoweth et al.，Complement 3：152-165(1986)；Salama et al.，N.Engl.J.Med.318：408-14(1988))；和局部缺血(Huang et al.，Science 285：595(1999)；Naka et al.，Transplantation 64：1248(1997)；Pembertonet al.，J.Immunol.150：5104(1993)；Chavez-Cartaya et al.，Transplantation 59：1047(1995)；Hill et al.，J.Immunol.149：1723(1992)；Weisman et al.，Science 249：146(1990))。补体和白细胞据报道在成人呼吸窘迫综合征发病中都有牵连(Zilow et al.，Clin.Exp.Immunol.79：151-57(1990)；Langlois et al.，HeartLung 18：71-84(1989))。有人提出补体系统的活化参与致命性脓毒病并发症的形成(Hack et al.，Am.J.Med.86：20-26(1989))，导致自体免疫疾病动物模型的组织损伤，例如免疫复合物-诱发的血管炎(Cochrane，Springer Seminar Immunopathol.7：263(1984))、肾小球肾炎(Couser et al.，Kidney Inst.29：879(1985))、II型胶原-诱发的关节炎(Watson & Towrnes，J.Exp.Med.162：1878(1985))和实验性变应性神经炎(Feasby et al.，Brain Res.419：97(1987))。补体系统还参与超急性同种异体移植与超急性异种移植排斥(Knechtleet al.，J.Heart Transplant4(5)：541(1985)；Guttman，Transplantation 17：383(1974)；Adachi et al.，Trans.Proc.19(1)：1145(1987))。重组IL-2免疫疗法期间的补体活化似乎导致从IL-2治疗所观察到的严重毒性和副作用(Thijs et al.，J.Immunol.144：2419(1990))。
已经发现由补体级联的经典部分所生成的补体片断存在于针对自体免疫疾病中固有组织生成的免疫复合物中。这类疾病包括但不限于：桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮的肾小球肾炎与皮肤伤害、其他类肾小球肾炎(glomerulonephritides)、大疱性类天疱疮、疱疹样皮炎、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯病、重症肌无力、胰岛素抵抗、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性血小板减少性紫癜和类风湿性关节炎(Biesecker et al.J.Exp.Med.154：1779(1981)；Biesecker et al.，N.Engl.J.Med.306：264(1982)；Falk et al.，Clin.Research 32：503A(Abstract)(1984)；Falk et al.，J.Clin.Invest.72：560(1983)；Dahl et al.，J.Invest.Dermatol.82：132(1984)；Dahlet al.，Arch.Dermatol.121：70(1985)；Sanders et al.，Clin.Research 33：388A(Abstract)(1985)；美国专利Nos.5,268,363和4,722,890)。
有力地选择性抑制补体的化合物将在若干急性与慢性免疫学与非免疫学障碍和多种神经变性疾病中具有治疗应用。来自人与动物研究的证据显示，经典补体途径的活化主要参与中枢神经系统(CNS)的神经变性疾病。这些补体级联系统抑制剂在其中将有治疗应用的自体免疫疾病包括重症肌无力(MG)、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。补体级联系统抑制剂在其中将有治疗应用的神经变性疾病包括脱髓鞘症多发性硬化(MS)、神经病吉-巴综合征(GBS)与米-费综合征(MFS)、阿尔茨海默氏病(AD)和朊病毒-相关性疾病(变异型克-雅病)。其他疾病和病症包括遗传性与获得性血管性水肿(其中补体抑制蛋白缺陷引起活性补体消耗和生命-威胁性血管性水肿的反复发作)、脓毒性休克、阵发性睡眠性血红蛋白尿、器官排斥(移植术)、灼伤(伤口愈合)、脑创伤、软组织创伤、哮喘、血小板贮存、血液透析、局部缺血-再灌注损伤和心肺分流术设备(Makrides，Pharmacol.Rev.50：59-87(1998)；Spiegelet al.，Strategies for Inhibition of Complement Activation in theTreatment of Neurodegenerative Diseases in：Neuroinflammation：Mechanisms and Management，Wood(ed.)，Humana Press，Inc.，Totowa，NJ，Chapter 5，pp.129-176；美国专利No.4,916,219)。
人们已经建议大量策略供主要抑制经典补体途径。直接抑制补体活化的努力已经集中于抑制补体组分、例如C1r和C1s的化合物。也已经描述过转化酶、例如C3与C5转化酶的小型肽抑制剂(Liszewski andAtkinson，Exp.Opin.Invest.Drugs 7：323-332(1998))。迄今研究最为充分的用于CNS障碍治疗的“设计者”补体抑制剂是可溶性重组人补体受体1型(sCR1)。sCR1已经证实在CNS疾病动物模型中有效，正处于人用研究(Fearon，Clin.Exp.Immunol.86(Suppl.1)：43-46(1991))。不过，sCR1在CNS障碍中的应用有若干缺点：该药物昂贵，必须被全身给药，体内半衰期短。下一代补体抑制剂有可能克服很多这些缺点(Spiegel et al.，Strategies for Inhibition of ComplementActivation in the Treatment of Neurodegenerative Diseases in：Neuroinflammation：Mechanisms and Management，Wood(ed.)，Humana Press，Inc.，Totowa，NJ，Chapter 5，pp.129-176)。
对于非肽化合物的需要继续存在，它们是补体、具体为C1s的有力抑制剂，并且具备比目前可用的C1s抑制剂更大的生物利用度和更少的副作用。因此，以有力抑制能力为特征的新颖C1s抑制剂是有潜在价值的多种病症治疗剂。
发明概述
本发明提供一类新颖的噻吩基脒。式I噻吩基酰胺抑制酶C1s，这是经典补体系统途径中的一种酶，因而可以用于治疗或改善哺乳动物中补体-介导的急性或慢性障碍。
因而，本发明的第一方面涉及新颖的式I化合物。
在第二种实施方式中，本发明提供药物组合物，它包含式I化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明进一步提供治疗与经典补体系统途径活化有关的急性与慢性障碍的方法，该方法对需要这类治疗的哺乳动物给以治疗有效量的式I化合物。这些急性与慢性病症完全或者在部分程度上是由炎症和组织损害所导致的，而这些又是由异常补体级联活化所导致的。
在一种实施方式中，式I化合物可以对哺乳动物给药，以治疗补体-介导的炎症和组织损害。可以治疗的病症的实例包括克罗恩病的肠部炎症、热损伤(灼伤、冻疮)、心肺分流术中的泵后综合征和局部缺血(中风、心肌梗死、缺血性结肠炎、失血性休克、创伤、术后组织损害和移植后器官或移植物功能延迟或减损)。
补体系统在超急性同种异体移植与超急性异种移植排斥中和在由供体-特异性抗体介导的急性体液排斥中被激活。因而，在另一种实施方式中，式I化合物可以在器官或移植物的移植之前、期间或之后对哺乳动物给药，以改善哺乳动物对这类器官或移植物的排斥。移植物可以包括同种异体移植物或异种移植物。
重组IL-2免疫疗法期间的补体活化似乎导致急性血管渗漏综合征，后者导致从IL-2治疗和其他病症(例如骨髓移植和急性胰腺炎)所观察到的严重毒性与副作用。在本发明的另一种实施方式中，式I化合物在用IL-2治疗哺乳动物、骨髓移植或胰腺炎发作之前、期间或之后对所述哺乳动物给药，给药量有效减少导致与治疗或障碍有关的毒性与副作用的血管渗漏综合征。
在另一种实施方式中，式I化合物可以对哺乳动物给药，以治疗与自体免疫疾病有关的补体-介导组织损伤。按照本发明可治疗的自体免疫疾病的实例包括桥本甲状腺炎、艾迪生病、系统性红斑狼疮的肾小球肾炎与皮肤损害、其他类肾小球肾炎、大疱性类天疱疮、天疱疮、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯病、免疫复合物-诱发的血管炎、溶血性贫血、重症肌无力、变应性神经炎、重症肌无力、I型糖尿病、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性血小板减少性紫癜、II型胶原-诱发的关节炎和类风湿性关节炎。优选为本发明抑制剂治疗的自体免疫疾病包括重症肌无力(MG)、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。
本发明的另一种实施方式涉及对已被诊断患有神经变性疾病的哺乳动物给以治疗有效量的式I化合物。补体级联系统抑制剂在其中将有治疗应用的神经变性疾病包括脱髓鞘症多发性硬化(MS)、神经病兰-巴综合征(GBS)与米-费综合征(MFS)、阿尔茨海默氏病(AD)和变异型克-雅病。
在另一种实施方式中，本发明化合物可以对哺乳动物给药，以治疗补体-介导的脓毒病并发症或者成人呼吸窘迫综合征的症状。
其他可以治疗的疾病和病症包括遗传性与获得性血管性水肿、阵发性睡眠性血红蛋白尿、脑创伤与其他软组织创伤、哮喘和血液透析。
式I化合物还可以体外用于人类器官与移植物贮存以及血小板贮存。
优选实施方式的详细说明
可用于本发明的化合物具有通式I：
或其溶剂化物、水化物或药学上可接受的盐；其中：
Z是-S(O)-或-S(O2)-；
R1是C1-4烷基、卤代、氨基、C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基、C1-6烷氧基、三氟甲基、甲磺酰基，或苄硫基；优选卤代、C1-4烷硫基或C2-4链烯硫基；
Ar是苯基、萘基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻唑基、吡唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基或苯并[c]色烯基，它们中任一个是可选被取代的；
R2、R3和R4独立地是氢、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、单(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基、二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基、羧基(C1-4)烷基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷氧基或羟基，或者-CO2Rw，其中
Rw是氢、羟基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基、C3-8环烷基、苯基、苄基、
Figure C0381611600272
其中Rd和Re独立地是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基，
Rf是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基，
Rg是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基，和
Rh是C6-10芳基(C1-4)烷基或C1-6烷基；和
R7是氢、氯、氟或氨基。
第一组落入本发明范围内的优选化合物包括这样的式I化合物，其中Ar是萘基或苯基，被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、卤代、羟基、苯基、苯氧基、氨基或苯氨基中的一个或两个取代。在这方面发明中有用的Ar值包括2-苯基苯基、萘-2-基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3，4-二甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-溴苯基、4-乙基苯基、4-溴苯基、4-苯基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-异丙基苯基、3，5-二氯苯基、3-羟基苯基、2-甲基-5-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、3-溴-5-叔丁氧基苯基、3-溴-5-羟基苯基、3-溴-5-甲氧基苯基、3-溴-5-乙烯氧基苯基、3-苯氧基苯基、5-溴-3-甲基苯基和2-氨基苯基。
另一组落入本发明范围内的化合物包括这样的式I化合物，其中Ar是苯基，被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、卤代、羟基、苯基、苯氧基、氨基、苯氨基、羟基四氢吡喃基、(C1-4烷氧基)-四氢吡喃基、羟基哌啶基、羟基-N-(C1-4烷基)-哌啶基、羟基-吡啶基-(C1-4)烷基或(C1-4烷氧基)羰基(C2-6)链烯基中的一个或两个取代。在这方面发明中另外有用的Ar值包括4-氨基-3-溴苯基、3-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-苯基、3-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-苯基、3-(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)-苯基、3-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-苯基、3-(1-乙氧羰基-丙烯-2-基)-苯基、3-氯-4-氟苯基和3-碘苯基。
另一组落入本发明范围内的化合物包括这样的式I化合物，其中Ar是吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基或苯并[c]色烯基，它们中任一个可选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、卤代、羟基、氨基、苯基、苯氧基或甲苯基中的一个或两个取代。在这方面发明中有用的Ar值包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、咪唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、2-甲基呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、4-苯基噻唑-2-基、5-乙氧基苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、7-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑基、4-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑基、4-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑基、4-溴-1H-苯并咪唑基、6-溴-苯并咪唑基、吡咯-2-基和哌啶-2-基。在这方面发明中另外有用的Ar值是6H-苯并[c]色烯-2-基。
这方面发明中有用的Ar值还包括式IA那些：
Figure C0381611600291
其中：
Rx是卤代或者被C1-6烷基或(C1-4烷基)氧基(C1-4)烷基中的一个或两个取代的苯基，其中C1-4烷基部分之一可选地被羧基取代；
Ry是氢、氨基、卤代、苯氧基或C1-6烷基氨基，其中烷基部分可选地被苯基、吡啶基、四氢呋喃基、咪唑基、吗啉基、(C1-4卤代烷基)-吡啶基、氨磺酰基苯基、羟基、(C1-4烷基)-噻吩基或氨基嘧啶基中的一个取代；和
Rz是氢、卤代或C1-4烷基。
有用的Rx值包括2-甲基苯基、2-羧甲氧基甲基-6-甲基苯基和溴。
有用的Ry值包括氢、氯、氨基、苯氧基、苄氨基、异丙氨基、吡啶-3-基甲氨基、吡啶-4-基甲氨基、吡啶-2-基甲氨基、四氢呋喃-2-基甲氨基、3-(咪唑-1-基)-丙氨基、2-甲基-2-(吗啉-4-基)-丙氨基、6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氨基、2-(3H-咪唑-1-基)-乙氨基、4-氨磺酰基苄氨基、2，2-二甲基-3-羟基丙氨基、3-甲基噻吩-2-基甲氨基和4-氨基嘧啶-5-基甲氨基。
有用的Rz值包括氢、甲基或乙基。
优选的Rx值包括溴。优选的Ry值包括可选被取代的C1-6烷基氨基。优选的Rz值包括氢。
这方面发明中有用的Ar值还包括式IB那些：
Figure C0381611600292
其中：
R13和R14独立地是氢、卤代或C1-4烷基；
R15是氢、卤代或甲苯基；
R17是氢或C1-4烷基；和
R16和R18之一是电子对，另一个是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、环丙基甲基、苯基、苄基、1-苯乙基、吡啶基甲基或异噁唑基甲基，可选地被一个或两个甲基取代，其中所述苄基是未取代的或者被卤代、硝基、氨基或(2-羧乙基)-硫基乙酰氨基中的一个或两个取代。
有用的R13和R14值包括氢、甲基和乙基。
有用的R15值包括氢、溴、氯和邻-甲苯基。
有用的R17值包括氢、甲基和乙基。
有用的R16和R18值除了电子对以外包括氢、甲基、环丙基甲基、烯丙基、3-甲基丁-2-烯基、吡啶-2-基甲基、3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基、苯基、1-苯乙基、苄基、2，6-二氯苄基、2，5-二氟苄基、2，6-二氟苄基、2-氟-5-硝基苄基、2-氟-4-硝基苄基、2-氟-5-氨基苄基和5-[(2-羧乙基)-硫基乙酰氨基]-2-氟苄基。
优选的R13包括氢。优选的R14包括氢。优选的R15包括溴和氯。更优选溴。优选的R17包括氢。优选的R16和R18除了电子对以外包括氢、苯基、1-苯乙基、苄基和被卤代、氨基或硝基中的一个或两个、优选两个取代的苄基。更优选苄基和被氟、氯、氨基或硝基中的两个取代的苄基。
在另一方面发明中，Ar是取代的苯基，在该苯基环3-位具有所需的取代基，在该苯基环其余位置之一具有可选的取代基。
因而，这方面发明涉及通式II化合物：
Figure C0381611600311
或其溶剂化物、水化物或药学上可接受的盐；其中：
R1、R2、R3、R4、R7和Z是如上所定义的；和
R5是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吡嗪基、哌啶基或哌嗪基，它们中任一个是可选被取代的；和
R6是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、苯氧基、苄氧基、卤代、氨基或硝基。
在一种实施方式中，R5是萘基、苯基或者被一至五个、优选一个或两个基团取代的苯基，取代基独立地选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4链烯基、(C1-4烷基)羰基、氰基、氨基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、甲酰基、(C1-4烷氧基)羰基、卤代(C1-4烷氧基)羰基、苯基、苯氧基、苯氧基苯基、联苯基、卤代、C1-4卤代烷氧基、羧基、硝基、亚甲二氧基(-O-CH2-O-)、亚乙二氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷硫基、羟基、氨基羰基、单(C1-4烷基)氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基羰基和卤化C1-4羟基烷基组成的组。
这种实施方式中有用的R5值包括苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-乙烯基苯基、2-羟甲基苯基、2-(1-羟基乙基)苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲酰基苯基、2-羟基苯基、2-氯甲基苯基、2-氨基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-甲酰基苯基、3-羟甲基苯基、3-氨基苯基、3-异丙基苯基、3-乙氧基苯基、3-乙氧羰基苯基、3-甲基羰基苯基、3-羧基苯基、3-羟基苯基、3-硝基苯基、3-二甲氨基羰基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧羰基苯基、4-乙烯基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲氧羰基苯基、4-甲基苯基、4-羟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-乙氧基苯基、4-二甲氨基苯基、联苯基、4-苯氧基苯基、4-氯甲基、4-甲基磺酰基)苯基、4-羟基苯基、4-氟苯基、2，5-二甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，3-二甲基苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-羟基-4-苯基苯基、3，5-双-三氟甲基苯基、2-羟基-5-苯基苯基、4-甲基-3-硝基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-乙氧基-6-甲基苯基、3-异丙氧羰基-2-甲基苯基、3-氟-4-苯基苯基、4-甲酰基苯基、2-羧基-6-甲基苯基、3-甲酰基-2-甲基苯基、3-羟基-6-甲基苯基、3-甲酰基-6-甲基苯基、3-甲酰基-6-羟基苯基、3-甲酰基-6-甲氧基苯基、2-氨基-6-甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-[(2，2，2-三氟-1-羟基)乙基]苯基、4-硝基苯基、2-氟-4-苯基苯基、2，4-二甲氧基苯基、4-羟基-3-甲酰基苯基、2-甲苯基-5-吗啉苯基、4-甲氧基苯基、3-羟氨基甲基苯基、4-苯基-乙酰胺、4-苯甲酰胺、2，6-二甲基苯基、苯氧基苯基、2-甲基-6-羟甲基苯基、2-甲基-5-羟甲基苯基、2-羟基-3-苯基苯基、萘基和4-乙氧羰基苯基。另外有用的R5值是6-甲基-3，4-亚甲二氧基苯基。
在另一种实施方式中，R5是被一至三个基团取代的苯基，取代基独立地选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4链烯基、(C1-4烷基)羰基、氰基、氨基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、甲酰基、(C1-4烷氧基)羰基、卤代(C1-4烷氧基)羰基、苯基、苯氧基、苯氧基苯基、联苯基、卤代、C1-4卤代烷氧基、羧基、硝基、亚甲二氧基(-O-CH2-O-)、亚乙二氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷硫基、羟基、氨基羰基、单(C1-4烷基)氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基羰基、卤化C1-4羟基烷基、羧基(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、羧基(C1-4)烷氧基、C1-4烷硫基(C1-4)烷基(其中C1-4烷硫基的烷基部分可选地被一个或两个羧基取代)、膦酰基(C2-4)链烯基、膦酰基(C1-4)烷基氨基、C1-4卤代烷基磺酰氨基、膦酰基(C1-4)烷氧基、C1-4烷基磺酰氨基、羧基(C1-4)烷基氨基、吗啉基(C1-4)烷基、吗啉基、吗啉基(C1-4)烷基氨基羰基、哌嗪基(C1-4)烷基或哌嗪基(其中所述哌嗪基(C1-4)烷基或哌嗪基中任一个可选地被甲基或乙基N-取代)、甲酰氨基、吗啉基(C1-4)烷基氨基、可选被取代的烷基羰基氨基、可选被取代的脲基和可选被取代的胍基组成的组。
有用的可选被取代的烷基羰基氨基具有式-N(H)-C(O)-C(H)(W1)-Y1a-X1-Y1b-Z1，其中：
W1是氢或氨基；
Y1a是直接的共价键或者C1-10直链或支链烷烃的α，ω-二基；
X1是O或S或者直接的共价键；
Y1b是C1-10直链或支链烷烃的α，ω-二基，可选地被羧基或氨基取代；和
Z1是氨甲酰基、羧基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6烷氧基)羰基、C2-6烷酰氨基、磺基、膦酰基、苯基、氨基磺酰基、氨基、C1-6卤代烷基磺酰氨基、甲酰氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基或2-氧代-六氢噻吩并[3，4-d]咪唑-6-基-(C1-6烷基)羰基氨基；
或者，W1是氢且Y1a-X1-Y1b-Z1代表氢、卤代、氨基或三-(C1-4烷基)铵基；
其条件是，如果Y1a是直接的共价键且X是O或S，那么W1是氢。
有用的可选被取代的脲基具有式-N(L1)-C(O)-N(L2)-Y2a-X2-Y2b-Z2，
其中：
L1和L2都是氢，或者L1和L2一起代表亚乙基或三亚甲基；
Y2a是直接的共价键或者C1-10直链或支链烷烃的α，ω-二基；
X2是O或S或者直接的共价键；
Y2b是C1-10直链或支链烷烃的α，ω-二基，可选地被羧基取代；和
Z2是羧基、(C1-6烷氧基)羰基、苯氧基、羧基苯氧基、C1-6烷基磺酰基、苯基、苄氧基羰基氨基、氨基、C1-4烷基氨基、卤代苯基、吲哚基、二苯甲基、苯基磺酰氨基、N′-(羧基(C1-4)烷基)脲基、四唑基、膦酰基或苯氨基；
或者，Y2a-X2-Y2b-Z2代表C1-4烷基磺酰基或-(CH2CH2-O-)m-(CH2)n-C(O)OR，其中m是整数2至6，n是整数2至4，且R是氢或C1-4烷基。
有用的可选被取代的胍基具有式-N(L3)-C(＝NL4)-N(L5)-Z3，其中：
L3是氢或C1-4烷基；
L4和L5都是氢，或者L4和L5一起代表亚乙基；和
Z3是氢、C1-6烷基、苯基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧基、(C1-4烷基)羰基或C1-4烷基磺酰基(C1-6)烷基。
这种实施方式中一组优选的化合物包括这些，其中R5是苯基，在2′-位被甲基取代，在4′-位被可选被取代的胍基取代。这种实施方式中更优选的一组化合物包括这些，其中R5是苯基，在2′-位被甲基取代，在4′-位被可选被取代的胍基取代，在6′-位被可选被取代的烷基羰基氨基或可选被取代的脲基取代。这种实施方式中另一组优选的化合物包括这些，其中R5是苯基，在2′-位被甲基取代，在6′-位被可选被取代的烷基羰基氨基或可选被取代的脲基取代。在这些优选的组内，R1优选地是甲硫基，R2、R3、R4、R6和R7优选地是氢，Z优选地是-SO2-。
这种实施方式中有用的R5值还包括式IIA那些：
Figure C0381611600341
其中：
R8是氢或甲基；
R9是氢、甲酰氨基或氨甲酰基；
R10是甲氧基、羟基、羧甲氧基、膦酰基甲氨基、三氟甲磺酰氨基、膦酰基甲氧基、羧甲氨基、氨基、氯、氟、2-(吗啉-4-基)-乙氨基、羧基、氨甲酰基、(1，2-二羧基乙基)-硫基乙酰氨基、羧甲氧基乙酰氨基、4-氨基-4-羧基丁酰氨基、6-[5-(2-氧代-六氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-6-基)-戊酰氨基]-己酰氨基、溴乙酰氨基、2-氨基-4-羧基丁酰氨基、三乙铵基乙酰氨基、2-氨基-4-甲磺酰基丁酰氨基、氨基乙酰氨基、氨甲酰基甲硫基乙酰氨基、3-膦酰基丙酰氨基、脲基、N′-(5-羧基戊基)-脲基、N′-(5-乙氧羰基戊基)-脲基、N′-(3-甲磺酰基丙基)-脲基、胍基、N′-(3-苯基丙基)-胍基、N′-(2-苯乙基)-胍基、N′-(3-甲基丁基)-胍基、N′-乙酰基胍基、N′-(4-甲磺酰基丁基)-胍基、N′-(3-甲磺酰基丙基)-胍基、N′-(6-甲磺酰基己基)-胍基、N′-(5-甲磺酰基戊基)-胍基、N′-甲氧基胍基、N-甲基胍基、N′-己基胍基、N′-(5-羧基戊基)-胍基或4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基；
R11是氢、3-(吗啉-4-基)-丙氨基羰基或羧甲氧基甲基；和
R12是羧甲氧基甲基、2-羧乙氧基甲基、硝基、氨基、甲基、(1，2-二羧基乙基)-硫基甲基、2-膦酰基乙烯基、吗啉-4-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、吗啉-4-基、甲酰氨基、甲磺酰氨基、羧甲氨基、3-(吗啉-4-基)-丙氨基羰基、氯、乙酰氨基、氨甲酰基甲硫基乙酰氨基、(2-羧乙基)-硫基乙酰氨基、4-甲磺酰基丁酰氨基、(1，2-二羧基乙基)-硫基乙酰氨基、甲氧羰基甲氧基乙酰氨基、羧甲氧基乙酰氨基、溴乙酰氨基、4-羧基丁酰氨基、氨甲酰基甲氧基乙酰氨基、(2-乙酰氨基-2-羧基-1，1-二甲基乙基)-硫基乙酰氨基、(2-磺基乙基)-硫基乙酰氨基、(2-甲氧羰基乙基)-硫基乙酰氨基、(2-乙酰氨基-2-羧乙基)-硫基乙酰氨基、甲磺酰基乙酰氨基、6-甲磺酰基己酰氨基、3-甲磺酰基丙酰氨基、2-甲磺酰基丙酰氨基、苄硫基乙酰氨基、4-氨基磺酰基丁酰氨基、11-氨基十一烷酰氨基、4-三氟甲磺酰氨基丁酰氨基、5-羧基戊酰氨基、羧基乙酰氨基、3-羧基丙酰氨基、11-羧基十一烷酰氨基、5-甲氧羰基戊酰氨基、N′-乙氧羰基甲基脲基、N′-羧甲基脲基、N′-[5-(4-羧基苯氧基)-戊基]-脲基、N′-(2-甲磺酰基乙基)-脲基、N′-(5-羧基戊基)-脲基、N′-(2-[2-{2-(2-羧乙氧基)-乙氧基}-乙氧基]-乙氧基乙基)-脲基、N′-甲磺酰基脲基、N′-(4-甲磺酰基丁基)-脲基、N′-(3-苯基丙基)-脲基、N′-苄基脲基、N′-(1-羧基-2-苯乙基)-脲基、N′-(5-苄氧羰基氨基-5-羧基戊基)-脲基、N′-(2-苯乙基)-脲基、N′-(5-氨基-5-羧基戊基)-脲基、N′-[2-(4-溴苯基)-乙基]-脲基、N′-[2-(吲哚-3-基)-乙基]-脲基、N′-(3，3-二苯基丙基)-脲基、N′-(2-苯磺酰氨基乙基)-脲基、N′-(2-甲磺酰氨基乙基)-脲基、N′-[2-(N′-羧甲基脲基)-乙基]-脲基、N′-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-脲基、N′-[4-(2H-四唑-5-基)-丁基]-脲基、N′-[5-(2H-四唑-5-基)-戊基]-脲基、N′-(5-膦酰基戊基)-脲基、N′-(5-乙氧羰基戊基)-脲基、N′-(3-甲磺酰基丙基)-脲基、N′-(2-苯氨基乙基)-脲基或2-氧代-咪唑烷-1-基。
这种实施方式中一组优选的化合物包括这些，其中R8是甲基，R9和R11都是氢。这种实施方式中另一组优选的化合物包括这些，其中R8是甲基，R9、R11和R12都是氢。这种实施方式中另一组优选的化合物包括这些，其中R8是甲基，R9、R10和R11都是氢。
在另外的实施方式中，R5是噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基或吡嗪基，可选地被一个或两个基团取代，取代基独立地选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4链烯基、甲酰基、(C1-4烷氧基)羰基、苯基、C1-4烷基苯基、苯氧基、卤代、C1-4卤代烷氧基、羧基、羟基、硝基、氨基、C1-4烷基磺酰基(C1-4烷基)脲基、磺基(C1-4)烷基、三甲代甲硅烷基(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基和C1-4烷氧基(C1-4)烷基组成的组。
当R5是杂芳基时，有用的值包括噻吩-3-基、喹啉-7-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、5-氯噻吩-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-4-基、喹啉-3-基、苯并噻吩-2-基、苯并呋喃-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、4-甲基吡啶-3-基、3-甲基-吡啶-2-基、6-甲基苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、1-甲基-4-(2′-甲基苯基)苯并咪唑-6-基、2-甲基-4-(2′-甲基苯基)苯并咪唑-6-基、二苯并呋喃-2-基、2-甲基咪唑基、6-乙氧基-苯并噻唑基、6-甲基-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基和3-氯-吡啶-2-基。
当R5是杂芳基时，有用的值还包括3-甲基-5-硝基吡啶-2-基、5-氨基-3-甲基吡啶-2-基、4-甲基嘧啶-5-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯吡啶-3-基、6-甲酰基吡啶-2-基、3-甲基-5-[N′-(3-甲磺酰基丙-1-基)]-脲基吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-4-基、3-氨基-5-甲基-吡啶-4-基、3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基、1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基、2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基、1-(3-磺基丙-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基、3-甲基吡嗪-2-基、5-甲基-1-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基、5-甲基-1H-苯并咪唑-4-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、2-甲氧基甲基-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、2，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基和1，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基。
在另外的实施方式中，R5是-NRaRb，其中Ra和Rb独立地是C1-6烷基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起构成一个环，选自由哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基和吗啉基组成的组，其中所述环可选地被一个或两个C1-4烷基取代。在这种实施方式中，有用的R5值包括哌啶-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
有用的R6值包括氢、甲基、卤代、氨基、甲氧基、乙氧基、乙烯氧基、羟基和苄氧基。
就上述每种实施方式而言，优选的R1值包括溴、甲硫基、乙硫基或丙-2-烯-1-基硫基，更优选溴或甲硫基，最优选甲硫基。
一种有用的Z值是SO2。另外的Z值是SO。
优选的R2、R3和R4值独立地是氢、C1-6烷基、氨基、氰基、C1-4烷氧基或羟基，优选地都是氢。有用的R2、R3和R4值包括氢、甲基、乙基、丙基、正丁基、羟基、甲氧基和乙氧基。
式I中另外优选的R2、R3和R4值还包括前体药物，例如-CO2Rw，其中Rw在每种情形中优选地是C1-4烷基、C4-7环烷基或苄基之一。适合的R2、R3和R4值包括氢、甲基、乙基、丙基、正丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、氰基、-CO2CH3、-CO2CH2CH3和-CO2CH2CH2CH3。
适合的R2、R3和R4还有基团-CO2Rw，其中Rw是下列之一：
Figure C0381611600371
其中Rd-Rh是如上所定义的。当R2、R3和R4是-CO2Rw时，其中Rw是这些部分之一，所得化合物是具备所需制剂与生物利用度特征的前体药物。Rd、Re和Rg中每一个的优选值是氢，优选的Rf是甲基，优选的Rh值包括苄基和叔丁基。
用在本发明方法中的具体化合物包括实施例所述化合物，例如下列：
4-(4′-羟基-[1，1′；3′，1″]三联苯-3″-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(2′-甲氧基甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯基-3-羧酸异丙基酯三氟乙酸盐，
3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯基-2-羧酸三氟乙酸盐，
4-(6′-羟甲基-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3′-甲酰基-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(5′-羟甲基-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(5′-甲酰基-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐，
4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐，
4-(3-烯丙氧基-5-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3-溴-5-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(5-羟基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(5-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒盐酸盐，
4-(5-烯丙氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(5-苄氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒盐酸盐，
4-(2′-氯-5-羟基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(2′-氯-5-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-溴-4-(3′-甲酰基-联苯基-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-氨基-4-(2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-氯-4-(2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-溴-4-(2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3′-甲酰基-4′-羟基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯，
5-甲硫基-4-[3′-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-联苯基-3-磺酰基]-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-甲硫基-4-[3′-(2，2，2-三氟-乙酰基)-联苯基-3-磺酰基]-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-[3-(6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐，
N-羟基-4-[3-(6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-[2′-(1-羟基-乙基)-联苯基-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-[4′-(1-羟基-乙基)-联苯基-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(2′-羟基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3′-羟基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-联苯基-3-羧酸三氟乙酸盐，
4-(5′-甲酰基-2′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(5′-甲酰基-2′-羟基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-联苯-3-基]-甲亚胺酸三氟乙酸盐，
4-(3′-甲酰氨基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(4-叔丁基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3，5-二氯-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-溴-4-(2-甲氧基-苯磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-甲硫基-4-(萘-2-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(2′，4′-二甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3′，4′-二甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(2′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3′，5′-二氯-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(2′，5′-二氯-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3-苯并呋喃-2-基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3-苯并[b]噻吩-2-基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(4′-甲基-3′-硝基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(4′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(4′-氯-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-甲硫基-4-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-甲硫基-4-(4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-甲硫基-4-(4′-苯氧基-联苯基-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-甲硫基-{亚氨基-[4-(4′-甲磺酰基-联苯基-3-磺酰基)-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯，
4-(3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-甲硫基-4-(3-喹啉-7-基-苯磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3′-甲酰基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3′-氨基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-甲硫基-4-(3′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3′-羟甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-甲硫基-4-([1，1′；3′，1″]三联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3-二苯并呋喃-4-基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-甲硫基-4-(2′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(2′-羟甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(2′-氯-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-甲硫基-4-(3-吡啶-3-基-苯磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-甲硫基-4-(3-嘧啶-5-基-苯磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3-呋喃-3-基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-甲硫基-4-(3-喹啉-3-基-苯磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-联苯基-4-羧酸甲基酯，
4-(3′，5′-二甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3-呋喃-2-基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-甲硫基-4-(3-噻吩-3-基-苯磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-甲硫基-4-(3′-硝基-联苯基-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(4′-羟基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(4′-甲酰基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(2′-氟-[1，1′；4′，1″]三联苯-3″-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(4′-羟甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(4′-氰基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(4′-乙酰基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(4′-二甲氨基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-甲硫基-4-(2′-乙烯基-联苯基-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(4′-乙氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-甲硫基-4-(3-萘-1-基-苯磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(2′-甲酰基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-甲硫基-4-(4′-乙烯基-联苯基-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3′-乙氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(2′，6′-二甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3′-异丙基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(2′，3′-二甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(2′，3′-二氯-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3′-乙酰基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-联苯基-3-羧酸乙基酯，
3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-联苯基-3-羧酸二甲基酰胺，
3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-联苯基-3-羧酸酰胺，
N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-联苯-3-基]-乙酰胺，
4-(2′-氨基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(7-溴-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(7-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-甲硫基-4-(3-甲基-7-邻-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-甲硫基-4-(2-甲基-7-邻-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-甲硫基-4-(7-邻-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(6-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
5-甲硫基-4-(4-苯基-噻唑-2-磺酰基)-噻吩-2-甲脒盐酸盐，
4-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒盐酸盐，
4-(6-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
4-(3-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒盐酸盐，
5-甲硫基-4-(3-苯氧基-苯磺酰基)-噻吩-2-甲脒盐酸盐，和
4-(联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，
及其药学上可接受的盐或前体药物。
定义
本文所用的术语“烷基”本身或者作为另一基团的一部分表示至多12个碳的直链和支链原子团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。
术语“链烯基”在本文中用于表示2-20个碳原子的直链或支链原子团，链长另有限定除外，其中在链中两个碳原子之间存在至少一条双键，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。优选地，链烯基的链长为2至10个碳原子，更优选2至8个碳原子，最优选2至4个碳原子。
在所有存在链烯基部分作为取代基的情形中，不饱和键、即亚乙烯基键优选地不直接与氮、氧或硫部分连接。
本文所用的术语“烷硫基”本身或者作为另一基团的一部分表示键合于硫原子的、1至20个碳原子的直链或支链原子团，链长另有限定除外，包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基等。优选地，烷硫基的链长为1至10个碳原子，更优选1至8个碳原子。
本文所用的术语“烷氧基”本身或者作为另一基团的一部分表示键合于氧原子的、1至20个碳原子的直链或支链原子团，链长另有限定除外，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。优选地，烷氧基的链长为1至10个碳原子，更优选1至8个碳原子。
本文所用的术语“环烷基”本身或者作为另一基团的一部分表示含有3至9个碳原子的环烷基。典型的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环壬基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”本身或者作为另一基团的一部分表示氯、溴、氟或碘，氯是优选的。
本文所用的术语“单烷基胺”本身或者作为另一基团的一部分表示这样一种氨基，它被一个具有1至6个碳原子的烷基取代。
本文所用的术语“二烷基胺”本身或者作为另一基团的一部分表示这样一种氨基，它被两个各自具有1至6个碳原子的烷基取代。
本文所用的术语“芳基”本身或者作为另一基团的一部分表示单环或二环的芳族基团，在环部分中含有6至14个碳，优选地在环部分中含有6-10个碳，例如苯基、萘基或四氢萘基。
本文所用的术语“芳烷基”或“芳基烷基”本身或者作为另一基团的一部分表示具有芳基取代基的上述C1-6烷基，例如苄基、苯乙基或2-萘甲基。
本文所用的术语“杂环的”、“杂环并”或“杂环”本身或者作为更大基团的一部分表示饱和或者完全或部分不饱和的3-7元单环或者7-10元二环的环系，它由碳原子和一至四个杂原子组成，所述杂原子独立地选自由O、N和S组成的组，其中氮和硫杂原子可以可选地是氧化的，氮可以可选地是季铵化的，包括任意这样的二环基团，其中任意如上所定义的杂环是与苯环稠合的，和其中杂环可以是在碳上或在氮原子上被取代的，如果所得化合物是稳定的话。尤其有用的是这样的环，含有一个氧或硫、一至三个氮原子或者一个氧或硫与一个或两个氮原子的组合。这类杂环基团的实例包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
Figure C0381611600471
基、氮杂
Figure C0381611600472
基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜和噁二唑基。吗啉代基与吗啉基相同。
术语“杂原子”在本文中用于表示氧原子(“O”)、硫原子(“S”)或氮原子(“N”)。将被认可的是，当杂原子是氮时，它可以构成NRyRz部分，其中Ry和Rz彼此独立地是氢或C1至C8烷基，或者与它们所键合的氮一起构成饱和或不饱和的5-、6-或7-元环。
本文所用的术语“杂芳基”表示这样的基团：具有5至14个环原子；以环状排列共享6、10或14个π电子；含有碳原子和1、2或3个氧、氮或硫杂原子(其中杂芳基的实例有噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基、呫吨基、吩噁噻(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4αH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基)。
措辞“前体药物”表示已知直接作用性药物的衍生物，该衍生物与该药物相比具有增强了的递送特征和治疗价值，被酶或化学过程转化为活性药物。有用的前体药物是其中R2、R3和/或R4是-CO2Rw的那些，其中Rw是如上所定义的。参见美国专利No.5,466,811和Saulnier et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.4：1985-1990(1994)。
本文所用的术语“取代”意味着所指定部分的一个或多个氢被所示基团替换，其条件是没有超过原子的常价，并且该取代生成稳定的化合物。若取代基是酮基(即＝0)，则与该部分一个原子连接的2个氢被替换。
“稳定的化合物”或“稳定的结构式”在本文中表示这样一种化合物，它坚固得足以经受住从反应混合物中分离至有用的纯度并且配制成有效的治疗剂。
当任意变量在任意成分或在任意结构式中出现一次以上时，每次出现时的定义都独立于每一其他出现时的定义。而且，取代基和/或变量的组合也是可以允许的，但只有当这类组合生成稳定的化合物时。
使用方法
本发明提供治疗与经典补体系统途径活化有关的急性与慢性障碍的方法，该方法对需要这类治疗的哺乳动物给以治疗有效量的式I化合物。
这些急性与慢性病症包括炎症和组织损害，它们是补体级联的迅速与侵入性酶活性的结果。补体-介导的炎症和所致组织损害在大量疾病状态中都有牵连，包括：1)局部缺血再灌注损害，例如发生在心肌梗死之后、移植之后、手术之后和失血性休克之中；2)抗体-介导的病症，例如超急性同种异体移植与异种移植排斥、器官移植排斥和自体免疫疾病；和3)其他疾病状态，例如热损伤、创伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒病和朊病毒疾病。
本发明化合物据信抑制C1s蛋白酶活性发挥功能。这种蛋白酶-抑制活性导致各种补体-介导免疫功能的抑制或阻滞。因此，式I化合物能够用于改善大量由补体-介导炎症与组织损害诱发的疾病状态。
术语“炎症的治疗”或“治疗炎症”打算包括本发明化合物对受治疗者的给药，目的可以包括炎性反应的预防、改善、防止或治愈。这类治疗不必完全改善炎性反应。进而，这类治疗可以与本领域技术人员已知用于减少炎性病症的其他传统治疗联合使用。
本发明组合物的“有效水平”表示这样一种水平，在该水平下为接受治疗的患者提供一定的缓解。“异常的”宿主炎性病症表示受治疗者在一定部位的这样一种炎症水平，它超过该受治疗者健康状态的正常水平或者超过所需水平。“继发性”组织损害或毒性作用表示由于炎性反应的存在，包括作为体内另处“原发性”炎性反应的结果，而发生在其他健康组织、器官和细胞中的组织损害或毒性作用。
“动物”在本文中优选地表示哺乳动物，最优选人类，不过本发明不打算仅限于此。
在一种实施方式中，式I化合物可以对哺乳动物给药，以治疗补体-介导的炎症和组织损害，它是局部缺血/再灌注损伤的后果。因而，本发明的C1s抑制剂可以用于预防或者至少改善由中风、心肌梗死、失血性休克和手术引起的炎症和组织损害。确切而言，式I化合物可以用于预防被移植组织与器官的炎症。
式I化合物还可以在炎性状态的检测之前作为“预防性”治疗而被提供，以预防高危患者形成所述炎性状态，例如移植患者。
式I化合物可以用于治疗慢性或急性炎症，它是抗体-介导反应的结果，例如超急性同种异体移植与异种移植排斥、器官移植排斥和自体免疫疾病，后者包括关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化(MS)、I型糖尿病、克罗恩病的肠部炎症、系统性红斑狼疮(狼疮)、免疫复合物-诱发的血管炎、再狭窄和牛皮癣。
补体系统在超急性同种异体移植与超急性异种移植排斥中和在由供体-特异性抗体介导的急性体液性排斥中被激活。在另一种实施方式中，式I化合物可以在器官或移植物的移植之前、期间或之后对哺乳动物给药，以改善该哺乳动物对这类器官或移植物的排斥。
器官移植和移植患者经历并行的免疫疗法。重组IL-2免疫疗法期间的补体活化似乎导致急性血管渗漏综合征，后者导致从IL-2治疗和其他病症(例如骨髓移植和急性胰腺炎)所观察到的严重毒性与副作用。因而，在本发明的进一步实施方式中，式I化合物在用IL-2治疗哺乳动物、骨髓移植或胰腺炎发作之前、期间或之后对所述哺乳动物给药，给药量有效减少导致与治疗或障碍有关的毒性与副作用的血管渗漏综合征。
本发明的另一种实施方式涉及对已被诊断患有自体免疫疾病的哺乳动物给以治疗上有效的式I化合物。按照本发明可治疗的自体免疫疾病包括艾迪生病、I型糖尿病、桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮的肾小球肾炎与皮肤损害、其他类肾小球肾炎、大疱性类天疱疮、疱疹样皮炎、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯病、重症肌无力、胰岛素抵抗、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性血小板减少性紫癜、免疫复合物-诱发的血管炎、肾小球肾炎、II型胶原-诱发的关节炎、类风湿性关节炎和变应性神经炎。优选由本发明抑制剂治疗的自体免疫疾病包括重症肌无力(MG)、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。
本发明的另一种实施方式涉及对已被诊断患有神经变性疾病的哺乳动物给以治疗有效量的式I化合物。补体级联系统抑制剂在其中将有治疗应用的神经变性疾病包括脱髓鞘症多发性硬化(MS)、神经病吉-巴综合征(GBS)与米-费氏综合征(MFS)、阿尔茨海默氏病(AD)和变异型克-雅病(vCJD)。
在另一种实施方式中，给以有效水平的本发明C1s抑制剂，以提供对抗炎症的继发性有害炎性后果的治疗益处。
在另外的实施方式中，本发明化合物可以对患有ARDS症状的哺乳动物给药。ARDS是一种复杂的肺部障碍，每年在美国影响150,000人，死亡率为50％。凝血和补体的白细胞、血小板与蛋白水解途径介导了ARDS。ARDS牵涉接触活化途径的活化和C1抑制剂的消耗，可能被脓毒病或创伤所诱发。脓毒病-诱发的ARDS导致更严重的播散性血管内凝血(DIC)和纤维蛋白溶解，与创伤-诱发的ARDS相比产生更多的纤维蛋白降解产物和更低的ATIII水平(Carvalho et al.，J.Lab.Clin.Med.112：270-277(1988))。
在进一步的实施方式中，式I化合物可以对处于脓毒性休克的人给药。脓毒性休克是美国重症监护患者死亡的最常见原因(Parillo et al.，Ann.Int.Med.113：227-242(1990)；Schmeichel C.J.& McCormickD.，Biotechnol.10：264-267(1992))。近年来，侵入性流体输注疗法已被接受为脓毒性休克治疗的主要手段。
脓毒性休克中心输出量和血管舒张的增加归因于炎性介质的作用。在脓毒性休克中，激肽释放酶-激肽系统的组分被消耗，提示有这种系统的活化。这不是心源性休克的情况，提示了激肽释放酶-激肽系统是脓毒性休克中的关键因素(Martinez-Brotons F.et al.，Thromb.Haemostas.58：709-713(1987))。尽管引起脓毒性休克、DIC和低血压的实际事件尚未得到确认，不过在很多生理系统各种组分之间的相互作用提示了接触途径的活化可能引起脓毒性休克状态、多器官衰竭和死亡(Bone，R.C.，Arch.Intern.Med.152：1381-1389(1992)；Colman，R.W.，New Engl.J.Med.320：1207-1209(1989))。接触活化途径还参与纤维蛋白沉积和溶解，以及激发嗜中性白细胞活化、补体的活化和血压的调控。
补体级联的抑制预期引起与凝血和补体系统的接触系统有关的下游应用。血小板表面和内皮表面上补体与凝血系统组分之间的这种相互作用能够在血管血栓生成部位上生成炎性与趋化性肽，可能贡献于改变与免疫疾病状态有关的止血。另外，影响血小板和内皮的免疫反应能够引起血小板聚集、血小板贮存颗粒分泌蛋白水解酶与血管作用性胺、和血小板与白细胞对血管内皮衬的粘着性增加。
其他可以用式I化合物治疗的疾病和病症包括遗传性血管性水肿、阵发性睡眠性血红蛋白尿、伤口愈合、脑创伤、哮喘、血液透析、感染、皮肤病、炎性肠疾病、骨质疏松、骨关节炎、热损伤(灼伤和冻疮)、溶血性贫血和心肺分流术中的泵后综合征。
已经证明C3b与C5b-9蛋白质的膜-摄取可以自发地发生在含柠檬酸盐血浆中血小板的培育期间。补体活化也可以发生在血液收集期间，是暴露于承载C3-转化酶反应的塑料表面的结果。尽管补体活化在血液收集和输液体外贮存期间的意义尚未被直接阐明，不过仍然已知凝血因子V与VIII的血浆水平在所贮存的血小板浓缩液中迅速下降，速率远远快于它们在无细胞血浆中的衰变，提示有消耗性损失。进而，血小板的收集与贮存与囊状质膜微粒的增加有关，后者是C5b-9引发血小板分泌的产物。这些生理学与酶学变化大大减少所贮存的血小板的潜在货价寿命，特别是用于输液的富含血小板的血浆浓缩液，一般最多只有72小时。此外，活化C5b-9、血小板与凝血因子在所贮存的血小板浓缩液中的这种相互作用将不利地影响这些单元在输注时的止血有效性。
移植物的体外人器官与组织贮存和存活也受到补体系统的自发性活化的不利影响，导致C5b-9蛋白向血管内皮的膜插入。C5活化为C5a和C5b可以受到塑料和其他合成膜的催化，这些材料是在体外组织与器官贮存期间维持血管床灌注所需的。另外，体内C5b-9的膜沉积已经在移植组织的急性排斥中有牵连，因为受体血浆补体系统对供体器官内的内皮细胞产生免疫活化。
血小板和内皮细胞被C5b-9活化在自体免疫障碍和其他疾病状态中也有分布。自发性补体活化和所致血小板和内皮暴露于活化C5b-9对血管闭塞性疾病进展的重要性在于：a)内皮下膜的白细胞浸润可能受到粘连性血小板的催化，已知前者出现在动脉粥样变性区域，提示在血管壁有C5a的局部化生成；和b)局部血管内补体活化导致C5b-9复合物的膜沉积，伴有冠脉闭塞，可能影响最终与梗塞有关的心肌损害程度。
因此，本发明在一方面提供体内和体外调控和抑制补体-介导血小板与内皮细胞活化的手段和方法。
本发明在进一方面提供增加体外收集和贮存的血小板和组织或器官的存活率和治疗功效的手段和方法。
优选地，本发明的治疗方法通过使动物细胞与上述C1s抑制剂接触或者对动物给以上述C1s抑制剂，递送C1s抑制剂。
抑制剂可以体外或体内使用。它们可以借助任意数量的已知途径给药，包括口服、静脉内、肌内、皮下、鞘内、局部、透皮和输注(Plattet al.，美国专利No.4,510,130；Badalamente et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86：5983-5987(1989)；Staubli et al.，BrainResearch 444：153-158(1988))，一般将与生理学上可接受的载体(例如生理盐水)或稀释剂联合给药。所给予的抑制剂的有效量将凭经验确定，将基于这样的考虑因素，例如所使用的确切抑制剂、个体的条件和个体的大小与体重。预期一般终端应用剂量范围将是约0.01至100mg每kg每天，优选0.1至75mg每kg每天，就有效的治疗效果而言。
本发明C1s抑制剂和组合物的给药量与制度可以由治疗炎症-相关性障碍的临床领域普通技术人员容易地确定，例如关节炎、组织损伤和组织排斥。一般而言，本发明组合物的剂量将因这样的考虑因素而异，例如：所采用的药物组合物的类型；年龄；健康；所治疗的医学病症；并行治疗的种类，如果有的话；治疗的频率和所需效果的属性；组织损害的程度；性别；症状的持续时间；和禁忌症，如果有的话，和其他受个别医师调整的变量。所需剂量可以在一次或多次用药中给予，以获得所需的结果。可以在单元剂型中提供含有本发明C1s抑制剂的药物组合物。
在一种实施方式中，服药将借助静脉内注射或短期输注。在进一步的实施方式中，本发明的C1s抑制剂将被口服给药，剂型为片剂、丸剂、锭剂、糖锭剂或胶囊剂。为了达到最佳的治疗效果，可能需要维持性服药。这类维持性服药可以在一天之内反复给予，例如反复个别注射、反复口服或者连续滴注的采用。本领域普通技术人员利用常规试验建立剂量响应曲线，可以容易地确定有效剂量。
药物组合物
用于治疗补体-介导疾病状态的、包含抑制哺乳动物C1s蛋白酶功能有效量的式I化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物属于本发明的范围。
包含有效量本发明C1s抑制剂与任意常规药学上可接受的载体或稀释剂组合的药物组合物包括在本发明中。
就医药用途而言，药学上可接受的酸加成盐是优选的，在这些盐中，阴离子不会显著贡献于有机阳离子的毒性或药理活性。酸加成盐是这样得到的，使式I有机碱与有机或无机酸反应，优选地在溶液中接触，或者借助文献所述的任意标准方法，可为本领域任意技术人员所利用。有用的有机酸实例有羧酸，例如马来酸、乙酸、酒石酸、丙酸、富马酸、羟乙磺酸、琥珀酸、环己氨磺酸、新戊酸等；有用的无机酸是氢卤酸，例如HCl、HBr和HI；硫酸；磷酸等。生成酸加成盐所优选的酸包括HCl和乙酸。
本发明药物组合物可以对任意能够体验到本发明化合物有益效果的动物给药。在这类动物中最重要的是人，不过本发明并不打算仅限于此。
本发明药物组合物可以借助任意实现预期目的的手段给药。例如，给药可以借助肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊或眼部途径。备选地或者并行地，给药可以借助口服途径。给药剂量将依赖于接受者的年龄、健康与体重、并行治疗(如果有的话)的种类、治疗的频率和所需效果的属性。
除了药理活性化合物以外，新的药物制备物可以含有适合的药学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于活性化合物加工为能够药用的制备物。
本发明药物制备物是按照本身已知的方式制造的，例如借助常规的混合、造粒、制丸、溶解或冻干过程。因而，口用药物制备物可以这样得到，将活性化合物与固体赋形剂混合，可选地研磨所得混合物，如果需要或必要的话，在加入适合的助剂后，加工颗粒混合物，得到片剂或锭剂芯。
适合的赋形剂确切地是填充剂，例如糖类，例如乳糖或蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素制备物和/或钙的磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘合剂，例如淀粉糊，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉，明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如上面提到的淀粉，还有羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或者藻酸或其盐，例如藻酸钠。助剂首先是流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。锭剂芯带有适合的包衣，如果需要的话，包衣是耐受胃液的。为此，可以使用浓糖溶液，它可以可选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。为了形成耐受胃液的包衣，使用适合的纤维素制备物的溶液，例如乙酰纤维素邻苯二甲酸盐或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐。可以向片剂或锭剂包衣加入染料或色素，例如用于鉴别或者为了区分活性化合物剂量的组合。
其他可以口用的药物制备物包括由明胶制成的推入-配合式胶囊剂、以及由明胶和增塑剂制成的软密封胶囊剂，所述增塑剂例如甘油或山梨糖醇。推入-配合式胶囊剂可以含有颗粒形式的活性化合物，它们可以与下列成分混合：填充剂，例如乳糖；粘合剂，例如淀粉；和/或润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁；和可选的稳定剂。在软胶囊剂中，优选地将活性化合物溶解或悬浮在适合的液体中，例如脂肪油或液体石蜡。另外，可以加入稳定剂。
适合于肠胃外给药的制剂包括水溶性形式活性化合物的水溶液，例如水溶性盐、碱性溶液和环糊精包合物。尤其优选的盐是盐酸盐和乙酸盐。可以采用一种或多种改性或未改性环糊精，使本发明化合物稳定和增加其水溶解度。可用于这种目的的环糊精公开在美国专利Nos.4,727,064、4,764,604和5,024,998中。
另外，可以给以活性化合物的悬液，为适当的油性注射悬液。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(这些化合物可溶于PEG-400)。水性注射悬液可以含有增加悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖。可选地，悬液还可以含有稳定剂。
当作为凝血酶抑制剂使用时，本发明化合物的给药有效量可以在约0.1至约500mg/kg的剂量范围内，优选在约0.1与约10mg/kg体重之间，每日剂量单次或者分2-4次给予。
制备方法
很多用于生成本发明化合物的合成方法一般牵涉从羧酸衍生物、例如酯生成脒。在该过程中，在质子惰性溶剂中，例如甲苯，在惰性气氛下(例如在氮或氩气氛下)，在-15℃与5℃之间的温度下，优选0℃，向一种氨源、例如氯化铵加入一种路易斯酸、例如三甲基铝。向该混合物加入适当的羧酸衍生物，将混合物在回流下加热预定时间，优选在1小时与24小时之间，最优选在1小时与4小时之间。使所得溶液冷却至室温，借助已知方法分离脒产物。
流程1
Figure C0381611600561
流程1阐述制备式I化合物的一般方法，其中X＝O或S，R1＝烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基。开始于其中X是被离去基团适当取代的O或S的杂环，可以将这些离去基团用适当的硫醇顺序地置换，生成4-取代的杂环。在有些情况下，可以使用二硫化物和还原剂，例如三苯膦，用于硫醇的就地生成。离去基团的实例包括氯、溴或碘。将所得硫化物用适当的氧化剂氧化为亚砜或砜，所述氧化剂例如间-氯过苯甲酸或过氧化氢的乙酸溶液。当4-取代基是砜时，然后可以将硝基用适当的亲核试剂(优选所要取代的基团R1的阴离子)置换，生成5-取代的杂环。优选的亲核试剂包括硫醇或醇的阴离子，具有碱金属或碱土金属作为抗衡离子，例如钠、锂、钾、镁或铯。
流程2
流程2阐述提供式I化合物脒((R3R4N)CNR2)官能度的方法，其中X＝O或S，R1＝卤代、烷基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基。根据4中基团W的属性，在W向(R3R4N)CNR2的转化中可以采用若干方法。
当4中的W是氰基(CN)、伯酰胺(CONH2)或酯(CO2R9)时，用一种试剂处理，可以进行向未取代脒6(即式I，其中R2、R3、R4＝H)的直接转化，所述试剂由与氨配位化合的路易斯酸组成。这种配合物是这样生成的，将氨或一种铵盐、优选一种卤化铵、最优选氯化铵或溴化铵用一种适当的路易斯处理，优选三烷基铝，最优选三甲基-或三乙基-铝，所用溶剂对所采用的路易斯酸而言是惰性的。例如，当采用三烷基铝路易斯酸与卤化铵时，反应消耗一当量烷烃，生成氨的二烷基卤代铝配合物(例如参见Sidler，D.R.，et al.，J.Org.Chem.，59：1231(1994))。适合的溶剂的实例包括不饱和烃，例如苯、甲苯、二甲苯或
Figure C0381611600581
，优选甲苯，或卤代烃，例如二氯乙烷、氯苯或二氯苯。脒化反应一般是在高温下进行的，优选40-200℃，更优选80-140℃，最优选溶剂的回流温度，在80-120℃的范围内。当W是氰基(CN)时，向单-或二-取代脒6的直接转化也有可能是用一种试剂处理的，所述试剂由与单-或二-取代的胺H2NR3或HNR3R4配位化合的一种路易斯酸、优选三烷基铝组成(Garigipati，R.，Tetrahedron Lett.31：1969(1990))。备选地，单-或二-取代的胺的相同加成可以受到一种铜盐的催化，例如氯化Cu(I)(Rousselet，G.，et al.，Tetrahedron Lett.34：6395(1993))。
当4中的W是羧基(CO2H)时，可以进行向未取代脒6的间接转化，首先进行大量熟知的脱水剂中任一种(例如二环己基碳二亚胺)与一种醇(R8OH)的酯化作用，得到5。更优选地，5可以这样制备，将4用大量的HCl与另一种酸的酸酐中任一种处理，首先生成酰氯，例如亚硫酰氯、POCl3、PCl3、PCl5或者更优选草酰氯，加入或者不加入催化剂，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，继之以醇R8OH处理。用与氨配位化合的路易斯处理，可以进行向未取代脒6(R2，R3，R4＝H)的转化。
脒6还可以这样间接生成，通过暴露于一种强酸将4(W＝CN)转化为亚氨基醚7，所述强酸例如卤化氢、HBF4或其他非亲核性酸，优选气态HCl，反应在醇R8OH(R8＝烷基、支链烷基或环烷基，优选Me或Et)的存在下，最优选地以该醇作为溶剂。备选地，当W＝CONH2时，用三烷基氧鎓盐(Meerwein盐)处理，可以进行向亚氨基酯的转化。在任一情况下，将亚氨基醚用氨(R3，R4＝H)或者单-或二-取代胺(HNR3R4)处理，得到对应的未取代或取代的脒6(即经由经典的Pinner合成：Pinner，A.，Die Iminoaether und ihre Derivate，Verlag R.Oppenheim，Berlin(1892))。
在乙醇中将未取代脒6(R2，R3，R4＝H)、羟胺和一种碱、优选三乙胺回流，可以实现向取代脒6(R2，R3＝H，R4＝OH)的转化。
流程3
Figure C0381611600591
流程3阐述一种制备芳基硫醇的方法，当这类芳基硫醇不能商业上得到时可以用在流程1中。开始于一种芳基卤，它对强亲核试剂具有充分的稳定性，可以使该芳基卤与碱土金属在一种惰性醚溶剂中、例如二乙醚、在回流下反应，得到反应性有机金属物质。优选的金属包括锂、镁和钠，而卤化物可以是芳基碘化物或溴化物。备选地，芳基-金属物质可以通过与另一种有机金属试剂的金属-卤素置换作用而生成，反应在低温下、在醚溶剂中进行。有用的有机金属试剂包括任意异构的丁基锂和异丙基镁的溴化物或氯化物。在这种情形中，芳基卤必须是芳基溴化物或碘化物，并且是对强亲核试剂稳定的。
然后可以使芳基-金属试剂与元素硫反应，以提供芳基硫醇(12)与二硫化物氧化产物(11)的混合物。可以使二硫化物与一种还原剂反应，例如硼氢化钠、二硫苏糖醇或三苯膦，得到芳基硫醇(12)。
流程4
Figure C0381611600601
流程4阐述另一种制备芳基硫醇的方法，当这类芳基硫醇不能商业上得到时可以用在流程1中。可以将芳基胺13转化为重氮盐，与O-乙基黄原酸钾盐(Aldrich Chemical Company)反应，得到O-乙基-S-芳基二硫代碳酸酯，随后可以水解得到芳基硫醇15。在有些情况下，水解作用可以提供芳基硫醇(15)与二硫化物氧化产物(14)的混合物。可以使二硫化物与一种还原剂反应，例如硼氢化钠、二硫苏糖醇或三苯膦，得到芳基硫醇(15)。
流程5
流程5阐述制备式I化合物的一般方法，其中X＝O或S，R1＝卤素。将如流程1所述方式所得硝基杂环3还原为氨基杂环16。适合于进行硝基官能度还原的试剂包括氢气，反应在一种催化剂的存在下进行，例如沉积在碳或硫酸钡上的钯或铂金属，在任意数量的溶剂中，例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、DMF或THF。可以采用氯化锡(II)作为还原剂，反应在一种溶剂中进行，例如甲醇或乙醇。备选地，还可以使用金属，例如锌或铁(Stanetty，P.and Kremslehner，M.，Heterocycles 48：259(1998))。更优选地，可以使用氯化钛(III)的HCl溶液(参见Ho，Wong，Synthesis，45(1974))作为还原剂。氨基杂环16然后可以借助重氮化作用转化为卤化物17。当X＝Cl或Br时，这种反应是这样进行的，将氨基杂环16用亚硝酸叔丁酯和铜(II)的氯化物或溴化物处理，如Sandmeyer反应所述(参见Doyle；Siegfried；Dellaria，J.Org.Chem.42：2426(1977))。
流程6A
Figure C0381611600611
流程6a阐述提供存在于式II化合物中的双芳基官能度的方法，其中R5可以是被取代的芳族或杂芳族环(芳基或杂芳基)。开始于两种芳基溴之一，即甲基羧酸酯18或Boc-脒20，使用适当取代的芳基代硼酸、芳基锌酸盐或芳基甲锡烷，可以发生过渡金属催化的交叉-偶联反应，分别在Suzuki(Miyaura，N.；Suzuki，A.，Chem.Rev.95：2457(1995))、Negishi(Negishi，E.et al.，J.Org.Chem.42：1821(1977))或Stille条件下(Stille，J.K.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.25：508(1986)，和其中所包含的参考文献)。
Stille-型交叉-偶联反应发生在惰性气氛下、芳基甲锡烷与芳基卤之间，受到一种催化剂的介导，例如四-三苯膦钯。反应通常是这样进行的，在室温至150℃的温度下，在具有适当沸点的质子惰性溶剂中，例如四氢呋喃、甲苯或二甲基甲酰胺。在有些情况下，添加剂能够促进交叉-偶联反应，例如氯化锂(Curran，D.P.et al.，J.Org.Chem.61：6480(1996))或碘化铜(Liebeskind，L.S.；Fengl，R.W.，J.Org.Chem.55：5359(1990))。
更优选的芳基溴18与20的交叉-偶联反应发生在Negishi条件下，采用一种芳基锌试剂。该芳基锌试剂可以这样制备，进行芳基格利雅试剂或芳基锂试剂与卤化锌盐的金属转移作用，或者更优选地，直接从芳基卤和活化锌制备(Reike，R.D.，Tetrahedron 53：1925(1997))。交叉-偶联反应一般发生在60与100℃之间的温度下、在THF或THF/极性质子惰性助溶剂混合物中。四(三苯膦)钯是最广泛使用的催化剂，不过新型催化剂可以提供更强的反应性，例如二叔丁膦钯(Dai，C.；Fu，G.C.，J.Am.Chem.Soc.123：2719(2001))。
最优选和广泛适用的芳基溴18与20的双芳基-生成反应条件发生在Suzuki条件下。可以采用很多组反应条件，以促进Suzuki-型交叉-偶联反应。它们包括无水或含水溶剂、适当的碱与过渡金属催化剂的适当组合，所述碱例如金属的碳酸盐、磷酸盐和氟化物。就双芳基砜21和23的合成而言，最普遍的反应条件是使芳基溴18或20与芳基代硼酸或芳基代硼酸酯(例如频哪醇代硼酸酯)在两相甲苯/乙醇/含水碳酸钠溶剂系统中反应。在这些含水条件下使用四-三苯膦钯作为催化剂。在无水条件下，新型催化剂可以在更低的催化剂负载下提供更强的反应性，例如二叔丁膦钯(Littke，A.F.et al.，J.Am.Chem.Soc.122：4020(2000))和双(邻-(二环己膦基)联苯)钯(Wolfe，J.P.et al.，J.Am.Chem.Soc.121：9550(1999))。
流程6B
Figure C0381611600631
流程6b描述制备式II化合物的替代途径，其中R5是芳基或杂芳基。将Boc-保护的脒20转化为有机硼或有机锡烷66，然后在钯催化剂的存在下与适合的卤化物或三氟甲磺酸酯反应，得到21，再如流程6a所述转化为脒22。当E是硼或锡时，66的优选合成方法是首先将20用一种碱处理，例如异丙基氯化镁，继之以用一种适合的试剂锂化，例如正丁基锂，继之以与一种亲电试剂反应，例如硼酸三甲酯或三丁基氯化锡。
另一种引入杂芳族的方法是制备67。这是这样完成的，将如上所述制备的有机锂用一种适合的亲电试剂处理，例如N，N-二甲基甲酰胺。然后使用二胺试剂完成67向21的转化，例如使用1，2-苯二胺得到2-取代的苯并咪唑，或者使用乙酸铵和乙二醛得到2-取代的咪唑，再如流程6a所述转化为脒22。
流程6C
Figure C0381611600641
流程6c描述向式I苯基环引入烷基的方法。将化合物20用一种碱处理，例如异丙基氯化镁，继之以用一种适合的试剂锂化，例如正丁基锂，继之以与亲电试剂反应，例如醛和酮，得到68(Wakefield，B.J.The Chemistry of Organolithium Compounds；Pergamon：Oxford，1974；Wakefield，B.J.Organolithium Methods；Academic：San Diego，1990)，再如流程6a所述转化为脒22。
流程6D
Figure C0381611600651
流程6d描述制备式I化合物的方法，其中Ar残基在间位被胺取代。利用过渡金属催化的溴化物69与胺的偶联来合成芳基胺70。适合的过渡金属催化剂的实例包括钯(O)或钯(II)化合物，例如乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯膦)钯(0)(Ph3P)3Pd)、双(1，5-环辛二烯)镍(II)(Ni(COD)2)或(1，1′-双(二苯膦基)二茂铁基二氯化镍，并且在有或没有配位配体的存在下，在适合的碱和溶剂的存在下。优选的催化剂包括Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。配位配体的实例包括三叔丁基膦、2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(BINAP)、2，2′-双(二甲苯膦基)-1，1′-联萘(tol-BINAP)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁(DPPF)、双(2-二苯膦基苯基)醚(DPEphos)、2-(二叔丁膦基)联苯(DBPB)、2-(二环己膦基)联苯(DCPB)、2-二环己膦基-2-(N，N-二甲氨基)联苯(DCDMB)。钯-催化的反应所优选的配体包括BINAP、DBPB、DCPB和DCDMB。镍-催化的反应所优选的配体包括DPPF或1，10-菲咯啉。适合的碱的实例包括叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾或氟化铯，根据存在于70中的其他官能度和被偶联的胺，叔丁醇钠、磷酸钾或碳酸铯是优选的。适合的溶剂包括芳族烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二甲氧基乙烷(DME)或1，4-二噁烷；或酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。优选的溶剂包括甲苯、DME和1，4-二噁烷。偶联反应可以在20-160C的温度下进行，优选20-100C，最优选能够提供少于24小时反应时间的最低可能温度。就代表性方法、催化剂、条件实例和这些类型钯-催化偶联反应的综述而言，参见：J.P.Wolfe，etal.，Acc.Chem.Res.，31：805-18(1998)，C.G.Frost，et al.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，2615-23(1998)和J.P.Wolfe，J.Org.Chem.，65：1158-74(1998)。就镍-催化反应的实例而言，参见J.P.Wolfe and S.L.Buchwald，J.Am.Chem.Soc.，119：6054-58(1997)。用锂化的氨基甲酸叔丁酯(Aldrich Chemical Company，WI，USA)处理，可以将腈70转化为BOC-保护的脒。将71用TFA处理，得到脒72。
双芳基完成后，通过甲基羧酸酯23的脒化作用(流程2)，或者在有机溶剂、例如二噁烷中将Boc-脒21用三氟乙酸或盐酸去保护，完成脒22。
流程7
Figure C0381611600661
当不是商业上可得到的时，可以借助流程7所述方法合成式25和26芳基代硼酸，其中Ar是苯基、萘基或杂环，它们中任一个是可选被取代的。当Y是Br、I或Cl且Ar耐受于强碱和/或亲核条件时，优选的方法牵涉与n-BuLi的锂/卤素置换，继之以硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯或硼酸三乙酯处理，得到式26化合物，其中R10是Me、Et、iPr或H。备选地，当Y是H且在Ar中存在邻位定向基团时，利用n-BuLi或t-BuLi可以直接实现24的区域选择性金属化。在这类情况下，将金属化物用硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯或硼酸三乙酯处理，得到式26化合物，其中R10是Me、Et、iPr或H。适合于这种转化作用的邻位定向基团的实例包括但不限于OCH2OCH3、SO2NR2、CONR2、CONHR、NHCOR、NHCO2R和CSNHR(Mark，R.，et al，J.Org.Chem.47：2101(1982)；Townsend，C.，et al.，Tetrahedron Lett.3923(1981))。当Ar含有敏感于碱和/或亲核试剂的官能团时，利用若干牵涉钯(0)-介导的芳基卤的硼化作用的方法之一可以进行24向式25芳基代硼酸的转化，24中Y是Br、I、Cl或OTf(Ishiyama，T.，et al.，J.Org.Chem.60：7508(1995))。这种转化作用的实例包括但不限于将24用如下物质处理：1)Pd(PPh3)4、(PPh3)2PdCl2或PdCl2(dppf)、频哪醇硼烷和Et3N，在二噁烷中，在100℃下(Murata，M.，et al.，J.Org.Chem.65：164(2000))；2)Pd(OAc)2、(2′-二环己磷基-联苯-2-基)-二甲基-胺、双(频哪醇代)二硼和K3PO4，在甲苯中，在95℃下(Old，D.W.，et al.，J.Am.Chem.Soc.120：9722(1998))；3)PdCl2(dppf)、双(频哪醇代)二硼和KOAc，在DMSO中(Ishiyama，T.，et al.，J.Org.Chem.60：7508(1995))。适合于这种转化作用的反应时间为12-24小时。
流程8
流程8阐述制备式I化合物的替代方法，其中X＝O或S，R1＝卤代、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基。可以将被离去基团L适当取代的杂环27用R1的阴离子取代，得到中间体28。当L＝卤代时，卤化物可以被单独剩下，得到R1＝卤代。然后从硝基的还原作用得到胺29。适合于进行硝基官能度还原的试剂包括氢气，在一种催化剂的存在下，例如沉积在碳或硫酸钡上的钯或铂金属，在任意数量的溶剂中，例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、DMF或THF。更优选地，可以采用氯化锡(II)作为还原剂，反应在一种溶剂中进行，例如甲醇或乙醇。备选地，还可以使用金属，例如锌或铁(Stanetty，P.andKremslehner，M.，Heterocycles 48：259(1998))。当R1是卤代时，氯化钛(III)的HCl溶液(参见Ho，Wong，Synthesis，45(1974))是优选的还原剂。然后在二氧化硫和氯化铜(II)的存在下，借助重氮化作用，可以将胺29转化为磺酰氯30(Ramsay，G.C.et al.，J.Am.Chem.Soc.93：1166-1171(1971)，欧洲专利EP 983982)。然后可以将磺酰氯30用亚硫酸钠和碳酸氢钠处理，得到亚磺酸钠31(Field L.andClark.R.D.，Organic Synthesis Collective Vol.IV，674-677，JohnWiley and Sons，Inc.1963)。然后在一种溶剂中，例如乙醇，使亚磺酸盐31与被离去基团适当取代的烷基或芳基反应，将亚磺酸盐31转化为砜32(Field L.and Clark.R.D.，Organic Synthesis CollectiveVol.IV，674-677，John Wiley and Sons，Inc.1963)。
流程9阐述流程8所示方法的具体实例。亚磺酸盐33可以这样得到，按照流程8处理4-硝基-5-溴-噻吩-2-羧酸甲基酯(Dell′Erba，C.andSpinelli，D.，Tetrahedron 21：1061(1965)；Dell′Erba，C.et al.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans 2，1779(1989))。在一种溶剂中，例如含水乙醇，可以将亚磺酸盐33用34处理(Hazelton，C.J.et al.，Tetrahedron，51：5597(1995))，以乙酸作为催化剂，得到砜35。在含水乙醇中，将砜35用连二亚硫酸钠处理，得到36(Hazelton，C.J.et al.，Tetrahedron，51：5597(1995))，再利用流程6所述方法与芳基残基交叉-偶联，得到式37化合物。可以将化合物36和37都用热甲酸处理，分别得到化合物42和38。然后可以将苯并咪唑38和42烷基化，分别得到39-41和43-44。借助流程2所述方法可以将这些酯转化为它们的脒。
流程9
Figure C0381611600691
流程9B
Figure C0381611600701
流程9b阐述制备式X化合物的1-烷基-5-磺酰基-苯并咪唑的方法，其中R＝H、卤代、烷基、烷氧基，R1＝烷基或芳基。按照与流程11所述相似的方式，可以从对应的磺酰氯制备适当取代的亚磺酸盐。适当取代的芳基亚磺酸盐74与溴-硝基-噻吩1反应，得到单-与双-砜加合物的混合物。-78℃下的硫代甲醇化物加成化学选择性地发生在噻吩的5-位，就两种加合物而言都是如此，得到中间体75。在Sandmeyer重氮化条件下将苯胺75转化为芳基卤76(Doyle，M.P.et al.J.Org.Chem.42，2426(1977))。在一种碱(NaOAc或DIEA)的存在下，在60-80℃下加热这种卤代-硝基芳烃与一种胺或芳基胺，得到取代的苯胺77。还原硝基(例如Fe/AcOH，在乙醇中)，继之以在甲酸中加热，得到苯并咪唑78，如流程2所述可以将其转化为脒79。
流程10
Figure C0381611600711
流程10描述式48和49化合物的合成，它们在苯基环上具有两个关于砜而言的间位取代。化合物45中的叔丁基苯酚醚可以用一种强酸处理脱保护，分别例如TFA或HCl的DCM或二噁烷溶液。可以将化合物46中的游离酚在标准条件下用烷基卤和一种碱、优选Cs2CO3在丙酮中烷基化，得到式47所述化合物。烷基化剂(R11)的实例包括但不限于烯丙基溴、苄基溴、甲基碘、2-溴乙酸酯和2-溴乙酰胺。式47中的羧酸酯可以直接转化为脒或被屏蔽的脒，如流程2所述，得到式48化合物。备选地，可以将47用各种芳基代硼酸和杂环代硼酸交叉-偶联，如流程6所示，继之以脒化作用，如前文所述，得到包含在式49中的化合物。
流程11
流程11阐述另一种制备式I化合物的方法，其中X＝O或S，R1＝卤代、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基。将其中Ar是芳基或杂芳基的磺酰氯50用亚硫酸钠和碳酸氢钠处理，得到亚磺酸钠51(Field L.and Clark.R.D.，Organic Synthesis CollectiveVol.IV，pp.674-677，John Wiley and Sons，Inc.(1963))。使亚磺酸盐51与1反应，可以将亚磺酸盐51转化为砜3。然后可以如流程1所述处理砜3，得到中间体4，再借助流程2所述方法可以转化为脒。
流程12
Figure C0381611600721
流程12阐述流程11所示方法的具体实例。将吡啶基磺酰氯(Aldrich)52转化为亚磺酸，再与噻吩酯54反应，得到砜55。然后如流程1所述处理砜(55)，得到中间体56。可以将中间体56用氨或锌粉在乙酸中处理(Krutosikova，A.；Sleziak，R.Collect.Czech.Chem.Commun.(1996)61，1627-1636)，分别得到化合物58或59。利用流程6所述方法可以将酰胺58转化为双芳基化合物60。如流程2所述，可以将化合物56、58、59和60分别转化为对应的脒57、61、62和63。
流程13
流程13阐述制备式I化合物和式II化合物的一般途径，式I中Ar是取代的3-吡啶基(当A＝N时)，式II中苯基砜部分在4-位具有氨基(A＝N，C)。如流程12所述制备砜56，然后如流程1所述处理，得到对应的脒，将其进行BOC-保护，得到中间体64。可以将中间体64中的C1基团用胺置换，得到取代的氨基吡啶，用三氟乙酸处理后得到化合物65。可以将中间体56用Zn粉处理(Krutosikova，A.；Sleziak，R.Collect.Czech.Chem.Commun.(1996)61，1627-1636)，得到脱卤化产物59，它也可以转化为脒63。中间体56中的卤素Y(当A＝N或C时)也可以被氨取代，得到58，它可以转化为脒62。备选地，利用流程6所述方法可以将58转化为双芳基化合物60。
流程14
Figure C0381611600751
流程14阐述式II化合物的一般合成方法，其中R5是2-氨基苯基或2-氨基-4-吡啶基，氨基是进一步被取代的。双芳基中间体80可以这样制备，利用与流程6a所述相似的条件，将20用适当取代的芳基代硼酸酯或代硼酸处理，或者利用与流程6b所述相似的条件，将66用适当取代的芳基卤或三氟甲磺酸酯处理。利用这样的条件可以将中间体2转化为对应的取代的脲81，例如氯甲酸对-硝基苯基酯，在一种碱的存在下，例如吡啶，继之以加入取代的胺，继之以用一种酸处理，例如三氟乙酸。在备选的方法中，可以在一种碱的存在下，例如三乙胺，将中间体80用试剂处理，例如取代的异氰酸酯，继之以用一种酸处理，例如三氟乙酸，得到对应的取代的脲81。中间体2也可以这样转化为对应的酰胺82，使用试剂，例如取代的酸，在偶联剂的存在下，例如EDCI和HOBt，继之以用一种酸处理，例如三氟乙酸。中间体80也可以这样转化为对应的酰胺或磺酰胺82，在一种碱的存在下，例如三乙胺，用酰氯、磺酰氯、酸酐或活化酯处理，继之以用一种酸处理，例如三氟乙酸。
流程15
Figure C0381611600771
流程15阐述式II化合物的一般合成方法，其中R5是2，4-二氨基苯基，氨基是进一步被取代的。按照与流程14所述相似的方式可以合成中间体83。当R23是被掩蔽的胺时，例如硝基，或者氨基甲酸三甲代甲硅烷基乙基酯(Teoc)，可以将邻-苯胺用各种试剂官能化，例如酰氯、磺酰氯、活化羧酸酯和异氰酸酯，得到化合物84。当化合物84的R23是硝基时，在含水氯化铵的乙醇溶液中，使用铁粉，在温和条件下可以将其还原为氨基(R1＝NO2)，进一步与试剂反应，例如酰氯、磺酰氯、活化羧酸酯、异氰酸酯、胍基化剂、烷基卤和醛(还原性胺化)，得到化合物86。当R23是被保护的苯胺时，可以将其去保护。例如，在THF中用一种氟化物阴离子源处理，例如四丁基氟化铵，除去Teoc基团，得到化合物85。按照上述方式可以将其进一步官能化。
流程16
Figure C0381611600791
流程16阐述提供式II化合物的芳基胍官能度的方法，其中R5是具有4-氨基官能度的取代的苯基。根据基团R的属性，可以采用若干方法进行苯胺87向化合物89、90或92的胍基化作用。当R1是H或烷基时，借助苯胺与二保护的S-烷基异硫脲(例如双-Boc-SMe-异硫脲)的反应，可以合成未取代的或者N，N′-双-取代的芳基胍90。下列两种反应条件任一个一般可以促进这种反应：1)汞盐(例如HgCl2)与三乙胺，在50℃下[WO-99/206208]；或者2)乙酸，在甲醇中，在40℃下[TetrahedronLett.，43，6563-6566(2000)]。当R1是强吸电子基团(例如硝基)或者含有其他酸-敏感性官能度时，汞试剂是优选的。当R31是或者含有氨基时，利用乙酸/甲醇条件可以实现4-氨基处的选择性胍基化。借助苯胺(R1＝H，烷基)与取代的二保护的S-烷基异硫脲(例如烷基N(Boc)-C(SMe)＝NBoc)的反应，可以合成单取代的N′-芳基胍89。乙酸/甲醇反应条件是这种转化作用的方法选择。经由双-Boc-SMe-异硫脲与氢化物碱/烷基卤的烷基化作用[J.Med.Chem.，36，2956-2963(1993)]或Mitsunobu反应[J.Med.Chem.，43，2362-2370(2000)]，可以合成单烷基异硫脲原料。
备选地，可以从对应的硫脲中间体91和94制备芳基胍。使苯胺骨架与异硫氰酸酯反应，实现91的制备。备选地，可以将苯胺骨架转化为异硫氰酸酯[J.Org.Chem.，51，2613-2615(1986)]，继之以与烷基胺、苯胺、酰肼或烷氧基胺反应，得到94。然后在过量胺的存在下(例如氨，甲胺等)，使用氧化汞可以将硫脲转化为胍[J.Chem.Soc，475，479(1949)]。
流程17
Figure C0381611600811
流程17阐述由实施例213-214代表的式II化合物的一般合成方法。在甲磺酰氯和一种碱的存在下，例如三乙胺，在一种溶剂中，例如二氯甲烷，可以将醇95转化为对应的甲磺酸酯98。在一种碱的存在下，例如三乙胺，在一种溶剂中，例如二氯甲烷，可以将甲磺酸酯98用各种取代的亲核试剂处理，继之以用一种酸处理，例如三氟乙酸，得到对应的产物99。备选地，在一种氧化剂的存在下，例如二氧化锰，可以将化合物95转化为对应的醛96。然后可以将醛96用各种磷内鎓盐处理，得到对应的烯烃(参见Paterson，I.，et al.，Org.Lett.5(1)：35-38(2003))，继之以用一种酸处理，例如三氟乙酸，得到化合物100。例如，在一种碱的存在下，例如氢化钠，在一种溶剂中，例如四氢呋喃，将醛96用(二乙氧基-磷酰甲基)-膦酸二乙酯处理，继之以用三甲代甲硅烷基碘和一种溶剂例如二氯甲烷处理，得到化合物97(参见Ruzziconi，R.et al.，J.Org.Chem.68(3)：736-742(2003))。
下列实施例是本发明方法和组合物的说明而非限制。本领域技术人员通常遇到的和显而易见的各种条件和参数的其他适合的改进和调整属于本发明的精神和范围。
实施例
实施例1
4-(4′-羟基-[1，1′；3′，1′]三联苯-3′-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611600821
a)4-甲氧基甲氧基-联苯
向含有搅拌杆的经过烘箱干燥的烧瓶加入4-羟基联苯(1.70g，10mmol)、甲苯磺酸(190mg，1.1mmol)、二氯甲烷(DCM，5mL)和二甲氧基丙烷(5mL)。将溶液在40℃下加热和搅拌48小时。加入固体NaHCO3(200mg)，继之以EtOAc(100mL)和NaOH(1N，20mL)。分离各层，将有机层进一步用NaOH(1N，12×20mL)、盐水(30mL)萃取，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到标题化合物(385mg，18％)，无需进一步纯化即可使用。1H-NMR(CDCl3)：δ7.56(m，4H)，7.44(m，2H)，7.34(m，1H)，7.14(m，2H)，5.24(s，2H)，3.54(s，3H)。
b)4-甲氧基甲氧基-联苯-3-基-代硼酸
在0℃下，将丁基锂(2.5M，1.44mL，3.6mmol)历经5分钟加入到搅拌着的4-甲氧基甲氧基-联苯(来自前步，385mg，1.8mmol)的Et2O(18mL)溶液中。使反应物温热至室温，搅拌2小时。将溶液冷却至-78℃，快速加入硼酸三甲酯(1.23mL，10.8mmol)的THF(10mL)溶液。使反应历经1小时温热至室温，在室温下搅拌1小时，在此期间变浑浊，出现明胶样残余物。加入EtOAc(70mL)和水(30mL)以及HCl(1N，1mL)。将两相溶液搅拌10分钟，分离各层。将有机层进一步用HCl(0.1N，3×20mL)、盐水(60mL)萃取，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，继之以残余物的色谱纯化(含20-40％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(135mg，29％)，为浅褐色固体。标题化合物以烃基代硼酸与酸酐在CDCl3中的混合物存在，因此所报道的NMR信号代表相关信号对或组。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.07(d，1H，J＝2.6Hz)，7.60(m，3H)，7.42(m，2H)，7.31(m，1H)，7.19(d，1H，J＝8.6Hz)，6.20(s，1H)，5.32(s，2H)，3.77(s，1H)，3.53(s，3H).
c){亚氨基-[4-(4′-甲氧基甲氧基-[1，1′；3′，1′]三联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
向带有含隔螺帽的2-英钱小瓶加入{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例27(50mg，0.1mmol))、4-甲氧基甲氧基-联苯-3-基-代硼酸(来自前步，103mg，0.4mmol)、含水Na2CO3(2M，0.8mL，1.6mmol)、乙醇(0.8mL)和甲苯(1.6mL)。加入搅拌杆，盖上小瓶，向溶液喷射氩达10分钟，加入Pd(PPh3)4(29.4mg，0.025mmol)。将两相溶液在80℃惰性气氛下剧烈搅拌16小时，然后冷却至室温。加入EtOAc(20mL)和水(10mL)，分离各层。将有机层用饱和NaHCO3(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，继之以残余物的制备型TLC处理(含25％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(15mg，24％)，为浅黄色玻璃状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.27(t，1H，J＝1.9)，7.99(ddd，1H，J＝1.2，1.6，7.9Hz)，7.96(s，1H)，7.84(dt，1H，J＝1.4，7.9Hz)，7.57(m，5H)，7.45(m，2H)，7.36(m，1H)，7.30(m，1H)，5.18(s，2H)，3.41(s，3H)，2.59(s，3H)，1.52(s，9H).ESI-MS(m/z)：计算值C31H32N2O6S3：624.8；实测值：624.9.
d)4-(4′-羟基-[1，1′；3′，1′]三联苯-3′-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将{亚氨基-[4-(4′-甲氧基甲氧基-[1，1′；3′，1′]三联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例1：步骤c)15mg，0.024mmol)溶于DCM(5mL)，加入水(3滴)，继之以三氟乙酸(5mL)。将溶液在室温下搅拌2小时，在真空中除去溶剂。残余物经由HPLC纯化(C18-柱，10-70％CH3CN，30min)，得到标题化合物，为白色固体(11mg，73％)。                                         1H-NMR(CD3OD)：δ8.34(t，1H，J＝1.6Hz)，8.32(s，1H)，7.98(m，2H)，7.66(t，1H，J＝7.9Hz)，7.58(m，2H)，7.53(d，1H，J＝2.1Hz)，7.50(dd，1H，J＝2.3，8.4Hz)，7.41(m，2H)，7.29(m，1H)，7.02(d，1H，J＝8.4Hz)，2.71(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C24H20N2O3S3：481.6(M+H)；实测值：481.3.
实施例2
4-(2′-甲氧基甲氧基-[1，1′；3′， 1′]三联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611600841
a)2-甲氧基甲氧基-联苯
按照实施例1：步骤a所用工艺，使用2-羟基联苯(1.70g，10mmol)、对-甲苯磺酸(190mg，1.1mmol)、DCM(5mL)和二甲氧基丙烷(5mL)。经过类似的含水处理，得到标题化合物(225mg，11％)，无需进一步纯化即可使用。1H-NMR(CDCl3)：δ7.58(m，2H)，7.44(m，2H)，7.36(m，2H)，7.32(m，1H)，7.25(dd，1H，J＝1.2，8.1Hz)，7.12(dt，1H，J＝1.2，7.4Hz)，5.14(s，2H)，3.42(s，3H).
b)4-甲氧基甲氧基-联苯-3-基-代硼酸
按照实施例1：步骤b所用工艺，使用2-甲氧基甲氧基-联苯((实施例2：步骤a)225mg，1.05mmol)、丁基锂(2.5M，1.44mL，3.6mmol)和硼酸三甲酯(1.23mL，10.8mmol)。经过类似的含水处理和SiO2快速色谱纯化，得到标题化合物(123mg，45％)，为浅褐色固体。标题化合物以烃基代硼酸与酸酐在CDCl3中的混合物存在，因此所报道的NMR信号代表相关信号对或组。                                          1H-NMR(CDCl3)：δ7.53(m，1H)，7.23(m，2H)，7.12(m，3H)，7.05(m，1H)，6.94(m，1H)，4.28(s，2H)，3.51(s，1H)，2.96(s，3H).
c){亚氨基-[4-(2′-甲氧基甲氧基-[1，1′；3′，1′]三联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例1：步骤c所用工艺，使用{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例27(50mg，0.1mmol))、2-甲氧基甲氧基-联苯-3-基-代硼酸((实施例2：步骤b)103mg，0.4mmol)、Na2CO3(2M，0.8mL，1.6mmol)、Pd(PPh3)4(29.4mg，0.025mmol)、乙醇(0.8mL)和甲苯(1.6mL)。经过类似的含水处理和粗产物的制备型TLC纯化(含25％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(18mg，29％)，为浅黄色玻璃状物。                                       1H-NMR(CDCl3)：δ8.24(t，1H，J＝1.7Hz)，8.06(s，1H)，7.95(ddd，1H，J＝1.2，1.9，7.9Hz)，7.86(dt，1H，J＝1.4，7.7Hz)，7.60(t，1H，J＝7.9Hz)，7.56(m，2H)，7.2-7.45(m，6H)，4.22(s，2H)，2.60(s，3H)，2.47(s，3H)，1.48(s，9H).ESI-MS(m/z)：计算值C31H32N2O6S3：624.8；实测值：624.9.
d)4-(2′-甲氧基甲氧基-[1，1′；3′，1′]三联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
按照实施例1：步骤d所用工艺，使用{亚氨基-[4-(2′-甲氧基甲氧基-[1，1′；3′，1′]三联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例2：步骤c)18mg，0.029mmol)。经过类似的HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(17mg，94％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.32(s，1H)，8.27(t，1H，J＝1.7Hz)，7.99(ddd，1H，J＝1.2，1.9，7.9Hz)，7.92(ddd，1H，J＝1.2，1.6，7.9Hz)，7.66(dt，1H，J＝0.5，7.9Hz)，7.52(m，2H)，7.45(m，2H)，7.36(m，2H)，7.26(ddd，2H，J＝1.7，3.5，7.2Hz)，7.07(t，1H，J＝7.9Hz)，2.71(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C24H20N2O3S3(M+H)：481.6；实测值：481.2.
实施例3
3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯基-3-羧酸异丙基酯三氟乙酸盐
Figure C0381611600861
a)3-溴-2-甲基-苯甲酸异丙基酯
将亚硫酰氯(6mL)历经1分钟加入到3-溴-2-甲基苯甲酸(2.15g，10mmol)在DCM(10mL)中的0℃悬液中。搅拌30分钟后，加入THF(5mL)诱发溶解。将现在均匀的溶液在室温下搅拌24小时，在真空中除去挥发性组分。将一部分粗的酰氯溶于无水异丙醇(10mL)，加入吡啶(2mL)。在室温下搅拌4小时后，在真空中除去挥发性组分。使残余物在EtOAc(70mL)与HCl(1M，30mL)之间分配，分离各层。将有机层用HCl(1M，10mL)、NaHCO3(3×20mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到标题化合物，为浅黄色油，无需进一步纯化即可使用。1H-NMR(CDCl3)：δ7.69(d，2H，J＝7.7Hz)，7.11(t，1H，J＝7.9Hz)，5.26(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，2.63(s，3H)，1.39(d，6H，J＝6.3Hz).
b)2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸异丙基酯
向带有含隔螺帽的2-英钱小瓶加入搅拌杆、3-溴-2-甲基-苯甲酸异丙基酯((实施例3：步骤a)257mg，1mmol)、PdCl2(PPh3)2(42mg，0.06mmol)、二噁烷(4mL)和三乙胺(420μL，3mmol)。溶解后，加入4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(220μL，1.5mmol)，将溶液在100℃下剧烈搅拌16小时。冷却至室温后，加入EtOAc(30mL)和水(10mL)(气体放出！)，分离各层。将有机层用NaHCO3(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，继之以残余物的SiO2快速色谱纯化，得到标题化合物(130mg，43％)，为浅黄色玻璃状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.86(dd，1H，J＝1.4，7.4Hz)，7.80(dd，1H，J＝1.6，7.7Hz)，7.23(t，1H，J＝7.7Hz)，5.26(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，2.75(s，3H)，1.37(m，18H).
c)3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-2-甲基-联苯基-3-羧酸异丙基酯
按照实施例1：步骤c所用工艺，使用{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例27(50mg，0.1mmo l))、2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸异丙基酯((实施例3：步骤b)92mg，0.3mmol)、Na2CO3(2M0.4mL，0.8mmol)、Pd(PPh3)4(29.4mg，0.025mmol)、乙醇(0.4mL)和甲苯(0.8mL)。经过类似的含水处理和粗产物的制备型TLC纯化(含25％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(29mg，49％)，为无色玻璃状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.98(dt，1H，J＝1.6，7.6Hz)，7.93(m，2H)，7.79(t，1H，J＝1.7Hz)，7.58(t，1H，J＝7.6Hz)，7.53(dt，1H，J＝1.6，7.6Hz)，7.36(s，1H)，7.30(d，1H，J＝4.5Hz)，5.27(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，2.58(s，3H)，2.35(s，3H)，1.51(s，9H)，1.39(d，1H，J＝6.2Hz).ESI-MS(m/z)：计算值C28H32N2O6S3：588.8；实测值：588.9.
d)3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯基-3-羧酸异丙基酯三氟乙酸盐
按照实施例1：步骤d所用工艺，使用3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-2-甲基-联苯基-3-羧酸异丙基酯((实施例3：步骤c)29mg，0.049mmol)。经过类似的HPLC纯化，得到标题化合物(25mg，83％)，为白色固体。1H-NMR(CD3OD)：δ8.32(s，1H)，8.05(dt，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.95(t，1H，J＝1.7Hz)，7.78(m，1H)，7.70(t，1H，J＝7.7Hz)，7.66(dt，1H，J＝1.4，7.7Hz)，7.36(s，1H)，7.35(d，1H，J＝1.2Hz)，5.22(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，2.71(s，3H)，2.31(s，3H)，1.38(d，1H，J＝6.3Hz).ESI-MS(m/z)：计算值C23H24N2O4S3：489.7(M+H)；实测值：489.2.
实施例4
3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯基-2-羧酸三氟乙酸盐
Figure C0381611600881
a)2-碘-3-甲基-苯甲酸叔丁基酯
向100-mL RB烧瓶加入2-碘-3-甲基苯甲酸(1.1g，4.2mmol)、搅拌杆、Et2O(15mL)和DCM(35mL)，在氩气氛下冷却至-78℃。历经30秒加入三氟甲磺酸(250μL)，利用8″/20号钢针向溶液通入异丁烯(直至溶液变浑浊)。将反应物在-78与-20℃之间搅拌6小时。加入固体NaHCO3(250mg)，使溶液温热至室温，同时搅拌。20分钟后，将溶液倒入含有DCM(50mL)和Na2CO3(2M，20mL)的萃取漏斗中。分离各层，将有机层用Na2CO3(2M，2×10mL)、水(20mL)、盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到标题化合物(1.05g，78％)，无需进一步纯化即可使用。1H-NMR(CDCl3)：δ7.25(m，3H)，2.50(s，3H)，1.62(m，9H)。
b)4-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸叔丁基酯
按照实施例3：步骤b所用工艺，在二噁烷(12mL)中使用2-碘-3-甲基-苯甲酸叔丁基酯((实施例4：步骤a)960mg，3mmol)、PdCl2(PPh3)2(126mg，0.18mmol)、三乙胺(1.25mL，9mmol)和4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(660μL，4.5mmol)，反应温度为80℃。经过类似的含水处理和SiO2快速色谱纯化，得到标题化合物(618mg，64％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.67(m，1H)，7.25(m，2H)，2.43(s，3H)，1.57(m，9H)，1.44(m，12H).
c)3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯基-2-羧酸叔丁基酯
按照实施例1：步骤c所用工艺，使用{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例27(50mg，0.1mmol))、4-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸叔丁基酯((实施例4：步骤b)127mg，0.4mmol)、Na2CO3(2M0.8mL，1.6mmol)、Pd(PPh3)4(29.4mg，0.025mmol)、乙醇(0.8mL)和甲苯(1.6mL)。经过类似的含水处理和粗产物的制备型TLC纯化(含25％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(35mg，58％)，为浅黄色玻璃状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.01(ddd，1H，J＝1.2，1.9，7.9Hz)，7.92(s，1H)，7.83(t，1H，J＝1.7Hz)，7.65(m，1H)，7.56(t，1H，J＝7.8Hz)，7.43(dt，1H，J＝1.4，7.7Hz)，7.36(m，2H)，2.58(s，3H)，2.00(s，3H)，1.51(s，9H).ESI-MS(m/z)：计算值C29H34N2O6S3：602.8；实测值：602.9.
d)3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯基-2-羧酸三氟乙酸盐
按照实施例1：步骤d所用工艺，使用3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯基-2-羧酸叔丁基酯((实施例4：步骤c)29mg，0.048mmol)。经过类似的HPLC纯化，得到标题化合物(23mg，70％)，为白色固体。1H-NMR(CD3OD)：δ8.28(s，1H)，7.99(ddd，1H，J＝1.2，1.9，7.9Hz)，7.83(m，1H，J＝0.5，1.9Hz)，7.76(ddd，1H，J＝0.5，1.4，7.7Hz)，7.63(dt，1H，J＝0.5，7.7Hz)，7.50(ddd，1H，J＝1.2，1.6，4.9Hz)，7.49(ddd，1H，J＝0.7，1.4，7.7Hz)，7.40(t，1H，J＝7.7Hz)，2.72(s，3H)，2.02(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H18N2O4S3(M+H)：447.6；实测值：447.1.
实施例5
4-(6′-羟甲基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
Figure C0381611600891
a)(2-碘-3-甲基-苯基)-甲醇
将亚硫酰氯(6mL)历经1分钟加入到2-碘-3-甲基苯甲酸(3.0g，11.4mmol)在DCM(10mL)中的0℃溶液中。将溶液在室温下搅拌24小时，在真空中除去挥发性组分。将一部分粗的酰氯(955mg)溶于THF(15mL)，加入NaBH4(380mg，10mmol)。搅拌90分钟后，TLC分析有多个明显的斑点。将反应混合物冷却至-78℃，加入固体LiAlH4(300mg，7.91mmol)。将反应物搅拌30分钟，然后TLC分析显示一个主要的斑点。加入EtOAc(10mL)猝灭反应，缓慢倒入剧烈搅拌着的HCl溶液中(1M，30mL)。加入EtOAc(70mL)，分离各层，将有机层用NaHCO3(3×15mL)、水(15mL)、盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到标题化合物(752mg，89％)，为粘稠的油，无需进一步纯化即可使用。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.27(m，2H)，7.20(m，2H)，4.74(m，2H)，2.50(s，3H)，2.0(br s，1H).
b)7-甲基-3H-苯并[c][1，2]氧硼杂环戊烷-1-醇
将丁基锂(2.5M，2.91mL，7.3mmol)滴加到芳基卤((实施例5：步骤a)723mg，2.91mmol)在Et2O(12mL)中的-78℃溶液中。将溶液在-78℃下搅拌2小时，一次性加入硼酸三甲酯(3.3mL，29.1mmol)。使溶液历经15分钟温热至室温，在室温下搅拌1小时(出现明胶样ppt)。加入EtOAc(80mL)和HCl(0.1N，30mL)，将两相溶液搅拌15分钟。分离各层，将有机层用HCl(0.1N，2×10mL)、水(10mL)、盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥。在真空中浓缩溶液，得到油性固体，用己烷研制后进一步固化。粗标题化合物(被烃基代硼酸丁基酯产物污染)无需进一步纯化即可使用，以环状半酯与游离代硼酸的混合物存在。1H-NMR(CDCl3)：δ7.1-7.4(m，3H)，5.23(m，2H)，2.57(s，3H)。
c){[4-(6′-羟甲基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例1：步骤c所用工艺，使用{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例27(50mg，0.1mmol))、7-甲基-3H-苯并[c][1，2]氧硼杂环戊烷-1-醇((实施例5：步骤b)59mg，0.4mmol)、Na 2CO3(2M 0.8mL，1.6mmol)、Pd(PPh3)4(29.4mg，0.025mmol)、乙醇(0.8mL)和甲苯(1.6mL)。经过类似的含水处理和粗产物的制备型TLC纯化(含40％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(21mg，40％)，为浅黄色玻璃状物。1H-NMR(CDCl3)：δ7.96(m，2H)，7.86(m，1H)，7.54(m，1H)，7.43(m，1H)，7.18-7.38(m，3H)，4.53(d，1H，J＝13.3Hz)，4.45(d，1H，J＝13.3Hz)，2.54(s，3H)，1.96(s，3H)，1.49(s，9H).ESI-MS(m/z)：计算值C25H28N2O5S3：532.7；实测值：532.9.
d)4-(6′-羟甲基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
按照实施例1：步骤d所用工艺，使用{[4-(6′-羟甲基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例5，步骤c)21mg，0.039mmol)。经过类似的C18-HPLC纯化，得到标题化合物(19mg，86％)，为白色固体。1H-NMR(CD3OD)：δ8.33(s，1H)，8.04(ddd，1H，J＝1.2，1.9，7.9Hz)，7.88(m，1H)，7.71(dt，1H，J＝0.5，7.7Hz)，7.57(ddd，1H，J＝1.2，1.6，7.7Hz)，7.42(m，1H)，7.34(t，1H，J＝7.7Hz)，7.26(m，1H)，4.20(s，2H)，2.72(s，3H)，1.99(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H20N2O3S3(M+H)：433.6；实测值：433.1.
实施例6
4-(3′-甲酰基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611600911
a)3-溴-N-甲氧基-2，N-二甲基-苯甲酰胺
将亚硫酰氯(6mL)历经1分钟加入到2-碘-3-甲基苯甲酸(3.0g，11.4mmol)在DCM(10mL)中的0℃溶液中。将溶液在室温下搅拌24小时，在真空中除去挥发性组分。将一部分粗的酰氯(1.56g，6.7mmol)溶于无水DCM(15mL)。加入N，O-二甲基羟胺(814mg，8.35mmol)，继之以三乙胺(2.80mL，20.1mmol)。在室温下搅拌18小时后，在真空中除去溶剂。使残余物在EtOAc(60mL)与含水HCl(1N，20mL)之间分配后，将有机层进一步用HCl(1N，10mL)、NaOH(1N，3×10mL)、水(10mL)、盐水(20mL)萃取，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到标题化合物(1.58g，92％)，无需进一步纯化即可用于随后的反应。1H-NMR(CDCl3)：δ7.57(dd，1H，J＝1.2，7.9Hz)，7.21(d，1H，J＝7.4Hz)，7.08(t，1H，J＝7.7Hz)，3.39(br s，3H)，3.35(br s，3H)，2.36(s，3H)。
b)3-溴-2-甲基-苯甲醛
将氢化铝锂(201mg，5.31mmol)一次性加入到3-溴-N-甲氧基-2，N-二甲基-苯甲酰胺((实施例6：步骤b)1.1g，4.24mmol)在THF(25mL)中的-78℃溶液中。在-78℃下搅拌1小时后，用EtOAc(10mL)猝灭氢化物试剂，将溶液缓慢倒入剧烈搅拌着的柠檬酸(10％，30mL)与EtOAc(50mL)混合物。分离各层后，将有机层用NaHCO3(3×20mL)、水(20mL)和盐水(30mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸钠)，在真空中除去溶剂，得到标题化合物(813mg，96％)，为无色的油，无需进一步纯化即可使用。1H-NMR(CDCl3)：δ10.28(s，1H)，7.80(m，2H)，7.25(m，1H)，2.78(s，3H)。
c)1-溴-3-二甲氧基甲基-2-甲基-苯
将3-溴-2-甲基-苯甲醛((实施例6：步骤c)813mg，4.08mmol)溶于无水MeOH(50mL)和原甲酸三甲酯(8mL)。加入甲苯磺酸(100mg)，将溶液在室温下搅拌6小时。加入固体NaHCO3(200mg)，将溶液搅拌30分钟，在真空中除去挥发性组分。将残余物溶于无水EtOAc(10mL)，过滤溶液(45微米滤器)，在真空中除去溶剂。粗产物(918mg，92％)的1H-NMR分析大致揭示原料向标题化合物的转化率为90％，无需进一步纯化即可使用。1H-NMR(CDCl3)：δ7.47(dd，1H，J＝1.2，8.1Hz)，7.44(dd，1H，J＝0.9，7.9Hz)，6.99(t，1H，J＝7.9Hz)，5.37(s，1H)，3.25(s，6H)，2.37(s，3H)。
d)2-甲酰基-1-甲基-苯基代硼酸
如实施例5：步骤b使1-溴-3-二甲氧基甲基-2-甲基-苯((实施例6：步骤c)500mg，2mmol)、丁基锂(2.5M，1mL，2.5mmol)和硼酸三甲酯(2.3mL，20mmol)反应。经过含水处理后，将残余物溶于丙酮(18mL)和HCl(1N，2mL)。在室温下放置18小时后，在真空中除去挥发性组分，残余物经过SiO2快速色谱纯化(含25-40％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(126mg，38％)。标题化合物以代硼酸与酸酐在CDCl3中的混合物存在，因此所报道的NMR信号代表相关信号对或组。1H-NMR(CDCl3)：δ10.44(s，1H)，8.38(dd，1H，J＝1.4，7.4Hz)，7.49(t，1H，J＝7.5Hz)，3.12(s，3H)。
e)[4-(3′-甲酰基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例1：步骤c所用工艺，使用{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例27)50mg，0.1mmol)、Pd(PPh3)4(29.4mg，0.025mmol)、2-甲酰基-1-甲基-苯基代硼酸((实施例6：步骤d)65mg，0.4mmol)、Na2CO3(2M，0.8mL，1.6mmol)、乙醇(0.8mL)和甲苯(1.6mL)。经过类似的含水处理和粗产物的制备型TLC纯化(含25％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(30mg，56％)，为浅黄色玻璃状物。1H-NMR(CDCl3)：δ10.36(s，1H)，8.02(s，1H)，7.99(ddd，1H，J＝1.4，1.9，7.7Hz)，7.93(t，1H，J＝1.6Hz)，7.87(dd，1H，J＝3.0，6.3Hz)，7.60(dt，1H，J＝0.5，7.7Hz)，7.54(dt，1H，J＝1.5，7.7Hz)，7.43(m，2H)，2.57(s，3H)，2.49(s，3H)，1.51(s，9H).ESI-MS(m/z)：计算值C25H26N2O5S3：530.7；实测值：530.9.
f)4-(3′-甲酰基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
按照实施例1：步骤d所用工艺，使用{[4-(3′-甲酰基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例6：步骤e)30mg，0.056mmol)。经过类似的HPLC纯化，得到标题化合物(22mg，73％)，为白色固体。根据质子NMR分析，该醛是被水化的。1H-NMR(CD3OD)：δ8.36(s，1H)，8.07(ddd，1H，J＝1.4，1.9，7.7Hz)，7.98(t，1H，J＝1.5Hz)，7.72(dt，1H，J＝0.5，7.7Hz)，7.67(dt，1H，J＝1.5，7.9Hz)，7.63(dd，1H，J＝1.4，7.7Hz)，7.33(t，1H，J＝7.7Hz)，7.22(dd，1H，J＝1.4，7.4Hz)，5.56(s，1H)，2.76(s，3H)，2.22(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H18N2O3S3：431.6(M+H)；实测值：431.3，448.2(M+H2O).
实施例7
4-(5′-羟甲基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611600941
a)3-羟甲基-2-甲基-苯基代硼酸
如实施例5：步骤b使丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)、3-碘-4-甲基-苯甲醇(1g，4mmol)和硼酸三甲酯(6mL，53mmol)反应。经过含水处理和SiO2快速色谱纯化(含40-50％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(180mg，27％)。标题化合物以代硼酸与酸酐在CDCl3中的混合物存在，因此所报道的NMR信号代表相关信号对或组。1H-NMR(CDCl3)：δ7.06-7.30(m，3H)，4.56(s，3H)，4.16(br s，1H)，2.32(s，3H)。
b){[4-(5′-羟甲基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例1：步骤c所用工艺，使用{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例27(100mg，0.2mmol))、Pd(PPh3)4(59mg，0.05mmol)、3-羟甲基-2-甲基-苯基代硼酸((实施例7：步骤a)105mg，0.63mmol)、Na2CO3(2M，0.8mL，1.6mmol)、乙醇(0.8mL)和甲苯(1.6mL)。经过类似的含水操作和粗产物的SiO2快速色谱纯化(含25-50％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(72mg，67％)，为浅黄色玻璃状物。1H-NMR(CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.96(dt，1H，J＝2.1，4.4Hz)，7.93(m，1H)，7.54(m，2H)，7.27(m，2H)，7.18(d，1H，J＝1.4Hz)，4.68(s，2H)，2.54(s，3H)，2.20(s，3H)，1.51(s，9H).
c)4-(5′-羟甲基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
按照实施例1：步骤d所用工艺，使用{[4-(3′-甲酰基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例7：步骤b)15mg，0.028mmol)。经过类似的HpLC纯化，得到标题化合物(12mg，80％)，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.32(s，1H)，8.02(m，1H)，7.99(m，1H)，7.68(m，2H)，7.29(d，2H，J＝1.8Hz)，7.21(br s，1H)，4.61(s，2H)，2.72(s，3H)，2.22(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H20N2O3S3(M+H)：433.6；实测值：433.1.
实施例8
4-(5′-甲酰基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611600951
a){[4-(5′-甲酰基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
将{[4-(5′-羟甲基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例7：步骤b)30mg，0.056mmol)溶于DMSO(1mL)与DCM(1mL)的混合物，冷却至0℃。加入三乙胺(12μL，0.084mmol)和三氧化硫-吡啶配合物(11mg，0.068mmol)，将溶液在0℃下搅拌1小时。根据TLC有明显的部分转化。加入另外的三乙胺(20μL，0.14μl)和三氧化硫-吡啶配合物(18mg，0.11mmol)，将溶液在室温下搅拌3小时。加入异丙醇(250μL)，将反应物搅拌15分钟，加入EtOAc(40mL)。将EtOAc溶液用柠檬酸(2×10mL)、NaHCO3(2×10mL)、水(5×10mL)和盐水(20mL)萃取，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到标题化合物(26mg，87％)，无需进一步纯化即可使用。
1H-NMR(CD3OD)：δ10.00(s，1H)，7.99(m，3H)，7.81(dd，1H，J＝1.67.7Hz)，7.72(d，1H，J＝7.7Hz)，7.59(m，2H)，7.46(d，1H，J＝7.7Hz)，2.58(s，3H)，2.30(s，3H)，1.51(s，9H).
b)4-(5′-甲酰基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
按照实施例1：步骤d所用工艺，使用{[4-(5′-甲酰基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例8：步骤b)15mg)。经过类似的HPLC纯化，得到标题化合物(12mg，80％)，为白色固体。根据质子NMR分析，该醛显然有80％是被水化的。1H-NMR(CD3OD)：δ8.33(s，1H)，8.03(m，1H)，7.98(m，1H)，7.68(m，2H)，7.35(m，2H)，7.26(d，1H，J＝1.6Hz)，5.39(s，1H)，2.73(s，3H)，2.24(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H18N2O3S3(M+H)：431.6；实测值：431.2.
实施例9
4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
a)(亚氨基-{4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
将丁基锂(2.5M，1.88mL，4.5mmol)滴加到3-溴-4-甲基吡啶(645mg，3.75mmol)在Et2O(15mL)中的-78℃溶液中。将溶液在-78℃下搅拌1小时，一次性加入硼酸三甲酯(5mL，44mmol)。使溶液历经15分钟温热至室温，在室温下搅拌2小时。在真空中除去挥发性组分，将固体残余物在高真空下干燥2小时。使一部分粗固体(81mg，0.4mmol)与{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例27(50mg，0.1mmol))、Pd(PPh3)4(29mg，0.025mmol)、Na2CO3(2M，0.8mL，1.6mmol)、乙醇(0.8mL)和甲苯(1.6mL)按照实施例1：步骤c所用工艺反应。经过类似的含水处理和粗产物的制备型TLC纯化(含50％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(36mg，71％)，为浅黄色玻璃状物。1H-NMR(CDCl3)：δ8.50(d 1H，J＝5.1Hz)，8.42(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(m，2H)，7.45-7.70(m，5H)，7.24(d，1H，J＝5.1Hz)，2.59(s，3H)，2.27(s，3H)，1.52(s，9H).ESI-MS(m/z)：计算值C23H25N3O4S3：503.7；实测值：503.8.
b)4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
按照实施例1：步骤d所用工艺，使用(亚氨基-{4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯((实施例9：步骤a)36mg，0.071mmol)。经过类似的C18-HPLC纯化(10-40％CH3CN，30min)，得到标题化合物(22mg，49％)，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.74(br s，2H)，8.37(s，1H)，8.19(m，2H)，8.01(d，1H，J＝5.6Hz)，7.85(m，2H)，2.74(s，3H)，2.55(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C18H17N3O2S3(M+H)：404.5；实测值：404.1.
实施例10
4-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒；双-三氟乙酸盐
Figure C0381611600971
a)({4-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
将丁基锂(2.5M，1.0mL，2.5mmol)滴加到3-溴-2-氯吡啶(384mg，2.0mmol)在Et2O(10mL)中的-78℃溶液中。将溶液在-78℃下搅拌1小时，一次性加入硼酸三甲酯(2.3mL，20mmol)。使溶液历经15分钟温热至室温，在室温下搅拌2小时。除去挥发性组分，将固体物质在高真空下干燥2小时。使一部分粗固体(105mg，0.63mmol)与{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例27(50mg，0.1mmol))、Pd(PPh3)4(29mg，0.025mmol)、Na2CO3(2M，0.8mL，1.6mmol)、乙醇(0.8mL)和甲苯(1.6mL)按照实施例1：步骤c所用工艺反应。经过类似的含水处理和粗产物的制备型TLC纯化(含50％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(31mg，58％)，为浅黄色玻璃状物。
b)4-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒；双-三氟乙酸盐
按照实施例1：步骤d所用工艺，使用({4-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯((实施例10：步骤b)31mg，0.059mmol)。经过类似的C18-HPLC纯化(10-40％CH3CN，30min)，得到标题化合物(29mg，74％)，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.45(dd，1H，J＝1.9，4.9Hz)，8.36(s，1H)，8.16(t，1H，J＝1.5Hz)，8.12(ddd，1H，J＝1.2，1.9，7.7Hz)，7.90(dd，1H，J＝1.9，7.7Hz)，7.83(dt，1H，J＝1.5，7.7Hz)，7.75(dt，1H，J＝0.5，7.7Hz)，7.53(dd，1H，J＝4.9，7.7Hz)，2.73(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C17H14ClN3O2S3(M+H)：424.0；实测值：424.1.
实施例11
4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
Figure C0381611600981
向带有含隔螺帽的2-英钱小瓶加入{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例27(100mg，0.2mmol))和Pd(PPh3)4(59mg，0.025mmol)。加入四氢呋喃，继之以3-甲基-2-吡啶基溴化锌(Aldrich Chemical Company)(0.5M THF溶液，800μL，0.4mmol)。将反应物加热至80℃达1小时，如实施例1：步骤c处理。粗产物经过快速色谱(SiO2)纯化(含25-50％EtOAc的己烷)，得到浅黄色玻璃状物(74mg，73％)，将其用三氟乙酸处理，如实施例1：步骤d经过C18-HPLC纯化(10-40％CH3CN，30min)，得到标题化合物(46mg，61％)，为白色固体。1H-NMR(CD3OD)：δ8.59(dd，1H，J＝0.9，5.1Hz)，8.34(s，1H)，8.22(m，2H)，8.16(ddd，1H，J＝0.7，1.4，7.9Hz)，7.92(ddd，1H，J＝0.5，1.1，7.7Hz)，7.82(dt，1H，J＝0.7，7.7Hz)，7.68(dd，1H，J＝5.4，7.9Hz)，2.73(s，3H)，2.39(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C18H17N3O2S3(M+H)：404.5；实测值：404.1.
实施例12
4-(3-烯丙氧基-5-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒盐酸盐
Figure C0381611600991
a)1，3-二溴-5-叔丁氧基-苯
向剧烈搅拌着的1，3-二溴苯基代硼酸(4.5g，16.1mmol)的MeOH(50mL)与THF(50mL)溶液交替加入(逐滴)含水过氧化氢(30％，10mL)和NaOH(1M，20mL)(逐滴)，维持pH～10。溶液变浑浊，搅拌30分钟(用10N NaOH维持pH～10)。加入EtOAc(200mL)和饱和NaHCO3(50mL)，分离各层。将有机层用NaHCO3(50mL)、水(20mL)、盐水(50mL)萃取，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，将残余物溶于DCM(80mL)。冷却至-78℃后，加入异丁烯(～20mL)，继之以三氟甲磺酸(300μL)。将浑浊溶液在-78℃下搅拌15分钟，在-20至-10℃下搅拌1小时。加入附加量的异丁烯(～10mL)和三氟甲磺酸(200μL)，将溶液搅拌1小时。小心地加入固体K2CO3(1g)，将溶液在室温下搅拌10分钟，加入NaOH(1N，30mL)。分离各层，将有机层进一步用NaOH(1N，5×10mL)、水(10mL)和盐水(30mL)萃取。干燥和在真空中除去溶剂后，残余物经过SiO2快速色谱纯化(含2-5％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(3.80g，77％)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.38(t，1H，J＝1.6Hz)，7.09(d，2H，J＝1.6Hz)，1.36(s，9H)。
b)4-(3-溴-5-叔丁氧基-苯磺酰基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将丁基锂(2.5M，3.25mL，8.13mmol)滴加到1，3-二溴-5-叔丁氧基-苯((实施例12：步骤a)2.4g，7.71mmol)在Et2O(80mL)中的-78℃溶液中。将溶液在-78℃下搅拌2小时，一次性加入硫(310mg，9.69mmol)。使溶液历经30分钟温热至室温，在室温下搅拌2小时。加入EtOAc(50mL)和柠檬酸(5％，30mL)，分离各层。将有机层用NaHCO3(2×30mL)、水(10mL)和盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，将残余物重新溶于THF(40mL)。加入三苯膦(2.03g，7.74mmol)、4-溴-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例114，步骤c)2.13g，8.0mmol)、水(1mL)和DMAP-树脂(7.0g，10mmol)，将混合物在室温下搅拌18小时。过滤溶液，固体用DCM洗涤，在真空中除去溶剂。残余物经过SiO2快速色谱部分纯化(含25％EtOAc的己烷)，得到标题化合物与4-溴-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯原料的混合物。将粗产物重新溶于DCM(60mL)，加入mCPBA(77％，6.04g，27.1mmol)，将溶液在40℃下搅拌5小时。加入DCM(50mL)和含水硫代硫酸钠(放热)，分离各层。将有机层用Na2CO3(2M，6×30mL)、盐水(50mL)萃取，经硫酸钠干燥。在真空中浓缩溶剂，继之以SiO2快速色谱纯化(含25-75％DCM的己烷)，得到标题化合物，为无色玻璃状物(2.85g，77％)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.28(d，1H，J＝0.5Hz)，7.71(t，1H，J＝1.6Hz)，7.68(m，1H)，7.39(m，1H)，4.00(s，3H)，1.42(s，9H)。
c)4-(3-溴-5-叔丁氧基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将硫代甲醇钠(1M EtOH溶液，4.4mL，4.4mmol)滴加到4-(3-溴-5-叔丁氧基-苯磺酰基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯(1.91g，4.0mmol)在THF(40mL)中的-78℃溶液中。将溶液在-78℃下搅拌30分钟，加入冰乙酸(1mL)。将溶液用EtOAc(60mL)稀释，用NaHCO3(2×30mL)、水(2×20mL)、盐水(30mL)萃取，经硫酸钠干燥。在真空中浓缩溶液，继之以残余物的SiO2快速色谱纯化，得到标题化合物(1.48g，76％)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.01(d，1H，J＝0.5Hz)，7.74(m，1H)，7.66(m，1H)，7.37(m，1H)，3.99(s，3H)，2.48(s，3H)，1.41(s，9H)。
d)4-(3-溴-5-羟基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将三氟乙酸(5mL)加入到4-(3-溴-5-叔丁氧基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例12：步骤c)240mg，0.5mmol)的DCM(5mL)溶液中。将溶液在室温下搅拌2小时，在真空中除去溶剂，得到214mg油(定量)，无需进一步纯化即可使用。
e)4-(3-烯丙氧基-5-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将碳酸铯(33mg，0.1mmol)和烯丙基溴(30μL，0.35mmol)加入到4-(3-溴-5-羟基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例12：步骤d)30mg，0.71mmol)的无水DMF(3mL)溶液中。在室温下搅拌16小时后，将溶液倒入水(20mL)与EtOAc(30mL)的混合物中。分离各层，将有机层用水(5×5mL)、盐水(20mL)萃取，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化即可使用。
f)4-(3-烯丙氧基-5-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒盐酸盐
将三甲基铝(2M甲苯溶液，10mL)小心地加入到NH4Cl(1.08g，11mmol)的甲苯(10mL)悬液中，新鲜制备二甲基铝酰胺的1M储备溶液。将4-(3-烯丙氧基-5-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(33mg，0.07mmol)用二甲基铝酰胺溶液(2mL，20mmol)处理，加热至100℃达2小时，在此期间有沉淀生成。将溶液倒入剧烈搅拌着的SiO2(20g)在CHCl3(70mL)中的混合物中。将烧瓶用甲醇(10mL)冲洗，将SiO2混合物搅拌10分钟。使溶液通过熔融玻璃柱过滤，将SiO2用含15％MeOH的DCM(150mL)洗脱。浓缩洗脱液，残余物经过制备型TLC纯化(含10％MeOH的DCM)，得到标题化合物(15mg，44％)，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.27(s，1H)，7.69(t，1H，J＝1.6Hz)，7.52(dd，1H，J＝1.6，2.3Hz)，7.44(dd，1H，J＝1.6，2.3Hz)，6.03(m，1H)，5.41(ddd，1H，J＝1.6，3.3，17.2Hz)，5.29(ddd，1H，J＝1.4，2.8，10.5Hz)，4.64(dt，2H，J＝1.6，5.4Hz)，2.74(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C15H15BrN2O3S3：447.4；实测值：447.1.
实施例13
4-(3-溴-5-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒盐酸盐
Figure C0381611601021
按照实施例12：步骤e的工艺，将4-(3-溴-5-羟基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸乙基酯((实施例12：步骤d)30mg，0.71mmol)用碳酸铯(33mg，0.1mmol)和甲基碘(44μL，0.71mmol)烷基化。经过类似的处理后，使残余物受到实施例12：步骤f的脒化条件处理。经过类似的纯化工艺，得到标题化合物(17mg，53％)，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.27(s，1H)，7.69(t，1H，J＝1.6Hz)，7.52(dd，1H，J＝1.6，2.3Hz)，7.37(dd，1H，J＝1.6，2.3Hz)，3.87(s，3H)，2.72(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C13H13BrN2O3S3：421.4；实测值：421.1.
实施例14
4-(5-羟基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒盐酸盐
Figure C0381611601022
a)4-(5-叔丁氧基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸乙基酯
按照实施例1：步骤d所用工艺，使用苯代硼酸(42mg，0.35mmol)、4-(3-溴-5-叔丁氧基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例12：步骤c)(83mg，0.17mmol))、Na2CO3(2M，1.4mL，2.8mmol)、Pd(PPh3)4(48mg，0.04mmol)、甲苯(5.6mL)和乙醇(2.8mL)。经过类似的含水处理和SiO2快速色谱纯化(含20％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(55mg，65％)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.03(s，1H)，7.91(t，1H，J＝1.6Hz)，7.63(t，1H，J＝2.0Hz)，7.57(m，2H)，7.47(m，2H)，7.41(m，2H)，4.33(q，2H，J＝7.2Hz)，2.60(s，3H)，1.42(s，9H)，1.36(t，3H，J＝7.2Hz).
b)4-(5-羟基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸乙基酯
将4-(5-叔丁氧基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸乙基酯(55mg，0.11mmol)溶于1∶1 TFA/DCM(10mL)，搅拌1小时。在真空中除去溶剂，得到标题化合物(48mg，98％)，无需进一步纯化即可使用。
c)4-(5-羟基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒盐酸盐
如实施例12：步骤f将4-(5-羟基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸乙基酯((实施例14：步骤b)12mg，0.028mmol)用二甲基铝酰胺试剂(2mL，2mmol)处理。经过类似的猝灭、处理和纯化工艺，得到标题化合物(10mg，89％)，为白色固体。1H-NMR(CD3OD)：δ8.30(s，1H)，7.69(t，1H，J＝1.6Hz)，7.59(m，2H)，7.47(m，2H)，7.40(m，2H)，7.32(m，1H)，2.74(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C13H13BrN2O3S3：421.36；实测值：421.1.
实施例15
4-(5-甲氧基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒盐酸盐
Figure C0381611601031
按照实施例12：步骤e的工艺，将4-(5-羟基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸乙基酯((实施例14：步骤b)12mg，0.028mmol)在DMF(1.2mL)中用碳酸铯(13.5mg，0.041mmol)和碘代甲烷(9μL，0.138mmol)烷基化。经过类似的处理后，按照实施例12：步骤f的工艺将残余物用二甲基铝酰胺试剂(2mL)处理。在制备型TLC纯化(含15％MeOH的DCM)之后分离标题化合物，为白色固体(10mg，86％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.32(s，1H)，7.82(t，1H，J＝1.6Hz)，7.65(m，1H)，7.63(m，1H)，7.53(dd，1H，J＝1.6，2.3Hz)，7.46-7.50(m，3H)，7.41(m，1H)，3.93(s，3H)，2.74(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C13H13BrN2O3S3：421.4；实测值：421.1.
实施例16
4-(5-烯丙氧基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
Figure C0381611601041
按照实施例12：步骤e的工艺，将4-(5-羟基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸乙基酯((实施例14：步骤b)12mg，0.028mmol)在DMF(1.2mL)中用碳酸铯(13.5mg，0.041mmol)和烯丙基溴(12μL，0.138mmol)烷基化。经过类似的处理后，按照实施例12：步骤f的工艺将残余物用二甲基铝酰胺试剂(2mL)处理。在制备型TLC纯化(含15％MeOH的DCM)之后分离标题化合物，为白色固体(10mg，81％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.32(s，1H)，7.82(t，1H，J＝1.6Hz)，7.63(m，2H)，(dd，1H，J＝1.6，2.3Hz)，7.48(m，3H)，7.42(m，1H)，6.08(m，1H)，5.45(ddd，1H，J＝1.6，3.3，17.2Hz)，5.31(ddd，1H，J＝1.4，2.8，10.5Hz)，4.64(dt，2H，J＝1.6，5.1Hz)，2.75(s，3H).
实施例17
4-(5-苄氧基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒盐酸盐
Figure C0381611601042
按照实施例12：步骤e的工艺，将4-(5-羟基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸乙基酯((实施例14：步骤b)12mg，0.028mmol)在DMF(2mL)中用碳酸铯(13.5mg，0.041mmol)和苄基溴(17μL，0.138mmol)烷基化。经过类似的处理后，按照实施例12：步骤f的工艺将残余物用二甲基铝酰胺试剂(2mL)处理。在制备型TLC纯化(含15％MeOH的DCM)之后分离标题化合物，为白色固体(9mg，66％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.26(s，1H)，7.82(t，1H，J＝1.6Hz)，7.62(m，2H)，7.54(m，2H)，7.30-7.50(m，8H)，5.26(s，2H)，2.70(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C13H13BrN2O3S3：421.4；实测值：421.1.
实施例18
4-(2′-氯-5-羟基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601051
a){[4-(3-溴-5-羟基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例14：步骤f的工艺和处理，将4-(3-溴-5-叔丁氧基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例12：步骤c)1.48g，3.1mmol)转化为脒(40mL二甲基铝酰胺试剂)，同时除去叔丁基醚。将一部分粗脒(800mg)溶于DMF，加入二碳酸二叔丁酯(436mg，2mmol)、二异丙基乙胺(350μL，2mmol)和DMAP(50mg)。搅拌16小时后，将溶液倒入EtOAc(60mL)与柠檬酸(20mL)中。分离各层，将有机层进一步用柠檬酸(10mL)、NaHCO3(2×20mL)、水(5×10mL)和盐水(30mL)萃取。经硫酸钠干燥和在真空中除去溶剂后，将残余物溶于MeOH，加入固体K2CO3。将混合物搅拌过夜，过滤溶液，在真空中除去溶剂。残余物经过SiO2快速色谱纯化，得到标题化合物(80mg，0.158mmol)。
b){[4-(2′-氯-5-羟基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例1：步骤c所述工艺，使{[4-(3-溴-5-羟基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(80mg，0.158mmol)与2-氯苯基代硼酸(98.6mg，0.631mmol)、Na2CO3(134mg，1.26mmol)和Pd(PPh3)4(45.5mg，0.039mmol)反应。经过含水处理继之以SiO2快速色谱纯化，得到标题化合物(20mg，24％)。
c)4-(2′-氯-5-羟基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
按照实施例1：步骤d所用工艺，使用{[4-(2′-氯-5-甲氧基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(10mg，0.0185mmol)。经过类似的C18-HPLC纯化，得到标题化合物(4mg，50％)，为白色固体。1H-NMR(CD3OD)：δ8.28(s，1H)，7.51(m，2H)，7.44(dd，1H，J＝1.6，2.3Hz)，7.40(m，2H)，7.38(m，3H)，7.13(dd，1H，J＝1.6，2.3Hz)，2.73(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C13H13BrN2O3S3：421.4；实测值：421.1.
实施例19
4-(2′-氯-5-甲氧基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601061
a){[4-(2′-氯-5-甲氧基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
将碘代甲烷(3μL，0.045mmol)和四丁基氟化铵(1M THF溶液，14μL，0.014mmol)加入到{[4-(2′-氯-5-羟基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例19：步骤b)5mg，0.009mmol)的THF溶液中。搅拌2小时后，将溶液用EtOAc(20mL)稀释。将有机层用水(2×4mL)和盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，继之以残余物的纯化(制备型TLC；含30％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(3.1mg，62％)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.64(t，1H，J＝1.6Hz)，7.53(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，7.47(m，1H)，7.33(m，3H)，7.21(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，3.89(s，3H)，2.60(s，3H)，1.52(s，9H).ESI-MS(m/z)：计算值C13H13BrN2O3S3：421.4；实测值：421.1.
b)4-(2′-氯-5-甲氧基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
按照实施例1：步骤d所用工艺，使用{[4-(2′-氯-5-甲氧基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(3.1mg，0.008mmol)。经过类似的C18-HPLC纯化，得到标题化合物(1.8mg，50％)，为白色固体。1H-NMR(CD3OD)：δ8.32(s，1H)，7.64(t，1H，J＝1.6Hz)，7.59(dd，1H，J＝1.4，2.6Hz)，7.55(m，1H)，7.42(m，3H)，7.13(dd，1H，J＝1.4，2.6Hz)，3.93(s，3H)，2.75(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C13H13BrN2O3S3：421.4；实测值：421.1.
实施例20
5-溴-4-(3′-甲酰基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601071
a)4-(3-溴-苯硫基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯
在带有搅拌杆的圆底烧瓶中，将4-溴-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例114，步骤c)1g，3.75mmol)和Et3N(523μL，3.75mmol)溶于THF(10mL)。向其中加入3-溴苯硫酚(467μL，4.51mmol)，同时搅拌。反应变浑浊，因此加入另外的THF(12mL)。将反应物在室温下搅拌12小时。在真空中浓缩反应混合物，然后溶于EtOAc。将有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤若干次。合并有机层，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到标题化合物(1.40g，定量收率)，无需进一步纯化即可使用。
                                                        1H-NMR(CDCl3)：δ7.79(t，1H，J＝1.8Hz)，7.67-7.70(m，1H)，7.54-7.85(m，1H)，7.37-7.41(t，1H，J＝7.9Hz)，6.87(s，1H)，3.88(s，1H).
b)4-(3-溴-苯磺酰基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将4-(3-溴-苯硫基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯(1.40g，4mmol)和m-CPBA(6.1g，20mmol)溶于DCM(25mL)，在40℃下加热2小时。向反应混合物加入饱和硫代硫酸钠进行猝灭，继之以用盐水和饱和NaHCO3进行含水处理。合并有机层，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到标题化合物(1.60g，定量收率)，无需进一步纯化即可使用。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.31(s，1H)，8.12-8.14(t，1H，J＝1.9Hz)，8.02-8.05(m，1H)，7.78-7.82(m，1H)，7.44-7.50(t，1H，J＝7.9Hz)，4.01(s，3H).
c)5-氨基-4-(3-溴-苯磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯
将4-(3-溴-苯磺酰基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯(407mg，1.0mmol，实施例20：步骤b)溶于EtOH(6mL)。向其中加入氯化铵(535mg，10mmol)的水(3mL)溶液。将该混合物加热至50℃，同时搅拌，然后加入铁(277mg，5mmol)。然后将反应物加热至80℃，搅拌12小时。然后使反应混合物通过
Figure C0381611601081
过滤，用10％DCM/MeOH洗涤。在真空中除去溶剂，得到标题化合物(598mg，定量收率)，无需进一步纯化即可使用。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.05(s，1H)，7.84-7.86(m，1H)，7.70-7.75(m，1H)，7.56(s，1H)，7.40(m，1H)，6.02(br s，2H)，3.85(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C12H10BrNO4S2：375.9(M+H)；实测值：376.1.
d)5-氨基-4-(3′-甲酰基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯
按照实施例1：步骤c的工艺，使用5-氨基-4-(3-溴-苯磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(754.2mg，2mmol，实施例20：步骤e)、3-甲酰基苯基代硼酸(599.7mg，4mmol)、Pd(PPh3)4(462.2mg，0.4mmol)、含水Na2CO3(2M，8mL，16mmol)、乙醇(8mL)和甲苯(16mL)。残余物经过快速柱色谱纯化(Biotage FlashTM System-40M SiO2柱)(含25％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(317mg，40％)，为褐色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ10.10(s，1H)，8.10-8.17(m，2H)，7.92-7.95(m，2H)，7.82-7.89(t，2H，J＝8.1Hz)，7.58-7.70(m，3H)，6.05(br s，2H)，3.80(s，3H).
e)5-溴-4-(3′-甲酰基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯
将装有加液漏斗、冷凝器和隔帽的干燥3-颈烧瓶用氩净化。在该烧瓶中，将亚硝酸叔丁酯(121μL，1.58mmol)和溴化铜(II)(36.8mg，1.58mmol)溶于乙腈(2mL)，加热至60℃。滴加5-氨基-4-(3′-甲酰基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(317.2mg，0.79mmol，实施例20：步骤d)的乙腈(2mL)溶液，连续搅拌和加热1.5小时。将反应混合物溶于EtOAc，用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，继之以残余物的快速柱色谱纯化(Biotage FlashTM System-40M SiO2柱)(含25％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(128mg，34％)，为褐色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ10.10(s，1H)，8.26-8.28(m，1H)，8.08-8.16(m，2H)8.01-8.06(m，1H)，7.86-7.89(m，3H)，7.64-7.70(t，2H，J＝8.1Hz)，3.90(s，3H).
f)5-溴-4-(3′-甲酰基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
混合NH4Cl(426mg，8mmol)、AlMe3(2M甲苯溶液，4mL，8mmol)与甲苯(4mL)，制备1M二甲基铝酰胺溶液。然后将该溶液加热至80℃达15分钟，然后冷却至室温。然后将1M二甲基铝酰胺溶液加入到含有5-溴-4-(3′-甲酰基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(128mg，0.28mmol)的干燥烧瓶中，将反应物在90℃下加热2小时。向溶液加入二氧化硅(1g)同时搅拌，猝灭反应，继之以过滤和用含10％MeOH的DCM洗脱。在真空中浓缩滤液，继之以C18-HPLC纯化(18-80％CH3CN，25min)，得到标题化合物(49mg，38％)，为灰白色固体。1H-NMR(CD3OD and CD3Cl)：δ：10.10(s，1H)，8.35(s，1H)，8.31-8.33(m，1H)，8.17-8.18(t，1H，J＝1.39Hz)，8.04-8.10(m，2H)，7.96-7.99(m，2H)，7.75-7.77(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C18H13BrN2O3S2：448.9(M+H)；实测值：449.2.
实施例21
5-氨基-4-(2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601091
按照实施例1：步骤c的工艺，使用5-氨基-4-(3-溴-苯磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(598.9mg，1.6mmol)(实施例20：步骤a-c)、邻-甲苯基-苯基代硼酸(435.6mg，3.2mmol)、Pd(PPh3)4(366.6mg，0.32mmol)、含水Na2CO3(2M，6.4mL，12.8mmol)、乙醇(6.4mL)和甲苯(12.8mL)制备5-氨基-4-(2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯。残余物经过快速柱色谱纯化(Biotage FlashTM System-40M SiO2柱)(含25％EtOAc的己烷)，得到加合物(137mg，23％)，为浅褐色固体。ESI-MS(m/z)：C19H17NO4S2计算值：387.02；实测值：388.3。然后如实施例20：步骤f所述将5-氨基-4-(2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(61mg，16mmol)转化为脒和纯化，分离标题化合物(6mg，10％)，为浅褐色固体。1H-NMR(CD3OD)：δ：7.96-7.99(m，1H)，7.95(s，1H)，7.93-7.94(m，1H)，7.63-7.69(m，3H)，7.18-7.32(m，3H)，2.22(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C18H17N3O2S2：372.0(M+H)；实测值：372.2.
实施例22
5-氯-4-(2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601101
a)5-氯-4-(2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯
按照实施例20：步骤e的工艺，在乙腈(2mL)中使用亚硝酸叔丁酯(104μL，88mmol)、氯化铜(II)(118.5mg，0.88mmol)、乙腈(2ml)和5-氨基-4-(2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(170.2mg，0.43mmol，实施例21)。残余物经过快速柱色谱纯化(Biotage FlashTMSystem-12M SiO2柱)(含25％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(128mg，34％)，为褐色固体。1H-NMR(CDCl3)：δ8.26(1H，s)，7.92-7.98(3H，m)，7.56-7.60(2H，m)7.28-7.32(3H，m)，3.90(3H，s)，2.24(3H，s).
b)5-氯-4-(2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
然后如实施例20：步骤f所述将5-氯-4-(2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(36mg，0.09mmol)转化为脒和纯化，分离标题化合物(7.1mg，20％)，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ：8.35(s，1H)，8.03-8.06(m，1H)，7.95-7.97(m，1H)，7.71-7.74(m，2H)，7.30-7.33(m，2H)，7.25-7.30(m，1H)，7.19-7.21(d，1H，J＝6.74Hz)，2.24(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C18H15ClN2O2S2：391.0(M+H)；实测值：391.2.
实施例23
4-(2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601111
从实施例22：步骤a分离4-(2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(4.0mg，0.01mmol)，为副产物。然后如实施例20：步骤f所述将该分子转化为脒和纯化，分离标题化合物(0.9mg，25％)。1H-NMR(CD3OD)：δ：8.80(s，1H)，8.25-8.26(d，1H，J＝1.6Hz)，8.02-8.05(m，1H)，7.95-7.96(m，2H)，7.68-7.71(m，2H)，7.17-7.21(m，1H)，2.24(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C18H16N2O2S2：357.0(M+H)；实测值：357.3.
实施例24
5-溴-4-(2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
a)5-氯-4-(2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯
按照实施例20：步骤e的工艺，在乙腈(1mL)中使用亚硝酸叔丁酯(10μL，0.05mmol)、溴化铜(II)(11mg，0.05mmol)和5-氨基-4-(2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(9.1mg，0.03mmol，实施例21)。残余物经过快速柱色谱纯化(Biotage FlashTM System-12M SiO2柱)(含25％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(5.1mg，42％)，为灰白色固体。1H-NMR(CDCl3)：δ8.08(s，1H)，7.92-7.98(m，2H)，7.59-7.61(m，2H)7.29-7.30(m，3H)，7.19-7.21(m，1H)，3.90(s，3H)，2.24(s，3H).
b)5-溴-4-(2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
然后如实施例20：步骤f所述将5-溴-4-(2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(5.1mg，0.01mmol，实施例24：步骤a)转化为脒和纯化，分离标题化合物(1.1mg，21％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ：8.33(s，1H)，8.04-8.07(m，1H)，7.98-7.99(m，1H)7.71-7.73(m，2H)，7.30-7.32(m，3H)，7.25-7.30(m，1H)，7.19-7.21(m，1H)，2.24(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C18H13BrN2O2S2：434.0实测值：437.1.
实施例25
4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601121
a)2-溴-3-甲基-苯基胺
按照实施例20：步骤c的工艺，使用2-溴-1-甲基-3-硝基-苯(1g，4.6mmol，溶于12mL EtOH，Aldrich Chemical Company)、氯化铵(2.5g，46mmol，溶于6mL H2O)和铁(1.3g，23mmol)。得到标题化合物(1.0g，定量收率)，无需进一步纯化即可使用。1H-NMR(CDCl3)：δ6.95-7.00(t，1H，J＝7.6Hz)，6.60-6.65(dd，2H，J＝8.1，4.4Hz)，4.10(br s，2H)，2.35(s，3H).
b)3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺
按照实施例3：步骤b所述工艺，使用2-溴-3-甲基-苯基胺(185mg，1.0mmol，实施例25：步骤a)、PdCl2(PPh3)2(70.2mg，0.1mmol)、二噁烷(3mL)、Et3N(729μL，6mmol)和4，4，5，5，-四甲基-[1，3，2]-二氧硼杂环戊烷(453μL，3mmol)。残余物经过制备型SiO2TLC纯化(含25％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(94mg，40％)，为黄色固体。ESI-MS(m/z)：计算值C13H20BNO2：234.1(M+H)实测值：234.1.
c){[4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例1：步骤c所述工艺，使用3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺(95mg，0.41mmol，实施例25：步骤b)、{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(100.7mg，0.21mmol，实施例27：步骤c)、Pd(PPh3)4(47mg，0.04mmol)、含水Na2CO3(2M，0.8mL，1.6mmol)、乙醇(0.8mL)和甲苯(1.6mL)。残余物经过制备型SiO2TLC纯化(含33％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(30mg，28％)，为灰白色固体。ESI-MS(m/z)：计算值C24H27N3O4S3：517.2；实测值：517.8.
d)4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
如实施例1：步骤d所述将{[4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(30mg，0.058mmol，实施例25：步骤c)去保护和纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(28.1mg，94％)。1H-NMR(CD3OD)：δ8.36(s，1H)，8.08-8.12(m，1H)，7.96(t，1H，J＝1.6Hz)，7.76-7.80(t，1H，J＝7.6Hz)，7.60-7.64(dd，1H，J＝1.6，7.6Hz)，7.22-7.25(t，1H，J＝7.9Hz)，6.98-7.03(m，2H)，2.73(s，3H)，1.97(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C19H19N3O2S3：418.1(M+1)；实测值：418.1.
实施例26
4-(3′-甲酰基-4′-羟基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601141
a)4-溴-2-二甲氧基甲基-苯酚
在0℃下，向5-溴-2-羟基-苯甲醛(1g，4.9mmol，Aldrich ChemicalCompany)的MeOH(25mL)溶液缓慢加入硼氢化钠(226mg，5.9mmol)，同时搅拌。加入后，使反应物温热至室温，搅拌另外1小时。将反应混合物溶于EtOAc，用盐水洗涤(20mL×2)。有机层经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到标题化合物(1.2g，定量)，为黄色的油，无需进一步纯化即可使用。1H-NMR(CD3OD)：δ7.35(m，2H)，6.75-6.77(d，1H，J＝7.2Hz)，5.55(s，1H)，3.33(s，6H).
b){[4-(3′-二甲氧基甲基-4′-羟基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
利用实施例1：步骤b所述工艺，在THF(5mL)中使用丁基锂(2.5M，2.8mL，7mmol)、硼酸三甲酯(0.812mL，5.6mmol)、4-溴-2-二甲氧基甲基-苯酚(685mg，2.8mmol，实施例26：步骤a)制备2-二甲氧基甲基-4-羟基苯基代硼酸(212mg.1.0mmol)，无需进一步纯化即可用于下一步。进行实施例1：步骤c所述工艺，使用{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.21mmol，实施例27：步骤c)、Pd(PPh3)4(47mg，0.04mmol)、含水Na2CO3(2M，0.8mL，1.6mmol)、乙醇(0.8mL)、甲苯(1.6mL)和2-二甲氧基甲基-4-羟基-苯基代硼酸(212mg，1.0mmol)。残余物经过制备型SiO2 TLC纯化(含33％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(37mg，28％)，为白色固体。ESI-MS(m/z)：计算值C26H30N2O7S3：579.1(M+1)；实测值：579.9.
c)4-(3′-甲酰基-4′-羟基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
如实施例1：步骤d所述将{[4-(3′-二甲氧基甲基-4′-羟基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(37mg)(实施例26：步骤b)去保护和纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(5mg，14％)。1H-NMR(CD3OD)：δ10.34(s，1H)，8.46(m，1H)，8.25-8.27(m，1H)，7.89-7.94(m，3H)，7.72-7.75(m，1H)，7.13-7.16(m，1H)，2.49(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C19H16N2O4S3：433.0(M+1)；实测值：433.2.
实施例27
{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
Figure C0381611601151
a)4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将4-(3-溴-苯磺酰基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯(5.9g，0.015mol，实施例20：步骤b)溶于40mL THF，冷却至-78℃。向其中滴加硫代甲醇钠(1M，15mL，0.015mmol，EtOH溶液)达1小时。用乙酸(878μL，0.015mol)猝灭反应，在真空中浓缩反应混合物。然后将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3和盐水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，继之以残余物SiO2快速柱色谱纯化(含25％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(3.0g，50％)，为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.14(t，1H，J＝1.8Hz)，8.02(s 1H)，7.94-7.96(m，1H)，7.72-7.74(m，1H)，7.38-7.42(t，1H，J＝7.9Hz)，7.26(s 1H)，3.88(s 1H)，2.62(s 1H).
b)4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
如实施例20：步骤f所述将4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(1.9g，0.004mol)转化为脒和纯化，分离标题化合物(1.9g，定量收率)。1H-NMR(CD3OD)：δ：8.31(s，1H)，8.16(t，1H，J＝1.8Hz)，8.01-8.04(m，1H)，7.86-7.90(m，1H)，7.52-7.57(t，1H，J＝7.9Hz)，2.74(s，3H).
c){[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
将4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒(1.9g，0.0048mol，实施例27：步骤b)溶于DMF(35mL)，同时声波处理。向其中加入DIEA(1.67mL，0.0096mol)和二碳酸二叔丁酯(1.27g，0.0058mol)，将反应物在室温下搅拌16小时。将反应混合物溶于EtOAc，用20％柠檬酸、再用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。剩余残余物用己烷研制，分离标题化合物(1.84g，76％)。1H-NMR(CDCl3)：δ：8.15(s，1H)，8.13-8.14(t，1H，J＝1.6Hz)，7.95-7.99(m，1H)，7.79-7.84(m，1H)，7.72(s，1H)，7.48-7.52(t，1H，J＝7.9Hz)，7.19-7.21(m，1H)，2.66(s，3H)，1.51(s，9H).ESI-MS(m/z)：计算值C17H19BrN2O4S3：492.4(M+1)；实测值：492.6.
实施例28
5-甲硫基-4-[3′-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-联苯-3-磺酰基]-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601161
a)1-(3-溴-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮
在干燥的圆底烧瓶中，将3-溴-苯甲酸甲基酯(2g，9.3mmol，Aldrich Chemical Company)和三甲基(三氟甲基)甲硅烷(1.72mL，11.6mmol，Aldrich Chemical Company)溶于无水甲苯(50mL)。将溶液冷却至-78℃后，加入TBAF(232μL，0.23mmol)，使反应物缓慢温热至室温过夜。搅拌20小时后，加入2N HCl(50mL)和EtOAc(100mL)，分离各层，水层用另一部分EtOAc萃取。合并有机部分，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到粗的油，用SiO2快速色谱纯化(洗脱：含5-20％EtOAc的己烷)，得到1.5g(65％)标题化合物，为浅黄色油。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.18(br s，1H)，7.98-8.00(m，1H)，7.82-7.85(m，1H)，7.42-7.46(m，1H).19F-NMR(CDCl3；400MHz)δ-72.06(s).
b)2，2，2-三氟-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙醇
向装有搅拌杆和橡胶隔的经过烘箱干燥的圆底烧瓶加入1-(3-溴-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮(560mg，2.2mmol，如实施例28，步骤a中制备的)、4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(0.96mL，6.6mmol，Aldrich Chemical Company)、(PPh3)2PdCl2(93mg，0.132mmol，StremChemicals，Inc.，Newburyport，MA)和Et3N(1.8mL，13.2mmol)。排出反应混合物，用氩净化，然后悬浮在二噁烷(16mL)中。在95℃下搅拌18小时后，使反应冷却，然后通过
Figure C0381611601171
过滤。在真空中浓缩滤液，残余物经过色谱纯化(SiO2，快速洗脱：含5％ EtOAc的己烷)，得到350mg(53％)油，无需进一步纯化即可使用。
c)(亚氨基-{5-甲硫基-4-[3′-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-联苯-3-磺酰基]-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例1：步骤c的相同工艺，使2，2，2-三氟-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙醇(123mg，416mmol，实施例28，步骤b)、{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.2mmol，实施例27，步骤c)、四(三苯膦)钯(0)(59mg，0.05mmol，Strem Chemicals Inc，Newburyport，MA)、Na2CO3(800μL，2M水溶液)和甲苯/EtOH混合物(2∶1，2.4mL)反应，纯化(SiO2，快速洗脱：含30％EtOAc的己烷)后得到100mg(85％)标题化合物，为白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.20(t，1H，J＝1.7Hz)，7.94-7.99(m，2H)，7.77-7.81(m，1H)，7.67(br s，1H)，7.57(m，1H)，7.27-7.34(m，1H)，7.15-7.21(m，2H)，5.11(q，1H，J＝6.8Hz)，2.51(s，3H)，1.49(s，9H).19F-NMR(CDCl3；400MHz)δ-78.51(d，J＝6.9Hz).ESI-MS(m/z)：计算值C25H25F3N2O5S3：586.7；实测值：586.7.
d)5-甲硫基-4-[3′-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-联苯-3-磺酰基]-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
在室温下，将(亚氨基-{5-甲硫基-4-[3′-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-联苯-3-磺酰基]-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(25mg，0.043mmol，实施例28，步骤c)用三氟乙酸(50％DCM溶液)处理1小时。在真空中浓缩反应混合物，所得残余物用C18-HPLC纯化(含10-80％CH3CN的H2O(0.1％TFA)，25min)，得到18mg(86％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz)δ8.33(s，1H)，8.30(t，1H，J＝1.7)，7.97-8.05(m，2H)，7.91(br s，1H)，7.68-7.74(m，2H)，7.53-7.56(m，2H)，5.15(q，1H，J＝7.0Hz)，2.74(s，3H).19F-NMR(CD3OD；400MHz)δ-80.09(d，J＝6.9Hz).ESI-MS(m/z)：计算值C20H17F3N2O3S3：487.6(M+H)；实测值：487.3.
实施例29
5-甲硫基-4-[3′-(2，2，2-三氟-乙酰基)-联苯-3-磺酰基]-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601181
a)(亚氨基-{5-甲硫基-4-[3′-(2，2，2-三氟-乙酰基)-联苯-3-磺酰基]-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
在反应小瓶中，将(亚氨基-{5-甲硫基-4-[3′-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-联苯-3-磺酰基]-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(30mg，0.051mmol，实施例28，步骤c)和1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并二氧戊环-3(1H)-酮(31mg，0.072mmol，Lancaster Synthesis，Windham，NH)溶于DCM(2mL)。向该溶液经由注射器缓慢加入湿的DCM(1mL，4μL H2O)。在室温下搅拌1小时后，蒸发反应，使残余物在Et2O(30mL)与10％Na2S2O3-饱和的NaHCO3(1∶1，15mL)之间分配。水层用另外的Et2O洗涤。合并有机洗液，用MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到30mg(定量收率)标题化合物，无需进一步纯化即可使用。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.28(br s，1H)，8.26(t，1H，J＝1.7Hz)，8.08-8.13(m，1H)，7.99-8.04(m，1H)，7.96(s，1H)，7.91-7.95(m，1H)，7.82-7.86(m，1H)，7.62-7.71(m，2H)，2.59(s，3H)，1.51(s，9H).19F-NMR(CDCl3；400MHz)δ-84.93(s).ESI-MS(m/z)：计算值C25H23F3N2O5S3：487.6(M+H)；实测值：487.2.
b)5-甲硫基-4-[3′-(2，2，2-三氟-乙酰基)-联苯-3-磺酰基]-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
在室温下，将(亚氨基-{5-甲硫基-4-[3′-(2，2，2-三氟-乙酰基)-联苯-3-磺酰基]-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(30mg，0.051mmol，实施例29，步骤a)用三氟乙酸(50％DCM溶液)处理1小时。在真空中浓缩反应混合物，所得残余物用C18-HPLC纯化(含20-60％CH3CN的H2O(0.1％TFA)，25min)，得到20mg(80％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz)δ8.35(s，1H)，8.33(t，1H，J＝1.7Hz)，7.98-8.07(m，2H)，7.90-7.93(m，1H)，7.68-7.78(m，3H)，7.60(t，1H，J＝7.8Hz)，2.77(s，3H).19F-NMR(CDCl3；400MHz)δ-84.99(s).ESI-MS(m/z)：计算值C20H15F3N2O3S3：485.5(M+H)；实测值：485.3，503.3(M+H2O)，517.3(M+CH3OH).
实施例30
4-[3-(6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
Figure C0381611601201
a)5-氯-6-甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯和5-氯-6-甲基-苯并咪唑-3-羧酸叔丁基酯
将4-氯-5-甲基-苯-1，2-二胺(560mg，3.6mmol，MaybridgeChemical Co.Ltd.，Cornwall，UK)溶于甲酸(10mL)，使溶液在100℃下回流18小时。使反应冷却，然后在真空中蒸发至干，得到5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑，为黄褐色固体(定量收率)，无需进一步纯化即可使用。将上述所得固体(410mg，2.4mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.6g，7.4mmol)和DMAP(29mg，0.24mmol)溶于CH3CN(20mL)。向该混合物加入DIEA(1.3mL，7.4mmol)，将反应物在室温下搅拌18小时。在真空中蒸发溶剂，使残余物在EtOAc(100mL)与饱和含水NaHCO3(75mL)之间分配。分离水层，用EtOAc(100mL)洗涤。合并有机层，用MgSO4干燥，在真空中浓缩。粗残余物用快速SiO2色谱纯化(含20％EtOAc的己烷)，得到620mg(97％)标题化合物，为区域异构体的1∶1混合物，无需分离即可使用。
1H-NMR(CDCl3；400MHz，异构体的1∶1混合物)δ8.35和8.36(s，1H)，7.89和7.99(s，1H)，7.62和7.75(s，1H)，2.48和2.50(s，3H)，1.698和1.700(s，9H).ESI-MS(m/z)：计算值C13H15ClN2O2：266.7；实测值：266.9，167.2(M-Boc).
b)5-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯和5-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯
向装有搅拌杆和
Figure C0381611601202
-内衬螺帽的干燥反应小瓶中加入5-氯-6-甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯与5-氯-6-甲基-苯并咪唑-3-羧酸叔丁基酯的混合物(150mg，0.56mmol，实施例30，步骤a)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]双[[1，3，2]二氧硼杂环戊烷基](284mg，1.12mmol，Aldrich Chemical Company)、(2′-二环己磷基-联苯-2-基)-二甲基-胺(17.7mg，0.045mmol，Strem Chemicals Inc，Newburyport，MA)、Pd(OAc)2(6.7mg，0.03mmol.Strem Chemicals Inc，Newburyport，MA)和K3PO4(238mg，1.12mmol)。盖上小瓶，用氩净化，然后悬浮在甲苯(3mL)中。在95℃下搅拌18小时后，使反应冷却，然后通过
Figure C0381611601211
过滤。在真空中浓缩滤液，残余物用制备型薄层色谱纯化(1∶3EtOAc/己烷，2000μSiO2平板)，得到100mg(50％)标题化合物(区域异构体的1∶1混合物)，为黄色的油。
ESI-MS(m/z)：计算值C19H27BN2O4：358.2；实测值：303.2(M-tBu)，259.3(M-Boc).
c)4-[3-(6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
按照实施例1，步骤c的相同工艺，使5-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯与5-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯的混合物(90mg，0.25mmol，实施例30，步骤b)、{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(62mg，0.126mmo l，实施例27，步骤c)、四(三苯膦)钯(0)(37mg，0.032mmol，Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA)、Na2CO3(400μL，2M水溶液)和甲苯/EtOH混合物(2∶1，1.2mL)反应，得到170mg黄褐色泡沫。利用制备型薄层色谱分离这种粗产物(1∶2EtOAc/己烷，2000μSiO2平板)。分离出若干带，用ESI-MS分析，其中两条带的观测质量分别与二-Boc(7mg)和单-Boc(47mg)产物一致。合并这两种化合物，然后在室温下用三氟乙酸(50％ DCM溶液)处理1小时。在真空中浓缩反应混合物，所得残余物用C18-HPLC纯化(含15-35％CH3CN的H2O(0.1％TFA)，25min)，得到8mg(15％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ9.34(s，1H)，8.34(s，1H)，8.04-8.10(m，2H)，7.79(br s，1H)，7.74-7.75(m，2H)，7.67(br s，1H)，2.72(s，3H)，2.37(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H18N4O2S3：443.6(M+H)；实测值：443.1，222.3(M++).
实施例31
N-羟基-4-[3-(6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601221
a)N-羟基-4-[3-(6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将4-[3-(6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐(5mg，7.5μmol，实施例30，步骤c)、盐酸羟胺(50mg，720μmol)和Et3N(139μL，1mmol)悬浮在EtOH(3mL)中。将反应混合物回流2小时，此时薄层色谱显示原料完全消失。在真空中浓缩反应混合物，残余物用C18-HPLC纯化(含10-50％CH3CN的H2O(0.1％TFA)，20min)，得到4.9mg(定量收率)标题化合物，为吸湿性白色固体。1H-NMR(CD3OD)：δ9.38(s，1H)，8.08-8.12(m，2H)，8.05-8.07(m，1H)，7.82(brs，1H)，7.73-7.77(m，2H)，7.70(br s，1H)，2.70(s，3H)，2.38(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H18N4O3S3：459.6(M+H)；实测值：459.2.
实施例32
4-[2′-(1-羟基-乙基)-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601222
a){亚氨基-[5-甲硫基-4-(2′-乙烯基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例41-107所述工艺，使2-乙烯基-苯基代硼酸(30mg，0.20mmol，Aldrich Chemical Company)、{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(50mg，0.1mmol，实施例27，步骤c)、四(三苯膦)钯(0)(29mg，0.025mmol，StremChemicals，Inc.，Newburyport，MA)、Na2CO3(400μL，2M水溶液)和甲苯/EtOH混合物(2∶1，1.2mL)反应，纯化(1∶3EtOAc/己烷，2000μSiO2平板)后得到25mg(50％)标题化合物，为白色泡沫。
b)4-[2′-(1-羟基-乙基)-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
在室温下，将{亚氨基-[5-甲硫基-4-(2′-乙烯基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(25mg，0.05mmol)用三氟乙酸(50％DCM溶液)处理1小时。在真空中浓缩反应混合物，然后用1M NaOH碱化至pH 8，放置10分钟。然后将溶液用TFA重新酸化，用C18-HPLC纯化(含10-80％CH3CN的H2O(0.1％TFA)，30min)，得到7mg(33％)标题化合物，为白色固体(Rt：12.3min)。1H-NMR(CD3OD)：δ8.32(s，1H)，8.01-8.05(m，1H)，7.98-8.00(m，1H)，7.64-7.71(m，3H)，7.44-7.49(m，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.16-7.18(m，1H)，4.75(q，1H，J＝6.5Hz)，2.72(s，3H)，1.28(d，3H，J＝6.5Hz).ESI-MS(m/z)：计算值C20H20N2O3S3：433.6(M+H)；实测值：433.1.
实施例33
4-[4′-(1-羟基-乙基)-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601231
a){亚氨基-[5-甲硫基-4-(4′-乙烯基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例1：步骤c所述工艺，使4-乙烯基-苯基-代硼酸(181mg，1.22mmol)、{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(300mg，0.61mmol，实施例27，步骤c)、四(三苯膦)钯(0)(141mg，0.122mmol，Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA)、Na2CO3(2.4mL，2M水溶液)和甲苯/EtOH混合物(2∶1，7.2mL)反应，在SiO2快速色谱纯化(1∶3EtOAc/己烷)后得到138mg(45％)标题化合物，为白色玻璃状固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.21(t，1H，1.7Hz)，8.00(brs，1H)，7.92-7.95(m，1H)，7.79-7.81(m，1H)，7.48-7.58(m，5H)，6.75(dd，1H，J＝17.7，10.9Hz)，5.82(d，1H，J＝17.5)，5.31(d，1H，J＝10.9Hz)，2.54(s，3H)，1.50(s，9H).
b)4-[4′-(1-羟基-乙基)-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
在室温下，将{亚氨基-[5-甲硫基-4-(4′-乙烯基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(14mg，0.027mmol，实施例33，步骤a)用三氟乙酸(50％ DCM溶液)处理1小时。在真空中浓缩反应混合物，然后用1M NaOH调至pH8，放置10分钟。然后将溶液用TFA重新酸化，用C18-HPLC纯化(含10-80％CH 3CN的H2O(0.1％TFA)，30min)，得到9mg(81％)标题化合物，为白色固体(Rt：11.8min)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.33(s，1H)，8.25(t，1H，1.7Hz)，7.95-8.01(m，2H)，7.61-7.71(m，3H)，7.49-7.53(m，2H)，4.89(q，1H，J＝6.5Hz)，2.73(s，3H)，1.47(d，3H，J＝6.5Hz).ESI-MS(m/z)：计算值C20H20N2O3S3：433.6(M+H)；实测值：433.2.
实施例34
4-(2′-羟基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601241
a)4-(2′-甲氧基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
按照实施例1：步骤c所述工艺，使2-甲氧基-苯基-代硼酸(181mg，1.22mmol)、{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.2mmol，实施例27，步骤c)、四(三苯膦)钯(0)(141mg，0.122mmol，Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA)、Na2CO3(800μL，2M水溶液)和甲苯/EtOH混合物(2∶1，2.4mL)反应，在SiO2快速色谱纯化(1∶3EtOAc/己烷)后得到100mg(96％)白色玻璃状固体。在室温下将该产物用三氟乙酸(50％DCM溶液)处理1小时，粗产物用C18-HPLC纯化，得到65mg(80％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.29(s，1H)，8.12(brs，1H)，8.02(brd，1H，J＝7.9Hz)，7.86-7.90(m，1H)，7.54(t，1H，J＝8.0Hz)，6.88-7.36(m，4H)，3.30(s，3H)，2.73(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C19H18N2O3S3：419.5(M+H)；实测值：419.3.
b)4-(2′-羟基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
在室温下，将4-(2′-甲氧基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐(46mg，0.086mmol，实施例34，步骤a)用BBr3(1M DCM溶液)处理18小时。在0℃下用MeOH猝灭反应，然后在真空中浓缩得到固体。该固体用C18-HPLC纯化(含10-80％CH3CN的H2O(0.1％TFA)，25min)，得到34mg(77％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.30(s，1H)，8.27(t，1H，J＝1.9Hz)，7.89-7.96(m，2H)，7.61(t，1H，J＝7.9Hz)，7.26-7.30(m，1H)，7.19-7.24(m，1H)，6.90-6.95(m，2H)，2.70(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C18H16N2O3S3：405.5(M+H)；实测值：405.2.
实施例35
4-(3′-羟基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601251
在室温下，将4-(3′-甲氧基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐(1.4mg，3.3μmol，如实施例44中制备的)用BBr3(1MDCM溶液)处理18小时。在0℃下用MeOH猝灭反应，然后在真空中浓缩得到固体。该固体用C18-HPLC纯化(含10-80％CH3CN的H2O(0.1％TFA)，25min)，得到1.0mg(77％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.33(s，1H)，8.23(t，1H，J＝1.6Hz)，7.98-8.01(m，1H)，7.92-7.95(m，1H)，7.68(t，1H，J＝7.8Hz)，7.31(t，1H，J＝7.8Hz)，7.05-7.12(m，2H)，6.84-6.87(m，1H)，2.74(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C18H16N2O3S3：405.5(M+H)；实测值：405.2.
实施例36
5-溴-4-(2-甲氧基-苯磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601261
按照实施例20：步骤a的工艺，使用4-溴-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例114，步骤c)200mg，0.75mmol)和2-甲氧基-苯硫酚(109μL，1.25mmol，Aldrich Chemical Company)分离4-(2-甲氧基-苯硫基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯。然后将4-(2-甲氧基-苯硫基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯(200mg，0.61mmol)用TiCl3(20％aq.HCl溶液，5mL，6.1mmol)的THF(6mL)溶液处理。将反应物在室温下搅拌20分钟。在真空中浓缩反应混合物，然后溶于EtOAc。有机层用饱和NaHCO3洗涤若干次。合并有机层，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到5-氨基-4-(2-甲氧基-苯硫基)-噻吩-2-羧酸甲基酯。按照实施例20：步骤e的工艺，使用5-氨基-4-(2-甲氧基-苯硫基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(160mg，0.54mmol)、亚硝酸叔丁酯(96μL，0.81mmol)和溴化铜(II)(112.6mg，0.65mmol)生成5-溴-4-(2-甲氧基-苯硫基)-噻吩-2-羧酸甲基酯。按照实施例20：步骤b的工艺，使用5-溴-4-(2-甲氧基-苯硫基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(18mg，0.05mmol)和m-CPBA(32mg，0.25mmol)生成5-溴-4-(2-甲氧基-苯磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯。按照实施例20：步骤f的工艺，使用5-溴-4-(2-甲氧基-苯磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(45mg，11mmol)和二甲基铝酰胺(1M，0.57mL，0.55mmol)生成标题化合物5-溴-4-(2-甲氧基-苯磺酰基)-噻吩-2-甲脒(4mg，13％)。1H-NMR(CD3OD)：δ：8.30(s，1H)，8.12-8.14(d of d，J＝6.1，1.8Hz，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.16-7.24(m，2H)，3.79(s，3H).
实施例37
5-甲硫基-4-(萘-2-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601271
在室温下，向NaH(30mg，1.24mmol)的DMF悬液缓慢滴加萘-2-硫酚(199mg，1.24mmol，Aldrich Chemical Company)的DMF溶液。然后在室温下将该澄清溶液滴加到4-溴-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例114，步骤c)300mg，1.27mmol)的DMF溶液中。含水处理导致4-(萘-2-基硫基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯的分离。按照实施例20：步骤b的工艺，使用4-(萘-2-基硫基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯(194mg，0.56mmol)和m-CPBA(354.4mg，1.2mmol)生成4-(萘-2-磺酰基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯。按照实施例27：步骤a的工艺，使用4-(萘-2-磺酰基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯(32mg，0.085mmol)、硫代甲醇钠(7.55mg，0.94mmol)生成5-甲硫基-4-(萘-2-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯。按照实施例20：步骤f的工艺，使用5-甲硫基-4-(萘-2-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(29mg，0.77mmol)和二甲基铝酰胺(0.39mL，0.39mmol)生成标题化合物5-甲硫基-4-(萘-2-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐(19mg，70％)。1H-NMR(CD3OD)：δ：8.67(m，1H)，8.37(s，1H)，8.05-8.15(m，2H)，7.95-8.01(d，J＝7.21Hz，1H)，7.90-7.95(d of d，J＝6.7，2.0Hz)，7.65-7.75(m，2H)，2.70(s，3H).
实施例38
4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601281
a)4-氯磺酰基-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
向4-氨基-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(Illig et al.US6,291,514，24g，0.12mol)在二氯甲烷∶甲醇(2∶1，40mL)中的-5℃溶液加入CuCl2·2H2O(6.04g，0.035mol)和浓HCl(19.7mL，0.24mol)。向反应混合物压缩过量SO2。在-5℃下向该混合物滴加亚硝酸叔丁酯(27.6mL，0.24mol)，然后在相同温度下搅拌2小时。使反应混合物温热至室温，在真空中除去溶剂。将残余物用二氯甲烷(500mL)稀释，用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，残余物经过快速色谱纯化，用含30-50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到4-氯磺酰基-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯，为固体(12g，35％)。
b)5-甲硫基-4-亚磺基-噻吩-2-羧酸甲基酯的钠盐
在75℃下，向Na2SO3(7.51g，0.06mol)与NaHCO3(5.22g，0.06mol)的水(27mL)溶液历经3小时分批加入4-氯磺酰基-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例38，步骤a)12g，0.05mol)，然后搅拌另外1小时。在真空中除去水，将残余物溶于热水(10mL)。将该溶液在冰箱中冷却1周，此时产物沉淀出来。将该固体过滤，用冷水洗涤，干燥，得到12g(87％)5-甲硫基-4-亚磺基-噻吩-2-羧酸甲基酯的钠盐。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.64(s，1H)，3.78(s，3H)，2.57(s，3H)。
c)4-(7-溴-螺[苯并咪唑-2，1′-环己烷]-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
向4，6-二溴-螺[苯并咪唑-2，1′-环己烷](200mg，0.58mmol，按照Hazelton et al.，Tetrahedron：51：5597(1995)制备)的乙醇(15mL)溶液加入5-甲硫基-4-亚磺基-噻吩-2-羧酸甲基酯的钠盐((实施例38，步骤b)175mg，0.64mmol)的15mL H2O溶液和乙酸(40μL，0.70mmol)。将该混合物在室温下搅拌2.5小时，倒入冰水浆液中。所得水溶液用二氯甲烷萃取(100mL，3x)。分离有机层，用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，得到4-(7-溴-螺[苯并咪唑-2，1′-环己烷]-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯，为褐色固体(200mg，67％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.08(m，1H)，8.04(s，1H)，7.60(m，1H)，3.91(s，3H)，2.66(s，3H)，2.00-1.24(m，10H).
d)4-(3，4-二氨基-5-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
向4-(7-溴-螺[苯并咪唑-2，1′-环己烷]-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例38，步骤c)200mg，0.39mmol)的1∶1乙醇∶水(30mL)溶液加入连二亚硫酸钠(159mg，0.78mmol)，加热至80℃达45分钟。将溶液冷却至室温，倒入冰水浆液中。该含水混合物用二氯甲烷萃取(50mL，3x)。分离有机层，用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，得到170mg 4-(3，4-二氨基-5-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯，为褐色的油。无需进一步纯化即可用于下一步。
e)4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将4-(3，4-二氨基-5-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例38，步骤d)170mg，0.39mmol)溶于甲酸(2.5mL)，加热至100℃达2小时。将所得溶液冷却至室温，倒在冰水浆液上，用NaHCO3碱化至pH8。该水溶液用乙酸乙酯萃取(75mL，3x)。分离有机层，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，得到100mg(57％)4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯，为褐色的油。ESI-MS(m/z)：计算值C14H11BrN2O4S3：447(M+H)；实测值：447.1和449.1.
f)4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
在惰性条件下，将AlMe3溶液(2M甲苯溶液，5mL，10mmol)加入到NH4Cl(0.54g，10mmol)的甲苯(5mL)悬液中制成二甲基铝酰胺试剂的1M储备溶液，然后加热至80℃达5分钟。将该溶液(2.5mL，2.5mmol)加入到4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例38，步骤e)15mg，0.034mmol)中，然后加热至100℃达2小时。将所得溶液冷却至室温，加入到硅胶的二氯甲烷浆液中(15g硅胶/120mL二氯甲烷)，搅拌30分钟。将浆液过滤，硅胶用甲醇洗涤。合并滤液和甲醇部分，在真空下蒸发。残余物经过HPLC纯化(C18-柱，10-70％CH3CN，30min)，得到3.0mg(21％)4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.51(s，1H)，8.36(d，1H，J＝1.6)，8.33(s，1H)，8.05(d，1H，J＝1.6)，2.72(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C13H11BrN4O2S3：430.92(M+H)；实测值431.2和433.1.
实施例39-40
4-(7-溴-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐和4-(7-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
a)4-(7-溴-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯和4-(7-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
向4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(如实施例38，步骤e中制备的)(100mg，0.22mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入MeI(13.9μL，0.22mmol)和K2CO3(61.8mg，0.45mmol)，然后在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释。将乙酸乙酯层用水(15mL)和盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，得到20mg(19％)4-(7-溴-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯和4-(7-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯，为混合物。该混合物直接用于下一步。
b)4-(7-溴-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐和4-(7-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
在惰性条件下，将AlMe3溶液(2M甲苯溶液，5mL，10mmol)加入到NH4Cl(0.54g，10mmol)的甲苯(5mL)悬液中制成二甲基铝酰胺试剂的1M储备溶液，然后加热至80℃达5分钟。向来自上步的混合物((实施例39-40，步骤a)20mg，0.043mmol)加入二甲基铝酰胺试剂(2.5mL，2.5mmol)，然后加热至100℃达2小时。将该溶液冷却至室温，加入到15g硅胶和二氯甲烷(120mL)浆液中，搅拌30分钟。将浆液过滤，用甲醇洗涤。在真空中除去溶剂，粗产物经过HPLC纯化(C18-柱，10-70％CH3CN，30min)，得到4-(7-溴-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐39(4.5mg)和4-(7-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐40(2.5mg)。
实施例39：1H-NMR(CD3OD)：δ8.48(s，1H)，8.34(s，1H)，8.33d，1H，J＝1.6)，8.06(d，1H，J＝1.6)，4.01(s，3H)，2.72(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C14H13BrN4O2S3：445(M+H)；实测值445.1和447.1.
实施例40：1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(s，1H)，8.34(d，1H，J＝1.4)，8.33(s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.2)，4.21(s，3H)，2.72(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C14H13BrN4O2S3：445(M+H)；实测值445.1和447.1.
实施例41-107
如下以平行方式合成实施例41至107化合物(见表1)：向各自装有搅拌杆和
Figure C0381611601321
-内衬螺帽的干燥2-英钱小瓶中加入{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.1mmol，如实施例27，步骤c中制备的)、适当的烃基代硼酸(0.2mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.025mmol)。将每只小瓶用氩净化/排空循环处理两次，然后经由注射器加入甲苯/EtOH混合物(2∶1，1.2mL)和2M Na2CO3(0.4mL)。将小瓶置于80℃油浴中，搅拌过夜。向冷却了的反应混合物加入EtOAc(4mL)，将有机层过滤(1-g二氧化硅SPE柱)，在真空中蒸发滤液。所得残余物用制备型TLC纯化(SiO2)，得到Boc-保护的脒产物。在室温下将该产物用三氟乙酸(50％DCM溶液)处理1小时后，在真空中除去溶剂，残余物用C18HPLC纯化(典型HPLC法：含10％至80％CH3CN的H2O溶液(0.1％TFA)，25min)，得到所需化合物。实施例94是按照相同的方式制备的，但是Boc保护基团的除去是这样实现的，在室温下用4N HCl的二噁烷溶液处理1小时。发现这样使牵涉乙烯基团的副反应减少至最低程度(参见实施例32)。
  Ex.No.   试剂   化合物   分子式   计算值(M+H)   实测值
  41   2，4-二甲氧基苯基代硼酸   4-(2′，4′-二甲氧基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>20</sub>H<sub>20</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub>S<sub>3</sub>   449.5   449.2
  42   4-甲氧基苯基代硼酸   4-(4′-甲氧基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>19</sub>H<sub>18</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   419.5   419.2
  43   3，4-二甲氧基苯基代硼酸   4-(3′，4′-二甲氧基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>20</sub>H<sub>20</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub>S<sub>3</sub>   449.5   449.3
  44   3-甲氧基苯基代硼酸   4-(3′-甲氧基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>19</sub>H<sub>18</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   419.5   419.3
  45   2-甲氧基苯基代硼酸   4-(2′-甲氧基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>19</sub>H<sub>18</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   419.5   419.3
  46   3，5-二氯苯基代硼酸   4-(3′，5′-二氯-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>18</sub>H<sub>14</sub>Cl<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   457.4   457.2
  47   2，5-二氯苯基代硼酸   4-(2′，5′-二氯-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>18</sub>H<sub>14</sub>Cl<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   457.4   457.2
  48   3，5-二(三氟甲基)苯基代硼酸   4-(3′，5′-双-三氟甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>20</sub>H<sub>14</sub>F<sub>6</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   525.5   525.2
  49   2-苯并呋喃代硼酸   4-(3-苯并呋喃-2-基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>20</sub>H<sub>16</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   429.5   429.3
  50   2-苯并噻吩代硼酸   4-(3-苯并[b]噻吩-2-基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>20</sub>H<sub>16</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>4</sub>   445.6   445.2
  51   4-甲基-3-硝基-苯基代硼酸   4-(4′-甲基-3′-硝基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>19</sub>H<sub>17</sub>N<sub>3</sub>O<sub>4</sub>S<sub>3</sub>   448.5   448.3
  52   4-甲基-苯基代硼酸   4-(4′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>19</sub>H<sub>18</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   403.5   403.3
  53   4-氯-苯基代硼酸   4-(4′-氯-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>18</sub>H<sub>15</sub>ClN<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   423.98   423.3
  54   4-三氟甲基-苯基代硼酸   5-甲硫基-4-(4′-三氟甲基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒   C<sub>19</sub>H<sub>15</sub>F<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   457.5   457.2
  55   4-三氟甲氧基-苯基代硼酸   5-甲硫基-4-(4′-三氟甲氧基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒   C<sub>19</sub>H<sub>15</sub>F<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   473.5   473.2
  56   4-苯氧基-苯基-代硼酸   5-甲硫基-4-(4′-苯氧基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒   C<sub>24</sub>H<sub>20</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   481.6   481.3
  57   4-甲磺酰基苯基代硼酸   {亚氨基-[4-(4′-甲磺酰基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯   C<sub>24</sub>H<sub>26</sub>N<sub>2</sub>O<sub>6</sub>S<sub>4</sub>   467.6   467.3
  58   苯并[1，3]二氧戊环-5-代硼酸   4-(3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>19</sub>H<sub>16</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub>S<sub>3</sub>   433.5   433.3
  59   喹啉-7-代硼酸   5-甲硫基-4-(3-喹啉-7-基-苯磺酰基)-噻吩-2-甲脒   C<sub>21</sub>H<sub>17</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   440.5   440.1
  60   3-甲苯基苯基代硼酸   4-(3′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>19</sub>H<sub>18</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   403.5   403.2
  61   3-甲酰基苯基代硼酸   4-(3′-甲酰基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>19</sub>H<sub>16</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   417.5   417.2
  62   3-氨基苯基代硼酸   4-(3′-氨基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>18</sub>H<sub>17</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   404.5   404.2
  63   3-三氟甲基苯基代硼酸   5-甲硫基-4-(3′-三氟甲基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒   C<sub>19</sub>H<sub>15</sub>F<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   457.5   457.2
  64   3-羟甲基苯基代硼酸   4-(3′-羟甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>19</sub>H<sub>18</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   419.5   419.2
  65   联苯-3-代硼酸   5-甲硫基-4-([1，1′；3′，1″]三联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒   C<sub>24</sub>H<sub>20</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   465.6   465.3
  66   4-氧芴代硼酸   4-(3-氧芴-4-基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>24</sub>H<sub>18</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   479.6   479.3
  67   2-三氟甲基苯基代硼酸   5-甲硫基-4-(2′-三氟甲基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒   C<sub>19</sub>H<sub>15</sub>F<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   457.5   457.2
  68   2-羟甲基苯基代硼酸   4-(2′-羟甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>19</sub>H<sub>18</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   419.5   419.1
  69   2-氯苯基代硼酸   4-(2′-氯-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>18</sub>H<sub>15</sub>ClN<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   423.9   423.2
  70   3-吡啶代硼酸   5-甲硫基-4-(3-吡啶-3-基-苯磺酰基)-噻吩-2-甲脒   C<sub>17</sub>H<sub>15</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   390.5   390.1
  71   嘧啶-5-代硼酸   5-甲硫基-4-(3-嘧啶-5-基-苯磺酰基)-噻吩-2-甲脒   C<sub>16</sub>H<sub>14</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   391.5   391.2
  72   呋喃-3-代硼酸   4-(3-呋喃-3-基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>16</sub>H<sub>14</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   379.5   379.2
  73   3-喹诺酮代硼酸   5-甲硫基-4-(3-喹啉-3-基-苯磺酰   C<sub>21</sub>H<sub>17</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   440.5   440.2
  基)-噻吩-2-甲脒
  74   4-甲氧羰基苯基代硼酸   3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-联苯-4-羧酸甲基酯   C<sub>20</sub>H<sub>18</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub>S<sub>3</sub>   447.5   447.2
  75   3，5-二甲基苯基代硼酸   4-(3′，5′-二甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>20</sub>H<sub>20</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   417.5   417.3
  76   2-呋喃-2-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷   4-(3-呋喃-2-基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>16</sub>H<sub>14</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   379.5   379.2
  77   3-噻吩代硼酸   5-甲硫基-4-(3-噻吩-3-基-苯磺酰基)-噻吩-2-甲脒   C<sub>16</sub>H<sub>14</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>4</sub>   395.5   395.2
  78   3-硝基苯基代硼酸   5-甲硫基-4-(3′-硝基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒   C<sub>18</sub>H<sub>15</sub>N<sub>3</sub>O<sub>4</sub>S<sub>3</sub>   434.5   434.2
  79   4-羟基苯基代硼酸   4-(4′-羟基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>18</sub>H<sub>16</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   405.5   405.2
  80   4-甲酰基苯基代硼酸   4-(4′-甲酰基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>19</sub>H<sub>16</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   417.5   417.3
  81   4-氟苯基代硼酸   4-(4′-氟-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>18</sub>H<sub>15</sub>FN<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   407.5   407.3
  82   (2-氟-联苯-4-基)-二甲基-代硼酸   4-(2′-氟-[1，1′；4′，1″]三联苯-3″-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>24</sub>H<sub>19</sub>FN<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   483.6   483.0
  83   4-羟甲基-苯基-代硼酸   4-(4′-羟甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>19</sub>H<sub>18</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   419.6   419.3
  84   4-氰基-苯基-代硼酸   4-(4′-氰基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>19</sub>H<sub>15</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   414.5   414.2
  85   4-乙酰基-苯基-代硼酸   4-(4′-乙酰基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>20</sub>H<sub>18</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   431.6   431.2
  86   4-二甲氨基-苯基-代硼酸   4-(4′-二甲氨基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>20</sub>H<sub>21</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   432.6   432.2
  87   2-乙烯基-苯基-代硼酸   5-甲硫基-4-(2′-乙烯基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒   C<sub>20</sub>H<sub>18</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   415.6   415.2
  88   4-乙氧基-苯基-代硼酸   4-(4′-乙氧基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>20</sub>H<sub>20</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   433.6   433.2
  89   3，5-二甲基-异噁唑-4-代硼酸   4-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>17</sub>H<sub>17</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   408.5   408.2
  90   2-甲基-苯基-代硼酸   4-(2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>19</sub>H<sub>18</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   403.6   403.3
  91   1-萘基-代硼酸   5-甲硫基-4-(3-萘-1-基-苯磺酰基)-噻吩-2-甲脒   C<sub>22</sub>H<sub>18</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   439.6   439.3
  92   5-氯-噻吩-2-代硼酸   4-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>16</sub>H<sub>13</sub>ClN<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>4</sub>   430.0   429.2，431.1.
  93   2-甲酰基-苯基-代硼酸   4-(2′-甲酰基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>19</sub>H<sub>16</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   417.5   417.2
  94   4-乙烯基-苯基-代硼酸   5-甲硫基-4-(4′-乙烯基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒   C<sub>20</sub>H<sub>18</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   415.6   415.2
  95   3-乙氧基-苯基-代硼酸   4-(3′-乙氧基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>20</sub>H<sub>20</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   433.6   433.3
  96   2，6-二甲基-苯基-代硼酸   4-(2′，6′-二甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>20</sub>H<sub>20</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   417.6   417.2
  97   3-甲基-苯基-代硼酸   4-(3′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>19</sub>H<sub>18</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   403.6   403.2
  98   3-异丙基-苯基-代硼酸   4-(3′-异丙基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>21</sub>H<sub>22</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   431.6   431.3
  99   2，3-二甲基-苯基-代硼酸   4-(2′，3′-二甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>20</sub>H<sub>20</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   417.6   417.2
  100   2，3-二氯-苯基-代硼酸   4-(2′，3′-二氯-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>18</sub>H<sub>14</sub>Cl<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   458.4   457.2，459.2，461.2.
  101   3-乙酰基-苯基-代硼酸   4-(3′-乙酰基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>20</sub>H<sub>18</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   431.6   431.2
  102   3-乙氧羰基-苯基-代硼酸   3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基）-联苯-3-羧酸乙基酯   C<sub>21</sub>H<sub>20</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub>S<sub>3</sub>   461.6   461.2
  103   3-N，N-二甲基乙酰氨基-苯基-代硼酸   3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-联苯-3-羧酸二甲基酰胺   C<sub>21</sub>H<sub>21</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   460.6   460.3
  104   3-氨甲酰基-苯基-代硼酸   3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-联苯-3-羧酸酰胺   C<sub>19</sub>H<sub>17</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   432.6   432.3
  105   3-乙酰氨基-苯基-代硼酸   N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-联苯-3-基]-乙酰胺   C<sub>19</sub>H<sub>17</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>S<sub>3</sub>   432.6   432.3
  106   5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯   4-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>19</sub>H<sub>16</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   429.6   429.3
  107   2-叔丁氧羰基氨基-苯基-代硼酸   4-(2′-氨基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒   C<sub>18</sub>H<sub>17</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S<sub>3</sub>   404.5   404.2
实施例108-110
5-甲硫基-4-(3-甲基-7-邻-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐、5-甲硫基-4-(2-甲基-7-邻-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-噻吩-2-甲脒和5-甲硫基-4-(7-邻-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-噻吩-2-甲脒
Figure C0381611601381
a)4-(7-溴-1，3-二氢-螺[苯并咪唑-2，1′-环己烷]-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将4-(7-溴-螺[苯并咪唑-2，1′-环己烷]-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例38，步骤c)300mg，0.58mmol)的乙醇∶水溶液(1∶1，60mL)用连二亚硫酸钠(203mg，1.16mmol)处理，如实施例38步骤d所述。加入连二亚硫酸钠后生成褐色沉淀。将该沉淀过滤，在真空下干燥，得到163.6mg 4-(7-溴-1，3-二氢-螺[苯并咪唑-2，1′-环己烷]-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯，为褐色固体。该固体无需进一步纯化即可用于下一步。
b)5-甲硫基-4-(7-邻-甲苯基-1，3-二氢-螺[苯并咪唑-2，1′-环己烷]-5-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯和5-甲硫基-4-(7-邻-甲苯基-1，3-二氢-螺[苯并咪唑-2，1′-环己烷]-5-磺酰基)-噻吩-2-羧酸乙基酯
向经过干燥的烧瓶中加入来自上步a的4-(7-溴-1，3-二氢-螺[苯并咪唑-2，1′-环己烷]-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(129mg，0.249mmol)、邻-甲苯基代硼酸(136mg，0.779mmol)、含水Na2CO3(2M，1mL，43mmol)、乙醇(1mL)和甲苯(2mL)。向烧瓶喷射氩，加入Pd(PPh3)4(72mg，0.062mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌和加热18小时，然后冷却至室温。在真空中除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(150mL)，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经MgSO4干燥。在真空中除去乙酸乙酯，残余物经由制备型TLC纯化(20-30％乙酸乙酯/己烷)，得到5-甲硫基-4-(7-邻-甲苯基-1，3-二氢-螺[苯并咪唑-2，1′-环己烷]-5-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯与5-甲硫基-4-(7-邻-甲苯基-1，3-二氢-螺[苯并咪唑-2，1′-环己烷]-5-磺酰基)-噻吩-2-羧酸乙基酯的混合物，为褐色的油(130mg)。
ESI-MS(m/z)：计算值C26H28N2O4S3和C27H30N2O4S3：529.12(M+H)；实测值529.3和543.3.
c)5-甲硫基-4-(7-邻-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基和乙基酯
将来自上步b的5-甲硫基-4-(7-邻-甲苯基-1，3-二氢-螺[苯并咪唑-2，1′-环己烷]-5-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基和乙基酯的混合物(130mg)用甲酸处理，如实施例38：步骤e所述，继之以类似的处理，得到5-甲硫基-4-(7-邻-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基与乙基酯的粗混合物，为褐色的油(100mg)。该混合物无需进一步纯化即可用于下一步。MS(m/z)：计算值C21H18N2O4S3：459.04(M+1)；实测值459.2和473.2.
d)5-甲硫基-4-(3-甲基-7-邻-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐、5-甲硫基-4-(2-甲基-7-邻-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐和5-甲硫基-4-(7-邻-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将来自上步c的5-甲硫基-4-(7-邻-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基与乙基酯的混合物(100mg，0.22mmol)用甲基碘(13.6μL，0.22mmol)和K2CO3(60.2mg，0.44mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中处理，如实施例39：步骤a所述，继之以类似的处理，得到40mg粗混合物。将该混合物用二甲基铝酰胺试剂(5mL，5mmol)处理，如实施例39：步骤b所述。1小时后，加入另外的二甲基铝酰胺试剂(5mL，5mmol)。1.5小时后，猝灭反应，如实施例39：步骤b所述，继之以HPLC纯化(C18-柱，10-70％CH3CN，30min)，得到5-甲硫基-4-(3-甲基-7-邻-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐(108)、5-甲硫基-4-(2-甲基-7-邻-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐(109)和5-甲硫基-4-(7-邻-甲苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐(110)。108：1H-NMR(CD3OD)：δ8.63(s，1H)，8.41(m，1H)，8.36(m，1H)，7.82(m，1H)，7.38-7.26(m，4H)，4.08(s，3H)，2.72(s，3H)，2.09(s，3H).109：1H-NMR(CD3OD)：δ8.41(m，1H)，8.35(s，1H)，7.73(m，1H)，7.46-7.28(m，4H)，3.32(s，3H)，2.70(s，3H)，2.02(s，3H).110：1H-NMR(CD3OD)C：δ8.56(s，1H)，8.41(m，1H)，8.36(m，1H)，7.78(m，1H)，7.44-7.27(m，4H)，2.71(s，3H)，2.10(s，3H).
实施例111
4-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒盐酸盐
Figure C0381611601411
a)4-(2-甲基-呋喃-3-基硫基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯
在室温下，将4-溴-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例114，步骤c)532mg，2mmol)、2-甲基-呋喃-3-硫醇(600mg，5.26mmol)和DMAP-聚苯乙烯树脂(2g，2.86mmol)在THF(10mL)中搅拌12小时。将树脂过滤，用若干份DCM洗涤(总体积100mL)。在真空中浓缩滤液，黄色残余物(480mg，80％)无需进一步纯化即可使用。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.46(d，1H，J＝1.9Hz)，7.05(s，1H)，6.43(d，1H，J＝1.9Hz)，3.90(s，3H)，2.38(s，3H).
b)4-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将间-氯过苯甲酸(276mg，4mmol)和4-(2-甲基-呋喃-3-基硫基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯(117mg，0.39mmol)溶于DCM(15mL)，在40℃下搅拌6小时。加入DCM(50mL)和含水硫代硫酸钠(放热)，分离各层。将有机层用Na2CO3(2M，6×30mL)、盐水(50mL)萃取，经硫酸钠干燥。在真空中浓缩溶剂，继之以SiO2快速色谱纯化(含25-75％DCM的己烷)，得到砜化合物(85mg，66％)，将其重新溶于THF(5mL)。按照实施例12：步骤c的工艺，使用275μL(0.275mmol)硫代甲醇钠。经过类似的含水处理和SiO2快速色谱纯化，得到标题化合物(72mg，85％)，为无色固体。
c)4-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒盐酸盐
按照实施例12：步骤f所用工艺，将4-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(26mg，0.078mmol)用3mL二甲基铝酰胺试剂转化为脒。制备型TLC纯化(含15％ MeOH的DCM)后，分离标题化合物，为白色固体(16mg，58％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.26(s，1H)，7.49(d，1H，J＝2.1Hz)，6.69(d，1H，J＝2.1Hz)，2.74(s，3H)，2.63(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C11H12N2O3S3(M+H)：317.4；实测值：317.2.
实施例112
5-甲硫基-4-(4-苯基-噻唑-2-磺酰基)-噻吩-2-甲脒盐酸盐
Figure C0381611601421
a)5-硝基-4-(4-苯基-噻唑-2-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯
按照实施例111：步骤a的工艺，在THF(10mL)中使用4-溴-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例114，步骤c)532mg，2mmol)、4-苯基-噻唑-2-硫醇(483mg，2.5mmol)和DMAP-聚苯乙烯树脂(2g，2.86mmol)。经过类似的处理，得到粗的硫化物，将其用间-氯过苯甲酸(1.38g，8mmol)的DCM(30mL)溶液处理，如实施例111：步骤b所述。经过类似的处理和SiO2快速色谱纯化(含25-50％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(245mg，30％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)：δ8.25(s，1H)，7.80(m，2H)，7.75(s，1H)，7.34-7.44(m，3H)，7.05(s，1H)，6.43(d，1H，J＝1.9Hz)，3.98(s，3H).
b)5-甲硫基-4-(4-苯基-噻唑-2-磺酰基)-噻吩-2-甲脒盐酸盐
按照实施例12：步骤c的工艺，使5-硝基-4-(4-苯基-噻唑-2-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(110mg，0.27mmol)与硫代甲醇钠(1M EtOH溶液，325μL，0.325mmol)在THF(5mL)中反应。经过类似的含水处理和SiO2快速色谱纯化，得到硫代甲基化中间体(82mg，75％)，为白色固体。将一部分固体(52mg，0.126mmol)用二甲基铝酰胺试剂(5mL)处理，如实施例12：步骤f所述。经过类似的处理和制备型TLC纯化(含15％MeOH的DCM)，得到标题化合物(21mg，38％)，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.38(s，1H)，8.31(s，1H)，7.90(m，2H)，7.36-7.46(m，3H)，2.76(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C15H13N3O2S4(M+H)：396.6；实测值：396.1.
实施例113
4-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒盐酸盐
Figure C0381611601431
a)4-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-磺酰基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯
按照实施例111：步骤a的工艺，在THF(6mL)中使用4-溴-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例114，步骤c)266mg，1mmol)、6-乙氧基-苯并噻唑-2-硫醇(264mg，1.25mmol)和DMAP-聚苯乙烯树脂(0.75g，1.05mmol)。经过类似的处理，得到粗的硫化物，将其用间-氯过苯甲酸(692mg，4mmol)的DCM(30mL)溶液处理，如实施例111：步骤b所述。经过类似的处理和SiO2快速色谱纯化(含25-50％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(250mg，58％)，为无色玻璃状物。1H-NMR(CDCl3)：δ8.40(s，1H)，7.94(d，1H，J＝9.1Hz)，7.38(d，1H，J＝2.6Hz)，7.17(dd，1H，J＝2.6，9.1Hz)，4.13(q，2H，J＝7.0Hz)，4.00(s，3H)，1.47(t，3H，J＝7.0Hz).ESI-MS(m/z)：计算值C15H12N2O7S3(M+H)：429.5；实测值：429.1.
b)4-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒盐酸盐
按照实施例12：步骤c的工艺，使4-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-磺酰基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯(65mg，0.15mmol)与硫代甲醇钠(1MEtOH溶液，175μL，0.175μmol)在THF(5mL)中反应。经过类似的含水处理和SiO2快速色谱纯化，得到硫代甲基中间体(53mg，82％)，为无色玻璃状物。将一部分产物(41mg，0.10mmol)用二甲基铝酰胺试剂(3mL)处理，如实施例12：步骤f所述。经过类似的处理和制备型TLC纯化(含15％MeOH的DCM)，得到标题化合物(18mg，42％)，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.37(s，1H)，7.96(d，1H，J＝9.1Hz)，7.62(d，1H，J＝2.6Hz)，7.22(dd，1H；J＝2.6，9.1Hz)，4.14(q，2H，J＝7.0Hz)，2.74(s，3H)，1.44(t，3H，J＝7.0Hz).ESI-MS(m/z)：计算值C15H15N3O3S4(M+H)：414.6；实测值：414.1.
实施例114
4-(3-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒盐酸盐HCl
Figure C0381611601441
a)4-溴噻吩-2-羧酸
向配有磁搅拌器的烧瓶加入25g(130mmol)4-溴噻吩-2-甲醛(Aldrich Chemical Company)、乙腈(200mL)和4.5g(37.5mmol)磷酸二氢钠的35mL水溶液。将该混合物在冰-盐浴上冷却后，加入15mL(169mmol)35％过氧化氢和15.3g(169mmol)亚氯酸钠，将混合物搅拌1小时。然后将反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空中除去溶剂，将固体悬浮在水(175mL)与1N盐酸(4mL)的混合物中，在室温下搅拌10分钟。在布氏漏斗上收集固体，用水洗涤(2×150mL)，得到26g(97％)4-溴噻吩-2-羧酸，无需进一步纯化即可用于下一步。
b)4-溴噻吩-2-羧酸甲基酯
在N2下，向带有搅拌杆的干燥烧瓶加入6g(29.1mmol)4-溴噻吩-2-羧酸(如前步制备)和无水甲醇(100mL)。将溶液在冰-盐浴上冷却15分钟，历经15分钟加入2.55mL(34.9mmol)亚硫酰氯，保持温度＜-5℃。将反应混合物在冰-盐浴上搅拌另外15分钟，然后在室温下搅拌1小时，最后在N2下回流8小时。将所得溶液冷却，浓缩得到6.7g淡琥珀色油。使该油通过150g二氧化硅，用～600mL CH2Cl2洗脱(弃去前120mL，其中含有微量杂质，没有酯)。在真空中除去溶剂，得到6.11g(95％收率)标题化合物，为无色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
c)4-溴-5-硝基噻吩-2-羧酸甲基酯
在-5°至-10℃下，将硝酸化混合物(HNO3 d＝1.42，2mL；浓H2SO4，6mL)缓慢加入到4-溴噻吩-2-羧酸甲基酯(3g，13.57mmol)的浓H2SO4(10mL)溶液中，同时搅拌。在-5至-10℃下保持30分钟后，将混合物倒在碎冰上。过滤分离固体沉淀，用水洗涤，经P2O5干燥，得到3.7g 4-溴-5-硝基噻吩-2-羧酸甲基酯，为黄褐色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
d)4-(3-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
向冷却着的(冰浴)来自上步c的4-溴-5-硝基噻吩-2-羧酸甲基酯(0.5g，1.88mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)溶液加入3-甲氧基苯硫酚(0.29g，2.1mmol)和Cs2CO3(0.67g，2.1mmol)。将所得混合物在50℃下加热3小时。在真空下除去DMF，使残余物在EtOAc与10％HCl之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到油。该油经过硅胶柱色谱纯化(EtOAc:己烷)，得到0.56g(91％)4-(3-甲氧基-苯硫基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯。将该酯溶于CH2Cl2(6mL)，用间-氯过苯甲酸(MCPBA，1.1g)处理，在回流下加热6小时。将所得混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，用饱和硫代硫酸钠、1N NaOH和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(EtOAc:己烷)，得到油。将该油溶于DMF(5mL)，在冰浴中冷却。向该溶液加入硫代甲醇钠(126mg，Aldrich Chemical Company)，将混合物搅拌5小时。用10％HCl猝灭反应，在真空中除去溶剂。将残余物溶于EtOAc，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，残余物经过制备型薄层色谱纯化，得到171mg 4-(3-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯，直接用于下一步。
e)4-(3-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
将来自上步d的4-(3-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(171mg，0.48mmol)用二甲基铝酰胺试剂(2mL)处理，如实施例12：步骤f所述。经过类似的处理和制备型TLC纯化(含15％MeOH的DCM)，得到标题化合物(50mg，30％)，为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.24(宽s，4H)，8.43(s，1H)，7.64-7.51(m，2H)，7.44(s，1H)，7.31(d，1H，J＝9.3Hz)，3.83(s，3H)，2.70(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C13H14N2O3S3(M+H)：343.0；实测值：343.2.
实施例115
4-(6-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601461
a)6-甲基-联苯-3-基胺
向干燥过的烧瓶加入3-溴-4-甲基-苯基胺(1g，5.37mmol)、苯基代硼酸(2.62g，21.5mmol)、含水Na2CO3(2M，21.5mL，43mmol)、乙醇(21.5mL)和甲苯(43mL)。向烧瓶喷射Ar，加入Pd(PPh3)4(1.55g，1.34mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌和加热18小时，然后冷却至室温。在真空中除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。将有机层用水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，残余物经由柱色谱纯化(SiO2，5％DCM/己烷)，得到黄色的油(463mg，47％)。将它直接用于下一步。
b)6-甲基-联苯-3-硫醇
在-2℃下，向冷却着的来自上步a的6-甲基-联苯-3-基胺(463mg，2.53mmol)在盐酸溶液(0.42mL浓HCl的0.5mL H2O溶液，5mmol)中的溶液滴加NaNO2溶液(Aldrich，0.18g的0.3mL H2O溶液，2.6mmol)。将所得重氮鎓离子溶液搅拌20分钟，加入到KS2COEt的H2O溶液(0.61g的0.8mL H2O溶液，3.81mmol)中，同时搅拌。将所得混合物加热至80℃达几分钟，然后冷却至室温，用二乙醚萃取。在真空中除去乙醚，将残余物用氢氧化钾溶液(0.5g的1.5mL乙醇溶液，8.91mmol，3.56eq)处理，在回流下加热8小时。将反应混合物冷却至室温，用H20稀释，用HCl酸化至pH～3。该溶液用Et2O萃取，将有机层用H2O和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，得到黄色的油(510mg，100％)。将它直接用于下一步。
c)4-(6-甲基-联苯-3-基硫基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯
向三苯膦(0.67g，2.55mmol)、4-溴-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例114，步骤c)1g，3.76mmol)与4-(二甲基)氨基吡啶树脂(1eq)的THF溶液加入来自上步b的6-甲基-联苯-3-硫醇。将该混合物搅拌3小时。将反应混合物过滤，在真空中除去溶剂。残余物经由柱色谱纯化(SiO2，15％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色玻璃状物(600mg，61％)，用于下一步。
d)4-(6-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯
向来自上步c的4-(6-甲基-联苯-3-基硫基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.6g，1.56mmol，1eq)的DCM溶液加入3-氯过苯甲酸(1.04g，3.42mmol，2.2eq)。将反应混合物加热至回流达2小时，然后冷却至室温。将反应混合物用饱和Na2S2O3溶液猝灭，然后用饱和Na2CO3溶液、水、盐水洗涤，经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，得到黄色固体(170mg，26％)，直接用于下一步。
e)4-(6-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
在-78℃下，向来自上步d的4-(6-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯(170mg，0.41mmol)的无水THF溶液滴加1M NaSMe的乙醇溶液(0.4mL，0.41mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，用乙酸(23μL，0.41mmol)猝灭，温热至室温。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液(2x)、水和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，在真空中除去。残余物经由柱色谱纯化(SiO2，15％DCM/己烷)，得到黄色玻璃状物(130mg，76％)。
f)4-(6-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
在干燥过的烧瓶中，在氩下将NH4Cl(Aldrich，1.08g，20mmol)悬浮在无水甲苯(10mL)中。向该悬液加入2M AlMe3的甲苯溶液(10mL，20mmol)。将该混合物加热至100℃达几分钟。在Ar下将这种二甲基铝酰胺试剂(5mL，5mmol)加入到来自上步e的4-(6-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(130mg，0.31mmol)中。将该反应混合物加热至回流达1.5小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入硅胶的CHCl3浆液进行猝灭。将浆液搅拌30分钟，然后用10％MeOH/DCM和MeOH过滤。在真空中除去溶剂，将残余物溶于10％MeOH/DCM，通过注射滤器过滤。在真空中除去溶剂，残余物经由制备型HPLC纯化，得到米色固体(5mg，4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.39(bs，1H)，8.96(bs，2H)，8.41(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.74(m，1H)，7.61(m，1H)，7.52-7.35(m，5H).计算值C19H18N2O2S3：402.05；实测值：403.2.
实施例116
5-甲硫基-4-(3-苯氧基-苯磺酰基)-噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)3-苯氧基-苯硫酚
在0-2℃下，向冷却着的3-苯氧基苯胺(2g，0.01mol)在盐酸溶液(1.69mL浓HCl的2mL H2O溶液，0.02mol)中的溶液滴加NaNO2溶液(Aldrich，0.8g的2mL H2O溶液，0.01mol)。将所得重氮鎓离子溶液搅拌20分钟，然后加入到KS2COEt的H2O溶液(2.6g的4mL H2O溶液，0.02mol)中，同时搅拌。将该混合物加热至80℃达20分钟，然后冷却至室温，用二乙醚萃取。将乙醚层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在真空中除去乙醚，将残余物溶于乙醇，用氢氧化钠溶液(12N，0.04mol，3.56eq)处理，在回流下加热8小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释，用H2SO4酸化至pH～3。该溶液用Et2O萃取，将有机层用H2O和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，得到黄色的油，经过硅胶柱色谱纯化，得到3-苯氧基-苯硫酚与对应二硫化物的混合物(1.2g)。将它直接用于下一步。
b)5-硝基-4-(3-苯氧基-苯硫基)-噻吩-2-羧酸甲基酯
将来自上步a的混合物(171mg，0.48mmol)用三苯膦(1.98g，7.52mmol)、4-溴-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例114，步骤c)0.5g，1.88mmol)和4-(二甲基)氨基吡啶树脂(1eq)在THF(25mL)中处理。将该混合物搅拌18小时。将反应混合物过滤，在真空中除去溶剂。残余物经由硅胶柱色谱纯化，得到黄色玻璃状物(420mg)，直接用于下一步。
c).5-硝基-4-(3-苯氧基-苯磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯
向来自上步b的5-硝基-4-(3-苯氧基-苯硫基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(420mg，1.1mmol)的DCM溶液加入3-氯过苯甲酸(1.31g，4.34mmol，4eq)。将反应混合物加热至回流18小时，然后冷却至室温。将反应混合物用饱和Na2S2O3溶液猝灭，然后用1N NaOH溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，残余物直接用于下一步。
d)5-甲硫基-4-(3-苯氧基-苯磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯
在-78℃下，向来自上步c的5-硝基-4-(3-苯氧基-苯磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯的无水THF溶液滴加1M NaSMe的乙醇溶液(1.06mL，1.08mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌5小时，用乙酸(61μL，1.08mmol)猝灭，温热至室温。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10％HCl、饱和NaHCO3溶液(2x)、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，在真空中除去。残余物经由硅胶柱色谱纯化，得到250mg(55％)5-甲硫基-4-(3-苯氧基-苯磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯。
e)5-甲硫基-4-(3-苯氧基-苯磺酰基)-噻吩-2-甲脒盐酸盐
将来自上步d的5-甲硫基-4-(3-苯氧基-苯磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(200mg，0.48mmol)用二甲基铝酰胺试剂(2mL)处理，如实施例12：步骤f所述。经过类似的处理和制备型TLC纯化(含10％MeOH的DCM)，得到标题化合物(120mg，62％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.46(bs，2H)，9.20(bs，2H)，8.43(s，1H)，7.71-7.63(m，2H)，7.49-7.43(m，3H)，7.35(d，1H，J＝7.9Hz)，7.24(t，1H，J＝7.2和7.4Hz)，7.1(d，2H，J＝7.7Hz)，2.68(s，3H).计算值C18H16N2O3S3：405.03(M+H)；实测值：405.2.
实施例117
4-(联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601501
向装有搅拌杆和
Figure C0381611601502
-内衬的螺帽的干燥2-英钱小瓶中加入{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.2mmol，实施例27，步骤c)、苯基代硼酸(0.3mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.025mmol)。将每只小瓶用氩净化/排空周期处理两次，然后经由注射器加入甲苯/EtOH混合物(2∶1，2.4mL)和2M Na2CO3(0.8mL)。将小瓶置于80℃油浴中，搅拌过夜。向冷却了的反应混合物加入EtOAc(4mL)，将有机层过滤(1-g二氧化硅SPE柱)，在真空中蒸发滤液。所得残余物用制备型TLC(SiO2)纯化，得到Boc-保护的脒产物。在室温下将该产物用三氟乙酸(50％DCM溶液)处理1小时后，在真空中除去溶剂，残余物用C18-HPLC纯化(含20％至100％CH3CN的H2O(0.1％TFA)，15min)，得到10mg(13％)4-(联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.32(s，1H)，8.25(m，2H)，8.02-7.95(m，2H)，7.72-7.63(m，3H)，7.52-7.47(m，2H)，7.44-7.39(m，1H)，2.72(s，3H).计算值C18H16N2O2S3：389.04(M+H)；实测值：389.2.
实施例118
4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
Figure C0381611601511
a)5-溴-6-氯-吡啶-3-次磺酸
将5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰氯(2.5g，8.6mmol)、亚硫酸钠(2.0g，16.1mmol)和碳酸氢钠(1.4g，16.9mmol)溶于水(8mL)与EtOH(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。TLC分析显示有SM的损失和强极性新斑点的生成。在真空中浓缩反应混合物，生成白色固体，无需进一步纯化即可使用。
ESI-MS(m/z)：计算值C5H3BrClNO2S：255.8(M+H)；实测值：256.0.1H-NMR(CD3OD)：δ8.55(m，1H)，8.29(m，1H).
b)4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将4-溴-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯(5.0g，19.9mmol)溶于DMF(20mL)，冷却至0℃。向其中滴加5-溴-6-氯-吡啶-3-次磺酸(实施例118，步骤a)(1.8g，6.6mmol)的DMF(20mL)达2小时。然后将反应物温热至室温，继续搅拌另外2小时。在真空中浓缩反应物，经过SiO2快速柱色谱纯化(Biotage-40M，含25％EtOAc的己烷)。分离产物，为白色固体(2.5g，48％)。ESI-MS(m/z)：计算值C11H6BrClN2O6S2：440.8(M+H)；实测值：441.0.
c)4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
按照实施例27，a的工艺，使用4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯(3.5g，8.10mmol，实施例118，步骤b)和硫代甲醇钠(560mg，8.10mmol，1M EtOH溶液)。将反应物搅拌2.5小时，用乙酸猝灭。将所得混合物溶于EtOAc，用盐水和饱和NaHCO3进行含水处理，导致混合物的分离。该混合物经过SiO2快速柱色谱纯化(Biotage-40M，100％己烷至含25％EtOAc的己烷)。分离产物，为黄色固体(750mg，21％)。ESI-MS(m/z)：计算值C12H10BrClNO4S3：441.8(M+H)；实测值：442.1.1H-NMR(CD3OD+CDCl3)：δ8.93(m，1H)，8.50(m，1H)，8.06(s，1H)，3.91(m，3H)，2.67(m，3H).
d)4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
按照实施例20，f的工艺，使用4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(14mg，0.03mmol，实施例118，步骤c)和二甲基铝酰胺(1M，5mL)。将反应物在90℃下搅拌3小时，TLC分析显示反应是完全的。用SiO2猝灭反应，过滤。在真空中浓缩所得滤液，继之以C18-HPLC纯化(10-70％CH3CN，30min)。分离标题化合物，为白色固体(6.4mg，46％)。ESI-MS(m/z)：计算值C11H9BrClN3O2S3：425.9(M+H)；实测值：426.1.1H-NMR(CD3OD)：δ8.96(s，1H)，8.65(s，1H)，8.33(s，1H)，2.76(s，3H).
实施例119
4-(6-氨基-5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
a)4-(6-氨基-5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸酰胺
使用氨弹制备标题化合物。将氨气(5mL)压缩到带有搅拌杆的金属弹的
Figure C0381611601522
内核中，其中含有4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(321mg，0.73mmol，实施例118，步骤c)。在试剂的加入期间保持
Figure C0381611601523
内核在-78℃。加入试剂后，组装反应弹，然后用手紧密密封，然后通过扳手的作用拧紧。利用pH纸检查密封弹有无泄漏。然后将反应弹加入到油浴中，利用适当防护屏加热至80℃过夜。第二天，将反应弹冷却至室温，然后进一步在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。然后打开冷却的容器，使剩余氨挥发。所得红色固体无需进一步纯化即可使用(306mg，95％)。ESI-MS(m/z)：计算值C11H10BrN3O3S3：407.9(M+H)；实测值：408.1.1H-NMR(CD3OD)：δ8.56(m，1H)，8.18(m，1H)，8.07(s，1H)，2.72(s，3H).
b)4-(6-氨基-5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
按照实施例20，f的工艺，使用4-(6-氨基-5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸酰胺(14mg，0.03mmol，实施例119，步骤a)和二甲基铝酰胺(1M，5mL)。将反应物在90℃下搅拌3小时，TLC分析显示反应是完全的。将反应物用SiO2猝灭，过滤。在真空中浓缩所得滤液，继之以C18-HPLC纯化(10-70％CH3CN，30min)。分离标题化合物，为白色固体(4.9mg，39％)。ESI-MS(m/z)：计算值C11H11BrN4O2S3：406.9(M+H)；实测值：407.1.1H-NMR(CD3OD)：δ8.54(m，1H)，8.26(m，1H)，8.15(m，1H)，2.74(s，3H).
实施例120
4-(5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
Figure C0381611601531
a)4-(5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
在烧瓶中将4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(25mg，0.06mmol，实施例118，步骤c)和锌粉(4mg，0.06mmol)溶于1mL乙酸，加热至50℃达4小时。TLC分析显示有新斑点的生成。在真空中浓缩反应混合物，经过
Figure C0381611601532
纯化，使用含10％MeOH的DCM洗脱。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。ESI-MS(m/z)：计算值C12H10BrNO4S3：407.9(M+H)；实测值：408.1.
b)4-(5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
按照实施例20，f的工艺，使用4-(5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(5mg，0.01mmol，实施例120，步骤a)和二甲基铝酰胺(1M，5mL)。将反应物在90℃下搅拌3小时，TLC分析显示反应是完全的。将反应物用SiO2猝灭，过滤。在真空中浓缩所得滤液，继之以C18-HPLC纯化(10-70％CH3CN，30min)。分离标题化合物，为白色固体(4.6mg，92％)。ESI-MS (m/z)：计算值C11H10BrN3O2S3：391.9(M+H)；实测值：392.1.1H-NMR(CD3OD)：δ9.14(m，1H)，8.97(m，1H)，8.55(m，1H)，8.34(s，1H)，2.76(m，3H).
实施例121
4-(6-氨基-5-邻-甲苯基-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
Figure C0381611601541
a)4-(6-氨基-5-邻-甲苯基-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸酰胺
按照实施例1：步骤c的工艺，使用4-(6-氨基-5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸酰胺(25mg，0.06mmol，实施例120：步骤a)、邻-甲苯基苯基代硼酸(33mg，0.25mmol)、Pd(PPh3)4(14mg，0.01mmol)、含水Na2CO3(2M，0.4mL)、乙醇(0.4mL)和甲苯(0.8mL)。残余物经过制备型SiO2色谱纯化(含25％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(7.4mg，32％)，为褐色固体。ESI-MS(m/z)：计算值C18H17N3O3S3：420.0(M+H)；实测值：420.2.
b)4-(6-氨基-5-邻-甲苯基-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
按照实施例20，f的工艺，使用4-(6-氨基-5-邻-甲苯基-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸酰胺(7.4mg，0.02mmol，实施例121，步骤a)和二甲基铝酰胺(1M，5mL)。将反应物在90℃下搅拌3小时，TLC分析显示反应是完全的。将反应用SiO2猝灭，过滤。在真空中浓缩所得滤液，继之以C18-HPLC纯化(10-70％CH3CN，30min)。分离标题化合物，为白色固体(2.6mg，35％)。ESI-MS(m/z)：计算值C18H18N4O2S3：419.0(M+H)；实测值：419.1.1H-NMR(CD3OD)：δ8.6(m，1H)，8.28(s，1H)，7.74(m，1H)，7.36(m，3H)，7.16(m，1H)，2.74(m，3H)，2.13(m，3H).
实施例122
4-(6′-甲基-2′-吗啉-4-基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601551
a){亚氨基-[4-(6′-甲基-2′-吗啉-4-基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
将{[4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(20mg，0.04mmol，实施例25：步骤c)、K2CO3(8mg，0.06mmol)、2，6-二甲基吡啶(8mg，0.08mmol)和2-溴乙基醚(18mg，0.08mmol)溶于乙腈(1mL)，加热至80℃，同时在氩下搅拌。6小时后，加入Et3N(8μL，0.06mmol)，将反应物继续搅拌20小时。残余物经过制备型SiO2TLC纯化(含50％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(7.5mg，32％)，为黄色固体。
ESI-MS(m/z)：计算值C28H33N3O5S3：588.2(M+1)；实测值：588.0.
b)4-(6′-甲基-2′-吗啉-4-基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
如实施例1：步骤d将{亚氨基-[4-(6′-甲基-2′-吗啉-4-基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(7.5mg，0.013mmol，实施例122：步骤a)去保护和纯化，得到标题化合物，为澄清玻璃状物(2.2mg，35％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.34(s，1H)，8.02-8.05(m，1H)，7.94-7.92(t，1H，J＝1.6Hz)，7.66-7.70(t，1H，J＝7.2Hz)，7.61-7.64(m，1H，J＝7.9Hz)，7.23-7.28(t，1H，J＝7.67Hz)，6.98-7.05(m，2H)，3.13-3.27(m，4H)，2.71(s，3H)，2.63-2.67(m，4H)，2.05(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C23H25N3O3S3：488.1(M+1)；实测值：488.3.
实施例123
4-(6-溴-5-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601561
a)6-溴-5-氯-吡啶-3-磺酸钠
将亚硫酸钠(794mg，6.3mmol)和碳酸氢钠(554mg，6.6mmol)溶于水(4mL)，同时加热(70℃)。历经1小时缓慢加入固体6-溴-5-氯-吡啶-3-磺酰氯(1000mg，3.4mmol)。将反应物在70℃下加热另外2小时，继之以在室温下放置过夜。在真空中除去溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化或鉴别即可使用。
b)4-(6-溴-5-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将4-溴-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯(2.6g，10.2mmol，实施例27：步骤c)溶于DMF(15mL)，将6-溴-5-氯-吡啶-3-磺酸钠(946mg，3.4mmol，实施例123：步骤a)部分溶于DMF(15mL)。将4-溴-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯的溶液冷却至-20℃，向其中历经1小时滴加6-溴-5-氯-吡啶-3-磺酸钠的溶液。将反应混合物维持在-20℃，同时搅拌3小时。在真空中除去溶剂，继之以快速柱色谱纯化(Biotage Flash System-40M SiO2柱)(含30％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(430mg，29％)，为白色固体。ESI-MS(m/z)：计算值C11H6BrClN2O2S2：440.9(M+1)；实测值：441.1.
c)4-(6-溴-5-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
按照实施例27：步骤a所述工艺，使用4-(6-溴-5-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯(63mg，0.14mmol，实施例123：步骤b)和硫代甲醇钠(0.5M EtOH溶液，0.18mmol，360μL)。将反应物用乙酸(10μL，0.18mol)猝灭，继之以在真空中浓缩。然后将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3和盐水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶剂，继之以制备型SiO2 TLC纯化(含30％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(14.2mg，23％)，为黄色固体。
ESI-MS(m/z)：计算值C12H9BrClNO4S3：441.9(M+1)实测值：442.0.
d)4-(6-溴-5-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
然后如实施例20：步骤f所述将4-(6-溴-5-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(实施例123：步骤c)转化为脒和纯化，分离标题化合物(6.4mg，50％)。1H-NMR(CD3OD)：δ：8.97(s，1H)，8.66(s，1H)，8.33(s，1H)，2.76(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C11H9BrClN3O2S3：425.9(M+1)实测值：426.1.
实施例124
4-(6-氨基-5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601571
a)4-(6-氨基-5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将氨气用指形冷凝器压缩至不锈钢弹的Teflon内核中。收集大约5mL液氨，维持在-78℃下。向其中加入4-(6-溴-5-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(15mg，0.034mmol，实施例123：步骤c)。盖上反应容器，密封，加热至80℃过夜，被防护屏保护。将反应弹冷却至室温，然后冷却至-78℃，然后打开。在通风橱中使剩余氨混合物挥发至干，得到标题化合物和4-(6-氨基-5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸酰胺(14mg，98％)。ESI-MS(m/z)：计算值C12H11BrN2O4S3：422.9(M+1)实测值：423.0.
b)4-(6-氨基-5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
然后如实施例20：步骤f所述将4-(6-氨基-5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯与4-(6-氨基-5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸酰胺(实施例124：步骤a)的混合物转化为脒和纯化，分离标题化合物(4.9mg，36％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ：8.55(s，1H)，8.27(s，1H)，8.14(s，1H)，2.74(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C11H11BrClN4O2S3：406.9(M+1)实测值407.1.
实施例125
4-(6-氨基-5-邻-甲苯基-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601581
a)4-(6-氨基-5-邻-甲苯基-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
按照实施例1：步骤c的工艺，使用4-(6-氨基-5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(25mg，0.06mmol，实施例124：步骤a)，2-甲基苯基代硼酸(33mg，0.25mmol)、Pd(PPh3)4(14mg，0.01mmol)、含水Na2CO3(2M，400μL，0.5mmol)、乙醇(400μL)和甲苯(800μL)。将反应物加热至80℃达12小时。将残余物溶于EtOAc，用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，继之以制备型SiO2 TLC纯化(含20％MeOH的DCM)，得到标题化合物(7.4mg，29％)，为白色固体。
ESI-MS(m/z)：计算值C19H18N2O4S3：420.0(M+1)实测值：420.2.
b)4-(6-氨基-5-邻-甲苯基-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
然后如实施例20：步骤f所述将4-(6-氨基-5-邻-甲苯基-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(实施例125：步骤a)转化为脒和纯化，分离标题化合物(2.6mg，35％)。1H-NMR(CD3OD)：δ：8.60(s，1H)，8.28(s，1H)，8.14(s，1H)，7.74-7.73(d，1H，J＝2.74Hz)7.36(s，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.16-7.14(d，1H，J＝8.14Hz)，2.74(s，3H)，2.13(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C18H18N4O2S3：419.0(M+1)实测值：419.1.
实施例126
4-(5-溴-6-苯氧基-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
a)4-(5-溴-6-苯氧基-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将4-(6-溴-5-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(110mg，0.24mmol，实施例123，步骤c)、碳酸铯(156mg，0.48mmol)、苯酚(180mg，1.92mmol)、三氟甲磺酸铜(II)-苯配合物(4mg，0.006mmol)和EtOAc(1.0mg，0.02mmol)都溶于甲苯(10mL)，加热至110℃达12小时。将反应混合物溶于EtOAc，用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，继之以快速柱SiO2纯化(含30％EtOAc的己烷)，得到标题化合物。ESI-MS(m/z)：计算值C18H14BrNO5S3：599.9(M+1)实测值：500.1.
b)4-(5-溴-6-苯氧基-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
然后如实施例20：步骤f所述将4-(5-溴-6-苯氧基-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(实施例126：步骤a)转化为脒和纯化，分离标题化合物(1.0mg)。1H-NMR(CD3OD)：δ：8.66-8.65(m，1H)，8.59-8.58(m，1H)，8.33(s，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.33-7.29(m，1H)，7.18-7.15(m，2H)，2.76(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C17H14BrN3O3S3：483.9(M+1)实测值：484.1.
实施例127
4-(5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601601
a)二-5-溴-3-吡啶基二硫化物
在室温下，将2，4-二溴吡啶(2000mg，8.4mmol)溶于乙醚(10mL)。将反应混合物冷却至-78℃，滴加正丁基锂(2.5M，3.4mL，8.4mmol)。将反应物在-78℃下搅拌1小时，继之以用硫(269mg，8.4mmol)猝灭。使反应物历经2小时温热至室温。在真空中除去溶剂，继之以快速柱SiO2纯化(含30％EtOAc的己烷)。产物无需进一步鉴别或纯化即可使用。
b)4-(5-溴-吡啶-3-基硫基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将二-5-溴-3-吡啶基二硫化物(600mg，1.6mmol，实施例127：步骤a)、Et3N(223μL，1.6mmol)、三苯膦(419mg，1.6mmol)和4-溴-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯(427mg，1.6mmol，实施例114：步骤c)溶于THF(5mL)，在室温下搅拌3天。在真空中除去溶剂，继之以快速柱SiO2纯化(含25％EtOAc的己烷)，分离标题化合物(200mg，33％)。
ESI-MS(m/z)：计算值C11H7BrN2O4S2：374.9(M+1)实测值：377.1.
c)4-(5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将4-(5-溴-吡啶-3-基硫基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯(126mg，0.33mmol，实施例127：步骤b)和m-CPBA(438mg，1.67mmol，77％)溶于DCM(10mL)，加热至38℃，同时搅拌2小时。将反应物用Na2S2O3猝灭，溶于DCM，用NaHCO3洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，继之以快速柱SiO2纯化(含25％EtOAc的己烷)，分离标题化合物(151mg，99％)，为黄色固体。ESI-MS(m/z)：计算值C11H7BrN2O6S2：406.9(M+1)实测值：407.1
d)4-(5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
按照实施例27：步骤a所述工艺，使用4-(5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯(151mg，0.37mmol，实施例127：步骤c)和硫代甲醇钠(1.0M EtOH溶液，26.3mg，0.37mmol)。用乙酸(21μL，0.37mol)猝灭反应，在真空中除去溶剂。然后将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3和盐水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶剂，继之以快速柱色谱SiO2纯化(含30％EtOAc的己烷)，得到标题化合物。
ESI-MS(m/z)：计算值C12H10BrNO4S3：407.9(M+1)实测值：408.1.
e)4-(5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
然后如实施例20：步骤f所述将4-(5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(实施例127：步骤d)转化为脒和纯化，分离标题化合物(2.7mg)。1H-NMR(CD3OD)：δ：9.15(m，1H)，9.00(m，1H)，8.58(m，1H)，8.35(s，1H)，2.77(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C11H10BrN3O2S3：391.9(M+1)实测值：392.2.
实施例128
5-甲硫基-4-(5-邻-甲苯基-吡啶-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601621
a){[4-(5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
将4-(5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒(300mg，0.77mmol，实施例127：步骤e)溶于DMF(10mL)。向其中加入DIEA(267μLmg，1.53mmol)和(Boc)2O(201.6，0.92mmol)。将反应物在室温下搅拌12小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶于DCM，用20％柠檬酸和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，继之以快速柱色谱SiO2纯化(含50％EtOAc的己烷)，得到标题化合物。
ESI-MS(m/z)：计算值C16H18BrN3O4S3：491.9(M+1)实测值：491.1.
b){亚氨基-[5-甲硫基-4-(5-邻-甲苯基-吡啶-3-磺酰基)-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例1：步骤c所述工艺，使用{[4-(5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(50mg，0.08mmol)、2-甲基苯基代硼酸(23mg，0.17mmol)、Pd(PPh3)4(19mg，0.02mmol)、含水Na2CO3(2M，800μL，0.4mmol)、乙醇(800μL)和甲苯(1600μL)。将反应物加热至80℃达12小时。将残余物溶于EtOAc，用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，得到产物的粗混合物，无需进一步纯化或鉴别即可使用。
c)5-甲硫基-4-(5-邻-甲苯基-吡啶-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将{亚氨基-[5-甲硫基-4-(5-邻-甲苯基-吡啶-3-磺酰基)-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(127mg，实施例128：步骤b)如实施例1：步骤d所述去保护和纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(8mg，8％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ9.15(s，1H)，8.84(s，1H)，8.37(m，2H)，8.36(m，4H)，2.75(s，3H)，2.56(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C18H17N3O2S3：404.1(M+1)；实测值：404.1
实施例129
4-(2′-甲酰氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将{[4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(58mg，0.11mmol，实施例25：步骤c)溶于甲酸(3mL，96％)，加热至100℃达24小时。在真空中除去溶剂，得到所需产物，除去了叔丁基保护基团。将所得化合物如实施例1：步骤d所述纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(11mg，22％)。
ESI-MS(m/z)：计算值C20H19N3O3S3：446.1(M+1)；实测值：446.1.
实施例130
[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基氨基]-乙酸
Figure C0381611601632
将{[4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(75mg，0.15mmol，实施例25：步骤c)、溴乙酸叔丁酯(43μL，0.29mmol)、碳酸钾(29mg，0.21mmol)和2，6-二甲基吡啶(33μL，0.29mmol)溶于甲苯(2mL)。将反应物搅拌并加热至80℃达12小时。向反应物加入Et3N(41μL，0.3mmol)，加热至80℃达另外12小时。将反应混合物溶于EtOAc，用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，继之以制备型SiO2TLC纯化(含20％MeOH的DCM)，得到{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基氨基}-乙酸叔丁基酯。ESI-MS(m/z)：计算值C30H37N3O6S3：632.2(M+1)实测值：631.9.
将{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基氨基}-乙酸叔丁基酯如实施例1：步骤d去保护和纯化，得到标题化合物，为褐色固体(1.7mg)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.35(s，1H)，8.08-8.06(d，1H，J＝8.83Hz)，7.77(t，1H，J＝7.44Hz，J＝7.67Hz)，7.63-7.61(d，1H，J＝7.67Hz)，7.16(t，1H，J＝7.91Hz，J＝7.91Hz)，7.05-6.68(d，2H，J＝7.67Hz)，6.52-6.50(d，1H，J＝8.14Hz)，3.81(s，1H)，2.72(s，3H)，2.17(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C21H21N3O4S3：476.1(M+1)；实测值：476.1.
实施例131
{2-[5-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-吡啶-3-基]-3-甲基-苄氧基}-乙酸
Figure C0381611601641
a)2-碘-3-甲基-苯甲酰氯
将2-碘-3-甲基苯甲酸(1310mg，5mmol)和亚硫酰氯(730μL，10mmol)溶于THF(10mL)，在室温下搅拌4天。在真空中除去溶剂，将所得残余物溶于EtOAc，用盐水洗涤。合并有机层，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，得到油，无需进一步纯化或鉴别即可使用。
b)(2-碘-3-甲基-苯基)-甲醇
将2-碘-3-甲基-苯甲酰氯(1360mg，4.86mmol，实施例131：a)溶于THF(2mL)，冷却至-78℃。向其中缓慢加入氢化铝锂的浆液(184.3mg，4.86mmol)，小心地称入干燥烧瓶中，冷却至-78℃，然后加入THF(2mL)。使反应物缓慢温热至室温，搅拌1小时。通过将反应物冷却回到-78℃、加入200μL水、200μL15％NaOH、600μL水而进行猝灭，然后倒在Celite上，用THF过滤。得到标题化合物，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3)：δ7.21-7.19(m，2H)，7.14-7.11(m，1H，)，4.61(s，2H)，2.43(s，3H).
c)(2-碘-3-甲基-苄氧基)-乙酸叔丁基酯
将(2-碘-3-甲基-苯基)-甲醇(1608mg，6.8mmol，实施例131：步骤b)溶于DMF(10mL)。将溶液冷却至0℃。向其中一次性加入氢化钠，将反应物在0℃下继续搅拌30分钟。向冷却后的溶液加入溴乙酸叔丁酯(1.3mL，8.9mmol)，然后使反应物温热至室温，然后加热至50℃达4小时。在真空中除去溶剂，将所得残余物溶于EtOAc，用盐水洗涤。合并有机层，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，得到标题化合物(1.29g，53％)，无需进一步纯化即可使用。1H-NMR(CDCl3)：δ7.28-7.13(m，3H)，4.63(s，2H)，4.07(s，2H)，2.44(s，3H)，1.47(s，9H).
d)[3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄氧基]-乙酸叔丁基酯
将(2-碘-3-甲基-苄氧基)-乙酸叔丁基酯(360mg，1.46mmol，实施例131：步骤c)、反式-二氯双(三苯膦)钯(II)(102mg，0.15mmol)和Et3N(1.2mL，8.76mmol)溶于二噁烷(10mL)。向其中缓慢加入4，4，4，5，5，5-四甲基二氧硼杂环戊烷(423μL，2.91mmol)，将反应物加热至80℃达2小时。加入催化量4，4，4，5，5，5-四甲基二氧硼杂环戊烷和二氯双(三苯膦)钯(II)，将反应物在50℃下继续加热过夜。在真空中除去溶剂，将残余物溶于EtOAc，继之以用盐水洗涤。合并有机层，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂。粗反应混合物经过快速柱色谱纯化(30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(335mg，63％)，为褐色的油。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.23-7.06(m，3H)，4.72(s，2H)，4.09(s，2H)，2.42(s，3H)，1.45(m，12H)，1.38(s，9H).
e)(2-{5-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-吡啶-3-基}-3-甲基-苄氧基)-乙酸叔丁基酯
按照实施例1：步骤c的工艺，使用[3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄氧基]-乙酸叔丁基酯(252.2mg，0.62mmol，实施例131：步骤d)、{[4-(5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(75.9mg，0.15mmol，实施例128：步骤a)、Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol)、含水Na2CO3(2M，1mL)，乙醇(1mL)和甲苯(2mL)。将反应物加热至80℃达24小时。将反应混合物溶于EtOAc，用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，继之以快速柱色谱(SiO2)纯化残余物(含30％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(460mg)，为褐色的油。
ESI-MS(m/z)：计算值C30H37N3O7S3：648.2(M+1)实测值：647.9.
f){2-[5-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-吡啶-3-基]-3-甲基-苄氧基}-乙酸
将(2-{5-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-吡啶-3-基}-3-甲基-苄氧基)-乙酸叔丁基酯(127mg)(实施例11：步骤e)如实施例1：步骤d去保护和纯化，得到标题化合物，为灰白色固体。1H-NMR(CD3OD)：δ9.05(s，1H)，8.65(s，1H)，8.26(m，1H)，8.19(s，1H)，7.28-7.24(m，3H)，4.12(s，2H)，3.67(s，2H)，2.63(s，3H)，1.92(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C21H21N3O5S3：492.1(M+1)；实测值：492.1.
实施例132
N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-丙酰胺酸
Figure C0381611601661
a)N-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-丙酰胺酸甲基酯
将{[4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(22mg，0.04mmol，实施例25：步骤c)溶于THF(1mL)，向其中加入氯羰基-乙酸甲基酯(9μL，0.085mmol)。将反应物加热至50℃达5小时，然后在室温下搅拌48小时。将反应混合物溶于EtOAc，用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，继之以制备型TLC(SiO2)纯化(含30％EtOAc的己烷)，得到标题化合物。ESI-MS(m/z)：计算值C28H31N3O7S3：618.1(M+1)实测值：617.9.
b)N-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-丙酰胺酸
将N-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-丙酰胺酸甲基酯(20mg，0.03mmol，实施例132：步骤a)和NaOH(1M，90μL，0.09mmol)溶于MeOH(1.5mL)。将反应物搅拌2小时。加入LiOH(1.0mg，0.05mmol)，将反应物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，无需进一步纯化即可用于下一步。
ESI-MS(m/z)：计算值C27H29N3O7S3：604.1(M+1)；实测值：504.0(boc的失去).
c)N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-丙酰胺酸
将N-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-丙酰胺酸(实施例132：步骤b)如实施例1：步骤d去保护和纯化，得到标题化合物，为玻璃状固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.28(s，1H)，8.07-8.05(m，1H)，7.85(s，1H)，7.72-7.68(t，1H，J＝7.67Hz，J＝7.90Hz)，7.57-7.55(m，1H)，7.43-7.26(m，3H)，2.74(s，3H)，2.07(s，3H)，2.05(s，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C22H21N3O5S3：504.1(M+1)；实测值：503.9.
实施例133
N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-琥珀酰胺酸三氟乙酸盐
Figure C0381611601681
a)N-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-琥珀酰胺酸乙基酯
将{[4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(38.5mg，0.07mmol，实施例25：步骤c)和3-氯羰基-丙酸乙基酯(13μL，0.09mmol)溶于THF(1mL)，加热至50℃达1小时。将反应物溶于EtOAc，用盐水洗涤。合并有机层，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂。经过制备型TLC纯化(30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。ESI-MS(m/z)：计算值C30H35N3O7S3：646.2(M+1)；实测值：645.8.
b)N-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-琥珀酰胺酸
将N-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-琥珀酰胺酸乙基酯(实施例133：步骤a)和LiOH溶于MeOH，在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化或鉴别即可使用。
c)N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-丙酰胺酸三氟乙酸盐
将N-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-琥珀酰胺酸(实施例133：步骤c)如实施例1：步骤d去保护和纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.31(s，1H)，8.07-8.05(m，1H)，7.85(s，1H)，7.72-7.68(t，1H，J＝7.67Hz，J＝7.90Hz)，7.56-7.53(m，1H)，7.37-7.35(t，1H，J＝7.67Hz，J＝7.67Hz)，7.29-7.21(m，1H)，3.36(s，4H)，2.74(s，3H)，2.09(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C23H23N3O5S3：518.1(M+1)；实测值：518.1.
实施例134
4-(4′-氨基-2′-氯-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
a){[4-(2′-氯-6′-甲基-4′-硝基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
将2-溴-1-氯-3-甲基-5-硝基-苯(45mg，0.219mmol)、{[4-(3-甲硼烷基-二羟基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(50mg，0.11mmol，实施例140：步骤a)和Pd(PPh3)4(25mg，0.02mmol)合并在含水Na2CO3(2M，500μL)、乙醇(500μL)和甲苯(1mL)中。将反应物加热至80℃过夜。将所得残余物溶于EtOAc，用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，继之以制备型TLC纯化(30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(20mg，29％)。ESI-MS(m/z)：计算值C24H24ClN3O6S3：582.1(M+1)；实测值：582.1.
b){[4-(4′-氨基-2′-氯-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
将{[4-(2′-氯-6′-甲基-4′-硝基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(20mg，0.034mmol，实施例134：步骤a)溶于EtOH(2mL)。向其中加入氯化铵(18mg，0.34mmol)的水(4mL)溶液。将反应物加热至50℃，加入铁(9.6mg，0.34mmol)。然后将反应物加热至80℃达12小时，继之以通过Celite用甲醇和EtOAc过滤。在真空中除去溶剂，得到所需产物，无需进一步纯化或鉴别即可使用。
c)4-(4′-氨基-2′-氯-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将{[4-(4′-氨基-2′-氯-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例134：步骤b)如实施例1：步骤d去保护和纯化，得到标题化合物，为暗黄色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.33(s，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.85-7.84(m，1H)，7.70-7.66(t，1H，J＝7.67Hz，J＝7.67Hz)，7.54-7.52(m，1H)，6.94(s，1H)，6.84(m，1H)，2.70(s，3H)，1.99(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C19H18N3O2S3：452.0(M+1)；实测值：452.1.
实施例135
N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-氯-6-甲基-联苯-2-基]-4-甲磺酰基-丁酰胺三氟乙酸盐
a)4-溴-3-甲基-5-硝基-苯基胺
将(4-溴-3-甲基-5-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(1000mg，2.9mmol)溶于DCM(10mL)。向其中加入TFA(10mL)，将反应物在室温下搅拌1小时。用1N NaOH调节pH至8，在真空中除去溶剂。将反应混合物溶于EtOAc，分离各层。将有机层干燥(MgSO4)，在真空除去溶剂，得到标题化合物(756mg，定量)，为褐色的油。1H-NMR(CDCl3)：δ8.44(s，1H)，8.02(s，1H)，7.61(s，1H)，3.05(s，3H).
b)2-溴-5-氯-1-甲基-3-硝基-苯
向装有隔板、加液漏斗和冷凝器的3-颈烧瓶加入亚硝酸叔丁酯(966μL，8.12mmol)和氯化铜(II)(1090mg，8.12mmol)的乙腈(10mL)溶液。将4-溴-3-甲基-5-硝基-苯基胺(756mg，4.06mmol，实施例135：步骤a)溶于乙腈(6mL)，通过加液漏斗缓慢加入同时加热至60℃。将反应物用EtOAc猝灭，用水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，得到标题化合物，为褐色固体(721mg，72％)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.54(d，1H，J＝2.33)，7.44(d，1H，J＝2.56Hz)，2.55(s，3H).
c)2-溴-5-氯-3-甲基-苯基胺
将2-溴-5-氯-1-甲基-3-硝基-苯(721mg，3.5mmol，实施例135：步骤b)溶于EtOH(6mL)。向其中加入氯化铵(1.9g，35mmol)的水(10mL)溶液。将反应物加热至50℃，加入铁(9.6mg，0.34mmol)，然后将反应物加热至80℃达12小时。使反应混合物通过Celite过滤，用甲醇和乙酸乙酯洗涤，在真空中除去溶剂。将残余物溶于EtOAc，用盐水洗涤，以除去盐。将有机层干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，得到标题化合物(595mg，78％)，为褐色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ6.63-6.61(m，2H)，2.33(s，3H).
d)5-氯-3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺
将2-溴-5-氯-3-甲基-苯基胺(595mg，2.7mmol，实施例135：步骤c)、Pd(OAc)2(30.3mg，0.14mmol)、2-(二环己膦基)联苯(189.2mg，0.54mmol)和Et3N(1.5mL，10.8mmol)溶于二噁烷(10mL)。向其中缓慢加入4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(1.2mL，8.1mmol)。将反应物加热至80℃过夜。在真空中除去溶剂，将所得残余物溶于EtOAc，用盐水洗涤。合并有机层，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，得到标题化合物与3-甲基-2，5-双-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺的混合物，无需进一步纯化即可使用。
e){[4-(2′-氨基-4′-氯-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-3-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例1：步骤c的工艺，使用5-氯-3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺(663mg，2.5mmol，实施例135，步骤d)、{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.2g，2.5mmol，实施例27：步骤c)、Pd(PPh3)4(577mg，0.5mmol)、含水Na2CO3(2M，10mL)、乙醇(10mL)和甲苯(20mL)。将反应物加热至80℃这24小时。将反应混合物溶于EtOAc，用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，继之以快速柱色谱(SiO2)纯化(含30％EtOAc的己烷)，得到标题化合物，为褐色的油。ESI-MS(m/z)：计算值C24H26ClN3O4S3：552.1(M+1)实测值：551.7.
f)({4-[4′-氯-2′-(4-甲磺酰基-丁酰氨基)-6′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
将{[4-(2′-氨基-4′-氯-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(120mg，0.22mmol，实施例135，步骤e)和Et3N(0.91μL，0.65mmol)溶于DCM(4mL)。向其中加入(4-甲磺酰基-丁酰氯(0.144M，3.1mL，0.44mmol，实施例209：a)，将反应物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，继之以快速柱色谱纯化(20％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为橙色固体(124mg，81％)。
ESI-MS(m/z)：计算值C29H34ClN3O7S4：700.1(M+1)实测值：700.1.
g)N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-氯-6-甲基-联苯-2-基]-4-甲磺酰基-丁酰胺三氟乙酸盐
将({4-[4′-氯-2′-(4-甲磺酰基-丁酰氨基)-6′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(124mg，0.18mmol，实施例135：步骤f)如实施例1：步骤d去保护和纯化，得到标题化合物，为澄清玻璃状物(70mg，65％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.32(s，1H)，8.08-8.06(d，1H，J＝10.00Hz)，7.87(m，1H)，7.71(t，1H，J＝7.91Hz，J＝8.61Hz)，7.56-7.54(d，1H，J＝9.07)，7.33(m，2H)，2.92(s，3H)，2.85(t，2H，J＝7.91Hz，J＝7.67Hz)，2.73(s，3H)，2.21(t，2H，J＝5.35Hz，J＝7.91Hz)，2.07(s，3H)，1.82-1.73(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C24H26ClN3O5S4：600.1(M+1)；实测值：600.1.
实施例136
4-[4′-(N′-己基-胍基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601731
a)({4-[4′-(3-己基-硫脲基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
将4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒(26mg，0.05mmol，实施例220：步骤b)溶于EtOH。向其中加入异硫氰酸己酯(30μL)，将反应物在80℃下加热4小时。在真空中除去溶剂，反应物经过制备型TLC纯化，得到标题化合物，无需进一步纯化或鉴别即可使用。
b)({4-[4′-(N′-己基-胍基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
将({4-[4′-(3-己基-硫脲基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(33mg，.14mmol，实施例136：步骤a)溶于氨的甲醇溶液(2.0M，4mL)。向其中加入氧化汞(II)(33.9mg，0.16mmol)，将反应物在室温下搅拌2小时。加入另外的氧化汞(II)(154mg，0.08mmol)，将反应物加热至40℃过夜。将反应物用0.2μM滤盘过滤，用EtOAc洗涤，继之以在真空中除去溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化即可使用(30mg)。ESI-MS(m/z)：计算值C31H41N5O4S3：644.2(M+1)；实测值：644.1.
c)4-[4′-(N′-己基-胍基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将({4-[4′-(N′-己基-胍基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(30mg，实施例136：步骤b)如实施例1：步骤d去保护和纯化，得到标题化合物，为黄色玻璃状物(11.5mg，43％)。1H-NMR(CD3OD)：δ8.34(s，1H)，8.03-8.00(m，2H)，7.73-7.67(m，2H)，7.33-7.31(m，1H)，7.24-7.18(m，2H)，3.63(m，2H)，2.72(s，3H)，2.27(s，3H)，1.69-1.62(m，2H)，1.44-1.33(m，6H).ESI-MS(m/z)：计算值C26H33N5O2S3：544.2(M+1)；实测值：544.1.
实施例137
5-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-戊酸三氟乙酸盐
Figure C0381611601741
a)5-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基}-戊酸甲基酯
将{[4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.19mmol，实施例25：步骤c)溶于THF(3mL)。向其中加入5-氯羰基-戊酸甲基酯(41.5mg，0.23mmol)，将反应物在室温下搅拌2小时。将反应物溶于EtOAc，用盐水洗涤。合并有机层，干燥(MgSO4)，继之以在真空中除去溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化即可使用。ESI-MS(m/z)：计算值C31H37N3O7S3：660.2(M+1)；实测值：660.8.
b)5-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基}-戊酸
将5-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基}-戊酸甲基酯(125mg，0.19mmol，实施例137：步骤a)和LiOH(12.5mg，0.54mmol)溶于MeOH(3mL)，加热至60℃达12小时。将反应物溶于EtOAc，用20％柠檬酸洗涤。将水层用乙酸酸化(pH 3)，用EtOAc萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，继之以在真空中除去溶剂。所得产物经过制备型RP-HPLC纯化(0-100％水/乙腈-两种溶剂都不含TFA，45分钟，λ＝245nm)。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.95-7.93(d，1H，J＝9.3Hz)，7.81-7.78(d，1H，J＝7.91Hz)，7.63-7.59(m，1H)，7.55-7.53(t，1H，J＝8.35，Hz，J＝7.59Hz)，7.38-7.36(d，1H，J＝9.35Hz)，7.25-7.21(m，1H)，7.07-7.05(d，1H，J＝7.07Hz)，6.78(s，1H)，3.55(s，2H)，2.51(s，3H)，2.15-2.12(m，2H)，1.96-1.95(m，2H)，1.93(s，3H).
c)5-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-戊酸三氟乙酸盐
将5-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基}-戊酸(实施例137：步骤b)如实施例1：步骤d去保护和纯化，得到标题化合物，为白色玻璃状物。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.29(s，1H)，8.06-8.04(m，1H)，7.89(s，1H)，7.68(t，1H，J＝7.67Hz，J＝8.84Hz)，7.54-7.52(d，1H，J＝7.91Hz)，7.38-7.29(m，2H)，7.18-7.16(d，1H，J＝7.67Hz)，2.75(s，3H)，2.11-2.09(m，2H)，2.08(s，3H)，2.03-1.91(m，2H)，1.27-1.08(m，4H).ESI-MS(m/z)：计算值C25H27N3O5S3：546.1(M+1)；实测值：546.1.
实施例138
4-[3-(3-甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601751
a)4-溴-3-甲基-吡啶-1-醇
将乙酰溴(5mL)冷却至0℃。向其中分批加入4-硝基-3-甲基-吡啶-1-醇(1000mg，6.48mmol)，同时维持温度。加入完全后，将反应物加热至50℃，搅拌2小时。然后将反应物冷却至0℃，用冰猝灭，用固体Na2CO3中和(pH＝8)。将中性含水反应混合物用DCM萃取。将有机层干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(1.05mg，86％)。ESI-MS(m/z)：计算值C6H6BrNO：188.0(M+1)；实测值：188.0.
b)4-溴-3-甲基-吡啶
将4-溴-3-甲基-吡啶-1-醇(1050mg，5.6mmol，实施例138：步骤a)溶于DCM(10mL)，冷却至-20℃。向其中缓慢加入PCl3，将反应物在-20℃下搅拌15分钟。然后使反应物温热至室温达15分钟。冷却回到-20℃后，用水(5mL)猝灭反应。然后使反应物温热至室温，用NaOH(246mg，1.1mmol)的水(5mL)溶液猝灭。分离反应混合物，用盐水洗涤有机层。水层用10N NaOH调至pH＝10。水层然后用DCM和EtOAc萃取，合并全部有机层，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.26(s，1H)，8.08-8.06(d，1H，J＝5.14Hz)，7.30-7.29(d，1H，J＝5.35Hz)，2.21(s，3H).
c)(亚氨基-{4-[3-(3-甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
将4-溴-3-甲基-吡啶(100mg，0.219mmol，实施例138：步骤b)、{[4-(3-甲硼烷基-二羟基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(266mg，0.58mmol，实施例140：步骤a)和Pd(PPh3)4(134mg，0.12mmol)合并在含水Na2CO3(2M，2mL)、乙醇(2mL)和甲苯(4mL)中，加热至80℃过夜。将反应混合物溶于EtOAc，用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂。经过快速柱色谱纯化(10％DCM/MeOH)，得到标题化合物(120mg，41％)。ESI-MS(m/z)：计算值C23H25N3O4S3：504.1(M+1)；实测值：503.7.
d)4-[3-(3-甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基J-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将(亚氨基-{4-[3-(3-甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(实施例138：步骤c)如实施例1：步骤d去保护和纯化，得到标题化合物，为白色玻璃状物。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.85(s，1H)，8.78-8.76(d，1H，J＝5.78Hz)，8.38(s，1H)，8.24-8.21(m，2H)，7.92-7.84(m，3H)，2.75(s，3H)，2.47(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C18H17N3O2S3：404.1(M+1)；实测值：404.1.
实施例139
4-[3-(3-氨基-5-甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601771
a)(5-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯
将5-甲基-烟酸(2g，14.6mmol)溶于叔丁醇(59mL)。向其中加入N，N-二异丙基乙胺(7.6mL，43.8mmol)和二苯基叠氮化磷酰(3.8mL，17.5mmol)。在装有隔板和氩气管线的烧瓶中，将反应物加热至80℃过夜。在真空中蒸发溶剂，将所得残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3和水洗涤。合并有机层，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂。残余物经过快速柱色谱(SiO2)纯化(含50％EtOAc的己烷)，得到标题化合物，为白色固体(2.03g，67％)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.22(m，1H)，8.14(m，1H)，7.88(br s，1H)，6.58(br s，1H)，2.34(s，3H)，1.55(s，9H).
b)(4-碘-5-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯
将(5-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(255mg，1.2mmol，实施例139：步骤a)和三甲基乙二胺(905μL，6.0mmol)溶于THF(4mL)，冷却至-78℃。向其中加入正丁基锂(2.5M，2.4mL，6.0mmol)。将反应物在-78℃下搅拌30分钟，然后温热至室温达30分钟。将碘(1.5g，6.0mmol)溶于THF(4mL)，在-78℃下缓慢加入到反应混合物中。使反应物温热至室温达1小时，在真空中除去溶剂。将残余物溶于EtOAc，用盐水和水洗涤。合并有机层，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，继之以快速柱色谱(SiO2)纯化(含50％EtOAc的己烷)，得到标题化合物，为黄色固体(55mg，14％)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.91(s，1H)，8.07(s，1H)，6.81(br s，1H)，2.44(s，3H)，1.56(s，9H).ESI-MS(m/z)：计算值C11H15IN2O2：335.0(M+1)；实测值：334.9.
c)({4-[3-(3-氨基-5-甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
将(4-碘-5-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(106mg，0.32mmol，实施例139：步骤b)、{[4-(3-甲硼烷基-二羟基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(145mg，0.32mmol，实施例140：步骤a)和Pd(PPh3)4(74mg，0.06mmol)合并在含水Na2CO3(2M，1.2mL)、乙醇(1.2mL)和甲苯(2.4mL)中，加热至80℃过夜。将反应混合物溶于EtOAc，用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂。经过快速柱色谱纯化(40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。ESI-MS(m/z)：计算值C28H34N4O6S3：619.2(M+1)；实测值：618.8.
d)4-[3-(3-氨基-5-甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将({4-[3-(3-氨基-5-甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(实施例139：步骤c)如实施例1：步骤d去保护和纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.37(s，1H)，8.18-8.16(d，1H，J＝8.84Hz)，8.06-8.05(m，2H)，7.99(s，1H)，7.87(t，1H，J＝7.67Hz，J＝7.44Hz)，7.71-7.68(d，1H，J＝7.67Hz)，2.73(s，3H)，2.09(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C18H18N4O2S3：419.1(M+1)；实测值：419.1
实施例140
4-[3-(2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
a){[4-(3-二羟基甲硼烷基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，将2M i-PrMgCl的THF溶液(1.1mL，2.2mmol)滴加到{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.5g，1.0mmol)(实施例27c)的5.0mL THF溶液中。将溶液在0℃下搅拌20分钟，然后冷却至-78℃，加入2.5Mn-BuLi的己烷溶液(0.6mL，1.5mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后在-78℃下加入硼酸三甲酯(0.35mL，3.3mmol)，使混合物达到室温。将反应物用饱和NH4Cl(10mL)猝灭，用EtOAc萃取(3×20mL)，经Na2SO4干燥，蒸发。粗固体经过5g SPE纯化，用10％MeOH/DCM洗脱，得到0.45g(95％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(m，1H)，8.05(m，1H)，7.95(m，1H)，7.60(m，2H)，2.66(s，3H)，1.51(s，9H).质谱(ESI，m/z)计算值C17H21BN2O6S3456.1，实测值456.7(M+H).
Suzuki偶联的一般工艺：
向含有0.50g(1.1mmol){[4-(3-二羟基甲硼烷基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯、0.22g(1mmol)5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑和0.006g Pd(PPh3)4(5mol％)的烧瓶中加入8mL甲苯、4mL EtOH和4mL 2M Na2CO3。向混合物回充氩，然后在80℃下加热4小时。用水(10mL)稀释混合物，将产物用EtOAc萃取(3×10mL)，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗产物经过快速色谱纯化，得到标题化合物，为BOC-保护的脒。在25℃下将BOC-保护的脒在2mL 50％TFA/DCM中搅拌1小时，然后蒸发溶剂，粗产物经过RP-HPLC纯化，用线性梯度的含10％CH3CN至50％CH3CN的0.1％TFA/H2O洗脱30分钟，得到0.39g(75％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(s，1H)，8.25(m，1H)，8.14(m，2H)，7.88(m，1H)，7.63(s，1H)，2.74(s，3H)，2.68(s，3H)，2.49(s，3H).质谱(ESI，m/z)计算值C17H18N4O2S3406.1，实测值407.1(M+H).
实施例141
4-[3-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601801
按照实施例140的一般工艺制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.08(s，1H)，8.38(s，1H)，8.29(m，1H)，8.24(m，1H)，7.96(m，1H)，7.85(m，1H)，7.81(s，1H)，3.92(s，3H)，2.75(s，3H).质谱(ESI，m/z)计算值C16H16N4O2S3 392.1，实测值393.1(M+H).
实施例142
4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601802
按照实施例140的一般工艺制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(s，1H)，8.25(m，1H)，8.14(m，1H)，7.91(m，1H)，7.81(m，1H)，2.74(s，3H)，2.68(s，3H)，2.49(s，3H).质谱(ESI，m/z)计算值C16H16N4O2S3 392.1，实测值393.1(M+H).
实施例143
4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601811
a){[4-(3-甲酰基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，将2M i-PrMgCl的THF溶液(1.1mL，2.2mmol)滴加到{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.5g，1.0mmol)(实施例27c)的5.0mL THF溶液中。将溶液在0℃下搅拌20分钟，然后冷却至-78℃，加入2.5M n-BuLi的己烷溶液(0.6mL，1.5mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后在-78℃下加入N，N-二甲基甲酰胺(0.30mL，3.8mmol)，使混合物达到室温。将反应物用饱和NH4Cl(10mL)猝灭，用EtOAc萃取(3×20mL)，经Na2SO4干燥，蒸发。粗固体经过20g SPE纯化，用50％EtOAc/己烷洗脱，得到0.33g(75％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.06(s，1H)，8.48(s，1H)，8.26(m，1H)，8.10(m，1H)，8.06(s，1H)，7.71(s，1H)，2.50(s，3H)，1.51(s，9H).质谱(ESI，m/z)计算值C18H20N2O5S3440.1，实测值440.8(M+H).
将上述醛(0.026g，0.06mmol)与N-甲基-1，2-苯二胺(0.014g，0.12mmol)的0.2mL乙醇溶液在80℃下加热12小时。蒸发溶剂，将残余物溶于1mL 50％TFA/DCM，在25℃下搅拌30分钟。蒸发溶剂，粗产物经过RP-HPLC纯化，用线性梯度的含10％CH3CN的0.1％TFA/H2O至50％CH3CN洗脱30分钟，得到0.028g(87％)标题化合物，为红色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.62(m，1H)，8.45(m，1H)，8.41(s，1H)，8.28(m，1H)，8.03(m，1H)，8.00(m，1H)，7.90(m，1H)，7.75(m，2H)，4.13(s，3H)，2.76(s，3H).质谱(ESI，m/z)计算值C20H18N4O2S3 442.1，实测值443.1(M+H).
实施例144
4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601821
按照实施例143制备该化合物，使用1，2-苯二胺。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.85(m，1H)，8.44(m，1H)，8.42(s，1H)，8.33(m，1H)，7.95(m，1H)，7.82(m，2H)，7.56(m，2H)，2.74(s，3H).质谱(ESI，m/z)计算值C19H16N4O2S3 428.0，实测值429.1(M+H).
实施例145
4-[3-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将({4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(实施例144中所制备的)(25mg，0.05mmol)、K2CO3(13mg，0.10mmol)与碘代乙烷(12mg，0.08mmol)在0.5mL丙酮中的混合物加热至60℃达2小时。将混合物过滤，然后浓缩，将残余物溶于0.5mL 50％TFA/DCM，在25℃下搅拌30分钟。蒸发溶剂，粗产物经过RP-HPLC纯化，用线性梯度的含10％CH3CN的0.1％TFA/H2O至50％CH3CN洗脱30分钟，得到26mg(93％)标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.58(m，1H)，8.44(m，1H)，8.41(s，1H)，8.20(m，1H)，8.02(m，2H)，7.90(m，1H)，7.71(m，2H)，4.55(q，2H)，2.75(s，3H)，1.59(t，3H).质谱(ESI，m/z)计算值C21H20N4O2S3456.1，实测值457.1(M+H).
实施例146
3-{2-[3-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-苯基]-苯并咪唑-1-基}-丙烷-1-磺酸三氟乙酸盐
Figure C0381611601831
按照与实施例145相似的方式制备该化合物，使用1，3-丙烷磺内酯的DMF溶液。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.58(m，1H)，8.43(m，1H)，8.36(s，1H)，8.25(m，1H)，8.10(m，1H)，8.00(m，1H)，7.88(m，1H)，7.71(m，2H)，4.72(t，2H)，2.79(t，cH)，2.77(s，3H)，2.32(m，2H)质谱(ESI，m/z)计算值C22H22N4O5S4 550.1，实测值550.1(M+H).
实施例147
4-[3-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601832
在0℃下，将2M i-PrMgCl的THF溶液(0.16mL，0.36mmol)滴加到{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.08g，0.16mmol)(实施例27c)的0.75mL THF溶液中。将溶液在0℃下搅拌20分钟，然后冷却至-78℃，加入2.5M n-BuLi的己烷溶液(0.084mL，0.21mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后在-78℃下加入2-吡啶甲醛(0.023mL，0.24mmol)，使混合物达到室温。将反应物用饱和NH4Cl(5mL)猝灭，用EtOAc萃取(3×10mL)，经Na2SO4干燥，蒸发。粗固体经过快速色谱纯化，得到标题化合物，为BOC-保护的脒，在2mL 50％TFA/DCM中去保护(25℃，1hr)，得到0.035g(40％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(m，1H)，8.53(m，1H)，8.33(s，1H)，8.24(m，1H)，7.97(m，3H)，7.86(m，1H)，7.67(m，1H)，6.32(s，1H)，2.50(s，3H).质谱(ESI，m/z)计算值C18H17N3O3S3 419.0，实测值420.0(M+H).
实施例148
4-[3-(4-羟基-1-甲基-哌啶-4-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601841
按照与实施例147相似的方式制备，使用1-甲基-4-哌啶酮。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，8.28(m，1H)，7.96(m，1H)，7.84(m，1H)，7.66(m，1H)，3.48(m，4H)，2.96(s，3H)，2.73(s，3H)，2.38(m，2H)，1.98(m，2H).质谱(ESI，m/z)计算值C18H23N3O3S3 425.1，实测值426.1(M+H).
实施例149
4-[3-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601851
按照与实施例147相似的方式制备，使用四氢-4H-吡喃-4-酮。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(s，1H)，8.24(m，1H)，7.92(m，1H)，7.83(m，1H)，7.60(m，1H)，3.88(m，4H)，2.71(s，3H)，2.12(m，2H)，1.63(m，2H).质谱(ESI，m/z)计算值C17H20N2O4S3 412.1，实测值413.0(M+H).
实施例150
4-[3-(4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601852
在25℃下，向BOC-保护的脒(46mg，0.09mmol)(实施例149中所制备的)的0.2mL DMF溶液加入NaH(60％油分散体，5.7mg，0.14mmol)。将反应物搅拌20分钟，然后加入碘代甲烷(6μL，0.09mmol)，将反应物搅拌另外12小时。蒸发溶剂，粗产物经过快速色谱纯化，得到标题化合物，为BOC-保护的脒，在2mL 50％TFA/DCM中去保护(25℃，1hr)，得到标题化合物(11.5mg，20％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，8.14(m，1H)，7.92(m，1H)，7.80(m，1H)，7.66(m，1H)，3.89(m，4H)，3.00(s，3H)，2.74(s，3H)，2.02(m，4H).质谱(ESI，m/z)计算值C18H22N2O4S3 426.1，实测值427.1(M+H).
实施例151
4-(3-呋喃-2-基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将50mg(0.10mmol){[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例27c中所制备的)、54mg(0.15mmol)2-三丁基甲锡烷基呋喃与12mg(10mol％)Pd(PPh3)4的0.5mLTHF溶液在80℃氩下加热10小时。将反应物用NH4Ac(5mL)猝灭，用EtOAc萃取(3×5mL)，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。在25℃下将粗产物在1mL 50％TFA/DCM中搅拌1小时，然后浓缩，经过RP-HPLC纯化，得到19mg(50％)标题化合物，为黄色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，1H)，8.32(m，1H)，8.01(m，1H)，7.90(m，1H)，7.66(m，1H)，7.65(m，1H)，6.98(m，1H)，6.60(m，1H)，2.75(s，3H).质谱(ESI，m/z)计算值C16H14N2O3S3 378.0，实测值379.1(M+H).
实施例152
3-[3-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-苯基]-丁-2-烯酸乙基酯三氟乙酸盐
Figure C0381611601862
a)亚氨基-[5-甲硫基-4-(3-三丁基甲锡烷基-苯磺酰基)-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，将2Mi-PrMgCl的THF溶液(1.1mL，2.2mmol)滴加到{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.5g，1.0mmol)(实施例27c)的5.0mL THF溶液中。将溶液在0℃下搅拌20分钟，然后冷却至-78℃，加入2.5M n-BuLi的己烷溶液(0.6mL，1.5mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后在-78℃下加入三丁基氯化锡(0.65g，2.0mmol)，使混合物达到室温。将反应物用饱和NH4Cl(10mL)猝灭，用EtOAc萃取(3×20mL)，经Na2SO4干燥，蒸发。粗固体经过快速色谱纯化，得到0.35g(50％)标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(m，1H)，8.00(s，1H)，7.87(m，1H)，7.71(m，1H)，7.46(m，1H)，2.59(s，3H)，1.53(s，9H)，1.51(m，6H)，1.34(m，6H)，1.11(m，6H)，0.89(m，9H).质谱(ESI，m/z)计算值C29H46N2O4S3Sn 702.2，实测值702.7(M+H).
将42mg(0.06mmol){亚氨基-[5-甲硫基-4-(3-三丁基甲锡烷基-苯磺酰基)-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯、21mg(0.09mmol)顺式-3-碘巴豆酸乙酯、3mg(5mol％)Pd(PPh3)4与1mg(10mol％)CuI在0.3mL DMF中的混合物在100℃氩下加热12小时。蒸发DMF，在25℃下将粗产物在1mL 50％TFA/DCM中搅拌1小时。蒸发溶剂，粗产物经过RP-HPLC纯化，得到7mg(23％)标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(s，1H)，8.02(m，1H)，7.88(m，1H)，7.61(m，2H)，6.05(s1H)，3.90(q，3H)，2.78(s，3H)，2.22(s，3H)，1.02(t，3H).质谱(ESI，m/z)计算值C18H20N2O4S3 424.1，实测值425.1(M+H).
实施例153
4-[3-(1H-咪唑-2-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601871
将20mg(0.04mmol){[4-(3-甲酰基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例143a)、10uL(0.06mmol)40％乙二醛水溶液与65mg(0.84mmol)NH4Ac在甲醇中的混合物在80℃下加热12小时。蒸发溶剂，在25℃下将残余物在1mL 50％TFA/DCM中搅拌1小时。再次蒸发溶剂，粗产物经过RP-HPLC纯化，得到4mg(18％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.64(m，1H)，8.39(s，1H)，8.24(m，2H)，7.88(m，1H)，7.63(s，1H)，2.73(s，3H).质谱(ESI，m/z)计算值C15H14N4O2S3 378.0，实测值379.1(M+H).
实施例154
N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-联苯-2-基]-乙酰胺三氟乙酸盐
Figure C0381611601881
将30mg(0.06mmol){[4-(2′-氨基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(按照实施例140中的Suzuki偶联一般工艺制备，使用2-氨基苯基代硼酸)、10mg(0.09mmol)2，6-二甲基吡啶与7mg(0.07mmol)乙酸酐的2mL DCM溶液在25℃下搅拌12小时。粗产物经过快速色谱纯化，得到标题化合物，为BOC-保护的脒，在25℃下、在1mL 50％TFA/DCM中搅拌1小时进行去保护。蒸发溶剂，粗产物经过RP-HPLC纯化，得到20mg(60％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR (400MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，8.18(m，1H)，8.07(m，1H)，7.76(m，1H)，7.71(s，1H)，7.47(m，4H)，2.82(s，3H)，2.74(s，3H).质谱(ESI，m/z)计算值C20H19N3O3S3 445.1，实测值446.1(M+H).
实施例155
4-(2′-甲磺酰氨基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601891
将30mg(0.06mmol){[4-(2′-氨基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(按照实施例140中的Suzuki偶联一般工艺制备，使用2-氨基苯基代硼酸)、10mg(0.09mmol)2，6-二甲基吡啶与8mg(0.07mmol)甲磺酰氯的2mL DCM溶液在25℃下搅拌12小时。粗产物经过快速色谱纯化，得到标题化合物，为BOC-保护的脒，在25℃下、在1mL 50％TFA/DCM中搅拌1小时进行去保护。蒸发溶剂，粗产物经过RP-HPLC纯化，得到25mg(70％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)，8.06(m，1H)，8.03(m，1H)，7.73(m，2H)，7.42(m，4H)，2.73(s，3H)，1.96(s，3H).质谱(ESI，m/z)计算值C19H19N3O4S4 481.0，实测值482.1(M+H).
实施例156
4-[5-溴-6-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-吡啶-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601892
a)4-[5-溴-6-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-吡啶-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
向含有搅拌杆的小瓶中加入4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.050g，0.113mmol)(实施例2：步骤c)、3-咪唑-1-基-丙基胺(0.018g，0.146mmol)、二异丙基乙胺(0.073g，0.565mmol)、THF[0.50mL]、DMF[0.50mL]。将反应容器密封，将溶液加热至80℃达18小时。在真空中除去溶剂，继之以色谱纯化(5％MeOH/DCM)，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ8.69(d，1H，J＝2.1Hz)，8.10(d，1H J＝2.1Hz)，8.03(s，1H)，8.02(s，1H)，7.57(s，1H)，7.10(s，1H)，6.97(s 1H)，5.70(t，1H，J＝5.8Hz)，4.06(t，2H，J＝6.8Hz)，3.89(s，3H)，3.57(m，2H)，2.97(s，2H)，2.90(s，2H)，2.64(s，3H)，2.17(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C18H19BrN4O4S3：532.5(M+H)；实测值530.9，532.9.
b)4-[5-溴-6-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-吡啶-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将三甲基铝[2M甲苯溶液](1.12mL，2.26mmol)缓慢加入到含有搅拌杆和氯化铵(0.120g，2.26mmol)的烧瓶中。在氩下，将该溶液在90℃油浴中放置5分钟。使溶液冷却至室温。然后将该溶液加入到4-[5-溴-6-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-吡啶-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(100mg，0.22mmol)的甲苯[2mL]溶液中。将反应物在80℃下加热2小时。将反应物加入到硅胶的DCM浆液中。使用15％MeOH/DCM过滤浆液。在真空中除去溶剂，继之以残余物的反相HPLC纯化[乙腈/水(0.01％TFA)]，得到标题化合物。1H-NMR(MeOH)：δ8.96(s，1H)，8.62(d，1H，J＝2.0Hz)，8.26(s，1H)，S.12(d，1H，J＝2.3Hz)，7.68(t，1H，J＝1.7Hz)，7.56(t，1H，J＝1.6Hz)，4.32(t，2H，J＝7.2Hz)，3.60(t，2H，J＝6.7Hz)，2.72(s，3H)，2.24(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C17H19BrN6O2S3：515.47(M+H)；实测值515.1，517.0.
实施例157
4-[5-溴-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基氨基)-吡啶-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601901
a)4-[5-溴-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基氨基)-吡啶-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
按照实施例156：步骤a的工艺进行反应，使用4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.050g，0.113mmol)(实施例2：步骤c)、2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基胺(0.023g，0.146mmol)、二异丙基乙胺(0.073g，0.565mmol)、THF[0.5mL]、DMF[0.5mL]。残余物的色谱纯化(25％-50％EtOAc/Hx)得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.70(d，1H，J＝2.1Hz)，8.08(d，1H，J＝2.1Hz)，8.02(s，1H)，6.82(t，1H，J＝4.1)，3.90(s，3H)，3.76(t，4H，J＝4.1)，3.37(d，2H，J＝4.1)，2.64(s，3H)，2.57(t，4H，J＝4.5)，1.59(s，3H)，1.13(s，6H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H26BrN3O5S3：565.54(M+H)；实测值564.0，565.9.
b)4-[5-溴-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基氨基)-吡啶-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
按照实施例156：步骤b的工艺进行反应，使用三甲基铝[2M甲苯溶液](0.194mL，0.389mmol)、氯化铵(0.021g，0.389mmol)、4-[5-溴-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基氨基)-吡啶-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.022g，0.039mmol)、甲苯[1mL]。反相HPLC得到标题化合物。ESI-MS(m/z)：计算值C19H26BrN5O3S3：549.54(M+H)；实测值547.9，549.9.
实施例158
4-{5-溴-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601911
a)4-{5-溴-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
按照实施例156：步骤a的工艺进行反应，使用4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.050g，0.113mmol)(实施例2：步骤c)、3-氨甲基-6-三氟甲基吡啶(0.026g，0.146mmol)、二异丙基乙胺(0.073g，0.565mmol)、THF[0.5mL]、DMF[0.5mL]。残余物的色谱纯化(25％-50％EtOAc/Hx)得到标题化合物。
ESI-MS(m/z)：计算值C19H15BrN3O4S3：583.44(M+H)；实测值582.0，583.9.
b)4-{5-溴-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
按照实施例156：步骤b的工艺进行反应，使用三甲基铝[2M甲苯溶液](0.463mL，0.927mmol)、氯化铵(0.049g，0.927mmol)、4-{5-溴-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.054g，0.093mmol)、甲苯[1mL]。反相HPLC得到标题化合物。ESI-MS(m/z)：计算值C18H15BrF3N5O2S3：567.44(M+H)；实测值566.0，567.9.
实施例159
4-{5-溴-6-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
a)4-{5-溴-6-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
按照实施例156：步骤a的工艺进行反应，使用4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.050g，0.113mmol)(实施例2：步骤c)、2-(3H-咪唑-4-基)-乙基胺(0.027g，0.146mmol)、二异丙基乙胺(0.073g，0.565mmol)、THF[0.5mL]、DMF[0.5mL]。残余物的色谱纯化(0％-6％MeOH/DCM)得到标题化合物。
ESI-MS(m/z)：计算值C17H17BrN4O4S3：518.44(M+H)；实测值517.0，519.
b)4-{5-溴-6-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
按照实施例156：步骤b的工艺进行反应，使用三甲基铝[2M甲苯溶液](0.773mL，1.546mmol)、氯化铵(0.082g，1.546mmol)、4-{5-溴-6-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.080g，0.155mmol)、甲苯[2mL]。HPLC得到标题化合物。
ESI-MS(m/z)：计算值C17H17BrN4O4S3：501.45(M+H)；实测值502.2，504.2.
实施例160
4-[5-溴-6-(4-氨磺酰基-苄基氨基)-吡啶-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601931
a)4-[5-溴-6-(4-氨磺酰基-苄基氨基)-吡啶-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
按照实施例156：步骤a的工艺进行反应，使用4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.050g，0.113mmol)(实施例2：步骤c)、4-氨甲基-苯磺酰胺(0.033g，0.146mmol)、二异丙基乙胺(0.073g，0.565mmol)、THF[0.5mL]、DMF[0.5mL]。残余物的色谱纯化(0％-5％MeOH/DCM)得到标题化合物。
ESI-MS(m/z)：计算值C19H18BrN3O6S4：592.53(M+H)；实测值592.0，593.9.
b)4-[5-溴-6-(4-氨磺酰基-苄基氨基)-吡啶-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
按照实施例156：步骤b的工艺进行反应，使用三甲基铝[2M甲苯溶液](0.773mL，1.546mmol)、氯化铵(0.082g，1.546mmol)、4-{5-溴-6-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.080g，0.155mmol)、甲苯[2mL]。反相HPLC得到标题化合物。ESI-MS(m/z)：计算值C17H17BrN4O4S3：501.45(M+H)；实测值502.2，504.2.
实施例161
4-(6-苄基氨基-5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601941
a)4-(6-苄基氨基-5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
向含有搅拌杆的小瓶中加入4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.020g，0.045mmol)(实施例2：步骤c)、苄胺(0.005g，0.407mmol)、MeOH[2.0mL]。将反应容器密封，加热至50℃达72小时。在真空中除去溶剂，继之以残余物的色谱纯化(10％-20％EtOAc/Hx)，得到标题化合物。ESI-MS(m/z)：计算值C19H17BrN2O4S3：514.45(M+H)；实测值513.2，515.1.
b)4-(6-苄基氨基-5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
按照实施例156：步骤b的工艺进行反应，使用三甲基铝[2M甲苯溶液](0.120mL，0.253mmol)、氯化铵(0.014g，0.253mmol)、4-(6-苄基氨基-5-溴-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.013g，0.0253mmol)、甲苯[2mL]。反相HPLC得到标题化合物。
ESI-MS(m/z)：计算值C19H18BrN3O2S3：497.47(M+H)；实测值497.3，499.1.
实施例162
4-(5-溴-6-异丁氨基-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601951
a)4-(5-溴-6-异丙氨基-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
向含有搅拌杆的小瓶中加入4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.100g，0.226mmol)(实施例2：步骤c)、异丙胺(0.012g，0.204mmol)、THF[2.0mL]。将反应容器密封，加热至70℃达72小时。在真空中除去溶剂，继之以色谱纯化(0％-15％EtOAc/Hx)，得到标题化合物。ESI-MS(m/z)：计算值C15H17BrN2O4S3：466.41(M+H)；实测值466.9.
b)4-(5-溴-6-异丁氨基-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
按照实施例156：步骤b的工艺进行反应，使用三甲基铝[2M甲苯溶液](0.620mL，1.247mmol)、氯化铵(0.067g，1.247mmol)、4-(5-溴-6-异丙氨基-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.058g，0.125mmol)、甲苯[2mL]。反相HPLC得到标题化合物。
ESI-MS(m/z)：计算值C14H17BrN4O2S3：450.41(M+H)；实测值449.1，451.0.
实施例163
4-{5-溴-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
a)4-{5-溴-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
按照实施例162：步骤a的工艺进行反应，使用4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.100g，0.226mmol)(实施例2：步骤c)、3-氨甲基吡啶(0.046g，0.430mmol)、THF[4.0mL]。残余物的色谱纯化(25％-50％EtOAc/Hx)得到标题化合物。
ESI-MS(m/z)：计算值C18H16BrN3O4S3：515.44(M+H)；实测值514.1，516.0.
b)4-{5-溴-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
按照实施例156：步骤b的工艺进行反应，使用三甲基铝[2M甲苯溶液](0.710mL，1.439mmol)、氯化铵(0.077g，1.439mmol)、4-{5-溴-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.074g，0.1439mmol)、甲苯[2mL]。反相HPLC得到标题化合物。
ESI-MS(m/z)：计算值C17H16BrN5O2S3：499.44(M+H)；实测值499.1，501.0.
实施例164
4-{5-溴-6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
a)4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
将三甲基铝[2M甲苯溶液](0.850mL，1.694mmol)缓慢加入到含有氯化铵(0.091g，1.694mmol)和搅拌杆的烧瓶中。在氩下将该溶液在90℃油浴中放置5分钟。然后使溶液冷却至室温。然后将该溶液加入到4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.075g，0.1694mmol)(实施例2：步骤c)的甲苯[1mL]溶液中。将反应物在80℃下加热2小时。将反应物加入到硅胶的DCM浆液中。使用15％MeOH/DCM过滤浆液。粗产物用于下一步。
ESI-MS(m/z)：计算值C11H9BrClN3O2S3：427.76(M+H)；实测值426.0，428.0.
b){[4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
向含有搅拌杆的烧瓶中加入4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-乙硫基-噻吩-2-甲脒(0.96g，2.25mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.74g，3.39mmol)、二异丙胺(1.16g，9.03mmol)、DMF(60.0mL)。将溶液在室温下搅拌18小时。在真空中除去溶剂，继之以色谱纯化(10％-15％EtOAc/Hx)。化合物含有残留的二碳酸二叔丁酯。将化合物溶于己烷，加热至40℃达1小时。过滤溶液，得到标题化合物。
ESI-MS(m/z)：计算值C11H9BrClN3O2S3：527.76(M+H)；实测值426.0，428.0.
c)[(4-{5-溴-6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯
向含有搅拌杆的容器中加入{[4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.035g，0.066mmol)、4-氨甲基吡啶(0.015g，0.133mmol)、THF[3mL]。将反应容器密封，加热至70℃达18小时，冷却至室温，在真空中浓缩。将粗残余物溶于氯仿/三氟乙酸(1/1)溶液(2mL)，在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩反应物，继之以反相HPLC纯化[乙腈/水(0.01％TFA)]，得到标题化合物。ESI-MS(m/z)：计算值C17H16BrN5O2S3：499.44(M+H)；实测值498.0，500.0.
实施例165
4-{5-溴-6-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601981
a)4-{5-溴-6-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
按照实施例164：步骤c的工艺进行反应，使用{[4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.035g，0.066mmol)(实施例164：步骤b)、2-氨甲基吡啶(0.014g，0.133mmol)、THF[3mL]，继之以氯仿/TFA(1∶1)，得到标题化合物。
ESI-MS(m/z)：计算值C17H16BrN5O2S3：499.44(M+H)；实测值499.1，501.0.
实施例166
4-{6-[(4-氨基-嘧啶-5-基甲基)-氨基]-5-溴-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601982
按照实施例164：步骤c的工艺进行反应，使用{[4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.035g，0.067mmol)、4-氨基-5-氨甲基-2-甲基嘧啶(0.018g，0.135mmol)、THF[2mL]，继之以DCM/TFA(1∶1)和反相HPLC，得到标题化合物。ESI-MS(m/z)：计算值C18H19BrN6O2S3：528.48(M+H)；实测值528.0，529.9.
实施例167
4-[5-溴-6-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基氨基)-吡啶-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601991
按照实施例164：步骤c的工艺进行反应，使用{[4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.035g，0.066mmol)、3-氨基-2，2-二甲基丙醇(0.013g，0.133mmol)、THF[2mL]，继之以DCM/TFA(1∶1)和反相HPLC，得到标题化合物。ESI-MS(m/z)：计算值C17H22BrN3O3S3：493.48(M+H)；实测值493.1，495.0.
实施例168
4-{5-溴-6-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611601992
向含有搅拌杆的容器中加入{[4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.035g，0.066mmol)、3-甲基噻吩-2-甲基胺(0.016g，0.133mmol)、THF[2mL]。将反应容器密封，加热至70℃达18小时，冷却至室温，在真空中浓缩。粗产物的色谱纯化(10％-25％EtOAC/Hx)得到中间体，将其溶于氯仿/三氟乙酸(1/1)溶液(2mL)，在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩反应物，继之以反相HPLC纯化[乙腈/水(0.01％TFA)]，得到标题化合物。
ESI-MS(m/z)：计算值C18H18BrN3O2S4：517.52(M+H)；实测值516.9，518.9.
实施例169
4-{5-溴-6-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602001
a)4-{5-溴-6-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
按照实施例156：步骤a的工艺进行反应，使用4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.050g，0.113mmol)(实施例2：步骤c)、c-(四氢-呋喃-2-基)-甲基胺(0.015g，0.146mmol)、二异丙基乙胺(0.073g，0.565mmol)、THF[0.5mL]、DMF[0.5mL]。残余物的色谱纯化(10％-35％EtOAc/Hx)得到标题化合物。
ESI-MS(m/z)：计算值C17H19BrN2O5S4：508.45(M+H)；实测值507.1，509.0
b)4-{5-溴-6-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
按照实施例156：步骤b的工艺进行反应，使用三甲基铝[2M甲苯溶液]，(0.443mL，0.867mmol)、氯化铵(0.046g，0.867mmol)、4-{5-溴-6-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.044g，0.087mmol)、甲苯[ImL]。反相HPLC得到标题化合物。ESI-MS(m/z)：计算值C16H19BrN4O3S3：492.45(M+H)；实测值491.1，493.0.
实施例170
4-{4′-[N′-(4-甲磺酰基-丁基)-胍基]-2′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
a)2-甲基-1-(4-甲磺酰基-丁基)-1，3-双(氨基甲酸-叔丁基酯)-异硫脲
按照实施例171：步骤b的工艺进行反应，使用4-甲磺酰基-丁基胺(0.058g，0.378mmol)、2-甲基-1-(3-甲磺酰基-丙基)-1，3-双(氨基甲酸-叔丁基酯)-异硫脲(0.100g，0.344mmol)、三苯膦(0.098g，0.378mmol)、THF[6mL]。向其中加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.076g，0.378mmol)。残余物的色谱纯化(50％EtOAc/Hx)得到标题化合物。
b)[亚氨基-(4-{4′-[N′-(4-甲磺酰基-丁基)-N′，N″-(氨基甲酸叔丁基酯)-胍基]-2′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例171：步骤c的工艺进行反应，使用{[4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.025g，0.480mmol)(实施例120：步骤b)、2-甲基-1-(4-甲磺酰基-丁基)-1，3-双(氨基甲酸-叔丁基酯)-异硫脲(0.101g，0.240mmol)、MeOH[2mL]、乙酸(0.029g，0.480mmol)。色谱纯化(10％-20％EtOAc/Hx)。将化合物溶于三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)[4mL]。在真空中除去溶剂，继之以反相HPLC纯化，得到标题化合物。
ESI-MS(m/z)：计算值C25H31N5O4S4：594.81(M+H)；实测值594.1.
实施例171
4-{4′-[N′-(3-甲磺酰基-丙基)-胍基]-2′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602021
a)3-甲磺酰基-丙-1-醇
将3-溴-丙-1-醇溶于EtOH[2mL]，将甲亚磺酸溶于H2O[2mL]。将这两种溶液加入在一起，加热至50℃达18小时。将反应物冷却至室温，用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。残余物的色谱纯化(1％-7％MeOH/DCM)得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ3.69(m，2H)，3.14(m，2H)，2.91(s，3H)，2.02(m，2H).
b)2-甲基-1-(3-甲磺酰基-丙基)-1，3-双(氨基甲酸-叔丁基酯)-异硫脲
在氩下，将3-甲磺酰基-丙-1-醇(0.059g，0.362mmol)、2-甲基-1-(3-甲磺酰基-丙基)-1，3-双(氨基甲酸-叔丁基酯)-异硫脲(0.123g，0.329mmol)、三苯膦(0.112g，0.362mmol)、THF[8mL]加入到含有搅拌杆的烧瓶中。向其中加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.095g，0.362mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时。在真空中除去溶剂，继之以色谱纯化(0％-25％EtOAc/Hx)，得到标题化合物(0.089g)。1H-NMR(CDCl3)：δ3.75(t，2H，J＝6.7Hz)，3.14(m，2H)，2.94(s，3H)，2.42(s，3H)，2.20(m，2H)，1.52(s，9H)，1.50(s，9H).
c)[亚氨基-(4-{4′-[N′-(3-甲磺酰基-丙基)-N′，N″-(氨基甲酸叔丁基酯)-胍基]-2′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯
将2-甲基-1-(3-甲磺酰基-丙基)-1，3-双(氨基甲酸-叔丁基酯)-异硫脲(0.089g，0.217mmol)、{[4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.022g，0.043mmol)(实施例120：步骤b)、MeOH[2mL]加入到含有搅拌杆的烧瓶中。向其中加入乙酸(0.026g，0.434mmol)，将溶液加热至40℃达18小时。将反应物冷却至室温，在真空中除去溶剂，残余物经过色谱纯化(10％-20％EtOAc/DCM)，得到标题化合物(0.026g，68％)。
ESI-MS(m/z)：计算值C39H53N5O10S4：881.13(M+H)；实测值879.8，880.8.
d)4-{4′-[N′-(3-甲磺酰基-丙基)-胍基]-2′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将[亚氨基-(4-{4′-[N′-(3-甲磺酰基-丙基)-N′，N″-(氨基甲酸叔丁基酯)-胍基]-2′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.026g，0.029mmol)溶于三氟乙酸∶二氯甲烷的1∶1溶液[1.5mL∶1.5mL]。将溶液在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩反应物，继之以反相HPLC纯化[乙腈/水(0.01％TFA)]，得到标题化合物(0.017g)。ESI-MS(m/z)：计算值C24H29N5O4S4：580.78(M+H)；实测值580.1.
实施例172
4-{4′-[N′-(6-甲磺酰基-己基)-胍基]-2′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602031
a)6-甲磺酰基-己-1-醇
按照实施例171：步骤a的工艺进行反应，使用6-溴-己-1-醇(0.300g，1.660mmol)、甲亚磺酸(0.844g，8.280mmol)、EtOH[2mL]、H2O[2mL]。残余物的色谱纯化(1％-5％MeOH/DCM)得到标题化合物(0.141g 48％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ3.67(t，2H，J＝6.2Hz)，3.03(t，2H，J＝8.0Hz)，2.92(s，3H)，1.89(m，2H)，1.60(m，2H)，1.46(m，4H).
b)2-甲基-1-(6-甲磺酰基-己基)-1，3-双(氨基甲酸-叔丁基酯)-异硫脲
按照实施例171：步骤b的工艺进行反应，使用6-甲磺酰基-己-1-醇(0.141g，0.782mmol)、2-甲基-1-(3-甲磺酰基-丙基)-1，3-双(氨基甲酸-叔丁基酯)-异硫脲(0.206g，0.711mmol)、三苯膦(0.205g，0.782mmol)、THF[5mL]。向其中加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.158g，0.782mmol)。残余物的色谱纯化(0％-100％EtOAc/Hx)得到标题化合物(0.213g，66％)。ESI-MS(m/z)：计算值C19H36N2O6S2：453.63(M+H)；实测值253.1.
c)[亚氨基-(4-{4′-[N′-(6-甲磺酰基-己基)-N′，N″-(氨基甲酸叔丁基酯)-胍基]-2′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例171：步骤c的工艺进行反应，使用2-甲基-1-(6-甲磺酰基-己基)-1，3-双(氨基甲酸-叔丁基酯)-异硫脲(0.213g，0.471mmol)、{[4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.081g，0.157mmol)(实施例120：步骤b)、MeOH[4mL]、乙酸(0.094g，1.570mmol)。色谱纯化(0％-20％EtOAc/Hx)得到标题化合物(0.086g，60％)。ESI-MS(m/z)：计算值C42H59N5O10S4：923.21(M+H)；实测值921.8.
d)4-{4′-[N′-(6-甲磺酰基-己基)-胍基]-2′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
按照实施例171：步骤d的工艺进行反应，使用亚氨基-(4-{4′-[N′-(6-甲磺酰基-己基)-N′，N″-(氨基甲酸叔丁基酯)-胍基]-2′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.086g，0.093mmol)、三氟乙酸[2mL]、DCM[2mL]。反相HPLC得到标题化合物(0.021g，38％)。ESI-MS (m/z)：计算值C27H35N5O4S4：622.86(M+H)；实测值622.2.
实施例173
4-{4′-[N′-(5-甲磺酰基-戊基)-胍基]-2′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602051
a)1-氯-5-甲磺酰基-戊烷
按照实施例171：步骤a的工艺进行反应，使用1-溴-5-氯-戊烷(0.400g，2.150mmol)、甲亚磺酸(1.090g，10.75mmol)、EtOH[3mL]、H2O[3mL]。残余物的色谱纯化(0％-25％MeOH/DCM)得到标题化合物(0.213g，53％)。1H-NMR(CDCl3)：δ3.55(t，2H，J＝6.3Hz)，3.03(t，2H，J＝8.0Hz)，2.91(s，3H)，1.85(m，4H)，1.63(m，2H)
b)2-甲基-1-(5-甲磺酰基-戊基)-1，3-双(氨基甲酸-叔丁基酯)-异硫脲
将1-氯-5-甲磺酰基-戊烷(0.021g，1.153mmol)、碘化钠(0.086g，5.765mmol)、丙酮[5mL]加热至50℃达1小时。将反应物冷却至室温，用EtOAc萃取，在真空中浓缩。然后将该固体溶于DMF[1mL]，在0℃下加入到氢化钠(0.020g，0.865mmol)与2-甲基-1-(3-甲磺酰基-丙基)-1，3-双(氨基甲酸-叔丁基酯)-异硫脲(0.016g，0.576mmol)的DMF[3mL]溶液中。向其中加入碘化钠(0.864g，5.765mmol)，将反应物在50℃下加热18小时。将反应物冷却至室温，过滤，得到标题化合物(0.124g，49％)。ESI-MS(m/z)：计算值C18H34N2O6S4：439.60(M+H)；实测值239.2.
c)[亚氨基-(4-{4′-[N′-(6-甲磺酰基-己基)-N ′，N″-(氨基甲酸叔丁基酯)-胍基]-2′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例171：步骤c的工艺进行反应，使用2-甲基-1-(5-甲磺酰基-戊基)-1，3-双(氨基甲酸-叔丁基酯)-异硫脲(0.124g，0.283mmol)、{[4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.048g，0.094mmol)(实施例120：步骤b)、MeOH[4mL]、乙酸(0.057g，0.942mmol)。色谱纯化(5％-40％EtOAc/Hx)得到标题化合物(0.049g，18％)。ESI-MS(m/z)：计算值C41H57N5O10S4：909.18(M+H)；实测值907.8，908.9.
d)4-{4′-[N′-(5-甲磺酰基-戊基)-胍基]-2′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将[亚氨基-(4-{4′-[N′-(6-甲磺酰基-己基)-N′，N″-(氨基甲酸叔丁基酯)-胍基]-2′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.049g，0.054mmol)溶于三氟乙酸∶二氯甲烷的1∶1溶液[3mL∶3mL]。将溶液在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩反应物，继之以反相HPLC纯化[乙腈/水(0.01％TFA)]，得到标题化合物(0.030g，92％)。
ESI-MS(m/z)：计算值C26H33N5O4S4：608.84(M+H)；实测值608.2.
实施例174
(5-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基}-脲基}-戊基)-膦酸三氟乙酸盐
Figure C0381611602071
a)[5-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊基]-膦酸二乙基酯
将溴邻苯二酰胺(0.400g，1.351mmol)和亚磷酸三甲酯(0.900mL，5.250mmol)一起加入在含有搅拌杆的烧瓶中。将反应物加热至80℃达18小时。将反应物冷却至室温，继之以色谱纯化(50％-100％EtOAc/Hx)，得到标题化合物(0.300g，62％)。ESI-MS(m/z)：计算值C21H24NO5P：354.35(M+H)；实测值354.1.
b)(5-氨基-戊基)-膦酸二乙基酯
将[5-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊基]-膦酸二乙基酯(0.300g，0.849mmol)溶于THF[2mL]、IPA[4mL]。向该溶液加入肼(0.081g，2.540mmol)，在室温下搅拌18小时。将白色沉淀过滤，用二氯甲烷洗涤。在真空中除去溶剂，得到标题化合物(0.136g，72％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ4.07(m，4H)，2.68(t，2H，J＝6.74Hz)，1.72(m，2H)，1.60(m，2H)，1.43(m，4H)，1.31(m，6H).
c)[5-(3-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-脲基)-戊基]-膦酸
将{[4-(6′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.100g，0.204mmol)(实施例25：步骤c)、氯甲酸4-硝基苯基酯(0.041g，0.204mmol)、吡啶(0.018g，0.224mmol)、DCM[3mL]加入到含有搅拌杆的烧瓶中。将该溶液在室温下搅拌2.5小时。向该溶液加入(5-氨基-戊基)-膦酸二乙基酯(0.136g，0.611mmol)和三乙胺(0.062g，0.611mmol)。将溶液在室温下搅拌18小时。在真空中浓缩反应物，继之以色谱纯化(50％-100％EtOAc/Hx)，得到标题化合物(0.138g，88％)。ESI-MS(m/z)：计算值C34H47N4O8PS3：767.93(M+H)；实测值667.1.
d)(5-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基}-脲基}-戊基)-膦酸
将[5-(3-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-脲基)-戊基]-膦酸(0.058g，0.076mmol)、三甲代甲硅烷基碘(0.162g，0.756mmol)和DCM[5mL]加入到烧瓶中，加热至40℃达10分钟。从加热浴中移去反应物，在室温下搅拌1小时。向该溶液加入H2O[56μL]，搅拌1小时。在真空中浓缩反应物。向浓缩产物加入MeOH[2mL]和20wt％HCl(aq.)[84μL]，在室温下搅拌18小时。在真空中浓缩反应物，继之以反相HPLC纯化[乙腈/水(0.01％TFA)]，得到标题化合物。
ESI-MS(m/z)：计算值C25H31N4O6PS3：611.71(M+H)；实测值611.0.
实施例175
N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-4-甲磺酰基-丁酰胺盐酸盐
Figure C0381611602081
a)(亚氨基-{4-[6′-(4-甲磺酰基-丁酰氨基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
将{[4-(6′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.500g，2.020mmol)、(实施例25：步骤c)、三乙胺(0.153g，3.030mmol)和DCM[30mL]加入到含有搅拌杆的烧瓶中。缓慢加入4-甲磺酰基-丁酰氯(0.013g，0.611mmol)，同时监测反应。在真空中浓缩反应物，继之以色谱纯化(50％-80％EtOAc/Hx)。将产物溶于三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)溶液[4mL]。将该溶液在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩反应物，继之以反相HPLC纯化[乙腈/水(0.01％TFA)]，得到标题化合物(0.138g，88％)。
ESI-MS(m/z)：计算值C24H27N3O5S4：566.75；实测值566.1.
实施例176
{[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯-4-基氨基]-甲基}-膦酸
Figure C0381611602091
a)({3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-2-甲基-联苯-4-基氨基}-甲基)-膦酸二乙基酯
向按照实施例120步骤b工艺制备的{[4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(30mg，58.0μmol)、碳酸铯(19mg，58μmol)与N，N-二甲基乙酰胺(0.4mL)的混合物加入三氟甲磺酸二乙氧基-磷酰甲基酯(18mg，58μmol)(Xu，Y.et al，J.Org.Chem.61，7697(1996)；Phillion，D.et al，Tetrahedron Lett.27，1477(1986))，在50℃下加热48小时。加入另外的三氟甲磺酸二乙氧基-磷酰甲基酯(18mg，58μmol)。将混合物在50℃下加热另外24小时。蒸发溶剂。使所得混合物在DCM与H2O之间分配。分离水层，用DCM萃取。合并全部DCM层，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，经过硅胶柱快速色谱纯化，用EtOAc/DCM(20和30％)洗脱，得到标题化合物(38mg，98％收率)，为橙色的油。
1H NMR(CDCl3)：δ8.23(s，1H)，7.92-7.88(m，2H)，7.53-7.46(m，2H)，6.98(d，1H，J＝8.0Hz)，6.56-6.53(m，2H)，4.23-4.15(m，4H)，3.56(d，2H，J＝12.5Hz)，2.43(S，3H)，2.16(S，3H)，1.52(S，9H)，1.35(t，6H，J＝7.0Hz).
ESI-MS(m/z)：计算值C29H39N3O7PS3：668.2(M+H)；实测值：667.8.
b){[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯-4-基氨基]-甲基}-膦酸
在0℃下，向({3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-2-甲基-联苯-4-基氨基}-甲基)膦酸二乙基酯(38mg，0.057mmol)的DCM(1.2mL)溶液历经3分钟加入碘代三甲基甲硅烷(25μL)。在0℃下1小时后，加入H2O。将混合物搅拌30分钟，然后浓缩得到褐色固体。将该固体溶于MeOH(1.32mL)，加入20％HCl，在环境温度下搅拌3小时。将混合物浓缩，得到褐色固体。向该固体加入TFA/DCM(1∶1，3mL)，在环境温度下搅拌40分钟。然后将反应混合物浓缩，经过HPLC纯化(C18柱，10-70％CH3CN，30min)，得到标题化合物(11mg，38％收率)，为白色固体。
ESI-MS(m/z)：计算值C20H23N3O5PS3：512.1(M+H)；实测值：512.1.
实施例177
5-甲硫基-4-(2′-甲基-4′-三氟甲磺酰氨基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602101
a){亚氨基-[5-甲硫基-4-(2′-甲基-4′-三氟甲磺酰氨基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
在冰-H2O浴中，向按照实施例120步骤b工艺制备的{[4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(34mg，66μmol)与DIEA(28μL，0.16mmol)的DCM(1.0mL)溶液加入三氟甲磺酸酐(12μL，72μmol)，同时搅拌。冰浴耗尽后，继续将混合物在环境温度下搅拌16小时，然后倒入饱和NaHCO3中，用EtOAc萃取(2x)。合并萃取液，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，经过硅胶柱快速色谱纯化，用EtOAc/己烷(20至40％)洗脱，得到标题化合物(9mg，21％收率)，为油。
ESI-MS(m/z)：计算值C25H27F3N3O6S4：650.1(M+H)；实测值：649.6.
b)5-甲硫基-4-(2′-甲基-4′-三氟甲磺酰氨基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将{亚氨基-[5-甲硫基-4-(2′-甲基-4′-三氟甲磺酰氨基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(9mg，14μmol)在TFA/DCM(1∶1，3mL)中的混合物在环境温度下搅拌40分钟。将混合物浓缩，经过硅胶柱快速色谱纯化，用MeOH/DCM(5至8％)洗脱，得到标题化合物(5mg，54％收率)，为淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ8.32(s，1H)，8.04-8.01(m，1H)，7.96-7.95(m，1H)，7.68-7.66(m，2H)，7.17(m，3H)，2.72(s，3H)，2.21(s，3H)，
ESI-MS(m/z)：计算值C20H19F3N3O4S4：550.0(M+H)；实测值550.0.
实施例178
3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基甲氧基]-丙酸
Figure C0381611602111
a)3-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基甲氧基}-丙酸乙基酯
向NaH(2.7mg，68μmol，60％油分散体)的DMF(0.1mL)悬液加入按照实施例213步骤b工艺制备的{[4-(2′-羟甲基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(30mg，56.4μmol)的DMF(0.1mL)溶液。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后放置在冰-水浴中。20分钟后，一次性加入3-溴丙酸乙酯(8.6μL，67.0μmol)的DMF(0.05mL)溶液。移去冰-水浴，将混合物搅拌16小时。加入H2O，用EtOAc萃取混合物(3x)。合并萃取液，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，经过硅胶快速色谱纯化，用EtOAc/DCM(15％)、继之以EtOAc/己烷(40％)洗脱，得到标题化合物(9mg，25％收率)，为油。
1H NMR(CDCl3)：δ7.99(d，1H，J＝7.7Hz)，7.88(s，1H)，7.68(s，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.44(d，1H，J＝7.6Hz)，7.38(d，1H，J＝7.4Hz)，7.34-7.30(m，1H)，7.23(d，1H，J＝7.3Hz)，4.27-4.09(m，4H)，3.78(bs，2H)，2.67(t，2H，J＝5.9Hz)，2.57(s，3H)，2.02(s，3H)，1.47(s，9H)，1.28(t，3H，J＝7.1Hz).
ESI-MS(m/z)：计算值C30H37N2O7S3：633.2(M+H)；实测值：632.9.
b)3-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基甲氧基}-丙酸
向3-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基甲氧基}-丙酸乙基酯(7.0mg，11μmol)的THF(0.5mL)与MeOH(0.25mL)溶液加入氢氧化锂一水化物(0.56mg，13μmol)的H2O(50mL)溶液。将混合物在80℃下用微波处理150秒，用0.25N HCl酸化至～pH 3，用EtOAc/DCM萃取(1∶1，3x)。合并萃取液，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，经过硅胶柱快速色谱纯化，用MeOH/DCM(2至4％)洗脱，得到标题化合物(5.1mg，76％收率)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ8.03-8.00(m，1H)，7.88-7.87(m，1H)，7.70(bs，1H)，7.57(t，1H，J＝7.7Hz)，7.43-7.40(m，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.23(d，1H，J＝6.9Hz)，4.28-4.15(m，2H)，3.65-3.75(m，2H)，2.65(t，2H，J＝6.0Hz)，2.58(s，3H)，2.01(s，3H).
ESI-MS(m/z)：计算值C28H33N2O7S3：605.1(M+H)；实测值：604.8.
c)3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基甲氧基]-丙酸
将3-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基甲氧基}-丙酸(5.1mg，8.4μmol)在TFA/DCM(1∶1，1.5mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物浓缩，经过硅胶快速色谱纯化，用MeOH/DCM(5至12％)洗脱，得到标题化合物(3.0mg，69％收率)，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)：δ8.18(s，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.88(t，1H，J＝1.6Hz)，7.68(t，1H，J＝7.8Hz)，7.54-7.52(m，1H)，7.41(d，1H，J＝7.6Hz)，7.33(t，1H，J＝7.6Hz)，7.24(d，1H，J＝7.4Hz)，4.23-4.16(m，2H)，3.64(t，2H，J＝6.1Hz)，2.69(s，3H)，2.54(t，2H，J＝6.0Hz)，1.99(s，3H).
ESI-MS(m/z)：计算值C23H24N2O5S3：505.1(M+H)；实测值：505.1.
实施例179
5-甲硫基-4-(6′-甲基-2′-{3-[4-(2H-四唑-5-基)-丁基]-脲基}-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602131
a)5-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊腈
向5-溴戊腈(5.12g，30.0mmol)的DMF(40mL)溶液加入邻苯二酰亚氨基钾(6.00g，32.4mmol)。将上述悬液在60℃下加热16小时，浓缩，在H2O与DCM之间分配。分离DCM层，用H2O(3x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(6.84g，定量收率)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ7.87-7.80(m，2H)，7.76-7.70(m，2H)，3.73(t，2H，J＝6.1Hz)，2.43(t，2H，J＝7.1Hz)，1.89-1.82(m，2H)，1.74-1.67(m，2H).
ESI-MS(m/z)：计算值C13H13N2O2：229.1(M+H)；实测值：229.1.
b)2-[4-(2H-四唑-5-基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮
向5-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊腈(6.84g，30mmol)与叠氮三甲基甲硅烷(14mL，108mmol)的甲苯(40mL)溶液加入二丁基氧化锡(2.1g，6.0mmol)。将混合物在100℃下加热48小时，浓缩，经过硅胶柱快速色谱纯化，用EtOAc/DCM(30和60％)、继之以甲醇/DCM(2.5和5％)洗脱，得到标题化合物(6.72g，83％收率)，为白色固体。
1H NMR(DMSO)：δ7.86-7.80(m，4H)，3.59(t，2H，J＝6.8Hz)，2.90(t，2H，J＝7.1Hz)，1.74-1.58(m，4H).
ESI-MS(m/z)：计算值C13H14N5O2：272.1(M+H)；实测值：272.0.
c)2-[4-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮
向2-[4-(2H-四唑-5-基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(4.07g，15.0mmol)与二异丙基乙胺(7.8mL，45.0mmol)的DCM(60mL)溶液加入三苯甲基氯(5.86g，21.0mmol)。将溶液在环境温度下搅拌14小时，浓缩。使所得残余物在EtOAc/DCM(3∶1)与H2O之间分配。分离有机层，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，经过硅胶快速色谱纯化，用DCM/己烷(40，80和100％)、继之以EtOAc/DCM(1和2％)洗脱，得到标题化合物(5.08g，66％收率)，为淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ7.87-7.82(m，2H)，7.74-7.70(m，2H)，7.36-7.31(m，9H)，7.12-7.09(m，6H)，3.71(t，2H，J＝7.1Hz)，2.99(t，2H，J＝7.2Hz)，1.89-1.71(m，4H).
d)4-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-丁基胺
向2-[4-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(175mg，0.313mmol)的2-丙醇/THF(2∶1，3.0mL)溶液加入肼(30mL，0.939mmol)。将溶液在环境温度下搅拌16小时。滤出白色固体，用DCM洗涤(5x)。合并滤液和洗液，浓缩，溶于DCM，用H2O(2x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(131mg，97％收率)，为淡黄色油。
1H NMR(CDCl3)：δ7.36-7.28(m，9H)，7.12-7.09(m，6H)，2.93(t，2H，J＝7.6Hz)，2.69(t，2H，J＝7.0Hz)，1.84-1.77(m，2H)，1.52-1.45(m，2H).
e){亚氨基-[5-甲硫基-4-(6′-甲基-2′-{3-[4-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-丁基]-脲基}-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
向按照实施例25步骤c工艺制备的{[4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(60mg，0.116mmol)与吡啶(10mg，0.128mmol)的DCM(1.1mL)溶液加入氯甲酸4-硝基苯基酯(23mg，0.116mmol)，在环境温度下搅拌4小时。向上述混合物加入4-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-丁基胺(65mg，0.151mmol)的DCM(0.65mL)溶液，搅拌48小时。将混合物浓缩，在制备型TLC平板(1000μm)上纯化，用EtOAc/DCM(5和20％)展开，得到标题化合物(15mg，14％收率)，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ7.95(d，1H，J＝7.93Hz)，7.88(t，1H，J＝1.6Hz)，7.74(s，1H)，7.56(t，1H，J＝7.7Hz)，7.44-7.42(m，1H)，7.35-7.28(m，13H)，7.23-7.19(m，1H)，7.11-7.08(m，7H)，4.94(t，1H，J＝5.5Hz)，3.26-3.16(m，2H)，2.91(t，2H，J＝7.3Hz)，2.62(s，3H)，2.10(s，3H)，1.80-1.72(m，2H)，1.56-1.44(m，1H).
ESI-MS(m/z))：计算值C49H51N8O5S3：927.3(M+H)；实测值926.8.
f)5-甲硫基-4-(6′-甲基-2′-{3-[4-(2H-四唑-5-基)-丁基]-脲基}-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将{亚氨基-[5-甲硫基-4-(6′-甲基-2′-{3-[4-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-丁基]-脲基}-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(15mg，16μmol)的TFA/DCM(1∶1，2.0mL)溶液在环境温度下搅拌1小时。将混合物浓缩，经过硅胶柱快速色谱纯化，用MeOH/DCM(3至7.5％，含有0.1％TFA)洗脱，得到标题化合物(5mg，45％收率)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ8.29(s，1H)，8.02-8.00(m，1H)，7.88(t，1H，J＝1.7Hz)，7.67(t，1H，J＝7.7Hz)，7.56-7.53(m，1H)，7.42(d，1H，J＝7.8Hz)，7.28(t，1H，J＝7.7Hz)，7.12(d，1H，J＝7.5Hz)，3.05(t，2H，J＝6.4Hz)，2.92(t，2H，J＝7.5Hz)，2.70(s，3H)，2.92(s，3H)，1.73-1.65(m，2H)，1.44-1.36(m，2H)
ESI-MS(m/z)：计算值C25H29N8O5S3：585.1(M+H)；实测值：585.0.
实施例180
5-甲硫基-4-(6′-甲基-2′-{3-[5-(2H-四唑-5-基)-戊基]-脲基}-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602161
按照实施例179的工艺，从6-溴己腈制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ8.30(s，1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.89(t，1H，J＝1.6Hz)，7.69(t，1H，J＝7.8Hz)，7.56-7.54(m，1H)，7.42(d，1H，J＝7.8Hz)，7.28(t，1H，J＝7.8Hz)，7.11(d，1H，J＝7.5Hz)，3.00(t，2H，J＝6.5Hz)，2.93(t，2H，J＝7.5Hz)，2.70(s，3H)，1.99(s，3H)，1.78-1.71(m，2H)，1.42-1.34(m，2H)，1.30-1.25(m，2H).
ESI-MS(m/z)：计算值C26H31N8O3S3：599.2(M+H)；实测值：599.0.
实施例181
5-甲硫基-4-(6′-甲基-2′-{3-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-脲基}-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602162
a){亚氨基-[5-甲硫基-4-(6′-甲基-2′-{3-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-脲基}-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
将按照实施例179步骤e工艺从{[4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯和3-氨基丙腈制备的[(4-{2′-[3-(2-氰基-乙基)-脲基]-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(31mg，51μmol)、叠氮三甲基甲硅烷(40μL，0.30mmol)、二丁基氧化锡(3.5mg，10μmol)与甲苯(1.5mL)的混合物在70℃下加热16小时，在80℃下加热4小时。将混合物浓缩，经过硅胶快速色谱纯化，用EtOAc/DCM(50，100％)、继之以MeOH/DCM(5，10％)洗脱，得到标题化合物(14mg，42％收率)，为无色的油。
1H NMR(CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.34-7.29(m，3H)，7.21(t，1H，J＝7.8Hz)，7.10-1.01(m，2H)，6.58(bs，1H)，6.00(bs，1H)，3.60(bs，2H)，3.04(bs，2H)，2.52(s，3H)，1.93(s，3H)，1.49(s，9H).
ESI-MS(m/z)：计算值C28H33N8O5S3：657.2(M+H)；实测值：656.8.
b)5-甲硫基-4-(6′-甲基-2′-[3-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-脲基}-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将{亚氨基-[5-甲硫基-4-(6′-甲基-2′-{3-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-脲基}-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(10mg，15.3μmol)的TFA/DCM(2.0mL，1∶1)溶液在环境温度下搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩至干，经过硅胶柱快速色谱纯化，用含有0.1％TFA的10％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(4.7mg，46％收率)，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)：δ8.29(s，1H)，8.03-8.01(m ，1H)，7.86(t，1H，J＝1.6Hz)，7.68(t，1H，J＝7.8Hz)，7.52-7.50(m，1H)，7.42(d，1H，J＝7.9Hz)，7.28(t，1H，J＝7.7Hz)，7.12(d，1H，J＝7.5Hz)，3.48-3.41(m，2H)，3.00(t，2H，J＝6.7Hz)，2.70(s，3H)，1.99(s，3H).
ESI-MS(m/z)：计算值C23H25N8O3S3：557.1(M+H)；实测值：557.0.
实施例182
5-甲硫基-4-(2′-甲基-4′-{3-[4-(2H-四唑-5-基)-丁基]-脲基}-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602171
按照实施例179的工艺，从利用实施例120步骤b工艺制备的{[4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯合成标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ8.32(s，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.66-7.65(m，2H)，7.31-7.27(m，2H)，7.10(d，1H，J＝8.3Hz)，3.26(t，2H，J＝6.8Hz)，3.00(t，2H，J＝7.5Hz)，2.72(s，3H)，2.20(s，3H)，1.90-1.82(m，2H)，1.64-1.57(m，2H)
ESI-MS(m/z)：计算值C25H29N8O5S3：585.1(M+H)；实测值：585.0.
实施例183
4-[4′-(N′-乙酰基-胍基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602181
a)1-乙酰基-1，3-双-叔丁氧羰基亚氨基-2-甲基-异硫脲
向1，3-双-叔丁氧羰基亚氨基-2-甲基-异硫脲(2.33g，8.0mmol)的二氯甲烷(DCM)(8.0mL)溶液加入二异丙基乙胺(DIEA)(2.79mL，16.0mmol)和乙酰氯(0.60mL，8.4mmol)，在环境温度下搅拌2小时。加入另外的DIEA(2.79mL，16.0mmol)和乙酰氯(0.60mL，8.4mmol)。1小时后，将混合物浓缩至干，在二氯甲烷与饱和NaHCO3之间分配。分离有机层，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，经过硅胶柱快速色谱纯化，用DCM/己烷(40％，100％)洗脱，得到标题化合物(2.60g，97％收率)，为黄色的油。
1H NMR(CDCl3)：δ2.48(s，3H)，2.46(s，3H)，1.52(s，9H)，1.47(s，9H).
b)4-[4′-(N′-乙酰基-胍基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
向利用实施例120步骤b工艺从{[4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯合成的{[4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(60mg，0.116mmol)与1-乙酰基-1，3-双-叔丁氧羰基亚氨基-2-甲基-异硫脲(193mg，0.58mmol)的甲醇(4.0mL)溶液加入乙酸(66μL，1.16mmol)，在40℃下加热16小时。加入三乙胺(0.25mL)。将混合物浓缩至干，继之以硅胶柱快速色谱纯化，用乙酸乙酯/DCM(5，10，15％)洗脱，得到胍化产物(60mg)，为黄色固体。将该固体用三氟乙酸/DCM(6mL，1∶1)在环境温度下处理1小时，浓缩至干。所得残余物经由HPLC纯化(C18-柱，20-65％CH3CN，25min)，得到标题化合物(33mg，49％收率)，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)：δ8.32(s，1H)，8.02-7.98(m，1H)，7.96(s，1H)，7.67-7.66(m，2H)，7.50-7.48(m，2H)，7.15(d，1H，J＝8.0Hz)，2.72(s，3H)，2.22(s，3H)，2.14(s，3H).
实施例184
4-{4′-胍基-2′-[3-(4-甲磺酰基-丁基)-脲基]-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602191
a)[(4-{4′-氨基-2′-[3-(4-甲磺酰基-丁基)-脲基]-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
向利用实施例179步骤e工艺从4-甲磺酰基-丁基胺(实施例202步骤c)和[2-氨基-3′-(5-氨甲酰基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-4-基]-氨基甲酸2-三甲代甲硅烷基-乙基酯(实施例294步骤c)制备的{3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-[3-(4-甲磺酰基-丁基)-脲基]-6-甲基-联苯-4-基}-氨基甲酸2-三甲代甲硅烷基-乙基酯(148mg，0.173mmol)的THF(5.0mL)溶液历经5分钟加入四丁基氟化铵的THF溶液(0.87mL，0.87mmol，1.0M)。然后将混合物在50℃下加热30分钟，浓缩，经过硅胶柱快速色谱纯化，用EtOAc、继之以甲醇/DCM(2.5，5％)洗脱，得到标题化合物(100mg，82％收率)，为黄色固体。
1H NMR(CD3OD)：δ8.16(s，1H)，7.98-7.95(m，1H)，7.85(t，1H，J＝1.6Hz)，7.64(t，1H，J＝7.8Hz)，7.50-7.48(m，1H)，6.82(d，1H，J＝2.2Hz)，6.49-6.48(m，1H)，3.11-3.02(m，4H)，2.94(s，3H)，2.65(s，3H)，1.90(s，3H)，1.73-1.67(m，2H)，1.51-1.46(m，1H).
b)[(4-{4′-(N′，N″-二-叔丁氧羰基-胍基)-2′-[3-(4-甲磺酰基-丁基)-脲基]-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯
向[(4-{4′-氨基-2′-[3-(4-甲磺酰基-丁基)-脲基]-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.141mmol)、1，3-双-叔丁氧羰基亚氨基-2-甲基-异硫脲(205mg，0.705mmol)与甲醇(5.0mL)的混合物加入乙酸(0.081mL，1.41mmol)，在40℃下加热16小时。加入三乙胺(0.3mL)。将混合物浓缩，经过硅胶柱快速色谱纯化，用EtOAc/DCM(0至40％)洗脱，得到标题化合物(110mg，82％收率)，为灰白色固体。
1H NMR(CD3OD)：δ8.19(s，1H)，8.04-8.02(m，1H)，7.87(t，1H，J＝1.6Hz)，7.70(t，1H，J＝7.9Hz)，7.63(bs，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.35(bs，1H)，3.11-3.04(m，4H)，2.93(s，3H)，2.64(s，3H)，1.98(s，3H)，1.76-1.68(m，2H)，1.58(bs，9H)，1.54-1.46(m，20H).
c)4-{4′-胍基-2′-[3-(4-甲磺酰基-丁基)-脲基]-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
向装有[(4-{4′-(N′，N″-二-叔丁氧羰基-胍基)-2′-[3-(4-甲磺酰基-丁基)-脲基]-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(110mg，0.116mmol)的烧瓶中加入三氟乙酸的DCM溶液(3.0mL，50％)，在环境温度下搅拌1小时。将混合物浓缩，经过HPLC纯化(C18-柱，含5-50％CH3CN的H2O，15min)，得到标题化合物(63mg，62％收率)，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)：δ8.34(s，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.91(t，1H，J＝1.7Hz)，7.76(t，1H，J＝7.9Hz)，7.57-7.52(m，2H)，7.00(d，1H，J＝1.7Hz)，3.13-3.10(m，4H)，2.95(s，3H)，2.71(s，3H)，2.00(s，3H)，1.78-1.71(m，2H)，1.57-1.50(m，2H).
ESI-MS(m/z)：计算值C26H34N7O5S4：652.1(M+H)；实测值652.1.
实施例185-186
4-[7-氯-3-(2，6-二氟-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602211
4-[7-氯-1-(2，6-二氟-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
a)5-甲硫基-4-亚磺基-噻吩-2-羧酸甲基酯的钠盐
4，6-二氯-螺[苯并咪唑-2，1′-环己烷]
4-(7-氯-螺[苯并咪唑-2，1′-环己烷]-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将4，6-二氯-螺[苯并咪唑-2，1′-环己烷]((按照文献方法制备：Hazelton，C.J.et al.，Tetrahedron，51：5597(1995))0.200g，0.729mmol)的绝对乙醇(5mL)溶液用5-甲硫基-4-亚磺基-噻吩-2-羧酸甲基酯钠盐((实施例38：步骤b)0.200g，0.729mmol)的水∶乙醇(2∶1，3.3mL)溶液处理。加入乙酸，将反应物在室温下搅拌21.5小时。将反应混合物倒在冰水上，在真空中除去乙醇。所得水性混合物用CH2Cl2萃取(4×25mL)。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，得到产物4-(7-氯-螺[苯并咪唑-2，1′-环己烷]-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.307g，89％)，为褐色的油。
1H NMR(CDCl3)：δ8.051(d，1H，J＝1.2Hz)，8.038(s，1H)，7.381(d，1H，J＝1.2Hz)，3.908(s，3H)，2.662(s，3H)，1.964(m，10H).
b)4-(3，4-二氨基-5-氯-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将4-(7-氯-螺[苯并咪唑-2，1′-环己烷]-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(来自上步a，0.307g，0.652mmol)的乙醇∶水(1∶1，6.4mL)溶液用Na2S2O4处理，加热至80℃达1.5小时。将混合物冷却，倒在冰水上，用CH2Cl2萃取(4×25mL)。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，得到产物4-(3，4-二氨基-5-氯-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.224g，87％)，为褐色的油。由于游离二胺的不稳定性，加入甲酸(4.5mL)，将所得溶液冷藏贮存过夜。
c)4-(7-氯-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将得自上面的冷藏的4-(3，4-二氨基-5-氯-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((来自上步b)0.224g，0.570mmol)的甲酸溶液(4.5mL)缓慢温热至室温，然后加热至回流(110℃)达3小时。将混合物冷却至室温，倒在冰上。小心地分批加入固体NaHCO3，同时搅拌，调节pH至pH 8。用EtOAc萃取水溶液(2×150mL)。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，得到产物4-(7-氯-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.201g，87％)，为褐色泡沫状固体。粗产物直接用于下一反应。
d)4-[7-氯-3-(2，6-二氟-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
4-[7-氯-1-(2，6-二氟-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将4-(7-氯-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((来自上步c)0.201g，0.499mmol)的DMF(4mL)溶液用α-溴-2，6-二氟甲苯(0.114g，0.549mmol)和固体K2CO3(0.152g，1.10mmol)处理。将反应物在室温下搅拌17小时，用EtOAc稀释，用水充分洗涤(5×150mL)。将有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩。经过硅胶色谱纯化(2％MeOH与2M NH3的CH2Cl2溶液)，得到产物4-[7-氯-3-(2，6-二氟-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯和4-[7-氯-1-(2，6-二氟-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.102g，38％)。这些异构体不能用硅胶色谱分离，但将它们一起进行下一反应。
e)4-[7-氯-3-(2，6-二氟-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
4-[7-氯-1-(2，6-二氟-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将4-[7-氯-3-(2，6-二氟-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯与4-[7-氯-1-(2，6-二氟-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((来自上步d)0.101g，0.191mmol)的无水甲苯(5mL)溶液用预生成的二甲基铝酰胺处理，加热至100℃达2.5小时。将反应混合物冷却至室温，分批加入到二氧化硅的CH2Cl2悬液中。将悬液搅拌20分钟，然后通过微细孔隙率玻璃漏斗过滤。用含10％MeOH的CH2Cl2(1000mL)清洗二氧化硅，在真空中浓缩滤液。制备型HPLC纯化(含10-55％乙腈的1％TFA/水，30min)得到产物4-[7-氯-3-(2，6-二氟-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐(0.006g，6％)和4-[7-氯-1-(2，6-二氟-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐(0.007g，7％)，为白色固体。
实施例185
4-[7-氯-3-(2，6-二氟-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.479(s，1H)，8.348(d，1H，J＝1.6Hz)，8.341(s，1H)，7.931(d，1H，J＝1.6Hz)，7.460(m，1H)，7.049(t，2H，J＝8.4Hz)，6.004(s，2H)，2.736(s，3H).C20H15ClF2N4O2S3：513.00(M+1)实测值：513.10.
实施例186
4-[7-氯-1-(2，6-二氟-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐1H NMR(MeOD)：δ9.001(s，1H)，8.384(d，1H，J＝2.0Hz)，8.372(s，1H)，7.984(d，1H，J＝1.6Hz)，7.532(m，1H)，7.141(t，2H，J＝8.0Hz)，5.825(s，2H)，2.674(s，3H).
C20H15ClF2N4O2S3：513.00(M+1)实测值：513.10
实施例187-188
4-[7-溴-3-(2-氟-5-硝基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602241
4-[7-溴-1-(2-氟-5-硝基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602242
a)4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
将4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例38：步骤e)2.19g，4.90mmol)的无水甲苯(20mL)溶液用2MAlMe3(39.0mL，78.0mmol)和NH4Cl(4.21g，78.7mmol)的无水甲苯(39mL)溶液处理，如实施例20：步骤f所述。粗产物(2.11g，100％)直接用于下一反应。
b)4-溴-6-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯
将4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒((来自上步a)2.11g，4.89mmol)的无水DMF(30mL)溶液用二碳酸二叔丁酯(4.27g，19.6mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(3.40mL，19.5mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌2天，在真空中除去溶剂。硅胶色谱纯化(含30-50％EtOAc的己烷，以5％递增)，得到产物4-溴-6-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(1.30g，42％)，为褐色的油。
1H NMR(CDCl3)：δ8.675(m，1H)，8.62(s，1H)，8.16(d，1H，J＝1.6Hz)，7.89(s，1H)，2.56(s，3H)，1.73(s，9H)，1.52(s，9H).
c){[4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
将4-溴-6-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯((来自上步b)1.00g，1.58mmol)的MeOH(10mL)溶液用含水Na2CO3(0.340g，3.17mmol的2mL水溶液)处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，在真空中除去溶剂。将残余物溶于EtOAc，用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到产物{[4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.755g，90％)，为褐色固体。1H NMR(MeOD)：δ8.48(s，1H)，8.32(m，1H)，8.20(s，1H)，8.03(d，1H，J＝1.6Hz)，2.63(s，3H)，1.48(s，9H).
d)({4-[7-溴-1-(2-氟-5-硝基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
{4-[7-溴-3-(2-氟-5-硝基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
将{[4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((来自上步c)0.132g，0.248mmol)的无水DMF(3mL)溶液用2-氟-5-硝基苄基溴(0.087g，0.373mmol)和二异丙胺(0.070mL，0.497mmol)处理，加热至40℃达24小时。将溶液用EtOAc稀释，用水充分洗涤(4×35mL)。将有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到产物({4-[7-溴-1-(2-氟-5-硝基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯和({4-[7-溴-3-(2-氟-5-硝基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.015g，9％)，为褐色固体。C25H23BrFN5O6S3：684.00(M+1)实测值684.60.
e)4-[7-溴-3-(2-氟-5-硝基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
4-[7-溴-1-(2-氟-5-硝基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将({4-[7-溴-1-(2-氟-5-硝基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯与({4-[7-溴-3-(2-氟-5-硝基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯((来自上步d)0.015g，0.022mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液冷却至0℃，用25％三氟乙酸的CH2Cl2溶液(1.00mL)处理。使混合物温热至室温，搅拌3.2小时。在真空中除去溶剂。经过制备型HPLC纯化(含10-80％乙腈的1％TFA/水，30min)，得到产物4-[7-溴-3-(2-氟-5-硝基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐(0.002g，47％)和4-[7-溴-1-(2-氟-5-硝基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐(0.002g，47％)，为白色固体。
实施例187
4-[7-溴-3-(2-氟-5-硝基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐1HNMR(MeOD)：δ8.728(s，1H)，8.355(m，2H)，8.309(s 1H)，8.286(d，1H，J＝1.6Hz)，8.060(d，1H，J＝1.6Hz)，7.468(t，1H，J＝9.6Hz)，5.832(s，2H)，2.623(s，3H).C20H15BrFN5O4S3：583.95(M+1)实测值585.0.
实施例188
4-[7-溴-1-(2-氟-5-硝基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐1HNMR(MeOD)：δ8.636(s，1H)，8.455(d，1H，J＝1.6Hz)，8.337(s，1H)，8.295(m，1H)，S.098(d，1H，J＝2.0Hz)，7.610(dd，1H，J＝6.4Hz，J＝2.8Hz)，7.468(t，1H，J＝8.8Hz)，6.054(s，2H)，2.722(s，3H).C20H15BrFN5O4S3：583.95(M+1)实测值585.0.
实施例189
4-[7-溴-3-(2-氟-4-硝基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602271
a)([4-[7-溴-1-(2-氟-4-硝基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
{4-[7-溴-3-(2-氟-4-硝基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
将{[4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例187-188：步骤c)0.097g，0.183mmol)的DMF(3mL)溶液用2-氟-4-硝基苄基溴(0.064g，0.274mmol)和二异丙胺(0.051mL，0.365mmol)处理，加热至40℃达24小时。将溶液用EtOAc稀释，用水充分洗涤(4×35mL)。将有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到产物({4-[7-溴-1-(2-氟-4-硝基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯和({4-[7-溴-3-(2-氟-4-硝基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.012g，10％)，为褐色固体。C25H23BrFN5O6S3：684.00(M+1)实测值684.50.
b)4-[7-溴-3-(2-氟-4-硝基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将({4-[7-溴-1-(2-氟-4-硝基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯与({4-[7-溴-3-(2-氟-4-硝基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯((来自上步a)0.005g，0.007mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液冷却至0℃，用25％三氟乙酸的CH2Cl2溶液(1.00mL)处理。使混合物温热至室温，搅拌3小时。在真空中除去溶剂。经过制备型HPLC纯化(含10-80％乙腈的1％TFA/水，30min)，得到产物4-[7-溴-3-(2-氟-4-硝基-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐(0.002g，47％)，为白色固体。
1H NMR(MeOD)：δ8.714(s，1H)，8.308(s，1H)，8.231(d，1H，J＝1.6Hz)，8.106(m，2H)，8.047(d，1H，J＝0.8Hz)，7.556(t，1H，J＝8.4Hz)，5.854(s，2H)，2.630(s，3H).
C20H15BrFN5O4S3：583.95(M+1)实测值585.05.
实施例190
4-[1-(5-氨基-2-氟-苄基)-7-溴-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602291
将({4-[7-溴-1-(2-氟-5-硝基-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯((实施例187-188：步骤d)0.030g，0.044mmol)的EtOH(3mL)溶液用NH4Cl(0.023g，0.438mmol)水溶液处理，加热至50℃。加入铁粉(0.012g，0.219mmol)，将反应物加热至80℃达4小时。将混合物冷却，通过Celite过滤。用EtOH清洗滤饼，在真空中除去EtOH。将剩余水溶液用饱和含水NaHCO3碱化至pH 10，用EtOAc萃取(2×25mL)。合并有机层，经MgSO4干燥，在真空中浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(3mL)，用三氟乙酸(0.75mL)处理。将混合物在室温下搅拌1.5小时，在真空中除去溶剂。经过制备型HPLC纯化(含10-50％乙腈的1％TFA/水，30min)，得到产物4-[3-(5-氨基-2-氟-苄基)-7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐(0.014g，49％)，为白色固体。1H NMR(MeOD)：δ8.714(s，1H)，8.308(s，1H)，8.231(d，1H，J＝1.6Hz)，8.106(m，2H)，8.047(d，1H，J＝0.8Hz)，7.556(t，1H，J＝8.4Hz)，5.854(s，2H)，2.630(s，3H).
实施例191
3-({3-[4-溴-6-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-苯并咪唑-1-基甲基]-4-氟-苯基氨甲酰基}-甲硫基)-丙酸三氟乙酸盐
a)[(4-{7-溴-3-[5-(2-溴-乙酰氨基)-2-氟-苄基]-3H-苯并咪唑-5-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯
将({4-[3-(5-氨基-2-氟-苄基)-7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯((实施例190)0.012g，0.018mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液用溴乙酰溴(0.007g，0.037mmol)和三乙胺(0.006mL，0.046mmol)处理，在室温下搅拌3小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用水洗涤(2×10mL)。将有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到产物[(4-{7-溴-3-[5-(2-溴-乙酰氨基)-2-氟-苄基]-3H-苯并咪唑-5-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.014g，92％)，为黄褐色固体。
C27H26Br2FN5O5S3：773.94(M+1)实测值774.10.
b)3-[(3-{4-溴-6-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-苯并咪唑-1-基甲基}-4-氟-苯基氨甲酰基)-甲硫基]-丙酸甲基酯
将[(4-{7-溴-3-[5-(2-溴-乙酰氨基)-2-氟-苄基]-3H-苯并咪唑-5-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯((实施例191：步骤a)0.014g，0.017mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液用3-巯基丙酸甲酯(2.50μL，0.025mmol)处理，在室温下搅拌30分钟。将反应物用CH2Cl2稀释，用水洗涤(1×10mL)处理。将有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到产物3-[(3-{4-溴-6-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-苯并咪唑-1-基甲基}-4-氟-苯基氨甲酰基)-甲硫基]-丙酸甲基酯(0.011，85％)，为黄褐色固体。
C31H33BrFN5O8S4：814.04(M+1)实测值814.70.
c)3-({3-[4-溴-6-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-苯并咪唑-1-基甲基]-4-氟-苯基氨甲酰基}-甲硫基)-丙酸三氟乙酸盐
将3-[(3-{4-溴-6-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-苯并咪唑-1-基甲基}-4-氟-苯基氨甲酰基)-甲硫基]-丙酸甲基酯((实施例191：步骤b)0.011g，0.014mmol)的MeOH∶H2O(2∶1，3mL)溶液用LiOH(1.61mg，0.070mmol)处理，将反应物在室温下搅拌2小时。在真空中蒸发溶剂，将残余物溶于CH2Cl2(3mL)。加入三氟乙酸(0.750mL)，将反应物在室温下搅拌45分钟。在真空中蒸发溶剂。经过制备型HPLC纯化(含10-50％乙腈的1％TFA/水，30min)，得到产物3-({3-[4-溴-6-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-苯并咪唑-1-基甲基]-4-氟-苯基氨甲酰基}-甲硫基)-丙酸三氟乙酸盐(0.004g，43％)，为白色固体。
1H NMR(MeOD)：δ8.691(s，1H)，8.140(s，1H)，8.068(s，1H)，8.018(s，1H)，7.647(m，1H)，7.547(dd，1H，J＝6.4Hz，J＝2.4Hz)，7.176(t，1H，J＝9.6Hz)，5.692(s，2H)，3.498(五重峰，1H，J＝1.6Hz)，3.148(五重峰，1H，J＝1.6Hz)，2.875(d，2H，J＝7.2Hz)，2.651(d，2H，J＝7.2Hz)，2.529(s，3H).C25H23BrFN5O5S4：699.97(M+1)实测值700.90.
实施例192
[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-甲氧基-6-甲基-联苯-2-基甲氧基]-乙酸三氟乙酸盐
Figure C0381611602311
a)2-溴-5-甲氧基-1，3-二甲基-苯
将4-溴-3，5-二甲基苯酚(1.00g，4.97mmol)的丙酮(40mL)溶液用固体CsCO3(1.17g，4.97mmol)和甲基碘(0.310mL，4.97mmol)处理，加热至40℃达3小时。在反应过程中加入另外的甲基碘(0.310mL，4.97mmol)，以替换蒸发损失。在真空中除去丙酮。使所得白色固体残余物在水与CH2Cl2之间分配。分离各层，进一步用CH2Cl2萃取(2×25mL)水层。合并有机层，用水洗涤(1×25mL)，经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，得到产物2-溴-5-甲氧基-1，3-二甲基-苯(1.01g，94％)，为无色的油，放置后缓慢固化。1H NMR(CDCl3)：δ6.644(s，2H)，3.762(s，3H)，2.382(s，6H).
b)2-溴-1-溴甲基-5-甲氧基-3-甲基-苯
将2-溴-5-甲氧基-1，3-二甲基-苯((实施例192：步骤a)1.01g，4.70mmol)的CCl4(50mL)溶液用N-溴琥珀酰胺和AIBN(催化量)处理，加热至75℃达3.5小时。将反应物用CH2Cl2稀释，用饱和含水NaHCO3洗涤。将有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到产物2-溴-1-溴甲基-5-甲氧基-3-甲基-苯(1.27g，92％)，为淡橙色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ6.641(s，2H)，4.601(s，2H)，3.760(s，3H)，2.380(s，3H).
c)(2-溴-5-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲醇
将2-溴-1-溴甲基-5-甲氧基-3-甲基-苯((实施例192：步骤b)10.8g，36.7mmol)的二噁烷∶水(1∶1，200mL)溶液用CaCO3处理，加热至回流(110℃)达18小时。将反应混合物冷却至室温，借助重力过滤除去固体盐。在真空中除去二噁烷。加入稀HCl(10mL)，用CH2Cl2萃取混合物(2×150mL)。合并有机层，经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，得到淡橙色油，放置后缓慢固化。经过硅胶色谱纯化(含25％EtOAc的己烷)，得到产物(2-溴-5-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲醇(1.03g，12％)，为黄色的油。1H NMR(CDCl3)：δ6.905(d，1H，J＝3.2Hz)，6.746(d，1H，J＝3.2Hz)，4.720(d，2H，J＝3.6Hz)，3.798(s，3H)，2.390(s，3H).
d)(2-溴-5-甲氧基-3-甲基-苄氧基)-乙酸叔丁基酯
将(2-溴-5-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲醇((实施例192：步骤c)0.800g，3.46mmol)的DMF(10mL)溶液冷却至0℃，用NaH(0.100g 95％分散体，4.15mmol)处理，温热至室温达30分钟。然后将混合物用溴乙酸叔丁酯(0.614mL，4.15mmol)处理，在室温下搅拌1小时。将反应物用水稀释，用EtOAc萃取(2×125mL)。合并有机层，用水充分洗涤(3×300mL)，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到产物(2-溴-5-甲氧基-3-甲基-苄氧基)-乙酸叔丁基酯(1.19g，98％)，为黄色的油。
1H NMR(CDCl3)：δ6.967(d，1H，J＝2.8Hz)，6.745(d，1H，J＝3.2Hz)，4.683(s，2H)，4.086(s，2H)，3.794(s，3H)，2.380(s，3H)，1.496(s，9H).
e)[5-甲氧基-3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄氧基]-乙酸叔丁基酯
将(2-溴-5-甲氧基-3-甲基-苄氧基)-乙酸叔丁基酯((实施例192：步骤d)1.19g，3.45mmol)的二噁烷(10mL)溶液用PdCl2(PPh3)2(0.242g，0.345mmol)和三乙胺(2.88mL，20.7mmol)处理。缓慢加入4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧硼杂环戊烷(1.00mL，6.89mmol)，将混合物加热至80℃达15小时。将反应物用EtOAc稀释，用盐水洗涤(2×50mL)。将有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩。经过硅胶色谱纯化(含25％EtOAc的己烷)，得到产物[5-甲氧基-3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄氧基]-乙酸叔丁基酯(0.793g，58％)，为褐色的油。粗产物直接用于下一反应。
f){3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-4-甲氧基-6-甲基-联苯-2-基甲氧基}-乙酸叔丁基酯
将[5-甲氧基-3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄氧基]-乙酸叔丁基酯((实施例192：步骤e)0.790g，2.01mmol)的甲苯∶EtOH(2∶1，15mL)溶液用{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例27：步骤c)0.247g，0.503mmol)、含水Na2CO3(2M，2.01mL，4.03mmol)和Pd(PPh3)4(0.116g，0.101mmol)处理。将混合物加热至80℃达16.3小时。将反应物用EtOAc稀释，用盐水洗涤(2×25mL)。将有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩。经过硅胶色谱纯化(含5％-60％EtOAc的己烷，以5％递增)，得到产物{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-4-甲氧基-6-甲基-联苯-2-基甲氧基}-乙酸叔丁基酯(0.107g，31％)，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.013(d，1H，J＝7.6Hz)，7.961(s，1H)，7.934(t，1H，J＝1.6Hz)，7.570(t，1H，J＝7.6Hz)，7.440(d，1H，J＝2.0Hz)，6.896(d，1H，J＝2.4Hz)，6.832(d，1H，J＝2.4Hz)，4.200(s，2H)，3.876(s，3H)，3.868(s，2H)，2.630(s，3H)，2.036(s，3H)，1.585(s，9H)，1.540(s，9H).C32H40N2O8S3：677.19(M+1)实测值676.90.
g)[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-甲氧基-6-甲基-联苯-2-基甲氧基]-乙酸三氟乙酸盐
将{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-4-甲氧基-6-甲基-联苯-2-基甲氧基}-乙酸叔丁基酯((实施例192：步骤f)0.107g，0.158mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液用50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液(10mL)处理，在室温下搅拌4小时。在真空中蒸发溶剂。经过制备型HPLC纯化(含5-50％乙腈的1％TFA/水，30min)，得到产物[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-甲氧基-6-甲基-联苯-2-基甲氧基]-乙酸三氟乙酸盐(0.080g，97％)，为白色玻璃状固体。
1H NMR(MeOD)：δ8.345(s，1H)，8.047(d，1H，J＝8.8Hz)，7.848(t，1H，J＝1.6Hz)，7.692(t，1H，J＝7.6Hz)，7.554(d，1H，J＝7.6Hz)，6.992(d，1H，J＝2.0Hz)，6.871(d，1H，J＝2.0Hz)，4.202(d，2H，J＝5.6Hz)，3.852(s，3H)，3.818(d，2H，J＝2.4Hz)，2.736(s，3H)，1.999(s，3H).C23H24N2O6S3：521.08(M+1)实测值521.00.
实施例193
[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-羟基-6-甲基-联苯-2-基甲氧基]-乙酸三氟乙酸盐
将[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-甲氧基-6-甲基-联苯-2-基甲氧基]-乙酸((实施例192：步骤g)0.077g，0.0148mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液冷却至0℃，用BBr3(0.592mL，0.592mmol)逐滴处理。将反应物在0℃下搅拌30分钟，然后温热至室温，搅拌27小时。将反应混合物冷却至0℃，用MeOH猝灭。见到一些HBr放出。在真空中蒸发全部溶剂，将残余物溶于EtOAc(100mL)，用水(1×75mL)和盐水(2×50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩。经过制备型HPLC纯化(含5-50％乙腈的1％TFA/水，30min)，得到产物[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-羟基-6-甲基-联苯-2-基甲氧基]-乙酸三氟乙酸盐(0.039g，52％)，为白色玻璃状固体。1HNMR(MeOD)：δ8.344(s，1H)，8.090(d，1H，J＝8.0Hz)，7.877(t，1H，J＝2.0Hz)，7.721(t，1H，J＝7.6Hz)，7.572(d，1H，J＝7.6Hz)，6.778(d，1H，J＝2.8Hz)，6.735(d，1H，J＝2.0Hz)，2.710(s，3H)，2.028(s，2H)，1.935(s，3H)，1.254(t，2H，J＝7.6Hz).
实施例194
4-{2′-[3-(2-苯磺酰氨基-乙基)-脲基]-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602351
a)(4-{2′-[3-(2-氨基-乙基)-脲基]-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯
将[4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例25：步骤c)0.150g，0.290mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液用吡啶(0.026mL，0.319mol)和氯甲酸对-硝基苯基酯(0.064g，0.319mmol)处理，搅拌1.7小时。将反应混合物用乙二胺(0.194mL，2.90mmol)和三乙胺(0.485mL，3.48mmol)处理，在室温下搅拌16小时。将反应物用CH2Cl2稀释，用水洗涤(3×50mL)。合并有机层，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到产物[(4-{2′-[3-(2-氨基-乙基)-脲基]-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.145g，82％)，为黄褐色固体。1H NMR(MeOD)：δ8.195(s，1H)，8.057(d，1H，J＝8.0Hz)，7.902(t，1H，J＝1.6Hz)，7.718(t，1H，J＝8.0Hz)，7.554(d，1H，J＝8.0Hz)，7.511(d，1H，J＝8.0Hz)，7.289(t，1H，J＝7.6Hz)，7.119(d，1H，J＝7.2Hz)，3.099(m，2H)，2.676(s，3H)，2.621(m，2H)，2.007(s，3H)，1.511(s，9H).C27H33N5O5S3：604.16(M+1)实测值603.90.
b)4-{2′-[3-(2-苯磺酰氨基-乙基)-脲基]-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将[(4-{2′-[3-(2-氨基-乙基)-脲基]-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯((实施例194：步骤a)0.060g，0.099mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液用苯磺酰氯(0.015mL，0.119mmol)和三乙胺(0.033mL，0.238mmol)处理，搅拌16小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用水洗涤(2×25mL)。将有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(10mL)，用三氟乙酸(2mL)处理，在室温下搅拌1.5小时。在真空中蒸发溶剂。经过制备型HPLC纯化(含10-80％乙腈的1％TFA/水，30min)，得到产物4-{2′-[3-(2-苯磺酰氨基-乙基)-脲基]-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐(0.026g，41％)，为白色玻璃状固体。1H NMR(MeOD)：δ8.292(s，1H)，8.036(d，1H，J＝8.0Hz)，7.878(t，1H，J＝1.6Hz)，7.820(d，2H，J＝6.8Hz)，7.534(t，1H，J＝1.6Hz)，7.694(t，1H，J＝8.0Hz)，7.616(m，1H)，7.562(d，2H，J＝7.6Hz)，7.438(d，1H，J＝7.6Hz)，7.276(t，1H，J＝7.6Hz)，7.212(d，1H，J＝7.2Hz)，3.075(q，2H，J＝4.8Hz)，2.448(dt，2H，J＝6.0Hz，J＝2.4Hz)，2.710(s，3H)，2.003(s，3H).
实施例195
a)4-{2′-[3-(2-甲磺酰氨基-乙基)-脲基]-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将[(4-{2′-[3-(2-氨基-乙基)-脲基]-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯((实施例194：步骤a)0.050g，0.083mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液用甲磺酰基氯(9.50μL，0.099mmol)和三乙胺(27.7μL，0.199mmol)处理，在室温下搅拌7小时。将反应物用CH2Cl2稀释，用水洗涤(1×50mL)。将有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩，溶于CH2Cl2(8mL)，用三氟乙酸(0.4mL)处理，在室温下搅拌2小时。在真空中蒸发溶剂。经过制备型HPLC纯化(含10-50％乙腈的1％TFA/水，30min)，得到产物4-{2′-[3-(2-甲磺酰氨基-乙基)-脲基]-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐(0.023g，48％)，为白色玻璃状固体。
1H NMR(MeOD)：δ8.305(s，1H)，8.052(d，1H，J＝9.2Hz)，7.887(t，1H，J＝1.6Hz)，7.719(t，1H，J＝7.6Hz)，7.571(d，1H，J＝7.2Hz)，7.450(d，1H，J＝7.2Hz)，7.284(t，1H，J＝8.0Hz)，7.131(d，1H，J＝7.6Hz)，3.140(m，2H)，3.040(m，2H)，2.898(s，3H)，2.718(s，3H)，2.005(s，3H).C23H27N5O5S4：582.09(M+1)实测值582.00.
实施例196
[3-(2-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-脲基}-乙基)-脲基]-乙酸三氟乙酸盐
Figure C0381611602371
a){3-[2-(3-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-脲基)-乙基]-脲基}-乙酸甲基酯
将[(4-{2′-[3-(2-氨基-乙基)-脲基]-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯((实施例194：步骤a)0.030g，0.050mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液用异氰酰乙酸乙酯(6.70μL，0.060mmol)处理，在室温下搅拌35分钟。将反应物用CH2Cl2稀释，用水洗涤(1×15mL)。将有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到产物{3-[2-(3-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-脲基)-乙基]-脲基}-乙酸甲基酯(0.031g，86％)，为灰白色固体。C32H40N6O8S3：733.21(M+1)实测值732.90.
b){3-[2-(3-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-脲基)-乙基]-脲基}-乙酸
将{3-[2-(3-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-脲基)-乙基]-脲基}-乙酸甲基酯((实施例197：步骤a)0.031g，0.042mmol)的MeOH∶水(2∶1，15mL)溶液用NaOH(10N，0.042mL，0.420mmol)处理，在室温下搅拌18小时。在真空中蒸发MeOH，剩余水溶液用冰乙酸酸化至pH 5。用CH2Cl2萃取溶液(3×50mL)。合并有机层，经MgSO4干燥，在真空中蒸发，得到产物{3-[2-(3-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-脲基)-乙基]-脲基}-乙酸(0.025g，83％)，为灰白色固体。粗产物直接用于下一反应。
c)[3-(2-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-脲基}-乙基)-脲基]-乙酸三氟乙酸盐
将{3-[2-(3-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-脲基)-乙基]-脲基}-乙酸((实施例196：步骤b)0.025g，0.035mmol)的CH2Cl2(10mL)悬液用三氟乙酸(1.00mL)处理，在室温下搅拌1.2小时。在真空中除去溶剂。经过制备型HPLC纯化(含10-80％乙腈的1％TFA/水，30min)，得到产物[3-(2-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-脲基}-乙基)-脲基]-乙酸三氟乙酸盐(0.013g，60％)，为白色玻璃状固体。1H NMR(CD3CN)：δ8.099(s，1H)，8.048(d，1H，J＝9.6Hz)，7.815(t，1H，J＝1.6Hz)，7.709(t，1H，J＝8.0Hz)，7.575(d，1H，J＝7.6Hz)，7.498(d，1H，J＝8.0Hz)，7.295(t，1H，J＝7.6Hz)，7.161(d，1H，J＝8.0Hz)，3.756(s，2H)，2.979(s br，4H)，2.681(s，3H)，2.079(s，3H).
实施例197
a)5-甲硫基-4-[6′-甲基-2′-(N′-甲磺酰基脲基)-联苯-3-磺酰基]-噻吩-2-甲脒
将[4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例25：步骤c)0.050g，0.097mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液用吡啶(8.6μL，0.106mmol)和氯甲酸对-硝基苯基酯(0.021g，0.106mmol)处理，搅拌2小时。将混合物用甲磺酰胺(0.018g，0.193mmol)和三乙胺(0.108mL，0.773mmol)处理，搅拌2小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用水洗涤(2×25mL)。将有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(5mL)，用三氟乙酸(1.00mL)处理，搅拌1小时。在真空中蒸发溶剂。经过制备型HPLC纯化(含10-80％乙腈的1％TFA/水，30min)得到标题化合物(0.015g，57％)，为白色玻璃状固体。1HNMR(MeOD)：δ8.359(s，1H)，8.123(d，1H，J＝9.6Hz)，7.993(t，1H J＝1.6Hz)，7.790(t，1H，J＝8.4Hz)，7.625(d，1H，J＝7.6Hz)，7.370(t，1H，J＝8.0Hz)，7.244(d，1H，J＝7.2Hz)，7.170(d，1H，J＝7.2Hz)，3.008(s，3H)，2.722(s，3H)，2.003(s，3H).C21H22N4O5S4：539.05(M+1)实测值538.90.
实施例198
4-[4′-甲氧基-6′-甲基-2′-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602391
a)2-溴-5-甲氧基-3-甲基-苯甲酸
将(2-溴-5-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲醇((实施例192：步骤c)7.85g，34.0mmol)的丙酮(300mL)溶液加热至60℃，用KMnO4(12.6g，79.8mmol)的水溶液(175mL)处理25分钟。将混合物加热至60℃达另外35分钟。加入饱和NaHSO3水溶液，直至溶液变为米色。加入浓NH4OH至pH 10，通过中等孔隙率玻璃漏斗过滤固体。将滤液用浓HCl酸化至pH 4，用乙醚萃取溶液(2×200mL)。合并有机层，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到产物2-溴-5-甲氧基-3-甲基苯甲酸(4.15g，50％)，为白色固体。1H NMR(MeOD)：δ6.968(d，1H，J＝2.8Hz)，6.775(d，1H，J＝3.2Hz)，3.776(s，3H)，2.352(s，3H).
b)(2-溴-5-甲氧基-3-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯
将2-溴-5-甲氧基-3-甲基-苯甲酸((实施例198：步骤a)3.39g，13.8mmol)的无水叔丁醇溶液用DPPA(3.58mL，16.6mmol)逐滴处理，搅拌5分钟。将溶液用二异丙基乙胺(2.89mL，16.6mmol)处理，加热至80℃达17.5小时。在真空中除去叔丁醇。将残余物溶于EtOAc，用饱和含水NaHCO3(2×60mL)和水(1×60mL)洗涤。合并有机层，经MgSO4干燥，在真空中浓缩。经过硅胶色谱纯化(含10％EtOAc的己烷)，得到产物(2-溴-5-甲氧基-3-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(3.05g，70％)，为无色的油。1H NMR(CDCl3)：δ7.701(d，1H，J＝1.6Hz)，7.146(s，NH)，6.517(d，1H，J＝3.2Hz)，3.797(s，3H)，2.360(s，3H)，1.534(s，9H).
c)2-溴-5-甲氧基-3-甲基-苯基胺
将(2-溴-5-甲氧基-3-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯((实施例198：步骤b)3.00g，9.49mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液用三氟乙酸(7.00mL)逐滴处理。将溶液在室温下搅拌1.3小时。在真空中蒸发溶剂，得到产物2-溴-5-甲氧基-3-甲基-苯基胺三氟乙酸盐(2.04g，65％)，为黄色固体。粗混合物直接用于下一反应。
d)5-甲氧基-3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺
将2-溴-5-甲氧基-3-甲基-苯基胺((实施例198：步骤c)2.04g，6.18mmol)的无水二噁烷(100mL)溶液用三乙胺(5.26mL，37.7mmol)、2-(二环己膦基)联苯(0.662g，1.89mmol)和Pd(OAc)2(0.106g，0.472mmol)处理。缓慢加入4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(4.09mL，28.3mmol)，将混合物加热至回流达1小时。在真空中蒸发二噁烷。将残余物溶于EtOAc，用水洗涤(2×75mL)。使有机层借助重力过滤除去钯残余物，经MgSO4干燥，在真空中浓缩。经过硅胶色谱纯化(含10-25％EtOAc的己烷，以5％递增)，得到产物5-甲氧基-3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺(1.61g，98％)，为浅褐色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.361(d，1H，J＝7.6Hz)，7.279(d，1H，J＝8.0Hz)，3.815(s，3H)，2.46(s，3H)，1.356(s，12H).
e){[4-(2′-氨基-4′-甲氧基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
将{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例27：步骤c)1.50g，3.05mmol)的甲苯∶EtOH(2∶1，45mL)溶液用5-甲氧基-3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺((实施例198：步骤d)1.61g，6.11mmol)、含水Na2CO3(2M，12.2mL，24.4mmol)和Pd(PPh3)4(0.706g，0.611mmol)处理。将混合物加热至80℃达4小时。将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，用盐水(1×75mL)和水(2×75mL)洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩。经过硅胶色谱纯化(含25％然后35％然后50％EtOAc的己烷)，得到产物{[4-(2′-氨基-4′-甲氧基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.680g，40％)，为黄色-褐色固体。1H NMR(MeOD)：δ8.223(s，1H)，8.001(d，1H，J＝7.2Hz)，7.879(t，1H，J＝1.6Hz)，7.698(t，1H，J＝8.0Hz)，7.549(d，1H，J＝8.0Hz)，6.287(dd，2H，J＝7.2Hz，J＝2.4Hz)，3.770(s，3H)，2.669(s，3H)，1.900(s，3H)，1.510(s，9H).C25H29N3O5S3：548.13(M+1)实测值547.70.
f)4-[4′-甲氧基-6′-甲基-2′-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将{[4-(2′-氨基-4′-甲氧基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例198：步骤e)0.050g，0.091mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液用异氰酸溴乙酯(0.010mL，0.110mmol)处理，在室温下搅拌4小时。加入另外的异氰酸溴乙酯(0.010mL，0.110mmol)，将反应物在室温下搅拌15小时。将反应混合物用水洗涤(1×15mL)，经MgSO4干燥，在真空中浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(10mL)，用三氟乙酸(1.00mL)处理，在室温下搅拌1小时。在真空中蒸发溶剂。经过制备型HPLC纯化(含10-80％乙腈的1％TFA/水，30min)，得到产物4-[4′-甲氧基-6′-甲基-2′-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐(0.010g，21％)，为白色玻璃状固体。1H NMR(MeOD)：δ8.354(s，1H)，8.032(d，1H，J＝7.6Hz)，7.946(s，1H)，7.733(t，1H，J＝7.6Hz)，7.574(d，1H，J＝8.0Hz)，7.059(s，1H)，6.967(s，1H)，3.877(s，3H)，2.730(s，3H)，2.101(s，3H)，3.841(dt，4H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz).C23H24N4O4S3：517.10(M+1)实测值517.10.
实施例199
N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-甲氧基-6-甲基-联苯-2-基]-4-甲磺酰基-丁酰胺三氟乙酸盐
Figure C0381611602421
将{[4-(2′-氨基-4′-甲氧基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例198：步骤e)0.050g，0.091mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液用三乙胺(38.0μL，0.274mmol)和4-甲磺酰基-丁酰氯(0.025g，0.137mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液处理，在室温下搅拌3小时。将反应混合物用饱和含水NaHCO3洗涤(1×15mL)。有机层经MgSO4干燥，加入三氟乙酸(0.5mL)。将溶液在室温下搅拌1小时，在真空中除去溶剂。经过制备型HPLC纯化(含10-50％乙腈的1％TFA/水，30min)，得到产物N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-甲氧基-6-甲基-联苯-2-基]-4-甲磺酰基-丁酰胺三氟乙酸盐(0.013g，24％)，为白色玻璃状固体。1H NMR (MeOD)：δ8.309(s，1H)，8.032(d，1H，J＝8.8Hz)，7.868(t，1H，J＝1.6Hz)，7.684(t，1H，J＝8.0Hz)，7.543(d，1H，J＝8.0Hz)，6.871(s，1H)，6.817(d，1H，J＝2.4Hz)，3.841(s，3H)，2.922(s，3H)，2.822(t，2H，J＝7.6Hz)，2.742(s，3H)，2.202(t，2H，J＝6.8Hz)，2.063(s，3H)，1.765(m，2H).C25H29N3O6S4：596.09(M+1)实测值596.10.
实施例200
a)4-{2′-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-脲基]-4′-甲氧基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将{[4-(2′-氨基-4′-甲氧基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例198：步骤e)0.070g，0.128mmol)的无水CH2Cl2(3mL)溶液用1-异氰酰-2-甲磺酰基-乙烷(0.019g，0.128mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液处理，搅拌20分钟。用饱和含水NaHCO3洗涤反应混合物(1×25mL)。将有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(10mL)，用三氟乙酸(2.00mL)处理，在室温下搅拌30分钟。在真空中除去溶剂。经过制备型HPLC纯化(含10-80％乙腈的1％TFA/水，30min)，得到产物4-{2′-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-脲基]-4′-甲氧基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐(0.040g，53％)，为白色玻璃状固体。1HNMR(MeOD)：δ8.300(s，1H)，8.031(d，1H，J＝8.0Hz)，7.865(t，1H，J＝1.6Hz)，7.688(t，1H，J＝7.6Hz)，7.568(d，1H，J＝8.0Hz)，7.063(d，1H，J＝1.6Hz)，6.730(d，1H，J＝1.6Hz)，3.818(s，3H)，3.507(t，2H，J＝6.4Hz)，3.171(t，2H，J＝6.0Hz)，2.928(s，3H)，2.725(s，3H)，2.315(s，3H).
C24H28N4O6S4：597.09(M+1)实测值597.00.
实施例201
4-{2′-[3-(4-甲磺酰基-丁基)-脲基]-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602441
a)2-(4-甲硫基-丁基)-异吲哚-1，3-二酮
将2-(4-溴-丁基)-异吲哚-1，3-二酮(1.00g，3.54mmol)的MeOH(60mL)溶液用硫代甲醇钠(0.298g，4.25mmol)处理，加热至回流18小时。在真空中蒸发溶剂，使残余物在EtOAc与水之间分配。进一步用EtOAc萃取水层(1×75mL)。将有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到产物2-(4-甲硫基-丁基)-异吲哚-1，3-二酮(0.803g，91％)。
1H NMR(MeOD)7.844(m，4H)，3.704(t，2H，J＝7.2Hz)，2.549(t，2H，J＝7.2Hz)，2.063(s，3H)，1.792(五重峰，2H，J＝7.2Hz)，1.731(五重峰、2H，J＝7.2Hz).
b)2-(4-甲磺酰基-丁基)-异吲哚-1，3-二酮
将2-(4-甲硫基-丁基)-异吲哚-1，3-二酮((实施例201：步骤a)1.35g，5.42mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液用3-氯过苯甲酸(mCPBA，3.03g，13.5mmol)处理，在室温下搅拌17小时。用含水Na2S2O3(2×40mL)和水(1×40mL)洗涤溶液。将有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到产物2-(4-甲磺酰基-丁基)-异吲哚-1，3-二酮(0.866g，57％)。
1H NMR(MeOD)：δ7.827(m，4H)，3.732(t，2H，J＝6.4Hz)，3.193(t，2H，J＝7.2Hz)，2.939(s，3H)，1.843(m，4H).
c)4-甲磺酰基-丁基胺
将2-(4-甲磺酰基-丁基)-异吲哚-1，3-二酮((实施例201：步骤b)0.866g，3.08mmol)的EtOH(30mL)溶液用肼处理，在室温下搅拌18小时。过滤除去固体沉淀，在真空中浓缩滤液。为了除去所有过量的肼，将所得蜡状固体用甲苯和THF研制，在高真空下放置过夜，得到产物(0.400g，86％)，为蜡状灰白色固体。1NMR(MeOD)：δ3.153(dd，2H，J＝8.8Hz，J＝0.0Hz)，2.962(s，3H)，2.582(dd，2H，J＝7.6Hz，J＝0.0Hz)，1.811(m，2H)1.747(m，2H).
d)4-{2′-[3-(4-甲磺酰基-丁基)-脲基]-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将[4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例25：步骤c)0.100g，0.193mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液用吡啶(0.017mL，0.213mmol)和氯甲酸对-硝基苯基酯(0.043g，0.213mmol)处理，搅拌2小时。将溶液用4-甲磺酰基丁基胺(实施例201：步骤c，0.035g，0.232mmol)和三乙胺(0.215mL，1.54mmol)处理，搅拌2小时。将混合物用CH2Cl2稀释，用水洗涤(1×50mL)。将有机层经MgSO4干燥，过滤。将剩余CH2Cl2溶液用三氟乙酸(1.00mL)处理，搅拌1.5小时。在真空中蒸发溶剂。经过制备型HPLC纯化(含10-50％乙腈的1％TFA/水，30min)，得到产物4-{2′-[3-(4-甲磺酰基-丁基)-脲基]-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐(0.022g，19％)，为白色玻璃状固体。
1H NMR(MeOD)：δ8.326(s，1H)，8.069(d，1H，J＝8.0Hz)，7.917(t，1H，J＝1.6Hz)，7.740(t，1H，J＝8.0Hz)，7.586(d，1H，J＝7.6Hz)，7.441(d，1H，J＝7.2Hz)，7.305(t，1H，J＝8.0Hz)，7.151(d，1H，J＝8.0Hz)，3.116(dd，2H，J＝8.8Hz，J＝6.4Hz)，3.069(t，2H，J＝6.8Hz)，2.962(s，3H)，2.739(s，3H)，2.025(s，3H)1.732(五重峰，2H，J＝7.6Hz)，1.506(五重峰，2H，J＝7.6Hz).C25H30N4O5S4：595.11(M+1)实测值595.10.
实施例202-208
将[4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例25：步骤c)1.00g，1.93mmol)的无水CH2Cl2(20mL)溶液用吡啶(0.172mL，2.13mmol)和氯甲酸对-硝基苯基酯(0.428g，2.13mmol)处理。将混合物在室温下搅拌2小时。将所得氨基甲酸酯{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-氨基甲酸4-硝基-苯基酯的溶液分装入小瓶中，用下列胺(1.1当量)和三乙胺(8.0当量)处理。
实施例202
2-((4-溴-苯基)-乙基胺)
实施例203
(3-苯基-丙基胺)
实施例204
(苄胺)
实施例205
(2-氨基-3-苯基-丙酸)
实施例206
(6-氨基-2-叔丁氧羰基氨基-己酸)
实施例207
(2-(1H-吲哚-3-基)-乙基胺)
实施例208
(3，3-二苯基-丙基胺)
将反应混合物在室温下搅拌4小时。将溶液用水洗涤，有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(1mL)，用三氟乙酸(0.25mL)处理2小时。在真空中蒸发溶剂。经过制备型HPLC纯化(含10-80％乙腈的1％TFA/水，30min)，得到实施例203-208所示产物。均为白色玻璃状固体。
实施例202
4-(2′-{3-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-脲基}-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602471
1H NMR(MeOD)：δ8.299(s，1H)，8.075(d，1H，J＝8.4Hz)，7.894t，1H，J＝1.6Hz)，7.708(t，1H，J＝8.0Hz)，7.529(d，1H，J＝8.4Hz)，7.376(d，2H，J＝8.4Hz)，7.834(t，1H，J＝8.4Hz)，7.279(t，1H，J＝7.6Hz)，7.134(d，1H，J＝7.6Hz)，6.957(d，2H，J＝7.6Hz)，3.20(m，2H)，2.656(s，3H)，2.555(m，2H)，1.995(s，3H).C28H27BrN4O3S3：643.04(M+1)实测值643.00.
实施例203
4-{6′-甲基-2′-[3-(3-苯基-丙基)-脲基]-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.293(s，1H)，8.056(d，1H，J＝8.0Hz)，7.916(t，1H，J＝1.6Hz)，7.715(t，1H，J＝7.6Hz)，7.592(d，1H，J＝7.6Hz)，7.449(d，1H，J＝7.6Hz)，7.308(t，1H，J＝7.6Hz)，7.255(d，2H，J＝7.2Hz)，7.166(t，2H，J＝7.2Hz)，7.147(d，2H，J＝8.0Hz)，3.021(t，2H，J＝6.4Hz)，2.697(s，3H)，2.515(t，2H，J＝7.6Hz)，2.026(s，3H)，1.638(五重峰，2H，J＝7.6Hz).
C29H30N4O3S3：579.15(M+1)实测值579.10.
实施例204
4-[2′-(3-苄基-脲基)-6′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602481
1H NMR(MeOD)：δ8.243(s，1H)，8.073(d，1H，J＝9.2Hz)，7.951(t，1H，J＝1.6Hz)，7.685(t，1H，J＝8.0Hz)，7.558(d，1H，J＝7.6Hz)，7.406(d，1H，J＝8.8Hz)，7.301(t，1H，J＝8.0Hz)，7.232(m，4H)，6.977(d，2H，J＝8.4Hz)，4.137(q，2H，J＝16Hz)，2.649(s，3H)，2.029(s，3H).C27H26N4O3S3：55.12(M+1)实测值551.10.
实施例205
2-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-脲基}-3-苯基-丙酸三氟乙酸盐
Figure C0381611602482
1H NMR(CD3CN)：δ10.027(sbr，1H)，8.083(s，1H)，7.875(s，1H)，7.807(s，1H)，7.729(t，1H，J＝7.525Hz)，7.525(d，1H，J＝6.8Hz)，7.429(m，1H)，7.272(m，5H)，7.101(m，2H)，5.446(t，1H，J＝10.4Hz)，3.077(m，2H)，2.674(s，3H)，2.018(s，3H).C29H28N4O5S3：609.12(M+1)实测值609.10.
实施例206
2-氨基-6-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-脲基}-己酸三氟乙酸盐
Figure C0381611602491
1H NMR(CD3CN)：δ8.135(s，1H)，8.037(d，1H，J＝7.6Hz)，7.839(s，1H)，7.702(t，1H，J＝7.6Hz)，7.566(d，1H，J＝8.0Hz)，7.413(d，1H，J＝8.0Hz)，7.297(t，1H，J＝7.6Hz)，7.186(d，1H，J＝7.2Hz)，3.951(s br，1H)，2.939(t，2H，J＝1.6Hz)，2.674(s，3H)，2.043(s，3H)，1.854(m，2H)，1.311(m，4H).C26H31N5O5S3：590.15(M+1)实测值590.10.
实施例207
4-(2′-{3-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-脲基}-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602492
1H NMR(MeOD)：δ8.270(s，1H)，8.069(d，1H，J＝8.0Hz)，7.901(t，1H，J＝1.6Hz)，7.661(t，1H，J＝7.2Hz)，7.467(t，2H，J＝8.8Hz)，7.351(t，2H，J＝6.8Hz)，7.296(t，1H，J＝7.6Hz)，7.163(d，1H，J＝8.0Hz)，7.103(t，1H，J＝7.2Hz)，6.991(t，1H，J＝6.8)，6.855(s，1H)，3.428(m，2H)，2.712(t，2H，J＝8.8Hz)，2.575(s，3H)，2.028(s，3H).C30H29N5O3S3：604.14(M+1)实测值604.10.
实施例208
4-{2′-[3-(3，3-二苯基-丙基)-脲基]-6′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602501
1H NMR(MeOD)：δ8.263(s，1H)，8.022(d，1H，J＝8.8Hz)，7.913(t，1H，J＝1.6Hz)，7.679(t，1H，J＝7.6Hz)，7.585(d，1H，J＝7.6Hz)，7.416(d，1H，J＝7.416Hz)，7.253(m，9H)，7.163(t，3H，J＝6.8Hz)，3.878(t，1H，J＝7.6Hz)，2.944(dt，2H，J＝6.8Hz，J＝2.4Hz)，2.689(s，3H)，2.081(q，2H，J＝7.6Hz)，2.032(s，3H).C35H34N4O3S3：655.18(M+1)实测值655.10.
实施例209
N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-4-甲磺酰基-丁酰胺三氟乙酸盐
Figure C0381611602502
a)4-甲磺酰基-丁酰氯
在室温下，将4-甲硫基-丁酸甲基酯(0.50g，3.37mmol)的二氯甲烷[5mL]溶液滴加到mCPBA(1.57g，9.10mmol)的二氯甲烷[15mL]溶液中，然后回流1小时。然后将溶液冷却至室温，加入固体亚硫酸钠。将反应物过滤，用1N NaOH、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。然后将粗残余物溶于THF/甲醇/水[2/1/0.1mL]，加入氢氧化锂(0.18g，4.38mmol)。将反应物加热至50℃达24小时。将反应物冷却至室温，加入1N HCl，将产物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，得到产物(0.12g，21％)。1H-NMR(CDCl3)：δ3.20(t，2H，J＝7.6Hz)，2.98(s，3H)，2.52(t，2H，J＝7.2Hz)，2.09(m，2H)。将该酸溶于二氯甲烷[5mL]，加入亚硫酰氯[5mL]。将反应物在室温下搅拌3小时，蒸发，直接用于下一步。
b)(亚氨基-{4-[2′-(4-甲磺酰基-丁酰氨基)-6′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，将4-甲磺酰基-丁酰氯(0.333g，1.81mmol)[实施例209，步骤a]加入到{[4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.468g，0.905mmol)[实施例25，步骤c]与三乙胺(1.83g，18.1mmol)的二氯甲烷溶液中。将反应物搅拌24小时，然后蒸发。残余物经过柱色谱纯化(含25％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(0.520g，78％)，为固体。
ESI-MS(m/z)：计算值C29H35N3O7S4：665.14；实测值：665.8.
c)N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-4-甲磺酰基-丁酰胺三氟乙酸盐
在室温下，将二氯甲烷/三氟乙酸(1/1)溶液[1mL]加入到(亚氨基-{4-[2′-(4-甲磺酰基-丁酰氨基)-6′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.011g，0.017mmol)[实施例209，步骤b]中，搅拌1小时。将反应混合物蒸发，经由反相HPLC纯化[乙腈/水(0.01％TFA)]，得到标题化合物(0.004g，36％)，为固体。
1H-NMR(MeOD)：δ8.29(s，1H)，8.04(md，1H，J＝6.4Hz)，7.87(t，1H，J＝2.0Hz)，7.69(t，1H，J＝7.6Hz)，7.54(md，1H，J＝7.6Hz)，7.34(t，1H，J＝7.6Hz)，7.28(d，1H，J＝7.2Hz)，7.18(d，1H，J＝7.2Hz)，2.91(s，3H)，2.78(t，2H，J＝7.6Hz)，2.72(s，3H)，2.18(t，2H，J＝7.6Hz)，2.07(s，3H)，1.74(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C24H27N3O5S4：566.1；实测值：566.8.
实施例210
N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-4-氨磺酰基-丁酰胺三氟乙酸盐
a)(亚氨基-{4-[6′-甲基-2′-(4-氨磺酰基-丁酰氨基)-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，将{[4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.013g，0.025mmol)[实施例25，步骤c]加入到4-氨磺酰基-丁酸(0.011g，0.068mmol)、EDCI(0.013g，0.068mmol)与HOBt(0.009g，0.068mmol)的DMF[0.5mL]溶液中。将反应物搅拌24小时，然后蒸发。残余物经过柱色谱纯化(含25％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(0.010g，60％)，为固体。
ESI-MS(m/z)：计算值C28H34N4O7S4：666.13；实测值：666.8.
b)N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-4-氨磺酰基丁酰胺三氟乙酸盐
在室温下，将二氯甲烷/三氟乙酸(1/1)溶液[1mL]加入到(亚氨基-{4-[6′-甲基-2′-(4-氨磺酰基-丁酰氨基)-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.010g，0.015mmol)[实施例210，步骤a]中，搅拌1小时。将反应混合物蒸发，经由反相HPLC纯化[乙腈/水(0.01％TFA)]，得到标题化合物(0.005g，36％)，为固体。
1H-NMR(MeOD)：δ8.30(s，1H)，8.04(md，1H，J＝7.6Hz)，7.88(t，1H，J＝1.6Hz)，7.70(t，1H，J＝7.6Hz)，7.54(md，1H，J＝7.6Hz)，7.36(t，1H，J＝7.6Hz)，7.29(d，1H，J＝6.8Hz)，7.19(d，1H，J＝8.0Hz)，2.77-2.72(m，5H)，2.16(t，2H，J＝7.2Hz)，2.09(s，3H)，1.76(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C23H26N4O5S4：566.08；实测值：567.1.
实施例211
11-氨基-十一酸[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-酰胺双-三氟乙酸盐
Figure C0381611602521
a)(10-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基}-癸基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将亚硫酰氯(0.86mL，2.36mmol)加入到11-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-十一酸(0.086g，0.194mmol)的二氯甲烷/DMF[1mL/1滴]溶液中，在室温下搅拌3小时。将反应混合物蒸发，溶于二氯甲烷[5mL]，在室温下滴加到{[4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.050g，0.097mmol)[实施例25，步骤c]与三乙胺(0.03mL，0.19mmol)的二氯甲烷[3mL]溶液中，搅拌若干小时。蒸发粗反应物，残余物的柱色谱纯化(含25％EtOAc的己烷)得到标题化合物(0.042g，47％)，为固体。ESI-MS(m/z)：计算值C50H58N4O7S3：922.35；实测值：923.0.
b)({4-[2′-(11-氨基-十一酰氨基)-6′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
将50％哌啶的DMF溶液[1mL]加入到(10-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基}-癸基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.040g，0.043mmol)[实施例211，步骤a]中，搅拌0.5小时，继之以蒸发。残余物的柱色谱纯化(含10％MeOH的二氯甲烷)，得到标题化合物(0.024g，77％)，为固体。
ESI-MS(m/z)：计算值C35H48N4O5S3：700.28；实测值：701.0.
c)11-氨基-十一酸[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-酰胺双-三氟乙酸盐
在室温下，将二氯甲烷/三氟乙酸(1/1)溶液[1mL]加入到({4-[2′-(11-氨基-十一酰氨基)-6′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.005g，0.007mmol)[实施例211，步骤b]中，搅拌1小时。将反应混合物蒸发，经由反相HPLC纯化[乙腈/水(0.01％TFA)]，得到标题化合物(0.003g，76％)，为固体。
1H-NMR(MeOD)：δ8.28(s，1H)，8.02(d，1H，J＝7.2Hz)，7.87(m，1H)，7.66(t，1H，J＝8.0Hz)，7.53(d，1H，J＝8.0Hz)，7.34(t，1H，J＝7.6Hz)，7.27(d，1H，J＝7.6Hz)，2.91(t，2H，J＝8.0Hz)，2.71(s，3H)，2.03(s，3H)，1.96(q，2H，J＝7.2Hz)，1.65(m，2H)，1.41-1.12(m，14H).ESI-MS(m/z)：计算值C30H40N4O3S3：600.23；实测值：601.2.
实施例212
N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-4-三氟甲磺酰氨基-丁酰胺三氟乙酸盐
Figure C0381611602541
a)4-三氟甲磺酰氨基-丁酸甲基酯
将三氟甲磺酰氯(0.23mL，2.16mmol)滴加到4-氨基-丁酸甲基酯盐酸盐(0.30g，1.96mmol)与三乙胺(0.68mL，4.90mmol)的二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌18小时。加入1N HCl，将产物用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥，蒸发，得到标题化合物(0.42g，85％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ4.89(s，1H)，3.12(t，2H，J＝7.2Hz)，2.94(s，3H)，2.41(t，2H，J＝7.2Hz)，1.84(m，2H，J＝7.2Hz).
b)4-三氟甲磺酰氨基-丁酰氯
将4-三氟甲磺酰氨基-丁酸甲基酯(0.42g，1.77mmol)[实施例212，步骤a]溶于甲醇[2mL]，加入1N NaOH[2.66mL]，搅拌2小时。加入1N HCl，将产物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，蒸发。将粗产物(0.13g，0.57mmol)溶于二氯甲烷/DMF[1mL/1滴]，加入亚硫酰氯(0.08mL，1.14)。将反应物在室温下搅拌2小时，然后蒸发，直接用于下一步。
c)(亚氨基-{5-甲硫基-4-[6′-甲基-2′-(4-三氟甲磺酰氨基丁酰氨基)-联苯-3-磺酰基]-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，将4-三氟甲磺酰氨基-丁酰氯(0.015g，0.058mmol)[实施例212，步骤b]的二氯甲烷[1mL]溶液加入到{[4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.025g，0.049mmol)[实施例25，步骤c]的二氯甲烷[1mL]溶液中，同时剧烈搅拌0.5小时。将反应混合物蒸发，残余物的柱色谱纯化(含25％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(0.020g，57％)，为固体。
ESI-MS(m/z)：计算值C29H33F3N4O7S4：734.12；实测值：734.7.
d)N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-4-三氟甲磺酰氨基-丁酰胺三氟乙酸盐
在室温下，将二氯甲烷/三氟乙酸(1/1)溶液[2mL]加入到(亚氨基-{5-甲硫基-4-[6′-甲基-2′-(4-三氟甲磺酰氨基丁酰氨基)-联苯-3-磺酰基]-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.020g，0.027mmol)[实施例212，步骤c]中，搅拌1小时。将反应混合物蒸发，经由反相HPLC纯化[乙腈/水(0.01％TFA)]，得到标题化合物(0.009g，54％)，为固体。
1H-NMR(MeOD)：δ8.29(s，1H)，8.03(md，1H，J＝8.4Hz)，7.87(m，1H)，7.68(t，1H，J＝7.6Hz)，7.53(md，1H，J＝7.6Hz)，7.34(t，1H，J＝7.6Hz)，7.28(d，1H，J＝7.2Hz)，7.19(d，1H，J＝7.2Hz)，2.98(m，2H)，2.72(s，3H)，2.06(s，3H)，2.05(t，2H，J＝7.6Hz)，1.48(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C24H25F3N4O5S4：634.07；实测值：635.1.
实施例213
E/Z-{2-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-乙烯基}-膦酸三氟乙酸盐
a)(2-碘-3-甲基-苯基)-甲醇
在室温下，将亚硫酰氯[5mL]加入到2-碘-3-甲基-苯甲酸(2.00g，7.63mmol)中，加热至50℃达1小时。然后将溶液冷却和蒸发。将粗残余物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。然后将粗产物溶于THF[5mL]，在室温下加入1M氢化铝锂溶液[10.7mL]，搅拌1小时。加入水[0.1mL]和15％NaOH[0.1mL]，继之以蒸发。残余物经过柱色谱纯化(含50％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(0.50g，26％)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ3.20(t，2H，J＝7.6Hz)，2.98(s，3H)，2.52(t，2H，J＝7.2Hz)，2.09(m，2H).
b){[4-(2′-羟甲基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
在-78℃下，将正-丁基锂(2.5M)[4.03mL]加入到(2-碘-3-甲基-苯基)-甲醇(1.00g，4.04mL)[实施例213，步骤a]的乙醚[20mL]溶液中，搅拌0.5小时。加入硼酸三甲酯[1.13mL，10.1mmol]，将溶液在室温下搅拌2小时，继之以蒸发。将粗残余物溶于乙醇/甲苯(1/2)[30mL]与2M碳酸钠[16.2mL]，继之以加入{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.49g，1.01mmol)[实施例27，步骤c]。向溶液通入氩，然后加入四(三苯膦)钯(0)(0.18g，0.15mmol)。使反应物回流3小时，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯，将粗反应物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过柱色谱纯化(含50％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(0.40g，74％)，为固体。
ESI-MS(m/z)：计算值C25H28N2O5S3：532.12；实测值：532.7.
c)E/Z-(2-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-乙烯基)-膦酸二乙基酯
将二氧化锰(0.041g，0.470mmol)加入到{[4-(2′-羟甲基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.025g，0.047mmol)[实施例213，步骤b]的二氯甲烷[5mL]溶液中，回流3小时。将反应物通过Celite过滤，蒸发。将粗残余物溶于无水THF[2mL]，在室温下加入到(二乙氧基-磷酰甲基)-膦酸二乙基酯(0.011g，0.061mmol)与氢化钠(0.003g，0.056mmol)的THF[2mL]溶液中，搅拌0.5小时。加入1N NaOH/MeOH(1/1)溶液[10mL]，将粗产物用乙醚萃取，用硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过柱色谱纯化(含50％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(0.019g，57％)，为固体。
ESI-MS(m/z)：计算值C30H37N2O7PS3：664.15；实测值：664.8.
d)E/Z-{2-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-乙烯基}-膦酸三氟乙酸盐
将三甲代甲硅烷基碘(0.058g，0.271mmol)滴加到E/Z-(2-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-乙烯基)-膦酸二乙基酯(0.018g，0.027mmol)[实施例213，步骤c]的二氯甲烷[3mL]溶液中，加热至45℃达3小时。将反应物用水[0.025mL]猝灭，搅拌0.5小时，蒸发。将粗残余物溶于甲醇，加入20％HCl[.020mL]，搅拌1小时，浓缩。反应混合物经由反相HPLC纯化[乙腈/水(0.01％TFA)]，得到标题化合物(0.005g，28％)，为固体。1H-NMR(MeOD)：δ8.28(s，1H)，8.04(t，1H，J＝7.6Hz)，7.83(s，1H)，7.71(t，1H，J＝7.6Hz)，7.63(m，1H)，7.52(m，1H)，7.38(m，1H)，7.26(m，1H)，7.18(t，1H，J＝7.2Hz)，6.92(t，1H，J＝17.6Hz)，6.34(t，1H，J＝18.0Hz)，2.74(s，3H)，2.02-1.95(d，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C21H21N2O5PS3：508.04；实测值：509.1.
实施例214
2-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基甲硫基]-琥珀酸三氟乙酸盐
Figure C0381611602571
a)甲磺酸3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基甲基酯
在室温下，将甲磺酰氯(0.027g，0.241mmol)加入到{[4-(2′-羟甲基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.100g，0.188mmol)[实施例213，步骤b]与三乙胺(0.048g，0.470mmol)的THF[3mL]溶液中，搅拌18小时。残余物的柱色谱纯化(含25％EtOAc的己烷)得到标题化合物(0.017g，14％)。
ESI-MS(m/z)：计算值C26H30N2O7S4：610.09；
实测值：611.8.
b)2-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基甲硫基]-琥珀酸三氟乙酸盐
在40℃下，将2-巯基-琥珀酸(0.004g，0.028mmol)加入到甲磺酸3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基甲基酯(0.017g，0.028mmol)[实施例214，步骤a]与三乙胺(0.009g，0.084mmol)的二氯甲烷[0.5mL]溶液中，搅拌2小时，然后蒸发。将粗反应物溶于二氯甲烷/三氟乙酸(1/1)溶液[2mL]，搅拌1小时。将反应混合物蒸发，经由反相HPLC纯化[乙腈/水(0.01％TFA)]，得到标题化合物(0.005g，42％)，为固体。
1H-NMR(MeOD)：δ8.31(s，1H)，8.06(t，1H，J＝8.0Hz)，7.83(d，1H，J＝16.8Hz)，7.70(q，1H，J＝6.8Hz)，7.57(t，1H，J＝7.2Hz)，7.29-7.21(m，3H)，3.60-3.48(m，1H)，3.54(s，3H)，3.37-3.34(m，1H)，2.70(s，3H)，2.68-2.57(m，1H)，2.31-2.14(m，1H)，1.97(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C24H24N2O6S4：564.05；实测值：565.1.
实施例215
[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基]-乙酸三氟乙酸盐
Figure C0381611602581
a){3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基}-乙酸叔丁基酯
在室温下，将溴乙酸叔丁酯(0.013mL，0.085mmol)滴加到{[4-(4′-羟基-2′，6′-二甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.050g，0.077mmol)[实施例124，步骤b]与碳酸钾(0.021g，0.154mmol)的丙酮[1mL]溶液中，搅拌18小时。将反应物蒸发，残余物经过柱色谱纯化(含25％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(0.011g，28％)，为固体。
ESI-MS(m/z)：计算值C31H38N2O7S3：646.18；实测值：646.8.
b)[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基]-乙酸三氟乙酸盐
在室温下，将二氯甲烷/三氟乙酸(1/1)溶液[2mL]加入到{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基}-乙酸叔丁基酯(0.020g，0.030mmol)[实施例215，步骤a]中，搅拌1小时。将反应混合物蒸发，经由反相HPLC纯化[乙腈/水(0.01％TFA)]，得到标题化合物(0.011g，75％)，为固体。
1H-NMR(MeOD)：δ8.36(s，1H).8.01(md，1H，J＝7.6Hz)，7.81(m，1H)，7.72(m，1H)，7.51(d，1H，J＝7.6Hz)，7.26(d，1H，J＝8.0Hz)，6.74(s，2H)，4.67(s，2H)，2.73(s，3H)，1.96(s，6H).ESI-MS(m/z)：计算值C22H22N2O5S3：490.07；实测值：491.2.
实施例216
4-{4′-胍基-6′-甲基-2′-[3-(2-苯氨基-乙基)-脲基]-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602591
a)[(4-{4′-氨基-6′-甲基-2′-[3-(2-苯氨基-乙基)-脲基]-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯
将氯甲酸4-硝基苯基酯(0.047g，0.232mmol)加入到{2-氨基-3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-4-基}-氨基甲酸2-三甲代甲硅烷基-乙基酯(0.150g，0.222mmol)[实施例294，步骤f]与吡啶(0.018g，0.232mmol)的二氯甲烷[5mL]溶液中，在室温下搅拌1小时。加入N-1-苯基-乙烷-1，2-二胺(0.060g，0.444mmol)，将反应物搅拌另外1小时。将反应物蒸发，残余物经过柱色谱纯化(含50％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(0.150g，81％)，为固体。将该固体溶于THF[1mL]，加入四丁基氟化铵[0.536mL]。将反应物加热至50℃，搅拌2小时。将反应物蒸发，残余物经过柱色谱纯化(含50％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(0.079g，64％)，为固体。
ESI-MS(m/z)：计算值C33H38N6O5S3：694.21；实测值：694.9.
b)[(4-{4′-(N ′，N″-二-叔丁氧羰基-胍基)-6′-甲基-2′-[3-(2-苯氨基-乙基)-脲基]-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯
将1，3-双-叔丁氧羰基-2-甲基-2-假硫脲(0.033g，0.114mmol)加入到[(4-{4′-氨基-6′-甲基-2′-[3-(2-苯氨基-乙基)-脲基]-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯[实施例216，步骤a]的甲醇[1mL]与1滴乙酸的溶液中。将反应物在室温下搅拌1小时，蒸发。将反应物蒸发，残余物经过柱色谱纯化(含25％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(0.072g，68％)，为固体。
ESI-MS(m/z)：计算值C44H56N8O9S3：936.33；实测值：936.9.
c)4-{4′-胍基-6′-甲基-2′-[3-(2-苯氨基-乙基)-脲基]-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基}-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
在室温下，将二氯甲烷/三氟乙酸(1/1)溶液[1mL]加入到[(4-{4′-(N′，N″-二-叔丁氧羰基-胍基)-6′-甲基-2′-[3-(2-苯氨基-乙基)-脲基]-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.007g，0.007mmol)[实施例216，步骤b]中，搅拌1小时。将反应混合物蒸发，经由反相HPLC纯化[乙腈/水(0.01％TFA)]，得到标题化合物，为固体。
1H-NMR(MeOD)：δ8.35(s，1H)，8.05(md，1H，J＝8.0Hz)，7.95(m，1H)，7.73(t，1H，J＝8.0Hz)，7.57(m，1H)，7.39(m，2H)，7.14(m，3H)，7.05(m，1H)，3.37(m，4H)，2.71(s，3H)，2.03(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C29H32N8O3S3：636.18；实测值：637.1.
实施例217
4-(3′-甲酰氨基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602611
a){[4-(3′-氨基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照与实施例1，步骤c相同的工艺，3-氨基-苯基代硼酸(27mg，0.2mmol)、{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(50mg，0.1mmol，如实施例27，步骤c中制备的)、四(三苯膦)钯(0)(29mg，0.025mmol，Strem Chemicals Inc，Newburyport，MA)、Na2CO3(400μL，2M)和甲苯/EtOH混合物(2∶1，1.2mL)的反应在纯化(SiO2，快速洗脱：含30％EtOAc的己烷)后得到35mg(70％)标题化合物，为白色泡沫。ESI-MS(m/z)：计算值C23H25N3O4S3：503.6；实测值：503.9，404.1(M-Boc).
b)4-(3′-甲酰氨基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将{[4-(3′-氨基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(30mg，0.06mmol，如实施例217，步骤a中制备的)溶于甲酸(5mL)，使反应混合物回流过夜。在真空中除去甲酸，将残余物在室温下用三氟乙酸(50％DCM溶液)处理1小时。在真空中浓缩混合物，所得残余物用C18-HPLC纯化(含10-80％CH3CN的H2O(0.1％TFA)，25min)，得到标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.34(s，1H)，8.33(s，1H)，8.29(t，1H，J＝1.6Hz)，8.11-8.13(m，1H)，7.96-8.03(m，2H)，7.70(t，1H，J＝7.7Hz)，7.42-7.50(m，3H)，2.75(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C19H17N3O3S3：432.1(M+H)；实测值：432.1.
实施例218
3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-联苯-3-羧酸酰胺三氟乙酸盐
Figure C0381611602621
按照与实施例1：步骤c相同的工艺，3-氨甲酰基-苯基代硼酸(33mg，0.2mmol)、{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(50mg，0.1mmol，如实施例27，步骤c中制备的)、四(三苯膦)钯(0)(29mg，0.025mmol，Strem Chemicals Inc，Newburyport，MA)、Na2CO3(400μL，2M)和甲苯/EtOH混合物(2∶1，1.2mL)的反应在纯化(SiO2，快速洗脱：含30％EtOAc的己烷)后得到38mg(72％)白色泡沫，质量与Boc-保护的标题中间体一致。ESI-MS(m/z)：C24H25N3O5S3计算值：531.7；实测值：531.9，432.1(M-Boc)。将该中间体在室温下用三氟乙酸(50％DCM溶液)处理1小时，用C18-HPLC纯化(含10-65％CH3CN的H2O(0.1％TFA)溶液，30min)，得到标题化合物，为白色固体(25mg，66％)。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.34(s，1H)，8.33(t，1H，J＝1.9Hz)，8.19(t，1H，J＝1.9Hz)，8.00-8.05(m，2H)，7.85-7.88(m，2H)，7.73(t，1H，J＝7.8Hz)，7.62(t，1H，J＝7.8Hz)，2.74(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C19H17N3O3S3：432.2(M+H)；实测值：432.2.
实施例219
4-(4′-氟-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602631
按照与实施例1：步骤c相同的工艺，4-氟-2-甲基-苯基代硼酸(35mg，0.2mmol)、{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(50mg，0.1mmol，如实施例27，步骤c中制备的)、四(三苯膦)钯(0)(29mg，0.025mmol，Strem Chemicals Inc，Newburyport，MA)、Na2CO3(400μL，2M)和甲苯/EtOH混合物(2∶1，1.2mL)的反应在纯化(制备型TLC，1∶3EtOAc/己烷，2000μSiO2平板)后得到62mg{[4-(4′-氟-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯，为黄褐色油。NMR(CDCl3；400MHz)δ8.02(s，1H)，7.91-7.97(m，2H)，7.51-7.57(m，2H)，7.14(dd，1H，J＝8.4，5.8Hz)，6.92-7.00(m，2H)，2.57(s，3H)，2.20(s，3H)，1.51(s，9H)。将该中间体在室温下用三氟乙酸(50％DCM溶液)处理1小时，用C18-HPLC纯化(含20-70％CH3CN的H2O(0.1％TFA)，30min)，得到标题化合物，为白色固体(30mg，60％)。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ8.32(s，1H)，8.03(dt，1H，J＝7.0，1.9Hz)，7.94-7.96(m，1H)，7.64-7.70(m，2H)，7.22(dd，1H，J＝8.6，5.8Hz)，6.98-7.09(m，2H)，2.72(s，3H)，2.22(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C19H17FN2O2S3：421.2(M+H)；实测值：421.2.
实施例220
4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
Figure C0381611602641
a)3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺
将经过烘箱干燥的装有搅拌杆的圆底烧瓶中加入4-溴-3-甲基苯胺(5.7gm，31mmol)、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(13.3mL，92mmol，Aldrich Chemical Company)和PdCl2(PPh3)2(2.2gm，3.1mmol，Strem Chemicals Inc，Newburyport，MA)。将烧瓶用橡胶隔膜密封，用氩净化，然后装入无水二噁烷(100mL)和三乙胺(26mL)。将反应混合物在95℃下剧烈搅拌16小时。冷却至室温后，在真空中除去二噁烷，使残余物在EtOAc(200mL)与水(100mL)之间分配。将有机层用饱和NaHCO3(2×75mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，继之以残余物的快速色谱纯化，得到产物(3.3gm，46％)，为黄褐色油。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ7.61-7.64(m，1H)，6.48-6.58(m，2H)，3.60-3.90，(br s，2H)，2.49(s，3H)，1.34(s，12H).ESI-MS(m/z)：计算值C13H20BNO2：234.1(M+H)；
实测值：234.2
b){4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照与实施例1：步骤c相同的工艺，3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺(432mg，1.86mmol，如实施例220，步骤a中制备的)、{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(610mg，1.24mmol，如实施例27，步骤c中制备的)、四(三苯膦)钯(0)(215mg，0.186mmol，StremChemicals Inc，Newburyport，MA)、Na2CO3(5mL，2M)和甲苯/EtOH混合物(2∶1，15mL)的反应在纯化(SiO2，快速洗脱：含30％至50％EtOAc的己烷)后得到403mg(63％)标题化合物，为白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.00(s，1H)，7.87-7.92(m，2H)，7.47-7.55(m，2H)，6.98(d，1H，J＝7.9Hz)，6.55-6.61(m，2H)，3.65-3.82(br s，2H)，2.53(s，3H)，2.15(s，3H)，1.51(s，9H).ESI-MS(m/z)：计算值C24H27N3O4S3：517.7；实测值：517.7，418.1(M-Boc).
c)4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
将{4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(32mg，0.06mmol，如实施例220，步骤b中制备的)在室温下用三氟乙酸(50％DCM溶液)处理1小时，用C18-HPLC纯化(含20-70％CH3CN的H2O(0.1％TFA)，30min)，得到标题化合物，为白色固体(20mg，55％)。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)δ8.35(s，1H)，7.99-8.05(m，2H)，7.67-7.73(m，2H)，7.28(d，1H，J＝8.1Hz)，7.10-7.17(m，2H)，2.74(s，3H)，2.27(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C19H19N3O2S3：418.1(M+H)；
实测值：418.1.
实施例221
4-[2′-甲基-4′-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
Figure C0381611602651
a)(4-溴-3-甲基-苯基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺
将4-溴-3-甲基苯胺(0.96gm，5.14mmol)、4-(2-氯-乙基)-吗啉(1gm，5.4mmol)、K2CO3(1.5gm，10.8mmol)和NaI(0.81gm，5.4mmol)悬浮在DMSO(10mL)中，将混合物在回流下剧烈搅拌12小时。将混合物冷却，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤。将有机层用另外-部分NaHCO3和盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，继之以残余物的快速色谱纯化(Biotage Flash System-40M SiO2柱，含10％EtOAc的己烷至100％EtOAc)，得到产物(500mg，31％)，为黄褐色油。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ7.36(d，1H，J＝8.6Hz)，6.61(d，1H，J＝2.8Hz)，6.43(dd，1H，d，8.6，2.8Hz)，4.36(br s，1H)，3.80(t，4H，J＝4.6Hz)，3.20(t，2H，J＝5.8Hz)，2.69(t，2H，J＝6.0Hz)，2.54(t，4H，J＝4.4Hz)，2.40(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C13H19BrN2O：299.2；实测值：299.1，301.1.
b)4-[2′-甲基-4′-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
按照与实施例220，步骤a相同的工艺，(4-溴-3-甲基-苯基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(440mg，1.9mmol，如实施例221，步骤a中制备的)、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(13.3mL，92mmol，Aldrich Chemical Company)、PdCl2(PPh3)2(2.2gm，3.1mmol，StremChemicals Inc，Newburyport，MA)、Et3N(1.6mL，11.4mmol)和二噁烷(5mL)的反应在纯化(SiO2，快速洗脱：含30％EtOAc的己烷)后得到520mg(79％)黄褐色油。ESI-MS(m/z)：C19H31BN2O3计算值：347.3(M+H)；实测值：347.2。使上述代硼酸酯(520mg，1.5mmol)按照实施例1步骤c所用工艺与{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(368mg，0.75mmol，如实施例27，步骤c中制备的)、四(三苯膦)钯(0)(217mg，0.19mmol，Strem Chemicals Inc，Newburyport，MA)、Na2CO3(3mL，2M)和甲苯/EtOH混合物(2∶1，9mL)反应，纯化(SiO2，快速洗脱：含EtOAc的己烷)后得到400mg(85％)(亚氨基-{4-[2′-甲基-4′-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯。ESI-MS(m/z)：C30H38N4O5S3计算值：630.8；实测值：630.9，531.1(M-Boc)。将这种中间体用三氟乙酸处理，用C18-HPLC纯化(如实施例220，步骤c中)，得到312mg(78％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.31(s，1H)，7.90-7.95(m，2H)，7.60-7.65(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.1Hz)，6.61-6.66(m，2H)，3.95(br s，4H)，3.61(t，2H，J＝6.3Hz)，3.41(m，6H)，2.71(s，3H)，2.19(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C25H30N4O3S3：531.2(M+H)；
实测值：531.1，266.2(M2+).
实施例222
3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯-4-羧酸三氟乙酸盐
Figure C0381611602671
按照与实施例220，步骤a相同的工艺，4-溴-3-甲基-苯甲酸甲基酯(1.75gm，7.6mmol)、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(3.3mL，23mmol，Aldrich Chemical Company)、PdCl2(PPh3)2(530mg，0.76mmol，Strem Chemicals Inc，Newburyport，MA)、Et3N(6.3mL，46mmol)和二噁烷(30mL)的反应在纯化(SiO2，快速洗脱：含30％EtOAc的己烷)后得到1.2gm澄清的油(79％)。使上述代硼酸酯(220mg，0.8mmol)按照实施例1步骤c所用工艺与{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.8mmol，如实施例27，步骤c中制备的)、四(三苯膦)钯(0)(58mg，0.05mmol，Strem ChemicalsInc，Newburyport，MA)、Na2CO3(1.6mL，2M)和甲苯/EtOH混合物(2∶1，2.4mL)反应，纯化(制备型TLC，1∶3EtOAc/己烷，2000μSiO2平板)后得到3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-2-甲基-联苯-4-羧酸甲基酯。ESI-MS(m/z)：C26H28N2O6S3计算值：560.7；实测值：461.1(M-Boc)。将上述苯甲酸甲基酯(45mg，0.08mmol)用1N NaOH/MeOH(1∶1)处理，在50℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸中和，在真空中除去溶剂，对残余物进行TFA处理，继之以C18-HPLC纯化，如实施例220，步骤c所述，得到标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)δ8.35(s，1H)，8.06-8.11(m，1H)，8.00-8.03(m，2H)，7.95(m，1H)，7.72-7.76(m，2H)，7.35(d，1H，J＝7.9Hz)，2.75(s，3H)，2.30(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H18N2O4S3：447.1(M+H)；实测值：447.1.
实施例223
2-氨基-N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯-4-基]-乙酰胺三氟乙酸盐
Figure C0381611602681
向{4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(80mg，0.15mmol，如实施例220，步骤b中制备的)的DCM(2.2mL)溶液加入Boc-gly-N-羟基琥珀酰亚胺酯(126mg，0.5mmol)和三乙胺(69μL，0.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜(16h)。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用水和饱和NaHCO3萃取。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到残余物，用制备型TLC纯化(1∶3EtOAc/己烷，1000μSiO2平板)，得到100mg(99％)黄褐色玻璃状固体。ESI-MS(m/z)：C31H38N4O7S3计算值：674.8(M+)；实测值：674.8，575.0，519.0，475.1。将这种中间体用三氟乙酸处理，用C18-HPLC纯化(同实施例220，步骤c)，得到标题化合物，为白色固体，收率78％。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.34(s，1H)，7.99-8.05(m，2H)，7.67-7.72(m，2H)，7.57(m，2H)，7.22(d，1H，J＝8.1Hz)，3.90(s，2H)，2.74(s，3H)，2.25(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C21H22N4O3S3：475.1(M+H)；
实测值：475.1.
实施例224
4-(4′-羟基-2′，6′-二甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602691
a)3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯酚
按照实施例220，步骤a中所述的工艺，4-溴-3，5-二甲基-苯酚(1.5gm，7.6mmol)、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(3.3mL，23mmol，Aldrich Chemical Company)、PdCl2(PPh3)2(530mg，0.76mmol，Strem Chemicals Inc，Newburyport，MA)、Et3N(634μL，46mmol)和二噁烷(30mL)的反应在色谱纯化(50gm，二氧化硅SPE柱)后得到3.4gm黄褐色玻璃状固体，无需进一步纯化即可使用。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ6.4(s，2H)，2.3(s，6H)，1.4(s，12H).
b){[4-(4′-羟基-2′，6′-二甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照与实施例1，步骤c相同的工艺，3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯酚(355mg，0.8mmol，假定来自实施例224，步骤a的定量收率)、{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.2mmol，实施例27，步骤c)、四(三苯膦)钯(0)(58mg，0.05mmol，Strem Chemicals Inc，Newburyport，MA)、Na2CO3(0.8mL，2M)和甲苯/EtOH混合物(2∶1，2.4mL)的反应在纯化(PTLC)后得到35mg(13％)标题化合物，为黄褐色固体。
ESI-MS(m/z)：计算值C25H28N2O5S3：532.7；
实测值：532.8，477.0，433.1(M-Boc).
c)4-(4′-羟基-2′，6′-二甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将{[4-(4′-羟基-2′，6′-二甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(15mg，0.03mmol，如实施例224，步骤c中制备的)在室温下用三氟乙酸(50％DCM溶液)处理1小时，用C18-HPLC纯化(含10-60％CH3CN的H2O(0.1％TFA)，30min)，得到标题化合物，为白色固体(8mg，53％)。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)δ8.35(s，1H)，8.00(m，1H)，7.80(t，1H，J＝1.6Hz)，7.68(t，1H，J＝7.7Hz)，7.50(m，1H)，6.58(s，2H)，.67-7.73(m，2H)，7.28(d，1H，J＝8.1Hz)，7.10-7.17(m，2H)，2.73(s，3H)，1.91(s，6H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H20N2O3S3：433.1(M+H)；实测值：433.1.
实施例225
3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯-4-羧酸酰胺三氟乙酸盐
Figure C0381611602701
按照与实施例220，步骤a相同的工艺，4-溴-3-甲基-苯甲酰胺(200mg，0.93mmol)、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(0.41mL，2.8mmol，Aldrich Chemical Company)、PdCl2(PPh3)2(65mg，0.093mmol，Strem Chemicals Inc，Newburyport，MA)、Et3N(700μL，46mmol)和二噁烷(5mL)的反应在色谱纯化(SiO2，快速洗脱：含30％EtOAc的己烷)后得到140mg褐色的油(58％)。使上述代硼酸酯(140mg，0.54mmol)按照实施例1步骤c所用工艺与{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(88mg，0.18mmol，如实施例27，步骤c中制备的}、四(三苯膦)钯(0)(52mg，0.05mmol，StremChemicals Inc，Newburyport，MA)、Na2CO3(0.7mL，2M)和甲苯/EtOH混合物(2∶1，2.1mL)反应，纯化(制备型TLC，1∶3EtOAc/己烷，3×1000μSiO2平板)后得到{[4-(4′-氨甲酰基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯。ESI-MS(m/z)：C25H27N3O5S3计算值：545.7；实测值：446.1(M-Boc)。对上述苯甲酰胺(44mg，0.08mmol)进行TFA处理，继之以C18-HPLC纯化，如实施例220，步骤c所述，得到26mg(59％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz)δ8.33(s，1H)，8.04-8.08(m，1H)，7.99-8.01(m，1H)，7.85(m，1H)，7.78(m，1H)，7.70-7.73(m，2H)，7.32(d，1H，J＝7.9Hz)，2.72(s，3H)，2.29(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H19N3O3S3：446.1(M+H)；实测值：446.1.
实施例226
{2-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯-4-基氨甲酰基]-乙基}-膦酸三氟乙酸盐
在0℃下，将亚硫酰氯(1.7mL，23.0mmol)滴加到3-(二乙基膦酰基)丙酸(0.5gm，2.3mmol，Epsilpon Chimie，Brest，France)的DCM(2mL)悬液中。加入酰氯后，反应混合物变为澄清。移去冰浴，继续在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，所得固体贮存在高真空下备用。将如上制备的酰氯(53mg，0.232mmol)转移至{4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(40mg，0.077mmol，如实施例220，步骤b所制备的)与Et3N(900μL，0.62mmol)的DCM(2mL)溶液。将混合物在室温下搅拌4小时，然后加入另外40mg酰氯。搅拌～12小时后，除去挥发物，使残余物在EtOAc与水之间分配。将有机层用另一部分水和饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，过滤。粗产物经过色谱纯化(PTLC 1000μ平板)，得到33mg(61％)所需(二乙基膦酰基)丙酰胺。
ESI-MS(m/z)：计算值C31H40N3O8PS3：709.8(M+)；实测值：709.8，610.1(M-Boc).
利用由Zhang，Z.-Y.，et al.，(J.Med.Chem.，1999，42：3199-3202)所报道的工艺改进，在0℃下将上述(二乙基膦酰基)丙酰胺(33mg，0.046mmol)的DCM(2mL)溶液用碘代三甲基甲硅烷(20μL，0.14mmol)处理1小时。加入水以猝灭反应。搅拌20分钟后，向反应混合物加入2.0N HCl(2mL)和MeOH(2mL)。在加入后反应混合物变为澄清。继续在室温下搅拌3小时，在真空中除去溶剂，将所得残余物用TFA处理，用C18-HPLC纯化，如实施例220，步骤c所述，得到12mg(50％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ7.61-7.69(m，3H)，6.95-7.27(m，4H)，6.55(d，1H，J＝8.6Hz)，2.41-2.50(m，2H)，2.19(s，3H)，1.76(s，3H)，1.58-1.63(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C22H24N3O6PS3：554.1(M+H)；实测值：554.1.
实施例227
{[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯-4-基氨甲酰基]-甲氧基}-乙酸三氟乙酸盐
Figure C0381611602721
向{4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(25mg，0.048mmol，如实施例220，步骤b制备的)与Et3N(33μL，0.24mmol)的DCM(1mL)溶液加入氧联二乙酸酐(17mg，0.144mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，用TFA处理残余物(同实施例220，步骤c)。用C18-HPLC纯化，得到17mg(68％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.32(s，1H)，7.96-8.03(m，2H)，7.65-7.70(m，2H)，7.57-7.62(m，2H)，7.19(d，1H，J＝8.6Hz)，4.31(s，2H)，4.24(s，2H)，2.72(s，3H)，2.23(s，3H}.ESI-MS(m/z)：计算值C23H23N3O6S3：534.1(M+H)；实测值：534.1.
实施例228
5-甲硫基-4-(2′-甲基-4′-脲基-联苯-3-磺酰基)-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
按照Rivier et al.(J.Med.Chem.2001，44，453-467)的工艺，将异氰酸三甲代甲硅烷基酯(45μL，0.29mmol)加入到{4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(43mg，0.083mmol，如实施例220，步骤b制备的)的DMF(0.2mL)溶液中。将反应物在室温下搅拌3天。在真空中除去DMF，用TFA处理残余物(同实施例220，步骤c，但是在去保护混合物中加入1％间-甲酚)。将粗反应混合物浓缩至油性残余物，用Et2O研制，以除去间-甲酚。用C18-HPLC纯化，得到10mg(25％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.34(s，1H)，7.96-8.04(m，2H)，7.65-7.70(m，2H)，7.31.738(m，2H)，7.13(d，1H，J＝7.9Hz)，2.74(s，3H)，2.22(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H20N4O3S3：461.1(M+H)；实测值：461.1.
实施例229
2-氨基-4-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯-4-基氨甲酰基]-丁酸双-三氟乙酸盐
Figure C0381611602732
按照实施例223所述相同工艺，但是用Boc-L-glu(OSu)-OtBu代替Boc-gly-N-羟基琥珀酰亚胺酯，得到标题化合物，为白色固体，收率75％。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.34(s，1H)，7.97-8.03(m，2H)，7.66-7.71(m，2H)，7.52-7.56(m，2H)，7.18(d，1H，J＝8.1Hz)，4.12(t，1H，J＝6.5Hz)，2.73(s，3H)，2.71-2.75(m，2H)，2.24(s，3H)，2.24-2.38(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C24H26N4O5S3：547.1(M+H)；实测值：547.1.
实施例230
6-[5-(2-氧代-六氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-6-基)-戊酰氨基]-己酸[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯-4-基]-酰胺三氟乙酸盐
Figure C0381611602741
按照实施例223所述相同工艺，但是用N-(+)-生物素基-6-氨基己酸N-琥珀酰亚氨基酯代替Boc-gly-N-羟基琥珀酰亚胺酯，得到标题化合物，为白色固体，收率11％。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.33(s，1H)，7.99-8.02，(m，1H)，7.95-7.97(m，1H)，7.66-7.69(m，2H)，7.49-7.53(m，2H)，7.17(d，1H，J＝8.4Hz)，4.47(dd，1H，J＝7.9，4.2Hz)，4.27(dd，1H，J＝7.8，4.2Hz)，3.15-3.22(m，4H)，2.91(dd，1H，J＝12.6，4.9Hz)，2.73(s，3H)，2.41(t，2H，J＝7.6Hz)，2.23(s，3H)，2.19(t，2H，J＝7.4Hz)，1.35-1.80(m，12H).ESI-MS(m/z)：计算值C35H44N6O5S4：757.2(M+H)；实测值：757.3
实施例231
4-氨基-4-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯-4-基氨甲酰基]-丁酸双-三氟乙酸盐
Figure C0381611602751
按照实施例223所述相同工艺，但是用Boc-L-glu(OtBu)-OSu代替Boc-gly-N-羟基琥珀酰亚胺酯，得到标题化合物，为白色固体，收率64％。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.34(s，1H)，7.99-8.05(m，2H)，7.67-7.73(m，2H)，7.56-7.61(m，2H)，7.23(d，1H，J＝8.1Hz)，4.10(t，1H，J＝6.0Hz)，2.74(s，3H)，2.58(t，2H，J＝7.4Hz)，2.26(s，3H)，2.20-2.35(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C24H26N4O5S3：547.1(M+H)；实测值：547.1.
实施例232
2-氨基-N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯-4-基]-4-甲磺酰基-丁酰胺双-三氟乙酸盐
Figure C0381611602752
在闪烁小瓶中，将Boc-L-甲硫氨酸砜(124mg，0.44mmol，Chem-Impex，International，INC.，Wood Dale，IL)溶于DMF(2mL)。向该溶液加入HBTU(159mg，0.42mmol)、HOBT(60mg，0.44mmol)和DIEA(400μL，2.1mmol)。剧烈搅拌10分钟后(溶液变为淡黄色)，将混合物转移至装有搅拌杆和{4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(73mg，0.14mmol，如实施例220，步骤b制备的)的反应小瓶中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。进行与实施例223所述类似的处理，继之以TFA处理和RP-HPLC纯化，得到58mg(72％)标题化合物，为双-三氟乙酸盐。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.33(s，1H)，7.97-8.03(m，2H)，7.66-7.71(m，2H)，7.57-7.62(m，2H)，7.23(d，1H，J＝8.1Hz)，4.24(t，1H，J＝6.4Hz)，3.25-3.39(m，2H)，3.06(s，3H)，2.72(s，3H)，2.40-2.56(m，2H)，2.25(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C24H28N4O5S4：581.1(M+H)；实测值：581.0.
实施例233
4-[4′-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
Figure C0381611602761
a)2-甲硫基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸叔丁基酯
将4，5-二氢-2-甲硫基咪唑氢碘化物(3gm，12mmol，AldrichChemical Company)、二碳酸二叔丁酯(5.4gm，24.8mmol)、Et3N(5mL，36mmol)和DMAP(70mg，0.57mmol)溶于DCM(35mL)。将反应物在室温下搅拌16小时，然后用更多的DCM稀释，用水和饱和NaHCO3洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，在真空中蒸发，得到1gm(38％)标题化合物，为白色结晶性固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ3.82-3.86(m，4H)，2.39(s，3H)，1.51(s，9H).ESI-MS(m/z)：计算值C9H16N2O2S：217.1(M+H)；实测值：216.8，161.0，117.2(M-Boc).
b)4-[4′-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
按照Mundla et al.(Tetrahedron Lett.2000，41，6563-6566)的工艺，将{4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(18mg，0.035mmol，如实施例220，步骤b制备的)和2-甲硫基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸叔丁基酯(23mg，0.1mmol，如实施例233，步骤a制备的)溶于MeOH/乙酸混合物(10∶1，1mL)。将反应混合物在55℃下搅拌过夜，然后浓缩至干。将所得残余物用TFA处理，用C18-HPLC纯化，如实施例220，步骤c所述，得到12mg(70％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.00-8.05(m，2H)，7.66-7.73(m，2H)，7.19-7.33(m，3H)，3.84(s，4H)，2.72(s，3H)，2.27(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C22H23N5O2S3：486.1(M+H)；实测值：486.1.
实施例234
2-{[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯-4-基氨甲酰基]-甲硫基}-乙酰胺三氟乙酸盐
Figure C0381611602771
a)({4-[4′-(2-溴-乙酰氨基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
将{4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(110mg，0.21mmol，如实施例220，步骤b制备的)、溴乙酰溴(19μL，0.21mmol)和Et3N(33μL，0.23mmol)溶于氯仿(2mL)，将反应物在室温下搅拌3小时。由于TLC表明有少量苯胺剩余在反应混合物中，加入4μL溴乙酰溴，将反应物搅拌另外2小时。在真空中除去挥发物，使残余物在EtOAc与20％柠檬酸之间分配。将有机层用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到135mg(100％)粗产物，为黄褐色固体。用PTLC纯化该产物(1∶1EtOAc/己烷，2×1500μSiO2平板)，得到标题化合物，收率89％，为淡黄色固体。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.24(s，1H)，8.00(dt，1H，J＝7.3，1.8Hz)，7.96(br s，1H)，7.92(m，1H)，7.55-7.62(m，2H)，7.41-7.47(m，2H)，7.19(d，1H，J＝8.1Hz)，4.09(s，2H)，2.52(s，3H)，2.25(s，3H)，1.54(s，9H).ESI-MS(m/z)：计算值C24H27N3O4S3：517.7；实测值：517.7，418.1(M-Boc).
b)2-{[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯-4-基氨甲酰基]-甲硫基}-乙酰胺三氟乙酸盐
向({4-[4′-(2-溴-乙酰氨基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(44mg，0.069mmol，如实施例234，步骤a制备的)的MeOH(0.6mL)溶液加入2-巯基乙酰胺(100μL 10％甲醇溶液，Maybridge plc)和Et3N(30μL，0.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后在真空中浓缩。将残余物用TFA处理，用C18-HPLC纯化，如实施例220，步骤c所述，得到32mg(84％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.32(s，1H)，7.99-8.02(m，1H)，7.95-7.97(m，1H)，7.66-7.68(m，2H)，7.51-7.55(m，2H)，7.17(d，1H，J＝8.1Hz)，3.48(s，2H)，3.37(s，2H)，2.72(s，3H)，2.23(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C24H25N3O5S4：664.1(M+H)；实测值：564.1.
实施例235
2-{[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯-4-基氨甲酰基]-甲硫基}-琥珀酸三氟乙酸盐
Figure C0381611602781
按照与实施例234，步骤b所述相同的工艺，({4-[4′-(2-溴-乙酰氨基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(17mg，0.027mmol，如实施例234，步骤a制备的)、巯基琥珀酸盐(6mg，0.04mmol)、Et3N(12μL，0.08mmol)和MeOH(3mL)的反应在RP-HPLC纯化后得到12mg(75％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.34(s，1H)，7.99-8.00-8.05(m，1H)，7.97-7.99(m，1H)，7.68-7.70(m，2H)，7.54-7.58(m，2H)，7.19(d，1H，J＝7.9Hz)，3.85(dd，1H，J＝9.5，5.6Hz)，3.56and 3.69(AB quartet，2H，J＝15.1Hz)，2.97(dd，1H，J＝17.2，9.8Hz)，2.76(dd，1H，J＝17.0，5.6Hz)，2.74(s，3H)，2.25(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C25H25N3O7S4：608.1(M+H)；实测值：608.1.
实施例236
4-(4′-胍基-2′-甲基-6′-硝基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
Figure C0381611602791
a){[4-(4′-氨基-2′-甲基-6′-硝基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例295，步骤h的工艺，4-溴-3-甲基-5-硝基-苯基胺(350mg，1.5mmol，如实施例135，步骤a制备的)、{[4-(3-二羟基硼烷基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.0gm，2.27mmol，如实施例140，步骤a制备的)、四(三苯膦)钯(0)(433mg，0.375mmol，Strem Chemicals Inc，Newburyport，MA)、Na2CO3(6mL，2M)和甲苯/EtOH混合物(2∶1，18mL)在80℃下的24小时反应在纯化(SiO2，快速洗脱：含5％至50％EtOAc的己烷)后得到250mg(30％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/z)：计算值C24H26N4O6S3：563.1(M+H)；实测值：562.8，463.1(M-Boc).
b)({4-[4′-(N，N′-双-叔丁氧羰基)-胍基-2′-甲基-6′-硝基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
按照先前公布的工艺(Bergerson et al.，J.Org Chem.1987，52，1700-1703；WO 99/20608)，将氯化汞(II)(190mg，0.7mmol)一次性加入到搅拌着的{[4-(4′-氨基-2′-甲基-6′-硝基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(130mg，0.23mmol，如实施例236，步骤a制备的)、N，N′-双(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(203mg，0.7mmol，Aldrich Chemical Company)与Et3N(173μL，1.15mmol)在DCM(3mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌24小时，然后用快速色谱纯化(Biotage Flash System-40M SiO2柱，含10％至30％EtOAc的己烷)，得到145mg(78％)标题化合物，为澄清的油。
ESI-MS(m/z)：计算值C35H44N6O10S3：805.2(M+H)；实测值：804.7，704.9，604.9，505.1(M-3xBoc).
c)4-(4′-胍基-2′-甲基-6′-硝基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
将({4-[4′-(N，N′-双-叔丁氧羰基)-胍基-2′-甲基-6′-硝基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(10mg，12.4μmol，如实施例236，步骤b制备的)如实施例220，步骤c所述用TFA处理和用C18-HPLC纯化，得到1.1mg(17％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.34(s，1H)，8.04(ddd，1H，J＝7.9，1.9，1.2Hz)，7.92-7.94(m，1H)，7.72-7.79(m，2H)，7.62(ddd，1H，J＝7.7，1.6，1.2Hz)，7.60(dd，1H，J＝2.1，0.7Hz)，2.72(s，3H)，2.18(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H20N6O4S3：505.1(M+H)；实测值：505.1.
实施例237
4-(6′-氨基-4′-胍基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
a){[4-(2′，4′-二氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
将{2-氨基-3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-4-基}-氨基甲酸2-三甲代甲硅烷基-乙基酯(1000mg，1.48mmol，实施例294，步骤f)溶于THF(25mL)。向其中加入TBAF(1M，1.62mL，1.62mmol)，将反应物温热至40℃，搅拌3小时。加入另外的TBAF(1.48mL，1.48mmol)，将反应物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，将残余物溶于EtOAc，用水洗涤若干次(5次)。合并有机层，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(800mg，100％)。1H-NMR(CDCl3)：δ：8.03(s，1H)，7.95-7.93(m，1H)，7.89-7.88(m，1H)，7.59-7.53(m，2H)，6.08(m，1H)，5.99(m，1H)，2.55(s，3H)，1.85(s，3H)，1.52(s，9H).
b)4-{4′-[N ′，N″-双(叔丁氧羰基)]-}-{[4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
将{[4-(2′，4′-二氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(342mg，0.64mmol，实施例237，步骤a)溶于MeOH(4mL)和乙酸(200μL)。向其中缓慢加入1，3-双(叔丁氧羰基)-2-甲基-2-假硫脲(203mg，0.70mmol)的MeOH悬液，将反应物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，继之以快速柱色谱纯化(SiO2)(含40％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(235mg，47％)，为白色固体。ESI-MS(m/z)：计算值C35H46N6O8S3：775.3(M+1)；实测值：774.8.
c)4-(6′-氨基-4′-胍基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
将4-{4′-[N′，N″-双(叔丁氧羰基)]-}-{[4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(10mg，12.9μmol，如实施例237，步骤b制备的)如实施例220，步骤c所述用TFA处理和用C18-HPLC纯化，得到3mg(50％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.35(s，1H)，8.04(ddd，1H，J＝7.9，1.9，1.1Hz)，7.92-7.95(m，1H)，7.75(t，1H，J＝7.8Hz)，7.58(dt，1H，J＝7.6，1.1Hz)，6.65-6.63(m，2H)，2.71(s，3H)，1.94(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H22N6O2S3；475.1(M+H)；实测值：475.1.
实施例238
3-{[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-胍基-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-甲硫基}-丙酸甲基酯双-三氟乙酸盐
Figure C0381611602821
a)({4-[6′-(2-羟基-乙酰氨基)-2′-甲基-4′-硝基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
向{[4-(6′-氨基-2′-甲基-4′-硝基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(216mg，0.384mmol，如实施例295，步骤h制备的)的DCM(2mL)溶液加入DIEA(212μL，1.15mmol)和乙酰氧基乙酰氯(54mL，0.5mmol)。将溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到256mg粗油，无需进一步纯化即可使用。ESI-MS(m/z)：C28H30N4O9S3计算值：663.1(M+H)；实测值：662.7，563.0(M-Boc)。向上述所得粗中间体的MeOH(2.5mL)溶液加入1N NaOH(2.5mL)，将混合物在室温下搅拌45分钟，此时TLC符合完全转化。将反应混合物用乙酸中和，在真空中浓缩，使残余物在EtOAc与饱和NaHCO3之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到220mg(92％，两步粗收率)标题化合物，无需进一步纯化即可使用。ESI-MS(m/z)：计算值C26H28N4O8S3：621.1(M+H)；实测值：620.7，521.0(M-Boc).
b)({4-[4′-(N，N′-双-叔丁氧羰基)-胍基-6′-(2-羟基-乙酰氨基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
向({4-[6′-(2-羟基-乙酰氨基)-2′-甲基-4′-硝基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(220mg，.354mmol，如实施例237，步骤a制备的)的EtOH(2.2mL)溶液加入NH4Cl溶液(1.1mL，3.2M，3.54mmol)。将混合物在50℃下剧烈搅拌30分钟。加入铁粉(100mg，1.77mmol)，将混合物加热至80℃达3.5小时。将反应混合物过滤(0.2μ，Wheaton注射滤器)，浓缩滤液得到固体，使其在EtOAc与1N Na2CO3之间分配。将有机层用另一部分Na2CO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗的所需产物。用PTLC纯化(4×1500μ平板，含5％MeOH的DCM)，得到58mg所需苯胺。ESI-MS(m/z)：C26H30N4O6S3计算值：591.1(M+H)；实测值：591.0，491.0(M-Boc)。向这种苯胺(55mg，0.09mmol)的MeOH/AcOH(10∶1，5mL)溶液加入N，N′-双(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(78mg，0.27mmol，Aldrich ChemicalCompany)。将反应混合物温热至40℃，搅拌3小时。在真空中浓缩混合物，得到固体，经过PTLC纯化(2×1000μ平板，1∶1EtOAc/己烷)，得到45mg(60％)标题化合物，为澄清的油。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ11.60(s，1H)，10.27(s，1H)，8.20(m，2H)，8.04(d，1H，J＝6.7Hz)，7.90(br s，1H)，7.64(t，1H，J＝7.8Hz)，7.40-7.45(m，2H)，4.42(br s，1H)，3.84和3.99(AB四重峰，2H，J＝15.4Hz)，2.55(s，3H)，1.93(s，3H)，1.57(s，9H)，1.53(s，9H)，1.48(s，9H).ESI-MS(m/z)：计算值C37H48N6O10S3：833.2(M+H)；实测值：832.8，732.8，632.9，533.1.
c)甲磺酸(3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-4-(N，N′-双-叔丁氧羰基)-胍基-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基}-甲基酯
在0℃下，向({4-[4′-(N，N′-双-叔丁氧羰基)-胍基-6′-(2-羟基-乙酰氨基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(40mg，48μmmol，如实施例238，步骤b制备的)与二异丙基乙胺(100μL，192μmol)的DCM(1mL)溶液加入甲磺酰氯(10μL，130μmol)。将溶液在0℃下搅拌30分钟，然后温热至室温，搅拌5小时。在真空中浓缩反应混合物，残余物经过色谱纯化(PTLC，1∶1EtOAc/己烷，1000μSiO2平板)，得到40mg(97％)所需标题化合物，为玻璃状固体。ESI-MS(m/z)：计算值C38H50N6O12S4：911.2(M+H)；实测值：910.7，810.8，710.8，611.1.
d)3-{[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-胍基-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-甲硫基}-丙酸甲基酯双-三氟乙酸盐
将3-巯基丙酸甲酯(大为摩尔过量)加入到(甲磺酸{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-4-(N，N′-双-叔丁氧羰基)-胍基-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基}-甲基酯(7mg，7.7μmol，如实施例238，步骤c制备的)与Et3N(20μL)的DCM(200μL)溶液中。将溶液在室温下搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将所得残余物如实施例220，步骤c所述用TFA处理和用C18-HPLC纯化，得到3mg(45％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.32(s，1H)，8.08(ddd，1H，J＝8.0，2.0，1.2Hz)，7.92(t，1H，J＝1.6Hz)，7.74(t，1H，J＝8.0Hz)，7.57(dt，1H，J＝7.6，1.6Hz)，7.45(d，1H，J＝2.3Hz)，7.20(dd，1H，J＝2.3，0.7Hz)，3.67(s，3H)，3.05和3.10(AB四重峰，2H，J＝15.5Hz)，2.73(s，3H)，2.40-2.44(m，2H)，2.27-2.33(m，2H)，2.08(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C26H30N6O5S4：635.1(M+H)；实测值：635.1.
实施例239
3-{[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-胍基-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-甲硫基}-丙酸双-三氟乙酸盐
Figure C0381611602851
在室温下，将3-{[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-胍基-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-甲硫基}-丙酸甲基酯双-三氟乙酸盐(5.7mg，6.3μmol，如实施例238，步骤d制备的)的MeOH(200μL)溶液用1N NaOH(200μL)处理2小时。将反应物用乙酸酸化，粗产物用C18-HPLC纯化，如实施例220，步骤c所述，得到4mg(75％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3CN；400MHz)：δ9.67(br s，1H)，9.44(br s，2H)，8.36(s，1H)，8.19(s，1H)，8.12(ddd，1H，J＝8.1，1.9，1.1Hz)，7.88(t，1H，J＝1.6Hz)，7.75-7.81(m，3H)，7.55(dt，1H，J＝7.7，1.5Hz)，7.10(d，1H，J＝1.9Hz)，6.84(br s，4H)，3.01和3.08(AB四重峰，2H，J＝16.2Hz)，2.69(s，3H)，2.24-2.36(m，4H)，2.04(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C25H28N6O5S4：621.1(M+H)；实测值：621.0.
实施例240
6-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-脲基}-己酸三氟乙酸盐
Figure C0381611602852
向{[4-(6′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(23mg，0.044mmol，如实施例25，步骤c制备的)与Et3N(50μL，0.36mmol)的DCM(2mL)溶液加入6-异氰酰-己酸乙酯(40μL，0.22mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用水和饱和NaHCO3洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。将所得粗产物溶于MeOH(3mL)，在室温下用1N NaOH(3mL)处理2小时。将反应物用乙酸酸化，在真空中浓缩，对残余物进行TFA处理，继之以C18-HPLC纯化，如实施例220，步骤c所述，得到标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz)δ8.30(s，1H)，8.05(ddd，1H，J＝7.9，1.9，1.2Hz)，7.89(t，1H，J＝1.6Hz)，7.71(t，1H，J＝7.8Hz)，7.54-7.58(m，1H)，7.43(d，1H，J＝7.7Hz)，7.28(t，1H，J＝7.8Hz)，7.10-7.14(m，1H)，2.97(td，2H，J＝6.8，2.2Hz)，2.72(s，3H)，2.26(t，2H，J＝7.4Hz)，2.00(s，3H)，1.51-1.59(m，2H)，1.19-1.36(m，4H).ESI-MS(m/z)：计算值C26H30N4O5S3：575.1(M+H)；实测值：575.1.
实施例241
3-(2-{2-[2-(2-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-脲基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙酸三氟乙酸盐
Figure C0381611602861
如实施例194，步骤a所述，将{[4-(6′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(75mg，0.145mmol，如实施例25，步骤c制备的)、氯甲酸对-硝基苯基酯(31mg，0.152mmol)、吡啶(40μL，0.435mmol)的DCM(1mL)溶液在室温下搅拌3小时。向该混合物加入氨基-dPEG4-TM-叔丁基酯(93mg，0.29mmol，Quanta Biodesign，Powell，Ohio)，将反应物在室温下搅拌另外16小时。将混合物浓缩，对残余物进行TFA处理，继之以C18-HPLC纯化，如实施例220，步骤c所述，得到25mg(24％)标题化合物，为玻璃状固体。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)δ8.31(s，1H)，8.07(ddd，1H，J＝7.9，1.9，1.1Hz)，7.87-7.90(m，1H)，7.72(t，1H，J＝7.8Hz)，7.55-7.58(m，1H)，7.45(d，1H，J＝8.1Hz)，7.28，(t，1H，J＝7.8Hz)，7.12(d，1H，J＝7.3Hz)，3.68(t，2H，J＝6.3Hz)，3.50-3.62(m，12H)，3.39(t，2H，J＝5.2Hz)，3.16(t，2H，J＝5.3Hz)，2.72(s，3H)，2.50(t，2H，J＝6.3Hz)，2.00(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C31H40N4O9S3：709.2(M+H)；
实测值：709.2.
实施例242
4-[2′-甲基-6′-(3-苯乙基-脲基)-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611602871
向{[4-(6′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(30mg，0.058mmol，如实施例25，步骤c制备的)与DIEA(100μL，0.57mmol)的DCM(1.5mL)溶液加入(2-异氰酰-乙基)-苯(100μL，0.68mmol)，将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用水和饱和NaHCO3洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。对所得残余物进行TFA处理，继之以C18-HPLC纯化，如实施例220，步骤c所述，得到20mg(62％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz)δ8.30(s，1H)，8.08(ddd，1H，J＝7.9，1.9，1.1Hz)，7.90(t，1H，J＝1.6Hz)，7.71(t，1H，J＝7.8Hz)，7.51-7.55(m，1H)，7.36-7.39(m，1H)，7.22-7.30(m，3H)，7.12-7.19(m，2H)，7.02-7.06(m，2H)，3.14-3.24(m，2H)，2.64(s，3H)，2.52-2.62(m，2H)，2.00(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C28H28N4O3S3：565.1(M+H)；
实测值：565.1.
实施例243
{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-脲基}-乙酸乙基酯三氟乙酸盐
Figure C0381611602881
向{[4-(6′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(15mg，0.029mmol，如实施例25，步骤c制备的)与Et3N(20μL，0.15mmol)的DCM(1.0mL)加入异氰酰-乙酸乙酯(10μL，0.087mmol)，将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用水和饱和NaHCO3洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。将所得粗产物分为两等份。对一份进行TFA处理，继之以C18-HPLC纯化，如实施例220，步骤c所述，得到标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.31(s，1H)，8.07(ddd，1H，J＝7.9，1.9，1.2Hz)，7.90(t，1H，J＝1.6Hz)，7.72(t，1H，J＝7.8Hz)，7.56-7.60(m，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.30(t，1H，J＝7.8Hz)，7.12-7.16(m，1H)，4.16(q，2H，J＝7.2Hz)，3.76(d，2H，J＝4.2Hz)，2.72(s，3H)，2.01(s，3H)，1.26(t，3H，J＝7.2Hz).ESI-MS(m/z)：计算值C24H26N4O5S3：547.1(M+H)；实测值：547.1.
实施例244
{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-脲基}-乙酸三氟乙酸盐
Figure C0381611602882
将实施例244所得另一份粗乙基酯在室温下用MeOH/1N NaOH混合物(1∶1，2mL)处理4小时进行皂化。将粗反应混合物用乙酸酸化，在真空中浓缩，对残余物进行TFA处理，继之以C18-HPLC纯化，如实施例220，步骤c所述，得到标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.31(s，1H)，8.07(ddd，1H，J＝7.9，1.9，1.2Hz)，7.88(t，1H，J＝1.8Hz)，7.72(t，1H，J＝7.8Hz)，7.56-7.60(m，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.30(t，1H，J＝7.9Hz)，7.12-7.15(m，1H)，3.68-3.80(m，2H)，2.72(s，3H)，2.01(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C22H22N4O5S3：519.1(M+H)；实测值：519.1.
实施例245
{[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-甲氧基}-乙酸三氟乙酸盐
Figure C0381611602891
按照与实施例227相同的工艺，{[4-(6′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(28mg，0.054mmol，如实施例25，步骤c制备的)、Et3N(45μL，0.32mmol)和联氧二乙酸酐(20mg，0.16mmol)在DCM(2mL)中的反应继之以类似的处理和纯化，得到标题化合物(50％，两步收率)，1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.28(s，1H)，8.08(ddd，1H，J＝7.9，1.9，1.2Hz)，7.85(t，1H，J＝1.5Hz)，7.72(t，1H，J＝7.8Hz)，7.56-7.60(m，1H)，7.53(d，1H，J＝8.1Hz)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.26(d，1H，J＝7.7Hz)，3.70-3.91(m，4H)，2.72(s，3H)，2.08(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C23H23N3O6S3：534.1(M+H)；实测值：534.1.
实施例246
2-{[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-甲硫基}-乙酰胺三氟乙酸盐
Figure C0381611602901
a)({4-[6′-(2-溴-乙酰氨基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例234，步骤a所述工艺，{[4-(6′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(137mg，0.265mmol，如实施例25，步骤c制备的)、溴乙酰溴(28μL，0.32mmol)和DIEA(70μL，0.40mmol)在氯仿(3mL)中的反应在色谱纯化(PTLC，含10％EtOAc的DCM，2×1500μSiO2平板)后得到129mg(76％)标题化合物，为黄色泡沫状固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.05-8.10(m，1H)，7.85-7.95(m，2H)，7.65-7.73(m，2H)，7.46-7.51(m，1H)，7.35(t，1H，J＝7.9Hz)，7.16(d，1H，J＝7.7Hz)，3.64和3.74(AB四重峰，2H，J＝14.0Hz)，2.60(s，3H)，2.03(s，3H)，1.52(s，9H).ESI-MS(m/z)：计算值C26H28BrN3O5S3：637.0(M+H)；实测值：637.8，639.8，538.0，540.0(M-Boc).
b)2-{[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-甲硫基}-乙酰胺三氟乙酸盐
向({4-[6′-(2-溴-乙酰氨基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(9mg，0.014mmol，如实施例246，步骤a制备的)的MeOH(0.1mL)溶液加入2-巯基乙酰胺(20μL10％甲醇溶液，Maybridge plc)和Et3N(6μL，0.042mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后在真空中浓缩。将残余物如实施例220，步骤c所述用TFA处理，然后用C18-HPLC纯化(含10-60％CH3CN的H2O，含有0.1％TFA)，得到8.7mg(94％)标题化合物，为澄清的玻璃状固体。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.30(s，1H)，8.09(ddd，1H，J＝7.9，1.9，1.2Hz)，7.88(t，1H，J＝1.6Hz)，7.72(t，1H，J＝7.9Hz)，7.57-7.60(m，1H)，7.35-7.40(m，2H)，7.27-7.31(m，1H)，3.05and 3.11(AB四重峰，2H，J＝14.9Hz)，2.78and 2.85(AB四重峰，2H，J＝14.9Hz)，2.74(s，3H)，2.08(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C23H24N4O4S4：549.1(M+H)；实测值：549.1.
实施例247
3-{[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-甲硫基}-丙酸三氟乙酸盐
Figure C0381611602911
按照与实施例246，步骤b所述相同的工艺，({4-[6′-(2-溴-乙酰氨基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(15.2mg，0.029mmol，如实施例246，步骤a制备的)、3-巯基丙酸酯(8μL，0.09mmol)、Et3N(20μL，0.12mmol)在MeOH(1mL)中的1小时反应在TFA处理和RP-HPLC纯化后得到9mg(56％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.28(s，1H)，8.06-8.09(m，1H)，7.88(t，1H，J＝1.9Hz)，7.70(t，1H，J＝7.8Hz)，7.53-7.57(m，1H)，7.33-7.38(m，2H)，7.25-7.29(m，1H)，2.95和3.04(AB四重峰，2H，J＝15.4Hz)，2.73(s，3H)，2.31-2.36(m，2H)，2.16-2.20(m，2H)，2.04(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C24H25N3O5S4：564.1(M+H)；实测值：564.1.
实施例248
2-{[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-甲硫基}-琥珀酸三氟乙酸盐
Figure C0381611602921
按照与实施例246，步骤b所述相同的工艺，({4-[6′-(2-溴-乙酰氨基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(15.3mg，0.03mmol，如实施例246，步骤a制备的)、巯基琥珀酸盐(14mg，0.09mmol)、Et3N(20μL，0.12mmol)和MeOH(1mL)的2小时反应在TFA处理和RP-HPLC纯化后得到12mg(67％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz，(+)与(-)对映体在NMR上表现为两种不同的非对映体，可能由于o-甲基-联苯环系附近的构型限制)：δ8.27(s，1H)，8.04-8.09(m，1H)，7.84-7.88(m，1H)，7.66-7.73(m，1H)，7.53-7.57(m，1H)，7.32-7.44(m，2H)，7.27(t，1H，J＝6.7Hz)，3.38-3.42(m，0.5H)，3.09-3.29(m，2H)，2.62-2.79(m，2.5H)，2.75(s，3H)，2.44-2.50(m，0.5H)，2.22-2.28(m，0.5H)，2.06(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C25H25N3O7S4：608.1(M+H)；实测值：608.1.
实施例249
2-溴-N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-乙酰胺三氟乙酸盐
Figure C0381611602922
在室温下，将({4-[6′-(2-溴-乙酰氨基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(22mg，0.034mmol，如实施例246，步骤a制备的)在TFA/DCM混合物(1∶1，4mL)中搅拌1小时。在真空中浓缩反应物，所得残余物用RP-HPLC纯化(含10-50％CH3CN的H2O，含有0.1％TFA，30min)，得到15mg(68％)标题化合物，为澄清的玻璃状固体(分析型RP-HPLC纯度＞99.9％)。
ESI-MS(m/z)：计算值C21H20BrN3O3S3：538.0(M+H)；实测值：538.0和540.0
实施例250
2-乙酰氨基-3-{[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-甲硫基}-3-甲基-丁酸三氟乙酸盐
Figure C0381611602931
将N-乙酰基-青霉胺(3.0mg，0.0154mmol，外消旋)和DIEA(7μL，0.04mmol)溶于DMSO(223μL)，然后转移至2-溴-N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-乙酰胺三氟乙酸盐溶液(20mM DMSO溶液，230μL，0.0046mmol，从实施例249所述标题化合物制备)中。在室温下将反应物在振荡器上混合1小时。加入溴甲基Wang树脂(16mg，1.47mmol/gm)，以清除过量的硫醇。振荡2小时后，将树脂过滤，滤液直接用RP-HPLC纯化，如实施例246，步骤b所述，得到1.5mg(50％，分析型RP-HPLC上的单峰)标题化合物，为玻璃状固体。
ESI-MS(m/z)：计算值C28H32N4O6S4：649.1(M+H)；实测值：649.1.
实施例251
2-乙酰氨基-3-{[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-甲硫基}-丙酸三氟乙酸盐
Figure C0381611602941
按照与实施例246，步骤b所述相同的工艺，({4-[6′-(2-溴-乙酰氨基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(10mg，0.016mmol，如实施例246，步骤a制备的)、(L)-N-乙酰半胱氨酸(22mg，0.135mmol)、Et3N(50μL，0.12mmol)和DCM(0.5mL)的2小时反应在TFA处理和RP-HPLC纯化后得到7mg(71％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.30(s，1H)，8.06-8.09(m，1H)，7.87(t，1H，J＝1.6Hz)，7.68-7.73(m，1H)，7.54-7.59(m，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，4.41-4.48(m，1H)，2.94-3.10(m，2H)，2.74(s，3H)，.2.59-2.64(m，1H)，2.43-2.49(m，1H)，2.06(s，3H).2.00(d，3H，2.1J＝2.1Hz).ESI-MS(m/z)：计算值C26H28N4O6S4：621.1(M+H)；实测值：621.1.
实施例252
3-{[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-甲氧基-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-甲硫基}-丙酸三氟乙酸盐
a)({4-[6′-(2-溴-乙酰氨基)-4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例234，步骤a所述工艺，{[4-(6′-氨基-4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(204mg，0.37mmol，如实施例198，步骤e制备的)、溴乙酰溴(39μL，0.45mmol)和Et3N(77μL，0.56mmol)在DCM(5mL)中的反应在色谱纯化(PTLC，含50％EtOAc的己烷，4×1000μSiO2平板)后得到170mg(69％)标题化合物，为黄色泡沫状固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.02-8.05(m，1H)，7.91(s，1H)，7.87(t，1H，J＝1.6Hz)，7.73(br s，1H)，7.63-7.67(m，2H)，7.45-7.49(m，1H)，6.69(d，1H，J＝2.1Hz)，3.85(s，3H)，3.69和3.74(AB四重峰，2H，J＝14.1Hz)，2.59(s，3H)，2.00(s，3H)，1.52(s，9H).ESI-MS(m/z)：计算值C27H30BrN3O6S3：668.0(M+H)；实测值：669.6，667.6，570.0，568.0(M-Boc).
b)3-{[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-甲氧基-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-甲硫基}-丙酸三氟乙酸盐
按照与实施例246，步骤b所述相同的工艺，({4-[6′-(2-溴-乙酰氨基)-4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(12mg，0.018mmol，如实施例252，步骤a制备的)、3-巯基丙酸酯(8μL，0.09mmol)、Et3N(20μL，0.12mmol)在MeOH(1mL)中的1小时反应在TFA处理和RP-HPLC纯化后得到9.3mg(62％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.29(s，1H)，8.07(ddd，1H，J＝7.9，1.9，1.2Hz)，7.87(t，1H，J＝1.6Hz)，7.70(t，1H，J＝7.8Hz)，7.53-7.57(m，1H)，7.05(d，1H，J＝2.5Hz)，6.84(d，1H，J＝2.5Hz)，3.83(s，3H)，2.98和3.06(AB四重峰，2H，J＝15.4Hz)，2.73(s，3H)，2.32-2.36(m，2H)，2.19-2.23(m，2H)，2.02(s，3H)ESI-MS(m/z)：计算值C25H27N3O6S4：594.1(M+H)；实测值：594.0.
实施例253
3-{[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-甲氧基-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-甲硫基}-丙酸甲基酯三氟乙酸盐
按照与实施例246，步骤b所述相同的工艺，({4-[6′-(2-溴-乙酰氨基)-4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(22mg，0.04mmol，如实施例252，步骤a制备的)、3-巯基丙酸甲酯(10μL，0.09mmol)、Et3N(20μL，0.12mmol)在MeOH(1mL)中的1小时反应在TFA处理和RP-HPLC纯化后得到标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.31(s，1H)，8.07(ddd，1H，J＝7.9，1.9，1.2Hz)，7.87(t，1H，J＝1.6Hz)，7.70(t，1H，J＝7.8Hz)，7.53-7.57(m，1H)，7.06(d，1H，J＝2.4Hz)，6.85(d，1H，J＝2.4Hz)，3.84(s，3H)，3.68(s，3H)，3.00和3.07(AB四重峰，2H，J＝15.4Hz)，2.74(s，3H)，2.39-2.42(m，2H)，2.23-2.27(m，2H)，2.03(s，3H)ESI-MS(m/z)：计算值C26H29N3O6S4：608.1(M+H)；实测值：608.1.
实施例254
N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-甲氧基-6-甲基-联苯-2-基]-2-甲磺酰基-乙酰胺三氟乙酸盐
Figure C0381611602962
按照与实施例257所述相同的工艺，({4-[6′-(2-溴-乙酰氨基)-4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(37mg，0.065mmol，如实施例252，步骤a制备的)和甲亚磺酸钠(25mg，0.195mmol，Aldrich Chemical Company)在EtOH/CH3CN(1∶1，2mL)中的反应在TFA处理和RP-HPLC纯化后得到29mg(66％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.30(s，1H)，8.03(ddd，1H，J＝7.9，1.9，1.2Hz)，7.84(t，1H，J＝1.6Hz)，7.66(t，1H，J＝7.8Hz)，7.51-7.54(m，1H)，6.99(d，1H，J＝2.6Hz)，6.84(d，1H，J＝2.6Hz)，3.89和3.93(AB四重峰，2H，J＝14.1Hz)，3.82(s，3H)，2.86(s，3H)，2.72(s，3H)，2.01(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C23H25N3O6S4：568.1(M+H)；实测值：568.0.
实施例255
6-甲磺酰基-己酸[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-甲氧基-6-甲基-联苯-2-基]-酰胺三氟乙酸盐
Figure C0381611602971
按照实施例234，步骤a所述工艺，{[4-(6′-氨基-4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(60mg，0.11mmol，实施例198，步骤e制备的)、6-溴-己酰氯(26μL，0.17mmol)和Et3N(79μL，0.55mmol)在DCM(1mL)中的反应在含水处理后得到标题化合物，为粗油。ESI-MS(m/z)：C31H38BrN3O6S3计算值：724.1(M+H)；实测值：626.1，624.1(M-Boc)。将上述所得粗溴化物中间体悬浮在EtOH-水混合物(1∶1，3mL)中，向该混合物加入甲亚磺酸钠(45mg，0.33mmol，Aldrich Chemical Company)。将反应混合物在50℃下加热48小时，然后在真空中浓缩。将残余物如实施例220，步骤c所述用TFA处理，然后用C18-HPLC纯化(含10-60％CH3CN的H2O，含有0.1％TFA)，得到12mg(18％，从苯胺计)标题化合物，为澄清的玻璃状固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.30(s，1H)，8.02(ddd，1H，J＝7.9，1.9，1.1Hz)，7.86(t，1H，J＝1.6Hz)，7.67(t，1H，J＝7.9Hz)，7.52(dt，1H，J＝7.7，1.2Hz)，6.85(d，1H，J＝2.5Hz)，6.77(d，1H，J＝2.5Hz)，3.82(s，3H)，2.98-3.04(m，2H)，2.96(s，3H)，2.72(s，3H)，1.99-2.04(m，2H)，2.03(s，3H)，1.57-1.66(m，2H)，1.05-1.25(m，4H).ESI-MS(m/z)：计算值C27H33N3O6S4：624.1(M+H)；实测值：624.1
实施例256
N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-甲氧基-6-甲基-联苯-2-基]-3-甲磺酰基-丙酰胺三氟乙酸盐
Figure C0381611602981
按照实施例234，步骤a所述工艺，{[4-(6′-氨基-4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(60mg，0.11mmol，如实施例198，步骤e制备的)、丙烯酰氯(22μL，0.22mmol)和Et3N(80μL，0.55mmol)在THF(1mL)中的反应在含水处理后得到标题化合物，为粗油。ESI-MS(m/z)：C28H31N3O6S3计算值：602.1(M+H)；实测值：601.9，502.1(M-Boc)。将上述所得粗丙烯酰胺中间体悬浮在EtOH-水混合物(1∶1，3mL)中，向该混合物加入甲亚磺酸钠(45mg，0.33mmol，Aldrich Chemical Company)。将反应混合物在50℃下加热48小时，然后在真空中浓缩。将残余物如实施例220，步骤c所述用TFA处理，然后用C18-HPLC纯化(含10-60％CH3CN的H2O，含有0.1％TFA)，得到15mg(23％，从苯胺计)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.30(s，1H)，8.03(ddd，1H，J＝7.9，1.9，1.1Hz)，7.83(t，1H，J＝1.6Hz)，7.67(t，1H，J＝7.8Hz)，7.54(dt，1H，J＝7.7，1.3Hz)，6.84-6.87(m，2H)，3.82(s，3H)，3.07(t，2H，J＝7.8Hz)，2.86(s，3H)，2.73(s，3H)，2.44-2.51(m，2H)，2.06(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C24H27N3O6S4：582.1(M+H)；
实测值：582.1.
实施例257
N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-2-甲磺酰基-乙酰胺三氟乙酸盐
向({4-[6′-(2-溴-乙酰氨基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(8mg，0.0125mmol，如实施例246，步骤a制备的)的EtOH(1.0mL)溶液加入甲亚磺酸钠(13mg，0.127mmol，Aldrich Chemical Company)，将反应物搅拌过夜，用MS和TLC监测。在室温下～16小时后，原料已经消失，在真空中浓缩反应物，得到油。将这种中间体用三氟乙酸处理2小时，继之以RP-HPLC纯化，得到5.2mg(78％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.31(s，1H)，8.05(ddd，1H，J＝7.9，1.9，1.2Hz)，7.87(t，1H，J＝1.6Hz)，7.68(t，1H，J＝8.0Hz)，7.53-7.56(m，1H)，7.33-7.37(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，3.85-3.94(m，2H)2.84(s，3H)，2.72(s，3H)，2.04(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C22H23N3O5S4：538.0(M+H)；实测值：538.0.
实施例258
N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-2-甲磺酰基-丙酰胺三氟乙酸盐
Figure C0381611602992
a)([4-[6′-(2-溴-丙酰氨基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例234，步骤a所述工艺，{[4-(6′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(65mg，0.126mmol，实施例25，步骤c)、外消旋2-溴-丙酰溴(19μL，0.189mmol)和Et3N(52μL，0.378mmol)在DCM(2mL)中的反应在色谱纯化(PTLC，含10％EtOAc的DCM，2×1500μSiO2平板)后得到55mg(67％)标题化合物，为玻璃状固体。ESI-MS(m/z)：计算值C27H30BrN3O5S3：652.0(M+H)；实测值：653.6，651.7，553.9，552.0(M-Boc).
b)N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-2-甲磺酰基-丙酰胺三氟乙酸盐
按照实施例257所述工艺，({4-[6′-(2-溴-丙酰氨基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(30mg，0.046mmol，实施例258，步骤a)和甲亚磺酸钠(48mg，0.46mmol，Aldrich Chemical Company)在EtOH(1mL)中的反应在TFA处理和RP-HPLC纯化后得到18mg(72％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz，(+)与(-)对映体在NMR上表现为两种不同的非对映体，可能由于o-甲基-联苯环系附近的构型限制)：δ8.328.31(2xs，1H)，8.05-8.08(m，1H)，7.87-7.88(m，1H)，7.69(t，1H，J＝7.8Hz)，7.52-7.55(m，1H)，7.27-7.39(m，3H)，3.67-3.74(m，1H)，2.78，2724，2.718，2.16(4xs，6H)，2.06，2.03(2xs，3H)，1.30，1.28，1.17，1.15(4xs，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C23H25N3O5S4：552.1(M+H)；实测值：652.0.
实施例259
6-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-胍基-联苯-2-基]-脲基}-己酸
Figure C0381611603001
a)6-{3-[3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-4-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧羰基氨基)-联苯-2-基]-脲基}-己酸乙基酯
将{2-氨基-3′-[5-(亚氨基-甲氧羰基氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-4-基}-氨基甲酸2-三甲代甲硅烷基-乙基酯((实施例294：步骤f)0.020g，0.030mmol)的无水CH2Cl2(3mL)溶液用6-异氰酰-己酸乙基酯(5.30μL，0.030mmol)处理，在室温下搅拌40分钟。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用水洗涤(1×15mL)。将有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到产物6-{3-[3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-4-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧羰基氨基)-联苯-2-基]-脲基}-己酸乙基酯(0.025g，98％)，为灰白色固体。1H NMR(CD3OD)：δ8.217(s，1H)，8.062(d，1H，J＝8.0Hz)，7.920(t，1H，J＝1.6Hz)，7.718(t，1H，J＝8.0Hz)，7.647(d，1H，J＝1.6Hz)，7.556(d，1H，J＝7.6Hz)，7.282(s，1H)，4.292(dd，2H，J＝8.4Hz，J＝1.6Hz)，3.063-3.002(m，2H)，2.699(s，3H)，2.327(t，2H，J＝7.2Hz)，2.011(s，3H)，1.604(五重峰，2H，J＝7.2Hz)，1.538(s，9H)，1.403-1.362(m，2H)，1.124(dd，2H，J＝7.2Hz，J＝1.6Hz)，1.281(t，3H，J＝7.2Hz).ESI-MS(m/z)：计算值C39H55N5O9S3Si(M+H)：862.3；实测值861.90.
b)6-{3-[3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-4-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧羰基氨基)-联苯-2-基]-脲基}-己酸
将6-{3-[3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-4-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧羰基氨基)-联苯-2-基]-脲基}-己酸乙基酯((实施例259：步骤a)0.437g，0.507mmol)的THF∶水(2∶1，15mL)溶液用固体LiOH(0.097g，4.06mmol)处理，在室温下搅拌18.5小时。在真空中除去THF，剩余水溶液用冰乙酸酸化至pH 5。用CH2Cl2萃取溶液(3×50mL)。合并有机层，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物(0.4222g，99％)，为灰白色固体。
ESI-MS(m/z)：计算值C37H51N5O9S3Si(M+H)：834.3；834.2.
c)6-(3-{4-氨基-3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-脲基)-己酸
将6-{3-[3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-4-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧羰基氨基)-联苯-2-基]-脲基}-己酸((实施例259：步骤b)0.422g，0.506mmol)的无水THF(20mL)溶液用四丁基氟化铵(1M己烷溶液，3.39mL，3.39mmol)处理，在40℃下搅拌4小时。在真空中蒸发溶剂。将残余物溶于CH2Cl2，用水洗涤(4×50mL)。将有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩。经过硅胶色谱纯化(含4％MeOH的CH2Cl2)，得到产物6-(3-{4-氨基-3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-脲基)-己酸(0.200g，57％)，为灰白色固体。将该产物与1，3-双(叔丁氧羰基)-2-甲基-2-假硫脲(0.252g，0.870mmol)和乙酸(0.5mL)合并在MeOH(10mL)中，在40℃下搅拌2小时。在真空中除去溶剂。经过硅胶色谱纯化(含4％MeOH的CH2Cl2，然后含10％MeOH的CH2Cl2)，得到标题化合物(0.215g，80％)，为白色固体。1H-NMR(CD3OD)：δ8.22(s，1H)，8.06(m，1H)，7.89(m，1H)，7.72(m，1H)，7.69(m，1H)，7.53(m，1H)，7.32(m，1H)，3.01(m，2H)，2.66(s，3H)，2.27(t，2H，7.4Hz)，1.97(s，3H)，1.57(m，2H)，1.54(s，18H)，1.51(s，9H)，1.37(m，2H)，1.27(m，2H).
d)6-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-胍基-联苯-2-基]-脲基}-己酸双-三氟乙酸盐
按照实施例1：步骤d所用反应条件，使用6-(3-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-4-(N′，N″-双-叔丁氧羰基-胍基)-6-甲基-联苯-2-基}-脲基)-己酸((实施例259：步骤c)80mg，0.086mmol)。经过类似的HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(70mg，95％)。1H-NMR(CD3CN/D2O)：δ8.23(s，1H)，8.04(m，1H)，7.83(m，1H)，7.74(m，1H)，7.55(m，1H)，7.48(m，1H)，6.99(m，1H)，2.92(m，2H)，2.66(s，3H)，2.24(t，2H，7.4Hz)，1.95(s，3H)，1.48(m，2H)，1.27(m，2H)，1.25(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C27H33N7O5S3(M+H)：632.2；实测值：632.1.
实施例260
N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-胍基-6-甲基-联苯-2-基]-4-甲磺酰基-丁酰胺双-三氟乙酸盐
Figure C0381611603031
a)({4-[4′-氨基-6′-(4-甲磺酰基-丁酰氨基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例261：步骤b的工艺，在DCM(5mL)中使用4-甲磺酰基-丁酰氯(实施例209：步骤a(53mg，0.29))、{[4-(6′-氨基-2′-甲基-4′-硝基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例295：步骤h)130mg，0.23mmol)和Et3N(192μL，1.38mmol)。搅拌1小时后，有原料剩余，加入另外20mg酰氯。使溶液在EtOAc(70mL)与含水NH4Cl(30mL)之间分配，分离各层。将有机层用NaHCO3(20mL)和盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩溶液，残余物经过SiO2快速柱色谱纯化，得到126mg酰胺产物。将残余物溶于EtOH(5mL)。加入饱和含水NH4Cl(1.5mL)，继之以铁粉(110mg，2mmol)。将混合物在80℃下剧烈搅拌30分钟。使溶液通过0.22μm滤器过滤，然后在EtOAc(70mL)与水(20mL)之间分配。分离各层，有机溶液经硫酸钠干燥，浓缩溶液，得到粗标题化合物，无需进一步纯化即可使用。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.99(s，1H)，7.96(m，2H)，7.77(s，1H)，7.57(t，1H，J＝7.9Hz)，7.43(dt，1H，J＝1.3，7.7Hz)，7.10(br s，1H)，7.04(br s，1H)，6.43(br s，1H)，3.85(br s，2H)，2.92(m，2H)，2.88(s，3H)，2.56(s，3H)，2.20(t，2H，J＝6.7Hz)，1.98(m，2H)，1.90(s，3H)，1.50(s，9H).
b)N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-胍基-6-甲基-联苯-2-基]-4-甲磺酰基-丁酰胺双-三氟乙酸盐
将乙酸(500μL)加入到({4-[4′-氨基-6′-(4-甲磺酰基-丁酰氨基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯((实施例260：步骤a)136mg，0.2mmol)与1，3-双-(叔丁氧羰基)-2-甲基-2-假硫脲(145mg，0.5mmol)的MeOH(10mL)溶液中。将溶液在40℃下搅拌16小时，然后在EtOAc(80mL)与水(40mL)之间分配。分离各层，将有机层用含水NaHCO3(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩后，残余物经过制备型TLC纯化。将残余物如实施例1：步骤d所述用1∶1TFA/DCM处理，类似地经过HPLC纯化，得到标题化合物(47mg，23％)，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(s，1H)，8.09(ddd，1H，J＝0.9，1.9，8.1Hz)，7.92(t，1H，J＝1.6Hz)，7.74(t，1H，J＝7.7Hz)7.58(m，1H)，7.24(m，2H)，2.94(s，3H9，2.86(t，2H，J-7.7Hz)，2.76(s，3H)，2.24(m，2H)，2.12(s，3H)，1.80(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C25H30N6O5S4(M+H)：623.1；实测值：623.1.
实施例261
5-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-胍基-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-戊酸双-三氟乙酸盐
Figure C0381611603041
a)5-{4-氨基-3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基}-戊酸甲基酯
在0℃下，向{[4-(6′-氨基-2′-甲基-4′-硝基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例295：步骤h)130mg，0.23mmol)与Et3N(192μL，1.38mmol)的DCM(5mL)溶液加入5-氯羰基-戊酸甲基酯(53mg，0.29)。搅拌1小时后，使溶液在EtOAc(70mL)与含水NH4Cl(30mL)之间分配，分离各层。将有机层用NaHCO3(20mL)和盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩溶液，残余物经过SiO2快速柱色谱纯化，得到36mg酰胺产物。将残余物溶于EtOH(5mL)。加入饱和含水NH4Cl(1.5mL)，继之以铁粉(110mg，2mmol)。将混合物在80℃下剧烈搅拌30分钟。使溶液通过0.22μm滤器过滤，然后在EtOAc(70mL)与水(20mL)之间分配。分离各层，有机溶液经硫酸钠干燥，浓缩溶液，得到粗标题化合物，无需进一步纯化即可使用。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.0(m，2H)，7.84(s，1H)，7.96(m，2H)，7.59(t，1H，J＝7.7Hz)，7.43(m，1H)，7.23(br s，1H)，6.86(br s，1H)，6.45(br s，1H)，3.85(br s，2H)，3.65(s，3H)，2.60(m，3H)，2.35(m，2H)，2.00(m，2H)，1.90(s，3H)，1.67(m，2H)，1.90)(s，3H)，1.53(s，9H).
b)5-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-胍基-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-戊酸双-三氟乙酸盐
将乙酸(500μL)加入到5-{4-氨基-3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基}-戊酸甲基酯((实施例260：步骤b)136mg，0.2mmol)与1，3-双-(叔丁氧羰基)-2-甲基-2-假硫脲(145mg，0.5mmol)的MeOH(10mL)溶液中。将溶液在40℃下搅拌16小时，然后在EtOAc(80mL)与水(40mL)之间分配。分离各层，将有机层用含水NaHCO3(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩后，残余物经过制备型TLC纯化。将残余物溶于MeOH(10mL)，加入1N NaOH(400μL，0.4mmol)。搅拌6小时后，用AcOH(100μL)中和溶液，在真空中除去溶剂。将残余物如实施例1：步骤d用1∶1TFA/DCM处理，类似地经过HPLC纯化，得到标题化合物(12mg，19％)，为白色固体。1H-NMR(CD3OD)：δ8.30(s，1H)，8.09(ddd，1H，J＝1.2，2.1，7.9Hz)，7.88(t，1H，J＝1.6Hz)，7.70(t，1H，J＝7.7Hz)7.52(m，1H)，7.22(m，1H)，7.17(m，1H)，2.72(s，3H)，2.12(m，2H)，2.08(s，3H)，2.02(m，2H)，1.25(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C26H30N6O5S3(M+H)：603.1；实测值：603.2.
实施例262
4-[2′-甲基-4′-(N-甲基-胍基)-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
a)(4-溴-3-甲基-苯基)-甲基-胺
将4-溴-3-甲基苯胺(3.72g，20mmol)的甲酸(15mL)溶液在100℃下加热8小时。在真空中除去溶剂，使残余物在EtOAc(100mL)与含水NaHCO3(50mL)之间分配。分离各层，将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩。将残余物溶于THF(80mL)，冷却至0℃。历经10分钟分批加入氢化铝锂(1.52g，40mmol)。将混合物在室温下搅拌8小时，加入另外当量的(750mg)LAH。16小时后，用EtOAc和MeOH猝灭混合物，过滤固体。产物经过SiO2快速柱色谱纯化，得到标题化合物(2.56g，64％)，为无色的油。1H-NMR(CDCl3)：δ7.29(d，1H，J＝8.6Hz)，6.33(dd，1H，J＝2.8Hz)，7.29(d，1H，J＝2.8，8.6Hz)，3.66(s，2H)，2.81(d，1H，J＝5.4Hz)，2.33(s，3H).
b){亚氨基-[4-(2′-甲基-4′-甲氨基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例294：步骤e的工艺，在二噁烷(20mL)中使用(4-溴-3-甲基-苯基)-甲基-胺((实施例262：步骤a)600mg，3mmol)、乙酸钯(34mg，0.15mmol)和2-(二环己膦基)联苯(210mg，0.6mmol)。类似的处理得到粗的频哪醇代硼酸酯(720mg，98％)，无需进一步纯化即可使用。按照实施例294：步骤f的工艺，使粗的代硼酸酯(540mg，2.18mmol)与{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例27：步骤c)715mg，1.46mmol)、含水Na2CO3(2M，4.4mL，8.8mL)和Pd(PPh3)4(407mg，0.37mmol)在乙醇(4.4mL)和甲苯(8.8mL)中反应。类似的处理和SiO2快速柱色谱纯化得到标题化合物(482mg，62％)，为黄色玻璃状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.0(s，1H)，7.95(m，1H)，7.90(m，1H)，7.55(m，1H)，7.51(m，1H)，7.05(m，1H)，6.53(m，2H)，2.9(s，3H)，2.56(s，3H)，2.56(s，3H)，2.22(s，3H)，1.52(s，9H).
c)4-[2′-甲基-4′-(N-甲基-胍基)-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
按照实施例314的工艺，在50℃下、在DMF(3mL)中使用{亚氨基-[4-(2′-甲基-4′-甲氨基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例262：步骤b)106mg，0.2mmol)、HgCl2(109mg，0.4mmol)、1，3-双-(叔丁氧羰基)-2-甲基-2-假硫脲(116mg，0.4mmol)和DIEA(350μL，2mmol)。类似的处理和SiO2快速柱色谱纯化后，将产物如实施例1：步骤d用1∶1TFA/DCM处理。经过HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.35(s，1H)，8.04(m，2H)，7.72(m，2H)，7.39(m，2H)，7.31(m，1H)，3.40(s，3H)，2.72(s，3H)，2.29(s，3H)ESI-MS(m/z)：计算值C21H23N5O2S3(M+H)：474.1；实测值：474.1.
实施例263
6-{N′-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯-4-基]-胍基}-己酸
Figure C0381611603071
a)1，3-双-(叔丁氧羰基)-1-(三甲代甲硅烷基乙基-6-己酸酯)-2-甲基-2-假硫脲
将二异丙基碳二亚胺(1.72mL，11mmol)滴加到0℃的6-溴己酸(1.95g，10mmol)、三甲代甲硅烷基乙醇(2.4g，20mmol)与DMAP(122mg，1mmol)的DCM(20mL)溶液中。使混合物历经1小时温热至室温，在室温下搅拌16小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶于EtOAc(100mL)，过滤溶液。将溶液用5％柠檬酸(3×20mL)、NaHCO3(3×20mL)和盐水(30mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。在真空中浓缩溶液，得到TMSE酯，为无粘性油(2.25g，76％)，无需进一步纯化即可使用。
1H-NMR(CDCl3)：δ4.16(m，2H)，2.41(s，3H)，3.41(t，2H，J＝6.75Hz)，2.30(t，2H，J＝6.75Hz)，1.88(m，2H)，1.65(m，2H)，1.47(m，2H).
将氢化钠加入到0℃的1，3-双-(叔丁氧羰基)-2-甲基-2-假硫脲(581mg，2mmol)的DMF(10mL)溶液中。在0℃下搅拌30分钟后，加入2-三甲代甲硅烷基乙基-6-溴己酸酯(738mg，2.5mmol)溶液，使反应物温热至室温。将反应物在室温下搅拌2小时，在60℃下搅拌1小时，然后在80℃下搅拌18小时。使溶液在EtOAc(120mL)与水(50mL)之间分配，分离各层。将有机层用水(8×30mL)和盐水(50mL)萃取，然后经硫酸钠干燥。浓缩溶液，继之以SiO2快速柱色谱纯化，得到标题化合物(526mg，52％)。1H-NMR(CDCl3)：δ4.13(m，2H)，2.41(s，3H)，2.30(t，2H，J＝7.4Hz)，1.69(m，4H)，1.53(s，9H)，1.50(s，9H)，1.34(m，4H)，1.00(m，2H).
b)6-(N′-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯-4-基]-胍基}-己酸
将乙酸(0.5mL)加入到{[4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例220：步骤b)130mg，0.25mmol)与1，3-双-(叔丁氧羰基)-1-(三甲代甲硅烷基乙基-6-己酸酯)-2-甲基-2-假硫脲((实施例263：步骤a)245mg，0.5mmol)的MeOH(10mL)溶液中。将溶液在40℃下加热24小时。在真空中除去溶剂，残余物经过SiO2快速柱色谱纯化，得到被保护的胍(112mg，46％)。将一部分产物(15mg)如实施例1：步骤d用1∶1TFA/DCM处理。经过HPLC纯化，得到标题化合物(9.3mg，75％)，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.36(s，1H)，8.04(m，2H)，7.71(m，2H)，7.35(d，1H，J＝8.1Hz)，7.27(d，1H，J＝1.9Hz)，7.22(dd，1H，J＝1.9，8.1Hz)，3.34(m，2H)，2.74(s，3H)，2.36(t，2H，J＝7.4Hz)，2.29(s，3H)，1.70(m，4H)，1.48(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C26H31N5O4S3(M+H)：574.2；实测值：574.2.
实施例264
Figure C0381611603091
a)4-(4-氨基-3-硝基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将亚硫酸钠(1.5g，11.9mmol)和NaHCO3(1.12g，13.3mmol)溶于水(30mL)，加入4-乙酰氨基-3-硝基-苯磺酰氯(1.94g，7mmol)。将乙醇(10mL)和混合物在室温下搅拌6小时。加入含水NaOH(10N，6mL，60mmol)，将反应物加热至80℃达2小时。将溶液用浓HCl调至pH～8，在真空中除去溶剂。加入DMF(15mL)，将混合物搅拌15分钟，然后使无机盐沉降下来。经由注射器除去DMF，用第二部分DMF(10mL)洗涤盐，合并DMF溶液，缓慢加入到0℃的4-溴-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例114，步骤c)931mg，3.5mmol)的DMF(15mL)溶液中。将溶液在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF，使残余物在EtOAc(100mL)与含水NaHCO3(30mL)之间分配。分离各层，将有机层用含水NaHCO3(2×20mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。浓缩溶液，将残余物溶于THF(20mL)，冷却至-78℃。滴加甲醇钠的甲醇溶液(1M，7mL，7mmol)，将反应物搅拌30分钟。加入乙酸(500μL)，继之以EtOAc(100mL)。将溶液用NaHCO3(3×30mL)、盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩和残余物的色谱纯化，得到标题化合物(381mg，28％)，为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ10.56(br s，2H)，9.04(d，1H，J＝8.8Hz)，8.89(d，1H，J＝2.3Hz)，8.22(dd，1H，J＝2.3，9.1Hz)，8.04(s，1H)，3.90(s，3H)，2.64(s，3H)，2.35(s，3H).
b)4-(4-溴-3-硝基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
按照实施例318：步骤c所用工艺，在乙腈(总计8mL)中使用4-(4-氨基-3-硝基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例264：步骤a)100mg，0.26mmol)、CuBr2(73mg，0.31mmol)和亚硝酸叔丁酯(46μL，0.39mmol)。标题化合物(118mg，100％)无需进一步纯化即可使用。1H-NMR(CDCl3)：δ8.46(m，1H)，8.03(m，2H)，7.94(d，1H，J＝8.4Hz)，3.90(s，3H)，2.65(s，3H).
c)5-甲硫基-4-{3-硝基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰基}-噻吩-2-羧酸甲基酯
将吡啶-2-基-甲基胺(60μL)、DIEA(175μL，1mmol)和4-(4-溴-3-硝基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例264：步骤b)56mg，0.12mmol)在60℃THF(3mL)中加热30分钟。在真空中除去溶剂，残余物经过SiO2快速柱色谱纯化，得到标题化合物(41mg，69％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.46(m，1H)，8.90(m，1H)，8.64(m，1H)，8.01(d，1H，J＝2.6Hz)，7.94(m，1H)，8.03(m，2H)，7.71(dt，1H，J＝1.9，7.7Hz)，7.28(m，2H)，6.95(d，1H，J＝9.0Hz)，4.67(d，1H，J＝5.1Hz)，3.87(s，3H)，2.60(s，3H).
d)5-甲硫基-4-(1-吡啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯
按照实施例318：步骤e的工艺，使用5-甲硫基-4-{3-硝基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰基}-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例264：步骤c)41mg，0.08mmol)、铁(110mg，2mmol)和EtOH/含水AcOH，继之以用甲酸处理，得到标题化合物。1H-NMR(CD3OD)：δ8.50(m，1H)，8.42(s，1H)，8.08(m，1H)，7.97(d，1H，J＝2.5Hz)，7.85(m，1H)，7.72(m，1H)，7.71(dt，1H，J＝1.9，7.7Hz)，7.57(m，1H)，7.29(m，1H)，7.22(d，1HJ＝7.8Hz)，6.95(d，1H，J＝9.0Hz)，5.57(s，2H)，3.82(s，3H)，2.56(s，3H).
e)5-甲硫基-4-(1-吡啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
按照实施例12：步骤f的工艺，使用5-甲硫基-4-(1-吡啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例264：步骤d)36mg)和5mL(5mmol)二甲基铝酰胺溶液。类似的处理和纯化得到标题化合物(13.2mg，23％)，为白色固体。1H-NMR(CD3OD)：δ8.63(ddd，1H，J＝0.9，1.6，5.35Hz)，8.58(m，1H)，8.34(s，1H)，8.19(dt，1H，J＝1.6，7.8Hz)，8.08(dd，1H，J＝1.6，8.7Hz)，7.85(d，1H，J＝8.7Hz)，7.69(m，1H)，7.66(m，1H)，5.98(s，1H)，2.72(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C19H17N5O2S3(M+H)：444.1；实测值：444.1.
实施例265-266
4-(3-苄基-7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐和4-(1-苄基-7-溴-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611603111
a)4-(3-苄基-7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯和4-(1-苄基-7-溴-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
按照实施例39：步骤a的工艺，使用4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(20mg，44.7μmol，实施例38：步骤e)、苄基溴(5.3μL，44.7μmol)、K2CO3(12.4mg，89.4μmol)和DMF(1.5mL)。在真空中除去溶剂，继之以制备型TLC纯化(含2-4％2.0M NH3的甲醇/CH2Cl2)，得到4-(3-苄基-7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯与4-(1-苄基-7-溴-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯化合物的混合物，为褐色的油(27.7mg，定量)。该混合物直接用于下一步。
ESI-MS(m/z)：计算值C21H17BrN2O4S3：536(M+1)；实测值：538.9.
b)4-(3-苄基-7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐和4-(1-苄基-7-溴-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将来自实施例265-266：步骤a的混合物(27.7mg，44.7μmol)如实施例39-40：步骤a所述转化为脒并纯化，得到2种区域异构体：3-苄基(1.6mg，米色固体)和1-苄基(2.0mg，白色固体)。
1H-NMR(CD3OD，3-苄基)：δ9.08(s，1H)，8.27(s，1H)，8.23(s，1H)，8.10(s，1H)，7.35-7.45(m，5H)，5.70(s，2H)，2.58(s，3H).ESI-MS(m/z)：(计算值C20H17BrN4O2S3：521.0(M+1)；实测值：523.0.1H-NMR(CD3OD，1-benzyl)：δ8.73(s，1H)，8.44(s，1H)，8.32(s，1H)，8.10(s，1H)，7.27-7.37(m，3H)，7.06-7.11(m，2H)，5.93(s，2H)，2.72(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H17BrN4O2S3：521.0(M+1)；实测值：523.0.
实施例267-268
4-(3-烯丙基-7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐和4-(1-烯丙基-7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611603131
a)4-(3-烯丙基-7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯和4-(1-烯丙基-7-溴-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
按照实施例39：步骤a的工艺，使用4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(20mg，44.7μmol，实施例38：步骤e)、烯丙基溴(3.9μL，44.7μmol)、K2CO3(12.4mg，89.4μmol)和DMF(1.5mL)。粗产物经过制备型TLC纯化(含2-4％2.0M NH3的甲醇/CH2Cl2)，得到4-(3-烯丙基-7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯与4-(1-烯丙基-7-溴-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯的混合物，为褐色的油(22.4mg，定量)。该混合物直接用于下一步。ESI-MS(m/z)：计算值C17H15BrN2O4S3：486.9(M+1)；实测值：488.9.
b)4-(3-烯丙基-7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐和4-(3-烯丙基-7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将来自实施例267-268：步骤a的混合物(22.4mg，44.7μmol)如实施例20：步骤b所述转化为脒和纯化，得到2种区域异构体：3-烯丙基(1.0mg，米色固体)和1-烯丙基(2.5mg，米色固体)。
1H-NMR(CD3OD，3-allyl)：δ8.54(s，1H)，8.31-8.34(m，2H)，8.04-8.05(m，1H)，6.05-6.14(m，1H)，5.33-5.36(m，1H)，5.21-5.26(m，1H)，5.05-5.08(m，2H)，2.71(s，3H).ESI-MS(m/z)：C计算值C16H15BrN4O2S3：471.0(M+1)；实测值：473.0.1H-NMR(CD3OD，1-烯丙基)：δ8.31-8.55(m，3H)，8.05-8.11(m，1H)，6.10-6.22(m，1H)，4.92-5.32(m，4H)，2.72(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C16H15BrN4O2S3：471.0(M+1)；
实测值：473.0.
实施例269
4-(7-溴-3-苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611603141
a)4-(7-溴-3-苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
按照文献制备4-(7-溴-3-苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(Lam，P.Y.S.et al.，Tetrahedron Letters，42：3415(2001))，在宽松盖住盖子的1-英钱小瓶中使用4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(20mg，44.7μmol，实施例38：步骤e)、苯基代硼酸(11.4mg，93.5μmol)、Cu(OAc)2(8.5mg，46.8μmol)、吡啶N-氧化物(4.7mg，49.2μmol)、三乙胺(13μL，93.3μmol)和CH2Cl2(1.5mL)。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，继之以制备型TLC纯化，得到标题化合物，为褐色的油(12mg，51％)。
ESI-MS(m/z)：计算值C20H15BrN2O4S3：522.9(M+1)；实测值：525.0.
b)4-(7-溴-3-苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将4-(7-溴-3-苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(12mg，22.9μmol)如实施例20：步骤f所述转化为脒和纯化，得到标题化合物，为米色固体(1.6mg，14％)。1H-NMR(CD3OD)：δ8.80(s，1H)，8.13-8.32(m，3H)，7.63-7.74(m，5H)，2.73(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C19H15BrN4O2S3：507.0(M+1)；实测值：509.0.
实施例270-271
4-(7-溴-3-环丙基甲基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐和4-(7-溴-1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611603151
a)4-(7-溴-3-环丙基甲基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸乙基酯
按照实施例39：步骤a的工艺，使用4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸乙基酯(100mg，0.217mmol，实施例38：步骤e)、(溴甲基)环丙烷(21μL，0.217mmol)、K2CO3(60mg，0.434mmol)和DMF(3mL)。粗产物经过制备型TLC纯化(含2-4％2.0M NH3的甲醇/CH2Cl2)，得到4-(7-溴-3-环丙基甲基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸乙基酯与4-(7-溴-1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸乙基酯的混合物，为褐色的油(72mg，64％)。该混合物直接用于下一步。
ESI-MS(m/z)：计算值C18H17BrN2O4S3：515(M+1)；实测值：516.9.
b)4-(7-溴-3-环丙基甲基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐和4-(7-溴-1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将来自实施例270-271：步骤a的混合物(72mg，0.14mmol)如实施例39-40：步骤b所述转化为脒和纯化，得到2种区域异构体：3-环丙基甲基(3-CPM)(2.8mg，米色固体)和1-环丙基甲基(1-CPM)(3.3mg，米色固体)。
1H-NMR(CD3OD，3-CPM)：δ8.63(s，1H)，8.40(d，1H，J＝1.40Hz)，8.35(s，1H)，8.05(d，1H，J＝1.40Hz)，4.27(d，2H，J＝7.21Hz)，2.72(s，3H)，1.35-1.42(m，1H)，0.68-0.73(m，2H)，0.5-0.54(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C17H17BrN4O2S3：485.0(M+1)；实测值：487.0.1H-NMR(CD3OD，1-CPM)：δ8.55(s，1H)，8.37-8.38(m，1H)，8.34(s，1H)，8.10-8.11(m，1H)，4.52(d，2H，J＝7.21Hz)，2.72(s，3H)，1.43-1.51(m，1H)，0.62-0.67(m，2H)，0.47-0.52(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C17H17BrN4O2S3：485.0(M+1)；
实测值：487.0.
实施例272-273
4-[7-溴-3-(2，6-二氯-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐和4-[7-溴-1-(2，6-二氯-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611603171
a)4-[7-溴-3-(2，6-二氯-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸乙基酯和4-[7-溴-1-(2，6-二氯-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸乙基酯
按照实施例39：步骤a的工艺，使用4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸乙基酯(100mg，0.217mmol，实施例38：步骤e)、2-溴甲基-1，3-二氯-苯(52mg，0.217mmol)、K2CO3(60mg，0.434mmol)和DMF(3mL)。粗产物经过制备型TLC纯化(含2-4％2.0M NH3的甲醇/CH2Cl2)，得到4-[7-溴-3-(2，6-二氯-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸乙基酯与4-[7-溴-1-(2，6-二氯-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸乙基酯的混合物，为褐色的油(70mg，52.2％)。该混合物直接用于下一步。
ESI-MS(m/z)：计算值C21H15BrCl2N2O4S3：618.9(M+1)；实测值：620.9.
b)4-[7-溴-3-(2，6-二氯-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐和4-[7-溴-1-(2，6-二氯-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将来自实施例272-273：步骤a的混合物(70mg，0.11mmol)如实施例39-40：步骤b所述转化为脒和纯化，得到2种区域异构体：3-(2，6-二氯苄基)(3-DCB)(2.5mg，米色固体)和1-(2，6-二氯苄基)(1-DCB)(2.2mg，米色固体)。1H-NMR(CD3OD，3-DCB)：δ8.58(s，1H)，8.30-8.33(m，2H)，8.00(d，1H，J＝1.63Hz)，7.55-7.58(m，2H)，7.44-7.49(m，1H)，5.90(s，2H)，2.64(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H15BrCl2N4O2S3：588.9(M+1)；实测值：590.9.1H-NMR(CD3OD，1-DCB)：δ8.34-8.40(m，2H)，8.16-8.18(m，1H)，7.86-7.90(m，1H)，7.46-7.60(m，3H)，6.22(s，2H)，2.64(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H15BrCl2N4O2S3：588.9(M+1)；实测值：590.9.
实施例274-275
4-[7-溴-3-(2，5-二氟-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐和4-[7-溴-1-(2，5-二氟-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611603181
a)4-[7-溴-3-(2，5-二氟-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸乙基酯和4-[7-溴-1-(2，5-二氟-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸乙基酯
按照实施例39：步骤a的工艺，使用4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸乙基酯(100mg，0.217mmol，实施例38：步骤e)、2-溴甲基-1，4-二氟-苯(28μL，0.217mmol)、K2CO3(60mg，0.434mmol)和DMF(3mL)。粗产物经过制备型TLC纯化(含2-4％2.0M NH3的甲醇/CH2Cl2)，得到4-[7-溴-3-(2，5-二氟-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸乙基酯与4-[7-溴-1-(2，5-二氟-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸乙基酯的混合物，为褐色的油(70mg，50％)。该混合物直接用于下一步。
ESI-MS(m/z)：计算值C21H15BrF2N2O4S3：
586.0(M+1)；实测值：588.9.
b)4-[7-溴-3-(2，5-二氟-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐和4-[7-溴-1-(2，5-二氟-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将来自实施例274-275：步骤a的混合物(70mg，0.12mmol)如实施例39-40：步骤b所述转化为脒和纯化，得到2种区域异构体：3-(2，5-二氟苄基)(3-DFB)(3.0mg，白色固体)和1-(2，5-二氟苄基)(1-DFB)(3.2mg，白色固体)。1H-NMR(CD3OD，3-DFB)：δ8.58(s，1H)，8.30-8.33(m，2H)，8.00(d，1H，J＝1.63Hz)，7.55-7.58(m，2H)，7.44-7.49(m，1H)，5.90(s，2H)，2.64(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H15BrCl2N4O2S3：588.9(M+1)；实测值：590.9.1H-NMR(CD3OD，1-DFB)：δ8.57(s，1H)，8.41-8.45(m，1H)，8.32-8.36(m，1H)，8.07-8.11(m，1H)，7.05-7.27(m，2H)，6.43-6.54(m，1H)，5.94(s，2H)，2.72(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H15BrCl2N4O2S3：588.9(M+1)；实测值：590.9.
实施例276-277
4-[7-溴-3-(2，6-二氟-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐和4-[7-溴-1-(2，6-二氟-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611603191
a)4-[7-溴-3-(2，6-二氟-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯和4-[7-溴-1-(2，6-二氟-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
按照实施例39：步骤a的工艺，使用4-(7-溴-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(50mg，0.11mmol，实施例38：步骤e)、2-溴甲基-1，3-二氟-苯(23mg，0.11mmol)、K2CO3(31mg，0.22mmol)和DMF(1.5mL)。粗产物经过制备型TLC纯化(含2-4％2.0M NH3的甲醇/CH2Cl2)，得到4-[7-溴-3-(2，6-二氟-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯与4-[7-溴-1-(2，6-二氟-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯的混合物，为褐色的油(67mg，定量)。ESI-MS(m/z)：计算值C21H15BrF2N2O4S3：572.9(M+1)；实测值：574.9.
b)4-[7-溴-3-(2，6-二氟-苄基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐和4-[7-溴-1-(2，6-二氟-苄基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将来自实施例276-277：步骤a的混合物(67mg，0.11mmol)如实施例39-40：步骤a所述转化为脒和纯化，得到2种区域异构体：3-(2，6-二氟苄基)(3-DFB)(3.5mg，米色固体)和1-(2，6-二氟苄基)(1-DFB)(1.6mg，白色固体)。1H-NMR(CD3OD，3-DFB)：δ8.64(s，1H)，8.31-8.35(m，2H)，8.02(s，1H)，7.45-7.54(m，1H)，7.08-7.14(m，2H)，5.74(s，2H)，2.65(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H15BrF2N4O2S3：556.0(M+1)；实测值：559.0.1H-NMR(CD3OD，1-DFB)：δ8.42(s，1H)，8.35-8.37(m，1H)，8.32(s，1H)，7.39-7.48(m，1H)，6.99-7.06(m，1H)，7.03(t，2H，J＝8.34)，6.02(s，2H)，2.71(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H15BrF2N4O2S3：556.0(M+1)；实测值：559.0.
实施例278
6-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-(4-羧基-丁酰氨基)-6-甲基-联苯-4-基]-脲基}-己酸三氟乙酸盐
Figure C0381611603211
a)6-[3-(4-溴-3-甲基-5-硝基-苯基)-脲基]-己酸乙基酯
在室温下，将6-异氰酰-己酸乙基酯(370μL，2.16mmol)加入到4-溴-3-甲基-5-硝基-苯基胺(250mg，1.08mmol，实施例135：步骤a)的CH2Cl2(5mL，无水)溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后稀释在EtOAc中，用饱和NH4Cl溶液、水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，继之以快速色谱纯化(50-75％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为褐色的油(162mg，36％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.59(d，1H，J＝2.56Hz)，7.42-7.48(m，1H)，4.10-4.17(m，2H)，3.20-3.28(m，2H)，2.39(s，3H)，2.29-2.35(m，2H)，1.47-1.68(m，4H)，1.23-1.41(m，5H).
b)6-(3-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-2-硝基-联苯-4-基}-脲基)-己酸乙基酯
向25mL圆底烧瓶中装入6-[3-(4-溴-3-甲基-5-硝基-苯基)-脲基]-己酸乙基酯(110mg，0.264mmol，实施例278：步骤a)、{[4-(3-二羟基硼烷基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(234mg，0.529mmol，实施例140：步骤a)、含水Na2CO3(2M，1.06mL，2.12mmol)、乙醇(1.06mL，无水)和甲苯(2.11mL，无水)。加入搅拌杆，使溶液脱气10分钟，加入Pd(PPh3)4(76mg，65.8μmol)。将反应混合物在80℃Ar下搅拌5小时，然后冷却至室温。在真空中除去溶剂。将残余物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，继之以制备型TLC纯化(50-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为褐色的油(74mg，37％)。
ESI-MS(m/z)：计算值C33H41N5O9S3：748.2(M+1)；实测值：747.8.
c)6-(3-{2-氨基-3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-4-基}-脲基)-己酸乙基酯
将6-(3-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-2-硝基-联苯-4-基}-脲基)-己酸乙基酯(74mg，98.9μmol，实施例278：步骤b)的EtOH(5mL)溶液如实施例20：步骤c用Fe(28mg，0.50mmol)和NH4Cl水溶液(50mg，0.93mmol，10mL)还原。在真空中除去滤液中的溶剂。将粗产物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，得到标题化合物，为褐色的油(70.8mg，定量)。ESI-MS(m/z)：计算值C33H43N5O7S3：718.2(M+1)；实测值：718.1.
d)6-{3-[3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-2-(4-甲氧羰基-丁酰氨基)-6-甲基-联苯-4-基]-脲基}-己酸乙基酯
在室温下，将4-氯羰基-丁酸甲酯(20.4μL，0.148mmol)加入到6-(3-{2-氨基-3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-4-基}-脲基)-己酸乙基酯(70.8mg，96.4μmol，实施例278：步骤c)与三乙胺(41.2μL，0.296mmol)的CH2Cl2(5mL，无水)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后稀释在EtOAc中，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，继之以快速色谱纯化(75-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为褐色的油(45.5mg，54.5％)。
ESI-MS(m/z)：计算值C39H51N5O10S3：846.3(M+1)；实测值：845.9.
e)6-{3-[3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-2-(4-羧基-丁酰氨基)-6-甲基-联苯-4-基]-脲基}-己酸
在0℃下，将氢氧化锂(53.8μL，0.215mmol，4N水溶液)加入到6-{3-[3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-2-(4-甲氧羰基-丁酰氨基)-6-甲基-联苯-4-基]-脲基}-己酸乙基酯(45.5mg，53.8μmol，实施例278：步骤d)的MeOH/H2O(10mL，2∶1)溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌过夜。在真空中除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(50mg，定量)。
ESI-MS(m/z)：计算值C36H45N5O10S3：804.2(M+1)；实测值：803.9.
f)6-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-(4-羧基-丁酰氨基)-6-甲基-联苯-4-基]-脲基}-己酸三氟乙酸盐
将6-{3-[3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-2-(4-羧基-丁酰氨基)-6-甲基-联苯-4-基]-脲基}-己酸(43.2mg，53.7μmol，实施例278：步骤e)如实施例1：步骤d去保护和纯化，得到标题化合物，为白色固体(15mg，40％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.27(s，1H)，8.00-8.04(m，1H)，7.87-7.89(m，1H)，7.63-7.71(m，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.32-7.35(m，1H)，7.25-7.26(m，1H)，3.22(t，2H，J＝6.98Hz)，2.73(s，3H)，2.34(t，2H，J＝7.44Hz)，2.05(s，3H)，1.88-2.03(m，4H)，1.54-1.71(m，4H)，1.34-1.48(m，4H).ESI-MS(m/z)：计算值C31H37N5O8S3：704.2(M+1)；实测值：704.1.
实施例279
6-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-(4-甲磺酰基-丁酰氨基)-6-甲基-联苯-4-基]-脲基}-己酸三氟乙酸盐
Figure C0381611603231
a)6-{3-[3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-2-(4-甲磺酰基-丁酰氨基)-6-甲基-联苯-4-基]-脲基}-己酸乙基酯
按照实施例278：步骤d的工艺，使用6-{3-[3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-2-(4-甲磺酰基-丁酰氨基)-6-甲基-联苯-4-基]-脲基}-己酸乙基酯(39mg，54.3μmol，实施例278：步骤b)、三乙胺(22.7μL，0.163mmol)、4-甲磺酰基-丁酰氯(15mg，81.5μmol，实施例209：步骤a)和CH2Cl2(3mL，无水)。将反应混合物稀释在EtOAc中，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，得到标题化合物，为褐色的油(48mg，定量)。ESI-MS(m/z)：计算值C38H51N5O10S4：866.3(M+1)；实测值：865.8.
b)6-{3-[3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-2-(4-甲磺酰基-丁酰氨基)-6-甲基-联苯-4-基]-脲基}-己酸
按照实施例278：步骤e的工艺，使用6-{3-[3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-2-(4-甲磺酰基-丁酰氨基)-6-甲基-联苯-4-基]-脲基}-己酸乙基酯(48mg，54.3μmol，实施例279：步骤a)的MeOH/H2O(2∶1)溶液和4N LiOH(54.3μL，0.217mmol)。粗产物直接用于下一步。ESI-MS(m/z)：计算值C36H47N5O10S4：838.2(M+1)；实测值：837.8.
c)6-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-(4-甲磺酰基-丁酰氨基)-6-甲基-联苯-4-基]-脲基}-己酸三氟乙酸盐
将6-{3-[3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-2-(4-甲磺酰基-丁酰氨基)-6-甲基-联苯-4-基]-脲基}-己酸(45.5mg，54.3μmol，实施例279：步骤b)如实施例1：步骤d去保护和纯化，得到标题化合物，为米色固体(10mg，25％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.30(s，1H)，8.01-8.05(m，1H)，7.86-7.89(m，1H)，7.68(t，1H，J＝7.91Hz)，7.52-7.57(m，1H)，7.23-7.37(m，2H)，3.23(t，2H，J＝6.98Hz)，2.92(s，3H)，2.80(t，2H，J＝7.68Hz)，2.74(s，3H)，2.34(t，2H，J＝7.44Hz)，2.18(t，2H，J＝7.21Hz)，2.05(s，3H)，1.72-1.79(m，2H)，1.63-1.71(m，2H)，1.54-1.62(m，2H)，1.39-1.47(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C31H39N5O8S4：738.2(M+1)；实测值：738.1.
实施例280
4-{2′-甲基-4′-[N′-(3-苯基-丙基)-胍基]-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
Figure C0381611603251
a)1，3-双(叔丁氧羰基)-3-(3-苯基丙基)-2-甲基-2-假硫脲
在0℃下，将氢化钠(95.8mg，2.40mmol，60％矿物油分散体)分2批加入到1，3-双(叔丁氧羰基)-2-甲基-2-假硫脲(580mg，2.0mmol)的DMF(4mL，无水)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入(3-溴-丙基)-苯(607μL，3.99mmol)，将反应混合物加热至60℃达16小时。将反应混合物冷却至室温，稀释在EtOAc中，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，继之以制备型TLC纯化(5-10％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为淡黄色油(310mg，38％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.16-7.30(m，5H)，3.53-3.58(m，2H)，2.62-2.66(m，2H)，2.38(s，3H)，1.95-2.05(m，2H)，1.5(s，9H)，1.46(s，9H).
b)4-{4′-[N′，N″-双(叔丁氧羰基)-N′-(3-苯基-丙基)-胍基]-2′-甲基-联苯-3-磺酰基}-N-甲基-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
将{[4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(40mg，77.3μmol，实施例220：步骤b)和1，3-双(叔丁氧羰基)-3-(3-苯基丙基)-2-甲基-2-假硫脲(63mg，0.154mmol，实施例280：步骤a)溶于5％乙酸/MeOH(1.5mL)溶液，加热至40℃过夜。将反应混合物冷却至室温，在真空中除去溶剂。粗产物经过制备型TLC纯化(5-10％EtOAc/CH2Cl2)，得到标题化合物，为红色的油(26.9mg，40％)。ESI-MS(m/z)：计算值C44H55N5O8S3：878.3(M+1)；实测值：877.9.
c)4-{2′-甲基-4′-[N′-(3-苯基丙基)-胍基]-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
将4-{4′-[N′，N″-双(叔丁氧羰基)-N′-(3-苯基-丙基)-胍基]-2′-甲基-联苯-3-磺酰基}-N-甲基-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒(26.9mg，30.6μmol，实施例280：步骤b)如实施例1：步骤d去保护和纯化，得到标题化合物，为白色固体(11mg，62％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.34(s，1H)，8.00-8.04(m，2H)，7.69-7.73(m，2H)，7.17-7.34(m，8H)，3.30-3.34(m，2H)，2.71-2.76(m，5H)，2.27(s，3H)，1.93-2.02(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C29H31N5O2S3：578.2(M+1)；实测值：578.2.
实施例281
4-[2′-甲基-4′-(N′-苯乙基-胍基)-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
Figure C0381611603261
a)1，3-双(叔丁氧羰基)-3-(3-苯乙基)-2-甲基-2-假硫脲
按照实施例280：步骤a的工艺，使用1，3-双(叔丁氧羰基)-2-甲基-2-假硫脲(580mg，2.0mmol)、NaH(95.8mg，2.40mmol，60％矿物油分散体)、(2-碘-乙基)-苯(578μL，3.99mmol)和DMF(4mL，无水)。将反应混合物冷却至室温，稀释在EtOAc中，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，继之以制备型TLC纯化(5-10％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为淡黄色油(146mg，19％)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.18-7.33(m，5H)，3.71-3.75(m，2H)，2.96-3.01(m，2H)，2.37(s，3H)，1.51(s，9H)，1.49(s，9H).
b)({4-[4′-(N′，N″-双(叔丁氧羰基)-N′-苯乙基-胍基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例280：步骤b的工艺，使用{[4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(40mg，77.3μmol，实施例220：步骤b)、1，3-双(叔丁氧羰基)-3-(3-苯乙基)-2-甲基-2-假硫脲(61mg，0.155mmol，实施例281：步骤a)和5％乙酸/MeOH(1.5mL)溶液。将反应混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩。粗产物经过制备型TLC纯化(5-10％EtOAc/CH2Cl2)，得到标题化合物，为红色的油(31.5mg，47％)。ESI-MS(m/z)：计算值C43H53N5O8S3：864.3(M+1)；实测值：863.9.
c)4-[2′-甲基-4′-(N′-苯乙基-胍基)-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
将({4-[4′-(N′，N″-双(叔丁氧羰基)-N′-苯乙基-胍基)-2′-甲基-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(31.5mg，36.5μmol，实施例281：步骤b)如实施例1：步骤d去保护和纯化，得到标题化合物，为白色固体(14.2mg，68.9％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.34(s，1H)，7.99-8.05(m，2H)，7.65-7.72(m，2H)，7.24-7.39(m，6H)，7.03-7.09(m，2H)，3.60(t，2H，J＝7.02Hz)，2.96(t，2H，J＝7.02Hz)，2.72(s，3H)，2.23(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C28H29N5O2S3：564.2(M+1)；实测值：564.2.
实施例282
4-{2′-甲基-4′-[N′-(3-甲基-丁基)-胍基]-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
Figure C0381611603281
a)1，3-双(叔丁氧羰基)-3-(3-苯乙基)-2-甲基-2-假硫脲
按照实施例280：步骤a的工艺，使用1，3-双(叔丁氧羰基)-2-甲基-2-假硫脲(580mg，2.0mmol)、NaH(95.8mg，2.40mmol，60％矿物油分散体)、1-碘-3-甲基-丁烷(528μL，3.99mmol)和DMF(4mL，无水)。将反应混合物冷却至室温，稀释在EtOAc中，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，继之以制备型TLC纯化(5-10％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为淡黄色油(235mg，33％)。1H-NMR(CDCl3)：δ3.49-3.56(m，2H)，2.39(s，3H)，1.52-1.60(m，3H)，1.51(s，9H)，1.48(s，9H)，0.89-0.94(m，6H).
b)4-{4′-[N′，N″-双(叔丁氧羰基)-N′-(3-甲基-丁基)-胍基]-2′-甲基-联苯-3-磺酰基}-N-叔丁氧羰基-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
按照实施例280：步骤b的工艺，使用{[4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(40mg，77.3μmol，实施例220：步骤b)、1，3-双(叔丁氧羰基)-1-(3-甲基丁基)-2-甲基-2-假硫脲(56mg，0.155mmol，实施例282：步骤a)和5％乙酸/MeOH(1.5mL)溶液。将反应混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩。粗产物经过制备型TLC纯化(5-10％EtOAc/CH2Cl2)，得到标题化合物，为红色的油(29.2mg，46％)。ESI-MS(m/z)：计算值C40H55N5O8S3：830.3(M+1)；实测值：829.9.
c)4-{2′-甲基-4′-[N′-(3-苯基-丙基)-胍基]-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
将4-{4′-[N′，N″-双(叔丁氧羰基)-N′-(3-甲基-丁基)-胍基]-2′-甲基-联苯-3-磺酰基}-N-叔丁氧羰基-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒(29.2mg，35.2μmol，实施例282：步骤b)如实施例1：步骤d去保护和纯化，得到标题化合物，为白色固体(13.6mg，73％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.34(s，1H)，8.00-8.05(m，2H)，7.67-7.73(m，2H)，7.18-7.34(m，3H)，3.30-3.34(m，2H)，2.72(s，3H)，2.27(s，3H)，1.66-1.79(m，1H)，1.52-1.59(m，2H)，0.99(d，6H，J＝6.64Hz).ESI-MS(m/z)：计算值C25H31N5O2S3：530.2(M+1)；实测值：530.2.
实施例283
4-(5-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-胍基-6-甲基-联苯-2-基]-脲基}-戊氧基)-苯甲酸双-三氟乙酸盐
Figure C0381611603291
a)4-[5-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊氧基]-苯甲酸甲基酯
将4-羟基-苯甲酸甲基酯(3.01g，19.8mmol)、2-(5-溴-戊基)-异吲哚-1，3-二酮(3.9g，13.2mmol)与K2CO3(1.82g，13.2mmol)在丙酮(150mL)中的混合物加热至回流达24小时。将反应混合物冷却至室温，在真空中除去溶剂。将粗产物稀释在EtOAc中，用1N NaOH和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂。使粗产物从EtOAc中重结晶，得到标题化合物，为白色固体(4g，83％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.95-7.98(m，2H)，7.83-7.86(m，2H)，7.70-7.73(m，2H)，6.86-6.89(m，2H)，4.00(t，2H，J＝6.22Hz)，3.88(s，3H)，3.73(t，2H，J＝7.29Hz)，1.82-1.89(m，2H)，1.73-1.81(m，2H)，1.50-1.57(m，2H).
b)4-(5-氨基-戊氧基)-苯甲酸甲基酯
将4-[5-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊氧基]-苯甲酸甲基酯(1g，2.72mmol，实施例283：步骤a)与肼(98.4μL，3.13mmol)的MeOH∶H2O(10mL，4∶1)悬液加热至65℃达2小时。在室温下向反应混合物加入另外的肼(171μL，5.44mmol)。将反应混合物加热至70℃达2小时，然后在室温下搅拌过夜。向反应物加入碳酸钾(30mL，1N水溶液)和二氯甲烷(200mL)。有机层经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(500mg，77％)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.95-8.00(m，2H)，6.88-6.92(m，2H)，4.02(t，2H，J＝6.43Hz)，3.88(s，3H)，2.71-2.76(m，2H)，1.79-1.86(m，2H)，1.49-1.56(m，4H).
c)4-(5-{3-[3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-4-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧羰基氨基)-联苯-2-基]-脲基}-戊氧基)-苯甲酸甲基酯
在室温下，将氯甲酸4-硝基苯基酯(99.2mg，0.49mmol)加入到{2-氨基-3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-4-基}-氨基甲酸2-三甲代甲硅烷基-乙基酯(303mg，0.45mmol，实施例294：步骤f)与吡啶(39.8μL，0.49mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物加入4-(5-氨基-戊氧基)-苯甲酸甲基酯(117mg，0.49mmol，实施例283：步骤b)和三乙胺，在室温下搅拌2小时。将反应混合物稀释在EtOAc中，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，继之以快速色谱纯化(50-60％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为黄色固体(280mg，66.5％)。ESI-MS(m/z)：计算值C44H57N5O10S3Si：940.3(M+1)；实测值：939.9.
d)4-(5-{3-[3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-4-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧羰基氨基)-联苯-2-基]-脲基}-戊氧基)-苯甲酸
将氢氧化锂(45.8mg，2.08mmol)加入到4-(5-{3-[3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-4-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧羰基氨基)-联苯-2-基]-脲基}-戊氧基)-苯甲酸甲基酯(280mg，0.298mmol，实施例283：步骤c)的1，4-二噁烷∶水(10mL，2∶1)溶液中，在室温下经过2天。在真空中除去溶剂。将残余物稀释在水中，用乙酸酸化至pH～5，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(276mg，定量)。1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：δ7.93-7.99(m，3H)，7.83-7.86(m，2H)，7.52-7.59(m，2H)，7.15-7.20(m，2H)，6.85-6.89(m，2H)，4.21-4.26(m，2H)，3.99(t，2H，J＝6.43Hz)，3.13-3.24(m，2H)，2.61(s，3H)，2.02(s，3H)，1.75-1.83(m，2H)，1.43-1.56(m，13H)，1.02-1.08(m，2H)，0.07(s，9H).
e)4-[5-(3-{4-氨基-3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-脲基)-戊氧基]-苯甲酸
将四丁基氟化铵溶液(2.38mL，1M THF溶液)加入到4-(5-{3-[3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-4-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧羰基氨基)-联苯-2-基]-脲基}-戊氧基)-苯甲酸(276mg，0.298mmol，实施例283：步骤d)的THF(10mL)溶液中，在35℃下经过2天。在真空中除去溶剂。将残余物稀释在EtOAc中，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，得到标题化合物，为褐色固体(300mg，定量)。
ESI-MS(m/z)：计算值C37H44N5O8S3：782.2(M+1)；实测值：781.8.
f)4-(5-{3-[3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-4-(N′，N″-双(叔丁氧羰基)-胍基)-6-甲基-联苯-2-基]-脲基}-戊氧基)-苯甲酸
将1，3-双(叔丁氧羰基)-2-甲基-2-假硫脲(433mg，1.49mmol)加入到4-[5-(3-{4-氨基-3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基}-脲基)-戊氧基]-苯甲酸(233mg，0.298mmol，实施例283：步骤e)的5％AcOH/MeOH(10mL)溶液中，在35℃下经过2天。在真空中除去溶剂，残余物经过快速色谱纯化(1-6％MeOH/二氯甲烷)，得到标题化合物，为黄色固体(70mg，23％)。
ESI-MS(m/z)：计算值C48H61N7O12S3：1024.4(M+1)；实测值：1024.0.
g)4-(5-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-胍基-6-甲基-联苯-2-基]-脲基}-戊氧基)-苯甲酸双-三氟乙酸盐
将4-(5-{3-[3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-4-(N′，N″-双(叔丁氧羰基)-胍基)-6-甲基-联苯-2-基]-脲基}-戊氧基)-苯甲酸(15mg，14.6μmol，实施例283：步骤f)如实施例1：步骤d去保护和纯化，得到标题化合物，为白色固体(4.2mg，39.6％)。
1H-NMR(CD3CN/D2O)：δ8.19(s，1H)，7.98-8.03(m，1H)，7.90-7.95(m，2H)，7.80-7.83(m，1H)，7.69-7.74(m，1H)，7.49-7.55(m，2H)，6.93-6.97(m，3H)，4.01(t，2H，J＝6.43Hz)，2.88-3.03(m，2H)，2.64(s，3H)，1.94-1.97(m，3H)，1.66-1.73(m，2H)，1.29-1.37(m，4H).ESI-MS(m/z)：计算值C33H37N7O6S3：724.2(M+1)；实测值：724.2.
实施例284
4-(4-氨基-3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
Figure C0381611603321
按照实施例12：步骤f的反应条件，使用4-(4-氨基-3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸酰胺((实施例319：步骤d)50mg，0.12mmol)和二甲基铝酰胺试剂(5mL)。类似的处理和HPLC纯化得到标题化合物，为灰白色固体(26mg，34％)。1H-NMR(CD3OD)：δ8.23(s，1H)，7.96(d，1H，J＝2.1Hz)，7.67(dd，1H，J＝2.1，8.6Hz)，6.85(d，1H，J＝8.6Hz)，2.71(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C12H12BrN3O2S3(M+H)：405.9；实测值：405.9，407.9(m+2).
实施例285
[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基]-膦酸
Figure C0381611603331
向含有{[4-(4′-羟基-2′，6′-二甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例224：步骤b)233mg，0.42mmol)的烧瓶中加入Cs2CO3(137mg，0.42mmol)、DMF(2mL)和三氟-甲磺酸二乙氧基磷酰甲基酯(200mg，0.67mmol，(Xu，Y.et alJ.Org.Chem.61，7697(1996)；Phillion，D.et al Tetrahedron Lett.27，1477(1986))，加热至50C。加热该混合物，在Ar气氛下搅拌18小时。在真空下除去DMF，将残余物溶于EtOAc，用水和饱和NaCl洗涤。分离EtOAc层，经Na2SO4干燥，在真空下蒸发，得到油。经过制备型薄层色谱纯化(EtOAc/己烷)，得到94mg(33％){3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基}-膦酸二乙基酯，为白色固体。将该固体溶于二氯甲烷(2mL)，在冰浴中冷却。向其中加入碘代三甲基甲硅烷(Aldrich Chemical Company，60μL)，将混合物搅拌1小时，此时除去二氯甲烷，将残余物溶于MeOH，用6N HCl处理。将该混合物搅拌3小时，在高真空下除去溶剂。向该残余物加入50％TFA的二氯甲烷溶液，将混合物搅拌1小时。在真空下除去TFA和二氯甲烷，残余物经过制备型HPLC纯化(反相乙腈/水)，得到标题化合物，为白色固体(30mg，33％)。1H-NMR(CD3OD)：δ7.8-7.7(m，2H)，7.62(s，1H)，7.5-7.3(m，2H)，6.7(s，2H)，3.77(d，2H，J＝9.8Hz)，2.44(s，3H)，1.74(s，6H).ESI-MS(m/z)：计算值C21H23N2O6PS3：527.1(M+H)；实测值：527.1.
实施例286
5-甲硫基-4-(3-哌啶-1-基-苯磺酰基)-噻吩-2-甲脒
Figure C0381611603341
a)4-溴-5-硝基-噻吩-2-甲醛
在0℃下，将硝酸钾(110g，1.09mol)的H2SO4(550mL，浓)溶液历经45分钟加入到4-溴-噻吩-2-甲醛(207.6g，1.08mol)的H2SO4(1.1L，浓)与CH2Cl2(5mL，无水)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒在冰上，过滤，用水和己烷洗涤。将黄色固体干燥过夜，得到标题化合物(251.4g，98.6％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.90(s，1H)，8.56(s，1H)。
b)4-溴-5-硝基-噻吩-2-甲醛肟
在室温下，将盐酸羟胺(85g，1.2mol)历经5分钟加入到4-溴-5-硝基-噻吩-2-甲醛(234mg，0.529mmol，实施例286：步骤a)的EtOH(7.5mL，200proof-无水)：吡啶(100mL，无水)溶液中。将反应混合物加热至回流过夜，然后冷却至室温。在真空中除去溶剂，得到固体残余物，用水洗涤，过滤。将固体在高真空下干燥过夜，得到标题化合物，为黄色固体(225g，88％)。该固体无需进一步鉴别即可用于下一步。
c)4-溴-5-硝基-噻吩-2-甲腈
将4-溴-5-硝基-噻吩-2-甲醛肟(216g，0.86mol，实施例286：步骤b)与乙酸酐(1L，10.6mol)的混合物加热至回流达4小时。将反应混合物冷却至室温，在真空中除去溶剂。将粗反应混合物稀释在二氯甲烷中，用水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到残余物，在二乙醚/己烷中搅拌，过滤，得到标题化合物，为黄色固体(170.2g，85％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.25(s，1H)。
d)4-(3-溴-苯硫基)-5-硝基-噻吩-2-甲腈
将三乙胺(104mL，0.75mol)缓慢加入到4-溴-5-硝基-噻吩-2-甲腈(165g，0.708mol，实施例286：步骤c)与3-溴-苯硫酚(78mL，0.76mmol)的THF(1.2L)溶液中，在室温下经过2天。在真空中除去溶剂，将所得残余物稀释在EtOAc中，用饱和Na2CO3溶液洗涤，经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，将残余物在二乙醚∶己烷(1∶5)中搅拌，过滤，得到标题化合物，为黄色固体(232.7g，96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.88-7.92(m，1H)，7.65-7.81(m，2H)，7.48-7.54(m，1H)，7.22(s，1H).
e)4-(3-溴-苯磺酰基)-5-硝基-噻吩-2-甲腈
在室温下，将mCPBA(26.3g，11.7mol，77％)的1，2-二氯乙烷溶液历经30分钟加入到4-(3-溴-苯硫基)-5-硝基-噻吩-2-甲腈(10g，29.3mmol，实施例286：步骤d)的1，2-二氯乙烷(200mL)溶液中。将反应混合物加热至回流达2.5小时，然后冷却至室温。用0.5N NaOH和水洗涤反应混合物，有机层经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。将残余物在二乙醚中搅拌，过滤，在高真空下干燥，得到标题化合物，为黄色固体(6.9g，63％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.53(s，1H)，8.14-8.16(m，1H)，7.98-8.05(m，2H)，7.62-7.67(m，1H).
f)4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲腈
在-78℃下，将硫代甲醇钠(1.87g，26.8mmol)的EtOH(26.8mL，无水)溶液分批加入到4-(3-溴-苯磺酰基)-5-硝基-噻吩-2-甲腈(10g，26.8mmol，实施例286：步骤e)的THF(67mL，无水)悬液中。使反应温度维持在-78℃，搅拌1小时。在-78℃下用乙酸(2mL，34.9mmol)猝灭反应，继之以使反应混合物温热至室温，然后过滤。将黄色固体用二乙醚洗涤，保存。在真空中浓缩滤液，得到残余物，将其悬浮在二乙醚中，在室温下搅拌过夜。从悬液中过滤固体。合并黄色固体，在高真空下干燥，得到标题化合物(8.77g，87.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.45(s，1H)，7.97-8.16(m，3H)，7.62-7.67(m，1H)，2.71(s，3H).
g)5-甲硫基-4-(3-哌啶-1-基-苯磺酰基)-噻吩-2-甲腈
将4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲腈(实施例286：步骤f，200mg，0.534mmol)、哌啶(56mg，0.64mmol)、Pd(OAc)2(24mg，0.11mmol)、BINAP(100mg，0.16mmol)与Cs2CO3在2mL甲苯中的混合物在150℃Ar下搅拌16小时，然后冷却至室温。混合物直接经过PTLC纯化(30％EtOAc/己烷)，得到20mg产物，为浅黄色油。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ7.68(m，1H)，7.67(s，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.39-7.32(m，2H)，3.16-3.12(m，4H)，2.45(s，3H)，1.64-1.59(m，4H)，1.55-1.50(m，2H).质谱(ESI，m/z)：计算值C17H18N2O2S3，379.1(M+H)，
实测值379.3.
h){亚氨基-[5-甲硫基-4-(3-哌啶-1-基-苯磺酰基)-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
在-78℃Ar下，向氨基甲酸叔丁酯(8mg，0.069mmol，AldrichChemical Company)的1mL THF溶液加入35μL n-BuLi。将混合物在-78℃下搅拌15分钟。加入5-甲硫基-4-(3-哌啶-1-基-苯磺酰基)-噻吩-2-甲腈(20mg，0.053mmol，实施例286：步骤g)的1mL THF溶液。将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后在50℃下搅拌过夜。冷却至室温，混合物直接经过PTLC纯化(20％EtOAc/己烷)，得到10mg(38％)产物，为无色的油。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.42(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝1.6，1.6Hz)，7.67(s，1H)，7.62(ddd，1H，J＝7.5，1.6，1.6Hz)，7.57(d，1H，J＝7.5，1.6，1.6Hz)，7.52(dd，1H，J＝7.5，7.5)，3.42-3.40(m，4H)，2.54(s，3H)，1.64(br s，6H)，1.61(s，9H).
质谱(ESI，m/z)：计算值C22H29N3O4S3，496.1(M+H)，实测值495.9.
i)5-甲硫基-4-(3-哌啶-1-基-苯磺酰基)-噻吩-2-甲脒
在0℃Ar下，向5-甲硫基-4-(3-哌啶-1-基-苯磺酰基)-噻吩-2-甲脒(10mg，0.020mmol，实施例286：步骤h)的1mL CH2Cl2溶液加入5滴(～200μL)TFA。将混合物在0℃下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，继之以残余物的硅胶快速色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到7.5mg(77％)产物，为无色的油。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ8.25(s，1H)，7.76(dd，1H，J＝1.6，1.6Hz)，7.62(ddd，1H，J＝7.5，1.6，1.6Hz)，7.56(ddd，1H，J＝7.5，1.6，1.6Hz)，7.51(dd，1H，J＝7.5，7.5)，3.31-3.30(m，4H)，2.54(s，3H)，1.57-1.56(m，6H).质谱(ESI，m/z)：计算值C17H21N3O2S3，396.1(M+H)，实测值396.2.
实施例287
5-甲硫基-4-{3-[5-甲基-1-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]-苯磺酰基}-噻吩-2-甲脒
Figure C0381611603371
a)4-碘-5-甲基-1H-苯并咪唑
将5-甲基-1H-苯并咪唑(132mg，1.0mmol)与NIS(248mg，1.10mmol)的1mL TFA溶液回流1小时，然后冷却至室温。用30mL EtOAc处理，用饱和NaHCO3溶液中和混合物。将有机层用H2O(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂，继之以残余物的硅胶快速色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到78mg(30％)产物，为白色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.07(d，1H)，7.57(br s，1H)，7.22(d，1H，J＝84Hz)，2.59(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值C8H7IN2，259.0(M+H)，
实测值259.2.
b)4-碘-5-甲基-1-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑
在Ar下，向4-碘-5-甲基-1H-苯并咪唑(100mg，0.39mmol，实施例287：步骤a)与SEMCl(71mg 0.43mmol)的2mL DMF溶液加入NaH(11mg，0.43mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，直接经过PTLC纯化(25％EtOAc/己烷)，得到122mg(81％)产物，为无色的油。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ7.95(s，1H)，7.37(d，1H，J＝8.4Hz)，7.21(d，1H，J＝8.4Hz)，5.48(s，2H)，3.47(t，2H，J＝8.3Hz)，2.59(s，3H)，0.89(t，2H，J＝8.3Hz)，-0.06(s，9H).质谱(ESI，m/z)：计算值C14H21IN2OSi，389.1(M+H)，实测值389.0.
c)[亚氨基-(5-甲硫基-4-{3-[5-甲基-1-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]-苯磺酰基}-噻吩-2-基)-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯
将{[4-(3-二羟基硼烷基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(20mg，0.044mmol，实施例140：步骤a)、4-碘-5-甲基-1-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑(21mg，0.054mmol，实施例287：步骤b)与Pd(PPh3)4在1.2mL 1∶1∶2EtOH/2MNa2CO3/甲苯中的混合物在90℃下搅拌5小时，然后冷却至室温。用3mLH2O处理，用EtOAc萃取混合物(3×5mL)。在减压下除去溶剂，继之以残余物的硅胶快速色谱纯化(30％EtOAc/己烷)，得到21mg(71％)产物，为浅黄色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.42(s，1H).8.08(s，1H)，8.05(s，1H)，8.01(ddd，1H，J＝7.2，1.8，1.7Hz)，7.71-7.67(m，2H)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(d，1H，J＝8.7Hz)，5.64(s，2H)，3.57(t，2H，J＝8.3Hz)，2.61(s，3H)，2.33(s，3H)，1.51(s，9H)，0.95(t，2H，J＝8.3)，-0.03(s，9H).).质谱(ESI，m/z)：计算值C31H40N4O5S3Si，673.2，(M+H)，实测值672.9.
d)5-甲硫基-4-{3-[5-甲基-1-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]-苯磺酰基}-噻吩-2-甲脒
向[亚氨基-(5-甲硫基-4-{3-[5-甲基-1-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]-苯磺酰基}-噻吩-2-基)-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(7mg，0.01mmol，实施例287：步骤c)的0.7mL CH2Cl2溶液加入0.3mL TFA。将所得溶液在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，继之以残余物的硅胶快速色谱纯化(5-10％MeOH/CH2Cl2)，得到6mg(84％)产物，为无色的油。1H-NMR(CD3OD；400MHz)δ8.84(s，1H).8.32(s，1H)，8.14(ddd，1H，J＝7.6，1.6，1.6Hz).8.08(s，1H)，7.83-7.77(m，3H)，7.52(d，1H，J＝8.4Hz)，5.79(s，2H)，3.65(t，2H，J＝8.0Hz)，2.72(s，3H)，2.29(s，3H)，0.93(t，2H，J＝8.0Hz)，-0.04(s，9H).质谱(ESI，m/z)：计算值C26H32N4O3S3Si，573.1，(M+H)，实测值573.0.
实施例288
4-[3-(5-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
将[亚氨基-(5-甲硫基-4-{3-[5-甲基-1-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]-苯磺酰基}-噻吩-2-基)-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(14mg，0.021mmol，实施例287：步骤c)的1mL TFA溶液在50℃Ar下加热2小时，冷却至室温。在减压下除去溶剂，继之以残余物的硅胶快速色谱纯化(10-15％MeOH/CH2Cl2)，得到14mg(100％)产物，为无色的油。1H-NMR(CD3OD；400MHz)δ9.28(s，1H).8.35(s，1H)，8.20(d，1H，J＝7.6Hz).8.11(s，1H)，7.86(dd，1H，J＝7.7，7.7)，7.80(m，2H)，7.63(d，1H，J＝8.6Hz)，2.72(s，3H)，2.30(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值C20H18N4O2S3，443.1.00(M+H)，实测值443.1.
实施例289
4-[3-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒.TFA盐
a)(亚氨基-{4-[3-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
将{[4-(3-二羟基硼烷基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.058mmol，40mg，实施例140：步骤a)、2-碘-3-甲基-5-硝基吡啶(0.08mmol，21.1mg)、CuI(0.01mmol，2.2mg)与(Ph3P)4Pd(0.006mmol)的DMF(0.6mL)溶液在100℃Ar下加热3小时。使反应混合物冷却至室温，倒入水(20mL)中。用CH2Cl2萃取产物(3×10mL)。合并CH2Cl2萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。所得残余物经过二氧化硅纯化(30％EtOAc∶己烷)，得到(亚氨基-{4-[3-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯。收率：48％；.1H NMR(CDCl3)δ9.36(br，1H)，8.37和8.25(s，1H每个)，8.1和7.8(d，J＝2.4Hz，1H每个)，7.93(s，1H)，7.74(t，J＝6.8Hz，1H)，2.7和2.5(s，3H每个)，1.35(s，9H)
b)4-[3-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒.TFA盐
将(亚氨基-{4-[3-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(20mg，实施例289：步骤a)溶于CH2Cl2与TFA的1∶1混合物(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，在真空中浓缩，得到黄色的油，在高真空中干燥。然后加入乙醚(10mL)，抽吸过滤收集所生成的沉淀，得到4-[3-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒.TFA盐。收率：78％；
1H NMR(DMSO)δ9.36(br，2H)，9.31(d，J＝2.4Hz，1H)，8.75(brs，s)，8.65(d，J＝2.4Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.20(m，1H)，8.13和8.06(d，J＝6.6Hz，1H每个)，7.84(t，J＝6.7Hz，1H)，2.7和24(s，3H每个)；MS 448.03(M+)计算值C18H16N4O4S3；实测值449.1(M++1)
实施例290
4-[3-(5-氨基-3-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒.TFA盐
Figure C0381611603401
将{[4-(3-二羟基硼烷基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.058mmol，40mg，实施例140：步骤a)、2-碘-3-甲基-5-硝基吡啶(0.08mmol，21.1mg)、CuI(0.01mmol，2.2mg)与(Ph3P)4Pd(0.006mmol)的DMF(0.6mL)溶液在100℃Ar下加热3小时。使反应混合物冷却至室温，倒入水(20mL)中。用CH2Cl2萃取产物(3×10mL)。合并CH2Cl2萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。所得残余物经过二氧化硅纯化(30％EtOAc∶己烷)，得到预期偶联产物。将产物(54.8mg，0.1mmol)悬浮在EtOH∶水(2∶1，10mL)中，加入NH4Cl(53.5mg，1mmol)和Fe粉(28mg，0.5mmol)。将所得混合物在回流下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，倒入饱和Na2CO3溶液中，用CH2Cl2萃取产物(3×10mL)。合并CH2Cl2萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到褐黄色油。然后将该化合物(29mg)溶于CH2Cl2与TFA的1∶1混合物(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，在真空中浓缩，得到黄色的油，在高真空中干燥。然后加入乙醚(10mL)，抽吸过滤收集所生成的沉淀，得到标题化合物。收率：28％；
1H NMR(DMSO)δ9.37(br，2H)，9.07(br，2H)，8.4(s，1H)，8.05(s，1H)，7.9(d，J＝2.6Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.74(t，J＝6.7Hz，1H)，7.1(s，1H)，2.6和2.2(s，3H每个)；MS 418.06(M+)计算值C18H16N4O2S3；实测值419.1(M++1)
实施例291
4-[3-(3-甲基-吡嗪-2-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒TFA盐
a)(亚氨基-{4-{3-(3-甲基-吡嗪-2-基)-苯硫基-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
向含有{亚氨基-[5-甲硫基-4-(3-三丁基甲锡烷基-苯磺酰基)-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(22.3mg，0.031mmol，实施例152：步骤a)、甲基-碘吡嗪(8.3mg，0.038mmol)、Pd(PPh3)4(10mol％，3.6mg)和CuI(20mol％，1.2mg)的烧瓶中加入0.5mL DMF。将烧瓶用Ar净化，然后在油浴中加热至100℃达16小时。在真空中浓缩所得产物，经过制备型TLC纯化(80％EtOAc-己烷)，得到7.2mg(46％)产物，为黄色固体，被少量锡污染。
质谱(ESI，m/z)计算值C22H24N4O4S3，505.1(M+H)，实测值405.1(M+H-BOC).1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 1.53(s，9H)，2.60(s，3H)，2.65(s，3H)，7.70(t，1H，J＝8.8Hz)，7.87-7.89(m，2H)，8.10(d，1H，J＝8.8Hz)，8.25(s，1H)，8.53(m，2H)；
b)4-[3-(3-甲基-吡嗪-2-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒TFA盐
在0℃下，向7mg(亚氨基-{4-{3-(3-甲基-吡嗪-2-基)-苯硫基-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(实施例291：步骤a)的0.3mLCH2Cl2溶液加入含有10μL H2O的0.3mL TFA。使反应物温热至环境温度。1小时后，在真空中浓缩溶液，利用甲苯进行共沸除去(2×5mL)。将橙色-褐色固体用0.2mL己烷/0.5mL CHCl3处理，用声波微细粉碎。经由吸移管除去上清液。将固体干燥，得到4.8mg(71％)4-[3-(3-甲基-吡嗪-2-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒TFA盐，为黄色的膜。
质谱(ESI，m/z)计算值C17H16N4O2S3，404.5.(M+H)，
实测值405.1；1H NMR(CD3OD，400MHz)：d 2.62(s，3H)，2.74(s，3H)，7.79(t，1H，J＝8.9Hz)，7.99-8.01(m，1H)，8.17-8.19(m，1H)，8.29(t，1H，J＝1.7Hz)，8.35(s，1H)，8.56-8.58(m，2H)；
实施例292
4-[3-(4-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
Figure C0381611603421
a)4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲腈
向含有0.15g(0.4mmol)4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲腈(实施例286：步骤f)、44.1μL(0.4mmol)N-甲基哌嗪、4.5mg(0.02mmol)Pd(OAc)2、24.8mg(.04mmol)BI NAP和195mg(0.6mmol)CsCO3的烧瓶中加入2.5mL甲苯。将烧瓶用Ar净化，加热至100℃达16小时。然后在真空中浓缩反应物，经过制备型TLC纯化(50％-EtOAc-己烷)，分离低Rf产物，再次进行制备型TLC纯化(10％MeOH-CHCl3)，得到15.5mg(10％收率)4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲腈，纯度大于98％。
质谱(ESI，m/z)计算值C17H19N3O2S3，394.06(M+H)，
实测值394.1；1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 2.36(s，3H)，2.57-2.59(m，4H)，2.62(s，3H)，3.29(m，4H)，7.11-7.13(m，1H)，7.38-7.40(m，2H)，7.49(d，1H，J＝1.2Hz)，7.84(s，1H)；
b)4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲亚胺酸甲基酯
向含有15mg(0.03mmol)4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲腈(实施例292：步骤a)的烧瓶中加入1mL MeOH，在室温下将所得溶液用1mL 2M NaOMe的MeOH溶液(2mmol)处理。将反应物加热至50℃达2小时。此时冷却至室温，加入2滴H2O。在真空中浓缩混合物，继之以制备型TLC纯化(5％MeOH-CHCl3)，得到12mg(74％)4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲亚胺酸甲基酯，为黄色固体。
质谱(ESI，m/z)计算值C18H23N3O3S3，426.09(M+H)，
实测值426.2；1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 2.36(s，3H)，2.56-2.58(m，7H)，3.27-3.30(m，4H)，3.88(s，3H)，7.09-7.11(m，1H)，7.35-7.43(m，2H)，7.54(s，1H)，7.57(s，1H)，7.71(s，1H)；
c)4-[3-(4-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
将4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲亚胺酸甲基酯(10mg，0.023mmol，实施例292：步骤b))、NH4OAc(10mg，0.6mmol)和1mL 2M NH3的MeOH溶液在60℃密封试管中加热3小时。然后在真空中浓缩反应物，经过制备型TLC纯化(10％MeOH-CHCl3-饱和NH3)，得到8.7mg(94％)4-[3-(4-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒，为黄色固体。
质谱(ESI，m/z)计算值C18H23N3O3S3.411.09(M+H)，
实测值411.2.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ2.36(s，3H)，2.61-2.64(m，4H)，2.67(s，3H)，3.28-3.31(m，4H)，7.24-7.27(m，1H)，7.42-7.44(m，2H)，7.54(d，1H，J＝1.3Hz)，8.00(s，1H)；
实施例293
4-[3-(4-甲基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
a)(亚氨基-{4-[3-(4-甲基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
在氩下，向带有回流冷凝器的烧瓶中加入按照Yamanaka，Sakamoto，Nishimura，和Sagi，Chem.Pharm.Bull.35(8)，3119-3126(1987)的工艺所制备的5-溴-4-甲基-嘧啶(9mg，0.044mmol)、{[4-(3-二羟基硼烷基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(20mg，0.044mmol，实施例140：步骤a)、Na2CO3(2M，0.220mL，0.44mmol)、Pd(PPh3)4(8mg，0.007mmol)、乙醇(0.220mL)、甲苯(0.440mL)、PdCl2(PPh3)2(42mg，0.06mmol)、二噁烷(4mL)和三乙胺(420μL，3mmol)，将混合物在90℃下搅拌2小时15分钟。冷却至室温后，加入EtOAc(2mL)和NaHCO3(饱和，2mL)，分离各层。在真空中浓缩有机层，继之以粗产物的制备型TLC纯化(含5％甲醇的二氯甲烷)，得到标题化合物(19mg，87％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.12(s，1H)，8.54(s，1H)，8.10-7.29(m，7H)，2.59(s，3H)，2.50(s，3H)，1.51(s，9H).ESI-MS(m/z)：计算值C22H24N4O4S3：504.1(M-BOC)+H；实测值：405.1.
b)4-[3-(4-甲基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
将(亚氨基-{4-[3-(4-甲基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯((实施例293：步骤a)15mg，0.03mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入水(1滴)，继之以三氟乙酸(1mL)。将溶液在室温下搅拌1小时40分钟。在真空中除去溶剂，使残余物与二氯甲烷和甲醇共蒸发，然后经过制备型TLC纯化(含10％甲醇的二氯甲烷)，得到标题化合物，为淡黄色玻璃状物(4mg，32％)。1H-NMR(CD3OD)：δ9.05(s，1H)，8.61(s，1H)，8.13-8.08(m，2H)，804(s，1H)，7.78-7.76(m，2H)，2.66(s，3H)，2.49(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C17H16N4O2S3：404.5(M+H)；实测值：405.1.
实施例294
4-{4′，6′-双-[3-(3-甲磺酰基-丙基)-脲基]-2′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
a)4-溴-5-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯
在室温下，将4-溴-3-甲基苯甲酸甲基酯(10.13g，44mmol)溶于H2SO4(120mL)与TFA(15mL)的混合物。将溶液在冰浴上冷却，历经30分钟分批加入KNO3(4.65g，46mmol)。将混合物在环境温度下搅拌4小时，在此期间使其温热至室温。TLC分析(在微小含水处理之后)显示原料完全消失(30％EtOAc/Hex)。将溶液倒在冰上，用EtOAc萃取含水浆液(3×150mL)。将有机层用5％Na2CO3(3×75mL)、NaHCO3(3×50mL)、水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。浓缩溶液，得到黄色固体/凝胶物质(11.6g)，在TLC中为一个斑点。1H NMR分析显示有两个(主要)产物，比例～2∶1，相当于邻-与间-硝基苯甲酸酯衍生物。产物无需进一步纯化即可进行下一步。
b)4-溴-5-甲基-3-硝基苯甲酸
在室温下，将4-溴-5-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯((实施例294：步骤a(11.6g，42.3mmol)溶于MeOH(400mL)，经由加液漏斗历经30分钟滴加2N NaOH(43mL)。将溶液搅拌12小时，在此期间出现沉淀，sm消失(TLC显示仅有30％EtOAc中的基线斑点)。用浓HCl调节pH至～2，在真空中除去甲醇。向含水浆液加入EtOAc(300mL)，分离各层。用EtOAc萃取水层(2×50mL)，然后弃去。合并有机萃取液，TLC分析显示有两种产物(含40％EtOAc的己烷，4％AcOH)。合并有机萃取液，用0.5N NaH2PO4/0.5N NaOAc的3∶1溶液洗涤(～30×50mL部分)，直至完全除去邻-硝基苯甲酸(TLC上较低斑点，含40％EtOAc的Hex，4％AcOH)。然后将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩溶液，得到5.4g(47％)白色固体。
1H NMR(CD3OD)δ8.10(m，2H)，2.54(s，3H).
c)(4-溴-3-甲基-5-硝基-苯基)-氨基甲酸2-三甲代甲硅烷基-乙基酯
在室温下，将二苯基叠氮化磷酰(4.31mL，20mmol)加入到搅拌着的4-溴-3-甲基-5-硝基-苯甲酸(实施例294：步骤b(5.2g，20mmol))与二异丙基乙胺(3.66mL，21mmol)的1，4-二噁烷(80mL)溶液中。在室温下30分钟后，将反应物加热至90℃达5分钟。加入三甲代甲硅烷基乙醇(5.73mL，40mmol)，将溶液在95℃下搅拌16小时。在真空中除去溶剂，使残余物在EtOAc(100mL)与水(30mL)之间分配。有机层进一步用含水柠檬酸(3×30mL)、NaHCO3(2×30mL)和盐水(50mL)萃取。经过柱色谱纯化(9∶1Hex/EtOAc)，得到标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.73(d，1H，J＝2.4Hz)，7.41(br d，1H，J＝1.7Hz)，7.01(s，1H)，4.24(m，2H)，2.43(s，3H)，1.02(m，2H)，0.04(s，9H).
d)(3-氨基-4-溴-5-甲基-苯基)-氨基甲酸2-三甲代甲硅烷基-乙基酯
将铁粉(6.1g，109mmol)加入到(4-溴-3-甲基-5-硝基-苯基)-氨基甲酸2-三甲代甲硅烷基-乙基酯(实施例294：步骤c(4.1g，10.9mmol))与NH4Cl(5.84g，109mmol)的EtOH(27mL)与水(54mL)悬液中。将反应物在85℃下加热14小时。使冷却后的混合物通过celite过滤，用1∶1EtOAc/MeOH(200mL)洗涤固体。在真空中浓缩滤液，使残余物在EtOAc(100mL)与H2O(30mL)之间分配。有机溶液用水(30mL)和盐水(50mL)洗涤。将溶液干燥和浓缩，得到标题化合物(3.24g，86％)，为褐色固体，无需进一步纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)δ6.96(s，1H)，6.54(s，1H)，6.39(s，1H)，4.26(m，2H)，4.16(s，2H)，2.35(s，3H)，1.06(m，2H)，0.08(s，9H).
e)[3-氨基-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-氨基甲酸2-三甲代甲硅烷基-乙基酯
将乙酸钯(106mg，0.47mmol)、2-(二环己膦基)联苯(658mg，1.88mmol)、(3-氨基-4-溴-5-甲基-苯基)-氨基甲酸2-三甲代甲硅烷基-乙基酯(实施例294：步骤d(3.24g，9.38mmol))合并在烧瓶中，置于氩气氛下。加入对-二噁烷(40mL)，继之以三乙胺(5.23mL，38mmol)和频哪醇硼烷(4.08mL，28mmol)。将溶液在80℃下搅拌1小时，在此期间出现沉淀。在真空中除去溶剂，使残余物在EtOAc(100mL)与含水NH4Cl(50mL)之间分配。有机层进一步用NH4Cl(2×30mL)、NaHCO3(30mL)和盐水(50mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，残余物经过SiO2快速柱色谱纯化(8∶2Hex/EtOAc)，得到产物(2.44g，66％)，为褐色固体。
1H NMR(CDCl3)δ6.77(s，1H)，6.38(s，1H)，6.28(d，1H，J＝1.9Hz)，4.91(s，2H)，4.23(m，2H)，2.42(s，3H)，1.32(s，12H)，1.03(m，2H)，0.05(s，9H).
f){6-氨基-3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-2-甲基-联苯-4-基}-氨基甲酸2-三甲代甲硅烷基-乙基酯
向带有搅拌杆的烧瓶中装入[3-氨基-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-氨基甲酸2-三甲代甲硅烷基-乙基酯((实施例294：步骤e)2.34g，5.96mmol)、{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例27：步骤c)2.93g，5.96mmol)、含水Na2CO3(2M，11.9mL，23.8mmol)、乙醇(12mL)和甲苯(24mL)。向溶液喷射氩达10分钟，加入Pd(PPh3)4(689mg，0.6mmol)。将两相溶液在80℃惰性气氛下剧烈搅拌16小时，然后冷却至室温。加入EtOAc(80mL)和水(20mL)，分离各层。将有机层用饱和NaHCO3(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，继之以残余物的柱色谱纯化(85∶15DCM/EtOAc)，得到标题化合物(2.24g，55％)，为浅褐色固体。1H-NMR (CDCl3)：δ7.98(ddd，1H，J＝1.3，1.9，7.8Hz)，7.89(m，2H)，7.61(t，1H，J＝7.7Hz)，7.5(dt，1H，J＝1.3，7.7Hz)，6.88(s，1H)，6.55(d，1H，J＝1.7Hz)，6.47(s，1H)，4.26(m，2H)，3.42(s，2H)，2.56(s，3H)，1.9(s，3H)，1.52(s，9H)，1.06(m，2H)，0.08(s，9H).
g){[4-(4′，6′-二氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
将四丁基氟化铵溶液(1M THF溶液，1mL，1mmol)加入到{6-氨基-3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-2-甲基-联苯-4-基}-氨基甲酸2-三甲代甲硅烷基-乙基酯((实施例294：步骤f)86mg，0.11mmol)的THF(1mL)溶液中。将溶液在50℃下加热12小时，然后使溶液在EtOAc(50mL)与水(20mL)之间分配。分离各层，有机层进一步用水(5×10mL)和盐水(20mL)萃取。将溶液经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物(71mg，84％)，无需进一步纯化即可使用。ESI-MS(m/z)：计算值C24H28N4O4S3(M+H)：533.1；实测值：532.7.
h)4-{4′，6′-双-[3-(3-甲磺酰基-丙基)-脲基]-2′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
按照实施例296的工艺，在二噁烷(4mL)中使用{[4-(4′，6′-二氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(71mg，0.13mmol)、二苯基叠氮化磷酰(250μL，1mmol)、4-甲磺酰基-丁酸(166mg，1mmol)和DIEA(183μL，1.05mmol)。类似地将粗中间体用TFA/DCM处理，经过HPLC纯化，得到产物(8mg，7％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.30(s，1H)，8.04(ddd，1H，J＝1.1，2.1，8.1Hz)，7.90(t，1H，J＝1.6Hz)，7.73(t，1H，J＝7.9Hz)，7.58(m，1H)，7.49(m，1H)，7.23(dd，1H，J＝0.6，2.1Hz)，3.38(t，2H，J＝6.8Hz)，3.20(m，4H)，3.0(m，2H)，3.01(s，3H)，2.97(s，3H)，2.74(s，3H)，2.05(m，2H)，2.02(s，3H)，1.87(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C27H32N4O4S3(M+H)：759.1；实测值：759.1，781.1(M+Na).
实施例295
11-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-胍基-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-十一酸双-三氟乙酸盐
Figure C0381611603491
a)8-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮
向2-氨基-3-甲基苯甲酸(9.07g，60mmol)的THF(60mL)溶液同时历经30分钟加入二异丙基乙胺(20.9mL)和三光气(5.94g，20mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液。加入完成后，将混合物在环境温度下搅拌16小时。将固体过滤，用乙醚(2×100mL)和H2O(3×50mL)洗涤，在高真空中干燥，得到标题化合物(10.02g，94％收率)，为白色固体。
1H NMR(DMSO)δ11.02(s，1H)，7.76(d，1H，J＝7.7Hz)，7.57(d，1H，J＝7.5Hz)，7.17-7.13(m，1H)，2.32(s，3H).
b)8-甲基-6-硝基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮
在冰-水浴中，向装有8-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮((实施例295：步骤a)9.27g，52.4mmol)的烧瓶中历经5分钟加入浓H2SO4(90mL)。搅拌10分钟后，历经15分钟加入发烟HNO3(2.9mL)。将反应混合物在冰-水浴中搅拌另外30分钟，在环境温度下搅拌30分钟，然后缓慢倒入冰中，同时搅拌。收集固体，用H2O洗涤(3×50mL)，在高真空中干燥，得到标题化合物(10.4g，89％收率)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO)δ11.65(br s，1H)，8.46-8.43(m，2H)，2.44(s，3H).
c)2-氨基-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲基酯
向8-甲基-6-硝基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮((实施例295：步骤b)1.04g，4.68mmol)的甲醇(30mL)悬液加入甲醇钠的甲醇溶液(0.5M，0.94mL，4.7mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1小时，加入饱和NH4Cl进行中和。在减压下除去甲醇，过滤所得混合物。将固体用H2O洗涤(两次)，在高真空中干燥，得到产物(0.97g，99％收率)，为黄色固体。1H NMR(DMSO)δ8.48(d，1H，J＝2.7Hz)，8.02-8.01(m，1H)，7.75(br s，2H)，3.86(s，3H)，2.20(s，3H).
d)2-溴-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲基酯
在环境温度下，向装有溴化铜(II)(7.40g，33.1mmol)的烧瓶中加入亚硝酸叔丁酯(4.50mL，37.9mmol)的MeCN(30mL)溶液。搅拌5分钟后，加入2-氨基-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲基酯((实施例295：步骤c)4.97g，23.7mmol)的MeCN(50mL)悬液。将混合物在环境温度下搅拌15分钟，在65℃下搅拌20分钟，然后冷却回到环境温度。过滤反应物，浓缩滤液得到暗褐色固体。将固体用己烷研制，滤出，用己烷洗涤(4×50mL)。合并全部己烷层，浓缩得到标题产物(5.7g，88％收率)，为淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.35(d，1H，J＝2.5Hz)，8.21(d，1H，J＝2.9Hz)，3.99(s，3H)，2.59(s，3H).
e)2-溴-3-甲基-5-硝基-苯甲酸
向2-溴-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲基酯((实施例295：步骤d)5.04g)的乙醇(50mL)溶液加入NaOH水溶液(4M，1.62g，40.5mmol)，在环境温度下搅拌16小时。将所得红色溶液浓缩至干，溶于少量H2O，用1N HCl酸化至pH 3-4。将固体过滤，用H2O洗涤(3×50mL)，在高真空下干燥，得到标题化合物(4.5g，94％收率)，为淡黄色固体。1H NMR(DMSO)δ8.36-8.35(m，1H)，8.24-8.23(m，1H)，2.53(s，3H).
f)(2-溴-3-甲基-5-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，将二苯基叠氮化磷酰(453μL，2.1mmol)加入到搅拌着的2-溴-3-甲基-5-硝基-苯甲酸((实施例295：步骤e)520mg，2mmol)与三乙胺(1.4mL，2.1mmol)的叔丁醇(25mL)溶液中。15分钟后，将反应物加热至80℃达16小时。加入EtOAc(100mL)，溶液用柠檬酸溶液(3×30mL)、NaHCO3(2×30mL)和盐水(50mL)萃取。经过柱色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.93(d，1H，J＝2.6Hz)，7.77(app dd，1H，J＝0.7，2.8Hz)，7.26(br s，1H)，2.51(s，3H)，1.55(s，9H).
g)2-溴-3-甲基-5-硝基-苯基胺
将2-溴-3-甲基-5-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯((实施例295：步骤d)435mg，1.32mmol)溶于10mL三氟乙酸与DCM的1∶1混合物(总计10mL)。搅拌1小时后，在真空中除去溶剂，黄色固体残余物(306mg)无需进一步纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)δ7.46(d，1H，J＝2.8Hz)，7.42(d，1H J＝2.8Hz)，6.62(br s，2H)，2.42(s，3H).
h){[4-(6′-氨基-2′-甲基-4′-硝基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
向带有搅拌杆的烧瓶中装入{[4-(3-二羟基硼烷基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例140：步骤a(752mg，1.65mmol)、2-溴-3-甲基-5-硝基-苯基胺((实施例295：步骤g)306mg，1.32mmol)、含水Na2CO3(2M，4mL，8mmol)、乙醇(4mL)和甲苯(8mL)。向溶液喷射氩达10分钟，加入Pd(PPh3)4(294mg，0.25mmol)。将两相溶液在80℃惰性气氛下剧烈搅拌16小时，然后冷却至室温。加入EtOAc(40mL)和水(20mL)，分离各层。将有机层用饱和NaHCO3(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，继之以残余物的柱色谱纯化(含10-40％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(245mg，33％)，为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.03(ddd，1H，J＝1.2，2.1，8.1Hz)，7.91(s，1H)，7.90(t，1H，J＝1.6Hz)，7.69(t，1H，J＝7.9Hz)，7.53(app dd，1H，J＝0.7，2.3Hz)，7.50(dt，1H，J＝1.4，7.7Hz)，7.44(app dd，1H，J＝0.5，2.3Hz)，3.70(s，2H)，2.59(s，3H)，2.00(s，3H)，1.51(s，9H).
i)11-{4-氨基-3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基}-十一酸甲基酯
将三乙胺(139μL，1mmol)加入到{[4-(6′-氨基-2′-甲基-4′-硝基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例295：步骤h)118mg，0.21mmol)的DCM(10mL)溶液中。历经5分钟滴加11-氯羰基-十一酸乙酯(73mg，0.26mmol)。搅拌30分钟后，反应不完全。以相似方式加入另一部分酰氯(3×1eq)，直至反应完全。加入EtOAc(40mL)，继之以用NaHCO3(2×20mL)和盐水(30mL)进行含水处理，得到粗的酰胺(206mg)，为玻璃状物。将残余物溶于EtOH(5mL)，加入4M含水NH4Cl(1mL)。加入铁粉(165mg，3mmol)，将反应物在75℃下加热1小时。使冷却后的混合物通过0.22μm滤器过滤，用5mL多份的MeOH和EtOAc洗涤固体。加入另外的EtOAc(80mL)，有机溶液用柠檬酸(2×20mL)、NaHCO3(2×30mL)、水(30mL)和盐水(50mL)洗涤。将溶液干燥和浓缩，得到标题化合物(165mg)，无需进一步纯化即可使用。
j)11-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-4-(N，N-双-(叔丁氧羰基氨基))胍基-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基}-十一酸
将氢氧化钠(1M，1mL)加入到11-{4-氨基-3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基}-十一酸甲基酯((实施例295：步骤i)122mg，0.16mmol)的MeOH(10mL)溶液中。将溶液在室温下搅拌18小时，用AcOH(500μL)猝灭溶液，在真空中除去溶剂。将残余物溶于MeOH(10mL)、AcOH(500μL)，加入N，N-双(叔丁氧羰基)-S-甲基-异硫脲(145mg，0.5mmol)。将溶液在40℃下搅拌16小时，在真空中除去溶剂。使残余物在EtOAc(50mL)与水(20mL)之间分配，有机层用盐水(20mL)洗涤。将溶液干燥和浓缩，得到残余物，经过SiO2快速柱色谱纯化(6∶4Hex/EtOAc，再25∶75∶5Hex/EtOAc/MeOH)。残余物进一步经过RP-HPLC纯化(C-18柱，CH3CN/H2O)，得到115mg产物。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.16(s，1H)，8.01(ddd，1H，J＝1.2，1.9，7.9Hz)，7.87(t，1H，J＝1.6Hz)，7.65(t，1H，J＝7.9Hz)，7.53(m，1H)，7.50(dt，1H，J＝1.4，7.7Hz)，7.39(m，1H)，2.66(s，3H)，2.29(t，2H，J＝7.4Hz)，2.05(s，3H)，1.93(m，2H)，1.61(m，2H)，1.53(s，18H)，1.49(s，9H)，1.0-1.40(m，12H)，0.94(m，2H).
k)11-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-胍基-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-十一酸双-三氟乙酸盐
按照实施例260：步骤b的工艺，使用11-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-4-(N，N-双-(叔丁氧羰基氨基))胍基-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基}-十一酸((实施例295：步骤j)15mg，0.015mmol)和1∶1TFA/DCM(10mL)。经过HPLC纯化，得到产物(8.2mg，55％)，为不透明的玻璃状物。
1H-NMR(CD3CN/D2O)：δ8.16(s，1H)，7.79(ddd，J＝1.2，2.1，7.9Hz)，7.S2(m，1H)，7.67(t，1H，J＝7.9Hz)，7.49(m，1H)，7.18(m，1H)，7.14(m，1H)，2.65(s，3H)，2.26(t，2H，J＝7.4Hz)，2.02(s，3H)，1.85(m，2H)，1.55(m，1H)，0.9-1.3(m，12H)，0.80(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C32H42N6O5S3(M+H)：687.2；实测值：687.2.
实施例296
4-{4′-[3-(3-甲磺酰基-丙基)-脲基]-2′-甲基-联苯-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611603531
将二苯基叠氮化磷酰(250μL，1mmol)加入到4-甲磺酰基-丁酸((实施例209：步骤a)166mg，1mmol)与DIEA(183μL，1.05mmol)的二噁烷(4mL)溶液中。将溶液在室温下搅拌15分钟，然后在90℃下搅拌3小时。将溶液冷却，然后取等分试样(250μL)加入到{[4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例220：步骤b)76mg)的DCM(2mL)溶液中。将反应物搅拌过夜，在真空中除去溶剂。残余物经过SiO2快速柱色谱的部分纯化。将不纯的脲如实施例1：步骤d所述用1∶1TFA/DCM处理，经过HPLC纯化，得到标题化合物(31mg，19％)。1H-NMR (CD3OD)：δ8.32(s，1H)，8.0(m，1H)，7.97(m，1H)，7.67(m，2H)，7.33(m，2H)，7.13(d，1H，J＝8.1Hz)，3.37(t，2H，J＝6.8Hz)，3.20(m，2H)，3.0(s，3H)，2.73(s，3H)，2.22(s，3H)，2.05(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C24H28N4O5S4(M+H)：581.1；实测值：581.1.
实施例297
4-[2′-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
将甲磺酰氯(100μL)历经1分钟加入到0℃的{[4-(6′-羟甲基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例5：步骤c)30mg，0.06mmol)与二异丙基乙胺(0.25mL)的DCM(10mL)溶液中。将溶液在0℃下搅拌1小时，温热至室温。加入1-甲基哌嗪(0.25mL)，将溶液在室温下搅拌3小时。在真空中除去挥发性组分，将残余物在室温下用1∶1TFA/DCM(10mL)处理2小时。在真空中除去溶剂，残余物经由制备型HPLC纯化(C18-柱，10-70％CH3CN，30min)，得到标题化合物，为不透明的玻璃状物(8.2mg)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.38(s，1H)，8.02(ddd，2H，J＝1.2，1.9，7.9Hz)，7.98(t，1H，J＝1.6Hz)，7.72(t，1H，J＝7.9Hz)，7.57(dt，1H，J＝1.4，7.7Hz)，7.26-7.35(m，3H)，3.39(d，1H，J＝12.9Hz)，3.21(d，1H，J＝12.9Hz)，3.20(br s，4H)，2.87(s，3H)，2.75(s，3H)，2.50(br s，4H)，1.98(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C25H30N4O2S3(M+H)：515.2；实测值：515.2.
实施例298
4-(2′-甲基-6′-吗啉-4-基甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
Figure C0381611603551
将甲磺酰氯(100μL)历经1分钟加入到0℃的{[4-(6′-羟甲基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例5：步骤c)30mg)与二异丙基乙胺(0.25mL)的DCM(10mL)溶液中。将溶液在0℃下搅拌1小时，温热至室温。加入4-甲基吗啉(0.5mL)，将溶液在室温下搅拌3小时。在真空中除去挥发性组分，将残余物在室温下用1∶1TFA/DCM(10mL)处理2小时。在真空中除去溶剂，残余物经由制备型HPLC纯化(C18-柱，10-70％CH3CN，30min)，得到标题化合物，为不透明的玻璃状物(6.8mg)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.40(s，1H)，8.13(ddd，1H，J＝1.2，1.9，7.9Hz)，7.97(t，1H，J＝1.6Hz)，7.82(t，1H，J＝7.9Hz)，7.61(m，2H)，7.49(m，2H)，4.15(d，1H，J＝13.5Hz)，4.07(d，1H，J＝13.5Hz)，3.82(br s，4H)，2.75(s，3H)，2.18(s，2H)，2.03(s，3H)，1.31(s，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C24H27N3O3S3(M+H)：502.1；实测值：502.1.
实施例299
[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基甲氧基]-乙酸三氟乙酸盐
Figure C0381611603561
a)(2-碘-3-甲基-苄氧基)-乙酸叔丁基酯
将氢化钠(53mg，2.2mmol)加入到0℃的2-碘-3-甲基-苯基-甲醇((实施例5：步骤a)492mg，2mmol)的DMF(20mL)溶液中。将溶液在0℃下搅拌30分钟，加入溴乙酸叔丁酯(0.4mL，2.5mmol)。使溶液历经15分钟温热至室温，在室温下搅拌3小时。加入EtOAc(80mL)和水(40mL)，分离各层，将有机层用水(6×20mL)、盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩溶液，继之以SiO2快速柱色谱纯化(含5-10％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(0.571g，79％)，为油。1H-NMR(CDCl3)：δ7.36(dd，1H，J＝1.4，7.4Hz)，7.30(t，1H，7.4Hz)，7.24(dd，1H，J＝1.4，7.4Hz)，4.72(s，2H)，4.15(s，2H)，2.53(s，3H)，1.56(s，9H).
b)[3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄氧基]-乙酸叔丁基酯
按照实施例3：步骤b所用工艺，在二噁烷(5mL)中使用(2-碘-3-甲基-苄氧基)-乙酸叔丁基酯((实施例299：步骤a)571mg，1.6mmol)、PdCl2(PPh3)2(55mg，0.08mmol)、三乙胺(1.25mL，9.4mmol)和4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(0.91mL，6.4mmol)，反应温度为80℃。类似的含水处理和SiO2快速柱色谱纯化，得到标题化合物，被卤化物还原所得产物所污染(542mg，95％)。该产物无需进一步纯化即可使用。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.20(t，1H，7.4Hz)，7.11(d，1H，J＝7.4Hz)，7.07(d，1H，J＝74Hz)，4.72(s，2H)，3.86(s，2H)，2.43(s，3H)，1.46(s，9H)，1.39(s，12H).
c)[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯基甲氧基]-乙酸三氟乙酸盐
按照实施例1：步骤c所用工艺，使用{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例27：步骤c)123mg，0.25mmol)、[3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄氧基]-乙酸叔丁基酯((实施例299：步骤c)270mg，0.75mmol)、Na2CO3(2M，1.5mL，3mmol)、Pd(PPh3)4(66mg，0.06mmol)、乙醇(1.5mL)和甲苯(3mL)。类似的含水处理得到417mg粗产物，如实施例1：步骤d所述用1∶1TFA/DCM处理。类似的C18-HPLC纯化得到标题化合物(26.8mg，22％)，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.35(s，1H)，8.07(ddd，1H，J＝1.2，1.9，7.9Hz)，7.86(t，1H，J＝1.6Hz)，7.71(t，1H，J＝7.9Hz)，7.10-7.43(m，3H)，4.25(m，2H)，4.07(br s，1H)，3.78(br s，1H)，2.73(s，3H)，2.35(s，3H)，2.02(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C22H22N2O5S3(M+H)：490.1；
实测值：490.1.
实施例300
[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-3-基甲氧基]-乙酸
Figure C0381611603571
a)(3-碘-4-甲基-苄氧基)-乙酸叔丁基酯
按照实施例299：步骤a所用工艺，在DMF(10mL)中使用氢化钠(53mg，2.2mmol)、3-碘-4-甲基-苯甲醇(992mg，4mmol)、溴乙酸叔丁酯(0.4mL，2.5mmol)。类似的含水处理和SiO2快速柱色谱纯化，得到标题化合物(1.30g，89％)，为油。1H-NMR(CDCl3)：δ7.84(d，1H，J＝1.4Hz)，7.27(d，1H，J＝1.4Hz)，7.23(d，1H，J＝7.7Hz)，4.55(s，2H)，3.99(s，2H)，2.44(s，3H)，1.51(s，9H).
b)[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄氧基]-乙酸叔丁基酯
按照实施例3：步骤b所用工艺，在二噁烷(5mL)中使用(3-碘-4-甲基-苄氧基)-乙酸叔丁基酯((实施例300：步骤a)600mg，1.65mmol)、PdCl2(PPh3)2(58mg，0.08mmol)、三乙胺(1.25mL，9.4mmol)和4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(0.91mL，6.4mmol)。类似的含水处理和SiO2快速柱色谱纯化，得到标题化合物，被卤化物还原所得产物所污染(569mg，95％)。该产物无需进一步纯化即可使用。
1H-NMR(CDCl3)：δ.73(d，1H，J＝1.9Hz)，7.38(dd，1H，J＝2.1，7.9Hz)，7.18(d，1H，J＝7.9Hz)，4.61(s，2H)，3.97(s，2H)，2.55(s，3H)，1.50(s，9H)，1.37(s，9H).
c)[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基甲氧基]-乙酸三氟乙酸盐
按照实施例1：步骤c所用工艺，使用{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例27：步骤c)(239mg，0.24mmol))、[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄氧基]-乙酸叔丁基酯((实施例300：步骤c)530mg，1.46mmol)、Na2CO3(2M，3mL，6mmol)、Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol)、乙醇(3mL)和甲苯(6mL)。类似的含水处理得到629mg粗产物，如实施例1：步骤d所述用1∶1TFA/DCM处理。类似的C18-HPLC纯化得到标题化合物(47mg，38％)，为白色固体。RP-HPLC(5至100％ACN，8min)分析纯度＝100％。
ESI-MS(m/z)：计算值C22H22N2O5S3(M+H)：491.1；实测值：491.1.
实施例301
3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-3-羧酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺双-三氟乙酰胺
a)3-碘-4-甲基-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺
将亚硫酰氯(5.6mL)历经1分钟加入到0℃的3-碘-4-甲基苯甲酸(5g，19.1mmol)的THF(30mL)溶液中。将溶液在室温下搅拌24小时，在真空中除去挥发性组分。将一部分粗的酰氯(1g，3.57mmol)溶于DCM(10mL)，冷却至0℃。加入二异丙基乙胺(0.78mL，4.46mmol)，继之以3-吗啉-4-基-丙基胺(0.52mL，3.56mmol)，将反应物在室温下搅拌1小时。加入EtOAc(80mL)和含水NH4Cl(20mL)，分离各层。将有机层用含水NH4Cl(2×10mL)、NaOH(1N，3×20mL)、水(20mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩溶液，残余物经过SiO2快速柱色谱纯化(含0-10％MeOH的DCM)，得到产物(695mg，50％)，为黄色玻璃状物。
b)4-甲基-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺
按照实施例3：步骤b所用工艺，在二噁烷(5mL)中使用3-碘-4-甲基-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺((实施例301：步骤a)695mg，1.79mmol)、PdCl2(PPh3)2(63mg，0.09mmol)、三乙胺(1.25mL，9.4mmol)和4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(0.91mL，6.4mmol)。类似的含水处理和SiO2快速柱色谱纯化(含0-10％MeOH的DCM)，得到标题化合物，被卤化物还原所得产物所污染(653mg，94％)。该产物无需进一步纯化即可使用。
c)3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-3-羧酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺双-三氟乙酰胺
按照实施例1：步骤c所用工艺，使用{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例27：步骤c)237mg，0.24mmol)、4-甲基-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺((实施例301：步骤b)563mg，1.45mmol)、Na2CO3(2M，3mL，6mmol)、Pd(PPh3)4(67mg，0.06mmol)、乙醇(3mL)和甲苯(6mL)。类似的含水处理继之以SiO2快速柱色谱纯化(含0-10％MeOH的DCM)得到605mg产物，如实施例1：步骤d所述用1∶1 TFA/DCM处理。类似的C18-HPLC纯化得到标题化合物(92mg，48％)，为白色固体。RP-HPLC(5至100％ACN，8min)分析纯度＝100％。ESI-MS(m/z)：计算值C27H32N4O4S3(M+H)：573.2；
实测值：573.2.
实施例302
3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-羧酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺双-三氟乙酰胺
Figure C0381611603601
a)2-碘-3-甲基-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺
按照实施例301：步骤a所用工艺和规模，使用2-碘-3-甲基苯甲酸。浓缩溶液，残余物经过SiO2快速柱色谱纯化(含0-10％MeOH的DCM)，得到产物(878mg，63％)，为黄色玻璃状物。
b)3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-羧酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺双-三氟乙酰胺
按照实施例295：步骤h所用工艺，使用2-碘-3-甲基-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺((实施例302：步骤a)150mg，0.39mmol)、{[4-(3-二羟基硼烷基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例140：步骤a(25mg，0.05mmol)、Na2CO3(2M，1mL，2mmol)、Pd(PPh3)4(30mg，0.03mmol)、乙醇(1mL)和甲苯(2mL)。类似的含水处理继之以SiO2快速柱色谱纯化(含0-10％MeOH的DCM)，得到60mg产物，如实施例7：步骤d所述用1∶1 TFA/DCM处理。类似的C18-HPLC纯化得到标题化合物(22mg，55％)，为白色固体。1H-NMR(CD3OD)：δ8.35(s，1H)，8.05(ddd，1H，J＝1.2，1.9，7.9Hz)，7.96(t，1H，J＝1.6Hz)，7.72(t，1H，J＝7.9Hz)，7.66(dt，1H，1.4，7.7Hz)，7.46(m，1H)，7.40(m，1H)，4.06(m，2H)，3.73(m，2H)，3.35(m，2H)，3.20(m，2H)，3.08(m，2H)，2.94(m，2H)，2.73(s，3H)，2.09(s，3H)，1.75(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C27H32N4O4S3(M+H)：573.2；实测值：573.2.
实施例303
4-[3-(6-甲酰基-吡啶-2-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
Figure C0381611603611
a)2-溴-6-二甲氧基甲基-吡啶
按照实施例6：步骤b的工艺，在MeOH(5mL)中使用6-溴-吡啶-2-甲醛(600mg，3.23mmol)、原甲酸三甲酯(8mL)和甲苯磺酸(100mg)。类似的含水处理得到产物(743mg)，无需进一步纯化即可使用。
b)4-[3-(6-甲酰基-吡啶-2-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
向Rieke锌(370mg，5.64mmol)的THF(7.4mL)浆液加入2-溴-6-二甲氧基甲基-吡啶(400mg，1.7mmol)的THF(2.6mL)溶液。将悬液加热至65℃达2小时，使溶液通过0.23μm注射滤器过滤到{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例27：步骤c)(250mg，0.5mmol))与Pd(PPh3)4(0.112mg，0.1mmol)的THF溶液中。将反应物在80℃下加热30分钟，冷却，倒入含水NaHCO3中。加入EtOAc(70mL)，分离各层。将有机层用NH4Cl(2×20mL)、NaHCO3(20mL)和盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩溶液，继之以残余物的SiO2快速柱色谱纯化，得到200mg标题化合物，被2-二甲氧基甲基-吡啶污染。将产物如实施例1：步骤d所述用1∶1 TFA/DCM处理。类似的C18-HPLC纯化得到标题化合物(118mg，38％)，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)(醛以水合形式存在(缩醛))δ8.60(m，2H)，8.44(s，1H)，8.33(d，1H，J＝7.9)，8.27(d，1H，J＝7.7)，8.23(d，1H，J＝7.7)，8.12(d，1H，J＝7.9)，7.9(t，1H，J＝7.7)，5.82(s，1H)，2.74(s，3H).ESI-MS(m/z)(MeOH中样品)：计算值C18H15N3O3S3(M+H)：418.0；实测值：449.9(MeOH加合物).
实施例304
4-[3-(6-甲基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611603621
a)5-溴-6-甲基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯
将溴(3.36g，21mmol)加入到胡椒醛醇(3.0g，20mmol)的氯仿(15mL)溶液中。将溶液加热至60℃达12小时。冷却后，加入DCM(60mL)，将溶液用含水NaHCO3(2×20mL)、盐水(20mL)萃取，经硫酸钠干燥。浓缩后，残余物5-溴-6-溴甲基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯(5.88g，100％)在放置后固化。将一部分粗固体(2.44g，8.33mmol)溶于THF，冷却至-78℃。加入氢化铝锂(348mg，9.16mmol)，将溶液搅拌3小时。加入另一部分LAH(80mg，2.03mmol)，将反应物搅拌另外1小时。小心地加入EtOAc以猝灭过量LAH，继之以加入MeOH(2OmL)。过滤盐，在真空中浓缩滤液，得到标题化合物(1.76g，99％)，无需进一步纯化即可使用。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.01(s，1H)，6.73(s，1H)，5.95(s，2H)，2.32(s，3H).
b)4-[3-(6-甲基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将丁基锂(2.5M，2.4mL，6mmol)滴加到-78℃的5-溴-6-甲基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯((实施例304：步骤a)648mg，3mmol)的Et2O(12mL)溶液中。将溶液搅拌4小时，维持温度在-20与-40℃之间。将溶液冷却至-78℃，一次性快速加入硼酸三甲酯(5mL，44mmol)。使溶液历经15分钟温热至室温，在室温下搅拌1小时(出现明胶样ppt)。在真空中除去挥发性组分，得到粗的芳基代硼酸，为黄色固体。将一部分粗的芳基代硼酸(99mg，0.4mmol)与{[4-(3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例27：步骤c)(50mg，0.1mmol))、含水Na2CO3(2M，0.8mL，1.6mmol)、乙醇(0.8mL)和甲苯(1.6mL)合并。按照实施例1：步骤c所用工艺，类似的处理得到产物，经过制备型TLC纯化。将纯化后的产物如实施例1：步骤d所述用1∶1 TFA/DCM处理。类似的C18-HPLC纯化得到标题化合物(25mg，45％)，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.32(s，hH)，7.99(m，1H)，7.93(m，1H)，7.64(m，2H)，6.79(s，1H)，6.68(s，1H)，2.72(s，3H)，2.12(s，3H)，.ESI-MS(m/z)：计算值C20H18N2O4S3(M+H)：447.0；实测值：447.2.
实施例305-306
4-[7-溴-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
Figure C0381611603631
4-[7-溴-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
将{[4-(7-溴-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例187-188：步骤c)30mg，0.061mmol)、K2CO3(10mg，0.072mmol)与1-溴-3-甲基-丁-2-烯(60μL，0.5mmol)的混合物在DMF(2.5mL)中在室温下搅拌16小时。加入EtOAc(50mL)，将有机溶液用水(8×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到22mg产物，如实施例1：步骤d所述用1∶1TFA/DCM处理。类似的C18-HPLC纯化(10-55％CH3CN，30min)得到标题化合物，为白色固体。
4-[7-溴-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐1H-NMR(CDCl3)：δ8.55(s，1H)，8.34(s，1H)，8.27(m，1H)，8.06(m，1H)，5.44(m，1H)，5.01(m，2H)，2.72(s，3H)，1.96(s，3H)，1.83(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C18H19BrN4O2S3(M+H)：499.0；实测值：498.9，500.9(m+2).
4-[7-溴-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐1H-NMR(CDCl3)：δ8.50(br s，1H)，8.37(br s，1H)，8.32(s，1H)，8.09(s，1H)，5.43(m，1H)，5.27(m，2H)，2.72(s，3H)，1.85(s，3H)，1.77(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C18H19BrN4O2S3(M+H)：499.0；实测值：498.9，500.9(m+2).
实施例307-308
4-(3-苄基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
4-(1-苄基-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
Figure C0381611603642
按照实施例318：步骤e的工艺，使用4-(4-氨基-3-硝基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例264：步骤a)40mg，0.1mmol)得到苯并咪唑中间体，无需进一步纯化即可使用。ESI-MS(m/z)：计算值C14H12N2O4S3(M+H)：369.00；实测值：369.1.
按照实施例305/306的工艺，在DMF(2.5mL)中使用4-(3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例187-188：步骤c)20mg，0.037mmol)、K2CO3(25mg，0.18mmol)和苄基溴(30mg，0.175mmol)。类似的处理后，按照实施例12：步骤f的工艺将化合物的异构混合物用二甲基铝酰胺试剂(5mL)处理。类似的处理和HPLC纯化得到每种标题化合物，为白色固体。
3-苄基异构体：1H-NMR(CD3OD)：δ8.80(br s，1H)，8.26(s，1H)，8.20(brs，1H)，7.88(s，2H)，7.36(m，5H)，5.66(s，2H)，2.56(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H18N4O2S3(M+H)：443.0；实测值：443.1.
1-苄基异构体：1H-NMR(CD3OD)：δ8.62(br s，1H)，8.44(s，1H)，8.32(brs，1H)，7.94(dd，1H，J＝1.6，8.8Hz)，7.88(s，2H)，7.70(d，1H，J＝8.8Hz)、7.34(m，5H)，5.58(s，2H)，2.72(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H18N4O2S3(M+H)：443.0；实测值：443.1.
实施例309
4-[7-溴-1R-(1-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
Figure C0381611603651
按照实施例318：步骤d-f所用工艺，使用4-(3-溴-4-氯-5-硝基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例318：步骤c)35mg，0.072mmol)、1R-苯基-乙基胺(50mg)和DIEA(100μL)。所有其他试剂量、反应条件和纯化都等同于实施例318d-f。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.86(s，1H)，8.23(s，1H)，8.01(d，1H，J＝1.4Hz)，7.96(d，1H，J＝1.4Hz)，7.35(m，5H)，5.95(q，1H，J＝7.2Hz)，2.56(s，3H)，2.07(d，3H，J＝7.2Hz).ESI-MS(m/z)：计算值C21H19BrN4O2S3(M+H)：535.0；实测值：534.9，536.9(m+2).
实施例310
4-[7-溴-1S-(1-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
按照实施例318：步骤d-f所用工艺，使用4-(3-溴-4-氯-5-硝基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例318：步骤c)35mg，0.072mmol)、1S-苯基-乙基胺(50mg)和DIEA(100μL)。所有其他试剂量、反应条件和纯化都等同于实施例318d-f。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.86(s，1H)，8.23(s，1H)，8.01(d，1H，J＝1.4Hz)，7.96(d，1H，J＝1.4Hz)，7.35(m，5H)，5.95(q，1H，J＝7.2Hz)，2.56(s，3H)，2.07(d，3H，J＝7.2Hz).ESI-MS(m/z)：计算值C21H19BrN4O2S3(M+H)：535.0；实测值：534.9，536.9(m+2).
实施例311
6-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯-4-基]-脲基}-己酸乙基酯三氟乙酸盐
Figure C0381611603662
a)6-(3-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-2-甲基-联苯-4-基}-脲基)-己酸乙基酯
将二异丙基乙胺(35μL，0.2mmol)、6-异氰酰-己酸乙基酯(40μL，0.2mmol)和{[4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例220：步骤b)20mg，0.04mmol)在DCM(1mL)中搅拌24小时。使溶液在EtOAc(40mL)与0.1NHCl(10mL)之间分配，用另外的0.1N HCl(2×10mL)、NaHCO3(10mL)和盐水(20mL)洗涤。将溶液干燥，在真空中浓缩，经过SiO2制备型TLC纯化，得到产物(12mg，43％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.06(s，1H)，7.94(m，1H)，7.81(m，1H)，7.46(m，2H)，7.23(br t，1H，J＝5.4Hz)，7.15(m，1H)，7.07(m，2H)，6.97(m，1H)，5.32(br t，1H)，4.15(q，2H，J＝7.2Hz)，2.40(s，3H)，2.30(t，2H，J＝7.3Hz)，2.11(s，3H)，1.54-1-70(m，4H)，1.51(s，9H)1.35(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.3Hz).
b)6-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯-4-基]-脲基}-己酸乙基酯三氟乙酸盐
按照实施例1：步骤d的工艺，将6-(3-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-2-甲基-联苯-4-基}-脲基)-己酸乙基酯((实施例311：步骤a)12mg)用1∶1TFA/DCM处理。经过HPLC纯化，得到产物(8.3mg)，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.31(s，1H)，7.97(m，1H)，7.94(m，1H)，7.65(m，2H)，7.29(m，2H)，7.09(m，1H)，4.10(q，2H，7.2Hz)，3.20(t，2H，7.0Hz)，2.71(s，3H)，2.33(t，2H，J＝7.3Hz)，2.19(s，3H)，1.65(m，2H)，1.55(m，2H)，1.40(m，2H)，1.23(t，3H，J＝72Hz).ESI-MS(m/z)：计算值C28H34N4O5S3(M+H)：603.2；实测值：603.2.
实施例312
6-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯-4-基]-脲基}-己酸三氟乙酸盐
Figure C0381611603681
将含水氢氧化钠(1M，0.75μL)加入到6-(3-{3′-[5-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基]-2-甲基-联苯-4-基}-脲基)-己酸乙基酯(实施例311：步骤a)52mg，0.07mmol)的MeOH溶液中。将溶液在室温下搅拌6小时，加入AcOH(100μL)，在真空中除去溶剂。将残余物如实施例1：步骤d用1∶1TFA/DCM处理，类似地经由RP-HPLC纯化，得到白色固体(26mg，54％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.34(s，1H)，8.00(m，1H)，7.95(m，1H)，7.67(m，2H)，7.32(m，2H)，7.11(d，1H，J＝8.4Hz)，3.24(t，2H，7.0Hz)，2.74(s，3H)，2.34(t，2H，J＝7.3Hz)，2.22(s，3H)，1.68(m，2H)，1.59(m，2H)，1.44(m，2H).ESI-MS(m/z)：计算值C26H30N4O5S3(M+H)：575.1；实测值：575.1.
实施例313
6-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-6-甲基-联苯-2-基]-脲基}-己酸乙基酯三氟乙酸盐
Figure C0381611603682
按照实施例311：步骤a所用工艺，使用{[4-(6′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例25：步骤c)60mg，0.12mmol)、6-异氰酰-己酸乙基酯(28mg，0.15mmol)和DIEA(89μL，0.5mmol)。类似的处理和纯化后，将粗产物如实施例1：步骤d用1∶1 TFA/DCM处理。类似的HPLC纯化得到产物(20mg，24％)，为白色固体。1HNMR(CD3OD)：δ8.31(s，1H)，8.06(ddd，1H，J＝1.2，1.9，7.9Hz)，7.90(t，1H，J＝1.6Hz)，7.72(t，1H，J＝7.9Hz)，7.13(m，1H)，4.11(q，2H，7.2Hz)，2.99(m，2H)，2.73(s，3H)，2.29(t，2H，J＝7.4Hz)，2.01(s，3H)，1.65(m，2H)，1.55(m，2H)，1.35(m，2H)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz).ESI-MS(m/z)：计算值C28H34N4O5S3(M+H)：603.2；实测值：603.2.
实施例314
4-(4′-胍基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
Figure C0381611603691
将DIEA(89μL，0.5mmol)加入到{[4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例220：步骤b)26mg，0.05mmol)、1，3-双-(叔丁氧羰基)-2-甲基-2-假硫脲(29mg，0.1mmol)和HgCl2(27mg，0.1mmol)的DMF(2mL)溶液中。在室温下搅拌5分钟后溶液变为模糊。将溶液在室温下搅拌24小时，然后在EtOAc(40mL)与水(20mL)之间分配。分离各层，将有机层用柠檬酸(2×10mL)、NaHCO3(20mL)、水(6×10mL)和盐水(20mL)萃取。干燥(Na2SO4)和在真空中浓缩后，残余物经过制备型TLC纯化。将被保护的胍如实施例1：步骤d用1∶1 TFA/DCM处理。类似的HPLC纯化得到产物(8mg，24％)，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.35(s，1H)，8.04(m，2H)，7.71(m，2H)，7.35(d，1H，J＝8.1Hz)，7.28(d，1H，J＝2.3Hz)，7.23(dd，1H，J＝2.3，8.1Hz)，2.74(s，3H)，2.28(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C20H21N5O2S3(M+H)：460.1；实测值：460.2，230.1(m/2).
实施例315
4-[2′-甲基-4′-(N′-甲氧基-胍基)-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
Figure C0381611603701
a){亚氨基-[4-(4′-异硫氰酰-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，将1，1′-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮的DCM溶液(0.25M，300μL，0.075mmol)加入到{[4-(4′-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例220：步骤b)26mg，0.05mmol)中。随着试剂的加入，硫脲的橙色消失，在TLC上出现新的更高的斑点。在真空中除去溶剂，残余物经过制备型TLC纯化，得到23mg产物。1H-NMR(CDCl3)：δ8.01(br s，1H)，7.96(d，1H，J＝7.4Hz)，7.87(s，1H)，7.53(m，2H)，7.10(d，1H，J＝7.9Hz)，6.93(br s，IH)，6.87(d，1H，J＝7.9Hz)，2.51(s，3H)，2.17(s，3H)，1.50(s，9H).
b)4-[2′-甲基-4′-(N′-甲氧基-胍基)-联苯-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
将盐酸甲氧基胺(30mg，0.36mmol)、{亚氨基-[4-(4′-异硫氰酰-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例315：步骤a)，21mg，0.038mmol)和三乙胺(100μL)在DCM(2mL)/CH3CN(1mL)中搅拌，在室温下搅拌1小时。使溶液在EtOAc(40mL)与水(20mL)之间分配，分离各层。将有机层用柠檬酸(3×10mL)、NaHCO3(20mL)和盐水(20mL)萃取。干燥(Na2SO4)和在真空中浓缩后，残余物经过制备型TLC纯化。将纯化后的产物溶于氨的MeOH溶液(2M，10mL)，加入氧化汞(100mg)。将混合物在室温下搅拌过夜，在40℃下搅拌3小时。过滤溶液，在真空中浓缩滤液。残余物经过制备型TLC纯化，将产物如实施例1：步骤d用1∶1 TFA/DCM处理。经过HPLC纯化，得到产物(6mg，23％)，为白色固体。1H-NMR(CD3OD)：δ8.36(s，1H)，8.05(m，2H)，7.72(m，2H)，7.30(m，1H)，7.25(ddd，1H，J＝0.45，2.3，8.1Hz)，7.36(d，1H，J＝8.1Hz)，3.84(s，3H)，2.74(s，3H)，2.29(s，3H).ESI-MS(m/z))：计算值C21H23N5O3S3(M+H)：490.1；实测值：490.1.
实施例316
4-[7-溴-3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
Figure C0381611603711
实施例317
4-[7-溴-1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
Figure C0381611603712
按照实施例305-306的工艺，在DMF(2.5mL)中使用{[4-(7-溴-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯((实施例187-188：步骤c)20mg，0.037mmol)、K2CO3(25mg，0.18mmol)和4-氯甲基-3，5-二甲基-异噁唑(25μL，0.15mmol)。分离标题化合物，为白色固体。
实施例316：
1H-NMR(CDCl3)：δ8.69(s，1H)，8.33(s，1H)，8.10(d，1H，J＝1.6Hz)，7.98(d，1H，J＝1.6Hz)，5.52(s，2H)，2.67(s，3H)，2.55(s，3H)，2.02(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C19H18BrN5O3S3(M+H)：540.0；实测值：540.0，542.0(m+2).
实施例317：1H-NMR(CDCl3)：δ8.43(br s，1H)，8.40(d，1H，J＝1.6Hz)，8.35(s，1H)，8.13(d，1H，J＝1.6Hz)，5.73(s，2H)，5.27(m，2H)，2.73(s，3H)，2.19(s，3H)，2.03(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C19H18BrN5O3S3(M+H)：540.0；实测值：540.0，542.0(m+2).
实施例318
4-(7-溴-1-苯基-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611603721
a)4-氨基-3-溴-5-硝基-苯磺酰氯
将4-氨基-3-溴-5-硝基苯磺酰胺((US 3987199)1g，3.17mmol)在95℃氯磺酸(10mL)中加热3小时。然后将溶液冷却，倒在冰上，然后过滤。将固体重新溶于DCM，经硫酸钠干燥。除去溶剂，得到产物(960mg)，无需进一步纯化即可使用。
b)4-(4-氨基-3-溴-5-硝基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将亚硫酸钠(643mg，5.1mmol)和NaHCO3(480mg，5.7mmol)溶于水(20mL)，加入4-氨基-3-溴-5-硝基苯磺酰氯((实施例318：步骤b)940mg，3mmol)。将悬液在室温下搅拌1小时，加入5mL EtOH有助于溶解。将混合物在室温下搅拌4小时，在此期间几乎全部磺酰氯都已溶解，TLC上的主要斑点位于基线处。在真空中除去溶剂，加入DMF(10mL)。将混合物搅拌15分钟，使无机盐沉降。经由注射器除去DMF，盐用第二部分DMF(10mL)洗涤，合并DMF溶液，缓慢加入到0℃的4-溴-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例114：步骤c)800mg，3mmol)的DMF(20mL)溶液中。将溶液在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF，使残余物在EtOAc(100mL)与含水NaHCO3(30mL)之间分配。分离各层，将有机层用含水NaHCO3(2×20mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。浓缩溶液，将残余物溶于THF(20mL)，冷却至-78℃。滴加甲醇钠的甲醇溶液(1M，3.75mL，3.75mmol)，将反应物搅拌30分钟。加入乙酸(500μL)，继之以EtOAc(100mL)。将溶液用NaHCO3(3×30mL)、盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩和残余物的色谱纯化得到产物(430mg)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.88(d，1H，J＝2.1Hz)，8.27(d，1H，J＝2.1Hz)，8.06(s，1H)，3.93(s，3H)，2.67(s，3H).
c)4-(3-溴-4-氯-5-硝基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
向CuCl2(142mg，1.06mmol)与亚硝酸叔丁酯(157μL，1.32mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物历经5分钟滴加4-(4-氨基-3-溴-5-硝基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例318：步骤b)410mg，0.88mmol)的CH3CN(10mL)溶液。1.5小时后，加入额外的CuCl2(142mg)和亚硝酸叔丁酯(157μL)，将反应物搅拌另外1.5小时。将溶液冷却，然后在EtOAc(120mL)与水(50mL)之间分配。将有机层用水(2×20mL)和盐水(30mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。浓缩溶液，继之以色谱纯化，得到不纯的产物(285mg，68％)，无需进一步纯化即可使用。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.43(d，1H，J＝2.1Hz)，8.34(d，1H，J＝2.1Hz)，8.02(s，1H)，3.90(s，3H)，2.66(s，3H).
d)4-(3-溴-5-硝基-4-苯氨基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将苯胺(112mg，1.35mmol)、4-(3-溴-4-氯-5-硝基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例318：步骤c)53mg，0.11mmol)与乙酸钠(16.5mg，0.2mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在80℃下加热24小时。使混合物在EtOAc(50mL)与0.5N HCl(10mL)之间分配，有机层进一步用0.5N HCl(2×10mL)、NaHCO3(10mL)和盐水(20mL)萃取。将溶液经硫酸钠干燥，继之以浓缩，得到产物(58mg)，无需进一步纯化即可使用。1H-NMR(CDCl3)：δ8.04(s，1H)，7.64(d，1H，J＝2.1Hz)，7.32(d，1H，J＝1.9Hz)，7.25(m，2H)，6.95(m，1H)，6.69(m，2H)，5.70)(s，1H)，3.90(s，3H)，2.66(s，3H).
e)4-(7-溴-1-苯基-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
将铁粉(110mg，2mmol)加入到4-(3-溴-5-硝基-4-苯氨基-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯(实施例318：步骤d)的EtOH(4mL)与50％含水AcOH(1mL)溶液中。将反应物在60℃下搅拌30分钟，在此期间TLC分析有明显的新的较低斑点。加入EtOAc(10mL)，使混合物通过0.22μm聚丙烯注射滤器过滤。加入另外的EtOAc(30mL)，溶液用含水NaHCO3(3×10mL)和盐水(20mL)萃取。将溶液干燥，在真空中浓缩。将一半残余物(26mg)悬浮在甲酸(3mL)中，在95℃下加热4小时。在真空中除去甲酸，残余物经过色谱纯化，得到产物(23mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.56(d，1H，J＝1.6Hz)，8.13(s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.6Hz)，8.04(s，1H)，7.55(m，3H，7.41(m，2H)，3.87(s，3H)，2.61(s，3H).
f)4-(7-溴-1-苯基-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
按照实施例12：步骤f的工艺，使用4-(7-溴-1-苯基-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例318：步骤e)23mg，0.044mmol)和二甲基铝酰胺试剂(5mL)。类似的处理和HPLC纯化得到标题化合物，为白色固体(16mg，49％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.53(s，1H)，8.47(d，1H，J＝1.6Hz)，8.37(s，1H)，8.10(d，1H，J＝1.6Hz)，7.53-7.65(m，5H)，2.73(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C19H15BrN4O2S3(M+H)：507.0；实测值：507.1，509.1(m+2).
实施例319
4-(6-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒
a)3-溴-4-氟-苯基胺
将亚氯酸钠(6.78g，75mmol)和4-氟-3-溴苯甲醛(24.63mmol)溶于1∶1 THF/水(100mL)，在50℃下剧烈搅拌5小时。加入EtOAc(250mL)和1N HCl(50mL)，分离各层。将有机层用水洗涤(3×50mL)，然后用0.5M Na2CO3萃取(10×50mL)。合并碱性水层，缓慢用浓HCl酸化，同时搅拌，使羧酸产物沉淀出来。过滤收集固体，在高真空下干燥过夜(4.93g，91％)。将一部分固体羧酸溶于氯仿(30mL)，加入浓硫酸。连接回流冷凝器与烧瓶，将溶液加热至55℃。历经1小时分3批加入叠氮化钠(2.36g，36.45mmol)。4小时后，加入另外的硫酸(10mL)和叠氮化钠(1g)，将反应物在55℃下搅拌16小时。将混合物转移到经过冷却的大烧瓶中，用5N氢氧化钠缓慢猝灭硫酸。调节溶液至pH～8，用DCM萃取水溶液(5×30mL)。将有机萃取液经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到暗褐色油(2.2g，95％)，放置后固化。
1H-NMR(CDCl3)：δ6.94(t，8.4Hz)，6.88(dd，1H，J＝2.8，5.6Hz)，6.58(m，1H)，3.62(s，2H).
b)3-溴-4-氟-苯磺酰氯
将浓HCl(1.93mL，23.16mmol)加入到3-溴-4-氟-苯基胺((实施例265：步骤a)2.2g，11.58mmol)的18mL 2∶1 DCM/MeOH溶液中。出现沉淀，加入另外9mL 2∶1 DCM/MeOH。将溶液冷却至-5℃，历经8分钟滴加硝酸叔丁酯(2.71mL，23.16mmol)。搅拌15分钟后，将二氧化硫(～5mL)压缩到反应物中，继之以加入氯化铜(II)(592mg，3.47mmol)(气体放出)。在真空中除去溶剂，残余物经过SiO2快速柱色谱纯化，得到标题化合物(1.9g，59％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.31(dd，1H，J＝2.3，5.8Hz)，8.04(ddd，1H，J＝2.6，4.1，8.8Hz)，7.39(dd，1H，J＝7.7，8.8Hz).
c)4-(3-溴-4-氟-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯
在70℃下，将3-溴-4-氟-苯磺酰氯((实施例319：步骤b)1.9g，6.83mmol)和碳酸氢钠(1.15g，13.66mmol)悬浮在16mL水中。历经3小时分3批加入亚硫酸钠(1.64g，13mmol)的15mL水溶液。将混合物搅拌16小时，在真空中除去溶剂。加入DMF(15mL)，将混合物搅拌15分钟，然后使无机盐沉降。经由注射器除去DMF，盐用第二部分DMF(10mL)洗涤，合并DMF溶液，缓慢加入到0℃的4-溴-5-硝基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例114，步骤c)931mg，3.5mmol)的DMF(15mL)溶液中。将溶液在0℃下搅拌1小时。在真空中除去DMF，使残余物在EtOAc(100mL)与含水NaHCO3(30mL)之间分配。分离各层，将有机层用含水NaHCO3(2×20mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。浓缩溶液，将残余物(1.42g)溶于THF(20mL)，冷却至-78℃。滴加甲醇钠的甲醇溶液(1M，5mL，5mmol)，将反应物在-78℃下搅拌30分钟。加入乙酸(500μL)，继之以EtOAc(100mL)。将溶液用NaHCO3(3×30mL)、盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩和残余物的色谱纯化，得到标题化合物(502mg，17％)，为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.16(dd，1H，J＝2.3，6.3Hz)，7.94(s，1H)，7.91(ddd，1H，J＝2.6，4.4，8.6Hz)，7.39(dd，1H，J＝5.3，8.6Hz).
d)4-(4-氨基-3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸酰胺
按照实施例124：步骤a的工艺，使用4-(3-溴-4-氟-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸甲基酯((实施例319：步骤c)100mg，0.24mmol)。24小时后，使氨蒸发，固体产物无需进一步纯化即可使用。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.73(d，1H，J＝2.1Hz)，7.69(s，1H)，7.42(dd，1H，J＝2.1，8.6Hz)，6.57(d，1H)，3.14(s，2H)，2.36(s，3H).
e)4-(6-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羟酸酰胺
按照实施例1：步骤c所用工艺，使用4-(4-氨基-3-溴-苯磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸酰胺((实施例319：步骤d)44mg，0.11mmol)、2-甲基苯基代硼酸(54mg，0.4mmol)、含水Na2CO3(2M，800μL，1.6mmol)和Pd(PPh3)4(29mg，0.025mmol)。类似的处理和制备型TLC纯化得到标题化合物(24mg，56％)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.97(s，1H)，7.76(dd，1H，J＝2.3，8.6Hz)，7.67(d，1H，J＝2.3Hz)，7.32(m，2H)，7.28(m，1H)，7.16(m，1H)，6.76(d，1H，J＝8.6Hz)，4.11(s，2H)，2.58(s，3H)，2.13(s，3H).
f)4-(6-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐
按照实施例12：步骤f中的反应条件，使用4-(6-氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸酰胺((实施例319：步骤e)24mg，0.06mmol)和二甲基铝酰胺试剂(5mL)。类似的处理和HPLC纯化得到标题化合物，为灰白色固体(8.8mg，24％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.24(s，1H)，7.72(dd，1H，J＝2.3，8.8Hz)，7.52(d，1H，J＝2.3Hz)，7.33(m，2H)，7.28(m，1H)，7.12(m，1H)，6.85(d，1H，J＝8.8Hz)，2.71(s，3H)，2.10(s，3H).ESI-MS(m/z)：计算值C19H19N3O2S3(M+H)：418.1；实测值：418.1.
实施例320
4-(6′-甲磺酰氨基-2′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
Figure C0381611603771
将{[4-(2′-氨基-6′-甲基-联苯-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(20mg，0.04mmol，实施例25：步骤c)和甲磺酰氯(5mg，0.04mmol)溶于甲苯(1mL)，加热至100℃达48小时。在真空中除去溶剂，得到失去叔丁基保护基团的所需产物。将所得化合物如实施例1：步骤d纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(1.3mg)。
1H-NMR(CD3OD)：δ8.29(s，1H)，8.07-8.05(d，1H，J＝7.21Hz)，7.90(m，1H)，7.72-7.68(t，1H，J＝8.14Hz，J＝7.67Hz)，7.57-7.55(d，1H，J＝7.67Hz)7.35(m，2H)，7.26(m，1H)，2.75(s，3H)，2.50(s，3H)，1.30(s，3H)ESI-MS(m/z)：计算值C20H21N3O3S4：496.0(M+1)；实测值：496.1.
实施例321-334
Figure C0381611603781
实施例335
片剂的制备
如下所述制备分别含有25.0、50.0和100.0mg活性化合物的片剂：
含有25-100mg活性化合物的剂量的片剂
                               含量-mg
活性化合物          25.0         50.0        100.00
微晶纤维素          37.25        100.0       200.0
改性食用玉米淀粉    37.25        4.25        8.5
硬脂酸镁            0.50         0.75        1.5
将全部活性化合物、纤维素和一部分玉米淀粉混合，造粒成10％玉米淀粉糊。将所得颗粒过筛，干燥，与其余玉米淀粉和硬脂酸镁掺合。然后将所得颗粒压制成片，每片分别含有25.0、50.0和100.0mg活性成分。
实施例336
静脉内溶液的制备
如下制备上述活性化合物的静脉内剂型：
活性化合物            0.5-10.0mg
柠檬酸钠              5-50mg
柠檬酸                1-15mg
氯化钠                1-8mg
注射用水(USP)         q.s.至1ml
利用上述用量，将活性化合物在室温下溶于预先制备的氯化钠、柠檬酸与柠檬酸钠在注射用水(USP，参见page 1636 of United StatesPharmacopeia/National Formulary for 1995，published by UnitedStates Pharmacopeial Convention，Inc.，Rockville，Maryland(1994))中的溶液。
实施例337
Cls的体外抑制作用
试剂：全部缓冲盐都是从Sigma Chemical Company(St.Louis，MO)获得的，都是最高可用纯度。DTNB是从Pierce(Rockford，IL)购买的。Z-Gly-Arg-S-Bzl是从Enzyme Systems Products(Livermore，CA)购买的。活化人Cls是从Calbiochem(La Jolla，CA)购买的。
Ki测定：全部测定法都是基于供试化合物抑制Cls-催化的底物Z-Gly-Arg-S-Bzl水解的能力的，这是经由与5，5′-二硫代-双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)的次级反应所观察到的。在典型的Ki测定中，制备底物的DMSO溶液，稀释在测定缓冲液中，后者由50mM HEPES、200mM NaCl，pH 7.5、0.05％正辛基-β-D-吡喃葡糖苷组成。制备的底物溶液的浓度为45μM(Km＝190μM)，DTNB在测定缓冲液中的浓度为200μM。将供试化合物制成在DMSO中的10μM溶液。在DMSO中制备稀释液，得到7种最终浓度，涵盖700倍浓度范围。将纯化活化Cls稀释在测定缓冲液中，工作浓度为66nM。
在典型的Ki测定中，向96孔平板的每孔吸移280μL底物溶液、10μL供试化合物溶液，使平板在37℃下热平衡15分钟。加入10μL酶等分试样引发反应，在Molecular Devices平板读数器中连续记录405nm下的吸光度增加达15分钟。最终的DMSO浓度为4.3％。最终的试剂浓度为：[Cls]＝2.3nM，[Z-Gly-Arg-S-Bzl]＝45μM，[DTNB]＝200μM。不含供试化合物的样本的速度(吸光度变化速率，为时间的函数)除以含有供试化合物的样本的速度的比率，对供试化合物浓度作图。对数据进行线性回归，计算直线的斜率值。斜率的倒数是实验测定的Ki值。
补体抑制数据
下列化合物对Cls的Ki值在0.006至0.023微摩尔(μM)范围内：实施例1-13、15-20、24-26、28-30、32-35、37、41-96、98-110、114-119、121、135-136、171、173、184、192、194-195、203、207、209-211、219-220、224、228、231、233、236-239、240、242、246、252、254-263、275、280、282、294-296和314-315。
实施例11化合物对Cls的Ki值为0.023μM。实施例61化合物对Cls的Ki值为0.006μM。结果表明，本发明化合物是补体、具体为Cls的抑制剂。
现已完整地描述了本发明，将为本领域普通技术人员所理解的是，在条件、制剂和其他参数的广泛等价范围内也可以实施本发明，而不影响本发明或其任意实施方式的范围。本文引用的全部专利和出版物都完整地结合在此作为参考。
缩写：
DCM           二氯甲烷
NaHCO3        碳酸氢钠
NaOH          氢氧化钠
EtOAc         乙酸乙酯
THF           四氢呋喃
HCl           盐酸
Na2CO3        碳酸钠
Pd(PPh3)4     四(三苯膦)钯(0)
Et2O          二乙醚
DMSO          二甲基亚砜
MeOH          甲醇
K2CO3         碳酸钾
DMAP-树脂     4-二甲氨基吡啶-改性树脂
CHCl3         氯仿
m-CPBA        间-氯过苯甲酸
Boc           叔丁氧羰基，也称tBoc
TBAF          四丁基氟化铵
AlMe3         三甲基铝
H2SO4         硫酸
MgSO4         硫酸镁
Cs2CO3        碳酸铯

Claims (66)

1. 式I化合物：
Figure C038161160002C1
或其药学上可接受的盐；其中：
Z是-S(O)-或-S(O2)-；
R1是C1-4烷基、卤代、氨基、C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基、C1-6烷氧基、三氟甲基、甲磺酰基或苄硫基；
Ar是可选被取代的萘基，取代基选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、卤代、羟基、苯基、苯氧基、氨基和苯氨基组成的组；可选被取代的苯基，取代基选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、卤代、羟基、苯基、苯氧基、氨基、苯氨基、羟基四氢吡喃基、(C1-4烷氧基)-四氢吡喃基、羟基哌啶基、羟基-N-(C1-4烷基)-哌啶基、羟基-吡啶基-(C1-4)烷基和(C1-4烷氧基)羰基(C2-6)链烯基组成的组；可选被取代的吡啶基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻唑基、吡唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基或苯并[c]色烯基，取代基选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、卤代、羟基、氨基、苯基、苯氧基或甲苯基组成的组；
R2、R3和R4独立地是氢、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、单(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基、二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基、羧基(C1-4)烷基、氨基、C1-4烷氧基、羟基或者-CO2Rw，其中
Rw是氢、羟基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基、
或
Figure C038161160003C1
其中Rg是氢、C1-6烷基或C2-6链烯基，和
Rh是C1-6烷基；和
R7是氢、氯、氟或氨基。
2. 权利要求1的化合物，其中R1是卤代、C1-4烷硫基或C2-4链烯硫基。
3. 权利要求1的化合物，其中Ar是萘基或苯基，它们中任一个被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、卤代、羟基、苯基、苯氧基、氨基或苯氨基中的一个或两个取代。
4. 权利要求1的化合物，其中Ar是2-苯基苯基、萘-2-基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3，4-二甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-溴苯基、4-乙基苯基、4-溴苯基、4-苯基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-异丙基苯基、3，5-二氯苯基、3-羟基苯基、2-甲基-5-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、3-溴-5-叔丁氧基苯基、3-溴-5-羟基苯基、3-溴-5-甲氧基苯基、3-溴-5-乙烯氧基苯基、3-苯氧基苯基、5-溴-3-甲基苯基或2-氨基苯基。
5. 权利要求1的化合物，其中Ar是苯基，它被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、卤代、羟基、苯基、苯氧基、氨基、苯氨基、羟基四氢吡喃基、(C1-4烷氧基)-四氢吡喃基、羟基哌啶基、羟基-N-(C1-4烷基)-哌啶基、羟基-吡啶基-(C1-4)烷基和(C1-4烷氧基)羰基(C2-6)链烯基中的一个或两个取代。
6. 权利要求1的化合物，其中Ar是4-氨基-3-溴苯基、3-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-苯基、3-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-苯基、3-(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)-苯基、3-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-苯基、3-(1-乙氧羰基-丙烯-2-基)-苯基、3-氯-4-氟苯基或3-碘苯基。
7. 权利要求1的化合物，其中Ar是吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基或苯并咪唑基，它们中任一个可选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、卤代、羟基、苯基、苯氧基、氨基或甲苯基中的一个或两个取代。
8. 权利要求1的化合物，其中Ar是吡啶-2-基、吡啶-3-基、咪唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、2-甲基呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、4-苯基噻唑-2-基、5-乙氧基苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、7-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑基、4-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑基、4-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑基、4-溴-1H-苯并咪唑基、6-溴-苯并咪唑基、吡咯-2-基或哌啶-2-基。
9. 权利要求1的化合物，其中Ar是苯并[c]色烯基，它可选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、卤代、羟基、苯基、苯氧基或氨基中的一个或两个取代。
10. 权利要求1的化合物，其中Ar具有式IA：
Figure C038161160004C1
其中：
Rx是卤代或者被C1-6烷基或(C1-4烷基)氧基(C1-4)烷基中的一个或两个取代的苯基，所述(C1-4烷基)氧基(C1-4)烷基中C1-4烷基部分之一可选地被羧基取代；
Ry是氢、氨基、卤代、苯氧基或C1-6烷基氨基，其中烷基部分可选地被苯基、吡啶基、四氢呋喃基、咪唑基、吗啉基、(C1-4卤代烷基)-吡啶基、氨磺酰基苯基、羟基、(C1-4烷基)-噻吩基或氨基嘧啶基中的一个取代；和
Rz是氢、卤代或C1-4烷基。
11. 权利要求10的化合物，其中Rx是2-甲基苯基、2-羧甲氧基甲基-6-甲基苯基或溴。
12. 权利要求10的化合物，其中Ry是氢、氯、氨基、苯氧基、苄氨基、异丙氨基、吡啶-3-基甲氨基、吡啶-4-基甲氨基、吡啶-2-基甲氨基、四氢呋喃-2-基甲氨基、3-(咪唑-1-基)-丙氨基、2-甲基-2-(吗啉-4-基)-丙氨基、6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氨基、2-(3H-咪唑-1-基)-乙氨基、4-氨磺酰基苄氨基、2，2-二甲基-3-羟基丙氨基、3-甲基噻吩-2-基甲氨基或4-氨基嘧啶-5-基甲氨基。
13. 权利要求10的化合物，其中Rz是氢、甲基或乙基。
14. 权利要求1的化合物，其中Ar具有式IB：
Figure C038161160005C1
其中：
R13和R14独立地是氢、卤代或C1-4烷基；
R15是氢、卤代或甲苯基；
R17是氢或C1-4烷基；和
R16和R18之一是电子对，另一个是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、环丙基甲基、苯基、苄基、1-苯乙基、吡啶基甲基或异噁唑基甲基，可选地被一个或两个甲基取代，其中所述苄基是未取代的或者被卤代、硝基、氨基或(2-羧乙基)-硫基乙酰氨基中的一个或两个取代。
15. 权利要求14的化合物，其中R13和R14独立地是氢、甲基或乙基。
16. 权利要求14的化合物，其中R15是氢、溴、氯或邻-甲苯基。
17. 权利要求14的化合物，其中和R17是氢、甲基或乙基。
18. 权利要求14的化合物，其中R16和R18之一是电子对，另一个是氢、甲基、环丙基甲基、烯丙基、3-甲基丁-2-烯基、吡啶-2-基甲基、3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基、苯基、1-苯乙基、苄基、2，6-二氯苄基、2，5-二氟苄基、2，6-二氟苄基、2-氟-5-硝基苄基、2-氟-4-硝基苄基、2-氟-5-氨基苄基或5-[(2-羧乙基)-硫基乙酰氨基]-2-氟苄基。
19. 权利要求1的化合物，具有通式II：
Figure C038161160006C1
或其药学上可接受的盐；其中：
R1、R2、R3、R4、R7和Z是如权利要求1所定义的；
R5是
(A)可选被取代的苯基、萘基，取代基独立地选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4链烯基、(C1-4烷基)羰基、氰基、氨基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、甲酰基、(C1-4烷氧基)羰基、卤代(C1-4烷氧基)羰基、苯基、苯氧基、苯氧基苯基、联苯基、卤代、C1-4卤代烷氧基、羧基、硝基、亚甲二氧基(-O-CH2-O-)、亚乙二氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷硫基、羟基、氨基羰基、单(C1-4烷基)氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基羰基、卤化C1-4羟基烷基、羧基(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、羧基(C1-4)烷氧基、其中C1-4烷硫基的烷基部分可选地被一个或两个羧基取代的C1-4烷硫基(C1-4)烷基、膦酰基(C2-4)链烯基、膦酰基(C1-4)烷基氨基、C1-4卤代烷基磺酰氨基、膦酰基(C1-4)烷氧基、C1-4烷基磺酰氨基、羧基(C1-4)烷基氨基、吗啉基(C1-4)烷基、吗啉基、吗啉基(C1-4)烷基氨基羰基、可选地被甲基或乙基N-取代的哌嗪基(C1-4)烷基或哌嗪基、甲酰氨基、吗啉基(C1-4)烷基氨基、可选被取代的烷基羰基氨基、可选被取代的脲基和可选被取代的胍基组成的组，其中所述可选被取代的烷基羰基氨基具有式-N(H)-C(O)-C(H)(W1)-Y1a-X1-Y1b-Z1，其中：
W1是氢或氨基；
Y1a是直接的共价键或者C1-10直链或支链烷烃的α，ω-二基；
X1是O或S或者直接的共价键；
Y1b是C1-10直链或支链烷烃的α，ω-二基，可选地被羧基或氨基取代；和
Z1是氨甲酰基、羧基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6烷氧基)羰基、C2-6烷酰氨基、磺基、膦酰基、苯基、氨基磺酰基、氨基、C1-6卤代烷基磺酰氨基、甲酰氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基或2-氧代-六氢噻吩并[3，4-d]咪唑-6-基-(C1-6烷基)羰基氨基；
或者，W1是氢且Y1a-X1-Y1b-Z1代表氢、卤代、氨基或三-(C1-4烷基)铵基；
其条件是，如果Y1a是直接的共价键且X是O或S，那么W1是氢；
其中所述可选被取代的脲基具有式-N(L1)-C(O)-N(L2)-Y2a-X2-Y2b-Z2，其中：
L1和L2都是氢，或者L1和L2一起代表亚乙基或三亚甲基；
Y2a是直接的共价键或者C1-10直链或支链烷烃的α，ω-二基；
X2是O或S或者直接的共价键；
Y2b是C1-10直链或支链烷烃的α，ω-二基，可选地被羧基取代；和
Z2是羧基、(C1-6烷氧基)羰基、苯氧基、羧基苯氧基、C1-6烷基磺酰基、苯基、苄氧基羰基氨基、氨基、C1-4烷基氨基、卤代苯基、吲哚基、二苯甲基、苯基磺酰氨基、N′-(羧基(C1-4)烷基)脲基、四唑基、膦酰基或苯氨基；
或者，Y2a-X2-Y2b-Z2代表C1-4烷基磺酰基或-(CH2CH2-O-)m-(CH2)n-C(O)OR，其中m是整数2至6，n是整数2至4，且R是氢或C1-4烷基；和
其中所述可选被取代的胍基具有式-N(L3)-C(＝NL4)-N(L5)-Z3，其中：
L3是氢或C1-4烷基；
L4和L5都是氢，或者L4和L5一起代表亚乙基；和
Z3是氢、C1-6烷基、苯基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧基、(C1-4烷基)羰基或C1-4烷基磺酰基(C1-6)烷基；或
(B)可选被取代的噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吡嗪基、哌啶基或哌嗪基，取代基独立地选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4链烯基、甲酰基、(C1-4烷氧基)羰基、苯基、C1-4烷基苯基、苯氧基、卤代、C1-4卤代烷氧基、羧基、羟基、硝基、氨基、C1-4烷基磺酰基(C1-4烷基)脲基、磺基(C1-4)烷基、三甲代甲硅烷基(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基和C1-4烷氧基(C1-4)烷基组成的组；和
R6是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、苯氧基、苄氧基、卤代、氨基或硝基。
20. 权利要求19的化合物，其中R5是萘基、苯基或者被一至五个基团取代的苯基，取代基独立地选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4链烯基、(C1-4烷基)羰基、氰基、氨基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、甲酰基、(C1-4烷氧基)羰基、卤代(C1-4烷氧基)羰基、苯基、苯氧基、苯氧基苯基、联苯基、卤代、C1-4卤代烷氧基、羧基、硝基、亚甲二氧基(-O-CH2-O-)、亚乙二氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷硫基、羟基、氨基羰基、单(C1-4烷基)氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基羰基和卤化C1-4羟基烷基组成的组。
21. 权利要求20的化合物，其中R5是苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-乙烯基苯基、2-羟甲基苯基、2-(1-羟基乙基)苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲酰基苯基、2-羟基苯基、2-氯甲基苯基、2-氨基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-甲酰基苯基、3-羟甲基苯基、3-氨基苯基、3-异丙基苯基、3-乙氧基苯基、3-乙氧羰基苯基、3-甲基羰基苯基、3-羧基苯基、3-羟基苯基、3-硝基苯基、3-二甲氨基羰基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧羰基苯基、4-乙烯基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲氧羰基苯基、4-甲基苯基、4-羟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-乙氧基苯基、4-二甲氨基苯基、联苯基、4-苯氧基苯基、4-氯甲基、4-甲基磺酰基)苯基、4-羟基苯基、4-氟苯基、2，5-二甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，3-二甲基苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-羟基-4-苯基苯基、3，5-双-三氟甲基苯基、2-羟基-5-苯基苯基、4-甲基-3-硝基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-乙氧基-6-甲基苯基、3-异丙氧羰基-2-甲基苯基、3-氟-4-苯基苯基、4-甲酰基苯基、2-羧基-6-甲基苯基、3-甲酰基-2-甲基苯基、3-羟基-6-甲基苯基、3-甲酰基-6-甲基苯基、3-甲酰基-6-羟基苯基、3-甲酰基-6-甲氧基苯基、2-氨基-6-甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-[(2，2，2-三氟-1-羟基)乙基]苯基、4-硝基苯基、2-氟-4-苯基苯基、2，4-二甲氧基苯基、4-羟基-3-甲酰基苯基、2-甲苯基-5-吗啉苯基、4-甲氧基苯基、3-羟氨基甲基苯基、4-苯基-乙酰胺、4-苯甲酰胺、2，6-二甲基苯基、苯氧基苯基、2-甲基-6-羟甲基苯基、2-甲基-5-羟甲基苯基、2-羟基-3-苯基苯基、萘基或4-乙氧羰基苯基。
22. 权利要求19的化合物，其中R5是被一至三个基团取代的苯基，取代基独立地选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4链烯基、(C1-4烷基)羰基、氰基、氨基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、甲酰基、(C1-4烷氧基)羰基、卤代(C1-4烷氧基)羰基、苯基、苯氧基、苯氧基苯基、联苯基、卤代、C1-4卤代烷氧基、羧基、硝基、亚甲二氧基(-O-CH2-O-)、亚乙二氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷硫基、羟基、氨基羰基、单(C1-4烷基)氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基羰基、卤化C1-4羟基烷基、羧基(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、羧基(C1-4)烷氧基、其中C1-4烷硫基的烷基部分可选地被一个或两个羧基取代的C1-4烷硫基(C1-4)烷基、膦酰基(C2-4)链烯基、膦酰基(C1-4)烷基氨基、C1-4卤代烷基磺酰氨基、膦酰基(C1-4)烷氧基、C1-4烷基磺酰氨基、羧基(C1-4)烷基氨基、吗啉基(C1-4)烷基、吗啉基、吗啉基(C1-4)烷基氨基羰基、可选地被甲基或乙基N-取代的哌嗪基(C1-4)烷基或哌嗪基、甲酰氨基、吗啉基(C1-4)烷基氨基、可选被取代的烷基羰基氨基、可选被取代的脲基和可选被取代的胍基组成的组，其中所述可选被取代的烷基羰基氨基具有式-N(H)-C(O)-C(H)(W1)-Y1a-X1-Y1b-Z1，其中：
W1是氢或氨基；
Y1a是直接的共价键或者C1-10直链或支链烷烃的α，ω-二基；
X1是O或S或者直接的共价键；
Y1b是C1-10直链或支链烷烃的α，ω-二基，可选地被羧基或氨基取代；和
Z1是氨甲酰基、羧基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6烷氧基)羰基、C2-6烷酰氨基、磺基、膦酰基、苯基、氨基磺酰基、氨基、C1-6卤代烷基磺酰氨基、甲酰氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基或2-氧代-六氢噻吩并[3，4-d]咪唑-6-基-(C1-6烷基)羰基氨基；
或者，W1是氢且Y1a-X1-Y1b-Z1代表氢、卤代、氨基或三-(C1-4烷基)铵基；
算条件是，如果Y1a是直接的共价键且X是O或S，那么W1是氢；
其中所述可选被取代的脲基具有式-N(L1)-C(O)-N(L2)-Y2a-X2-Y2b-Z2，其中：
L1和L2都是氢，或者L1和L2一起代表亚乙基或三亚甲基；
Y2a是直接的共价键或者C1-10直链或支链烷烃的α，ω-二基；
X2是O或S或者直接的共价键；
Y2b是C1-10直链或支链烷烃的α，ω-二基，可选地被羧基取代；和
Z2是羧基、(C1-6烷氧基)羰基、苯氧基、羧基苯氧基、C1-6烷基磺酰基、苯基、苄氧基羰基氨基、氨基、C1-4烷基氨基、卤代苯基、吲哚基、二苯甲基、苯基磺酰氨基、N′-(羧基(C1-4)烷基)脲基、四唑基、膦酰基或苯氨基；
或者，Y2a-X2-Y2b-Z2代表C1-4烷基磺酰基或-(CH2CH2-O-)m-(CH2)n-C(O)OR，其中m是整数2至6，n是整数2至4，且R是氢或C1-4烷基；和
其中所述可选被取代的胍基具有式-N(L3)-C(＝NL4)-N(L5)-Z3，其中：
L3是氢或C1-4烷基；
L4和L5都是氢，或者L4和L5一起代表亚乙基；和
Z3是氢、C1-6烷基、苯基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧基、(C1-4烷基)羰基或C1-4烷基磺酰基(C1-6)烷基。
23. 权利要求22的化合物，其中R5是苯基，在2′-位被甲基取代，在4′-位被可选被取代的胍基取代。
24. 权利要求2 2的化合物，其中R5是苯基，在2′-位被甲基取代，在4′-位被可选被取代的胍基取代，在6′-位被可选被取代的烷基羰基氨基或可选被取代的脲基取代。
25. 权利要求22的化合物，其中R5是苯基，在2′-位被甲基取代，在6′-位被可选被取代的烷基羰基氨基或可选被取代的脲基取代。
26.权利要求23-25任意一项的化合物，其中R2、R3和R4是氢。
27.权利要求23-25任意一项的化合物，其中R6是氢。
28.权利要求23-25任意一项的化合物，其中R7是氢。
29.权利要求23-25任意一项的化合物，其中Z是-SO2-。
30.权利要求22的化合物，其中R5具有式IIA：
其中：
R8是氢或甲基；
R9是氢、甲酰氨基或氨甲酰基；
R10是甲氧基、羟基、羧甲氧基、膦酰基甲氨基、三氟甲磺酰氨基、膦酰基甲氧基、羧甲氨基、氨基、氯、氟、2-(吗啉-4-基)-乙氨基、羧基、氨甲酰基、(1，2-二羧基乙基)-硫基乙酰氨基、羧甲氧基乙酰氨基、4-氨基-4-羧基丁酰氨基、6-[5-(2-氧代-六氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-6-基)-戊酰氨基]-己酰氨基、溴乙酰氨基、2-氨基-4-羧基丁酰氨基、三乙铵基乙酰氨基、2-氨基-4-甲磺酰基丁酰氨基、氨基乙酰氨基、氨甲酰基甲硫基乙酰氨基、3-膦酰基丙酰氨基、脲基、N′-(5-羧基戊基)-脲基、N′-(5-乙氧羰基戊基)-脲基、N′-(3-甲磺酰基丙基)-脲基、胍基、N′-(3-苯基丙基)-胍基、N′-(2-苯乙基)-胍基、N′-(3-甲基丁基)-胍基、N′-乙酰基胍基、N′-(4-甲磺酰基丁基)-胍基、N′-(3-甲磺酰基丙基)-胍基、N′-(6-甲磺酰基己基)-胍基、N′-(5-甲磺酰基戊基)-胍基、N′-甲氧基胍基、N-甲基胍基、N′-己基胍基、N′-(5-羧基戊基)-胍基或4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基；
R11是氢、3-(吗啉-4-基)-丙氨基羰基或羧甲氧基甲基；和
R12是羧甲氧基甲基、2-羧乙氧基甲基、硝基、氨基、甲基、(1，2-二羧基乙基)-硫基甲基、2-膦酰基乙烯基、吗啉-4-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、吗啉-4-基、甲酰氨基、甲磺酰氨基、羧甲氨基、3-(吗啉-4-基)-丙氨基羰基、氯、乙酰氨基、氨甲酰基甲硫基乙酰氨基、(2-羧乙基)-硫基乙酰氨基、4-甲磺酰基丁酰氨基、(1，2-二羧基乙基)-硫基乙酰氨基、甲氧羰基甲氧基乙酰氨基、羧甲氧基乙酰氨基、溴乙酰氨基、4-羧基丁酰氨基、氨甲酰基甲氧基乙酰氨基、(2-乙酰氨基-2-羧基-1，1-二甲基乙基)-硫基乙酰氨基、(2-磺基乙基)-硫基乙酰氨基、(2-甲氧羰基乙基)-硫基乙酰氨基、(2-乙酰氨基-2-羧乙基)-硫基乙酰氨基、甲磺酰基乙酰氨基、6-甲磺酰基己酰氨基、3-甲磺酰基丙酰氨基、2-甲磺酰基丙酰氨基、苄硫基乙酰氨基、4-氨基磺酰基丁酰氨基、11-氨基十一烷酰氨基、4-三氟甲磺酰氨基丁酰氨基、5-羧基戊酰氨基、羧基乙酰氨基、3-羧基丙酰氨基、11-羧基十一烷酰氨基、5-甲氧羰基戊酰氨基、N′-乙氧羰基甲基脲基、N′-羧甲基脲基、N′-[5-(4-羧基苯氧基)-戊基]-脲基、N′-(2-甲磺酰基乙基)-脲基、N′-(5-羧基戊基)-脲基、N′-(2-[2-{2-(2-羧乙氧基)-乙氧基}-乙氧基]-乙氧基乙基)-脲基、N′-甲磺酰基脲基、N′-(4-甲磺酰基丁基)-脲基、N′-(3-苯基丙基)-脲基、N′-苄基脲基、N′-(1-羧基-2-苯乙基)-脲基、N′-(5-苄氧羰基氨基-5-羧基戊基)-脲基、N′-(2-苯乙基)-脲基、N′-(5-氨基-5-羧基戊基)-脲基、N′-[2-(4-溴苯基)-乙基]-脲基、N′-[2-(吲哚-3-基)-乙基]-脲基、N′-(3，3-二苯基丙基)-脲基、N′-(2-苯磺酰氨基乙基)-脲基、N′-(2-甲磺酰氨基乙基)-脲基、N′-[2-(N′-羧甲基脲基)-乙基]-脲基、N′-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-脲基、N′-[4-(2H-四唑-5-基)-丁基]-脲基、N′-[5-(2H-四唑-5-基)-戊基]-脲基、N′-(5-膦酰基戊基)-脲基、N′-(5-乙氧羰基戊基)-脲基、N′-(3-甲磺酰基丙基)-脲基、N′-(2-苯氨基乙基)-脲基或2-氧代-咪唑烷-1-基。
31. 权利要求19的化合物，其中R5是噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基或吡嗪基，可选地被一个或两个基团取代，取代基独立地选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4链烯基、甲酰基、(C1-4烷氧基)羰基、苯基、C1-4烷基苯基、苯氧基、卤代、C1-4卤代烷氧基、羧基、羟基、硝基、氨基、C1-4烷基磺酰基(C1-4烷基)脲基、磺基(C1-4)烷基、三甲代甲硅烷基(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基和C1-4烷氧基(C1-4)烷基组成的组。
32. 权利要求31的化合物，其中R5是噻吩-3-基、喹啉-7-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、5-氯噻吩-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-4-基、喹啉-3-基、苯并噻吩-2-基、苯并呋喃-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、4-甲基吡啶-3-基、3-甲基吡啶-2-基、6-甲基苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、1-甲基-4-(2′-甲基苯基)苯并咪唑-6-基、2-甲基-4-(2′-甲基苯基)苯并咪唑-6-基、二苯并呋喃-2-基、2-甲基咪唑基、6-乙氧基-苯并噻唑基、6-甲基-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基或3-氯-吡啶-2-基。
33. 权利要求31的化合物，其中R5是3-甲基-5-硝基吡啶-2-基、5-氨基-3-甲基吡啶-2-基、4-甲基嘧啶-5-基、3-甲基吡啶-2-基、2-氯吡啶-3-基、6-甲酰基吡啶-2-基、3-甲基-5-[N′-(3-甲磺酰基丙-1-基)]-脲基吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-4-基、3-氨基-5-甲基-吡啶-4-基、3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基、1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基、2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基、1-(3-磺基丙-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基、3-甲基吡嗪-2-基、5-甲基-1-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基、5-甲基-1H-苯并咪唑-4-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、2-甲氧基甲基-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、2，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基或1，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基。
34. 权利要求19的化合物，其中R5是-NRaRb，其中Ra和Rb独立地是C1-6烷基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起构成一个环，该环选自由哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基和吗啉基组成的组，其中所述环可选地被一个或两个C1-4烷基取代。
35. 权利要求34的化合物，其中R5是哌啶-1-基或4-甲基哌嗪-1-基。
36. 权利要求1的化合物，其中R6是氢、甲基、卤代、氨基、甲氧基、乙氧基、乙烯氧基、羟基或苄氧基。
37. 权利要求1的化合物，其中R1是溴、甲硫基、乙硫基或丙-2-烯-1-基硫基。
38. 权利要求37的化合物，其中R1是溴或甲硫基。
39. 权利要求38的化合物，其中R1是甲硫基。
40. 权利要求1的化合物，其中Z是SO2。
41. 权利要求1的化合物，其中Z是SO。
42. 权利要求1的化合物，其中R2、R3和R4独立地是氢、C1-6烷基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷氧基或羟基。
43. 权利要求42的化合物，其中R2、R3和R4都是氢。
44. 权利要求42的化合物，其中R2、R3和R4独立地是氢、甲基、乙基、丙基、正丁基、羟基、甲氧基或乙氧基。
45. 权利要求1的化合物，其中R2、R3和R4是-CO2Rw，其中Rw在每种情形中优选地是C1-4烷基、C4-7环烷基或苄基之一。
46. 权利要求45的化合物，其中R2、R3和R4独立地是氢、甲基、乙基、丙基、正丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、氰基、-CO2CH3、-CO2CH2CH3或-CO2CH2CH2CH3。
47. 权利要求1的化合物，其中R7是氢。
48. 选自下组的化合物：
4-[4′-(N′-己基-胍基)-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐；
4-{4′-[N′-(4-甲磺酰基-丁基)-胍基]-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐；
4-{4′-[N′-(3-甲磺酰基-丙基)-胍基]-2 ′-甲基-联苯基-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐；
4-{4′-[N′-(6-甲磺酰基-己基)-胍基]-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐；
4-{4′-[N′-(5-甲磺酰基-戊基)-胍基]-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐；
4-[4′-(N′-乙酰基-胍基)-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐；
4-{4′-胍基-2′-[3-(4-甲磺酰基-丁基)-脲基]-6′-甲基-联苯基-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐；
4-[4′-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐；
4-(4′-胍基-2′-甲基-6′-硝基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐；
4-(6′-氨基-4′-胍基-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐；
3-{[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-胍基-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-甲硫基}-丙酸甲基酯双-三氟乙酸盐；
3-{[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-胍基-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-甲硫基}-丙酸双-三氟乙酸盐；
6-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-胍基-联苯-2-基]-脲基}-己酸；
N-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-胍基-6-甲基-联苯-2-基]-4-甲磺酰基-丁酰胺双-三氟乙酸盐；
5-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-胍基-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-戊酸双-三氟乙酸盐；
4-[2′-甲基-4′-(N-甲基-胍基)-联苯基-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐；
6-{N′-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-联苯-4-基]-胍基}-己酸；
4-{2′-甲基-4′-[N′-(3-苯基-丙基)-胍基]-联苯基-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐；
4-[2′-甲基-4′-(N′-苯乙基-胍基)-联苯基-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐；
4-{2′-甲基-4′-[N′-(3-甲基-丁基)-胍基]-联苯基-3-磺酰基}-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐；
4-(5-{3-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-胍基-6-甲基-联苯-2-基]-脲基}-戊氧基)-苯甲酸双-三氟乙酸盐；
11-[3′-(5-脒基-2-甲硫基-噻吩-3-磺酰基)-4-胍基-6-甲基-联苯-2-基氨甲酰基]-十一酸双-三氟乙酸盐；
4-(4′-胍基-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐；
4-[2′-甲基-4′-(N′-甲氧基-胍基)-联苯基-3-磺酰基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒双-三氟乙酸盐；
及其药学上可接受的盐或前体药物。
49. 药物组合物，包含权利要求1-48任意一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
50. 药物组合物，包含权利要求19的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
51. 权利要求1-48任意一项的化合物在制备治疗哺乳动物由经典补体级联途径介导的急性或慢性障碍的药物中的应用。
52. 权利要求19的化合物在制备治疗哺乳动物由经典补体级联途径介导的急性或慢性障碍的药物中的应用。
53. 权利要求51或52的应用，其中所述急性或慢性障碍是炎症、组织损伤或自体免疫疾病。
54. 权利要求52的应用，其中所述哺乳动物需要补体-介导疾病的治疗，所述疾病选自由炎症、组织损伤及其组合组成的组。
55. 权利要求54的应用，其中所述炎症或组织损伤发生在中风、心肌梗死、失血性休克或外科手术或其组合之后。
56. 权利要求52的应用，其中所述哺乳动物需要治疗克罗恩病的肠部炎症、再狭窄或牛皮癣。
57. 权利要求52的应用，其中所述哺乳动物在器官或移植物的移植之前、期间或之后施用所述药物，以改善哺乳动物对这类器官或移植物的排斥。
58. 权利要求52的应用，其中所述哺乳动物在下列之前、期间或之后施用所述药物：(1)用IL-2治疗所述哺乳动物，(2)所述哺乳动物中的骨髓移植，或者(3)所述哺乳动物发作胰腺炎，给药量有效减少IL-2治疗、骨髓移植或胰腺炎的毒性和副作用。
59. 权利要求52的应用，其中所述哺乳动物已被诊断为自体免疫疾病。
60. 权利要求52的应用，其中所述哺乳动物已被诊断为下列疾病：艾迪生病、I型糖尿病、桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮的肾小球肾炎与皮肤损害、其他类肾小球肾炎、大疱性类天疱疮、疱疹样皮炎、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯病、重症肌无力、胰岛素抵抗、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性血小板减少性紫癜、免疫复合物-诱发的血管炎、肾小球肾炎、II型胶原-诱发的关节炎、类风湿性关节炎或变应性神经炎。
61. 权利要求60的应用，其中所述哺乳动物已被诊断为重症肌无力(MG)、类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮。
62. 权利要求52的应用，其中所述哺乳动物已被诊断为神经变性疾病。
63. 权利要求62的应用，其中所述神经变性疾病是多发性硬化(MS)、吉-巴综合征(GBS)、米-费综合征(MFS)、阿尔茨海默氏病(AD)或变异型克-雅病(vCJD)。
64. 权利要求52的应用，其中所述哺乳动物患有成人呼吸窘迫综合征症状。
65. 权利要求52的应用，其中所述哺乳动物患有脓毒性休克。
66. 权利要求52的应用，其中所述哺乳动物需要下列治疗：遗传性血管性水肿、阵发性睡眠性血红蛋白尿、伤口愈合、脑创伤、哮喘、血液透析、感染、皮肤病、炎性肠疾病、骨质疏松、骨关节炎、热损伤(灼伤和冻疮)、溶血性贫血或心肺分流术中的泵后综合征。
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