TW200406395A - Novel thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions - Google Patents

Novel thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions Download PDF

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TW200406395A
TW200406395A TW092114404A TW92114404A TW200406395A TW 200406395 A TW200406395 A TW 200406395A TW 092114404 A TW092114404 A TW 092114404A TW 92114404 A TW92114404 A TW 92114404A TW 200406395 A TW200406395 A TW 200406395A
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thiophene
methylthio
phenyl
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Nalin Subasinghe
Ehab Khalil
Kristi Leonard
Farah Ali
Heather Rae Hufnagel
Jeremy M Travins
Shelley K Ballentine
Kenneth T Wilson
Maxwell D Cummings
Wenxi Pan
Joan Gushue
Sanath Meegalla
Mark Wall
Jinsheng Chen
M Jonathan Rudolph
Hui Huang
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Dimensional Pharm Inc
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Description

200406395 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係屬醫藥化學領域。本發明尤其有關一種新穎 之雜環脒類，及其依典型補體系統路徑而用以抑制酶C 1 (一種蛋白酶）的應用；及此抑制用以治療或舒緩哺乳類 之急性或慢性疾病的應用。 【先前技術】 人體之免疫系統具有數個防衛機制，用以對細菌、病 毒、或寄生物感染及創傷產生反應。其中一個防衛機制係 包括補體系統。補體係由約3 0種血漿及膜蛋白質成份的 複雜系列所組成，其中許多是蛋白酶。該酶系統一旦活 化，則藉由調整免疫反應、溶解標的細胞、刺激血管及其 他平滑肌細胞、促進免疫複合物之輸送、產生過敏毒素 (導致肥大細胞脫顆粒且釋出組織胺）、刺激白血球朝向 補體活性區之趨化性（移動）、活化B淋巴球及巨噬細 胞、誘發細胞之吞噬作用及溶解（E i s e η，Η · N ., I m m υ η ο 1 〇 g y， Harper & Row Publishers, Inc.，Hagerstown， Md.，p.512 ( 1 9 7 4); Ro i 115 I·等，Immunology， Gower Medical Publishing, London，New York，p p . 7.1 - 7 . 1 4 ( 1 98 5 ); U. S. Patent Nos. 5,472,939 及 5，268,363)0 該補體系統係以’’串聯效應’’方式作用。該酶串聯效應 係在未活化酶前驅物分子被活化時，藉由鍵結於胞膜之酶 ，而經由受限之蛋白水解啓動。該酶前驅物失去一塊小碎 (2) (2)200406395 片，而露出一初生胞膜鍵結部位。主要碎片隨之鍵結於該 膜上，成爲該補體串聯效應後續之功能活性酶。因爲每個 酶皆可活化許多酶前驅物，故該系統形成一放大之串聯效 應，如同在血液凝結及纖維蛋白溶解中所產生的反應（ Roitt， I.等， Immunology, Gower Medical Publishing, London, New York, pp.7.1 -7.1 4 ( 1 9 8 5 ))。 該補體系統之蛋白質形成兩個相互關聯之酶串聯效應 ，稱爲典型（classical)及備擇（alternative)路徑。該 典型路徑通常係藉由抗原-抗體複合物起始，而該備擇路 徑係厝由特定多醣活化，該多醣經常存在於細菌、病毒及 寄生細胞表面。該典型路徑係由補體C 1至C9組成，而 該備擇路徑係由補體C 3至C 9 (不包括C 4 )及數個因子 (諸如B因子、D因子及Η因子）組成。 包括典型補體路徑之反應順序有三個階段：識別、酶 催化活化、及導致細胞死亡之膜攻擊。補體活化之第一期 開始於C 1。C 1係由三種不同蛋白質構成：識別次單元 C 1 q，及絲胺酸蛋白酶次補體C 1 r及C 1 s，其一起鍵結於 鈣相依性四聚複合物C 1 r2 s2。完整不變之C 1複合物係爲 導致C 1生理活化所需。當該完整不變之C丨複合物鍵結 於與抗原複合之免疫球蛋白時，產生活化。此鍵結活化 C1，其隨之同時切除C4及C2蛋白，以生成C4a及C4b ，與C2a及C2b。該C4b及C2a碎片結合形成該C3轉化 酶’此酶又切開 C3以形成C3a及C3b ( M a k r i d e s， Pharmacol. Rev. 50:59-87 ( 1 9 9 8 );及美國專利第 (3) (3)200406395 5,2 6 8,3 6 3號）。該典型及備擇路徑兩者皆可個別誘發C3 轉化酶之產生，以將C3轉化成C3b，此者之生成係爲該 補體路徑之中心反應。C 3 b鍵結於存在於嗜中性白血球、 嗜伊紅白血球、單核白血球及巨噬細胞上之C3b受體，以 活化該最終溶解補體序歹U ，C5 - C9 ( Roitt，I.等， Immunology, Gower Medical Publishing, London， New York, pp.7.1-7.14 ( 1 9 8 5 ) ) ° 補體係設計以對抗感染及創傷；然而，相同之機制若 經不當之活化，則因爲快速且攻擊性之酶活化，而導致大 量發炎及組織受損。因補體所誘發之發炎及組織受損與多 種疾病狀態有關，包括：克隆氏症（Crohn’s disease)之 腸發炎，其特徵係爲單核及多形核白血球之淋巴浸潤 (Ahrenstedt 等，New Engl. J. Med. 322:1345 - 9 ( 1 9 9 0 ))、熱創傷（燒傷、凍瘡）（G e 1 f a n d 等，J · C 1 i η . Invest. 70:1 1 70 ( 1 982; Dem ling 等，Surgery 106:52 — 9 ( 1989 ))、血液透析（Deppisch 等，Kidney Inst. 37:696— 706 ( 1 9 9 0 ) ; Kojima 等，Nippon Jenzo Gakkai
Shi 3 1 :9 1 — 7 ( 1 98 9 ))、心肺分流中之泵動後徵候群 (Chenoweth 等?Co m pie ment.In fl a mm.3:152-165 ( 1 9 8 1 )；
Chenoweth 等 5Complement 3:152-165 ( 1 9 8 6); Salama 等，N. Engl.J.Med.3 1 8:4 0 8，I 4 ( 1 9 8 8 ))5 及局部缺血（Huang Φ .^Science 2 8 5:5 95 ( 1 9 9 9); N a k a 等，Tr a n s p 1 a n t a t i ο n 64:1248 (1997); Pemberton .等，J. Immunol. 150:5104 (1993); Chavez-Cartaya 等，Transplantation 59:1047 (1995); (4) (4)200406395
Hill 等，J. Immunol.l 49:1 72 3 ( 1 992); Weisman 等Science 249:1 46 ( 1 990))。補體及白血球兩者經記載皆與成人呼吸 困難徵候群的發病機制有關（Zilow等，Clin. Exp. Immunol. 79:151— 57 ( 1 990 ) ; Langlois 等，Heart Lung 1 8:7 1 — 84 ( 1 98 9 ))。補體系統之活化被指出涉及胎兒 敗血症徵候群的發展（Hack等，Am. J. Med. 86:20— 26 (1 9 8 9 ))且於自體免疫疾病之動物模型中導致組織創 傷，諸如免疫—複合物誘發之血管炎（Cochrane， Springer Seminar Immunopathol. 7:263 ( 1984))、血 管球性腎炎（Couser 等 5 Kidney Inst. 2 9:8 79 (1 98 5 ))、第II型膠原誘發之關節炎（Watson & Townes, J. Exp. Med. 1 62:1 8 7 8 ( 1 98 5 ))、實驗性過敏 性神經炎（Feasby 等，Brain Res· 419:97 ( 1987))。該 補體系統亦涉及超急性同種移植及超急性異種移植排斥 (Knechtle 等，J. H e art Transplant 4(5) :541 (1985); G υ 11 m a n 5 Transplantation 1 7:3 8 3 (1 974);Adachi 等
Trans.Pr〇C_1 9 ( 1 ):1 1 4 5 ( 1 98 7))。。在免疫治療期間使用重 組體IL 一 2之補體活化顯然導致在IL - 2治療所發現之嚴 重毒性及副作用（T h i j s 等，J · I m m u η ο 1 · 1 4 4 : 2 4 1 9 (1990) ) 〇 在自體免疫疾病中所形成對抗本體組織之免疫複合物 中，發現藉該補體串聯效應之典型部分所生成的補體碎片 。該等疾病包括（但不限於）：Hashimoto氏甲狀腺炎、 全身紅斑性狼瘡之血管球性腎炎及皮膚損傷、其他血管球 (5) (5)200406395 性腎炎、大疱性類天疱瘡、疱疹樣皮炎、Goodpasture氏 徵候群、Graves氏症、重症肌無力、胰島性抵抗、自身 免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少性紫癜、及風 濕性關節炎（Biesecker 等，J.Exp.Med.154:1779 (1981);
Biesecker 等·， N.Engl.J.Med.306:264 ( 1982); Falk 等 ，Clin.Research 3 2:5 03 A (Abstract) ( 1 9 84);Falk 等 ,J.Clin.In vest.72:560(1983);Dahl 等.，J. Invest· Dermatol. 82:1 3 2( 1 9 8 4);Dahl 等.，Arch. Dermatol. 121: 70 ( 1 9 8 5); Sanders 等.，Clin.Resea rch 33:388A(Abstrac〇(1985);及美 國專利第5,2 6 8,3 63號及第4,722,8 9 0號）。 強效且選擇性抑制補體之化合物對於數種急性及慢性 免疫性及非免疫性障礙、及各種神經變性疾病會具有治療 應用。人類及動物硏究同時證明典型補體路徑之活化主要 涉及中樞神經（CN S )之神經變性疾病。可使用該補體串 聯效應系統之抑制劑進行治療之免疫疾病係包括重症肌無 力（MG )、風濕性關節炎、及全身性紅斑狼瘡。可使用 該補體串聯效應系統之抑制劑進行治療的神經變性疾病係 包括髓鞘脫失障礙多發性硬化(MS )、神經病Guillain -Band 徵丨丨矢群 （G B S )、及 Μ i 1 ] e r - F i s h e r 徵候群 (MFS )、阿爾茲海默氏症（AD )、及與朊病毒有關之 疾病（變異Creutzfeld 】ac〇b疾病）。其他疾病及病症係 包括先天及後天血管神經性水腫（其中缺乏補體蛋白質導 致活性補體消耗’而重複發作危及生命之血管神經性水 腫）、敗血性休克、陣發性夜發性血紅蛋白尿、器官排斥 -10- (6) (6)200406395 (移植）、燒傷（創傷癒合）腦創傷、軟體組織創傷、 氣喘、血小板貯存、血液透析、局部缺血-再灌流損傷、 及心肺分流設備（M a k r i d e s 5 P h a r m a c ο 1. R e v · 5 0 : 5 9 - 8 7 (1998); Spiegel 等，Strategies for Inhibition of Complement Activation in the Treatment of Neurodegenerative Diseases in:Neuroinflammation: Mechanisms and Management, Wood (ed·)，Humana Press， Inc., Totowa，NJ，Chapter 5，pp.129-176;及 U. S. Patent No.4,9 1 6,2 1 9) ° 已提出數種策略以主要抑制該典型補體路徑。直接抑 制補體活化之效果係針對於抑制補體成份諸如C 1 r及C 1 s 之化合物。亦描述轉化酶（諸如C 3及C 5轉化酶）之小 型胜肽抑制劑（L i s z e w s k i 及 A t k i n s ο η，E X ρ · Ο p i n . I n v e s t · Drugs 7: 3 23 — 3 3 2 ( 1 99 8 ))。目前爲止，用以治療 CN S障礙而經最充分硏究之”設計者”補體抑制劑係爲可溶 性重組人類補體受體第1型（sCRl ) 。sCRl已證明對於 CN S疾病之動物模型具有效果，且現在正硏究對於人類之 應用（Fearon，Clin. Exp. Immunol. 86 ( S υ p p 1. 1 ) : 4 3 — 46 (1 9 9 1))。然而，於CNS疾病中使用CR1有數項 缺點：該藥劑相當昂貴，需全身投藥’且於體內之半衰期 相當短。次一代補體抑制劑似乎解決許多此等缺點（ Spiegel 等..Strategies for Inhibition of Complement
Activation i n the Treatment of Neurodegenerative Diseases in: Neuroinflammation: Mechanisms and t -11- (7) (7)200406395
Management, W ο o d (e d .) ? Humana Press, Inc., T o t o w a ? N J ? Chapter 5，pp.) 29 - 1 76)。 目前仍需要一種係爲強效之補體（尤其是C 1 s )抑制 劑、與現存C 1 s抑制劑比較之下具有較高之生物可利用性 及較少副作用的非胜肽化合物。是故，具有強效抑制能力 的新穎C 1 s抑制劑對於各種病症係爲具有潛在價値之療劑 【發明內容】 本發明提供一種新穎之噻吩脒類。通式I之噻吩脒類 抑制酶C 1 s (—種於該補體系統之典型路徑中的蛋白酶） ，因此可於哺乳類體內用以治療或舒緩由補體所仲介之急 性或慢性疾病。 因此，本發明第一態樣係有關一種新穎之通式I化合 物。 第二實施例中，本發明提供一種藥學組成物，其包含 通式I化合物及醫藥上可接受之載體或稀釋劑。 本發明另外提供一種治療與補體系統典型路徑之活化 有關的急性及慢性疾病之方法，其係於需治療之哺乳類體 內投予治療有效量之通式I化合物。此等急性及慢性病症 係完全或部分因爲該補體串聯效應之異常活化產生之發炎 及組織受損所致。 於一實施例中，通式I化合物可投藥於哺乳類，以治 療補體所仲介之發炎及組織受損。可治療之病症的實例係 -12- (8) (8)200406395 包括克隆氏症（C r o h η ’ s d i s e a s e )之腸發炎、熱創傷（燒 傷、凍瘡）、心肺分流中之泵動後徵候群及局部缺血（中 風、心肌梗塞、局部缺血性結腸炎、出血性休克、創傷、 手術後組織受損及移植後之器官或移植物功能延遲或受損 )° 該補體系統於超急同種移植及超急異種移植排斥中、 及在由予體專一性抗體仲介之急性體液排斥中被活化。因 此，在另一實施例中，通式I化合物可在器官或移植物移 植之前、期間或之後投藥於哺乳類，以減輕該哺乳類對於 該器官或移植物之排斥。移植物可包括同種移植物或異種 移植物。 在使用重組I L - 2治療期間之補體活化顯然導致急性 血管洩漏徵候群，導致在I L - 2治療及其他病症（諸如骨 髓移植及急性胰腺炎）中所發現之嚴重毒性及副作用。本 發明另一實施例中，通式I化合物係於使用IL 一 2、治療 該哺乳類、骨髓移植、或胰腺炎開始之前、期間或之後投 藥於該哺乳類，用量係有效減少血管洩漏徵候群（此導致 該治療或疾病所倂發之毒性及副作用）。 另一實施例中，通式1化合物可投藥於哺乳類，以治 療自體免疫疾病所倂發之補體仲介性組織受損。可依本發 明治療之自體免疫疾病的實例係包括H a s h i m 〇 t 〇氏甲狀腺 炎、Addison氏症、全身紅斑性狼瘡之血管球性腎炎及皮 膚損傷、其他血管球性腎炎、大疱性類天疱瘡、疱疹樣皮 炎、Goodpasture氏徵候群、Graves氏症、免疫一複合物 (9) (9)200406395 誘發之血管炎、溶血性貧血、重症肌無力、過敏性神經炎 、重症肌無力、第I型糖尿病、自身免疫性溶血性貧血、 自身免疫性血小板減少性紫癜、第11型膠原誘發關節炎 、及風濕性關節炎。藉本發明抑制劑治療之較佳自體免疫 疾病係包括重症肌無力（MG )、風濕性關節炎、及全身 紅斑性狼瘡。 本發明另一實施例係有關於已診斷患有神經變性疾病 之哺乳類體內投予治療有效量之通式I化合物。該補體串 聯效應系統之抑制劑可治療之神經變性疾病係包括髓鞘脫 失障礙多發性硬化（MS )、神經病Guillain - Barr6徵候 群（GBS )、及 Miller - Fisher 徵候群（MFS )、阿爾茲 海默氏症（AD)、及變異CreutzfeldJakob疾病。 另一實施例中，本發明化合物可投予哺乳類，以治療 在敗血症中與補體有關之徵候群或成人呼吸困難徵候群。 其他可治療之疾病及病症係包括先天及後天血管神經 性水腫、陣發性夜發性血紅蛋白尿、腦創傷及其他軟體組 織創傷、氣喘及血液透析。 通式I化合物亦可於體外用於人類器官及移植物儲存 及血小板儲存。 【實施方式】 可使用於本發明之化合物具有通式I : -14- (10) (10)200406395
或其溶合物、水合物、或醫藥上可接受之鹽；其中： Z 係爲—S(O)—或—S(〇2) — ； R 1係爲C】4院基、鹵基、胺基、C】-6院硫基、C2-6 烯硫基、c i - 6烷氧基、三氟甲基、甲基磺醯基、或苄硫 基；以鹵基、C I - 4院硫基或C 2 - 4嫌硫基爲佳；
Ar係爲苯基、萘基、吡啶基、咪唑基、噻唑基.、呋 喃基、噻吩基、苯並噻唑基、吡唑基、嘧啶基、苯並咪唑 基、苯並呋喃基、吲哚基、苯並苯硫基、或苯並[c]色烯 基，其中任一基團係視情況經取代； R2、R3及R4個別係爲氫、C] - 4烷基、C6 - 1G芳基、 C〗-4羥烷基、C】-4胺基烷基單（C ] - 4 )烷胺基（C2 — 6 ) 烷基、二（C】—4 )烷胺基（C 2 6 )烷基、羧基（C】-4 ) 院基、氨基、胺基、硝基、C j - 4院氧基、或經基或— C〇2RW，其中 R W係爲氣、經基、C 1 — 4院氧基、気基、C 1 - 4院氧鑛 基、C; — 4烷基、C3 - 8環烷基、苯基、苄基、
其中Rd及Re個別係爲氫〜匕^烷基〜“—/烯基或 -15- (11) 200406395 苯基，
Rf係爲氯、（：卜6烷基、c2—6烯基或苯基，及 Rg係爲氯、（：卜6烷基、c2 — 6烯基或苯基，及 R係爲C 6 —】G芳（C】—4 )烷基或C丨—6烷基；及 R7係爲氫、氯、氟或胺基。
涵盍於本發明範圓內之第一類較佳化合物係包括通式 I化合物’其中Ar係爲萘基或苯基，經一或兩個c卜6烷 基、c】-6烷氧基、C：2—6烯基、鹵基、羥基、苯基、苯氧 基、胺基或苯胺基所取代。此層面之發明中，Ar可使用 之値包括2—苯基苯基、萘—2_基、2_甲氧苯基、4 — 甲氣本基、4一氨苯基、2—溴苯基、3，4一二甲基苯基、 3 —甲氧苯基、’3 一溴苯基、4一乙基苯基、4一溴苯基、4 一苯基苯基、3，二甲氧苯基、2_異丙基苯基、3，5 —二氯苯基、3 —羥基苯基、2 一甲基—5_第三丁基苯基 、4 一第三丁基苯基、3 —溴—5 一第三丁氧苯基、3_溴—
5 —羥基苯基、3 —溴一 5 一甲氧苯基、3 一溴一 5 _乙烯氧 苯基、3 —苯氧苯基、5一溴—3一甲基苯基及2 —胺基苯 基。 涵蓋於本潑明範圍內之另一類化合物係包括具有通式 Ϊ之化合物’其中A r係爲經一或兩個C ! - 6烷基、C ! - 6烷 氧基、C 2 - 6嫌基、鹵基、羥基、苯基、苯氧基、胺基、 苯胺基、羥基四氫吡喃基、（C ] - 4烷氧基）一四氫吡喃 基、經基_卩疋基、經基—N -（ C 1 - 4院基）一暖卩定基、經 基一吼卩定基一 （C】1 )烷基或（C】_ 4烷氧）羰基（c2 _ 6
-16- (12) 200406395 )烯基所取代之苯基。此層面發明中，可使用之其他 Ar 値係包括4 —胺基—3 -溴苯基、3 - （ 4 一羥基四氫吡喃 一 4 --基）—苯基、3 - （ 4 —羥基—1 —甲基I派啶一 4 —基 )一苯基、3— （4 一甲氧基四氨D比喃—4 —基）一苯基、3 —(經基一吼卩定—2 —基—甲基）一苯基、3 - （1—乙氧 鑛基一丙燒—2 -基）一苯基、3 —氯一 4 —氟苯基及 3 -碘苯基。
涵蓋於本發明範圍內之另一類化合物係包括具有通式 I之化合物，其中 Ar係爲吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻 吩基、噻唑基、苯並噻唑基、苯並呋喃基、苯並苯硫基、 吲哚基、苯並咪唑基或苯並〔c〕色烯基，其中任一基團 皆可視情況經一或兩個C ! - 6烷基、C ] - 6烷氧基、C2 - 6烯 基、鹵基、羥基、胺基、苯基、苯氧基、或甲苯基所取代 。此層面發明可使用之Ar値係包括吡啶- 2 -基、吡啶一 3 —基、咪唑—2 -基、1 —甲基咪唑一 2 -基、2 —甲基呋 喃一2 —基、噻吩—2 —基、噻唑—2 —基、4 —苯基噻唑一 2—基、5 —乙氧基苯並噻唑一2 —基、苯並咪唑一2—基、 7 —漠一1 —甲基—1 Η —苯並味哩基、4 —漠—1 —甲基一 1Η —苯並咪唑基、4 —溴一 2 -甲基—1Η -苯並咪唑基、4 —溴一 1 Η —苯並咪唑基、6 —溴-苯並咪唑基、吡咯一 2 -基及哌啶一2 —基。此層面發明中可使用之其他Ar値係 爲6H —苯並〔c〕色嫌—2 —基。 此層面發明中可使用之Ar値亦包括具有通式IA者： -17- (13)200406395
Ry ΙΑ 其中： RX係爲鹵基或經一或兩個c ! —_ 6烷基或（C ! — 4烷基） 氧（C ! — 4 )烷基所取代之苯基，其中C ! I 4烷基部分中之 一係視情況經羧基所取代；
Ry係爲氫、胺基、鹵基、苯氧基或- 6烷胺基，其 中烷基部分係視情況經苯基、吡啶基、四氫呋喃基、咪唑 基、嗎福琳基、（c 1 - 4 _院基）一吼陡基、礦酿胺苯基 、羥基、（C ! - 4烷基）一噻吩基或胺基嘧啶基中之一所 取代；且 RZ係爲氫、鹵基或C! - 4烷基。 可使用之Rx値係包括2 —甲基苯基、2 -羧基甲氧甲 基一 6 —甲基苯基及溴。 可使用之Ry値係包括氫、氯、胺基、苯氧基、苄胺 基、異丙胺基、吡啶一 3 —基甲胺基、吡啶一 4 一基甲胺基 、吼啶一2 —基甲胺基、四氫呋喃一2 —基甲胺基、3 —( 味D坐—1 —基）—丙胺基、2 —甲基—2 —(嗎福琳一 4 一基 )一丙胺基、6 —三氟甲基—吡啶一 3 -基甲胺基、2 — （ 3 Η —咪唑一 1 一基）一乙胺基、4 一胺基磺醯基苄胺基、2 ，2 —二甲基一 3—羥基丙胺基、3 —甲基噻吩一 2—基甲胺 基及4 -胺基吡啶-5 —基甲胺基。 可使用之Rz値係包括氫、甲基或乙基。 較佳Rx値係包括溴。較佳Ry値係包括視情況經取代 -18- , (14) 200406395 之C,- 6烷胺基。較佳Rz値係包括氫。 本發明此層面中可使用之Ar値亦包括具有通式IB者 R14 R15
其中： R13及RM個別係爲氫、鹵基或C〗-4烷基； R15係爲氫、鹵基或甲苯基； R17係爲氫或c】-4烷基；且 R16及R18各係一爲電子對，而另一爲氫、Ci— 6院基 、c2 — 6烯基、環丙基甲基、苯基、苄基、1 一苯基乙基、 吡啶甲基或視情況經一或兩個甲基所取代之異哼唑甲基， 其中該苄基係未經取代或經一或兩個鹵基、硝基、胺基或 (2 —羧乙基）一硫基乙醯胺基所取代。 可使用之R] 3及R14値係包括氫、甲基及乙基。 可使用之R15値係包括氫、溴、氯及鄰〜甲苯基。 可使用之R17値係包括氫、甲基及乙基。 可使用之R16及R18値（除一電子對以外）包括氫、 甲基、環丙基甲基、烯丙基、3 —甲基丁 一 2〜烯基、批D定 一 2—基甲基、3，5—二甲基異哼唑一 4一基甲基、苯基、 1 一本基乙基、十基、2’ 6_二氯千基、2，5—二氯千基 、2，6—二氟苄基、2—氟一 5 —硝基苄基、氟—4 —硝 -19- (15) (15)200406395 基节棊、2 —氟一 5 —胺基苄基及5— 〔 （2 —羧基乙基） 一硫基乙醯胺基〕、-2 -氟节基。 較佳R13係包括氫。較佳R14係包括氫。較佳R15係 包括漠及氯。以溴更佳。較佳R] 7係包括氫。較佳R ] 6及 R18 (—除電子對之外）係包括氫、苯基、1 一苯基乙基、 苄基及經一或兩個（以兩個爲佳）之鹵基、胺基或硝基所 取代之苄基。更佳者係爲苄基，及經兩個氟、氯、胺基或 硝基所取代之苄基。 本發明另一層面中，Ar係爲經取代之苯基，苯環之3 -位置具有必要之取代基，而苯環其他位置中之一上具有 選擇性取代基。因此，此層面之發明係有關一種具有整體 通式Π之化合物：
或其溶合物、水合物或醫藥上可接受之鹽；其中： R1、R2、R3、R4、R7及Z係如前定義，且 R5係爲苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、口等 唑基、異噚唑基、吡啶基、嘧啶基、苯並噻吩基、苯並呋 喃基、苯並咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吼嗪基、哌啶基 或哌嗦基，其中任一基團係視情況經取代；且 R6係爲氫、C1 — 4烷基、羥基、Cl〜4烷氧基、C2 — •20 (16) (16)200406395 4烯氧基、苯氧基、苄氧基、鹵基、胺基或硝基。 於一實施例中，R5係爲萘基、苯基或經一或五個（ 以一或兩個爲佳）個別選自下列之基團所取代：C j - 4烷 基、C 1 4院氧基、C】4經院基、Cl — 4鹵院基、C 2 4儲基 、（C】-4烷基）羰基、氰基、胺基、單（C】-4 )烷基胺 基、一》(C】 —4)院基胺基、甲釀基、（C】-4院氧）簾基 、鹵基（C! - 4烷氧）羰基、苯基、苯氧基、苯氧苯基、 聯苯基、鹵基、C ! - 4鹵烷氧基、羧基、硝基、伸甲二氧 基（一Ο — CH2 —0—)、伸乙二氧基、C】—4烷磺醯基、 C ! - 4烷基亞磺醯基C ! - 4烷硫基、羥基、胺基羰基、單（ C ! - 4烷基）胺基羰基、二（C】-4烷基）胺基羰基及鹵化 C】—4羥烷基。 此實施例可使用之R5値係包括苯基、2 -甲氧苯基、 2—甲基苯基、2 —乙烯基苯基、2 —羥甲基苯基、2— ( 1 一羥乙基）苯基、2 —三氟甲基苯基、2 -甲醯基苯基、2 一經基苯基、2 —氯甲基苯基、2 -胺基、2 —氯苯基、3-甲氧苯基、3 —甲基苯基、3 —甲醯基苯基、3 -羥基甲基 苯基、3 —胺基苯基、3 —異丙基苯基、3 —乙氧苯基、3 — 乙氧羰基苯基、3 —甲基羰基苯基、3 -羧基苯基、3 -羥 基苯基、3 -硝基苯基、3 -二甲胺基羰基苯基、3 —三氟 甲基苯基、3 —二氟甲氧羰基苯基、4 —乙嫌基苯基、4 — 三氟甲氧基苯基、4一甲氧羰基苯基、4 一甲基苯基、4一 羥基甲基苯基、4 一三氟甲基苯基、4 —氰基苯基、4 一乙 氧苯基、4 一二甲胺基苯基、聯苯基、4 一苯氧基苯基、4 -21 - (17) 200406395 一氯甲基、4 —甲基磺醯基）苯基、4一羥基苯基、4 苯基、2，5 —二甲基苯基、2，3 -二氯苯基、2，3 — 基苯基、2，5 —二氯苯基、3，5 —二氯苯基、3-羥1 一苯基苯基、3，5-雙（三氟甲基）苯基、2-羥基-苯基苯基、4 —甲基—3 —硝基苯基、3，4一伸甲二氧 苯基、3，5—二甲基苯基、2，4 —二甲氧苯基、2 — 一 6—甲基苯基、3 -異丙氧羰基一 2—甲基苯基、3 — 4 —苯基苯基、4 一甲醯基苯基、2-羧基一 6 —甲基苯 3 —甲醯基一 2 —甲基苯基、3 —羥基一 6 —甲基苯基、 甲醯基一6 —甲基苯基、3 -甲醯基一 6 -羥基苯基、3 醯基—6 —甲氧苯基、2 —胺基—6 —甲基苯基、3，4 曱氧苯基、3— 〔 （2，2，2-三氟—1—羥基）乙基 基、4 一硝基苯基、2-氟—4—苯基苯基、2，4一二 苯基、4 —羥基一 3 —甲醯苯基、2 —甲苯基一 5 —嗎福 基、4 —甲氧苯基、3 —羥基胺基甲基苯基、4 —苯基 醯胺、4 —苯醯胺、2，6 —二甲基苯基、苯氧苯基、2 基一 6—羥基甲基苯基、2—甲基—5—羥基甲基苯基、 羥基- 3 -苯基苯基、萘基及4 -乙氧羰基苯基。其 使用之R5値係爲6 —甲基一 3，4 —亞甲二氧基苯基。 另一實施例中，R5係爲經一至三個個別選自下 基團所取代的苯基：C ; — 4烷基、C ! — 4烷氧.基、C ! - 4 基、C】-4鹵院基、C2-4儲基、（C]-4院基）類基、 、胺基、單（C】—4 )烷胺基、二（C】—4 )烷胺基、甲 、（C ] — 4院氧基）鑛基、鹵基（C I - 4院氧基）猿基 一氟 二甲 1-4 -5 — 基基 乙氧 氟一 基、 η _ -甲 〕苯 甲氧 π林苯 —乙 —甲 2 - 他可 列之 羥烷 気基 醯基 、苯 -22- (18)200406395 基、苯氧基、苯氧苯基、聯苯基、鹵基、Cl„ 基、殘基.、硝基、亞甲一氧基（—〇— CH*)— 0 — 硫 ( Ci C, 係 基 基 C! 嗎 基 況 視 Λ 亞 C] 福 ( 經 C, 代 鹵基院氧 、伸乙 基、C k 4烷基磺醯基、c卜4烷基亞磺醯基、c 1 - 4烷 、經基、胺基羯基 '單（C 4烷基）胺基羰基、二 -4烷基）胺基羰基、鹵化C ! - 4羥基烷基、羧基（ 丨）烷氧基（c ] — 4 )院基、羧基（c卜4)烷氧基、 1烷硫基（c ! - 4 )烷基（其中c ^ _ 4烷硫基之烷基部分 情況經一或兩個殘基所取代）、亞磷羧基（c2-.4)烯 亞磷羧基（C】-4)烷基胺基、Ci _ 4鹵烷基磺醯胺基 磷羧基（C】-4)烷氧基、c】_ 4烷基磺醯胺基、羧基 -4 )烷基胺基、嗎福啉基（C】_ 4 )烷基、嗎福啉基、 啉基（G - 4)烷胺羰基、哌嗪基（c】_4)烷基或哌嗪 其中該呢嗪基（c 1 — 4 )烷基或哌嗪基中任一者係視情 甲基或乙基所N -取代取代）、甲醯胺基、嗎福啉基 -4)院基胺基、視情況經取代之烷羰胺基、視情況經 之脲基及視情況經取代之M基。 可使用之視情況經取代烷羰胺基具有通式一 N ( Η ) C ( 〇 ) - C ( H ) ( w1 W 1係爲氫或胺基；
Yia- XJ - Y ζ1，其中·· ω Υ係爲直接共價鍵結或C !-】〇直鏈或分支鏈烷之 二基； X係爲〇或s，或逾 2直接共價鍵結； υ 係爲C 1 - 〇直♦审， 、— G直11或分支鏈烷之α， 況經羧基或胺基所取代；且 二基，視情 -23- (19) (19)200406395 Z】係爲胺基甲醯基、羧基、c 1 - 6烷基磺醯基、（ C ! — 6烷氧基、）羰基、C2 - 6烷醯胺基、磺基、亞憐殘基、 苯基、胺基磺醯基、胺基、C ! - 6鹵烷基磺醯胺基、甲醯 胺基、C丨—6烷胺基、c 1 - 6烷胺基磺醯基、c ] — 6烷基磺醯 胺基、或2 —合氧基一六氫噻吩並〔3，4— d〕咪唑—6 — 基（C , — 6烷基）羰胺基； 或W1係爲氫且Y^-X1— Ylb— Z1係表示氫、鹵基、 胺基或三—（C】-4院基）錢基； 其先決條件爲，若Y 1 a係爲直接共價鍵結且X係爲0 或s，貝Ij W1係爲氫。 可使用之視情況經取代脲基具有通式-1^(1^)-C(O) — N(L2) — Y2a— X2— Y2b— Z2，其中： L1及L2兩者皆爲氫，或Li及l2 一起表示伸乙基或 三伸甲基； Y 係爲直接共價鍵結或C】-1 〇直鏈或分支鏈院之α 5 〇〇 — 一 基·， X2係爲Ο或S，或直接共價鍵結； Y2b係爲C ! — 〇直鏈或分支鏈烷之αω 一二基，視情 況經羧基所取代；且 ζ2係爲羧基、（c卜6烷氧基）羰基、苯氧基、羧基 本氧基、（^—6烷基磺醯基、苯基、苄氧羰胺基、胺基、 C】-4烷胺基、鹵苯基、吲哚基、二苯基甲基、苯基磺醯 胺基、N -（羧基（c ] — * )胺基）脲基、四唑基、亞磷羧 基或苯基胺基； -24- (20) (20)200406395 或Y2a— X2— Y2b— Z2係表示c]_ 4烷基磺醯基或 一 (CH2CH2 - 〇 - ) m— ( CH2 ) η - c ( Ο ) OR，其中 m 係爲由2至6之整數，^係爲由2至4之整數，且R係爲 氫或C ! - 4烷基。 可使用之視情況經取代胍基具有通式 — N(L3)-C ( =NL4 ) — N ( L5 ) — Z3，其中： L3係爲氫或4烷基； L4及L5兩者皆爲氫，或L4及l5 一起表示伸乙基； 且 Z3係爲氣、Ci—6院基、苯基（Ci-6)院基、殘基（ C ! - 6 )烷基、C】-4烷氧基、（C】_ 4烷基）羰基或c】_ 4烷 基擴醯基（C】-6) j：完基。 此實施例中之一類較佳化合物係包括其中R5係爲2， -位置被甲基所取代且4 ’ -位置被視情況經取代之胍基 所取代之苯基者。此實施例中更佳之一類化合物係包括其 中 R5係爲2 ’ 一位置被甲基取代，4 ’ -位置被視情況經取 代之胍基所取代，且6 ’ -位置被視情況經取代之院鐵胺 基或視情況經取代之脲基所取代之苯基者。此實施例中另 一類較佳化合物係包括其中R 5係爲2 ’ -位置被甲基取代 旦6 ’ -位置被視情況經取代之烷羰胺基或視情況經取代 之_基所取代之苯基者。此等較佳類別中，R】以甲硫_ 爲佳，R2、R3、R4、r6及R7以氫爲佳，而Z以一 s〇2〜 爲佳。 可使用於此實施例中之R5的値亦包括具有通式 -25- 200406395 (21) 者： R12 R11
其中： R8係爲氫或甲基； R9係爲氫、甲醯胺基或胺基甲醯基；
R1()係爲甲氧基、羥基、羧基甲氧基、亞磷羧基甲胺 基、三氟甲磺醯胺基、亞磷羧基甲氧基、羧基甲胺基、胺 基、氯、氟、2 —（嗎福啉一 4 一基）一乙胺基、羧基、胺 基甲醯基、（1，2—二羧乙基）一硫基乙醯胺基、羧基甲 氧基乙醯胺基、4 —胺基一 4 一羧基丁醯胺、6 — 〔 5 — ( 2
—合氧基一六氫噻吩並〔3，4一 d〕咪唑—6 —基）—戊醯 胺基〕一己醯胺基、溴乙醯胺基、2 -胺基一 4 一羧基丁醯 胺基、三乙銨基乙醯胺基、2-胺基-4-甲磺醯基丁醯胺 基、胺基乙醯胺基、胺基甲醯基甲基硫基乙醯胺基、3 — 亞磷羧基丙醯胺基、脲基、N ’ - ( 5 —羧基戊基）—脲基 、Ν’ 一 （5 —乙氧羰基戊基）—脲基、Ν’— （3 —甲磺醯基 丙基）—脲基、胍基、Ν ’ — （ 3 —苯基丙基）—胍基、Ν ’ —(2—苯基乙基）一脈基、Ν’一（3 —甲基丁基）一狐基 、Ν’ 一乙醯基脈基、Ν’ 一 （4 一甲擴醯基丁基）一脈基、 Ν’一 （3 —甲磺醯基丙基）一胍基、Ν’一 （6 —甲磺醯基己 基）一胍基、Ν’— （5 —甲磺醯基戊基）一胍基、Ν7 -甲 氧基胍基、Ν —甲基胍基、Ν ’ 一己基胍基、Ν，— （ 5 -羧 -26- (22) (22)200406395 基戊基）一胍基或4，5-二氫—1H-咪唑—2-基胺基； R 1 1係爲氫、3 — （嗎福啉—4 一基）—丙胺基羰基或 羧基甲氧甲基；且 R 12係爲殘基甲氧甲基、2 -羧基乙氧甲基、硝基、胺 基、甲基、（1，2 —二羧基乙基）一硫基甲基、2 —亞磷 羧基乙烯基、嗎福啉—4 一基甲基、4 —甲基哌嗪—1 —基 甲基、嗎福啉一 4 一基、甲醯胺基、甲磺醯胺基、羧基甲 胺基、3 -（嗎福啉一 4 一基）一丙胺基羰基、氯、乙醯胺 基、胺基甲醯基甲基硫基乙醯胺基、（2 -羧基乙基）一 硫基乙醯胺基、4一甲磺醯基丁醯胺基、（1，2 -二羧基 乙基）一硫基乙醯胺基、甲氧羰基甲氧乙醯胺基、羧基甲 氧乙醯胺基、溴乙醯胺基、4 -羧基丁醯胺基、胺基甲醯 基甲氧乙醯胺基、（2 —乙醯胺基—2 —羧基一 1，1—二甲 基乙基）一硫基乙釀胺基、（2 —擴基乙基）一硫基乙釀 胺基、（2 —甲氧羰基乙基）—硫基乙醯胺基、（2 —乙醯 胺基一 2 —羧基乙基）-硫基乙醯胺基、甲磺醯基乙酿胺 基、6 —甲磺醯基己醯胺基、3 -甲磺醯基丙醯胺基、2 — 甲磺醯基丙醯胺、苄基硫基乙醯胺基、4 -胺基磺醯基丁 醯胺基、1 -胺基十一碳醯胺基、4 -三氟甲磺醯胺基丁醯 胺基、5 -羧基戊醯胺基、羧基乙醯胺基、3 -羧基丙醯胺 基、11 一羧基十一碳醯胺基、5 -甲氧羰基戊醯胺基、Ν’ —乙氧羰基甲基脲基、Ν’ —羧基甲基脲基、Ν’— 〔5- （4 —殘基苯氧基）一戊基〕—脲基、Ν’— （2-甲擴醯基乙 基）一脲基、Ν，一（5 —羧基戊基）一脲基、Ν，一（2—〔 -27- (23) (23)200406395 2 — {2 — （2—羧基乙氧）一乙氧}—乙氧〕一乙氧乙基） 脲基、N ’ 一甲磺醯基脲基，、N ’ - ( 4 一甲磺醯基丁基）一 脲基、N，— （ 3 —苯基丙基）一脲基、N，一苄基脲基、N ’ 一 （1 一殘基—2-苯基乙基）—脈基、N^— (5 —节氧羯 胺基一 5 —羧基戊基）一脲基、Ν’—（2 —苯基乙基）—脲 基、Ν，— （5 —胺基一 5 —羧基戊基）—脲基、Ν，—〔2 — (4 一溴苯基）—乙基〕—脲基、Ν，一 〔 2 —(吲哚一 3 — 基）一乙基〕—脲基、Ν’—（3，3 —二苯基丙基）一脲基 、Ν，一 （2—苯基磺醯胺基乙基）—脲基、Ν，一 （2-甲磺 醯胺基乙基）—脲基、Ν ’ —〔 2 — ( Ν ’ —羧基甲基脲基） —乙基〕—脈基、Ν’— 〔2 - （2Η —四卩坐—5 —基）—乙 基〕一脈基、Ν’— 〔4 一 （2Η —四 坐—5 —基）—丁基〕 —脲基、Ν，— 〔 5 - （ 2Η —四唑—5 —基）—戊基〕—脲 基、Ν ’ — （ 5 —亞磷殘基戊基）—脲基、Ν’ —（ 5 —乙氧羯 基戊基）—脲基、Ν’— （3 —甲磺醯基丙基）一脲基、Ν’ —(2 —苯基胺基乙基）—脲基或2 —合氧基一咪唑烷—1 —基。 此實施例中之一類較佳化合物包括其中R8係爲甲基 、且 R9及R1 1皆爲氫之化合物。此實施例中之另一類較 佳化合物係包括其中R8係爲甲基、且R9、R"及R12皆爲 氫之化合物。此實施例之另一類較佳化合物包括其中R8 係爲甲基，且R9、R1()及R]I皆爲氫之化合物。 另一實施例中，R5係爲噻吩基、呋喃基、咪唑基、 鸣唑基、異哼唑基、吡啶基、嘧啶基、苯並噻吩基、苯並 -28- (24) 200406395
呋喃基、二苯並呋喃基、苯並咪唑基、_啉基、異喹啉基 、吲哚基或吡嗪基，視情況經一或兩個個別選自下列之基 團所取代：c】-4烷基、C I — 4烷氧基、C】—4羥基烷基、C】 - 4鹵烷基、C2 — 4烯基、甲醯基、（C】—4烷氧）羰基、苯 基、C!-4烷基苯基、苯氧基、鹵基、C! - 4鹵烷氧基、羧 基、羥基、硝基、胺基、C】—4烷基磺醯基（C ! — 4烷基） 脲基、磺基（C】-4 )烷基、三甲基矽烷基（C】—4 )烷氧（ Cl— 4)院基及Ci-4院氧（Ci-4)院基。 當R5係爲雜芳基時，可使用之値包括噻吩一 3 -基、
D奎啉一 7—基、3，5 —二甲基異鳄唑—4 一基、5 -氯噻吩 —2 —基、吼啶一3 —基、嘧啶一4 —基、D奎啉一 3 —基、苯 並噻吩一 2 —基、苯並呋喃—2 —基、呋喃一 2 -基、呋喃 —3 —基、4 —甲基D比U定一 3 —基、3 —甲基D比D定一2—基、6 —甲基苯並咪唑一 5 —基、苯並咪唑一 6 —基、1 一甲基一 4 —(2, 一甲基苯基）苯並咪唑—6—基、2 —甲基一4—( 2’ 一甲基苯基）—苯並咪唑一 6-基、二苯並呋喃—2—基 、2 —甲基咪唑基、6—乙氧—苯並噻唑基、6 —甲基一吡 D定一3 —基、6 —氯—D比卩定一 3 —基、及 3 —氯—吼卩定—2 — 基。 當R5係爲雜芳基時，可使用之値亦包括3 —甲基一 5 —硝基吼陡一2 —基、5 —胺基—3 —甲基D比D定一2 —基、4 一甲基嘧啶一 5 —基、3 —甲基吡啶—2 —基、2氯吡啶—3 —基、6 —甲醯基吡啶一 2 —基、3 —甲基一 5— 〔N，— （3 一甲磺醯基丙一 1 一基）〕—脲基吡啶—2 —基、3 —甲基 -29- (25) (25)200406395 比H疋 4 基、3_胺基一5 —甲基一 D比D定一 4 一基、3 — 氣 5 —氧甲基D比D定—2—基、1H —苯並咪Π坐一 2-基、 1—甲基一1H〜苯並咪唑—2一基、3一甲基_3H —咪唑一 4基、1H 一咪I]坐—2 —基、1—甲基一 1H—咪唑—2 —基 、1—乙基一 1H〜苯並咪唑—2_基、2，5一二甲基—ιΗ 一咪唑一 4一_、i_ (3_磺基丙—1 一基）_]h 一苯並 咪唑一2 —基、3 一甲基吡嗪—2 _基、5 一甲基—丨—（2 一 二甲基矽烷基〜乙氧甲基）一 1H—苯並咪唑一 4 一基、5 —甲基一 1H〜苯並咪唑—4_基、丨―甲基一 苯並咪 吐 5 基、2〜甲氧甲基一 6 —甲基一 1H—苯並咪唑一 5 基 2’6一〜*甲基一：^一苯並咪唑—5—基及1，6—二 甲基一1 Η —苯逝咪唑—5 _基。 另.一貫施例中，R5係爲—NRaRb，其中Ra及Rb個別 係爲C】-6烷_，或Ra及Rb與其所鍵結之氮原子一起形 成一選自下列之環：哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、咪唑烷 基、Dti： _ Π定基及嗎福啉基，其中該環係視情況經一或兩個 C】—4丨完基所取代。此實施例中，可使用之R5値係包括哌 啶一 1 一基及4〜甲基哌嗪一 1 —基。 可使用之値係包括氫、甲基、鹵基、胺基、甲氧 基、乙氧基、乙烯氧基、羥基及苄氧基。 /就則述各鹭施例而言，較佳之R1値係包括溴、甲硫 基、乙硫基或芮—2 一烯—1 一基硫基，以溴或甲硫基更佳 ，而甲硫基最佳。 z之一可使用値係爲s 0 2。Z之另一可使用値係爲S 0 (26) 200406395 R2、R 3及R4之較佳値個別係爲氫、C ! - 6 j：完基、胺基 、氰基、C】—4院氧基或經基，且以皆爲氫較佳。2、R3 及R4可使用之値係包括氫、甲基、乙基、丙基、正丁基 、羥基、甲氧基及乙氧基。 R 、R及r4於通式1中之其他較佳値亦包括前藥諸 如一 C02Rw，其中Rw在各情況下以Cl — 4烷基、c4— 7環烷 基或苄基中之一爲佳。R2、R3及R4之適當値係包括氫、 甲基、乙基、丙基、正丁基、羥基 '甲氧基、乙氧基、氰 基、-C02CH3、- C02CH2CH3 及一 C〇2CH2CH2CH3。 亦適於作爲R2、R3及R4者係基團—C02Rw，其中Rw 係爲下列基團中之一
I I )=〇
Rd Re 其中Rd — R11係如前定義。當R2、R3及R4係爲一 C Ο2 Rλλ時（其中R ^係爲此等部分中之—），形成之化合 物係爲具有所需之配方及生物可利用特性的前藥。每一 Rd、Re及Rg之較佳値係爲氫，較佳Rf係爲甲基，而較佳 Rh値係包括苄基及第三丁基。 使用於本發明方法中之特定化合物係包括實施例中所 述之化合物，諸如下列化合物： 4 — ( 4 ’ -羥基—〔]，1 ’，3，，1 ”〕聯三苯—3 π —磺 醯基）—5—甲基硫基一噻吩一 2 -殘基脒三氟乙酸鹽，
*31 - (27) (27)200406395 4 一 （2，一甲氧基甲氧一〔1，1，，3，，1”〕聯三苯一 3’’一擴醯基）一 5 —甲基硫基—噻吩—2 —殘基脒二氟乙酸 鹽 ? 1 3 ' — ( 5 —甲亞胺酸基（c a 1· b a m i m i d 〇 y 1 ) — 2 —甲基硫 基一噻吩一 3 —磺醯基）一 2 -甲基一聯苯基一 3 —羧酸異 丙酯三氟乙酸鹽， 3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 —甲基硫 基一噻吩—3 —磺醯基）—6 —甲基一聯苯基—2 —羧酸異 丙酯三氟乙酸鹽， 4 一 （6’ 一羥基甲基一 2’ 一甲基—聯苯基—3 —磺醯基 )一 5 —甲基硫基—噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4一 （3’ 一甲醯基一 2’ 一甲基一聯苯基一 3 -擴酸基） 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （ 5’ 一羥基甲基一 2’ 一甲基一聯苯基—3 —磺醯基 )一 5 一甲基硫基—噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （5’ 一甲醯基一 2’ —甲基—聯苯基—3 —磺醯基） —5 —甲基硫基一噻吩一 2 —殘脒二氟乙酸鹽， 4 — 〔 3 — （ 4 —甲基一吡啶一 3 —基）—苯磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 4 — 〔 3 — ( 2 -氯—吡啶一3-基）—苯磺醯基〕—5 一甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 4— 〔3— (3 —甲基一吼H定一 2 —基）—苯礦釀基〕一 5—甲基硫基一噻吩一 2-殘脒雙一二氟乙酸鹽， 4 一 （ 3 -烯丙氧基—5 —溴一苯磺醯基）一 5 —甲基硫 -32' (28) 200406395 基—噻吩一 2 —殘脒二氟乙酸鹽， 4 一 （3 —溴一 5—甲氧一苯擴醯基）一 5 —甲基硫基― 噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （ 5 —羥基一聯苯基—3 -磺醯基）—5 -甲基硫基 一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （5 —甲氧一聯苯基—3—磺醯基）一 5—甲基硫基 一噻吩一 2 —羧脒鹽酸鹽， 4 一 （5—烯丙氧基一聯苯基一 3—磺醯基）—5—甲基 φ 硫基-噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （5—苄氧基一聯苯基一 3—磺醯基）一 5-甲基硫 基一噻吩一 2 —殘脒鹽酸鹽， 4 一（ 2 ’ —氯—5 —經基—聯苯基—3 —擴醯基）—5 — 甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （2’―氯一 5 —甲氧—聯苯基一 3 —擴醯基）—5 — 甲基硫基-噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 5 —溴一 4 — ( 3’ 一甲醯基一聯苯基—3-磺醯基）一 # 噻吩—2 -羧脒三氟乙酸鹽， 5 —胺基—4— (2’ —甲基一聯苯基—3 —擴釀基）— 噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 5-氯一 4— (2’ —甲基一聯苯基—3 -擴薩基）一喧 吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （2’ 一甲基一聯苯基—3 -擴醯基）一噻吩—2 — 羧脒三氟乙酸鹽， 5 —溴一 4 — ( 2 ’ 一甲基一聯苯基一 3 -磺醯基）一噻 -33- (29) (29)200406395 吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （2’ 一胺基—6’ 一甲基一聯苯基一 3 —磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩—2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （ 3 ’ 一甲醯基一 4 ’ —羥基一聯苯基一 3 -磺醯基） 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， {〔 4 一 （ 3 —溴一苯磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯， 5 —甲基硫基一 4一〔3’一 （2，2，2-三氟—1 一羥基 一乙基）一聯苯基一 3 -磺醯基〕-噻吩—2 —羧脒三氟乙 酸鹽， 5—甲基硫基—4— 〔3，— （2，2，2 —三氟—1—乙醯 基）一聯苯基一 3 -磺醯基〕一噻吩一 2-羧脒三氟乙酸鹽 ， 4— 〔3— (6 —甲基一 3H —苯並咪唑一 5 —基）苯磺 醯基〕—5 —甲基硫基一噻吩—2 —羧脒雙—三氟乙酸鹽， N —羥基一 4一〔3— (6-甲基—3H —苯並咪唑—5 — 基）苯磺醯基〕一 5 -甲基硫基—噻吩一 2 —羧脒雙一三氟 乙酸鹽， 4一 〔2’ 一 （1—經基—乙基）—聯苯基一 3 —擴釀基 〕一 5 —甲基硫基—噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 4一 〔4’ 一 （1 一經基—乙基）一聯苯基一 3 —擴醒基 〕一 5 —甲基硫基一噻吩—2 -羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （ 2 ’ 一羥基—聯苯基一 3 —磺醯基）一 5 -甲基硫 基一噻吩—2 -羧脒三氟乙酸鹽， -34 - (30) (30)200406395 4 一 （3’一經基—聯苯基一 3 —擴薩基）一 5 —甲基硫 基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 3’一 （5—甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2—甲基硫 基一噻吩一 3 -磺醯基）一聯苯基一 3 -羧酸三氟乙酸鹽， 4一 （5^ —甲酸基一 2’ 一甲氧一聯苯基一3 —擴醯基） 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （5’ 一甲醯基一 2’ 一羥基一聯苯基一 3 -磺醯基） 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， N— 〔3’ 一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 — 甲基硫基一噻吩—3 —磺醯基）一聯苯一3 -基〕—甲亞胺 酸（f 〇 r m i m i d i c a c i d )三氟乙酸鹽， 4 — ( 3’ —甲醯胺基—聯苯基—3 -磺醯基）—5 —甲 基一硫基—噻吩—2 -殘脉二氟乙酸鹽， 4 一 （4 一第三丁基一苯磺醯基）一 5 -甲基硫基一噻 吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4 — ( 1 一甲基一 1 Η —咪唑一2 —磺醯基）一 5 —甲基 硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 4 — ( 3，5 —二氯—苯磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩 一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 5 —溴一 4 — ( 2 -甲氧一苯擴醯基）一噻吩一 2 —羧脒 三氟乙酸鹽， 5 —甲基硫基一4 —(萘一 2 -磺醯基）—噻吩一 2 —羧 脒三氟乙酸鹽， 4— (2’，4’一 一甲氧—聯苯基一 3 —擴醒基）一 5 — -35- (31) 200406395 甲基硫基一噻吩-2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （4’ 一甲氧—聯苯基一 3 — 5黃醯基）一 5 —甲基硫 基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （3’，4’―二甲氧—聯苯基—3 —磺醯基）—5 — 甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （ 3 ’ 一甲氧一聯苯基一 3 —磺醯基）一 5 —甲基硫 基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽，
4 一 （ 2，一甲氧一聯苯基—3 —磺醯基）一 5 —甲基硫 基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 4— (3’，5’ —二氯一聯苯基—3 —擴酿基）—5 —甲 基硫基-噻吩- 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 4 — ( 2 ’，5 ’ ——:氯—聯苯基—3 —礦酸基）—5 —甲 基硫基-噻吩-2 -羧脒三氟乙酸鹽， 4— (3’，5’ 一雙一三氟甲基一聯苯基一 3 —磺醯基） 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽，
4 一 （ 3 —苯並呋喃—2 —基一苯磺醯基）一 5 -甲基硫 基一噻吩一2 -殘脒二氟乙酸鹽， 4— (3 —苯並〔b〕唾吩—2 —基—苯礦釀基）—5 — 甲基硫基一噻吩- 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （ 4 ’ 一甲基一 3 ’ 一硝基一聯苯基一 3 -磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4 — ( 4 ’ 一甲基一聯苯基—3 —磺醯基）一 5 —甲基硫 基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 4— (4’ 一氯—聯苯基一 3 -擴醯基）一 5 -甲基硫基 -36- (32) (32)200406395 一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 5 —甲基硫基一 4 一 （4’ 一三氟甲基一聯苯基一 3 -磺 醯基）一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 5 —甲基硫基—4 一 （ 4 ’ —三氟甲氧基一聯苯基一 3 — 磺醯基）一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 5 —甲基硫基—4 一 （4’ 一苯氧基一聯苯基一 3 —磺醯 基）一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 5 —甲基硫基—{亞胺—〔4 一 （ 4 ’ 一甲磺醯基一聯苯 基一 3 —磺醯基）一噻吩一 2-基〕一甲基} 一胺基甲酸第 三丁酯， 4— (3 —苯並〔1，3〕—·鳴茂一 5-基苯擴酿基）—5 —甲基硫基一 11塞吩一 2 -殘脉二氣乙酸鹽’ 5 —甲基硫基—4 一（ 3 — D奎啉一 7 —基一苯磺醯基）一 噻吩一2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4一 （3’ 一甲基一聯苯基—3 —擴酸基）一5 —甲基硫 基一噻吩—2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4— (3, 一甲醯基一聯苯基—3 —磺醯基）一 5 —甲基 硫基-噻吩—2 -羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （3’ 一胺基—聯苯基一 3 —磺醯基）—5 —甲基硫 基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 5 —甲基硫基一 4 一 （ 3 ’ 一三氟甲基一聯苯基一 3 —磺 醯基）一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4一 （3’ 一經甲基—聯苯基一3 —擴釀基）一 5 —甲基 硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 2 Ή"' -37- (33) 200406395 5 —甲基硫基一 4 — ( 〔 1，1 ’ ； 3 ’，1 ”〕聯三苯—3 —磺 醯基）一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4— (3 —二苯並咲喃一 4一基一苯擴醒基）—5-甲基 硫基一噻吩- 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 5 —甲基硫基一 4 — ( 2 ’ 一三氟甲基一聯苯基—3 -磺 醯基）一噻吩一 2 -狻脒三氟乙酸鹽， 4 一 （ 2，一羥甲基一聯苯基—3 -磺醯基）一 5 —甲基 硫基—噻吩—2 —羧脒三氟乙酸鹽， φ 4 一 （2’ 一氯一聯苯基一 3 —擴醯基）—5 —甲基硫基 一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 5 —甲基硫基—4 一 （3 — D比卩定—3 —基一苯擴酿基）一 噻吩—2 —羧脒三氟乙酸鹽， 5 —甲基硫基—4 一（ 3 —嘧啶—5 -基一苯磺醯基）一 噻吩一2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （ 3 —呋喃一 3 —基—苯磺醯基）一 5 -甲基硫基一 噻吩—2 —羧脒三氟乙酸鹽， # 5 —甲基硫基—4 一（3 - D奎琳—3 —基一苯擴釀基）一 噻吩—2 —羧脒三氟乙酸鹽， 3 ’ — （ 5 -甲亞胺酸基（c a r b a m i m i d 〇 y 1 ) — 2 —甲基硫 基一噻吩一 3 —磺醯基）一聯苯基一 4 一羧酸甲酯， 4— (3，，5’ 一 _•甲基—聯苯基一 3 —擴醒基）一5 — 甲基硫基—噻吩一2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4— (3—Π夫喃一 2-基一苯擴釀基）一 5 —甲基硫基— 噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 247 - 38 - (34) 200406395 5 -甲基硫基一 4 一（3 —噻吩一 3 -基一苯磺醯基）一 噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽· 5 —甲基硫基一 4 一 （ 3 ’ 一硝基一聯苯一 3 —基—磺醯 基）一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， ~ 4 — ( 4 ’ 一羥基一聯苯基一 3 -磺醯基）一 5 —甲基硫 基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽，
4 一 （ 4 ’ 一甲醯基一聯苯基一 3 —磺醯基）一 5 -甲基 硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4— (4’ 一翁—聯苯基一 3 —擴醯基）—5 -甲基硫基 一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 4 — ( 2 ’ —氟—〔1，1，； 4 :，1 ”〕聯三苯一 3 ” —磺醯基 )—5 —甲基硫基—噻吩—2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （4' —淫甲基—聯苯基一 3 —擴酷基）一 5 —甲基 硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4— (4’一氰基一聯苯基—3 -擴酿基）一 5 —甲基硫
基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 4 -- ( 4 ’ 一乙醯基—聯苯基—3 -磺醯基）—5 -甲基 硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4— (4’ 一二甲甲基一聯苯基一 3 —磺酿基）一 5 —甲 基硫基-噻吩- 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 5 —甲基硫基—4一 （ 2’ 一乙嫌基一聯苯基一 3 -擴酸 基）一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （4’ 一乙氧一聯苯基—3 -擴醯基）一 5 —甲基硫 基一噻吩- 2 —羧脒三氟乙酸鹽， -39- (35) (35)200406395 4一 〔3— (3，5 —二甲基—異哼唑一 4 —基）—苯磺 醯基〕一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （ 2 ’ 一甲基一聯苯基一 3 —磺醯基）一 5 —甲基硫 基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 5 —甲基硫基一 4 一 （ 3 -萘一 1 一基一苯磺醯基）一噻 吩—2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 〔3— (5 -氯一噻吩—2 —基）—苯磺醯基〕—5 •-甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4— (2’一甲醯基一聯苯基一 3 —磺醯基）—5 —甲基 硫基一噻吩一2 —羧脒三氟乙酸鹽， 5 —甲基硫基一 4 一 （ 4 ’ 一乙烯基·-聯苯基—3 —磺醯 基）-噻吩-2 -羧脒三氟乙酸鹽， 4 — ( 3，—乙氧一聯苯基-3 -磺醯基）—5 —甲基硫 基一噻吩- 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4 - ( 2，，6，-·二甲基-聯苯基-3 —磺醯基）—5 — 甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 3 — （ 3 ’ -甲基一聯苯基-3 —磺醯基）-5 -甲基硫 基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （ 3 ’ —異丙基一聯苯基—3 —磺醯基）—5 —甲基 硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （ 2，，3 ’ —二甲基—聯苯基一 3 —磺醯基）—5 — 甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （ 2 ’，3 ’ —二氯一聯苯基一 3 -磺醯基）一 5 —甲 基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， • 40- (36) (36)200406395 4 一 （3’ 一乙醯基一聯苯基一 3 —磺醯基）一 5 —甲基 硫基—噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbarn i m idoyl) — 2 —甲基硫 基一噻吩一 3 —磺醯基）一聯苯基一 3 -羧酸乙酯， 3’一 （5 —甲亞胺酸基（car bam im idoyl) — 2 —甲基硫 基一噻吩一 3 -磺醯基）一聯苯基一 3 -羧酸二甲醯胺， 3’一 （5 —甲亞胺酸基（car bam im idoyl) — 2 —甲基硫 基一噻吩一 3 -磺醯基）一聯苯基一 3 -羧酸醯胺， N— 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 — 甲基硫基一噻吩一 3-磺醯基）一聯苯基—3 -基〕一乙醯 胺， 4 一 （ 2 ’ 一胺基一聯苯基一 3 -磺醯基）一 5 —甲基硫 基一噻吩一2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4一 〔3 - （1H-苯並咪唑—5 -基）—苯磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 4— (7 —溴—3 —甲基—3H—苯並咪唑一 5 —磺醯基 )一 5 —甲基硫基—噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4一 （7 —漠一 1—甲基一 1H —苯並味D坐—5 —擴釀基 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽，
5 —甲基硫基一4— (3 —甲基一 7 —鄰一甲苯基一3H 一苯並咪唑一 5 —磺醯基）一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 5 —甲基硫基—4 一 （2 —甲基—7—鄰一甲苯基一3H 一苯並咪唑一 5 —磺醯基）一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 5— 甲基硫基—4 一 （7 —鄰—甲苯基一 3H-苯並咪唑 Λ Γ Λ ι: am -41 - (37) (37)200406395 一 5 —磺醯基）一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 4— (7 —漠—3H —苯並味哗一 5 —擴薩基）一 5 —甲 基硫基-噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （ 6 —甲基一聯苯基一 3 -磺醯基）一 5 —甲基硫基 一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽， 4 一 （2 -甲基一呋喃一 3 —磺醯基）一 5-甲基硫基一 噻吩—2 -羧脒三氟乙酸鹽， 5— 甲基硫基一 4 一（4 一苯基一噻唑一 2 -磺醯基）一 噻吩一 2 -羧脒鹽酸鹽， 4 一 （6-乙氧—苯並噻唑一 2—磺醯基）一 5—甲基硫 基一噻吩一 2 -羧脒鹽酸鹽， 4 — ( 6 —甲基—聯苯基—3 —擴釀基）—5 —甲基硫基 一噻吩一 2 —羧脒鹽酸鹽， 4 一 （ 3 -甲氧一苯磺醯基）一5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒鹽酸鹽， 5 —甲基硫基一 4 一 （ 3 -苯氧基一苯磺醯基）一噻吩 —2 —羧脒鹽酸鹽，及 4一 （聯苯基一 3 -擴釀基）一 5 —甲基硫基一嚷吩—2 -羧脒三氟乙酸鹽， 及其醫藥上可接受之鹽、或其前藥。 定義 在本發明中單獨使用或作爲其他基團之一部分的”烷 基” 一辭係兼指最多具有1 2個碳之直鏈及分支鏈基團，諸 ”42- m： (38) 200406395 如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第=： 丁 、戊基、己基、異己基、庚基、4，4 —二甲基 、2，2，4 —三甲基戊基、壬基、癸基、—— 碳基。 本發明所使用之”烯基”一辭係表示具有2 原子（除非限制其鏈長）之直鏈或分支鏈基團 有一雙鍵存在該鏈中之兩碳原子之間，包括（ 乙烯基、1—丙烯基、2—丙烯基、2 —甲基—： 1 一丁烯基、2 — 丁烯基、及其類者。該烯基鍵 個碳原子長爲佳，2至8個碳原子長更佳，而 原子長最佳。 當烯基部分作爲取代基的所有情況下，不 伸乙烯鍵）皆以不直接連接於氮、氧或硫部分 在本發明中單獨使用或作爲其他基團之一 硫基一' 藏係ί曰具有〗至2 0個碳原子（除非限 鍵結於硫原子之直鏈或分支鏈基團，包括（但 硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、及其類 硫鏈係具有1至1 〇個碳原子長度，以1至8 度更佳。 在本發明中單獨使用或作爲其他基團之-氧基π—辭係指具有1至20個碳原子（除非限 鍵結於氧原子之直鏈或分支鏈基團，包括（但 氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、及其類 氧鏈係具有1至10個碳原子長度，以1至8 基、異丁基 戊基、辛基 碳基、十二 至20個碳 ，其中至少 但不限於） 一丙燒基、 以2至1〇 2至4個碳 飽和鍵（即 爲佳。 -部分的’’烷 制鏈長）而 不限於）甲 者。較佳烷 個碳原子長 -部分的”烷 制鏈長）而 不限於）甲 者。較佳烷 個碳原子長 -43- (39) 200406395 度更佳。 在本發明中單獨使用或作爲其他基團之一部分的"環 烷基”一辭係指含有3至9個碳原子之環烷基。典型實例 有環丙基、環丁基、環戊基、環己基' 環庚基 '環辛基及 環壬基。 在本發明中單獨使用或作爲其他基團之一部分的"豳 素”或"鹵基’’用辭係指氯、溴、氟或碘，以氯爲佳。、 在本發明中單獨使用或作爲其他基團之一部分的"單 烷基胺"-辭係指經—具有】至6個碳原子之烷基 的胺基。 在本發明中單獨使用或作爲其他基團之一部分的，，二 k基胺”一辭係指經兩個各具有I至6個碳原子之烷基所 取代的胺基。 在本發明中單獨使用或作爲其他基團之一部分的，，芳 基”一辭係指環部分中含有6至M個碳之單環或雙環芳族 基H h中以6至1 0個碳爲佳，諸如苯基、萘基或四氫 萘基。 在本發明中單獨使用或作爲其他基團之一部分的，，芳 院基"或，，芳基院基，’用辭係指具有芳基取代基之前述Ci 6 烷基，諸如；基、苯基乙基或2—蔡基甲基。 在本發明中卓獨使用或作爲其他基團之一部分的”雜 環之’，、"雜環基，，或，，雜環”用辭係指飽和或完全或部分不 飽和之3-7員單環、或卜1〇員雙環系統，其係由碳原 子及由—至四個個別選自〇、N及S之雜原子所構成’其 -44- (40) 200406395 中該氮及硫雜原子可視情況經氧化，該氮可視情況經季鹼 化，旦包括其中任一前述雜環稠合於苯環且其中該雜環之 碳或氣原t可經取代（若形成之化合物具安定性）之任何 雙環基。特別可使用者係含有一個氧或硫、一至三個氮原 子、或一個氧或硫且結合一或兩個氮原子之環。該雜環基 之實例包括哌啶基、哌嗪基、2 -合氧基哌嗪基、2 -合氧 基_啶基、2 —合氧基吡咯烷基、2 一合氧基氮雜莳基、氮 雜莳基、吡咯基、4 一哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡 唑啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡碇基、嘧啶基 、噠畊基、哼唑基、哼唑啶基、異哼唑基、異哼唑啶基、 嗎福啉基、噻唑基、噻唑院基、異噻唑基、崐啶基、異噻 唑烷基、吲哚基、喹啉基、異D奎啉基、苯並咪唑基、噻二 唑基、苯並吡喃基、苯並噻唑基、苯並Df唑基、呋喃基、 四氫呋喃基、四氫吡喃基、苯並呋喃基、噻吩基、苯並噻 吩基、硫雜嗎福啉基、硫雜嗎福啉亞硕、硫雜嗎福啉砸、 及吗二哗基。嗎福啉基（morpholino )與嗎福啉基（ morpholiny 1 )相同。 本發明所使用之”雜原子M —辭係表示氧原子（” ） 、硫原子（”S”）或氮原子（”ΝΠ )。已知當雜原子爲氮時 ，其可形成NRyRz部分，其中Ry及Rz個別係爲氫或<：】 至C 8烷基，或與其所鍵結之氮一起形成飽和或不飽和5 一、6 —或7 —員環。 本發明所使用之”雜芳基’’ 一辭係表示具有下列特性之 基團：具有5至]4個環原子；環陣列中共用6、】0或1 4 4.
.45- (41 ) (41 )200406395 個π電子；且含有碳原子及ι，、2或3個氧、氮或硫雜原 子（其中雜芳基之實例有：噻吩基、苯並〔b〕噻吩基、 奈並〔2 ’ 3〜b〕噻吩基、噻嗯基、呋喃基、苯並呋喃基 、D比喃基、骞苯並呋喃基、苯並哼唑基、色烯基、咕噸基 、氧硫雜蒽基、2 Η —吡略基、吡咯基、咪唑基、吡唑基 、吼D定基、DH嗪基、嘧啶基、噠畊基、吲哚畊基、異吲哚 基、3 Η — D弓丨哚基、D弓丨哚基、间唑基、嘌呤基、4 η — (3奎畊 基、異喧啉_、喹啉基、酞畊基、萘啶基、D奎唑啉基、噌 啉基、蝶啶基、4 α Η 一咔唑基、咔唑基、々一咔啉基、 菲Π定基、d丫啶基、吶啶基、菲繞啉基、吩哄基.、異噻唑基 、吩噻哄基、異哼唑基、呋咱基及吩哼畊基）。 η前藥”用辭係表示已知直接作用藥劑之衍生物，該衍 生物具有較該藥劑強之輸送特性及治療値，藉由酶催或化 學程序轉變成活牲藥劑。可使用之前藥有其中R2、R3及/ 或R4係爲一 CORw者，其中rw係如前文定義。參照美國 專利弟 5 ’ 466 ’ 811 號及 Saulnier 等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 4:1985 — 1990 ( 1994)。 本發明所使用之’’經取代” 一辭係表示所示部分之一或 多個氫被選自所示基團者所置換，其先決條件爲不超過任 何原子之正常價數，且該取代產生安定之化合物。當取代 基係爲酮基（即=〇 )時，連接於該部分之一原子上的2 個氫被置換。 ’’安定化合物”或”安定調配物”於本發明中表示可承受 自反應混合物單離，直至具有可使用之純度，且調配成有 -46- (42) (42)200406395 效療劑之化合物。 當任何變數於任何成份或任何調配物中出現一次以上 時，其每次出現之定義皆與其他時候不相關。而且，取代 基及/或變數之組合僅存在於該組合產生安定性化合物時 使用方法 本發明提出一種治療與該補體系統之典型路徑活化有 關之急性及慢性疾病的方法，其係於需治療之哺乳類體內 投予治療有效量之通式I化合物。 此等急性及慢性病症係包括因爲該補體串聯效應之快 速且攻擊性的酶活化所導致之發炎及組織受損。補體所仲 介之發炎及形成之組織受損涉及數種疾病狀態，包括：1 )局部缺血再灌流損傷，諸如心肌梗塞後、移植後、手術 後及出血性休克期間所發生；2 )抗體所仲介之病症，諸 如超急性同種移植及異種移植排斥、器官移植排斥及自體 免疫疾病；及3 )其他疾病狀態，諸如熱創傷、創傷、成 人呼吸困難徵候群（ARDS )、敗血症及朊病毒疾病。 相信本發明化合物抑制C 1 s蛋白酶活性之功能化。該 蛋白酶-抑制活性抑制或阻斷各種由補體所仲介之免疫功 能。因此，通式I化合物可用以減輕因爲補體所仲介之發 炎及組織受損而誘發的數種疾病狀態。 ”發炎之治療’’或’’治療發炎”係包括於受藥者體內投予 本發明化合物’可包括預防 '舒緩、防止或治癒發炎反應 -47- (43) (43)200406395 。該治療不需完全舒緩該發炎反應。此外，該治療可同時 使用其他習用治療，以減輕熟習此項技術者已知之發炎狀 況。 本發明組成物之"有效濃度π意指對接受治療之患者產 生部分舒解的濃度。”異常”宿主發炎狀況意指受治療者於 一部位上之發炎超過受治療者健康醫學狀態基準或超過期 望等級之等級。π繼發性”組織受損或毒性效應意指因爲存 在發炎反應，而發生於原來健康之組織、器官及其中細胞 的組織受損或毒性效應，包括由身體別處之”原發性”發炎 反應所致者。 ”動物’’於本發明中以意指哺乳類爲佳，以人類最佳， 唯本發明不限於此。 於一實施例中，通式I化合物可投藥於哺乳類，以治 療補體所仲介之發炎及組織受損，其係局部缺血./再灌流 損傷之結果。因此，本發明C 1 S抑制劑可用於預防、或至 少舒緩由中風、心肌梗塞、出血性休克及手術所致之發炎 及組織受損。通式I化合物尤其可用以預防所移植之組織 及器官發炎。 通式1化合物亦可在測得發炎狀況之前作爲”預防性” 治療，以預防該疾病於高風險患者體內發展，諸如例如移 植患者。 通式I化合物可用於治療因抗體-所仲介之反應所致 之慢性或急性發炎，諸如超急性同種移植及異種移植排斥 、器官移植排斥及自體免疫疾病，其包括關節炎、風濕性 -48- (44) 200406395 關節炎、多發性硬化（M S )、第I型糖尿病、克隆氏症 之腸發炎、全身性紅斑狼瘡（狼瘡）、由免疫-複合物誘 發之血管炎、再狹窄及牛皮癬。 該補體系統於超急性同種移植及超急性異種移植排斥 、及由予體專一性抗體所仲介之體液排斥中被活化。另一 實施例中，通式I化合物可在器內或移植物移植之前、期 間或之後投藥於一哺乳類，以舒緩該器內或移植物受到該 哺乳類之排斥性。 φ 器官移植及移植患者進行倂行之免疫治療。免疫治療 期間使用重組物IL - 2活化補體顯然導致急性血管洩漏徵 候群，導致在IL治療時及其他病症諸如骨髓移植及急性 胰腺炎.所發現之嚴重毒性及副作用。因此，本發明另一實 施例中，通式I化合物係於該哺乳類使用IL - 2治療、骨 髓移植、或開始胰腺炎之前、期間或之後投藥於一哺乳類 ’用量係可有效地減輕導致該治療或疾病所倂發之毒性及 副作用的血管洩漏徵候群。 φ 本發明另一實施例係針對將治療有效量之通式I化合 物投予已被診斷有自體免疫疾病之哺乳類。可依本發明治 療之自體免疫疾病係包括A d d i s ο η氏症、第I型糖尿病、
Hashimoto氏曱狀腺炎、全身性紅斑狼瘡之血管球性腎炎 及皮膚損傷、其他血管球性腎炎、大疱性類天疱瘡、疱疹 樣皮炎、Goodpasture氏徵候群、Gi. aves氏症、重症肌無 力、胰島性抵抗、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血 小板減少性紫癜、免疫-複合物誘發之血管炎性血管球性 -49- (45) 200406395 腎炎、第11型膠原誘發之關節炎、風濕性關節炎、及過 敏性神經炎。較有利於藉本發明抑制劑治療之.自體免疫疾 病係包括重症肌無力（MG )、風濕性關節炎、及全身性 紅斑狼瘡。
本發明另一實施例係針對將治療有效量之通式I化合 物投予已被診斷有神經變性疾病之哺乳類。可使用補體串 聯效應系統之抑制劑治療的神經變性疾病係包括髓鞘脫失 障礙多發性硬化（M S )、神經病G u i 11 a i η - B a 1.1· έ徵候群 (GBS )、及 Miller - Fisher 徵候群（MFS )、，阿爾茲海 默氏症（AD)、及變異CreutzfeldJacob疾病。 另一實施例中，投予有效濃度之本發明C 1 s抑制劑， 以針對發炎之繼發性有害發炎效應提供治療效果。
另一實施例中，本發明化合物可投藥於患有ARD S徵 候群之哺乳類。ARDS係爲每年在美國感染150，000人 之複雜肺部疾病，死亡率5 0 %。白血球、血小板及凝血與 補體之蛋白水解路徑仲介ARDS。ARDS涉及該接觸活化 路徑之活化及C 1抑制劑之消耗，且可因敗血症或創傷而 誘發。敗血症所誘發之ARDS導致較創傷誘發之ARDS更 嚴重之播散性血管內凝血（DIC )及纖維蛋白溶解，更多 之纖維蛋白降解產物及較低之ATIII濃度（Carvalho等， J. Lab. Clin. Med. 1 1 2:2 70-27 7 ( 1 9 8 8 ) ) 〇 另一實施例中，通式I化合物可投藥於敗血性休克患 者。敗血性休克係爲美國加護病房最常見之死因（Pari 11 〇 等，Ann. Int. Med. 1 1 3:22 7-242 ( 1 990 ) ; Schmeichel -50- (46)200406395 C. J. & McCormick D. 5 BioTechnol. 1 0:2 64-26 7 ))。近年來，侵襲性之流體輸注治療已被視爲治 性休克之主要方式。 敗血性休克時之心排出量增加及血管擴張係因 體之作用。在敗血性休克中，激肽釋放酶系統（ k a 11 i k 1· e i η - k i n i n s y s t e m )之成份被消耗，顯示該激 酶系統在敗血性休克中係爲關鍵角色（Martinez-F.等，Thro mb. Haemostas. 58: 7 0 9 - 7 1 3 ( 1987) 然導致敗血性休克、D I C及血壓過低之實際情況尙 ，許多生理系統之各種成份之間已知的相互作用顯 觸路徑之活化可能導致敗血性休克、多重器官衰竭 之狀況（Bone, R. C.，Arch. Intern. Med. 152 : 1 3 8 9 ( 1 992) ； Col man, R. W·，New Engl. J. Med. 1 2 0 7 - 1 2 0 9 ( 1 9 8 9 ))。該接觸活化路徑亦牽涉於 白沉積及溶解中，且啓動嗜中性白血球活化、補體 血壓調節。 預測補體串聯效應之抑制可導致與凝血之接觸 補體系統有關之下游應用。此種位於血小板表面及 而於補體成份與凝血系統之間的相互作用可於血管 成部位上產生發炎及向化胜肽，且可能導致與免疫 態有關之止血改變。此外，影向血小板及內皮之免 會導致血小板凝集，自血小板儲存顆粒分泌蛋白溶 血管活性胺，增加血小板及白血球對血管內皮襯裡 性。 (1992 •療敗血 發炎介 肽釋放 B r 〇 t ο n s 未明瞭 示該接 及死亡 13 8 1-3 20 ： 纖維蛋 活化及 系統及 內皮上 血栓形 疾病狀 疫反應 解酶及 之黏著
-51 - (47) (47)200406395 其他可使用通式I化合物治療之疾病及病症係包括先 天血管神經性水腫、陣發性夜發性血紅蛋白尿、創傷癒合 、腦創傷氣喘、血液透析、感染、皮膚病、發炎性腸疾、 骨質疏鬆症、骨關節炎、熱創傷（燒傷及凍瘡）、溶血性 貧血及心肺分流中之泵動後徵候群。 已證明在經檸檬酸化之血漿中培育血小板時，會自動 發生C 3 b及C 5 b — 9蛋白質之攝取。收集血液時，亦因曝 露於承載C 3 一轉化酶反應之塑膠表面，而發生補體活化 。雖然尙未直接找出補體活化於血液收集及輸送時之體外 儲存期間產生之關連，但確知儲存之血小板濃縮物中的凝 血因子V及VIII之血漿濃度以遠高於其於無細胞血漿中 之衰變·的速率下迅速地降低，導致消耗性之損失。此外， 血小板收集及儲存伴生有血管血漿膜微粒（一種C5b - .9 所起始之血小板分泌產物）增加。此種生理及酶變化大幅 降低所儲存血小板之潛在適用期，尤其是用於輸血之富含 血小板的血漿濃縮物，其最多通常僅有72小時。另外， 經活化C 5 b - 9、血小板、及凝血因子於所儲存血小板濃 縮物中產生之相互作用，對於此等單元在輸血時的止血效 率有負面影響。 體外人類器官及組織儲存及經移植之移植物的存活率 亦因該補體系統之自發性活化，導致C5b - 9蛋白質膜嵌 入血管內皮中，而受到負面影響。C5至C5a及C5b之活 化可在體外組織及器官儲存期間，被用以保持血管床灌流 所需之塑膠及其他合成膜所催化。此外，C5b 一 9於體內 -52- (48) (48)200406395 之膜沉積與移植組織之急性排斥有關，因爲接受移植者之 血漿補體系統對抗損贈者器官內之內皮細胞而導致免疫活 化。 血小板及內皮細胞被C5b - 9活化亦有自體免疫疾病 及其他疾病狀態之分別。自發性補體活化及所導致之血小 板及內皮曝露於經活化C5b - 9下而發展出血管閉塞疾病 的重要性係藉由考慮下列各點而突顯：a )內皮下膜之白 血球浸潤（已知係發生於動脈粥樣化變性區中，顯示於血 管壁上局部生成C 5 a )可能被黏著之血小板催化；及b ) 導致C 5 b - 9複合物之膜沉積的局部血管內補體活化係伴 隨冠狀血管阻塞發生，可影響梗塞所倂發之終極心肌損傷 程度。 因此，本發明一方面係提供一種於體內及於體外調節 及抑制補體所仲介之血小板及內皮細胞活化的機構及方法 本發明另一方面係提供一種增加在體外收集及儲存之 血小板及組織或器官的存活及治療效率之機構和方法。 本發明較佳治療方法係藉著動物細胞與前述C 1 S抑制 劑接觸，或藉著於該動物體內投予前述C 1 s抑制劑，而輸 送該C 1 s抑制劑。 該抑制劑可於體外或於體內使用。其可藉任何已知路 徑投藥，包括經口、靜脈內、肌內、皮下、椎管內、局部 、經皮及輸液（Platt等，美國專利第4，510，130號； Baadlamente 等， Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:5983 -53- (49) 200406395 -5 9 8 7 ( 1989) ; Staubli 等，Brain Research 444:153 -1 5 8 ( 1 9 8 3 ))，且通常係與生理上可接受之載體（ 例如生理食鹽水）或稀釋劑一起投藥。所給予之有效量抑 制劑係經實驗決定，且係考慮所使用之特定抑制劑、個人 狀況、及個人之體型及體重。預測一般用以達到有效治療 效果之最終應用劑量係約0.0 1至1 0 〇毫克每公斤每曰， 以〇·1至75毫克每公斤每日爲佳。 C 1 s抑制劑及本發明組成物之用量及投藥時程可由一 __ 般熟習治療與發炎有關之疾病（諸如關節炎、組織受損及 組織排斥）的臨床技術者輕易決定。通常，本發明組成物 之劑量係視下列考慮而定，諸如：所採用之藥學組成物類 型、年齢、健康、欲治療之醫學病症、共同治療之類型（ 若有）、治療頻率及所需效果之性質、組織受損程度、症 狀之持續時間、及禁忌症（若有），及由個別醫師調整之 其他變數。所需劑量可單次或多次投藥，以得到所需結果 。含有本發明C 1 s抑制劑之藥學組成物可於單元劑型下提 φ 供。 於一實施例中’投藥係藉由靜脈內注射或短期輸液達 成。另一實施例中，本發明C 1 s抑制劑係於錠劑、九粒、 菱錠、圓錠或膠囊形式下經口投藥。爲達到最佳療效，需 維持劑量。該維持劑量可於一日期間藉（例如）重複地個 別注射、重複地經口投藥、或藉導入連續點滴注射而重複 給予。有效劑量可由一般熟習此項技術者經由建立劑量反 應曲線之例行試驗而輕易決定。 -54- (50) (50)200406395 藥學組成物 用以治療補體所仲介之病症的藥學組成物（其包含可 於哺乳類體內有效抑制C 1 s蛋白酶功能之量的通式I化合 物及醫藥上可接受之載體或稀釋劑）係涵蓋於本發明範圍 內。 本發明包括一種藥學組成物，其包含有效量之本發明 C 1 s抑制劑，結合有任何習用之醫藥上可接受之載體或稀 釋劑。 就醫藥應用而言，以醫藥上可接受之酸加成鹽（其中 其中陰離子不會產生明顯之毒性或影響有機陽離子之藥學 活性的鹽類）爲佳。該酸加成鹽或藉由通式！之有機鹼與 有機或無機酸進行反應（以藉溶液接觸爲佳），或藉任何 熟習此項技術者可自文獻取得之標準方法製得。可使用之 有機酸的實例有羧酸諸如順丁烯二酸、乙酸、酒石酸、丙 酸、反丁烯二酸、羥乙磺酸、琥珀酸、環己基胺基磺酸、 特戊酸及其類者；可使用之無機酸有氫鹵酸諸如H C ]、 Η B r、及ΗI ;硫酸；磷酸及其類者。用以形成酸加成鹽之 較佳酸類係包括H C 1及乙酸。 本發明藥學組成物可投藥於任何可自本發明化合物得 到療效之動物。該動物中最主要的是人類，唯本發明不限 使用於此。 本發明藥學組成物可藉任何達到所期望目的之方式投 樂。例如’可藉由非經腸、皮下、靜脈內、肌內、腹膜內 (51) (51)200406395 、經皮、經頰或經眼路徑投藥。或可藉由經口路徑或同時 使用經口路徑投薬。所投予之劑量係視接受治療者之年齡 、健康及體重、共同治療之種類（若有）、治療頻率、及 所期望效果之性質而定。 除了藥學活性化合物之外，該新穎藥學配製劑可含有 適當醫藥上可接受之載體，包括賦形劑及輔劑，幫助該活 性化合物處理成爲可於藥學上使用之配製劑。 本發明藥學配製劑可依本身已知之方式（例如習用混 合、造粒、糖衣錠製造、溶解或冷凍乾燥方法）製造。因 此’經口使用之藥學配製劑可藉由結合活性化合物與固體 賦形劑，視情況硏磨所形成之混合物，且將顆粒混合物處 理（在視期望或需要添加適當輔劑之後）得到錠劑或糖衣 錠核心。 適當之賦形劑特別有塡料諸如醣類例如乳糖或蔗糖、 甘露糖醇或山梨糖醇、纖維素配製劑及/或磷酸鈣例如磷 酸三鈣或磷酸氫鈣，及黏合劑諸如澱粉糊，使用例如玉米 粉、小麥粉、米粉、馬鈴薯粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯基 吡咯烷酮。若需要，則可添加崩解劑，諸如前述澱粉，及 羧甲基一澱粉、經交聯之聚乙烯基吡咯烷酮、瓊脂或藻酸 或其鹽（諸如藻酸鈉）。其中’輔劑特別有流動調節劑及 潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸或其鹽諸如硬脂酸 美或硬脂酸鈣，及/或聚乙二醇。糖衣錠核心具有適當之 塗層，其視需要抵抗胃液。就此言之，可使用濃縮醣類溶 -56- (52) (52)200406395 液（其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯院酮 、聚乙二醇、及/或二氧化鈦）、漆溶液及適當之有機溶 劑或溶劑混合物。爲了製得抵抗胃液之塗層，使用適當之 纖’谁素配製劑的溶液，諸如苯二甲酸乙醯基纖維素或苯二 甲酸羥丙基甲基一纖維素。可添加染料或顏料於該錠劑或 糖衣錠塗層，例如用以識別或用以標示活性化合物藥劑組 合物。 其他可經口使用之藥學配製劑係包括由明膠製得之推 合型（p u s h — f i t )膠囊，及由明膠與增塑劑（諸如甘油或 山梨糖醇）製得之次質密封膠囊。該推合型膠囊可含有顆 粒形活性化合物，其可與塡料（諸如乳糖）、黏合劑（諸 如®粉）及/或潤滑劑（諸如滑石或硬脂酸鎂）及選擇性 安定性混合。軟質膠囊中，該活性化合物較佳係溶解或懸 浮於適當之液體中，諸如脂肪油或液體石蠟。此外，可添 加安定劑。 適於非經腸投藥之調配物係包括活性化合物於水溶性 形式（例如水溶性鹽）下之水溶液、鹼溶液及環糊精包涵 體複合物。特佳鹽類係爲鹽酸鹽及乙酸鹽。可採用一或多 種經修飾環糊精，以安定化且增加本發明化合物之水溶性 。可使用於此情況之環糊精係揭示於美國專利第4,727 ，064 號、第 4’ 764’ 604 號及第 5，024，998 號中。 此外’可投予活性化合物於適當之油狀注射懸浮液形 式下之懸浮液。適當之親脂性溶劑或佐藥係包括脂肪油， 例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或三甘油酯 •57· (53) (53)200406395 或聚乙二醇—4 0 0 (該化合物可溶於p E G — 4 0 0中）。水 性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質，例如羧甲基 纖維素鈉、山梨糖醇、及/或右旋糖。該懸浮液亦可視情 況含有安定劑。 當作爲凝血酶抑制劑時，本發明化合物可於約0 · 1至 約5 00毫克/公斤體重（以約〇·；[至約1〇毫克/公斤爲佳） 之有效劑量下每日一次或每日2至4次投藥。 製造方法 許多用以形成本發明化合物之合成方法通常比括自羧 酸衍生物（諸如酯）形成脒。該方法中，路易士酸（諸如 三甲基鋁）於惰性氛圍下（例如在氮或氬氣氛圍下），於 介於一 1 5 °C及5 °C間之溫度下（以〇 °C爲佳），添加於在 其子惰性溶劑（諸如甲苯）中之氨源（諸如氯化銨）中。 適當之羧酸衍生物添加於該混合物中，混合物回流加熱一 段預定時間，以介於1小時及24小時之間爲佳，介於1 小時及4小時之間最佳。形成之溶液冷卻至室溫，藉已知 方法單離該脒產物。 -58- (54) (54)200406395 流程圖1
4 x=o，s W = CN，COOH，CONH2，C02R8 L = Br 流程圖1說明通式I化合物（其中X = 0或S，且R1 = 院硫基、芳烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基 )之一般處理方式。使用雜環（其中X = 〇或s，適當地 經脫離基所取代）開始’該脫離基可隨之被適當之硫醇置 換’產生4 一經取代之雜環。部分情況下，可使用二硫化 物及速原劑（諸如三苯膦），以於原位生成硫醇。脫離基 之貫例係包括氯、溴或碘。形成之硫化物使用適當之氧化 劑（諸如間一氣過氧平酸或過氧化氫）於乙酸中進行氧化 ，成爲亞碾或硕。當4 -取代基係爲硕時，該硝基隨之可 被適虽之親核劑置換（以取代基團Rl之陰離子爲佳）， 產生5 -經取代之雜環。較佳親核劑係包括硫醇或醇之陰 離子’其具有作爲抗衡離子之驗金屬或驗土金_，諸如納 、鋰、鉀、鎂或飽。 -59- (55) 200406395 流程圖2
流程圖2說明產生通式I化合物（其中X = 〇或S，且 R1 =鹵基、烷基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、烷氧基、 芳烷氧基或芳氧基）之脒（（R3R4N) CNr2)官能性之處 理方式。視4中基團W之性質而定，w轉變成（R3R4N ) CNR2可採用數種方法。 當4中之W係爲氰基（CN )、一級醯胺（CONH2 )
或酯（C02R9 )時，直接轉化成未經取代之脒6 (即通式I ，其中R2、R3、R4 = H )可藉路易士酸複合於氨上所組成 之試劑處理而進行。此複合物係藉著於對所採用之路易士 酸係惰性之溶劑中，使用適當之路易士酸（以三烷基鋁爲 佳，而三甲基-或三乙基鋁最佳）處理氨或銨鹽（以鹵化 銨爲佳，而氯化銨或溴化銨最佳）而製得。例如，當三院 基鋁路易士酸與鹵銨一起使用時，反應在喪失一當量烷的 情況下進行，產生氨之二烷基鹵基鋁複合物（參照例如
Sidler， D.R.等，J. Or g. Che m. 59:1231 ( 1994))。 適當之溶劑的實例係包括不飽和烴（諸如苯、甲苯、二甲 .60 _ (56) 200406395 苯、或1，3，5 —三甲基苯，以甲苯爲佳）、或鹵代烴（ 諸如二氯乙烷、氯苯或二氯苯）。該脒化反應通常係於高 溫下進行，以40至200 °C爲佳，80至140°C更佳，而介 於8 0至1 2 0 °C範圍內之溶劑回流溫度最佳。當W係爲氰 基（C N )時，直接轉化成單-或二取代脒6亦可使用由 複合於單—或二取代胺H2NR3或HNR3R4之路易士酸（以 三烷基鋁爲佳）所組成之試劑進行處理（Garigipati， R.
，Tetrahedron Lett. 31:1969 ( 1990))。或相同之單 一或二取代胺的加成可藉銅鹽諸如氯化Cu ( I )催化（ Rousselet， G.，等， T e t r a h e d r ο n L e 11 · 3 4 : 6 3 9 5 ( 1993))。
當4中之W係爲羧基（C02H )時，間接轉化成未經 取代脒6可藉著先使數種已知之脫水劑（例如二環己基碳 化二醯亞胺）與醇（R8〇H )酯化而進行。更佳之5可藉 由先以數種HC1及其他酸之酐中任一種（諸如亞硫醯氯、 P0C13、PC13、PC]5或更佳之草醯氯）在添力□或不添力口觸 媒（諸如N，N—二甲基甲醯胺（DMF ))下處理4，以 形成醯基氯，之後以醇R8〇H處理而製得。轉化成未經取 代之脒6 ( R2、R3、R4 = H )可使用複合於氨之路易士酸處 理而進行。 脒6亦可藉著於醇R80H ( R8 =烷基、分支鏈烷基或環 垸基，以M e或E t爲佳，使用乙醇作爲溶劑最佳）存在 下，將4 ( W = C N )曝露於強酸（諸如鹵化氫、Η B F 4或其 他非親核性酸，以氣體HC1爲佳），而轉化成亞胺醚7。 -61 - (57) (57)200406395 或當W，NH2時，轉化成亞胺_可使用三㈣氧鐵鹽（ Meerwein氏鹽）處理而進行。·在任一種情況下，使用，氨 (R ，R -H )或經單一或二—取代之胺（hnr3r4 )處理 亞胺醚產生對應未經取代之或經取代之脒6 (即，經由典 型 Pinnei 口成· pinner’ A ， Die Imi noaether und ihre Denvate， Verlag R. Oppenheim, Berlin ( 1982)) o 轉化成經取代之脒6 ( R 2，R 3 == η且R 4 = Ο Η )可藉 著於乙醇中回流未經取代之脒6 ( R 2、R 3、R 4 = Η )、羥 基胺、及鹼（以三乙胺爲佳）而達成。 流程圖3 nBuLi, Et20, S8,
& Y ~ ~ ^ Ar-S^S-Ar + Ar-SH 10 -78 °C 11 12
Y = Br, I iTiL程圖3說明得到芳基硫醇之方法，當該芳基硫醇非 市售品時’可使用於流程圖1。始自對於強親核劑具有充 分安定性之芳基鹵，該芳基鹵可於惰性醚溶劑（諸如二乙 醚）中’於回流下與鹼金屬反應，產生反應性有機金屬物 質。較佳金屬係包括鋰、鎂、及鈉，而鹵化物可或芳基碘 或芳基溴。或該芳基-金屬物質可於低溫下於醚溶劑中經 由其他有機金屬試劑進行金屬-鹵素交換而生成。可使用 之有機金屬試劑係包括任何異構之溴化或氯化丁基鋰及異 丙基鎂。此情況下，該芳基鹵需爲芳基溴或芳基碘，且對 -62- (58) 200406395 強親核劑具有安定性。 該芳基-金屬試劑隨之可與元素硫反應，以 硫醇（1 2 )與二硫化物氧化產物（1 1 )之混合物 化物可與還原劑（諸如硼氫化鈉、二硫蘇糖醇、 )反應產生芳基硫醇（1 2 )。 流程圖4 1. NaN02/H2〇
Ar-NH2 -^ Ar-S-S-Ar + Ar-SH 13 2. KS2C0Et/H20 14 15
3· K〇H 流程圖4說明另一種產生芳基硫醇之方式， 硫醇非市售品時，可使用於流程圖1。芳基胺1 成重氮鑰鹽，與 〇 —乙基黃原酸鉀鹽（Aldrich Company )反應，產生二硫代碳酸 Ο -乙基一 S 其隨之可水解成芳基硫醇1 5。部分情況下，水 芳基硫醇（1 5 )與二硫化物氧化產物（1 4 )之混 二硫化物可與還原劑（諸如硼氫化鈉、二硫蘇糖 苯膦）反應產生芳基硫醇（1 5 )。 產生芳基 。該二硫 或三苯膦 當該芳基 3可轉化 Chemical 一芳酯， 解可產生 合物。該 醇、或三 (59)200406395
流程圖5 H2NV Z 還原 τ TiCI4 / HCI 广R7 16
W 17 x = o，s W = CN, C〇〇H，C〇NH2, C〇2R8 Z = SO, S02 R1=鹵素 流程圖5說明得到通式I化合物（其中χ = 〇或S，且 R1 =鹵基）之一般方法。依流程圖1所述方式得到之硝基 雜環3還原成胺基雜環〗6。適於進行硝基官能性之還原 的試劑係包括於觸媒（諸如沉積於碳或硫酸鋇表面上之鈀 或鉑金屬）存在下，於多種溶劑（諸如甲醇、乙醇、乙酸 乙酯、DMF或THF )中使用氫氣。氯化錫（II )可於溶劑 (諸如甲醇或乙醇）中作爲還原劑。或亦可使用金屬諸如 鉢或鐵（S t a η e 11 y，P .及 K 1. e m s 1 e h n e r，Μ ·, H e t e r 〇 c y c 1 e s 4 8 : 2 5 9 ( 1 9 9 8 ))。可於HCI中使用氯化鈦（III )(參照
Ho，Wong, Synthesis，45 ( 1 9 7 4 ))作爲還原試劑。該 胺基雜環16可藉重氮化轉化成鹵化物17。當X = C1或Br 時，此反應係如Sandmeyer反應所述般地使用亞硝酸第三 丁酯及氯化或溴化銅（II )處理該胺基雜環1 6而進行（ 參照 Doyle; Siegfried; Dellaria， J. Org. Chem. 42:2426 (1977) ) 〇 -64- (60)200406395 流程圖6 a
過渡金屬觸媒 r5e
E = B(OR10)2, ZnY，Sn(R10)3 Y = Cl, Br, I R10=烷基 流程圖6a說明提供通式n化合物所含之聯芳基官能 性的方法，其中R 5 爲經取代芳族或雜芳族環（芳基或 雜方基）。始自兩芳基溴中之任一者（竣酸甲酯18或 B 〇 c —脒2 0 )，由過渡金屬催化之交互一偶聯反應可使用 適當經取代之芳基_酸、芳基鋅酸鹽、或芳基錫院個別於 Suzuki ( Miyaura, N.; Suzuki, A” Chem. Rev. 95:24 5 7 ( 1 9 9 5 ) ) 、Negishi ( N e g i s h i 5 E .等 5 j . 〇 r g . c h e m . 42:1 82 1 ( 1 97 7 ))或 Stille 條件（SUlIe，j. k. Angew·
Chem. Int. Ed. Engl. 25: 5 08 ( 1 9 8 6 )及其中所含之參考 資料）下進行。 -65- (61) (61)200406395 該S t i Π e -型交互-偶聯反應係於惰性氛圍下，於芳 基錫院及方基鹵之間進行’錯觸媒（諸如四-三苯滕|巴） 調節。該反應通常係於室溫至1 5 0 °c之溫度下，於具有適 當之沸點的質于惰性ί谷劑（§者如四氯咲喃、甲苯或二甲基 甲酿胺）中進行。部分情況下，添加劑諸如氯化鋰（ Curran，D.P.等，J. Or g. C hem. 61:6480 ( 1996))或碘 化銅（Liebeskind，L.S·; Fengl，R· W·，J. Org· Chem· 5 5:5 3 5 9 ( 1 9 9 0 ))可助於該交互—偶聯反應。 更佳之芳基溴1 8及2 0的交互一偶聯反應係於 N e g i s h i條件下進行，採用芳基鋅試劑。該芳基鋅試劑可 藉著使用鹵化鋅鹽將芳基格利雅（grignard )或芳基鋰試 劑過渡金屬化而製備，或更佳地直接自芳基鹵及活性鋅製 備（Reike，R.D., Tetrahedron 53:1925 ( 1997))。該交 互偶聯反應通常係於60及100 °C間之溫度下，於THF或 T H F /極性質子惰性輔溶齊!|混合物中進行。四（三苯膦）鈀 係爲最常使用之觸媒，唯新觸媒諸如二-第三丁基膦鈀（ Dai 5 C.； Fu，G.C·，J. Am. Che m. Soc. 1 2 3:2 7 1 9 ( 200 1 ) )可提供改良之反應性。 供芳基溴1 8及2 0使用之最佳且廣泛應用的聯芳基形 成反應條件係於Suzuki條件下進行。可採用多組反應條 件’以促進Suzuki型交互偶聯反應。此等包括適當地結 合無水或含水之溶劑、適當之鹼（諸如金屬碳酸鹽、磷酸 鹽及氟化物）及過渡金屬觸媒。就聯芳基硕2 1及2 3之合 成而言，最廣用之反應條件係芳基溴1 8或2 0與芳基_酸 -66 - (62) 200406395 或芳_酸酯（例如頻哪醇酬酸酯）於雙相甲苯/乙醇/水性 碳酸鈉溶劑系統中進行反應。於無水條件下，新觸媒諸如 一—第二丁 基膦钯（Littke，A.F.等，J· Am. Chem. Soc. 1 22:4 02 0 ( 2000 ))及雙（鄰_ (二環己基膦基）聯苯 基）f巴（Wolfe，】.？.等，j. Am. C hem. Soc. 121:9550 ( 1 9 9 9 ))可於較低觸媒使用量下提供較高之反應性。 流程圖6 b
1.iPrMgC! 2. ηΒυϋ 3. DMF
66
1. iPrMgCi 2. ηΒυϋ
3. E-L or R5OTf
E = B(〇R10)2, Sn(R10)3 Y = Cl, Br, I L=脫離基
流程圖6描述另一種製得通式Π化合物之路徑，其 中R5係爲芳基或雜芳基。經Boc 一保護之脒20係轉化成 有機硼或有機錫烷6 6，隨之於鈀觸媒存在下與適當之鹵 -67- (63) 200406395 化物或三氟甲磺酸鹽反應，產生2 1，其如流程圖6 a所述 般地轉化成脒22。當E係爲硼或錫物質時’合成66之較 佳方法係先使用鹼（諸如氯化異丙基鎂）處理20，之後 使用適當之試劑諸如正丁基鋰進行鋰化，之後與親電子劑 諸如硼酸三甲酯或氯化三丁基錫反應。 另一種導入雜芳族物之方法係製備6 7。此係使用適 當之親電子劑（諸如N，N-二甲基甲醯胺）處理先前製 備之有機鋰物質而達成。67轉化成2 1則可使用二胺試劑 (諸如1，2 —苯二胺）達成，產生2 -經取代之苯並咪唑 ，或乙酸銨及乙二醛產生2 -經取代之咪唑，其如流程圖 6a所述般地轉化成脒22。 流程圖6 c
68
R13，R14 =烷基，芳基，雜芳基，芳烷基 流程圖6c描述將烷基導入通式I之苯環的方法。化 合物2 0使用鹼諸如氯化異丙基鎂處理，之後使用適當之 試劑（諸如正丁基鋰）鋰化，之後與親電子劑（諸如醛及 酮）反應，產生 68 (Wakefield， B. J. The Chemistry of 0 r g a η ο 1 i t h i υ m Compounds; P e r g a m ο n : Oxford ， 1 974;
Wakefield， B.J. Organ o lithium Methods; Academic: San -68- (64) (64)200406395
Diego， 1 9 9 0 )，其如流程圖6a所述般地轉化成脒22。 流程圖6d
R13，RI4 =烷基，芳基，雜芳基，芳烷基 流程圖6d描述一種得到通式I化合物之方法，其中 Ar殘基之間位經胺取代。溴化物69使用胺進行之過渡金 屬催化偶聯係用以合成芳基胺7 0。適當之過渡金屬觸媒 的實例係包括鈀（〇 )或鈀（Π )化合物，諸如乙酸鈀 (Π) ( Pd ( OAc ) 2 )、三（二亞苄基丙酮）二鈀（Pd2 (dba ) 3 )、四（三苯膦）鈀（〇 ) ( Ph3P ) 3Pd )、雙 (1，5 —環辛二烯）鎳（II ) ( Ni ( COD ) 2 )或（1，1’ -雙（二苯膦基）二茂鐵基鎳二氯，存有或無配位體且存 有適當之鹼及溶劑。較佳觸媒係包括Pd ( OAc ) 2及Pd2 (dba) 3。配位體實例係包括三一第三丁基膦、2，2，一 雙（二苯膦基）—]，1 ’ -聯萘（BINAP ) 、2，2,—雙 (二（甲苯基）膦基）—]，1’一聯萘（tol— BINAP)、 1，1 ’ 一雙（二苯基膦基）二茂鐵（DPPF )、雙（2 -二 -69- (65) (65)200406395 苯膦基苯基）醚（DPEph os ) 、2 - （二—第三丁基膦 基）聯苯（DBPB ) 、2 —(二—環己基膦基）聯苯 (DCPB ) 、2 —二環己基膦基一 2 一 （n，N —二甲胺基） 聯苯（DCDMB )。以鈀催化之反應的較佳配位體係包括 BINAP、BDPB、DCPB及DCDMB。以鎳催化之反應的較 佳配位體係包括D P P F或1，1 0 —菲繞啉。適當之驗的實 例係包括第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、碳酸鉋、碳酸鉀、磷 酸鉀或氟化鉋，以第三丁醇鈉、磷酸鉀或碳酸絶爲佳，視 7 〇中所含之其他官能性及欲偶聯之胺而定。適當之溶劑 係包括芳族烴，諸如苯、甲苯或二甲苯；醚，諸如二甲氧 基乙烷（D Μ E )或1，4 一二Df烷；或醯胺，諸如n，N -二甲基甲醯胺、N，N -二甲基乙醯胺或，N —甲基吡咯烷 酮。較佳溶劑係包括甲苯、D Μ E及1，4 一二Df烷。該偶 聯反應可於2 0至1 6 0 °C溫度（以2 0至1 0 0 °C爲佳）下進 行，最佳係於使反應時間少於2 4小時之最低可能溫度下 進行。代表性方法中，觸媒、條件實例及此等以鈀催化之 偶聯反應類型評論參照：J . P . W 〇 1 f e，等，A c c . C h e m . R e s .，3 1 : 805-18 ( 1 998)，C.G.Frost，等·，J.C hem.Soc.，Perkin Transl, 2615-23 (1998)及 J.P.Wolfe，J.Qrg.Chem.，65:1158- 74( 1 99 8)。以鎳催化之反應參照 J.P. Wolfe及 s.L. Buchwald?J.Am. Che m. Soc.， 119:6054-58 ( 1997)。 腈7 〇可藉使用經鋰化之胺基甲酸第三丁酯處理，而轉化 成經 B 0 C 保護之脒（A1 d r i c h C h e ni i c a 1 C 〇 m p a 11 y， WI， USA )。脒72係使用TFA處理71而製得。 (66) 200406395 完成聯芳基物質之後，經由羧酸甲酯23之脒化（流 程圖2 )或於有機溶劑（諸如二哼烷）中使用三氟乙酸或 鹽酸將Boc-脒21脫保護而完成脒22。 24
流程圖7 PdCI2(PPh3)2, 4,4,5,5-四甲基-[],3,2]二氧雜硼腺 Et3N,二卩f院，100oC
25 -：------ Y = Br, Cl, l,0Tf Y = H, Br,
1.π-Βυϋ, Et20, -78°C 2· B(OR10)3 ν
ArB(OR10)2 26 R10 =院基，Η 當非市售品時，通式2 5及2 6之芳基酬酸（其中Ar 係爲苯基、蔡基或雜環，其中任一者可視情況經取代）可 藉流程圖7所說明之方法合成。當Y係爲Bl·、1或C1， 且Ar可耐受強鹼及/或親核性條件時，較佳方法係包括使 用n — B u L i進行之鋰/鹵素交換，之後使用硼酸三甲酯、 硼酸三異丙酯、或硼酸三乙酯處理，產生通式2 6之化合 物，其中Ri。係爲Me、Et、iPr、或Η。或當Y係爲Η， 且 Ar含有一鄰位定向基時，可直接使用η - BuLihe t — BuLi達成24之立體選擇性金屬化。此情況下，使用硼酸 Ξ甲酯、硼酸三異丙酯或硼酸三乙酯處理該經金屬化之物 質，產生通式26之化合物，其中R1G係爲Me、Et、iPr 或H。適於此轉變之鄰位定向基的實例係包括（但不限於 -71 · (67) 200406395 )OCH2〇CH3，S02NR2，CONR2，CONHR，NHCOR， NHC02R，及 CSNHR ( Mark: R ·，等，J · 0 r g · C h e m · 4 7 : 2 1 0 1 (1982); Tow nse 11 d5C·，等·，Tetrahedron .Lett.3923(1981))。 當A r含有對鹼及/或親核劑敏感之官能基時，24 (其中Y 係爲Br、I、Cl或〇Tf)轉化成通式25之芳基_酸可使 用數種方法中之一進行，包括芳基鹵之鈀-仲介硼化（ Ishiyama， Τ·等，J. Org. Chem. 60: 75 0 8 ( 1 9 95 ))。此
轉變之實例係包括（但不限於）使用下列方式處理24 : 1 )於二Df烷中於1 〇〇°C下使用Pd ( PPh3 ) 4、 (PPh3 ) 2PdCl2、或 PdCl2 ( dppf )、頻哪醇甲硼烷、及 Et3N ( Murata，Μ·等，J. Org. Chem. 65:164 (2000) )； 2)於甲苯中於95°C下使用Pd(OAc)2、 （2，—二環己基 磷烷基一聯苯—2 -基）一二甲基一胺、雙（頻哪醇根基 )二硼、及 K3P04 ( Old D.W.等，J. Am. Chem. Soc. 1 2 0:9 72 2 ( 1 998 ) ) ; 3)於 DMSO 中使用 PdCl2(dppf
)、雙（頻哪醇根基）二硼及KOAc (Ishiyama， Τ·等， J. Org. Chem. 60:7 5 08 ( 1 9 9 5 ))。適於此轉變之反應 時間係爲]2至24小時。 -72 (68) 200406395 流程圖8 L R1 R1 Ri xVN〇2 A 還原 χ；Υ' ΝΗ2 CuCI22H20 ^s〇2CI r — w Η > W r W ~HCi ^ 卜亞碳酸第三丁酯 27 28 29 30 R1 R1 N32S〇3 X^S02Na RL ^ NaHC03 y w V \A/ vv 31 W 32 W = CN, COOH, CONH2, C02R8 L = Br 流程圖8說明另一種得到通式I化合物（其中χ = 0 φ 或S，且R1 =鹵基、烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、烷氧基 、芳烷氧基或芳氧基）之方式。適當地經脫離基L取代之 雜環27可經R]之陰離子取代，產生中間體28。當L =鹵 基時，可保留鹵化物，使R1 =鹵基。該胺2 9則自硝基之 還原衍生。適於進行硝基官能性之還原的試劑係包括於數 種溶齊彳（諸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、DMF或THF )中 ，觸媒（諸如沉積於碳或硫酸鋇上之鈀或鉑）存在下，使 用氫氣。更佳可採用氯化錫（11 )於溶劑（諸如甲醇或乙 馨 醇）中作爲還原劑。或亦可使用金屬，諸如鋅或鐵（
Sta n etty，P·及 Kremslehnei.，M·，Heterocycles 48:259 ( 1 9 9 8 ))。當R 1係爲鹵基時，於H C】中之氯化鈦（111 ) (參照 Ho, Wong Synthesis 4 5 ( 1 9 7 4 ))係爲較佳還原 劑。胺2 9隨之可於二氧化硫及氯化銅（Π )存在下，藉 重氮化轉化成磺醯氯30 ( Ramsay，G· C·等，J· Am Chem.
Soc· 93:1166 — 1171 ( 1971)，歐洲專利 E P 9 8 3 9 8 2 )。 該磺醯氯3 0可使用亞硫酸鈉及碳酸氫鈉處理，產生亞磺 -73- (69) (69)200406395 酸鈉 Η ( Fidd L·及 Clark R. D·，〇rganic Synthesis
Collective Vo】· IV，674 - 677，John Wiley and Sons，Inc. 1 9 6 J ) 。s亥亞搞酸鹽3 1可藉著於溶劑（諸如乙醇）中於 適當地經脫離基取代之烷基或芳基反應，而轉化成砚3 2 (Field L.及 Claik· R· D·，Organic Synthesis Collective Vol. IV，6 74 — 6 7 7，john Wiley and sons，Inc 196”。 流程圖9說明流程圖8所示方法之特例。該亞磺酸鹽 3 3可根據流程圖8處理4 一硝基一 5 -溴一噻吩一 2 -羧酸 甲酉曰（Dell Elba，C.及 Spin elli，D·，Tetrahedron 21: 1061 (1965 ) ’ Dell Elba, C.寺，J. C mem. Soc.，Perkin Τι. ans 2，1 7 7 9 ( 1 9 8 9 ))而製得。亞磺酸鹽3 3可於溶劑（諸 如乙醇水溶液）中使用乙酸作爲觸媒，以34 ( Hazelton， C. J·等，Tetrahedron, 51:5597 ( 1995))處理，產生 硕3 5。硕3 5係於乙醇水溶液中使用連二硫酸鈉處理，產 生 36 ( H azelto η，C. J.等；Tetrahedron，51:5597 ( I 9 9 5 ))，其可使用流程圖6所述方法交互偶聯於芳基殘 基，產生通式37之化合物。兩化合物36及37皆可使用 熱甲酸處理，以個別產生化合物4 2及3 8。苯並咪唑3 8 及4 2隨之可經烷基化，個別產生3 9 - 4 ]及4 3 — 44。此 等酯類可藉流程圖2所述方法轉化成其脒。 (70)200406395 流程圖9
MeS
• 75 (71) 200406395 流程圖9b
流程圖9b說明得到通式X之化合物的1 一烷基一 5 一 磺醯基一苯並咪唑（其中R = H、鹵基、烷基、烷氧基，且 R 1 =烷基或芳基）之處理方式。適當經取代之亞磺酸鹽可 依流程圖1 1所述之方式自對應之磺酿氯製備。適當經取 代之芳基亞磺酸鹽74與溴-硝基-噻吩]之反應產生單 一及雙一砸加合物之混合物。於- 7 8 °C之硫代甲氧化物加 成係化學選擇性地發生於兩加合物之噻吩的5 -位置上， 產生中間體7 5。該苯胺7 5係於S a n d m e y e r重氮化條件下 轉化成芳基鹵化物 76 ( Doyle， Μ. P.等， J. Org. Chem. 42， 2 4 2 6 ( 1 9 7 7 ))。此鹵基—硝基脂芳烴類 與胺或芳基胺於60至80°C下於鹼（NaOAc或DIEA )存 在下之加熱，產生經取代之苯胺7 7。硝基之還原（例如 於乙醇中使用Fe/AcOH )，之後於甲酸中加熱，產生苯並 -76- (72) 200406395 咪唑7 8，其可如流程圖2所述般地轉化成脒7 9。 流程圖1 〇
NH * HCI NH * HCI 49 48
通式4 8及4 9之化合物（具有兩個位於苯環上相對於 硕爲間位之取代基）的合成係描述於流程圖1 〇中。化合 物 45中之第三丁基酚醚可·使用強酸處理（諸如個別於 DCM或二哼烷中使用TFA或HC1 )而脫保護。化合物46 中之游離酚可於標準條件下使用烷基鹵及鹼（以 Cs2C03 爲佳）於丙酮中進行烷基化，得到通式4 7所述之化合物 。烷基化劑（R 1 1 )之實例係包括（但不限於）烷基溴、 苄基溴、甲基碘、2 —溴乙酸根及2 —溴乙醯胺。通式4 7 中之羧酸酯可如流程圖2所述般直接轉化成脒或經罩蓋之 脒，產生通式4 8之化合物。或4 7可如流程圖6所述般地 與各種芳基醐酸及雜環麵酸交互偶聯，產生通式4 9所含 之化合物。 -77- (73)200406395 流程圖1 1
NaHC03 Na2S03 H2〇，EtOH
50
0°C V IMNaSMe
HcrS、、Ar 3 ——^ 4 51 1 Z= S〇2 Z= S〇2 x = o, s W = CN, CONH2i C02R8 L = Br
流程圖1 1說明另一得到通式I化合物（其中x = o或 S’ Rl =鹵基、院硫基、方院硫基、芳硫基、院氧基、方 烷氧基或芳氧基）之處理方式。磺醯氯50(其中Ar係爲 芳基或雜芳基）使用亞硫酸鈉及碳酸氫鈉處理，產生亞磺 酸鈉 51 ( Field L.及 Clark. R. D，Organic Synthesis Collective Vol. IV，674 - 677，John Wiley and Sons, Inc. 1963 ))。該亞磺酸鹽51可藉著亞磺酸鹽51與1反應而 轉化成碼3。砸3隨之如流程圖1所述般地處理，產生中 胃體4，其可藉流程圖2所述之方法轉化成脒。
-78- (74)200406395 流程圖 12 〇
AlMe3, NH4CI PhMe, 90 °C AIMe3, NH4C! PhMes 90 °C AIMe3, NH4CI PhMe, 90 °C
HN
HN
HN
流程圖1 2說明流程圖1 1所示方法之特例。吡啶基磺 醯氯（A 1 d r i c h ) 5 2轉化成亞磺酸，且與噻吩酯5 4反應 產生硕5 5。該硕（5 5 )隨之如流程圖1所述般地處理， 產生中間體5 6。中間體5 6可於乙酸中使用氨或鋅粉處理 (K r u t 〇 s i k 〇 v a， A . ; S 1 e z i a k， R . Collect. Czech. C hem. C 0 m m υ n . ( 1 996 ) 6 1， 1 6 2 7 — 1 6 3 6 )個別產生化合物 5 8或5 9。該醯胺5 8可使用流程圖6所述之方法轉化成聯 芳基化合物6 0 ◦化合物5 6、5 8、5 9及6 0可如流程圖2 所述般地個別轉化成對應之脒5 7、6 1、6 2及6 3。 -79- (75) 200406395
2. DIEA (BOC)2〇, dmf
流程圖1 3 1. AIMe3, NH4CI PhMe, 90 °C
:CI
\_Zn®_ CH3C00H 50 °C
HN
流程圖1 3說明得到通式I化合物（其中Ar係爲經取 代之3 —吡啶基（當A = N ))及通式II化合物（其中苯基 硕部分之4 —位置上具有胺基（A = N，C ))之一般路徑 。砸5 6係如流程圖1 2所述般地製備，隨之如流程圖1所 述般地進行處理，產生對應之脒，其係經BOC -保護， 產生中間體64。中間體64中之C1基團可使用胺置換， 產生經取代之胺基吡啶基，其使用三氟乙酸處理時，產生 -80- (76) 200406395 化合物65。中間體56可使用Zn粉處理（Kmtosikova， A. ; Sleziak， R. Collect. Czech. Chem. Commun. ( 1996 )61， 1627-1636)產生脫鹵化之產物59，其亦可轉化 成脒6 3。中間體5 6中之鹵素Y (當A =N或C時）亦可經 氨取代以產生5 8，其可轉化成脒62。或5 8可使用流程圖 6所述之方法轉化成聯芳基化合物60。 流程圖1 4
'S %P HN
/ NH ρλ〇 小 20
、芳基鹵 Pd(PPh3)4 2M Na2C03 BOH甲苯 R18 80°C, 12h
芳基硼酸酯 Pd(PPh3)4 2M Na2C03 EtOH ,甲苯 80°C,12h
當 A=C, R18=H, 〇CH3, N〇2, NHCO(CH2)2Si(CH3)3 當:A=N，R1k未共用電子對
D=S02, CO -81 - (77) (77)200406395 流程圖1 4說明一般合成通式π化合物之處理方法， 其中R5係爲2 —胺基苯基或2 一胺基一 4 一吡啶基，且胺 基係進一步經取代。該聯芳基—中間體8 〇或可使用流程 ® 6 a所述之條件藉適當經取代之芳基酬酸酯或_酸處理 20 ’或使用與流程圖6b所述相同之條件藉著以適當經取 代之芳基鹵或三氟甲磺酸酯處理66而製備。中間體2可 使用諸如氯甲酸對-硝基苯酯於鹼（諸如吡啶）存在，之 後使用酸（諸如三氟乙酸）處理之條件，而轉化成對應之 經取代之脲8 1。另一種處理方式中，中間體8 〇可於鹼（ 諸如三乙胺）存在下，使用試劑（諸如經取代之異氰酸酯 )處理’之後使用酸（諸如三氟乙酸）處理，產生對應經 取代之脲8 1。該中間體2亦可於偶聯劑（諸如EDCI及 HOBt )存在下，使用試劑（諸如經取代之酸）轉化成對 應之脒82 ’之後使用酸（諸如三氟乙酸）處理。該中間 體8 0亦可於鹼（諸如三乙胺）存在下使用醯基氯、磺醯 氯、酐、或活性酯處理，之後使用酸（諸如三氟乙酸）處 理，而轉化成對應之醯胺或磺醯胺82。 -82- (78)200406395
# R23 = N〇2 Fe, NH4CI
當 R23= NHC02CH2CH2SiMe3 TBAF
NHBoc
流程圖1 5說明一般合成通式II化合物之處理方法， 其中R5係爲2，4 一二胺基苯基，且該胺基係進一步經取 代。中間體8 3可依流程圖1 4所述方式合成。當R23係爲 -83- (79) (79)200406395 經罩蓋胺（諸如硝基或胺基甲酸三甲基甲矽烷基乙酯（ T e 〇 c ))時，該鄰—苯胺可使用各種試劑（諸如醯基氯、 磺醯氯、活性羧酸、及異氰酸酯）官能化，以產生化合物 84。當化合物84之R23係爲硝基時，其可於溫和條件下 ，於乙醇含水氯化銨（R]=N02 )中，使用鐵粉還原成胺 基’且與試劑（諸如醯基氯、磺醯氯、活性羧酸酯、異氰 酸酯、胍基化試劑、烷基鹵、及醛）進一步反應（還原性 胺化）產生化合物8 6。當R23係爲經保護之苯胺時，其可 脫保護。例如，Teoc基藉著於THF中使用氟化物陰離子 源（諸如氟化四丁基銨）處理而移除，產生化合物85。 此者可依前述方餓進一步官能化。
-84- (80)200406395 流程圖1 6 R31 NK NBoc R28 R27 R28=烷基P〇c, COR R27=烷基
NHBoc 89
BocHN
88
BochT NHBoc 〆 HgCI2) DIEA~
R31= OR, NHCOR,院基y〇2, COR, C02R, CONHR, NHCONHR
BocNT NHBoc AcOH, MeOH R31 = OR,垸基,NH2, NHCOR, NHCONHR C-N
S3 R34 = h，烷基 94
92
流程圖1 6說明提供通式II化合物之芳基胍官能性的 處理方式，其中R5係爲具有4 一胺基官能性之經取代苯 基。視基團R之性質而定，可採用數種方法，將苯胺8 7 胍基化成化合物8 9、9 0或9 2。當R 1係爲Η或烷基時， 未經取代或經Ν，Ν ’ -雙取代之芳基胍9 0可藉由苯胺與 經二保護之S烷基異硫脲（例如雙一 Boc - SMe -異硫脲 )進行反應而合成。此反應通常可藉由兩反應條件中之任 一條件促進：1 )於50°C下使用汞鹽（例如HgCI2 )與三 -85- (81) 200406395 乙胺〔W Ο — 9 9 / 2 0 6 2 0 8〕或2 )於4 0。(：下於甲醇中使用乙 酸[Tetrahedron Lett·， 43， 6563 — 6 566 ( 2000)〕
。當R1係強效拉電子基團（例如硝基）或含有其他酸敏 性官能性時，以汞試劑爲佳。當R31係爲或含有胺基時， 位於4 -胺基上之選擇性胍基化可使用乙酸/甲醇條件達成 。單取代之Ν’ —芳基胍89可藉著苯胺（RkH，烷基）與 經取代之二脫保護S -烷基異硫脲（例如烷基N ( Boc ) 一 C ( SMe ) =NB〇c )反應而合成。甲醇反應條件下之乙 酸係爲針對此轉變而選擇之方法。該單烷基異硫脲起始物 質可經由 bis — Boc — SMe —異硫脲以氫化物鹼/烷基鹵進 行烷基化〔J. Med. Che36，29 5 6— 2963 ( 1993)〕或
Mitsunobu 反應〔J. Med. Chem·，43，2 3 62 - 23 70 ( 2 000 )〕而合成。
或芳基胍可自對應之硫脲中間體9 1及94製備。9 1 之製備係藉著苯胺骨架與異硫代氰酸酯進行反應而達成。 或該苯胺骨架可轉化成異硫代氰酸酯〔J. 〇rg. Chem.5 51, 2613 — 26]5 ( 1986)〕，之後與烷基胺、苯胺、醯肼或 烷氧胺反應產生94。該硫脲隨之可於過量胺（例如氨、 甲基胺等）存在下使用氧化汞轉化成胍〔J. Chem· Soc·， 4 7 5,4 79 ( 1 949 ) 〕 〇 -86- (82) 200406395
流程圖1 7
1. R35-Nu, TEA, DCM 2. TFA, DCM (Nu=親核劑）
97
流程圖1 7說明合成通式11化合物之一般處理方式， 出示於實施例2 1 3至2 1 4。醇95於甲磺醯氯及鹼（諸如 三乙胺）存在下，於溶劑（諸如二氯甲烷）中轉化成對應 之甲磺酸酯9 8。甲磺酸酯9 8可於鹼（諸如三乙胺）存在 下，於溶劑（諸如二氯甲烷）中，使用各種經取代親核劑 處理，之後使用酸（諸如三氟乙酸）處理，產生對應之產 物99。或化合物95可於氧化劑（諸如二氧化錳）存在下 轉化成對應之醛96。醛96隨之可使用各種磷炔化物處理 ，產生對應之烯烴（參照Paterson， I.等，Org. Lett. 5 l l t- Γ -87- (83) 200406395 (1 ) :3 5 - 3 8 ( 2 0 0 3 ))，之後使用酸（諸如三氟乙酸 )處理，產生化合物1 〇 〇。例如，醛9 6於鹼（諸如氫化 鈉）存在下，於溶劑（諸如四氫呋喃）中以（二乙氧-磷 醯甲基）-膦酸二乙酯處理，之後使用三甲基甲矽烷基碘 及溶劑（諸如二氯甲烷）處理，產生化合物9 7 (參照 R u z s i c ο n i ? R.等，J. Org. Chem. 68 ( 3) :736 - 742 ( 2003 ))° 下列實施例係用以說明（但不限制）本發明之方法及 組成物。各種條件及參數之其他一般相關且爲熟習此項技 術者顯而易知的適當修飾及調整係涵蓋於本發明精神及範 圍內。 實施例 實施例1
4 — ( 4，—羥基一〔1，1，； 3，，1 ’〕聯三苯一 3，一磺醯 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
a) 4 —甲氧基甲氧基一聯苯 在裝有攪拌棒而經爐乾燥之燒瓶中，添加4 -羥基聯 苯（1.70克，10毫莫耳）、甲苯磺酸（]90毫克，1.1毫 莫耳）、二氯甲烷（DCM，5毫升）、及二甲氧丙烷（5 -88- (84) (84)200406395 毫升）。溶液加熱且於4 0 °C下攪拌4 8小時。添加固體 NaHC03 (200毫克）之後添加EtOAc (1〇〇毫升）及 NaOH (IN，20毫升）。分層，有機層再以NaOH (IN ，12x20毫升）、鹽水（30毫升）萃取，且以硫酸鈉乾 燥。於真空中移除溶劑，產生標的化合物（3 8 5毫克， 1 8 % )，其不加純化直接使用。 】H— NMR(CDC13) : (5 7.56( m，4H) ，7.44(m
，2H) ，7.34( m，lH) ，7.14(m，2H) ，5.24(s，2H )，3 · 5 4 ( s，3 H )。 b ) 4 一甲氧基甲氧基一聯苯一 3 —基酬酸 於〇°C下使用5分鐘將丁基鋰（2·5 Μ， 1.44毫升， 3·6毫莫耳）添加於4一甲氧基甲氧基一聯苯（得自先前 步驟，3 8 5毫克，1 .8毫莫耳）於Et20 ( 18毫升）中之 攪動溶液中。該反應溫至室溫且攪拌2小時。溶液冷卻至 一 7 8 °C，迅速添加在THF ( 1 0毫升）中之硼酸三甲酯（ 1 .2 3毫升，1 0 · 8毫莫耳）。反應以1小時溫至室溫，於 室溫攪拌1小時，期間其變混濁，且出現膠狀殘留物。添 加EtOAc (7〇毫升）及水（30毫升），同時添加HC1 (1N，1毫升）。該雙相溶液攪拌1 〇分鐘，分層。有機 層再以HC] (0.1N， 3x20毫升）、鹽水（6〇毫升）萃 取，使用硫酸鈉乾燥。於真空中移除溶劑，之後層析殘留 物（於己烷中20 — 4 0% EtOAc )產生標的化合物（135毫 克，2 9 % )之淡棕色固體。該標的化合物係爲_酸與酸酉干 -89- (85) (85)200406395 於C D C 13中之混合物形式，因此所記錄之N MR信號顯現 相關信號對或群。 】H— NMR(cDCl3) : 〇 8.07(d，lH，J = 2.6Hz) ’ 7.6 0 ( m，3 Η ) ，7.4 2 ( m，2 Η ) ，7 · 3 1 ( ηι，] Η )，
7.19(d，1H，J = 8.6Hz) ，6.20(s，lH) ，5.32(s，2H )，3.77 ( s，ih )，3.53 ( s，3H )。 c) {亞胺一 〔4一 （4，一甲氧基甲氧基一〔1，1，；3, ，1 ’〕聯三苯〜3，一磺醯基）—5 —甲基硫基一噻吩—2 — 基〕一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯 具有含隔板之螺帽的2 —英錢管瓶中置入{〔 4 一（ 3 一溴一苯磺醯基）-5 —甲基硫基—噻吩—2 -基〕—亞胺 —甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（實施例2 7 ( 5 0毫克，0 · 1 毫莫耳））、4 一甲氧基甲氧基一聯苯一 3 —基一画酸（得 自先前步驟，〗03毫克，0.4毫莫耳）、Na2C03水溶液（ 2M’ 0.8毫升，1.6毫莫耳）、乙醇（0.8毫升）及甲苯（ 1 . 6毫升）。添加攪拌棒，蓋上管瓶，溶液以氬噴射]0分 鐘，添加Pd(PPh3)4 (29.4毫克，0.025毫莫耳）。該 雙相溶液於惰性氛圍下於8(TC下劇烈攪拌1 6小時，之後 冷卻至室溫。添加E10 A c ( 2 0毫升）及水（1 〇毫升）， 分層。有機層以飽和NaHC03 ( 2x1 0毫升）、鹽水（1 〇 毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥。於真空中移除溶劑，之後殘 留物進行製備TLC (於己烷中25% EtOAc )，產生標的 化合物（15毫克，24%)之淡黃色玻璃。 (86) (86)200406395 1Η - NMR ( CDC13 ) ·· (5 8.27 (t，lH，J =1.9)， 7.99 (ddd，1H，J=1.2，1.6，7.9Hz ) ，7.96 ( s ^ 1 H )， 7.84 ( dt ^ 1H，J=1.4，7.9Hz) ，7.57 (m，5H) ，7.45 ( m，2 H ) ，7.3 6 ( m，1 H ) ，7.3 0 ( m，1 H ) ，5 . 1 8 ( s， 2H ) ，3.41(s，H) ，2.59(s，3H) ，1.52(s，9H)。 ESI — MS ( m/z ):計算値 C3iH32N2 06 S 3 : 6 2 4.8 ;實驗値 ：624.9 ° d ) 4— (4’ —控基—〔1，l’；3’，1’〕聯二苯—3’ 一 磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽 該{亞胺一〔4 一 （4’ 一甲氧基甲氧基一 〔1，1’；3’， 1 ’〕聯三苯一 3 ’ 一磺醯基）—5 —甲基硫基—噻吩—2 -基 〕一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（（實施例1 ··步驟c ) ]5毫克，0.024毫莫耳）溶解於DCM (5毫升）中，添 加水（3滴），之後添加三氟乙酸（5毫升）。該溶液於 室溫攪拌2小時，於真空中移除溶劑。殘留物經 HP LC (C18 —管柱，10 — 70% CH3CN 30分鐘），產生標的化合 物之白色固體（1 1 m g，7 3 % )。 ]H - NMR ( CD3OD ) ： δ 8.34(t，lH，J = 1.6Hz) ，8.32(s，1 Η ) ，7.98( m，2H) ，7.66(t，1H， J = 7.9Hz ) ，7.58(m，2H) ，7.53(d，lH，J = 2.1Hz)， 7.50 (dd，1H，J = 2.3，8.4Hz ) ，7.41 (m，2H ) ，7.29 (111，1 H ) ，7.02 (d，1H，J = 8.4 H z ) ，2.71 (s，3H )
。ESI — MS ( m/z ):計算値 C24H2〇N203 S3 : 481 .6 ( M + H -91 - (87) (87)200406395 );實驗値：4 8 1 · 3。 實施例2 4— (2，一甲氧基甲氧基一〔1，1，；3，，1’〕聯三苯一 3’一磺醯基）一 5—甲基硫基一噻吩一 2—錢脒二氟乙酸鹽
a) 2 —甲氧基甲氧基一聯苯 依循如同實施例1步驟a之方法，使用2 -羥基聯苯 (1.70克，10毫莫耳）、對—甲苯磺醯基（190毫克， 1.1毫莫耳）、DCM(5毫升）、及二甲氧丙烷（5毫升） 。相同水性處理產生標的化合物（225毫克，1 1 % )，不 加純化直接使用。 】H— NMR(CDCl3) : δ 7.58(m，2H) ，7.44(m ，2H) ，7.36(m，2H) ，7.32(m，lH) ，7.25(dd， 1H，J = 1.2，8.1Hz) ，7.12(dt，lH，J=K2，7.4Hz)， 5.14(s，2H) ，3.42(s，3H) 〇 b ) 4 —甲氧基甲氧基一聯苯〜3 一基醐酸 依循實施例1步驟b之方法，使用2 -甲氧基甲氧基 —聯苯（（實施例2 :步驟a ) 2 2 5毫克，1 · 〇 5毫莫耳） 、丁基鋰（2·5 Μ ’ 1.44毫升，3.6毫莫耳）及硼酸三甲 醋（1 . 2 3毫升’ 1 0 · 8毫莫耳）。相同之水性處理及s丨〇 2 快速層析產生標的化合物（1 2 3毫克，4 5 % )之淡棕色固 (88) (88)200406395 體。該標的化合物係爲_酸與酸酐於CDC13中之混合物形 式；因此所記錄之NMR信號顯現相關信號對或群。 ^ - NMR ( CDC13 ) *· (5 7.53(m，lH) ，79w ’ .z j ( m ，2 H ) ，7 · ] 2 ( m，3 H )，7 · 〇 5 ( m，1 H ) ，6.9 4 ( m， 1H) ，4.28(s，2) ，3.51(s，lH) ，2.96(s，3H)。 c) {亞胺一 〔4一 （2, 一甲氧基甲氧基一 〔1，i，；3, ’ 1’〕聯二本一 3’一礦酸基）—5 —甲基硫基—嚷吩一 2一 基〕一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯 依循實施例1步驟c之方法，使用{〔 4 一（ 3 —溴— 苯磺醯基）—5 —甲基硫基—噻吩一 2 —基〕—亞胺一甲基 }—胺基甲酸第三丁酯（實施例2 7 ( 5 0毫克，〇 · 1毫莫耳 ))、2 —甲氧基甲氧基一聯苯一3 —基一酬酸（（實施例 2 步驟 b) ，103 毫克，0.4 毫莫耳）、Na2CO3(2M，0.8 毫升，1.6 毫莫耳）、Pd(PPli3) 4 (29.4 毫克 ’ 0.025 毫莫耳）、乙醇（0.8毫升）及甲苯（1 · 6毫升）。相同 水性處理及粗製物質藉製備TLC (於己烷中25% EtOAc )純化，產生標的化合物（1 8毫克，2 9 % )之淡黃色玻璃 〇 1 Η - N M R ( C D C 13 ) 8.24(t，lH，J=1.7Hz) ’ 8.06 (s，1H) ，7.95 (ddd，1H，J=1.2，1.9，7·9Ηζ)， 7.86 ( dt，1H，J = 1 .4，7.7Hz ) ’ 7 · 6 0 ( t，1 H，J = 7 · 9 H z
)，7.56( m，2H) ，7.2— 7.45( m’ 6H) 4.2 2 ( s ? 2 H )，2.60(s,3H) ，2.47(s，3H) ，：1.48(s，9H)。 (89) 200406395 ESI — MS ( m/z ):計算値 CuH32N2 06 S3 : 624·8 ;實驗値 :624.9 ° d ) 4 — ( 2 ’ 一甲氧基甲氧基—〔1，1 ’ ； 3，，1 ’〕聯三 苯—3’ —擴醯基）一 5—甲基硫基一噻吩一 2-殘脒二氟乙 酸鹽
依循實施例1步驟d之方法，使用{亞胺—〔4 一（ 2 ’ 一甲氧基甲氧基一 〔1，l’；3’，1’〕聯三苯一 3’ 一磺醯基 )一 5 —甲基硫基—噻吩一 2 —基〕一甲基} 一胺基甲酸第 三丁酯（（實施例2步驟c ) 1 8毫克，0.029毫莫耳） 。同樣藉HPLC純化，產生標的化合物之白色固體（17mg ，9 4 % ) ° 1 Η - N M R ( C D 3 〇 D ) ： 5 8.32 ( s ^ 1 H ) ^ 8.27 ( t ，]H，J=1 .7Hz ) ，7.99 (ddd，1H，J=1.2，1.9，7·9Ηζ)
，7.92(ddd，lH，J = 1.2，1.6，7.9Hz) ，7.66(dt，lH
，J = 0.5，7.9 H z ) ，7 · 5 2 ( m，2 H ) ，7.4 5 ( m，2 H )， 7.36(m，2H) ，7.26(ddd，2H，J=1.7，3.5，7.2Hz) ，7.07 (t，1H，J = 7.9Hz) ，2.7 1 (s，3H ) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C24H2GN2 03 S3 ( M + H ) : 481.6 ;實驗値： 48 1.2。 實施例3 3 ’ 一 （ 5 —甲亞胺酸基（c a r b a m i m i d o y 1 ) — 2 —甲基硫 基一噻吩一 3 -磺醯基）一 2 -甲基一聯苯基—3 —羧酸異 Ο Λ， -94- (90) (90)200406395
a) 3一溴一 2—甲基一苄酸異丙酯 亞硫醯氯（6毫升）使用1分鐘添加於3 -溴一 2 —甲 基卡酸（2.15克，1〇毫莫耳）於dCM(10毫升）中之0 C感彳子液中。攪拌3 〇分鐘之後，添加THF ( 5毫升）以 使之浴解。變均勻之溶液於室溫攪拌24小時，且於真空 Φ @ _ ί軍發性成份。一部分粗製醯基氯溶解於無水異丙醇 (1 〇笔升）中，添加吡啶（2毫升）。於室溫下攪拌4小 時之後’於真空中移除揮發性成份。殘留物分配於Et〇Ac (70晕升）與HC1 ( 1M， 3 〇毫升）之間，且分層。有 機層以 HC1 (1Μ， 1〇 毫升）、NaHCO3 (3x20 毫升） 、水（3 0毫升）、鹽水（3 0毫升）洗滌，使用硫酸鈉乾 燥。於真空中移除溶劑，產生標的化合物之淡黃色油，其 不加純化直接使用。 Η N M R ( C D C 13 ) · (5 7 · 6 9 ( d，2 Η，J = 7 · 7 Η ζ ) ，7.11 (t’ 1Η，J = 7.9Hz) ，5.26(七重峰，1Η， J = 6.3 Η z ) ，2.63 (s，3H) ，1.39 (d, 6H，J = 6.3Hz )。 b) 2 —甲基一3— (4，4，5，5 —四甲基一〔1，3 2〕二氧雜硼腺一 2 —基）一苄酸異丙醋 具有含隔板之螺帽的2 -英錢管瓶中置入攪拌棒、3 -95 - (91) (91)200406395 —溴—2 -甲基—苄酸異丙酯（（實施例3步驟a ) 257 毫克，1毫莫耳）、PdCl2(PPh3) 4 (42毫克，0.06毫 莫耳）、二噚烷（4毫升）、及三乙胺（420微升，3毫 莫耳）。溶解時，添加4，4，5，5 -四甲基一 〔1，3，2 〕一二氧雜硼腺（2 2 0微升，1 . 5毫莫耳），溶液於1 0 0 t： 下劇烈攪拌16小時。冷卻至室溫後。添加Et〇 AC ( 30 毫升）及水（10毫升）（釋出氣體），且分層。有機層 以NaHC03 (2x10毫升）、鹽水（〗〇毫升）洗滌，以硫 酸鈉乾燥。於真空中移除溶劑，之後殘留物進行S i Ο 2快 速層析產生標的化合物（1 3 0毫克，4 3 % )之淡黃色玻璃 〇
】H- NMR(CDC13) ： δ 7.86(dd，]H，J=1.4， 7.4Hz) ，7.80 ( dd ^ 1H，J = 1.6，7.7Hz ) ，7.23 (t，1 H ’ J = 7.7 H z ) ，5.26(七重峰，1H，J = 6.3 H z ) ，2.75 ( s 5 3H ) ，1.37(m，18H)。 c ) 3’ 一 〔5—(第三丁氧羰胺基一亞胺一甲基）一 2 一甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基〕一2 —甲基一聯苯基一 3 一羧酸異丙酯 依循實施例1步驟c之方法，使用{〔 4 一 （ 3 —溴一 苯礦醒基）一5—甲基硫基一噻吩一 2-基〕一亞胺一甲基 } 一胺基甲酸第三丁酯（實施例2 7 ( 5 0毫克，0 · 1毫莫耳 ))、2—甲基一3—（4，4，5，5—四甲基一〔1，3’2 〕二氧雜硼諫一 2 -基）一苄酸異丙酯（（實施例3步驟 >96- (92) 200406395 b ) ，92 毫克，0.3 毫莫耳）、Na2C03(2M，0.4 毫升， 0.8 毫莫耳）、Pd(PPh3) 4 (29.4 毫克，0.025 毫莫耳 )、乙醇（〇 · 4毫升）及甲苯（0.8毫升）。相同水性處 理且粗製物質藉製備TLC (於己烷中25% EtOAc )純化 ，產生標的化合物（29毫克，49% )之無色玻璃。 】H— NMR(CDC13) ： o 7.98(dt，lH，J=1.6， 7.6Hz) ，7.93 (m，2H ) ，7.79 (t，1H，J=1.7Hz)，
7.58 ( t，1H，J = 7.6Hz ) ，7.53 ( dt，1H，J=1 .6，7.6Hz )，7.36 ( s，1 H ) ，7.30 ( d，1H，J = 4.5Hz ) ，5.27 (
七重峰，lH，J = 6.2Hz) ，2.58(s，3H) ，2.35(s，3H
)，1.51(s，9H) ，：1.39(d，lH，J = 6.2Hz) 。ESI— MS (m/z ):計算値 C28H32N2 0 6S3 ·· 5 8 8.8 ;實驗値：5 8 8.9 d ) 3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 —
甲基硫基一噻吩—3 —磺醯基）一 2 -甲基一聯苯基一 3 — 羧酸異丙酯三氟乙酸鹽 依循實施例1步驟d之方法，使用3 ' - 〔 5 — （第二 丁氧羰胺基一亞胺一甲基）一 2 -甲基硫基一噻吩—3 —磺 醯基〕一 2 —甲基-聯苯基—3 -羧酸異丙酯（（實施例3 步驟c) 29毫克，0.049毫莫耳）。同樣藉HPLC純化， 產生標的化合物（2 5毫克，8 3 % )之白色固體。 ]H - NMR ( CD3〇D ) ： δ 8.32(s，lH) ，8.05(dt ，lH，J=1.7，7.7Hz) ，7.95(t，lH，J = 1.7Hz) ^ 7.78 -97- (93) 200406395 (m，1 Η ) ，7.70(t，1H，J = 7.7Hz ) ，7.66 ( dt ^ ih， J = 1.4，7.7Hz) ，7.36(s，1H) ，7.35(d，1H，J=i.2Hz )，5.22(七重峰，1H，J = 6.3Hz) ，2·71 (s，3H)， 2.31 (s，3 H ) ，1.38 (d，1H，J = 6.3 Hz ) 。ESI — MS ( m/z):計算値 C23H24N2O4S3·· 489.7 (M + H);實驗値： 4 8 9.2 〇 實施例4 3’一 （5—甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2-甲基硫 基一噻吩一 3 —磺醯基〕一 6-甲基一聯苯基一 2 —竣酸三 氟乙酸鹽
a) 2 —碘一 3 —甲基一苄酸第三丁酯 100毫升RB燒瓶中置入2—碘—3 —甲基卡酸（1.1 克，4.2毫莫耳）、攪拌棒、Et20 ( 15毫升）及DC Μ (3 5毫升），於氬氛圍下冷卻至一 7 8 °C。使用3 0秒添加 三氟甲磺酸（2 5 0微升），異丁烯使用8”/20表規鋼針冒 泡送入該溶液內（直至該溶液變混濁）。反應於- 7 8及 —20°C之間攪拌6小時。添加固體NaHC03 ( 25 0毫克） ，溶液於攪拌下溫至室溫。2 0分鐘之後，將溶液倒入裝 有DCM (50毫升）及Na2C03 (2M， 20毫升）之萃 取漏斗中。分層，且有機層以Na2C03 ( 2M，2x10毫升 / - 98 - (94) 200406395 )、水（2 0毫升）、鹽水（3 0毫升）洗滌，以硫酸鈉乾 燥。於真空中移除溶劑產生標的化合物（1 . 〇 5克，7 8 % ) ，其不加純化直接使用。 1 Η - NMR ( CD3C13 ) : 〇 7.25 (m，3H) ，2.50(s ，3 Η ) ，1 . 6 2 ( m，9 Η )。 b ) 4 —甲基一3— (4，4，5，5 —四甲基一〔1，3
，2〕二氧雜硼腺一 2 —基）一苄酸第三丁酯 依循實施例3步驟b之方法，使用2 -确一 3 —甲基 —苄酸第三丁酯（（實施例4 :步驟a ) 9 6 0毫克，3毫 莫耳）、PdCl2(PPh3) 2 (126 毫克，0.18 毫莫耳）、 三乙胺（].2 5毫升，9毫莫耳）、及4，4，5，5 -四甲基 一 〔1，3，2〕—二氧雜硼膝（660微升，4.5毫莫耳）， 於二Df·烷（1 2毫升）中進行，反應溫度8 0 °C。相同水性 處理且藉 Si02快速層析純化產生標的化合物（618mg，
6 4%)。 ]H - NMR ( CDC13) : δ 7.67(m，lH) ^ 7.25 ( m ，2H) ，2.43(s，3H) ，：1.57(m，9H) ，1.44(m， 1 2H )。 c) 3’ 一 〔5—(第二丁氧鑛胺基一亞胺—甲基）—2 一甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基〕一 6 —甲基一聯苯基一 2 -羧酸第三丁酯 依循實施例1步驟c之方法，使用{〔 4 一（ 3 —溴一 -99- (95) (95)200406395 苯磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基 } 一胺基甲酸第三丁酯（實施例2 7 ( 5 0毫克，0. 1毫莫耳 ))、4一 甲基一3— (4，4，5，5 —四甲基一〔1，3，2 〕二氧雜硼腺一 2 -基）一苄酸第三丁酯（（實施例4步 驟 b) ，：127 毫克，0.4 毫莫耳）、Na2C03 (2M，0.8 毫 升，1·6 毫莫耳）、Pd(PPh3)4 (29.4 毫克，0.025 毫 莫耳）、乙醇（0.8毫升）及甲苯（1.6毫升）。相同水 性處理且粗製物質藉製備TLC (於己烷中25% EtOAc) 純化，產生標的化合物（3 5毫克，5 8 % )之淡黃色玻璃。 lH - NMR ( CDC13) :5 8.01(ddd，lH，J=1.2， 1.9，7.9Hz ) ，7.92 ( s，1 Η ) ，7,83 ( t，1Η，J=1 .7Hz ) ，7.65 (m，1 H ) ，7.56 ( t ^ lH，J = 7.8Hz) ，7.43 ( dt ^ 1 H，J = 1 · 4，7.7 H z ) ，7 · 3 6 ( m，2 H ) ，2 · 5 8 ( s，3 H )， 2.0 0 ( s，3 H ) ，1 . 5 1 ( s，9 H ) 。E S I — M S ( m / z ):計算 値 C29H34N2 06S 3 : 6 0 2.8 ;實驗値：602.9。 d ) 3 ’ 一 （ 5 —甲亞胺酸基—2 —甲基硫基一噻吩—3 一磺醯基〕一 6 —甲基一聯苯基一 2 —羧酸三氟乙酸鹽 依循實施例1步驟d之方法，使用3 ’ 一〔 5 -（第三 丁氧羰胺基一亞胺一甲基）一 2 —甲基硫基—噻吩一 3 —磺 醯基〕一 6 -甲基一聯苯基一 2 —羧酸第三丁酯（（實施例 4步驟c ) 29毫克，0.04 8毫莫耳）。同樣藉HPLC純化 ，產生標的化合物（23毫克，70% )之白色固體。 ]H - NMR ( CD3OD ) ： o 8.28(s，lH) ，7.99( -100- (96) 200406395 ddd，1 Η，J= 1 .2，1 ·9，7·9Ηζ )，7.8 3 ( ηι · 1 Η ’ 1·9Ηζ) ’ 7.7 6 (ddd，1Η，J = 0.5，1.4，7.7Hz) dt，1H，J = 0.5，7.7Hz )，7.50 (ddd，1H’ 卜】· 4.9 Hz)，7.49 (ddd，1H，J二0.7，1.4，7·7Ηζ) t，1 Η，J = 7.7Hz ) ，2.72 ( s，3H ) ，2.02 ( s ESI — MS(m/z):計算値 C2〇H】8N204S3(M + H) ;實驗値：447.1。 實施例5 J = 0.5， ，7.63 ( !，1 · 6， ，7.40 ( 3H )。 ：447.6 石! 醯基） 4 一 （6, 一羥甲基—2’一甲基一聯苯基 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒
cf3co2h a) (2 —碘一3 —甲基一苯基）—甲醇 亞硫醯氯（6毫升）使用1分鐘添加於2 一 _ 基苄酸（3.0克，11.4毫莫耳）於DCM(l〇毫升 °C溶液中。該溶液於室溫下攪拌24小時’於真？ 揮發性成份。一部分粗製醯基氯（9W毫克）溶解 (15毫升）中，添加及NaBH4 ( 3 8 0毫克，1〇毫 。攪拌90分鐘後，藉TLC分析測得多個斑點。厉 物冷卻至一78°C，添加固體LiAlH4 (300毫克， 莫耳）。反應攪拌30分鐘，之後TLC分析顯示-點。該反應藉添加EtOAc ( 1〇毫升）而驟冷，德 劇烈攪拌之HCI溶液（，30毫升）中。添加 一 3 —甲 >中之0 ;中移除 於THF :莫耳） :應混合 7·91 毫 •主要斑 :緩倒入 E10 A c -101 - (97) (97)200406395 (70毫升），分層，有機層以NaHC03 ( 3χΐ5毫升）、 水（1 5毫升）、鹽水（4 0毫升）洗滌，且以硫酸鈉乾燥 。於真空中移除溶劑，產生標的化合物（7 5 2毫克，8 9 % )之黏稠油，其不加純化直接使用。 ]U ~~ NMR ( CDC13 ) : 5 7.27(m，2H) ，7.20( m ，2H) ，4.74( m，2H) ，2.50(s，3H) ，2.〇(brs， 1H )。 b) 7 —甲基—3H—苯並〔c〕 〔1，2〕氧雜硼腺—1 一醇 丁基鋰（2·5Μ， 2.91毫升，7.3毫莫耳）逐滴添加 於芳基鹵（（實施例5步驟a) ) 72 3毫克，2.91毫莫 耳）於Et20 ( 12毫升）中之—78 °C溶液中。溶液於一 78 。(：下攪拌2小時，一次添加硼酸三甲酯（3 . 3毫升，2 9. 1 毫莫耳）。溶液以1 5分鐘溫至室溫，於室溫下攪拌1小 時（出現膠狀ppt )。添加EtOAc ( 80毫升）及HC1 ( 〇. 1 N， 3 0毫升），雙相溶液攪拌1 5分鐘。分層，有機 層以HC1 (0.1N， 2x10毫升）、水（10毫升）、鹽水 (3 0毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥。該溶液於真空中濃縮 ，產生油狀固體，其以己烷濕磨時進一步固化。該粗製標 的化合物（被酬酸丁酯產物污染）不加純化直接使用’係 爲環狀半酯與游離画酸之混合物。 1 Η - NMR ( CDC13 ) 7.1— 7.4(m，3H) ，5.23 (ηι，2 Η ) ，2 · 5 7 ( s，3 Η )。 -102- (98) 200406395 c ) { [4- ( 6 ’ 一羥甲基一 2 ’ 一甲基一聯苯基一 3’ 一 磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -基〕一亞胺一甲基} -胺基甲酸第三丁酯
依循實施例1步驟c之方法，使用{〔 4 一（ 3 -溴— 苯擴釀基）一 5 —甲基硫基一 D塞吩—2-基〕一亞胺一甲基 } 一胺基甲酸第三丁酯（實施例2 7 ( 5 0毫克，0. 1毫莫耳 ))、7 —甲基一3H —苯並〔c〕 〔1，2〕氧雜硼腺一 1 — 醇（（實施例 5步驟 b ) ，5 9毫克，0.4毫莫耳）、
Na2C03 (2M，0·8 毫升，1.6 毫莫耳）、Pd(PPh3) 4 (29.4毫克，0.025毫莫耳）、乙醇（0.8毫升）及甲苯 (1.6毫升）。相同水性處理且粗製物質藉製備TLC ( 於己烷中 4〇% EtO Ac )純化，產生標的化合物（2 1毫克 ，4 0 % )之淡黃色玻璃。 1 Η - NMR ( CDC13 ) :(5 7.96 (m，2H) ^ 7.86 ( m
，1H) ，7.54(m，lH) ，7.43(m，lH) ，7.18-7.38 (m，3H) ，4.53(d，lH，J=13.3Hz) ，4.45(d，lH， J =13. 3 Hz) ，2.54(s，3H) ，：i.96(s，3H) ，1.49(s， 9H ) 。ESI - MS ( m/z ):計算値 C 2 5 Η 2 8 N 2 0 5 S 3 : 5 3 2 · 7 ; 實驗値：5 3 2.9。 d ) 4 一 （ 6 ’ 一羥甲基一 2 ’ 一甲基一聯苯基一 3 —磺醯 基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -殘脒 依循實施例1步驟d之方法，使用{〔 4 一 （ 6 ’ 一羥甲 -103- -> 1 2.· (99) 200406395 基一 2’ 一甲基一聯苯基一 3 - 5黃醯基）一5 -甲基硫基一噻 吩一 2 —基〕一亞胺--甲基）一胺基甲酸第三丁酯（（實施 例5步驟c) 21毫克，0.0 3 9毫莫耳）。同樣藉C18-HPLC純化，產生標的化合物（]9毫克，86% )之白色固 體。 1Η - NMR ( CD3〇D ) ： o 8.33(s，lH) ，8.04( ddd，1H，J=1.2，1.9，7·9Ηζ) ，7.88(m，1H) ，7.71
(dt，1H，J = 0.5，7.7Hz ) ，7.57 ( ddd，1H，J=1.2，1.6 ，7.7Hz ) ，7.42 (m，1 H ) ，7.34 (t，1H，J = 7.7 H z )， 7.26 (m，lH) ，4.20(s，2H) ，2.72(s，3H) ，1.99 (s，3H ) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C 2 〇 Η 2 〇N 2 O 3 S 3 ( M + H ) : 4 3 3.6 ;實驗値：4 3 3.1。 實施例6 4 一 （3’一甲醯基一2’ 一甲基一聯苯基一 3 —磺醯基） 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽 #
CHO
a ) 3 —溴一 N —甲氧—2，N—二甲基一苯醯胺 〔0172〕 亞硫醯氯（6毫升）使用1分鐘添加於2 —碘一 3-甲基苄酸（3.0克，11.4毫莫耳）於DCM(10 毫升）中之〇 °C溶液中。該溶液於室溫下攪拌2 4小時， -104- (100) (100)200406395 於真空中移除揮發性成份。一部分粗製醯基氯（1 . 5 6克， 6.7毫莫耳）溶解於D C Μ ( 1 5毫升）中，添加及N，0 — 二甲基羥基胺（814毫克，8.35毫莫耳），之後添加三乙 胺（2.8 0毫升，2 0. 1毫莫耳）。於室溫下攪拌1 8小時後 ，於真空中移除溶劑。殘留分配於EtOAc ( 60毫升）與 HC1水溶液（1N，20毫升）之間，有機層再以HC1 ( 1N ，10 毫升）、NaOH (IN，3x10 毫升）、水（10 毫升） 、鹽水（2 0毫升）萃取，以硫酸鈉乾燥。於真空中移除 溶劑，產生標的化合物（1.58克，92% )，其不加純化直 接使用於後續反應。 ]H - NMR ( CDCh ) : 5 7.57 ( dd，1H，J=1 ·2， 7·9Ηζ ) ，7.2 1 ( d，1Η，J = 7.4Hz ) ，7.08 ( t，1H， J = 7.7Hz ) ，3.39 ( br s，3H) ，3.3 5 ( br s，3H ) ，2.3 6 (s ， 3H)。 b ) 3—溴一 2—甲基一苯醒 氫化鋰鋁（201毫克，5·31毫莫耳）~次添加於3 — 溴一 N —甲氧一 2，N —二甲基一苯醯胺（（實施例6步驟 b ) 1.1克，4·24毫莫耳）於THF(25毫升）中之—78°c 溶液中。於一78°C下攪拌1小時之後’使用EtO Ac (10 毫升）將氫化物試劑驟冷’該溶液緩緩倒入劇烈攪拌之檸 檬酸（1 0%，30毫升）與Et0Ac ( 50毫升）之劇烈攪拌 混合物中。分層之後，有機層以NaHC〇3 ( 3x20毫升） 、水（2 0毫升）及鹽水（3 〇毫升）洗滌。將溶液乾燥（ -105- (101) 200406395 硫酸鈉），於真空中移除溶劑，產生標的化合 克，96% )之無色油，其不加純化直接使用。 ]Η - NMR ( CDCls) ： o 10.28(s，lH) ，2H) ，7.25(m，lH) ，2.78(s，3H)。 c ) 1 一溴一 3 —二甲氧甲基一2 —甲基一 _ 3 -溴一 2 —甲基一苯醛（（實施例6步驟 克，4.08毫莫耳）溶解於無水MeO Η ( 50毫 酸三甲酯（8毫升）中。添加甲苯磺酸（1 00 液於室溫下攪拌6小時。添加固體NaHC03 ( ，溶液攪拌3 0分鐘，於真空中移除揮發性成 溶解於無水EtOAc ( 10毫升）中，過濾溶液 器），於真空中移除溶劑。粗製物質（9 1 8毫 之1H NMR分析顯示起始物質約90%轉化成標 其不加純化直接使用。 ]H - NMR ( CDC13) : 〇 7.47(dd，l] 8.1Hz) ，7·44 (dd，1Η，J = 0.9，7.9Hz ) ，6 ，J = 7.9Hz) ，5.37(s，lH) ，3.25(s，6H) ，3H )。 d ) 2—甲醯基一 1 一甲基一苯基國酸 該1 一溴一 3—二甲氧甲基—2 —甲基一苯 6步驟c) 500毫克，2毫莫耳）、丁基鋰（ 毫升，2·5毫莫耳）、及硼酸三甲酯（2.3毫ί 物（813毫 ，7 · 8 0 ( m c) 813 毫 升）及原甲 毫克），溶 200毫克） 份。殘留物 (45微米濾 克，9 2 % ) 的化合物， Λ ^ J = 1 · 2， .99 ( t，1 Η ，2.37 ( s ((實施例 2.5 Μ， 1 ，20毫莫 -106- (102) (102)200406395 耳）如實施例5步驟b般進行反應。水性處理之後，殘留 物溶解於丙酮（1 8毫升）及η C1 ( 1Ν，2毫升）中。於 室溫下攪拌1 8小時之後，於真空中移除揮發性成份，殘 留物錯S i 0 2快速層析純化（於己院中2 5至4 0 % E t 0 A c ) 產生標的化合物（1 2 6毫克，3 8 % )。該標的化合物係爲 酉朋酸及酸酐於CDCl3中之混合物形式，因此所記錄之 NMR信號顯現相關信號對或群。 ]H- NMR ( CDC13 ) 1〇.44(s，1H)，8.38(dd ，1 Η，J=1 ·4，7·4Ηζ ) ，7.49 ( t，1 Η，J = 7.5Hz ) ，3.12 (s ， 3Η)。 e ) 〔4— (3’ 一甲醯基一 2, 一甲基一聯苯基一3 —磺 酸基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2—基〕一亞胺一甲基）一 胺基甲酸第三丁酯 依循實施例1步驟c之方法，使用{〔 4· — ( 3 —溴一 苯磺醯基）一 5 —甲基硫基—噻吩一 2 -基〕—亞胺一甲基 } 一胺基甲酸第三丁酯（實施例2 7 ( 5 0毫克，〇 · 1毫莫耳 ))、Pd(PPh3)4 (29.4 毫克，0.025 毫莫耳）、2 — 甲醯基一 1 一甲基一苯基醐酸（（實施例6步驟d ) 65 毫克，〇·4毫莫耳）、Na2C03 (2 Μ， 0.8毫升，1.6毫 莫耳）、乙醇（〇.8毫升）及甲苯（1.6毫升）。相同水 性處理且粗製物質藉製備TLC (於己烷中25% EtOAc ) 純化，產生標的化合物（3 0毫克，5 6 % )之淡黃色玻璃。 ]H—NMR(CDC]3) : (5 10.36(s， 1H) ，8.02 ( s (103) (103)200406395 ，1H) ，7.99(ddd，lH，J=1.4，1.9，7.7Hz) ^ 7.93 ( t ，1H，J=1 .6Hz ) ，7.87 (dd，1H，J = 3.0，6.3Hz) ，7.60 (dt ， 1H， J = 0.5 ， 7.7Hz ) ， 7.54 ( dt， 1H，J=1 .5 ，
7.7 Hz) ，7.43(m，2H) ，2.57(s，3H) ，2.49(s，3H ) ，1.51 ( s，9H ) 。ESI — MS ( ni/z ):計算値 C 2 5 H 2 6 N 2 O 5 S 3 : 5 3 0.7 ;實驗値·· 5 3 0 · 9。 f ) 4 一 （35 —甲醯基一 2’ 一甲基一聯苯基一 3 —磺醯 基）一 5—甲基硫基一噻吩一 2—羧脒三氟乙酸鹽 依循實施例1步驟d之方法，使用〔4 一（ 3 ’ 一甲醯 基一 2’ 一甲基一聯苯基一3 —磺醯基）—5 —甲基硫基一噻 吩一 2 —基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（（實施 例6步驟e ) 30毫克，0.0 5 6毫莫耳）。同樣藉HP LC純 化，產生標的化合物（2 2毫克，7 3 % )之白色固體。根據 質子NMR分析該醛係水合。 】H — NMR (CD3 OD ) ：(5 i 5.36 (s ，：1 H ) ，S ! .07 ( ddd， 1 H ，J = 1 , .4，1 . 9，7 • 7Hz )， 7.98 ( t ， 1H ， J= 1 . 5 H z )， 7.72 (dt ，1 H， J = 0 .5 ，7.7Hz ) 7.67 ( dt， 1 H J=1 .5 ;，7· 9Hz ) ，7.63 ( dd ，1 H ，J = 1 .4 ，7.7Hz ) ，7. 33 (t， 1H， J = 7. 7Hz ) ，7. 2 2 (dd， 1 H ，J = :].4，7·4Ηζ ) 5.56 (s， 1H ) ，2.76 ( s 3H )， 2.22 ( s，3H )。 ESI — MS ( m / z )•’計算値 c 2 0 Hi 1 8 N 2 〇 3 S3 : 43 1 • 6 ( M + H ) ； 實 驗値：4 3 1 · 3，4 4 8 · 2 ( M + Η 2 0 )。 -108- h } ' (104) 200406395 實施例7 4— (5’ 一羥甲基一 2’ 一甲基-聯苯基- 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽 Λ/ΝΗ2
sMsiH *CF3C〇2H a) 3 —羥甲基一 2—甲基一苯基酬酸 丁基鋰（2.5M， 4毫升，10毫莫耳） 甲基一苄醇（1克，4毫莫耳）及硼酸三甲 5 3毫莫耳）係如同實施例5步驟b般進行 理且藉Si02快速層析純化（於己烷中40 -產生標的化合物（1 8 0毫克，2 7 % )。該標 酉朋酸及酸酐於 CDC13中之混合物形式，丨 NMR信號顯現相關信號對或群。 ^-NMR ( CDC13) : δ 7.06—7.30 4.56(s，3H) ，4.16(brs，lH) ，2·32(ί b ) {〔4- (5’ 一羥甲基一 2’ 一甲基- 擴釀基）—5 -甲基硫基—嚷吩—2 -基〕- 一胺基甲酸第三丁酯 依循實施例1步驟c之方法，使用{〔 苯擴釀基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -基〕 } 一胺基甲酸第三丁酯（實施例2 7 ( 1 0 0毫] ))、Pd ( PPh3 ) 4 ( 59 毫克，0.05 毫莫: 基一 2 -甲基一苯基酬酸（（實施例7步驟 〇 λ -109 -
-j 1： U 3 -磺醯基）
、3 -碘一4 — 酯（6毫升， 反應。水性處 5 0% EtOAc) 的化合物係爲 §此所記錄之 (m，3 Η )， ，3Η )。 聯苯基一 3 -亞胺一甲基} 4 — ( 3 —溴― 一亞胺一甲基 ί，0.2毫莫耳 f ) 、3 —羥甲 i ) ，1 0 5毫克 (105) 200406395 ，0.63毫莫耳）、Na2C03 (2M，0.8毫升，1.6毫莫耳 )、乙醇（〇. 8毫升）及甲苯（1 · 6毫升）。相同水性處 理且粗製物質藉 Si02快速層析（於己烷中2 5 - 5 0% EtOAc )純化，產生標的化合物（72毫克，67% )之淡黃 色玻璃。 1 Η - NMR ( CDC13 ) : 5 8.00(s，lH) ，7.96(dt
，1H，J = 2.1，4·4Ηζ) ，7.93 (m，1 Η ) ，7.54(m，2H
)，7.27(m，2H) ，7.18(d，lH，J=1.4Hz) ，4.68(s
，2H) ，2.54(s，3H) ，2.20(s，3H) ，：l.51(s，9H 〇 C ) 4 一 （5’ 一羥甲基一 2’ 一甲基一聯苯基一 3 —磺醯 基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽
依循實施例1步驟d之方法，使用{〔 4 一 （ 5 ’ 一羥甲 基一 2’ 一甲基一聯苯基一 3 —擴釀基）一 5 —甲某硫某-嗦 吩一 2 -基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（（實施 例7步驟b ) 1 5毫克，0.02 8毫莫耳）。同樣藉HPLC純 化，產生標的化合物（12毫克，80% )之白色固體。 1Η - NMR ( CD3〇D ) ： δ 8.32(s，lH) ，8.02(m
，1H) ，7.99(m，lH) ，7.68( m，2H) ，7.29(d，2H ，J = ].8Hz) ，7.21(brs，lH) ，4.61(s，2H) ^ 2.72 (s，3H) ，2.22(s，3H) 〇ESI— MS(m/z):計算値 C2〇H2〇N2 03 S3 ( M + H) : 433.6 ;實驗値：43 3.1。 110- (106) (106)200406395 實施例8 4 一 （5’ 一甲醯基—2’ 一甲基一聯苯基一 3_磺醯基） 一 5 —甲基硫基一 π塞吩_2-羧脒三氟乙酸鹽
a) {〔 4一 （5’―甲醯基一 2, 一甲基一聯苯基—3 — 石貝薩基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2—基〕一亞胺—甲基} 一胺基甲酸第三丁酯 {〔4— (5’ 一羥甲基一 2’ 一甲基—聯苯基一 3_磺醯 基）一 5 —甲基硫基—噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基丨一胺 基甲酸第三丁酯（（實施例7步驟b ) 3 〇毫克，〇. 〇 5 6 毫莫耳）溶解於DMSO ( 1毫升）與DCM ( 1毫升）之 混合物中，且冷卻至0°C。添加三乙胺（12微升，〇 〇84 毫莫耳）及三氧化硫—吡啶複合物（Η毫克，〇 · 〇 6 8毫莫 耳），溶液於0 °C下攪拌1小時。由τ L C測得部分轉化。 添加其他三乙胺（20微升’ 1 4微升）及三氧化硫—吡 Π定複合物（18毫克’ 0.11毫莫耳），溶液於室溫下攪拌3 小時。添加異丙醇（2 5 0微升），反應攪拌15分鐘，添 加EtOAc ( 40毫升）° EtOAc溶液以檸檬酸（2xl 〇毫升 )、NaHC03 (2x10毫升）、水（5x10毫升）及鹽水（ 2 〇毫升）萃取，以硫酸鈉乾燥。於真空中移除溶劑，產 生標的化合物（2 6毫克，8 7 % )，其不加純化直接使用。 】H— NMR(CD3〇D) : δ 10.00(s， 1Η) ， 7.99( m >111 - (107) (107)200406395
，3H) ，7.81(dd，lH，J=1.6，7.7Hz) ，7.72(d，lH ，J-7：7Hz ) ，7.59 (m，2H ) .. 7.46(d，1H，J = 7.7 H z ) ，2.58(s，3H) ，2.30(s，3H) ，1.51(s，9H)。 b) 4 — (5’ 一甲酿基一 2’ —甲基一聯苯基一3 —擴釀 基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽 依循實施例1步驟d之方法，使用{〔 4 一 （ 5 ’ 一甲醯 基一 2’ 一甲基一聯苯基一 3 —擴酿基）一 5 —甲基硫基一D塞 吩一 2—基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（（實施 例8步驟b ) 15毫克，0.02 8毫莫耳）。同樣藉HPLC純 化，產生標的化合物（1 2毫克，8 0 % )之白色固體。根據 質子N M R分析，該酵顯然有8 0 %水合。 ]U- NX4R ( CD3〇D) ： 0 8.33 (s，lH) ，8·03(ηι ，1H) ，7.98(m，lH) ，7.68(m，2H) ，7.35(m， 2H) ，7.26 ( d，1H，J=1.6Hz) ，5.39 ( s，1 H ) ，2.73 (s，3 H ) ，2.2 4 ( s，3 H ) 。E S I — M S ( m / z ):計算値 C20H】8N2O3S3 ( M + H ) : 43 1 .6 ;實驗値：43 1 .2。 實施例9 4一 〔3 — （4 一甲基一D比π定一 3 —基）一苯擴醒基〕一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽
-112- (108) (108)200406395 a ) (亞胺··- {4 — 〔 3 — （ 4 —甲基一吡啶一 3 —基） 一苯擴釀基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -基} 一甲基）一 胺基甲酸第三丁酯 〆 丁基鋰（2·5 Μ， 1.88毫升，4.5毫莫耳）逐滴添加 於 3 —溴一 4 一甲基吡啶（64 5毫克，3.75毫莫耳）於 Et20 ( 1 5毫升）中之一78 °C溶液中。該溶液於—78 °C下 攪拌1小時，一次添加硼酸三甲酯（5毫升，44毫莫耳） 。該溶液使用1 5分鐘溫至室溫，且於室溫下攪拌2小時 。於真空中移除揮發性成份，固體殘留物於高度真空下乾 燥2小時。一部分粗製固體（8 1毫克，0 · 4毫莫耳）與{ 〔4 一 （ 3 —溴一苯磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基 〕一亞胺一甲基）一胺基甲酸第三丁酯（實施例27 ( 5 0毫 克，〇·1 毫莫耳））、Pd(PPh3)4 (29 毫克，0·025 毫 莫耳）、Na2C03 (2M，0.8毫升，1.6毫莫耳）、乙醇（ 〇 · 8毫升）及甲苯（1 .6毫升）根據實施例1步驟c之方法 進行反應。相同水性處理且粗製物質藉製備TLC (於己 烷中50% EtOAc )純化，產生標的化合物（36毫克，71 % )之淡黃色玻璃。 1 Η - NMR ( CDC 1 3 ) :S8.50(d，lH，J = 5.1Hz)， 8.42(s，lH) ，8.07(s，lH) ，7.99( m，2H) ，7.45 —7·70 ( m，5H ) ，7.24 ( d，1H，J = 5.1Hz ) ，2.59 ( s， 3H ) ，2.27(s，3H) ，1.52(s，9H) °ESI— MS(m/z ):計算値 C23H25N3 04 S 3 : 5 0 3.7 ;實驗値：5 0 3.8. -113- (109) (109)200406395 b ) 4 — 〔 3 — ( 4 —甲基一吡啶一3 —基）—苯磺醯 基〕一 5—甲基硫基一噻吩一 2-竣脒二氟乙酸鹽 依循實施例1步驟d之方法，使用（亞胺一 {4 —〔 3 —(4 一甲基一吡啶一 3 -基）一苯磺醯基〕一 5 —甲基硫 基一噻吩一 2-基} 一甲基）一胺基甲酸第二丁醋（（實施 例9步驟a) 36毫克，0.071毫莫耳）。同樣藉C18 -HPLC純化（30分鐘內10 — 40% CH3CN )，產生標的化合 物（22毫克，49%)之白色固體。 1 Η - NMR ( CD3〇D ) ： δ 8.74 ( br s，2H) ^ 8.37 ( s ，1 H ) ，8.19 (m，2H ) ，8.01 (d，1H，J = 5.6Hz )， 7.85 (m，2H) ，2.74(s，3H) ，2.55(s，3H) °ESI — MS ( m/z ):計算値 C】8H】7N302S3(M + H) : 404.5;實 驗値：4 0 4.1 . 實施例1 〇 4 一 〔 3 — （ 2 —氯一吡啶一 3 —基）—苯磺醯基〕一 5 一甲基硫基一噻吩- 2 -羧脒；雙一三氟乙酸鹽
a) ({4 - 〔3— (2 —氯—吡啶一3 -基）一苯磺醯 基〕一5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基} 一亞胺一甲基）一胺 基甲酸第三丁酯 丁基鋰（2.5 Μ， 1 · 〇毫升，2.5毫莫耳）逐滴添加 -114- (110) (110)200406395 於3 —溴一 2〜氯吡啶（3 8 4毫克，2.0毫莫耳）於Εί20 (1 0毫升）中之一 7 8 °C溶液中。該溶液於—7 8它下攪拌1 小時，一次添加硼酸三甲酯（2 · 3毫升，2 0毫莫耳）。該 溶液使用1 5分鐘溫至室溫，且於室溫下攪拌2小時。移 除揮發性成份，固體殘留物於高度真空下乾燥2小時。一 部分粗製固體（105毫克，0.63毫莫耳）與{〔4一（3 — 溴一苯磺醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -基〕一亞胺一 甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（實施例2 7 ( 5 0毫克，〇 . 1毫 莫耳））、Pd(PPh3)4 (29 毫克，0.025 毫莫耳）、
Na2C03 (2Μ，0·8毫升，1.6毫莫耳）、乙醇（〇·8毫升 )及甲苯（1 · 6毫升）根據實施例1步驟c之方法進行反 應。相同水性處理且粗製物質藉製備TLC (於己烷中 50% EtO Ac )純化，產生標的化合物（3 1毫克，58% )之 淡黃色玻璃。 b ) 4— 〔3- （2 —氯一 D比U定一 3 —基）一苯磺醯基 〕一 5 一甲基硫基—噻吩一 2 —羧脒；雙一三氟乙酸鹽 依循實施例1步驟d之方法，使用（{4 一〔 3 —（ 2 — 氯一吡啶一 3 —基）一苯磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基} 一亞胺一甲基）—胺基甲酸第三丁酯（（實施例 10步驟a) 31毫克，0.05 9毫莫耳）。同樣藉C18 — HPLC純化（30分鐘內10 — 40% CH3CN )，產生標的化合 物（29毫克，74%)之白色固體。 JH - NMR ( CD30D) ： δ 8.45 (dd，1H，J = 1.9， ^ ^ λΤ -115- (111) (111)200406395 4·9Ηζ) ’ 8.36(s，ιΗ)，8]6(t，1H，J=15Hz)， 8.12(ddd’ 1H’ J叫·2，19，77Hz)，79〇"d，IH， J=1·9 ’ 7.7Hz) ’ 7.83 ( dt，1H，J=1.5，7.7Hz)，7.7 5 (dt，1H，J = 0.5，7·7Ηζ )，7 5 3 ( dd，1H，J = 4.9， 7.7 Hz) ，2.73(s，3h) 〇ESI 一 MS(m/z):計算値 C 】7 H ] 4 C 1 N 3 O 2 S 3 ( M + H ) : 4 2 4 . 〇 ;實驗値：4 2 4 . 1 · 實施例1 1 4 〔3 一甲基一吡D定一 2 —基）—苯擴醯基 5 —甲基硫基一噻吩—2 —羧脒雙一三氟乙酸鹽
具有含隔板之螺帽的2英錢管瓶中置入{〔 4 一（ 3 — 溴一本石貝醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩_2一基〕一亞胺一 甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（實施例27 (10〇毫克，〇·2毫 莫耳））及Pd(PPh3)4 (59毫克，0.025毫莫耳）。 添加四氫呋喃，之後添加溴化3 -甲基一 2 -吡啶鋅（ Aldrich Chemical Company) (於 THF 中 0,5M，8 00 微 升，〇. 4毫莫耳）。反應加熱至8 0 °c歷經1小時，如同實 施例1步驟c般地處理。粗製物質快速層析（Si02 )(於 己烷中25 — 5 0% EtOAc )產生淡黃色玻璃（74毫克，73% )，其經三氟乙酸處理，如實施例1步驟d般藉C】8 — HPLC純化（30分鐘內1〇 — 40% CH3CN)產生標的化合物 (4 6毫克，6 1 % )之白色固體。 (112) 200406395 ]H - NMR ( CD3〇D) ： δ 8.59(dd，1H，J = 0.9, 5」Hz) ，8.34(s，lH) ，8.22( m，2H) ，8.16(ddd， 1H，J = 0.7，1.4，7.9Hz ) ，7.92(ddd，1H，J = 0.5，1 . 1 ，7.7Hz) ，7.82 ( dt，1H，J 二 0.7，7.7Hz ) ，7.68 ( dd， lH，J = 5.4，7.9Hz) ，2.73(s，3H) ，2.39(s，3H)。 ESI- MS ( m / z ):計算値 C】8H17N302S3(M + H) ： 404.5 ;實驗値：404.1。
實施例1 2 4一 （3—_丙氧一 5 —溴一苯擴醯基）—5—甲基硫基 一噻吩一 2 -羧脒鹽酸鹽
a) 1，3 —二溴—5 —第三丁氧基—苯 1，3 —二溴苯基醐酸（4.5克，16·1毫莫耳）於 MeOH ( 50毫升）及ΤΗ F ( 5 0毫升）中之劇烈攪拌溶 液中交售添加（逐滴）過氧化氫水溶液（3 0 %，1 0毫升） 及N a Ο Η ( 1 Μ， 2 0毫升）（逐滴），保持？11〜10。溶 液變混濁，且攪拌30分鐘（使用10 N NaOH使pH保持 〜10)。添力口 EtOAc (200毫升）及飽和NaHC03 (50 毫升），且分層。有機層以NaHC03 ( 5 0毫升）、水（ 20毫升）、鹽水（50毫升）萃取，且以硫酸鈉乾燥。於 -117- (113) (113)200406395 真空中移除溶劑，殘留物溶解於DCM ( 80毫升）中。 冷卻至一 78C之後’添加異丁燦（〜20耄升），之後添 加三氟甲磺酸（3 0 0微升）。混濁溶液於—7 8 °C下攪拌1 5 分鐘，於-2 至- 1 0 °C下1小時。添加附加量之異丁烯 (〜1 〇毫升）及三氟甲磺酸（2 0 0微升），溶液攪拌1小 時。謹慎添加固體K2C03 ( 1克），溶液於室溫下攪拌 10分鐘，且添加NaOH (IN，30毫升）。分層且有機層 再以NaOH (IN，5x10毫升）、水（10毫升）及鹽水（ 3 0毫升）萃取。乾燥且於真空中移除溶劑之後，殘留物 藉Si 02快速層析純化（於己烷中2 — 5% EtO Ac )產生標 的化合物（3 · 8 0 g，7 7 % )。 1 Η - NMR ( CDC 1 3 ) : (5 7.38 (t，lH，J=1.6Hz)， 7.09(d，2H，J=1.6Hz) ，1.36(s，9H)。 b) 4 — （3 -溴一 5 -第三丁氧基—苯磺醯基）一 5 一硝基一噻吩一 2 -羧酸甲酯 丁基鋰（2.5M， 3.25毫升，8.13毫莫耳）逐滴添加 於1，3 —二溴—5 -第三丁氧基一苯（（實施例1 2步驟a )2·4克，7.71毫莫耳）於Et20 (80毫升）中之—78 °C溶液中。該溶液於一 7 8 °C下攪拌2小時，且一次添加硫 (310毫克，9.69毫莫耳）。溶液以30分鐘溫至室溫， 於室溫攪拌2小時。添加EtO Ac ( 50毫升）及檸檬酸（ 5%，30毫升），分層。有機層以化1^(：〇3 (2X30毫升） 、水（]0毫升）及鹽水（3 0毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥 -118- (114) (114)200406395 。於，真空中移除溶劑，殘留物再溶解於THF .( 40毫升） 中。添加三苯膦（2.03克，7.74毫莫耳）、4 —溴—5 — 硝基一噻吩一 2 -羧酸甲酯（（實施例Π 4步驟c ) 2.13 克，8.0毫莫耳）、水（1毫升）及DMAP-樹脂（7·0克 ，1 〇毫莫耳），混合物於室溫下攪拌1 8小時。過濾該溶 液，固體以 DCM洗滌，於真空中移除溶劑。殘留物藉 Si02快速層析（於己烷中25% EtOAc )部分純化，產生標 的化合物與4 一溴一 5 -硝基—噻吩—2 -羧酸甲酯起始物 質之混合物。粗製物質再溶解於DCM ( 60毫升）中， 添力口 m C P B A (77%，6 · 0 4克，2 7 · 1毫莫耳），溶液於 40°C下攪拌5小時。添加DCM ( 50毫升）及硫代硫酸 鈉水溶液（放熱），且分層。有機層以Na2C03 ( 2M， 6x30毫升）、鹽水（50毫升）萃取，以硫酸鈉乾燥。於 真空中濃縮溶劑，之後S i 0 2快速層析（於己烷中2 5 — 7 5 % D C Μ )產生標的化合物之白色玻璃（2.8 5 g，7 7 % ) 〇 ]H - NMR ( CDCls) : δ 8.28(d，lH，J = 0.5Hz) ，7 · 7 1 ( t，1 Η，J = 1 . 6 Η z ) ，7.6 8 ( m，1 H ) ，7.3 9 (， 1 H ) ，4.00 ( s，3H ) ，1 .42 ( s，9H )。 c ) 4— (3-溴一 5 —第三丁氧基一苯磺醯基）一 5 — 甲基硫基一噻吩一 2 -羧酸甲酯 硫代甲醇鈉（於EtOH中1M，4.4毫升，4.4毫莫耳 )逐滴添加於4一（3-溴一 5-第三丁氧基一苯磺醯基） -119- (115) (115)200406395 一 5 —硝基一噻吩一 2 -羧酸甲酯（1 · 9 1克，4.0毫莫耳） 於THF ( 40毫升）中之一 78°C溶液中。該溶液於一78°C 下攪拌30分鐘，添加冰乙酸（1毫升）。溶液以EtOAc (6 0 毫升）稀釋，以 N a H C 0 3 ( 2 x 3 0 毫升）> tJ< ( 2x20 毫升）、鹽水（3 0毫升）萃取，且以硫酸鈉乾燥。於真 空中濃縮該溶液，之後殘留物進行Si02快速層析，產生 標的化合物（1.48g，76% )。 】H— NMR(CDC13) ··〇 8.01(d，]H，J = 0.5Hz) ，7.7 4 ( m，1 Η ) ，7.6 6 ( m，1 Η ) ，7.3 7 ( m，1 Η )， 3.99(s，3H) ，2.48(s，3H) ^ 1.4 1 ( s ^ 9H )。 d) 4— (3 —溴—5 —羥基—苯磺醯基）一 5 -甲基 硫基一噻吩一 2 -羧酸甲酯 三氟乙酸（5毫升）添加於4一（3 -溴一 5 —第三丁 氧基一苯磺醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸甲酯（ (實施例12步驟C ) 240毫克，0.5毫莫耳）於DCM ( 5毫升）中之溶液中。該溶液於室溫下攪拌2小時，於真 空中移除溶液，產生2 1 4毫克油（定量），其不加純化直 接使用。 e ) 4 一 （3-橋丙氧一 5—溴—苯擴醯基）一 5 —甲基 硫基一噻吩一 2 -羧酸甲酯 碳酸絶（33毫克，0.1毫莫耳）及烯丙基溴（30微升 ，〇 · 3 5毫莫耳）添加於4 — ( 3 -溴一 5 -羥基一苯磺醯基 -120- (116) (116)200406395 )一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸甲酯（（實施例1 2步 驟d ) 3 0毫克，0 · 7 1毫莫耳）溶解於無水D M F ( 3毫升 )中之溶液中。於室溫下攪拌]6小時之後，溶液倒入水 (20毫升）與EtOAc ( 30毫升）之混合物中。分層，有 機層以水（5 X 5毫升）、鹽水（2 0毫升）萃取，以硫酸鈉 乾燥。於真空中移除溶劑，產生標的化合物，其不加純化 直接使用。 f ) 4— (3 -烯丙氧—5—溴一苯磺醯基）一 5—甲基 硫基一噻吩- 2 -羧脒鹽酸鹽 二甲基鋁醯胺之1 Μ儲液係藉謹慎地添加三甲基鋁（ 於甲苯中2Μ，10毫升）於NH4C1 ( 1·〇8克，Π毫莫耳 )於甲苯（1 0毫升）中之懸浮液而新製得。4 一 （ 3 —烯 丙氧一 5 —漠—苯磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2—錢 酸甲酯（3 3毫克，0 · 0 7毫莫耳）使用二甲基鋁醯胺溶液 (2毫升，20毫莫耳）處理，加熱至100 °C歷經2小時， 期間形成沉澱。將該溶液倒入劇烈攪拌之Si02 ( 20克） 於CHC13 ( 70毫升）中之劇烈攪拌混合物中。該溶液經 燒結管柱過濾，該Si02以於DCM中之1 5% MeOH ( 1 50 毫升）溶離。溶離物經濃縮，殘留物藉製備TLC (於 DCM中10% MeOH)純化，產生標的化合物（15毫克， 44%)之白色固體。 】H— NMR(CD30D) ： 5 8.27(s，1H) ，7.69(t ，1H，J =1.6 Hz) ，7.52 (dd，1H，J=K6，2.3Hz) ，7.44 -121 · (117) 200406395 (dd，1H，J:1.6，2.3Hz ) ，6.03 (m，1 H ) ，5.4 1 ( ddd ，1H，J = 1.6，3.3，17.2Hz) ，5.29(ddd，lH，J=1.4， 2·8，·10·5Ηζ) ，4.64 (dt，2H，J 二 1.6，5.4 H z ； ，2.74 ( s ，3H ) 。ESI — MS ( m/z )：計算値 C ] 5 Η 】5 B ι·Ν 2 〇 3 S 3 : 44 7.4 ；實驗値：4 4 7 . 1。 實施例1 3
4 一 （3 —漠一 5 —甲氧基一苯擴釀基）一 5—甲基硫基 一噻吩一 2 -羧脒鹽酸鹽
依循實施例1 2步驟e之方法，4 一（ 3 -溴一 5 —經基 一苯磺醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸乙酯（（實 施例1 2步驟d ) 3 0毫克，0 · 7 1毫莫耳）使用碳酸鉋（
33毫克，0.1毫莫耳）及甲基碘（44微升，0.71毫莫耳 )烷基化。在相同處理之後，殘留物接受如同實施例12 步驟 f之脒化條件。相同純化方法產生標的化合物（1 7 毫克，5 3 % )之白色固體。 ]Η - NMR ( CD3〇D) : δ 8.27(s，1 Η ) ，7.69(t， 1Η，J = 1 .6 Η z ) ，7.52 ( dd ^ 1H，J=1.6，2.3Hz) ，7.37 (
dd，lH，J=1.6，2.3Hz) ，3.87(s，3H) ，2.7 2(s，3H )。ESI — MS ( m/z ):計算値 CI3Hi3BrN2 03 S3 ·· 421 ·4 ; 實驗値：421.1。 -122- (118) 200406395 實施例1 4 一 5 —甲基硫基 4 一 （5—羥基一聯苯基一 3 -磺醯基 -噻吩一 2 -羧脒鹽酸鹽
*HCI a ) 4 一 （5—第三丁氧一聯苯基—3-磺醯基）一 5 — 甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸乙酯 依循實施例1步驟d之方法，使用苯画酸（42毫克 ，0.35毫莫耳）、4一（3 -溴一 5 -第三丁氧基一苯磺醯 基）一 5 —甲基硫基—噻吩—2 —羧酸甲酯（（實施例1 2 步驟 c) (83 毫克，0·17 毫莫耳）、Na2C03 (2M，1.4 毫升，2·8毫莫耳）、Pd(PPh3)4 (48毫克，0.04毫莫 耳）、甲苯（5.6毫升）及乙醇（2.8毫升）。相同水性 處理及Si02快速層析（於己烷中20% EtOAc )產生標的 化合物（5 5 m g，6 5 °/。）。 NMR(CDC]3) : δ 8.03(s，1 Η ) ，7.91 (t，
1Η，J = 1.6Hz) ，7.63 (t，1H，J-2.0Hz ) ，7.57 ( m ^ 2H )，7.47(m，2H) ，7.41(ni，2H) ，4.33(q，2H， J = 7.2 H z ) ，2.60(s，3H) ，1.42(s，9H) ，1.36(t， 3H，J = 7.2Hz )。 b ) 4 一 （5 —羥基一聯苯基一 3 —磺醯基）—5 —甲 基硫基-噻吩一 2 -羧酸乙酯 -123- (119) (119)200406395 4— (5 —第三丁氧一聯苯基一 3 —磺醯基）一 5-甲基 硫基一噻吩一 2 —羧酸乙酯（5 5毫克，0 . 1 1毫莫耳）溶解 於1 : 1 TFA/DCM ( 1 〇毫升）中，攪拌1小時。於真空中 移除溶劑，產生標的化合物（4 8毫克，9 8 % )，其不加純 化直接使用。 c ) 4 一 （5 -羥基一聯苯基—3-磺醯基）一 5—甲基 硫基一噻吩一 2 —羧脒鹽酸鹽 4 一 （ 5 —羥基一聯苯基一 3 —磺醯基）一 5 —甲基硫基 一噻吩一 2 —羧酸乙酯（（實施例1 4步驟b ) 1 2毫克， (K 02 8毫莫耳）如同實施例1 2步驟f般地使用二甲基鋁醯 胺試劑（2毫升，2毫莫耳）處理。相同驟冷、處理及純 化方法，產生標的化合物（10毫克，89% )之白色固體。 1 Η - NMR ( CD3〇D ) :5 8.30(s，lH) ，7.69(t， lH，J=1.6Hz) ，7·59(η]，2Η) ，7.47(m，2H) - 7.40
(m，2H) ，7.32( m，lH) ，2.74(s，3H) 。ESI - MS (m/z ):計算値 Ci3H】3BrN2 03 S 3 : 42 1.3 6 ;實驗値： 42 1.1° 實施例1 5 4 一 （5—甲氧一聯苯基一 3—擴酸基）一 5 —甲基硫基 一噻吩一 2 -羧脒鹽酸鹽 -124 (120) (120)200406395
依循實施例1 2步驟e之方法，4 一 （ 5 -羥基一聯苯 基一 3 —磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧酸乙酯（ (實施例14步驟b) 12毫克，0.028毫莫耳）於DMF( 1.2毫升）中使用碳酸鉋（I3·5毫克，O.CHl毫莫耳）及 碘甲烷（9微升，0. 1 3 8毫莫耳）烷基化。在相同處理之 後，殘留物如同實施例1 2步驟f般地使用二甲基鋁醯胺 試劑（2毫升）處理。在製備TLC純化後，單離標的化合 物之白色固體（1 〇毫克，8 6 % )(於D C Μ中1 5 % M e Ο Η )0 ]H - NMR ( CD3OD ) ： δ 8.32 (s，1 H ) ，7.82(t， 1 H，J = 1 · 6 H z ) ，7 · 6 5 ( m，1 H ) ，7 · 6 3 ( m，1 H ) ，7.5 3 ( dd，lH，J=1.6，2.3Hz) ，7.46-7.50 (m，3H)， 7.41 (m，lH) ，3.93(s，3H) ，2.74(s，3H) °ESI — MS ( m/z ) ··計算値 CI3H]3BrN2 03 S3 : 421.4 ;實驗値： 421.1° 實施例1 6 4 一 （ 5 —烯丙氧一聯苯基一 3 -磺醯基）一 5 -甲基硫 基一噻吩一 2 —殘脒 -125- (121 ) 200406395
HCI 依循實施例1 2步驟e之方法，4 一（ 5 -羥基一聯苯 基一 3 —磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧酸乙酯（ (實施例14步驟b) 12毫克，0.028毫莫耳）於DMF( 1.2毫升）中使用碳酸鉋（13.5毫克，0.(Ml毫莫耳）及 烯丙基溴（1 2微升，0. 1 3 8毫莫耳）烷基化。在相同處理 之後，殘留物如同實施例1 2步驟f般地使用二甲基鋁醯 胺試劑（2毫升）處理。在製備TLC純化後，單離標的化 合物之白色固體（10毫克，81% )(於 DCM中15% M e Ο Η )。 ]Η - NMR ( CD3〇D ) ： δ 8.32 ( s ^ 1H ) ，7.82(t， lH，J=1.6Hz) ，7.63(m，2H) ， （dd，lH，J=1.6， 2.3Hz ) ，7 · 4 8 ( m，3 H ) ，7 · 4 2 ( m，1 H ) ，6.0 8 ( m， 1 H ) ，5.45 ( ddd，1 H，J=1 .6，3.3，1 7.2Hz ) ，5.3 1 ( ddd，lH，J=1.4，2.8，10.5Hz) ，4.64(dt，2H，J=1.6 ^ 5.1Hz) ，2.75(s，3H)。 實施例1 7 4 一 （5-苄氧一聯苯基一 3 —磺醯基）一 5-甲基硫基 一噻吩一 2 -羧脒鹽酸鹽 -126- (122) (122)200406395
依循實施例1 2步驟e之方法，4 一（ 5 -羥基一聯苯 基一 3 -擴醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸乙酯（ (實施例14步驟b ) 12毫克，0.02 8毫莫耳）於DMF (
1.2毫升）中使用碳酸鉋（13.5毫克，0.〇41毫莫耳）及 苄基溴（1 7微升，〇. 1 3 8毫莫耳）烷基化。在相同處理之 後，殘留物如同實施例1 2步驟f般地使用二甲基鋁醯胺 試劑（2毫升）處理。在製備TLC純化後，單離標的化合 物之白色固體（9毫克，66%) (於DCM中15% MeOH 1Η - NMR ( CD3〇D ) : δ 8.26(s，1Η) ，7.82(t， lH，J=1.6Hz) ，7.62(m，2H) ，7.54(m，2H) ^ 7.30
—7.50(m，8H) ，5.26(s，2H) ，2.70(s，3H) °ESI —MS ( m/z ):計算値 C13HI3BrN203 S3 : 421.4 ;實驗値 ：421.1° 實施例1 8 4— (2’·—氯—5-經基—聯苯—3 -擴釀基）一 5 —甲 基硫基-噻吩- 2 -羧脒三氟乙酸鹽
-127- (123) (123)200406395 a) {〔4一 （3 —溴-5—羥基一苯磺醯基）—5 —甲 基硫基一噻吩-2—基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁 酯 依循實施例1 4步驟f之方法及處理方式，4 — ( 3 一 溴一 5—第三丁氧基一苯磺醯基）一 5—甲基硫基一噻吩一 2 一羧酸甲酯（（實施例1 2步驟c ) 1 . 4 8克，3 . 1毫莫耳 )轉化成脒（40毫升二甲基銘酿胺試劑）’同時移除第 三丁醚。部分粗製脒（800毫克）溶解於DMF中，添加 重碳酸二-第三丁酯（ 43 6毫克，2毫莫耳）、二異丙基 乙胺（350微升，2毫莫耳）、及D MAP ( 50毫克）。 攪拌1 6小時之後，溶液倒入E t Ο A c ( 6 0毫升）及檸檬 酸（20毫升）中。分層，有機層再以檸檬酸（10毫升） 、NaHC03 (2x20毫升）、水（5x10毫升）及鹽水（3〇 毫升）萃取。以硫酸納乾燥後’於真空中移除溶劑，殘留 物溶解於M e Ο Η中’添加固體K2 C Ο 3。混合物攪拌隔夜， 過濾溶液，於真空中移除溶劑。殘留物藉Si〇2快速層析 純化，產生標的化合物（8 0毫克，0 · 1 5 8毫莫耳）。 b ) {〔4一（2’一氯—5 -羥基一聯苯一 3-磺酶基） 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基胺其甲 酸第三丁 _ 依循實施例1步驟c之方法，{〔 4 一（ 3 -溴—5 —紋 基一苯磺醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 一基〕〜亞胺〜 甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（80毫克，〇·158毫莫耳）與$ -128· 337 (124) (124)200406395 一氯苯基_酸（98.6毫克，0.631毫莫耳）、Na2C03 ( 134 毫克，1·26 毫莫耳）及 Pd(PPh3)‘： （45.5 毫克， 0.03 9毫莫耳）反應。水性處理之後進行Si02快速層析， 產生標的化合物（2 0毫克，2 4 % )。 c ) 4 一（ 2 ’ 一氯一 5 —羥基—聯苯一 3 -磺醯基）—5 一甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽 依循實施例1步驟d之方法，使用{〔 4 一（ 2 ’ 一氯一 5 —經基一聯苯一 3 -擴酸基）一 5-甲基硫基一噻吩一 2 — 基〕—亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（10毫克， 0.0 185毫莫耳）。相同地藉 C]8 — HPLC純化，產生標的 化合物（4毫克，50% )之白色固體。 】H-NMR(CD3OD) : δ 8.28(s，1H) ，7.51 (m， 2H ) ，7.44(dd，lH，J=1.6，2.3Hz) ，7.40(ι”，2Η) ，7.38 ( m，3H ) ，7.13 ( dd，]H，J = 1.6，2.3Hz )， 2.73 ( s ， 3H ) 。 ESI — MS ( m/z ) :計算値 C 】3 H 】3 B rN 2 O 3 S 3 ·· 4 2 1 . 4 ;實驗値·· 4 2 ] · 1。 實施例1 9 4— (2’一氯—5—甲氧一聯苯一 3 —擴醯基）_5—甲 基硫基一噻吩- 2 -羧脒三氟乙酸鹽
〇 -Λ Γΐ： -129- (125) (125)200406395 a) {〔4— (2’―氯—5 —甲氧一聯苯一 3 —磺醯基） 一 5 —甲基硫基一噻吩-·2 —基〕一亞胺一甲基}一胺基甲 酸第三丁酯 碘甲烷（3微升，0.04 5毫莫耳）及氟化.四丁基銨（ 於THF中1Μ，14微升，0.014毫莫耳）添加於{〔4—( 2’ 一氯一 5 —經基一聯苯—3 —礦釀基）一 5 —甲基硫基一 噻吩一 2—基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（（實 施例19步驟b ) 5毫克，0.009毫莫耳）於THF中之溶 液中。攪拌2小時之後，溶液以EtO Ac ( 20毫升）稀釋 。有機層以水（2x4毫升）及鹽水（5毫升）洗滌，以 MgS04乾燥。於真空中移除溶齊!|，之後純化殘留物（製備 TLC ;於己烷中 30%EtOAc )產生標的化合物（3.1mg， 6 2%) 〇 1 Η - NMR ( CDC 1 3 ) :5 7.84(s，lH) ， 7.64(t， 1H，J= 1 . 6Hz ) ，7.53 (dd，1H，J=1.6，2.6Hz ) ，7.47( m，1H) ，7.33 (m，3H) ，7.21 (dd，1H，J=1.6，
2.6Hz) ，3.89(s，3H) ，2.60(s，3H) ，：1.52(s，9H )。ESI — MS ( m/z ):計算値 C 】3 Η ] 3 B rN 2 0 3 S 3 : 4 2 1 · 4 ; 實驗値：421.1。 b ) 4— (2’一氯—5 —甲氧—聯苯—3 -磺醯基）—5 一甲基硫基-噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽 依循實施例]步驟d之方法，使用{〔 4 一（ 2 ’ 一氯一 5—甲氧一聯苯—3 -擴釀基）一 5—甲基硫基一噻吩一 2 — 基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（3.1毫克， -130- (126) (126)200406395 0.0 0 8毫莫耳）。相同地藉C18 — HPLC純化.，產生標的化 合物（1.8毫克，50%)之白色固體。 ]H - NMR ( CD3〇D ) ： δ 8.32(s，1 Η ) ，7.64(t， 1 Η，J = 1.6Hz) ，7.59 (dd，1H，J=1.4，2.6 Hz) ，7.55 ( m，1 H ) ，7.42( m，3H ) ，7.13 (dd，]H，J=1.4, 2.6Hz) ，3.93(s，3H) ，2.75(s，3H) °ESI—MS( m/z ):計算値 C]3Hi3BrN2 03 S3 : 421 .4 ;實驗値：421 .1 o 實施例2 0 5 —溴—4 一 （3’ —甲醯基一聯苯基一 3 —磺醯基）一 噻吩—2 -羧脒三氟乙酸鹽：
a ) 4 — ( 3 —溴一苯基硫基）一 5 -硝基一噻吩一 2 — 羧酸甲酯 4 一溴一 5 —硝基一噻吩—2 -羧酸甲酯（（實施例 ]14步驟c) 1克，3.75毫莫耳）及Et3N (523微升， 3.75毫莫耳）於具有攪拌棒之圓底燒瓶中使用 THF ( 10 毫升）溶解。於攪拌下添加3 -溴苯硫酚（47 6微升， 4.5 1毫莫耳）。該反應變成混濁，因此添加其他THF ( 1 2 毫升）。反應於室溫下攪拌1 2小時。反應混合物於真空 中濃縮，之後溶解於EtOAc中。有機層以飽和NaHC03及 -131 - (127) (127)200406395 鹽水洗滌數次。結合之有機層以硫酸鈉乾燥。於真空中移 除溶劑，產生標的化合物（1 .4 0克，定量產量），其不，加 純化直接使用。 】H— NMR(CDC13) : δ 7.79(t， lH， J=1.8Hz)， 7.67-7.70 (m^ 1H) ，7.54— 7.85 (m，1H) ，7.37 —
7.41 (t，1H，J = 7.9Hz ) ，6.87 (s，1 H ) ，3.88 (s，1 H b ) 4 一 （ 3 -溴—苯磺醯基）一 5 —硝基一噻吩一 2 一羧酸甲酯 4 一（3 —溴一苯基硫基）—5 —硝基—噻吩一 2-殘酸 甲酯（1.40克，4毫莫耳）及m— CPBA (6.1克，20毫 莫耳）溶解於DCM ( 25毫升）中，於4〇°C加熱2小時 。反應混合物藉添加飽和硫代硫酸鈉驟冷，之後以鹽水及 會包和NaHC03進行水性處理。結合之有機層以硫酸鈉乾燥 。於真空中移除溶劑，產生標的化合物（1 .6 〇克，定量產 纛），不加純化直接使用。 j-NMRCCDCU) : δ 8·31 (s，1H) ，8.12— 8.14 (t，1H，J= 1 .9Hz ) ，8.02— 8.05 (m，1 H ) ，7.78 - 7.82 (m，1 H ) ，7.44 - 7.5 0 ( t ^ 1H，J = 7.9Hz) ，4.0 1 (s， 3H ) 0 c ) 5—胺基—4_ (3-溴一苯擴酿基）一噻吩— 2 — 竣酸甲酯 -132- (128) 200406395 4 一 （ 3 —溴一苯磺醯基）一 5 一硝基 噻吩一 2 -羧酸 甲酯（4〇7毫克，1.0毫荩互，鸯愉仰丨 一 $旲耳貝施例20步驟h)溶解於 E t〇Η ( 6毫升）中。於甘由产七、〜 、〃中你加裕知於水（3毫升）中 之氯化截（5 3 5毫克’10毫莫耳）。此混合物於攪拌下加 熱至5(TC ’之後添加鐵（277毫克’ 5毫莫耳）。反應於 攪拌下加熱至8(TC歷經12丨時。反應混合物隨之經 Celite®過濾’以10% DCM/MeOH洗滌。於真空中移除溶 劑，產生標的化合物（5 9 8毫克，定量產量），其不加純 化直接使用。
JH— NMR(CDC13) : δ 8.05 (s， 1H) ,7.84-7.86 (m，1Η ) ，7·70 - 7·75 ( m，]H ) ，7.56 ( s，1H )， 7.40 ( m，1H ) ，6.02 ( brs，2H ) ，3.85 ( s，3H ) 。ESI —MS ( m / z ) ••計算値 Ci2H】〇BrN〇4S2:375.9 (]vi + H)； 實驗値：376.1。 d) 5 —胺基一 4 一（3’ 一甲醯基一聯苯基一 3 一擴醯 基）一噻吩一 2 —羧酸甲酯 依循實施例1步驟c之方法，使用5 -胺基一 4 — ( 3 —溴—苯磺醯基）一噻吩一2 —羧酸甲酯（7 5 4.2毫克，2 毫莫耳，實施例2 0步驟e )、3 —甲醯基苯基醐酸（5 9 9.7 毫克，4毫莫耳）、Pd(PPh3) 4 (462·2毫克，0.4毫莫 耳）、Na2C03水溶液（2Μ，8毫升，16毫莫耳）、乙醇 (8毫升）及甲苯（1 6毫升）。藉快速管柱層析純化（ Biotage FlashTM System — 40M Si02 管柱） （於己烷中 -133- (129) (129)200406395 25% EtOAc )，產生標的化合物（317毫克，40% )之棕 色固體。 1 Η - NMR ( CDC 13 ) : δ 10.10 (s，1Η) ，8·10 — 8.17 ( m ? 2 Η ) > 7.92 — 7.95 ( m 5 2 Η) ’ 7.82— 7.89 (t ’ 2H，J = 8. 1 Η z ) ’ 7.5 8 — 7.70 ( m ’ 3 Η ) ’ 6·〇5 ( brs ’ 2Η ) ，3·80 ( s，3Η )。 e ) 5 —溴一 4一 （3’ 一甲醯基一聯苯基一 3 —擴醯基 )一噻吩一 2 —羧酸甲酯 裝置有添液漏斗、冷凝器及中隔蓋之乾燥3頸燒瓶以 氬淸洗。第三丁基腈（121微升，1.58毫莫耳）及溴化銅 (II) ( 3 6 · 8毫克，1 . 5 8毫莫耳）於此燒瓶中以乙腈（2 毫升）溶解，且加熱至60 °C。5 —胺基—4 — ( 3 ’ 一甲醯 基一聯苯基一 3 -磺醯基）一噻吩一 2 —羧酸甲酯（3 1 7.2 毫克，〇 · 7 9毫莫耳，實施例2 0步騾d )於乙腈（2毫升） 中之溶液於連續攪拌及加熱下逐滴添加1 · 5小時。反應混 合物溶解於EtO Ac中，且以鹽水洗滌。有機層以硫酸鈉 乾燥。於真空中移除溶劑，之後快速管柱層析（於己烷中 25% EtOAc )殘留物，產生標的化合物（128毫克，34% )之棕色固體。 】H— NMR(CDC13) ： δ 10.10(s，1Η) ，8.26- 8.28 (m，1H) ，8.08-8.16 (m，2H) ，8.01-8.06 (m ，1H) ，7·86— 7.89 (m，3H) ，7.64— 7.70 (t，2H， J = 8 . 1 H z ) ，3.90(s，3H)。 -134- (130) (130)200406395 f) 5 -溴一 4一 （3’ 一甲醯基一聯苯基一 3 —磺醯基 )一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽 二甲基鋁醯胺之1M溶液係藉著結合NH4C】（42 6毫 克，8毫莫耳）、AlMe3 (於甲苯中2M，4毫升，8毫莫 耳）及甲苯（4毫升）而製備。此溶液隨之加熱至8 (TC歷 經1 5分鐘，之後冷卻至室溫。該二甲基鋁醯胺之1 Μ溶 液隨之添加於裝有 5 -溴一 4一（3’ 一甲醯基一聯苯基一 3 一磺醯基）—噻吩—2—羧酸甲酯（128毫克，0.28毫莫 耳）之乾燥燒瓶中，且反應於9 (TC加熱2小時。該反應 藉於攪拌下添加二氧化矽（1克）於該溶液而驟冷，之後 過濾，以於DCM中之10% MeOH溶離。濾液於真空中濃 縮，之後藉C1S — HPLC純化（25分鐘內10 — 80% CH3CN )產生標的化合物（4 9毫克，3 8 % )之蒼白色固體。 ]H-NMR(CD30D 及 CD3C1) : δ 10.10(s，1H)， 8.35(s，lH) ，8·31— 8.33(m，lH) ，8.17-8.]8(t， ]H，J=1.39Hz) ，8.04— 8.10(m，2H) ，7.96— 7.99 ( m ，2H) ，7.75— 7.77 (m，2H) CESI— MS(m/z):計算 値 C18H13BrN203S2: 448.9 (M + H);實驗値：449.2。 實施例2 ] 5 -胺基一 4 一 （2’ 一甲基一聯苯基一 3 -擴薩基）一 噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽 -135- •3 H· (131) (131)200406395
5 —胺基一 4— (2’ 一甲基—聯苯基—3 —磺醯基）一 噻吩一 2 -羧酸甲酯係依實施例1步驟c之方法製備，使 用 5 —胺基一 4 一 （ 3 —溴一苯磺醯基）一噻吩—2 -羧酸 甲酯（5 9 8 · 9毫克，1 . 6毫莫耳） （實施例2 0步驟a — c )、鄰一甲苯基苯基_酸（435.6毫克，3.2毫莫耳）、 P d ( P P h 3 ) 4 (366.6 毫克，0.32 毫莫耳）、Na2C03 水溶 液（2M，6.4毫升，12.8毫莫耳）、乙醇（6.4毫升）及 甲苯（1 2.8毫升）。殘留物藉快速管柱層析純化（ Biotage FlashTM System — 40M Si02 管柱） （於己烷中 25% EtOAc )，產生加合物（137毫克，23% )之淡棕色 固體。ESI — MS ( m/z ):計算値 C]9HI7N04S 2 : 3 8 7.0 2 ;實驗値：3 8 8.3。5 -胺基—4 — ( 2 ’ —甲基—聯苯基一 3 一磺醯基）一噻吩一 2 —羧酸甲酯（6 1毫克，1 6毫莫耳） 隨之轉化成脒，如實施例20步驟f般純化，單離標的化 合物（6毫克，1 0% )之淡棕色固體。 ]U - NMR ( CD3〇D) :δ··7.96— 7.99 (m，lH)， 7.95 (s，1H) ，7.93— 7.94( m，1H) ，7.63— 7.69(m ，3H) ，7.18 - 7.32 (m，3H) ，2.22(s，3H) 〇ESI- MS (ni/z):計算値 C】8H】7N302S2: 372.0 (M + H);實 驗値：3 72.2。 -136- 45 (132) 200406395 實施例2 2 5 —氯—4— (2’ 一甲基一聯苯基一 3 —磺醯基）—噻 吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
NH
a) 5 -氯—4— (2’ —甲基一聯苯基—3 —擴釀基） —噻吩一 2 -羧酸甲酯 依實施例2 0步驟e之方法，於乙腈（2毫升）中使 用亞硝酸第三丁酯（104微升，88毫莫耳）及氯化銅（II ) (118.5毫克，0.88毫莫耳）、乙腈（2毫升）及5 — 胺基一 4 一 （2’ 一甲基—聯苯基一 3 —磺醯基）一噻吩一 2 —羧酸甲酯（1 7 〇 · 2毫克，0 · 4 3毫莫耳，實施例2 1 )。殘 留物藉快速管柱層析純化（Biotage FlashTM System - 40M Si02管柱） （於己烷中25% EtO Ac )，產生標的化合物 (1 2 8毫克，3 4 % )之淡棕色固體。 1 Η - NMR ( CDC 1 3 ) :S8.26(lH，s) ，7.92—7.98 (3H，m ) ，7·56— 7«60(2H，m ) 7.28-7.32(3H，m ) ，3.90(3H，s) ，2.24(3H，s)。 b ) 5 -氯一 4 一 （2’ 一甲基—聯苯基—3 —磺醯基） 一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽 5 —氯一 4 一 （2‘一甲基一聯苯基一 3 —磺醯基）—噻 吩一 2—羧酸甲酯（36毫克，0.09毫莫耳）隨之轉化成脒 (133) (133)200406395 ，如實施例2 0步驟F所述般地純化，單離標的化合物（ 7.1毫克，20%)之白色固體。 】H— NMR(CD3OD) ： δ :8.35(s，lH) ，8.03 — 8.06 (m，1H) ，7.95—7.97 (m，lH) ，7.71— 7.74( m ，2H) ，7.30— 7.33 (m，2H) ，7.25— 7.30 (m，1H) ，7.19 — 7.21 ( d，1H，J = 6.74Hz ) ，2.24 ( s，3H )。 ESI - MS ( m/z ):計算値 CI8H】5 C1N202S2 :391.0 (M + H );實驗値：3 9 1 · 2。 實施例2 3 4 一 （2’ 一甲基一聯苯基一3 —礦釀基）—嚷吩一 2 — 羧脒三氟乙酸鹽
4 一 （ 2 5 —甲基一聯苯基一 3 —磺醯基）一噻吩—2 — 羧酸甲酯（4.0毫克，0.01毫莫耳）係以實施例22步驟a 之副產物形式單離。該分子隨之轉化成脒，且如實施例 2 0步驟 f所述般地純化，單離標的化合物（0.9m g，2 5 % 】H— NMR(CD3OD) ： δ ： 8.80(s，lH) ，8.25 — 8.26(d，1H，J=1.6Hz) ，8.02— 8.05 ( m，1H) ，7.95 —7.96(;m，2H) ，7.68-7.71 (m，2H) ，7.17— 7.21( m，1 H ) ，2 · 2 4 ( s，3 H ) 。E SI — M S ( m/z ):計算値 -138-. (134) (134)200406395 C】8H16N2 02 S 2 : 3 5 7.0 ( M + H );實驗値：3 5 7.3。 實施例2 4 5 —溴一 4 — ( 2，一甲基一聯苯基一 3 —磺醯基）一噻 吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
a) 5 —氯—4 一 （2’ —甲基—聯苯基—3 —擴釀基） 一噻吩一 2 —羧酸甲酯 依實施例2 0步驟e之方法，於乙腈（1毫升）中使 用亞硝酸第三丁酯（10微升，0.05毫莫耳）及溴化銅（II ) (11毫克，〇.〇5毫莫耳）及5—胺基—4 一（2’一甲基 一聯苯基一 3 —磺醯基）一噻吩—2 -羧酸甲酯（9 · 1毫克 ，0.0 3毫莫耳，實施例2 1 )。殘留物藉快速管柱層析純 化（Biotage FlashTM System — 40M Si〇2 管柱） （於己院 中 25% EtOAc )，產生標的化合物（5·1毫克，42% )之 蒼白色固體。 - NMR ( CDCI3 ) : δ: 8.08(s，1H) ，7·92 — 7.98 (m，2Η ) ，7·59— 7·61 (m，2Η) 7·29— 7.30 (m， 3Η ) ，7.19-7.21 (m，lH) ，3.90(s，3H) ^ 2.24 ( s ，3H )。 b ) 5 —溴一 4一 （2’一甲基一聯苯基一 3 —磺酿基） ,—— 139- (135) (135)200406395 一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽 5 —氯一 4 一 （2, 一甲基一聯苯基一 3 —磺醯基）_··-噻 吩一 2 —羧酸甲酯（5 . 1毫克，0.0 1毫莫耳，實施例24步 驟a )隨之轉化成脒，如實施例2 0步驟f所述般地純化， 單離標的化合物（1 . 1 m g，2 1 % )。 1 Η - NMR ( CD3〇D ) ： δ ： 8.33 ( s ^ 1 Η ) ，8·04 — 8.07 (m，1 Η ) ，7.98-7.99 (m，1 Η ) 7.71— 7.73( ηι， 2Η ) ，7.30-7.32 (m，3H) ，7·25— 7.30 (ηι，1Η)， 7.19— 7.21 (m，lH) ，2.24(s，3H) °ESI-MS(m/z ):計算値 C〗8H13BrN2 02 S2 : 43 4.0 實驗値：43 7·1。 實施例2 5 4 一 （2’ 一胺基一 6’ 一甲基一聯苯基一 3 —磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽
a) 2—溴一 3 —甲基—苯基胺 使用實施例2 0步驟c之方法，使用2 —溴一 1 一甲基 —3 —硝基—苯（1克，4.6毫莫耳，溶解於12毫升EtO Η 中，Aldrich Chemical Company)、氯化錢（2_5 克，46 毫莫耳，溶解於6毫升H20)中及鐵（1.3克，23毫莫耳 -140- (136) (136)200406395 )。得到標的化合物（1 ·〇克，定量產量），其不加純化 直接使用。 ]H - NMR ( CDC13 ) : δ 6.95-7.00 (t，1H， J = 7.6 Η z ) ，6.60-6.65 (dd，2H，J = 8.1，4.4Hz ) ，4.10 (br s，2H ) ，2.35 ( s，3H )。 b) 3 —甲基一2— (4，4，5，5 —四甲基一〔1，3’2 〕二氧雜硼腺一 2-基）一苯胺 依循實施例3步驟b之方法，使用2 —溴一 3 -甲基 一苯胺（1 8 5毫克，1 .0毫莫耳，實施例2 5步驟a )、 PdCl2 ( PPh3 ) 2 ( 70.2 毫克，0.1 毫莫耳）、二哼烷（3 毫升）、及Et3N ( 729微升，6毫莫耳）、4，4，5，5 —四甲基一 〔1，3，2〕—二氧雜硼腺（4 5 3微升，3毫莫 耳）。殘留物藉製備 Si02TLC純化（於己烷中 25% EtOAc )產生標的化合物（94毫克，40%)之黃色固體。 ESI - MS ( m/z ):計算値 Ci3H2〇BN02 : 2 3 4. 1 ( M + H )實驗値：2 3 4 · 1。 c) {〔4一 （2’ 一胺基一 6’ —甲基一聯苯一 3 —磺釀 基）一 5 —甲基硫基—噻吩—2-基〕一亞胺一甲基} 一胺 基甲酸第三丁酯 依循實施例1步驟c之方法，3 —甲基一 2 -（ 4，4， 5，5 —四甲基一〔1，3，2〕二氧雜硼腺—2—基）—苯胺 (9 5毫克，0 · 4〗毫莫耳，實施例2 5步驟b ) 、{〔 4 — ( 3 -141 - (137) 200406395 --溴一苯磺醯基）一 5 -甲基硫基-噻吩-2 —基〕一亞胺 一甲基}—胺基甲酸第三丁酯（]〇〇·7毫克，0.21毫莫耳 ，實施例27步驟c ) 、Pd ( PPh3 ) 4 ( 47毫克，0·04毫 莫耳）、N a2 C 0 3水溶液（2 Μ，0.8毫升，1 · 6毫莫耳）、 乙醇（〇·8毫升）及甲苯（1.6毫升）。殘留物藉製備 Si02TLC純化（於己烷中33% EtOAc )產生標的化合物（ 30毫克，28%)之蒼白色固體。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C24H27N304S3 :517.2 ;實 驗値：5 1 7.8。 d ) 4— (2’ —胺基一 6’ —甲基一聯苯基一 3 —磺醯基 )—5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽 {〔4— (2’ 一胺基一 6’ 一甲基一聯苯一 3 -磺醯基）
一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基}一胺基甲 酸第三丁酯（3 0毫克，0.0 5 8毫莫耳，實施例2 5步驟c ) 如實施例1步驟d般地脫保護及純化，產生標的化合物之 蒼白色固體（28.1mg，94%)。 ]H - NMR ( CD3〇D) :5 8.36(s，lH) ^ 8.08-8.12 (m，1H) ，7.96(t，]H，J=1.6Hz) ，7.76-7.80 (t， 1H，J = 7.6Hz ) ，7.60— 7.64 (dd，1H，J=1.6，7.6Hz )， 7.22—7.25 (1，1H，J = 7.9Hz) ，6.98-7.03 (m^ 2H)， 2.73 (s，3H) ，1.97(s，3H) °ESI— MS(m/z):計算 値 C】9H]9N3 02 S3 : 418.1 ( M + l );實驗値：418.1。 -142- (138)200406395 實施例26 4 一 （ 3 ’ 一甲醯基一 4 ’ 一羥基一聯苯基一 3 -磺醯基） 5 —甲基硫基—噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
*cf3co2h γΗ a) 4—溴一 2 —二甲氧甲基一酚 5 -溴—2 —羥基—苯醛（1克，4.9毫莫耳，Aldrich Chemical Company )於 MeOH (25 毫升）中之溶液於 0 °C攪拌下緩緩添加硼氫化鈉（226毫克，5.9毫莫耳）。 添加之後，該反應溫至室溫，再攪拌一小時。反應混合物 溶解於EtOAc中，以鹽水（20毫升x2 )洗滌。有機層以 硫酸鈉乾燥。於真空中移除溶劑，產生標的化合物（].2 克，定量）之黃色油，其不加純化直接使用。 ]H — NMR(CD30D) ： δ 7.35(m，2H) ，6·75 —
6.77 ( d，1Η，J = 7.2Hz ) ，5.55 ( s，1 H ) ，3.33 ( s，6H b ) {〔4一 （3’一二甲氧甲基—4’ 一羥基一聯苯基一 3 —磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩—2 —基〕一亞胺一甲 基）一胺基甲酸第三丁酯 -143- (139) (139)200406395 2 —甲氧甲基一 4一羥基苯基_酸（212毫克，1.0毫 莫耳）係使用實施例I步驟b所述方法使用丁基鋰（2.5 Μ， 2.8毫升，7毫莫耳）、硼酸三甲酯（0.182毫升， 5.6毫莫耳）、4 —溴一 2—二甲氧甲基一酚（685毫克， 2.8毫莫耳，實施例26步驟a)於THF(5毫升）中製備 ，不加純化而使用於後續步驟中。依實施例1步驟c所述 方法，使用{〔4一（3 —溴一苯磺_基）—5 —甲基硫基一 噻吩一2—基〕一亞胺—甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（100 毫克，0.21毫莫耳，實施例 27步驟 c ) 、Pd ( PPh3 ) 4 (47毫克，0·04毫莫耳）、Na2C03水溶液（2M，0.8毫 升，1.6毫莫耳）、乙醇（0.8毫升）、甲苯（1.6毫升） 及 2 —二甲氧甲基—4-羥基-苯基画酸（212毫克，1.0 毫莫耳）。殘留物藉製備Si02TLC純化（於己烷中33% E t O A c )產生標的化合物（3 7毫克，2 8 % )之白色固體。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C26H3〇N2〇7S 3 : 5 7 9.1 ( M+1 );實驗値：5 79.9。 c ) 4 一 （3’一甲醯基一 4’ 一羥基一聯苯基一 3 —磺醯 基）一 5 —甲基硫基一噻吩—2 —羧脒三氟乙酸鹽 {〔4·- （3’ —二甲氧甲基一 4’一羥基一聯苯基一3 — 磺醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2-基〕—亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（3 7毫克）（實施例26步驟b )依 實施例1步驟d般地脫保護及純化，產生標的化合物之蒼 白色固體（5mg，14%)。 -144- (140) 200406395 lU - NMR ( CD3〇D) :5 10.34(s，1H) » 8.46 ( m ，1H) ，8·25— 8.27 (m，1H) ，7.89— 7.94 ( m，3H) ’7.72 - 7.7 5 ( ni * 1 H ) 5 7.13 — 7·16(ηι，1H) ，2.49( s，3H ) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C19H16N2〇4S3 : 433.0 (M+l);實驗値：433.2。 實施例2 7 {〔4— (3 —溴—苯磺醯基）一 5一甲基硫基一 _吩一 基 胺 亞 基 甲
三 酯 a ) 4 - （ 3 —溴一苯磺醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩 一 2 —竣酸甲醋 4 一（ 3 —溴一苯磺醯基）一 5 -硝基—噻吩一 2 -羧酸 甲酯（5.9克，0.015莫耳，實施例20步驟b)溶解於40 毫升THF中，且冷卻至一 78°C。於其中逐滴添加硫代甲 醇鈉（1 Μ，1 5毫升，0.01 5毫莫耳，於EtOH中）一小時 。該反應以乙酸（8 7 8微升，0.0 1 5莫耳）驟冷，反應混 合物於真空中濃縮。殘留物溶解於EtOAc中，以飽和 NaHC03及鹽水溶液洗滌。有機層以硫酸鈉乾燥。於真空 中移除溶劑，之後殘留物快速管柱層析S i 0 2 (於己烷中 25% EtOAc )產生標的化合物（3.0克，50% )之黃色固體 〇 】H— NMR(CDC13) : δ 8.14(t，lH，J = 1.8Hz)， … -145- (141) (141)200406395 8.02 ( s，1H) ，7.94- 7.96 ( ηι，1H) ，7.72-7.74 (m
，1 H ) ， 7.38 — 7.42(t， 1 H ^ J = 7.9Hz) ， 7.26 ( s ^ 1 H )，3.88(s，lH) ，2.62(S，1H) 〇 b) 4 — （3 —溴一苯磺醯基）一5—甲基硫基一噻吩 一 2 —羧脒三氟乙酸鹽 4 一 （ 3 -溴一苯磺醯基）一 5 _甲基硫基一噻吩一 2 _ 羧酸甲酯（1·9克，0.004莫耳）如實施例2〇步驟f所述 般地轉化成脒且純化，單離標的化合物（1 .9克，定量產 量）。 】H— NMR(CD3OD) ： (5 :8.31(s，lH) ，8.16(t ，1H，J=1.8Hz) ，8·01— 8·〇4( m，1H) ^ 7.8 6 - 7.9 0 (
m，1H) ，7.52— 7.57 (t，ih，J = 7.9Hz) ，2.74(s，3H 、° c ) {〔 4 — ( 3 —溴一苯磺醯基）—5 一甲基硫基一噻 吩一 2 —基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯 4— (3 -溴—苯磺醯基）一 5-甲基硫基—噻吩一 2 — 羧脒（1 · 9克，0.0 0 4 8莫耳，實施例2 7步驟b )於超音波 振動下溶解於D M F ( 3 5毫升）中。於其中添加d IE A ( 1·67毫升，0.0096莫耳）及重碳酸二一第三丁酯（1.27 克，0.0 05 8莫耳），反應於室溫下攪拌16小時。反應混 合物溶解於EtOAc中，以20%檸檬酸及後續鹽水洗滌。 有機層以Na2S04乾燥，且於真空中濃縮。殘留物以己烷 (142) 200406395 濕磨，以單離標的化合物（1 . 8 4 g，7 6 % )。 ]H - NMR ( CDC13) · δ: 8.15(s，1 Η ) 8.14 (t，1Η，J = 1.6Hz) ，7.95— 7.99 (m，1 H ) 7.84 (m，1H) ，7.72(s，1H) ，7.48— 7·52 J = 7.9Hz) ，7.19— 7.21 (m，1 H ) ，2.66( s 1.51 ( s ， 9 H ) 。 ESI— MS ( m / z ) ： C]7H]9Bi.N204S3 : 492.4 ( M+l);實驗値 492.6 < 實施例2 8 5 —甲基硫基—4— 〔3’— （2，2，2—三氟- 一乙基）一聯苯基一 3 —磺醯基〕—噻吩—2 -羧 酸鹽 ，8 . 1 3 — ，7.79— (t，1 Η， ，3Η )， 計算値
-1 —經基 脒三氟乙
a) 1 —（3 —漠—苯基）—2，2，2 —二氟 _ 於乾燥圓底燒瓶中，將3 -溴-苄酸甲酯（ 毫莫耳，Aldrich Chemical Company )及三甲基 基）矽烷（1 .72毫升，1 1 .6毫莫耳，Aldrich Company )溶解於無水甲苯（50毫升）中。在將 卻至一 78t：時，添加TBAF ( 2 3 2微升，0.23毫 反應緩緩溫至室溫隔夜。攪拌2 0小時之後，添J (50毫升）及EtOAc (〗〇〇毫升），分層，水 -乙酮 2 克，9.3 (三氟甲 Chemical 該溶液冷 莫耳）， P 2N HC1 層以另一 >147- (143) (143)200406395 部分EtOAc萃取。結合之有機部分經乾燥（MgS04)，於 真空中濃縮，形成之粗製油使用Si02快速層析純化（溶 離物：於己烷中5 - 20% EtO Ac )，產生1 .5克（65% )標 的化合物之淡黃色油。 】H— NMR(CDC13; 400MHz) : 5 8. 1 8 ( br s，1 Η )，7.98—8.00 (m，lH) ，7·82 - 7·85(ηι，1Η) ，7·42 —7.46( m，1 Η ) ，19F— NMR(CDC13; 400MHz) (5 - 72.06 ( s )。 b ) 2，2，2 —三氟一1— 〔3— (4，4，5，5 —四甲 基一 〔1，3，2〕二氧雜硼腺一 2—基）—苯基〕一乙醇 在裝置有攪拌棒及橡膠隔板而經烤爐乾燥之圓底燒瓶 中添力□ 1 一 （3 —溴一苯基）一2，2，2 —三氟一乙酮（ 5 60毫克，2.2毫莫耳，如實施例28步驟a般製備）、4 ，4，5，5 —四甲基—〔1，3，2〕二氧雜硼腺（0.96毫升 ，6.6 毫莫耳，Aldrich Chemical Company) 、 （ PPI13) 2PdCl2 ( 93 毫克，0.132 毫莫耳，Strem Chemical， Inc·， Newburyport， MA)及 Et3N (1.8 毫升，13.2 毫莫耳）。將反應混合物抽真空，以氬淸洗，之後懸浮於 二鳄烷（1 6毫升）中。於95 °C下攪拌1 8小時之後，使反 應冷卻，且經Celite®過濾。濾液於真空中濃縮，殘留物 藉層析純化（Si02，快速溶離：於己烷中5% EtOAc )產 生3 5 0毫克（5 3 % )油，其不加純化直接使用。 -148- (144) (144)200406395 c ) (亞胺—{ 5 —甲基硫基—4 —〔 3 ’ — （ 2，2，2 -二氟一 1—經基—乙基）—聯苯基—3 —擴醯基〕—噻吩― 2—基} 一甲基）一胺基甲酸第三丁酯 依實施例1步驟c之方法，2，2，2 —三氟一 1 一〔 3 一 （4，4，5，5 —四甲基一〔1，3，2〕二氧雜硼腺一2 — 基）一苯基〕一乙醇（123毫克，416毫莫耳，實施例28 步驟b所製備）、{〔4一（3 —溴一苯磺醯基）一 5-甲基 硫基一噻吩一 2—基〕-亞胺一甲基}—胺基甲酸第三丁酯 (100毫克，0.2毫莫耳，實施例27步驟c所製備）、四 (三苯膦）鈀（0 ) ( 59毫克，0.05毫莫耳，Strem
Chemical， Inc.， Newburyport， ΜΑ) 、N a2 C Ο 3 ( 8 00微升，2M水溶液）、及甲苯/EtOH混合物（2: 1，2.4 毫升）反應，於純化（Si02，快速溶離：於己烷中30% EtOAc )後產生100毫克（85% )標的化合物之白色發泡 物。 1 Η - NMR ( CDC 1 3 ； 400ΜΗζ ) ά 8.20 ( t，1H，
J = 1 . 7 H z ) ，7.94-7.99( m，2H ) ，7.77 - 7.81 ( m ^ 1H )，7.67(brs，lH) ，7.57(m，lH) ，7.27— 7.34( m ，1H) ，7.15-7.21 (m，2H) ，5.11 (q，lH，J = 6.8Hz )，2.51(s，3H) ，1.49(s，9H) °】9F— NMR(CDC13 ；400MHz) δ-78.51 ( d，J = 6.9 H z ) 。ESI— MS ( m/z) :計算値 C25H25F3N2 0 5 S 3 : 5 8 6.7 ;實驗値：5 8 6.7。 d ) 5— 甲基硫基—4— 〔3, 一 （2，2，2—三氟一1 — -149- (145) 200406395 羥基一乙基）一聯苯基一 3 —磺醯基〕一噻吩一 2 —羧脒三 氟乙酸鹽 ·
(亞胺一{5-甲基硫基_4—〔3’ 一 （2，2，2 —二氯 一 1 一羥基一乙基）—聯苯基—3 -磺醯基〕一噻吩一 2 — 基}—甲基）—胺基甲酸第三丁酯（25毫克，0.043毫莫 耳，實施例2 8步驟c所製備）於室溫下使用三氟乙酸（ 於DCM中5 0% )處理1小時。反應混合物於真空中濃縮 ，所得殘留物使用C]8 — HPLC純化（25分鐘內於H20中 10- 8 0 % CH3CN ( 0.1% TFA ))產生 1 8 毫克（86% )標 的化合物之白色固體。 】H— NMR(CD3OD; 400MHz) δ 8.33 ( s ^ 1Η )， 8·30 ( t，1Η，J=1.7 ) ，7.9 7 — 8.05 ( m，2H ) ，7.9 1 ( br s，lH) ，7.68— 7.74 (m，2H) ，7.53— 7.56 (m，2H) ，5.15 (q，1H，J = 7.0Hz ) ，2.74 ( s ^ 3H )。 19F— NMR(CD3OD; 400MHz) δ - 80.09(d，J = 6.9Hz)
。ESI — MS ( m/z):計算値 C2〇H17F3N203S3 ·· 487.6 ( M + H );實驗値：4 8 7.3。 實施例2 9 5 —甲基硫基一 4— 〔3’— （2，2，2 —三氟—乙醯基 )一聯苯基一 3 -磺醯基〕一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽 -150- (146) (146)200406395
a ) (亞胺一 {5 —甲基硫基—4— 〔3’— （2，2，2 — 三氟一乙醯基）一聯苯基一 3 —磺醯基〕一噻吩—2 —基} 一甲基）一胺基甲酸第三丁酯 於反應管瓶中，將（亞胺一 { 5 —甲基硫基一 4 一 〔 3 ; 一 （2，2，2—三氟—1—羥基一乙基）一聯苯基一 3 —磺 醯基〕一噻吩一2 —基}—甲基）一胺基甲酸第三丁酯（30 毫克，0.0 5 1毫莫耳，實施例2 8步驟c所製備）及1，1 ，1—二乙釀氧基一 1，1 一二氯—1，2 —苯吉歐索（ benziodoxo]) — 3 ( 1H)—酮（31 毫克，0.072 毫莫耳， Lancaster Synthesis， Windham， NH)溶解於 DCM(2 毫升）中。經注射器緩緩添加含水DCM ( 1毫升，4微升 Η 2 0 )於該溶液中。於室溫下攪拌1小時之後，將反應蒸 發，殘留物分配於E12 0 ( 3 0毫升）與1 0 % N a 2 S 2 〇 3 —飽 和NaHC03 ( 1:1，15毫升）之間。水層以另一份Et20 洗滌。結合之有機洗液以M g S 0 4乾燥且於真空中濃縮， 產生3 0毫克（定量產量）之標的化合物，其不加純化直 接使用。 ]H - NMR ( CDCls ； 4 0 0MHz ) 5 8.28 ( br s，1H) ，8.26(t，lH，J = 1.7Hz) ，8.08 - 8.13( m，]H) ，7.99
—8.0 4 ( m 5 1H ) ，7.96(s，1H) ，7.91— 7.95( ni’ ]H -151 - (147) (147)200406395 )，7 · 8 2 — 7.8 6 ( m，] Η ) ，7.6 2 — 7.7 1 ( η]，2 Η ) ，2.5 9 (s，3 Η ) ，] . 5 1 ( s，9 Η )。
】9 F — NMR(CDC13; 400ΜΗζ) ό - 84.93 (s) 。ESI -MS ( m/z )：計算値 C25H23F3N2〇5S 3 : 4 8 7.6 ( M + H )； 實驗値：4 8 7.2。 b) 5 —甲基硫基—4— 〔3’一 （2，2，2 —二氣一乙 醯基）一聯苯基一 3 -磺醯基〕一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸 鹽 (亞胺—{5 —甲基硫基—4— 〔3’— （2，2，2 —二氟 一乙醯基）一聯苯基一 3 -磺醯基〕一噻吩一 2 —基}—甲 基）一胺基甲酸第三丁酯（30毫克，0.051毫莫耳，實施 例29步驟a所製備）於室溫下使用三氟乙酸（於DCM中 5 0 % )處理1小時。反應混合物於真空中濃縮，所得殘留 物使用 Ci8— HPLC純化（25分鐘內於H20中2 0 — 6 0% CH3CN ( 0.1% TFA ))產生 20毫克（80% )標的化合物 之白色固體。 3H - NMR ( CD3〇D ； 400ΜΗζ) δ 8.35(s，lH)， 8.33 (t，1H，J=1.7Hz) ，7.98-8.07 (m^ 2H) ，7.90- 7.93 (m，1 H ) ，7.68-7.78 (m，3H ) ，7.60 (t，1H， J = 7.8 H z ) ，2.77(s，3H)。
19F-NMR(CDC13; 400MHz) 0 - 84.99 (s) 〇ESI-MS (m/z ):計算値 C2〇H】5F3N2 0 3 S 3 : 4 8 5.5 ( M + H );實驗 値：4 8 5 . 3，5 0 3 . 3 ( M + H 2 0 ) ，5 1 7.3 ( M + C Η 3 〇 H )。 -152- (148) (148)200406395 實施例3 0 4— 〔3 — （6 —甲基一3H—苯並咪唑一 5 —基）一苯 磺醯基〕-5 -甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒雙一三氟乙酸鹽
a) 5 —氣—6 —甲基一苯並咪卩坐一 1一羧酸第三丁醋 及5 —氯一 6 —甲基一苯並咪n坐一 3 —羧酸第三丁酯 4 —氯一5 —甲基—苯一 1，2 —二胺（560毫克，3.6 毫莫耳，M ay bridge Chemical Co. Ltd. Cornwall， UK) 溶解於甲酸（1 〇毫升）中，該溶液於1 0 0 °C下回流1 8小 時。使反應冷卻，於真空中蒸發乾燥，產生5 -氯一 6 -甲基- 1H—苯並咪唑之黃褐色固體（定量產量），其不 加純化直接使用。前述所得固體（4 1 0毫克，2.4毫莫耳 )、重碳酸二一第三丁酯（1.6克，7.4毫莫耳）、及 DMAP (29毫克，0.24毫莫耳）溶解於CH3CN (20毫 升）中。於混合物中添加 DIE A ( 1 . 3毫升，7.4毫莫耳 )，反應於室溫下攪拌1 8小時。於真空中蒸發溶劑，殘 留物分配於EtOAc ( 100毫升）與飽和NaHC03水溶液（ 75毫升）之間。分離水層’以EtO Ac ( 100毫升）洗滌。 結合之有機層以MgS〇4乾燥，且於真空中濃縮。粗製殘 留物使用快速 S i 0 2層析（於己烷中2 0 °/〇 E t 0 A c )純化， 產生6 2 0毫克（9 7 % )標的化合物之]:1配向異構物（ -153 - (149) (149)200406395 regioisomer )混合物，其不分離直接使用。1Η — NMR ( C D C 13 ; 4 0 0 Μ Η z，1 : 1 異構物混合物）〇 8 _ 3 5 及 8 . 3 6 ( s，IH) ，7·89 及 7.99(s，lH) ，7.62&7.75(S，1H)
，2·48 及 2.50(s，3H ) ，1.698 及 1.700(s，9 Η ) 。ESI -MS ( m/z ):計算値 C]3H]5C1N 2 02 ·· 2 6 6.7 ;實驗値： 266.9，1 67.2(M— Boc)。 b ) 5 —甲基一6— (4，4，5，5 —四甲基一〔1,3 ，2〕二氧雜硼腺一 2 -基）一苯並咪唑一 1 一羧酸第三丁 酯及 5 — 甲基一6 — （4，4，5，5 —四甲基一〔1，3，2〕 二氧雜硼腺一 2 —基）一苯並咪唑一 1 一羧酸第三丁酯 裝置有攪拌棒及Teflon®內襯螺帽之乾燥反應管瓶中 ，添加 5 -氯一 6-甲基一苯並咪唑一 1 一羧酸第三丁酯及 5 —氯一 6 —甲基一苯並咪唑一 3 -羧酸第三丁酯之混合物 (1 5 0毫克，0.5 6毫莫耳，實施例3 0步驟a所製備）、4 ，4，5, 5，4，，4，，5，5，一八甲基一 〔2，2，〕雙〔〔1， 3，2〕二氧雜硼脾〕 （284毫克，1.12毫莫耳，Aldrich C h e m i c a 1 C 〇 m p a n y ) 、 （ 2 ’ —二環己基磷院—聯苯—2 — 基）—二甲基一胺（17·7毫克，0·045毫莫耳，Strem Chemical， Inc. 5 Newbury port ^ M A ) 、Pd ( 0 Ac ) 2 (6.7 毫克 ’ 〇·〇3 毫莫耳 ’ Strem Chemical， Inc·， N e w b υ r y p o r t 5 MA)、及 K3PO4 ( 238 毫克 ’ 1.12 毫莫 耳）。蓋上該管瓶’以氬淸洗’之後懸浮於甲苯（3毫升 )中。於9 5 °C擾拌1】8小時之後’使反應冷卻’經C e 1 i t e ® -154 - (150) 200406395 過濾。濾液於真空中濃縮，殘留物使用製備薄層層析純化 (1:3 EtOAc/己烷，2000/i Si〇2 板），產生]00 鼋克（ 5 0% )標的化合物（1 :1配向異構物（regioisomer )混合 物）之黃色油。 E S I — M S ( m / z ):計算値 C ] 9 Η 2 7 B N 2 〇 4 : 3 5 8.2 ;竇 驗値：303.2 (M— ^Bu) ，259.3 (M— Boc)。
c ) 4— 〔3— （6 —甲基一3H —苯並咪唑一5 —基） 一苯磺醯基〕一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒雙一三氟乙 酸鹽 依實施例1步驟c方法，5 —甲基一 6 —（ 4，4，5，5 一四甲基一 〔1 , 3，2〕二氧雜硼腺—2 —基）一苯並咪唑 一 1 一羧酸第三丁酯及5 —甲基—6 — （4，4，5，5 —四甲
基一 〔1，3，2〕二氧雜硼_一2-基）一苯並咪唑—1一 羧酸第三丁酯（9 0毫克，0 · 2 5毫莫耳，實施例3 0步驟b 製備）、{〔 4 一（ 3 —溴一苯磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻 吩一 2—基〕一亞胺一甲基}—胺基甲酸第三丁酯（62毫 克，0 · 1 2 6毫莫耳，實施例2 7步驟c所製備）、四（三苯 膦）f巴（〇) (37 毫克，0.032 毫莫耳 ’ Strem Chemical ， Inc.， Newbury port， M A ) x N a 2 C 0 3 (400 微升， 2M水溶液）、及甲苯/Et OH混合物（2: 1，1 ·2毫升）反 應產生1 70毫克黃褐色發泡物。此粗製物質使用製備薄層 層析（l:2Et〇Ac己烷，2000// 8102板）分離。所單離 且藉E S I — M S分析之數個譜帶中，兩譜帶個別具有與二 -155 - (151) 200406395 -Boc ( 7毫克）及單一 B o c ( 4 7毫克）產物相符之質量 。結合此等化合物中之兩者，於室溫下以三氟乙酸（於 DCM中50% )處理1小時。反應混合物於真空中濃縮， 所得殘留物使用C】8 — Η P L C純化（2 5分鐘內於Η 2 〇中1 5 —3 5% CH3CN ( 0.1% TFA))產生 8 毫克（15%)標的化 合物之白色固體。 1 Η - NMR ( CD3〇D ) : δ 9.34(s，1H) ，8.34(s， 1 H ) ，8.04—8.10 (m，2H) ，7.79(brs，lH) ，7·74 — 7.75 (m，2H ) ，7.6 7 ( br s，1 H ) ，2.72 ( s ^ 3 H )， 2.37(s，3H) °ESI— MS(m/z):計算値 C2〇H18N402S3 ·· 443.6 (M + H);實驗値：443.1，222.3 (M + +)。 實施例3 1 N 一經基一4 — 〔3 — (6 —甲基一3 Η —苯並味哇—5 — 基）一苯擴酿基〕一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 —殘脉三氟乙 鹽酸 FAmd τ Η
n^/nh a ) N 一經基—4 — 〔3 — (6 —甲基一3H —苯並味嗤 一 5 —基）—苯擴醣基〕—5 -甲基硫基一噻吩一 2 —殘脒 三氟乙酸鹽 4— 〔3— (6 —甲基—3H —苯並咪唑—5 —基）一苯 磺醯基〕一5 -甲基硫基一噻吩—2 -羧脒雙一三氟乙酸鹽 -156- (152) 200406395 (5毫克，7 · 5毫莫耳，實施例3 0步驟c製備）、鹽酸羥 基胺（50毫克，72 0微莫耳）、及Et3N ( 139微升，1 毫莫耳）懸浮於EtOH ( 3毫升）中。反應混合物回流2 小時，此時薄層層析顯示起始物質完全消失。反應混合物 於真空中濃縮，殘留物使用 C]s - HP LC純化（20分鐘內 於 H2〇中 10— 50% CH3CN(0.1% TFA))產生 4.9 毫克 (定量產量）標的化合物之收濕性白色固體。 ]H - NMR ( CD3〇D ) : δ 9.38(s，1H) ，8。08— 8.12 (m，2H) ，8.05—8.07 (m，lH) ，7.82(brs，lH)，
7.73— 7.77 (m，2H) ，7.70(br s，lH) ，2.70(s，3H ) ，2.38(s，3H) °ESI— MS( m/z ):計算値 C20H18N4O3S 3 : 4 5 9.6 ( M + H );實驗値：4 5 9.2。 實施例3 2 4 — 〔 2 ’ 一 （ 1 —羥基一乙基）一聯苯基一 3 -磺醯基
〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
Ο {亞胺一 〔5 —甲基硫基—4— (2’一乙_基一聯 苯基—3 —磺醯基）—噻吩一 2 —基〕—甲基}—胺基甲酸 第三丁酯 依實施例4 1至1 0 7之方法，2 -乙烯基一苯基酬酸（ 3 0 毫克，0.2 0 毫莫耳，A ] d r i c h C h e m i c a ] C 〇 m p a 】〕y ) 、{ -157 - (153) 200406395 〔4 一 （ 3 -溴一苯磺醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -基 〕一亞胺—甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（50毫克，0.1.毫 莫耳，實施例2 7步驟c製備）、四（三苯膦）鈀（0 ) (2 9 毫克，0.0 2 5 毫莫耳，S 11· e m C h e m i c a 1， Inc.， N e w b u l. y p o l· t， M A ) 、N a 2 C 〇 3 ( 4 0 0 微升，2 M 水溶液 )、及甲苯/EtOH混合物（2·· 1，1.2毫升）反應，在純化 (1:3 EtOAc/己烷，2000// Si02 板）後產生 25 毫克（ 5 0 % )標的化合物之白色發泡物。 b ) 4— 〔2, 一 （1 一羥基—乙基）—聯苯基一3 -磺 醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽
{亞胺一 〔5 -甲基硫基一 4 一 （2’ 一乙條基一聯苯基 一 3 — 5黃薩基）一噻吩—2—基〕一甲基}一胺基甲酸第二 丁酯（25毫克，0.05毫莫耳）於室溫下以三氟乙酸（於 D C Μ中5 0 % )處理1小時。反應混合物於真空中濃縮， 之後以1Μ NaOH鹼化至pH 8，且放置10分鐘。該溶液 隨之再以TFA酸化，使用C]8— HPLC純化（30分鐘內於 H2〇中 10— 80%CH3CN(0.1%TFA))產生 7 毫克（33% )標的化合物之白色固體。（: 1 2.3mim )。 】Η— NMR(CD30D) : δ 8.32 (s，1Η) ^ 8.01-8.05
(m， 1 H ) ， 7.98-8.00 (m^ 1 H ) ， 7.64-7.71 (m， 3H )，7 · 4 4 — 7.4 9 ( m，1 H ) ，7 · 3 2 - 7 · 3 6 ( m，] H ) ，7 . 1 6 —7.18(m，lH) ，4.75(q，lH，J = 6.5Hz) ，2.72(s， 3 H ) ，] . 2 8 ( d，3 H，J 二 6.5 H z ) 。E S I — M S ( m / z )：計 -158 - (154) 200406395 算値 C2GH2()N 2 0 3 S 3 : 4 3 3.6 ( M + H );實驗値：4 3 3.1。
實施例3 3 4 一 〔 4 ’ 一 （ 1 一羥基一乙基）一聯苯基一 3 -磺醯基 〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽 OH
a) {亞胺一 〔5 —甲基硫基一 4— (4’ —乙嫌基一聯 苯基一 3 —擴醯基）一噻吩一 2 —基〕一甲基}—胺基甲酸 第三丁酯
依實施例1步驟c方法，4 一乙烯基一苯基翻酸（1 8 1 毫克，1.22毫莫耳）、{〔4— (3 -溴一苯磺醯基）一 5-甲基硫基—噻吩一 2 -基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三 丁酯（3 0 0毫克，0.6 1毫莫耳，實施例2 7步驟c製備） 、四（三苯膦）鈀（0) (141毫克，0.122毫莫耳， S t r e m Chemical ， Inc. ， N e w b u r y p o r t ， M A ) 、
Na2C03 ( 2.4毫升，2M水溶液）、及甲苯/Et OH混合物 (2:1，7.2毫升）反應，在Si02快速層析（1:3 EtO Ac/己 烷）後產生1 3 8毫克（4 5 % )標的化合物之白色玻璃狀固 體。 ]H - NMR ( CDCI3 ) · δ 8.2 1 (t，1H，].7Hz)， 8.00 ( br s， 1 H ) ， 7.92— 7.95 ( m， 1 H ) ， 7·79—7·81( m，1 H ) ，7.4 8 — 7 · 5 8 ( m，5 H ) ，6 . 7 5 ( d d，] H，J = ] 7 · 7 -159 - (155) (155)200406395 ，10.9Hz) ，5 . 8 2 ( d，1 H，J = 1 7.5 ) ，5 · 3 ] ( d，1 H， J = ] 0.9 H z ) ，2 . 5 4 ( s，3 H ) ，1 . 5 0 ( s，9 H )。 b ) 4 一 〔 4 ’ 一 （ 1 —羥基一乙基）一聯苯基一 3 —磺 醯基〕一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽 {亞胺一 〔5 -甲基硫基一 4 一 （4’ 一乙嫌基一聯苯基 一 3—5黃醯基）一噻吩一 2—基〕一甲基}一胺基甲酸第三 丁酯（1 4毫克，0.02 7毫莫耳，實施例3 3步驟a製備） 於室溫下以三氟乙酸（於D C Μ中5 0 % )處理1小時。反 應混合物於真空中濃縮，之後以1Μ NaOH鹼化至pH 8， 且放置10分鐘。該溶液隨之再以TFA酸化，使用C]8 -HPLC 純化（30 分鐘內於 H20 中 1 0 — 80% CH3CN ( 0. 1% TFA ))產生 9毫克（81% )標的化合物之白色固體（ • 1 1 . 8 m i η ) 。 ]Η - NMR ( CD3〇D ) ： δ 8.3 3 ( s ^ 1 Η ) ，8.25(t， 1 Η，1 . 7 Η ζ ) ，7.9 5 — 8.0 1 ( m，2 Η ) ，7.6 1 - 7.7 1 ( m， 3 Η ) ，7.49-7.53 (m，2Η ) ，4.89 (q，1Η，J = 6.5Hz ) ，2.73 (s，3H ) ，1.47 (d，3H，J = 6.5Hz ) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C2〇H2()N2 03 S 3 : 4 3 3.6 ( M + H );實驗値： 4 3 3.2 ° 實施例3 4 4 一 （2^ -經基一聯苯基一 3 -擴醯基）一 5 —甲基硫 基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽 -160 > (156) 200406395
a ) 4 一 （ 2 ’ 一甲氧一聯苯基一3 —磺醯基）一 5 —甲 基硫基一噻吩- 2 -羧脒三氟乙酸鹽
依實施例1步驟c方法，2 —甲氧一苯基酬酸（1 8 1 毫克，1.22毫莫耳）、{〔4一（3 -溴一苯磺醯基）一 5-甲基硫基一噻吩一 2 -基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三 丁酯（3 0 0毫克，0· 6 1毫莫耳，實施例2 7步驟c製備） 、四（三苯膦）鈀（0) (141毫克，0.122毫莫耳， S t r e m Chemical ， Inc. ， N e w b υ r y p o r t ， M A ) 、
Na2C 03 ( 8 00微升，2M水溶液）、及甲苯/EtOH混合物
(2:1，2.4毫升）反應，在3丨02快速層析（1:3£{〇人〇/己 烷）後產生1 〇 〇毫克（9 6 % )之白色玻璃狀固體。此物質 於室溫下以三氟乙酸（於D C Μ中5 0 % )處理]小時，粗 產物使用Ci 8 - HP LC純化產生65毫克（80% )標的化合 物之白色固體。 ]H - NMR ( CD3〇D ) :3 8.29.(s，lH) ，8.12(brs ，1 Η ) ，8.02(brd，1Η，J = 7.9 Η z ) ，7.86— 7.90 ( m， 1 H ) ，7.54 ( t ^ 1H，J = 8.0Hz ) ，6.88 — 7.36 (m，4H ) ，3.30(s，3H) ，2.73(s，3H) °ESI— MS(m/z):計 算値 Ci9H18N 2 0 3 S3 : 419.5 ( M + H );實驗値：419.3。 b) 4 — （2’ 一經基一聯苯基一 3 -磺薩基）一 5 —甲 -161- (157) (157)200406395 基硫基一噻吩- 2 -羧脒三氟乙酸鹽 4 一 （25 —甲氧一聯苯基—3 -擴薩基）一5 -甲基硫 基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽（4 6毫克，0.0 8 6毫莫耳 ，實施例34步驟a製備）於室溫下以ΒΒ】·3 (於DCM中 1 Μ )處理1 8小時。反應於0 t下以M e Ο Η驟冷，於真空 中濃縮成固體。此固體使用C18 — HP LC純化（25分鐘內 於 H2 ◦中 10— 80% CH3CN(0.1% TFA))產生 34 毫克（ 7 7 % )標的化合物之白色固體。 1 Η - NMR ( CD3〇D ) :S8.30(s，lH) ，8.27(t， 1H，J= 1 .9Hz ) ，7·89— 7.96 ( m，2H ) ，7.61 (t，1H，
J = 7.9 H z ) ，7.26-7.30 (m，1 H ) ，7.19-7.24 (m，1 H )，6.90-6.95 (m，2H) ，2.70(s，3H) °ESI— MS( m/z):計算値 C]sH]6N2 03 S 3 : 4 0 5.5 ( M + H);實驗値： 405.2。 實施例3 5 4 一 （ 3 ’ 一羥基一聯苯基—3 -磺醯基）一 5 -甲基硫 基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
-162- H， (158) 200406395 1 8小時。反應於0°C下以MeOH驟冷，於真空中濃縮成固 體。此固體使用C]8 — HPLC純化（25分鐘內於H20中10 —8 0% CH3CN ( 0. 1 % TFA ))產生 1 .0 毫克（77% )標的 化合物之白色固體。 1 Η - Ν R ( C D 3 〇 D ) :S8.33(s，lH) ，8.23(t， 1 H，J = 1 · 6 H z ) ，7.9 8 — 8 · 0 1 ( m， ] H ) ，7.9 2 — 7 · 9 5 ( m 1 Η )， 7.68 ( t ， 1 H，J: :7.8Hz ) ，7·31 ( i t， 1 H J = :7.8Hz) ，7.05—7 • 1 2 ( m， 2H )， 6.84-6.87 (m， 1 H ) ，2.74 (s ， 3H )。ES I — MS (m / z ) : 計算 値 c ； l 8 Η 1 6 N 2 〇 3S3 · 405.5 (M + H ) ;實驗 値：405.2 ° 實施例3 6 5 —溴一 4 — ( 2 —甲氧—苯磺醯基）—噻吩一 2 —羧脒 三氟乙酸鹽
*cf3co2h 依實施例2 0步驟a方法，使用4 —溴—5 —硝基—噻 吩一 2 —羧酸甲酯（（實施例1 14步驟c ) 2 00毫克， 0.75毫莫耳）及2-甲氧—苯硫醇（109微升，1.25毫莫 耳，Aldrich Chemical Company)，單離 4— (2 —甲氧— 苯基硫基）—5 —硝基一噻吩一 2 -羧酸甲酯。4 — ( 2 —甲 氧一苯基硫基）一 5 -硝基—噻吩一 2 —羧酸甲酯（2 0 0毫 -163- (159) 200406395 克，0.61毫莫耳）於 THF ( 6毫升）中以 TiCl3 (20% H C1水溶液，5毫升，6.]毫莫耳）處理。反應於室溫下 攪拌 2 0分鐘。反應混合物於真空中濃縮，之後溶解於 Et0Ac中。有機層以飽和NaHC03洗滌數次。結合之有機 層以硫酸鈉乾燥。於真空中移除溶劑產生5 -胺基- 4 -(2 —甲氧一苯基硫基）一噻吩一 2 -羧酸甲酯。依實施例 2 0步驟e之方法，使用5 —胺基一 4 — ( 2 —甲氧—苯基硫
基）一噻吩一 2 -羧酸甲酯（1 6 0毫克，0.5 4毫莫耳）、 亞硝酸第三丁酯（96微升，0.81毫莫耳）、及溴化銅（II ) (112.6毫克，0.65毫莫耳），產生5-溴—4— (2 — 甲氧一苯基硫基）一噻吩一 2 -羧酸甲酯。依實施例2 0步 驟b方法，使用5 -溴—4 一 （ 2 —甲氧一苯基硫基）一噻 吩一 2—羧酸甲酯（18毫克，0.05毫莫耳）及m—CPBA (32毫克，0.25毫莫耳），產生5—溴一 4— (2—甲氧—
苯磺醯基）一噻吩一 2 -羧酸甲酯。依實施例2 0步驟f方 法，使用 5 —溴一 4 一 （ 2 —甲氧—苯磺醯基）一噻吩一 2 一羧酸甲酯（45毫克，11毫莫耳）及二甲基鋁醯胺（1M ，0.5 7毫升，0.5 5毫莫耳），產生標的化合物5 -溴一 4 一 （2-甲氧一苯磺醯基）—噻吩一 2—羧脒三氟乙酸鹽（ 4 m g 5 13%)。 ]H - NMR ( CD3〇D ) : δ: 8.30(s，1 Η ) ，8·]2 —
8.14 ( d of d，J = 6. 1，1.8Hz，1H ) ，7.70— 7.74 (m，1H )，7.16-7.24(m，2H) ，3.79(s，3H)。 -164 - (160) 200406395 實施例3 7 5 —甲基硫基一 4 一 （蔡一 2 —擴釀基）—噻吩一 2 -殘 脒三氟乙酸鹽
NaH ( 30毫克，1.24毫莫耳）於DMF中之懸浮液 於室溫下緩緩逐滴添加在DMF中之萘—2—硫醇（199毫 克，1 . 2 4 毫莫耳，A 1 d r i c h C h e m i c a 1 C 〇 ni p a n y )。此澄淸 溶液於室溫下逐滴添加於4 -溴- 5 —硝基-噻吩一 2 -羧 酸甲酯（（實施例1 1 4步驟c ) 3 0 0毫克，1 .2 7毫莫耳
)於DMF中之溶液中。水性處理單離4 一 （萘—2 —基硫 基）一 5 —硝基—噻吩一 2 -羧酸甲酯。依實施例2 0步驟 b方法，使用4 —(萘-2 —基硫基）—5 —硝基—噻吩—2 —羧酸甲酯（194毫克，0.56毫莫耳）及m— CPBA ( 354.4毫克，]·2毫莫耳），產生4—(萘—2—磺醯基） 一 5 —硝基一噻吩一 2 -羧酸甲酯。依實施例2 7步驟a方 法，使用 4—(萘—2 —擴酿基）一 5 -硝基一噻吩一 2-羧酸甲酯（3 2毫克，0.0 8 5毫莫耳）及硫代甲醇鈉（7.5 5 毫克，0.94毫莫耳），產生標的化合物5 —甲基硫基一 4 一（萘一 2 —磺醯基）一噻吩一 2 -羧酸甲酯。依實施例 20步驟f方法，使用5—甲基硫基一 4—(萘一 2—擴醯基 )一噻吩一 2 —羧酸甲酯（2 9毫克，0.7 7毫莫耳）及二甲 基鋁醯胺（〇 . 3 9毫升，0.3 9毫莫耳）產生標的化合物5 — -165 - (161) (161)200406395 甲基硫基一 4一 （萘一 2 —磺_基）一噻吩一 2 —殘脒二氟 乙酸鹽（1 9 m g · 7 0 % )。 ‘ 1 Η — N M R ( C D 3 〇 D ) : δ : 8.6 7 ( m，1 Η ) ，8 . 3 7 ( s ，1 Η ) ，8 .0 5 — 8 . 1 5 ( m，2H) ，7.95-8.01 (d， J = 7.21Hz，1 H ) ，7.9 0 - 7.9 5 ( d ofd，J = 6.7，2.0Hz)， 7.65— 7,75(m，2H) ，2.70(s，3H)。 實施例3 8 4 一 （ 7 —溴—3 Η —苯並咪唑一 5 —磺醯基）—5 —甲 基硫基一噻吩- 2 -羧脒三氟乙酸鹽
a) 4 —氯磺醯基一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧酸甲 酯 4 一胺基一5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸甲酯（III i g 等，US 6，291，514，24克，0·12莫耳）於二氯甲烷：甲 醇（2:1，40毫升）中之一5t：溶液中添加 CuCl2· 2Η20 (6·04 克，0.035 莫耳）及濃 HC1 (19.7 毫升，0.24 莫 耳）。將過量S02冷凝於反應混合物中。此混合物於- 5 °C下逐滴添加亞硝酸第三丁酯（27.6毫升，0.24莫耳） ，之後於該^度下攪拌2小時。使反應混合物溫至室溫， 於真空中移除溶劑。殘留物於二氯甲烷（5 0 0毫升）中稀 釋，以水（]0 0毫升）及鹽水（5 0毫升）洗滌，以 -166 - (162) (162)200406395
Na2S04乾燥。於真空中移除溶齊lj，殘留物以於己烷中30 至5 0 %乙酸乙酯進行快速層析純化，產生4 -氯磺醯基- 5 —甲基硫基一噻吩—2 —羧酸甲酯之固體（1 2克，3 5 % ) 〇 b ) 5 —甲基硫基一 4 一亞磺基一噻吩一 2 —羧酸甲酯
Na2S03 ( 7·5 1 克，0.06 莫耳）及 NaHC〇3 ( 5.22 克，〇. 〇 6莫耳）於水（27毫升）中之溶液，於7 5 t：下以 3小時分批添加 4 一氯磺醯基一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -羧酸甲酯（（實施例3 8步驟a ) 1 2克，0.0 5莫耳）， 之後再攪拌一小時。於真空中移除水，殘留物溶解於熱水 (1 〇毫升）中。此溶液於冷藏室中冷卻1週，期間產物 沉澱析出。濾出固體，以冷水洗滌，乾燥產生 1 2克（ 8 7 % ) 5 —甲基硫基一4 —亞磺基一噻吩一 2 —羧酸甲酯之 鈉鹽。 1 Η - NMR ( DMS 0 - d6 ) ： δ 7.64 ( s ^ 1 Η ) ，3.78(s ，3Η) ，2.57(s，3H)。 c ) 4 — ( 7 -溴一螺〔苯並咪唑一2，1 ’ 一環己〕烯 一 5 —磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸甲酯 4，6 —二溴—螺〔苯並咪唑—2，，1 一環己烷〕 （ 2 00 毫克 ，0.58 毫莫耳 ，Hazelton 等 ， Tetrahedron:5 1 :5 5 9 7 ( 1 9 9 5 )製備）於乙醇（1 5 毫升） 中之溶液中添加5 -甲基硫基一 4 一亞礦基一噻吩一 2 -殘 -167 - (163) (163)200406395 酸甲酯之鈉鹽（（實施例3 8步驟b ) 1 7 5毫克，0.64毫 莫耳，1 5毫升H20 )及乙酸（40微升，0.70毫莫耳）之 水溶液。此混合物於室溫下攪拌2.5小時，倒入冰水漿液 中。形成之水溶液以二氯甲烷（]〇 〇毫升，3 X )萃取。分 離有機層，以鹽水（2 5毫升）洗滌，以M g S 0 4乾燥。於 真空中移除溶劑，產生4 一 （ 7 -溴—螺〔苯並咪唑一 2， 1 ’ 一環己〕烯—5 —磺醯基）—5 -甲基硫基一噻吩一 2 -羧酸甲酯之棕色固體（2 0 0毫克，6 7 % )。 ]H - NMR ( CDC13) : 5 8·08(ηι，1Η) ，8.04(s
，1H) ，7.60(m，lH) ，3.91(s，3H) ，2.66(s，3H )，2.00— 1.24 ( m，10H)。 d) 4— (3，4 一二胺基一 5 -溴—苯擴醯基）—5- 甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸甲酯 4 一 （ 7 —溴一螺〔苯並咪唑一 2，1 ’ 一環己〕烯一 5 -磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧酸甲酯（（實施例 38步驟c ) 200毫克，0.39毫莫耳）於1 : 1乙醇··水（30 毫升）中之溶液中添加連二硫酸鈉（1 5 9毫克，0.7 8毫莫 耳），加熱至8 0 °C歷經4 5分鐘。該溶液冷卻至室溫，倒 入冰水漿液中。此水性混合物以二氯甲烷（5 0毫升，3 X )萃取。分離有機層，以鹽水（25毫升）洗滌，以 M gS04乾燥。於真空中移除溶劑，產生170毫克4 一 （ 3 ，4 一二胺基一 5 -溴一苯磺醯基）—5 -甲基硫基—噻吩 一 2 -羧酸甲酯之棕色油。此不加純化直接使用於後續步 -168- (164) (164)200406395 驟。 e ) 4 一 （ 7 —溴一 3 Η —苯並咪唑—5 —磺醯基）一 5 一甲基硫基一噻吩一 2 -羧酸甲酯 4 一 （3，4 — 一胺基一 5 —溴一苯擴釀基）—5 —甲基 硫基—噻吩一2 -羧酸甲酯（（實施例3 8步驟d ) 170 毫克，〇. 3 9毫莫耳）溶解於甲酸（2 · 5毫升）中，加熱至 1 0 0 °C 2小時。形成之溶液冷卻至室溫，倒於冰水漿液上 ，以NaHC03鹼化至pH8。水溶液以乙酸乙酯（75毫升， 3 X )萃取。分離有機層，以水、鹽水洗滌，以M g S Ο 4乾 燥。於真空中移除溶劑，產生1 〇 〇毫克（5 7 % ) 4 — （ 7 一溴一 3 Η —苯並咪唑—5 —磺醯基）一 5 -甲基硫基—噻 吩一 2 —羧酸甲酯之棕色油。 ESI - MS ( m/z )：計算値 CMHHBrN2〇4S 3 : 4 4 7 ( Μ + Η );實驗値：4 4 7 . 1 及 4 4 9 · 1 f ) 4 一 （7 —溴—3H—苯並咪唑一 5 -磺醯基）—5 一甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽 二甲基鋁醯胺試劑之1 Μ儲液係藉著於惰性條件下添 加 A].Me3溶液（於甲苯中2Μ，5毫升，10毫莫耳）於 NH4CI (〇·54克，10毫莫耳）於甲苯（5毫升）中之懸 浮液中，加熱至8 (TC歷經5分鐘而製得。此溶液（2.5毫 升，2.5耄吴耳）添加於4 一（ 7 -漠一 3 Η -苯並味D坐—5 一磺醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -殘酸甲醋（（實施 -169 - (165) 200406395 例38步驟e ) 15毫克，0.03 4毫莫耳）中，加熱至100 °C歷經2小時。形成之溶液冷卻至室溫，添加於矽膠在二 氯甲烷中之漿液中（1 5克矽膠於二氯甲烷1 2 0毫升中） ，攪拌3 0分鐘。過濾該槳液，二氧化矽以甲醇洗滌。結 合濾液及甲醇提份，於真空下蒸發。殘留物以HP LC純化 (C18 —管柱，30分鐘內10 — 70% CH3CN )產生3.0毫克 (2 1%) 4 — ( 7 —溴—3 Η —苯並咪唑一 5 —磺醯基）—5 一甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽之白色固體。 1 Η - NMR ( CD3〇D ) : δ 8.51(s，1H) ，8.36(d， 1H，J=1.6) ，8.33(s，]H) ，8.05(d，lH，J=1.6)， 2.72 ( s ， 3H ) 。 ESI — MS ( m/z ) :計算値 C]3H] ]BrN4〇2S 3 : 4 3 0.92 ( M + H )；實驗値 431.2 及 4 3 3.1 實施例3 9至4 0
4 一 （7 —溴一 3 —甲基一 3H —苯並咪唑—5 —磺醯基 )—5 一甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽及 4 一 （ 7 一漠一 1 一甲基—1H —苯並咪D坐一 5-擴醯基）一 5 —甲基 硫基-噻吩- 2 -羧眯三氟乙酸鹽 -170- 200406395
3. ) 4 — ( 7 —漠—3 —甲基—3 Η —苯並味D坐一 5 一擴
醯基）—5 —甲基硫基—噻吩一 2 -羧酸甲酯及 4 — ( 7 — 溴一]—甲基一 1 Η —苯並咪唑一 5 —磺醯基）一 5 —甲基硫 基一噻吩一 2 —羧酸甲酯 4— (7 —溴—3Η —苯並咪唑一 5 —磺醯基）一 5 —甲
基硫基一噻吩一 2 -羧酸甲酯（實施例3 8步驟e製備）（ 100毫克，0.22毫莫耳）於二甲基甲醯胺（2毫升）中之 溶液中添加 Mel ( 13.9微升，0.22毫莫耳）及 K2C03 (6 1 . 8毫克，0.4 5毫莫耳），之後於室溫下攪拌隔夜。 於真空中移除溶劑，殘留物以乙酸乙酯（1 00毫升）稀釋 。乙酸乙酯層以水（1 5毫升）及鹽水（2 5毫升）洗滌， 以Mg S04乾燥。於真空中移除溶劑產生20毫克（19% ) 4 一 （7 —溴一3 —甲基_3H—苯並咪唑一 5 —磺醯基）一 5 一甲基硫基一噻吩一 2 -羧酸甲酯及4 一 （ 7 —溴一1 一甲 基一 1H —苯並咪唑一 5 —磺醯基）一 5 -甲基硫基—噻吩 一 2 -羧酸甲酯之混合物。此混合物直接使用於後續步驟 中 。 -171 - (167) 200406395 b ) 4 一 （ 7 —溴—3 —甲基一3 H —苯並咪唑一 .5 —磺 酸基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒二_乙酸鹽及4 — (7 —溴一 1 一甲基一 1 Η —苯並咪唑一5 —磺醯基）_ 5 -甲基硫基-噻吩- 2 -羧脒三氟乙酸鹽
二甲基鋁醯胺試劑之1 Μ儲液係藉著於惰性條件下添 加 AlMe3 溶液（於甲苯中2M，5毫升，10毫莫耳）於 NH4C1 ( 0.54克，10毫莫耳）於甲苯（5毫升）中之懸 浮液中，加熱至8 歷經5分鐘而製得。前述混合物（
(實施例39至40步驟a) 20毫克，0.04 3毫莫耳）中 添加二甲基鋁醯胺試劑（2.5毫升，2.5毫莫耳），加熱 至1 0 0 °C歷經2小時。形成之溶液冷卻至室溫，添加於1 5 克矽膠與二氯甲烷（1 2 0毫升）之漿液中，攪拌 3 0分鐘 。過濾該漿液，以甲醇洗滌。於真空下移除溶劑，粗製物 以Η P L C純化（C I 8 —管柱，3 0分鐘內1 0 — 7 0 % C Η 3 CN ) 產生 4 一 （7 —溴一 3 —甲基一 3Η—苯並咪唑一 5 —磺醯基 )一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧眯三氟乙酸鹽，3 9 ( 4.5 毫克）及 4 一 （ 7 —溴一 1 --甲基—1 Η —苯並咪唑—5 —磺 醯基）一 5 —甲基硫基―噻吩—2 —羧脒三氟乙酸鹽，4 0 (2.5毫克）。 實施例 39： ]H-NMR(CD3〇D) ： 5 8.4 8 ( s，1Η )，8.3 4(s，lH) ，8.33(d，lH，J = 1.6) ，8.06(d，
1H，J二1.6) ，4.01(s，3H) ，2.72(s，3H) 。ESI - MS (m/z ):計算値 C14Hi3BrN4 0 2 S 3 : 4 4 5 ( M + H );實驗値
-172- (168) (168)200406395 ·· 445.1 及 44 7.1。 實施例 40 :NMR ( CD3〇D ) ： ξ 8.39 ( s，1Η )，8.34(d，lH，J=1.4) ，8.33(s，1H) ，8.〇7(d，
1 H，J = 1 . 2 ) ，4.2 1 ( s，3 H ) ，2.7 2 ( .s，3 H ) 。E S I — M S (ni/z ):計算値 CMH13BrN4 02 S 3 : 44 5 ( M + H );實驗値 :4 4 5 . 1 及 4 4 7 · 1。 實施例4 1至1 0 7 實施例4 ]至1 0 7之化合物（參照表1 )係如下以並 行方式合成：於各裝置有攪拌棒及Tefl0n@ 一內襯之螺帽 的乾燥2英錢管瓶中添加{〔 4 一（ 3 -溴一苯磺醯基）一 5 一甲基硫基一噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第 三丁酯（〇. 1毫莫耳，實施例2 7步驟c製備）、適當之翻月 酸（0.2毫莫耳）、及四（三苯膦）鈀（〇) ( 0.02 5毫 莫耳）。各管瓶以氬淸洗/抽真空循環處理兩次，經注射 器裝入甲苯/EtOH (2_·1，1.2毫升）及 2Μ Na2C03 ( 〇 .4毫升）混合物。該管瓶置入8 0 °C之油浴中，且攪拌隔 夜。於冷卻之反應混合物中添加EtOAc ( 4毫升），過 濾有機層（1克二氧化矽SPE管柱），濾液於真空中蒸發 。形成之殘留物使用製備TLC ( Si02 )純化，產生經 B 〇 c -保護之脒產物。此物質於室溫下以三氟乙酸（於 D C Μ中 5 0 % )處理1小時之後’於真空中移除溶劑，殘 留物使用C! s — HPLC純化（一般HPLC方法：於25分鐘 內 1 〇%至 8 0%於 Η20 中之 CH3CN ( 0.1% TFA ))，產生 -173» (169) (169)200406395 所需化合物。實施例94係依相同方法製備，不同處係於 室溫下於二哼烷中以4 N H CI處理]小時而移除B 〇 c保護 基。發現此者使涉及乙烯之副反應減至最少（參照實施例 3 2)。
-174 _ (170)200406395 編號 試劑 化合物 化學式 計算値 (M+H) 實驗値 41 2;4-二甲氧苯基酬酸 4-(2’;4’-二甲氧-聯 苯基-3-磺醯基)·5-甲基硫基-噻吩-2-羧 脒 C20H20N2O4S3 449.5 449.2 42 4-甲氧苯基翻酸 4-(;4’-甲氧-聯苯基-3-磺醯基)-5-甲基硫 基-噻吩-2-羧脒 C19H18N2O3S3 419.5 419.2 43 3;4-二甲氧苯基醐酸 4-(3’;4’-二甲氧-聯 苯基各磺醯基)-5-甲基硫基-嚷吩-2-殘 脒 C20H20N2O4N3 449.5 449.3 44 3-甲氧苯基酬酸 4-(3’-甲氧-聯苯基-3-磺醯基)-5-甲基硫 基-噻吩-2-殘脒 C19H18N2O3S3 419.5 419.3 45 2-甲氧苯基_酸 4-(2’-甲氧-聯苯基-3-擴釀基)·5-甲基硫 基屬吩-2-羧脒 C19HUN2O3S3 419.5 419.3 46 3,5-二氯苯基画酸 4-(3’，5’-二氯-聯苯 基-3-磺醯基)-5-甲 基硫基-噻吩-2-羧脒 C18HMCI2N2O2S3 457.4 457.2
-175- (171)200406395 47 2,5-二氯苯基_酸 4-(2’，5’-二氯-聯苯 基各磺醯基)各甲 基硫基-噻吩-2-羧脒 CisH]4Cl2N2〇2S3 457.4 457.2 48 3,5-二(三氟甲基)苯基酉朋 酸 4-(35,5’-雙-三氟甲 基-聯苯基-3-磺醯基 )-5-甲基硫基-噻吩-2-竣脒 C2〇H.]4F6N2〇2S3 525.5 525.2 49 2-苯並呋喃画酸 ‘(3-苯並呋喃-2-基-苯磺醯基)-5-甲基硫 基-噻吩-2-竣脉 C20H16N2O3S3 429.5 429.3 50 2-苯並噻吩酬酸 ‘(3-苯並噻吩-2-基-苯磺醯基>5-甲基硫 基-噻吩-2-殘脒 C2〇H]6N2〇2S4 445.6 445.2 51 4-甲基-3-硝基-苯基_酸 4- (4’-甲基-3’-硝基-聯苯基-3-擴釀基)_ 5- 甲基硫基-噻吩-2-羧脒 C]9HnN3〇4S3 448.5 448.3 52 4-甲基-苯基酬酸 4-(4’-甲基-聯苯基-3-磺醯基)-5-甲基硫 基-噻吩-2-殘脒 Ci9H18N202S3 403.5 403.3 53 4-氯-苯基_酸 4-(4’-氯-聯苯基-3- 磺醯基甲基硫 基痛吩-2-羧脒 c18h】5c]n2o2s3 423.98 423.3
-176 - (172) 200406395 (172)
54 4-三氟甲基-苯基画酸 5-甲基硫基三 氟甲基-聯苯基-3-磺 醯基Η塞吩-2-羧脒 Ci9H]5F3N202S3 457.5 457.2 55 4-三氟甲氧基-苯基_酸 5-甲基硫基1(4’-三 氟；甲氧基-聯苯基-3 _ 磺醯基)-噻吩-2-羧 脒 c】9h】5f3n2o3s3 473.5 473.2 56 4-苯氧基-苯基_酸 5-甲基硫基-4-(4’-苯 氧基-聯苯基-3-擴酸 基)-噻吩-2-羧脒 C24H20N2O3S3 481.6 481.3 57 4-甲磺醯基-苯基醐酸 {亞胺〔4-(45-甲磺 醯基-聯苯基-3-磺醯 基)-5-甲基硫基-嚷 吩-2-基〕甲基}胺 基甲酸第三丁酯 C24H26N206S4 467.6 467.3 58 苯並〔1，3〕二哼茂： 醐酸 4-(3-苯並〔1，3〕二 口f茂-5-基苯磺醯基 >5-甲基硫基-噻吩-2趨脒 C19H16N204S3 433.5 433.3 59 D奎啉-7-翻酸 5-甲基硫基-4-(3-¾ 琳-7-基-本擴酿某)-噻吩-2-羧脒 C21H17N302S3 440.5 440.1 -177- (173)200406395 60 3-甲苯基苯基画酸 4-(3’-甲基·聯苯基-3-磺醯基)-5-甲基硫 基痛吩-2-羧脒 C]9H]sN2〇2S3 403.5 403.2 61 3-甲醯基苯基酬酸 4-(3’-甲醯基-聯苯 基-3-磺醯基)-5-甲 基硫基-噻吩-2-羧脒 C]9Hi6N2〇3Ss 417.5 417.2 62 3-胺基苯基_酸 4-(3’-胺基-聯苯基-3-擴釀基)-5-甲基硫 基-D塞吩-2-羧脒 CisH]7N3〇2S3 404.5 404.2 63 3-三氟甲基基苯基酬酸 5-甲基硫基三 氟甲基-聯苯基-3-磺 醯基Η塞吩-2.脒 c】9h]5f3n2〇2s3 457.5 457.2 64 3-羥甲基苯基酬酸 4-(3’-羥甲基-聯苯 基各磺醯基)-5-甲 基硫基-噻吩-2-翔米 cI9h】8n203s3 419.5 419.2 65 聯苯基-3-酬酸 5-甲基硫基-4-(〔 1，Γ;3’，1”〕聯三苯· 3-磺醯基)-噻吩-2-羧脒 C24H20N2O2S3 465.6 465.3 66 4-二苯並呋喃画酸 ‘(3-二苯並呋喃-4-基-苯磺醯基)-5-甲 基硫基-噻吩-2-殘脒 〇24Η]8Ν2〇3δ3 479.6 479.3 (174)200406395 67 2-三氟甲基苯基翻酸 5-甲基硫基-4-(25-三 氟甲基-聯苯基-3-擴 醯基)-噻吩-2-羧脒 C]9H]5F3N2〇2S3 457.5 457.2 68 2-羥甲基苯基醐酸 4-(2’-羥甲基-聯苯 基1磺醯基)-5-甲 基硫基-噻吩-2-羧脒 C]9h18n2〇3S3 419.5 419.1 69 2-氣本基酬酸 4-(2^氯-聯苯基-3-擴釀基)-5-甲基硫 基-噻吩-2-殘脒 c18h]5cin2o2s3 423.9 423.2 70 3-吡啶画酸 5-甲基硫基-4-(3-吡 啶·3-基-苯磺醯基)-噻吩-2-羧脒 CnH]5N3〇2S3 390.5 390.1 71 3-嘧啶_酸 5-甲基硫基-4-(3-嘧 啶-5-基-苯磺醯基)-噻吩-2-羧脒 C]6Hi4N4〇2S3 391.5 391.2 72 3-呋喃酬酸 5-甲基硫基-4-(3-口夫 喃-3-基-苯磺醯基)-噻吩-2-羧脒 C]6H]4N2〇3S3 379.5 379.2 73 3-口奎諾酮醐酸 5-甲基硫l基-‘(3-咱 諾酮-3-基-苯磺醯基 )-噻吩-2-殘脒 C2iHnN3〇2S3 440.5 440.2
-179 - (175) 200406395 (175)
74 心甲氧羰基苯基酬酸 3\5-甲亞胺酸基1 甲基硫基-噻吩-3-磺 醯基)-聯苯-4-羧酸 甲酯 C2〇H]sN2〇4S3 447.5 447.2 75 3;5-二甲基苯基画酸 4-(3’;5’-二甲基-聯 苯-3-磺醯基)-5-甲 基硫基-噻吩-2-羧脒 C20H20N2O2S3 417.5 417.3 76 2-呋喃-2-基-4,4,5,5-四 甲基〔1，3,2〕二氧雜硼 腺 4-(3-呋喃-2-基-苯磺 醯基)-5-甲基硫基-噻吩-2-羧脒 C]6H]4N2〇3S3 379.5 379.2 ΊΊ 3-噻吩_酸 _ 5-甲基硫基-4-(3-¾ 吩-3-基-苯磺醯基)-噻吩-2-羧脒 C16H14N2O2S4 395.5 395.2 78 3-硝基苯基酬酸 5-甲基硫基1(3’-硝 基-聯苯基-3-磺醯基 )-噻吩-2-羧脒 CisH]5N3〇4S3 434.5 434.2 79 4-羥基苯基酬酸 4-(4’-羥基-聯苯-3-磺醯基)-5-甲基硫 基·、噻吩-2-羧脒 C18H16N2O3S3 405.5 405.2 80 4-甲醯基苯基醐酸 4-(4’-甲醯基-聯苯-3-磺醯基)-5-甲基硫 基-噻吩-2-羧脒 C19H16N2O3S3 417.5 417.3 -180 - (176)200406395 81 4-氟苯基_酸 4-(4’-氟-聯苯-3-磺 醯基>5-甲基硫基-噻吩-2-羧脒 c】8h]5fn2〇2s3 407.5^ 407.3 82 (2-氟-聯苯-4-基)-二甲 基酸 4-(2,备〔1;Γ;4，,Γ 〕聯三苯-3’’-磺醯基 )-5-甲基硫基-噻吩-2棚 c24hI9fn2〇2s3 483.6 483.0 83 4-羥甲基-苯基_酸 4-(45-羥甲基-聯苯-3-磺醯基)-5-甲基硫 基-噻吩-2-殘脒 C]9H]8N2〇3S3 419.6 419.3 84 4-氰基-苯基_酸 氰基-聯苯-3-磺醯基)-5-甲基硫 基-噻吩-2韻脒 C19H15N302S3 414.5 414.2 85 4-乙醯基苯基_酸 4-(45-乙醯基-聯苯-3-磺醯基)-5-甲基硫 基-噻吩-2-羧脒 C20H18N2O3S3 431.6 431.2 86 4-二甲胺基-苯基画酸 4-(4’-二甲胺基-聯 苯各磺醯基)各甲 基硫基_喧吩-2-殘脉 C20H21N3O2S3 432.6 432.2 87 2-乙烯基-苯基醐酸 5-甲基硫基1(2’-乙 燃基-聯本-3-礦釀基 >噻吩-2-_米 C2〇H]sN2〇2S3 415.6 415.2 -181 ^ (177)200406395 88 4-乙氧基-苯基酬酸 4-(4’-乙氧基-聯苯-3-磺醯基)-5-甲基硫 基-噻吩-2-殘脒 C20H20N2O3S3 433.6 433.2 89 3,5-二甲基-異鸣唑-4-酬 酸 4-〔 3-(3,5-二甲基-異噚唑-4-基)-苯磺 醯基〕-5-甲基硫基-噻吩-2-羧脒 C17H17N3O3S3 408.5 408.2 90 2-甲基-苯基圈酸 4-(2’-甲基-聯苯各 擴酿基)-5-甲基硫 基-噻吩-2-羧眯 Ci9H]sN2〇2S3 403.6 403.3 91 1-萘基-酬酸 5-甲基硫基+(3-萘-1-基-苯磺醯基)-噻 吩-2-羧脒 C22H18N2O2S3 439.6 439.3 92 5 -氯-哮吩-2-酬酸 4-〔 3-(5-氯-嚷吩-2- 基)-本擴酸基〕-5-甲基硫基-噻吩-2-羧 脒 C]6H]3C1N2〇2S4 430.0 429.2， 431.1· 93 2-甲醯基-苯基醐酸 4-(2’-甲醯基-聯苯-3-磺醯基)-5-甲基硫 基-噻吩-2韻脒 C]9H]6N2〇3S3 417.5 417.2 94 4-乙烯基-苯基醒酸 5-甲基硫基-4-(4’-乙 燃基-聯本-3-擴薩基 )-噻吩-2-羧脒 C20H18N2O2S3 415.6 415.2 -182 - (178)200406395 95 3-乙案v苯基_酸 4-(3’-乙氧-聯苯-3-磺醯基)-5-甲基硫 基痛吩-2-殘脒 C20H20N2O3S3 433.6 433.3 96 2;6二甲基-苯基画酸 4-(2’,6’-二甲基-聯 苯-3-磺醯基)-5-甲 基硫基-噻吩-2-羧脒 C20H20N2O2S3 417.6 417.2 97 3-甲基-苯基_酸 4-(3’-甲基-聯苯-3-磺醯基)-5-甲基硫 基-噻吩-2-殘脒 C】9H]sN2〇2S3 403.6 403.2 98 3-異丙基-苯基g朋酸 4-(3’-異丙基-聯苯-3-磺醯基)-5-甲基硫 基-噻吩-2-殘脒 C21H22N2O2S3 431.6 431.3 99 2,3-二甲基-苯基S朋酸 4-(2’，3’-二甲基-聯 苯-3-磺醯基)-5-甲 基硫基痛吩-2-羧脒 C20H20N2O2S3 417.6 417.2 100 253-二氯-苯基酬酸 4-(2’，3’-二氯-聯苯-3-擴酸基)-5-甲基硫 基-噻吩-2-殘脒 C]sH]4Cl2N2〇2S3 458.4 457.2, 459.2， 461.2， 101 3-乙醯基-苯基-酬酸 4-(3’-乙醯基-聯苯 基-3-磺醯基)-5-甲 基硫基-噻吩-2-羧脒 C2〇H]sN2〇3S3 431.6 431.2
-183 - (179)200406395 102 3-乙氧羰基嘩基-酬酸 3M5-甲亞胺酸基4 甲基硫基-唾吩-3-石貴 醯基)-聯苯-3-羧酸 乙酯 C2】H2〇N2〇4S3 461.6 461.2 103 3-N;N-二甲基-乙醯胺 基-苯基-酬酸 3’-(5-甲亞胺酸基-2-甲基硫基·唾吩-3-擴 醯基 > 聯苯-3-羧酸 乙酯二甲醯胺 C2】H2】N3〇3S3 460.6 460.3 104 3-胺基甲醯基-苯基-画 酸 3’-(5-甲亞胺酸基-2-甲基硫基-喧吩-3-擴 醯基)-聯苯-3-羧酸 醯胺 C]9H]7N3〇3Ss 432.6 432.3 105 3-乙醯胺基-苯基.月酸 N-〔3’-(5-甲亞胺酸 基-2-甲基硫基_ 〇奉 吩-3-磺醯基)-聯苯-3-基〕乙醯胺 C]9H]7N3〇3S3 432.6 432.3 106 5-(4,4,5,5-四甲基-〔 1，3,2〕二氧雜硼諫-2-基 )苯並咪唑-1-羧酸第三 丁酯 4-〔 3-OH-苯並咪 唑-5-基)-苯磺醯基 〕-5-甲基硫基-嚷 吩-2潑脒 C]9H]6N4〇2S3 429.6 429.3 107 2-第三丁氧羰胺基·苯 基·酸 4-(2、胺基-聯苯基· 3-磺醯基)-5-甲基硫 基-噻吩1殘脒 C]8HnN3〇2S3 404.5 404.2
-184 - (180) (180)200406395 實施例]〇 8至1 1 0 5 —甲基硫基一 4 一 （3 —甲基一7 —鄰一甲苯基一 3H 一苯並咪唑一 5 -磺醯基）一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽、 5 一甲基硫基一 4 一 （2 —甲基一 7 —鄰—甲苯基一 3 Η —苯 並咪唑一 5 —磺醯基）一噻吩一 2 -羧脒及 5 -甲基硫基― 4— (7 —鄰—甲苯基一 3Η—苯並味D坐一 5 —擴釀基）—喧
a) 4 - （7-漠—1’ 3 — 一氯一螺〔苯並咏D坐—2, 1 ’ 一環己〕烯—5 -磺醯基）—5 -甲基硫基—噻吩一 2 — 殘酸甲酯 4 一 （7-溴一螺〔苯並咪唑—2，1’ —環己〕烯一 5- 磺醯基）一 5 —甲基硫基—噻吩一 2 —羧酸甲酯（（實施例 ^ 185- (181 ) (181 )200406395 3 8步驟c〇 3 0 0毫克，〇 · 5 8毫莫耳）如同實施例3 8步驟 d般地於乙醇：水溶液（1 : 1，6 0毫升）中以連二硫酸納（ 2 0 3毫克，1 . 1 6毫莫耳）處理。添加連二硫酸鈉時形成掠 色沉澱物。濾出此沉澱物，於真空下乾燥產生1 6 3 . 6克4 —(7—溴一 1，3 —二氫一螺〔苯並咪口坐一 2，1’一環己〕 燃一 5 -擴醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧酸甲醋之 棕色固體。此固體不加純化直接使用於後續步驟。 b ) 5 —甲基硫基一4— (7 —鄰一甲苯基一1，3 —二 氨一螺〔苯並味嗤一 2’ 1 一 己〕細一 5—礦釀基）一噻 吩一 2—羧酸甲酯及5 —甲基硫基一 4— (7 一鄰一甲苯基 —1，3 —二氫—螺〔苯並咪唑一2，1’ —環己〕烯一 5—磺 醯基）一噻吩一 2 -羧酸乙醋 於乾燥燒瓶中添加得自前述步驟a之4 — ( 7 —溴一 j ，3 —二氫—螺〔苯並咪唑—2，1 ’ 一環己〕烯一 5 一磺醯 基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸甲酯（1 2 9毫克， 0.249毫莫耳乃、鄰一甲苯基麵酸（136毫克，0.779毫莫 耳）、Na2C03水溶液（2M，1毫升，43毫莫耳）、乙醇 (1毫升）、及甲苯（2笔升）。燒瓶以氬淸洗，且添加 Pd ( PPh3 ) 4 ( 72毫克’ 〇·〇62毫莫耳）。該反應混合物 於8 0 °c下攪拌且加熱1 8小時，隨後冷卻至室溫。於真空 中移除溶劑。殘留物溶解於乙酸乙酯（1 5 0毫升）中，以 水（20毫升）及鹽水（20毫升）洗滌，以MgS04乾燥。 於真空中移除乙酸乙酯，殘留物經製備TL C ( 2 0 — 3 0 %乙
-186- (182) (182)200406395 酸乙酯/己烷）純化，產生5 —甲基硫基- 4 一 （ 7 -鄰一甲 苯基-，]，3 -二氫—螺〔苯並咪唑—2，Γ —環己〕烯—5 一磺醯基）一噻吩一 2 —羧酸甲酯及5 —甲基硫基一 4 一 （ 7 —鄰一甲苯基—1，3 - 一 M —螺〔苯並味哗一 2，1’ 一環 己〕烯一 5 —磺醯基）一噻吩一 2 -羧酸乙酯之混合物的棕 色油（1 3 0 m g ) 。E S I — M S ( m / z ):計算値 C 2 6 Η 2 8 N 2 Ο 4 S 3 及 C27H30N2O4S 3 : 5 2 9.1 2 ( Μ + Η );實驗値：5 2 9·3 及 5 4 3.3 〇 c ) 5 —甲基硫基—4 一 （7 —鄰一甲苯基一3 Η —苯並 咪唑一 5 一磺醯基）一噻吩一 2 —羧酸甲酯及乙酯 前述步驟Β之5 -甲基硫基一 4 一 （7 —鄰一甲苯基一 1，3 —二氫一螺〔苯並咪唑一 2，1 ’ 一環己〕烯—5 —磺醯 基）一噻吩一 2 -羧酸甲酯及乙酯之混合物（1 3 0毫克） 依實施例3 8步驟e方式以甲酸處理，之後同樣處理，產 生 5 —甲基硫基—4 一 （7 —鄰一甲苯基—3H -苯並味D坐— 5 —磺醯基）一噻吩- 2 -羧酸甲酯及乙酯之粗製混合物的 棕色油（1 〇〇毫克）。該混合物不加純化而直接使用於後 續步驟。 MS ( m/z ) : g十算値 C21H18N2O4S3 : 459.04 ( M+1) ;實驗値：4 5 9.2 及 4 7 3.2。 d ) 5 —甲基硫基一4— (3 —甲基一 7 —鄰一甲苯基 一 3 Η -苯並咪唑一 5 —磺醯基）一噻吩一 2 -羧脒三氟乙 187 -
Jr ^ (183) (183)200406395 酸鹽、5 —甲基硫基一4 一 （2 —甲基一 7 —鄰一甲苯基一 3 Η —苯並咪唑—5-磺醯基）一噻吩一2-羧眯三氟乙酸 鹽及 5—甲基硫基一 4一 （ 7—鄰一甲苯基一 3Η —苯並味D坐 一 5 —磺醯基）一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽 則述步驟c所得之5 —甲基硫基一 4 一 （7—鄰一甲苯 基一 3 Η —苯並咪唑一 5 -磺醯基）一噻吩一 2 —羧酸甲酯 及乙酯的混合物依實施例3 9步驟a方式於二甲基甲醯胺 (2毫升）中以甲基碘（13.6微升，0.22毫莫耳）及 K2C〇3 ( 6 0.2毫克，0.44毫莫耳）處理，之後同法處理 產生4 0毫克粗製混合物。此混合物依實施例3 9步驟b方 式以二甲基鋁醯胺試劑（5毫升，5毫莫耳）處理。1小 時之後，添加其他二甲基鋁醯胺試劑（5毫升，5毫莫耳 )。在1 . 5小時之後，反應依實施例3 9步驟b之方式驟 冷，之後以 HPLC(C18 -管柱，30 分鐘內 10 - 70 %CH3CN)純化產生 5 —甲基硫基一 4 — ( 3 —甲基一 7 —鄰 —甲苯基一 3 Η —苯並咪唑一 5 -磺醯基）一噻吩一 2 —羧 脒三氟乙酸鹽（108 )、5 —甲基硫基—4 — ( 2 —甲基—7 一鄰一甲苯基一 3Η —苯並咪唑一5 -磺醯基）一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽（1 0 9 )及5 -甲基硫基—4 — ( 7 —鄰 一甲苯基一 3Η—苯並咪唑一 5 -磺醯基）一噻吩一 2 —羧 眯三氟乙酸鹽（1 1 0 )。 180： 】H-NMR(CD3OD) ： δ 8.63(s，1 Η ) ，8·41 (m，1 Η ) ，8 · 3 6 ( m，1 Η ) ，7.8 2 ( ηι，1 Η ) ，7.3 8 — 7 · 2 6 ( m，4 Η ) ，4.0 8 ( s，3 Η ) ，2.7 2 ( s，3 Η ) ，2.0 9 _ 188- (184) (184)200406395 (s，3 Η ) 。1 0 9 :】Η — N M R ( C D 3 〇 D ) : δ 8 · 4 1 ( m，1 Η )，8 · 3 5 ( s，1 Η ) ，7 . 7 3 ( m，1 Η ) ，7.4 6 — 7.2 8 ( m， 4 Η ) ，3.32(s，3H) ，2.70(s，3H) ，2.02(s，3H) 。1 1 0 : ] Η — N M R ( C D 3 〇 D ) C : δ 8 . 5 6 ( s， 1 H ) v 8.4 1 (m，1H ) ，8.3 6 ( m，1 H ) ，7.7 8 ( m，1 H ) 5 7.44 — 7.27 (m，4H) ，2.71(s，3H) ，2.10(s，3H)。 實施例1 1 1 4 一 （2 —甲基一 D夫喃一 3 —擴醯基）一 5 —甲基硫基一 噻吩一 2 —羧脒鹽酸鹽
a) 4 — （2 —甲基一呋喃一 3 -基硫基）—5 -硝基一 噻吩一 2 —羧酸甲酯 4 一溴一 5 -硝基一噻吩一 2 -羧酸甲酯（（實施例 114步驟c) 532毫克，2毫莫耳）、2 —甲基—呋喃—3 一硫醇（6 0 0毫克，5.26毫莫耳）、及DMAP —聚苯乙烯 樹脂（2克，2.86毫莫耳）於室溫下於THF ( 10毫升）中 攪拌1 2小時。濾出該樹脂，以數份D C Μ ( 1 0 0毫升總體 積）洗滌。濾液於真空中濃縮，在不加純化下使用黃色殘 留物（4 8 0毫克，8 0 % )。
NMR(CDC13) : δ 7.46(d，1H，J=1.9Hz)， 7.05(s，] H ) ，6.43 (d，1H，J=1.9Hz) ，3.90 ( s ^ 3H -189- (185) (185)200406395 )，2 · 3 8 ( s，3 Η )。 b ) 4 一 （2 —甲基一呋喃一 3 —磺醯基）—5 —甲基 硫基一噻吩一 2 —羧酸甲酯 間一氯卡酸（276毫克，4毫莫耳）及4— (2 —甲基 一呋喃一 3 —基硫基）一 5 —硝基一噻吩一 2 -羧酸甲酯（ 1 1 7毫克，0.3 9毫莫耳）溶解於D C Μ ( 1 5毫升）中，且 於40°C下攪拌6小時。添加DCM ( 50毫升）及硫代硫 酸鈉（放熱），且分層。有機層以 Na2C03 ( 2M，6x30 毫升）、鹽水（5 0毫升）萃取，以硫酸鈉乾燥。於真空 中濃縮溶劑，之後以 S i Ο 2快速層析（於己烷中2 5 — 7 5 % DCM )產生硕化合物（85毫克，66% )，其再溶解於（ THF )中。依實施例12步驟c之方法，使用2 7 5微升（ 0.27 5毫莫耳）硫代甲醇鈉。同法水性處理及藉Si02快速 層析純化，產生標的化合物（7 2毫克，8 5 % )之無色固體 c) 4 一 （2—甲基一呋喃一 3 -磺醯基）一5 —甲基硫 基一噻吩一 2 -羧脒鹽酸鹽 依實施例1 2步驟f之方法，4 一（ 2 —甲基一呋喃一 3 一擴醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2—羧酸甲酯（26毫 克，〇 · 〇 7 8毫莫耳）使用3毫升二甲基鋁醯胺試劑轉化成 脒。在製備T L C純化之後單離標的化合物之白色固體（ 1 6 毫克，5 8 % ) ^ 190- (186) 200406395 }H - NMR ( CD3OD ) ： δ 8.2 6 ( s ^ 1 H ) ，7.49(d， 1 H，J = 2 . 1 H z ) ，6 · 6 9 ( d，1 H，J = 2 . 1 H z ) ，2.7 4 ( s，3 H )，2.63 ( s，3H ) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C i ] H ] 2 N 2 O 3 S 3 ( M + H ) : 3 ] 7.4 ;實驗値：3 1 7.2。 實施例1 1 2 5 —甲基硫基—4 — ( 4 一苯基一噻唑一 2 -磺醯基）—
噻吩一 2 -羧脒鹽酸鹽
HCI a) 5 —硝基一 4 一 （4 一苯基—噻唑—2 -磺醯基）一 噻吩一 2 -羧酸甲酯
依實施例1 1 1步驟a方法，使用於THF ( 1 0毫升） 中之 4 一溴一 5 —硝基一噻吩一 2 —羧酸甲酯（（實施例 114步驟c) 532毫克，2毫莫耳）、4 —苯基—噻唑一 2 —硫醇（483毫克，2.5毫莫耳）、及 DMAP—聚苯乙烯 樹脂（2克，2.8 6毫莫耳）。同法處理產生粗製硫化物， 其依實施例1 1 1步驟b於DCM ( 30毫升）中以間一氯過 氧苄酸（1.38克，8毫莫耳）處理。同法處理及藉 Si02 快速層析純化（己烷中2 5 — 5 0% EtO Ac )，產生標的化合 物（24 5毫克，30% )之白色固體。 ]H-NMR ( CDCI3) : δ 8.25 (s，1 Η ) ，7.80(m， 2 Η ) ，7.75(s，]H) ，7.34— 7.44( m，3H) ，7.05(s ，1 Η ) ，6 · 4 3 ( d，] Η，J = ] . 9 Η z ) ，3 . 9 8 ( s，3 Η )。 (187) 200406395 b) 5 —甲基硫基一 4 一 （4 —苯基一喧Π坐—2 —礦極 基）一噻吩一 2 -羧脒鹽酸鹽
依貫施例1 2步驟c之方法，5 -硝基一 4 一（ 4 一苯基 一噻唑—2 —磺醯基）—噻吩一 2 —羧酸甲酯（Π 0毫克， 0.27毫莫耳）於 THF ( 5毫升）中與硫代甲醇鈉（於 Et〇H中1 Μ，3 2 5微升，0.3 2 5毫莫耳）反應。同法水性 處理，且藉 Si 02快速層析純化，產生經硫甲基化之中間 體（82毫克，75%)之白色固體。部分固體（52毫克， 0 . 1 2 6毫莫耳）如實施例1 2步驟f般以二甲基鋁醯胺試劑 (5毫升）處理。同法處理且藉製備 TLC (於 DCM中 1 5% MeOH )純化，產生標的化合物（2 1毫克，38% )之 白色固體。 ]U- NMR ( CD3〇D) : δ 8.38 (s，1Η) ，8.31(s， 1 Η ) ，7.90(m，2H) ，7.36— 7.46 (m，3H) ，2.76(s
，3H ) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C ] 5 Η ] 3 N 3 〇 2 S 4 ( M + H ):3 9 6 · 6 ;實驗値：3 9 6 · 1。 實施例1 1 3 4 一 （ 6 —乙氧一苯並噻唑—2 —磺醯基）一 5 —甲基硫 基—噻吩- 2 -羧脒鹽酸鹽
-192 - (188) 200406395 a ) 4 — （ 6 -乙氧一苯並噻唑一 2 —磺醯基）一 5 -硝 基一噻吩一 2 —羧酸甲酯 、_
依實施例1 1 1步驟a方法，使用於THF ( 6毫升）中 之 4 一溴一 5 —硝基一噻吩—2 -羧酸甲酯（（實施例1] 4 步驟c) 266毫克，1毫莫耳）、6-乙氧一苯並噻唑—2 一硫醇（264毫克，1.25毫莫耳）、及DMA P —聚苯乙烯 樹脂（〇 . 7 5克，1 .0 5毫莫耳）。同法處理產生粗製硫化 物，其依實施例1 1 1步驟b於D C Μ ( 3 0毫升）中以間一 氯過氧苄酸（692毫克，4毫莫耳）處理。同法處理及藉 Si〇2快速層析純化（己烷中2 5 — 5 0 % EtOAc )，產生標的 化合物（2 5 0毫克，5 8 % )之無色玻璃。 ]H— NMR(CDC13) : δ 8.40(s，lH) ，7.94(d， 1 H，J = 9. 1 Hz ) ，7.38 ( d，1H，J = 2.6Hz) ，7.17 ( dd， lH，J = 2.6，9.1Hz) ，4.13(q，2H，J = 7.0Hz) ，4.00(s ，3H) ，1.47(t，3H，J = 7.0Hz) °ESI-MS(m/z)：
計算値 C15H12N2 0 7 S3 ( M + H) : 429.5 ;實驗値：4 29.1。 b) 4 — （6—乙氧—苯並喧哗一 2 —擴酿基）一 5 — 甲基硫基一噻吩- 2 —羧脒鹽酸鹽 依實施例1 2步驟c之方法，4 — ( 6 -乙氧一苯並噻 唑一 2 -磺醯基）一 5 -硝基一噻吩一 2 -羧酸甲酯（6 5毫 克，〇·] 5毫莫耳）於THF ( 5毫升）中與硫代甲醇鈉（於 Et〇H中]Μ，175微升，0.175毫莫耳）反應。同法水性 處理，且藉Si02快速層析純化，產生硫甲基中間體（52 -193.· (189) 200406395 毫克，8 2 % )之無色玻璃。部分固體（4 1毫克，0 . 1 0毫莫 耳）如實施例1 2步驟f般以二甲基鋁醯胺試劑（3毫升 )處理。同法處理且藉製備TLC (於DCM中15% Me〇H )純化，產生標的化合物（1 8毫克，42% )之白色固體。 ]H — NMR(CD3〇D) : δ 8.37(s， lH) ， 7.96(d， 1H，J = 9. 1 Hz ) ，7.62 ( d，1H，J = 2.6Hz) ，7.22 ( dd， 1H，J = 2.6，9.1Hz) ，4.14(q，2H，J = 7.0Hz) ，2.74(s
，3 H ) ，1.44 ( t 5 3 H 5 J = 7.0 H z ) o ESI— MS (m/z): 計算値 Ci5H]5N3 03 S4 ( M + H ) : 414.6 ;實驗値：414.1。 實施例1 1 4 4 一 （3 —甲氧一苯擴醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 一羧脒鹽酸鹽H C 1 ΝΗ
a ) 4 -溴噻吩一 2 -羧酸 在裝置有機械攪拌器之燒瓶中添加2 5克（1 3 0毫莫 耳）4一溴噻吩一 2—甲酸（Aldrich Chemical Company) 、乙腈（2 0 0毫升）、及4.5克（3 7 · 5毫莫耳）溶解於3 5 毫升水中之磷酸氫鈉。此混合物於冰鹽浴上冷卻之後，添 加15毫升（169毫莫耳）35 %過氧化氫及15.3克（169毫 莫耳）氯化鈉，混合物攪拌]小時。反應混合物於室溫下 攪拌3小時。於真空中移除溶劑，固體懸浮於水（i 7 5毫 -194- (190) 200406395 升）與]N鹽酸（4毫升）之混合物中’於室溫下攪伴1 0 分鐘。於Bile hn ex.漏斗上收集固體’以水（2x150毫升） 洗滌，產生2 6克（9 7 % ) 4 -溴噻吩一 2 -殘酸，其不加 純化直接使用於後續步驟° b ) 4 一溴噻吩一 2 —翔酸甲酯
裝置有攪拌棒之乾燥燒瓶於N2下添加6克（2 9 · 1毫 莫耳）4 一溴噻吩一 2 -羧酸（先前製備所製備）及無水甲 醇（1 0 0毫升）。溶液於冰—鹽浴中冷卻1 5分鐘，以1 5 分鐘添加2.5 5毫升（3 4.9毫莫耳）亞硫醯氯，保持溫度 < 一 5 °C。反應混合物於冰-鹽浴上另外攪拌1 5分鐘，之 後於室溫下1小時，最後於N2下回流8小時。形成之溶 液經冷卻，濃縮成6.7克淡琥珀色油，該油使用〜6 〇 〇毫 升CH2CI2(丟棄最先120毫升，其含有少量雜質，而不 含醋）通經1 5 0克二氧化矽。於真空中移除溶劑，產生 6 . 1 1克（9 5 %產率）之標的化合物無色固體，其不加純化 直接使用。 c ) 4 一溴—5 —硝基噻吩一 2 -羧酸甲酯 硝化混合物（HN〇3 d=1.42 ’ 2毫升，濃縮h2S〇4， 6毫升）於攪拌下於- 5 °至- 1 0°C下緩緩添加於溶解於濃 H2S〇4( 10毫升）中之4 —溴噻吩一 2 —羧酸甲醋（3克， 1 3 . 5 7毫莫耳）中。於—5至—1 0 °C下保持3 0分鐘之後， 混合物倒於碎冰上。過濾'分離固體沉丨殿物，以水洗、條，丄^ -195 - (191 ) (191 )200406395 P 2〇5乾燥，產生3 · 7克4 一溴一5 -硝基噻吩—2 —羧酸甲 酯之黃褐色固體，其不加純化直接使用。 d ) 4 — （ 3 —甲氧一苯擴醯基）—5 —甲基硫基一噻 吩一 2 -羧酸甲酯 得自前述步驟c之4 一溴_ 5 -硝基噻吩一 2 -羧酸甲 酯（0.5克，1 .88毫莫耳）於二甲基甲醯胺（DMF )中之 冷卻（冰浴）溶液中添加3 —甲氧苯硫醇（0.2 9克，2. 1 毫莫耳）及 CsC03 (0.67克，2.1毫莫耳）。形成之混 合物於5 0 °C下加熱3小時。於真空下移除DMF，殘留物 分配於EtOAc與10% HC1之間。該EtOAc層以鹽水洗滌 ，以Na2S04乾燥，於真空中濃縮，產生油。該油藉矽膠 管柱層析（EtOAc:己烷）純化，產生 0.56克（91%) 4-(3 —甲氧一苯基硫基）一 5 —硝基一噻吩一 2—羧酸甲酯 。此酯溶解於CH2C12 ( 6毫升）中，以間—氯過氧苄酸（ M C P B A，1 . 1克）處理，回流加熱6小時。形成之混合物 C H 2 C 1 2 ( 1 0毫升）稀釋，以飽和硫代硫酸鈉、1 N N a 0 Η 及鹽水洗滌。有機層以Na2S04乾燥且於真空中濃縮。殘 留物以矽膠管柱層析純化（Et0Ac :己烷）產生油。該油 溶解於D M F ( 5毫升）中，於冰浴中冷卻。於此溶液中添 加硫代甲醇鈉（126 毫克，Aldrich Chemical Company ) ，混合物攪拌5小時。該反應以1 〇% H Cl驟冷’於真空 中移除溶劑。殘留物溶解於Et0Ac中，以鹽水洗滌，以 N a 2 S 0 4乾燥。於真空中移除溶劑，殘留物藉製備薄層層 -196- (192) 200406395 析純化，產生]7 1毫克4 一 （ 3 -甲氧一苯磺醯基）一 5 -甲基硫基-噻吩- 2 -羧酸甲酯，其不加純化直接使用。 e) 4 — （3 -甲氧一苯礦酿基）一 5 -甲基硫基一噻 吩—2 -羧脒 來自則述步驟d之4— (3 —甲氧一苯擴醯基）—5 —
甲基硫基—噻吩-2-羧酸甲酯（171毫克，0.48毫莫耳 )依實施例1 2步驟f之方式以二甲基鋁醯胺試劑（2毫 升）處理。同法處理及藉製備TLC純化（於DCM中15% M e OH )產生標的化合物（50毫克，30% )之白色固體。 ]H - NMR ( DMSO - d6) : δ 9.24(寬峰 s，4H)， 8·43 (s，lH) ，7.64-7.51 (m，2H) ，7.44 (s，1 H ) ，7.3](d，lH，J = 9.3Hz) ，3.83(s，3H) ，2.70(s， 3H ) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C ] 3 H ] 4 N 2 〇 3 S 3 ( M + H ) :3 4 3.0 ;實驗値：3 4 3 . 2。
實施例1 1 5 4 一 （ 6 -甲基一聯苯基一 3 -磺醯基）一 5 —甲基硫基 一噻吩一 2 -羧眯三氟乙酸鹽
* cf3cooh a) 6 —甲基一聯苯一 3 —基胺 於乾燥燒瓶中添加3 -溴一 4 一甲基一苯基胺（1克，
-197- (193) 200406395 5.37毫莫耳）、苯基酬酸（2.62克，2].5毫莫耳）、 N a 2 C Ο 3水溶液（2 Μ，2 1 · 5毫升’ 4 3毫旲耳）、乙醇（ 2 1 .5毫升）及甲苯（4 3毫升）。該燒瓶以A r淸洗，添加 P d ( P P h 3 ) 4 ( 1 . 5 5克，1 . 3 4毫旲耳）。反應混合物於 8 〇 °C下攪拌且加熱〗8小時，之後冷卻至室溫。於真空中 移除溶劑，殘留物溶解於乙酸乙醋中。有機層以水及鹽水 洗滌，以MgS04乾燥。於真空中移除溶劑’殘留物經管 柱層析純化（S i Ο 2， 5 % D C Μ /己丨完）產生黃色油（4 6 3 毫克，4 7 % )。此者直接使用於後續步驟中。 b ) 6 —甲基—聯苯基—3 —硫醇
來自前述步驟a之6-甲基一聯苯一 3 —基胺（463毫 克，2.5 3毫莫耳）於鹽酸溶液（〇 . 4 2毫升濃H C 1於0 · 5毫 升Η20中，5毫莫耳）中之冷卻溶液中逐滴添加NaN02 (Aldrich，0. 1 8克，於0.3毫升H2〇中，2.6毫莫耳）溶 液。形成之重氮鑰離子溶液攪拌20分鐘，於攪拌下添加 於KS2COEt於H20中之溶液（0.61克於0.8毫升H20中 ，3 . 8 1毫莫耳）中。形成之混合物加熱至8 0 °C歷經數分 鐘，冷卻至室溫，以二乙醚萃取。於真空中移除乙醚，殘 留物以氫氧化鉀溶液處理（〇·5克，1.5毫升，於乙醇中 ，8 · 9 1毫莫耳，3 .5 6當量）且回流加熱8小時。該反應 混合物冷卻至室溫，以Η2〇稀釋，HC1酸化至ΡΗ〜3。此 溶液以Et20萃取，有機層以H20及鹽水洗滌，以MgS04 乾燥。於真空中移除溶劑，產生黃色油（5 1 0毫克，]〇 〇 % -198 - (194) 200406395 )。此直接使用於後續步驟中。 c) 4 一 （6 —甲基一聯苯一 3 -基硫基）—5 —硝基一 噻吩一 2 —羧酸甲酯 三苯膦（0.6 7克，2.5 5毫莫耳）、4 一溴一 5 -硝基 一噻吩一 2 -羧酸甲酯（（實施例 Π 4步驟c ) 1克，
3。7 6毫莫耳）及4 一 （ 4甲基）胺基吡啶樹脂（1當量） 於THF中之溶液中添加來自步驟B之6—甲基—聯苯基 一 3 —硫醇。此混合物攪拌3小時。過濾反應混合物，於 真空中移除溶劑。殘留物經管柱層析（Si 02，15%乙酸乙 酯/己烷）純化，產生黃色玻璃（6 0 0毫克，6 1 % )，其使 用於後續步驟中。 d ) 4 一 （ 6—甲基一聯苯一 3 —磺醯基）—5 —硝基 一噻吩一 2 —羧酸甲酯 來自則述步驟c之4 — ( 6 —甲基一聯苯一 3 —基硫基 )一 5 —硝基—噻吩一 2 —羧酸甲酯（0 · 6克，1 . 5 6毫莫耳 ，1當量）於DCM中之溶液中添加3 -氯過氧苄酸（1 .〇4 克，3.4 2毫莫耳，2.2當量）。反應混合物加熱至回流2 小時，之後冷卻至室溫。反應混合物以飽和N a 2 S 2 Ο 3溶液 驟冷，之以飽和Na2C03溶液、水、鹽水洗滌，以MgS04 乾燥。於真空中移除溶劑，產生黃色固體（1 7 0毫克， 26%)，其使用於後續步驟。 (195) (195)200406395 e) 4 — （6 —甲基一聯苯基—3—磺醯基）一 5—甲基 硫基一噻吩一 2 -羧酸甲酯 來自先前步驟d之4一 （6—甲基一聯苯一 3 —磺醯基 )—5 -硝基一噻吩—2 —羧酸甲酯（1 7 0毫克，〇 · 4 1毫莫 耳）於無水THF中之溶液於—78 t：下逐滴添加NaS Me於 乙醇中之1 Μ溶液（〇. 4毫升，〇. 4 1毫莫耳）。反應混合 物於—7 8 °C下攪拌：2小時，以乙酸（2 3微升，0.4 1毫莫 耳）驟冷，溫至室溫。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽 和NaHC〇3溶液（2x )、水及鹽水洗滌。有機層以MgS04 乾燥且於真空中移除。殘留物經管柱層析純化（S i Ο 2， 1 5 % D C Μ /己烷）產生黃色玻璃（1 3 0毫克，7 6 % )。 fj 4 一 （6 —甲基一聯苯基—3 —擴釀基）—5 —甲基 硫基—噻吩- 2 —羧眯三氟乙酸鹽 NH4C1 (Aldrich， 1 . 〇 8克，2 0毫莫耳）於乾燥燒 瓶中於氬下懸浮於無水甲苯（1 0毫升）中。於此懸浮液 中添加2M AlMes於甲苯中之溶液（1〇毫升，20毫莫耳 )。混合物加熱至100 °C數分鐘。於Ar下將二甲基鋁醯 胺試劑（5毫升，5毫莫耳）添加於先前步驟e所得之4 一 （6-甲基一聯苯基一 3 —擴酿基）一 5 —甲基硫基一噻 吩一2 -羧酸甲酯（1 3 0毫克，0 · 3 1毫莫耳）。反應混合 物加熱至回流1 . 5小時，之後冷卻至室溫。反應混合物藉 著倒入矽膠於CHC13中之漿液內而驟冷。該漿液攪拌30 分鐘，以]0% MeOH/DCM及MeOH過濾。於真空中移除 >200- (196) (196)200406395 溶劑，殘留物溶解於10% MeOH/DCM中，經注射濾器過 濾。於真空中移除溶劑，殘留物經製備HP LC純化產生米 黃色固體（5mg，4%)。 】H-NMR(DMSO-d6) : 5 9.39(bs，1H) ，8.96( bs，2H) ，8.41(s，lH) ，7.88(dd，lH) ，7.74(m， 1H ) ，7.61 (m，1H) ，7·52— 7.35 (m，5H)。計算値 CI9H18N202S3 : 402.05 ;實驗値：403.2。 實施例1 1 6 5 —甲基硫基一 4 一（3 —苯氧基一苯磺醯基）一噻吩 一 2 -羧脒鹽酸鹽
a) 3—苯氧基一苯硫醇 3 -苯氧基苯胺（2克，0.01莫耳）於鹽酸溶液（ 1.69毫升濃HC1於2毫升H20中，0.02莫耳）中之冷卻 溶液於〇至2°C下逐滴添加NaN〇2 ( Aldrich 5 0.2克’ 於2毫升H20中，〇·〇1莫耳）溶液。形成之重氮鐵離子 溶液攪拌20分鐘，於攪拌下添加於KS2C0Et於H2〇中之 溶液（2.6克於4毫升H20中，0·02莫耳）中。形成之混 合物加熱至8 0 °C歷經2 0分鐘，冷卻至室溫，以二乙醚萃 取。乙醚層以水、鹽水洗滌，以Na2S04乾燥。於真空中 移除乙：醚，殘留物攝入乙醇中，以氫氧化鈉溶液處理（ -201 - (197) (197)200406395 12N ’ 0·04莫耳，3·56當量）且回流加熱8小時。該反應 混合物冷卻至室溫，以Η20稀釋，H2S04酸化至ΡΗ〜3。 此溶液以EhO萃取，有機層以h20及鹽水洗滌，以 M g S Ο4乾媒。於真空中移除溶劑，產生黃色油，其以矽膠 管柱層析純化’產生3 -苯氧基-苯硫醇與對應之二硫化 物之混合物（1.2克）。此直接使用於後續步驟。 b) 5—硝基一 4 一（3 -苯氧基—苯基硫基）一 d塞吩 —2—羧酸甲酯 來自步驟a之混合物毫克，〇.48毫莫耳）於 THF (25毫升）中使用三苯膦（1.98克，7.52毫莫耳） 、4 一溴一 5 —硝基一噻吩—2 —羧酸甲酯（（實施例 1 i 4 步驟c) 〇.5克，1.88毫莫耳）及4一（二甲基）胺基吡 啶樹脂（1當量）處理。此混合物攪拌1 8小時。將反應 混合物過濾，於真空中移除溶劑。殘留物經矽膠管柱層析 純化，產生黃色玻璃（4 2 0毫克），其使用於後續步驟。 c) 5—硝基一 4 一（3 -苯氧基一苯擴醯基）一噻吩 一 2 —羧酸甲酯 來自先前步驟5 -硝基一 4 一（3 —苯氧基一苯基 硫基）一噻吩一 2 —羧酸甲酯（420毫克，1.1毫莫耳）於 DCM中之溶液中添加3—氯過氧苄酸（1.31克，4.34毫 莫耳，4當量）。反應混合物加熱回流1 8小時，隨之冷 卻至室溫。該反應混合物以飽和Na2S203溶液驟冷，以 (198) (198)200406395 1 N N a Ο Η溶液、鹽水洗滌，以M g S Ο 4乾燥。於真空中移 除溶劑，殘留物直接使用於後續步驟。 ， d ) 5 —甲基硫基一 4 一 （3 -本氧基一本礦醒基）一 噻吩一 2—羧酸甲酯 來自先則步驟c之5—硝基一 4 一（3 —本氧基一苯擴 醯基）一噻吩—2 —羧酸甲酯於無水THF中之溶液於—78 °C下逐滴添加NaSMe於乙醇中之1M溶液（1.06毫升， 1 . 〇 8毫莫耳）。反應混合物於—7 8 °C下攪拌5小時，以乙 酸（61微升，1 · 0 8毫莫耳）驟冷，溫至室溫。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，以飽和NaHC03溶液（2x )、水及鹽 水洗滌。有機層以Na2S04乾燥且於真空中移除。殘留物 經矽膠管柱層析純化產生2 5 0毫克（5 5 % ) 5 -甲基硫基 一 4一（3—苯氧基一苯磺醯基）一噻吩一 2—羧酸甲酯。 e ) 5 —甲基硫基一 4 一 （3 —苯氧基一苯磺醯基）一 噻吩- 2 —羧脒鹽酸鹽 來自先前步驟d之5-甲基硫基一 4— (3—苯氧基一 苯磺醯基）一噻吩—2-羧酸甲酯（200毫克，〇·48毫莫 耳）如同實施例12步驟f般地以二甲基鋁醯胺試劑（2 毫升）處理。同法處理且藉製備TLC (於DCM中1 〇% MeOH )純化，產生標的化合物（120毫克，62% )之白色 固體： ln- NMR ( DM SO - d6) :6 9.46 (bs，2H) ，9.20( (199) 200406395 bs，2H) ，8.43(s，lH) ，7.71—7.63 (m，2H) ，7.49 一 7.43 (m.， 3H) ， 7.35 (d， 1H， J = 7.9Hz) ， 7.2 4 (t， 1H，J = 7.2 及 7.4Hz) ，7. 1 ( d，2H，J = 7.7Hz ) ，2.68 ( s ，3H)。計算値 C】8HI6N2〇3S3: 405.03 (M + H);實驗値 二 405.2 〇 實施例1 17
4一 （聯苯基一 3—磺醯基）一 5—甲基硫基一噻吩一 2 一羧脒雙-三氟乙酸鹽
於裝置有攪拌棒及Teflon®-內襯之螺帽的乾燥2英 錢管瓶中添加{〔 4 一（ 3 -溴一苯磺醯基）一 5 —甲基硫基 一噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（ 100毫克，0.2毫莫耳，實施例27步驟c製備）、苯基醐 酸（0.3毫莫耳）、及四（三苯麟）銷（〇) (0.025毫 莫耳）。各管瓶以氬淸洗/抽真空循環處理兩次，經注射 器裝入甲苯/EtOH (2:1，2.4毫升）及2M Na2C03 ( 0.8毫升）混合物。該管瓶置入8 0 °C之油浴中，且攪拌隔 夜。於冷卻之反應混合物中添加EtOAc (4毫升），過 濾有機層（1克二氧化砂SPE管柱），濾液於真空中蒸發 。形成之殘留物使用製備TLC ( Si02 )純化，產生經 Boc 一保護之脒產物。此物質於室溫下以三氟乙酸（於 -204 - (200) (200)200406395 D C Μ中5 0 % )處理1小時之後，於真空中移除溶劑，殘 留物使用C18 — HPLC純化（於15分鐘內20%至100%於 H20 中之 CH3CN (0.1% T F A ))，產生 1〇 毫克（13% )4 一 （聯苯基一 3 -磺醯基）一 5 -甲基硫基—噻吩一 2 一羧脒雙一三氟乙酸鹽： ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 8.32(s，1Η) ，8.25( m，2H) ，8.02—7.95 (m，2H) ，7.72—7.63 (m，3H) ，7.52-7.4 7 (m，2H) ，7.44 — 7.39 (m，lH) ， 2.72( s，3H)。計算値 C18H16N202 S 3 : 3 8 9.04 ( M + H );實驗 値：3 8 9.2。 實施例11 8 4 — ( 5 —漠一 6 —氯一D比D定一 3 一石貝釀基）一5 —甲基 硫基一嚷吩一 2 -殘脉
a) 5—漠—6 —氯定一 3 -次擴酸 5 —溴一 6 —氯—吡啶一 3 -磺醯氯（2 · 5克，8 · 6毫莫 耳）、亞硫酸鈉（2.0克，16.1毫莫耳）、及碳酸氫鈉（ 1.4克，16.9毫莫耳）溶解於水（8毫升）及EtOH(3毫 升）中。反應混合物於室溫下攪拌1 2小時。TLC分析顯 示失去S Μ，且形成極具極性之新斑點。反應混合物於真 -205 - (201) (201)200406395 空中濃縮成白色固體，其不加純化直接使用。， ESI - MS ( m/z ):計算値 C5H3BrC IN 02 S : 2 5 5.8 ( M + H)；實驗値：256.0。NMR(CD3OD) ： δ 8.55( m，lH) ，8.29(ni，lH)。 b) 4— （5 -溴一 6-氯一吡啶—3 —磺醯基）—5 — 硝基一噻吩一 2—殘酸甲酯 4一溴一 5—硝基-噻吩—2 —羧酸甲酯（5.0克，19.9 毫莫耳）溶解於DMF (20毫升）中，冷卻至（TC。使用 2小時於其中逐滴添加5 一溴一 6 -氯一吡啶-3 -次磺酸 (實施例118步驟a) (1.8克，6.6毫莫耳）於〇1^(20 毫升）中之溶液。反應溫至室溫，持續攪拌另外2小時。 反應於真空中濃縮，藉Si02快速管柱層析純化（Biotage 一 4 0M ，於己烷中25% EtOAc)。單離產物之白色固體 (2.5 g ， 48% ) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C】iH6BrClN2〇6S2: 440.8 (M + H);實驗値：441.0。 c ) 4 一 （ 5 —溴一 6 -氯—吡啶—3 —磺醯基）—5 — 甲基硫基一噻吩一 2—羧酸甲酯 依實施例2 7步驟a方法，使用4 一（ 5 -溴一 6 -氯 —吡啶一 3 -磺醯基）一 5 —硝基一噻吩一 2 —羧酸甲酯（ 3 · 5克，8 · 1 〇毫莫耳，實施例1 1 8步驟b )及硫代甲醇鈉 (560毫克，8.10毫莫耳，於£1〇11中之11^溶液）。反 應攪拌2 · 5小時，以乙酸驟冷。形成之混合物溶解於 -206 - (202) (202)200406395
EtOAc中，以鹽水及飽和NaHC03進行水性處理，單離混 合物。此混合物藉 Si02快速·管柱層析純化（Biotage -40M ，100%己烷至在己烷中25% EtOAc)。單離產物之 黃色固體（75 0mg，21% )。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C12H1()BrClN04S3 : 441.8 (M + H )；實驗値：442.1。】H—NMR ( CD30D + CDC13) :δ 8.93(m，1H) ，8.50( m，1H) ，8.06(s，1H)， 3.91 (m，3H) ，2.67(m，3H) 〇 d ) 4 一（ 5 —溴—6 —氯一吡啶一 3 -磺醯基）一 5 — 甲基硫基一噻吩一 2-殘脉 依實施例2 0 f方法，使用4 一（ 5 —溴一 6 —氯—D比n定 —3 —磺釀基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 —殘酸甲醋（14 毫克，0.03毫莫耳，實施例118步驟c)、二甲基鋁醯胺 (1M，5毫升）。反應於90°C下攪拌3小時，TLC分析 顯示反應完全。反應以 S i 02驟冷且過濾。形成之濾液於 真空中濃縮，藉C18 - HP LC純化（於30分鐘內10%至 70%CH3CN )。單離標的化合物之白色固體（6.4 mg，46% )。BSI — MS ( m/z):計算値 Cni^BrClNsC^Ss : 425.9 (M + H ) •，實驗値：426.1°1H-NMR(CD3OD) : δ 8.96 (s，lH) ，8.65(s，lH) ，8.33(s，lH) ，2.76(s， 3H )。 實施例Π 9 -207 - (203) (203)200406395 4 一 （6 —胺基一 5—溴一吡啶一 3 —磺醯基）一 5 —甲 基硫基一，噻吩一 2 —羧脒
a ) 4 — ( 6 -胺基一 5 -溴一吡啶—3 —磺醯基）一 5 一甲基硫基一噻吩一 2 一羧酸醯胺 使用氨彈製備標的化合物。氨氣（5毫升）冷凝於具 有擾梓棒及4一（5-溴一 6-氣一吼卩定一 3-磺醯基）—5 一甲基硫基一噻吩一 2 一殘酸甲醋（321毫克’ 0·73毫莫 耳，實施例1 18步驟〇 )之金屬彈Teflon®核心中。該 Teflon®核心在添加試劑期間保持一 78 °C。添加試劑之後 ，組裝該彈，之後手動密封，以扳柑鎖緊。密封之氨彈使 用pH試紙檢測漏氣。將該彈添加於油浴中’且於原位施 加屏幕下加熱至8 〇。(：隔夜。次曰’使該彈冷卻至室溫’ 之後再於乾燥冰/丙酮浴中冷卻至一 7 8 C。開啓經冷卻之 容器，使其餘氨蒸發。形成之紅色固體不加純化直接使用 (306 mg ， 95%) 。 ESI - MS ( m/z):計算値 CHHnBrNsChSs : 407.9 ( M + H);實驗値：408.1。 1Η - NMR ( CD30D ) : δ 8·56(ηα’ 1H) ’ 8·18(ιή’ 1 Η )，8.07 ( s，1Η )，2.72 ( s，3H )。 b ) 4— (6 —胺基一 5 —溴一吼卩定一 3 —磺醯基）—5 -208- (204) (204)200406395 —甲基硫基一噻吩一 ·2 -羧脒 依實施例2 0，f之方法，使用4 一 （ 6 —胺基一 5—溴 一哦D定一 3 —磺酿基）一 5 -甲基硫基一 _吩一 2 —殘酸酸 胺（1 4毫克，0.0 3毫莫耳，實施例1 1 9步驟a )、二甲基 鋁醯胺（1M，5毫升）。反應於9(TC下攪拌3小時，TLC 分析顯示反應完全。反應以Si02驟冷且過濾。形成之濾 液於真空中濃縮，之後藉C18 - HP LC純化（於30分鐘內 10%至 70%CH3CN )。單離標的化合物之白色固體（ 4.9mg ， 3 9 % ) 。 ESI — MS ( m/z ) ：計算値 C] !Η! iBrN4〇2S3 · 406.9 ( Μ + Η)；實驗値：407.1。】Η — NMR ( CD3OD ) ： 5 8.54(m，1H) ，8.26(m，1H)， 8· 1 5 ( m，1H ) ，2.74 ( s，3H )。 實施例1 2 0 4— (5 —漠—D比Π定—3 —磺釀基）—5 -甲基硫基一噻 吩—2 -羧脒
a) 4 —（5-溴一 D比B定一 3 —磺醯基）一 5—甲基硫基 一嚷吩一 2—殘酸甲醋 燒瓶中，4一（5-溴一 6-氯—D比D定一 3 —磺酿基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2—羧酸甲酯（25毫克，0.06毫莫 -209 - (205) (205)200406395 耳’實施例118步驟c)及鋅粉（4毫克，〇·〇6毫莫耳） 溶於1毫升乙酸，且加熱至50°c歷經4小時。TLC分析 顯示形成新斑點。反應混合物於真空中濃縮，經Ceiite® 使用於DCM中之〗〇%MeOH溶離純化。粗產物不加純化 直接使用。ESI — MS ( m/z ):計算値 C12H1()BrN04S3 : 407.9 ( M + H );實驗値：4 0 8 . 1。 b ) 4 — （ 5 一溴—吡啶一 3 —磺醯基）—5 一甲基硫 基一噻吩一 2-錢脒 依實施例2 0，f之方法，使用4 一（ 5 —溴—吡啶一 3 一磺醯基）一 5—甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸甲酯（5毫克 ，0.01毫莫耳，實施例120步驟a)、二甲基鋁醯胺（1M ’ 5毫升）。反應於90°C下攪拌3小時，TLC分析顯示反 應完全。反應以Si02驟冷且過濾。形成之濾液於真空中 濃縮，之後藉 C】8 - HPLC純化（於 30分鐘內 10%至 70%CH3CN)。單離標的化合物之白色固體 (4.6mg，92%) 。ESI — MS ( m/z):計算値 CHH1()BrN302S3 : 391_9 ( M + H);實驗値：392.1.4 — N M R ( C D 3 Ο D ) :δ9.14(ηι，1Η) ，8.97(m，lH)， 8.55(m，lH) ，8.34(s，lH) ，2.76(m，3H)。 實施例1 2 1 4— (6 —胺基一 5 —鄰—甲苯基一吡啶一 3—磺醯基） 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒 -210- (206) 200406395
HN
a) 4 一（ 6 —胺基—5 —鄰一甲苯基一吡啶一3 —磺醯 基）一 5-甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸醯胺 依實施例1步騾c之方法，使用4 一（ 5 —溴—吡啶 一 3 —礦釀基）一5 —甲基硫基—嚷吩—2 —竣酸甲醋（25 毫克，實施例120步驟a)、鄰一甲苯基苯基醐酸（33毫 克，0.25毫莫耳）、Pd(PPh3)4 (14毫克，0.01毫莫 耳）、Na2CO3水溶液（2M，0·4毫升）、乙醇（0.4毫升 )及甲苯（0.8升）。殘留物藉製備Si02層析純化（於己 烷中25% EtOAc )產生標的化合物（7·4毫克，32% )之 棕色固體。 ESI — MS ( m/z):計算値 CuHuNsChSs : 420.0 ( M + H );實驗値：42 0.2。 b ) 4 一 （6 —胺基一 5 —鄰一甲苯基一吡啶一3 —磺 醯基）一 5—甲基硫基一噻吩一 2—殘脒 依實施例2 0，f之方法，使用4 一（ 6 —胺基一 5 -鄰 一甲苯基一 D比π定一 3 —擴釀基）一 5—甲基硫基一喧吩一 2 一羧酸醯胺（7.4毫克，0.02毫莫耳，實施例121步驟a )、二甲基鋁醯胺（1 Μ，5毫升）。反應於9 0 °C下攪拌3 小時，TLC分析顯示反應完全。反應以Si 02騾冷且過濾 (207) (207)200406395 。形成之濾液於真空中濃縮，之後藉C18 - HPLC純化（ 於30分鐘內10%至70%CH3CN)。單離標的化合物之白 色固體（2.6mg，35% ) 。ESI - MS ( m/z ):計算値 C18H18N402S3 : 419.0 ( M + H);實驗値：419.1。— NMR ( CD3〇D ) ： 5 8.6 ( m，1Η) ，8·28 ( s，1H)， 7.74 ( m ^ 1 H ) ，7.36(m，3H) ，7.16( m，lH) ，2.74 (xn，3H) ，2.13(m，3H)。 實施例1 2 2 4 一 （ 6 ’ 一甲基—2 ’ —嗎福琳一 4 一基一聯苯基一3 — 磺醯基）一 5-甲基硫基一噻吩—2-羧脒三氟乙酸鹽
a ) {亞胺〔4 — ( 6 ’ 一甲基—2 ’ 一嗎福啉一4 一基一 聯苯一 3 —礦釀基）一 5 —甲基硫基一嘻吩一 2 —基〕一甲 基} 一胺基甲酸第三丁酯 {〔4一 （2’ —胺基一 6’ 一甲基一聯苯一 3 —磺醯基） 一 5 —甲基硫基一喧吩一 2—基〕一亞胺一甲基}一胺基甲 酸第三丁酯（20毫克，0·〇4毫莫耳，實施例25步驟c) 、K2C03 (8毫克，0.06毫莫耳）、2，6—二甲基吡啶 (8毫克，0.08毫莫耳）及2—溴乙醚（18毫克，0.08毫 莫耳）溶解於乙腈（1毫升）中，於攪拌下於氬下加熱至 >212 - (208) 200406395 80°C。6小時之後，添加Et3N ( 8微升，0.06 ，於攪拌下持續反應20小時。殘留物藉製備 (於己烷中50% EtOAc)純化產生標的化合物< ，3 2 % )之黃色固體。 ESI — MS ( m/z ):計算値 C28H33N3 0 5 S3 Μ + 1 );實驗値：5 8 8 · 0。 b ) 4 — (6’ 一甲基一 2 ’ 一嗎福琳一4 —基一 3 —磺醯基）一5—甲基硫基一噻吩一 2—羧脒三虜 {亞胺〔4 — ( 6，一甲基—2，一嗎福啉一 4 — 一 3 —礦釀基）—5 —甲基硫基—嚷吩一 2-基〕-胺基甲酸第三丁酯（7.5毫克，0.013毫莫耳，J 步驟a )如實施例1步驟d所述般地脫保護及純 標的化合物之澄淸玻璃（2.2mg，35% ) 。i CD3〇D ) : δ 8.34 ( s ， 1Η) ， 8.02 - 8.05 ( m 7·94 — 7.92 ( t，1H，J=1.6Hz ) ，7.6 6 — 7.7 0 ( J = 7.2Hz ) ，7.61— 7.64 ( m，1H，J = 7.9Hz ) ，7 (t，1H，J = 7.67Hz) ，6.9 8 - 7.0 5 ( m，2H ) 3.27 (m，4H) ，2.71(s，3H) ，2.63— 2.67 ( ，2.05 ( s ， 3H ) 。 ESI - MS ( m/z ) ： C23H25N3O3S3 : 4 8 8.1 ( M+l );實驗値：4 8 8.3。 實施例1 2 3 4 一 （ 6 —溴一 5 —氯一吡啶—3 -磺醯基）- 毫莫耳） Si02 TLC :7.5毫克 ：588.2 ( 聯苯基-I乙酸鹽 基-聯苯 -甲基}— :施例122 化，產生 -NMR ( ，：I Η ), t，1Η， .23 - 7.28 ，3 . 1 3 — m，4 Η ) 計算値 5 —甲基 -213 - (209) 200406395 硫基一嚷吩一 2-殘脉二氯乙酸鹽
*cf3co2h a) 磺酸6 -溴一 5 -氯—吡啶一 3 -鈉 亞硫酸鈉（7 94毫克，6.3毫莫耳）及碳酸氫鈉（554 毫克，6.6毫莫耳）於加熱（70 °C )下溶解於水（4毫升 )中。使用一小時緩緩添加固狀6 —漠—5 —氯一 D比π定一 3 —磺醯氯（1 00 0毫克，3.4毫莫耳）。反應於7(TC下另外 加熱兩小時，之後於室溫下放置隔夜。於真空中移除溶劑 ，產生標的化合物，其不加純化或定性，而直接使用。 b ) 4— (6-溴—5 —氯一吡啶一 3 -磺醯基）一 5 — 硝基一噻吩一 2-羧酸甲酯 4 一溴一5 —硝基—噻吩一 2 —羧酸甲酯（2.6克，10.2 毫莫耳，實施例27步驟c)溶解於DMF ( 15毫升）中， 而礦酸6 —漠一 5-氣一卩比卩定一 3 —納（946毫克，3.4毫莫 耳，實施例123步驟a)部分溶解於DMF (15毫升）中 。該4一溴一 5 -硝基一噻吩一 2-羧酸甲酯之溶液冷卻至 一 2 0 °C，使用一小時於其中緩緩添加磺酸6 —溴一 5 —氯 一毗啶一 3 —鈉之溶液。反應混合物於攪拌下保持一 2 〇 3 小時。於真空中移除溶劑，之後快速管柱層析純化（ Biotage Flash System — 40M Si〇2 管柱） （於己院中 30% EtOAc)，產生標的化合物（430毫克，29%)之白色固 -214 - (210) 200406395 am 體。.， ESI - MS ( m/z ):計算値 CHHsBrClNsC^Ss :440.9 (M + H );實驗値：441 ·1。 c) 4 一 （6-溴一 5—氯—Dtt Π定—3 -磺酿基）一5 — 甲基硫基一噻吩- 2—羧酸甲酯
依實施例27步驟a方法，使用4— (6 —溴一 5-氯 —吡啶—3 —磺醯基）—5 —硝基一噻吩一 2-羧酸甲酯（ 63毫克，0.14毫莫耳，實施例123步驟b )及硫代甲醇鈉 (於EtOH中0.5M ，0.18毫莫耳，360微升）。反應以 乙酸（10微升，0.18莫耳）驟冷，之後於真空中濃縮。 殘留物溶解於EtOAc中，以飽和NaHC03及鹽水溶液洗滌 。有機層乾燥（Na2S04 )且於真空中移除溶劑，之後藉製 備 Si02 TLC (於己烷中30% EtOAc )純化產生標的化合 物（14.2毫克，23%)之黃色固體
ESI - MS ( m/z ):計算値 C12H9BrClN〇4S3 : 441.9 ( M+1)實驗値：442.0。 d) 4 - （6-漠一 5-氯—D比卩定—3 -擴醯基）—5- 甲基硫基一噻吩- 2-羧脒三氟乙酸鹽 4— (6—溴一5一氯一吡啶一 3 一磺醯基）—5 一甲基 硫基一噻吩一 2 —羧酸甲酯（實施例1 23步驟c )依實施 例20步驟f方法轉化成脒且純化，以單離標的化合物 (6.4 mg，50%) 〇】H—NMR(CD30D) ： δ :8.97
-215- (211) (211)200406395 (s’lH)，8.66(S，1H)，8.33(s，lH)，2.76(s， 3H ) ° ESI — MS ( m/z ):計算値 C! ]Η9Βγ(：1Ν3〇233 : 42 5.9 ( M+l )實驗値：426」。 實施例1 2 4 4 一 （6 —胺基一 5 —溴一吡啶一 3 —磺醯基）—5 -甲 基硫基一噻吩- 2-羧脒三氟乙酸鹽
a ) 4 — （ 6 -胺基一 5 -溴—吡啶一 3 —磺醯基）—5 —甲基硫基一噻吩一 2—羧酸甲酯 氨氣以指形冷凍器冷凝於不銹鋼彈之Teflon®核心中 。約收集5毫升液態氨且保持於- 7 8 °C。於其中添加4 -(6 —溴一 5 —氯一吡啶一 3 —磺醯基）—5 -甲基硫基一噻 吩—2—羧酸甲酯（15毫克，0.034毫莫耳，實施例123 步驟c )。蓋上反應器，密封且於屏幕保護下加熱至8 0 °C 隔夜。開啓之前，先將反應彈冷卻至室溫，之後至-78 t 。於通風櫥中使其餘氨蒸發，形成標的化合物及4 -（ 6 一胺基一 5 —漠一 Cl比Π定一 3 —礦釀基）一 5 —甲基硫基—噻 吩一 2 —殘酸醯胺（14mg，98〇/〇) °ESI — MS(m/z):計 算値 CuHnBrNsCUS〆 422.9 (M + 1)實驗値：423.0。 b ) 4— (6 —胺基一 5 —漠—卩比卩疋一 3 -擴釀基）一 5 一甲基硫基一嚷吩一 2 —殘脉二赢乙酸鹽 -216- 走 (212) (212)200406395 4 — ( 6 — S女基一 5 —漠一 D比u定—3 —礦釀基）一 5 -甲 基硫基一噻吩一 2 —羧酸甲酯及4 — ( 6 —胺基一 5 溴一 口比Π定一 3 -擴@1基）一 5—甲基硫基一噻吩一 2 -竣酸醯胺 之混合物（實施例1 2 4步驟a )依實施例2 0步驟f之方式 轉化成脒且純化，單離標的化合物（4 · 9毫克，3 6% )。 ]H — NMR ( CD3OD) : δ: 8.55 (s，1 Η ) ，8.27(s，1Η )，8.14(s，lH) ，2.74(s，3H) ^ ESI - MS ( m/z ): 計算値 CnHuBrClNAOsSs : 406.9 ( M+l );實驗値·· 407.卜 實施例1 2 5 4 一（6 —胺基一 5 —鄰一甲苯基一吡啶一 3 —磺醯基） 一 5—甲基硫基一噻吩一2—殘脒三氟乙酸鹽
Ο 4 —（6—胺基一5 -鄰一甲苯基一吡啶一 3—磺醯 基）一 5—甲基硫基一噻吩一 2—殘酸甲醋 依實施例1步驟c方法，使用4 一（ 6 —胺基一 5 一溴 一吡啶一 3 —磺醯基）—5 -甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸甲 酯（25毫克，0.06毫莫耳，實施例124步驟a) 、2 —甲 基苯基醐酸（33毫克，0.25毫莫耳）、Pd(PPh3) 4 ( 14毫克，〇·〇1毫莫耳）、Na2C03水溶液（2M，400微升 ，0.5毫莫耳）、乙醇（400微升）及甲苯（800微升）。 (213) (213)200406395 反應加熱至80°C歷經12小時。殘留物溶解於Et〇AC中’ 且以鹽水洗滌。有機層經乾燥（MgS〇4 ) ’於真空中移 除溶劑，之後藉製備Si02 TLC純化（於DCM中2〇% MeOH )產生標的化合物（7.4毫克，29% )之白色固體。 ESI - MS(m/z) ··計算値 C19H18N2〇4S3:42(K0( M+1)實驗値：420.2。 b ) 4 — (6 —胺基一5 —鄰一甲苯基一吼D疋一 3 —石貝 醯基）—5-甲基硫基一噻吩一 2-羧脒三氟乙酸鹽 4— (6 —胺基一 5 —鄰一甲苯基一吡啶一 3—磺醯基） 一 5 —甲基硫基—噻吩—2 —羧酸甲酯（實施例125步驟A )依實施例20，f之方法轉化成脒且純化，單離標的化合 物（2 · 6 m g，3 5 % )。 3H - NMR ( CD3〇D ) ： δ :8.60(s，lH) ，8.28(s ，1 Η ) ，8.14 (s，1 Η ) ，7.74 - 7.73 ( d ^ 1H，J = 2.74Hz )7.36(s，lH) ，7.32-7.28 (m，lH) ，7.16—7.14 (d ，1H，J = 8. 1 4Hz ) ，2.74 ( s，3H ) ，2·13 ( s，3H )。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C】8H】8N402 S3 : 419.0 ( M+1 ) 實驗値：4 1 9.1。 實施例126 4 一 （ 5 —溴一 6 —苯氧基—吡啶一 3 —磺醯基）一5 -甲基硫基-噻吩一 2-羧脒三氟乙酸鹽 -218- (214) 200406395
MeS
*CF3C02H 〇2
Br a ) 4 一 （5 —溴一 6 —苯氧一吡啶一 3 -磺醯基： 一甲基硫基一噻吩一 2—羧酸甲酯 4一 （6 —漠—5 -氯一吼卩定一 3 -磺釀基）一 5-硫基—噻吩一 2 —羧酸甲酯（110毫克，〇·24毫莫耳 施例123步驟c)、碳酸鉋（156毫克，0.48毫莫耳 酚（180毫克，1.92毫莫耳）、四氟甲磺酸銅（II) 合物（4毫克，0.006毫莫耳）及EtOAc (1.0毫 〇.〇2毫莫耳）皆溶解於甲苯（1〇毫升）中，加熱至】 歷經1 2小時。反應混合物溶解於EtOAc中且以鹽水 。將有機層乾燥（Mg S 04 )，於真空中移除溶劑’之 快速管柱Si02 (於己烷中30% EtOAc )純化，產生 化合物。ESI - MS ( m/z ):計算値 C] 8Η14ΒγΝ05 599.9 ( Μ + 1 )實驗値·· 5 00.1。 b ) 4— (5 —溴—6-苯氧基一吡啶一 3 -磺醯 一 5—甲基硫基一噻吩一 2—羧脒三氟乙酸鹽 4 一 （5 —溴一 6-苯氧一吡啶一 3 -磺醯基）一 5 基硫基一噻吩一 2 -羧酸甲酯（實施例1 2 6步驟a ) 施例2 0步驟f方法轉化成脒且純化，單離標的化合 1 · 0 m g )。
1 Η - N M R ( C D 3 0 D ) ：δ： 8.66-8.65 (m^ 1H .219 > 一 5 甲基 ，實 )' 苯複 克， 10°C 洗滌 後藉 標的 s3 : 基） 一甲 依實 物（ (215) (215)200406395 8.5 9 - 8.5 8 ( m ^ 1 H ) ，8.33(s，1 H ) ，7.48— 7.44 (m ，2H) ，7·33-7.29(ηι，1Η) ，7.18-7.15 (m，2H) ，2.76 ( s ^ 3H ) 。ESI—MS( m/z ):計算値 C17H]4BrN 3 0 3 S 3 : 4 8 3.9 ( M+l )實驗値：4 8 4. 1。 實施例1 2 7 4— (5 一漠—D比d定一3 —礦釀基）一 5 -甲基硫基一嚷 吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
a) 二硫化二一 5-漠一3 - D比D定 2，4一二溴吡啶（2000毫克，8.4毫莫耳）於室溫下 溶解於乙醚（1 〇毫升）中。反應混合物冷卻至—7 8 °C， 逐滴添加正丁基鋰（2·5Μ，3.4毫升，8.4毫莫耳）。反 應於—78 t下攪拌一小時，之後以硫（269毫克，8.4毫 莫耳）驟冷。該反應以2小時溫至室溫。於真空中移除溶 劑，之後藉快速管柱Si02 (於己烷中30% EtOAc )純化 。產物不加定性或純化而直接使用。 b) 4 — （5 —溴一卩比卩定一 3 —基硫基）一 5 —硝基一 噻吩一 2—羧酸甲酯 二硫化二一5 —溴一 3 —吡啶（600毫克，1 .6毫莫耳 ，實施例]27步驟a ) 、Et3N ( 2 2 3微升，1·6毫莫耳） -220 - (216) (216)200406395 、三苯膦（4 1 9毫克，1 · 6毫莫耳）及4 一溴一 5 -硝基一 噻吩—2 —羧酸甲酯（427毫克，1.6毫莫耳…實施例114 步驟c )溶解於THF ( 5毫升）中，於室溫下攪拌3曰。 於真空中移除溶劑’之後藉快速管柱S i 02 (於己烷中 25% EtOAc )純化，單離標的化合物（200mg，33% )。 ESI— MS ( m/z):計算値 CnI^BrNsCUS: : 3 74·9 ( M + l )實驗値：3 77·1。 c ) 4 一（ 5 -溴—吡啶一 3 -磺醯基）—5 —硝基一噻 吩一 2 —羧酸甲酯 4— (5-溴一批卩定—3 -基硫基）一5 —硝基—噻吩一 2—羧酸甲酯（126毫克，0.33毫莫耳，實施例127步驟b )及m— CPBA (438毫克，1.67毫莫耳，77%)溶解於 D C Μ ( 1 0毫升）中，於攪拌下加熱至3 8 °C歷經2小時。 反應以Na2S203驟冷，溶解於DCM中，以NaHC03洗滌 。有機層經乾燥（MgS04 ) ’於真空中移除溶劑，之後藉 快速管柱Si 02 (於己烷中25% EtOAc )純化，單離標的 化合物（151毫克，99%)之黃色固體。 ESI - MS ( m/z):計算値 CnH^BrNsCUSs : 406.9 ( Μ + 1 )實驗値：4 0 7 . 1。 d) 4 — （5 —溴一批13定一 3 —磺醢基）一 5 —甲基硫 基一噻吩一 2 -羧酸甲酯 依實施例2 7步驟a之方法，使用4〜（5 —溴一吡啶 >221 ^ (217) (217)200406395 一 3 —磺醯基）一 5 —硝基一噻吩—2 -羧酸甲酯（1 5α毫 克，0.3 7毫莫耳，實施例1 2 7步驟c〇 及硫代甲醇鈉（. 於Et〇H中1.0Μ ，26.3毫克，〇·3 7毫莫耳）。反應以乙 酸（2 1微升，0.3 7莫耳）驟冷，於真空中移除溶劑。殘 留物溶解於EtO Ac中，以飽和NaHC03及鹽水溶液洗滌。 有機層乾燥（Na2S04 )且於真空中移除溶劑，之後藉快速 管柱層析Si02 (於己烷中30% EtOAc)純化產生標的化 合物。 φ ESI — MS ( m/z):計算値 Ci2Hi〇BrN〇4S3 : 407.9 ( M + 1 );實驗値：4 0 8 . 1。 e ) 4 — ( 5 -溴一吡啶一 3 -磺醯基）—5 —甲基硫基 一噻吩一 2—羧脒三氟乙酸鹽 4 一 （5 —漠一 D比π定—3 —擴釀基）一 5—甲基硫基—嚷 吩—2-羧酸甲酯（實施例127步驟d)依實施例20步驟 f之方式轉化成脒及純化，單離標的化合物（2.7mg) 。 φ 1Η - NMR ( CD3〇D ) ： δ : 9.15( m，lH) ，9.00( m 5 1 Η ) ，8.58(m，lH) ，8.35(s，lH) ，2.77(s， 3H ) 。ESI— MS (m/z):計算値 CHH^BrNsC^Ss :391.9 (M+l )實驗値：3 92·2。 實施例1 2 8 5 —甲基硫基一 4 — ( 5 —鄰一甲苯基一吡啶一 3 —磺醯 基）一噻吩一 2 -羧眯三氟乙酸鹽
-222 - (218) 200406395
*cf3c〇2h a ) {〔 4 一 （ 5 —溴一吡啶—3 —磺醯基）一 5 —甲基
硫基一噻吩一 2—基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯 4 一 （5 —漠一 Π比卩定一3—石貝釀基）—5 —甲基硫基一嚷 吩一 2-羧脒（300毫克，〇·77毫莫耳，實施例127步驟e )溶解於DMF(10毫升）。於其中添加DIEA (267微 升毫克，1.53毫莫耳）及（Boc) 2〇 (201.6，0.92毫 莫耳）。反應於室溫下攪拌1 2小時。於真空中移除溶劑 ，殘留物溶解於D C M中’且以2 0 %檸檬酸及鹽水洗滌。 有機層經乾燥（MgSCU )，於真空中移除溶劑，之後藉快 速管柱層析Si〇2 (於己烷中50% EtOAc)純化產生標的 化合物。
ESI— MS(m/z):計算値 C]6H】8BrN304S3:491.9( Μ + 1 )實驗値：4 9 1 · 1 ° b ) {亞胺一 〔5 —甲基硫基一 4 一 （5 —鄰一甲苯基 一吡啶一 3 一磺醯基）一噻吩一 2 —基〕—甲基}一胺基甲 酸第三丁酯 依實施例1步驟c之方法’使用{〔 4 一（ 5 —溴一吡 口定一 3 -擴醢基）—5 —甲基硫基一噻吩一 2-基〕一亞胺 一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（50毫克，〇·〇8毫莫耳）、 2 —甲基苯基酬酸（23毫克，〇.]7毫莫耳）、Pd(PPh3) (219) (219)200406395 4 ( 19¾ 克，0.02 毫莫耳）、Na2C03 水溶液（2M，800 微 升’ 0.4毫莫耳）、乙醇（800微升）及甲苯（16〇〇微升 )。反應加熱至80 °C歷經12小時。殘留物溶解於EtO Ac 中，且以鹽水洗滌。有機層經乾燥（MgS 04 )， 於真空 中移除溶劑，形成粗製產物混合物，其不加純化或定性而 直接使用。 c) 5 —甲基硫基一4— (5 —鄰一甲苯基一吡啶一 3 — 磺醯基）一噻吩- 2 -羧脒三氟乙酸鹽 {亞胺一 〔5—甲基硫基一 4 一 （5 —鄰一甲苯基一吡啶 一 3 —磺醯基）一噻吩一 2—基〕—甲基}一胺基甲酸第三 丁酯（127毫克，實施例128步驟b)依實施例1步驟d 方式脫保護及純化，產生標的化合物之蒼白色固體（8mg ，8 °/〇 ) 〇 ]H - NMR ( CD3〇D ) :5 9.15(s，lH) ，8.84(s， 1Η ) ，8.37(m，2H) ，8.36(m，4H) ，2.75(s，3H) ，2.56 ( s ， 3H ) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C]8H17N3 02 S3 : 4 04.1 ( M+l );實驗値：404.1。 實施例1 2 9 4 一 （25 —甲醯胺一 6’ 一甲基一聯苯基一 3—磺醯基） 一 5—甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽 -224 - (220) (220)200406395
cf3co2h {〔4 一 （2, 一胺基-6’ 一甲基—聯苯一 3 -磺醯基） 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基}一胺基甲 酸第三丁酯（5 8毫克，0. 1 1毫莫耳，實施例2 5步驟c ) 溶解於甲酸（3毫升，9 6 % )中，且加熱至1 〇 〇 °C歷經2 4 小時。於真空中移除溶劑，產生移除第三丁基保護基之所 需產物。所形成之化合物依實施例1步驟d方式純化，產 生標的化合物之蒼白色固體（1 lmg，22%)。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C2〇HI9N303S3 : 446.1 ( M+1);實驗値：446.1。 實施例1 3 0 〔3，一 （5—甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2—甲基 硫基一噻吩一 3 —磺醯基）—6-甲基一聯苯一 2 -基胺基 〕一乙酸
{〔4一 （2, 一胺基一 6’ 一甲基一聯苯一 3 —磺醯基） 一 5 —甲基硫基—噻吩一 2 —基〕—亞胺一甲基}一胺基甲 酸第三丁酯（7 5毫克，0.1 5毫莫耳，實施例2 5步驟c ) ^225 - (221) (221)200406395 、溴乙酸第三丁酯（43微升，0.29毫莫耳）、碳酸鉀（ 29毫克，0.21毫莫耳）及2，6—二甲基吡啶（.33微升， 〇 · 2 9毫莫耳）溶解於甲苯（2毫升）中，反應攪拌且加熱 至8 0°C歷經1 2小時。添加Et3N (41微升，0.3毫莫耳 )於該反應中，且加熱至8 0 °C歷經另1 2小時。反應混合 物溶解於EtOAc中且以鹽水洗滌。將有機層乾燥（MgS〇4 )，於真空中移除溶劑，之後藉製備Si〇2 TLC純化（於 DCM中20% MeOH)產生{35—〔5—（第三丁氧羰胺基一 亞胺基一甲基）一 2-甲基硫基一噻吩一 3 -擴醯基）〕— 6一甲_ 一聯苯—2 一基胺基} 一乙酸第三丁酯。ESI — MS (m/z):計算値 C3〇H37N306S3: 632.2 (M+1)，實驗 値：631.9。{3，— 〔5— （第三丁氧羰胺基—亞胺基—甲 基）一 2—甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基）〕一 6 —甲基一 聯苯一 2 一基胺基} 一乙酸第三T醋依實施例1步驟d之方 式脫保蒙且純化，、產生標的化合物之棕色固體（1 .7mg ) 〇 NMR ( CD3〇D ) : δ 8.35 (s， 1Η) ， 8.08— 8.06 (^，1 Η，J = 8.83Hz ) ，7.77 ( t，1H，J = 7.4 4 H z， j = 7 0 7Hz) ， 7.63— 7.61 (d’ 1H， J = 7.6 7Hz) ， 7.16 ( t ，lH , J = 7.9lHz，J = 7.9 1 Hz ) ，7 · 0 5 - 6.6 8 ( d，2 H， J = 7 6 7Hz ) ，6.52 — 6.5 0 ( d，1H，J = 8.14Hz ) ，3.81 ( s ，lH) ，2.72(s，3H) ，2.17(s，3H) 。ESI - MS ( m/7、：計算値 C2】H21N3 04 S 3 : 4 7 6.1 ( M+1 );實驗値： 4 7 6.1 -226 - (222) 200406395 ， 實施例1 3 1 {2— 〔5— （5 —甲亞胺酸基（carbamimid〇yl) 一 2_ 甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基）一吡啶一.3 -基〕—3 —甲 基一苄氧基}—乙酸
NH *CF3C〇2H a) 2—碘一 3 —甲基一苄醯氯 2 —碘—3 —甲基苄酸（1310毫克，5毫莫耳）及亞磺 醯氯（7 3 0微升’ 1〇毫莫耳）溶解於THF ( 10毫升）中 ’於室溫下攪拌4日。於真空中移除溶劑，形成之殘留物 溶解於E t Ο A c中，以鹽水洗滌。結合之有機層經乾燥（
MgSCU) ’於真空中移除溶劑，產生油，其不加純化直接 使用。 b) (2—碘一3—甲基一苯基）一甲醇 2 —碘一 3 一甲基一苄醯氯（1360毫克，4.86毫莫耳 ’實施例131a)溶解於THF(2毫升）中，且冷卻至一 78 °C °於其中緩緩添加氫化鋰鋁（184·3毫克，4 86毫莫耳 )之漿液（其謹慎稱入乾燥燒瓶中，冷卻至7 8 °C，之後 添加THF ( 2毫升））。反應緩緩溫至室溫，攪拌一小時 。反應藉著冷卻至一 78 t而驟冷，添加200微升水、200 微升1 5 % N a Ο Η、6 0 0微升水，之後倒於鈣礦石上，且以 (223) (223)200406395 THF過濾。得到標的化合物之黃色固體。 】H - NMR(CDC13) : δ 7.21 - 7.19.(m，2H) ，7.14 —7.11(m，lH，），4.61(s，2H) ，2.43(S，3H) 〇 c) (2—碘一 3 —甲基一苄氧）一乙酸第三丁酯 (2—碘一3 —甲基二苯基）—甲醇（ 1608毫克，6.8 毫莫耳，實施例131步驟b)溶解於DMF (10毫升）中 。溶液冷卻至。於其中一次添加氫化鈉，且反應持續 於〇 °C下攪拌3 0分鐘。於冷卻溶液中添加溴乙酸第三丁 酯（1 .3毫升，8.9毫莫耳），之後將反應溫至室溫，之 後加熱至5 0 °C歷經4小時。於真空中移除溶劑，形成之 殘留物溶解於EtO Ac中，以鹽水洗滌。結合之有機層經 乾燥（MgSCU ) ’於真空中移除溶劑，形成標的化合物（ 1.2 9克，5 3 % )，其不加純化直接使用。 - NMR ( CDC13 ) : δ 7.28-7.13 (m，3H) ，4·63 (s，2H) ，4.07(s，2H) ，2.44(s，3H) ，：l.47(s， 9H )。 d ) 〔3 — 甲基一2 — （4，4，5，5—四甲基一〔1， 3，2〕二氧雜硼腺一 2—基）一〒:氧〕一乙酸第二丁酯 (2 一碘一 3—甲基一苄氧）—乙酸第三丁酯（360毫 克，1.46毫莫耳，實施例131步驟〇 、反式二氯雙（三 苯膦）鈀（II ) ( 102毫克’ 0.15毫莫耳）及Et3N ( 1 .2毫升，8.7 6毫莫耳）溶解於二哼烷（1 〇毫升）中。於 -228 - (224) 200406395 其中緩緩添加4，4，4，5，5，5 —四甲基二氧雜硼 423微升，2.91毫莫耳），反應加熱至80°C歷經2小 添加催化量之 4，4，4，5，5，5 —四甲基二氧雜硼 二氯雙（三苯膦）鈀（II )，反應持續於50°C下加熱 。於真空中移除溶劑，殘留物溶解於EtOAc中，之 鹽水洗滌。結合之有機層經乾燥（MgS04 )，於真空 除溶劑。粗製反應混合物以快速管柱層析純化（ Et〇Ac/己烷）產生標的化合物（3 3 5毫克，63% )之 油。 NMR ( CDCls ) :δ7·23— 7.06 (m，3H)， (s，2H) ，4.09 (s，2 H) ，2.42(s，3H) ^ 1.45( 12H) ，1.38(s，9H)。 e ) (2 — {5—〔5 -（第三丁氧羰基胺基一亞胺 基）一 2-甲基硫基一 D塞吩一 3 —磺酸基〕一卩比卩定一 3-一 3—甲基一苄氧基）一乙酸第三丁酯 依實施例1步驟c方式，使用〔3—甲基一 2—（ ，5，5—四甲基—〔^’ 3，2〕二氧雜硼腺—2—基） 氧〕一乙酸第三丁酯（252.2毫克，0.62毫莫耳，實 1 3 1步驟d ) 、{〔 4 — ( 5 —溴一吡啶一 3 —磺醯基）- 甲基硫基一噻吩一 2—基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸 丁酯（75.9毫克，〇·15毫莫耳，實施例128步驟a) (PPh3 ) 4 (35 毫克，0·〇3 毫莫耳）、Na2C03 水溶 2M，1毫升）、乙醇（1毫升）及甲苯（2毫升）。 腺（ 腺及 隔夜 後以 中移 3 0% 棕色 4.72 m 5 一甲 -基} 4，4 一卞 施例 -5 - 第三 、Pd 液（ 反應 -229 - (225) (225)200406395 加熱至80°C歷經24小時。該反應混合物溶解於EtO Ac中 ，且以鹽水洗滌。.有機層經乾燥（MgS04 )， 於真空中 移除溶劑，之後以Ί夬速層析Si02 (於己烷中30% EtOAc )純化殘留物產生標的化合物（4 6 0毫克）之棕色油。 ESI - MS( m/z):計算値 C3〇H37N3〇7S3 : 648.2 ( M+1 )實驗値：647.9。 f ) {2— 〔5 — （5 -甲亞胺酸基（carbamimidoyl) 一 2 —甲基硫基一噻吩一 3-磺醯基）一吡啶一 3—基〕一 3 —甲基一苄氧基} 一乙酸 (2 — {5 —〔5—（第三丁氧羰基胺基一亞胺一甲基） —2 —甲基硫基一噻吩—3 —磺醯基〕—吡啶一 3 —基} — 3 —甲基一苄氧基）一乙酸第三丁酯（127毫克）（實施例 1 1步驟e )依實施例1步驟d方式脫保護且純化，產生標 的化合物之蒼白色固體。 ]H—NMR(CD30D) : δ 9.05(s，1H) ，8.65(s， 1 Η ) ，8.26(m，lH) ，8.19(s，lH) ，7.28-7.24 (m
，3H) ，4.12(s，2H) ，3.67(s，2H) ，2.63(s，3H )，1.92 ( s，3H ) 。ESI - MS ( m/z ):計算値 C2iH21N305 S3 ·· 492.1 ( M + l );實驗値·· 492.1。 實施例132 N— 〔3，一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) - 2- 甲基硫基一噻吩—3 —擴醯基）一 6-甲基一聯苯一 2—基 '230- (226) 200406395 〕一丙醯胺酸
a) N - {3, 一〔5 - （第三丁氧羰基胺基一 基）一 2 —甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基〕一 6-苯一 2 —基}一丙醯胺酸甲酯 {〔4— (2，一胺基一 6，一甲基一聯本一 3 — 一 5 —甲基硫基一嚷吩一 2—基〕一亞胺一甲基} 酸第三丁酯（22毫克，0.04毫莫耳，實施例25 溶解於THF (1毫升）中，於其中添加氯羰基一 (9微升，〇·〇85毫莫耳）。該反應加熱至50 °C 時，於室溫下攪拌4 8小時。反應混合物溶解於 ，且以鹽水洗滌。將有機層乾燥（MgS04 )，於 除溶劑，之後藉製備 TLC ( Si02 ) (於己j £t〇Ac )純化，產生標的化合物。 ESI — MS(m/z) ··計算値 C28H3]N3〇7S3 M+l )實驗値：617.9。 b) N - {3’一〔5 -（第三丁氧羰基胺基一 基）一 2—甲基硫基—噻吩一 3 -磺醯基〕一 6-苯一 2—基} 一丙醯胺酸 N — {3’―〔 5— （第三丁氧羰基胺基一亞胺 一 2—甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基〕一 6 —甲基- 亞胺一甲 甲基一聯 磺醯基） 一胺基甲 步驟c ) 乙酸甲酯· 歷經5小 EtOAc 中 真空中移 完中 3 0% ：618.1 ( 亞胺一甲 甲基一聯 一甲基） -聯苯一 2 -231 - (227) (227)200406395 一基}一丙醯胺酸甲酯（20毫克，0.03毫莫耳，實施例 132步驟a)及NaOH (1M， 90微升，0.09毫莫耳）溶 解於MeOH ( I·5毫升）中。反應攪拌2小時。添加 L i 0 Η ( 1 . 〇毫克，〇 . 〇 5毫莫耳），反應於室溫下攪拌隔 夜。於真空中移除溶劑，不加純化直接使用於後續步驟。 • ESI — MS (m/z):計算値 C27H29N307S3: 604.1 (M+1) ;實驗値：5 04.0 (失去boc )。 c) N— 〔3’ 一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) —2—甲基硫基一嗦吩一 3—礦釀基）—6—甲基一聯苯—2 一基〕一丙酿胺酸 N — {3, 一 〔5—(第三丁氧羰基胺基一亞胺一甲基） 一 2 一甲基硫基一嚷吩—3 —礦釀基〕一 6 —甲基一聯本一 2 一基} 一丙醯胺酸（實施例1 3 2步驟b )依實施例1步驟d 之方式脫保護及純化，產生標的化合物之玻璃狀固體。 ]H - NMR ( CD3〇D ) : δ 8.28 (s，1 Η ) ? 8.07-8.05 (m，1H ) ，7.85 ( s，1H ) ，7 · 7 2 - 7 · 6 8 ( t，1Η， J = 7.67Hz，J = 7.90Hz ) ，7.5 7 - 7 · 5 5 ( m，1 H ) ，7.43-7.26 ( m，3H) ，2·74 ( s，3H) ，2.07 ( s，3H) ，2.05 (s，2H) 。ESI— MS(m/z):計算値 C22H2iN3〇5S3: 5 04.1 ( M + l );實驗値：5 0 3 · 9。 實施例1 3 3 N — 〔 3，一 （ 5 _ 甲亞胺酸基（carbarn i mid oyl ) — 2 — - 232 - (228) (228)200406395 甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基）一6一甲基一聯苯一 2_基 〕一琥珀醯胺酸三氟乙酸鹽
a) N - {3’ 一 〔5- （第三丁氧羰基胺基一亞胺—甲 基）一2 —甲基硫基—噻吩—3 —磺醯基〕一 6—甲基一聯 苯一2 —基} 一琥珀醯胺酸乙酯 {〔 4 一 （ 2 ’ 一胺基一 6 ’ 一甲基一聯苯—3 一磺醯基） 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2—基〕一亞胺一甲基}一胺基甲 酸第三丁酯（38.5毫克，〇.〇7毫莫耳，實施例25步驟c )及3—氯羰基—丙酸乙酯（13微升，〇.〇9毫莫耳）溶解 於THF ( 1毫升）中，加熱至50°C歷經1小時。反應混合 物溶解於Et 0 A c中，且以鹽水洗滌。結合之有機層經乾 燥（MgS04)，於真空中移除溶劑。藉製備TLC ( 30% E t Ο A c /己烷）純化，產生標的化合物。 ESI — MS ( m/z):計算値 C3〇H35N307S3 : 646.2 ( M + 1 );實驗値：64 5.8。 b) N— {3’ 一 〔5— （第三丁氧羰基胺基一亞胺一甲 基）一2—甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基〕一 6—甲基—聯 苯一 2 -基}—琥珀醯胺酸 N — {3’ 一 〔5 - （第三丁氧羰基胺基一亞胺一甲基） 一 2 —甲基硫基—噻吩—3 —磺醯基〕—6 —曱基一聯苯一 2 ^ -233- (229) 200406395 一基} 一號ϊθΜ胺，酸乙醋（實施例133步驟a)及LiOH溶 解於MeOH中，於室溫下攪拌2小時。於真空中移除溶劑 產生標的化合物，不加純化或定性而直接使用。： c) N— 〔3’ 一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) 一 2—甲基硫基—噻吩一 3 —磺醯基）一 6—甲基一聯苯一 2 一基〕一丙醯胺酸三氟乙酸鹽
N — {35 — 〔5 — （第三丁氧羰基胺基一亞胺一甲基） 一 2—甲基硫基一噻吩一 3—磺醯基〕一 6 —甲基一聯苯—2 一基}—琥珀醯胺酸（實施例1 3 3步驟b )依實施例1步 驟d之方式脫保護及純化，產生標的化合物之白色固體。 1Η - NMR ( CD3〇D ) ： δ 8·31 (s，1 Η ) ，8.07—8.05 (m，1Η) ，7.85(s，1H) ，7.72— 7.68 (t，1H， J = 7.67Hz，J = 7.90Hz) ，7.5 6 - 7.5 3 ( m，1 H ) ，7.37 — 7.35 ( t，1H，J = 7.67Hz，J = 7.67Hz ) ，7.29 - 7.21 ( m，
1 H ) ，3.36(s，4H) ，2.74(s，3H) ，2.09(s，3H) °ESI — MS(m/z):計算値 C23H23N305S3 :518.1 (M+l );實驗値：5 1 8 . 1。 實施例1 3 4 4— (4’ 一胺基一 2,一氯一 6’ 一甲基一聯苯基一 3 —磺 醯基）一5—甲基硫基一噻吩一 2-羧脒三氟乙酸鹽 (230) (230)200406395
a) {〔4— (2’一氯一6’ 一甲基一 4，—硝基—聯苯一 3 —磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2—基〕一亞胺一甲 基} 一胺基甲酸第三丁酯 2 —漠一1—氯一3 —甲基一 5 —硝基一苯（45毫克， 0.219毫莫耳）、{〔4— (3 -硼烷基二羥基—苯磺醯基） 一 5 —甲基硫基—噻吩一2 —基〕一亞胺一甲基}—胺基甲 酸第三丁酯（5 0毫克，0 . 1 1毫莫耳，實施例1 4 0步驟a ) 及Pd(PPh3)4 (25毫克，0.02毫莫耳）結合於Na2C03 水溶液（2M，500微升）、乙醇（500毫升）及甲苯（1 毫升）中。反應加熱至8 0 °C隔夜。形成之殘留物溶解於 EtO Ac中，以鹽水洗滌。有機層經乾燥（M g S 0 4 )，於真 空中移除溶劑，之後以製備TLC純化（30% EtO Ac/己烷 )產生標的化合物（20毫克，29% ) 。ESI — MS ( m/z ) :計算値 C24H24C1N3 06 S3 ·· 5 8 2.1 ( M+l );實驗値： 5 8 2.1。 b) {〔4一（4, 一胺基—2，—氯—6, 一甲基—聯苯— 3 —磺醒基）—5—甲基硫基—噻吩一 2-基〕一亞胺一甲 基} 一胺基甲酸第三丁酯 {〔 4— ( 2’ 一氯一 6’ 一甲基—4’ 一硝基一聯苯一 3 -磺醯基）一 5 —甲基硫基—噻吩一 2 —基〕—亞胺一甲基} -235 -
Λ? ^ T (231) (231)200406395 —胺基甲酸第三丁酯（20毫克，0.03 4毫莫耳，實施例 134步驟a )溶解於EtOH ( 2毫升）中。於其中添加溶 解於水（4毫升）中之氯化銨（18毫克，0.34毫莫耳）。 反應加熱至5 0 °C，添加鐵（9.6毫克，0.3 4毫莫耳）。反 應隨之加熱至80 °C歷經12小時，之後使用甲醇及EtO Ac 經鈣礦石過濾。於真空中移除溶劑，產生所需產物，其不 加純化或定性而直接使用。 c ) 4 一 （4’一胺基一 2’ —氯一 6’一甲基一聯苯基—3 一磺醯基）一 5—甲基硫基一噻吩一 2—羧脒三氟乙酸鹽 {〔4一 （4, 一胺基—2’ 一氯-6’ 一甲基一聯苯一 3 - 磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2—基〕一亞胺一甲基} -胺基甲酸第三丁酯（實施例134步驟b)依實施例1步 驟d方式脫保護及純化，產生標的化合物之暗黃色固體。
】H— NMR(CD30D) : δ 8.33(s，lH) ，8.03-8.00 (m，1H) ，7.85—7.84(m，lH) ，7.70— 7.66 (t，1H ，J = 7.67Hz ， J = 7.6 7Hz) ， 7.54 — 7.52 ( m ， 1H ) ， 6.94 (s，lH) ，6.84(m，lH) ，2.70(s，3H) ，1.99(s， 3H )。 ESI - MS (m/z):計算値 C]9H18N3 02S3 :452.0 ( M + 1 );實驗値：4 5 2.1。 實施例1 3 5 N— 〔3’— （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 — -236 - Ή (232) (232)200406395 甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基）.一 4 一氯一 6 -甲基一聯苯 一 2—基〕一 4 一甲磺醯基一丁醯胺三氟乙酸鹽
a ) 4一溴一 3—甲基—5 —硝基一苯胺 (4一溴一 3 —甲基一5 —硝基一苯基）一胺基甲酸第 三丁醋（ 1000毫克，2.9毫莫耳）溶解於DCM (10毫升 )中。於其中添加T F A ( 1 〇毫升），反應於室溫下攪拌 1小時。p Η使用1N N a Ο Η調至8，於真空中移除溶劑。 反應混合物溶解於EtO Ac中，且分層。將有機層乾燥（ M g S 04 )，於真空中移除溶劑，形成標的化合物（7 5 6毫 克，定量）之棕色油。 】H—NMR(CDC13) :6 8.44(s，1H) ，8.02(s， 1H ) ，7.61 ( s，1H ) ，3.05 ( s，3H )。 b) 2 —溴一5 —氯一 1 一甲基一 3 —硝基一苯 於裝置有隔板、添液漏斗及冷凝器之3頸燒瓶中置入 於乙腈（10毫升）中之亞硝酸第三丁酯（966微升， 8.12毫莫耳）及氯化銅（H) (1〇90毫克，8.12毫莫耳 )。將4 —溴一 3 -甲基一 5 —硝基—苯胺（756毫克， 4 · 〇 6毫莫耳，實施例i 3 5步驟a )溶解於乙腈（6毫升） 中’在保持加熱至60 t下經由添液漏斗緩緩添加。反應 以EtOAc驟冷，且以水洗滌。將有機層乾燥（MgS04 )， -237- (233) (233)200406395 於真空中栘除溶劑，產生標的化合物之棕色固體（72 1 mg ，7 2 % ) 〇 】H-NMR(CDC13) ： δ 7.54(d，ΪΗ，J = 2.33)， 7·44 ( d，1H，J = 2.56Hz ) ，2.55 ( s ^ 3H )。 c) 2 —溴一 5 —氯一 3 —甲基—苯胺 2—溴一 5 —氯一 1 一甲基一 3 —硝基一苯（721毫克， 3.5毫莫耳，實施例135步驟b )溶解於EtOH ( 6毫升 )中。於其中添加溶解於水（1 〇毫升）中之氯化銨（1 · 9 克，35毫莫耳）。反應加熱至50。(3，添加鐵（9.6毫克， 〇 . 3 4毫莫耳），反應加熱至8 0 °C歷經1 2小時。反應混合 物經鈣礦石過濾，以甲醇及EtOAc洗滌，於真空中移除 溶劑。殘留物溶解於EtO Ac中，以鹽水洗滌以移除鹽。 有機層經乾燥（Mg S04 )，於真空中移除溶劑，形成標的 化合物（5 9 5毫克，7 8 % )之棕色固體。 1Η - NMR ( CDC 13 ) : δ 6.63—6.61 (m，2Η) ，2.33 (s，3H )。 d ) 5 —氯一3 —甲基一 2— (4，4，5，5 —四甲基一 〔1，3，2〕二氧雜硼腺一 2-基）一苯胺 2 —漠一 5 —氯一 3 —甲基一苯胺（595笔克，2.7笔吴 耳，實施例135步驟c) 、Pd(0Ac)2 (30.3毫克’ 0.14毫莫耳）、2— （二環己基膦基）聯苯（189.2毫克 ，〇.54毫莫耳）及Et3N (].5毫升，10.8毫莫耳）溶解 -238- (234) (234)200406395 於二鸣烷（1 0毫升）中。於其中緩緩添加4，4，5，5 -四甲基一〔1’ 2〕—氧雜硼腺（1.2毫升，8.1毫莫耳 )。反應加熱至80°C隔夜。於真空中移除溶劑’形成之 殘留物溶解於Et〇Ae中’以鹽水洗。結合之有機層經 乾燥（MgS〇4 ) ’於真空中移除溶劑’產生標的化合物及 3 一 甲基一 2，5 —雙一（4，4，5，5 —四甲基一 〔1，3，2 〕二氧雜硼脾一 2 一基）一苯胺之混合物，不加純化直接 使用。 e) {〔4一（2’ —胺基一 4’ —氯一 6’一甲基一聯苯基— 3 —磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2—基〕一亞胺一甲 基} 一胺基甲酸第三丁酯 依實施例1步驟c方式，使用5 —氯一 3 —甲基—2 一 (4，4，5，5 —四甲基一 〔1，3，2〕二氧雜硼腺一 2 —基 )—苯胺（663毫克，2.5毫莫耳，實施例135步驟d)、 {〔4一 （3 —溴一苯磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩—2 — 基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（1.2克’ 2.5毫 莫耳，實施例27步驟c) 、Pd(PPh3)4 (577毫克’ 0.5毫莫耳）、Na2C03水溶液（2M，10毫升）、乙醇（ 1〇毫升）及甲苯（20毫升）。反應加熱至80 °C歷經24 小時。該反應混合物溶解於Et〇Ac中，且以鹽水洗滌。 有機層經乾燥（MgS04 )， 於真空中移除溶劑，之後以 快速層析（Si02 ) (於己烷中3〇% EtOAc )純化殘留物 產生標的化合物之棕色油。ESI - MS ( m/z ):計算値 -239 - (235) 200406395 C24H26C1N304S3: 552.1 (M+1)實驗値：551刀。 f ) ({4 一 〔4’ 一氯一 2’ 一 （4 一甲磺醯基一 丁醯胺 )一 6’ _甲基一聯苯基一 3 —磺基〕—5 —甲基硫基一噻 吩一 2—基} 一亞胺一甲基）一胺基甲酸第三丁酯
{〔 4 一 （ 2，一胺基一 4’ 一氯一 6’ —甲基一聯苯基—3 一磺醯基）一 5-甲基硫基一噻吩一 2—基〕一亞胺—甲基 } 一胺基甲酸第三丁酯（120毫克，0.22毫莫耳，實施例 1 35步驟e )及Et3N ( 〇. 9 1微升，〇 · 6 5毫莫耳）溶解於 DCM (4毫升）中。於其中添加4 一甲磺醯基一 丁醯氯 (0.144M， 3.1毫升，0.44毫莫耳，實施例209步驟a) ，反應於室溫下攪拌隔夜。於真空中移除溶劑，之後快速 管柱層析純化（20% EtO Ac/己烷），產生標的化合物之橙 色固體（124mg，81% )。 ESI — MS (xn/z):計算値 C29H34C1N307S4: 700」（
(Μ + 1 );實驗値：7 0 0 · 1。 g) N—〔：> — (5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) 一 2—甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基）一 4一氯一 6一甲基一 聯苯—2-基〕一 4 一甲磺醯基一丁醯胺三氟乙酸鹽 {〔4一 （2’ 一胺基—4’ 一氯—6, 一甲基-聯苯基一 3 一磺醯基）一 5-甲基硫基一噻吩一 2 一基〕一亞胺一甲基 }一 fee基甲酸桌二丁酯（124毫克，〇·】8毫莫耳，實施例 1 3 5步驟f)依貫施例1步驟d方法脫保護且純化，產生 r ^ -240 - (236) 200406395 標的化合物之澄淸玻璃·（ 70mg，65% )。 1Η - NMR. ( CD3〇D ) ： δ 8.32 ( s ^ 1H ) ，8.08 - 8.06 (d，lHKO.OOHz) ，7.87 (m，1H ) ，7.71 (t， 1H，J = 7.9 1Hz，J = 8.61Hz) ，7.56 — 7.54 ( d，1H，J = 9.07 )，7.33(m，2H) ，2.92(s，3H) ，2.85(t，2H， J = 7.91Hz，J = 7.67Hz ) ，2.73 ( s ^ 3H ) ，2.21 ( t，2H，
J = 5.35Hz， J = 7.9 1 Hz ) ， 2.0 7 ( s， 3H ) ， 1.82 — 1.73 (m ，2H )。 ESI - MS ( m/z )：計算値 C24H26C1N305S4: 600.1 ( M + 1 );實驗値：6 0 0 . 1 實施例1 3 6 4 一 〔4’ 一 （N，一己基一胍基）—2’ 一甲基一聯苯基 一 3 —磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一2 -羧脒三氟乙酸 鹽 Η
a) ({4 — 〔4’ _ (3 —己基一硫脲基）一 25 —甲基 —聯苯基一 3 —磺醯基〕—5 —甲基硫基一噻吩一 2-基}— 亞胺一甲基）一胺基甲酸第三丁酯. 4一一胺基一 25-甲基—聯苯基一 3-磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一2-羧眯（26毫克，0.05毫莫耳， -241 - (237) 200406395 實施例22 0步驟b )溶解於EtOH中。於其中添加異硫代 氰酸己酯（3 0微升），反應於8 0 °C下加熱4小，時。於真 空中移除溶劑，實施例藉製備T L C純化，產生標的化合 物，不加純化或定性而直接使用。 · b ) ({4—〔4’ 一 （N，一己基一胍基）—2’ —甲基〜
聯苯基一 3-磺醯基〕一 5-甲基硫基一噻吩一 2-基} 一亞 胺一甲基）一胺基甲酸第三丁酯 ({4 一 〔4’一 （3 —己基一硫脲基）一2’ 一甲基一聯
苯基一 3-磺醯基〕一 5-甲基硫基一噻吩一 2-基} 一亞胺 —甲基）一胺基甲酸第三丁酯（33毫克，0.14毫莫耳， 實施例136步驟a)溶解於在甲醇中之氨（2.0M，4毫升 )中。於其中添加氧化录（II) (33.9毫克，0.16毫莫 耳），且反應於室溫下攪拌2小時。添加其他氧化汞（ 154毫克，〇.〇8毫莫耳），反應加熱至40 °C隔夜。反應使 用〇·2微米濾盤過濾，以EtO Ac洗滌，之後於真空中移除 溶劑，產生標的化合物，其不加純化直接使用（3 Omg ) 。ESI — MS ( m/z):計算値 C31H41N5O4S3 ·· 644.2 ( M+1 );實驗値·· 644· 1 c) 4一 〔4’ 一 （Ν’一己基一胍基）一 2’ —甲基一聯 苯基一 3 -磺醯基〕一 5-甲基硫基一噻吩一 2-羧脒三氟 乙酸鹽 ({4— 〔4, 一 （Ν，一己基—胍基）—2’ 一甲基一聯苯 -242 - (238) 200406395 基一 3—磺醯基〕—5-甲基硫基一噻吩一 2 —基}—亞胺一 甲基）一胺基甲酸第三丁酯（3 0毫克，實施例1 3 6，步驟b )依實施例1步驟d脫保護及純化，產生標的化合物之黃 色玻璃（1 1 · 5 m g，4 3 % )。 】H-NMR(CD3〇D) :5 8.34(s，1H) ，8.03—8.00
(m，2H) ，7.7 3— 7.67(m，2H) ，7·33 — 7.31(m，lH )，7·24 — 7.18(m，2H) ，3.63(m，2H) ，2.72(s，
3H ) ，2.27(s，3H) ，1.69-1.62( m，2H) ，1.44- 1.33 (m，6H) 。ESI— MS (m/z):計算値 C26H33N502S3 ：544.2 (M+l);實驗値：544.1。 實施例1 3 7 5— 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 — 甲基硫基一噻吩—3 -磺醯基）一 6—甲基一聯苯一 2-基 胺基甲醯基〕一戊酸三氟乙酸鹽
a) 5 — {3’—〔5—(第三丁氧羰基胺基一亞胺一甲 基）一2 —甲基硫基一噻吩—3 —擴醯基〕一 6 —甲基—聯 苯一 2—基胺基甲醯基} 一戊酸甲酯 {〔4一 （25 -胺基—6’ 一甲基一聯苯一 3 -磺醯基） 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2—基〕一亞胺一甲基}一胺基甲 酸第三丁酯（100毫克，〇·] 9毫莫耳，實施例25步驟c ) -243 - (239) 200406395 溶解於THF ( 3毫升）中。於其中添加5 一氯羰基一戊 酸甲酯（41.5毫克，0.23毫莫耳），反應於室溫下攪拌2 小時。反應溶解於EtOAc中，以鹽水洗滌。結合之有機 層經乾燥（MgS〇4 )，於真空中移除溶劑，產生標的化合 物，其不加純化直接使用。 ESI — MS ( m/z):計算値 c31H37N307S3 : 660.2 ( M+1 );實驗値：660.8。 b) 5 — 〔5 — （第三丁氧羰基胺基一亞胺一甲 基）一 2—甲基硫基一噻吩一 3 —磺酿基〕—6-甲基一聯 苯一2-基胺基甲醯基} 一戊酸 5 — {3’ 一 〔5 — （第三丁氧羰基胺基一亞胺一甲基） 一 2—甲基硫基一噻吩一3 —磺醯基〕一 6 —甲基一聯苯一 2 —基胺基甲醯基} 一戊酸甲酯（125毫克，0.19毫莫耳， 實施例137步驟a)及LiOH (12.5毫克，0.54毫莫耳） 溶解於M e Ο Η ( 3毫升）中，加熱至6 0 °C歷經1 2小時。 反應溶解於E t 0 A c中，以2 0 %檸檬酸洗漉。水層以乙酸 (pH 3)酸化’以EtOAc萃取。結合有機層，乾燥（ MgSCU)，之後於真空中移除溶劑。形成之物質藉製備 RP — Η P L C純化（0— 100% 水/乙腈—兩溶劑皆不含 TFA ，λ =245 奈米）。 1Η - NMR ( CDC1 3 ) : δ 7.95 - 7·93 ( d，1H， 1H， J = 8.3 5 ， Hz J = 9.3Hz ) ，7.81 - 7.78 ( d，1H，J = 7 · 9 1 Hz ) ，7 · 6 3 — 7.59 ( in，1H ) ，7·55 - 7.53 ( t >244 - (240) (240)200406395 J = 7.59Hz) ，7.38- 7.36 (d，lH，J = 9.35Hz) ，7.25 — 7.21.(m，1 H ) ，7.0-7— 7.05 (d，1H，J = 7.07Hz) ，6.78 (s > 1 H ) ，3.55(s，2H) ，2.51(s，3H) ，2.15—2.12 (m，2H) ，1.96— 1.95 (m，2H) ，1.93(s，3H)。 c) 5— 〔3’— （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) 一 2—甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基）—6 —甲基一聯苯—2 一基胺基甲醯基〕-戊酸三氟乙酸鹽 5 — {3, 一 〔5 — （第三丁氧羰基胺基一亞胺—甲基） 一 2 一甲基硫基—嚷吩一3 —礦酸基〕一 6—甲基一聯苯—2 一基胺基甲醯基} 一戊酸（實施例1 3 7步驟b )依實施例1 步驟d方式脫保護及純化，產生標的化合物之白色玻璃。 lU~ NMR ( CD3〇D ) : δ 8.29(s，1H) ，8.06-8.04 (m，1 Η ) ，7.89(s，1 Η ) ，7.68 ( t ^ 1Η，J = 7.67Hz， J = 8 . 84Hz ) ，7.54 — 7.5 2 ( d，1H，J = 7.9 1 Hz ) ，7.38 -7.29 (m，2H ) ，7.18— 7.16 (d，1H，J = 7.67Hz ) ，2.75 (s，3H) ，2.11—2.09 (m，2H) ，2.08(s，3H)，
2·03— 1.91 (m，2H) ，1.27— 1.08 (m，4H) 。ESI — MS (m/z):計算値 C25H27N3 05 S 3 : 5 4 6.1 ( M+l );實驗値 ·· 5 4 6.1。 實施例1 3 8 4一 〔3— （3 -甲基一 D比B定—4 一基）一苯磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽 -245 - (241) (241)200406395
a) 4—溴一3_甲基一卩比Π定一1—酸 乙醯溴（5毫升）冷卻至0 °C。在保持溫度下於其中 分批添加4一硝基—3 —甲基—卩比卩定一 1—酌（ 1000毫克’ 6.48毫莫耳）。添加完成之後，反應加熱至50 °C且攪拌2 小時。反應隨之冷卻至 〇 °C ，以冰驟冷，使用固體 Na2C03中和（pH=8 )。中性水性反應混合物萃取於DCM 中。有機層乾燥（MgS04 )，於真空中移除溶劑，產生標 的化合物之黃色固體（1 .〇5mg，86% ) 。ESI — MS ( m/z 計算値 C6H6BrNO : 188.0 ( M+l );實驗値：188·0。 b ) 4 —漠一 3 —甲基一D比B定 4 —漠一 3 —甲基—D比π定一1 一酌（ 1050毫克，5.6毫 莫耳，實施例1 3 8步驟a )溶解於DCM ( 1 0毫升）中， 冷卻至一 20°C。於其中緩緩添加PC13，反應於一 20°C下 攪拌1 5分鐘。反應溫至室溫歷經1 5分鐘。反應在冷卻回 至一 20 °C之後，以水（5毫升）驟冷。該反應隨之溫至室 溫，以於水（5毫升）中之NaOH (246毫克，1.1毫莫 耳）驟冷。分離反應混合物，有機層以鹽水洗滌。水層以 10N NaOH調至pH = 10。水層以DCM ’及EtOAc萃取，結 合所有有機層，以Mg S04乾燥，於真空中移除溶劑。 】H - NMR(CDC13) ： δ 8.26 (s，1Η) ，8.08 - 8.06 , -246 - (242) 200406395 (d，1H ’ J = 5 . 14Hz ) ，7.3 0 - 7.29 ( d , 1H , J = 5.35Hz ) ，2.21 ( s，3H )。 c) (亞胺—{4— 〔3— (3 —甲基一吡啶—4 —基） 一本ΪΙΙ釀基〕一 5 —甲基硫基一嚷吩一 2 —基} 一甲基）一 胺基甲酸第三丁酯
4 —溴一 3 —甲基一吡啶（100毫克，0.219毫莫耳， 實施例1 3 8步驟b )、{〔 4 — ( 3 -硼院基二經基—苯磺 釀基）一 5 —甲基硫基—噻吩一 2-基〕—亞胺一甲基}一 胺基甲酸第三丁酯（266毫克，0.58毫莫耳，實施例140 步驟a)及Pd(PPh3) 4 (134毫克，0.12毫莫耳）結合
於Na2C03水溶液（2M，2毫升）、乙醇（2毫升）及甲 苯（4毫升）中，加熱至8 0 °C隔夜。反應混合物溶解於 EtO Ac中，以鹽水洗滌。有機層經乾燥（MgS04 )，於真 空中移除溶劑。以快速管柱層析純化（10% DCM/MeOH) 產生標的化合物（1 20mg，4 1 % ) 。ESI — MS ( m/z ):計 算値 C2 3 H25N3 04 S 3 : 5 04.1 ( M+1 );實驗値：5 0 3.7。 d ) 4 一 〔3 — （3 —甲基一批D定一4 —基）一本石貝釀 基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2-羧脒三氟乙酸鹽 (亞胺一 {4 一 〔 3 — （3 -甲基一吡啶一 4一基）一苯 磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2-基} 一甲基）一胺基 甲酸第三丁酯（實施例13 8步驟c )依實施例1步驟d方 式脫保護及純化，產生標的化合物之白色玻璃。 ‘247 - ΑΓΑ (243) 200406395 ]H - NMR ( CD3〇D ) ： δ 8.85 ( s ^ 1H ) ，8.78 - 8.76 (d，1H，J = 5.78Hz) ，8.38 (s，1H ) ，8.24—8.21 (m ，2H) ，7·92— 7.84(m，3H) ，2.75(s，3H) ，2.47( s，3H) 。ESI - MS(m/z):計算値 C18Hi7N3〇2S3: 4 0 4 · 1 ( M + 1 );實驗値：4 0 4.1。 實施例1 3 9
4 一 〔3 — （3 —胺基一 5 —甲基—D比π定一4 —基）一苯 磺醯基〕一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽
a) (5 —甲基—吡啶一 3—基）一胺基甲酸第三丁酯 5—甲基一菸酸（2克，14.6毫莫耳）溶解於第三丁 醇（59毫升）中。於其中添加N，N—二異丙基乙胺（ 7.6毫升，43.8毫莫耳）及二苯基磷醯疊氮（3.8毫升， 1 7 . 5毫莫耳）。該反應於裝置有隔板及氬氣管線之燒瓶中 加熱至8 0 °C隔夜。於真空中蒸發溶劑，形成之殘留物溶 解於EtOAc中，以飽和NaHC03及水洗滌。將結合之有機 層乾燥，於真空中移除溶劑。殘留物以快速管柱層析（ Si02 ) (於己烷中5〇%EtOA〇純化，產生標的化合物 之白色固體（2.03g，67%)。 ]H - NMR ( CDCI3 ) : δ 8.22(m，1H) ，8.14(m， 1 H ) ，7.88(brs，lH) ，6.58(brs，lH) ，2.34(s， -248 - (244) 200406395 3H ) ，1 .5 5 ( s，9H ) 〇 b ) ( 4 —碘一 5 —甲基—吡啶一 3 一基；）—胺基甲酸 第三丁酯 (5 —甲基一吡啶一 3 一基）一胺基甲酸第三丁酯（ 255毫克’ 1.2毫莫耳，實施例139步驟及三甲基乙二 胺（905微升’6.0毫莫耳）溶解於thf (4毫升）中， 且冷卻至一78°C。於其中添加正丁基鋰（2 5M， 2.4毫 升，6.0毫莫耳）。反應於一 78^下攪拌3〇分鐘，之後溫 至室溫30分鐘。碘（υ克，6·〇毫莫耳）溶解於THF (4毫升）中，於一 7 8。(3緩緩添加於該反應混合物中。該 反應溫至室溫1小時，於真空中移除溶劑。殘留物溶解於 EtOAc中，以鹽水及水洗滌。將結合之有機層乾燥（ MgSCU )，於真空中移除溶劑，之後快速層析（Si〇2 ) (於己烷中50%EtOAc )純化，產生標的化合物之黃色固 體（5 5 m g，14%)。 lU - NMR ( CDC13 ) :6 8.91(s，1H) ，8.07(s，
1H) ，6.81 ( br s，1 H ) ，2.44(s，3H) ，1.56(s，9H )°ESI — MS(m/z):計算値 ¢^11^511^02:335.0 (1^+1 );實驗値：3 3 4.9。 c) ({4 一〔j 一 （3—月女基一 5 —甲基一 D比π定—4 一基 )一苯磺醯基〕—5-甲基硫基一噻吩一 2-基}一亞胺一 甲基）一胺基甲酸第三丁酯 W- -249- (245) (245)200406395 (4 一碘一 5 —甲基—吡啶一 3 一基）一胺基甲酸第二 丁酯（106毫克，0.32毫莫耳，實施例139步驟b) 、{〔 4 一 （ 3 —硼垸基二羥基—苯磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻 吩一2—基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（145耄 克，0.32毫莫耳，實施例140步驟4 ( 7 4毫克，〇 · 〇 ό毫莫耳）結合於N a2 C 〇 3水溶液（2 Μ，1 · 2 毫升）、乙醇（1.2毫升）及甲苯（2.4毫升）中，加熱 至8 0 °C隔夜。反應混合物溶解於Et 0 A c中’以鹽水洗條 。有機層經乾燥（MgS04 )，於真空中移除溶劑。以快速 管柱層析純化（40% EtOAc/己烷）產生標的化合物 ESI — MS ( m/z) ··計算値 C28H34N406S3 ·· 619.2 ( Μ + 1 );實驗値：6 1 8 · 8。 d ) 4 一 〔3 — （3 —胺基一 5—甲基一吡啶一4 一基） 一苯磺醯基〕一 5-甲基硫基一噻吩一 2-羧脒三氟乙酸鹽 ({4— 〔3 —（3 —胺基—5—甲基一吡D定一 4 —基）一 苯磺醯基〕一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -基} 一亞胺一甲基 )一胺基甲酸第三丁酯（實施例1 3 9步驟c )依實施例1 步驟d方式脫保護及純化，產生標的化合物之白色固體。 JH ~ NMR ( CD3〇D ) ： δ 8.37 ( s ^ 1H ) ，8.18 - 8·16 (d，1H，J = 8.84Hz ) ，8 · 0 6 — 8 · 0 5 ( m，2 H ) ，7.99 ( s ，1H ) ，7.87 ( t，1H，J = 7.6 7Hz，J = 7.44Hz ) ，7.71 — 7.68 ( d，1H，J = 7.67Hz) ，2.73 ( s，3H ) ，2.09 ( s， 3H ) 〇ESI— MS(m/z):計算値 C】8H】8N402S3:419.1(
-250 - (246) 200406395 Μ + 1 );實驗値：4 1 9 . 1。 實施例140 4 一 [ 3 — ( 2 5 5 — 一 甲基—1H —味 D坐—4 —基）一本 磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩—2 -羧脒三氟乙酸鹽
a) {〔4一（3—二羥基硼烷一苯磺醯基）一 5-甲基 硫基一噻吩一 2—基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯 2M i— PrMgCl之THF溶液（1.1毫升，2.2毫莫耳） 於〇°C下逐滴添加於在5.0毫升THF中之{〔 4一（ 3—溴 一苯磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩—2-基〕一亞胺一甲 基} 一胺基甲酸第三丁酯（0.5克，1.0毫莫耳）（實施例 27c )中。溶液於〇°C下攪拌20分鐘，之後冷卻至一 78 °C ，添力□ 2.5 M n-BuLi己烷溶液（0·6毫升，1·5毫莫耳） 。混合物攪拌5分鐘，於-7 8 t下添加硼酸三甲酯（0.3 5 毫升，3.3毫莫耳），使混合物達到室溫。該反應以飽和 NH4C1 (10毫升）驟冷，以 EtOAc ( 3x20毫升）萃取 ，以 Na2S04乾燥且蒸發。粗製固體藉著使用 10% MeOH/DCM自5克SPE溶離而純化，產生0.45克（95°/〇 )標的化合物之黃色固體： ]H— NMR (400MHz，CD30D) ά 8.28 (m，lH)， 8.05(m，lH) ，7.95(m，lH) ，7.60(m，2H) » 2.66 (s，3H ) ，1.51 ( s，9H )。質譜（ESI，m/z )計算値 C17H2】BN206S3 45 6.1，實驗値 45 6.7 ( M + H)。 -251 - 4-¾ j (247) (247)200406395 一般Suzuki偶聯方法： ， 在裝有G.50克（I·〗毫莫耳）{〔4一（3-二羥基硼 烷一苯磺醯基）一 5-甲基硫基一噻吩一 2-基〕一亞胺一 甲基}—胺基甲酸第三丁酯、0.22克（1毫莫耳）5-碘一 2，4一 二甲基一1H — 咪唑及 0.006 克 Pd(PPh3) 4 (5 莫 耳％ )之燒瓶中添加8毫升甲苯、4毫升EtOH、及4毫升 2 Μ N a 2 C 0 3。於該混合物中回塡氬，之後於8 0 °C下加熱4 小時。該混合物以水（10毫升）稀釋，產物以EtO Ac ( 3x10毫升）萃取、乾燥（Na2S04 )、過濾且蒸發。粗產 物藉快速層析純化，產生標的化合物之經B0C -保護的 脒。該經 B0C —保護之脒於 25 °C下於 2毫升 50% TFA/DCM中攪拌 1小時，蒸發溶劑，粗產物藉 RP — HPLC 純化，以於 0.1% TFA/H20 中 10% CH3CN 至 50% CH3CN之30分鐘線性梯度溶離，產生0.39克（75%)標 的化合物之黃色固體： 】H— NMR (400MHz，CD30D) 5 8.37(s，lH)， 8.25(m，lH) ，8.14(m，2H) ，7.88( m，lH) ，7.63 (s，lH) ，2.74(s，3H) ，2.68(s，3H) ，2.49(s， 3H )。質譜（ESI，m/z)計算値 Ci7H】8N402 S 3 4 0 6.1，實 驗値 4 0 7 · 1 ( M + H )。 實施例1 4 1 4一 〔3 — （3 —甲基一 3H —咪唑—4 —基）一苯磺醯 -252 - (248) (248)200406395 基〕一5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
根據實施例1 4 0之一般方法製備。 NMR ( 400MHz » CD3〇D) 5 9.08 (s，lH)， 8.38(s，lH) ，8.29(m，lH) ，8.24(m，lH) ^ 7.96 (m，lH) ，7.85(m，lH) ，7.81(s，lH) ^ 3.92 ( s ，3H ) ，2.75 ( s，3H )。質譜（E SI，m/z )計算値 C16H16N402S 3 3 9 2.1，實驗値 3 93.1 ( M + H )。 實施例142 4— 〔3— (1—甲基—1H—咪唑—2 —基）一苯磺醯 基〕一5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
根據實施例1 40之一般方法製備。 】H— NMR(400MHz，CD3OD) (5 8.37(s，lH)， 8·25(τη，1Η) ，8·14(ιη，1Η) ，7·91(χη，]Η) ，7.81 (m，lH) ，2.74(s，3H) ，2.68(s，3H) ，2.49(s， 3H )。質譜（ESI，m/z)計算値 C]6H16N402 S 3 3 9 2.1，實 驗値 3 9 3 . ] ( Μ + Η )。 λΓ^ Γ ._η -253- (249) 200406395 實施例143 4一 〔3 — （1—甲基—1H —苯並咪唑一 2-基）一本 磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩-2 —羧脒三氟乙酸鹽
a) {〔4一（3-甲醯基一苯磺醯基）一 5一甲基硫基 一噻吩一 2-基〕一亞胺一甲基}一胺基甲酸第三丁酯 2.2毫莫耳） 2M i-PrMgCl 之 THF 溶液（1.1 毫升 於〇°C下逐滴添加於在5.0毫升THF中之{〔 4一（.3-漠 一苯磺醯基）一 5-甲基硫基一噻吩一 2-基〕一亞胺一甲 基} 一胺基甲酸第三丁酯（〇·5克，1.0毫莫耳）（實施例 2 7 c )中。溶液於〇。(：下攪拌2 0分鐘，之後冷卻至一 7 8 °C ，添力0 2·5 Μ n— BuLi己烷溶液（0.6毫升，1·5毫莫耳） 。混合物攪拌5分鐘，於—7 81下添加Ν，Ν -二甲基甲 醯胺（〇. 3 0毫升，3 .8毫莫耳），使混合物達到室溫。該 反應以飽和NH4C1 ( 10毫升）驟冷，以EtOAc ( 3x20 毫升）萃取，以Na2S04乾燥且蒸發。粗製固體藉著使用 5 0% EtOAc/己烷自20克SPE溶離而純化，產生〇·33克（ 7 5 % )標的化合物之黃色固體： j—NMRMOOMHz^DCh) 5 10.06 (s，lH)， 8.48 (s，lH) ，8.26(m，lH) ，8·10(ηι，ΙΗ) ，8.06 (s，lH) ，7.71(s，lH) ，2.50(s，3H) ，：1.51 (s， 9H )。質譜（ESI，m/z)計算値 C18H2〇N2 0 5 S3 440.1 實驗 -254' (250) 200406395 値 440.8 ( M + H )。
前述醛（0.026克，0.06毫莫耳）及N-甲基一 1，2 —苯二胺（0.014克，0.12毫莫耳）於0.2毫升乙醇中， 於8 (TC下加熱1 2小時。蒸發溶劑，殘留物溶於1毫升 50% TFA/DCM中，於25t：下攪拌30分鐘。蒸發溶劑， 粗產物藉 RP— HPLC純化，以於 0.1% TFA/H20中 10% CH3CN至 50% CH3CN之 30分鐘線性梯度溶離，產生 0.0 2 8克（8 7 % )標的化合物之紅色固體： 】H-NMR(400MHz，CD3OD) δ 8.62(m，lH)， 8.45(m，lH) ，8.41(s，lH) ，8.28(m，lH) ^ 8.03 (m，lH) ，8.00(m，lH) ，7.90(m，lH) ，7.75(m ，2H) ，4.13(s，3H) ，2.76(s，3H)。質譜（ESI， m/z)計算値 C2GH】8N402 S3 442.1，實驗値 44 3.1 ( M + H)
實施例144 4—〔3— (1H_苯並咪唑一 2 —基）一苯磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩—2 -羧脒三氟乙酸鹽
根據實施例1 43使用1，2 -苯二胺製備此化合物。 (251) 200406395 ]Η - NMR ( 400MHz ^ CD3〇D) 5 8.85 (m，lH)， 8.4 4 (m，1H) ，8.42(s，1H) ，8.33(m，1H) ，7.95 (m，lH) ，7.82( m，2H) ，7.56( m，2H) ^ 2.74 ( s ，3H)。質譜（ESI，m/z)計算値 C】9H〗6N402S 3 42 8.0, 實驗値 429.1 ( M + H )。 實施例145
4一 〔3 — （1—乙基一 1H —苯並咪唑—2 —基）—苯 磺醯基〕一 5—甲基硫基一噻吩一 2—羧脒三氟乙酸鹽
於0.5毫升丙酮中含有（{4—〔3— (1H —苯並咪唑 —2 —基）一苯礦釀基〕一 5—甲基硫基一喧吩一 2 —基}一 亞胺一甲基）—胺基甲酸第三丁酯（實施例1 44所製備） (25毫克，0.05毫莫耳）、K2C03 (13毫克，0.10毫莫 耳）、及碘乙烷（12毫克，0.0 8毫莫耳）之混合物加熱 至 60°C歷經2小時。混合物經過濾且濃縮，殘留物溶解 於0.5毫升50% TF A/D CM中，於25 °C下攪拌30分鐘。 蒸發溶劑，粗產物藉 RP — HPLC 純化，以於 0.1% TFA/H20 中 10% CH3CN 至 5 0% CH3CN 之 30 分鐘線性梯 度溶離，產生26克（93%)標的化合物之黃色固體： 】Η— NMR(400MHz，CD3OD) (5 8.5 8 ( m » 1 Η )， -256- (252) 200406395 8.44(m，lH) ，8.41(s，lH) ，8.20( m，lH) ，8.02 (m，2 H ) ，7 · 9 0 ( m，1 H ) ，7.7 1 Γ m，2 H ) ，4 · 5 5 ( q ，2H) ，2.75(s，3H) ，：1.59(t，3H)。質譜（ESI， m/z )計算値 C21H2GN402 S 3 4 5 6. 1，實驗値 4 5 7. 1 ( M + H ) 實施例1 4 6
3 — {2 — 〔3— (5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl)— 2—甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基）一苯基〕一苯並咪唑一 1 一基}丙烷一1 —磺酸三氟乙酸鹽
此化合物係依實施例145之方式使用1，3 —丙烷萘 迫磺內酯於DMF中製備。 j-NMRHOOMHz，CD3〇D ) 0 8.58 (m，1H) ， 8·43(ηι，1Η) ，8.36(s，lH) ，8.25(m，lH) ，8.10 (m，lH) ，8.00(m，lH) ，7.88(m，lH) ^ 7.7 1 ( m
，2H) ，4.72(t，2H) ，2.79(t，cH) ，2.77(s，3H )，2.32 ( m，2H )。質譜（E SI，m / z )計算値 C22H22N4O5S4 5 5 0· 1，實驗値 5 5 0.1 ( M + H )。 實施例1 4 7 _ . -257- y ·? H .十 i: (253) (253)200406395 4 一 〔3 — （經基—吡D定一 2—基—甲基）一苯磺醯基 〕一5 —甲基硫基一噻吩一 2—羧脒三氟乙酸鹽
2M i— PrMgCl之THF溶液（〇·16毫升，〇·36毫莫耳 )於〇°C下逐滴添加於在0.75毫升THF中之{〔 4 一（ 3 — 溴一苯磺醯基）一 5-甲基硫基一噻吩一 2-基〕一亞胺一 甲基}—胺基甲酸第三丁酯（〇·〇8克，〇·16毫莫耳）（實 施例27c )中。溶液於0°C下攪拌20分鐘，之後冷卻至一 78 °C，添加2.5 Μ η— BuLi於己烷中之溶液（〇·84毫升’ 0.21毫莫耳）。混合物攪拌5分鐘，於一 78 °C下添加2 一 吡啶羧醛（〇 . 〇 2 3毫升，0.2 4毫莫耳），使混合物達到室 溫。該反應以飽和NH4C1 ( 5毫升）驟冷，以EtOAc ( 3x10毫升）萃取，以Na2S04乾燥且蒸發。粗製固體藉著 快速層析純化，產生標的化合物之經B0C -保護之脒’ 其於2毫升50% TF A/D CM脫保護（25 °C，1小時）產生 (K 0 3 5克（4 0 % )標的化合物之黃色固體： - NMR (400MHz，CDC13) 5 8.79 (m，1Η )， 8.53 (m，lH) ，8.33(s，lH) ，8.24(m，lH) ^ 7.97 (m，3H) ，7.86(m，lH) ，7.67(m，lH) ，6.32(s ，1H) ，2.50( s，3H)。質譜（ESI，m/z)目十算値 C]8H]7N3 03 S3 4 19.0，實驗値 420.0 ( M + H )。 • 258 - (254)200406395 4 一 [ 3 -磺醯基〕一 5 - 實施例1 4 8 (4 一羥基一1 一甲基一哌啶一 4 _基）一苯 甲基硫基-噻吩- 2 -羧脒三氟乙酸鹽
依實施例 〇 lU - NMR 8.28 ( m，1H ) (m，1 Η )，： ，3Η ) ，2.3 8 m / ζ )計算値（ 4 - 〔 3 — 基〕一 5 —甲基 147之方式使用1—甲基一 4 —哌啶酮製備 (4 00MHz，CD3〇D ) (5 8·34 ( s，1Η )， ，7.96(m，lH) ，7.84(m，lH) ，7·66 i.48 ( m，4H ) ，2.96 ( s，3H ) ，2.73 ( s (ni，2H) ，：l.98(m，2H)。質譜（ESI，
:i8H23N3 03 S 3 4 2 5.1，實驗値 426.1 ( M + H 實施例149 (4 —經基一四氯—D比喃—4 —基）—苯礦釀 硫基-噻吩- 2-羧脒三氟乙酸鹽
依實施例 備。 147之方式使用四氫—4H—吡喃一4—酮製 -259 - (255) 200406395 lH- NMR ( 400MHz ^ CD3〇D) ^ 8.30 (s’lH)， 8.24 (m，lH) ，7.92(m，lH) ，7.83(m，lH) » 7.60 (m，1 H ) ，3 . 8 8 ( m，4 H ) ，2 · 7 1 ( s，3 H ) ，2.1 2 ( m ，2H ) ，1 .63 ( m，2H )。質譜（E SI，ni/z )計算値
Ci 7H2〇N2〇4S3 412.1，實驗値 413.0 ( M + H )。 實施例1 5 0 4一 〔3— （4 一甲氧一四氫—吡喃一4 一基）—苯磺醯 基〕一 5—甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
Hin imm2 cf3co2h 經Β Ο C —保護之脒（4 6毫克，〇 · 0 9毫莫耳）（實施 例M9製備）於0.2毫升DMF中之溶液於25艺下添加 NaH (60%油分散液，5.7毫克，0.14毫莫耳）。反應攪 拌20分鐘，之後添加碘甲烷（6微升，0.09毫莫耳）， 反應另外攪拌1 2小時。蒸發溶劑，粗物質藉快速層析純 化，產生標的化合物經BOC保護之脒，其於2毫升50% TF A/D CM脫保護（25 °C，1小時）產生檩的化合物（1 1 .5 毫克，20%)之黃色固體： 】H— NMR(400MHz，CD3OD) (5 8.34 (s，lH)， 8.14(m，lH) ，7.92(m，lH) ，7.80(m，lH) ，7.66 (m，1H) ，3.89 ( m，4H) ，3.00 ( s，3H) ，2.74 ( s ，m/z )計算値
，3H) ，2.02( m，4H)。質譜（ESI -260- (256) (256)200406395
Ci8H22N2〇4S3 426.1，實驗値 427.1 ( M + H )。 實施例1 5 1 4 (3 — D夫喃一 2—基一苯磺酿基）一 5—甲基硫基一 D塞吩—2〜羧脒三氟乙酸鹽
於〇,5毫升THF中含有50毫克（0.10毫莫耳）{〔 4 一 （3〜溴一苯磺醯基）—5_甲基硫基一噻吩一 2—基〕 -55 〜甲基丨—胺基甲酸第三丁酯（實施例27c製備） ' 54毫克（0.15毫莫耳）2 —三丁基甲錫烷基呋喃、及12 毫克（10莫耳％ ) Pd ( PPh3 ) 4之溶液於80°C下於氬下 加熱10小時。該反應以飽和NH4C1 ( 5毫升）驟冷，以 Et〇Ac ( 3x5毫升）萃取，以Na2S04乾燥且於減壓下蒸 發。粗製物質於25 °C下於50% TFA/D CM中攪拌1小時， 濃縮且藉RP - HPLC純化，產生1 9毫克（50% )標的化 合物之黃色固體： JH~- NMR ( 400MHz » CD3〇D) δ 8.35 ( s ^ 1 Η )， 8.32(m，lH) ，8.01(m，lH) ，7.90( m，lH) J 7.66 (m，1 Η ) ，7 · 6 5 ( m，1 Η ) ，6 · 9 8 ( m，1 Η ) ^ 6.60 ( m ,1 H ) ，2.75 ( s，3H )。質譜（E SI，m/z )計算値 C16H14N203 S 3 3 7 8.0，實驗値 3 7 9.1 ( M + H)。 -261 · (257) (257)200406395 實施例1 5 2 3-- 〔3— (5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 — 甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基）一苯基〕一丁一 2 —烯酸乙 酯三氟乙酸鹽
a) 亞胺一 〔5 —甲基硫基—4一 （3 —二丁基甲錫院 基一苯擴醯基）一 Π塞吩一 2-基〕一甲基）一胺基甲酸第 三丁酯 2M i — PrMgCl之THF溶液（1。1毫升，2.2毫莫耳） 於〇°C下逐滴添加於在5.0毫升THF中之{〔 4 一 （ 3 —溴 一苯擴釀基）一5—甲基硫基一π塞吩—2 —基〕一亞胺—甲 基} 一胺基甲酸第三丁酯（〇. 5克，1 · 0毫莫耳）（實施例 2 7c )中。溶液於0°C下攪拌20分鐘，之後冷卻至—78 °C ，添加2.5 Μ η— BuLi於己烷中之溶液（0.6毫升，】.5毫 莫耳）。混合物攪拌5分鐘，於-7 8 °C下添加氯化三丁基 錫（0.65毫升，2.0毫莫耳），使混合物達到室溫。該反 應以飽和NH4C1 (10毫升）驟冷，以EtOAc (3x20毫 升）萃取，以Na2S04乾燥且蒸發。粗製固體藉著快速層 析純化，產生0.35克（50%)標的化合物之黃色固體： NMR (400MHz，CDCI3) 5 8.14(m，lH)， 8.00(s，lH) ，7.87(m，lH) ，7.71(m，lH) ，7.46 (m，lH) ，2.59(s，3H) ，：1.53(s，9H) ^ 1.5 1 ( m -262 - (258) (258)200406395 ，6 Η ) ，1 . 3 4 ( m，6 Η ) ，：1 · 1 1 ( m，6 Η ) ，0 · 8 9 ( m， 9H )。質譜（ESI，m/z )計算値 C 2 9 H4 6N 2 0 4 S 3 S η 7 02.2， 實驗値 702.7 ( M + H )。 於0·3毫升DMF中含有42毫克（0.06毫莫耳）{亞 胺一 〔5 —甲基硫基—4 一 （3 —二丁基甲錫院基一苯磺釀 基）一噻吩一2 —基〕一甲基}—胺基甲酸第三丁酯、21 毫克（〇 · 〇 9毫莫耳）順式一 3 -碘巴豆酸乙酯、3毫克（5 莫耳％ ) Pd ( PPh3 ) 4及1毫克（1〇莫耳％ ) CuI之混 合物於氬下於1〇〇 °C下加熱12小時。蒸發DMF，該粗物 質於1毫升50% TFA/D CM中於25 °C下攪拌1小時。蒸發 溶劑，粗產物藉RP - HPLC純化，產生7毫克（23% )標 的化合物之黃色固體： ]H— NMR(400MHz，CD3OD) 5 8.30(s，lH)， 8.02 (m，lH) ，7.88(m，lH) ，7.61(m，2H) ^ 6.0 5 (s，lH) ，3.90(q，3H) ，2.78(s，3H) ，2.22(s， 3H ) ，：1.02 ( t，3H )。質譜（ESI，m/z )計算値 C】8H2〇N204 S 3 4 2 4.1，實驗値 425.1 ( M + H )。 實施例1 5 3 4 一 〔3— (1H —咪唑一 2 -基）一苯磺醯基〕一 5 — 甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽
(259) 200406395 含有20毫克（〇.〇4毫莫耳）{〔4一（3 —甲醯基一 苯磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩—2 -基〕一亞胺—甲基 } 一胺基甲酸第三丁酯（實施例143a) 、10微升（0·06毫 莫耳）4 0 %乙二醒水溶液、及6 5毫克（〇 · 8 4毫莫耳） N Η 4 A c之混合物於8 0 °C下於甲醇中力□熱1 2小時。蒸發溶 劑，殘留物於25°C下於1毫升50% TFA/DCM中攪拌1小 時。再蒸發溶劑，粗物質藉RP — HpLC純化，產生4毫克 (1 8 % )之標的化合物的黃色固體： 】H— NMR( 400MHz，CD3〇D) δ 8.64 (m» 1H)， 8.39(s，lH) ，8.24( m，2H) ，7.88(m，lH) » 7.63 (s，1H ) ，2.73 ( s，3H )。質譜（E SI，m / z )計算値 C]5H14N402S 3 3 7 8.0，實驗値 3 79.1 ( M + H )。 實施例1 5 4 N — 〔3’一 （5—甲亞胺酸基（。&1^&11111111(1〇}^1)-2 — 甲基硫基—噻吩—3—磺醯基）一聯苯—2-基〕一乙醯胺 三氟乙酸鹽
Ηιν ΙΝΠ2 〇Γ3〇^2Π 含有30毫克（〇·〇6毫莫耳）{〔4一（2,一胺基一聯 苯基一 3 —擴醯基）一 5 —甲基硫基—噻吩一 2—基〕一亞 胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（根據實施例；[4〇中之一 般Suzuki偶聯方法使用2一胺基苯基_酸製備）、毫 -264 - (260)200406395 克（0.09毫莫耳）2，6 —二甲基吡啶、及 7毫克（0.07 毫莫耳）乙酸酐之溶液於2毫升DCM中於25t下攪拌12 小時。粗物質藉快速層析純化，產生標的化合物之經
-265- (261) 200406395 BOC保護的脒，其於，25°C下於1毫升50% TFA/DCM中攪 拌1小時而脫保護。蒸發溶劑，粗物質藉RP - HP LC純化 產生20毫克（60% )之標的化合物的黃色固體： NMR(400MHz，CD3OD) 0 8.31 (s，lH)， 8.18 (m，lH) ，8.07(m，lH) ，7.76(m，lH) ^ 7.7 1 (s，lH) ，7.47( ni，4H) ，2.82(s，3H) ，2.74(s，
3H)。質譜（ESI，m/z)計算値 C2gH】9N3〇3S3 445.1，實 驗値 446.1 ( M + H )。 實施例1 5 5 4— (2’ 一甲磺醯胺基—聯苯基一 3 —磺醯基）一 5 — 甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽
含有30毫克（0.06毫莫耳）{〔4— (2’ —胺基—聯 苯基一 3 —磺醯基）一 5-甲基硫基—噻吩一 2 —基〕—亞 胺一甲基}—胺基甲酸第三丁酯（根據實施例1 40中之一 般Suzuki偶聯方法使用2-胺基苯基醐酸製備）、10毫 克（0.09毫莫耳）2，6 —二甲基吡啶、及 8毫克（0.07 毫莫耳）甲磺醯氯之溶液於2毫升DCM中於25 °C下攪拌 1 2小時。粗物質藉快速層析純化，產生標的化合物之經 B0C保護的脒，其於25°C下於1毫升50% TFA/DCM中攪 拌1小時而脫保護。蒸發溶劑，粗物質藉RP — HPLC純化 -266- (262) 200406395 產生25毫克（70%)之標的化合物的黃色固體： ]H— NMR(400MHz，CD3OD) (5 8.29 (s‘，IH)， 8.06 (m，lH) ，8.03(m，lH) ，7.73(m，2H) » 7.42 (m，4 H ) ，2 · 7 3 ( s，3 H ) ，1 · 9 6 ( s，3 H )。質譜（ ESI，m/z )計算値 C]9Hi9N3 04 S 4 4 8 1.0，實驗値 4 82.1 ( M + H )。
實施例1 5 6 4一〔5 —溴—6— (3 -咪唑—1 一基—丙胺基）—吡 啶一 3 —磺醯基〕—5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙 酸鹽
a ) 4一〔5 -溴一 6— (3 —咪唑一 1 一基—丙胺基）
—D比陡一 3 —擴醯基〕一5 —甲基硫基一 π塞吩—2 -殘酸甲 酯 有裝有攪泮棒之管瓶中添加4 一（ 5 -溴一 6 —氣一 D比 啶一 3 —磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩—2—羧酸甲酯（ 0.0 5 0克，0 . 1 1 3毫莫耳） （實施例2步驟c ) 、3 —咪唑 —1—基—丙胺（0.018克，0.146毫莫耳）、二異丙基乙 胺（0.073 克，0.5 6 5 毫莫耳）、THF 〔 0.50 毫升〕、 DMF〔 0.50毫升〕。將反應器密封，溶液加熱至80°C歷 經 18小時。於真空中移除溶劑，之後層析（5% -267 - -rO 1: (263) (263)200406395
MeOH/DCM)產生標的化合物。 1Η — NMR ( CDC13 ) ： δ 8·69 ( d，1Η，J = 2.1Hz)，
8.10(d) 1H，J = 2.1Hz) ，8.03 (s，1H) ，8.02 (s，1H )，7.57(s，lH) ，7.10(s，lH) ，6.97(s，lH)， 5.70 ( t，1H，J = 5.8Hz ) ，4.0 6 ( t，2H，J = 6.8Hz )， 3.89(s，3H) ，3.57( m，2H) ，2.97(s，2H) ，2·90
(s，2H) ，2.64(s，3H) ，2.17(m，2H) 。ESI - MS (m/z ):計算値 C18H】9BrN404 S 3 : 5 3 2.5 ( M + H );實驗 値 530.9，532.9° b ) 4一〔5—溴一 6-（3 -咪唑—1—基—丙胺基） —吡啶一 3 —磺醯基〕—5 -甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三 氟乙酸鹽 三甲基鋁〔於甲苯中2M〕 （1.12毫升，2.26毫莫 耳）緩緩添加於裝有攪拌棒及氯化銨（〇· 120克，2·26毫 莫耳）之燒瓶中。此溶液於氬下置入90 °C油浴中5分鐘 。使溶液冷卻至室溫。隨之於此溶液中添加溶解於甲苯〔 2毫升〕中之4—〔5 —溴—6 —（3—咪唑—1 一基一丙胺 基）一吡啶一 3 —磺醯基〕—5 —甲基硫基一噻吩一 2—羧 酸甲酯（1〇〇毫克，0.22毫莫耳）。反應於80 °C下加熱兩 小時。將反應添加於矽膠於DCM中之漿液中。該漿液使 用1 5% MeOH/DCM過濾。於真空中移除溶劑，之後殘留 物進行逆相 HP LC 〔乙腈/水（0.01 % TFA )〕產生標的 化合物。
-268- (264) (264)200406395 ]H— NMR(MeOH) :8 8.96(s，lH) ，8.62(d， 1H，J = 2.0Hz ) ，8.26 ( s，1 H ) ，8.12 ( d，1H，J = 2.3Hz )，7.68 ( t，1H，J=1.7Hz) ，7.56 ( t，1H，J=1.6Hz) ，4.32(t，2H，J = 7.2Hz) ，3.60(t，2H，J = 6.7Hz)， 2.72(s，3H) ，2.24(m，2H) °ESI— MS(m/z) ••計 算値 C17Hi9BrN602 S3 : 5 1 5.4 7 ( M + H );實驗値 515.1， 517.0。 實施例1 5 7 4—〔5 —溴一 6_ (2 —甲基一2—嗎福啉一 4 —基—丙 胺基）一吡啶一 3 —磺醯基〕一 5-甲基硫基一噻吩一 2 — 羧脒三氟乙酸鹽
a) 4— 〔5 —溴一 6— (2 —甲基一2 —嗎福啉一4 一基 —丙胺基）一吡啶一 3 -磺醯基〕—5—甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸甲酯 該反應係依實施例1 5 6步驟a之方法使用4 一（ 5 — 溴一 6-氯一吡啶—3-磺醯基）一 5-甲基硫基—噻吩一 2 —羧酸甲酯（0.05 0克，0.1 13毫莫耳） （實施例2步驟 c ) 、2 —甲基一2 -嗎福啉一4 —基一丙胺（0.023克， 0·146毫莫耳）、二異丙基乙胺（0.073克，0.565毫莫耳 )、THF 〔0.50毫升〕、DMF〔 0.50毫升〕進行。殘留 -269- (265) 200406395 物層析（25% — 50% Et0Ac/Hx )產生標的化合物。 】H— NMR(CDC13) ： δ 8.70 ( d ^ 1Η，J = 2. 8.08 ( d，1H，J = 2.1Hz) ，8.02 ( s，1H ) ，6.82 ，J = 4.1) ，3.90(s，3H) ，3.76(t，4H，J = 3.37 ( d，2H，J = 4. 1 ) ，2.64 ( s，3H ) ，2.57 (
J = 4.5 ) ，1.59 ( s，3H ) ，1.13 ( s，6H ) 。ESI m/z):計算値 C20H26BrN3O5S3 ·· 5 65.54 ( M + H ) 値 564.0，565.9°
b) 4— 〔5 —溴一6— (2 —甲基一2 —嗎福 I 基一丙胺基）一吡啶—3 —磺醯基〕一 5 —甲基硫3 一 2 —羧脒三氟乙酸鹽 該反應係依實施例1 5 6步驟b之方法使用三亏 於甲苯中 2M〕 （0.194毫升，0.389毫莫耳）、 (0.021 克，0.389 毫莫耳）、4—〔5 —溴—6 — 基一 2 —嗎福啉一 4 一基一丙胺基）一 Djt B定一 3 —磧 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸甲酯（0.022克 毫莫耳）、甲苯〔1毫升〕進行。逆相HPLC產兰 合物。 ESI - MS ( m/z ):計算値 Ci9H26BrN5 03 S3 ： (M + H );實驗値 547.9，549.9。 實施例1 5 8 4— {5 —溴一6— 〔 （6—三氟甲基一吡啶一 3 — 1 Hz )， (t，1 Η 4.1)， t，4Η， —MS ( ;實驗 啉一4 — 一噻吩 基鋁〔 氯化銨 (2 -甲 醯基〕 ，0.039 標的化 54 9.5 4 基甲基 -270- (266) 200406395 )一胺基〕一吡啶一 3 —磺醯基）—5〜甲基硫基一噻吩一 2 -殘脒三氟乙酸鹽
NH
a) 4—{5 —溴一6— 〔 （6—三氟甲基—吡啶—3一基 甲基）一胺基〕一吡啶一 3 -磺醯基丨一 甲基硫基—噻 吩一 2—羧酸甲酯
反應係依實施例1 5 6步驟a方法使用4 _ ( 5 —溴_ 6 一氯一吡啶一 3 —磺醯基）—5 —甲基硫基—噻吩_2 一羧 酸甲酯（0.050克，0.113毫莫耳）（實施例2步驟c) 、3 —胺基甲基一6 —三氟甲基吡啶（0026克，0.146毫 旲耳）、一異丙基乙胺（〇·〇73克，0.565毫莫耳）、THF 〔0.50毫升〕、01^〔0.50毫升〕進行。殘留物層析（ 2 5% — 5 0% EtOAc/Hx )產生標的化合物。
ESI — MS (m/z):計算値 C19H】5BrN304S3 :58 3.44 (M + H);實驗値 582.0，583.9。 b) 4 — {5 —溴一 6— 〔 （6—三氟^甲基—吡d定一3 — 基甲基）一胺基〕一吼1!定—3 -磺醯基}— 5—甲基硫基一 噻吩- 2 -羧脒三氟乙酸鹽 反應係依實施例1 5 6步驟b使用三甲基鋁〔於甲苯中 2M〕 （0.436毫升，0.927毫莫耳）、氯化銨（0.049克 ，〇_927毫莫耳）、4— {5—溴一 6—〔 （6—三氟甲基一吡 Π定一3 —基甲基）—胺基〕—吼D定一 3-磺醯基}一5—甲基 -271 - (267) (267)200406395 硫基—噻吩一2 —羧酸甲酯（0.0 5 4克，0.0 93毫莫耳）' 甲苯〔1毫升〕進行。逆相HPLC產生標的化合物。 ESI - MS ( m/z )：計算値 C]8H15BrF3N5 02S3: 567.44 (M + H);實驗値 566.0，567.9。 實施例1 5 9 4 一 {5 —溴一6— 〔2— (3H —咪唑—4 —基）一乙胺 基〕一吡啶—3 -磺醯基} 一 5 -甲基硫基一噻吩—2 —羧脒 三氟乙酸鹽
a ) 4— {5 —溴—6—〔2 - （3H —咪唑—4 —基）— 乙胺基〕一吼卩定一3 —礦釀基}一 5-甲基硫基一喧吩一 2-羧酸甲酯 反應係依實施例1 5 6步驟a方法，使用4 - ( 5 —溴 一 6 —氯一吡啶—3 —磺醯基）—5 —甲基硫基—噻吩—2 -羧酸甲酯（0 · 〇 5 0克，0 . 1 1 3毫莫耳） （實施例2步驟c )、2— (3H —咪唑一4 —基）—乙胺（0.027 克，0.146 毫莫耳）、二異丙基乙胺（0.073克，0.565毫莫耳）、 THF 〔0.50毫升〕、DMF〔0.50毫升〕進行。殘留物層 析（0% — 6% MeOH/DCM )產生標的化合物。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C17H17BrN404S3 :518.44 (M + H );實驗値 5 1 7 · 0，5 1 9。 -272 - 200406395 b ) 4 — { 5 —漠—6 — [ 2 — ( 3 Η —味哩—4 一 基）— 乙胺基〕一吡啶-· 3 -磺醯基} — 5 —甲基硫基—噻吩—2 — 羧脒三氟乙酸鹽 反應係依實施例1 5 6步驟b使用三甲基鋁〔於甲苯中 2M〕 （0.773毫升，1.546毫莫耳）、氯化銨（0.082克 ，：1.546 毫莫耳）、4— {5 -溴一 6—〔2- (3H —咪唑—4 一基）一乙胺基〕—吡啶—3 -磺醯基} - 5 —甲基硫基一 噻吩一 2 —羧酸甲酯（0 · 0 8 0克，0 · 1 5 5毫莫耳）、甲苯〔 2毫升〕進行。HPLC產生標的化合物。 ESI - MS ( m/z ):計算値 CuHuBrNqCUSs :501.45 (Μ + Η );實驗値 5 0 2.2，5 0 4.2。 實施例160 4一〔5—溴一 6—（4 —擴醯胺基一干胺基）—卩比陡一 3 —磺醯基〕一5 —甲基硫基—噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
a) 4— 〔5—溴—6— (4—擴醯胺基一节胺基）—D比 啶一 3 —磺醯基〕—5 -甲基硫基—噻吩一 2 —羧酸甲酯 反應係依實施例1 5 6步驟a方法，使用4 一（ 5 —溴 一 6—氯一 D比u定—3—擴釀基）一 5-甲基硫基一喧吩一 2 — 羧酸甲酯（〇 . 〇 5 0克，0 . 1 1 3毫莫耳） （實施例2步驟c -273- (269) 200406395 )、4 —胺基乙基一苯磺醯胺（0.033克，0.146 、二異丙基乙胺（〇·〇73克，0.565毫莫耳） 0.50毫升〕、DMF〔 0.50毫升〕進行。殘留物 _ 6% MeOH/DCM )產生標的化合物。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C19H18BrN306S (Μ + Η );實驗値 5 9 2 · 0，5 9 3.9。 b) 4 — 〔5 —溴—6— (4 —磺醯胺基一苄 吡啶一 3 —磺醯基〕一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 — 乙酸鹽 反應係依實施例1 5 6步驟b使用三甲基鋁〔 2M〕 （0.773毫升，1.546毫莫耳）、氯化銨（ ，1.546 毫莫耳）、4一〔5 —溴—6-（4 —磺醯 胺基）一 D比陡一3 —擴醯基〕一 5 —甲基硫基一 羧酸甲酯（0.080克，0.155毫莫耳）、甲苯〔2 行。逆相HPLC產生標的化合物。 ESI — MS ( m/z ):計算値 C17H】 7BrN4 0 4 S3 : Μ + Η );實驗値 5 0 2 · 2，5 0 4 · 2。 實施例1 6 1 4 — ( 6 —苄胺基—5 -溴—吡啶—3 -磺醯2 甲基硫基-噻吩-2 —羧脒三氟乙酸鹽 毫莫耳） 、THF 〔 層析（〇% 4 ： 592.53 胺基）一 羧脒三氟 於甲苯中 0.082 克 胺基一苄 ，吩—2 -毫升〕進 501.45 ( )一 5 - (270) (270)200406395
NH
a) 4 一 （6—爷胺基一 5—漠一卩比卩疋一 3 —擴酿基）一 5一甲基硫基一噻吩一 2—羧酸甲酯 有裝有攪拌棒之管瓶中添加4一（5 —溴一 6-氯一 D比 啶一3 —磺醯基）—5 —甲基硫基一噻吩—2—羧酸甲酯（ 0.020克，0.045毫莫耳） （實施例2步驟c)、苄基胺 (0.005克，0.407毫莫耳）、MeOH 〔2.0毫升〕。將反 應器密封，加熱至50°C歷經72小時。於真空中移除溶劑 ，之後殘留物層析（1〇% - 20% EtOAc/Hx)產生標的化合 物。 • ESI - MS ( m/z ):計算値 CI9H]7BrN204 S3 : 514.45 (M + H);實驗値 5]3·2，515.1。 b ) 4 — ( 6 —苄胺基一 5 —溴一吡啶—3 —磺醯基） 一 5—甲基硫基一噻吩—2—羧脒三氟乙酸鹽 反應依實施例1 5 6步驟b，使用三甲基鋁〔於甲苯中 2M〕 （ 〇·120毫升，0.25 3毫莫耳）、氯化銨（0.014克 ’ 0.25j 笔;吴耳）、4— (6 —卡胺基一 5 —漠一吼D定一 3 — 磺醯基）—5 —甲基硫基—噻吩一 2 一羧酸甲酯（0.013克 ，0.0253毫莫耳）、甲苯〔2毫升〕進行。逆相HPLC產 生標的化合物。 ESI - MS (m/z):計算値 CI9H18BrN3〇2S3 :497.47 -275- (271) 200406395 (M + H );實驗値 497·3，499·1° 實施例1 6 2 4 一 （ 5 —溴一 6 —異丁胺基—吼卩定一 3 -磺醯基）一 5 一甲基硫基一噻吩一 2 ·一羧脒三氟乙酸鹽
NH
NH2 *cf3co2h a ) 4 — ( 5 -溴—6 一異丁胺基—吡啶一 3 -磺醯基） 一 5—甲基硫基一噻吩一 2—殘酸甲酯 有裝有攪拌棒之管瓶中添加4 一（ 5 -溴一 6 -氯一吡 D定一 3 —磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2-殘酸甲酯（ 0.100克，0.226毫莫耳） （貫施例2步驟c)、異丙胺 (0.012克，0.204毫莫耳）、THF 〔2.0毫升〕。將反 應器密封，加熱至7〇 °C歷經72小時。於真空中移除溶劑 ，之後層析（0% - 15% EtOAc/Hx )產生標的化合物。 ESI - MS ( ιη/ζ ):計算値 C】5H17BrN204 S 3 : 4 6 6.4 1 (M + H );實驗値 466.9。 b) 4 — （5 —溴—6 —異"J胺基一吼Π定一 3 —磺醯基 )一 5一甲基硫基—噻吩_2一羧脒三氟乙酸鹽 反應依實施例1 5 6步驟b，使用三甲基鋁〔於甲苯中 2M〕 （ 0.62 0毫升，1.247毫莫耳）、氯化銨（0.067克 ，1.247毫莫耳）、4— (5—溴一 6-異丁胺基一吡啶一 3 ¢9.3- ^ - 276 - (272) 200406395 一磺醯基）一5 -甲基硫基一噻吩—2—羧酸甲酯（0.05 8 克，0.125毫莫耳）、甲苯〔2毫升〕進行。逆相HP LC 產生標的化合物。 ESI - MS ( m/z ):計算値 CMHuBrNeOds :450.41 (Μ + Η );實驗値 4 4 9 · 1，4 5 1 . 0。 實施例163
4— {5 —漠一 6— 〔 （一 D比π定一3 —基甲基）胺基〕一 吡啶一 3 —磺醯基} — 5 -甲基硫基一噻吩—2—羧脒三氟乙 酸鹽
NH
fT\-S
〇 Ί *CF3C02H S' a ) 4 — { 5 —溴一6 — 〔（吡啶一 3 —基甲基）胺基〕 —吡啶一 3 —磺醯基} — 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸甲酯
反應係依實施例162步驟a使用4— ( 5 —溴一 6 —氯 一吼B定一3 —礦釀基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —竣酸甲 酯（〇. 1 〇〇克，0.226毫莫耳） （實施例2步驟c ) 、3 — 胺基甲基吡啶（0.046克，0.43 0毫莫耳）、THF [ 4.0 毫升〕進行。殘留物層析（25% - 50% EtOAc/Hx )產生標 的化合物。 ESI — MS ( m/z) : g十算値 C]8H】6BrN3〇4S 3: 515.44 (Μ + Η );實驗値 5 1 4.1，5 1 6.0。 b) 4— {5 —溴一 6— 〔 （D比D定一 3 -基甲基）胺基〕 -277 - (273) (273)200406395 一批D定一 3 —磺醯基}一 5—甲基硫基一噻吩一 2-殘脒^氟 乙酸鹽 反應依實施例1 5 6步驟b，使用三甲基鋁〔於甲苯中 2 Μ ] (0.710毫升，1.439毫莫耳）、氯化銨（〇·〇77克 ，1.439毫莫耳）、4— {5—溴—6—〔（一吡啶一 基甲 基）胺基〕一吡啶一 3 _磺醯基} 一 5 —甲基硫基一噻吩〜2 —羧酸甲酯（〇·〇74克，0.1439毫莫耳）、甲苯〔2毫升 〕進行。逆相HPLC產生標的化合物。 ESI — MS (m/z) ··計算値 C17Hi6BrN502S3 :499.44 (M + H);實驗値 499.1，501.0。 實施例164 4 — { 5 —溴一 6 — 〔（吡啶一 4 —基甲基）胺基〕〜D比 啶一3 —磺醯基} — 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸 鹽
a ) 4 一 （5 —漠—6 —氣—吼0定一 3 —礦釀基）〜 甲基硫基一噻吩—2 -羧脒 三甲基鋁〔於甲苯中2M〕 （0.850毫升，1.694毫 莫耳）緩緩添加於裝有氯化銨（0.091克，1 .694毫莫耳 )及攪拌棒之燒瓶中。此溶液於氬下置入9 0 °C油浴中5 分鐘。使溶液冷卻至室溫。隨之於此溶液中添加溶解於甲 -278- (274) 200406395 苯〔2毫升〕中之4 一（5-溴一 6—氯一吡B定一 3 -擴醯基 )一 5 —甲基硫基一噻吩—2 —羧酸甲酯（0.075克， 0 · 1 6 9 4毫莫耳）（實施例2步驟c )。反應於8 0 °C下加熱 兩小時。將反應添加於矽膠於D C Μ中之漿液中。該漿液 使用15% MeOH/DCM過濾。粗製物質使用於後續步驟中
ESI - MS ( m/z ):計算値 C】il^BrClNgC^Ss : 427.76 (M + H);實驗値 426.0，428.0。 b ) {〔4一（5 —漠一 6-氯一卩比卩定—3 -礦釀基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2-基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸 第三丁酯 裝有攪拌棒之燒瓶中添加4 一 （ 5 -溴一 6 —氯一 D比B定 —3 —磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2—羧脒（〇·96克 ，2.25毫莫耳）、重碳酸二第三丁酯（0.74克，3.39毫 莫耳）、二異丙胺（1.16克，9.03毫莫耳）、DMF ( 60_0毫升）。溶液於室溫下攪拌18小時。於真空中移除 溶劑，之後層析（10% — 15% EtOAc/Hx)。化合物含有殘 留之重碳酸二第三丁酯。化合物溶解於己烷中，加熱至 4 0°C歷經1小時。過濾溶液，產生標的化合物。 ESI — MS (m/z):計算値 CHHpBrClNsC^Ss: 52 7.7 6 (M + H );實驗値 426.0，42 8.0。 c ) 〔 （4 一 {5 —溴一6 - 〔（卩比D定一 4 一基甲基）一 • 279 - (275) (275)200406395 胺基〕一吡啶—3 -磺醯基} 一 5 —甲基硫基—噻吩—2 -基 )一亞胺一甲基〕一胺基甲酸第三丁酯 於裝有攪拌棒之容器中添加{〔 4 一（ 5 —溴一 6 -氯一 吡啶一 3 —磺醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 —基〕一亞 胺一甲基}-胺基甲酸第三丁酯（0.035克，0.066毫莫耳 )、4 —胺基甲基吡啶（0.015克，0.133毫莫耳）、THF 〔3毫升〕。密封反應容器，加熱至7(TC歷經1 8小時， 冷卻至室溫，於真空中濃縮。粗製殘留物溶解於氯仿/三 氟乙酸（1 /1 ) 〔 2毫升〕溶液中，於室溫下攪拌2小時 。反應於真空中濃縮，之後逆相 HPLC 〔乙腈/水（ 0.01%TFA)〕產生標的化合物。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C】7H16Bi.N5 02S3 : 499.44 (M + Η );實驗値 4 9 8.0，5 0 0.0。 實施例165 4 一 { 5 —溴一 6 —〔（吡啶—2 —基甲基）胺基〕一吡 啶一3 —磺醯基} — 5 —甲基硫基一噻吩—2 —羧脒三氟乙酸 鹽
a) 4 — {5 —溴一 6- 〔 （D比0定一2-基甲基）胺基〕 一吡啶一 3 _磺醯基} 一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟 乙酸鹽 »280- (276) (276)200406395 反應依實施例1 6 4步驟c方法，使用{〔 4 一（ 5 -溴 —6 —氯一吡啶一 3—磺醯基）一5—甲基硫基—噻吩—2 -基〕-亞胺一甲基}—胺基甲酸第三丁酯（0.0 3 5克， 0.066毫莫耳） （實施例164步驟b )、2 —胺基甲基吡 啶（0.014克，0.133毫莫耳）、THF 〔3毫升〕進行， 之後藉氯仿/TFA ( 1 : 1 )產生標的化合物。 ESI — MS ( m/z):計算値 Ci7H16BrN5〇2S3 : 499.44 (M + Η );實驗値 4 9 9.1，5 0 1 · 0。 實施例1 6 6 4 — {6 —溴—〔（4 —胺基—喷D定一 5 —基甲基）胺基 〕一5 —溴一D比u定—3 —磺醯基}一5 —甲基硫基—噻吩一 2 一羧脒三氟乙酸鹽
反應依實施例1 64步驟c方法，使用{〔 4 — ( 5 -溴 一 6 —氯—D比D定—3 —擴醯基）—5 —甲基硫基一噻吩—2 — 基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（0.03 5克， 0.067毫莫耳）、4 —胺基—5 —胺基甲基—2-甲基嘧啶（ 0.018克，0.135毫莫耳）、THF 〔 2毫升〕進行，之後 藉DCM/TFA ( 1:1 )及逆相HP LC產生標的化合物。 ESI — MS ( m/z ):計算値 C】8H19BrN602S 3 : 5 2 8.4 8 (M + H );實驗値 5 2 8.0，52 9.9。 -281 - (277)200406395 實施例167 4— 〔5 —溴—6— （3 —羥基一2，2_二甲基一丙胺基 )一吼D定一 3 —磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -殘脉 三氟乙酸鹽
反應依實施例1 64步驟c方法，使用{〔 4 — ( 5 —溴 —6 —氯—D比D定一 3 —礦釀基）一 5_甲基硫基一喧吩—2 — 基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（0.03 5克， 〇。〇 6 6毫莫耳）、3 —胺基—2，2.—二甲基丙醇（0 · 0 1 3克 ，0_133 毫莫耳）、THF 〔 2毫升〕進行，之後藉 DCM/TFA ( 1:1 )及逆相HP LC產生標的化合物。 ESI - MS ( m/z )：計算値 C17H22BrN303 S3: 493.48 (Μ + Η );實驗値 4 9 3 · 1，4 9 5.0。 實施例1 6 8 4 — {5 —溴一6— 〔 （3 —甲基一噻吩一 2 —基甲基）一 胺基〕一吡啶一 3 -磺醯基} — 5 —甲基硫基—噻吩—2 -羧 脒三氟乙酸鹽
NH
Ο /^Λνη2 -282 - (278) (278)200406395 於裝有攪拌棒之容器中添加{〔 4一（5〜溴一 6-氯一 吡啶一3 —磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩〜2 —基〕一亞· 胺一甲基}—胺基甲酸第三丁酯（0·035克，0.066毫莫耳 )、3 —甲基噻吩一 2 —甲基胺（0.016克’ 〇·133毫莫耳 )、THF 〔 2毫升〕。密封反應容器，加熱至70°C歷經 1 8小時，冷卻至室溫，於真空中濃縮。粗製殘留物層析 (1 0% — 25% EtOAc/Hx )產生中間體，其溶解於氯仿/二 氟乙酸（1 /1 ) 〔 2毫升〕溶液中，於室溫下攪拌2小_ 。反應於真空中濃縮，之後逆相 HPLC 〔乙腈/水（ 0·0 1 %TFA )〕產生標的化合物。 ESI — MS ( m/z) ·目十昇値 Ci8HisBrN3〇2S4 : 517 52 (Μ 4- Η );實驗値 5 1 6.9，5 1 8.9。 實施例169 4 一 {5 —溴一6—〔（四氫一呋喃—2 -基甲基）〜胺 基〕一吡啶—3 —磺醯基} 一 5 -甲基硫基一噻吩一 2〜殘脉 三氟乙酸鹽
Ο 4— {5 —溴一 6— 〔（四氫—呋喃_2 —基甲基） 〜胺基〕一吡D定一 3 -磺醯基} — 5 —甲基硫基一噻吩〜2〜 羧酸甲酯 反應依實施例1 56步驟a方法，使用4 — ( 5 一漠〜6 •283=* (279) (279)200406395 —氯一吡啶一 3 —磺醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩—2 —羧 酸甲酯（0.0 5 0克，，0.113毫莫耳） （實施例2步驟c) 、c—(四氧一咲喃一2 —基）一甲基胺（0.015克，0.146 毫莫耳）、二異丙基甲胺（0.073克，0.565毫莫耳）、 THF 〔0.5毫升〕、DMF 〔0.5毫升〕進行。殘留物層 析（10% — 3 5% EtOAc/Hx)產生標的化合物。 ESI - MS ( m/z ) ••計算値 C17H19BrN2 0 5 S4 ·· 5 0 8.4 5 (M + H);實驗値 507.1，509.0。 b ) 4_{5 —溴—6— 〔（四氫一呋喃一2 —基甲基） —胺基〕一批Π定一 3 —擴醯基}一 5-甲基硫基一噻吩—2 — 羧脒三氟乙酸鹽 反應依實施例1 5 6步驟b，使用三甲基鋁〔於甲苯中 2M〕 （0.443毫升，0.867毫莫耳）、氯化銨（0.046克 ，0·867毫莫耳）、4一 {5 —漠—6—〔（四氯—咲喃一2 — 基甲基）一胺基〕一吼D定一 3 -磺醯基} 一 5 -甲基硫基一 噻吩一2 —羧酸甲酯（0.044克，0·0 8 7毫莫耳）、甲苯〔 1毫升〕進行。逆相HPLC產生標的化合物。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C16H19BrN403S3 :492.45 (M + H);實驗値 491.1，493.0。 實施例1 7 0 4— {4’ 一 〔N，一 （4 一甲磺醯基—丁基）—胍基〕_ 2’一甲基一聯苯基一 3—磺醯基}一 5—甲基硫基一噻吩一 2 -284 - (280) 200406395 -羧脒三氟乙酸鹽
NH
a ) 2—甲基一1 一 （4 —甲磺醯基一丁基）一1，3 — 雙（胺基甲酸-第三丁酯）一異硫脲 反應係依實施例1 7 1步驟b方法使用4 -甲磺醯基-丁胺（0.058克，0.3 78毫莫耳）、2—甲基一 1- (3 —甲 磺醯基一丙基）一 1，3 —雙（胺基甲酸一第三丁酯）一異 硫脲（0.]00克，0.344毫莫耳）、三苯膦（0.098克， 〇·378毫莫耳）、THf〔6毫升〕進行。於其中添加偶氮基 二羧酸二異丙酯（〇〇76克，〇·378毫莫耳）。殘留物層 析（50% Et〇Ac/Hx )產生標的化合物。 b) 〔亞胺一 （4 一 {4,一〔N，一 （4 一 甲磺醯基一丁 基）一N ’ ’ N，，一 （胺基甲酸第三丁酯）—胍基〕—2，一甲 基—聯苯基〜3-磺醯基}一 5—甲基硫基一噻吩一 2-基） —甲基〕〜胺基甲酸第三丁酯 反應係依實施例1 7 1步驟c，使用{〔 4 一（ 4，一胺基 2 甲基〜聯苯一 3—磺醯基）一 5—甲基硫基一噻吩一 2 —基〕—亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（ 0.025克， 0.480笔吴耳）（實施例120步驟b) 、2 —甲基一1—( -285- (281) (281)
200406395 4 一甲磺醯基一 丁基）一 1，3 -雙（胺基甲酸第 —異硫脲（0.101克，0.240毫莫耳）、MeOH 1 、乙酸（〇· 029克，0.480毫莫耳）進行。層丰/ 20% EtOAc/Hx)。該化合物溶解於三氟乙酸/二 1:1) 〔 1 2 3毫升〕中。於真空中移除溶劑， HPLC產生標的化合物。 ESI — MS ( m/z ):計算値 C25H3IN5 04 S4 ·· M + H );實驗値 5 94· 1。 實施例1 7 1 4-{4’— 〔N，—（3-甲磺醯基-丙基）- 2 ’ 一甲基一聯苯基一 3 —磺醯基} 一5—甲基硫基 一羧脒三氟乙酸鹽
NH 三丁酯） :2毫升〕 f (10 % 一 氯甲烷（ 之後逆相 5 94.8 1 ( 狐基〕一 -噻吩-2 中，甲烷 ，加熱至 EtOAc 萃 物層析（ • 1 4 ( m， 1 —溴—丙—1 —醇溶解於EtOH 〔 2毫升〕 2 亞磺酸溶解於H20 〔 2毫升〕中。加合兩溶液 3 〇°C歷經1 8小時。反應冷卻至室溫，化合物以 取，使用硫酸鈉乾燥，於真空中移除溶劑。殘留 1% — 7% MeOH/DCM)產生標的化合物。 ]H - NMR ( CDC 1 3 ) : δ 3.69 ( m , 2H ) ，3 -286 - (282) (282)200406395 2 Η ) ，2.91(s，3H) ，2.02(m，2H)。 b) 2 —甲基一 1— (3—甲磺醯基一丙基）一1，3 — 雙（胺基甲酸-第三丁酯）-異硫脲 於氬下，將 3 —甲磺醯基一丙—1—醇（0.059克， 0.362毫莫耳）、2 —甲基—1— (3 —甲磺醯基一丙基）一 1，3 —雙（胺基甲酸第三丁酯）—異硫脲（0.123克， 0.329毫莫耳）、三苯膦（0.112克，0.362毫莫耳）、 THF 〔 8毫升〕置入裝有攪拌棒之燒瓶中。於其中添加 偶氮基二羧酸二異丙酯（0.095克，0.362毫莫耳）。反 應於室溫下攪拌1 8小時。於真空中移除溶劑，之後層析 (0%— 25% EtOAc/Hx )產生標的化合物（0.0 8 9克）。 ]Η- NMR ( CDC13) :5 3.75 (t，2H，J = 6.7Hz)， 3 · 1 4 m，2 Η ) ，2.9 4 ( s，3 Η ) ，2 · 4 2 ( s，3 Η ) ，2 · 2 0 ( m ，2H) ，：k52(s，9H) ，1.50(s，9H) 〇 c ) 〔亞胺一 （4— {4，— 〔Ν’ 一 （3 —甲磺醯基一丙 基）一Ν’，Ν”一 （胺基甲酸第三丁酯）—胍基〕一2’一甲 基一聯苯基—3 -磺醯基} 一 5 -甲基硫基一噻吩-2 —基） 一甲基〕一胺基甲酸第三丁酯 2—甲基一1— (3 —甲礦酸基一丙基）一 1，3 —雙（ 胺基甲酸第三丁酯）—異硫脲（0.089克，0.217毫莫耳 )、{〔 4 一 （ 4 ’ —胺基一 2 ’ 一甲基一聯苯—3 -磺醯基） —5 —甲基硫基一噻吩—2-基〕一亞胺一甲基}一胺基甲 -287- (283) (283)200406395 酸第三丁酯（0.022克，0.043毫莫耳） （實施例120步 驟b ) 、MeOH 〔 2毫升〕添加於裝有攪拌棒之燒瓶中。 於其中添加乙酸（〇 · 〇 2 6克，0.4 3 4毫莫耳），溶液加熱 至4 0 °C歷經1 8小時。反應冷卻至室溫，於真空中移除溶 劑，殘留物層析（1 〇 — 20% EtOAc/DCM )產生標的化合物 (0.026g ， 68%) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C39H53N5〇i〇S4 * 881.13 ( M + H);實驗値 879.8 ’ 880.8。 d ) 4 — { 4 ’ — 〔 N，一（ 3 —甲磺醯基一丙基）-胍基 〕一 2 ’ 一甲基一聯苯基一 3 —磺醯基} 一 5 —甲基硫基一噻 吩-2 —羧脒三氟乙酸鹽 〔亞胺一 （4 — {4, 一 〔 N，一 （ 3 —甲磺醯基一丙基） —Ν’，N” —（胺基甲酸第三丁酯）—胍基〕一 2,—甲基一 聯苯基一 3—磺醯基} 一 5 —甲基硫基—噻吩—2—基）一甲 基〕一胺基甲酸第三丁酯（0.026克，0.029毫莫耳）溶 解於三氟乙酸：二氯甲烷之1 : 1溶液〔1 · 5毫升：1.5毫升〕 中。該溶液於室溫下攪拌2小時。反應於真空中濃縮，之 後逆相HPLC 〔乙腈/水（〇·〇1% TFA )〕產生標的化合 物（0 · 0 1 7 g )。 ESI — MS ( m/z):計算値 C24H29N504S4 : 580.78 ( M + H );實驗値 5 8 0· 1。 實施例1 7 2 4— {4，— 〔Ν’ 一 （6 —甲磺醯基—己基）—胍基〕一 -288 - (284) (284)200406395 2’ 一甲基一聯苯基一 3-磺醯基}一 5-甲基硫基一噻吩一 2 一羧脒三氟乙酸鹽
a) 6 —甲磺醯基—己烷一1 —醇 反應係依實施例1 7 1步驟a方法使用6 —溴—己-1 —醇（0.3 00克，1.660毫莫耳）、甲烷亞磺酸（0.844克 ，8.280 毫莫耳）、EtOH 〔2 毫升〕、H20 〔2 毫升〕 進行。殘留物層析（1% - 5% MeOH/DCM )產生標的化合 物（0 . 1 4 1 g，4 8%)。
】H— NMR(CDC13) ·· δ 3.67 (t，2H，J = 6.2Hz )-3.03(t，2H，J = 8.0Hz) ，2.92(s，3H) ，1.89(m，2H )，1 .60 ( m，2H ) ，1 .46 ( m，4H )。 b) 2—甲基一1— (6 —甲擴酷基一己基）一1，3 — 雙（胺基甲酸一第三丁酯）一異硫脲 反應係依實施例1 71步驟b方法，使用6 —甲磺醯基 一己一1—醇（0.141克，0.782毫莫耳）、2 —甲基一 1 — (3 —甲磺醯基一丙基）一 1，3 —雙（胺基甲酸第三丁酯 )—異硫脲（0.206克，0·71 1毫莫耳）、三苯膦（0.205 克，0.782毫莫耳）、THF 〔 5毫升〕進行。於其中添加 -289- (285) (285)200406395 偶氮基二羧酸二異丙酯（〇·158克，0.782毫莫耳）。殘 留物層析（0% — 100°/。EtOAc/Hx )產生標的化合物（ 0 · 2 1 3 g，6 6 % )。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C19 H 36N206S2 : 453.63 ( M + H );實驗値 2 5 3.1。 c) 〔亞胺一 （4— {4, 一 〔N，一 （6 —甲磺醯基一己 基）一 N’，N”一（胺基甲酸第三丁酯）一胍基〕一 2’ —甲 基一聯苯基一 3 -磺釀基}一 5—甲基硫基一噻吩—2 —基） —甲基〕-胺基甲酸第三丁酯 反應係依實施例1 7 1步驟c，使用2 —甲基一 1 一（ 6 —甲.磺醯基—己基）—1，3 —雙（胺基甲酸第三丁酯）— 異硫脲（0.213克，0.471毫莫耳）、{〔4一（ 4’ —胺基— 2’ —甲基—聯苯—3 —磺醯基）—5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基〕—亞胺—甲基}—胺基甲酸第三丁酯（0.081克， 〇· 1 57毫莫耳） （實施例120步驟b ) 、MeOH 〔 4毫升 〕、乙酸（0· 094克，1.5 7 0毫莫耳）進行。層析（0 — 2 0% EtOAc/Hx )產生標的化合物（0.0 8 6g，60% )。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C42H59N50】()S4 : 92 3.2 1 ( M + H );實驗値 921 .8。 d) 4— {4’— 〔Ν’ 一 （6—甲磺醯基一己基）一胍基 〕一 2’ 一甲基一聯苯基一 3 —磺醯基}一 5—甲基硫基一噻 吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽 -290- (286) 200406395 反應係依實施例1 7 1步驟d，使用〔亞胺一（4 一 { 4 ’ 一 〔N，一 （6 —甲磺醯基一己基）—N’，N”一 （胺基甲酸 第三丁酯）一胍基〕—2’ —甲基一聯苯基一 3 —磺醯基}一 5 —甲基硫基一噻吩一 2-基）一甲基〕一胺基甲酸第二丁 酯（0.086克，0.093毫莫耳）、三氟乙酸〔2毫升〕、 DCM 〔 2毫升〕進行。逆相 HPLC產生標的化合物（ 0 · 0 2 1 g，3 8 % ) ° ESI - MS ( m/z )：計算値 C27H35N504S4: 622.86 ( M + H );實驗値 622.2。 實施例173 4 — { 4/ — 〔 N ' — （ 5 —甲礦酸基一戊基）一脈基〕一 2’ 一甲基一聯苯基—3 —礦釀基}— 5 —甲基硫基一嚷吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
NH
a) 1 一氯一5 —甲磺醯基一戊烷 反應係依實施例1 7 1步驟a方法，使用1 一溴一 5 — 氯一戊烷（0.400克，2.150毫莫耳）、甲烷亞磺酸（ 1.090 克，10.75 毫莫耳）、EtOH 〔3 毫升〕、H20 〔3 毫升〕進行。殘留物層析（- 25% MeOH/DCM )產生 Γ >'% Γ -291 - (287) 200406395 標的化合物（0.2 1 3 g，5 3 % )。 】H— NMR(CDC13) : δ 3.55(t，2Η，J = 6.3Hz)， 3.03 (t，2H，. l = 8.0Hz ) ，2.91 (s，3H) ，1.85 (m， 4H ) ，1 . 6 3 ( m，2 H )。 b) 2—甲基一1— (5 —甲磺醯基一戊基）—1，3 — 雙（胺基甲酸-第三丁酯）-異硫脲
1—氯—5 —甲磺醯基—戊烷（0.021克，1.153毫莫 耳）、碘化鈉（〇 · 〇 8 6克，5 · 7 6 5毫莫耳）、丙酮〔5毫升 〕加熱至50°C歷經1小時。反應冷卻至室溫，以EtOAc 萃取，於真空中濃縮。此固體溶於DM:F 〔 1毫升〕中， 於〇°C下添加於氫化鈉（0.020克，0.8 6 5毫莫耳）及2-甲基一 1 — ( 3 -甲磺醯基—丙基）一 1，3 —雙（胺基甲酸
—第三丁酯）—異硫脲（0.016克，0.5 76毫莫耳）於 DMF〔 3毫升〕中之溶液中。於其中添加碘化鈉（0.864 克，5 . 7 6 5毫莫耳），反應於5 0 °C下加熱1 8小時。將反 應冷卻至室溫，過濾產生標的化合物（0,1 24g，49%)。 ESI - MS ( m/z )：計算値 C18H34N206S4 : 439.60 ( M + H );實驗値 23 9.2。 c) 〔亞胺一 （4_{4, 一 〔Ν’ 一 （6 —甲磺醯基一己 基）一Ν’，Ν” 一 （胺基甲酸第三丁酯）一胍基〕—2’一甲 基一聯苯基一 3 -磺醯基}一 5-甲基硫基一噻吩一 2—基） 一甲基〕一胺基甲酸第三丁酯 -292 - (288) (288)200406395 反應係依實施例1 7 1步驟c，使用2 -甲基-1 一（ 5 一甲磺醯基一戊基）—1，3—雙（胺基甲酸第三丁酯）— 異硫脲（0·124克，0.283毫莫耳）、{〔4一（4’一胺基— 2’一甲基一聯苯一 3 —擴釀基）一 5 -甲基硫基一喧吩—2 —基〕一亞胺一甲基}—胺基甲酸第三丁酯（0.048克， 〇·〇94毫莫耳） （實施例120步驟b ) 、MeOH 〔 4毫升 〕、乙酸（0.0 5 7克，0.942毫莫耳）進行。層柝（5% -40% EtOAc/Hx )產生標的化合物（0.049g，1 8% )。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C4IH57N50】〇S4 :909.18 ( Μ + Η );實驗値 9 0 7.8，9 0 8.9。 d ) 4 — { 4 5 — 〔 N，—（ 5 —甲磺醯基―戊基）—胍基 〕一 2’ 一甲基—聯苯基一 3 —磺醯基}— 5 -甲基硫基一噻 吩一2 -羧脒三氟乙酸鹽 〔亞胺一（4 一 {4’― 〔N，一 （6—甲磺醯基—己基） —N，，N ” 一 （胺基甲酸第三丁酯）—胍基〕一 2 ’ —甲基一 聯苯基一3—礦釀基}一 5-甲基硫基—噻吩一 2 —基）一甲 基〕—胺基甲酸第三丁酯（0.049克，0.054毫莫耳）溶 解於1 : 1三氟乙酸：二氯甲烷溶液〔3毫升：3毫升〕中。溶 液該溶液於室溫下攪拌2小時。反應於真空中濃縮，之後 逆相HPLC 〔乙腈/水（0.01% TFA )〕產生標的化合物 (0 · 0 3 0 g，9 2 % )。 ESI - MS ( m/z )：計算値 C26H33N504S4 : 608.84 ( M + H );實驗値 608.2。 (289) (289)200406395 實施例174 (5 — {3— 〔3’ 一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) 一 2—甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基）—6—甲基—聯苯一 2 一基〕一脲基} 一戊基）一膦酸三氟乙酸鹽
a ) 〔5— (1’3 - 一合氧基一 1，3 — 一氯一異D引D朵 一 2 —基）一戊基〕一膦酸二乙酯 溴代苯二醯胺（0.400克.，1 .351毫莫耳）及亞磷酸 三甲酯（0.900毫升，5.2 5 0毫莫耳）一起添加於裝有攪 拌棒之燒瓶中。將反應加熱至8 0 °C歷經1 8小時。反應冷 卻至室溫，之後層柝（50% — 100% EtOAc/Hx )產生標的 化合物（〇.3 00g，62% ) 。ESI - MS ( m/z ):計算値 C21H24N05P : 3 5 4.3 5 ( M + H );實驗値：3 5 4.1。 b) (5 —胺基一戊基）—膦酸二乙酯 〔5 -（ 1，3 -二合氧基一 1，3 -二氫一異吲哚一 2 — 基）〜戊基〕—膦酸二乙酯（0.300克，0.849毫莫耳） 溶解於THF 〔 2毫升〕、IPA 〔 4毫升〕中。於此溶液 中添加肼（0.081克，2·54〇毫莫耳），於室溫下攪拌18 小時。濾出白色沉澱物，以二氯甲烷洗滌。於真空中移除
-294- (290) 200406395 溶劑，產生標的化合物（0.13 6g，72%)。 】H— NMR(CDC13) :5 4.07(m，4H) ，2.68(t ，2H，J = 6.7 4Hz ) ，1.72 (m，2H) ，1 .6 0 ( m » 2 H )， 1.43 (m，4H) ，1.31 (m，6H) o
c) 〔 5—（ 3— {3，—〔 5—(第三丁氧羰胺基—亞胺 —甲基）一 2 —甲基硫基一噻吩—3 —磺醯基〕一 6 一甲基 一聯苯一 2-基}一脲基）—戊基〕—膦酸 {〔 4一 （ 6’ 一胺基_2’ 一甲基—聯苯一 3 —擴醯基） 一 5 —甲基硫基一噻吩_2 —基〕一亞胺一甲基}一胺基甲 酸第三丁酯（0.100克，0.204毫莫耳） （實施例25步
驟c )、氯甲酸4 一硝基苯酯（ 0.041克，0.204毫莫耳） 、吡啶（〇·〇18克，0.224毫莫耳）、DCM 〔 3毫升〕添 加於裝有攪拌棒之燒瓶中。此溶液於室溫下攪拌2.5小特 。於此溶液中添加（5 -胺基一戊基）—膦酸二乙酯（ 0.136克，0.611毫莫耳）及三乙安（ 0.062克，0.611毫 莫耳）。溶液於室溫下攪拌1 8小時。反應於真空中濃縮 ，之後層析（50% — 100% EtOAc/Hx)產生標的化合物（ 0.138g ， 88%) 。 ESI — MS ( m/z ) :計算値 C34H47N408PS 3 : 7 6 7.9 3 ( M + H )；實驗値：667.1。 d) (5— {3— 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（ carbamimidoyl) — 2 —甲基硫基一噻吩一3 -磺酿基）—6 一甲基一聯苯一 2 -基〕一脲基} 一戊基）一膦酸三氟乙酸 -295- (291) (291)200406395 〔5 — （3— {3, _ 〔5— （第三丁氧羰胺基—亞胺—甲 基）一 2—甲基硫基一噻吩一 3—磺醯基〕一 6—甲基一聯 苯一 2 —基} 一脲基）—戊基〕—膦酸（〇· 〇58克，0.076 毫莫耳）、三甲基甲矽烷基碘（0.162克，0.756毫莫耳 )及D C Μ 〔 5毫升〕添加於燒瓶中，加熱至4 0 °C歷經 1 〇分鐘。反應自熱浴取出，於室溫下攪拌1小時。將 H20 〔 56微升〕添加於此溶液中，且攪拌1小時。反應 於真空中濃縮。將MeOH 〔 2毫升〕及20重量 ％ HC1 ( 水溶液）〔84微升〕添加於該濃縮物中，於室溫下攪拌/ 18小時。反應於真空中濃縮，之後逆向HPLC 〔乙腈/水 (0.0 1 %TFA )〕產生標的化合物。ESI — MS ( m/Z ):計 算値 C25H31N406PS3 : 6 1 1 .7 1 ( M + H );實驗値·· 61 1 ·0。 實施例175 N— 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbaminiidoyl) — 2 — 甲基硫基—噻吩—3 —磺醯基）一 6 —甲基一聯苯一 2 —基 〕—4—甲磺醯基—丁醯胺鹽酸鹽
a) (亞胺—{4 一〔6’ 一（4 一甲磺醯基一丁醯胺基 )一 2’一甲基一聯苯一 3 —磺醯基〕—5—甲基硫基一噻吩 Γ ; A -296- (292) (292)200406395 —2—基} 一甲基）一胺基甲酸第三丁酯 {〔 4 - （ 6 ’ 一胺基一 2 ’ 一甲基一聯苯_ 3 一磺醯基） —5 —甲基硫基一噻吩—2—基〕—亞胺一甲基安基甲 酸第二丁酯（0.500克，2.020毫莫耳）（實施例25步 驟 c)、二乙 fe (0.153 克 ’ 3.030 毫莫耳）、及 DCM 〔 3 〇毫升〕添加於裝有攪拌棒之燒瓶中。在偵測反應下緩 鍰添加4 —甲磺醯基一丁醯基氯（〇·〇η克，〇.611毫莫耳 )。反應於真空中濃縮，之後層析（5 0 % — 8 0 % E t Ο A c / Η X )。物質溶解於三氟乙酸/二氯甲烷（1 : 1 ) 〔 4毫升〕溶 液中。此溶液於室溫下攪拌2小時。反應於真空中濃縮， 之後逆相HPLC 〔乙腈/水（〇·〇1% TFA )〕產生標的化 合物（0.13 8g，8 8% ) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C24H27N3 05 S4 : 5 66.7 5 ;實驗値：5 6 6.1。 實施例176 {〔 3’— （ 5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2—甲 基硫基—噻吩一 3 -磺醯基）一 2-甲基一聯苯-4 —基胺 基〕甲基} 一膦酸
a ) ({3’ 一〔5—（第三丁氧羰胺基一亞胺一甲基） 〜2—甲基硫基—噻吩一 3 一磺醯基〕一 2-甲基—聯苯一 4· 一基胺基}甲基）一膦酸二乙酯 -297- (293) (293)200406395 {〔4一 （4’ 一胺基-2’ 一甲基-聯苯一 3 —磺酿基） 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 一基〕一亞胺一甲基}一胺基甲 酸第三丁酯（3 0毫克，5 8 · 0微莫耳）（實施例1 2 0步驟 b之方法所製備）、碳酸絶（1 9毫克，5 8微莫耳）、及 N，N—二甲基乙醯胺（0·4毫升）之混合物中添加三氟甲 磺酸二乙氧一磷醯甲酯（18毫克，58微莫耳） （Xu， γ·等，J. Org· Chem. 61， 7697 ( 1996) ; Phillion， D.等， Tetrahedron Lett. 27， 1 47 7 ( 1 986 ))之溶液 ，於5 0 °C下加熱4 8小時。添加其他甲磺酸二乙氧一磷醯 甲酯（1 8毫克，58微莫耳）。混合物於50°C下另外加熱 24小時。蒸發溶劑。形成之混合物分配於DCM與H20之 間。分離水層，以DCM萃取。結合所有DCM層，以H20 及鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，濃縮，於矽膠管柱上快速 層析，以EtOAc/DCM ( 20及3 0% )溶離，產生標的化合 物（3 8毫克，9 8 %產率）之橙色油。 】H— NMR(CDC13) ·· δ 8.23 (s，1Η ) ，7.92-7.88 (m，2H) ，7.53-7.4 6 (m，2H) ，6.98(d，1H，
J:8.0Hz) ，6.56— 6.53 (m，2H) ，4·23-4·15 (πι，4H )，3·56 ( d，2H，J=12.5Hz ) ，2.43 ( S，3H ) ，2.16 ( S，3H ) ，1.52 ( S，9H ) ，1.35 ( t，6H，J = 7.0Hz)。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C29H39N307PS 3 : 6 6 8·2 ( M + H );實驗値：6 6 7.8。 b ) {〔3，一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 -298- (294) (294)200406395 一甲基硫基-噻吩一 3 一磺醯基）一 2 —甲基一聯苯_ 4一 基胺基〕甲基} 一膦酸 ({3, 一 〔5—(第三丁氧幾胺基—亞胺—甲基）—2 一甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基〕一 2 一甲基—聯苯—4 一 基胺基}甲基）一膦酸二乙酯（38毫克’ 〇·05 7毫莫耳） 於DCM ( 1.2毫升）中之溶液於0°C下使用3分鐘時間添 加碘三甲基矽烷（2 5微升）。於〇 °C下1小時之後’添加 H2〇。混合物擾梓30分鐘’之後濃縮產生掠色固體。該 固體溶解於M e Ο Η ( 1 . 3 2毫升）中，添加2 0 % H C1，於 環境溫度下攪拌3小時。混合物濃縮產生棕色固體。於此 固體中添加 TFA/DCM ( 1:1，3毫升），於環境溫度下 攪拌4〇分鐘。將反應混合物濃縮，藉HPLC ( C18管柱 ，30分鐘內i 〇 — 70% CH3CN )產生標的化合物（1 1毫克 ’ 38%產率）之白色固體。 ESI 〜MS ( m/z ):計算値 C2〇H23N305PS3 : 512.1 ( M + H);實驗値：512.1。 實施例177 5 一甲基硫基—4 一 （2，一甲基一 4’ 一三氟甲磺醯胺基 一聯苯基一 3 —磺醯基）一噻吩—2 羧脒三氟乙酸鹽
a ) {亞胺一〔5 —甲基硫基一4— (2，一甲基一 4’一 -299-* (295) (295)200406395 三氟甲磺醯胺基一聯苯一 3 —磺醯基）一噻吩一 2 —基〕一 甲基} 一胺基甲酸第三丁酯 {〔4一 （4, 一胺基一 2’一甲基一聯苯一 3 —磺醯基） 一 ·5 —甲基硫基一噻吩一 2—基〕—亞胺一甲基}一胺基甲 酸第三丁酯（3 4毫克，66微莫耳） （實施例1 2 0步驟b 之方法所製備）及DIEA ( 28微升’ 0.16毫莫耳）於 DCM ( 1.0毫升）中之溶液於冰—H20浴中於攪拌下添加 三氟甲磺酸酐（12微升，72微莫耳）。停止冰浴之後， 混合物持續於環境溫度下攪拌1 6小時，之後倒入飽和 NaHC03中，以 EtOAc ( 2 x )萃取。結合萃取液，以 H20及鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，濃縮，且於矽膠管柱 上快速層析，以EtOAc/己院（20至40% )溶離，產生標 的化合物（9毫克，2 1 %產率）之油。 ESI — MS(m/z):計算値 C25H27F3N30 6S4: 650.1 ( M + H );實驗値：649.6。 b ) 5—甲基硫基一 4— ( 2,-甲基—4,-三氟甲磺醯 胺基一聯苯基一 3 -磺醯基）一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽 {亞胺—〔5 -甲基硫基一 4 一 （2’ —甲基—4，一三氟 甲磺醯胺基一聯苯一 3 —磺醯基）一噻吩—2 —基〕一甲基 }一胺基甲酸第三丁酯（9毫克，14微莫耳）於TFA/DCM (1 : 1，3毫升）中之混合物於環境溫度下攪拌4 0分鐘。 將混合物濃縮，於矽膠管柱上快速層析，以MeOH/DCM (5至8% )溶離，產生標的化合物（5毫克，54%產率） -300- (296) 200406395 之淡黃色固體。 }H - NMR ( CDC 1 3 ) : δ 8.32(s，1 Η ) ，8.04- 、m，1 Η ) ，7.96-7.95 (m，1 Η ) ，7.68 — 7.66( m )，7 · 1 7 ( m，3 Η ) ，2.7 2 ( s，3 Η ) ，2.2 1 ( s，3 Η ESI — MS (m/z):計算値 CnH^F3N304S4 :550.0 ( );實驗値：5 5 0.0。 實施例1 7 8 3— 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl)- 甲基硫基一嚷吩一 3 —擴釀基）一 6 -甲基一聯苯一 2 甲氧基〕丙酸
8.0 1 ，2H )， M + H 2 -一基
a) 3 — {3, 一 〔5 - （第三丁氧羰胺基一亞胺— )一 2 —甲基硫基一噻吩—3 —擴醯基〕一 6—甲基一 —2—基甲氧} 一丙酸乙酯
NaH ( 2.7毫克，68微莫耳，60%油分散液 DMF ( 0.1毫升）中之懸浮液中添加{〔 4 一 （ 4’一羥 基一 6’ 一甲基—聯苯一 3 —磺醯基）一 5 -甲基硫基一 一 2—基〕一亞胺一甲基}—胺基甲酸第三丁酯（30 ，5 6.4微莫耳）於DMF ( 0.1毫升）中之溶液（如實 2 1 3方法b所製備）中。該混合物於室溫下攪拌3 0 ，之後置於冰水浴中。2 0分鐘之後，一次添加3 -溴 甲基 聯苯 )於 基甲 噻吩 毫克 施例 分鐘 丙酸 -301 - (297) (297)200406395 乙酯（8.6微升，67.0微莫耳）於〇“^(0.05毫升）中之 溶液。移除冰水浴，混合物攪拌1 6小時。添加Η 2 Ο，混 合物以EtOAc ( 3χ )萃取。結合萃取液，以η20洗滌， 以 Na2s04乾燥，濃縮，於矽膠上快速層析，以 EtO Ac/DCM ( 1 5 % )及後續 E10 A c / 己烷（4 0 % )溶離， 產生標的化合物（9毫克，2 5 % )之油。 】H— NMR(CDC13) ： δ 7.99(d，1Η，J = 7.7Hz)， 7.88 (s，1H) ，7.68(s，1H) ，7.60— 7.56 ( m，1H) ，7.44 ( d，1H，J = 7.6Hz ) ，7_38 ( d，1H，J = 7.4Hz )， 7.3 4 — 7.3 0 ( m，1 H ) ，7 · 2 3 ( d，1 H，J = 7 · 3 H z ) ，4.27 —4.09(m，4H) ，3.78(bs，2H) ，2.67(t，2H， J = 5.9 H z ) ，2.57 ( s，3H ) ，2.02 ( s，3H ) ，：1 .47 ( s， 9H ) ，1.28 (t，3H，J = 7. 1H z ) 。ESI— MS (m/z)：計 算値 C3〇H37N207S3 :633.2 (M + H);實驗値：632.9。 b ) 3 — {3’ 一 〔5—(第三丁氧羰胺基—亞胺—甲基 )一 2—甲基硫基—噻吩—3 —磺醯基〕—6—甲基一聯苯 —2—基甲氧} 一丙酸乙酯 3— {3’ 一 〔5—(第三丁氧羰胺基一亞胺—甲基）一 2 一甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基〕一 6 —甲基一聯苯一 2 — 基甲氧} 一丙酸乙酯（7.0毫克，11微莫耳）於THF(0.5 毫升）及MeOH ( 0.25毫升）中之溶液中添加氫氧化鋰單 水合物（0.56毫克，13微莫耳）於H20 ( 5 0毫升）中之 溶液。混合物於8(TC下微波]50秒，以0.25 N HC1酸化 -302 (298) 200406395 至〜pH 3，以 EtOAc/DCM ( l : l，3 x )萃取。，結合萃取 液，以H20洗滌，以Na2S04乾燥，濃縮，於矽膠管柱上 快速層析，以MeOH/DCM ( 2至4 % )溶離，產生標的化 合物（5.1毫克，76 %產率）之白色固體。 】H— NMR(CDC13) ： δ 8.0 3 - 8.0 0 ( m ^ 1 Η )， 7.88— 7.87(m，1 Η ) ，7.70(bs，1 Η ) ，7.57(t，1Η，
J = 7.7Hz ) ，7.43-7.40 (ni，1 H ) ，7.36— 7.28 (m，2H )，7.23(d，lH，J = 6.9Hz) ，4.28—4.15(m，2H)， 3.65— 3.75 (m，2H) ，2.65(t,2H，J = 6.0Hz) ,2.58( s，3H) ，2.01(s，3H)。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C28H33N207S3: 605.1 ( M + H );實驗値：6 0 4 · 8。 c) 3— 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) 一 2 —甲基硫基一噻吩—3 -擴釅基）—6 —甲基一聯苯一 2 一基甲氧基〕丙酸 3— {3, 一 〔5— （第三丁氧羰胺基一亞胺一甲基）一 2 一甲基硫基一噻吩一 3 -磺醯基〕一 6 —甲基一聯苯一 2 — 基甲氧}—丙酸乙酯（5.1晕1克，8.4微莫耳）於丁？厶/0€]\4 (1:1， 1 · 5毫升）中之混合物於環境溫度下攪拌1小時 。將混合物濃縮，於矽膠上快速層析，以Me〇H/DCM溶 離（5至12%)產生標的化合物（3.0毫克，69°/。產率）之 白色固體。 ，8.03 — 8·00 NMR ( CD30D) ： δ 8.18 ( s，1H) -303 ► (299) 200406395 (m，1 Η ) ，7.88(t，lH，J=1.6Hz) ，7.68(t，1H， J = 7.8Hz ) ，7· 5 4 — 7.5 2 ( m，1H ) ，7.41 ( d，1H， J = 7.6 H z ) ，7.33 (t，1H，J = 7.6 H z ) ，7.24 (d，1H， J = 7.4Hz) ，4.23— 4.16 (m，2H) ，3.64 (t，2H， J = 6 . 1 H z ) ，2.69(s，3H) ，2.54(t，2H，J = 6.0Hz)， 1 .99 ( s，3H )。
ESI — MS (m/z):計算値 C23H24N205S3: 505.1 ( M + H );實驗値：5 0 5 · 1。 實施例1 7 9
5 —甲基硫基一4 一 （6，一甲基一2，一 {3— 〔4— (2H 一四唑一 5 一基）一 丁基〕一脲基} 一聯苯基一 3 —磺醯基 )一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
a) 5— (1，3 —二合氧基—1，3 —二氫—異吲哚—2 一基）—戊腈 5—溴戊腈（5.12克，30.0毫莫耳）於0^/^(40毫升 )中之溶液中添加苯二甲醯亞胺鉀（6.00克，32.4毫莫 耳）。前述懸浮液於6(TC下加熱1 6小時，濃縮，分配於 H20與DCM之間。分離DCM層，以H20 (3x)及鹽水 洗滌，以Na2S04乾燥，濃縮產生標的化合物（6.84克， 定量產率）之白色固體。 (300) 200406395 1 Η - NMR ( CDC 1 3 ) :δ7·87— 7·80(ιη，2Η) ，7.76 -7.70(m，2H) ，3.7 3(t，2H，J = 6.1Hz) ，2.43(t， 2H，J = 7.1Hz) ，1.89— 1.82( m，2H) ，：1.74— 1.67( m ，2 H ) 。E S I — M S ( m / z ):計算値 C ] 3 Η ] 3 N 2 〇 2 : 2 2 9 · 1 ( M + H );實驗値：2 2 9 . 1。 b ) 2— 〔4一 （2H —四唑—5 - 基）—丁基〕—異吲
哚一1，3 -二酮
5 -（1，3 —二合氧基一 1，3 —二氫一異D引D朵一2 —基 )—戊腈（6.84克，30毫莫耳）及疊氮三甲基矽烷（14 毫升，108毫莫耳）於甲苯（40毫升）中之溶液中添加氧 化物二丁基錫（2. 1克，6.0毫莫耳）。混合物於100°C下 加熱 48小時，濃縮，於矽膠管柱上快速層析，以 EtOAc/DCM ( 30 及 60% )及後續甲醇 /D CM ( 2.5 及 5% )溶離，產生標的化合物（6.72克，82 %產率）之白色固 體。 ]H— NMR(DMSO) :δ7·86— 7.80 (m，4H) ^ 3.59 (t，2H，J = 6.8Hz) ，2.90(t，2H，J = 7.1Hz) ^ 1.74- 1 · 5 8 ( m，4 H )。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C13HI4N502: 272.1 (M + H );實驗値：272.0。 c ) 2— 〔4— (2 —三苯甲基—2H —四唑一5 —基） 一 丁基〕一異吲哚—1，3 —二酮 - 305- (301) (301)200406395 2 — 〔 4 — ( 2H —四唑一5 —基）—丁基〕一異吲哚一 1，3 —二酮（4· G7克，15.0毫莫耳）及二異丙基乙胺（ 7.8毫升，45.0毫莫耳）於DCM(60毫升）中之溶液中 添加三苯甲基氯（5 . 8 6克，2 1 . 0毫莫耳）。溶液於室溫 下攪拌 14小時，且濃縮。形成之殘留物分配於 EtOAc/DCM ( 3:1 )與H20之間。分離有機層，以H20 及鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，濃縮，且於矽膠上快速層 析，以 DCM/己烷 （40，80，及 100% ) 及後續 EtOAc/DCM ( 1及2% )溶離，產生標的化合物（5.08克 ，6 6 %產率）之淡黃色固體。 NMR(CDC13) :δ7·87— 7·82(ηι，2Η) ，7·74 —7.70(m，2H) ，7.36—7.31 (m，9H) ，7.12-7.09( m，6Η ) ，3.7 1 ( t，2H，J = 7.1 Hz ) ，2.99 ( t，2H， J = 7.2 H z ) ，：1.89-1.71 (m，4H) 〇 d ) 4— (2 —三苯甲基—2H—四唑一5-基）一丁胺 2 — 〔4— (2 —三苯甲基—2H —四唑一 5 —基）一丁 基〕—異吲哚一 1，3 —二酮（1 7 5毫克，0.3 1 3毫莫耳） 於2 —丙醇/THF ( 2: 1，3.0毫升）中之溶液中添力□肼（ 30毫升，0.93 9毫莫耳）。該溶液於環境溫度下攪拌16 小時。濾出白色固體，以DCM ( 5χ )洗滌。結合濾液及 洗液，濃縮，溶於DCM中，以H20 ( 2χ )及鹽水洗滌 ，以Na2S04乾燥，且濃縮，產生標的化合物（131毫克 ，97%產率）之淡黃色油。 -306· (302) 200406395 ]H- NMR ( CDC13 ) ： δ 7.36-7.28 (m^ 9H) ，7·12 —7.09(m，6H) ，2.93(t，2H，J = 7.6Hz) ，2.69(t， 2H，J = 7.0Hz) ，1.84— 1.77 (m，2H) ^ 1.52 - 1.45 (m ，2H )。 e ) {亞胺一 〔5 —甲基硫基—4— (6’ 一甲基一 2’一 {3— 〔4一 （2 —三苯甲基一 2H—四唑—5 —基）一 丁基〕
一脲基}一聯苯一 3—磺醯基）—噻吩一 2-基〕一甲基}一 胺基甲酸第三丁酯 {〔4— (2’ 一胺基一 6’ 一甲基—聯苯一 3 —磺醯基）
一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基〕—亞胺一甲基}一胺基甲 酸第三丁酯（6 0毫克，0 · 1 1 6毫莫耳） （根據實施例2 5 步驟c之方法製備）、及吡啶（1 0毫克，0 · 1 2 8毫莫耳） 於D CM ( 1 . 1毫升）中之溶液中添加氯甲酸4 一硝基苯酯 (2 3毫克，0 · 1 1 6毫莫耳），於室溫下攪拌4小時。於前 述混合物中添加4一 （ 2—三苯甲基一 2H—四唑一5—基） 一丁胺（65毫克，0.151毫莫耳）於DCM(0.65毫升） 中之溶液，攪拌48小時。將混合物濃縮，倒於製備TLC 板（1 000微米）上，以EtOAc/DCM ( 5及20%)顯層， 產生標的化合物（15毫克，14%產率）之黃色固體。 ]Η- NMR ( CDCI3 ) :5 7.95(d，lH，J = 7.93Hz)，
7.88(t，lH，J = 1.6Hz) ，7.74(s，lH) ，7.56(t，lH ，J = 7.7Hz) ，7.44-7.42 (m，1H) ，7.35-7.28 (m， 1 3H ) ，7.23—7.19 (m，lH) ，7.11— 7.08 (m，7H)，
-307 - (303) (303)200406395 4.94 ( t · 1H，J = 5 . 5 H z ) ，3.26— 3.16( m，2H ) ，2.9 1 ( t，2H，J-7.3Hz ) ，2.62 ( s，3H ) ，2·10 ( s，3H )， 1 · 8 0 - 1 · 7 2 ( m，2 H ) ，1 · 5 6 — 1 · 4 4 ( m，1 H )。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C49H51N80 5 S3 : 927.3 ( M + H );實驗値：926.8。 f ) 5 — 甲基硫基一4— (6’一甲基一2’一 {3— 〔4 — (2H —四唑一 5 —基）—丁基〕—脲基}—聯苯基—3 —磺 醯基）一噻吩一 2—羧脒三氟乙酸鹽 {亞胺一〔5 —甲基硫基—4— (6’一甲基—2’ — {3 — 〔4— (2 —三苯甲基一 2H-四唑一 5 -基）—丁基〕一脲 基} 一聯苯一3 —磺醯基）一噻吩一 2 -基〕一甲基}—胺基 甲酸第三丁酯（15毫克，16微莫耳）於TF A/D CM ( 1:1 ，2.0毫升）中之溶液於室溫下攪拌1小時。將混合物濃 縮，於矽膠管柱上快速層析，以MeOH/DCM ( 3至7.5% ，含有0.1% TFA)溶離，產生標的化合物（5毫克，45% 產率）之白色固體。 】H-NMR(CDC13) ： δ 8.29 (s，1Η) ，8.02-8.00 (m，1 Η ) ，7.88 (t，1H，J=1.7Hz) ，7.67 ( t ^ 1H， J = 7.7 Hz) ，7.56—7.53 (m，lH) ，7.42(d，lH， J = 7.8 H z ) ，7.28 (t，1H，J = 7.7Hz ) ，7.12 (d，1H， J = 7.5Hz ) ，3.05 ( t，2H，J = 6.4Hz ) ，2.92 ( t，2H， J = 7.5Hz) ，2.7 0(s，3H) ，2.92(s，3H) ^ 1.73-1.65 (m，2 H ) ，1 · 4 4 — ] · 3 6 ( m，2 H )。 - 308 - (304) (304)200406395 ESI - MS ( m/z ):計算値 C25H29N 8 0 5 S 3 : 5 8 5.1 ( M + H );實驗値：5 8 5 · 0。 實施例1 8 0
5 —甲基硫基一4— (6’一 甲基一2，一 {3— 〔5— (2H 一四唑一 5—基）一戊基〕一脲基} 一聯苯基一 3 —磺醯基 )一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
該標的化合物係根據實施例1 79之方法自6 -溴己腈 製備。 】H— NMR(CD3OD) ： 5 8.30(s，lH) ， 8.05 — 8.02
(m，1 Η ) ，7.89 ( t ，1 H ， J= =1 .6Hz ) ，7.69 ( t ， 1 H J = 7.8Hz )， -7.56 - 7.54 ( m ’ '1 H )， 7.42 ( d ， 1 H J = 7.8 H z )， 7.28 ( t， 1H，J = 7.8Hz ) ，7.11 ( d ， 1 H J = 7 · 5 H z )， 3·00 ( t ， 2H，J = 6.5Hz ) ，2.93 ( t ， 2H J = 7.5Hz ) ，2.70(s，3H ) ，1.99(s，3H) ，1.78- 1.71
(m，2 H ) ，：l · 4 2 — 1 · 3 4 ( m，2 H ) ，1 · 3 0 - 1 · 2 5 ( m，2 H )° ESI — MS ( ni/z ):計算値 C26H31N 8 03 S 3 : 5 9 9.2 ( M + H );實驗値：5 99.0。 >309- (305) 200406395 實施例1 8 1 5 —甲基硫基—4 一 （ 6 ’ 一甲基一2’ 一 { 3 一 [ 2 — ( 2 Η 一四唑一 5 一基）—乙基〕一脲基} 一聯苯基一 3 一磺醯基 )一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
a ) {亞胺—〔5 —甲基硫基一4— (6，—甲基—2, 一 { 3 — 〔 2 — ( 2 Η -四唑—5 —基）一乙基〕-脲基}—聯苯 一 3 —磺醯基）—噻吩一 2—基〕—甲基}一胺基甲酸第三 丁酯
〔（4 一 {2’—〔3 —（2 —氰基—乙基）脲基〕一 6’一 甲基一聯苯一 3 —磺醯基}一 5 —甲基硫基一噻吩一 2—基） 一亞胺一甲基〕一胺基甲酸第三丁酯（31毫克，51毫莫 耳）（根據實施例1 7 9步驟e之方法自{〔 4 — ( 2 ’ —胺基 —6’ 一甲基一聯苯—3 一磺醯基）一 5一甲基硫基一噻吩— 2—基〕一亞胺一甲基}一胺基甲酸第三丁酯及3—胺基丙 腈製備）、疊氮三甲基矽烷（4〇微升，〇.30毫莫耳）、 氧化二丁基錫（3.5毫克，10微莫耳）及甲苯（1.5毫升 )之混合物於70°C下加熱16小時，且於8(TC 4小時。將 混合物濃縮，於矽膠上快速層析純化，以EtOAc/DCM ( 5 0，1 0 0 % )及後續 M e 0 H / D C Μ ( 5，1 0 % )溶離，產生 標的化合物（14毫克，42 %產率）之無色油。
-310- (306) (306)200406395 lH- NMR ( CDC 1 3 ) · δ 8.00 ( s ^ 1 H ) ，7.75 - 7.7 1 (m，2H) ，7.34— 7.29( m，3H) ，7.21 (t，IH， J = 7.8Hz ) ，7.10-1.01 ( m ^ 2 H ) ，6.58 (bs，1 H )， 6.00(bs，lH) ，3.60(bs，2H) ，3.04(bs，2H)， 2.52(s，3H) ，1.93(s，3H) ，：l.49(s，9H) °ESI — MS ( m/z ):計算値 C28H33N805S3 :657.2 (M + H);實 驗値：6 5 6.8。 b ) 5 —甲基硫基一4 — ( 6 ’ 一 甲基一2’ 一 { 3 — 〔2 — (2 Η —四唑一5 —基）一乙基〕—脲基} 一聯苯基一 3 —磺 醯基）一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽 {亞胺一 〔5 —甲基硫基一4— (6’ 一甲基一2’ 一 {3 — 〔2— (2Η —四唑一 5 —基）一乙基〕一脲基} 一聯苯—3 一磺醯基）一噻吩一 2—基〕一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯 (10毫克，15.3微莫耳）於TFA/DC Μ (2.0毫升，1 :1 ) 中之溶液於室溫下攪拌 1 . 5小時。反應混合物濃縮至乾 於矽膠管 柱上快速層 析 ，以含有 0 . 1 % T F A 之 1 0 % MeOH/DCM 溶離，產生標的化合物（4 .7毫克， 4 6 %產率 ) 之白色固體。 ]H-NMR ( CD3〇D) ： δ 8.29 ( s， 1 H ) ，8 . ,03 — 8.01 ( m ? 1 Η ) ，7.86 ( t ， 1 Η ，J=1 .6Hz ) ，7.68 ( t，1H， J = 7.8Hz )， 7.52 - 7.50 ( m ， 1H )， 7.42 ( < d，1H， J = 7·9Ηζ )， 7.28 ( t，1H， J = 7.7Hz ) ，7.12 ( d，1H， J = 7·5Ηζ )， 3.48 - 3.4 1 ( ni ， 2H ) ，3.00 ( t ， 2H ， -311 - (307) 200406395 J = 6.7Hz) ，2.70(s，3H) ，1.99(s，3H)。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C23H25N8G3S 3 : 5 5 7. 1 ( M + H );實驗値：5 5 7.0。 實施例1 8 2
5 —甲基硫基一 4— (2’一甲基—4’一 {3— 〔4— (2H
一四唑一 5 一基）一 丁基〕一脲基}_聯苯基一 3 一磺醯基 )一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
根據實施例1 79之方法，標的化合物係自{〔 4 一（ 4 ’ 一胺基一 2’ 一甲基一聯苯一 3 —擴釀基）一 5 -甲基硫基一 噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（根據 實施例1 20步驟b之方法製備）合成。 1 Η - NMR ( CD3〇D ) ： δ 8.32 ( s ^ 1H ) ，8.00—7.95
(m，2H) ，7.66-7.65 (m，2H) ，7.31—7.27 (m，2H )，7.10 ( d，1H，J = 8.3Hz ) ，3.26 ( t，2H，J = 6.8Hz) ，3.00(t，2H，J = 7.5Hz) ，2.72(s，3H) ，2.20(s， 3H ) ，1.90-1.82( m，2H) ，1·64— 1.57( m，2H) ESI — MS (m/z):計算値 C25H29N805S3: 585.1 ( M + H );實驗値：5 8 5 · 0。 實施例1 8 3 -312- (308) 200406395 4一 〔4’-- (Ν’一乙酿基—胍基）—2’ 一甲基—聯苯 基一 3 —磺醯基〕一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 一羧脒三氟乙 酸鹽
HN^NH *CF3CO〇H a ) 1 一乙醯基一丨，3 —雙—第三丁氧羰基亞胺—2 — 甲基一異硫脲 1，3 -雙一第三丁氧羰基亞胺一 2—甲基—異硫脲（ 2.33克，8.0毫莫耳）於二氯甲烷（DCM) (8.0毫升） 中之溶液中添加二異丙基乙胺（DIEA) (2·79毫升， 16.0毫莫耳）及乙醯氯（〇.60毫升，8.4毫莫耳），於室 溫下攪拌2小時。添加其他D I E A ( 2.7 9毫升，1 6 · 0毫 莫耳）及乙醯氯（0·60毫升，8·4毫莫耳）。1小時之後 ，將混合物濃縮乾燥’分配於二氯甲烷與飽和NaHCO 3之 間。分離有機層，以HbO及鹽水洗滌，以NazSO4乾燥， 濃縮，於矽膠管柱上快速層析，以 DCM/己烷（4〇°/。， 1 0 0 % )溶離，產生標的化合物（2.6 0克，9 7 %產率）之黃 色油。 】H — NMR(CDC13) ： (5 2.48(s，3H) ，2.46(s， 3H ) ，1 .52 ( s，9H ) ，1 .47 ( s，9H )。 b ) 4— 〔4’ 一 （Ν’ 一乙醯基一胍基）—2’ 一甲基一 聯苯基—3 -擴釀基 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三 -313- > 2 · / (309) (309)200406395 氟乙酸鹽 {〔4 一 （4’ 一胺基-2’ 一甲基一聯苯一 3 -磺醯基） 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲 酸第三丁酯（6 0毫克，0. 1 1 6毫莫耳） （根據實施例 120步驟b之方法，自{〔4— (45 —胺基—2’ —甲基—聯 苯一 3 —磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -基〕—亞胺 一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯合成）及1 一乙醯基一 1，3 一雙—第三丁氧羰基亞胺—2 —甲基—異硫脲（193毫克 ，〇 . 5 8毫莫耳）於甲醇（4 · 0毫升）中之溶液中添加乙酸 (66微升，1.16毫莫耳），於40°C下加熱6小時。添加 三乙胺（0.25微升）。混合物濃縮乾燥，之後於矽膠管柱 上快速層析，以乙酸乙酯/D C Μ ( 5，1 0，1 5 % )溶離，以 輸送經胍化產物（60毫克）之黃色固體。此固體於室溫 下以三氟乙酸/D CM ( 6毫升，1 )處理1小時，濃縮乾 燥。形成之殘留物經HP LC ( Cl 8 —管柱，25分鐘內20 一 65% CH3CN )純化，產生標的化合物（33毫克，49%產 率）之白色固體。 1Η - NMR ( CD3〇D ) : δ 8.32(s，1H) ，8.02— 7.98 (m，lH) ，7.96(s，lH) ，7.67-7.66( m，2H)， 7.50— 7.48 (m，2H) ，7.15 (d，1H，J = 8.0Hz) ，2.72 (s，3H ) ，2.22 ( s，3H ) ，2.14 ( s，3H )。 實施例184 4 一 {4’ 一胍基—2’—〔3— (4—甲磺醯基—丁基）一 -314- (310) 200406395 脲基〕一6’ —甲基一聯苯基一 3 —擴醯基}一 5 —甲基硫基 -噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
a ) 〔 （4— {4’―胺基- 2’— 〔3— (4 —甲磺醯基一
丁基）一脲基〕一 6’ 一甲基一聯苯基—3 —磺醯基}一 5 — 甲基硫基一噻吩—2 —基）一亞胺一甲基〕一胺基甲酸第 三丁酯 a) {3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 — 甲基硫基一噻吩一3—磺醯基）—2—〔3— （4 一甲磺醯基
—丁基）一脲基〕—6—甲基—聯苯—4 —基}—胺基甲酸 2 —三甲基矽烷一乙酯（148毫克，0.173毫莫耳）（使用 實施例1 7 9步驟e之方法，自4 —甲磺醯基一丁胺（實施 例202步驟c)及〔2 —胺基一3’—（5 —胺基甲醯基一 2 — 甲基硫基一噻吩—3 —磺醯基）一 6 —甲基—聯苯—4 —基 〕一胺基甲酸2 —三甲基矽烷一乙酯（實施例294步驟c )製備）於THF ( 5.0毫升）中之溶液，使用5分鐘時間 添加氟化四丁基銨於THF中之溶液（0.87毫升，0.87毫 莫耳，1 .0 Μ )。混合物於5 (TC加熱3 0分鐘，濃縮，於 矽膠管柱上快速層析，以EtOAc及後續甲醇/DCM (2.5 ，5% )溶離，產生標的化合物（100毫克，82%產率） 之黃色固體。 z.'S·· -315- (311) (311)200406395 】H NMR(CD3OD) ·· δ 8.16(s，1H) ，7.98-7.95 (m，1 H ) ，7 · 8 5 ( t，1 H，J = 1 . 6 H z ) ，7 · 6 4 ( t，1 H， J = 7.8Hz ) ，7.50— 7.48 (m，1H ) ，6.82 (d，1H，
J = 2.2 H z ) ，6.49 — 6.48 (m，1 H ) ，3.11— 3.02( m，4 H )，2.94 ( s，3H ) ，2.65 ( s，3H ) ，1.90 ( s，3H )， 1.73— 1.67(m，2H) ，1.51— 1.46(m，lH)。 b ) 〔 （4 一 {4, 一 （N，，N” —二一第三丁氧羰基一 胍基）一 2’ 一 〔3— (4-甲磺醯基—丁基）一脲基〕—6’ 一甲基一聯苯基一 3 —磺醯基}— 5—甲基硫基—噻吩一 2 — 基）一亞胺一甲基〕-胺基甲酸第三丁酯 〔（4 一 {4’―胺基—25— 〔3— (4-甲磺醯基一丁基 )一脈基〕一 6’ 一甲基—聯苯基—3 —磺醯基}— 5 —甲基 硫基一噻吩一 2 —基）一亞胺一甲基〕—胺基甲酸第三丁 酯（1〇〇毫克，0.141毫莫耳）、1，3 -雙—第三丁氧羰 基亞胺一2 —甲基—異硫脲（205毫克，0.705毫莫耳）、 及甲醇（5 · 0毫升）之混合物中添加乙酸（0 · 0 8 1毫升， 1.41毫莫耳），於40 °C下加熱16小時。添加三乙胺（ 〇 . 3毫升）。將混合物濃縮，於矽膠管柱上快速層析，以 EtO Ac/DCM ( 0至 4 0% )溶離，產生標的化合物（1 1 0 毫克，82 %產率）之蒼白色固體。 ]H NNR ( CD3〇D ) : δ 8·19 ( s，1H) ，8.04 — 8.02 ( m，1H) ，7.87 ( t，1H，J=1.6Hz) ，7.70 ( t，1H， J = 7.9 H z ) ， 7.63 (bs， 1 H ) ， 7·51— 7.54(m， 1 H )，
-316- (312) (312)200406395 7.35(bs，lH) ，3·11— 3.04(m，4H) ，2.93(s，3H)
，2.64 (s，3H ) ，1.98 (s，3H ) ，Ϊ . 7 6 - 1.6 8 ( m - 2 H )，1.58(bs，9H) ，1.54— 1.46( m，20H)。 c ) 4 一 {4’ 一胍基— 2’— 〔3— (4 —甲磺醯基一丁基 )一脲基〕一6 ’ 一甲基一聯苯基一 3 -磺醯基} 一 5 —甲基 硫基-噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽 裝有〔（4 一 {4,一 （N，，N” 一二一第三丁氧羰基—胍 基）一2’ 一 〔3— (4—甲磺醯基一 丁基）一脲基〕一 6’ 一 甲基一聯苯基—3 —磺醯基}— 5-甲基硫基—噻吩一 2-基 )一亞胺一甲基〕一胺基甲酸第三丁酯（110毫克，〇·Π6 毫莫耳）之燒瓶中，添加三氟乙酸於 DCM 中之溶液（ 3.0毫升，5 0 % )，於室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮 ，藉 HPLC純化（C18 —管柱，15分鐘內於 H20中5 — 5 0% CH3CN )產生標的化合物（63毫克，62 %產率）之白 色固體。 NMR ( CD3 OD ): δ 8 • 34 ( s， 1H ) ，8 .08 - 8.05 (m ，1 H ) ，Ί r.91 (t，1H ，J =1 .7Hz ) ，7 • 76 | (t ， 1H ， J = 7.9Hz )，7. .57 - -7.52 ( m ，2H )， 7.00 ( d，1H， J = 1 . 7Hz )，3 · 1 3 — 3.10( m ， 4H )， 2.95 (s ，3H )， 2.7 1 (s ，3H ) ，2 . ,00 ( s， 3H )，1 .78 —1 · 71 ( m，2H ) ，：I」7 - 1 . 5 0 ( m，2 Η )。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C26H34N705S4: 652.1 ( Μ + Η );實驗値：。6 5 2.1。 -317- (313) (313)200406395 實施例1 8 5 - 1 8 6 4— 〔7 —氯—3— (2，6 —二氟—苄基）—3H —苯並 咪P坐—5 —擴醯基〕一 5 -甲基硫基—噻吩一 2 -竣脒二氟 乙酸鹽
4— 〔7 —氯—1— (2，6 — 一 氯—卡基）—1H- 苯並 咪唑一5 —磺醯基〕一 5 -甲基硫基—噻吩一 2 —羧脒三氟 乙酸鹽 a) 5 -甲基硫基一 4 一亞擴基—噻吩一 2-羧酸甲醋 之鈉鹽 4，6 —二氯一螺〔苯並咪唑—2，1 ’ 一環己烷〕 4— (7 —氯—螺〔苯並咪唑—2，1’ —環己〕烯—5— 磺醯基）一5 -甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸甲酯 4，6 —二氯—螺〔苯並咪唑—2，1 ’ —環己烷〕 （（ 根據文獻製備方法製得：Hazelton， C. J.等， Tetrahedron， 5 1:5 5 9 7 ( 1 99 5 ) ) 0 · 2 0 0 克，0 · 7 2 9 毫 莫耳）於無水乙醇（5毫升）中之溶液以5 -甲基硫基-4 一亞碯基一噻吩一 2 -殘酸甲酯之鈉鹽（（實施例3 8步驟 b ) 0.200克，0.729毫莫耳）於水：乙醇（2:1，3.3毫升 -318- (314) 200406395 )中之溶液處理。添加乙酸，反應於室溫下攪拌2 1 · 5小 時。將反應混合物倒於冰水上，於真空中移除乙醇。形成 之水性混合物以 CH2CI2 ( 4x25毫升）萃取，結合之有 機層以鹽水洗滌，以N a2 S Ο 4乾燥。於真空中移除溶劑產 生產物4一 （7 —氯一螺〔苯並咪Π坐一 2，1’ —環己〕嫌一 5 —磺醯基）—5 —甲基硫基—噻吩—2-羧酸甲酯（0.307 克，8 9 % )之棕色油。 】H NMR ( CDC13) ： δ 8.051 ( d，1Η，J=1.2Hz )， 8.038 (s，lH) ，7.381 (d，lH，J=1.2Hz) ，3.908 (s， 3H ) ，2.662(s，3H) ，：1.964( m，10H)。 b) 4 — （3，4 —二胺基—5 -氯一苯擴醯基）—5- 甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸甲酯 4— (7 —氯—螺〔苯並咪唑一 2，1’ 一環己〕烯一5 — 磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧酸甲酯（得自前述 步驟 a，0.307克，0.652毫莫耳）於乙醇：水（1:1，6.4 毫升）中之溶液以Na2S204處理，加熱至8CTC歷經1.5小 時。將混合物冷卻，倒於冰水上，以 C H 2 C 12 ( 4 X 2 5毫 升）萃取。結合之有機層以鹽水洗滌，以Na2S04乾燥。 於真空中移除溶劑，產生產物4一 （3，4 —二胺基一 5 — 氯一苯磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 一羧酸甲酯（ 0 · 2 2 4克，8 7 % )之棕色油。添加甲酸（4.5毫升），形成 之溶液冷凍儲存隔夜（因爲游離二胺不安定）。 •3 .>. > -319.· (315) (315)200406395 c) 4 — ( 7—氯-1H —苯並咪唑—5 —磺醯基）一 5 一甲基硫基一噻吩一 2 —殘酸甲醋 前述4— (3，4 一二胺基一 5 -氯一苯磺醯基）—5-甲基硫基一噻吩-2 —羧酸甲酯（（得器前述步驟b ) 0.224克，0.570毫莫耳）於甲酸（4·5毫升）中之冷凍溶 液緩緩溫至室溫，加熱至回流（1 1 ) 3小時。將混合 物冷卻至室溫，倒於冰上。於攪拌下謹慎分批添加固體 NaHC03而將pH調至ρΗ8。水溶液以EtOAc (2x150毫 升）萃取。結合之有機層以鹽水洗滌，且以Na2S04乾燥 。於真空中移除溶劑，產生產物4一（7 —氯—1H —苯並 咪唑一5 —磺醯基）一 5 一甲基硫基一噻吩—2 —羧酸甲酯 (0.201克，87% )之棕色發泡狀固體。粗製物質直接使 用於後續反應中。 d) 4— 〔7- 氯一 3 -（2，6 —二氟一节基）—3H — 苯並咪唑一 5 -磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸 甲酯 4—〔7—氯 一1 一（2，6 —二氟—苄基）一 1H-苯並 味Π坐一 5-礦釀基〕一 5—甲基硫基—噻吩一 2-殘酸甲醋 4— (7 —氯一：[H —苯並咪唑—5 —磺醯基）一 5 —甲 基硫基-噻吩一2 —羧酸甲酯（（來自前述步驟c ) 0.201克，0.499毫莫耳）於DMF (4毫升）中之溶液， 使用α —溴一 2，6—二氟甲苯（0.Π4克，0.549毫莫耳 )及固體K2C03 (0.152克，1·1〇毫莫耳）處理。該反 Γ- 7 ^ -320- (316) (316)200406395 應於室溫下攪拌17小時，以Et0Ac稀釋·，以水充分洗滌 (5x1 50毫升）。有機層以Mg S04乾燥，且於真空中濃縮 。矽膠層析（2% MeOH，於CH2C12中2M NH3)產生4一 [7 —氯一3 — (2’ 6 — 一氣一卞基）一3H —苯並咏卩坐—5 一磺釀基〕一5—甲基硫基一噻吩一 2-殘酸甲醋及4一 〔 7—氯一 1 一 （2，6 —二氟—苄基）—1H —苯並咪唑一5 一 磺醯基〕—5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸甲酯（〇·1〇2克 ，3 8 % )。此等異構物無法藉矽膠層析分離，而一起使用 於後續反應。 e ) 4 —〔7— 氯一3 -（2，6 — 二氟一卡基）一 3H — 苯並咪唑一 5 -磺醯基〕一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 一羧脒 三氟乙酸鹽 4一 〔7 —氯一 1— (2，0 —二氟—苄基）一 一苯並 咪唑一 5 —磺醯基〕一 5 -甲基硫基—噻吩一 2 -羧脒三氟 乙酸鹽 4一〔7 —氯一 3— (2，6- 二氟―；基）一 3H 本並 咪唑一 5 —磺醯基〕一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -羧酸甲酯 及4一 〔7 —氯—1— (2，6-二氟一苄基）一 1H -苯並咪 唑一 5 —磺醯基〕一5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧酸甲酯（ (得自前述步驟d ) 0.1 0 1克，〇 . 1 9 1毫莫耳）於無水甲 苯（5毫升）中之溶液以預先形成之二甲基鋁醯胺處理’ 加熱至1 〇〇 °C歷經2 · 5小時。反應混合物冷卻至室溫’分 批添加於懸浮於CH2C12中之二氧化矽。該懸浮液攪泮20 -321 - (317) (317)200406395 分鐘，之後經細孔隙度多孔性漏斗過濾。該二氧化矽以於 CH2C12中之10% MeOH ( Ϊ 000毫升）淋洗，濾液於真空 中濃縮。製備HPLC ( 30分鐘內於1%TFA/水中10 — 55% 乙膳）產生產物4一 〔7—氯—3 - （2，6-二氟一卡基） 一 3 Η —苯並咪唑一 5 —磺醯基〕—5 -甲基硫基一噻吩—2 —羧脒三氟乙酸鹽（0 · 0 0 6克，6 % )及4 —〔 7 —氯—1 — (2，6 —二氟一苄基）—1Η —苯並咪唑—5 —磺醯基〕— 5—甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽（0.007克，7% )之白色固體。 實施例1 8 5 4—〔7 —氯—3— (2，6 - _^氯—节基）—3Η —苯並 咪哇一 5 —擴醯基〕—5 -甲基硫基一噻吩一 2 -竣脒三氟 乙酸鹽
]Η NMR(MeOD): δ 8.4 7 9 ( s ^ 1H ) ，8.3 4 8 (d，1 H ，J = 1 .6 H z ) ，8.341 (s，1 H ) ，7.931 (d，1H，J=1.6Hz )，7.460 ( m，1 H ) ，7.049 ( t，2H，J = 8.4Hz ) ，6.004 (s，2H ) ，2.73 6 ( s，3H ) 。C 2 ο H 】5 C 1 F 2 N 4 〇 2 S 3 ： 5 13.00 ( M + 1 )實驗値：5 1 3 · 1 0。 實施例1 8 6 4—〔 7 -氯—1 — (2，6 — 一 氟—；基）—1H —苯並 咪唑一 5 -磺醯基〕一 5 —甲基硫基—噻吩—2 —羧脒三氟 乙酸鹽 r - 322 - )¾ (318) (318)200406395 ]H NMR(MeOD)： 5 9.001 (s，lH) ，8.384 (d， J = 2.0Hz ) ，8.372 (s，1 H )丨 7.984 (d，1H) J = 1 .6 H z ) ，7.5 3 2 (m，1 H ) ，7.141 (t，2H，J = 8.0Hz) ，5.825 ( s，2H ) ，2.6 74 ( s，3H )。 C20H15ClF2N4O2S3 ·· 513.00 ( M+l)實驗値：513.10 實施例1 8 7 — 1 8 8 4 一 〔7 —漠一 3— (2 —氟—5 —硝基 基）—3H — 苯並咪唑—5 —磺醯基〕一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒 三氟乙酸鹽
4— 〔7-溴一 1— (2 —氟—5 —硝基—苄基）一1H — 苯並咪唑一 5 —磺醯基〕一 5 —甲基硫基—噻吩一 2 —羧脒 三氟乙酸鹽
Γ ^ ? -323- (319) (319)200406395 a ) 4 — ( 7 —溴—3 H -苯並咪唑—5 -磺醯基）—5 一甲基硫基一噻吩一 2 -羧酸甲酯 4 一 （7 —溴一 3H —苯並咪唑—5 -磺醯基）—5 -甲 基硫基一噻吩一 2 -羧脒 4— (7 —溴—3H —苯並咪唑_5 —磺醯基）—5 -甲 基硫基一噻吩一 2 —羧酸甲酯（（實施例 3 8步驟 E ) 2.19克，4.90毫莫耳）於無水甲苯（20毫升）中之溶液 如實施例20步驟f所述，以2 M AlMe3 ( 39.0毫升， 78·0毫莫耳）及NH4C1 (4.21克，78.7毫莫耳）於無水 甲苯（3 9毫升）中之溶液處理。粗製物質（2 · 1 1克， 1 〇 〇 % )直接使用於後續反應中。 b ) 4 —溴—6— 〔5—(第三丁氧羰胺基一亞胺一甲 基）一 2—甲基硫基一噻吩—3 —磺醯基〕一苯並咪唑一] -羧酸第三丁酯 4 一 （7 —溴—3H —苯並咪唑—5 —磺醯基）一5 —甲 基硫基—噻吩一 2 —羧脒（（得自前述步驟a ) 2 . 1 1克， 4.89毫莫耳）於無水DMF ( 30毫升）中之溶液以重碳 酸二—第三丁酯（4.27克，19.6毫莫耳）及N，N-二異 丙基乙胺（3 · 4 0毫升，1 9.5毫莫耳）處理。反應混合物 於室溫下攪拌1日，於真空中移除溶劑。矽膠層析（於己 烷中3 0 — 5 0% EtOAc，使用5%增量）產生產物4 —溴-6 一 〔5—(第二丁氧羯胺基一亞胺一甲基）一 2-甲基硫基 一噻吩一 3 -磺醯基〕一苯並咪唑一 1 一羧酸第三丁酯（ - 324 - (320) 200406395 1 · 3 0克，4 2 % )之棕色油。 1 H NMR ( CDC 13 ) :(5 8.675( m，lH) ，8.62(s， 1 Η ) ，8.16(d，1H ^ J = 1 .6 H z ) ，7.89(s，1 H ) ，2.56 (s，3H) ，1.73(s，9H) ，1.52(s，9H)。 c ) {〔4— (7 —溴—3H-苯並咪唑—5 -磺醯基） 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲 酸第三丁酯 φ 4一溴一 6— 〔5 — （第三丁氧羰胺基一亞胺-甲基） 一 2 —甲基硫基一噻吩—3 -磺醯基〕—苯並咪唑一 1—羧 酸第三丁酯（（得自前述步驟b) 1.00克，1.58毫莫耳 )於 MeOH ( 10毫升）中之溶液以 Na2C03水溶液（ 0.3 4 0克，3 . 1 7毫莫耳於2毫升水中）處理。反應混合物 於室溫下攪拌3 0分鐘，於真空中移除溶劑。殘留物溶於 EtOAc中，以水（1x50毫升）及鹽水（1x50毫升）洗滌 。有機層以MgS04乾燥，於真空中濃縮產生產物{〔 4 — φ (7 —溴一 3H-苯並咪唑—5 —磺醯基）一5 -甲基硫基一 噻吩一2 —基〕一亞胺一甲基}-胺基甲酸第三丁酯（ 0.7 5 5克，90% )之棕色固體。
]H NMR(MeOD)： δ 8.48 (s^ 1H) ，8.32(ni，lH )，8.20 ( s，1 H ) ，8.03 ( d，1H，J=1 .6Hz ) ，2.63 ( s ，3H ) ，1 ·48 ( s，9H )。 d) ({4— 〔7 —溴一 1— (2 —氟一 5 -硝基一；基 - 325 - (321) (321)200406395 )一 1 Η —苯並咪唑一 5 —磺醯基〕一 5 -甲基硫基一噻吩 —2 —基} 一亞胺一 ’甲基）—胺基甲酸第三丁酯 ({4— 〔7 —溴—3— (2 —氟一 5 —硝基—苄基）一 3Η—苯並味D坐一 5 -擴釀基〕—5 -甲基硫基—D塞吩一 2 — 基} 一亞胺一甲基）一胺基甲酸第三丁酯 {〔4— (7—溴—3Η —苯並咪唑—5 —磺醯基）—5 — 甲基硫基一噻吩一 2-基〕一亞胺一甲基}一胺基甲酸第三 丁酯（（得自前述步驟c ) 0.132克，0.24 8毫莫耳）於 無水DMF ( 3毫升）中之溶液以2 —氟一 5 -硝基苄基溴 (0.087克，0.373毫莫耳）及二異丙胺（0.070毫升， 0.497毫莫耳）處理，且加熱至40°C歷經24小時。該溶 液以EtOAc稀釋劑，以水（4x35毫升）充分洗滌。有機 層以Mg S04乾燥，於真空中乾燥產生產物（{4—〔 7 —溴 —1 一 （2 —氟一 5 —硝基一苄基）一 1H —苯並咪唑—5 — 擴薩基〕一 5 -甲基硫基一嚷吩一 2—基}—亞胺一甲基） —胺基甲酸第三丁酯及（{4—〔7-溴—3— (2 —氟—5 — 硝基一干基）—3H -苯並味哗―5 —礦酸基〕—5 —甲基 硫基一噻吩一 2 —基} 一亞胺一甲基）一胺基甲酸第二丁醋 (0.0 1 5克，9 % )之棕色固體。 C25H23B rFN 5 06S3: 684.00 (M+1)實驗値：684.60。 e) 4 — 〔7 —溴 _3— (2 —氟—5 —硝基一卡基）一 3 Η —苯並咪唑一 5 -磺醯基〕—5 -甲基硫基—噻吩—2 — 羧脒三氟乙酸鹽 -326- (322) 200406395 4— 〔7—溴一1— (2 —氟—5 —硝基—苄基）—1H — 苯並咪唑一 5 一磺醯基〕_ 5 一甲基硫基一噻吩—2 -羧脒 三氟乙酸鹽 ({4— 〔7 —溴—1— (2 — 氟一 5 -硝基—苄基）一 1 Η —苯並咪唑一 5 —磺醯基〕—5 —甲基硫基一噻吩—2 — 基} 一亞胺一甲基）一胺基甲酸第三丁酯及（{ 4 一〔 7 -溴 一 3 — （2 —氟一 5 —硝基—苄基）一3Η-苯並咪唑一 5 —
磺醯基〕—5 —甲基硫基一噻吩—2-基} 一亞胺一甲基） 一胺基甲酸第三丁酯（（得自前述步驟 d ) 0 · 0 1 5克， 0.022毫莫耳）於CH2C12 ( 1毫升）中之溶液冷卻至0°C ，以於CH2C12中之25%三氟乙酸處理。該混合物溫至室 溫，且攪拌3.2小時。於真空中移除溶劑。製備HPLC ( 30分鐘於1% TF A/水中10 — 80 %乙腈）產生產物4— 〔 7 —溴—3 — ( 2 —氟一 5 -硝基—苄基）—3 Η -苯並咪唑一
5 —磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽 (0.002 克，47%)及 4—〔7 —溴—1— (2 —氟—5 —硝基 一苄基）一 1Η —苯並咪唑—5 -磺醯基〕一 5 -甲基硫基 —噻吩一2 —羧脒三氟乙酸鹽（0.002克，47%)之白色固 體。 實施例1 8 7 4 一 〔7 —溴一3 - （2 —氟一 5 —硝基—苄基）一3Η — 苯並咪唑一 5 -磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒 三氟乙酸鹽]H— NMR(MeOD): (5 8.728 (s，lH)， - 327- (323) 200406395 8·355 (ηι，2Η) ，8.309(slH) ，8.286(d，lH， J=1.6Hz) ，8.0 60 ( d，1H，J= 1 .6Hz ) ，7.4 6 8 ( t，1H， J = 9.6Hz ) ，5.8 3 2 ( s，2H ) ，2.62 3 ( s，3H )。 C20H15BrFN 5 0 4 S 3 : 5 8 3.9 5 ( M+l )實驗値 5 8 5.0。 實施例1 8 8 4— 〔7 —溴一 1— (2— 氟—5 —硝基—苄基）一1H —
苯並咪唑一 5 -磺醯基〕一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒 三氟乙酸鹽 】H— NMR(MeOD):5 8.636 (s，lH)， 8.455 (d，1H，J=1.6Hz) ，8.337 (s，1 H ) ，8.2 9 5 ( m ，1 H ) ，8.09 8 ( d，1H，J = 2.0Hz ) ，7.610 ( dd，1H， J = 6.4Hz，J = 2.8Hz ) ，7.4 6 8 ( t，1H，J = 8.8Hz ) ，6.054 (s，2H ) ，2.722 ( s，3H ) 。C 2 〇 Η 】5 B r F N 5 O 4 S 3 ： 5 8 3.9 5 (M + 1 )實驗値 5 8 5 · 0。
實施例1 8 9 4— 〔7 —溴一 3 - （2 —氟—4 —硝基—苄基）—3H — 苯並咪唑—5 一磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒 三氟乙酸鹽 328- (324) 200406395
HN
a) ({4—〔7-溴—1— (2 —氟—4 —硝基—苄基） 一 1H—苯並咪唑一 5 —磺醯基〕一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 一基} 一亞胺一甲基）一胺基甲酸第三丁酯 ({4 一 〔7 —溴一 3 - （2 - 氟—4 —硝基—苄基）— 3H—苯並味哇一 5—擴釀基〕—5 —甲基硫基一嚷吩一 2 — 基} 一亞胺一甲基）一胺基甲酸第三丁酯 {〔4一 （7 —溴—3H —苯並咪唑—5 —磺醯基）—5 — 甲基硫基一噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三 丁酯（（實施例1 8 7 — 1 8 8步驟c ) 0.0 9 7克，0 . 1 8 3毫莫 耳）於DMF ( 3毫升）中之溶液以2 —氟一 4 一硝基苄基 溴（0.064克，0.274毫莫耳）及二異丙胺（0.051毫升， 0.3 6 5毫莫耳）處理，且加熱至40t歷經24小時。該溶 液以EtO Ac稀釋劑，以水（4x35毫升）充分洗滌。有機 層以MgS04乾燥，於真空中乾燥產生產物（{4 一〔 7 —溴 —1 一 （2 -氟一 4 —硝基一苄基）一 1H-苯並咪唑—5 — 磺醯基〕—5 —甲基硫基—噻吩一 2 —基}—亞胺-甲基） —胺基甲酸第三丁酯及（{4—〔7 —溴一 3— (2 —氟—4 一 硝基一苄基）一 3H —苯並咪唑—5 —磺醯基〕—5 —甲基 r ^ '*> -329- (325) (325)200406395 硫基一噻吩一 2—基}—亞胺一甲基）一胺基甲酸第二丁醋 (0.012克，10% )之棕色固體。 j C25H23BrFN 5 0 6 S 3 : 6 8 4.0 0 ( M+1 )實驗値：6 84.5 0。 b ) 4— 〔7-溴—3— (2 —氟—4一硝基—苄基）一 3 Η —苯並咪唑一 5 —磺醯基〕一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 — 羧脒三氟乙酸鹽 ({4— 〔7 —溴一 1 一 （2 —氟一4 —硝基一苄基）一 1Η —苯並咪唑一 5 —磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2— 基} 一亞胺一甲基）一胺基甲酸第三丁酯及（{4 一〔7 —溴 一 3 — (2 -氧一 4 —硝基—卡基）一 3Η -苯並味D坐—5 — 石黃釀基〕一 5 —甲基硫基一 D塞吩一 2—基}—亞胺—甲基） 一胺基甲酸第三丁酯（（得自步驟a) 0· 005克，0.007 毫莫耳）於CH2C12 ( 1毫升）中之溶液冷卻至0°C，且 以於CH2CI2中之25 %三氟乙酸處理。該混合物溫至室溫 ，且攪拌3小時。於真空中移除溶劑。製備HPLC (30 分鐘於 1% TFA/水中10 — 80%乙腈）產生產物4— 〔 7 — 溴一 3— (2 —氟—4 —硝基—苄基）—3H —苯並咪唑一 5 一磺醯基〕一 5 —甲基硫基-噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽（ 0.002克，47% )之白色固體。 】H— NMR(MeOD): δ 8.714(s，1H) ，8.308 (s， 1 H ) ，8.231 ( d，1H，J=1.6Hz ) ，8.106 ( m，2H)， 8.047 ( d，1H，J = 0.8Hz ) ，7.5 5 6 ( t，1 H，J = 8 · 4 H z )， 5.8 5 4 ( s，2H ) ，2.6 3 0 ( s，3H ) 。C20H】5BrFN 5 0 4 S3 : - 330- (326) 200406395 5 8 3.9 5 ( M+l )實驗値 5 8 5.0 5。 實施例1 9 0 4 一 〔1 一 （5 —胺基—2 —第—；基）一 7-溴—1H — 苯並咪D坐一 5 —磺醯基〕一 5 -甲基硫基一 11 巻吩一 2-殘脒 三氟乙酸鹽
HN
({4一〔7—溴一1—(2—氟—5—硝基—爷基）一 1H —苯並咪唑—5-擴酿基〕一 5 —甲基硫基—噻吩一 2 — 基）一亞胺一甲基）一胺基甲酸第三丁酯（（實施例1 8 7 —188 步驟 d) 〇·03 0 克 ’ 0.044 毫莫耳）於 EtOH (3 毫升）中之溶液以水溶液形式之NHU Cl ( 0.023克， 0.438毫莫耳）處理’且加熱至5〇C °添加鐵粉（0.012 克，0.2 1 9毫莫耳），反應加熱至8 0 °C歷經4小時。將混 合物冷卻，以鈣礦石過濾。過渣以EtOH淋洗，於真空中 移除EtOH。殘留之水溶液以飽和NaHC03水溶液鹼化至 pH 10，且以EtOAc ( 2x25毫升）萃取。結合之有機層 以M g S 0 4乾燥，於真空中濃縮。殘留物溶於c Η 2 C 12 (3 毫升）中，以三氟乙酸（0.75毫升）處理。混合物於室溫 下攪拌I·5小時，於真空中移除溶劑。製備HPLC (30 分鐘於1%TFA中1〇— 50%乙腈）產生產物4一〔】—（5 -331- , (327) 200406395 一胺基一 2 —氟一爷基）—7 —漠一 1H-苯並咪_一 5 —石黃 醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽（ 〇·〇14克，49%)之白色固體。 NMR ( MeOD) ： o 8.714(s，1Η) ，8.308 (s， 1 H ) ，8.231 (d，1H，J=1.6Hz) ，8.106( m，2H)， 8,047 (d，1H，J = 0.8Hz) ，7.556 (t，1H，J = 8.4 H z )， 5.854 (s，2H) ，2.630 (s，3H)。
實施例1 9 1 3 — ( {3 - 〔4 —溴一6 — (5 —甲亞胺酸基（ carbamimidoyl) — 2 —甲基硫基—噻吩一 3 —磺醯基）一 苯並咪唑—1 一基甲基〕一 4 一氟一苯基胺基甲醯基）一甲 基硫基）-丙酸三氟乙酸鹽
HN
〇 a) 〔 （4— {7 —溴—3—〔5- （2 —溴—乙醯胺基） —2 —氯一卡基〕一 3H—苯並味哩—5 —礦釀基}— 5 —甲 基硫基一噻吩—2 —基）—亞胺一甲基〕一胺基甲酸第三 丁酯 - 332 - (328) 200406395 ({4—〔3— (5 —胺基—2 —氯―；基）—7 -漠―
3 Η —苯並咪唑一 5 -磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 — 基} 一亞胺一甲基）一胺基甲酸第三丁酯（（實施例1 90 )0.012克，0.018毫莫耳）於CH2CI2 ( 3毫升）中之 溶液以溴乙醯溴（0.0 0 7克，0.03 7毫莫耳）及三乙胺（ 0.006毫升，0.046毫莫耳）處理，於室溫下攪拌3小時 。反應混合物以CH2C12稀釋，以水（2x10毫升）洗滌。 有機層以Mg S04乾燥，於真空中濃縮產生產物〔（4 — {7 —溴一3— 〔5— (2 —溴—乙醯胺基）—2—氟—苄基〕一 3H —苯並咪唑一5 —磺醯基}一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 — 基）一亞胺一甲基〕一胺基甲酸第三丁酯（0.014克， 92% )之黃褐色固體。 C27H26Br2FN505S3: 773.94 (M+1)實驗値 774.10。 b ) 3— 〔 （3— {4 —溴—6- 〔5- （第三丁 氧羰胺 基一亞胺一甲基）—2—甲基硫基一嚷吩—3 -擴酸基〕一 苯並咪唑—1 一基甲基}— 4 -氟一苯基胺基甲醯基）一甲 基硫基〕一丙酸甲酯 〔（4— {7—溴一 3— 〔5— (2 —溴—乙醯胺基）一 2 一氟一苄基〕—3 Η —苯並咪唑一 5 -磺醯基} 一 5 -甲基硫 基一噻吩一 2 —基）一亞胺一甲基〕一胺基甲酸第三丁酯 ((實施例1 9 1步驟a ) 0 · 0 1 4克，0 · 0 1 7毫莫耳）於 CH2C12 ( 2毫升）中之溶液以3 —氫硫基丙酸甲酯（2.50 微升，0.02 5毫莫耳）處理，於室溫下攪拌3 0分鐘。反應 -333 - (329) 200406395 以 CH2C12稀釋，且以水（1x10毫升）洗滌。有機層以 MgS〇4乾燥，於真空中濃縮產生產物3 —〔（ 3 — {4 —溴 一 6— 〔5 — （第三丁氧羰胺基一亞胺一甲基）一 2—甲基 硫基一噻吩一 3 —磺醯基〕一苯並咪唑一 1 一基甲基} — 4 一 氟一苯基胺基甲醯基）一甲基硫基〕一丙酸甲酯（0 · 0 1 1 ，8 5 % )之黃褐色固體。 C3]H33BrFN 5 08S4: 814.04 (M+1)實驗値：814.70。 c ) 3— ({3 - 〔4 一溴一6— (5 —甲亞胺酸基（ carbamimidoyl) — 2 -甲基硫基—噻吩—3 —擴酿基）一 苯並味D坐一 1—基甲基〕—4 一氯一苯基胺基甲釀基} 一甲 基硫基）-丙酸三氟乙酸鹽 3—〔 （3 — {4 —溴—6-〔5 — （第三丁氧羰胺基—亞 胺一甲基）一 2 —甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基〕一苯並咪 唑一].一基甲基}一 4一氟一苯基胺基甲醯基）一甲基硫基 〕一丙酸甲酯（（實施例1 9 1步驟b ) 0 · 0 11克，0 · 0 1 4 毫莫耳）於Me0H:H20 (2:1，3毫升）中之溶液以LiOH (1 · 6 1毫克，0.0 7 0毫莫耳）處理，反應於室溫下攪拌2 小時。於真空中蒸發溶劑，殘留物溶於CH2C12 ( 3毫升 )中。添加三氟乙酸（0 · 7 5 0毫升），反應於室溫下攪拌 45分鐘。於真空中蒸發溶劑。製備HPLC ( 30分鐘於 TFA/zK中10— 50%乙腈）產生產物3— ({3— 〔4 —溴一6 —(5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 —甲基硫基一 嚷吩一 3 —擴釀基）一苯並味哗一 1 一基甲基〕—4 一氣一 0 - 334 - (330) (330)200406395 苯基 胺基甲醯基} 一 甲基硫 基）— 丙酸三氟 乙酸鹽（ 0.004 克， 4 3%) 之 白色固 難 。 召豆。 ]H NMR (MeOD) : δ 8 • 691 ( s，1 Η ) ，8.140 ( s , 1 H )， 8.068 (S ，1 Η ) ，8.01 8 ( s， 1 Η ) ，7 •647 ( m ， 1 H ) ，7. 5 4 7 ( dd ，1 Η， J = 6.4H z，J = 2.4Hz )， 7.176 ( t， 1 H ，J = 9.6Hz ) ，5·692 ( s ， 2H ) ，3.498 (quint ， 1 H ? J = 1 . 6Hz ) 3.148( quint， 1H， J= 1 ·6Ηζ ) ，2.875 (d 2H， J = 7.2Hz )，2•丨 65 1 ( d ，2H， J = 7.2Hz ； )，2.529 (s ， 3 Η ) 0 C2 5 h2 3 Β r F Ν 5 〇 5 S 4 ： 699.97 (M+l ) 實驗値 7 〇 〇 . 90 實施例192 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 —甲基 硫基一嚷吩一 3 —擴釀基）一 4 一甲氧一 6 -甲基一聯苯一 2 一基甲氧〕一乙酸三氟乙酸鹽
a ) 2 —溴一5 —甲氧一1，3 —二甲基一苯 4 —溴一 3，5-二甲基酚（1.00克，4.97毫莫耳）於 丙酮（40毫升）中之溶液以固體CsC03 (1·17克，4.97 毫莫耳）及甲基碘（0.310毫升，4·97毫莫耳）處理，加 熱至 4 0 °C歷經3小時。於反應期間添加其他甲基碘（ - 335- (331) 200406395 0.310毫升，4.97毫莫耳），以取代蒸發損失。於真空中 移除丙酮。形成之白色固體殘留物分配於水與C Η 2 C12之 間。分層，水層以CH2C12(2x25毫升）萃取。結合之有 機層以水（1x25毫升）洗滌，且以MgS〇4乾燥。於真空 中移除溶劑，產生產物2—溴一5〜甲氧一 1，3 —二甲基 一苯（1 · 0 1克，9 4 % )之無色油，其於放置時緩緩固化。 1 H NMR ( CDCI3) : δ 6 · 6 4 4 ( s，2 Η ) ，3 · 7 6 2 ( s，
3Η ) ，2.382(s，6H)。
b) 2 —溴一1—溴甲基_5—甲氧基—3—甲基一苯 2 —溴一5 —甲氧一1，3 —二甲基—苯（（實施例192 步驟a) 1.01克，4.70毫莫耳）於CC14 (50毫升）中 之溶液以N —溴琥珀醯胺及AIBN (催化量）處理，加熱 至 7 5 °C.歷經 3 · 5小時。反應以 C H 2 C】2稀釋，以飽和 NaHC03水溶液洗滌。有機層以MgS04乾燥，於真空中濃 縮’產生產物 2—漠一1—漠甲基一 5 —甲氧基一 3 —甲基 —苯（1.27克，92%)之淡橙色固體。 NMR ( CDC1 3 ) : 〇 6·641 ( s，2Η ) ，4.601 ( s ，2H) ，3.760(s，3H) ，2.380(s，3H)。 c) (2—溴一 5—甲氧一 3—甲基一苯基）一甲醇 2—溴一 1—溴甲基一5—甲氧基一 3—甲基一苯（（實 施例1 92步驟b ) 10.8克，36·7毫莫耳）於二Df烷：水（ 1:1，200毫升）中之溶液以CaC03處理，加熱至回流（ Γ Γ /V - 336- (332) (332)200406395 1 1 0 °C ) 1 8小時。反應混合物冷卻至室溫，藉重力移除固 體鹽。於真空中·移除二鳄烷。添加烯HC1 ( 1 0毫升）， 混合物以CH2C12 ( 2x150毫升）萃取。結合之有機層以 Mg S〇4乾燥。於真空中移除溶劑產生淡橙色油，其於放置 時緩緩固化。5夕膠層析（於己院中2 5 % E10 A c )產生產物 (2—溴一5 —甲氧一 3—甲基一苯基）一甲醇（ΐ·〇3克， 12% )之黃色油。 1H NMR ( CDC13 ) · δ 6.90 5 ( d，1Η，J = 3.2Hz )， 6.746 ( d，1H，J = 3.2Hz ) ，4.720 ( d，2H，J = 3.6Hz )， 3.7 9 8 ( s，3H ) ，2.3 9 0 ( s，3H )。 d) (2—溴一5 —甲氧一 3 —甲基一卡氧）一乙酸第 三丁酯 (2—溴一 5 —甲氧一3 —甲基一苯基）—甲醇（（實 施例192步驟c) 0.8 0 0克，3.46毫莫耳）於dmF ( 1〇 毫升）中之溶液冷卻至〇C ’以NaH (0.100克，95 %分 散液，4 · 1 5毫莫耳），使之溫至室溫3 0分鐘。混合物以 溴乙酸第三丁酯（0.6〗4毫升，4.15毫莫耳）處理，於室 溫下攪拌1小時。反應以水稀釋，以Et 0 A c ( 2 x 1 2 5毫 升）萃取。結合之有機層以水（3 x3 0 0毫升）充分洗滌， 以MgS04乾燥，於真空中濃縮，產生產物（2 —溴一 5 -甲氧一 3 —甲基—节氧）—乙酸％二丁醋（1.19克，98% )之黃色油。 ]H NMR ( CDC13) : δ 6.96 7 ( d，1Η，J = 2.8Hz )， (333) 100406395 6.745 (d，lH，J = 3.2Hz) ，’ 4.683 (s，2H) ，4.086+(5,
2H ) ，3.794 (s，3H) ，2.380 (s，3H) ，1.496 (s，9H )° e ) [ 5 一 甲氧一3 —甲基一2 — (4’ 4’ 5, 5 —四甲 基一 〔1，3，2〕二氧雜硼腺一 2—基）一苄氧〕一乙酸第 三丁酯
(2—溴一 5 —甲氧一 3 —甲基一；氧）一乙酸第二丁 酯（（實施例1 92步驟d ) 1·19克，3·45毫莫耳）於二 口等烷（10毫升）中之溶液以PdCl2(PPh3) 2 (0.242克
，0.345毫莫耳）及三乙胺（2.88毫升，20.7毫莫耳）處 理。緩緩添加 4，4，5，5 —四甲基—1，3，2 —二氧雜硼 腺（1 . 0 0毫升，6 · 8 9毫莫耳），混合物加熱至8 0 t： 1 5小 時。反應以EtOAc稀釋，以鹽水（2x50毫升）洗滌。有 機層以MgS04乾燥，於真空中濃縮。矽膠層析（於己烷 中 25%EtOAc)產生產物〔5 —甲氧一3 —甲基一2 — （4， 4，5，5 —四甲基一〔1，3，2〕二氧雜硼腺一 2 —基）一 苄氧〕一乙酸第三丁酯（0.7 93克，58% )之棕色油。粗 製物質直接使用於後續反應。 f ) 3’ 一 〔5- （第三丁氧羰胺基—亞胺一甲基）一 2 一甲基硫基一嘻吩一 3 —擴醒基〕一4 —甲氧一 6—甲基一 聯苯一 2 -基甲氧）一乙酸第三丁酯 〔5 —甲氧一3 —甲基一2— (4，4，5，5 —四甲基一 - 338 - (334) (334)200406395 〔1，3，2〕二氧雜硼腺一 2 -基）_苄氧〕—乙酸第三丁 酯（（實施例192步驟e ) 0.790克，2.01毫莫耳）於甲 苯：EtOH ( 2:1，15毫升）中之溶液以{〔 4一 （ 3 一溴— 苯磺醯基）一 5 —甲基硫基—噻吩—2 -基〕一亞胺一甲基 )一胺基甲酸第三丁酯（（實施例27c ) 0.247克，〇 5 〇3 毫莫耳）、Na2C03水溶液（2M，2.01毫升，4.03毫莫耳 )及Pd ( PPh3 ) 4 ( 〇·1 16克，0.101毫莫耳）處理。混 合物加熱至80°C 16.3小時。反應以EtOAc稀釋，以鹽水 洗條（2 x 2 5毫升）。有機層以M g s 0 4乾燥，於真空中濃 縮。矽膠層析（於己烷中5%— 60% Et0Ac ’以5%增量增 高）產生產物3, 一〔5 -（第三丁氧羰胺基一亞胺一甲基 )一 2 —甲基硫基一嚷吩一 3 —石11釀基〕一4 一甲氧一 6 —甲 基一聯苯一 2 —基甲氧）一乙酸第三丁酯（〇 . 1 〇 7克，3 1 % )之蒼白色固體。 】H NMR ( CDC 1 3 ) : δ 8.013 ( d，1Η，J = 7.6Hz )， 7.96 1 ( s，1 Η ) ，7.934 (t，1H，J=1.6Hz) ，7.5 70 ( t， 1H，J = 7.6 H z ) ，7.440 (d，1H’ J = 2.0 H z ) ，6.89 6 (d， 1H，J = 2.4 H z ) ，6.8 3 2 ( d ’ 1 H ’ J = 2 · 4 H z ) ’ 4 · 2 0 0 ( s，
2H ) ，3.876(s，3H) ，3.868(s，2H) ，2.630(s，3H )，2.〇36(s，3H) ，1.5 85(s，9H) ，1.540(s，9H) 。C32H4〇N208S3: 677.19 (M+l)實驗値 676.90。 g ) 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 —甲基硫基一噻吩一 3 -磺醯基）一 4一甲氧一 6 -甲基一 -339- (335) 200406395 聯苯一2—基甲氧〕一乙酸三氟乙酸鹽
3 ’ 一 〔 5 — （第三丁氧羰胺基一亞胺—甲基）一 2 -··甲 基硫基一噻吩一 3 —磺醯基〕—4 一甲氧一 6 -甲基一聯苯 —2 —基甲氧）一乙酸第三丁酯（（實施例1 92步驟f) 0.107克，0.158毫莫耳）於CH2C12 (10毫升）中之溶 液以於CH2C12中之50%三氟乙酸（10毫升）處理，於室 溫下攪拌4小時。於真空中移除溶劑。製備HP LC (30 分鐘內於1%TFA/水中5 — 50%乙腈）產生產物〔3’ — （ 5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 —甲基硫基一噻吩一 3 —礦釀基）一 4 一甲氧一6 —甲基一聯苯一2 —基甲氧〕一 乙酸三氟乙酸鹽（0.0 8 0克，9 7 % )之白色玻璃狀固體。 ]H NMR ( MeOD) ：δ 8.345 (s，1 H ) ，8.047 (d，1 H ，J = 8.8Hz )， 7.848 ( t， 1H， J = 1 . 6 H z ) ，7.692 (t，1 H ，J = 7.6 Η z )， 7.554 ( d， 1 H， J = 7.6Hz ) ，6.992 (d，1H ，J = 2.0Hz )， 6.87 1 ( d， 1H， J = 2.0 H z ) ，4.202 (d，2H ，J = 5 ·6Ηζ )， 3.852 ( s ， 3H ) ，3 . 8 1 8 ( d，2H， J = 2.4 H z )，2.736 ( s ，3H ) 5 1.999( s，3H ) 〇 C23H24N 2 0 6 S 3 * 5 2 1.0 8 ( M +1 ) 實驗値 52 1 .00 °
實施例1 9 3 a ) 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 一甲基硫基一 π塞吩一 3—礦酸基）一 4一經基一 6-甲基一 聯苯一2 -基甲氧〕一乙酸三氟乙酸鹽 〔3’— （ 5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 —甲基 -340- (336) 200406395
硫基一噻吩一3 —磺醯基）一 4 —甲氧—6 -甲基一聯苯一 2 一基甲氧〕一乙酸三氟乙酸鹽（（實施例1 92步驟g ) 0.077克，0.0148毫莫耳）於無水CH2C12 ( 10毫升）中 之溶液冷卻至〇°C，以BBi.3 ( 0.5 9 2毫升，0.5 92毫莫耳 )逐滴處理。反應於〇 t下攪拌3 0分鐘，之後溫至室溫 ’且攪拌27小時。反應混合物冷卻至（TC，以MeOH驟 冷。發現釋出部分HBr。於真空中移除所有溶劑，殘留物 溶於EtOAc ( 1〇〇毫升）中，以水（1x75毫升）及鹽水 (2x50毫升）洗滌。有機層以Mg S04乾燥且於真空中濃 縮。製備HPLC ( 30分鐘內於1 % TFA/水中5 — 50% 乙 月青）產生產物〔3，一 （ 5 -甲亞胺酸基（carbamimidoyl ) 2〜甲基硫基—D塞吩—3 —擴酿基）—4 —經基一 6—甲基 〜聯苯一 2 一基甲氧〕—乙酸三氟乙酸鹽（0·039克，52〇/〇 )之白色玻璃狀固體。 】H NMR ( MeOD) ： 5 8.344 (s，1 Η ) ，8.090 (d，
1 Η ’ j = 8.0Hz )，7.8 77 ( t，1 Η，J = 2.0Hz )，7.72 1 ( t， 1H，J = 7.6Hz )，7.572 (d，1H，J = 7.6Hz)，6.778 (d， 1 H，J^2.8Hz )，6.7 3 5 ( d，1 H，J = 2.0Hz )，2.7 1 0 ( s， 3H)，2.〇28(s，2H)，1.935(s，3H)，：L254(t，2H ’ J”.6Hz )。 實施例194 4〜{2’ 一〔3— (2 —苯磺醯胺基一乙基）一脲基〕— 6 ’〜甲基一聯苯基一 3 —磺醯基} 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2
5SS -341 - (337) 200406395 -羧眯三氟乙酸鹽
NH
Ο a) (4 — {2’—〔3— (2-胺基—乙基）一脲基〕— 6 '—甲基—聯苯—3-擴酿基}一5—甲基硫基—嚷吩一 2 — 基）一亞胺一甲基）一胺基甲酸第三丁酯 {〔4 一 （25 —胺基一 6’ 一甲基一聯苯—3 —磺醯基） 一 5 —甲基硫基—噻吩—2 -基〕-亞胺-甲基}-胺基甲 酸第三丁酯（（實施例25步驟c ) O.ISO克，0·29〇毫莫 耳）於無水CH2C12 ( 10毫升）中溶液以吡啶（0.026毫 升，0.319莫耳）及氯甲酸對-硝基苯酯（0.064克， 〇 . 3 1 9毫莫耳）處理且攪拌1 . 7小時。反應混合物以乙二 胺（0.194毫升，2.90毫莫耳）及三乙胺（0.4 8 5毫升， 3.4 8毫莫耳）處理，於室溫下攪拌 1 6小時。反應以 CH2C12稀釋，且以水（3x50毫升）洗滌。結合之有機層 以 MgS04乾燥，於真空中濃縮，產生產物（4 一 {2’ 一〔 3 —(2 —胺基一乙基）—脲基〕一 6 ’ 一甲基一聯苯一3 -磺 醯基} 一 5 —甲基硫基—噻吩—2-基）一亞胺一甲基）一 胺基甲酸第三丁酯（0.145克，82% )之黃褐色固體。 ]H-NMR(MeOD)： δ 8.195 (s^ 1H) ，8.057 (d， lH，J = 8.0Hz) ，7.902 (t，lH，J=1.6Hz) ，7.718 (t， lH，J = 8.0Hz) ，7.554 (d，lH，J = 8.0Hz) ，7.511 (d， -342 - (338) (338)200406395 1 Η，J = 8.0Hz) ，7.2 8 9 ( t，1 Η，J = 7.6Hz ) ，7. 1 1 9 ( d， 1H，卜 7.2Hz) ，3.099(m，2H) ，2.676(s，3H)， 2.621 (m，2H) ，2.007 (s，3H) ，：l.511(s，9H)。 c 2 7 H 3 3 N 5〇 5 S 3 : 6 0 4 . 1 6 ( M + 1 )實驗値 6 0 3.9 0。 b) 4 - {2’—〔3 — （2—苯磺醯胺基一乙基）—脲基 〕一 6’ 一甲基一聯苯基一 3 —礦釀基}一 5 —甲基硫基一噻 吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽 (4— {2，—〔3— (2 —胺基—乙基）—脲基〕—6，— 甲基一聯苯一 3 —磺酿基}— 5 —甲基硫基—噻吩一 2-基） 一亞胺一甲基）一胺基甲酸第三丁酯（（實施例1 94步驟 a ) 0.060克，0.099毫莫耳）於CH2C12 (10毫升）中 溶液以苯基磺醯氯（0.01 5毫升，0 · 1 1 9毫莫耳）及三乙 胺（0.0 3 3毫升，0.23 8毫莫耳）處理且攪拌16小時。反 應混合物以 CH2C12稀釋且以水（2x25毫升）洗滌。有 機層以 MgS04乾燥，且於真空中濃縮。殘留物溶於 CH2C12 ( 10毫升）中，以三氟乙酸（2毫升）處理，於 室溫下攪拌1 .5小時。於真空中蒸發溶劑。製備HPLC ( 30分鐘內於 1% TFA/水中10 — 80%乙腈）產生產物4 — {2’一 〔3— （2 —苯磺醯胺基—乙基）—脲基〕—6’ —甲 基一聯苯基—3 -擴醯基}— 5 —甲基硫基—噻吩一 2-羧脒 三氟乙酸鹽（0.02 6克，41% )之白色玻璃狀固體。 ]H NMR ( MeOD) ： ο 8 · 2 9 2 ( s，1 Η ) ，8.0 3 6 ( d， 1 Η，J = 8.0 Η z ) ，7.878 (t，]H，J = 1.6 Hz) ，7.820 (d， - 343 - ^ (339) (339)200406395 2H，J = 6.8 Η z ) ，7.5 3 4 ( t，1H，J=1.6Hz ) ，7·694 ( ί， 1H，J = 8.0Hz ) ，7.6 16 (m，1H ) ，7.562 (d，2H， J = 7.6Hz ) ，7.438 (d，lH，J = 7.6Hz) ，7.2 7 6 (t，lH， J = 7.6 H z ) ，7.212 (d，1H，J = 7.2Hz) ，3.0 7 5 (q，2H， J = 4.8Hz ) ，2.448 (dt，2H，J = 6.0Hz，J = 2.4Hz) 2.7 10 ( s，3H) ，2.0 03 (s，3H)。 實施例195 a) 4 — {2’ 一 〔3 — （2—甲磺醯胺基一乙基）—脲基 〕一 6’一甲基一聯苯基一 3 —礦釀基}一 5 —甲基硫基一曝 吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽 (4 一 {25— 〔3— (2 —胺基一乙基）—脲基〕一 6’ — 甲基一聯苯一3 —磺醯基} 一 5 —甲基硫基一噻吩—2 —基） 一亞胺一甲基）—胺基甲酸第三丁酯（（實施例1 94步驟 a) 0.050克，0.083毫莫耳）於CH2C12(10毫升）中之 溶液以甲基磺醯氯（9.50微升，0.09 9毫莫耳）及三乙胺 (2 7.7微升，0 · 1 9 9莫耳）處理，於室溫下攪拌7小時。 該反應以CH2CI2稀釋，以水（1x50毫升）洗滌。有機層 以MgS04乾燥，於真空中濃縮，溶於CH2C12 ( 8毫升） 中，以三氟乙酸（0 · 4毫升）處理，於室溫下攪拌2小時 。於真空中蒸發溶劑，製備 HPLC ( 30分鐘內於1% TFA/水中 10— 50%乙腈）產生產物 4— {2’一 〔3— (2 — 甲擴醯胺基一乙基）—脲基〕—6’ —甲基一聯苯基—3 — 磺醯基} 一 5 —甲基硫基—噻吩—2 —羧脒三氟乙酸鹽（ -344 - (340) 200406395 0 · 0 2 3克，4 8 % )之白色玻璃狀固體。
]H NMR ( MeOD) ： δ 8.3 0 5 ( s ^ 1H) ，8.0 5 2 ( d ^ 1 H ，J = 9.2Hz )， 7.887 (t ，1H， J = :1.6Hz) ，7 〖.7 19 (t，1 H ，J = 7.6’Hz )， 7.57 1 (d ，1H， J = 7.2Hz) ，7 .450 (d，1 H ，J = 7.2Hz )， 7.284 (t ，：1 H， J = 8.0Hz ) ，7 • 13 1 (d，1H ，J = 7.6Hz )， 3.140 (m ，2H ) 3.040 ( m ， 2H ) ，2.898 (s ， 3H )， 2.7 18 ( s，3H ) ，2.005 ( s ， 3H )。 c23h27n5o5s4 ：582.09 ( M+l ) 實驗値5 8 2.0 0 o
實施例196 〔3 — (2 — {3 — 〔3’ 一 （5 —甲亞胺酸基（ c a r b a m i m i d o y 1 ) — 2 —甲基硫基—喧吩—3 —擴酸基）一6 一甲基一聯苯一 2 —基〕一脲基}一乙基）—脲基〕一乙酸 三氟乙酸鹽
NH
人
a) {3 —〔2— （3 — {3，—〔5—(第三 丁氧羰胺基一 亞胺一甲基）一 2 —甲基硫基—噻吩—3 -磺醯基〕—6 — 甲基一聯苯一 2 —基}-脲基）—乙基〕一脲基}—乙酸甲 酯 (4— {2，—〔3— (2 —胺基-乙基）—脲基〕—6'— 甲基一聯苯一3 —擴醯基}— 5 —甲基硫基—噻吩—2—基） 一亞胺一甲基）—胺基甲酸第三丁酯（（實施例1 94步驟 - 345 - (341) (341)200406395 a) 0.G30克，0.050毫莫耳）於CH2C12 (1〇毫升）中 之溶液以異氰酸根乙酸乙酯（6.70微升，0.060毫莫耳） 處理，於室溫下攪拌35分鐘。反應以CH2C12稀釋，以水 (1x15毫升）洗滌。有機以Mg S04乾燥，於真空中濃縮 ，產生產物{3 — 〔2— (3 - {3,一〔5-（第三丁氧羰胺基 一亞胺一甲基）一 2 —甲基硫基一噻吩—3 -磺醯基〕—6 一甲基一聯苯一 2—基}一脲基）—乙基〕—脲基} 一乙酸 甲酯（0·03 1克，86% )之蒼白色固體。C32H4〇ON60 8 S3 : 73 3.2 1 (M+1)，實驗値 932.90。 b ) {3— 〔2— (3— {3’—〔5 -（第二 丁氧碳胺基一 亞胺一甲基）一 2-甲基硫基一喧吩一 3 —擴釀基〕一 6 — 甲基一聯苯一2 —基} 一脲基）—乙基〕一脲基}—乙酸 {3 — 〔2— (3 — {3, 一〔5—(第三丁氧羰胺基—亞胺 一甲基）一2—甲基硫基一嚷吩—3 -擴酸基〕—6 —甲某 一聯苯一2 —基}—脲基）-乙基〕一脲基}—乙酸甲酯（ (實施例 197步驟 a ) 0.031克，0.042毫莫耳）於
MeOH:水（2: 1，1 5 毫升）中之溶液以 NaOH (10N， 0.042毫升，0.420毫莫耳）處理，於室溫下攪拌18小時 。於真空中蒸發Me 0H，殘留水溶液以冰乙酸酸化至pH 5 。該溶液以CH2C12 ( 3x50毫升）萃取。結合之有機以 MgS04乾燥，於真空中蒸發產生產物{3— [2- ( 3 - {3? 一 〔5— （第三丁氧羰胺基一亞胺一甲基）一 2-甲基硫基 —噻吩一3 —磺醯基〕一 6 —甲基—聯苯一 2 —基}—脲基） r r γλ -346 - (342) (342)200406395 —乙基〕一脲基}—乙酸（，0.02 5克，83% )之蒼白色固體 。該粗製物質直接使用於後續步驟。 c ) 〔3 — (2— {3 — 〔3，— （5 —甲亞胺酸基（ carbamimidoyl) — 2 —甲基硫基—噻吩—3 -擴醯基）—6 —甲基一聯苯—2 —基〕—脲基} 一乙基）—脲基〕一乙酸 三氟乙酸鹽 {3 — 〔2— （3 — {3，—〔5 — （第三丁氧羰胺基一亞胺 一甲基）一2 —甲基硫基—噻吩一3 —磺醯基〕一 6 —甲基 一聯苯一 2 —基}—脈基）—乙基〕一脲基} 一乙酸（（實 施例 196步驟 b) 0.02 5克，0.03 5毫莫耳）於 CH2C12 (10毫升）中之懸浮液以三氟乙酸（1.00毫升）處理， 於室溫下攪拌1 .2小時。於真空中移除溶劑。製備HP LC (30分鐘內於1% TFA/水中10 — 80%乙腈）產生產物〔3 —(2 — {3— 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl)— 2 —甲基硫基一嚷吩—3 —擴釀基）—6 —甲基—聯苯一2 — 基〕一脲基} 一乙基）—脲基〕一乙酸三氟乙酸鹽（〇 · 〇 1 3 克，6 0 % )之白色玻璃狀固體。 1Η - NMR ( CD3CN ) ： δ 8.099 ( s ^ 1H ) ，8.04 8 ( d ，1 H，J = 9.6Hz ) ，7.8 1 5 ( t，1H，J = 1 .6Hz ) ，7.7 09 ( t ，1H，J = 8.0 H z ) ，7.575 (d，1H，J = 7.6Hz) ，7.4 9 8 ( d ，1H，J = 8.0Hz ) ，7.295 (t，1H，J = 7.6Hz) ，7.161 (d ，1H，J 二 8.0Hz) ，3.756(s，2H ) ，2.979(sbr，4H ) ，2.68 1 ( s，3H ) ，2.079 ( s，3H )。 - 347 - (343) (343)200406395 - 實施例1 9 7 5 —甲基硫基一 4_ 〔6’一甲基一 2’— （Ν’一甲磺醯基 脲基）一聯苯基—3 —磺醯基〕一噻吩—2 —羧脒 {〔4 一 （2’ 一胺基—6’ 一甲基一聯苯一 3 —磺醯基） 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基〕—亞胺一甲基}一胺基甲 酸第三丁酯（（實施例2 5步驟c ) 0 · 0 5 0克，0 · 0 9 7毫莫 耳）於CH2C12 ( 5毫升）中之溶液以吡啶（8.6微升， 0.106毫莫耳）及氯甲酸對—硝基苯酯（0.021克，0.106 毫莫耳）處理且攪拌2小時。反應混合物以甲磺醯胺（ 0.018毫升，0.193毫莫耳）及三乙胺（0.108毫升，0.773 毫莫耳）處理，且攪拌2小時。反應混合物以CH2C12稀 釋，且以水（3x25毫升）洗滌。有機層以Mg S04乾燥， 於真空中濃縮。殘留物溶於CH2C12 ( 5毫升）中，以三氟 乙酸（1 .〇〇毫升）處理，且攪拌1小時。於真空中蒸發溶 劑。製備HP LC ( 30分鐘內於1 % TFA/水中1 0 — 80%乙腈 )產生標的化合物（0.015克，57% )之白色玻璃狀固體 〇
^NMRCMeOD)： δ 8.359(s^ 1H) ，8.123 (d，]H
，J-9.6Hz ) ，7.9 9 3 ( t，1H，J=1.6Hz ) ，7.790 ( t，1H
，J 二 8.4Hz) ，7.62 5 ( d，] H，J = 7.6Hz ) ，7.3 7 0 ( t，1H
，J = 8.0Hz) ，7.244 ( d，1H，J = 7.2Hz ) ，7.170 ( d，1H ，J = 7.2Hz ) ，3.0 0 8 ( s，3H ) ，2.722 ( s，3H ) ，2.003 (s，3H ) 。C2】H22N4 0 5 S 4 : 5 3 9.0 5 ( M + l )實驗値 5 3 8.9 0 - 348 - (344) 200406395 實施例1 9 8 4 一 [ 4 一甲氣一6’ 一甲基一2 ' — (2 —合氧基一味口坐 院一 1 一基）一聯苯基一 3 —擴醯基〕一 5 -甲基硫基一噻 吩一 2. —羧脒三氟乙酸鹽 H2N F3CCOOH*
a) 2 —漠一5 —甲氧一3 —甲基一卡酸 (2 —溴一5 —甲氧一3 —甲基一苯基）一甲醇（（實 施例 1 9 2步驟c ) 7 · 8 5克，3 4 · 0毫莫耳）於丙酮（3 0 0 毫升）中之溶液加熱至 60°C，且以 KMn04 ( 12.6克， 7 9.8毫莫耳）水溶液（1 7 5毫升）處理2 5分鐘。混合物 加熱至60°C歷經另外35分鐘。添加飽和NaHS03水溶液 ，直至溶液變成米黃色。添加濃度NH4OH至pH 10，經 中孔隙度多孔漏斗濾出固體。濾液以濃HC1酸化至pH 4 ，溶液以乙醚（2x2 00毫升）萃取。結合之有機層以 Mg S04乾燥，於真空中濃縮產生產物2 —溴—5 —甲氧一 3 一甲基一苄酸（4.15克，50%)之白色固體。 — NMR ( MeOD) : δ 6.9 6 8 ( d，1H，J = 2.8Hz )， 6.775 (d，1H，J = 3.2 H z ) ，3.7 7 6 ( s ^ 3H ) ，2.3 5 2 ( s ^ 3H ) 〇 -349- (345) 200406395 b ) (2—溴一 5 —甲氧一 3 —甲基一苯基）—胺基甲 酸第三丁酯 2 —溴一 5 —甲氧一 3 —甲基—苄酸（（實施例198步 驟a ) 3 · 3 9克，1 3 · 8毫莫耳）於無水第三丁醇中之溶液 逐滴以DPPA (3.58毫升，16.6毫莫耳）處理且攪拌5 分鐘。溶液以二異丙基乙胺（2·89毫升，16.6毫莫耳） 處理，且加熱至8 0 °C 1 7 · 5小時。於真空中移除第三丁醇 。殘留物溶於EtO Ac中，以飽和NaHC03 ( 2x60毫升） 及水（1x60毫升）洗滌。·結合之有機層以MgS04乾燥， 於真空中濃縮。砂膠層析（於己院中1 0 % E t 0 A c )產生產 物（2 —漠一 5 —甲氧一 3 —甲基一苯基）:基甲酸弟二 丁酯（3 · 0 5克，7 0 % )之無色油。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) : δ 7.701 (d，1H，J=1.6Hz)， 7.146 ( s，NH) ，6 · 5 1 7 ( d，1 H，J = 3 · 2Hz ) ’ 3.797 ( s ，3H) ，2.360(s，3H) ^ 1 .5 3 4 ( s ^ 9H )。 c ) 2—溴一 5—甲氧一3_甲基一苯基胺 (2 —溴一 5 —甲氧一 3 —甲基一苯基）一胺基甲酸第 三丁酯（（實施例1 9 8步驟c ) 3 · 0 〇克，9.4 9毫莫耳） 於C H 2 C 12 ( 5 0毫升）中之溶液逐滴以三氟乙酸（7 · 0 0毫 升）處理。該溶液於室溫下攪拌1 · 3小時。於真空中蒸發 溶齊U ,產生產物 2 —溴一5 —甲氧一 3 —甲基—苯基胺（ 2 . 〇 4克，6 5 % )之黃色固體三氟乙酸鹽。粗製混合物直接 -350 - (346) 200406395 使用於後續反應。 d ) 5 —甲氧一3 —甲基一2— (4，4，5 —〔1，3，2〕二氧雜硼腺—2 —基）一苯胺 2 —溴一 5 —甲氧一 3 —甲基一苯基胺（（ c ) 2 · 0 4克，6 · ] 8毫莫耳）於無水二Df烷（： 之溶液以三乙胺（5.2 6毫升，3 7.7毫莫耳） 己基膦基）聯苯（0.662克，1·89毫莫耳）及 (0 · 1 0 6克，0 · 4 7 2毫莫耳）處理。緩緩添加 一四甲基一1，3，2 _二氧雜硼腺（4 · 0 9毫升 耳），混合物加熱至回流1小時。於真空中真 殘留物溶於EtOAc中，以水（2x75毫升）衫 以重力過濾，移除鈀殘留物，以MgS04乾慢' 濃縮。矽膠層析（於己烷中10 — 25% EtOAc 增高）產生產物 5 —甲氧一 3 —甲基—2 — （4 四甲基一 〔1，3，2〕二氧雜硼腺一 2 —基） 1 · 6 1克，9 8 % )之淡棕色固體。 ]H - NMR ( CDC13. ) · δ 7.361(d，1 Η
，7.2 7 9 ( d，1Η，J = 8.0Hz ) ，3·8]5 ( s，3H ，3H ) ，1 .3 5 6 ( s，1 2H )。 e) {〔4一 （2^-胺基一f 一甲氧一 6^—甲 一 3 -擴酿基）一 5 —甲基硫基一 π塞吩一 2 —基 甲基} 一胺基甲酸第三丁酯 ，5 _四甲基 實施例步驟 1 〇〇毫升）中 、二（二環 P d ( 0 A c ) 2 4，4，5，5 ，28.3毫莫 ξ發二Df烷。 己滌。有機層 〖，於真空中 ，以 5 %增量 ，4，5，5 — 一苯胺 （ ，J = 7.6Hz ) )，2.4 6 ( s 1基一聯苯基 〕—亞胺一 -351 - (347) 200406395 {〔 4 一 （ 3 —溴—苯擴醯基）一 5 —甲基硫基一曝吩一 2 —基〕一亞胺一甲基}-胺基甲酸第三丁酯（（實施例 2 7步驟c ) ] · 5 0克，3 . 0 5毫莫耳）於甲苯：Et〇Η (2:1 ，4 5毫升）中之溶液以5-甲氧—3-甲基一2—(4，4, 5，5 —四甲基一〔1，3，2〕二氧雜硼脾：一 2 —基）一苯胺 (((實施例]9 8步驟d ) 1 · 61克，6. 1 1毫莫耳）、
Na2C03水溶液（2M，]2·2毫升，24.4毫莫耳）及Pd( PPh3 ) 4 ( 0.706克，0.61 1毫莫耳）處理。混合物加熱至 8 0°C 4小時。反應冷卻至室溫，以EtO Ac稀釋，以鹽水 (1x75毫升）及水（2x75毫升）洗滌，以Mg S04乾燥， 且於真空中濃縮。矽膠層析（於己烷中25 %之後3 5%之後 50%EtOAc )產生產物{〔 4— ( 2’ 一 胺基一 4’ —甲氧一 6’ — 甲基一聯苯基一 3 —磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（0.6 8 0克，40% )之黃棕色固體。
]H-NMR(MeOD)： 〇 8.223 (s，]H) ， 8.001 (d ，1H，J = 7.2Hz) ，7.879 (t，1H，J = 1 .6 H z ) ，7.6 9 8 ( t ，]H，J = 8.0 H z ) ，7.549 (d，1H，J = 8.0 H z ) ，6.2 8 7 ( dd ， 2H， J = 7.2Hz， J = 2.4Hz ) ， 3.7 7 0(s， 3H ) ， 2.669 (s，3H ) ，1.900 ( s，3H) ，1.5]0 ( s，9H)。 C2SH29N 305S3: 548·]3 (M + l)實驗値 54 7.70。 f) 4— 〔4’一甲氧一6’一甲基一 2’ 一 （2 —合氧基— 咪唑烷—]一基）一聯苯基一 3 -磺醯基〕-5 —甲基硫基 • 352 ‘ (348) 200406395 一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽 {〔 4 一 （ 2 胺基一4 ’ 一甲氧一 6 5 —甲基一聯苯基一 3 —磺醯基）一 5 -甲基硫基—噻吩一 2 -基〕一亞胺一甲 基}—胺基甲酸第三丁酯_((實施例198步驟e) 0.050 克，0.091毫莫耳）於無水CH2C]2 ( 10毫升）中之溶液以 異氰酸溴乙酯（0 · 0 1 0毫升，〇.] 1 〇毫莫耳）處理，於室 溫下攪拌4小時。添加其他異氰酸溴乙酯（0.0 1 0毫升，
0 . 1 1 0毫莫耳），反應於室溫下攪拌1 5小時。反應混合物 以水（1x15毫升）洗滌，以MgS04乾燥，且於真空中濃 縮，殘留物溶於 CH2C12 ( 10毫升）中，以三氟乙酸（ 1 . 0 0毫升）處理，於室溫下攪拌1小時。於真空中蒸發溶 劑。製備HP LC ( 30分鐘內於1% TF A /水中10— 80%乙腈 )產生產物4— 〔4' 一甲氧一 6’ —甲基—2’ 一 （2 —合氧基
一咪唑烷—1 —基）—聯苯基—3 —磺醯基〕—5 —甲基硫 基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽（0 · 0 1 0克，2 1 % )之白色 玻璃狀固體。 ]H— NMR(MeOD): δ 8.354 (s，]H) ，8.032 (d， 1H，J = 7.6Hz) ，7.946 (s，1H ) ，7.733 (t，1H， J = 7.6Hz) ，7.574 (d，1H，J = 8.0Hz) ，7.0 5 9 ( s ^ 1 H ) ，6.967 (s，lH) ，3.877 (s，3H) ，2.730 (s，3H)， 2.101 (s，3H) ，3.841 (dt，4H，J = 8.8Hz，J = 2.4 Hz)。 C 2 3 H 2 4N 4 0 4 S 3 : 5 1 7 · ] 0 ( M + 1 )實驗値 5 1 7 . ] 0。 實施例]9 9 - 353 - (349) (349)200406395 IN1 — 〔 3 ’ 一 （ 5 —甲亞胺酸基（c a ]· b a ]*n i m i d o y 1 ) — 2 — 年基硫基一 n塞吩一 3 - ·擴酿基）一 4 一甲氧一 6 —甲基一聯 苯一2 —基〕—4 -甲擴醯基-丁醯胺三氟乙酸鹽
{〔4一 （2’一胺基一4’ —甲氧一 6’ 一甲基一聯苯基一 3 —擴Μ基）一 5 —甲基硫基—噻吩一2—基〕一亞胺一甲 基}—胺基甲酸第三丁酯（（實施例]9 8步驟e ) 0.050 克，0.091毫莫耳）於CH2C]2(10毫升）中之溶液以三乙 胺（38.0微升，0.274毫莫耳）及4 —甲磺醯基—丁醯氯 (0.025克，0.13 7毫莫耳）於 CH2C】2(3毫升）中之溶 液處理，於室溫下攪拌 3小時。反應混合物以飽和 NaHC03 ( 1x15毫升）洗滌。有機層以Mg S04乾燥，添 加三氟乙酸（0.5毫升）。溶液於室溫下攪拌1小時，於 真空中蒸發溶劑。製備HP LC ( 3 0分鐘內於1% TFA/水中 1 0 — 5 0 %乙腈）產生產物N — 〔 3 ’ 一 （ 5 —甲亞胺酸基（ carbamimidoyl) — 2 —甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基）—4 —甲氧一 6 —甲基一聯苯一 2—基〕—4 一甲磺醯基一丁醯 胺三氟乙酸鹽（〇.〇] 3克，24% )之白色玻璃狀固體。 ]H-NMR(Me〇D): δ 8.309(s， ]H) ， 8.032 (d， ]H，.1 = 8 . 8 H z ) ，7 . 8 6 8 ( t，1 H，J = . 6 H z ) ，7 . 6 8 4 ( t， -354 - , (350) (350)200406395 ]H，J = 8.0Hz ) ，7.5 4 3 ( d，]H，J = 8.0 H z ) ，0.87] ( s， 1 H ) ，6 · 8 1 7 ( d，] H，J = 2.4 H z ) ，3 . 8 4 ] ( s，3 H )， 2.922(s，3H) ，2.822(t，2H，J = 7.6Hz) ，2.7 42(s， 3 H ) ，2.2 0 2 ( t，2 H，.1 = 6 . 8 H z ) ，2 . 0 6 3 ( s，3 H )， ]·7 6 5 ( m，2H ) 。C 2 5 H 2 9N 3 〇 6 S 4 : 5 9 6.0 9 ( M + 1 )實驗値 5 9 6.1 0。 實施例2 0 0 a) 4 — {2’一 〔3— (2 —甲擴酿基一乙基）脈基〕一 4 ’ 一甲氧一 6 ’ 一甲基一聯苯一 3 —磺醯基} 一 5 —甲基硫基 一噻吩-2 —羧脒三氟乙酸鹽 {〔4 一 （2, 一胺基一 4，一甲氧—6’ —甲基一聯苯基— 3 —擴薩基）一 5 —甲基硫基—噻吩一 2 —基〕—亞胺—甲 基}—胺基甲酸第三丁酯（（實施例1 9 8步驟 e ) 0.070 克，0.128毫莫耳）於無水CH2C12 ( 3毫升）中之溶液以 ]—異氰酸根基一2 —甲磺醯基—乙烷（0 · 0 1 9克，0 . 1 2 8 毫莫耳）於 CH2C12 ( 2毫升）中之溶液處理，且攪拌20 分鐘。反應混合物以飽和NaHC03 ( 1x15毫升）洗滌。 有機層以 MgS04乾燥，於真空中濃縮。殘留物溶解於 CH2C]2 ( 10毫升）中，以三氟乙酸（2·00毫升）處理， 於室溫下攪拌3 0分鐘。於真空中移除溶劑。製備HP LC (30分鐘內於1% TFA/水中]0 — 80%乙腈）產生產物4-{ 2，一 〔 3 — （ 2 —甲磺醯基一乙基）脲基〕—4 ’ 一甲氧— 6 ·—甲基一聯苯一 3 —擴醯基} — 5 —甲基硫基一噻吩一2 - -355 - (351) 200406395 羧脒三氟乙酸鹽（0.04 0克，53% )之白色玻璃狀固體。 ]H - NMR ( Μ e 〇D): S.3 0 0 ( s ， '1 H ) ，8. 03 ] (d ，] Η，J = :8 .0 Η ζ ) ， 7.865 (t ，1H，J = =1 • 6 Hz ) ，Ί . 688 (t -] Η，J = :Ί .6 Η ζ ) 9 7.568 (d ，]H ， =8 .0Hz ) ，7. 063 (d '] Η，J = --1 ·6Ηζ ) y 6.730 (d ，1 H，J: =1 . 6 Η z ) ，3 · 8 18 (s '3 Η )， 3.5 0 7 ( t ，2 Η ，J = =6.4 Η z ) 5 3.1： 1 1 (t ，2H j =6 .0 Η ζ ) ，2.928 ( s，3H ) ，2.725 ( S ，3H ) ，2. 3 15 (S | 3 Η )。 C 2 4 Η 2 8 Ν 4 〇 6 S 4 · 5 9 7. 09 ( M+l ) 實驗 値 5 97 r.00 o
實施例2 0 ] 4— {2’一 〔3 — （4一甲磺醯基一 丁基）脲基〕一 6’ 一 甲氧一聯苯一3 —磺醯基} 一 5 -甲基硫基—噻吩—2 —羧脒 三氟乙酸鹽
a ) 2 — ( 4 —甲基硫基一丁基）一異吲哚一 1，3 —二 酮 2 — ( 4 —溴一丁基）—異吲哚一 ]，3 —二酮（1 · 00克 ，3.54毫莫耳）於MeOH ( 60毫升）中之溶液使用硫代甲 醇鈉（0.2 9 8克，4.25毫莫耳）處理，加熱至回流18小 時。於真空中蒸發溶劑，殘留物分配於ElOAc與水之間 。水層進一步以 EtOAc ( 1x75毫升）萃取。有機層以 M g S 0 4乾燥，於真空中濃縮，產生產物2 — ( 4 —甲基硫 -356 - (352) (352)200406395 基 一丁基）—異巧 Μ 朵—1 ’ 3 ——酮（0 · 8 0 3 克 ’ 9 ] °/〇 )。 】Η — N M R ( M e 〇 D ) ό 7 . 8 4 4 ( m ， 4 Η ) ， 3 · 7 0 4 ( t ， 2Η，：Ι = 7.2Ηζ) ，2·549 (ί，2：Η，·Τ = 7.2Ηζ) ， 2.063 (s，
3Η ) ，].792 (quint，2H，J = 7.2 Η z ) ，].73] (quint，2H ，J = 7 · 2 H z )。 b ) 2 — （ 4 一甲磺醯基一丁基）一異吲哚一1，3 — 二酮 2 — （ 4 —甲基硫基一 丁基）一異吲哚一 1，3 —二酮（ (實施例201步驟a ) 1 .35克，5.42毫莫耳）於CH2C12 (50毫升）中之溶液以 3 —氯過苄酸（mCPBA，3.03克 ，：1 3 . 5毫莫耳）處理，於室溫下攪拌1 7小時。溶液以 Na2S2 03 ( 2x4 0毫升）及水（1x40毫升）洗滌。有機層 以 MgS04乾燥，且於真空中濃縮，產生產物2 — ( 4 —甲 磺醯基—丁基）—異吲哚—1，3 —二酮（0 · 8 6 6 g，5 7 % ) 〇 ]Η— NMR(MeOD): δ 7.827(m，4H) ，3.732 (t， 2H，J = 6.4 Η z ) ，3.193 (t，2H，J = 7.2Hz) ，2.939 (s， 3 H ) ，：1 . 8 4 3 ( m，4 H )。 c ) 4 一甲磺醯基一丁胺 2 — （4 —甲磺醯基一丁基）—異D引D朵一]，3 —二酮（
(實施例201步驟b ) 0.8 6 6克，3.08毫莫耳）於EtOH (3 0毫升）中之溶液以肼處理，於室溫下攪拌]8小時。 - 357 - (353) (353)200406395 濾除固體沉澱物，濾液於真空中濃縮。並移除任何過量之 肼，形成之蠟狀固體以甲苯且以TH F滴定，且放置於高 度真空下隔夜，以產生產物（〇 . 4 0 0克，8 6 % )之蠟狀蒼 白色固體。 !Η— NMR(Me〇D): δ 3.153(dd，2H，J = = 8.8Hz， J = 0.0Hz) ，2.962 (s，3H ) ，2.582 (dd，2H，J = 7.6Hz ，J = 0.0 H z ) ，1 . 8 1 1 ( m，2 H ) 1 · 7 4 7 ( m，2 H )。 d) 4 — {25— 〔3 — （4 一甲磺醯基一 丁基）脲基〕一 6 5 —甲氧一聯苯一 3 —磺醯基} — 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽 {〔 4 一 （ 2 ’ 一胺基一 6 5 —甲基一聯苯一 3 —磺醯基） 一 5 —甲基硫基一噻吩一2 —基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲 酸第三丁酯（（實施例2 5步驟c ) 0 · 1 0 0克，0 · 1 9 3毫莫 耳）於C H 2 C 12 ( 1 0毫升）中之溶液以吡啶（0 · 0 1 7毫升 ，0.2 13毫莫耳）及氯甲酸對—硝基苯酯（0.0 4 3克， 0.2 ] 3毫莫耳）處理且攪拌2小時。溶液以4 一甲磺醯基 丁胺（實施例2 0 1步驟c，0 · 0 3 5克，0 · 2 3 2毫莫耳）及三 乙胺（〇·215毫升，1.54毫莫耳）處理，且攪拌2小時。 混合物以CH2C12稀釋，且以水（1x50毫升）洗滌。有機 層以MgS04乾燥且過濾。殘留之CH2C12溶液以三氟乙酸 (].00毫升）處理，且攪拌1 . 5小時。於真空中蒸發溶劑 。製備1^1^(30分鐘內於]%丁？人/水中]0—50°/。乙腈） 產生產物4一 {2·— 〔3— (4-甲磺酷基一 丁基）脲基〕一 -358 - (354) (354)200406395 6, 一 甲氧一聯 苯—3 - 磺醯基} 一 5 —甲基硫基一噻吩 ~ 2 - 羧 脒 三氟乙酸 鹽（0.022 克，i 9 % )之白色 玻璃狀固體。 1 Η — NMR ( MeOD)： 〇 8.3 2 6 ( s ，]H )， 8.069 ( d ，1 Η，J = 8.0Hz) ，7.9]7 (t，] Η，J: =1 • 6 H z )， 7.740 ( t ，]Η，J =； 8.0Hz ) ，7.5 8 6 ( :d，1 Η，J = =7 .6 H z )， 7.441 ( d ，1 Η，J = 7.2Hz ) ，7.305 (t，1 H，J = :8 • 0 H z )， 7.151 ( d ，]Η， J = 8.0 H z )，3 .] 1 6 ( dd ， 2H [，J = 8.； 8Hz， J = 6 . 4Hz)，： i.069 ( t ，2H，J = 6.8Hz )， 2 . 962 ( s ， 3H ) 2 . 739 ( s ， 3 H )， 2.025 ( s ，3H ) 1.73 2 (quint 5 2H， J = 7 · 6Hz ) ， 1.506 (quin t ， 2H ， J [=7.6 H z )0 c2 5H30N4O5S4 ：595.1 1 ( M+ 1 ) 實驗値5 9 5 .1 0 0 實施例2 0 2 — 2 0 8 {〔4 一 （2’ —胺基—6’ 一甲基—聯苯一 3 -擴醯基） 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基}—胺基甲 酸第三丁酯（（實施例2 5步驟c ) ]· 0 0克，].9 3毫莫耳 )於CH2C12 ( 20毫升）中之溶液以吡啶（0· 1 72毫升， 2 · 1 3毫莫耳）及氯甲酸對—硝基苯酯（0.4 2 8克，2 . 1 3毫 莫耳）處理。混合物於室溫下攪拌2小時。形成之胺基甲 酸酯，{3’― 〔5 - （第三丁氧羰胺基一亞胺一甲基）一 2 一甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基〕一 6 -甲基一聯苯一 2 -基} 一胺基甲酸4 -硝基-苯酯，分裝於管瓶中，以下列 胺（1 . 1當量）及三乙胺（8.0當量）處理。 -359 - ^1 . ?· (355) (355)200406395 實施例2 0 2 2 - ( ( 4 —溴一苯基）—乙胺） 實施例2 0 3 (3 -苯基一丙胺） 實施例204 (苄基胺） 實施例2 0 5 (2-胺基—3 —苯基一丙酸） 實施例2 0 6 (6 —胺基一 2 —第三丁氧羰胺基—己酸） 實施例2 0 7 (2 — ( 1 Η — D引D朵一3 —基）一乙胺） 實施例2 0 8 (3，3—二苯基一丙胺） 該反應混合物於室溫下攪拌4小時。溶液以水洗滌， 有機層以 MgS04乾燥，且於真空中濃縮。殘留物溶於 CH2C12 (]毫升）中，以三氟乙酸（0.25毫升）處理2小 - 360 - (356) 200406395 時。於真空中移除溶劑。製備 HPLC ( 30分鐘內於1 % 丁FA/水中10 — 8 0%乙腈）產生實施例2 0 3至2 0 8所示之產 物。所有產物皆爲白色玻璃狀固體。 實施例202 4— (2’― {3— 〔2— (4 —溴—苯基）—乙基〕—脲 基} 一 6 ’ 一甲基一聯苯一 3 —磺醯基）一 5 —甲基硫基—噻 吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽 H2N f3cc〇〇ht
Βγ 1 H NMR ( MeOD) : ο 8.2 9 9 ( s，1 Η ) ，8.0 7 5 ( d ,
]Η，J = 8.4Hz ) ，7.894t，1H，J=1.6Hz) ，7.7 08 (t，1H
，J = 8.0Hz) ，7.529 (d，1H，J = 8.4 H z ) ，7.3 76 (d，2H
，J = 8.4 H z ) ，7.834 (t，]H，J = 8.4 H z ) ，7.279 (t，1 H
，J = 7.6Hz) ，7.134 (d，1H，J = 7.6 H z ) ，6.957 (d，2H ，：I = 7.6Hz) ，3.20(m，2H) ，2.656 (s，3H) ，2.555 (ni，2H ) ，1.9 9 5 ( s，3H ) 。C28H27Bi-N4 03 S3 ·· 6 4 3.04 (M + 1 )實驗値 6 4 3 . 0 0。 實施例203 4 一 {6 —甲基—2’— 〔3 — （2 -苯基丙基）一脲基〕 一聯苯—3 —磺醯基} 一 5 -甲基硫基一噻吩—2 —羧脒三氟 乙酸鹽 -361 - (357) 200406395
NH
— NMR ( MeOD)： 8.293 (s，] H )， 8.056 (d 1H， J = 8.0Hz) ，7.9 1 6 ( t，] H， J = 1 . 6 H z )， 7.7 15 (t 1 Η， J = 7.6Hz )， 7.5 92 ( d，] H， J = 7.6Hz)， 7.449 (d ]Η， J = 7.6Hz )， 7.308 ( t，1H， J = 7.6 H z )， 7.255 (d 2Η， J = 7.2Hz )， 7.166 ( t，2H， J = 7 · 2 H z )， 7.147 (d 2Η， J = 8.0Hz )， '3.021 ( t，2H， J = 6.4 H z )， 2.697 (s 3Η ) 5 2.515 ( t ，2H , J = = 7.6Hz ) ，2.026 ( s ，3H ) 9 1.6 3 8 ( quint，2H，J = 7.6Hz) 。C29H30N4O3S3 ： 5 7 9.1 5 ( M + 1 )實驗値 5 7 9 · 1 0。 實施例204 4一 〔2— (3 —苄基一脲基）一 6, 一甲基一聯苯一 3 — 磺醯基〕一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
]H NMR ( MeOD) ： o 8.243 (s，] H )， 8.073 (d 1 H， J = 9.2 H z ) ，7.95 1 ( t ，]H， J = 1 . 6 H z )， 7.685 (t ]H， J = 8 . 0 H z ) ，7.5 5 8 ( d ，]H， J = 7 · 6 H z )， 7.406 (d -362 - (358) (358)200406395 ]Η，.卜 8 . 8 Η ζ ) ，7.301 ( t，1 Η，J = 8.0 Η ζ ) ，7.2 3 2 ( m， 4Η ) ，6.9 7 7 ( d，2Η，J二8.4Ηζ ) > 4.]37 ( q，2Η， J = 1 6 Η ζ ) ，2.64 9 ( s ，3 Η ) ，2.02 9 ( s，3Η )。 c 2 7 Η 2 6Ν 4 〇 3 S 3 : 5 5 · ] 2 ( Μ + 1 )實驗値 5 5 ] . ] 0。 實施例2 0 5 2 — { 3 — 〔 3 ’ — （ 5 —甲亞胺酸基（c a r b a m i m i d 〇 y 1 )— 2 —甲基硫基—噻吩一 3 —磺醯基）一6 —甲基一聯苯一 2 -基〕一脲基丨一 3 -苯基一丙酸三氟乙酸鹽
]H NMR ( CD3CN) ： δ 10.027(sbr，1 Η ) ，8.0 8 3 ( s，lH) ，7.875(s，lH) ，7.807(s，lH) ，7.729(t， 1H，J = 7 . 5 2 5 H z ) ，7.525 (d，1H，J = 6 . 8 H z ) ，7.42 9 ( m ，1H) ，7.272 (m，5H) ，7.101 (m，2H) ，5.446 (t ，1H，J = 1 0.4Hz ) ，3.077 (m，2H) ，2.674 (s，3H) ，2.0 1 8 ( s，3 H ) 。C 2 9 H 2 8 N 4 〇 5 S 3 : 6 4 9 · ] 2 ( M + ])實驗 値 6 0 9 . 1 0。 實施例206 2 —胺基一 6— {3 — [ 3 * — (5 —甲亞胺酸基（ c a r b a m i m i d 〇 y 1 ) — 2 —甲基硫基—噻吩—3 —磺醯基）—6 —甲基一聯苯一2 _基〕一脲基}—己酸三氟乙酸鹽 - 363 - (359)200406395
H〇、^
X nh2 H - N M R ( C D 3 C N ) : δ 8 . ] 3 5 ( s，1 H ) ，8.0 3 7 ( d 1 H，J = 7 .6Hz )， 7.8 3 9 ( s，] H )， 7.7 02 ( t ， 1H， J = 7.6Hz ) ，7.5 6 6 ( d ，]H， J = 8.0Hz)， 7.4 13 ( d， 1H， J = 8.0Hz ) ，7.2 9 7 ( t ，1 H， J = 7.6 H z )， 7.186 ( d， 1H， J = 7.2Hz ) ，3.951 ( s b l·，] H ) ，2.9 3 9 ( t，2H， J = 1 .6Hz ) ，2.674 (s，3H ) ，2.043 (s，3H )， 1.854 ( m ， 2H ) 5 1.311 ( m，4 H ) 0 c 2 6 H 3 ] N5O5S3 · 590 .15(； M+l ) 實驗 値 5 9 0 . 1 0。 實施例2 0 7 4— (2’一 {3— 〔2— (1H — D 引 D朵一3 —基）一乙基〕 一脲基} 一 6 ’ 一甲基—聯苯一 3 —擴醯基）一 5 —甲基硫基 —噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
1 H NMR ( MeOD) ： ο 8 . 2 7 0 ( s ， 1 Η ) ， 8.0 6 9 ( d ， 1 Η，J = 8 . 0 Η z ) ，7.901 ( t，1 H，J = 1 . 6 H z ) ，7.661 ( t， ]H，J = 7 . 2 H z ) ，7.4 6 7 ( t，2 H，J 二 8 . 8 H z ) ，7 . 3 5 ] ( t， -364 - (360) 200406395 2 Η ，J =6 · 8Ηζ )，7. 296 (1 [，] Η，J =7 . 6 Η z ) ，7. ] 63 ( d ]Η ，·1 =8. ΟΗζ )，7. 1 03 (_ t，] Η · ·1 =7.2 Η z ) ，6·99] ( t 5 ]Η ，J =6 . 8 ) ，6.855 ( s ? IH ) ，3 · 428 ( m ， 2 Η ) ，2 · 7 1 2 (t ，2Η， J二! 3 . 8 Η ζ ) ，2.5 75 ( s，3 1H ) 。，2 .028 ( s ，： 3 Η )° C 3 0 Η 2 9 Ν 5 0 3 S 3 : 604 .1 ‘ 4 ( Μ + 1 ) 實驗値6 0 4 . ] 0。 貝. 施例 208 4 -{ 2，一 〔3 - (3 ， 3 ^ 二苯1 1 一丙基） 一脲基〕 — 6 5 - 甲 基 一聯 苯一3 一磺 醯 基} 一 5 - 甲基硫基 —噻吩一 2 — 羧脒三氟乙酸鹽
】Η — NMR ( Me〇D): δ ； 8.263 (s ，1 H )， 8.022 (d 1Η， J = 8 · 8 Η ζ )， 7.913 ( t ， 1Η， J= 1 .6 Η z )， 7.679 (t 1 Η， •Τ = 7 · 6 Η ζ )， 7.5 8 5 ( d， 1Η， J = 7 , .6Hz )， 7.4 16 (d 1 Η ， J = 7 .4 1 6Ηζ ) ，7 ·2 5 3 ( m ， 9H ) ，7 .163 (t ， 3H J = 6.8 H z ) ，3.878 (t，]H，J = 7.6 Η z ) ，2.944 (dt，2H， J = 6.8Hz，J = 2.4Hz) ，2.689 (s，3H) ，2.081 (q，2H， J = 7.6 H z ) ，2.0 3 2 ( s，3H ) 。C35H34N4〇3S 3 : 6 5 5.1 8 ( M + 1 )實驗値 6 5 5 . ] 0。 實施例2 0 9
- 365 - (361) (361)200406395 甲亞胺酸基（c a r b a m i m i d o y ] ) — 2 甲基硫基·—噻吩一 3〜磺醯基）—6 —甲基—聯苯…2 一基 〕一 4 -甲磺酿基一丁醯胺三氟乙酸鹽
a ) 4 一甲擴酿基—丁醯氯 4 一甲基硫基一丁酸甲酯（0.5 0克，3 . 3 7毫莫耳）於 二氯甲院〔5毫升〕中於室溫下逐滴添加於m C P B A ( 1.57克’ 9.]0毫莫耳）於二氯甲烷〔15毫升〕中之溶液 中’之後回流1小時。溶液冷卻至室溫，添加固體亞硫酸 鈉。過濾反應，以IN NaOH洗滌，以硫酸鎂乾燥，且蒸 發。粗製殘留物溶解於T H F /甲醇/水〔2 / 1 / 0 .]毫升〕中， 添加氫氧化鋰（〇·18克，4.38毫莫耳）。反應加熱至 50 °C歷經24小時。反應冷卻至室溫，添加IN HC1，產物以 乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥產生產物（〇 · I 2 g，2 1 % )。 】H—NMR(CDCl3) :o3.20(t，2H，J = 7.6Hz)， 2.9 8 ( s ’ 3 Η ) ，2.5 2 ( t，2 Η，J = 7 · 2 Η ζ ) ，2 · 0 9 ( m ’ 2 Η )° b ) (亞胺一 {4 一 〔2’ 一 （4 一甲磺醯基一丁醯胺基 )一 6，一甲基一聯苯一 3 -磺醯基〕一 5 -甲基硫基一噻吩 一 2 一基} 一甲基）一胺基甲酸第三丁酯 4 —甲磺醯基一 丁醯氯（〇 · 3 3 3克，].8 ]毫莫耳）（ -366 - (362) (362)200406395 實施例2 0 9步驟a )於室溫下添加於{〔 4 一 （ 2’ 一胺基一 6 ’ 一甲基一聯苯一 3 —擴酿基）一 5 —甲基硫基一噻吩—2 —基〕—亞胺—甲基}—胺基甲酸第三丁酯（〇 · 4 8 6克， 0.9 0 5毫莫耳）（實施例2 5步驟c )及三乙胺（】· 8 3克， 1 8 .]毫莫耳）於二氯甲烷中之溶液。反應攪拌24小時， 之後蒸發。殘留物管柱層析（於己烷中2 5 % )產生標的化 合物（0.5 2 0克，7 8 % )之固體。 ESI- MS ( m / z ):計算値 C 2 9 Η 3 5 N 3 Ο 7 S 4 : 6 6 5 · 1 4 ; 實驗値：6 6 5.8。 c ) N -〔 3，_ — (5 —甲亞胺 酸 基 (c a r b a m i m : i d o y 1 ) — 2 一 -甲基硫基- -噻 吩 一 3 -磺醯基 ) —6 — 甲基 一聯苯- -2 — 基 〕一 4 — -甲磺醯 基 -丁醯胺三氟乙酸鹽 二氯甲 焼/三氟 乙 酸（】/】）之 溶 液〔1 毫升〕 於室 溫 下 添 加於（ 亞胺 — {4 一〔2, - (4 — 甲磺醯 基- -丁 醯胺 基 ) — 6，一甲 基— 聯苯- - 3 —磺醯基： 〕- -5 -甲 基硫基 -噻 吩 — 2 - -基}— 甲基 )- -胺基甲酸第三 丁 酯（〇· Oil 克 ，0.0 1 7 毫 —1 -1— 旲 耳）〔 實施 例 2 0 9步驟b〕中 5 攪拌1 小時。 將反 應 混 合 物蒸發 ，經 逆相 HPLC純化 〔乙腈/水 (ο .0 ] % 丁 F A ) ] 產 生標的 化合 物 (〇 .004，36%) 之 固體。 1 Η - N M R ( Me jOD) ： δ 8.29 ( S ，1 Η ) ，8 .04 (m d 1H， J = 6.4 Η [Ζ ) ，Ί ‘ .87 (t，] Η，J = 2.0 Η ζ ) ，7· 6 9 ( 1 5 1 Η 9 J- 7.6Hz ) ，7 • 54 ( m d，] H，J = ••Ί . 6Hz ) ，7. 34 ( t， 1 Η 5 7 . 6 Η ζ ) ，7 • 28 ( d，] H，J-7. 2 Η :ζ )，： Μ 8 (d ，]Η - 367 - (363) 200406395 J = 7.2 Η z ) ， 2.9 ] ( s， 3 Η ) ， 2 . 7 8 ( t， 2 Η ， = 7 · 6 Η z )， 2 · 7 2 ( s，3 Η ) ，2 · 1 8 ( t，2 Η，·1 = 7 . 6 Η z ) ，2.0 7 ( s，3 Η )，]·74 ( m ，2Η ) 。ESi — MS ( m/z ):計算値 C 2 4 H 2 7 N 3 0 5 S 4 : 5 6 6 .實驗値：5 6 6 . 8。 實施例2 1 0 N— 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoy]) — 2 —
甲基硫基一噻吩—3 -擴醜基）—6 —甲基—聯苯—2 —基 〕一 4 -胺磺醯基-丁醯胺三氟乙酸鹽 a ) (亞胺一 {4— 〔6’ 一甲基—2’—（4 —胺擴酿基 一丁醯胺基）—聯苯一 3 -磺醯基〕—5 —甲基硫基—噻吩 —2—基} 一甲基）一胺基甲酸第三丁酯 {〔 4 — ( 2 5 —胺基—6 ’ 一甲基一聯苯一 3 —磺醯基）
一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲 酸第三丁酯（0.0 ] 3克，0.02 5毫莫耳）（實施例2 5步驟 c )於室溫下添加於4 一胺磺醯基—丁酸（0.0 ] 1克，0.0 6 8 毫莫耳）、EDCI (〇.〇]3 克，0.068 毫莫耳）及 HOBt (0.00 9克，0.0 6 8毫莫耳）於DMF〔 0·5毫升〕中之溶液 中。反應攪拌2 4小時，之後蒸發。殘留物管柱層析（於 己烷中2 5 % E t 0 A c )產生標的化合物（0.0 1 0克，6 0 % )之 固體。 ESI - MS ( m/z )：計算値 C2SH34N4 0 7 S4 : 6 6 6. ] 3 ; 實驗値：6 6 6.8。 -368 > (364) 200406395 b ) N — 〔 3 ’ 一 （ 5 —甲亞胺酸基（c a 】· b a n] i m i d o y ]) 一 2 —甲基硫基一噻吩一 3 -磺醯基）一 6 -甲基一聯苯一 2 一基〕一 4 一胺磺醯基-丁醯胺三氟乙酸鹽 二氯甲烷/三氟乙酸（]/ ])之溶液〔]毫升〕於室溫 下添加於（亞胺—{4 — 〔 6 5 —甲基—2 5 — ( 4 -胺磺醯基 一丁醯胺基）一聯苯一 3 -磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩 一 2 —基}—甲基）一胺基甲酸第三丁酯（0.010克，0.015 毫莫耳）〔實施例2 1 0步驟a〕中，攪拌1小時。將反應 混合物蒸發，經逆相 HPLC純化〔乙腈/水（0.01%TFA ) 〕產生標的化合物（0.005，36% )之固體。 ]Η - NMR ( MeOD) ： δ 8.30(s，1Η) ，8.04( nid， ]H， J = 7.6Hz) ， 7.88 (t， 1H， J=1 .6Hz ) ， 7.70 ( t ^ 1 H ，J = 7.6 H z ) ，7.54(nid，1H，J = 7.6Hz ) ，7.36 (t，1 H ，J = 7.6 H z ) ，7.29 (d，1H，J = 6.8 H z ) ，7.19 (d，1H， J=8.0Hz ) ，2.77—2.72 (ni，5H ) ，2.16 (t，2H，
J = 7.2 H z ) ，2.0 9 ( s，3 H ) ，1 · 7 6 ( m，2 H ) 。E S I — M S (m/z ):計算値 C23H26N4 0 5 S 4 : 5 6 6.0 8 ;實驗値：5 6 7.] 實施例2 1 1 ]]一胺基—十一烷酸〔3 ’ 一 （ 5 -甲亞胺酸基（ c a r b a m i d 〇 y I ) — 2 —甲基硫基一噻吩—3 -磺醯基）—6 一甲基一聯苯一 2 —基〕一醯胺雙三氟乙酸鹽 r ο -λ -- 369 - (365) 200406395
a ) ( 1 〇 — { 3 ’ 一 〔 5 —(第三丁氧羰胺基一亞胺一甲 基）一 2 —甲基硫基一噻吩一 3 — 5黃醯基〕—6-甲基—聯 苯一2—基胺基甲醯基}—癸基）—胺基甲酸9H-芴一 9一 基甲酯 亞硫醯氯（〇 . 8 6毫升，2.3 6毫莫耳）添加於1 1 一（ 9H —芴-9 一基甲氧羰胺基）-十一烷酸（0.0 86克， 〇. 1 94毫莫耳）於二氯甲烷/DM F 〔 1毫升/1滴〕中之溶 液中，於室溫下攪拌3小時。將反應混合物蒸發，溶解於 二氯甲烷〔5毫升〕中，於室溫下逐滴添加於{〔 4 — ( 2 ’ 一胺基—65 —甲基—聯苯一 3 —擴醯基）一5 —甲基硫基― 噻吩一2 —基〕一亞胺—甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（ 0.0 5 0克，0 . 0 9 7毫莫耳）（實施例2 5步驟c )及三乙胺 (0.03毫升，0.19毫莫耳）於二氯甲烷〔3毫升〕中之溶 液中，攪拌數小時。將粗反應蒸發，殘留物管柱層析（於 己烷中 25% EtO Ac )產生標的化合物（0.042克，47% ) 之固體。 ESI - MS ( m/z )：計算値 C5〇H5SN4 0 7 S3 ·· 9 2 2.3 5 ; 實驗値：923.0。 b ) ( { 4 一 〔 2 : — ( Π —胺基—十一烷醯胺基）一 6 ’ —甲基—聯苯基—3 —磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2
-37〇· (366) 200406395 一基} 一亞胺一甲基）一胺基甲酸第三丁酯 50%哌啶於DMF 〔 1毫升〕中之溶液添加於（]0 -{ 3 > — 〔 5 —(第三丁氧羰胺基一亞胺一甲基）—2 —甲基
硫基一噻吩一 3 -磺醯基〕一 6 -甲基一聯苯一 2 -基胺基 甲醯基}—癸基）一胺基甲酸9H —芴一 9 —基甲酯（0.040 克，〇. 〇 4 3毫莫耳）〔實施例2 I 1步驟a〕中，攪拌0 · 5小 時，之後蒸發。殘留物管柱層析（於二氯甲烷中10% Me OH )產生標的化合物（0.02 4克，77% )之固體。 ESI- MS ( m / z ):計算値 C35H48N4〇5S3: 700.28; 實驗値：7 0 1 . 0。 c ) I 1 一胺基一十一烷酸〔3 5 — ( 5 —甲亞胺酸基（ c a r b a m i m i d 〇 y 1 ) — 2 -甲基硫基—‘噻吩一 3 —磺醯基）—6 一甲基—聯苯一 2 -基〕—醯胺雙三氟乙酸鹽
二氯甲烷/三氟乙酸（]/1 )之溶液〔]毫升〕於室溫 下添加於（{ 4 —〔 2 ’ 一（ 1 1 一胺基一十一烷醯胺基）一 6 ’ 一甲基一聯苯基一 3 -擴醯基〕一 5 -甲基硫基—噻吩一 2 —基}—亞胺一甲基）一胺基甲酸第三丁酯（0.0 0 5克， 0.0 0 7毫莫耳）〔實施例2 1 1步騾b〕中，攪拌1小時。 將反應混合物蒸發，經逆相 HPLC純化〔乙腈/水（ 0.0 ] %TFA )〕產生標的化合物（0.00 3，76% )之固體。
]H— NMR(Me〇D): δ 8.28(s，1H) ，8.0 2(d，1H ，J = 7 . 2 H z ) ，7 · 8 7 ( m，] H ) ，7 . 6 6 ( t，1 Η，·1 = 8 · 0 H z ) ，7.53 ( d，] H，J = 8 . 0 H z ) ，7.34 ( t，] H，J = 7 . 6 H z )， -371 - (367) 200406395 7. 27 ( d， ，]H，J 二 7 . 6 Hz ) ，2.9] (卜 2H，J = 8.0Hz )， 2 . 7 ] ( s， 3 H ) ，2.0 3 ( s， 3H ) ，].9 6 (q，2H ，J = 7.2Hz ) ，].65 (m，2 H ) ，].4 1 —1.1^ 2 ( m， 1 4H ) < d E S I - M S ( m / z ): 計算値c: 3 〇 H 4 〇 N 4 0 3 S 3 : 6 0 0.2 3 ;實驗 値：6 0 ] · 2 實施例2 1 2
N — 〔 3 ’ 一 （ 5 —甲亞胺酸基（c a r b a m i m i d o y 1 ) — 2 — 甲基硫基—噻吩一 3 —磺醯基）一 6 -甲基一聯苯—2 -基 〕一 4 —三氟甲磺醯胺基-丁醯胺三氟乙酸鹽
a ) 4 一三氟甲磺醯胺基一丁酸甲酯
三氟甲磺醯氯（〇 . 2 3毫升，2 . 1 6毫莫耳）逐滴添加 於4 一胺基一丁酸甲酯鹽酸鹽（0.3 0克，1 . 9 6毫莫耳）及 三乙胺（〇 . 6 8毫升，4.9 0毫莫耳）於二氯甲烷中之溶液 ，於室溫下攪拌〗8小時。添加1 N HC]，產物以二氯甲烷 萃取，以硫酸鎂乾燥，且蒸發，產生標的化合物（0.4 2 g ^ 8 5%) ° 3H - NMR. ( CDC 1 3 ) :6 4.89 (s，IH) ，3.12(t， 2H，J = 7.2Hz) ，2.94 (s，3H ) ，2.4 ] (t，2H，J = 7.2 H z )，1 . 8 4 ( m，2 H，J = 7.2 H z )。 -372 - (368) 200406395 b ) 4 —三氟甲磺醯胺基一 丁醯氯 4 —三氟甲磺醯胺基一丁酸甲酯（0.42克，].77毫莫 耳）〔實施例2 1 2步驟a〕溶於甲醇〔2毫升〕中，添加 IN NaOH 〔 2 . 6 6毫升〕，且攪拌2小時。添加I N H C ]， 產物以乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥且蒸發。粗產物（ 0. 1 3克，0.57毫莫耳）溶解於二氯甲烷/DM F 〔]毫升/1 滴〕中，添加亞硫醯氯（〇 . 〇 8毫升，].1 4 )。反應於室溫 下攪拌2小時，之後蒸發，直接使用於後續步驟中。 c) (亞胺—{5 —甲基硫基一4一 〔6’ —甲基一 2’ — (4 一三氟甲磺醯胺基-丁醯胺基）一聯苯一 3 —磺醯基〕 一噻吩一2 —基} 一甲基）一胺基甲酸第三丁酯
4 一三氟甲磺醯胺基—丁醯氯（0.015克，0.058毫莫 耳） 〔實施例2 1 2步驟b〕於二氯甲烷〔]毫升〕中之 溶液於室溫下，添加於{〔 4 一 （ 2 ’ 一胺基一 6 ’ 一甲基—聯 苯一 3 —擴醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2-基〕—亞胺 —甲基}—胺基甲酸第三丁酯（0.025克，0.CM9毫莫耳） (實施例2 5步驟c )於二氯甲烷〔1毫升〕中之溶液中， 劇烈攪拌〇 . 5小時。反應混合物蒸發，殘留物管柱層析（ 於己烷中25%EtOAc )產生標的化合物（0.02 0克，57% ) 之固體。 ESI- MS ( m/z )：計算値 C29H33F3N4〇7S 4 : 7 3 4. 1 2 ; 實驗値：7 3 4 · 7。 -373 - (369) 200406395 d ) N — 〔 3 ’ — （ 5 —甲亞胺酸基（c a ι· b a m i m i d o y ]) —2 —甲基硫基一噻吩—3 -擴釀基）—6 _甲基—聯苯一 2 一基〕- 4 —三氟甲磺醯胺基-丁醯胺三氟乙酸鹽
二氯甲烷/三氟乙酸（]./])之溶液〔2毫升〕於室溫 下添加於（亞胺一 { 5 -甲基硫基—4 一 〔 6 ’ 一甲基一 2 ’ 一 (4 一三氟甲磺醯胺基一丁醯胺基）-聯苯一 3 -磺醯基〕 —噻吩一2 —基}—甲基）一胺基甲酸第三丁酯（0.020克 ，0 · 0 2 7毫莫耳）〔實施例2 1 2步驟c〕中，攪拌1小時 。將反應混合物蒸發，經逆相 HPLC純化〔乙腈/水（ 0.0 1 %TFA )〕產生標的化合物（0.009，54% )之固體。 NMR(MeOD): δ 8.29(s，1Η) ，8.03( nid， 1H， J = 8.4Hz ) ， 7.87 (m， 1 H ) ， 7.68 (t， 1H， J = 7.6Hz )，7.5 3 ( m d ， 1 H ， J = 7 · 6 H z ) ， 7.3 4 ( t ， 1 H ， J = 7.6 H z )，7.28 (d， 1H， J = 7.2 H z ) ， 7.19(d， 1H， J = 7.2Hz ) ，2.98 (m，2H ) ，2.72 (s，3H ) ，2.06 (s，3 H )，
2.05 ( t，2H，J = 7.6Hz)，].48 ( m，2H ) 〇 ESI— MS ( m/z ):計算値 C24H25F3N4 0 5 S 4 : 6 3 4.0 7 ;實驗値：6 3 5.1。 實施例2 1 3 E/Z — {2— 〔3’— （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) —2 —甲基硫基一噻吩—3 —磺醯基）—6 -甲基一聯苯一 2 —基〕一乙烯基} 一膦酸三氟乙酸鹽
-374 - 200406395
CF3C02H
°1；〇H
2 —硕一 3 一甲基 Ϊ )中，加熱至5 0 °c歷經] 粗製殘留物溶解於乙酸乙酯 中’以鹽水洗滌，使用硫酸鎂乾燥。粗產物溶解於THF 〔5毫升〕中，於室溫下添加]M氫化鋰鋁〔]〇. 7毫升〕 溶液’攪拌1小時。添加水〔〇」毫升〕及丨5 % N a Ο Η 〔 °* 1毫升〕，之後蒸發。殘留物管柱層析（於己烷中50% Et 0 A c )產生標的化合物（〇 . 5 〇克，2 6 % )之固體。 ]H - NMR ( CDCI3 ) ： δ 3.20(1，2Η，J = 7.6Hz)，
2.98 (s，3H ) ，2.52 (t，2H，J = 7.2Hz ) ，2.09 (m，2H )0 b ) {〔4一 （2’ 一羥基甲基—6’ 一甲基一聯苯基一 3 —磺醯基）—5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基 } 一胺基甲酸第三丁酯 正丁基鋰（2.5M ) 〔 4.03毫升〕於—78 t：下添加於 (2 —碘一3 —甲基一苯基）—甲醇（1.00克，4.04毫升 ) 〔實施例2 1 3步驟〇於乙醚〔2 0毫升〕中之溶液中 ，攪拌0.5小時。添加硼酸三甲酯〔].I 3毫升，]0 .]毫莫 耳〕，溶液於室溫下攪拌2小時，之後蒸發。粗製殘留物 - 375 ‘ (371) (371)200406395 溶解於乙醇/甲苯（1 /2 ) 〔 3 0毫升〕及 2 Μ碳酸鈉〔 1 . 6 2毫升〕中，之後添加{〔 4 一 （ 3 -溴一苯磺醯基）I- 5 一甲基硫基一噻吩一2 —基〕—亞胺一甲基} 一胺基甲酸第 三丁酯（〇 . 4 9克，].0】毫莫耳） 〔實施例2 7步驟c〕。 溶液內通入氬氣泡，之後添加四（三苯膦）鈀（〇 ) ( 0.1 8克，0. 1 5毫莫耳）。反應回流3小.時，冷卻至室溫 。添加乙酸乙酯，粗反應以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥且蒸 發。殘留物管柱層析（於己烷中50% EtO Ac )產生標的化 合物（0.40克，74% )之固體。 ESI - MS ( m/z )：計算値 C25H28N2 0 5 S 3 : 5 3 2.1 2 ； 實驗値：5 3 2.7。 c ) E/Z - （ 2 — {3 ’ 一〔 5 —(第三丁氧羰胺基—亞胺 —甲基）一 2—甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基〕一6—甲基 一聯苯一2 —基}—乙烯基）—膦酸二乙酯 二氧化錳（〇.〇4]克，0.4 7 0毫莫耳）添加於{〔 4 — (2’一經基甲基—6’ —甲基一聯苯基—3 — 5黃釀基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -基〕一亞胺-甲基} 一胺基甲酸第三 丁酯（0.025克，0.04 7毫莫耳） 〔實施例2〗3步騾b〕 於二氯甲烷〔5毫升〕中之溶液中，回流3小時。反應經 鈣礦石過濾且蒸發。粗製殘留物溶解於無水THF 〔 2毫 升〕中，於室溫下添加於（二乙氧一磷醯甲基）—膦酸二 乙酯（〇.〇] 1克，0.061毫莫耳）及氫化鈉（0.0 03克， 0.0 5 6毫莫耳）於TH F 〔 2毫升〕中之溶液中，攪拌0.5 - 376 · (372) (372)200406395 小時。添加]N N a Ο Η / M e Ο Η ( ] / ] ) 〔 1 0毫升〕溶液， 粗產物以乙醚萃取’以硫酸鎂乾燥且蒸發。殘留物管柱層 析（於己烷中5 0 °/〇 E t 〇 A c )產生標的化合物（〇 · 〇 ] 9克， 5 7 % )之固體。 ESI — MS ( m/z ):計算値 c3〇H37N2 07PS3 : 6 64· ] 5 ; 實驗値：6 6 4.8。 d ) E/Z — {2 - 〔35 -（5 —甲亞胺酸基（ c a r b a m i m i d 〇 y 1 ) - 2 —甲基硫基—噻吩—3 —磺醯基）一ό 一甲基一聯苯一 2 —基〕一乙烯基} 一膦酸三氟乙酸鹽 三甲基甲矽烷基碘（〇 · 〇 5 8克，〇 . 2 7 ；[毫莫耳）逐滴 添加於Ε/Ζ— ( 2 — {3’ 一〔 5 —(第三丁氧羰胺基一亞胺― 甲基）一2 —甲基硫基一噻吩—3 —磺醯基〕一6 —甲基― 聯苯一2 —基}—乙烯基）—膦酸二乙酯（〇 . 〇 1 8克，0 · 0 2 7 毫莫耳） 〔實施例2 1 3步驟c〕於二氯甲烷〔3毫升〕中 之溶液中，加熱至4 5 °C歷經3小時。反應以水〔0.02 5毫 升〕驟冷，攪拌〇. 5小時，並蒸發。粗製殘留物溶解於甲 醇中，添加20% HCI 〔 .02 0毫升〕，攪拌1小時，並濃 縮。反應混合物經逆相HP L C純化〔乙腈/水（0 · 0 1 % TF A )〕產生標的化合物（0.0 0 5克，2 8 % )之固體。
】H— NMR(MeOD): δ 8.28(s，]H) ，8.04(t，]H ，J = 7.6 H z ) ，7.83 (s，] H ) ，7.71 (t，1H，J = 7.6 H z ) ，7 : 6 3 ( m，1 H ) ，7.5 2 ( m，] H ) ，7 · 3 8 ( m，] H )，
7.2 6 ( m，] H ) ，7 . ] 8 ( t，1 H，J = 7 · 2 H z ) ，6 · 9 2 ( t，] H (373) (373)200406395 ，·1 = ]7.6Ηζ) ，ό.34 ( t，]Η，J=] 8.0Hz) ，2·74 ( s，3 Η. )，2.0 2 — 1 . 9 5 ( d，3 Η ) 。E S I - M S ( m /z ):計算値 c 2 ] H 2 ] N 2 〇 5 P S 3 : 5 0 8.0 4 ；實驗値：5 0 9.]。 實施例2 1 4 2 — 〔 3，一 （ 5 —甲亞胺酸基（carbarn i mid oy] ) — 2 — 甲基硫基一噻吩一 3 -磺醯基）—6 -甲基一聯苯一 2 —基 甲基硫基〕一琥珀酸三氟乙酸鹽
a ) 甲磺酸3 ’ 一 〔 5 — （第三丁氧羰胺基—亞胺—甲 基）一 2 —甲基硫基—噻吩一 3 -磺醯基〕一 6 —甲基一聯 苯一 2 —基甲酯 甲磺醯氯（0.027克，0.241毫莫耳）於室溫下添加 於{〔 4 一 （ 2 ’ 一羥基甲基一 6 5 —甲基—聯苯基一 3 —磺醯 基）一5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基}—胺 基甲酸第三丁酯（0 . 1 0 0克，〇 · 1 8 8毫莫耳） 〔實施例 2]3步驟b〕及三乙胺（0.048克，0.470毫莫耳）於THF 〔3毫升〕中之溶液中，攪拌】8小時。殘留物管柱層析 (於己烷中25% EtOAc )產生標的化合物（0.017g，14% E S I — M S ( / z ):計算値 C 2 6 Η 3 ο N 2 〇 7 S 4 : 6 1 0 · 0 9 ; (374) 200406395 實驗値：6 ] ] . 8。 b ) 2— 〔3’— （5 —甲亞胺酸基（carba m i m i d o y 1 ) 一 2 —甲基硫基—噻吩一 3 —擴釀基）—6 —甲基—聯苯—2 -基甲基硫基〕-琥珀酸三氟乙酸鹽 2 —氫硫基—琥珀酸（0.0 04克，0.02 8毫莫耳）於40 °C下添加於甲磺酸3 ’ - 〔 5 - （第三丁氧羰胺基-亞胺一
甲基）一 2 —甲基硫基—D塞吩—3 —擴酿基〕一6 —甲基一 聯苯一2 —基甲酯（0 · 0 1 7克，0 · 0 2 8毫莫耳） 〔實施例 214步驟a〕及三乙胺（0.009克，0.084毫莫耳）於二氯 甲烷〔0.5毫升〕中之溶液中，且攪拌1小時。蒸發反應 混合物，經逆相HPLC純化〔乙腈/水（0.01 % TFA )〕產 生標的化合物（0.0 0 5克，42%)之固體。 ]H — NMR(Me〇D): δ 8.31 (s，1H) ，8.06(t，1Η
，J = 8.0 H z ) ，7.83 (d，1H，J = 1 6.8 H z ) ，7.70 (q，1 H ，J = 6.8Hz ) ，7.5 7 (t，1H，J = 7.2 H z ) ，7.29 - 7.2 1 ( m 3 Η )， 3.60- 3.4 8 ( in， 1 H ) ，3 . 54 ( s， 3H )， J . J / — 3 4 ( m， 1H ) ，2.70 ( s ，3 H )，： 2.68 — 2 .5 7 ( m ，I H ) 2.31-2.14( m， 1 H ) ，1.97 ( s ，3H ) 。ESI — MS ( m / z ):計算値 C 2 4 H 2 4 N 2 0 6 S 4 : 5 6 4.0 5 ;實驗値：5 6 5 · 1。 實施例2 ] 5 〔3 ’ 一 （ 5 —甲亞胺酸基（c a r b a i m i d o y 1 ) — 2 —甲基 硫基一噻吩一3 —礦酸基）—2 ’ 6 ——甲基—聯苯—4 一基 >；，、 -379 - (375) (375)200406395 氧基〕-乙酸三氟乙酸鹽 〇
a ) {3’ 一 〔5 — （第三丁氧羰胺基—亞胺一甲基）— 2 —甲基硫基一噻吩一3 —磺醯基〕—2，6 -二甲基一聯苯 一 4 —基氧基}乙酸第三丁酯 溴一乙酸第三丁酯（0.013毫升，0.085毫莫耳）於 室溫下逐滴添加於{〔 4 一 （ 4 ’ —羥基—2 ’，6 5 —二甲基― 聯苯一 3 -礎酿基）—5 —甲基硫基—噻吩一 2 —基〕—亞 胺一甲基}—胺基甲酸第三丁酯（〇 . 〇 5 0克，0.0 7 7毫莫耳 ) 〔實施例]2 4步驟b〕及碳酸鉀（0.0 2 1克，0 . 1 5 4毫 莫耳）於丙酮〔1毫升〕中之溶液，攪拌1 8小時。將該 反應蒸發，殘留物管柱層析（於己烷中25% )產生標的化 合物（0 · 0 1 1克，2 8 % )之固體。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C3]H38N2〇7S 3 : 6 4 6.8 ;實 驗値：6 4 6 . 8。 b ) 〔 3 ’ — （ 5 -甲亞胺酸基（c a ι· b a m i m i d 〇 y 1 ) — 2 一甲基硫基一噻吩一3 -磺醯基）—2，6 —二甲基一聯苯 一 4 一基氧基〕—乙酸三氟乙酸鹽 二氯甲烷/三氟乙酸（〗）之溶液〔2毫升〕於室溫下 添加於{ 3 ’ 一 〔 5 —(第三丁氧羰胺基一亞胺一甲基）—2 —曱基硫基一噻吩—3 —磺醯基〕—2，6 —二甲基一聯苯 - 380 - (376) (376)200406395 —4 —基氧基）乙酸第三丁酯（0.0 2 0克，0.03 0毫莫耳） 〔實施例2 ] 5步驟a〕中，攪拌]小時。將反應混合物蒸 發，經逆相HPLC純化〔乙腈/水（0.01%TFA )〕產生標 的化合物（〇 . 〇 1 ]，7 5 °/〇 )之固體。 1 Η — N M R ( M e 〇 D ) : δ 8 . 3 6 ( s，1 Η ) ，8.0 ] ( m d， 1 Η ， J = 7 . 6 Η z ) ， 7 · 8 ] ( m， 1 H ) ， 7.7 2 ( m ， 1 H ) ， 7.5 1 (d， ]H， J = 7. 6 H z ) ， 7.26 ( d ^ ]H， J = 8.0Hz) ， 6.7 4(
s，2H) ，4.67(s，2H) ，2.73(s，3H) ，1.96(s，6H )。ESI — MS ( m/z ):計算値 C22H22N2〇5S 3 : 4 9 0.0 7 ; 實驗値：4 9 ] . 2。 實施例2 1 6 4 — {4^—脈基—6’ —甲基—2’—〔3— (2 —苯胺基— 乙基）一脲基〕—聯苯—3 —磺醯基} 一 5 —甲基硫基—噻 吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
a ) 〔 （4— {4，—胺基—6，—甲基一2，— 〔3— (2 - 苯胺基一乙基）—脲基〕一聯苯一 3 -磺醯基} — 5 —甲基 硫基一噻吩一2 -基）一亞胺—甲基〕一胺基甲酸第三丁 酯 氯甲酸4 —硝基苯酯（0.0 4 7克，0.2 3 2毫莫耳）添加 於{ 2 —胺基一3 ’ 一 〔 5 — （第三丁氧羰胺基—亞胺一甲基 (377) (377)200406395 )一 2 —甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基〕一 6 —甲基一聯苯 一 4 一基} 一胺基甲酸2 -三甲基矽烷—乙酯（0 _] 5 0克， 0.2 2 2毫莫耳） 〔實施例2 9 4步驟f〕及吡啶（0 · 0 ] 8克 ，0.2 3 2毫莫耳）於二氯甲烷〔5毫升〕中之溶液中且於 室溫下攪拌]小時。添加N — 1 —苯基—乙烷一 1，2 —二 胺（〇 . 〇 6 0克，0.4 4 4毫莫耳），反應再攪拌一小時。將 反應蒸發，殘留物管柱層析（於己烷中50% EtOAc )產生 標的化合物（〇 . 1 5 0克，8 1 % )之固體。該固體溶解於 THF 〔 1毫升〕中，添加氟化四丁基銨〔0 · 5 3 6毫升〕。 反應加熱至 5 0 °C，攪拌2小時。將反應蒸發，殘留物管 柱層析（於己烷中50%EtOAc)產生標的化合物（0.079 克，64% )之固體。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C 3 3 Η 3 8N 6 〇 5 S 3 : 6 9 4.2 1 ; 實驗値：6 9 4.9。 b ) 〔 （ 4 一 { 4 ’ — （ N，，N ” —二—第三丁氧羰基— 脈基）一6’ —甲基—2'— 〔3— (2 —苯胺基—乙基）—脲 基〕一聯苯一 3 —磺醯基} — 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基） 一亞胺—甲基〕-胺基甲酸第三丁酯 1，3 -雙一第三丁氧羰基—2 —甲基一 2 -硫異脲（ 0.0 3 3克，0 . Π 4毫莫耳）添加於〔（4 — { 4 ’ —胺基一 6 ’ — 甲基—2’一 〔3 — （2 —苯胺基—乙基）一脲基〕—聯苯— 3 —磺醯基丨一 5 —甲基硫基—噻吩一 2 —基）一亞胺一甲基 〕一胺基甲酸第三丁酯〔實施例2 ] 6步驟a〕於甲醇〔] -382 - (378) 200406395 毫升〕及]滴乙酸中之溶液中。反應於室溫下攪拌]小時 且蒸發。將反應蒸發，殘留物管柱層析（於己烷中1 25%EtOAc )產生標的化合物（0.0 72克，68% )之固體。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C44H 5 6Ns〇9S 3 : 9 3 6.3 3 ; 實驗値：9 3 6.9。 c ) 4— {4, 一 胍基一 6’ —甲基—25— 〔3— (2 — 苯胺
基一乙基）一脲基〕一聯苯—3 -磺醯基} 一 5 —甲基硫基 —噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽 二氯甲烷/三氟乙酸（〗/1 )之溶液〔1毫升〕於室溫 下添加於〔（4 一 { 4 5 — ( N ’，N ” —二—第三丁氧羰基-胍 基）一 6, 一甲基一2，一 〔3— （2 —苯胺基一乙基）一脲基
〕一聯苯一 3 —磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基）一 亞胺一甲基〕—胺基甲酸第三丁酯（0.007克，0.007毫 莫耳）〔實施例2 1 6步驟b〕中，攪拌]小時。將反應混 合物蒸發，經逆相HPLC純化〔乙腈/水（0.01 %TFA )〕 產生標的化合物之固體。 1 Η - N M R ( M e 0 D ) ： δ 8 . 3 5 ( s ^ 1 H ) ，8.0 5 ( m d， ]H，J = 8.0 H z ) ，7.95 ( ni，] H ) ，7.73 ( t ^ ] H，J = 8.0 H z )，7 . 5 7 ( m，1 H ) ，7 . 3 9 ( m，2 H ) ，7 . 1 4 ( m，3 H.)， 7.0 5 ( m，] H ) ，3 · 3 7 ( m，4 H ) ，2 · 7 ] ( s，3 H ) ，2.0 3 (s，3H ) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C 2 9 Η 3 2 N s 0 3 S 3 : 6 3 6.1 8;實驗値：6 3 7 .]。 (379) 200406395 實施例2 ] 7 醯基）一5 —甲 4 - ( 3 5 —甲醯胺基一聯苯基一 3 — 基硫基-噻吩- 2 -羧脒三氟乙酸鹽
〇 a ) {〔 4 一 （ 3 5 —胺基一聯苯基—3 — 甲基硫基一噻吩一 2-基〕一亞胺—甲基} 丁酯 根據實施例1步驟c之方法，3 —胺 27毫克，0.2毫莫耳）、{〔4— (3 —溴― —甲基硫基一噻吩—2 —基〕—亞胺一甲基 三丁酯（5 0毫克，0毫莫耳，如實施例 備）、四（三苯膦）鈀（〇 ) ( 2 9毫克， S t r e m Chemical. Inc.. N e w b υ r y p o r t. M A 4 0 0微升，2M )、及甲苯/EtOH混合物（： 反應，在純化（S i 02，快速溶離：於己烷i： 後產生3 5毫克（7 0 % )標的化合物之白色· ESI - MS ( m/z ):計算値 C23H25N3〇 驗値·· 5 0 3 . 9，4 0 4 . 1 ( Μ - B o c )。 b ) 4 — ( 3 ’ 一甲醯胺基一聯苯基一 3 —甲基硫基-噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽 {〔 4 一 （ 3 / —胺基一聯苯基一 3 -擴酷 - > 384 > -磺醯基）一 5 -一胺基甲酸第三 基一苯基酬酸（ -苯擴醯基）一 5 ;} 一胺基甲酸第 2 7步驟c般製 0.0 2 5毫莫耳， )、Na2C03 ( 2 : 1，1 · 2 毫升） 3 0% E 1 0 A c ) 發泡物。 '4S3 · 5 0 3.6 ；實 一磺醯基）一 5 基）一 5 —甲基 (380) (380)200406395 硫基一噻吩一 2 -基〕—亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯 (3 0毫克，0.0 6毫莫耳，實，施例2 ] 7步驟a所製備）溶 解於甲酸（5毫升）中，反應反應回流隔夜。於真空中移 除甲酸，殘留物於室溫下以三氟乙酸（於DCM中50% ) 處理一小時。混合物於真空中濃縮，所得殘留物使用 C ; 8 一 HPLC純化（於25分鐘內]0%至80%CH3CN )產生標的 化合物之白色固體。 ]H— N M R(CD3〇D; 400 MHz) : δ 8.34(s，1 Η )， 8.33 (s，1 Η ) ，8.29 ( t ^ ]H，J =1.6 Hz) ，8.11-8.13 ( m，1 H ) ，7.96-8.03 (in，2H) ，7.70(t，1H，J = 7.7Hz )，7.42 — 7.50(m，3H) ，2.75(s，3H) °ES1— MS( m/z ):計算値 CwHnNgOsSs : 4 3 2.1 ( M + H );實驗値： 432.1 ° 實施例2 ] 8 3 ’ 一 （ 5 —甲亞胺酸基（c a r b a m i m i d o y】）—2 —甲基硫 基一噻吩—3 —磺醯基）一聯苯一 3 -羧酸醯胺三氟乙酸鹽
依實施例]步驟c方法，3 —胺甲醯基-苯基翻酸（ 3 3毫克，0.2毫莫耳）、{〔 4 — ( 3 -溴一苯磺醯基）—5 一甲基硫基一噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基）一胺基甲酸第 三丁酯（5 0毫克，0. 1毫莫耳，如實施例2 7步驟c般製 -385 - (381) ¢00406395 備）、四（三苯膦）鈀（〇 ) ( 29毫克，0.02 5毫莫耳，
Sire m Chemical ， Inc. ， N e w b υ r y port ， M A ) 、
Na2C 0 3 ( 4 0 0 微升，2M )、及甲苯 / E t 0 H 混合物（2 ·· 1， 1 .2毫升）反應，在純化（Si 02，快速溶離：於己烷中 30% EtO Ac )後產生38毫克（72% )白色發泡物，其質量 與經 Boc保護之標的中間體相符。ESI — MS ( m/z ):計 算値 C24H25N3〇5S3 : 53 1 .7 ;實驗値·· 53 1 .9，4 3 2· 1 ( Μ — Boc )。此中間體於室溫下使用三氟乙酸（於DCM中50% )處理1小時，使用C]s — HP LC純化（於30分鐘內10% 至 80%於 H20中之 CH3CN ( 0.1%TFA ))產生標的化合 物之白色固體。（2 5 m g，6 6 % )。 】H-NMR(CD3〇D; 400MHz) : δ 8.34(s，1 Η )， 8.33 ( t，1 Η，J = 1。9 Η z ) ，8.19 ( t，1 Η，J = 1 . 9 Η z )， 8.00— 8.05 (m，2H) ，7·85— 7.88 (m，2H) ^ 7.73 ( t ，]H， J = 7.8Hz) ， 7.62 (t， 1H， J = 7.8Hz) ， 2.74 (s， 3H ) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C 】9 Η ] 7 N 3 0 3 S 3 : 4 3 2.2 ( M + H );實驗値：4 3 2.2。 實施例2 1 9 4 一 （ 4，一氟一2 ’ —甲基一聯苯基—3 —磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
〇 -386 - (382) (382)200406395 依實施例1步驟c方法，4 一氟^ 一 2 —甲基一苯基國酸 (3 5毫克，· 0.2毫莫耳）、·{〔 4 — ( 3 -溴一苯磺醯基） 一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基丨一胺基甲 酸第三丁酯（5 0毫克，0.]毫莫耳，如實施例2 7步驟c 般製備）、四（三苯膦）鈀（〇 ) ( 29毫克，0.02 5毫莫 耳，S t r e m Chemical, I n c .; N e w b u r y p o r t. M A ) 、N a 2 C 〇 3 (4 0 0微升，2M)、及甲苯/Et OH混合物（2:1，1.2毫升 )反應，在純化（製備 TLC，] :3 EtOAc/己烷，2 0 0 0 " Si〇2板）後產生 62毫克{〔4— (4’ —氟一 2’ 一甲基一聯 苯基一 3 —磺醯基）—5 —甲基硫基一噻吩—2 -基〕一亞 胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯之褐色油NMR ( CDC13 ; 4 0 0MHz ) 0 8.02(s，lH) ，7.91—7.97(m，2H)， 7 . 5 ] — 7 . 5 7 ( m ， 2H ) ， 7 . 1 4 ( d d ， 1 H ， J = 8.4 ， 5 . 8 H 2 ) ，6.92— 7·00 (ηα，2H ) ，2.57 (s，3H ) ，2.20 (s，3H )，1 . 5 1 ( s，9 H )。此中間體於室溫下使用三氟乙酸（ 於D C Μ中5 0 % )處理]小時，使甩C ] s — Η P L C純化（於 30 分鐘內 20 % 至 70°/。於 Η20 中之 CH3CN ( 0. ] % 丁FA )) 產生標的化合物之白色固體（30mg，60% )。 】H— N M R(CD3〇D; 400MHz) ο 8.32 (s，lH)， 8.03(dt，]H，J = 7.0，1.9 Hz) ，7.94-7.96( m，]H)， 7.64-7.70( m，2H ) ，7.22 ( dd ^ 1H，J = 8.6，5.8Hz)
，6·98— 7.09( n]，2H) ，2.72(s，3H) ，2.22(s，3H )。ESI - MS ( m/z ):計算値 C】9H]7FN 2 02 S3 : 421 ·2 ( M + H );實驗値：4 2 ] . 2。 -387 - (383) (383)200406395 實施例2 2 0 4 一 （ 4 ’ 一胺基一 2 ’ 一甲基一聯苯基一 3 —磺醯基）— 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒雙一三氟乙酸鹽
3 ) 3 —甲基一4 — (4’ 4, 5’ 5 —四甲基一〔]，3， 2〕二氧雜硼腺一 2 —基）一苯胺 在裝有攪拌棒之烘乾圓底燒瓶中添加4 -溴-3 -甲 基苯胺（5 · 7克，3 1毫莫耳）、4，4，5，5 —四甲基一] ，3，2 —二氧雜硼腺（]3.3毫升，92毫莫耳，Aldrich Chemical Company )、及 P d C 12 ( P P h 3 ) 2 (2.2 克，3.1 毫莫耳，Sire m Chemicals Inc， N e w b υ r y p 0 r t ? M A )。 該燒瓶以橡膠隔板密封，以氬淸洗，之後裝入無水二哼烷 (1 〇 〇毫升）及三乙胺（2 6毫升）。反應混合物於 9 5 t 下劇烈攪拌]6小時。冷卻至室溫之後，於真空中移除二 唁烷，殘留物分配於EtOAc ( 2 0 0毫升）與水（]00毫升 )之間。有機層以飽和NaHC 03 ( 2x 7 5毫升）、鹽水（5 毫升）洗滌，使用 MgS04乾燥。於真空中移除溶劑，之 後殘留物藉快速層析產生產物（3 . 3克，4 6 % )之黃褐色 油。 1 Η — N M R ( C D C ] 3 ; 4 0 0 Μ Η ζ ) ： δ 7.6 ] - 7 · 6 4 ( m ， ]Η ) ，6 . 4 8 — 6.5 8 (】ό，2 Η ) ，3 . 6 0 — 3 · 9 0， （ b r s，2 Η ) > 388 - 200406395 (384) ，2 · 4 9 ( s，3 Η ) ，] . 3 4 ( s，] 2 Η ) 。E S I - M S ( m /z ) 計算値 C]3H20BN〇 2 : 2 3 4.1 ( M + H );實驗値：2 3 4.2。 b) {〔4— (4’ 一胺基一 2' -甲基—聯苯基一 3 -礦 醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2基〕一亞胺一甲基} 一胺 基甲酸第三丁酯 依實施例]步驟c方法，3 —甲基一4 — ( 4，4，5，5
一四甲基一 〔]，3，2〕一氧雑砸腺一 2 —基）一苯胺（ 4 3 5毫克，1 . 8 6毫莫耳，實施例2 2 0步驟a製備）、{〔 4 一 （3 —溴一苯磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩—2 —基〕 一亞胺-甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（610毫克，].24毫 莫耳，實施例 2 7步驟 c製備）、四（三苯膦）鈀（0 ) (2 1 5 毫克，0.186 毫莫耳，S t r e m C h e m i c a 1 5 I n c ·; N e λν b υ 3* y p o r ΐ 3 M A ) 、N a 2 C O 3 ( 5 毫升，2 M )、及甲苯
/EtOH混合物（2:1，] 5毫升）反應，在純化（Si02，快 速溶離：於己烷中30°/。至50% EtO Ac )後產生4 03毫克（ 6 3 % )標的化合物之白色發泡物。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 5 4 0 0 Μ H z ) : δ 8 · 0 0 ( s，1 H )， 7.8 7— 7.92 (ιη，2ίί) ，7·47 — 7.55(m，2H) ^ 6.98 ( d ，]H，：I = 7.9Hz) ，6.55— 6,61 (m，2H) ^ 3.6 5 - 3.8 2 ( b r s，2 H ) ，2.5 3 ( s，3 H ) ，2 . 1 5 ( s，3 H ) ，：1 . 5 1 ( s， 9H ) 。ESI - MS ( m/z ):計算値 C2 4 H2 7N 3 〇4 S 3 : 5 1 7.7 ; 實驗値：5 1 7.7，4 1 8 . ] ( Μ — B o c )。 - 389 - (385) 200406395 c) 4— (4’ —胺基一 2' —甲基-聯苯基一 3 —擴醯基 )…5-甲基硫基—噻吩一 2…羧脒雙一三氟乙酸鹽
{〔 4 一 （ 4 5 —胺基一 2 ; —甲基一聯苯基一 3 -磺醯基 )一 5 —甲基硫基一噻吩一 2基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲 酸第三丁酯（3 2毫克，0.0 6毫莫耳，實施例2 2 0步驟b 製備）於室溫下以三氟乙酸（於DCM中50%)處理]小 時，使用 C18 — HPLC純化（於30分鐘內20%至70%於 H2〇中之CH3CN(0.1°/〇TFA))產生標的化合物之白色固 體（2 0 m g，5 5 % )。 ]H - NMR ( CD3〇D ； 400 M Hz) o8.35(s，]H)， 7.99— 8.05 (ηι，2H) ，7.67— 7.73 (m，2H) ，7.28 (d ，1 H ^ J = 8 . 1 H z ) ，7 . 1 0 - 7 . 1 7 ( m，2 H ) ，2 · 7 4 ( s，3 H ) ，2.27 ( s，3H ) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C ! 9H ! 9N3 O2S3 : 4 18.1 ( M + H );實驗値：4 1 8 ·]。
實施例2 2 1 4 一 [ 2 —甲基一4 ’ ·— （ 2 —嗎福琳一 4 一基一乙胺基 )一聯苯一 3 —磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒 雙一三氟乙酸鹽
a ) ( 4 —溴一3 —甲基一苯基）—（2 -嗎福啉一4 一 基一乙基）—13安 -390 - (386) 200406395
4 —溴—3 —甲基苯胺（0.9 6克，5 ·] 4毫莫耳）、4 一 (2…氯一乙基）一嗎福啉（]克，5.4毫莫耳）、K2C〇3 (1.5克，]0.8毫莫耳）及Nal (0.8〗克，5.4毫莫耳） 懸浮於D M S Ο (] 〇毫升）中，混合物於回流下劇烈攪拌 12小時。將混合物冷卻，以EtOAc稀釋，以飽和NaHC〇3 洗滌。有機層以另一份NaHC03、鹽水（50毫升）洗滌， 以 MgS 04乾燥。於真空中移除溶劑，之後殘留物快速層 析純化（Biot age Flash System — 40M Si〇2管柱，於己烷 中 10% EtOAc至 100% EtOAc)，產生產物（500毫克， 3 1 % )之黃褐色油。 1 Η - NMR ( CDC 1 3 ; 4 0 0MHz )： δ 7.3 6 (d ，I H， J = 8.6Hz ) ，6.61 ( d， 1 H，J = 2.8 H z ) ，6.43 ( dd ，1 H，c ，8 · 6，2 . 8Hz ) 5 4 . 3 6 ( b i· s，1 H ) ，3.80 (t ，4H， J = 4.6 Η z ) ，3.20 ( t ，2H，J = 5 . 8 H z ) ，2·69 (t ，2H， J = 6.0Hz ) ，2.54 ( t， 4 H，J = 4.4 H z )， • 2.40 ( s , 3H )。 ESI- MS (m / z ) 計 算値 CI3H】9Bi-N2 〇：299.2 ; 實驗値 :299.1，301」°
b ) 4 一 〔 2，一甲基一4 ’ — （ 2 —嗎福啉—4 —基一乙 胺基）一聯苯—3 -磺醯基〕一 5 —甲基硫基—噻吩—2 — 羧脒雙-三氟乙酸鹽 依貫施例2 2 0步驟a方法’ （4 —漠—3 —甲基—苯基 )—(2 —嗎福啉一4 —基—乙基）一胺（4 4 0毫克，].9 毫莫耳，實施例2 2 ]步驟a製備）、4，4，5，5 -四甲基 -391- . (387) (387)200406395 —]，3，2—二氧雜硼腺（13.3毫升，92毫莫耳，Aldrich Chemica] Company) 、PdC]2(PP】]3) 2 (2.2 克，3.1 毫 莫耳，Sire m Chemicals Inc， N e w b u r y p ο ]· t， M A ) 、
Et3N ( ] .6毫升，1 1 .4毫莫耳）及二哼烷（5毫升）反應 ，於純化（Si〇2，快速溶離：於己烷中30% EtOAc )後產 生5 2 0毫克（79% )之黃褐色油。ESI — MS ( m/z ) ••計算 値 CmH3]BN2 0 3 : 3 4 7.3 ( M + H ) •，實驗値·· 3 4 7.2。前述 酬酸酯（5 2 0毫克，1 .5毫莫耳）根據實施例]步驟c方 法，與{〔4— (3 —溴一苯確醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩 —2 —基〕—亞胺一甲基}—胺基甲酸第三丁酯（368毫克 ，〇 . 7 5毫莫耳，實施例2 7步驟c製備）、四（三苯膦） 鈀（0 ) ( 2 1 7 毫克，0. ] 9 毫莫耳，Strem Chemica]，
Inc.， N e w b u r y ρ ο ι· t， M A ) 、N a 2 C 0 3 ( 3 毫升，2 M ) 、及甲苯/Et OH混合物（2:1，9毫升）反應，在純化（ Si〇2，快速溶離：於己烷中 EtOAc )後產生 4 0 0毫克（ 85%) (亞胺—{4— 〔2' —甲基—4’一 （2 —嗎福琳—4 —基一乙胺基）—聯苯一 3 —磺醯基〕—5 —甲基硫基一噻 吩一 2 —基} 一甲基）一胺基甲酸第三丁酯。E SI — M S ( m/z ):計算値 C3GH38N4 0 5 S 3 : 6 3 0·8 ;實驗値：63 0·9， 5 3 ] · 1 ( Μ — Β 〇 c )。此中間體以三氟乙酸處理且使用 C ] s —HPLC純化（如同實施例2 2 0步驟c )產生3 ] 2毫克（ 7 8 % )標的化合物之白色固體。 】H— N MR (CD3〇D， 400 MHz) ： ο 8.31 (s，lH) ，7.9 0 — 7.9 5 ( m，2 Η ) ， 7 . 6 0 — 7 . 6 5 ( m，2 Η ) ， 7.0 4 ( -392 - (388) (388)200406395 d，1 Η，J = 8 . ] Η z ) ，6.6 ] — 6.6 6 ( m，2 Η ) ，3.9 5 ( b r s， 4 H ) ，3 · 6 ] ( t，2 H，J = 6.3 H z ) ，3.4 1 ( m，6 H ) ，2 . 7 ] (s，3 H ) ，2 . 1 9 ( s，3 H ) 。B S ] — M S ( m /z ):計算値 C 2 5 H 3 0 N 4 〇 3 S 3 : 5 3 1.2 ( M + H )；實驗値：53]·]，2 6 6.2 ( M 2 + ) 〇 實施例2 2 2 3 ’ 一 （ 5 —甲亞胺酸基（c a r b a m i m i d o y 1 ) — 2 —甲基硫 基一噻吩一 3 —磺醯基）—2 —甲基一聯苯基一 4 一羧酸三 氟乙酸鹽
依貫施例2 2 0步驟a方法，4 —漠一3 —甲基一干酸甲 酯（].75克，7.6毫莫耳）、4，4，5，5—四甲基—1，3 ，2 —二氧雜硼練（3.3 毫升，23 毫莫耳，Aldrich Chemical Company) 、PdCl2 ( PPI13) 2 ( 530 毫克，0.75 毫莫耳 3 S t r e m Chemicals In c 3 N e w b u r y p 0 r t， M A )、 Et3N ( 6.3毫升，46毫莫耳）及二噚烷（30毫升）反應 ，於純化（Si02，快速溶離：於己烷中30% EtOAc )後產 生].2克（79% )之透明油。前述酬酸酯（22 0毫克，0.8 毫莫耳）根據實施例1步驟c方法，與{〔 4 一（ 3 —溴一 苯擴醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基〕一亞胺—甲基 }—胺基甲酸第三丁酯（]〇 〇毫克，〇 . S毫莫耳，實施例2 7 (389) 200406395 步驟c製備）、四（三苯膦）鈀（0 ) ( 5 8毫克，0.0 5 毫莫耳，S t r e m -Chemical 5 ] n c ·， N e w b υ ]· y p o r t 5 M A ) 、Na2C03 ( 1:6毫升，2M )、及甲苯/ E t〇H混合物（2 ·· 1 ，2.4毫升）反應，在純化（製備TLC，1 :3 EtOAc/己烷 ，2 0 0 0 // S i Ο 2板）後產生3 ’ — 〔 5 —(第三丁氧羰胺基
—亞胺一甲基）—2 -甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基〕—2 —甲基—聯苯基—4 —羧酸甲酯。ESI — MS ( m/z):計算 値 C 2 6 Η 2 8 N 2 〇 6 S 3 : 5 6 0.7 ;實驗値：4 6 ] . 1 ( Μ — B 〇 C )。前 述苄基甲酯（45毫克，0.08毫莫耳）以於 MeO Η中之 N a〇Η ( ] : 1 )處理，於5 0 °C下攪拌隔夜。反應混合物以乙 酸中和，於真空中移除溶劑，殘留物進行三氟乙酸處理， 之後使用C18 — HP LC純化（如同實施例22 0步驟c)產生 標的化合物之白色固體。 1 Η — N M R ( C D 3 Ο D : 4 0 0 Μ Η ζ ) ·· ο 8 · 3 5 ( s，1 Η )
，8.06—8.11 ( m，1 Η ) ，8.0 0 - 8.0 3 ( m，2 Η ) ，7.95( m， 1 Η ) ，7 · 7 2 - 7.7 6 ( m，2 Η ) ，7.3 5 ( d，1 Η，
J = 7.9 Η ζ ) ，2.75.(s，3H) ，2.30(s，3H) °ES] — MS (m/z ):計算値 C2GH]sN204S 3 : 4 4 7.1 ( M + H );實驗値 ：44 7.1 ° 實施例2 2 3 2 -胺基—N — 〔3，一 （5 —甲亞胺酸基（ c a r b a m hi d 〇 y 1 ) — 2 —甲基硫基一噻吩—3 —磺醯基）—2 一甲基一聯苯基- 4 —基〕乙醯胺三氟乙酸鹽 * 394 - (390) 200406395
{〔 4 一 （ 4 5 -胺基一2 > —甲基一聯苯基—3 —擴醯基 )一 5 —甲基硫基—噻吩一 2基〕一亞胺一甲基}—胺基甲 酸第三丁酯（8 0毫克，0. 1 5毫莫耳，實施例2 2 0步驟b 製備）於DCM ( 2·2毫升）中之溶液中添加Boc — g]y - N 一羥基琥珀醯亞胺酯（1 2 6毫克，0 · 5毫莫耳）及三乙胺 (6 9微升，0.5毫莫耳）。反應混合物於室溫下攪拌隔夜 (1 6小時）。反應混合物以 EtO Ac稀釋，以水及飽和 NaHC03萃取。分離之有機層以MgS04乾燥，過濾，於真 空中濃縮，產生殘留物，其使用製備TLC ( ] :3 EtOAc/己 烷，2 000 // Si02板）純化產生100毫克（99% )黃褐色 玻璃狀固體。ESI — MS ( m/z ):計算値C3】H3SN407S3 :
6 7 4.8 ( Μ + );實驗値：6 7 4 · 8，5 7 5.0，5 1 9 · 0，4 7 5 · 1。此 中間體以三氟乙酸處理且使用 C]8 - HPLC純化（如同實 施彳列2 2 0步驟c )產生標的化合物之白色固體，產率7 8 % ]H— N M R(CD30D，400 MHz) ： δ 8.34(s，1 Η )， 7·99— 8.05 (m， 2Η ) ， 7.67-7.72 (m， 2H ) ， 7.57 ( m ，2H ) ，7.22 (d，]H，.J = 8.IHz) ，3.90(s，2H )， 2.7 4 ( s，3 H ) ，2 · 2 5 ( s，3 H ) 。E S I — M S ( m /z ):計算 値 C.2】H22N403S 3 : 4 7 5.1 ( M + H );實驗値：4 7 5.]。 - 395 - (391) 200406395 實施例2 2 4 4— (4’―羥基—2，，6’ 一二甲基—聯苯基一 3 —磺醯 基）—5 -甲基硫基—噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽
a) 3，5 —二甲基一4— (4，4，5，5 —四甲基一〔1
，3，2〕二氧雜硼腺—2 —基）—酚 依實施例2 2 0步驟a方法，4 —溴一 3，5 —二甲基— 酚（1.5克，7.6毫莫耳）、4，4，5，5—四甲基—1，3 ，2 —二氧雜硼腺 （3.3 毫升，23 毫莫耳，Aldrich Chemical Company ) 、PdCl2 ( PPI13) 2 ( 530 毫克，0.75 毫莫耳，S t r e m Chemicals I n c，N e w b in· y p 0 r t， M A ) 、
Et3N ( 6 3 4微升，46毫莫耳）及二哼烷（30毫升）反應 ，層析（50毫克，二氧化矽SPE管柱）產生3.4克黃褐 色玻璃狀固體，其不加純化直接使用。 】H— NMR(CDC13; 400 MHz) ： δ 6.4 (s，2 Η )， 2.3(s，6H) ，1.4(s，12H)。 b ) {〔 4 — ( 4 ’ 一羥基-2，，6 ’ 一二甲基一聯苯基一 3 —磺醯基）—5 —甲基硫基—噻吩一 2基〕一亞胺一甲基 } 一胺基甲酸第三丁酯 依實施例]步驟c方法，3，5 —二甲基—4 一 （ 4，4 ，5，5 —四甲基—〔]，3，2〕二氧雜硼膀一 2 -基）一酚 -396 - (392) 200406395 (3 5 5毫克，0.8毫莫耳，假設實施例2 24步驟a之定量 產量）、{〔 4 一 （ 3 —溴一苯擴醯基）—5 —甲基硫基一噻 吩一 2 —基〕—亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（1 0 0毫 克，〇. 2毫莫耳，實施例2 7步驟c製備）、四（三苯膦） 鈀（〇 ) ( 5 8 毫克，0 · 0 5 毫莫耳，S 11· e m C h e n] i c a 1; I 】]c， N e w b u r y p o 1.1，M A ) 、N a 2 C 〇 3 ( 0.8 毫升，2 M )、及甲苯 /Et〇H混合物（2: 1，2·4毫升）反應，在純化（PTLC )後 產生3 5毫克（1 3 % )標的化合物之黃褐色固體。 ESI — MS ( m/z ):計算値 C25H28N2 0 5 S 3 : 5 3 2.7 ;竇 驗値：532.8，4 77.0，433.1 (M-Boc)。 c) 4— (4，一羥基一2，，6，—二甲基一聯苯基一3 — 磺醯基）-5 -甲基硫基—噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽 {〔 4 — ( 4 — 3¾ 基—2 ’ ’ 6 ’ — 一^ 甲基一聯苯基 一 3 —
石黃酿基）一5 —甲基硫基—噻吩—2基〕—亞胺一甲基}— 胺基甲酸第三丁酯（1 5毫克，0.03毫莫耳，實施例224 步驟c製備）於室溫下以三氟乙酸（於DCM中50% )處 理1小時，使用 C】s— HPLC純化（於30分鐘內]0%至 6 0%於H20中之CH3CN ( 0· 1 %TFA ))產生標的化合物之 白色固體（8 m g，5 3 % )。 】H — N M R(CD30D; 400 MHz) 0 8.35 ( s ^ ]H) ， 8 · 0 0 ( m，1 H ) ，7 · 8 0 ( t，1 H，·卜 1 · 6 H z ) ，7.6 8 ( t，1 H ，J = 7.7Hz) ，7.50(m，lH) ，6.58(s，2H) ，6·7 — 7.73 ( m ， 2 H ) ， 7.28 ( d ， ] H ， J - 8 . 1 H z ) ， 7 . ] 0 — 7 . ] 7 -397 - (393) 200406395
(m，2 Η ) ，2.73 ( s，3 Η ) ，1.91 ( s，6 Η ) 。E S ] - M S (m/z ):計算値 C2〇H.2qN 2 0 3 S 3 : 4 3 3 . 1 ( M + H );實驗値 :4 3 3」。 實施例2 2 5 3 ^ — ( 5 —甲亞胺酸基（c a ι· b a m hn i d o y 1 ) — 2 —甲基硫
基一噻吩一 3 —磺醯基）一 2 -甲基一聯苯基一 4 一羧酸醯 胺三氟乙酸鹽 〇
依實施例2 2 0步驟a方法，4 一溴—3 —甲基一苯醯胺 (200毫克，0.93毫莫耳）、4，4，5，5 —四甲基一1，3 ，2 —二氧雜硼腺（0.41毫升，2.8 毫莫耳，Aldrich Chemical Company ) 、PdCl? ( PPhs) 2 ( 65 毫克，0.093 毫莫耳，S t r e m Chemicals Inc， N e w b m· y p 0 1· t， M A )、 Et3N ( 7 0 0微升，46毫莫耳）及二Df烷（5毫升）反應 ，於純化（Si02，快速溶離：於己烷中30% EtOAc )後產 生1 4 〇毫克（5 8 % )之棕色油。前述酬酸酯（I 4 0毫克， 〇 · 5 4毫莫耳）根據實施例]步驟c方法，與{〔 4 一 （ 3 -溴一苯擴Μ基）一 5 -甲基硫基—噻吩一 2 -基〕—亞胺一 甲基}—胺基甲酸第三丁酯（8 8毫克，0.] 8毫莫耳，實施 例2 7步驟c製備）、四（三苯膦）鈀（0 ) ( 5 2毫克， -398 - j- 2.' (394) 200406395 0.05 毫莫耳，S t ]· e m C h e m i c a ]， Inc.， N e w b υ r y port， M A ) 、Na2C03 ( 0.7毫升，2M )、及甲苯/Et〇H混合物
(2·· ]，2. 1毫升）反應，在純化（製備TLC，] :3 EtOAc/ 己烷，3x]0 0 0 // Si〇2板）後產生{〔 4 - ( 4’ —胺基甲醯 基一2’ 一甲基一聯苯基一3 —擴酿基）一 5 -甲基硫基一噻 吩一 2基〕—亞胺—甲基}—胺基甲酸第三丁酯。E S I — M S (m/z ):計算値 C25H27N 3 0 5 S 3 : 5 4 5.7 ;實驗値：4 4 6·] (Μ - B 〇 c )。前述苯醯胺（4 4毫克，0 · 0 8毫莫耳）以三 氟乙酸處理且使用 C ! 8 — Η P L C純化（如同實施例2 2 0步 驟c )產生26毫克（59%)標的化合物之白色固體。 】H— N MR (CD3〇D; 400MHz) 8.33 (s，1Η) ，8.04 一 8 · 0 8 ( ηι，1 Η ) ，7 · 9 9 — 8.0 1 ( ηι，1 Η ) ，7 . 8 5 ( m，] Η )，7 · 7 8 ( m，] Η ) ，7 . 7 0 — 7 . 7 3 ( m，2 Η ) ，7 · 3 2 ( d， 1 Η，J = 7.9 Η z ) ，2.7 2 ( s，3 Η ) ，2. ‘ 2 9 ( s，3 Η ) 。E S I -
N4S ( m/z ):計算値 C2GH]9N 3 03 S3 : 446. ] ( M + H );實 驗値：4 4 6 .]。 實施例226 {2— 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 — 甲基硫基—噻吩—3 -磺醯基）一 2 —甲基一 Ϊ諸苯—4 —基 胺基甲醯基〕乙基）-膦酸三氟乙酸鹽 Η
(395) (395)細406395 亞磺醯氯（]· 7毫升，2 3 .0毫莫耳）於〇。(：下逐滴添 加於3 —(二乙基亞磷羧基）丙酸（〇 . 5克，2.3毫莫耳， E p s i ] ρ 〇 n C h i m i e， Brest， F r a n c e )於 D C M ( 2 毫升） 中之懸浮液。反應混合物在添加醯基氯時變澄淸。移除冰 浴，持續於室溫下攪拌隔夜。於真空中移除溶劑，形成之 固體在使用之前儲存於高度之直空下。先前製備之醯基氯 (53毫克，0.232毫莫耳）移至{〔4— (4，—胺基—2，一 甲基一聯苯基一 3—擴醯基）一 5—甲基硫基—n塞吩一 2基 〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（4 0毫克，〇. 〇 7 7 毫莫耳，實施例220步驟b製備）及Et3N ( 90 0微升， 0.6 2毫莫耳）於D C Μ ( 2毫升）中之溶液中。混合物於室 溫下攪拌4小時，之後添加另外4〇毫克之醯基氯。攪拌 〜1 2小時之後，移除揮發物，殘留物分配於Et O Ac與水 之間。有機層以另一份水及飽和NaHC03洗滌，以MgS〇4 乾燥且過濾。粗產物層析（PTLC 1 000 #板）產生 33毫 克（6 ] % )所需（二乙基亞磷羧基）丙醯胺。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C 3 ] Η 4 3 0 8 P S 3 : 7 0 9.8 ( Μ + );實驗値·· 7 0 9 · 8，6 1 0 · ] ( Μ — B o c )。 使用 Zhang， Ζ· Υ·等（J· Med. Chem.，] 999， 42: 3 ] 9 9 — 3 2 0 2 )所記錄之方法的修飾方法，前述（二乙基亞 磷羧基）丙醯胺（33毫克，0.04 6毫莫耳）於0 V下於 DCM ( 2毫升）中使用碘基三甲基矽烷（2 0微升，〇.] 4 毫莫耳）處理]小時。添加水以使反應驟冷。攪拌2 0分 鐘後，添加2.0 N H Cl ( 2毫升）及M e 0 Η ( 2毫升）於 - 400 - (396) (396)200406395 反應混合物。反應混合物在添加之後變透明。持續於室溫 下攪拌3小時，於真空中移除溶液，形成之殘留物以TFA 處理’如實施例220步驟c描述般使用C18 - HP LC純化 ’產生1 2毫克（5 0 % )標的化合物之白色固體。 ]H - NMR ( CD3〇D ； 400ΜΗζ) ： δ 7.61-7.69 (m， 3H) ，6.95-7.27 (m，4H) ，6·55 (d，1H，J = 8.6Hz)
，2.41—2.50(m，2H) ，2.19(s，3H) ，：1.76(s，3H )，1.58—1.63 (m，2H) °ESI — MS( m/z ):計算値 C22H24N3〇6PS 3 : 5 5 4.1 ( M + H);實驗値：5 54.1。 實施例227 {〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 —甲 基硫基一噻吩一 3 -磺醯基）一 2—甲基一聯苯基一 4 一基 胺基甲醯基〕甲氧基}乙酸三氟乙酸鹽
{〔4一 （4’一胺基一 2’ —甲基一聯苯基一 3 —磺基 )一 5—甲基硫基一噻吩一 2基〕一亞胺一甲基}_胺基甲 酸第三丁酯（25毫克，0.04 8毫莫耳，實施例220步驟b 製備）及Et3N (33微升，〇·24毫莫耳）於DCM(1毫升 )中之溶液中添加二乙醇酸酐（17毫克，0.144毫莫耳） 。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。於真空中移除溶劑，殘 留物使用製備TFA (如實施例22 0步驟c )處理。使用 (397) 200406395 C ! 8 — Η P L C.純化，產生1 7毫克（6 8 % )標的化合物之白 色固體。 lU- NMR ( CD3OD ^ 400MHz) :(58._32(s，lH)， 7.96— 8.03 ( m，2 Η ) ，7.65 — 7.70 ( m，2Η) ， 7.57 —
7.62(m，2H) ，7.19(d，lH，J = 8.6Hz) ，4.31(s，2H )，4_24(s，2H) ，2.7 2(s，3H) ，2.23(s，3H) 〇 ESI - MS ( m/z ):計算値 C23H23N306S3: 534.1 (M + H)
;實驗値：5 3 4 · 1。 實施例228 5 —甲基硫基一 4 一（2’ 一甲基一4’ _脈基一聯本基一 3 —磺醯基）一噻吩一 2-殘脒三氟乙酸鹽 Η
根據 （J. Med. C hem. 2001， 44， 4 5 3 — 467 )之方法，將異氰酸三甲基甲矽烷酯（45微升，0.29 毫莫耳）添加於{〔4一（4, 一胺基—2’ 一甲基一聯苯基— 3 —磺醯基）一 5—甲基硫基一噻吩—2基〕—亞胺一甲基 } 一胺基甲酸第三丁酯（4 3毫克，0.0 8 3毫莫耳，實施例 220步驟b製備）於DMF ( 0.2毫升）中之溶液中。反應 於室溫下攪拌3日。於真空中移除DMF，殘留物以TFA 處理（如同實施例220步驟c，不同處係於脫保護混合物 中添加1 %間-甲酚）。粗製反應混合物濃縮成油狀殘留 -402 - (398) 200406395 物，其以EhO濕磨，以移除間一甲酚。使用〔 純化產生1 〇笔克（2 5 % )標的化合物之白色固體 JH- NMR ( CD3〇D > 400ΜΗζ) ： δ 8.34 ( s 7.96 - 8.0 4 ( ηι，2H )，7 6 5 — 7 7 G ( m，2H ) (m，2H) ? 7.13 (d> 1H, J = 7.9Hz) ,2.74( ，2.22 ( s，3H ) 。ESI - MS ( m/z ): C 2 〇 H 2 〇 N 4 O 3 S 3 : 4 6 1 · 1 ( M + H );實驗値：4 6 1 . 1。 8 - HPLC o 1 H )， 7.3 1.738 s，3H ) 計算値
實施例2 2 9 2 一甲基一 4 一〔3’一（5 —甲亞胺酸基（ carbamimidoyl ) - 2 —甲基硫基—噻吩—3 —磺 | 一甲基一聯苯基一 4 一基胺基甲醯基〕一 丁酸雙 酸鹽 【基）-2 —三氟乙
，J = 6.5 H z ) 2.24 ( s，3H ) 依實施例22 3所述之方法，但以Bo c — L-OSu) — OtBu取代b〇c— gly— N—羥基琥珀醯亞 生標的化合物係爲7 5 %產率下之白色固體。 — NMR ( cd30D，400MHz ) : δ 8.34 ( s 7.97 - 8.03 ( m , 2H) ，7.66— 7.71 (m，2H) 7.56 ( m ’ 2H ) ，7 2 8 ( d，1H，J = 8.1Hz ) ，4.1 2.7 3 (s，3H) ，2.71—2.75 (m ，2.24— 2.38 ( m 5 2H) 0 ESI — -glu -( 胺酯，產 ，：l Η )， ，7.52 — 2 ( t，1 Η ，2H ) ’ MS ( m/z 1Λ jj -403- (399) (399)200406395 計算値 C24H26N40 5 S 3 : 5 4 7.1 ( M + H ); ‘實驗値： 5 4 7.1 ° 實施例2 3 0 6— 〔5 — （2 —合氧基一六氫—噻吩並〔3，4一 d〕咪 唑一 6 一基）一戊醯基胺基〕一己酸〔3 ’ 一 （ 5 -甲亞胺酸 基（carbamimidoyl) — 2 —甲基硫基—噻吩—3 —擴醯基 )一 2—甲基一聯苯一4 一基〕一醯胺三氟乙酸鹽
依實施例2 2 3所述之方法，但以N — (+) -生物素 基一 6 —胺基己酸N —琥珀醯亞胺酯取代 Bo c — gly - N — 羥基琥珀醯亞胺酯，產生白色固狀標的化合物，產率1 1 % N M R(CD30D，400MHz) :5 8.3 3 (s，lH)
，7.99— 8.02， （m，lH) ，7·95— 7.97 ( ni，lH) ，7.66 —7.69(m，2H) ，7.49— 7.53 (m，2H) ，7.17(d，lH ，J-8.4Hz ) ，4.47 ( dd ^ 1H，J = 7.9，4.2 Hz) ，4.27 ( dd ，1H，J = 7.8，4.2Hz) ，3.15—3.22 (m，4H ) ，2.91 ( dd，1H，J=12.6，4.9Hz ) ，2.73 ( s，3H ) ，2.4 1 ( t， 2H，J = 7.6Hz) ，2.23(s，3H) ，2.19(t，2H，J = 7.4Hz )，：I . 3 5 — 1 . 8 0 ( m，1 2 H ) 。E S I — M S ( m/z ):計算値 -404- (400) 200406395 C35H44N60 5 S 4 : 7 5 7.2 ( M + H);實驗値：7 5 7.3。 實施例2 3 1 4 一甲基—4 一 〔3’ 一 （5 —甲亞胺酸基 （ carbamimidoyl) — 2 —甲基硫基—噻吩—3 —擴醯基）—2 一甲基一聯苯基一 4 一基胺基甲醯基〕- 丁酸雙-三氟乙 酸鹽。
Η NH2 N、人 依實施例 2 2 3所述之方法，但以 B 〇 c — L — g I u - （
OtBu) — OSu取代Boc— gly— N —經基號拍醯亞胺醋，產 生標的化合物係爲7645 %產率下之白色固體。 】H— NMR(CD30D，400MHz) :5 8.34(s，lH)， 7.99-8.05 (m^ 2H) ，7.67— 7.73 (m，2H) ^ 7.56 -
7.61 ( m，2H) ，7 · 2 3 ( d，1 H，J = 8 · 1 H z ) ，4.10 ( t，1H ，J = 6.0Hz) ，2.74(s，3H) ，2.58(t，2H，J = 7.4Hz) ，2.26(s，3H)，丄 20— 2.35 (m，2H) °ESI— MS( m/z ):計算値 C24H26N4 0 5 S 3 : 5 4 7.1 ( M + H );實驗値： 5 4 7.1。 實施例2 3 2 >405- (401) 200406395 2 -胺基—N — 〔3’ 一 （5 -甲亞胺酸基（ carbamimidoyl) — 2 —甲基硫基—噻吩一 3 —磺醯基）—2 一甲基一聯苯基一 4一甲磺醯基〕—丁醯胺雙一三氟乙酸 臨
JX0L
於閃爍計數管瓶中，將Boc — L —甲硫胺酸硕（124 毫克，0.44 毫莫耳，Chem - Impex， International， INC.， Wood Dale， IL)溶解於 DMF (2 毫升）中。 於溶液中添加HBTU ( 159毫克，0.42毫莫耳）、H0BT (60毫克，0.44毫莫耳）、及DIEA (400微升，2.1毫 莫耳）。劇烈攪拌1 〇分鐘之後（溶液變淡黃色），混合 物移入裝有攪拌棒及{〔4一（45 -胺基一 2’ 一甲基一聯苯 基一3 —磺醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2基〕一亞胺一 甲基}•一胺基甲酸第三丁酯（73毫克，0.14毫莫耳，實施 例2 2 0步驟b製備）之反應管瓶中。形成之混合物於室溫 下攪拌隔夜。如同實施例22 3所述般地處理，之後以TF A 處理，進行RP — HPLC，產生58毫克（72%)之標的化合 物雙一三氟乙酸鹽。 ]H - NMR(CD30D，400MHz) :6 8.33 (s，lH)， 7.97-8.03 (m，2H) ，7.66—7.71 (m，2H) ，7·57-
7·62 ( m，2H ) ，7.23 ( d，1H，J = 8.1 Hz ) ，4.24 ( t，1H ，J = 6.4Hz) ，3.25— 3.39 (m，2H) ，3.06(s，3H)， -406 - (402) (402)200406395 2.72(s，3H) ，2·40— 2.56( m，2H) ，2.25(s，3H) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C24H28N4 0 5 S4 : 58 1 . 1 ( M + H );實驗値：5 8 1 · 0。 實施例2 3 3 4一〔4，—（4，5 —二氫—1H - 咪唑一 2—基胺基）一 2，一甲基—聯苯基一 3 —磺醯基〕—5 -甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒雙-三氟乙酸鹽
a ) 2—甲基硫基一 4，5-二氫一咪唑一 1 一羧酸第三 丁酯 氫碘化4，5-二氫—2 —甲基硫代咪唑（3克，12毫
酯（5.4克，24.8毫莫耳）、£1以 （5毫升，36毫莫耳 )及DMAP (70毫克，0.57毫莫耳）溶解於DCM (35 毫升）中。反應於室溫下攪拌16小時，之後以更多DCM 稀釋，以水及飽和NaHC03洗滌。將有機層乾燥（MgS04 )，過濾，於真空中蒸發產生1克（3 8 % )標的化合物之 白色結晶固體。 }H - TMR ( CDC13 ； 400MHz ) : (5 3 · 8 2 — 3 · 8 6 ( m， 4H ) ，2.39(s，3H) ，1.51(s，9H) 〇ESI—MS(m/z ):計算値 C9Hh6N2 0 2 S : 217.1 ( M + H) •，實驗値：216.8 -407- (403) 200406395 ，161.0，117·2(Μ— Boc )。 b ) 4— 〔4，— （4，5 — 二氫一 1H —咪唑一 2 —基胺 基）一 2 -甲基一聯苯基—3 —擴酿基〕—5-甲基硫基— 噻吩一 2 —羧脒雙一三氟乙酸鹽 根據 Mundla 等(Tetrahedron Lett. 2000， 41， 6563—6566) 、{〔4一 （4’ —胺基—2’ —甲基一聯苯基一
3 —磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2基〕一亞胺一甲基 } 一胺基甲酸第三丁酯（1 8毫克，0.03 5毫莫耳，實施例 220步驟b製備）及2 —甲基硫基—4，5 —二氫—咪唑一 1 —羧酸第三丁酯（2 3毫克，0.1毫莫耳，實施例2 3 3步驟 a製備）溶解於M e Ο H/乙酸混合物（1 〇: 1，1毫升）中。 反應混合物於5 5 t下攪拌隔夜，濃縮乾燥。形成之殘留 物以TFA處理，如實施例220步驟c所述，使用C】8-H P L C純化，產生1 2毫克（7 0 % )標的化合物之白色固體 〇 】H— NMR(CD30D; 400MHz) : δ 8.00-8.05 (m^ 2H) ，7.66-7.73( m，2H) ，7.19 - 7.33(m，3H)， 3.84 (s，4H) ，2.72(s，3H) ，2.27(s，3H) °ESI — MS ( m/z ):計算値 C22H23N502S3: 486.1 (M + H);實 驗値：4 8 6.1。 實施例234 2 — {〔 3, 一 （ 5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 — -408 - (404) (404)200406395 甲基硫基一唾吩一 3 —擴酷基）一 2 —甲基—聯本基—4 一 基胺基甲醯基〕甲基硫基}乙醯胺三氟乙酸鹽
a ) ({4 一 〔4，一 （2-溴一乙醯胺）一2, 一甲基一 聯苯基一 3 -磺醯基〕—5 -甲基硫基—噻吩—2基}—亞 胺一甲基）一胺基甲酸第三丁酯 {〔4 一 （4’ 一胺基一 2’ —甲基一聯苯基一 3 —磺醯基 )一 5 —甲基硫基一喧吩一 2基〕一亞肢一甲基}一胺基甲 酸第三丁酯（1 10毫克，0.21毫莫耳，實施例220步驟b 製備）、溴乙醯溴（19微升，〇·21毫莫耳）及Et3N ( 33 微升，0.23毫莫耳）溶解於氯仿（2毫升）中，反應於室 溫下攪拌3小時。當TLC顯示反應混合物中殘留有少量 苯胺時，添加4微升溴乙醯溴，反應再攪拌2小時。於真 空中移除揮發物，殘留物分配於EtO Ac與20 %檸檬酸之 間。有機層以飽和NaHC03、水及鹽水洗滌，之後乾燥（ MgS04 )，於真空中濃縮產生1 35毫克（100% )粗產物之 黃褐色固體。此物使用 PTLC純化（1 : 1 EtO Ac/己烷， 2x 1 5 00 // S i 0 2板）產生標的化合物（產率8 9 % )之淡黃 色固體。 】Η— NMR(CDC13，400MHz) ： δ 8.24 ( s ^ 1 Η )， 8.00(dt，1Η，J = 7.3，] . 8 Η z ) ，7.96 (br s，1H ) ，7.92 -409- (405) 200406395 (ηι，1Η) ，7·55— 7.62( m，2H)，： )，7·19 ( d，1Η，J = 8.1Hz ) ，4.09 ( ，3H ) ，2.25 ( s，3H ) ，1 .54 ( s， m/z):計算値 C24H27N 3 04 S3 : 5 1 7.7 418.1 (M-Boc)。 b ) 2— {〔3, 一 （5 —甲亞胺酸基 —2 —甲基硫基一噻吩一 3 -磺醯基）-一 4 一基胺基甲醯基〕甲基硫基}乙醯胺 ({4— 〔4’ 一 （2 —溴一乙醯胺） 基一 3 —磺醯基〕—5 —甲基硫基一噻口j 甲基）一胺基甲酸第三丁酯（44毫克， 施例23 4步驟a製備）於MeOH ( 0.6 添加 2 -氫硫基乙醯胺（1 0 0微升 Maybridge pic )及 Et3N ( 30 微升， 應混合物於室溫下攪拌〇 . 5小時，之後 留物以TFA處理，使用C18 — HPLC斜 步驟c所述）產生32毫克（84% )之 體。 ]Η - NMR ( CD3〇D ； 400MHz) : l 7.99-8.02 (m，lH) ，7.95— 7.97 ( 7.68 (m，2H) ，7.51—7.55 (m，2H) J = 8 . 1 Hz ) ，3.48 ( s，2H ) ，3.37 ( s
3H ) ，2.23 ( s， 3H ) 。ESI — MS 7.4 1 — 7 · 4 7 ( m，2 H s，2H ) ，2.52 ( s 9H ) 。ESI - MS ( ;實驗値：5 1 7.7， (c a r b a m i m i d o y 1 ) - 2 —甲基一聯苯基 三氟乙酸鹽 一 2 ’ 一甲某一聯苯 3 — 2基}—亞胺一 0.0 69毫莫耳，實 毫升）中之溶液中 ，：1 〇 %甲醇溶液， 0.21毫莫耳）。反 於真空中濃縮。殘 i化（如實施例220 標的化合物白色固 )8.32 ( s ^ 1 Η )， m，1 Η ) ，7.6 6 — 丨，7·17 ( d，1 Η， ，2 Η ) ，2.7 2 ( s， (m/z ):計算値 -410- (406) (406)200406395 C24H25N3O5S4 · 664.1 ( M + H );實驗値：5 64.1。 實施例2 3 5 2 — {〔 3 ’ — （ 5 —甲亞胺酸基（c a r b a m i m i d o y 1 ) — 2 — 甲基硫基一噻吩一 3 -擴釀基）一 2 —甲基一聯苯基一 4 一 基胺基甲醯基〕甲基硫基}琥珀酸三氟乙酸鹽
依實施例3 2 4步驟b方法，（{4 —〔 4 ’ —（ 2 —溴一 乙醯胺）一 2’ —甲基—聯苯基—3 —磺醯基〕—5 —甲基硫 基一噻吩一 2基} 一亞胺一甲基）—胺基甲酸第三丁酯（ 17毫克，0.02 7毫莫耳，實施例23 4步驟a製備）、氫硫 基琥珀酸酯（6毫克，0.04毫莫耳）、Et3N ( 12微升， 0.08毫莫耳）及 MeOH (3毫升）反應，以 RP — HPLC 純化後產生1 2毫克（75% )之標的化合物的白色固體。 ]H- NMR ( CD3OD ； 400MHz) :5 8.34(s，lH) ，7.9 9 - 8.00 - 8.0 5 ( m ^ 1 Η ) ，7·97— 7.99 ( m，1 Η )， 7.68-7.70 (m，2H) ，7.54-7.58 (ηι，2Η) ，7.19(d ，1Η，J = 7.9 Η ζ ) ，3.85 (dd，1Η，J = 9.5，5.6Hz ) ，3.56 及 3.69 ( AB quartet，2H，J=15.1Hz) ，2.97 ( dd，1H， J=17.2，9.8Hz ) ，2.76 ( dd » 1H，J=17.0，5.6Hz)， 2.74 (s，3H) ，2.25(s，3H) °ESI - MS( m/z ):計算 -411 - (407) (407)200406395 値 C25H25N3〇7S 4 : 6 0 8· 1 ( M + H );實驗値：6 0 8.1。 實施例236 4 一 （ 4 ’ —胍基—2 ’ —甲基一 6 ’ —硝基一聯苯一 3 -磺 醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒雙一三氟乙酸鹽
a ) {〔 4 一 （ 4 ’ —胺基一 2 ’ 一甲基一 6 ’ 一硝基-聯苯 一 3 —擴醯基）—5 —甲基硫基一噻吩—2 —基〕一亞胺一 甲基} 一胺基甲酸第三丁酯 依實施例2 9 5步驟h之方法，4 一溴—3 —甲基—5 — 硝基一苯胺（3 5 0毫克，1 .5毫莫耳，實施例1 3 5步驟a 製備）、{〔 4 一（ 3 -二羥基硼烷一苯磺醯基）一 5 -甲基 硫基—噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯 (1 .0克，2.2 7毫莫耳，實施例1 4 0步驟a製備）、四（ 三苯膦）鈀（〇 ) ( 43 3毫克，0.3 7 5毫莫耳，Strem
Chemical， Inc.， Newburyport， MA) ^ N a2 C Ο 3 (6 毫升，2M)、及甲苯/EtOH混合物（2:1，18毫升）於80 °C下反應24小時，在純化（Si 02，快速溶離：於己烷中 5% — 50% EtOAc )後產生2 5 0毫克（30% )標的化合物之 黃色固體。 ESI - MS ( m/z )：計算値 C24H26N406S3: 563.1 ( M + H );實驗値：5 6 2 · 8，4 6 3 . 1 ( Μ — B 0 c )。 -412· (408) 200406395 b) ({4 — 〔4’一 （N，，N ”一雙—第三丁 氧羰基） —胍基一 2 ’ —甲基—6，一硝基一聯苯—3 一磺醯基〕—5 -甲基硫基—噻吩—2 —基} 一亞胺—甲基）_胺基甲酸第三 丁酯
根據先則公開之方法（Bergerson等，J. Org. Chem. 1 9 8 75 5 2， 1 700 — 1 70 3 ; WO 99/2060 8 )、氯化汞（II ) (190毫克，〇·7毫莫耳）一次添加於{〔4— (4,一胺 基一 2’一甲基一 6’ 一硝基一聯苯一 3—磺醯基）一 5 —甲基 硫基一噻吩一 2 -基〕一亞胺一甲基}—胺基甲酸第三丁酯 (130毫克，0.23毫莫耳，先前實施例23 6步驟a製備） 、Ν’ N —雙一（弟二丁氧鑛基）—s—甲基異硫脈（20：) 毫克，0.7 毫莫耳，Aldrich Chemical Company)及 Et3N (173微升，1·15毫莫耳）於DCM (3毫升）中之攪動 混合物中。該混合物於室溫下攪拌24小時，之後使用快 速層析純化（B i 〇 t a g e F ] a s h S y s t e m - 4 0 M S i 0 2 管柱’於 己烷中 10% EtOAc 至 30% EtOAc)產生 145 毫克（78%) 標的化合物之透明油。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C35H44N60】〇S3 :805.2 ( M + H );實驗値：804.7，704.9，604.9，505.1 (Μ — 3 χ Β o c ) 〇 c ) 4 一 （4’-胍基一2’ —甲基一 6’ —硝基一聯苯—3 一磺醯基）一 5 -甲基硫基—噻吩—2 -羧脒雙一三氟乙酸 S27 -413- (409) (409)200406395 鹽 ({4— 〔4’ 一，（ Ν’，N” 一雙一第三丁氧羰基）—胍基 一 2 ’ 一甲基一 6 ’ 一硝基一聯苯—3 —磺醯基〕—5 —甲基硫 基一噻吩一 2 —基} 一亞胺—甲基）-胺基甲酸第三丁酯（ 10毫克，12.4微升，實施例23 6步驟b製備）以TFA處 理，如實施例220步驟c所述地使用C18 — HPLC純化， 產生1 . 1毫克（1 7% )標的化合物之白色固體。 】H— NMR(CD3OD; 400MHz) ： (5 8.34(s，lH) ，8.04(ddd，lH，J = 7.9，1.9，1.2Hz) ，7·92— 7.94 ( m ，1 H ) ，7.72— 7.79 (m，2H ) ，7.62 (ddd，1H，J = 7.7 ，1.6，1.2Hz) ，7.60 ( dd，1H，J = 2. 1，0.7Hz ) ，2.72 (s，3H) ，2.18(s，3H) °ESI — MS( m/z ):計算値 C2〇H2〇N6〇4S3 · 5 0 5.1 ( M + H);實驗値：5 0 5.1。 實施例2 3 7 4 一 （6’一胺基一 4’ —脈基一 2’ —甲基—聯苯—3 —擴 醯基）—5 —甲基硫基一噻吩-2 —羧脒雙-三氟乙酸鹽
a ) {〔4 一 （2，，4，一二胺基一6，一甲基—聯苯—3 —擴薩基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基〕—亞胺—甲基 } 一胺基甲酸第三丁酯 {2 —胺基—3’ 一 〔5 - （第三丁氧羰胺基一亞胺—甲 -414- (410)200406395 基）—2-苯-4 —基 ，：1 .48 毫 升）中。： 耳），反 TB AF ( 隔夜。於 五洗滌數 於真空中 ，10 0%) ]H -7.93 ( m， ，2H )， )^ 1.85 b ) -{ C 4 -一甲基硫 三丁酯 {〔 4 醯基）一 胺基甲酸 步驟a ) i 。於其中 -甲基硫基一噻吩一 3 —擴醯基〕一 6 —甲基一聯 ;} 一胺基甲酸2—三甲基矽烷一乙酯（1 00 0毫克 莫耳，實施例294步驟f)溶解於THF ( 25毫 於其中添力□ TBAF ( 1M，1.62毫升，1.62毫莫 應於攪拌下溫至 4(TC歷經3小時。添加其他 1.48毫升，1.48毫莫耳），反應於室溫下攪拌 真空中移除溶劑，殘留物溶解於EtO Ac中，以 次（5次）。結合之有機層經乾燥（MgS04 )， 移除溶劑，產生標的化合物之黃色固體（80 Omg NMR ( CDC 1 3 ) : δ 8·03 ( s，1 Η ) ，7.95- 1 Η ) ，7.89-7.88 (ιώ，1Η) ，7·59— 7.53 ( m 6·08 ( ιώ，1Η) ，5.99 ( m，1Η) ，2.55 ( s，3Η (s，3Η ) ，1 ·52 ( s，9H )。 4— {4，— 〔N’，N”—雙（第三丁 氧羰基）〕—} (2 ’ 一胺基—6 ’ —甲基一聯苯—3 -磺醯基）—5 基一噻吩一 2 -基〕—亞胺一甲基} 一胺基甲酸第 —(2’，4’ —二胺基——甲基一聯苯—3 —擴 5 —甲基硫基—噻吩一 2—基〕—亞胺一甲基}— 第三丁酯（3 42毫克，0.64毫莫耳，實施例327 容解於MeOH (4毫升）及乙酸（200微升）中 緩緩添加1，3 -雙（第三丁氧羰基）一 2 -甲基
-415- (411) (411)200406395 —2 —硫代異脲（203毫克，〇·70毫莫耳）於MeOH中之 懸浮液，反應於室溫下攪拌隔夜。於真空中移除溶劑，之 後快速層析純化（Si02 ) (於己烷中40% EtOAc )產生 標的化合物（2 3 5毫克，4 7 % )之白色固體。 ESI — MS ( m/z):計算値 C35H46N6O8S3 : 775.3 ( Μ + 1 );實驗値：7 7 4.8。 c ) 4— (6, 一胺基—4’一胍基—2’ —甲基一聯苯一 3 —磺醯基）一 5—甲基硫基一噻吩一 2-羧脒雙一三氟乙酸 鹽 4— {4, 一 〔Ν，，Ν”一雙（第三丁 氧羰基）〕一}— {〔 4— (2’―胺基一 6’ —甲基一聯苯一 3 —磺醯基）一 5 —甲 基硫基一噻吩一 2 -基〕—亞胺—甲基} 一胺基甲酸第三丁 酯（10毫克，12.9微莫耳，實施例23 7步驟b製備）以 TFA處理，如實施例220步驟c所述地使用C】8— HPLC 純化，產生3毫克（50% )標的化合物之白色固體。 NMR(CD30D; 400 MHz) ： δ 8.35 (s，1 Η )， 8.04’（ ddd，1Η，J = 7.9，1.9，1.1Hz ) ，7.92 - 7.95 ( m ，1H) ，7.75(t，lH，J = 7.8Hz) ，7.58(dt，lH，J = 7.6 ，1 . 1 Hz ) ，6.65— 6.63 (m，2H) ，2.71 (s，3H )， 1.94 ( s，3H) 。ESI — MS ( m/z):計算値 C2〇H22N602S3 :4 75.1 ( M-f-H );實驗値：4 7 5 · 1。 實施例2 3 8 -416- (412) 200406395 2 — {〔 3 ’ 一 （ 5 --甲亞胺酸基（c a ι· b a m i m 甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基）—4 一胍基一 苯一 2 —基胺基甲醯基〕甲基硫基}丙酸甲酯| 鹽 i d 〇 y 1 ) 一 2 一 6 —甲基一聯 E —三氟乙酸 Η
a) (Μ — 〔6，— （2 —羥基—乙醯胺） 一 4 —硝基一聯本基一 3 —礦釀基〕一 5 -甲塞 一 2基}—亞胺一甲基）一胺基甲酸第三丁酯 {〔 4 一 （ 6，一胺基一2 ’ 一甲基一4 ’ 一硝基 3 —磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2基〕-}—胺基甲酸第三丁酯（216毫克，0.384毫妻 2 9 5步驟h製備）於D C Μ ( 2毫升）中之 DIEA (212微升，1.15毫莫耳）及乙醯氧塞 毫升，〇 · 5毫莫耳）。該溶液於室溫下攪拌3 混合物以EtO Ac稀釋，以飽和NaHC03、水万 有機層以Mg S04乾燥，過濾，且於真空中濃糸 毫克粗製油，其不加純化直接使用。 ESI- MS ( m / z ):計算値 C 2 8 Η 3。N 4 0 9 Μ + Η);實驗値：662.7，563.0 (M-Boc)。
先前所得之粗製中間體於MeOH 液中添加]N N a 0 Η ( 2.5毫升）， -417- (2.5 混合物 —2 ’ —甲基 ;硫基-噻吩 丨一聯苯基一 •亞胺-甲基 [耳，實施例 .溶液中添加 ^乙醯氯（5 4 小時。反應 :鹽水洗滌。 言，產生256 S3 : 663.1 ( 丨升）中之溶 <室溫下攪拌 (413) (413)200406395 45分鐘，此時TLC與完全轉化相符。反應混合物以乙酸 中和，於真空中濃縮，殘留物分配於 EtOAc與飽和 NaHC03之間。有機層以水及鹽水洗滌，以MgS04乾燥， 過濾，且於真空中濃縮，產生220毫克（92%，兩步驟之 粗產率）之標的化合物，其不加純化直接使用。 ESI — MS (m/z):計算値 C26H28N408S3: 621.1 ( M + H);實驗値：620·7，521·0(Μ— Boc)。 b ) ({4—〔4’一 （Ν’，N” 一雙第三丁 氧羰基）一 胍基一6’— （2’ 一羥基一乙醯胺基）一 2’ 一甲基一聯苯一 3 —磺醯基〕—5 —甲基硫基一噻吩一 2—基} 一亞胺—甲基 )一胺基甲酸第三丁酯 ({4 一 〔6’— （2 —羥基一乙醯胺）一 2’一甲基一 4’ 一硝基—聯苯基—3 -磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩—2 基} 一亞胺—甲基）一胺基甲酸第三丁酯（220毫克，·354 毫莫耳，實施例2 3 7步驟a製備）於Et OH ( 2.2毫升） 中之溶液中添加NH4C1溶液（1,1毫升，3.2M， 3.54毫 莫耳）。該反應於5 0 °C下劇烈攪拌3 0分鐘。添加鐵粉（ 1〇〇毫克，1 .77毫莫耳），混合物加熱至8(TC歷經3.5小 時。過濾反應混合物（0.2 //，Whraton注射濾器），濾液 濃縮成固體，其分配於EtOAc與IN Na2C03之間。有機 層以另一份Na2C03洗滌，乾燥（MgS04)，過濾’且濃 縮，產生粗製所需產物。使用 PTLC ( 4x 1 5 00 //板，於 DCM中5% MeOH )純化產生58毫克所需苯胺。
-418- (414) (414)200406395 ESI — MS ( ηι/ζ ):計算値 C26H3〇N4 06 S3 : 591.1 ( M + H );實驗値：591.0，491.0 (M— Boc)。 該苯胺（55毫克，0.09毫莫耳）於MeOH/AcOH ( 10:1，5毫升）中之溶液中添加Ν，Ν’一雙（第三丁氧羰 基）一S —甲基異硫脲（78毫克，0.27毫莫耳，Aldrich Chemical Company)。反應混合物溫至 40°C，且攪拌 3 小時。混合物於真空中濃縮成固體，於PTLC上純化（ 2x 1 00 0 //板，1 : 1 EtOAc/己烷）產生45毫克（60% )標的 化合物之透明油。 】H— NMR(CDC13; 400MHz) : δ 11.60( s，lH)， 10.2 7 (s，1H) ，8.20( m，2H) ，8.04(d，1H， J = 6.7Hz) ，7.90 (br s， 1 H ) ，7.64 (t，1H，J = 7.8Hz ) ，7.40-7.45 (m，2H) ，4.42 (hrs，1 H ) ，3.84 及 3.99 (AB quartet，2H，J = 1 5.4 H z ) ，2.55 ( s，3H ) ，1.93 (
s，3H ) ，1.57 ( s，9H ) ，1.53 ( s，9H ) ，1.48 ( s，9H )。ESI — MS ( m/z ):計算値 C37H48N60]〇S 3 : 8 3 3.2 ( M + H );實驗値：8 3 2 · 8，7 3 2.8，6 3 2 · 9，5 3 3 · 1。 c ) 甲磺酸{ 3 ’ 一 〔 5 —(第三丁氧羰胺基一亞胺一甲 基）一 2-甲基硫基一嚷吩一 3 —擴酿基〕一 4— (Ν’ Ν’ —雙一第二丁氧端基）一脈基一 6 —甲基一聯苯一 2—基胺 基甲醯基}甲酯 ({4 一 〔4’— （Ν’，Ν” 一雙第三丁氧羰基）—胍基— -419- (415) 200406395 6 ’ 一 （ 2 ’ —羥基—乙醯胺基）一 2 5 -甲基一聯苯一 3 —磺 醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基}—亞胺一甲基）— 胺基甲酸第三丁酯（40毫克，48毫莫耳，實施例2 3 8步 驟b製備）及二異丙基乙胺（1 0 0微升，1 9 2微莫耳）於 D CM ( 1毫升）中之溶液，於0°C下添加甲磺醯氯（10微 升，1 3 0微莫耳）。溶液於0 °C下攪拌3 0分鐘，回溫，且 於室溫下攪拌5小時。反應混合物於真空中濃縮，殘留物 進行層析（PTLC，1:1 EtOAc/己烷，1000// 3丨02板）產 春 生40毫克（97% )所需標的化合物的玻璃狀固體。 ESI — MS (m/z):計算値 CwHsoNsOnS#: 911.2 ( M + H );實驗値：910.7，810.8，710.8，611.1。 d ) 2 — {〔 3’一 （ 5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) 一 2—甲基硫基一噻吩一 3 -磺醯基）一 4 —胍基一 6—甲基 一聯苯一2 —基胺基甲醯基〕甲基硫基}丙酸甲酯雙一三氟 乙酸鹽 _ 3 —氫硫基丙酸甲酯（高度莫耳過量）添加於（甲磺 酸{3’ 一 〔5 — （第三丁氧羰胺基—亞胺一甲基）一2—甲 基硫基—噻吩—3 -磺醯基〕-4 一（Ν，Ν’ 一雙—第二丁 氧羰基）—胍基—6-甲基一聯苯—2 —基胺基甲醯基}甲 酯（7毫克，7.7微莫耳，實施例238步驟c製備）及 Et3N ( 20微升）於DCM ( 200微升）中之溶液中。該 溶液於室溫下攪拌1小時，之後於真空中濃縮。形成之殘 留物以TFA處理，如實施例220步驟c所述般地使用 -420- (416) (416)200406395 TFA處理且純化，產生3毫克（45% )標的化合物之白色 固體。 ]H— NMR(CD3OD; 400MHz) ： δ 8.32 ( s ^ 1 Η )， 8.08 (ddd，1Η，J = 8.0，2.0，1.2 Hz) ，7.92 (t，1H， J=1.6Hz) ，7.74 ( t，1H，J = 8.0Hz ) ，7.57 ( dt，1H， J = 7.6，1 .6Hz ) ，7.45 ( d，1H，J = 2.3Hz ) ，7.20 ( dd， lH，J = 2.3，0.7Hz) ，3.67(s，3H) ，3·05 及 3·10(ΑΒ quartet，2H，J=15.5Hz) ，2.73(s，3H) ，2.40—2.44 (m，2H) ，2.27—2.33 (m，2H) ，2.08(s，3H)。 ESI— MS ( m/z)：計算値 C26H3〇N60 5 S 4 : 6 3 5.1 ( M + H) ;實驗値：6 3 5 . 1。 實施例239 3 — {〔 3’一 （ 5 —甲亞胺酸基（carbainimidoyl) — 2 — 甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基）一 4 —胍基一 6 -甲基一聯 苯一 2 -基胺基甲醯基〕甲基硫基}丙酸雙-三氟乙酸鹽
2 — {〔 3’一 （ 5—甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 — 甲基硫基—噻吩一 3 —擴醯基）—4 一胍基一 6 —甲基一聯 苯一 2—基胺基甲醯基〕甲基硫基}丙酸甲酯雙-三氟乙酸 鹽（5.7毫克，6 · 3微莫耳，實施例3 2 8步驟d製備）溶 解於 M e Ο Η ( 2 0 0微升）中，於室溫下以1 N N a Ο Η ( -421 - (417) (417)200406395 2 〇 〇微升）處理2小時。反應以乙酸酸化，粗產物如實施 例220步驟c所述般地使用C18 — HPLC純化，產生4毫 克（7 5 % )標的化合物之白色固體。 】H— NMR(CD3CN; 400MHz) ： δ 9.67 ( br s，1 Η ) ，9.44(brs，2H) ，8.36(s，lH) ，8.19(s，lH)， 8.12 (ddd，1H，J = 8.1，1.9，1 . 1 Hz ) ，7.88 (t，1H， J= 1 .6Hz ) ，7.75 - 7.8 1 (m，3H ) ，7.55 (dt，1H，J = 7.7 ，1 .5Hz ) ，7.10 (d，1H，J=1 .9Hz ) ，6.84 ( br s，4H ) ，3.0 1 及 3.08 ( AB quartet，2H，J=1 6.2Hz ) ，2.69 ( s，
3H ) ，2·24— 2.36 (m，4H) ，2.04(s，3H) 。ESI— MS (m/z ):計算値 C25H28N60 5 S 4 6 2 1.1 ( M + H );實驗値 :62 1.0。 實施例240 6 — {3 — 〔3’— （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl)— 2 —甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基）—6 —甲基一聯苯—2 -基〕一脲基}己酸三氟乙酸鹽
{〔4— (6’ 一胺基一 2’ —甲基一聯苯一 3 —擴醯基） 一 5 —甲基硫基一噻吩—2—基〕一亞胺—甲基}·—胺基甲 酸第三丁酯（0.02 5克，0.04 9毫莫耳）（實施例25步驟 c) 及Et3N(50微升，0.36毫莫耳）於DCM(2毫升） -422 - (418) 200406395
中之溶液中添加6 —異氰酸根基-己酸乙酯（4 〇微升， 0.22毫莫耳），，反應混合物於室溫下攪拌3小時。反應混 合物以EtOAc稀釋’之後以水及飽和NaHC03洗滌。有機 層以MgS〇4乾燥，過濾，於真空中濃縮。形成之粗產物 溶於MeOH ( 3毫升）中，於室溫下以IN NaO Η ( 3毫 升）處理2小時。反應以乙酸酸化，於真空中濃縮，殘留 物進行TFA處理，之後如實施例220步驟c所述般地使 用C18 _ HP LC純化，產生標的化合物之白色固體。 1H— NMR(CD3OD; 400MHz) 〇8.30(s，lH)， 8.05 ( ddd，1H，J = 7 · 9，1.9，1.2 H z ) ，7 · 8 9 ( t，1 H， J=1 .6Hz ) ，7.71 (t，1H，J = 7.8Hz ) ，7.54— 7.58 (m， 1 H ) ，7.43 ( d，1H，J = 7.7Hz ) ，7.28 ( t，1H，J = 7.8Hz )，7.10-7.14 (ni，ih) ，2.97(td，2H，J = 6.8，2.2Hz )，2.72(s，3H) ，2.26(t，2H，J = 7.4Hz) 5 2.00 ( s ，3H) ，1.51-1.59 (ηι，2H) ，1.19 一 1.3.6 (ni，4H)
。ESI— MS ( m/z):計算値 C26H3()N4 0 5 S 3 : 5 7 5· 1 ( M + H );實驗値：5 7 5 · l。 實施例241 3— (2 — {2〜〔2— ( 2 - {3 - 〔3, 一 （5 — 甲亞胺酸 基（carbamimidoyi ) 一 2 —甲基硫基—噻吩—3 —磺醯基 )一 6 —甲基一聯苯一 2 —基〕—脲基}一乙氧基）—乙氧 基〕—乙氧基}一乙氧基）一丙酸三氟乙酸鹽 -423 - (419) (419)200406395
如實施例1 94步驟a所述，{〔 4 — ( 6 ’ —胺基一 2 ’ — 甲基一聯苯—3 -擴釀基）—5 —甲基硫基—噻吩—2 —基 〕一亞胺—甲基}—胺基甲酸第三丁酯（75毫克，0.145 毫莫耳，實施例2 5步驟c製備）、氯甲酸對-硝基苯酯 (3 1毫克，0 · 1 5 2毫莫耳）、吡啶（4 0微升，0.4 3 5毫莫 耳）於DCM ( 1毫升）中於室溫下攪拌3小時。於混合物 中添加胺基—dPEG4 — TM—第三丁酯（93毫克，0.29毫莫 耳，Q u a n t a B i 〇 d e s i g η， Powell， 0 h i 〇 )，反應於室溫 下另外攪拌1 6小時。將混合物濃縮，殘留物進行TF A處 理，之後如實施例220步驟c所述般地使用C18— HPLC 純化，產生25毫克（24% )標的化合物之玻璃狀固體。 ]Η~ NMR ( CD3〇D ； 4 0 0ΜΗζ) δ 8.31 (s，lH)， 8.07 (ddd，1H，J = 7.9，1.9，1 . 1 Hz ) ，7.8 7 - 7.90 ( m ^ 1 H ) ，7.72(t，lH，J = 7.8Hz) ，7.55— 7.58 ( m，lH) ，7.45 (d，1H，J = 8. 1 Hz ) ，7.28， （t，]H，J = 7.8Hz ) ，7.12 (d，1H，J = 7.3Hz) ，3.68 (t，2H，J = 6.3 H z )， 3.5 0 — 3.62 ( m，12H) ，3.39 ( t，2H，J = 5.2Hz) ，3.16 (t，2H，J = 5.3Hz) ，2.72(s，3H) ，2.50(t，2H， J = 6.3Hz ) ，2.00(s，3H) °ESI — MS( m/z ) ••計算値 C31H4〇N409S3 : 709.2 ( M + H);實驗値：709.2。 -424- (420) 200406395 實施例242 苯基 乙酸 4_ 〔2, 一甲基一 6’— （3—苯乙基一脲基）一聯 一 3 —磺酸基〕一 5 -甲基硫基—噻吩一 2 -殘脒三氟 鹽
基） 基甲 c ) 升） 微升 混合 機層 物以 :】8 — 固體 Η， m , )， 1 4 一 {〔4一 （6, 一胺基—2’ _甲基一聯苯一 3 —磺醯 一 5 —甲基硫基一噻吩一2-基〕—亞胺一甲基}—胺 酸第三丁酯（30毫克，0.058毫莫耳，實施例25步驟 及DIEA (100微升，〇·57毫莫耳）於DCM(1.5毫 中之溶液中添加（2—異氰酸根—乙基）—苯（100 ，〇 . 6 8毫莫耳），混合物於室溫下攪拌4小時。反應 物以EtO Ac稀釋，之後以水及飽和NaHC〇3洗滌。有 以M g S 0 4乾燥，過濾，於真空中濃縮。形成之殘留 T F A處理，之後如實施例2 2 0步驟c所述般地使用（ Η P L C純化，產生2 0毫克（6 2 % )標的化合物之白色 〇 】H— N MR (CD30D; 400ΜΗζ) δ 8.30 (s，lH 8.0 8 ( ddd，1 Η，J = 7 · 9 ’ 1 .9 ’ 1 . 1 Hz ) ，7·90 ( t ’ J= 1 . 6Hz ) ，7.71 (卜 1H，J = 7.8Hz ) ，7.51-7.55(
1 H ) ，7·36 - 7.39(m，1H) ’ 7.22— 7.30 (m，3H 7.12— 7.19( m，2H) ，7.02 - 7,06 (m，2H) ，3. -425 - (421) (421)200406395 3.24 (m，2H) ，2.64(s，3H) ，2·52— 2.62 ( m，2H) ’ 2·00 ( s ， 3 Η ) 。ESI — MS ( m/z):計算値 C28H28N4〇3S 3 : 5 6 5.1 ( M + H );實驗値：5 6 5.1。 實施例2 4 3 {3 — 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 — 甲基硫基一 D塞吩—3 —礦釀基）—6—甲基—聯苯一 2 —基 〕一脲基}乙酸乙酯三氟乙酸鹽
{〔4一 （65 —胺基—2’ 一甲基一聯苯—3 —磺醯基） 一 5 —甲基硫基一噻吩—2 -基〕一亞胺-甲基}—胺基甲 酸第三丁酯（1 5毫克，0 · 〇 2 9毫莫耳，實施例2 5步驟c 製備）及Et3N(20微升，0.15毫莫耳）於DCM(1.0毫 升）中之溶液中添加異氰酸根基-乙酸乙酯（1 0微升， 〇 · 〇 8 7毫莫耳），反應混合物於室溫下攪拌4小時。反應 混合物以EtOAc稀釋，之後以水及飽和NaHC03洗滌。有 機層以MgS04乾燥，過濾，於真空中濃縮。形成之粗產 物分成兩等皆。一份溶於進行TFA處理，之後如實施例 22 0步驟c所述般地使用C18 — HPLC純化，產生標的化合 物之白色固體。 NMR ( CD3〇D ； 400ΜΗζ) ： δ 8.31 (s，1 Η )， 8.07 ( ddd， 1 Η，J = 7.9，1.9，1·2Ηζ) ，7.90 ( t，1H， -426- (422) (422)200406395 J=1.6Hz) ，7.72(t，lH，J = 7.8Hz) ，7.56— 7·60(ηι， 1 H ) ，7·46— 7.50 (m，1H ) ，7.30(t，1H，J = 7.8Hz) ，7.12— 7.16 (m，1 H ) ，4.16(q，2H，J = 7.2Hz)，
3.76 ( d，2H，J = 4.2Hz ) ，2.72 ( s，3H ) ，2.01 ( s，3H )，：l.26(t，3H，J = 7.2Hz) °ESI— MS(m/z):計算値 C24H26N405 S 3 : 5 4 7.1 ( M + H.);實驗値：547.1。 實施例244 {3 — 〔 3，一 （ 5 -甲亞胺酸基（carbamimidoyl ) — 2 - 甲基硫基—噻吩—3 -磺醯基）—6 —甲基一聯苯—2 -基 〕一脲基}乙酸三氟乙酸鹽
實施例244所得之另一份粗製乙酯於室溫下使用 MeOH/1 N NaOH ( ] : 1，2毫升）處理4小時而皂化。粗 製反應混合物使用乙酸酸化，於真空中濃縮，殘留物進行 TF A處理，之後如實施例2 2 0步驟c所述般地使用C】8 — HP LC純化，產生標的化合物之白色固體。 ]U- NMR ( CD3〇D ； 400 M Hz) : δ 8.31 (s，1H) ， 8.07 ( ddd，1H，J = 7.9，1 .9，1 .2Hz ) ，7·88 ( t，1H， J = 1 .8Hz ) ，7.72 ( t 5 1H，J = 7 · 8 H z ) ，7.5 6 - 7 · 6 0 ( m， 1 H ) ，7.47—7.51 (m，1 H ) ，7.30(t，1H，J = 7.9Hz) ，7.12— 7.15 (m，IH) ，3.68— 3.80 ( m’ 2H) ? 2.72 (
-427- (423) 200406395 s，3H) ，2.0 1(s，3H) °ESI— MS( m/z ):計算値 C22H22N4 0 5 S3 : 5 1 9. 1 ( M + H );實驗値：519.1。 實施例245 {〔 3’一 （ 5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 —甲 基硫基一噻吩一 3 —擴釀基）一 6-甲基一聯苯—2-基胺 基甲醯基〕一甲氧}乙酸三氟乙酸鹽
依實施例227之方法，{〔 4— ( 6’ —胺基—2’ 一甲基 一聯苯一 3 -礦薩基）一 5 -甲基硫基—D塞吩一 2—基〕一 亞胺-甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（2 8毫克，0.0 5 4毫莫 耳，實施例25步驟c製備）、Et3N ( 45微升，0.32毫莫 耳）及二乙醇酸酐（2 0毫克，0. 1 6毫莫耳）反應，之後 同法處理及純化產生標的化合物（兩步驟總產率5 0% )。 ]H- NMR ( CD3〇D ；4 0 0MHz) ： δ 8.28 ( s- 1 H )， 8.0 8 (ddd，1H，J = 7.9 ，1 .9，1 ·2Ηζ ) ，7.85 ( t ，1 H， J = 1 . 5 Η ζ ) ，7.72 ( t ， 1 Η，·卜7.8Hz )， 7.56-7.60 (m， 1Η ) ，7. 53 ( d ， 1H ， J =8. 1Hz ) ，7.36 (t ， 1H ， J = 7.8Hz )， 7.26 (d ， 1H ， J=7 • 7Hz ) ，3.70 — 3.91 ( m ， 4H )， 2.72 (s， 3H ) ，2.08 ( s，3H) 。ESI - MS ( m/z ) :計算 値c 2 3 H 2 3 N306S3 : 534.1 (M + H);實驗値：5 3 4.1 o -428 - (424) (424)200406395 實施例246 2 — {〔3’一 （5_ 甲亞胺酸基（carba m i m i d 〇 y 1 ) — 2 — 甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基）一 6 -甲基一聯苯一 2 -基 胺基甲醯基〕一甲基硫基}乙醯胺三氟乙酸鹽
a) ({4— 〔6’一 （2 —溴一乙醯胺）一2’一甲基一 聯苯基一3 —磺醯基〕—5 —甲基硫基—噻吩一 2基} 一亞 胺一甲基）一胺基甲酸第三丁酯 依實施例2 3 4步驟a之方法，{〔 4 — ( 6 ’ 一胺基—2 ’ 一甲基一聯苯一 3 —磺醯基）—5 —甲基硫基一噻吩一 2— 基〕一亞胺—甲基}—胺基甲酸第三丁酯（1 3 7毫克， 0 · 2 6 5毫莫耳，實施例2 5步驟c製備）、溴乙醯溴（2 8 微升，0·32毫莫耳）及DIEA(70微升，0.40毫莫耳）於 氯仿（3毫升）中反應，層析（PTLC，於 DCM中10% EtOAc，2x 1 5 00 // Si02 板）後產生 129 毫克（76%)標 的化合物之黃色發泡物固體。 ]H - NMR ( CDCls ^ 40 0 ΜΗζ) ： δ 8.05-8.10(m， 1 Η ) ，7.85-7.95 (m，2H) ，7·65— 7.73 (m，2H)， 7.46 - 7.5 1 (m，1H ) ，7.35 ( t ^ 1H，J = 7.9Hz ) ，7.16( d，1H，J = 7.7Hz ) ，3.64 及 3.74 ( AB quartet，2H， J = 1 4.0 H z ) ，2.60(s，3H) ，2.03(s，3H) ，1.52(s， 9H ) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C26H28BrN3 0 5 S 3 : 6 3 7·0 -429 - (425) 200406395 (M + H);實驗値：637.8，639.8，538.0，540.0 (1^ — B o e ) 〇 ' b ) 2 — {〔 3，一 （ 5 —甲亞胺酸基（c a r b a m i m i d o y 1 ) 一 2—甲基硫基一噻吩一 3 -磺醯基）—6—甲基—聯苯一 2 -基胺基甲醯基〕甲基硫基}乙醯胺三氟乙酸鹽
({4 一 〔 6，一 （ 2 —溴一乙醯胺）一 2 ’ —甲基一聯苯 基一 3 —磺醯基〕一 5 -甲基硫基一噻吩—2基} 一亞胺一 甲基）—胺基甲酸第三丁酯（9毫克，0·014毫莫耳，實 施例2 4 6步驟a製備）於M e Ο Η ( 〇 . 1毫升）中之溶液中 添加 2 —氫硫基乙醯胺（2 0微升’ 1 0 %甲醇溶液’
Maybridge pic)及 Et3N (6 微升 ’ 0.042 毫旲耳）。反 應混合物於室溫下攪拌〇 . 5小時，之後於真空中濃縮。殘 留物以TFA處理，使用C】8 — HPLC純化（於H20中10 — 60% CH3CN，含0.1% TFA) (如實施例2 2 0步驟c所述 )產生8.7毫克（9 4 % )之標的化合物透明玻璃狀固體。 】H-NMR(CD30D; 400MHz) ： 5 8.30 (s，] Η)， 8.09 ( ddd，1 Η，J = 7.9，1.9 ， 1.2Hz) ，7.88 ( t，1Η， J=1.6Hz) ，7.72 (t，1H，J = 7.9Hz ) ’ 7.57— 7.60 (m， 1 H ) ，7.35— 7.40 (m，2H) ，7.27— 7.31 (m，1H)， 3.05 及 3.11 (AB quartet，2H，J=I4.9Hz) ，2.78 及 2.85 (AB quartet，2H，J=14.9Hz) ，2.74(s，3H) ，2.08( s，3H ) 。ESI— MS(m/z):計算値 C23H24N404S4: 5 4 9.1 ( M + H ) •，實驗値·· 5 4 9.1。 G44 - 430 - 200406395 (426) 實施例247 2 — {〔 3’— （ 5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 — 甲基硫基—噻吩一 3 —磺醯基）—6 -甲基—聯苯—2 —基 胺基甲醯基〕甲基硫基}丙酸三氟乙酸鹽
依實施例2 4 6步驟b所述方法，（{ 4 一〔 6 ’ —（ 2 — 溴一乙醯胺）一 2’一甲基一聯苯基一 3 —磺醯基〕一 5—甲 基硫基一噻吩一 2基}—亞胺—甲基）-胺基甲酸第三丁 酯（15.2毫克，0.029毫莫耳，實施例246步驟a製備） 、3 —氫硫基丙酸酯（8微升，0.09毫莫耳）、Et3N ( 20 微升，0.12毫莫耳）於MeOH ( 1毫升）中反應1小時 ，於TFA處理及RP — HPLC純化之後，產生9毫克（56% )標的化合物之白色固體。 ]H - NMR ( CD3〇D ； 400 M Hz) : δ 8.28 (s，1H) ， 8.06— 8.09 ( m，1 H ) ，7.88 ( t ^ 1H，J=1 .9Hz ) ，7.70( t，1H，J = 7.8Hz ) ，7.53— 7.57 ( m，1 H ) ，7.3 3 - 7.3 8 (
m，2H) ，7.25— 7·29(ηι，1H) ，2.9 5 及 3.04 (AB quartet，2H，J= 1 5.4Hz ) ，2.73 (s，3H ) ，2.3 1 - 2.36 (m，2H) ，2.16-2.20(】n，2H) ，2.04(s，3H)。 ESI — MS (m/z):計算値 C24H25N305S4: 564.1 (M + H) ;實驗値：5 64.1。 -431 - (427) 200406395 實施例248 2 — {〔 3’—（ 5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) - 2 — 甲基硫基一噻吩一 3 -磺醯基）一 6 -甲基—聯苯一 2 -基 胺基甲醯基〕甲基硫基}琥珀酸三氟乙酸鹽
依實施例2 4 6步驟b所述方法，（{ 4 —〔 6 ’ 一（ 2 一 溴一乙醯胺）—2,一甲基一聯苯基—3-磺醯基〕一 5—甲 基硫基一噻吩一 2基} 一亞胺一甲基）一胺基甲酸第三丁 酯（15.3毫克，0.03毫莫耳，實施例246步驟a製備）、 氫硫基琥珀酸酯（Μ毫克，0.09毫莫耳）、Et3N ( 20 微升，0.12毫莫耳）及Me OH ( 1毫升）反應2小時’ 於TFA處理及RP — HPLC純化之後，產生12毫克（67% )標的化合物之白色固體。1Η — NMR ( CD3〇D ; 400 MHz，因爲鄰—甲基一聯苯環系統周圍之構形限制，故（ + )及（一）鏡像異構物於NMR上以兩個不同非鏡像異構 物形式出現）： 〇 8.27(s，lH) ，8.04-8.09( m，lH) ，7·84 — 7.88(ηι，1Η) ，7.66— 7.73 (m，1Η) ，7.53 — 7.57 (m ，1 H ) ，7.32 — 7.44 (m，2H ) ，7.27 (t，1H，J = 6.7Hz )，3.38 — 3.42 (ηι，0·5Η) ，3·09— 3·29(ηι，2Η)， 2·62-2·7 9(ηι，2.5Η) ，2.75(s，3H) ，2.44— 2.50( m γ· -432- (428) (428)200406395 ，0.5H) ，2.22—2.28 (m，0.5H) ，2.06(s，3H)。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C25H25N3 0 7 S 4 : 6 0 8 . 1 ( M + H ) ;實驗値：6 0 8 · 1。 實施例249 2 —溴一N— 〔3’— （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl )一 2 —甲基硫基一噻吩一 3 -磺醯基）一 6 —甲基一聯苯 一 2—基〕乙醯胺三氟乙酸鹽
({ 4 一 〔 6 ’ 一 （ 2 -溴一乙醯胺）一 2 ’ —甲基一聯苯 基一 3 —磺醯基〕一 5 -甲基硫基-噻吩-2基} 一亞胺— 甲基）一胺基甲酸第三丁酯（22毫克，0.034毫莫耳，實 施例24 6步驟a製備）於室溫下攪拌於TFA/DCM (1:1 ，4毫升）中歷經]小時。反應於真空中濃縮，形成之殘 留物使用RP — HPLC (於30分鐘內10%至50%於H20中 之 CH3CN ( 0· 1 %TFA ))純化，產生1 5毫克（68% )標 的化合物之透明玻璃狀固體（RP— HPLC分析純度>99.9% )° ESI - MS (m/z):計算値 C2】H2GBrN3 03 S 3 :5 3 8.0 ( M + H);實驗値：538·0 及 540.0。 實施例2 5 0 -433- (429) (429)200406395 2 —乙醒胺基一3 — {〔 3’ — （5_甲亞胺酸基（ c a r b a m i m ; d 〇 y 1 ) — 2 —甲基硫基—噻吩—3 —磺醯基）—6 一甲基一聯苯一 2—基胺基甲醯基〕甲基硫基}— 3 -甲基 -丁酸三氟乙酸鹽
N —乙醯基一青黴素胺（3.0毫克，0.0154毫莫耳， 消旋）及DIEA (7微升，0.04毫莫耳）溶解於DMSO (2 2 3微升）中，移入2 —溴—N -·〔 3，一 （ 5 —甲亞胺酸 基（c a r b a m i m i d 〇 y 1 ) — 2 —甲基硫基—噻吩—3 —磺醯基 )-6 —甲基-聯苯—2 —基〕乙醯胺三氟乙酸鹽（於 D M S Ο中 2 0 m Μ，2 3 0微升，0 · 〇 〇 4 6毫莫，耳，自實施例 2 4 9所述標的化合物製備）之溶液中。反應於室溫下於搖 動器上混合1小時。添加漠甲基w a n g樹脂（1 6毫克， ]·4 7毫莫耳/克），以去除過量硫醇。搖動2小時之後， 濾出樹脂，濾液使用先前實施例246步驟b所描述之RP —HPLC直接純化，產生1.5毫克（50%，於分析RP — HP LC上單波峰）標的化合物之玻璃狀固體。 ESI — MS ( ηι/ζ):計算値 C28H32N406S4 : 649.1 ( M + H );實驗値：649」。 實施例2 5 1 -434- (430) (430)200406395 2 —乙醯胺基一 3 — {〔 3 ’ 一 （ 5 —甲亞胺酸基（ c a r b a m i m i d 〇 y 1 ) — 2 —甲基硫基一噻吩—3 —擴醯基）—6 一甲基一聯苯一 2 -基胺基甲醯基〕甲基硫基} 一丙酸三氟 乙酸鹽
依實施例246步驟b所述方法，（{4—〔 6’—（ 2 — 溴一乙醯胺）一 2 ’ —甲基一聯苯基一3 —磺醯基〕—5 —甲 基硫基一噻吩一 2基} 一亞胺—甲基）一胺基甲酸第二丁 酯 (10 毫克，0.0 ]6毫莫耳 ，實施例246 步驟a製 備 ) 、 ( L ) 一 N - -乙醯基半胱胺酸 (22 毫 克，ο .1 35毫莫 耳 ) 、 Et 3N (50 微升， 0.12毫莫 耳） 及 DCM (0.5 毫 升 ) 反 應 2小時 ，於TFA處理及 RP - HPLC 純 ，化之後， 產 生 7 毫 克(71% )標的 化合物之白色固體 o 1Η - NNMR ( CD3〇D ; ‘ 4 0 0MHz )· δ 8.30 ( s 1 Η ) ， 8.06- 8. 09 ( m ，1 Η ) ，7 • 87 ( t， 1H， J = 1 . 6 Η z ) 7. 68 — 7.73 ( m ，1 Η ) ，7.54-7 • 59 ( m ，：l H ) ，7.34- 7. 39 ( 111 ，2H )， 7.26 - 7.30 ( m， 1H) ， 4.4 1- 4.48 ( m 1Η ) 2.94-3· 1 0 ( m ，2H ) ，2 .74 ( s ? 3H ) ，.2.59 — 2. 64 ( m ，1 Η )， 2.43 - 2.49 ( m， 1H ) 5 2.06 (s，3H ) 0 2· 00 ( d，3H， 2.1，· J = 2. 1 Hz ) 。ESI - MS ( m/z ): 計 算 値 c2 6 Η 2 8 N 4 0 6 S 4 : 6 2 1.1( M + H );： 竇驗値： 621.1。 -435- (431) (431)200406395 實施例2 5 2 3 — {〔 3’一 （ 5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 — 甲基硫基一噻吩—3 —擴醯基）—4 —甲氧基一 6—甲基— 聯苯一 2 -基胺基甲醯基〕甲基硫基} -丙酸三氟乙酸鹽
a ) ({4— 〔6’一 （2 —溴一乙醯胺）一 4’一甲氧一 2’ 一甲基一聯苯基一 3 —擴酿基〕一5 -甲基硫基一喧吩一 2基} 一亞胺一甲基）一胺基甲酸第三丁酯 依實施例2 3 4步驟a所述方法，{〔 4 — ( 6 ’ —胺基— 4 ’ 一甲氧一 2 ’ 一甲基一聯苯基—3 —磺醯基）一 5 —甲基硫 基一噻吩一 2 -基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（ 2 0 4毫克，0.3 7毫莫耳，實施例1 9 8步驟e製備）、溴乙 醯溴（39微升，0.45毫莫耳）及Et3N (77微升，0.56 毫莫耳）於DCM ( 5毫升）中反應，層析（PTLC，於己 烷中 50% EtOAc ^ 4x 1 000 μ Si02 板）後產生 170 毫克（ 69% )標的化合物之黃色發泡狀固體。 ]H - NMR ( CDC13 ^ 400MHz) : 5 8.02 - 8.0 5 ( m ，1 Η ) ，7.9 1 (s，1 Η ) ，7.87 ( t ^ 1Η，J = 1 .6 Η ζ )， 7.73 ( br s， 1 Η ) ，7.6 3 - 7.6 7 ( m ^ 2H ) ，7.45-7.49( m，]H) ，6.69(d，lH，J = 2.1Hz) ，3.85(s，3H)， 3.69 及 3·74 ( A B quartet，2H，J = 1 4 . 1 H z ) ，2.59 ( s， -436- (432) 200406395 3H ) ，2.00(s，3H) ，1.52(s，9H) °ESI— MS(m/z ):計算値 C27H3()Br>T3〇6s 3 : 6 6 8.0 ( M + H );實驗値： 669.6，667.6，5 70.0，568.0 (M— Boc) ° b ) 3 — {〔 3’一 （ 5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl)
一 2-甲基硫基一噻吩—3 —磺醯基）—4一甲氧基—6 —甲 基一聯苯一 2 —基胺基甲醯基〕甲基硫基} 一丙酸三氟乙酸 鹽
依實施例246步驟b所述方法，（{4一〔 6’ —（ 2 — 溴〜乙醯胺）一 4, _甲氧一 2, 一甲基一聯苯基—3 —磺醯 基〕—5 —甲基硫基-噻吩一 2基}-亞胺—甲基）—胺基 甲酸第三丁酯（1 2毫克，0.0 1 8毫莫耳，實施例2 5 2步驟 a製備）、3 -氫硫基丙酸酯（8微升，0 · 0 9毫莫耳）、 Et3N (20微升，0.12毫莫耳）於MeOH (1毫升）.中 反應 1小時，於TFA處理及RP — HPLC純化之後，產生 9 · 3毫克（6 2 % )標的化合物之白色固體。 Η— N M R(CD30D; 400 MHz) : δ 8.29 (s，1 Η ) 8.0 7 (ddd， 1 H ，J = 7, .9 ， 1.9 ， 1.2Hz ) ，7.87 ( t， 1H， 卜1· 6Hz)，’ 7.70 ( t， 1H，J = ^7.8Hz ) ，7.53 — 7.57 (m， 1Η) ，7.05 ( d ，1H， J = 2.5Hz ) ，6.84 ( d，1H，J = 2.5Hz )， 3.83 ( s 3H )， 2.98 及 3.06 ( AB quartet， 2H， J = 1 5 1 · 4 H z )， 2 • 73 ( s ，3H ) ， 2.32— 2.36 (m，2H)， 2.19 -2.23 ( m ，2H ) ，2.02 ( s，3H ) 。ESI — MS (m/z ): 計算値 C 2 5 H 2 7 N 3 〇 6 S 4 ： 5 94. 1 ( M + H );實驗 値： 200406395 (433) 5 94.0 ° 實施例2 5 3 3 — {〔 3 ’ — （ 5 —甲亞胺酸基（c a r b a m i m i d o y ] ) — 2 — 甲基硫基—噻吩一3 —磺醯基）一4 —甲氧—6 —甲基—聯 苯一 2-基胺基甲醯基〕甲基硫基}一丙酸甲酯三氟乙酸鹽
依實施例246步驟b所述方法，（{4 一〔 6’ 一（ 2 -漠—·乙釀胺）-· 4’ 一甲氧一 2，一甲基一 本基—^ 一石貝釀 基〕—5 —甲基硫基-噻吩—2基} 一亞胺—甲基）—胺基 甲酸第三丁酯（2 2毫克，0.0 4毫莫耳，實施例2 5 2步驟a 製備）、3 —氫硫基丙酸甲酯（1 0微升，〇·〇9毫莫耳）、 Et3N ( 20微升，0.12毫莫耳）於Me OH ( 1毫升）中 反應1小時，於TFA處理及RP - HPLC純化之後’產生 標的化合物之白色固體。 】H— NMR(CD3OD; 400MHz) : δ 8.31 (s，1H) ’ 8.07 ( ddd，1H，J = 7.9，1.9，1·2Ηζ ) ，7.87 ( t，1H， J=1.6Hz) ，7.70(t，lH，J = 7.8Hz) ，7·53-7·57(ηι， 1 H ) ，7.06 ( d，1 H，J = 2.4Hz ) ，6 · 8 5 ( d，1 H，J = 2 · 4 H z )，3.84(s，3H) ，3.68(s，3H) ，3.00 及 3·07(ΑΒ quartet，2H，J = ]5.4Hz) ，2.74 ( s ’ 3H) ’ 2·39 — 2.42 (m，2 H ) ，2.2 3 - 2.2 7 ( m，2 H ) ，2.0 3 ( s，3 H )。 (434) (434)200406395 EST — MS ( m/z ):計算値 C26H29N3 06 S 4 : 6 0 8. 1 ( M + I-I );實驗値：60 8. 1。 實施例2 5 4 3 — 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 — 甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基）一 4 —甲氧一6 —甲基一聯 苯一 2—基〕一 2-甲磺醯基一乙醯胺三氟乙酸鹽
依實施例2 5 7所述方法，（{ 4 —〔 6 ’ — （ 2 —溴一乙 醯胺）一 4 ’ 一甲氧一 2 ’ 一甲基一聯苯基一 3 —磺醯基〕—5 —甲基硫基一噻吩一 2基} 一亞胺一甲基）一胺基甲酸第 三丁酯（3 7毫克，0.0 6 5毫莫耳，實施例2 5 2步驟a製備 )及甲亞磺酸鈉（25 毫克，0.195 毫莫耳，Aldrich Chemical Company )於 EtOH/CH3CN (1:1，2 毫升）中 反應，於TFA處理及RP - HPLC純化之後，產生29毫克 (6 6%)標的化合物之白色固體。 】H— N M R(CD30D; 400MHz) ： δ 8.30 ( s ^ 1 H )， 8.03 ( ddd，1H，J = 7.9，1.9，1·2Ηζ) ，7.84 ( t，1H， J=1 .6Hz ) ，7.66 ( t ^ ]H，J = 7.8Hz ) ，7.51-7.54 (m^ 1 H ) ，6.99 (d，1H，J = 2.6 H z ) ，6.84 (d，1H，J = 2.6Hz )，3.89 及 3.93 (AB quartet，2H，J=14.1Hz) ，3.82 ( s
，3H) ，2.86(s，3H) ，2.7 2(s，3H) ，2.01(s，3H (435) 200406395 )。ESI— MS(m/z):計算値 C23H25N306S4: 568.1 ( M + H );實驗値 5 6 8.0。 實施例2 5 5 6 —甲磺醯基一己酸〔3’ 一 （5 -甲亞胺酸基（ carbamimidoyl) — 2 —甲基硫基—卩垂吩—3 —擴釀基）—4 一甲氧基一 6 —甲基一聯苯一 2—基〕醯胺三氟乙酸鹽
依實施例2 3 4步驟a所述方法，{〔 4 — ( 6，一胺基_ 4 ’ 一甲氧一2 ’ 一甲基一聯苯基一 3 —磺醯基）一 5 —甲基硫 基一噻吩一 2—基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁醋（ 6 〇毫克，0 · 1 1毫莫耳，實施例1 9 8步驟e製備）、6 —溴 己醯氯（26微升，0· 1 7毫莫耳）及Et3N ( 79微升， 〇. 5 5毫莫耳）於D C Μ ( 1毫升）中反應，水性處理後產 Φ 生標的化合物之粗製油。E SI — M S ( m / ζ ):計算値 C3IH38BrN306S3 ·· 724.1 ( M + H);實驗値：626.1，624.1 (Μ — Boc )。先前所得之粗製溴化物中間體懸浮於Et0H 一水混合物（1 : ]，3毫升）中，於混合物中添加甲亞磺酸 鈉（45 毫克，0.33 毫莫耳，Aidrich Chemical company) 。反應混合物於5 0 C下加熱4 8小時，之後於真空中濃縮 。殘留物如實施例220步驟^所述般地以TFA處理，使 用 C 】8 - Η P L C 純化（於 Η 2 〇 中；| 〇 _ 6 〇 % C Η 3 C N，含 0 · 1 % -440- Γ λ (436) (436)200406395 TFA )產生1 2毫克（自苯胺計1 8% )之標的化合物透明 玻璃狀固體。 ]H- NMR ( CD3〇D ； 4 00MHz) :8.30(s，lH)， 8.02 (ddd，1H，J = 7.9，1.9，1.1 Hz) ，7.86 ( t ^ 1H， J=1.6Hz) ，7.67 (t，1H，J = 7.9 H z ) ，7.52 (dt，1H，
J = 7.7，1 .2Hz ) ，6.85 (d，1H，J = 2.5Hz) ，6.77 (d，1 H ，J = 2.5Hz) ，3.82(s，3H) ，2·98— 3.04 (m，2H)， 2.96 ( s ^ 3H ) ，2.72 ( s ^ 3H ) ，1 .99 - 2.04 ( m ^ 2H ) ，2.03 (s，3H ) ，1.57— 1.66 (m，2H) ，1.0 5 — 1.25 ( m，4H ) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C 2 7 Η 3 3 N 3 0 6 S 4 : 624.1 ( M + H );實驗値：6 2 4 · 1。 實施例2 5 6 N— 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（car bam i mid o yl) — 2 — 甲基硫基一噻吩一 3 —擴醯基）一4 —甲氧基一 6 —甲基一 聯苯一 2 —基〕一 3 -甲磺醯基一丙醯胺三氟乙酸鹽
依實施例2 3 4步驟a所述方法，{〔 4 — ( 6 ’ —胺基一 4’ 一甲氧—2’ 一甲基—聯苯基一 3 —磺醯基）一 5 —甲基硫 基一噻吩一 2—基〕一亞胺-甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（ 60毫克，0.1 1毫莫耳，實施例198步驟e製備）、丙烯 醯氯（22微升，0·22毫莫耳）及Et3N (80微升，0.55 -441 - (437) (437)200406395 毫莫耳）於THF ( 1毫升）中反應，水性處理後產生標 的化合物之粗製油。ESI - MS ( m/z ):計算値 C28H3iN3 06 S 3 : 602.1 ( M + H);實驗値：601.9，5 02.1 ( Μ — B 〇 c )。先前所得之粗製溴化物中間體懸浮於Et Ο Η — 水混合物（1 : 1，3毫升）中，於混合物中添加甲亞磺酸鈉 (45 毫克，0.33 毫莫耳，Aldrich Chemical Company)。 反應混合物於5 0 °C下加熱4 8小時，之後於真空中濃縮。 殘留物如實施例220步驟c所述般地以TFA處理，使用 C 】8 — HPLC 純化（於 H20 中 1 0 — 60% CH3CN，含 0.1% TFA )產生15毫克（自苯胺計23% )之標的化合物白色 固體。 1 Η - NMR ( CD3OD ; 400MHz ) : δ 8.30 ( s，1H)， 8.03 (ddd，1H，J = 7.9，1.9，1 . 1 Hz ) ，7.83 (t，1H， J= 1 . 6Hz ) ，7.67 ( t，1 H，J = 7.8Hz ) ，7.54 ( dt，1H， J = 7.7，1·3Ηζ) ，6.84 - 6.8 7 ( m，2H ) ，3.82 ( s，3H) ，3.07(t，2H，J = 7.8Hz) ，2.86(s，3H) ，2.73(s，
3H) ，2.44 — 2.51(m，2H) ，2.06(s，3H) 〇 ESI— MS (m/z ):計算値 C24H27N3 06 S 4 : 5 8 2· 1 ( M + H );實驗値 ：582.卜 實施例2 5 7 N— 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 — 甲基硫基一噻吩—3 —磺醯基）一6—甲基—聯苯一 2 —基 〕一 3—甲磺醒基一乙醯胺三氟乙酸鹽 -442- (438) (438)200406395
({4 一 〔6’ 一 （2-溴一乙醯胺）—2’一甲基一聯苯 基一 3 -磺醯基〕一 5 —甲基硫基—噻吩一 2基} 一亞胺— 甲基）一胺基甲酸第三丁酯（8毫克，0.0125毫莫耳，實 施例246步驟a製備）於EtOH ( 1 .0毫升）中之溶液中 添加甲亞磺酸鈉（13毫克，0.127毫莫耳，Aldrich Chemical Company)，反應攪拌隔夜，藉M S及T L C偵測 。於室溫下〜1 6小時之後，起始物質消失，反應於真空 中濃縮，產生油。此中間體以三氟乙酸處理2小時，之後 以RP - HP LC純化，產生5.2毫克（78% )標的化合物之 白色固體。 ]H - NMR. ( CD3〇D ； 400MHz) ： (5 8.31( s ， 1H) ，8.05 ( ddd，1H，J = 7.9，1.9，1 .2Hz ) ，7.87 ( t，1H， J=1.6Hz) ，7.68 (t，1H，J = 8.0Hz) ，7.53— 7.5 6 (m， 1 H ) ，7.33-7.37 (m，2H) ，7·26 - 7.30 (m，lH)， 3.85-3.94(m，2H)2.84(s，3H) ，2.72(s，3H)， 2.04 (s，3H) °ESI— MS(m/z):計算値 C22H23N305S4 ：5 3 8.0 ( M + H );實驗値：538.0。 實施例2 5 8 N— 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbaminiidoyl) — 2 — 甲基硫基—噻吩一 3 —磺醯基）—6 -甲基一聯苯一2 -基 r Ή. -443- (439) 200406395 〕一 2—甲磺醯基一丙醯胺三氟乙酸鹽
a ) ({4— 〔6’一 （2 —溴一丙醯胺）—2’一甲基一 聯苯基—3 -擴釀基〕一 5 —甲基硫基—噻吩一 2基} 一亞 胺一甲基）一胺基甲酸第三丁酯
依實施例2 3 4步驟a所述方法，{〔 4 — ( 6 ’ 一胺基_ 2 ’ 一甲基一聯苯一 3 —磺醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩—2 一基〕一亞胺一甲基}—胺基甲酸第三丁酯（6 5毫克， 0.1 2 6毫莫耳，實施例2 5步驟c製備）、消旋2 -溴丙醯 溴（19微升，0·189毫莫耳）及Et3N ( 52微升，0.378 毫莫耳）於 DCM ( 2毫升）中反應，層析（PTLC，於 DC Μ 中 10% Et〇 Ac，2x1500// Si02 板）後產生 55 毫克 (6 7% )標的化合物之玻璃狀固體。
ESI - MS ( m/z ):計算値 C27H30BrN3O5S 3 : 6 5 2.0 ( M + H);實驗値：653.6，65 1.7，553.9，552.0 ( M— Boc b ) N— 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) 一 2—甲基硫基一噻吩一 3—磺醯基）—6—甲基一聯苯一 2 一基〕一2 —甲磺醯基一丙醯胺三氟乙酸鹽 依實施例2 5 7所述方法，（{ 4 —〔 6 ’ —（ 2 —溴—丙 醯胺）一 2’ 一甲基—聯苯基一 3 —擴醯基〕—5 —甲基硫基 -444 - (440) 200406395 —噻吩一 2基} 一亞胺一甲基）—胺基甲酸第三丁酯（30 毫克，0.04 6毫莫耳，實施例2 5 8步驟a製備）及甲亞磺 酸納（4 8 毫克，0 · 4 6 毫莫耳，A1 d 1· i c h C h e m i c a 1 C 〇 m p a n y )於EtOH ( 1毫升）中友應，於丁FA處理及RP - HPLC 純化之後產生1 8毫克（72% )標的化合物之白色固體。 ]H - NMR ( CD3〇D ； 400 MHz，因爲鄰一甲基一聯苯環 系統周圍之構形限制，故（+)及（-）鏡像異構物於 NMR上以兩個不同非鏡像異構物形式出現）： 5 8.32，8.3 1 (2xs，1 Η ) ，8.0 5 - 8.08 ( m ^ 1 Η ) ’ 7.87-7.88 (m，1H) ，7.69(t，1H，J = 7.8Hz) ，7.52 —7.55 (m，1H) ，7.27-7.39 (m，3H) ，3.67-3.74( m’ 1 H ) ，2.78，2.724，2·7]8，2.16 (4xs，6H) ，2.06
，2*03 (2xs，3H ) ，1.30，1.28，1.17，1.15 (4xs，3H )。BSI — MS ( m/z ):計算値 C23H25N3 05 S4 : 5 5 2.1 ( M + H);實驗値：652.0。 實施例2 5 9 6 — {3— 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoy])— 2 —甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基）一 4 一胍基一聯苯一 2 -基〕脲基} 一己酸
-445 - (441) (441)200406395 a) 6— {3 — 〔3’一 〔5-（第三丁氧羰胺基一亞胺— 甲基）一2 —甲基硫基一噻吩一3—磺醣基〕一 6—甲基—4 一 （2 —二甲基石夕院基一乙氧碳胺基）一聯苯一 2-基〕一 脲基}己酸乙酯 ^ {2 —胺基一 3’ 一 〔5— （第三丁氧羰胺基一亞胺一甲 基）一 2 —甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基〕一 6 -甲基—聯 苯一 4 一基} 一胺基甲酸2 —三甲基矽烷一乙酯（（實施例 2 94步驟〇 0.020克，0.03 0毫莫耳）於無水CH2C12 ( 3毫升）中之溶液以6 -異氰酸根基一己酸乙酯（5 . 3 0微 升，0.03 0毫莫耳）處理，於室溫下攪拌40分鐘。反應混 合物以CH2C]2稀釋，以水洗滌（1x15毫升）。有機層以 Mg S04乾燥，於真空中濃縮產生產物6 — {3 — 〔 3’ — 〔 5 一（第三丁氧羰胺基一亞胺一甲基）一 2 —甲基硫基一噻 吩一3 —擴釀基〕一6 —甲基—4— (2 —二甲基5夕院基一乙 氧羰胺基）一聯苯一 2—基〕—脲基}己酸乙酯（0.02 5克 ，9 8 % )之蒼白色固體。 1 H NMR ( CD3〇D ) : δ 8.217 ( s， 1Η ) ， 8.062 ( d， lH，J = 8.0Hz) ，7.920 (t，lH，J=1.6Hz) ，7.718 (t， lH，J = 8.0Hz) ，7.647 ( d ^ 1H，J = 1.6Hz) ，7.5 5 6 ( d ^ lH，J = 7.6Hz) ，7.282(s，lH) ，4.292(dd，2H， J = 8.4Hz，J = 1.6Hz) ，3.063—3.002 (m，2H) ，2.699 (s ，3H ) ，2.3 2 7 ( t，2H，J = 7.2Hz ) ，2.01 1 ( s，3H )， 1.604 ( quint，2H，J = 7.2Hz ) ，1.5 3 8 ( s，9H) ，1.403 -1.3 62 (m，2H ) ，1.124 (dd，2H，J = 7.2Hz，J-l .6Hz -446- (442) (442)200406395 )，1.281 (t，3H，J = 7.2Hz) °ESI— MS(m/z):計算 値 C 3 9 H 5 5 N 5 0 9 S 3 S i ( M + H ) : 8 6 2.3 ;實驗値 8 6 1 . 9 0。 b) 6 — { 3 — 〔3’一 〔5- （第二丁氧羯胺基一亞胺一 甲基）一 2-甲基硫基-噻吩一 3 —磺醯基〕一 6—甲基—4 一 （2—三甲基矽烷基一乙氧羰胺基）一聯苯一 2—基〕一 脲基}己酸 6 — { 3 — 〔3’ 一 〔5— （第二丁氧碳胺基一亞胺—甲基 )一 2—甲基硫基—嚷吩—3 —擴釀基〕一 6 -甲基一 4一 （ 2 —三甲基矽烷基一乙氧羰胺基）一聯苯—2 -基〕一脲基 }己酸乙酯（（實施例2 5 9步驟a ) 0.43 7克，0.5 07毫莫 耳）於THF:水（2:1，15毫升）中之溶液以固體1^011 ( 0.0 9 7克，4.0 6毫莫耳）處理，於室溫下攪拌1 8.5小時。 於真空中移除 THF，殘留之水溶液以冰乙酸酸化至pH 5 。溶液以CH2C12 ( 3x50毫升）萃取。結合之有機層以 MgS04乾燥，於真空中濃縮產生標的化合物（0.4222克， 99% )之蒼白色固體。 ESI- MS ( m / z ):計算値 C 3 7 Η 5 ΓΝ 5 Ο 9 S i ( Μ + Η ) ·· 8 3 4.3 ； 8 3 4.2 ° c) 6— (3-{4-胺基—3’ 一 〔5—(第三丁氧羰胺 基一亞胺一甲基）一 2 —甲基硫基一噻吩一 3 -磺醯基〕一 6 —甲基一聯苯一 2 —基} 一脲基）己酸 6 — {3— 〔3’ 一 〔5- （第三丁氧羰胺基一亞胺一甲基 • 447- (443) (443)200406395 )一 2 —甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基〕一 6 —甲基一 4 一 （ 2 —三甲基矽烷基一乙氧羰胺基）一聯苯一 2 ·-基〕一脲基 }己酸（（實施例2 5 9步驟b ) 0.422克，0.5 06毫莫耳） 於無水THF ( 20毫升）中之溶液以氟化四丁基銨（於己 烷中1 Μ，3 . 3 9毫升，3 . 3 9毫莫耳）處理，且於4 0 °C下攪 拌4小時。於真空中移除溶劑。殘留物溶於CH2C12中且 以水（4x50毫升）洗滌。有機層以MgS04乾燥，於真空 中濃縮。矽膠層析（於CH2C12中4% MeOH )產生產物6 一 （3— {4 -胺基一 3^-〔5 -（第二丁氧碳胺基—亞胺一 甲基）一 2 —甲基硫基一嚷吩—3 —擴驢基〕一 6 —甲基一 聯苯—2 -基}—脲基）己酸（0.200克，57% )之蒼白色 固體。該物質與1，3 —雙（第三丁氧羰基）一 2 —甲基-2 -硫異脲（0 · 2 5 2克，0 · 8 7 0毫莫耳）及乙酸（0.5毫升 )於MeOH ( 10毫升）中結合，且於40°C下攪拌2小時 。於真空中移除溶劑。矽膠層析（於CH2C12中4% MeOH ，之後於CH2C12中10% MeOH)產生標的化合物（0.215 克，8 0 % )之白色固體。 - NMR ( CD3〇D ) ： δ 8.2 2 ( s ^ 1 Η ) ，8.06( m，
1 Η ) ，7.89(m，lH) ，7.72(m，lH) ，7.69(m，lH )，7 · 5 3 ( m，1 H ) ，7，· 3 2 ( m，] H ) ，3 · 0 1 ( m，2 H )
，2.66(s，3H) ，2.27(t，2H，7.4Hz) ，：1.97(s，3H )，1.57( m，2H) ，1.54(s，18H) ，1.51(s，9H)， 1 . 3 7 ( na，2 H ) ，1 . 2 7 ( m，2 H )。 -448- (444) 200406395 d ) 6— {3 — 〔3，一 （5 —甲亞胺酸基 （ carbamimidoyl) — 2 —甲基硫基—噻吩—3 —擴醯基）-4 —胍基—聯苯一 2 -基〕脲基}—己酸雙一三氟乙酸鹽 使用實施例1步驟d之反應條件，使用6 —（ 3 - {4 一胺基一3’—〔5—(第二丁氧羯胺基—亞胺一甲基）—2 一甲基硫基一噻吩—3 —磺醯基〕—6 -甲基一聯苯一 2 -基}—脲基）己酸（（實施例25 9步驟c ) 80毫克， 0.0 8 6毫莫耳）。相同藉HP LC純化產生標的化合物之白 色固體（7 〇 m g，9 5 % )。 1 Η - NMR ( CD3CN/D2O ) ： δ 8.23 ( s ^ 1Η ) ，8·04( m，1 Η ) ，7.8 3 ( m，1 Η ) ，7 · 7 4 ( m，] Η ) ，7 · 5 5 ( m， 1 Η ) ，7.4 8 ( m，1 Η ) ，6.9 9 ( m，1 Η ) ，2.9 2 ( m，2 Η )，2.66(s，3H) ，2.24(t，2H，7.4Hz) ，1.95(s，
3 Η ) ，1.48(m，2H) ，：l.27(m，2H) ，:1.25(m，2H )°ESI — MS(m/z):計算値 C27H33N7〇5S3(M + H): 6 3 2.2 ;實驗値：6 3 2 . 1。 實施例2 6 0 N— 〔3’— （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 — 甲基硫基—噻吩—3 —擴醯基）一 4 —胍基—6 -甲基一聯 苯一 2—基〕一 4 一甲磺醯基一丁醯胺雙一三氟乙酸鹽 Η
"CF3C02H (445) (445)200406395 a) ({4 - 〔4, 一胺基—6’ 一 （4 一甲磺醯基一丁醯 胺基）—2 ’ 一甲基—聯苯基—3 -磺醯基〕一 5 -甲基硫基 一噻吩一 2基} 一亞胺一甲基）一胺基甲酸第三丁酯 依實施例2 6 1步驟b之方法，於D C Μ ( 5毫升）中使 用4 —甲磺醯基—丁醯氯（實施例209步驟a ( 53毫克 ，0.29) ) 、{〔4— (6’一 胺基一 2’ —甲基—4’ 一硝基一 聯苯基一 3 —磺醯基）一 5 —甲基硫基—噻吩一 2基〕一亞 胺一甲基}—胺基甲酸第三丁酯（（實施例2 9 5步驟h ) 130毫克，0.23毫莫耳）及Et3N ( 192微升，1 .38毫莫 耳）。攪拌1小時之後，添加其餘起始物質及另外2 0毫 克之醯基氯。溶液分配於EtOAc ( 70毫升）與NH4C1 ( 3〇毫升）之間，且分層。有機層以NaHCO3 (20毫升） 及鹽水（3 0毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥。將溶液濃縮， 殘留物藉S i 0 2快速管柱層析純化，產生]2 6毫克醯胺產 物。殘留物溶解於EtO Η ( 5毫升）中。添加飽和NH4Ci 水溶液（1 .5毫升）及鐵粉（1〗毫克’ 2毫莫耳）。混合 物於8 0 °C下劇烈攪拌3 0分鐘。溶液經0.22微米濾器過濾 ，隨之分配於EtOAc ( 70毫升）與水（20毫升）之間 。分層，有機溶液以硫酸鈉乾燥，將溶液濃縮，產生粗製 標的化合物，其不加純化直接使用。 ]H - NMR ( CDC13) :3 7.99(s，lH) ，7.96( ηι， 2H ) ，7·77 ( s，1 Η ) ，7.57 ( t，1Η，J = 7.9 Η z ) ，7.4 3 (dt，1H，J=1 .3 5 7.7Hz ) ，7.10(brs，1 H ) ，7.0 4 ( br s，1 H ) ，6.43 ( br s，1 H ) ，3.8 5 ( br s，2H ) ，2.92( -450- (446) 200406395
m，2H) ，2.88(s，3H) ，2.56(s，3H) ，2.20(t，2H ，J = 6.7 H z ) ，1‘98 (m，2H ) ，1.90 (s，3H ) 1.50 (s， 9H )。 b) N— 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) 一 2 —甲基硫基一噻吩一 3 -磺醯基）—4 —胍基—6 —甲基 一聯苯一 2-基〕一 4 一甲磺醯基一丁醯胺雙一三氟乙酸鹽 乙酸（500微升）添加於（{4 一〔4，—胺基—6’—（4 一甲磺醯基一丁醯胺基）—2’ —甲基一聯苯基一 3 —磺醯 基〕一 5—甲基硫基一噻吩一 2基}一亞胺—甲基）一胺基 甲酸第三丁酯（（實施例2 6 0步驟a ) 1 3 6毫克，0.2毫 莫耳）及1，3 —雙一（第三丁氧羰基）—2 -甲基—2一 硫異脲（145毫克，0.5毫莫耳）於MeOH (10毫升）中 之溶液中。該溶液於4 0 °C下攪拌1 6小時，隨之分配於 EtOAc ( 80毫升）與水（40毫升）之間。分層，有機層 以N a H C 0 3水溶液（2 X 3 0毫升）及鹽水（3 0耄升）洗漉 ，以硫酸鈉乾燥。濃縮之後，殘留物藉製備TLC純化。 殘留物如同實施例1步驟d般，以1 M TFA/DCM處理’ 且同法藉HP LC純化，產生標的化合物（47毫克’ 23 %) 之白色固體。 8.39(s，1H) ，8.09(ddd
,1 H ) ，7.24(m’2H) Η — NMR ( CD30D ) ，1H，J = 〇.9，1.9^ 8.1Hz) 7.74 ( t ^ 1H，J = 7.7 H z ) 7.5 8 ( m 7.7Hz ) ，2.76 ( s，
，2.94(s，3H) ，2.86(t，2H -451 - (447) 200406395 3H )， 2.24 (m， 2H ) ，2·12 ( s，3Η ) ，1 ·80 。ESI — MS (m / z ): 計算値 C25H30N6O5S4 6 2 3.1 ； 實驗 値： 62 3.1 ο (m，2 Η ) Μ + Η )： 實施例261 yi ) - 2 — 甲基一聯 5 — 〔 3 ’ 一 （ 5 —甲亞胺酸基（c a r b a in i m i d ο 甲基硫基一喧吩一 3 —擴釀基）—4 —祖基一 6 — 苯一 2—基胺基甲醯基〕-戊酸雙一三氟乙酸鹽
a ) 5— {4 —胺基一 3’—〔5 -（第三丁氧羯 :胺基-亞 〕一6 -甲 聯苯基-i胺一甲基 1 30毫克 莫耳）於 戊酸甲酯 ;於 E t 0 A c 1。有機層 :，以硫酸 層析純化 胺一甲基）一 2 —甲基硫基一噻吩一 3 -磺醯基 基一聯苯一 2 —基胺基甲醯基} 一戊酸甲酯 {〔4一 （6，—胺基一 2’ 一甲基—4’ —硝基— 3 —磺醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2基〕一亞 } 一胺基甲酸第三丁酯（（實施例2 9 5步驟h ) ，〇·23毫莫耳）及 Et3N (192微升，1.38毫 D C Μ ( 5毫升）中之溶液中添加5 -氯羰基一 (5 3毫克，0.2 9 )。攪拌1小時之後，溶液分配 (70毫升）與NH4C1 ( 30毫升）之間，且分層 以NaHC03 ( 20毫升）及鹽水（30毫升）洗满 鈉乾燥。將溶液濃縮，殘留物藉Si02快速管柱
-452 (448) (448)200406395 ，產生3 6毫克醯胺產物。殘留物溶解於Et0H ( 5耄升 )中。添加飽和N H4 C1水溶液（1 .5毫升）及鐵粉（1 1毫 克，2毫莫耳）。混合物於8 0 °C下劇烈攪拌3 0分鐘。溶 液經0.22微米濾器過濾，隨之分配於EtO Ac ( 70毫升 )與水（2 0毫升）之間。分層，有機溶液以硫酸鈉乾燥 ，將溶液濃縮，產生粗製標的化合物，其不加純化直接使 用。 ]H - NMR ( CDC13) ·· δ 8.0(m，2H) ，7.84(s， 1 Η )， 7.96 ( m，2H ) ，7.59 ( t ，1 H，J = 7.7Hz ) ，7.43 (m， 1 H) ，7.23 ( br s ，1H )， 6.86 ( b r s，1 H ) ，6.45 (b r s ，1H) ， 3.85 ( b] r s，2H ) ，3.65 ( s，3H ) ，2.60 (m， 3 H ) ，2.3 5 ( m， 2H ) ，2 • 0 0 ( m， 2H ) ，1 .90 ( s ，3H ) ，1.67m，2 H )， 1 .90 ( s ，3H )， 1 .53 ( s， 9H ) ο b) 5—〔」—（5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) 一 2 —甲基硫基一噻吩一 3 -磺醯基）一 4 —胍基一 6 —甲基 一聯苯一2 一基胺基甲醯基〕一戊酸雙一三氟乙酸鹽 乙酸（500微升）添加於5 - {4 一胺基—3，—〔5—( 第二丁氧羰胺基一亞胺一甲基）—2一甲基硫基—噻吩一 3 一 5貝醯基〕一 6 —甲基一聯苯一 2 -基胺基甲醯基}一戊酸 甲酉曰（（實施例260步驟b) 136毫克，0.2毫莫耳）及 i，3 -雙一（第三丁氧羰基）一 2 —甲基一 2 —硫異脲（ 14：)鼋克，0.5毫莫耳）於MeOH ( 10毫升）中之溶液中 (449) 200406395 。該溶液於40°C下攪拌16小時，隨之分配於Et0Ac ( 80毫升）與水（40毫升）之間。分層，.有機層以 NaHCCh水溶液（2x30毫升）及鹽水（3〇毫升）洗滌，以 硫酸鈉乾燥。濃縮之後，殘留物藉製備TL C純化。殘留 物溶於MeOH (10毫升）中，添加iNNaOH (400微 升，〇. 4毫莫耳）。攪拌6小時之後，溶液以A c Ο Η (
1 〇 〇微升）中和，於真空中移除溶劑。殘留物如同實施例 1步驟d般，以1 : 1 TFA/DCV[處理，且同法藉HPLC純化 ，產生標的化合物（1 2毫克，1 9 % )之白色固體。 - NMR ( CD3〇D ) ： 5 8.30(s，lH) ，8·09( ddd，1H，J=1.2，2.1，7·9Ηζ) ，7.88 (t，1H，J=1 .6Hz )，7.70(t，lH，J = 7.7Hz) ，7·52(ηι，1Η) ^ 7.22 ( m
，：IH) ，7.17(m，lH) ，2.72(s，3H) ，2.12( m，2H )，2.08(s，3H) ，2.02( m，2H) ，1.25( m，2H)。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C26H3〇N6 0 5 S3 ( M + H ) : 603.1
;實驗値：6 0 3.2。 實施例262 4—〔2’ 一甲基一 4’一 （N —甲基一胍基）一聯苯基一 3 -磺醯基〕一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒雙—三氟乙 酸鹽 -454- (450) 200406395
a ) (4 —溴—3 —甲基一苯基）一甲基一月安 4 —溴—3 —甲基苯胺 （3·72克，20毫莫与：、力八阳而允 、）於甲酸 (1 5毫升）中之溶液於1 〇 〇 °C下加熱8小時。扒街—土 ^ 、真空中移
除溶劑，殘留物分配於EtO Ac ( 100毫升）與\T 、JN a H C Ο 3 水溶液（50毫升）之間。分層，將有機層乾燦（Na2S〇4 )且濃縮。殘留物溶解於THF ( 80毫升）中，冷卻至〇 °C。以1 0分鐘分批添加氫化鋰鋁（1 · 5 2克，4 〇毫莫耳） 。混合物於室溫下攪拌8小時，添加另一等量（7 5 〇毫克 )之LAH。16小時之後，混合物以EtOAc及MeOH驟冷 ，濾出固體。該物質藉 S i 02快速管柱層析純化，產生標 的化合物（2.5 6克，6 4 % )之無色油。
1 Η - NMR ( CDC 1 3 ) : δ 7.29(d，1H，J-8.6Hz )， 6.33 ( dd，1H，J = 2.8Hz ) ，7 : 29 ( d，1H，J = 2.8， 8.6Hz ) ，3.66 ( s ^ 2H ) ，2.8 1 (d，1H，J = 5.4 Hz)， 2.33 ( s，3H )。 b) {亞胺〜〔4一 （2，—甲基一4，—甲基胺基一聯苯 一 3 —磺醯基）一5 —甲基硫基一噻吩—2-基〕一甲基}一 胺基甲酸第三丁酯 依實施例2 94步驟e之方法，於二鸣烷（2 0毫升） -455- (451) 200406395 中使用（4 一溴一3 —甲基一苯基）一甲基一胺（ 262步驟a) 600毫克，3毫莫耳）、乙酸鈀（ 0·15毫莫耳）及2—（二環己基膦基）聯苯（2 〇 . 6毫莫耳）。同法處理產生粗製頻哪醇_酸醒 克，9 8 % )，其不加純化而直接使用。依實施例 f之方法，該粗製_酸酯（5 40毫克，2.18毫莫: 4 — ( 3 —溴一苯磺醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩 一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（（實施例 ) 7 1 5毫克，1 .46毫莫耳）、Na2C03水溶液 毫升，8.8毫莫耳）及Pd(PPh3) 4 (407毫克 莫耳）於乙醇（4.4毫升）及甲苯（8.8毫升） 同法處理及S i Ο 2快速管柱層析產生標的化合物| ’ 62%)之黃色玻璃狀物。 1 Η - NMR ( CDC 1 3 ) :8 8.0(s，lH) ，7 1 Η ) ，7 · 9 0 ( m，1 Η ) ，7.5 5 ( in，1 Η ) ，7 · 5 ] )，7 · 〇 5 ( m，1 Η ) ，6 · 5 3 ( πι，2 Η ) ，2.9 ( s 2.56(s，3H) ，2.56(s，3H) ，2.22(s，3H) s，9 Η )。 c ) 4— 〔2’ 一甲基一4’一 （N —甲基一胍基 基一 3 —磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧 氟乙酸鹽 依實施例314之方法，於5CTC下在DMF ( 中使用{亞胺—〔4— (2’一甲基—4’ —甲基胺基 (實施例 34毫克， 10毫克， 丨（720毫 294步驟 耳）與{〔 一 2—基〕 2 7步驟c (2M，4.4 ，0.37 毫 中反應。 (482毫克 .95 ( m ， [(ni，] Η ，3Η )， ^ 1.52( )一聯苯 脒雙-三 :3毫升） 一聯苯一 -456- (452) 200406395 3-磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2-基〕一甲基}-胺 基甲酸第三丁酯（（實施例2 62步驟b ) 106毫克，〇·2
毫莫耳）、HgC12 (109毫克，0.4毫莫耳）、：1，3-雙 一（第三丁氧羰基）一 2-甲基一 2—硫異脲（Π6毫克， 0.4毫莫耳）、及DIEA (350微升，2毫莫耳）。同法 處理及Si02快速管柱層析純化，該物質如同實施例1步 驟d般，以1:1 TFA/DCM處理。藉HPLC純化，產生標 的化合物之白色固體。 1 Η - NMR ( CD3〇D ) ： δ 8.35 ( s ^ 1H ) ，8_04(m，
2H ) ，7.72(m，2H) ，7.39(m，2H) ，7.31(m，lH
)，3.40 ( s，3H ) ，2.72 ( s，3H ) ，2.29 ( s3H ) 。ESI -MS ( m/z ):計算値 C2】H23N502S3(M + H) : 474.1; 實驗値：4 7 4.1。 實施例2 6 3
6 — {N，一 〔 3，— （ 5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) 一 2 —甲基硫基一噻吩一3 -磺醯基）—2 —甲基一聯苯一 4 —基〕胍基} 一己酸 Η
HN NH2 * CF3C02H a) 1，3 —雙一（第三丁氧羰基）一（三甲基甲矽烷 基乙基一己酸基）一 2 —甲基一 2 —硫異脲 二異丙基碳化二醯亞胺（1.72毫升，U毫莫耳）逐 -457- (453) (453)200406395 滴添加於6 —溴己酸（1 · 9 5克，1 0毫莫耳）、三甲基甲矽 烷基乙醇（2.4克，20毫莫耳）、及DMAP (122毫克， 1毫莫耳）於DCM ( 20毫升）中之0°C溶液中。混合物 以]小時溫至室溫，於室溫下攪拌1 6小時。於真空中移 除溶劑，殘留物溶解於EtOAc ( 100毫升）中，過濾溶 液。該溶液以5%檸檬酸（3x20毫升）、NaHC03 ( 3x20 毫升）及鹽水（3 0毫升）萃取，以硫酸鈉乾燥。溶液於 真空中濃縮，產生TM S E酯之非黏稠油（2 · 2 5克，7 6 % ) ，其不加純化直接使用。 ]U - NMR ( CDC13 ) :6 4.16(m，2H) ，2.41(s， 3H ) ，3.41 ( t，2H，J = 6.75Hz ) ，2.30 ( t，2H， J = 6.75Hz) ，1.88(m，2H) ，1.65(m，2H) ，1.47(m ，2 H )。 氫化鈉添加於1，3 —雙—（第三丁氧羰基）—2 —甲 基一 2 —硫異脲（581毫克，2毫莫耳）於DMF ( 10毫升 )中之〇°C溶液中。於〇°C下攪拌30分鐘之後，添加2 — 三甲基甲矽烷基乙基—6 -溴己酸酯（7 3 8毫克，2 · 5毫莫 耳）之溶液，反應溫至室溫。反應於室溫下攪拌2小時、 6 0°C 1小時、之後80 °C 18小時。溶液分配於 EtO Ac (1 2 0毫升）與水（5 0毫升）之間，且分層。有機層以水 (8x30毫升）及鹽水（5 0毫升）萃取，之後以硫酸鈉乾 燥。溶液濃縮之後，以Si02快速管柱層析產生標的化合 物（5 2 6nig，5 2%) 。1Η - N M R ( C D C13 ) ： δ 4. 1 3 ( m， 2H ) ，2.41(s，3H) ，2.30(t，2H，J = 7.4Hz) » 1.69 -458- (454) (454)200406395 (m，4 Η ) ，1 · 5 3 ( s，9 Η ) ，1 .5 0 ( s，9 Η )】1 · 3 4 ( m ，4 Η ) ，1 . 0 0 ( m，2 Η )。 b) 6 — {Ν’— 〔3’— （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl )一 2 —甲基硫基一噻吩—3 —磺醯基）一 2 —甲基一聯苯 一 4 一基〕胍基} 一己酸 乙酸（〇·5毫升）添加於{〔4一 （4’ 一胺基一 2’ 一甲 基一聯苯基一 3 —擴釀基）一 5-甲基硫基一喧吩一 2基〕 —亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（（實施例22 0步驟 b ) 130毫克，0·25毫莫耳）及1，3 -雙—（第三丁氧 羰基）一（三甲基甲矽烷基乙基一己酸基）一 2 —甲基—2 一硫異脲（（實施例263步驟A ) 245毫克，0.5毫莫耳 )於MeOH ( 10毫升）中之溶液中。該溶液於40°C下攪 拌2 4小時。於真空中移除溶劑，殘留物以S i 02快速管柱 層析純化，產生經保護之胍（1 1 2毫克，4 6 % )。一部分 物質（1 5毫克）依實施例1步驟d以1 : 1之TF A/D CM處 理。藉HPLC純化產生標的化合物（9.3毫克，75% )之 白色固體。 1 Η - NMR ( CD3〇D ) : δ 8.36(s，]H) ，8.04( m， 2H ) ，7_71(m，2H) ，7.35(d，lH，J = 8.1Hz) ^ 7.27 (d，1H，J=1.9Hz) ，7.22 (dd，1H，J=1.9，8.1Hz)， 3.34 (m，2H) ，2.74(s，3H) ，2.36(t，2H，J = 7.4Hz )，2.2 9 ( s，3 H ) ，1 · 7 0 ( m，4 H ) ，1 .4 8 ( ni，2 H )。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C26H31N504S3(M + H) :574.2 -459- (455) 200406395 ;實驗値：5 74.2。 實施例264
* CF3CO2H a ) 4 一（4 一胺基一 3-硝基一苯磺醯基）一 5—甲基 硫基一噻吩一 2 —羧酸甲酯 亞硫酸鈉（1 ·5克，1 1 ·9毫莫耳）及NaHC〇3 ( 1 · 1 2 克，13.3毫莫耳）溶解於水（30毫升）中，添加4一乙醯 胺基一 3 —硝基一苯磺醯氯（1 .94克，7毫莫耳）。乙醇 (10毫升）及該混合物於室溫下攪拌6小時。添加NaO Η 水溶液（〗ON，6毫升，60毫莫耳），反應加熱至80 °C歷 經2小時。溶液以濃HCI調至pH〜8，於真空中移除溶劑 。添加DMF ( 1 5毫升），混合物攪拌1 5分鐘，使無機 鹽沉降。經注射筒移除DMF，該鹽以第二份DMF (10 毫升）洗滌，結合之DMF溶液緩緩添加於4 一溴一 5 -硝 基一噻吩—2 —羧酸甲酯（（實施例1 1 4步驟c ) 9 3 1毫 克，3.5毫莫耳）於DMF (15毫升）中之（TC溶液中。 該溶液於〇 t下攪拌]小時，隨之於室溫隔夜。於真空中 移除 DMF，殘留物分配於 EtOAc ( 100 毫升）與 NaHC03水溶液（3 0毫升）之間。分層，有機層以 N a H C 0 3水溶液（2 X 2 0毫升）、水（3 0毫升）、及鹽水（ 3 〇毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥。將溶液濃縮，殘留物溶 -460- (456) 200406395 解於THF ( 20毫升）中，且冷卻至一 78°C。逐滴添加甲 醇鈉於甲醇中之溶液（1Μ，7毫升，7毫莫耳），反應攪 拌30分鐘。添加乙酸（5 0 0微升）之後，添加EtOAc ( 100毫升）。該溶液以NaHC03 (3x30毫升）、鹽水（ 40毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥。濃縮且殘留物層析產生 標的化合物（3 8 1毫克，2 8 % )之黃色固體。 ]H-NMR(CDC13) ： (5 l〇.56(brs，2H) ，9·04
(d，1H，J = 8.8Hz ) ，8.89 ( d，1H，J = 2.3Hz ) ，8.22 (
dd，1H，J = 2.3，9.1Hz) ，8.04(s，1 H ) ，3.90 (s，3H )，2.64(s，3H) ，2.35(s，3H) 〇 b ) 4— (4 —溴一 3 —硝基一苯磺醯基）一 5 —甲基 硫基一噻吩一 2 -羧酸甲酯 依循實施例3 1 8之c部分的方法，於乙腈（總共8毫 升）中使用 4 — ( 4 一胺基一 3 —硝基一苯磺醯基）一 5 —
甲基硫基—噻吩一 2 -羧酸甲酯（（實施例 2 64步驟 a ) 100毫克，0·26毫莫耳）、CuBr2 (73毫克，0.31毫莫 耳）、及亞硝酸第三丁酯（4 6微升，0.3 9毫莫耳）。該 標的化合物（1 1 8毫克，1 00% )不加純化而直接使用。 ]H — NMR ( CDCI3) : δ 8.46(m，1H) ，8.03(m， 2H ) ，7.94 ( d，1H，J = 8.4Hz) ，3.90 ( s，3H ) ，2.65 (s，3 H ) 〇 c ) 5 —甲基硫基—4 — { 3 —硝基一 4 一 〔 （ D比π定—2 —
(457) (457)200406395 基甲基）一胺基〕一苯磺醯基} 一噻吩—2 -羧酸甲酯 吡啶—2 —基一甲胺（60微升）、DIEA (175微升 ，1毫莫耳）、及4 一（4 —溴一 3-硝基一苯磺醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -羧酸甲酯（（實施例2 6 4步驟b )56毫克，0.12毫莫耳）於601：下於THF (3毫升） 中加熱3 0分鐘。於真空中移除溶劑，殘留物藉s i Ο 2快速 管柱層析純化，產生標的化合物（4 1 m g，6 9 % )。 ]U- NMR ( CDC 1 3 ) : δ 9.46(m，1H) ，8.90( m， 1 H ) ，8.64 (m，1 H ) ，8.01 (d，1H，J = 2.6Hz ) ，7.94 (m，1H) ，8.03 (ni，2H) ，7.71 (dt，1H，J=1.9， 7.7Hz) ，7.28(m，2H) ，6.95(d，lH，J = 9.0Hz)，
4.67 (d，1H，J = 5 . 1 Hz ) ，3.87 (s，3H ) ，2.60 (s，3H 、°
d ) 5 —甲基硫基一 4 一 （ 1 一吡啶一2 —基甲基一1 H —苯並咪唑一5 —磺醯基）一噻吩- 2 —羧酸甲酯 依循實施例3 1 8之e部分的方法，使用5 -甲基硫基 一 4 一 {3 —硝基一 4— 〔 （D比卩定一 2 —基甲基）一胺基〕— 苯磺醯基} 一噻吩一 2 -羧酸甲酯（（實施例2 6 4步驟c ) 41毫克，0.08毫莫耳）、鐵（110毫克，2毫莫耳）、及 EtOH/AcOH水溶液，之後以甲酸處理，產生標的化合物 〇 1Η - NMR ( CD3〇D ) : δ 8.50(m，1H) ，8.42(s， ]H ) ，8.08 (m，1 H ) ，7.97(d，1H，J = 2.5Hz) ，7.85 (458) 200406395 (m，1 Η ) ，7 · 7 2 ( m，1 Η ) ，7 · 7 1 ( d t，1 Η，J = 1 · 9， 7.7Hz ) ，7.57( m，lH) ，7.29(m，lH) ，’7.22(d，
lH，J = 7.8Hz) ，6.95(d，lH，J = 9.0Hz) ，5.57(s，2H )，3.82 ( s，3H ) ，2.56 ( s，3H )。
e) 5 —甲基硫基一 4— (1 一 D比π定一 2 —基甲基一 1H
一苯並咪唑一 5 —磺醯基）—噻吩一 2-羧脒雙一三氟乙酸 鹽 依循實施例1 2步驟f之方法，使用5 -甲基硫基一 4 一 （1—吡啶—2 —基甲基—1H—苯並咪唑—5 —磺醯基） —噻吩-2-羧酸甲酯（（實施例264步驟d) 36毫克 )及5毫升（5毫莫耳）二甲基鋁醯胺溶液。同法處理及 純化，產生標的化合物（1 3 · 2毫克，2 3 % )之白色固體。 1Η - NMR ( CD3〇D ) : δ 8.63 (ddd，1H，J = 0.9，1.6 ，5.35Hz) ，8.58(m，lH) ，8.34(s，IH) ，8.19(dt
，1H，J=1.6，7.8Hz ) ，8.08 (dd，1H，J=1.6，8.7 Hz) ，7.85 ( d，1H，J = 8.7Hz) ，7.69 ( m，1 H ) ，7.66 ( m， 1 H ) ，5.98(s，lH) ，2.72(s，3H) °ESI — MS(m/z ):計算値 C】9Hi7N 5 02 S3 ( M + H ) ·· 444.1 ;實驗値： 444.1 。 貫施例2 6 5 — 2 6 6 4 — ( 3 —苄基—7 —溴—3 H -苯並咪唑一 5 —磺醯基 )一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽及4 一 （ 1 -463- (459) 200406395 —苄基—7—溴--1H—苯並咪唑一 5 —磺醯基）-5—甲基 硫基—噻吩-2 -羧眯三.氟乙酸鹽
a) 4— (3 -苄基—7 -溴—3H —苯並咪唑一5 -磺 酉盡基）—5 —甲基硫基一噻吩一 2 —殘酸甲醋及4— (1一 苄基一 7 —溴—1H —苯並咪唑一 5 -磺醯基）—5 -甲基硫 基一噻吩一 2 —竣酸甲醋
依循實施例3 9步驟a之方法’使用4 一（ 7 -漠一 3 Η 一苯並味1:1坐一 5 —擴酸基）—5 -甲基硫基一 π塞吩一 2 —竣 酸甲酯（20毫克，44.7微莫耳，實施例38步驟e )、苄 基溴（5.3微升，44.7微莫耳）、1<：2003 (12.4毫克， 89.4微莫耳）、及DMF (1.5毫升）。於真空中移除溶 劑，之後製備TLC (於甲醇/CH2CI2中2 — 4% 2·0Μ NH3 ) ’產生 4— (3—卡基—7 —漠—3H—苯並味哗—5 —擴釀 基）一 5 —甲基硫基—噻吩一 2-殘酸甲醋及 基一7—溴一 1H-苯並咪唑一 5 —磺醯基）一 5 —甲基硫基 -噻吩- 2 -羧酸甲酯化合物混合物之棕色油（2 7.7毫克 ，定量）。此混合物係直接使用於後續步驟。 ESI - MS ( m/z )：計算値 C2IH】7BrN204S 3 : 5 3 6 ( -464 - (460) (460)200406395 M+l );實驗値：5 3 8·9。 b ) 4 一 （3 -苄基一 7 —溴一 3H —苯並咪唑一 5 —磺 醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽及4 一 (1 一苄基一7 —溴一 1H—苯並咪唑一 5 —磺醯基）一 5 — 甲基硫基-噻吩- 2 —羧脒三氟乙酸鹽 來自實施例2 6 5 — 2 6 6步驟a之混合物（2 7.7毫克， 44.7微莫耳）如實施例3 9 - 4 0步驟a所述般地轉化成脒 且純化：產生2配向異構物（r e g i 〇 i s 〇 m e 1· ) : 3 —苄基（ 1.6毫克，米黃色固體）及1 一苄基（2.0毫克，白色固體 )° ]H - NMR ( CD3〇D 5 3 - benzyl) : 9.08 (s，lH)， 8.27 (s，lH) ，8.23(s，lH) ，8.10(s，lH) ^ 7.35 - 7.45 (m，5H) ，5.70(s，2H) ，2.58(s，3H) °ESI — MS ( m/z ):計算値 C2〇HI7BrN402S3:521.0(M+l);實 驗値：5 2 3.0。 NMR (CD3OD，1— benzyl) ： δ 8.73 (s，1 H ) ，8.44(s，lH) ，8.32(s，lH) ，8.10(s，lH) ^ 7.27
—7.37(m，3H) ，7.06— 7.11(m，2H) ，5.93(s，2H )，2.72(s，3H) °ESI — MS( m/z ):計算値 C 2 〇 H ! 7 B r N 4 O 2 S 3 : 5 2 1 . 0 ( M + 1 );實驗値：5 2 3.0。 實施例2 6 7 — 2 6 8 4 一 （ 3 -烯丙基—7 —溴一 3 H —苯並咪唑—5 —磺醯 -465 - (461) 200406395 基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽及4 一 （ 1—烯丙基一 7 -溴--1H—苯並咪唑—5 -磺醯基）—5 — 甲基硫基-噻吩- 2 —羧脒三氟乙酸鹽
a ) 4— (3 -烯丙基一 7 —溴—3H-苯並咪唑—5 — 磺醯基）—5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧酸甲酯及4 一 （ 1 一烯丙基一 7 —溴一 1H—苯並咪唑一 5 —磺醯基）—5 —甲 基硫基一噻吩一 2 -羧酸甲酯
依循實施例3 9步驟a之方法，使用4 — ( 7 -溴一 3 Η 一苯並味Π坐—5 —礦醒基）一 5 —甲基硫基—嚷吩—2 —殘 酸甲酯（20毫克，44.7微莫耳，實施例38步驟e )、烯 丙基溴（3·9微升，44·7微莫耳）、K2C03 (12.4毫克， 8 9.4微莫耳）、及DMF DMF ( 1 .5毫升）。粗產物以製 備TLC純化（於甲醇/ CH2C12中2 — 4% 2.0M NH3 )，產 生 4 一 （3 -烯丙基一 7-溴一 3H—苯並咪唑一 5 -磺醯基 )一 5 —甲基硫基一噻吩—2 —羧酸甲酯及4 一 （ 1 一烯丙 基一 7-溴一 1H-苯並咪唑一 5—磺醯基）一 5 —甲基硫基 一噻吩- 2 -羧酸甲酯化合物混合物之棕色油（2 7.7毫克 ，定量）。此混合物係直接使用於後續步驟。 ESI - MS ( m/z )：計算値 C17H]5BrN204 S 3 : 4 8 6.9 ( -466 - (462) (462)200406395 Μ + 1 );實驗値：4 8 8 · 9。 b ) 4— (3 -烯丙基一 7 —溴—3H-苯並咪唑一 5 — 磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽及4 一 （1 一烯丙基—7 —溴—1 Η -苯並咪唑一 5 -磺醯基）— 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽 來自實施例2 6 7 — 2 6 8步驟a之混合物（22.4毫克， 44.7微莫耳）如實施例20步驟b所述般地轉化成脒且純 化：產生2配向異構物（regioisomer) : 3 -；)¾丙基（1.0 毫克，米黃色固體）及1 一烯丙基（2.5毫克，米黃色固 體）。 】H-NMR(CD3OD，3— allyl) ： o8.54(s，lH)， 8.31-8.34 (m^ 2H) ，8·04— 8.05 (m，1H) ，6.05 — 6.14 ( m，1H) ，5.33— 5.36 (m，1H) ，5.21— 5.26( m ，1 H ) ，5.05— 5.08 (m，2H ) ，2.7 1 (s，3H ) 〇 ESI — MS ( m/z ):計算値 C16H】5BrN4 02 S3 : 471 ·0 ( M+l );賓 驗値：4 7 3.0。 ]H - NMR ( CD3〇D ^ 1- allyl) ： δ 8.31-8.55 (m， 3H ) ，8.05—8.11 (m，lH) ，6.10—6.22 (m，lH)， 4.92-5.32 (m，4H) ，2.72(s，3H) °ESI-MS(m/z ):計算値 C]6Hi5BrN402S3 : 471.0 ( M + l );實驗値： 473.0。 實施例269
-467 - (463) (463)200406395 4 一 （ 7 —溴—3 -苯基一 3 Η —苯並咪唑一 5 -磺醯基 )一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
a ) 4 一 （7 —溴—3 —苯基—3H —苯並咪唑—5 —磺 醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -羧酸甲酯 4— (7 -溴—3 —苯基一 3H —苯並咪唑—5 —磺醯基 )一 5 —甲基硫基—噻吩—2 —羧脒甲酯係根據文獻（Lam ， P. Y. S.等，Tetrahedron Letters， 42:3 4 1 5 ( 200 1 ) )使用 4— (7 —溴—3H —苯並咪唑一 5 —磺醯基）—5 — 甲基硫基一噻吩—2 —羧酸甲酯（2 0毫克，4 4.7微莫耳， 實施例38步驟e)、苯基画酸（11.4毫克，93.5微莫耳 )> Cu ( OAc ) 2 (8.5 毫克，46.8 微莫耳）、吡啶 N — 氧化物（4.7毫克，49.7微莫耳）、三乙胺（13微升， 9 3.3微莫耳）及CH2C12 ( 1.5毫升）於輕輕加蓋、1英 錢管瓶中製備。該反應混合物係於CH2C12中稀釋，以水 及鹽水洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥。於真空中移除溶劑， 之後製備TLC產生標的化合物之棕色油 (12mg，5 1% ) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C 2 〇 Η 】5 Β ι.Ν 2 0 4 S 3 : 5 2 2 · 9 ( Μ + 1 );實驗値：5 2 5 · 0。 b ) 4 一 （7 —溴一 3 —苯基—3H —苯並咪唑一 5 —磺 •468- (464) 200406395 醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩—2 —羧脒三氟乙酸鹽 4 一 （7 —溴一 3 -苯基一 3H—苯並咪唑—5 —磺醯基 )一 5 —甲基硫基一噻吩—2 -羧酸甲酯（12毫克，22.9 微莫耳）依實施例2 0步驟f方法轉化成脒且純化，產生 標的化合物之米黃色固體（1 · 6 m g，1 4 % )。 】H— NMR(CD3OD) : δ 8.80(s，lH) ，8·13— 8·32 (m，3H) ，7.63 - 7.74(m，5H) ，2.73 (s，3 H)。
ESI- MS ( m / z ):計算値 C19HI5BrN402S3 ·· 507.0 ( M+l );實驗値：5 0 9.0。 實施例2 7 0 — 2 7 1 4— (7 —溴一 3 —環丙基甲基一 3H —苯並咪唑—5 — 磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩-2 -羧脒三氟乙酸鹽及4 一 （7—漠一 1 一環丙基甲基—1H —苯並味D坐—5 -擴酸基 )一 5 —甲基硫基一噻吩—2 —羧脒三氟乙酸鹽
a) 4 一 ( 7 一漠—3 —環內基甲基一 3H -苯並味哩一 5 -擴醯基）—5—甲基硫基—噻吩一 2 —竣酸乙酯 依實施例3 9步驟a方法，使用4 — ( 7 -溴—3 Η —苯 並咪唑一 5 -磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧酸乙 -469- (465) 200406395 酯（1 〇 〇毫克，〇. 2 1 7毫莫耳，實施例3 8步驟e )、（溴 甲基）環丙烷（21微升，0.217毫莫耳）、K2C03 (60 毫克，0.434毫莫耳）、及DMF (3毫升）。粗產物藉 製備TLC純化（於甲醇/ CH2C12中2 — 4% 2.0M NH3 )產 生 4一 （7 —漠一 3 —環丙基甲基一 3H-苯並味哗—5 -擴 醯基）一5 —甲基硫基一噻吩—2 —羧酸乙酯及4 — ( 7 —
溴一 1 一環丙基甲基一 1H-苯並咪唑一 5 —磺醯基）—5 — 甲基硫基-噻吩- 2 —羧酸乙酯之混合物的棕色油（72毫 克，64% )。此混合物直接使用於後續步驟。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C】8H17BrN204S3: 5 15( Μ + 1 );實驗値：5 1 6.9。 b ) 4— (7 —溴一3 —環丙基甲基一 3H —苯並咪唑一
5 —磺醯基）—5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽 及 4 一 （7—溴一1 一環丙基甲基一 1H —苯並咪唑一 5 —磺 醯基）一5—甲基硫基—噻吩一 2—羧脒三氟乙酸鹽
HN
來自實施例2 7 0 — 2 7 1步驟a之混合物（72毫克， 〇 . 1 4毫莫耳）依實施例3 9 — 4 0步驟b之方法轉化成脒且 純化，產生兩配向異構物（regioisomer ) : 3 -環丙基甲 -470- (466) 200406395 基（3— CPM) (2.8毫克，米黃色固體）及1 一環丙基 甲基（1—CPM) (3.3毫克，米黃色固體）。 ]H— NMR(CD3OD，3— CPM) : δ 8.63(s，1Η )， 8.40 (d，1Η，J = 1.40Hz) ，8.35 (s，1 H ) ，8.05 (d， 1 H，J=1.40Hz) ，4.27 ( d，2H，J = 7.2 1 Hz ) ，2.72 ( s， 3H ) ，：1.35— 1.42 (m，lH) ，0.68—0.73 (m，2H)， 0.5— 0.54 (m，2H) °ESI — MS( m/z ):計算値
C17H17BrN402S3 : 485.0 ( M+l);實驗値：487.0。 ]H— NMR. (CD3OD， 1-CPM) ： o 8.55 (s， 1 H ) ，8.37— 8.38 (m，lH) ，8.34(s，lH) ，8.10-8.11( m，lH) ，4.52(d，2H，J = 7.21Hz) ，2.72(s，3H)， 1.43-1.51 (ni，1H) ，0.62-0.67 (m，2H) ，0.47 — 0.52 ( m ， 2H ) 。 ESI - MS ( m/z ) :計算値 C17H17BrN402S3: 485.0 (M+I);實驗値：487.0。
實施例2 72 — 2 73 4— (7 —溴—3— (2，6 —二氯—苄基）—3H —苯並 咪唑一 5 一磺醯基）—5 -甲基硫基一噻吩—2 —羧脒三氟 乙酸鹽及 4— (7 —溴一1— (2，6 —二氯—苄基）一1H — 苯並味哗—5 —擴酿基）一 5 —甲基硫基一喧吩一 2 —殘脉 三氟乙酸鹽 -471 - (467) 200406395
HN
a) 4— (7 —溴—3 -（2，6 —二氯一苄基）一3H — 苯並咪唑—5 -磺醯基5 -甲基硫基—噻吩—2 -羧酸 乙醋及4— (7 —漠一1 一 （2，6 —二氯一〒1基）一1H —苯 並咪唑一 5 —磺醯基）一 5 -甲基硫基-噻吩—2 —羧酸乙 酯 依實施例3 9步驟a方法，使用4 — ( 7 —漠一 3 Η —苯 並咪唑—5 —磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩—2 —羧酸乙 酯（1 〇〇毫克，0.21 7毫莫耳，實施例38步驟e ) 、2 —溴
甲基—1，3 —二氯—苯（52毫克，0.217毫莫耳）、 K2C〇3 (60毫克，0.434毫莫耳）、及DM F (3毫升） 。粗產物藉製備 TLC純化（於甲醇/CH2C12中.2 — 4% 2.0 Μ NH3)產生 4 一（7 —溴—3— (2，6- 二氯—苄基） 一 3 Η -苯並咪唑一 5 -磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 一殘酸乙醋及4— (7 —溴—1— (2，6 — 一氯—节基）— 1 Η —苯並咪唑一 5 -磺醯基）一 5 —甲基硫基—噻吩一 2 — 羧酸乙酯之混合物的棕色油（7 0毫克，5 2 · 2 % )。此混合 物直接使用於後續步驟。 ESI — MS ( m/z):計算値 C21H】5BrCI2N2 04 S3 : 618.9 (Μ + ]);實驗値：6 2 0.9。 -472 - (468) (468)200406395 ο ) 4 一 ( 7 —漠 _ 3 一 （ 2 ’ 6 — _•氣一卞基)—3 Η — 苯並味D坐一 5 —擴薩基）—5 -甲基硫基—喧呀一 2 —殘脉 二氣乙酸鹽及 4— (7-漠—1一 （2，6 — 一氯—十基）— 1H—苯並咪唑一 5 —磺醯基）—5-甲基硫基一噻吩一 2-羧脒三氟乙酸鹽 來自實施例2 7 2 — 2 7 3步驟a之混合物（7 0毫克， 〇 . 1 1毫莫耳）依實施例3 9 — 40步驟b之方法轉化成脒且 純化，產生兩配向異構物（r e g i 〇 i s 〇 m e r ) : 3 - （ 2，6 — 二氯一苄基）（3— DCB) (2·5毫克，米黃色固體）及 1一 （2，6 —二氯—苄基）（1— DCB) (2.2 毫克，米黃 色固體）。 】H — NMR(CD3〇D，3— DCB) ： δ 8.58 (s，1 Η )， 8.30— 8.33 (m，2 Η ) ，8.00 (d，1H，J=1 .63Hz ) ，7.55
-7.58 ( m ^ 2H ) ，7.44— 7.49 (m，1 H ) ，5.90 ( s ^ 2H ) ，2.64 ( s，3H ) 。ESI - MS ( m/z ):計算値 C20HI5BrCl2N4O2S 3 : 5 8 8.9 ( M + 1 );實驗値：5 9 0 · 9。 4 - NMR(CD3〇D，1— DCB) ： δ 8.34-8.40 (m， 2H ) ，8.16-8.18 (m，lH) ，7·86— 7.90 (m，lH)， 7.46— 7.60 (m，3H) ，6.22(s，2H) ，2.64(s，3H) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C2〇H]5BrCl2N4 02 S 3 : 5 8 8.9 (M + 1 );實驗値：5 9 0 · 9。 實施例2 74 — 2 75 -473- (469) 200406395 4 — (7 — 漠—3 — (2’ 5 — •氯 _ 卞基）_ 3H —苯並 咪唑—5 —磺醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟 乙酸鹽及4— (7 —漠—1 一 （2，5 — 一氯—平基）—1H — 苯並咪唑一 5 -磺醯基）—5 -甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒 三氟乙酸鹽
HN HM
a) 4— (7 —溴一3— (2，5 —二氟—苄基）—3H — 苯並咪唑一 5 -磺醯基）一 5 -甲基硫基—噻吩一 2-羧酸 乙酯及4— (7 —溴—1— (2，5 —二氟—苄基）—1H —苯 並咪唑一 5 —磺醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩—2 -羧酸乙 酯 依實施例3 9步驟a方法，使用4 — ( 7 -溴一 3 Η —苯 並咪唑一 5 -磺醯基）—5 —甲基硫基-噻吩—2 —羧酸乙 酯（1〇〇毫克，0.217毫莫耳，實施例38步驟e) 、2 —溴 甲基—1，4 —二氟—苯（28微升，0.217毫莫耳）、 K2C〇3 (60毫克，0.434毫莫耳）、及DMF (3毫升） 。粗產物藉製備 TLC純化（於甲醇/CH2C12中2 - 4% 2.0 Μ NH3)產生 4— (7 —溴—3— (2，5- 二氟—苄基） 一 3H-苯並咪唑一 5-磺醯基）一 5—甲基硫基一噻吩一 2 -474 - (470) (470)200406395 —羧酸乙酯及 4— (7 —溴—1— (2，5-二氟—苄基）— 1H —苯並咪D坐—5 —擴醒基）—5 —甲基硫基—噻吩—2—、 羧酸乙酯之混合物的棕色油（7 0毫克，5 5 % )。此混合物 直接使用於後續步驟。 ESI- MS ( m/z ) ••計算値 C21H】5BrF2N2 04 S 3 : 5 8 6.0 (Μ + 1 );實驗値：5 8 8 · 9。 b ) 4— (7 —溴一 3 — （2，5 — 二氟一苄基）一3H — 苯並咪唑一 5 -磺醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒 三氟乙酸鹽及 4 一（7 —溴—1— (2，5_二氟—苄基）一 1H —苯並味嗤一5 —礦釀基）一 5 —甲基硫基一嚷吩一 2 — 羧脒三氟乙酸鹽 來自實施例2 7 4 — 2 7 5步驟a之混合物（7 0毫克， 0 . 1 2毫莫耳）依實施例3 9 — 4 0步驟13之方法轉化成脒且 純化，產生兩配向異構物（r e g i 〇 i s 〇 m e r ) : 3 - （ 2，5 — 二氟一苄基）（3— DFB) ( 3 ·0毫克，白色固體）及1 —(2，5 —二氟-苄基）（1-DFB) (3.2毫克，白色 固體）。 】H— NMR(CD3OD，3— DFB) ： δ 8.5 8 ( s ^ 1 Η )， 8.3 0 - 8.3 3 (m，2 Η) ，8.00 ( d ^ 1Η，J=1.63Hz) ，7.55
—7.58(m，2H) ，7.44—7.49 (ηι，1Η) ，5.90(s，2H )，2.64 ( s，3H ) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C20H】5BrCl2N4O2S3: 588.9 (M+l);實驗値：590.9。 】H-NMR(CD3OD，1— DFB) ： δ 8.57 (s，1 H )， -475- (471) (471)200406395 8.41— 8.45(m，1H) ，8.32 — 8.36 (m，1H) ^ 8.07- 8 . 1 1 ( m，1 H ) ，7 · 0 5 — 7.2 7 ( m . 2 H ) ，6.4 3 — 6.5 4 ( m ，1H) ，5.94(s，2H) ，2.72(s，3H) °ESI— MS( m/z ):計算値 C2〇H】5BrCl2N402 S 3 : 5 8 8.9 ( M+l );實 驗値：5 9 0.9。 實施例2 7 6 — 2 7 7 4— (7 —溴—3— (2，6 —二氟—苄基）—3H —苯並 咪唑一 5 —磺醯基）—5 —甲基硫基—噻吩一 2 -羧脒三氟 乙酸鹽及4— (7 —溴一1— (2，6 —二氟—苄基）—1H — 苯並咪唑一 5 -磺醯基）—5 -甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒 三氟乙酸鹽
a ) 4 一（7 —溴—3— (2，6 —二氟—苄基）一3H — 苯並咪唑一 5 —磺醯基）一 5 -甲基硫基—噻吩—2 -羧酸 甲醋及4— (7 —溴一1— (2，6 — 一氟—爷基）—1H—苯 並咪唑—5 —磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸甲 酯 依實施例3 9步驟a方法，使用4 一 （ 7 -溴一 3 Η -苯 •476- (472) (472)200406395 並咪唑一 5 —磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸甲 酯（5 0毫克，0 · 1 1毫莫耳，實施例3 8步驟e ) 、2 -溴甲 基一1，3 —二氟—苯（23微升，ϋ.11毫莫耳）、K2C03 (31毫克，0.22毫莫耳）、及DMF (1.5毫升）。粗產 物藉製備TLC純化（於甲醇/ CH2C12中2 — 4% 2.0M NH3 )產生 4— (7 —溴—3— (2，6 - 一 氟—；基）—3H —苯 並咪唑一 5 —磺醯基）一 5 -甲基硫基—噻吩一 2 —羧酸甲 酯及4— (7 —溴—1- (2，6 —二氟—苄基）—1H—苯並 咪唑—5 —磺醯基）一 5 -甲基硫基-噻吩一 2 —羧酸甲酯 之混合物的棕色油（6 7毫克，定量）。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C21H15BrF2N204S 3 : 5 7 2.9 (Μ + 1 );實驗値：5 7 4 · 9。 b ) 4— (7 -溴—3- (2，6 —二氟—苄基）—3H- 苯並咪唑一 5 —磺醯基）—5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒 三氟乙酸鹽及4— (7-溴一1— (2，6 —二氟—苄基）— 1 Η —苯並味嗤一 5 -礦酸基）一 5 —甲基硫基一 π塞吩一 2 — 羧脒三氟乙酸鹽 來自實施例2 76 — 2 7 7步驟a之混合物（67毫克， 0 . 1 1毫莫耳）依實施例3 9 — 4 0步驟b之方法轉化成脒且 純化，產生兩配向異構物（r e g i 〇 i s 〇 m e r ) : 3 — ( 2，6 — 二氟一苄基）（3— DFB) (3.5毫克，米黃色固體）及 1— (2，6—二氟—苄基）（1 一 DFB) (1.6 毫克，白色 固體）。 >477 - (473) (473)200406395 】H— NMR(CD3〇D，3-DFB) ： δ 8.64 ( s ^ 1 H )， 8.31— 8.35( m，2H) ，8.02(s，lH) ，7.45-7.54( m ，1H) ，7·08— 7.14(m，2H) ，5.74(s，2H) ，2.65( s，3H ) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C 2 〇 H 】5 B r F 2 N 4 0 2 S 3 ·· 556.0 (M+l);實驗値：559.0。 】H— NMR(CD3〇D，1— DFB) :8.42(s，lH)， 8.35— 8.37 (m，lH) ，.8.32(s，lH) ，7.39—7.48 (m ，1 H ) ，6.99— 7.06 (m，1H ) ，7.03 (t，2H，J = 8.34 ) ，6.02(s，2H) ，2.71(s，3H) °ESI—MS(m/z):計 算値 C2〇H]5BrF2N402S3: 556.0 (M+1);實驗値：559.0 實施例2 7 8 6 — { 3 — 〔3’ 一 ( 5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl)— 2—甲基硫基一噻吩一 3 —擴醯基）一 2—（4 一殘基一丁醯 胺基）一 6 -甲基—聯苯一 4 一基〕胍基} 一己酸三氟乙酸 鹽
a) 6 — 〔3— (4-溴一 3 —甲基—5 -硝基—苯基） -478- (474) 200406395 一脲基〕-己酸乙酯 6一異氰酸根基—己酸乙酯（3 7 0微升，2.1 )於室溫下添加於4 一溴一 3 -甲基一 5 -硝基一 2 5 0毫克，1 · 〇 8毫莫耳，實施例丨3 5步驟a )；( (5毫升，無水）中之溶液中。反應混合物攪拌
EtO Ac稀釋，且以飽和NH4C1溶液、水及鹽水洗 層以硫酸鎂乾燥。於真空中移除溶劑，之後快速 一 75% EtOAc/己烷）產生標的化合物之棕色油（ 3 6%)。 1 Η - NMR ( CDC 13 ) ： δ 7.59 (d，1H’ J = 2· 7.42— 7.48 (m，1H) ^ 4.10-4.17 2H) 3.28(】n，2H) ，2.39(s，3H) ，2.29 - 2.35 ( ，1.47— 1.68 (m，4H) ，1.23 — 1.41 (m，5H) b ) 6— (3— {3，一〔5- （第三丁氧羰胺基 甲基）一2 —甲基硫基一 π塞吩—3 —擴酸基〕一 6-—硝基一聯苯—4 —基} 一脲基）己酸乙酯 25毫升圓底燒瓶中裝入6- 〔3-（4一溴-一 5 —硝基一苯基）一脲基〕一己酸乙酯（11 0 · 2 6 4毫莫耳，實施例2 7 8步驟a )、{〔 4 一（ 3 硼烷一苯磺醯基）一 5 -甲基硫基—噻吩一 2 —基 —甲基}—胺基甲酸第三丁酯（2 3 4毫克’ 〇 . 5 2 9 實施例140步驟a製備）、Na2C03水溶液（2M 升，2.12毫莫耳）、乙醇（1.06毫升，無水） 6毫莫耳 苯基胺（ 冷 CH2C12 隔夜，以 滌。有機 層析（5 0 :1 6 2 m g， 5 6 Η z )， > 3.20-m，2 Η ) ο 一亞胺一 -甲基一2 -3 —甲基 0毫克， 一二羥基 〕一亞胺 毫莫耳， ，1 · 0 6 毫 及甲苯（ -479 - (475) 200406395 2. 1 1毫升，無水）。加入攪拌棒，溶液脫氣1 〇分鐘，添 加Pd ( PPh3 ) 4 ( 76毫克，65.8微莫耳）。反應混合物 於氬下於8 0 °C下攪拌5小時，冷卻至室溫。於真空中移 除溶劑。殘留物於EtOAc中稀釋，以鹽水洗滌，以硫酸 鎂乾燥。於真空中移除溶劑，之後藉製備 TLC ( 50 -100% EtOAc/己烷）產生標的化合物之棕色油（74mg， 3 7%) 。ESI- MS ( m/z):計算値 C 3 3 Η 4 】N 5 0 9 S 3 : 7 4 8 · 2 (Μ+1 );實驗値：74 7.8。 c) 6 一 （3 一 {2 —胺基一 3’ 一〔5- （第三丁氧羰胺 基一亞胺一甲基）一2 —甲基硫基一噻吩一 3—磺釀基〕一 6 -甲基一聯苯一 4 一基} 一脲基）己酸乙酯 6 — （3 — {3, 一 〔5—（第三丁氧羰胺基一亞胺一甲基 )一 2 —甲基硫基一噻吩一3 —磺醯基〕—6 —甲基—2 —硝 基一聯苯—4 一基} 一脲基）己酸乙酯（74毫克，98.9微 莫耳，實施例2 7 8步驟b )於Et Ο Η ( 5毫升）中，依實 施例2 0步驟c方式，使用F e ( 2 8毫克，〇. 5 0毫莫耳） 及N Η 4 C I水溶液（5 0毫升，0 · 9 3毫莫耳，1 〇毫升）還原 。於真空中自濾液移除溶劑。粗產物於E t 0 A c中稀釋， 以水及鹽水洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥。於真空中移除溶 劑，產生標的化合物之棕色油（7 0.8毫克，定量）。 ESI — MS ( m/z ):計算値 C33H43N 5 07 S3 : 71 8.2 ( Μ + 1 );實驗値：7 1 8 · 1。 Α -480- (476) (476)200406395 d ) 6— {3 — 〔3’—〔5—(第三丁氧羰胺基一亞胺一 甲基）一 2—甲基硫基一嚷吩—3—擴酸基〕—2— (4 —甲 氧羰基一丁醯胺基）一 6 -甲基一聯苯一 4 一基〕一脲基} 己酸乙酯 4 —氯羰基一丁酸甲酯（20.4微升，0.148毫莫耳） 於室溫下添加於6-（3 - {2 -胺基一 3’ 一〔5 -（第三丁 氧羰胺基一亞胺—甲基）一 2 -甲基硫基一噻吩一 3 -磺醯 基〕一 6 —甲基一聯苯—4 —基} 一脲基）己酸乙酯（7 0.8 毫克，96.4微莫耳，實施例278步驟c)及三乙胺（41.2 微升，0.296毫莫耳）於CH2C12 (5毫升，無水）中之 溶液中。反應混合物於室溫下攪拌隔夜，之後於EtO Ac 中稀釋，以水及鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。於真空中移除 溶劑，之後快速層析（75 — 100% EtOAc/己烷）產生標的 化合物之棕色油（45.5mg，54.5% )。 ESI- MS ( m / z ):計算値 C39H5IN501()S3: 846.3 ( M+l );實驗値·· 8 4 5 · 9。 e) 6 — {3 —〔3’一〔5-（第二丁氧羰胺基一亞胺— 甲基）一2 —甲基硫基—噻吩—3-磺醯基〕—2— (4 —羧 基一丁醯胺基）一 6 -甲基—聯苯—4 -基〕-脲基}己酸 氫氧化鋰（5 3 . 8微升，0 · 2 1 5毫莫耳，4N水溶液）於 〇°C下添加於6— {3—〔3’ 一〔5-（第三丁氧羰胺基—亞 胺一甲基）一 2 —甲基硫基—噻吩一 3 —磺醯基〕—2 — ( 4 一甲氧羰基—丁醯胺基）一 6-甲基—聯苯一 4 一基〕—脲 -481 - (477) (477)200406395 基}己酸乙酯（4 5 . 5毫克，5 3 . 8微莫耳，實施例2 7 8步驟 d )於Me0H/H20 ( 10毫升，2··1 )中之溶液中。反應混 合物溫至室溫，且攪拌隔夜。於真空中移除溶劑，產生標 的化合物之黃色固體（5 0毫克，定量）。 ESI— MS (m/z):計算値 C36H45N50】〇S3: 804.2 ( M + 1 );實驗値：8 03.9。 f ) 6 — { 3 — 〔3’— （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl )一 2—甲基硫基一噻吩一 3 —擴醯基）—2—（4 一羧基一 丁醯胺基）一 6 -甲基一聯苯—4 一基〕胍基} 一己酸三氟 乙酸鹽 6 — { 3 — 〔 3，— 〔 5 —(第三丁氧羰胺基—亞胺一甲基 )一 2 —甲基硫基一喧吩一 3 -擴酸基〕一 2-（4 一殘基一 丁薩胺基）一 6 -甲基—聯苯—4 一基〕一脲基}己酸（ 4 3.2毫克，5 3 . 7微莫耳，實施例2 7 8步驟e )依實施例1 步驟d方式脫保護且純化，產生標的化合物之白色固體（ 1 5 m g，4 0 % ) 〇 ]H - NMR ( CD3〇D) ： ο 8.27 (s，lH) ，8·00 — 8 · 0 4 ( in，1 Η ) ，7 · 8 7 — 7.8 9 ( m，1 Η ) ，7 · 6 3 - 7 · 7 1 ( m ，1 Η ) ，7.49— 7.54 (m，1 Η ) ，7.32-7.35 (m，1 Η ) ，7.25 — 7.26 (m，1 Η ) ，3.22 ( t ^ 2Η，J = 6.98Hz)，
2.73 (s，3H) ，2.34(t，2H，J = 7.44Hz) ，2.05(s，3H )，1.8 8 - 2.0 3 (m，4H ) ，1.54-1.71 ( m ^ 4 H ) ，1.34 —]·48 (m，4H) 。ESI— MS(m/z ):計算値 •482 - (478) (478)200406395 C31H37N 5 0 8 S3 ·· 704.2 ( M+l );實驗値：704.1。 實施例2 7 9 6 — { 3 — 〔3，一（5—甲亞胺酸基（。8 143 111丨111^(1〇)’1)一 2—甲基硫基—噻吩一 3 -磺醯基）一 2-（4 一甲磺醯基一 丁醯胺基）一 6—甲基一聯苯—4 一基〕胍基}—己酸三氟 乙酸鹽
a) 6 — {3 —〔3’—〔5 — （第三丁氧羰胺基一亞胺一 甲基）一2—甲基硫基—噻吩—3 —磺醯基〕—2— (4 —甲 磺醯基-丁醯胺基）—6 —甲基—聯苯—4 一基〕一脲基） 己酸乙酯 依循實施例2 7 8步驟d方法，使用6 — ( 3 — { 3 ’ —〔 5 一（第三丁氧羰胺基一亞胺一甲基）一 2 —甲基硫基一噻 呀一 3 —擴釀基〕一 6 -甲基一 2 —硝基一聯苯—4 一基}一 脲基）己酸乙酯（39毫克，54.3微莫耳，實施例2 7 8步 驟b)、三乙胺（22.7微升，0.163毫莫耳）、4 一甲磺醯 基一 丁醯氯（15毫克，81.5微莫耳，實施例2 09步驟a) 及CH2C12 ( 3毫升，無水）。反應混合物於EtOAc中稀 -483- (479) (479)200406395 釋，以水及鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。於真空中移除溶劑 ，產生標的化合物之棕色油（4 8毫克，定量）。 ESI — MS ( m/z ):計算値 〇38Η51Ν50】β 4 : 8 66.3 ( Μ+1 );實驗値：8 65.8。 b) 6— {3 —〔3’—〔5— （第三丁氧羰胺基—亞胺— 甲基）一 2 —甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基〕一2— (4—甲 磺醯基—丁醯胺基）一 6 -甲基—聯苯一 4 —基〕—脲基} 己酸 依循實施例2 7 8步驟e之方法，使用於Me0H/H20 (2:1)及4N LiOH (54.3微升，0.21 7毫莫耳）中之6 —{3 —〔3, 一〔5 -（第三丁氧羰胺基—亞胺一甲基）一 2 一甲基硫基一噻·吩一 3 —擴釀基〕一 2— (4—甲礦釀基一 丁醯胺基）—6 -甲基一聯苯—4 —基〕—脲基}己酸乙酯 (4 8毫克，5 4 · 3微莫耳，實施例2 7 9步驟a )。粗產物直 接使用於後續步驟。 E S I — M S ( m / z ):計算値 C 3 6 Η 4 7 N 5 0 !。S 4 : 8 3 8 · 2 ( Μ+ 1 );實驗値：8 3 7.8。 c ) 6 — {3 — 〔3，一 （5 —甲亞胺酸基 （ c a r b a m i m i d 〇 y 1 ) — 2 —甲基硫基—噻吩-3 —磺醯基）一 2 一 （4 —甲磺醯基一丁醯胺基）—6 —甲基一聯苯一 4 —基 〕胍基）-己酸三氟乙酸鹽 6 — {3—〔3’—〔5— （第三丁氧羯胺基一亞胺一甲基 -484- (480) (480)200406395 )一 2—甲基硫基一嚷吩一 3 —擴釀基〕一 2— （4 一甲擴釀 基一丁醯胺基）一 6 -甲基一聯苯-· 4 一基〕一脲基}己酸 (4 5 · 5毫克，5 4.3微莫耳，實施例2 7 9步驟b )依實施例 1步驟d之方式脫保護及純化，產生標的化合物之米黃色 固體（1 0 m g，2 5 % )。 - NMR ( CD3〇D ) ： δ 8.30(s，1 Η ) ，8.01- 8.05. ( m ^ 1 Η ) ，7·86— 7.89 (m，1Η) ，7.68(t，1Η，
J = 7.9 1 Hz ) ，7.52-7.57 (m^ 1 H ) ，7.23— 7.37 (m，2H )，3。23 ( t，2H，J = 6.98Hz ) ，2.92 ( s，3H ) ，2.80 ( t ，2H，J = 7.68Hz ) ，2.74 ( s，3H ) ，2.34 ( t，2H， j = 7.4 4 H z ) ，2.18 ( t，2H，J = 7.2 1 Hz ) ，2.05 ( s，3H ) ，1.72-1.79 (m，2H) ，1.63— 1.71 (m，2H) ^ 1.54- 1.62 ( m ^ 2 H ) ，1 .3 9 — 1 .4 7 ( m，2H ) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C3]H39N 5 0 8 S 4 : 7 3 8.2 ( M+l );實驗値： 738.1° 實施例2 8 0 4— {2’ 一甲基一 4’— 〔N，一 （3 -苯基一丙基）—胍 基〕一聯苯基一 3-擴醯基}一 5—甲基硫基一噻吩一2-殘 脒雙一三氟乙酸鹽
(481) (481)200406395 a ) 1，3 —雙一（第三丁氧羰基）一 3— (3 —苯基丙 基）—2 — 甲基—2 —硫異脲 氫化鈉（95.8毫克，2.40毫莫耳，於礦油中60 %分 散液）於〇 °C下分兩次添加於1，3 -雙一（第三丁氧羰基 )一 2 —甲基一 2 —硫異脲（5 8 0毫克，2.0毫莫耳）於 DMF ( 4毫升，無水）中溶液中。反應混合物於〇°C下攪 拌1 〇分鐘之後，添加（3 -溴—丙基）一苯（6 0 7微升， 3.9 9毫莫耳），反應混合物加熱至6 (TC歷經1 6小時。將 反應混合物冷卻至室溫，於EtO Ac中稀釋，以水及鹽水 洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥。於真空中移除溶劑，之後製 備 TLC ( 5 — 10% EtOAc/己烷）產生標的化合物之淡黃 色油（3 1 0 m g，3 8%)。 ]Ή - NMR ( CDC13) :δ7.16— 7.30( m，5H) ，3·53
—3.58(m，2H) ，2.62—2.66 (m，2H) ，2.38(s，3H
)，：1.95— 2.05( m，2H) ，：l.5(s，9H) ，：l.46(s，9H 、° b ) 4— {4’ 一 〔N，，N” 一雙（第三丁氧羰基）一 Ν’ 一 （3 —苯基—丙基）—胍基〕一 2 ’ 一甲基一聯苯一3 -磺 醯基} 一 N —甲基一 5 —甲基硫基—噻吩一 2 —羧脒 {〔4— (4’ 一胺基—2’ —甲基—聯苯基一 3 —磺醯基 )一 5 —甲基硫基一噻吩一 2基〕一亞胺—甲基}—胺基甲 酸第三丁酯（40毫克，77.3微莫耳，實施例220步驟b ) 及1，3 -雙一（第三丁氧羰基）一 3 — （3 -苯基丙基） -486- (482) 200406395 —2 —甲基—2 —硫異脲（6 3毫克，0 . 1 5 4毫莫耳，實施例 2 8 0步驟a )溶解於5%乙酸/Me OH ( 1 ·5毫升）溶液中， 加熱至40 °C隔夜。反應混合物冷卻至室溫，於真空中移 除溶劑。粗產物藉製備TLC純化（5 — 1 0% EtOAc/CH2Cl2 )產生標的化合物之紅色油（2 6 · 9 m g，4 0 % )。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C44H55N 5 0 8 S 3 : 8 7 8.3 ( Μ + 1 );實驗値：8 7 7 · 9。 c ) 4— {2，一甲基—4，— 〔N，一 （3 —苯基—丙基） —脈基〕一聯苯基一 3-擴酿基}一 5 —甲基硫基—嚷吩一 2 -羧脒雙-三氟乙酸鹽 4 — {4, 一 〔N，，N，’ 一雙（第三丁氧羰基）—N，—（3 —苯基一丙基）一胍基〕—2 5 —甲基一聯苯—3 —磺醯基} 一 N —甲基一 5 —甲基硫基一噻吩—2 —羧脒（2 6.9毫克，
3 0.6微莫耳，實施例2 8 0步驟b )依實施例1步驟d方式 脫保護及純化，產生標的化合物之白色固體（Π mg，62 % )° ]Η-ΝΜΚ ( CDsOD) : δ 8.34(s，1H) ，8.00-8.04
(m，2H) ，7·69— 7.73 (m，2H) ，7·17 — 7.34(m，8H )，3.30— 3.34 (in，2H) ，2.71-2.76 (m，5H) ，2.27 (s，3H ) ，1 ·9 3 — 2.02 ( m，2H ) 。ESI — MS ( m/z )： 計算値 C29H3】N5 02 S 3 : 5 7 8.2 ( M+l );實驗値：5 7 8.2。 實施例2 8 1 >487- (483) 200406395 聯苯 4 一 〔2’一甲基—4’一 （Ν’ 一苯乙基…胍基）— 基一3 -磺醯基〕—5 -甲基硫基·-噻吩一 2 -羧脒雙 氟乙酸鹽
a) 1，3 —雙—（第三丁氧羰基）一 3— (3-苯 基）一 2 —甲基一 2 -硫異脲 依實施例2 8 0步驟a方法，使用1，3 —雙一（ 丁氧鑛基）一 2 —甲基一 2 —硫異脈（580晕;克，2.0 耳）、NaH (95.8毫克，2.40毫莫耳，於礦油中之 分散液）、（2 -碘—乙基）一苯（578微升，3.99 耳）及DMF ( 4毫升，無水）。反應混合物冷卻至室 於 EtO Ac中稀釋，以水及鹽水洗滌。有機層以硫酸 燥。於真空中移除溶齊彳，之後製備 TLC ( 5 -EtOAc/己烷）產生標的化合物之淡黃色油（146mg， )° ]H - NMR ( CDCls ) ·· 7.18-7.33 (m，5H)， —3.75(m，2H) ，2.96—3.01 (m，2H) ，2.37(s )，1 .5 1 ( s，9H ) ，：l .49 ( s，9H )。 基乙 第三 毫莫 60% 笔旲 溫， 鎂乾 1 0 % 19% 3.71 ，3 Η -488 - (484) 200406395 b ) ({4— 〔4’ 一 （Ν’，N” 一雙（第三丁氧羰基） 一 N，—苯乙基-胍基）一2’ —甲基-聯苯—3 -磺醯基〕 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2—基} 一亞胺一甲基）一胺基甲 酸第三丁酯
依實施例2 8 0步驟b之方法，使用{〔 4 — ( 4 5 —胺基 一 2 ’ 一甲基一聯苯基一 3 -磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩 一 2基〕一亞胺—甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（40毫克， 77.3微莫耳，實施例220步驟b)及1，3 —雙—（第三丁 氧線基）一 3— (3 —苯基乙基）一2 —甲基—2_硫1異脈（ 6 1毫克，0 . 1 5 5毫莫耳，實施例2 8 1步驟a )、及5 %乙酸 /iVIeOH ( 1.5毫升）溶液。反應混合物冷卻至室溫，於真 空中濃縮。粗產物藉製備 TLC 純化 （5 — 10%
EtOAc/CH2Cl2 )產生標的化合物之紅色油（3 1 .5mg，47% )°
ESI- MS ( m / z ):計算値 C43H53N508S3 : 864.3 ( Μ + 1 );實驗値：8 6 3.9。 c ) 4— 〔2’一甲基—4;— (Ν’一苯乙基一胍基）一 聯苯基—3 -磺醯基〕—5 -甲基硫基—噻吩—2 —羧脒雙 一三氟乙酸鹽 ({4— 〔45— (Ν’，Ν” 一雙（第三丁氧羰基）一 Ν，一 苯乙基一胍基）一 2’ 一甲基一聯苯一3-磺醯基〕一 5—甲 基硫基—噻吩—2 —基}-亞胺-甲基）—胺基甲酸第三丁 酯（3 1 . 5毫克，3 6.5微莫耳，實施例2 8 ]步驟b )依實施 -489 - (485) (485)200406395 例1步驟d方式脫保護及純化，產生標的化合物之白色固 體（1 4 · 2 m g，6 8 · 9 % )。 】H-NMR(CD3OD) :5 8.34(s，1H) ，7.99-8.05 (m，2 Η ) ，7.6 5 — 7.7 2 ( m，2 Η ) ，7.2 4 - 7 · 3 9 ( ηι，6 Η )，7·03— 7.09 ( m，2H) ，3.60(t，2H，J = 7.02Hz)，
2.96 ( t ^ 2H，J-7.02Hz ) ，2.72 ( s ^ 3H ) ，2.23 ( s，3H )°ESI— MS(m/z):計算値 C28H29N502S3 :564.2 ( M + 1 );實驗値：5 6 4 · 2。 實施例2 8 2 4— {2’ 一甲基一4’一 〔N，一 （3 —甲基 一丁基）一胍 基〕—聯苯基一 3 —磺醯基} 一 5 —甲基硫基—噻吩一2 -羧 脒雙-三氟乙酸鹽
a) 1，3-雙—（第三丁氧羰基）—3-（3 —苯基乙 基）—2 — 甲基—2 —硫異脈 依實施例2 8 0步驟a方法，使用1，3 —雙—（第三 丁氧羰基）-2—甲基一 2 —硫異脲（580毫克，2.0毫莫 耳）、NaH ( 95.8毫克，2.40毫莫耳，於礦油中之60% 分散液）、1—碘—3 —甲基—丁烷（528微升，3.99毫莫 -490- (486) (486)200406395 耳）及DMF ( 4毫升，無水）。反應混合物冷卻至室溫’ 於EtOAc中稀釋，以水及鹽水洗滌。有機層以硫酸鎂乾 燥。於真空中移除溶劑，之後製備 TLC (5—10% EtOAc/己烷）產生標的化合物之淡黃色油（2 3 5 mg，33% )° ]U - NMR ( CDC13) ·· 5 3.49— 3.56 ( m，2H)， 2.39 (s，3H ) ，1.52— 1.60( m，3H) ，1·51 (s，9H) ，1.48 (s，9H ) ，0.89— 0.94 (m，6H )。 b ) 4— {4，— 〔N，，N”一雙（第三丁氧羰基）— Ν’ —(3 —甲基一 丁基）一胍基〕一 2’ —甲基一聯苯一 3-磺 醯基} — Ν — 第三丁氧羰基—5 —甲基硫基—噻吩—2 —羧 脒 依實施例2 8 0步驟b之方法，使用{〔 4 — ( 4 ’ —胺基 —2 ’ 一甲基一聯苯基—3 —磺醯基）—5 —甲基硫基一噻吩 一 2基〕—亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（40毫克， 7 7 · 3微莫耳，實施例2 2 0步驟b )及1，3 -雙一（第三丁 氧類基）一 1— (3 —甲基丁基）一 2-甲基一 2—硫異脈（ 56毫克，0.155毫莫耳，實施例282步驟a )、及5%乙酸 / M e Ο Η ( 1 · 5毫升）溶液。反應混合物冷卻至室溫，於真 空中濃縮。粗產物藉製備 TLC 純化（5 - 10%
EtOAc/CH2Cl2 )產生標的化合物之紅色油（29.2m g，46% )0 ESI — MS ( ηι/ζ ):計算値 C 4 〇H 5 5N 5 0 8 S 3 : 8 3 0.3 (
-491 - (487) 200406395 M-f 1 );實驗値：8 2 9.9。 c ) 4— {2，一甲基一4，一 〔N，一 （3 —甲基一 一胍基〕—聯苯基一 3 -磺醯基）—5 —甲基硫基—喝 一羧脒雙-三氟乙酸鹽 4 一 {4, 一 〔Ν，，Ν” 一雙（第三丁氧羰基）一 Ν —甲基一 丁基）一胍基〕一 2 ’ —甲基一聯苯—3 —石i —N —第三丁氧羰基一 5 -甲基硫基一噻吩—2 -29.2毫克，35.2微莫耳，實施例282步驟b)依實 步驟d方式脫保護及純化，產生標的化合物之白色 1 3.6mg，73% )。 1Η - NMR. ( CD3〇D ) ： δ 8.34 (s，1 Η )， 8.0 5 ( m，2 Η ) ，7 · 6 7 - 7 · 7 3 ( m，2 Η ) ，7 · 1 8 - 7 ，3H) ，3·30— 3.34 (m，2H) ，2.72(s，3H)， s，3 Η ) ，1 . 6 6 — 1 . 7 9 ( m，1 Η ) ^ 1 .5 2 - 1 .5 9 ( m ，0 · 9 9 ( d，6 H，J = 6 · 6 4 H z ) 。E S I — M S ( m / z )： c 2 5 H 3 】N 5 O 2 S 3 : 5 3 0 · 2 ( M + 1 );實驗値：5 3 0 · 2。 實施例2 8 3 4 — (5 — {3 — 〔3’一 （5 —甲亞胺酸 carbamimidoyl) — 2 —甲基硫基—嗦吩—3 —擴釀基 —脈基—6 —甲基一聯苯—2 -基〕脲基}一戊氧基 酸雙三氟乙酸鹽 丁基） I吩一 2 ，—（3 _醯基} 羧脒（ 施例1 固體（ 8.00 -.34( m 2.2 7 ( ，2H ) 計算値 /- -492- (488) (488)200406395
a) 4— 〔5— (1，3 —合氧基—1，3 —二氫一異吲哚 一 2—基）一戊氧基〕一苄酸甲酯 4一羥基一苄酸甲酯（3.01克，19.8毫莫耳）、2 — (5 —溴一戊基）一異吲哚—1，3 -二酮（3.9克，1 3 · 2 毫莫耳）、及反2003 (1.82克，13.2毫莫耳）於丙酮（ 1 5 0毫升）中之混合物加熱至回流24小時。反應混合物 冷卻至室溫，於真空中移除溶劑。粗產物於EtOAc中稀 釋，以IN NaOH及鹽水洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥。於 真空中移除溶劑。粗產物自EtOAc再結晶，產生標的化 合物之白色固體（4g，83% )。 NMR(CDC13) :δ7·95— 7.98 ( m，2H) ，7.83 -7.86 (m，2H) ，7·70— 7·73(ηι，2Η) ，6.86-6.89 ( m，2H) ，4.00(t，2H，J = 6.22Hz) ，3.88(s，3H)， 3.73 (t，2H，J = 7.29Hz ) ，1.82— 1.89( m，2H ) ，1.73 —1.81(m，2H) ，1.50— 1.57( m，2H)。 b) 4 — （5—甲基一戊氧基）一苄酸甲酯 4— 〔5— (1，3 —合氧基—1，3 — 一氯—異D引D朵—2 一基）一戊氧基〕一苄酸甲酯（1克，2.72毫莫耳，實施 例 2 8 3步驟 a )及肼（9 8.4微升，3 · 1 3毫莫耳）於 -493- (489) (489)200406395
Me0H:H20 ( 10毫升，4··1 )中之懸浮液加熱至65°C歷經 2小時。於室溫下添加其他肼（1 7 1微升，5.44毫莫耳） 於反應混合物中。反應混合物加熱至70t歷2小時，之 後於室溫下攪拌隔夜。添加碳酸鉀（3 0毫升，1N水溶液 )及二氯甲烷（200毫升）於該反應。有機層以硫酸鎂乾 燥。於真空中移除溶劑產生標的化合物之白色固體（ 5 0 0 m g，7 7 % )。 NMR(CDC13) ： ο 7.95— 8.00 (ηι，2Η)， 6·88— 6.92 ( m，2H) ，4.02(t，2H，J = 6.43Hz) ，3.88
(s，3H) ，2.71— 2.76( m，2H) ，1.7 9—1.86(m，2H )，1 .49 — 1 .5 6 ( m，4.Η )。 c) 4一（5—{3—〔3’一〔5—(第二丁氧羯胺基一 亞胺—甲基）—2 -甲基硫基—噻吩—3 —磺醯基〕-6 — 甲基一4— (2 —三甲基矽烷基—乙氧羰胺基）—聯苯一 2 一基〕一脲基}戊氧基）-苄酸甲酯 氯甲酸4 一硝基苯酯（9 9.2毫克，0.4 9毫莫耳）於室 溫下添加於{ 2 —胺基一 3 ’ — 〔 5 —(第三丁氧羰胺基—亞 胺一甲基）一 2—甲基硫基一G塞吩一3—礦釀基〕一 6 —甲 基一聯苯一 4 —基} 一胺基甲酸2 —三甲基矽烷一乙酯（ 3 0 3毫克，0.45毫莫耳，實施例2 94步驟f)及吡啶（ 3 9.8微升，0.4 9毫莫耳）於二氯甲烷（5毫升）中之溶液 中。反應混合物於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添 加4 一 （ 5 —胺基一戊氧基）一苄酸甲酯（1 17毫克，0.49 -494- (490) 200406395 毫莫耳，實施例2 8 3步驟b )及三乙胺，且於室溫下攪拌 2小時。反應混合物於EtOAc中稀釋，以水及鹽水洗滌， 以硫酸鎂乾燥。於真空中移除溶劑，之以快速層析（5 0 -6 0 % E 10 A c /己烷）產生標的化合物之黃色固體（2 8 0 m g， 6 6.5%)。 ESI — MS ( m/z):計算値 C44H57N5O】0S3Si : 94 0.3 ( Μ + 1 );實驗値：9 3 9 · 9。 d) 4— (5— {3—〔3’ 一〔5—(第三 丁氧羰胺基— 亞胺一甲基）一2 —甲基硫基一噻吩—3 —磺醯基〕—6 — 甲基一 4 一（2 —三甲基矽烷基一乙氧羰胺基）〜聯苯—2 一基〕一脲基）戊氧基）一苄酸 於室溫下使用2日將氫氧化鋰（45.8毫克，2·〇8毫 莫耳）添加於4— (5— {3—〔3’一〔5—(第三丁氧類胺 基一亞胺—甲基）—2—甲基硫基一噻吩—3 -石負廳基〕— 6—甲基一4— (2 —三甲基矽烷基一乙氧羰胺基）—聯苯 一 2—基〕—脲基}戊氧基）一苄酸甲酯（2 8 0毫克，〇·298 毫莫耳，實施例2 8 3步驟c )於；[，4 —二哼烷：水（】〇毫 升，2 : 1 )中之溶液中。於真空中移除溶劑。殘留物於水 中稀釋，使用乙酸酸化至pH〜5，且以EtOAc華取。有機 層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。於真空中移除溶劑，產生 標的化合物之黃色固體（2%毫克，定量）。
]H- NMR ( CDCI3/CD3OD ) ： δ 7.93 - 7.99 ( m , 3H 7.15 )，7.83— 7.86( m，2H) ^ 7.52-7.59 (m
-495- (491) 200406395 —7.20(m，2H) ，6.85-6.89 (m，2H) ，4.21 — 4.26( m，2H ) ，_ 3.99 ( t，2H，Τ = 6·4 3Ηζ ) ，3 · 1 3 - 3 · 2 4 ( m， 2H) ，2.61(s，3H) ，2.02(s，3H) ，1.75-1.83( m ，2H) ，1.43— 1.56 (m，1 3H ) ，1.02— 1.08 ( m，2H) ，0.07 ( s，9H ) ° e ) 4— 〔5— (3— {4—胺基—3’—〔5—(第三丁氧 羰胺基一亞胺一甲基）一 2 —甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基 〕一 6 一甲基一聯苯—2 一基} 一脲基）戊氧基〕一苄酸 氟化四丁基銨（2.38毫升，於THF中1M )於35°C下 使用2日添加於4 — ( 5 - { 3 -〔 3 ’ 一〔 5 —(第三丁氧羰 胺基—亞胺一甲基）- 2 —甲基硫基—噻吩一 3 -磺醯基〕 —6 —甲基—4 一 ( 2 —三甲基矽烷基—乙氧羰胺基）一聯 苯一 2 —基〕—脲基}戊氧基）—苄酸（276毫克，0.298 毫莫耳，實施例2 3 8步驟d )於THF ( 10毫升）中之溶液 中。於真空中移除溶劑。殘留物於EtO Ac中稀釋，以水 及鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。於真空中移除溶劑，產生標 的化合物之棕色固體（3 0 0毫克，定量）。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C37H44N5 0 8 S 3 : 7 8 2.2 ( M+1 );實驗値：781.8。 f ) 4— (5— {3 — 〔3’— 〔5—(第三 丁氧羰胺基一 亞胺一甲基）一 2 —甲基硫基—噻吩—3 -磺醯基〕一4一 (N ’，N ” —雙（第三丁氧羰基）一胍基）一 6 -甲基一聯
-V A -496- (492) 200406395 苯一 2—基〕一脲基}戊氧基）一苄酸 1，3-雙（第三丁氧羰基）一 2 433毫克，1.49毫莫耳）於351下恒 5 — (3— {4 —胺基—3,—〔5—(第 一甲基）一 2 —甲基硫基一噻吩一 3 -—聯苯—2 -基}—脈基）戊氧基〕 0.2 9 8毫莫耳，實施例2 8 3步驟e )於 1 〇毫升）中之溶液。於真空中移除 層析純化（1 — 6% MeOH/二氯甲烷） 色固體（7 〇 m g，2 3 % )。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C48K M+ 1 );實驗値：]024·0。 g ) 4— (5-{3 — 〔3’—( carbamimidoyl) — 2 —甲基硫基一噻 —脈基一6 -甲基—聯苯—2 —基〕朋 酸雙三氟乙酸鹽 4 — (5— {3—〔3’—〔5 -（第 一甲基）一 2—甲基硫基一噻吩—3 -，N ”一雙（第三丁氧羰基）一胍基） —基〕—脲基}戊氧基）一节酸（15 施例2 8 3步驟f)依實施例1步驟d 產生標的化合物之白色固體（4.2mg， ]U~ NMR ( CD3CN/D2O ) : δ 8.] 一甲基一1 ·一硫異脲（ ΐ用2日添加於4 一〔 三丁氧羰胺基-亞胺 -磺醯基〕一 6 —甲基 —苄酸（2 3 3毫克， ^ 5% AcOH/MeOH ( 溶劑，殘留物藉快速 產生標的化合物之黃 [6 】N7O 】2S3 : 1024.4 ( :5 —甲亞胺酸基（ 吩一 3 —擴釀基）一 4 fc基} 一戊氧基）一苄 三丁氧羰胺基-亞胺 -磺醯基〕—4 — ( N， 一 6 一甲基—聯苯一 2 毫克，14.6微升，實 方式脫保護且純化， 3 9.6 % )。 丨 9 ( s，1 Η) ，7.98 — -497-
1. X (493) 200406395 8.03 (ηι，1Η) ， ：7·90— 7.95 (m，2H) ，7.80-7.83 ( m，1 Η ) ，7 · 6 9 — 7.7 4 ( m，1 Η ) ，7 · 4 9 — 7 · 5 5 ( m，2 Η ) ，6.93-6.97 (in，3H ) ，4.01 (t，2H，J = 6.4 3 H z )， 2.88— 3.03 (m，2H) ，2.64(s，3H) ，1.94-1.97( m ，3H) ，1.66 — 1.73 ( m，2H) ，1.29 — 1.37 ( m，4H) 。ESI — MS ( m/z):計算値 C33H37N706S3 : 724.2 ( M+l );實驗値：724.2。 實施例284 甲基硫基一 4 一 （4 —胺基—3 —溴—苯磺醯基）一 5 -噻吩一 2 -羧脒
依循實施例]2步驟f之反應條件，使用4 一（ 4 -胺 基一 3 —溴一苯磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧酸 醯胺（（實施例3 1 9步驟d ) 5 0毫克，0 · 1 2毫莫耳）及 二甲基鋁醯胺試劑（5毫升）。同法處理及HPLC純化， 產生標的化合物之蒼白色固體（26mg，34% )。 ]H — NMR(CD3OD) ： δ 8.23 ( s ^ 1 Η ) ，7.96(d， 1Η，J = 2. 1Hz ) ，7.67 (dd，]H，J = 2. 1，8.6Hz ) ，6.85 ( d，]H，J = 8.6Hz) ，2.71(s，3H) 。ESI— MS (m/z)： 計算値 C12HI2BrN3 02 S3 ( M + H ) : 405.9 ;實驗値：405.9 5 407.9 ( m + 2) o -498 - (494) (494)200406395 實施例2 8 5 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 —甲基 硫基一噻吩一 3 —磺醯基）—2，6 —二甲基一聯苯一 4 —基 氧基甲基〕一膦酸
在裝有{〔4一 （4，—羥基—2’，6, 一二甲基一聯苯基 —3 —磺醯基）一5 —甲基硫基—噻吩一 2基〕一亞胺一甲 基}—胺基甲酸第三丁酯（（實施例224步驟）23 3毫克 ’ 0·42毫莫耳）之燒瓶中添加CsC03 ( ] 37毫克，0..42 毫莫耳）、DMF (2毫升）、及三氟甲磺酸二乙氧磷醯 甲酯（200毫克，0.67毫莫耳，（Xu，Y.等，J . Org· Chem· 61，7697 ( 1 9 9 6 ) ; Phillion，D.等，Tetrahedron
Lett. 2 75 1 4 7 7 ( 1 9 8 6 ))，且加熱至5 0 °C。該混合物於
Ar氛圍下加熱且攪拌18小時。於真空下移除DMF，殘留 物溶於Et〇Ac中，以水及飽和NaCl洗滌。分離該EtOAc 層，以Na2S04乾燥，於真空下蒸發產生油。此藉製備薄 層層析（EtOAc/己院）純化，產生94毫克（33 %) {3’一 〔5 —（第三丁氧羰胺基一亞胺一甲基）一 2-甲基硫基一 噻吩一 3〜磺醯基〕一 2，6 —二甲基一聯苯一 4 —基氧基甲 基）一膦酸二乙酯之白色固體。此固體溶解於二氯甲院（2 毫升）中，於冰浴中冷卻。於其中添加碘三甲基砂院（ -499 - (495) 200406395
Aldrich Chemical Company 5 6 0 微升），混合物攪拌 i 小時，期間移除二氯甲烷，殘留物溶於Me OH中，以6N HC1處理。此混合物攪拌3小時，於高度真空下移除溶劑 。於此殘留物中添加TFA於二氯甲烷中之50%溶液，混 合物攪拌1小時。於真空下移除TFA及二氯甲烷，殘留 物藉製備HP LC (逆相乙腈/水）純化，其產生標的化合物 之白色固體（3 0 m g，3 3 % )。
1 Η - NMR ( CD3〇D ) :δ7·8— 7.7(m，2H) ，7·62 (s，lH) ，7·5 - 7.3(m，2H) ，6.7(s，2H) , 3.77( d，2H，J = 9.8Hz) ，2.44(s，3H) ，：l.74(s，6H) 〇 ESI — MS (m/z):計算値 C2IH23N206PS3: 527.1 (M + H );實驗値：5 2 7 . 1。 實施例2 8 6 5 —甲基硫基—4 一（ 3 —哌啶一 1 一基一苯磺醯基）一
H2N \NH a ) 4 —漠一5 —硝基一噻吩一2 —甲酉签 硝酸鉀（1 10克，1.09莫耳）於H2S04 ( 5 5 0毫升， 濃）中之溶液於〇°C下，在CH2C12 ( 5毫升，無水）中， 使用 4 5分鐘時間添加於4 一溴一噻吩一 2 —甲醛（2 0 7.6 克，〗 ·〇8莫耳）於H2S04 ( 1·1公升，濃）中之溶液。 反應混合物於0 °C攪拌2小時，於室溫下攪拌隔夜。反應 (496) 200406395 混合物倒於冰上，過濾，且以水及己烷洗滌。黃色固 燥隔夜，產生標的化合物（251.4g，98.6%)。 】H-NMR(DMSO— d6) ： δ 9.9〇(s，1Η)， (s，1 H )。 b ) 4 一溴一5_硝基一噻吩一 2 -甲醛肟 鹽酸羥基胺（85克，1·2莫耳）於室溫下使用5 添加於4 一溴一 5 —硝基一噻吩—2 —甲醛（2 3 4毫 0.5 2 9毫莫耳，實施例2 8 6步驟a)於Et〇 Η ( 7.5毫 2 〇 〇強度—無水）：吡啶（1 0 0毫升，無水）中之溶液 應混合物加熱至回流隔夜，冷卻至室溫。於真空中移 劑，形成固體殘留物，其以水洗滌且過濾。該固體於 真空下乾燥隔夜，產生標的化合物之黃色固體（225 8 8 % )。該固體不加定性而使用於後續步驟。 c ) 4 一溴一 5 -硝基一噻吩一 2 —腈 4 一溴一5 —硝基一噻吩—2 —甲醛肟（2 1 6克， 莫耳，實施例2 8 6步驟b )及乙酸酐（1公升，】〇 · 6 )之混合物加熱至回流4小時。反應混合物冷卻至室 於真空中移除溶劑。粗製反應混合物於二氯甲烷中稀 以水洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥，於真空中濃縮，形 留物，其於二乙醚/己烷中攪拌，過濾產生標的化合 黃色固體（170.2g，85%)。 ]H- NMR ( DMSO- d6 ) ： o 8.25(s，lH)。 體乾 8.56 分鐘 克， 升， 。反 除溶 高度 克， 0.86 莫耳 溫， 釋， 成殘 物之 -501 - (497) 200406395 d ) 4 一 （ 3 —溴—苯基硫基）一5 -硝基一噻吩—2 一腈
三乙胺（1 〇 4毫升，0.7 5莫耳）於室溫下緩緩添加於 4一溴一 5—硝基—噻吩—2-腈（165克，0.708莫耳，實 施例2 8 6步驟c )及3 —溴一苯硫醇（7 8毫升，0.7 6毫莫 耳）於T H F ( 1 .2公升）中之溶液歷經2曰。於真空中 移除溶劑，形成之殘留物於 EtOAc中稀釋，以飽和 Na2C03溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥。於真空中移除溶齊[J， 殘留物於二乙醚：己烷（1 : 5 )中攪拌，過濾產生標的化合 物之黃色固體（2 3 2.7g，96% )。 ]H— NMR(DMS0-d6) ： δ 7.8 8 - 7.9 2 ( m ^ 1 Η )， 7.65-7.81 (m，2H) ，7·48— 7.54 ( m，lH) ^ 7.22 ( s ，：1 Η )。
e ) 4 -（ 3 —溴—苯磺醯基）一 5 -硝基一噻吩一腈 mCPBA (26.3 克，11.7 莫耳，77%)於 1，2 —二氯 乙烷中之溶液於室溫下使用3 0分鐘添加於4 一（ 3 -溴― 苯基硫基）—5 —硝基一噻吩一 2 —腈（10克，29.3毫莫 耳，實施例286步驟d)於1，2-二氯乙烷（200毫升） 中之溶液中。反應混合物加熱至回流歷經2 · 5小時，冷卻 至室溫。反應混合物以0.5 N NaOH及水洗滌，有機層以 硫酸鎂乾燥。於真空中移除溶劑。殘留物於二乙醚中攪拌 ，過濾，於高度真空下乾燥，產生標的化合物之黃色固體 - 502- (498) (498)200406395 (6 · 9 g，6 3 % )。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 8.53 (s，1 H ) ，8.14 — 8.16 (m，1H) ，7·98— 8.05 (m，2H) ，7.62— 7.67 (m ，1 H )。 f) 4 一 （3 —漠一苯擴醯基）一 5_甲基硫基一噻吩 —2-腈 硫代甲醇鈉（1 .87克，26.8毫莫耳）於EtO Η ( 26.8 毫升，無水）中之溶液於—7 8 °C下分批添加於4 — ( 3 - 溴一苯磺醯基）一 5 -硝基一噻吩一腈（1 0克，2 6 · 8毫莫 耳，實施例2 8 6步驟e )於THF ( 67毫升，無水）中之懸 浮液中。反應溫度於攪拌下保持-7 8 °C歷經1小時。反應 於一 7 8 °C下以乙酸（2毫升，3 4.9毫莫耳）驟冷，之後將 反應混合物溫至室溫，且隨之過濾。黃色固體以二乙醚洗 滌且保留。濾液於真空中濃縮，產生殘留物，其懸浮於二 乙醚中，且於室溫下攪拌隔夜。自懸浮液濾出固體。結合 之黃色固體於高度真空下乾燥，產生標的化合物（8.7 7g ，8 7.4 % )。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 8.45 (s，1 Η ) ，7.97 - 8.16(m，3H) ，7·6 2 — 7.67 ( m，lH) ，2.71(s，3H) o g ) 5 —甲基硫基—4 — ( 3 -哌D定一 1 一基苯擴醯基 )一噻吩一 2 —腈 - 503- (499) (499)200406395 4一（3 —溴一苯磺醯基）一 5—甲基硫基一噻吩一 2 — 腈（實施例2 8 6步驟f，2 0 0毫克，0.5 3 4毫莫耳）、哌啶 (56 毫克，0.64 毫莫耳）、Pd(OAc)2 (24 毫克， 0.11 毫莫耳）、BINAP (100毫克，0.16毫莫耳）及 Cs2C03於2毫升甲苯中之混合物，於Ar下於1 50°C下攪 拌 16小時，之後冷卻至室溫。混合物藉 PTLC ( 30% EtO Ac/己烷）直接純化，產生20毫克產物之淡黃色油： 】H— NMR(CDC13; 400MHz) (5 7.68( m，lH)， 7.67 (s，1 H ) ，7.54 — 7.52 (m，1H) ，7.39— 7.32 (m ，2H) ，3.16-3.12 (m，4H) ，2.45(s，3H) ，1·64 — 1.59 (m，4H) ，1·55— 1.50( m，2H)。質譜（ESI， m/z ):計算値 C]7H18N202 S3，3 79.1 ( M + H ) ’ 實驗値 3 79.3 〇 h ) {亞胺—〔5 _甲基硫基一4 一 （ 3 —哌啶一 1 一基 一苯磺醯基）一噻吩一 2 —基〕一甲基} 一胺基甲酸第三丁 酯 胺基甲酸第三丁酯（8毫克，0.069毫莫耳，Aldrich Chemical Company)於1毫升THF中之溶液於— 78°C下 於Ar下添加35微升正Bu - Li。混合物於—78°C下攪拌 1 5分鐘。添加5 -甲基硫基一 4 — ( 3 —哌啶一 1 一基苯磺 醯基）一噻吩—2-腈（20毫克，0.053毫莫耳，實施例 2 8 6步驟g )於1毫升THF中之溶液。形成之混合物於室 溫下攪拌5小時，之後於5 0 °C隔夜。冷卻至室溫’混合 -504- (500) (500)200406395 物直接藉PTLC ( 20% EtOAc/己烷）純化，產生10毫克 (3 8 % )產物之無色油： 】H— NMR(CDC13;400MHz)5 8.42(s，1H)， 7.74 (dd，1H，J=].6，1 .6Hz ) ，7.67 (s，1 H ) ，7.62( ddd，1H，J = 7.5，1.6，1 .6Hz ) ，7.57 ( d ^ 1H，J = 7.5, 1.6，1.6Hz) ，7.52 ( dd，1H，J = 7.5，7.5 ) ，3 42 — 3 40 (m，4H) ，2.54(s，3H) ，：1.64(brs，6H) ^ 1.6 1 ( s ，9H )。質譜（ESI，m/z ):計算値 C22H29N3 04 S3， 496.1 (M + H)，實驗値 495.9。 i) 5 -甲基硫基—4 一（3 -哌Π定一 1—基一苯擴釀基 )一噻吩一 2 -羧脒 5 —甲基硫基一 4 一（ 3 —哌啶—1 一基—苯磺醯基）一 噻吩—2 —羧脒（10毫克，0.020毫莫耳，實施例2 8 6步 驟h )於1毫升CH2C12中之溶液於Ai•下於（TC下添加5 滴（〜2 00微升）TFA。混合物於0°C下攪拌1小時。於 減壓下移除溶劑，之後殘留物於矽膠上快速層析（5 % MeOH/CH2Cl2)產生7.5毫克（77%)產物之無色油： ]H— NMR(CD30D，400MHz) 5 8.25 (s，lH)， 7.7 6 ( dd，1H，J = 1.6，1 .6Hz ) ，7.62， ( ddd，1 H， J = 7.5，1.6，1.6Hz) ，7.56 (ddd，1H，J = 7.5，1.6， 1 .6Hz ) ，7.51 (dd，lH，J = 7.5，7.5) ，3.31-3.30 (m ，4H) ，2.54(s，3H) ，.:1.57— 1.56(m，6H)。質譜 (ESI，m/z):計算値 C17H2IN3 02 S3，3 96.1 ( M + H )， - 505 - (501) 200406395 實驗値3 9 6.2。 實施例2 8 7 5 —甲基硫基一 4 一 {3 — 〔5 —甲基一]—(2 —三甲基 矽烷基一乙氧甲基）一 1H —苯並咪唑一 4一基〕一苯磺醯 基} 一噻吩—2 -羧脒
N 一 a) 4—碘一 5 —甲基一 1H —苯並咪唑 5 —甲基一 1H—苯並咪唑（132毫克，1.0毫莫耳）及 NIS (248毫克，1.10毫莫耳）於1毫升TFA中之溶液 回流1小時，之後冷卻至室溫。以30毫升EtO Ac處理， 混合物以飽和NaHC03溶液中和。有機層以H20 ( 1〇毫 升）、鹽水（10毫升）洗滌，且乾燥（Na2S04 )。於減 壓下移除溶劑，之後殘留物於矽膠上快速層析（5% MeOH/CH2Cl2)產生78毫克（30%)之產物白色固體： 】H—NMR(CDC13; 400MHz) 5 8.07(d，lH)， 7.5 7 (hrs，1Η ) ，7.22(d，1H，J = 8.4Hz) ，2.59( s， 3H )。質譜（ESI，ni/z ):計算値 C 8 H 7 IN 2，2 5 9 · 0 ( M + H )，實驗値 2 5 9.2。 b) 4—碘一5 —甲基—i— (2 —三甲基矽烷基一乙 氧甲基）一 1H —苯並咪唑 -506 (502) (502)200406395 4 —碘—5 —甲基一 1H—苯並咪唑（100毫克，0.39毫 莫耳，實施例2 8 7步驟a )及SEMCI ( 71毫克，〇·43毫 莫耳）於2毫升DMF中之溶液，於人1，下添加^11 (11 毫克，0.4 3毫莫耳）。混合物於室溫下攪拌4小時，直接 藉PTLC純化（25% EtOAc/己烷）產生122毫克（81% ) 產物之無色油： ]H-NMR(CDC13; 400MHz) 5 7.95(s，lH)， 7.37 ( d，1H，J = 8.4Hz ) ，7.2 1 ( d，1H，J = 8.4Hz )，
5.48(s，2H) ，3.47(t，2H，J = 8.3Hz) ，2.59(s，3H )，0.89(t，2H，J = 8.3Hz) ，— 0.06(s，9H)。質譜 (ESI，m/z) ••計算値 C14H21IN2OSi，389.1 (M + H)， 實驗値3 8 9.0。 c ) 〔亞胺一（5 —甲基硫基一 4 一 { 3 — 〔 5 —甲基一 1 一 （2 —三甲基矽烷基一乙氧甲基）一 1H—苯並咪唑一4 一基〕一苯磺醯基}—噻吩—2—基）一甲基〕一胺基甲酸 第三丁酯 {〔 4 — ( 3 -二經基硼烷—苯磺醯基）—5 —甲基硫基 一噻吩一 2—基〕一亞胺一甲基}—胺基甲酸第三丁酯（2〇 毫克，0.044毫莫耳，實施例140步驟a) 、4一碘一 5-甲基一 1— (2 —三甲基矽烷一乙氧甲基）一 1H —苯並咪
唑（21毫克，0.054毫莫耳，實施例287步驟b)及Pd( PPh3 ) 4 於 1 .2 毫升 1 : 1 :2 之 EtOH/2M Na2C03/甲苯中之混 合物於90°C下攪拌5小時，冷卻至室溫。以3毫升HO
2、· X - 507 - (503) (503)200406395 處理，混合物以Et 0 Ac ( 3x5毫升）萃取，於減壓下移 除溶劑，之後殘留物於矽膠上快.速層析（30% EtOAc/己烷 )產生2 1毫克（7 1 % )產物之淡黃色固體： NMR ( CDCls ； 400MHz) 0 8.42(s，lH)。 8.08 ( s，1H ) ，8.05 ( s，1 H ) ，8.01 ( ddd，1H，J = 7.2 ，1.8，1 .7Hz ) ，7.71— 7.67( m，2H) ，7.57(d，1H， J = 8.4Hz) ，7.39 ( d，1H，J = 8.7Hz ) ，5.64 ( s，2H )，
3.57 ( t，2H，J = 8.3Hz ) ，2.61 ( s，3H ) ，2.33 ( s，3H )，1.51 (s，9H ) ，0.95 (t，2H，J = 8.3 ) ，- 0.03 ( s ，9H)。）。質譜（ESI，m/z):計算値 C31H4()N405 S3Si ，6 7 3.2，（ M + H )，實驗値 672.9。 d) 5 —甲基硫基一4— {3 —〔5 —甲基一1— (2—三 甲基矽烷基一乙氧甲基）一 1H —苯並咪唑—4 一基〕一苯 磺醯基} 一噻吩一 2 -羧脒 〔亞胺一（5-甲基硫基一4 一 {3 — 〔5 —甲基一1 一 （ 2_三甲基矽烷基一乙氧甲基）_1H —苯並咪唑—4 一基 〕一苯磺醯基} 一噻吩一 2 —基）一甲基〕一胺基甲酸第三 丁酯（7毫克，0 · 01毫莫耳，實施例2 8 7步驟c )於0 · 7 毫升CH2C12中之溶液中添加0.3毫升TFA。形成之溶液 於室溫下攪拌1小時。於減壓下移除溶劑，之後殘留物於 矽膠上快速層析（5— 10% MeOH/CH2Cl2)產生6毫克（ 84% )之產物無色油： W-NMRCCDsOD; 400MHz) ά 8.84 (s，lH)。
-508- (504) 200406395 8,32 (s，1 Η ) ，8.14(ddd，1H，J = 7.6，Ι·6，1 .6Hz )。 8.08(s，lH) ，7.83-7.77(m，3H) ，7.52(d，lH， J = 8.4Hz ) ，5.79(s，2H) ，3.65(t，2H，J = 8.0Hz)， 2.72 ( s，3H ) ，2.29 ( s，3H ) ，0.93 ( t，2H，J = 8.0Hz )，一 0.04 ( s，9H )。質譜（ESI，m/z ) ••計算値 C26H32N403S3Si，573.1 (M + H)，實驗値 573.0。
實施例2 8 8 4 一 〔3 — （5 -甲基一 1H —苯並咪唑—4 —基）—苯 磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩—2 -羧脒
〔亞胺一（5-甲基硫基一4 — {3 - 〔5 —甲基—1 一 （ 2 —三甲基矽烷基一乙氧甲基）一1H—苯並咪唑—4 —基 〕一苯磺醯基}一噻吩一 2 —基）一甲基〕—胺基甲酸第三 丁酯（14毫克，0.021毫莫耳，實施例2 8 7步驟c )於1 毫升TFA中之溶液於A:r下於5(TC下加熱2小時，冷卻至 室溫。於減壓下移除溶劑，之後殘留物於矽膠上快速層析 (1 0 — 1 5% MeOH/CH2Cl2 )產生 1 4 毫克（1 00% )之產物 無色油： NMR(CD3OD; 400MHz) (5 9.28(s，lH)。
8.35 (s，lH) ，8.20(d，lH，J = 7.6Hz) 〇8.11(s，lH )，7.86(dd，lH，J = 7.7，7.7) ，7.80( m，2H) ^ 7.63 (d，lH，J = 8.6Hz) ，2.72(s，3H) ，2.30(s，3H)。 質譜（ESI，m/z):計算値 C2〇H】8N402S3，443.1.00 ( M + H )，實驗値 4 4 3 . 1。 -509- / £. .3 (505) 200406395 實施例2 8 9 4— 〔3— (3 —甲基一5 -硝基一吼啶一 2—基）一苯 磺醯基〕一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒.TFA鹽 a) (亞胺一 {4— 〔3— （3 —甲基—5 —硝基一 P比D定 一 2—基）一苯磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩—2 —基}甲 基）一胺基甲酸第三丁酯
{〔4一 （3 -二經基硼院一苯磺醯基）一 5-甲基硫基 —噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（ 0.058毫莫耳，40毫克，實施例140步驟a) 、2-碘—3 —甲基一5 —硝基吡啶（0.08毫莫耳，21.1毫克）、Cul (0.01 毫莫耳，2· 2 毫克）及（Ph3P) 4Pd(0.006 毫莫 耳）於DMF ( 0.6毫升）中之溶液於100 °C下於Ar加熱 3小時。反應混合物冷卻至室溫，倒入水中（20毫升）。 該產物以CH2C12 ( 3x10毫升）萃取。結合CH2CL2萃取 液，乾燥（Na2S04 )，於真空中濃縮。形成之殘留物於二 氧化矽上純化（30% EtOAc:己烷）得到（亞胺—{4 — 〔 3 —(3 —甲基一 5—硝基一 D比π定一 2—基）—苯擴酿基〕—5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基}甲基）一胺基甲酸第三丁酯。 產率：4 8 %。 ]Η— NMR(CDC13) ο 9.36 (br， 1Η ) ，8.37 及 8.25 (s， 1 H each ) ，8.1 及 7.8 (d，J = 2.4Hz，1 H each ) ，7·93 (s，1H) ，7.74(t，J = 6.8Hz，1H) ，2.7 及 2.5 (s，3H each ) ，1 .35 ( s，9H )。 -510 - (506) 200406395 b) 4 — 〔3 - （3 —甲基一 5 —硝基—D比π定一2 —基） 一苯磺醯基〕一5 -甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒· TFΑ鹽 (亞胺一{ 4 一〔 3 - （ 3 —甲基一5 —硝基一吡啶—2 -
基）一苯磺醯基〕一 5 —甲基硫基—噻吩一 2—基}甲基） 一胺基甲酸第三丁酯（2 0毫克，實施例2 8 9步驟a )溶解 於1 : 1 CH2C12與TFA混合物（1毫升）中。形成之溶液於 室溫下攪拌1小時，於真空中濃縮得到黃色油，其於高度 真空中乾燥。添加乙醚（1 〇毫升），抽氣過濾收集所形 成之沉澱物，產生4 一 〔 3 — ( 3 -甲基一 5 -硝基—吡啶 一 2—基）—苯磺醯基〕一 5 —甲基硫基—噻吩一 2-羧脒 。T F A 鹽。產率：7 8 %。 1 U NMR ( DM SO) δ 9.36(br，2H) ，9.31(d， J = 2.4Hz，1 H ) ，8.75 ( br s，s ) ，8.65 (d，J = 2.4Hz，
1 H ) ，8.45(s，1H) ，8.20( m，1H) ，8.13 及 8.06(d ，J = 6.6Hz，1 H each) ，7.84 (t，J = 6.7Hz，1 H ) ，2·7 及 2.4 ( s ，3H each ) ； MS 448.0 3 ( M+)計算値 C18HI6N404 S3，實驗値 449·] ( M + +1 )。 實施例290 4— 〔3— (5—胺基—3 —甲基—吡啶—2 —基）—苯 磺醯基〕—5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒· TFA鹽 511 (507) (507)200406395
{〔 4 一 （ 3 —二羥基硼烷一苯磺醯基）一 5 —甲基硫基 一噻吩一 2 -基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（ 0.058毫莫耳，40毫克，實施例140步驟a) 、2 —碘一 3 —甲基一 5 —硝基吡啶（0.08毫莫耳，21.1毫克）、Cul (0.01 毫莫耳，2.2 毫克）及（Ph3P) 4Pd(0.006 毫莫 耳）於DMF ( 0.6毫升）中之溶液於i〇〇t：下於Ar加熱 3小時。反應混合物冷卻至室溫，倒入水中（2 〇毫升）。 該產物以CH2C12 ( 3x10毫升）萃取。結合CH2CL2萃取 液，乾燥（N a2 S 04 )，於真空中濃縮。形成之殘留物於二 氧化矽上純化（3 0 % E t 0 A c :己烷）得到預期之偶聯產物。 該產物（5 4 · 8毫克，0 · 1毫莫耳）懸浮於E t Ο Η :水（2 : 1， 10毫升）中，添加NH4C1 (53.5毫克，1毫莫耳）及Fe 粉（2 8毫克，〇 . 5毫莫耳）。形成之混合物於回流下加熱 2小時。反應混合物冷卻至室溫，倒入飽和Na2C03溶液 中，產物以CH2C12 ( 3x10毫升）萃取。結合CH2CL2萃 取液，乾燥（Na2S04 )，於真空中濃縮得到偏棕色之黃色 油。此化合物（29毫克）溶解於CH2C]2與TFA之1:1混 合物中（1毫升）。形成之溶液於室溫下攪拌1小時，且 於真空中濃縮得到黃色油，其於高度真空下乾燥。添加乙 醚（1 0毫升），抽氣過濾收集所形成之沉澱物，產生標 的化合物。 -512- (508) 200406395 產率：28%; !Η— NMR(DMSO) b 9.37 (bi·，2H) ，9.07(br，2H) ，8.4(s，lH) ，8.05(s，lH) ，7·9 (d，J = 2.6Hz，lH) ，7.85(m，2H) ，7.74(t， J = 6.7Hz，1 H ) ，7.1 (s，1 H ) ，2.6 及 2.2 (s，3H each )；MS 418.06 ( M+ )計算値 C18H】6N402 S3 ;實驗値 4 1 9 · 1 ( M + + 1 )。
實施例2 9 1 4— 〔3— (3 —甲基一吡嗪一 2 —基）一苯磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一2 —羧脒· TFA鹽
NH a ) (亞胺—{ 4 — 〔 3 — ( 3 —甲基一吡嗪一2 —基）
—苯硫基一噻吩一 2 —基}甲基）—胺基甲酸第三丁酯 裝有{亞胺一 〔5 —甲基硫基一 4 一 （3 -二丁基甲錫院 基一苯磺醯基）一噻吩一 2 -基〕一甲基} 一胺基甲酸第三 丁酯（22.3毫克，0.031毫莫耳，實施例152步驟a)、 甲基一碘吡嗪（8.3毫克，0.0 3 8毫莫耳）、Pd ( PPh3 ) 4 (10莫耳％，3·6毫克）及CnI (20莫耳％，1·2毫克） 之燒瓶中添加0.5毫升DMF。燒瓶以Ar淸洗，之後於油 浴中加熱至1 〇〇 °C歷經1 6小時。結果於真空中濃縮，藉 製備TLC ( 8 0% EtO Ac —己烷）純化，產生7.2毫克（ -513- (509) 200406395 4 6% )產物之黃色固體，被少量錫所污染。質譜（ESI， rn/ζ)計算値 C22H24N4 04 S 3 5 0 5.1 ( M + H)，實驗値 4 0 5.1 (M + H — BOC )。 】H— NMR(CDC13，400 MHz) ： o 1.53(s，9H) ，2.60 ( s，3Η ) ，2.65 ( s，3H ) ，7.70 ( t，1H， J = 8.8Hz ) ，7·87— 7.89 (m，2H) ，8.10(d，lH， J = 8.8Hz ) ，8.25(s，lH) ，8.53(m，2H)；
b) 4 — 〔3— (3_甲基一 D比嗦一 2 —基）—苯擴薩 基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒.TF A鹽 7毫克（亞胺—{4— 〔3— (3 —甲基一吡嗪一2 —基 )一苯硫基一噻吩一 2 —基}甲基）一胺基甲酸第三丁酯（ 實施例291步驟a )於0.3毫升CH2C12中之溶液於0°C下 添加0.3毫升含有10微升H20之TFA。反應溫至室溫。1 小時之後，溶液於真空中以甲苯（2x5毫升）共準移除濃 縮。該橙棕色固體以0.2毫升己烷/ 0.5毫升CHC13處理， φ 且使用超音波處理細粉化。上淸液經吸量管取出。固體乾 燥產生4 · 8毫克（7 1 % )之4 —〔 3 — ( 3 —甲基一吡嗪一 2 —基）一苯擴醯基〕一 5 —甲基硫基—噻吩—2 —殘脒· TFA鹽的黃色薄膜。 質譜（ESI，m/z )計算値 C】7H】6N402 S3，404.5 ( M + H )，實驗値 4 0 5.1 ; NMR(CD30D，400MHz) ： o 2.62(s，3H) ，2·74 ( s，3H ) ，7.79 (t，1H，J = 8.9 H z ) ，7.99 - 8.01 -514- (510) (510)200406395 (m，1 Η ) ，8 . 1 7 — 8 · 1 9 ( m，1 Η ) ，8 · 2 9 ( t，1 Η， J = 1 . 7 Η z ) ，8.35(s，lH) ，8.56—8.58 (m，2H)； 實施例292 4一 〔3— (4—哌嗪一1—基）一苯磺醯基〕—5 —甲
基硫基一噻吩一 2 -羧脒.TFA鹽 a) 4—〔3— （4 —甲基—哌嗦—1—基）一苯礦釀基 〕一5 —甲基硫基一噻吩一 2 —腈 裝有0.15克（0.4毫莫耳）4 一（3 -溴一苯磺醯基 )—5 —甲基硫基—噻吩—2 —腈（實施例2 8 6步驟f )、 44.1微升（0.4毫莫耳）N —甲基哌嗪、4.5毫克（0.02 毫莫耳） Pd ( OAc ) 2、24.8毫克（0·04毫莫耳） Β1ΝΑΡ及195毫克（0.6毫莫耳）C s C 0 3之燒瓶中添力口 2.5毫升甲苯。燒瓶以Ar淸洗，之後加熱至100 °C歷經16 小時。反應於真空中濃縮，藉製備TLC ( 50% EtOAc-己烷）純化，單離低Rf物質，其再次進行製備TLC ( 10% MeOH- CHC13 )，產生15.5毫克（10 %產率）產物之4 — 〔3— （4 一甲基一ί派嗪一 1一基）一苯擴釀基〕一5—甲基 硫基一噻吩—2 -腈，純度高於9 8 %。 質譜（ESI，m/z )計算値 C】7H〗9N3 02 S3，3 94.06 ( Μ + Η )，實驗値 3 9 4 . 1 ; -515- (511) 200406395 1H— NMR(CDC13，400MHz) ： δ ，2·57— 2.59 ( ni，4H) ，2.62(s，3H〕 )，7·11— 7.13(m，lH) ，7.38—7.40 (d，lH，J=1.2Hz) ，7.84(s，lH)； b ) 4 — 〔 3 — ( 4 —甲基一哌嗪一1 基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -甲醯胺酸 在裝有15毫克（0.03毫莫耳）4-一哌嗪一 1 —基）—苯磺醯基〕—5 —甲㈢ 一腈（實施例2 92步驟a )之燒瓶中，添 ，形成之溶液於室溫下使用1毫升於 NaOMe(2毫莫耳）處理。反應加熱至5< 此時冷卻至室溫，添加2滴Η2 Ο。混合物 之後藉製備 TLC ( 5% MeOH- CHC13 ); 克（7 4 % ) 4 — 〔 3 — ( 4 —甲基一哌嗪一] 基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一2 —甲醯胺酸 〇 質譜（ESI，m/z )計算値 C】8H23N Μ + Η )，實驗値 4 2 6 · 2 ; ]H NMR ( CDCI3 J 400MHz) ： 0 ： 2.56— 2.58 (in，7H ) ，3.2 7 - 3 .3 0 ( m ，3H) ，7.09—7.11 (m，1H) ，7.35-7 7.54 ( s，1H) ，7.57 ( s，1H) ，7.71 ( s 2.36 ( s，3H ) 丨，3.29 ( m，： 4 H (m，2 H ) ，7 · 4 9 一基）一苯磺醯 甲酯 [ 3 - ( 4 —甲基 K硫基一嘻吩一 2 力口 1毫升M e Ο Η MeOH 中之 2M 〕°C歷經2小時。 丨於真空中濃縮， 純化，產生1 2毫 [一基）一苯擴醯 :甲酯之黃色固體 3〇3S3 ， 426.09 ( 2. 3 6 ( s，3 Η )， ，4Η ) ，3.88 ( s .4 3 ( m，2 Η )， ;，1 Η )；
-516- (512) (512)200406395 c ) 4 — 〔 3 — ( 4 —哌嗪一1 —基）一苯磺醯基〕一5 一甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒 4 — 〔 3 — ( 4 —甲基一哌嗪一 1 —基）一苯磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一2 —甲醯胺酸甲酯（10毫克，0.023 毫莫耳，實施例292步驟b ) 、NH4OAc ( 10毫克，0.6 毫莫耳）、及1毫升於MeOH中之2M NH3於密封試管中 於60°C下加熱3小時。反應於真空中濃縮，藉製備TLC 純化（10% MeOH — CHC13-飽和NH3 )，產生8.7毫克（ 9 4%) 4 — 〔3— (4 —爬嗦一1—基）一苯擴釀基〕一5 — 甲基硫基—噻吩一 2 —羧脒之黃色固體。 質譜（ESI，m/z )計算値 C】8H23N3 03 S3，41 1.09 ( Μ + Η )，實驗値 4 1 1 · 2。 ]H- NMR ( CD3〇D ^ 400MHz) ： δ 2.36(s，3Η )， 2·61— 2.64(m，4H) ，2.67(s，3H) ，3.28—3.31 (m ，4H ) ， 7.24— 7.27( m， 1 H ) ， 7.42 — 7.44 (m， 2H ) ，7.54 (d，1H，J = 1 . 3 H z ) ，8.00 (s，1 H )； 實施例293 4一 〔3— (4 —甲基—嘧啶一 5 —基）—苯磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒
-517- (513) 200406395 a) (亞胺—{4— 〔3 — （4〜甲基—嘧啶一 5 —基） 一苯磺醯基一〕—5 —甲基硫基-噻吩一 2一基} 一甲基） 一胺基甲酸第三丁酯 具有回流冷凝管之燒瓶於氬下添加5 —溴—4 —甲基 —嘧啶（9毫克，0.044毫莫耳）（根據Yam ail aka， sakamoto， Nishimura，及 Sagi， Chem· Pharm. Bull. 35(8)， 3 1 1 9 — 3 1 2 6 ( 1 9 8 7 )方法製備）、{〔 4 —(
3 —二經基硼院一苯擴酸基）一 5〜甲基硫基一噻吩—2 -基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（20毫克，〇·〇44 毫莫耳，實施例140步驟a) 、Na2C〇3(2M，0.220毫升 ，〇·44毫莫耳）、Pd(PPh3)4 (8毫克，0.007毫莫耳 )、乙醇（〇·220毫升）及甲苯（0·440毫升）、PdCl2( PPhs ) 2 (42毫克，0.06毫莫耳）、二Df烷（4毫升）及
三乙胺（420微升，3毫莫耳），混合物於90 °C下攪拌2 小時]5分鐘。冷卻至室溫之後，添加EtOAc ( 2毫升） 及NaHC03 (飽和，2毫升），分層。有機層於真空中濃 縮，之後藉製備TLC純化粗製物質（於二氯甲烷中5%甲 醇），產生標的化合物（1 9毫克，8 7% )之白色固體。 1 Η - NMR ( CDC 1 3 ) ： δ 9.12 ( s ^ 1H ) ，8.54(s’ 1 Η ) ，8·10- 7.29( m，7H) ，2.59(s，3H)，2.5〇(s ，3 H ) ，1 · 5 1 ( s，9 H ) 。E SI — M S ( m / z ):計算値 C22H24N404S3: 504.1 (M — BOC) +H;實驗値：405.1。 b ) 4— 〔3— (4 —甲基一喃D定一 5 -基）一本石舆酸 -518- (514) (514)200406395 基〕一 5 —甲基硫基一噻吩—2 —殘脒 (亞胺一 {4一 〔3 — （4 —甲基—嘧啶一 5 -基）—苯 磺醯基一〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -基} 一甲基）一胺 基甲酸第三丁酯（（實施例2 93步驟a) 15毫克，0.03 毫莫耳）溶解於二氯甲烷（1毫升）中，添加水（1滴） ，之後爲三氟乙酸（1毫升）。溶液於室溫下攪拌1小時 4 0分鐘。於真空中移除溶劑，殘留物與二氯甲烷及甲醇 共同蒸發，藉製備TLC純化粗製物質（於二氯甲烷中5 % 甲醇），產生標的化合物（1 9毫克，87% )之淡黃色玻璃 狀物（4mg，32% )。 1 Η - NMR ( CD3OD ) ： 5 9.05 (s，lH) ，8.61(s ，1H) ，8.13-8.08 (m，2H) ，8.04(s，lH) ，7.7 8 — 7.76(m，2H) ，2.66(s，3H) ，2.49(s，3H) °ESI- MS ( m/z ):計算値 C17H]6N402 S 3 : 4 04.5 ( M + H );實 驗値：4 0 5 · 1。 實施例294 4 一 { 4 ’，6 ’ 一雙一 〔3 — （ 3 —甲磺醯基—丙基）一脲 基〕一2’ 一甲基一聯苯基一 3 —磺醯基}一 5 -甲基硫基一 噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽 a) 4 一溴一5 —甲基一 3 —硝基苄酸甲酯 4 一溴一 3 —甲基苄酸甲酯（10.13克，44毫莫耳）於 室溫下溶解於H2S04 1 20毫升與TFA ( 15毫升）之混合 -519- (515) 200406395 物中。溶液於冰浴上冷卻，使用3 0分鐘分批添加KN〇3 (4.·ί5克，46毫莫耳）。混合物於室溫下攪拌4小時， 期間其溫至室溫。TLC分析（在最少水性處理之後）顯示 起始物質完全消失（30% EtOAc/Hex )。該溶液倒於冰上 ，水性漿液以EtOAc ( 3x150毫升）萃取。有機層以5% Na2C 03 ( 3 x7 5 毫升）、NaHC03 ( 3 x5 0 毫升）、水（ 2x1 0毫升）、鹽水（1 00毫升）洗滌，之後以硫酸鈉乾燥 。溶液濃縮產生帶黃色之固體/凝膠物質（1 1 . 6克），其 於TLC上係一斑點。】H NMR分析顯示兩個（主要）產物 〜2 ·· 1比例，對應於鄰一及間-硝基苄酸酯衍生物。該物 質不加純化直接使用於後續步驟。 b ) 4 一溴—5 —甲基一 3 —硝基节酸
4 —溴一5 —甲基一3 —硝基苄酸甲酯（（實施例294 步驟a) 1 1 ·6克，42.3毫莫耳）於室溫下溶解於MeOH (400毫升）中，使用30分鐘經由添液漏斗逐滴添加2N NaOH ( 43毫升）。該溶液攪拌1 2小時，期間出現沉澱 物，而起始物質消失（於30% EtO Ac中之TLC僅顯示基 線點）。pH以濃HC1調至〜2，於真空中移除甲醇。添加 EtO Ac ( 3 00毫升）於水性漿液中，分層。水層以EtO Ac (2x50毫升）萃取，之後丟棄。結合之有機萃取液之 TLC分析顯示兩產物（於己烷中40% EtOAc，4% AcOH ) 。結合之有機萃取液以3:1 0.5N NaH2PO4/0.5N NaOAc洗 滌（〜3 0X5 0毫升分量），直至完全移除鄰—硝基苄酸（ - 520- (516) (516)200406395 TLC 上之底部斑點，於 Hex 中 40%EtOAc， 4%AcOH ) 有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥。溶液濃縮產生5.4克 (4 7%)白色固體。 ]H - NMR ( CD3〇D ) δ 8.10(m，2H) ，2.54(s， 3H )。 c ) (4 —溴一 3 —甲基一 5 —硝基一苯基）一胺基甲 酸2 —三甲基矽烷基一乙酯 二苯基磷醯疊氮（4.31毫升，20毫莫耳）於室溫下 添加於4 —溴—3 —甲基—5 —硝基—苄酸（實施例294步 驟b (5.2克，20毫莫耳））及二異丙基乙胺（3.66毫 升，2〗毫莫耳）於1，4一二哼烷（40毫升）中之攪拌溶 液中。於室溫下3 0分鐘之後，反應加熱至9 〇 歷經5分 鐘。添加三甲基甲矽烷基乙醇（5 · 7 3毫升，4 〇毫莫耳） ，溶液於9 5 °C下攪拌1 6小時。於真空中移除溶劑，殘留 物分配於E t 〇 A c ( 1 〇 〇毫升）與水（3 0毫升）之間。有 機層再以檸檬酸水溶液（3x30毫升）、NaHC03 ( 2x3 0毫 升）及鹽水（5 0毫升）萃取。管柱層析純化（9: 1 Hex/EtOAc)產生標的化合物之黃色固體。 ]H - NMR ( CDC 1 3 ) 0 7.73(d，]H，J = 2.4Hz)， 7.4 1 (brd, 1H，J=1.7Hz) ，7.01 (s，1 H ) ，4.24 (m， 2H ) ，2.43(s，3H) ，1.02( m，2H) ，〇.〇4(s，9H) -52卜 (517) (517)200406395 d ) ( 3 —胺基一 4 一溴一 5…甲基一苯基）—胺基甲 酸2 —三甲基矽烷一乙酯 鐵粉（6 · 1克，1 0 9毫莫耳）添加於（4 —溴一 3 -甲 基一 5 —硝基一苯基）一胺基甲酸2 -三甲基矽烷基一乙 酯（實施例 294步驟c ( 4.1克，10·9毫莫耳））及 NH4C1 (5·84克，109毫莫耳）於EtOH (27毫升）及 水（5 4毫升）中之懸浮液中。反應於8 5 °C下加熱1 4小時 。冷卻之混合物經鈣礦石過濾，固體以1:1 EtOAc/MeOH (2 00毫升）洗滌。濾液於真空中濃縮，殘留物分配於 EtOAc ( 100毫升）與H20 ( 3 0毫升）之間。有機溶液 以水（3 0毫升）及鹽水（5 0毫升）洗滌。該溶液乾燥且 濃縮，產生標的化合物（3.24克，86% )之棕色固體，其 不加純化直接使用。 】H— NMR(CDC13) o 6.96(s，1H) ，6.54(s， 1 H ) ，6.39(s，lH) ，4.26( m，2H) ，4.16(s，2H) ，2.35(s，3H) ，1.06( m，2H) ，0.08(s，9H)。 e ) 〔3 —胺基一5 —甲基一4— (4，4，5，5 —四甲 基一〔1，3，2〕二氧雜硼腺一 2-基）一苯基〕—胺基甲 酸2 —三甲基矽烷一乙酯 乙酸鈀（106毫克，0.47毫莫耳）、2- （二環己基 膦基）聯苯（658毫克，1.88毫莫耳）、（3 —胺基—4 — 溴一 5 —甲基一苯基）一胺基甲酸2 —三甲基矽烷一乙酯 (實施例294步驟d ( 3.24克，9.38毫莫耳））結合於 -522 - (518) (518)200406395 燒瓶中，放置於氬氛圍下。添加對一二鸣烷（4 0毫升） ，之後三乙胺（5.23毫升，30毫莫耳）及頻哪醇硼烷（ 4.0 8毫升’ 2 8毫莫耳）。溶液於8 0 °C下攪拌1小時，期 間出現沉澱物。於真空中移除溶劑，殘留物分配於E t 0 A c (1 0 0毫升）與Ν Η 4 C1水溶液（5 0毫升）之間。有機層 再以 NH4C1 (2x30毫升）、NaHC03 (30毫升）及鹽 水（50毫升）萃取。將有機層乾燥（MgS04 )，於真空中 濃縮，殘留物藉Si02快速管柱層析純化（8:2 Hex/EtOAc )產生產物（2.44克，66%)之棕色固體。
NMR ( CDC13 ) c5 6.77 ( s，1 Η ) ，6.38 ( s，1H )，6.28 ( d，1H，J=1 .9Hz ) ，4.91 ( s，2H ) ，4.23 ( m ，2H) ，2.42(s，3H) ，：1.32(s，12H) ，1.03( m， 2H) ，0.05(s，9H)。 〇 {6 —胺基一 3，—〔5 - （第三丁氧羰胺基一亞胺 一甲基）一2—甲基硫基—噻吩一3 —磺醯基〕一 2—甲基 —聯苯—4 一基}—胺基甲酸2 —三甲基矽烷一乙酯 在裝有攪拌棒之燒瓶中加入〔3 -胺基一 5 -甲基一 4 —(4，4，5，5—四甲基一〔1，3，2〕二氧雜硼諫一2 — 基）一本基〕一胺基甲酸2-二甲基砂院一乙醋（（貫方运 例294步驟e) 2.34克，5.96毫莫耳）、{〔4一 （3 —溴 —苯磺醯基）一 5—甲基硫基一噻吩一 2—基〕一亞胺—甲 基} 一胺基甲酸第三丁酯（（實施例2 7步驟c ) 2.9 3克 ，5.96 毫莫耳）、Na2C03 水溶液（2M，1].9 毫升，23.8 ί· 3 / -523- (519) (519)200406395 毫莫耳）、乙醇（1 2毫升）及甲苯（2 4毫升）。溶液以 氬噴射10分鐘，添加Pd(pph3) 4 (689毫克，0.6毫 莫耳）。該雙相溶液於惰性氛圍下於8 0 °C下劇烈攪拌1 6 小時’之後冷卻至室溫。添力□ EtO Ac ( 80毫升）及水（ 20毫升），分層。有機層以飽和NaHC03 ( 2x20毫升） 、鹽水（2 0毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥。於真空中移除 溶劑，之後殘留物管柱層析（85:15 DCM/EtOAc )產生標 的化合物（2 · 2 4克，5 5 % )之淡棕色固體。 ]H - NMR ( CDC 1 3 ) : δ 7.98(ddd，1H，J=1.3，1.9 ，7.8Hz) ，7.89(m，2H) ，7.61(t，lH，J = 7.7Hz)， 7.5 (dt，1H，J=1.3，7·7Ηζ) ，6.88(s，1H) ，6.55(d ，1H，J=1.7Hz) ，6.47(s，1H) ，4.26(m，2H)， 3.42(s，2H) ，2.56(s，3H) ，1.9(s，3H) 5 1 .52 ( s ，9H) ，1.06( m，2H) ，0.08(s，9H)。 g ) {〔4一 （4，，6’ —二胺基一 2’ 一甲基—聯苯基— 3 —擴醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲 基} 一胺基甲酸第三丁酯 氟化四丁基銨溶液（於THF中1M，I毫升，1毫莫 耳）添加於{ 6 —胺基一 3，一 〔 5 —(第三丁氧羯胺基一亞 胺一甲基）一 2—甲基硫基一噻吩—3 —磺醯基〕一 2 —甲 基一聯苯一 4 一基} 一胺基甲酸2 -三甲基矽烷一乙酯（（ 實施例294步驟f) 86毫克，〇· Π毫莫耳）於THF (1 毫升）中之溶液中。溶液於50°C下加熱12小時，之後將 -524- (520) 200406395 溶液分配於E10 A c ( 5 0毫升）與水（2 0毫升）之間。分 層，且有機層再以水（5x10毫升）及鹽水（20毫升）萃 取。溶液以硫酸鈉乾燥，於真空中濃縮產生標的化合物（ 7 1毫克，8 4 % )，其不加純化直接使用。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C24H28N404S3(M + H): 5 3 3 · 1 ;實驗値：5 3 2.7。
h ) 4— {4，，6，一雙一 〔3— (3—甲磺醯基一丙基） 一脲基〕—2 ’ 一甲基一聯苯基一 3 -磺醯基} — 5 —甲基硫 基一噻吩-2 —羧脒三氟乙酸鹽 依實施例2 9 6之方法，使用於二nf烷（4毫升）中之 {〔4— (4，，6’ —二胺基一 2’ —甲基一聯苯基一 3 —磺醯
基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2—基〕—亞胺一甲基} 一胺 基甲酸第三丁酯（71毫克，0.13毫莫耳）、二苯基磷醯 疊氮（250微升，1毫莫耳）、4 —甲磺醯基—丁酸（166 毫克，1毫莫耳）、及DIEA (183微升，1.05毫莫耳） 。粗製中間體同法以TF A/D CM處理，且以HP LC純化產 生產物（8 m g，7 % )。 ]H - NMR ( CD3〇D ) ： δ 8.30(s，1 Η ) ，8.04 ( ddd ，1Η，J=l.l，2.1，8·1Ηζ) ，7.90 (t，1H，J = 1.6Hz)，
7.73(t，lH，J = 7.9Hz) ，7.58(m，]H) ，7.49( in，1H )，7.23 (dd，1H，J = 0.6，2.1Hz ) ，3.38 (t，2H， J-6.8Hz ) ，3.20( m，4H) ，3.0(m，2H) ，3.01(s， 3H ) ，2.97(s，3H) ，2.74(s，3H) ，2.05( m，2H) - 525 - (521) 200406395 ，2.02 ( s，3H ) ，：l .87 ( m，2H ) 。ESI - MS ( m/z )： 計算値 C27H32N4 04 S3 ( M + H ) : 7 5 9.1 ;實驗値：7 5 9.1， 781.1 ( M + Na )。 實施例2 9 5 11— 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 —
甲基硫基一噻吩一 3 —擴_基）一 4 —脈基一 6—甲基一聯 苯一 2—基胺基甲醯基〕一十一烷酸雙-三氟乙酸鹽
a ) 8 —甲基一 1H —苯並〔d〕 〔1，3〕Hf 畊—2，4 -二酮
2—胺基一 3 -甲基一苄酸（9.07克，60毫莫耳）於 THF (60毫升）中之溶液使用30分鐘時間同時添加二 異丙基乙胺（20.9毫升）及三光氣之溶液（5.94克，20 毫莫耳）。添加完成後，混合物於室溫下攪拌1 6小時。 濾出固體，以乙醚（2x100毫升）及H20 ( 3x5 0毫升） 洗滌，於高度真空中乾燥，產生標的化合物（1 〇. 02克， 94%產率）之白色固體。 1H—NMR(DMS0) δ 11.02 (s，lH) ，7.76(d， 1H，J = 7.7Hz ) ，7.57 ( d ^ 1H，J = 7.5Hz ) ，7.17- 7.13 ( m，1 H ) ，2 · 3 2 ( s，3 H )。 - 526- (522) 200406395 b ) 8-甲基一6—硝基一 1H —苯並〔d〕 〔1，3〕口琴 哄一2，4 一二酮 裝有 8 -甲基一 1H —苯並〔d〕 〔1，3〕腭畊—2，4 —二酮（（實施例2 9 5步驟a) 9.27克，52.4毫莫耳） 之燒瓶於冰-水浴中使用5分鐘時間添加濃H2S04 (90 毫升）。攪拌1 0分鐘之後，使用1 5分鐘添加發煙HNO3 (2 · 9毫升）。反應混合物再於冰一水浴中攪拌3 0分鐘， 於室溫下3 0分鐘，之後於攪拌下緩緩倒入冰中。收集固 體’以HW ( 3XS0毫升）洗滌，於高度真空下乾燥，產 生標的化合物（1 0 · 4克，8 9 %產率）之黃色固體。 NMR ( DMSO ) (5 1 1 .6 5 ( br s，1 H ) , 8.46- 8.43 (m，2H) ，2.44(s，3H) 〇 c) 2—胺基一 3—甲基一 5—硝基—苄酸甲酯 8 —甲基—6-硝基—1H—苯並〔d〕 〔1，3〕哼畊— 2，4 —二酮（（實施例2 9 5步驟b ) 1 .04克，4.68毫莫 耳）於甲醇（3 〇毫升）中之懸浮液中添加甲醇鈉於甲醇 中之彳谷被（〇 · 5 Μ ’ 〇 . 9 4笔升，4.7毫莫耳）。混合物於 室溫下攪拌1小時，藉添加飽和NH4C1而中和。於減壓 下移除甲醇’過濾形成之混合物。固體以H2 0洗滌（兩 次），於高度真空中乾燥，產生產物（〇·97克，99%產率 )之黃色固體。 NMR ( DMSO) δ 8 · 4 8 ( d ， 1 Η ， J = 2 · 7 Η ζ )，
3.86 ( s，3H 8.0 2 - 8 · 0 1 ( m，1 Η ) ，7 · 7 5 ( b r s，2 Η ) -527- (523) (523)200406395 )，2.20(s，3H) ^ d ) 2 —溴一 3 —甲基一 5 —硝基一苄酸甲酯 裝有溴化銅（11 ) ( 7.4 0克，3 3 · 1毫莫耳）之燒瓶 於室溫下添加亞硝酸第三丁酯（4.5 0毫升，3 7.9毫莫耳 )於M e C N ( 3 0毫升）中之溶液。攪拌5分鐘之後，添加 2 —胺基一 3 —甲基—5 —硝基一苄酸甲酯（（實施例2 9 5 步驟c) 4·97克，23.7毫莫耳）於MeCN (50毫升） 中之懸浮液。混合物於室溫下攪拌15分鐘，65 °C下20分 鐘，之後冷卻回復至室溫。過濾反應，濾液濃縮產生暗棕 色固體。該固體以己烷濕磨，過濾，以己烷（4x50毫升 )洗滌。結合所有己烷層，濃縮產生標的產物（5 ·7克， 8 8 %產率）之淡黃色固體。 1H NMR ( CDC 1 3 ) 5 8·35 ( d，1H，J = 2.5Hz) ，8.2 1 (d，lH，J = 2.9Hz) ，3.99(s，3H) ，2.59(s，3H)。 e ) 2 —溴一 3 —甲基一5 —硝基一苄酸 2 —溴一 3 —甲基一5 —硝基一苄酸甲酯（（實施例 2 9 5步驟d ) 5 · 04克）於乙醇（5 0毫升）中之溶液中添 加NaOH水溶液（4M，1.62克，40.5毫莫耳），於室溫 下攪拌1 6小時。形成之紅色溶液濃縮乾燥，溶解於最少 量 H20中，以IN HC1酸化至pH 3 — 4。濾出固體，以 H20 ( 3x5 0毫升）洗滌，於高度真空下乾燥，產生標的 化合物（4.5克，94 %產率）之淡黃色固體。 -528、 (524) (524)200406395 NMR(DMSO) 〇 8.36— 8.3 5 (m，1 H ) ，8.24 - 8.23( m，lH) ，2.53(s，3H)。 ' f ) (2—溴一 3 —甲基一 5 —硝基一苯基）一胺基甲 酸第三丁酯 二苯基磷醯疊氮（453微升，2.1毫莫耳）於室溫下 添加於2 —溴一 3 -甲基—5 —硝基—平酸（（實施例2 9 5 步驟e) 520毫克，2毫莫耳）及三乙胺（1·4毫升，2·1 毫莫耳）於第三丁醇（25毫升）中之攪拌溶液中。15分 鐘後，反應加熱至80°C歷經1 6小時。添加EtOAc ( 100 毫升），溶液以檸檬酸溶液（3x30毫升）、NaHC03 ( 2 X 3 0毫升）及鹽水（5 0毫升）萃取。管柱層析純化產生 標的化合物之白色固體。 1 Η N M R ( C D C 13 ) 〇 8.93(d，lH，J = 2.6Hz)， 7.77 (appdd，1H，J = 0.7，2.8 H z ) ，7.26 ( b r s，1 H )， 2.51 (s, 3 H) ^ 1 .55 ( s ^ 9H )。 g ) 2 —溴一 3 —甲基—5 —硝基一苯基胺 2-溴一3 —甲基一 5 -硝基一苯基）一胺基甲酸第三 丁酯（（實施例2 9 5步驟d ) 43 5毫克，1·32毫莫耳） 溶解於1 〇毫升三氟乙酸與DCM 1 : 1混合物（總共1 〇毫 升）中。攪拌1小時之後，於真空中移除溶劑，黃色固體 殘留物（3 0 6毫克）不加純化直接使用。 】H— NMR(CDC13)5 7.46(d，lH，J = 2.8Hz)，
-529 · (525) (525)200406395 7.42 ( d 5 1H’ J = 2.8 H z ) ’ 6.62 ( b r s’ 2 H ) 3H )。 h ) {〔 4 一 （ 6，一胺基一2，—甲基一 4，一硝基一聯苯 基—3 —擴醯基）—5—甲基硫基一噻吩一 2-基〕一亞月女 一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯 裝有攪拌棒之燒瓶中置入{〔 4 一 （ 3 -二羥基硼院一 苯磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基 }—胺基甲酸第三丁酯（（實施例1 4 0步驟a ) 7 5 2毫克 ，：1.65毫莫耳）、2 —溴—3 —甲基一 5 —硝基一苯基胺（ (實施例 295步驟 g) 306毫克，1.32毫莫耳）、 Na2C03水溶液（2M，4毫升，8毫莫耳）、乙醇（4毫升 )及甲苯（8毫升）。溶液以氬噴射1 0分鐘，添加p d ( p P h 3 ) 4 ( 2 94毫克，0.25毫莫耳）。該雙相溶液於惰性 氛圍下於8 0 °C下劇烈攪拌1 6小時，之後冷卻至室溫。添 加EtOAc (40毫升）及水（20毫升），分層。有機層以 飽和NaHC03 ( 2x20毫升）、鹽水（2 0毫升）洗滌，以 硫酸鈉乾燥。於真空中移除溶劑，之後殘留物管柱層析（ 於己烷中10- 40% EtOAc)產生標的化合物（24 5毫克， 3 3 % )之黃色固體。 1 Η - NMR. ( CDC1 3 ) : δ 8.03 (ddd，1Η，J=1.2，2.1 J 8.1Hz) ，7.91(s，lH) ，7.90(t，lH，J=1.6Hz)， 7.69 ( t，1H，J = 7.9 H z ) ，7.53 ( app dd，1H，J = 0.7， 2 . j H z ) ’ 7.50 ( d t ? 1H，J=].4，7.7 H z ) ，7.44 ( a p p d d - 530 - (526) 200406395 ，1H，J二0.5，2·3Ηζ) ，3·70 ( s，2Η ) ，2·59 ( s， ，2.00 ( s，3Η ) ，1 ·5 1 ( s，9H )。 i ) Π — {4 一胺基—3，一 〔 5 - （第三丁氧羰胺 亞胺一甲基）一 2 —甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基〕-甲基一聯苯一 2 —基胺基甲醯基} -十一烷酸甲酯 三乙胺（1 3 9微升，1毫莫耳）添加於{〔 4 一 ( 胺基一 2’ 一甲基一 4’ 一硝基一聯苯基一 3 -磺醯基）-甲基硫基一噻吩一 2-基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸 丁酯（（實施例2 9 5步驟h ) 1 1 8毫克，〇. 2 1毫莫 於D CM ( 10毫升）中之溶液中。使用5分鐘逐滴添 一氯羰基一十一烷酸乙酯（73毫克，0.26毫莫耳） 拌3 0分鐘之後，反應未完全。依相同方式添加其他 醯基氯（3x1當量），直至反應完全。添加 EtO Ac 毫升），之後以NaHC03 (2x2 0毫升）及鹽水（30 )水性處理，產生粗製醯胺（2 0 6毫克）之玻璃狀物 殘留物溶解於EtOH ( 5毫升）中，添加4M NH4C1 液（1毫升）。添加鐵粉（1 6 5晕克，3毫旲耳）， 於75 °C加熱1小時。冷卻之混合物經0.22微米濾器 ，固體以每份5毫升之MeOH及EtOAc洗滌。添加 E t 0 A c ( 8 0晕升），有機溶液以棒丨冡酸（2 x 2 0毫升 NaHC03 (2x30毫升）、水（30毫升）及鹽水（50 )洗滌。溶液乾燥且濃縮產生標的化合物（1 65毫克 其不加純化直接使用。 3H ) 基一 —6 - 6’ 一 —5 -第三 耳） 加U 。攪 份之 (40 毫升 。該 水溶 反應 過濾 其他 )' 毫升 )， -531 - (527) 200406395 j) 11 一 {3’ 一 〔5 -（第三丁氧羰胺基一 )一 2—甲基硫基一噻吩一 3—磺醯基〕一 4一 一（第三丁氧羰胺基））胍基一 6 -甲基一聯3 基甲醯基} 一十一院酸 氫氧化鈉（1 Μ，1毫升）添加於 1 1 一 ·Μ 一 〔5- （第三丁氧羰胺基一亞胺一甲基）一 2 一噻吩一3 —磺醯基〕一 6 —甲基—聯苯—2 — 基} 一十一烷酸甲酯（（實施例2 9 5步驟i ) 0.16毫莫耳）於MeOH (10毫升）中之溶液 於室溫下攪拌1 8小時，溶液以A c Ο Η ( 500 ，於真空中移除溶劑。殘留物溶解於MeOH 、AcOH(500微升）中，添加n，N —雙（第 )一 S-甲基一異硫脲（145毫克，0.5毫莫耳 4 〇 °C下攪拌1 6小時，於真空中移除溶劑。殘 E10 A c ( 5 0毫升）及水（2 0毫升）之間，有 (2 0毫升）洗滌。溶液乾燥且濃縮產生殘丨 Si〇2快速管柱層析純化（6:4 Hex/EtOAc， Hex/EtOAc/MeOH)。殘留物再藉 RP-HPLC U管柱，CH3CN/H2〇 )產生I 15毫克之產物） 】H— NMR(CD3〇D) : δ 8.16(s，lH)
，1 Η，J = 1 · 2，1 · 9，7 · 9 Η z ) ，7 · 8 7 ( t，1 Η，J 7.65 (t，1H，J = 7.9 H z ) ，7.53 (m，1 H ), lH，J = 1.4，7.7Hz) ，7.39(ni，lH) ，2.66( 亞胺一甲基 (N，N -雙 P — 2 —基胺 [—胺基一 3 ’ 一甲基硫基 基胺基甲醯 122毫克， 中。該溶液 微升）驟冷 (10毫升） 三丁氧羰基 )。溶液於 留物分配於 機層以鹽水 留物，其藉 t 續 2 5 : 7 5 : 5 純化（C 一 〇 ，8.0 1 ( ddd =1 .6Hz )， 7.50 ( dt， :s，3H ) ’ - 532- (528) (528)200406395
2.29 ( t，2H，J = 7.4Hz ) ，2·05 ( s，3H ) ，1.93 ( m，2H )，1.61(m，2H) ，1.53(s，lSH) ，1.49(s，9H)， 1.0 — 1.40 (m，12H) ，0.94(m，2H)。 k ) 11— 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) 一 2—甲基硫基一噻吩一 3-磺醯基）一 4一胍基一 6-甲基 一聯苯一 2-基胺基甲醯基〕一十一烷酸雙一三氟乙酸鹽 依實施例260步驟b之方法，使用1 1 一 {3’ —〔 5 -（ 第三丁氧羰胺基一亞胺一甲基）- 2—甲基硫基一噻吩-3 一磺酿基〕一 4一（N，N-雙—（第二丁氧羯胺基））胍 基一 6 一甲基一聯苯_2 —基胺基甲醯基} 一十一烷酸（（ 實施例 2 9 5步驟j ) 1 5毫克，0 · 01 5毫莫耳）及1 ·· 1 TFA/DCM (10毫升）。藉HPLC純化產生產物（8.2毫 克，5 5 % )之不透明玻璃狀物。 1 Η - NMR ( CD3CN/D20 ) ·· δ 8 · 1 6 ( s，1 Η ) ，7·79 ( ddd，J=1.2，2.1，7·9Ηζ) ，7.82( m，1H) ，7.67(t， lH，J = 7.9Hz) ，7.49(m，lH) ，7.18(m，lH) ，7.14 (m，1 H ) ，2.65( s ? 3 H ) ，2.26(t，2H，J = 7.4 H z )， 2.02 (s，3H) ，1.85(m，2H) ，1.55(ni，lH) ，0.9 — 1 · 3 ( m，1 2 H ) ，0 · 8 0 ( m，2 H )。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C32H42N605S3(M + H)： 6 8 7 · 2 ;實驗値：6 8 7.2。 實施例296 - 533 - 广-H' (529) 200406395 4— {4’ 一 〔3 - （3 —甲磺醯基一丙基）—脲基〕一 2’ 一甲基一聯苯基—3 -磺醯基} 一 5 -甲基硫基—噻吩-2 -羧脒三氟乙酸鹽
"cf3co2h 二苯基磷醯疊氮（250微升，1毫莫耳）於添加於4 —甲磺醯基一丁酸（（實施例209部分八）166毫克，1 毫莫耳））及DIEA(183微升，1.05毫莫耳）於二哼烷 (4毫升）中之溶液中。溶液於室溫下攪拌1 5分鐘，於 9 0 °C 3小時。將溶液冷卻，一份（2 5 0微升）添加於{〔 4 —(4’ —胺基一 2’ 一甲基—聯苯基—3 —磺醯基）一 5—甲 基硫基一噻吩一 2基〕一亞胺一甲基}—胺基甲酸第三丁 酯（（實施例220步驟b ) 76毫克）於DCM ( 2毫升 )中之溶液中。反應攪拌隔夜，於真空中移除溶劑。殘留 物藉Si02快速管柱層析部分純化。不純之脲依實施例1 步驟d所述般以1 : 1 TFA/DCM處理，藉HPLC純化，產 生標的化合物（3 1毫克，1 9% )。 】H-NMR(CD3OD) ： 0 8.32 (S，1H) ，8.0(m，
1 Η ) ，7.97(m，lH) ，7.67(m，2H) ，7.33(m，2H )，7.13 ( d，1H，J = 8.1Hz) ，3.37 ( t，2H，J = 6.8Hz ) ，3.20(m，2H) ，3.0(s，3H) ，2.73(s，3H) ^ 2.22 (s，3 H ) ，2.0 5 ( m，2 H )。 - 534- (530) 200406395 ESI - MS ( m/z ):計算値 C24H28N40 5 S4(M + H): 5 8 1 . 1 ;實驗値：5 8 1 . 1。 實施例2 9 7 4 一 〔2’ 一胺基一 6’ 一 （4 一甲基一 P尼嗪一 1—基甲基 )一聯苯一 3 -磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧眯 雙一三氟乙酸鹽
* cf3c〇2h 甲磺醯氯（1 〇 〇微升）以1分鐘添加於{〔 4 — ( 6 ’ 一 羥甲基一 2’ 一甲基一聯苯基—3—磺醯基）一 5-甲基硫基 一噻吩一 2—基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（（ 實施例5步驟c) 30毫克，0.06毫莫耳）及二異丙基乙 胺（0·25毫升）於DCM ( 10毫升）中之溶液中。溶 液於〇 °C下攪拌1小時，溫至室溫。添加1 -甲基哌嗪（ 0.2 5毫升），溶液於室溫下攪拌3小時。於真空中移除揮 發性成份，殘留物於室溫下以1 : 1 TFA/DCM ( 10毫升） 處理 2小時。於真空中移除溶劑，殘留物經製備 HP LC (C]8 —管柱，30分鐘10 - 70%CH3CN )純化，產生標的 化合物之不透明玻璃狀物（8.2mg)。 ]H— NMR(CD30D) : δ 8.38(s，1Η ) ，8.02(ddd ，2H，J=].2，1.9，7.9Hz) ，7.98(t，lH，J = 1.6Hz)， 7.72 (t，1H，J = 7.9 H z ) ，7.57 (dt，1H，J = 1 . 4，7.7 Hz - 535 - (531) (531)200406395 )，7.26—7.35 (m，3H) ，3.39(d，lH，J=12.9Hz)， 3.2 1 ( d，1H，J = 1 2.9Hz ) ，3.2C ( br s，4H ) ，2.87 ( s ，3H) ，2.75(s，3H) ，2.50^brs，4H) ，：1.98(s， 3H ) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C 2 5 Η 3 〇 N 4 0 2 S 3 ( M + H ) :5 1 5.2 ;實驗値：5 1 5.2。 實施例2 9 8 4 一 （ 2，一甲基一6 ’ 一嗎福啉一4 一基甲基一聯苯一 3 一磺醯基）一 5 —甲基硫基—噻吩一 2 -羧脒
甲磺醯氯（1 〇 〇微升）以1分鐘添加於{〔 4 一（ 65 — 羥甲基一 2 ’ 一甲基一聯苯基一 3 —磺醯基）—5 -甲基硫基 一噻吩一 2 —基〕一亞胺—甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（（ 實施例5步驟c) 30毫克，0.06毫莫耳）及二異丙基乙 胺（0.25毫升）於DCM ( 10毫升）中之0°C溶液中。溶 液於〇 °C下攪拌I小時，溫至室溫。添加4 -甲基嗎福啉 (〇. 5毫升），溶液於室溫下攪拌3小時。於真空中移除 揮發性成份，殘留物於室溫下以1 :1 TFA/DCM ( 10毫升 )處理2小時。於真空中移除溶劑，殘留物經製備HP L C (C18 —管柱，30分鐘10 — 70%CH3CN )純化，產生標的 化合物之不透明玻璃狀物（6 · 8 m g )。 ]H - NMR ( CD3〇D) :5 8.40(s，IH) ，8.13(ddd (532) 200406395
，1H，J=1.2，1.9，7.9 Hz) ，7.97(t，1H，J=1.6Hz)， 7.82(t，lH，J = 7.9Hz) ，7.61(m，2H) ，7.49(m，2H )，4.15 ( d，1H，J=13.5Hz) ，4.07 ( d，1H，J=1 3 .5Hz )，3.82(brs，4H) ，2.75(s，3H) ，2.18(s，2H) ，2.03(s，3H) ，：l.31(s，2H) °ESI-MS( m/z )：計 算値 C24H27N3 03 S3 ( M + H ) : 5 02.1 ;實驗値：5 02· 1。
實施例2 9 9 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 —甲基 硫基一噻吩一 3 —磺醯基）—6—甲基—聯苯—2—基甲氧 基〕乙酸三氟乙酸鹽
cf3c〇2h a) (2 —碘一 3 -甲基一苄氧基）一乙酸第三丁酯 氫化鈉（5 3毫克，2.2毫莫耳）添加於2 —碘一 3 -甲 基一苯基—甲醇（實施例5步驟a ) 4 92毫克，2毫莫耳 )於DMF ( 20毫升）中之0°C溶液中。於0°C下攪拌30 分鐘之後，添加溴乙酸第三丁酯（〇. 4毫升，2.5毫莫耳 )。溶液溫至室溫，於室溫下攪拌3小時。添加EtOAc (80毫升）與水（40毫升），且分層，有機層以水（ 6x20毫升）及鹽水（30毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥。溶 液濃縮之後，以 Si02快速管柱層析（於己烷中5 — 1 0%EtOAc )產生標的化合物（0.571克，79% )之油。 - 537- .^ j； (533) (533)200406395 1 Η - NMR ( CDC 1 3 ) * (5 7.36(dd，IH，J = 1.4， 7· 4 Hz) ，7.30 (t，1H，7.4Hz ) ，7.24 (dd，1H，J = 1 .4 ，7·4Ηζ) ，4.72(s，2H) ，4.15(s，2H) ，2.53(s， 3H ) ，1 .56 ( s，9H )。 b ) 〔3 -甲基一2— (4，4，5，5 —四甲基一〔1， 3，2〕二氧雜硼腺一 2—基）一苄氧基〕一乙酸第三丁酯 依循實施例3步驟b之方法，使用於二哼烷（5毫升 )中之（2—碘一 3 —甲基一苄氧基）一乙酸第三丁酯（（ 實施例299步驟a) 571毫克，1.6毫莫耳）、PdCl2 ( PPh3) 2 (55毫克，0·08毫莫耳）、三乙胺（1·25毫升 ，9.4 毫莫耳）、及 4，4，5，5 —四甲基一 〔1，3，2〕 一二氧雜硼腺（〇·91毫升，6.4毫莫耳），反應溫度80°C 。同法水性處理，藉Si02快速管柱層析純化產生標的化 合物，其被來自鹵化物還原之產物所污染（542毫克， 9 5 % )。該物質不加純化直接使用。 】H—NMR(CDC13) : δ 7.20(t，1H，7·4Ηζ)， 7· 1 1 ( d，1 Η，J = 7.4Hz ) ，7.07(d，lH，J = 7.4Hz)， 4·72 (s，2H) ，3.86(s，2H) ，2.43(s，3H) » 1.46( s，9 H ) ，1.39(s，1 2 H )。 c ) 〔3’一 (5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 一甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基）—6 —甲基一聯苯一2 — 基甲氧基〕乙酸三氟乙酸鹽 -538 - (534) (534)200406395 依循實施例1步驟c之方法，使用{〔 4 — ( 3 -溴— 苯擴驢基）一 5 —甲基硫基—噻吩一 2 —基〕一亞胺—甲基 } 一胺基甲酸第三丁酯（（實施例2 7步驟c ) 1 2 3毫克， 0.25毫莫耳）、〔3 —甲基一2— (4，4，5，5 —四甲基一 〔1，3，2〕二氧雜硼腺一 2-基）一苄氧基〕一乙酸第三 丁酯（（實施例2 9 9步驟c ) 2 7 0毫克，0 · 7 5毫莫耳） 、Na2C03(2M，1.5毫升，3毫莫耳）、Pd(PPh3)4 ( 66毫克，0.06毫莫耳）、乙醇（1.5毫升）及甲苯（3毫 升）。同法水性處理，產生4 1 7毫克粗製物質，其依實施 例1步驟d所述般以1 : 1 TFA/DCM處理。藉C18 — HPLC 純化，產生標的化合物（26.8毫克，22% )之白色固體。 】H-NMR(CD3OD) ： δ 8.35 ( s ^ 1Η ) ； 8.07 ( ddd ，1H，J=1.2，1.9，7.9Hz) ，7.86(t，1H，J=1.6Hz)， 7.71 (t，]H，J = 7.9Hz) ，7.10— 7.43 (m，3H) ，4.25 ( m，2H) ，4.07(brs，lH) ，3.78(brs，lH) ，2.73( s，3H) ，2.35(s，3H) ，2.02(s，3H) °ESI— MS( m/z ):計算値 C22H22N20 5 S3 ( M + H) : 490.1 ;實驗値： 490.1 〇 實施例300 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 —甲基 硫基—嗤吩一 3 —擴釀基）—6 -甲基一聯苯一 3 —基甲氧 基〕乙酸 - 539- (535) (535)200406395
a) (3 —碘一4 —甲基一苄氧基）一乙酸第三丁酯 依循實施例2 9 9步驟a之方法，使用於DCM (10 毫升）中之氫化鈉（53毫克，2.2毫莫耳）、3 -碘一 4 — 甲基一苄基醇（992毫克，4毫莫耳）、溴乙酸第三丁酯 (0.4毫升，2.5毫莫耳）。同法水性處理且藉Si02快速 管柱層析純化，產生標的化合物（1 · 3 0克，8 9 % )之油。 ]Η — NMR ( CDCI3) : δ 7.84(d，lH，J=1.4Hz) ，7·27 ( d，1H，J=1.4Hz ) ，7.23 ( d，1H，J = 7.7Hz )， 4.55(s，2H) ，3.99(s，2H) ，2.44(s，3H) ^ 1.51 ( s，9H ) 〇 b ) 〔4 —甲基一3— (4，4，5，5 —四甲基一〔1， 3，2〕二氧雜硼諫一 2 —基）一苄氧基〕一乙酸第三丁酯 依循實施例3步驟b之方法，使用於二哼烷（5毫升 )中之（3—碘一4 一甲基一苄氧基）一乙酸第三丁酯（（ 實施例300步驟a) 600毫克，1.65毫莫耳）、PdCl2( PPh3 ) 2 (58毫克，〇·〇8毫莫耳）、三乙胺（1·25毫升 ，9.4 毫莫耳）、及 4，4，5，5—四甲基一 〔1，3，2〕 一二氧雜硼腺（0.9 1耄升’ 6.4毫莫耳）。同法水性處理 ，藉S i 0 2快速管柱層析純化產生標的化合物，其被來自 鹵化物還原之產物所污染（5 69毫克，95% )。該物質不 -540- (536) (536)200406395 加純化直接使用。 ]U — NMR ( CDCI3) : δ 7.73(d，1ΙΊ，J=1.9Hz)， 7.38 (dd，1Η，J = 2.1，7·9Ηζ) ，7.18 (d，1H，J-7.9Hz )，4.61(s，2H) ，3.97(s，2H) ，2.55(s，3H)， 1 .50 ( s，9H ) ，1 ·37 ( s，9H )。 c) 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 一甲基硫基一噻吩一3 -磺酸基）一 6—甲基一聯苯一 2 — 基甲氧基〕乙酸三氟乙酸鹽 依循實施例1步驟c之方法，使用{〔 4 - ( 3 -溴— 苯礦酷基）一 5 —甲基硫基—噻吩一 2 —基〕—亞胺一甲基 } 一胺基甲酸第三丁酯（（實施例27步驟c ) 2 3 9毫克， 0.24毫莫耳）、〔4 —甲基一3— (4，4，5，5—四甲基一 〔1，3，2〕二氧雜硼腺一 2 —基）一苄氧基〕一乙酸第三 丁酯（（實施例3 0 0步驟c ) 5 3 0毫克，1 .4 6毫莫耳） ^ N a 2 C 0 3 ( 2 Μ 5 3 毫升，6 毫莫耳）、Pd (ΡΡΙ13) 4 (70 毫克，0.06毫莫耳）、乙醇（3毫升）及甲苯（6毫升） 。同法水性處理，產生62 9毫克粗製物質，其依實施例1 步驟d所述般以1:1 TFA/DCM處理。藉C】8- HPLC純化 ，產生標的化合物（4 7毫克，3 8 % )之白色固體。RP — HPLC ( 8分鐘內5至100% CAN )分析純度=100%。 ESI— MS ( m / z ) : g十算値 C22H22N2O5S3 ( M + H): 4 9 1 . 1 ;實驗値：4 9 1 · 1。 -541 - (537) 200406395 實施例3 0 1 3 ’ 一 （ 5 —甲亞胺酸基（c a r b a m i 2Ή i d o y 1 ) — 2 — 甲基硫 基一噻吩一 3—擴醯基）一 6—甲基一聯苯—3—殘酸（3 — 嗎福啉一 4 一基-丙基）-醯胺雙三氟乙酸鹽
a ) 3— _ — 4 —甲基一 （3 —嗎福啉一4 一基一丙基） -苯醯胺
亞磺醯氯（5.6毫升）以1分鐘添加於3—碘—4 一甲 基苄酸（5克，19.1毫莫耳）於THF ( 30毫升）中之0 °C溶液中。溶液於室溫下攪拌2 4小時’於真空中移除揮 發性成份。一部分粗製醯基氯（1克’ 3 ·5 7毫莫耳）溶解 於D CM ( 1 0毫升）中，且冷卻至〇 °C。添加二異丙基乙 胺（0.78笔升，4.46毫吴耳）’之後3 —嗎福琳一 4一基 一丙胺（〇 . 5 2毫升，3 . 5 6毫莫耳），反應於室溫下攪拌1 小時。添加EtOAc ( 80毫升）及NH4C1水溶液（20毫 升），且分層。有機層以NH4C1水溶液（2x10毫升）、 NaOH (IN，3x20毫升）、水（20毫升）及鹽水（50毫 升）洗滌，以硫酸鈉乾燥。該溶液濃縮，殘留物以Si02 快速管柱層析（於DCM中0 - 10% MeOH )產生產物（ 6 9 5毫克，5 0 % )之黃色玻璃。 -542- (538) 200406395 b ) 4 —甲基一N — ( 3 —嗎福琳一 4 —基…丙基）一 3 —(4，4，f，5 —四甲基一〔1，3，2〕一* 氧雜棚腺—2 — 基）一苯醯胺 依循實施例3步驟b之方法，使用於二噚烷（5毫升 )中之 3 —碘一 4 一甲基一 （3 —嗎福啉—4 一基一丙基） 一苯醯胺（（實施例301步驟a ) 695毫克，1 .79毫莫
耳）、PdCl2(PPh3)2 (63毫克，0.09毫莫耳）、三乙 胺（1·25毫升，9.4毫莫耳）、及4，4，5，5 —四甲基 一 〔1，3，2〕—二氧雜硼腺（0.91毫升，6.4毫莫耳） 。同法水性處理，藉Si02快速管柱層析（於DCM中0 -1 0% Me OH )純化產生標的化合物，其被來自鹵化物還原 之產物所污染（6 5 3毫克，94% )。該物質不加純化直接 使用。 c ) 3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 — 甲基硫基—噻吩—3 —磺醯基）—6 —甲基—聯苯—3 —羧 酸（3 -嗎福啉一 4 一基一丙基）一醯胺雙三氟乙酸鹽 依循實施例1步驟c之方法，使用{〔 4 一（ 3 -溴一 苯礦醯基）一5 -甲基硫基一噻吩一 2-基〕—亞胺—甲基 } 一胺基甲酸第三丁酯（（實施例27步驟c ) 23 7毫克， 0.24毫吴耳）、4 —甲基—N— (3 —嗎福琳一4 一基一丙 基）—3— (4，4，5，5—四甲基—〔1，3，2〕二氧雜硼 腺一2 —基）一苯醯胺（（實施例3 0 1步驟b ) 5 6 3毫克 ，1·45毫莫耳）、Na2C03(2M，3毫升，6毫莫耳）、Pd • 543- (539) 200406395 (PPh3)4 (67毫克，〇·06毫莫耳）、乙醇（3毫升）及 甲苯（6毫升）。同法水性處理，之後 S i 0 2快速管柱層 析（於DCM中0— 10% MeOH)產生605毫克物質，其依 實施例1步驟d所述般以1:1 TFA/DCM處理。藉C18-HPLC純化，產生標的化合物（92毫克，48% )之白色固 體。RP — HPLC ( 8分鐘內 5至 100% CAN )分析純度 =100%° ESI - MS ( m/z ):計算値 C27H32N404S3(M + H)： 5 7 3.2 ;實驗値：5 7 3.2。 實施例302 3’一（5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) —2 —甲基硫 基一噻吩—3 -磺醯基）一 6 -甲基—聯苯一 2 —羧酸（3 — 嗎福啉一 4 一基-丙基）-醯胺雙三氟乙酸鹽
a) 2-硕一 3 —甲基—（3 —嗎福琳—4 一基一丙基） -苯醯胺 依實施例3 0 1步驟a之方法，使用2 —碘一 3 —甲基 苄酸。該溶液濃縮，殘留物以Si02快速管柱層析（於 DCM中0—10% MeOH)產生產物（878毫克，63%)之黃 色玻璃。 r Ο -544 - (540) (540)200406395 b ) 3 ’ 一 （ 5 —甲亞胺酸基（c a r b a m i m i d o y 1 ) — 2 — 甲基硫基一 11塞吩—3 _擴酸基）一 6 -甲基一聯苯一 2 -殘 酸（3 —嗎福啉一 4 一基一丙基）一醯胺雙三氟乙酸鹽 依實施例295步驟h之方法，使用2 —碘—3 -甲基 —(3 —嗎福啉—4 一基一丙基）一苯醯胺（（實施例302 步驟a) 150毫克，0·39毫莫耳）、{〔4— (3 -二羥基 硼烷一苯磺醯基）一 5 -甲基硫基—噻吩一 2 -基〕一亞胺 一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（（實施例1 4 0步驟a ) 25 毫克，0.05毫莫耳）、Na2C03(2M，l毫升，2毫莫耳） 、Pd(PPh3)4 (30毫克，0·03毫莫耳）、乙醇（1毫 升）及甲苯（2毫升）。同法水性處理，之後Si02快速 管柱層析（於DCM中0— 10% MeOH)產生60毫克物質 ，其依實施例1步驟d所述般以1:1 TF A/D CM處理。藉 C】8— HP LC純化，產生標的化合物（22毫克，55%)之白 色固體。 】H— NMR(CD30D) : δ 8.35 (s，1Η ) ，8.05 ( ddd ，1Η，J=1.2，1.9，7·9Ηζ) ，7.96(t，1H，J=1.6Hz)， 7.72 (t，1H，J = 7.9Hz ) ，7.66 ( dt ^ 1H，1.4，7.7Hz) ，7.4 6 ( m，1 H ) ，7 · 4 0 ( m，1 H ) ，4 · 0 6 ( m，2 H )， 3 . 7 3 ( m，2 H ) ，3 · 3 5 ( m，2 H ) ，3.2 0 ( m，2 H ) ，3 · 0 8 (m，2H) ，2.94(m，2H) ，2.73(s，3H) ，2.09(s ，3H) ，1.75(m，2H) 。ESI— MS(m/z):計算値 C27H32N4O4S3 ( M + H ) : 573.2;實驗値：573.2。 >545 - (541) 200406395 實施例303 一苯擴醯基〕 4 — 〔 3 — ( 6 —甲醯基—吡啶一2 -基） 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -殘脉
a) 2—碘一 6 —二甲氧甲基一D比D定 依實施例6步驟b之方法，使用於M e Ο Η ( 5 0毫升 )中之6—溴一吡啶一 2 —甲醛（600毫克，3.23毫莫耳） 、原甲酸三甲酯（8毫升）、及甲苯磺酸（1 00毫克）。 同法水性處理產生產物（743毫克），其不加純化直接使 田〇 b) 4- 〔3— (6 —甲酿基一 D比π定—2 -基）—苯擴 釀基〕一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 —殘脒
Rieke鋅（3 7 0毫克，5.64毫莫耳）於THF ( 7.4毫 升）中之漿液中添加2 —溴一 6 —二甲氧甲基一吡啶（40 0 毫克，1 .7毫莫耳）於THF ( 2.6毫升）中之溶液中。懸 浮液加熱至65 °C歷經2小時，溶液經0.23微米注射濾器 爐入{〔4一 （3 —溴—苯磺醯基）一5-甲基硫基一噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（（實施例 27步驟c) 250毫克，0.5毫莫耳）及Pd(PPh3)4 ( 0.1 12毫克，0.1毫莫耳）之THF溶液中。反應於8(TC下 加熱 30分鐘，冷卻，倒入 NaHC03水溶液中。添加 •546- (542) 200406395
EtOAc ( 70毫升）且分層。有機層以NH4C1 ( 2x20毫 升）、NaHC〇3 (20毫升）及鹽水（30毫升）洗’以 硫酸鈉乾燥。溶液濃縮’殘留物以S i 02快速管柱層析產 生2 0 0毫克標的化合物’其被2 —二甲氧甲基-毗啶所污 染。該依實施例1步驟d所述般以1 : 1 TF A/D CM處理。 同法藉 C ! 8 — Η P L C純化，產生標的化合物（1 1 8毫克， 3 8% )之白色固體。4 — NMR ( CD30D ) (醛存在水合 形式（縮醛））（5 8.60(m，2H) ，8.44(s，lH) ’ 8.33 ( d，1H，J = 7.9 ) ，8.27 ( d，1H，J = 7.7 ) ，8.23 ( d ,1 H，J = 7.7) ，8.12 ( d，1H，J = 7.9 ) ，7.9 ( t，1H， J = 7.7) ，5.82(s，lH) ，2.74(s，3H) °ESI— MS(
m/z ) ( MeOH 中之試樣）：計算値 C18H15N303 S3 ( M + H ):418.0 ;實驗値：449.9 ( MeOH 加合物）。 實施例3 0 4 4〔3 — （6 —甲基一苯並〔1，3〕二 D.茂一 5 —基）一 苯磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
νη2 * cf3co2h a ) 5—溴一 6 —甲基—苯並〔1，3〕二哼茂 溴（3 · 3 6克，2 1毫莫耳）添加於胡椒醛醇（3.0克， 2 〇毫莫耳）於氯仿（15毫升）中之溶液中。此溶液加熱 至6 (TC歷經12小時。冷卻後，添加D C Μ ( 6 0毫升）， -547- (543) 200406395
溶液以NaHC03 ( 2x20毫升）、鹽水（20毫升）萃取’ 以硫酸鈉乾燥。濃縮後，殘留物5 -溴一 6 -溴甲基一苯 並〔i，3〕二鸣茂（5 · 8 8克，1 0 0 % )於放虞時固化。一 部分粗製固體（2 · 4 4克，8 · 3 3毫莫耳）溶解於T H F中旦 冷卻至—78°C。添加氫化鋰銘（348毫克，9.16毫莫耳） ，溶液攪拌3小時。添加另一份L A Η ( 8 0毫克，2.0 3毫 莫耳），反應另外攪拌一小時。謹慎地添加EtOAc以驟 冷過量LAH，之後添加MeOH (20毫升）。濾出該鹽， 濾液於真空中濃縮，產生標的化合物（1 . 7 6克，9 9 % )， 其不加純化直接使用。 1 Η - NMR ( CDC 1 3 ) : δ 7.01 (s，1Η) ，6.73(s， 1H) ，5’.95(s，2H) ，2.32(s，3H)。 b) 4(3— (6 —甲基一苯並〔1，3〕二 D 琴茂—5 — 基）一苯磺醯基〕—5 -甲基硫基一噻吩〜2 —羧脒三氟乙 酸鹽 丁基鋰（2.5M， 2.4毫升，6毫莫耳）逐滴添加於5 —溴一 6 —甲基—苯並〔1，3〕二哼茂（（實施例3 0 4步 驟a ) 648毫克，3毫莫耳）於Et20 ( 12毫升）中之一 7 8 °C溶液中。該溶液在溫度保持—2 0及一 4 0 t：間之下攪 拌該溶液歷經4小時。將溶液冷卻至- 7 8 °C，一次迅速添 加硼酸三甲酯（5毫升’ 4 4毫莫耳）。溶液以1 5分鐘溫 至室溫，於室溫下攪拌1小時（出現膠狀沉澱物）。於真 空中移除揮發性成份，產生粗製芳基_酸之黃色固體。一 -548- (544) 200406395 部分粗製芳基_酸（99毫克，0.4毫莫耳）與 —溴一苯磺醯基）—5 .-甲基硫基一噻吩—2 -一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（（實施例2 7步 毫克，0.1毫莫耳）、N a2 C 0 3水溶液（2 Μ，0 · 毫莫耳）、乙醇（〇·8毫升）及甲苯（1.6毫 依循i施例1步驟c之方法，同法處理產生產 備TLC純化。經純化之物質依實施例1步驟 1:1 TFA/DCM處理。同法藉Ci8— HPLC純化 化合物（25毫克，45%)之白色固體。 NMR ( CD3〇D) ： δ 8.32(s，1Η) ，1H) ，7.93 ( m，1H) ，7.64 ( m，2H) ’ 1 H ) ，6.68(s，lH) ，2.72(s，3H) ，2·1: ，.ESI — MS ( m/z):計算値 C2〇H18N2〇4S3 447.0 ；實驗値：4 4 7.2。 實施例3 0 5 — 3 06 4 一 [ 7 —漠 一 3 — ( 3 —甲基 一 丁 一 2 — 細 ，{〔 4- ( 3 基〕一亞胺 驟 c ) 50 8毫升，1 . 6 升）結合。 物，其藉製 d所述般以 ，產生標的 » 7.99 ( m .6.79 ( s ， ! ( s，3H ) (M+H): ：)—3H — 一 2 —羧脒 苯並咪唑一 5 —磺醯基〕—5 —甲基硫基一噻[ 雙一三氟乙酸鹽
4 一 〔7 —溴—1— (3 — 甲基一丁 — 2 —少希 苯並咪唑一 5 —磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩 ：)—1 Η -一 2 -羧脒 -549- (545) (545)200406395 雙一三氟乙酸鹽 {〔 4 一 （ 7 -溴一3 Η —苯並咪唑一 5 —磺醯基）一 5 — 甲基硫基一噻吩一 2—基〕一亞胺一甲基}一胺基甲酸第三 丁酯之混合物（（實施例1 8 7 — 1 8 8步驟c ) 3 0毫克， 0.061毫莫耳）、K2C03 ( 1〇毫克，0.072毫莫耳）、及 i 一溴一 3一甲基—丁 — 2 —烯（60微升，0·5毫莫耳）於 DMF ( 2 · 5毫升）中於室溫下攪拌1 6小時。添加E t 0 A c (50毫升），有機溶液以水（8x20毫升）及鹽水（20毫 升）洗滌，以硫酸鈉乾燥。於真空中移除溶劑產生2 2毫 克之物質，其依實施例1步驟d所述般以1:1 TFA/DCM 處理。同法藉 C18 — HPLC (30 分鐘 10— 55°/〇CH3CN) 純化，產生標的化合物之白色固體。 4 — 〔7 —溴一3— (3 — 甲基一丁 一 2 —條基）一3H — 苯並咪唑—5 一磺醯基〕一 5 -甲基硫基—噻吩一 2 -羧脒 雙一三氟乙酸鹽 】H-NMR(CDC13) :5 8.55(s，1H) ，8.34(s， 1 Η ) ，8 · 2 7 ( m，1 Η ) ，8 · 0 6 ( m，1 Η ) ，5 · 4 4 ( m，1 Η )，5.01 (m，2 Η ) ，2.7 2 ( s 5 3 Η ) ，1.96(s，3Η)， 1.83 ( s 5 3 Η ) 。 ESI - MS ( m/ z) · g十昇値 C18H]9BrN402S3 (M + H) : 499.0;實驗値：498.9，500.9 (m + 2 ) o 4— 〔7 —溴一 1 一 （3— 甲基一丁一 2 —烯基）一1H — 苯並咪唑一 5 —磺醯基〕一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒 -550 - ^ (546) (546)200406395 雙-三氟乙酸鹽 ]H - NMR ( CDCb) : 5 8.50 ( br s， 1 Η ) ，8.37 ( brs，lH) ，8.32、s，lH) ，8.09(s，lH) ，5.43( m， 1 H ) ，5 · 2 7 ( m，2 H ) ，2 · 7 2 ( s，3 H ) ，：1 · 8 5 ( s，3 H ) ，1.77 ( s ， 3H ) 。ESI — MS ( m/z ) :計算値 C18H19BrN402S3 (M + H) ： 499.0;實驗値：498.9，5 00.9 (m + 2 ) 0 實施例3 0 7 — 3 0 8 4 一 （3 —苄基一 3H —苯並咪唑—5 —磺醯基）—5-甲基硫基-噻吩- 2 -羧脒雙-三氟乙酸鹽
4 一 （1—苄基—1H —苯並咪唑—5 —磺醯基）—5 — 甲基硫基-噻吩一 2 -羧脒雙一三氟乙酸鹽
依循實施例3 1 8步驟e之方法，使用4 一（ 4 —胺基 —3 —硝基一苯擴醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2—殘酸 甲酯（（實施例264步驟a) 40毫克，0.1毫莫耳）產 生苯並咪唑中間體，其不加純化直接使用。 ESI - MS ( m/z ):計算値 Ci4H】2N204S3(M + H)： -551 - (547) (547)200406395 3 6 9.0 0 ;實驗値：3 6 9 . 1。 依循實施例3 0 5 /3 0 6之方法，使用於DMF (2.5毫 升）中之{〔 4 — ( 7 —溴—3 Η -苯並咪唑一 5 -磺醯基） 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲 酸第三丁酯之混合物（（實施例1 8 7 - 1 8 8步驟c ) 2 0毫 克，0.0 3 7毫莫耳）、K2C03 ( 2 5毫克，0.18毫莫耳） 、及苄基溴（3 0毫克，0 · 1 7 5毫莫耳）。同法處理之後， 化合物之異構物混合物依實施例1 2步驟f之方法以二甲 基鋁醯胺試劑（5毫升）處理。同法處理且藉HP LC純化 ，產生各爲白色固體之標的化合物。
3 —苄基異構物：]Η— NMR(CD3OD) :J 8.80(br s ，1H) ，8.26(slH) ，8.20(brs，lH) ，7.88( s，2H )，7.36(m，5H) ，5.66(s，2H) ，2.56(s，3H)。 ESI— MS ( m/z)：計算値 C2〇H18N402 S3 ( M + H ) ： 443.0 ;實驗値：4 4 3 . 1。
苄基異構物：】Η — N M R ( C D 3 0 D ) : δ 8.6 2 ( h 〗· s，1 Η )，8.44(s，lH) ，8.32(br，s，lH) ，7.94(dd，lH ，J = 1.6，8.8Hz ) ，7.88 ( s，2H ) ，7.70 ( d，1H， J = 8 . 8 H z ) ，7.34(m，5H) ，5.58(s，2H) ，2.72(s， 3H ) 。ESI— MS (m/z):計算値 C2〇H]8N402S3(M + H) :4 4 3 . 0 ;實驗値：4 4 3 . 1。 (548) 200406395 實施例309 4— 〔7 —溴一 1R—(] —苯基一乙基）—1H —苯並咪 口坐一 5 -擴醯基〕—5 —甲基硫基一噻吩—2 —殘脒雙—二 氟乙酸鹽
依循實施例3 1 8步驟d — f之方法，使用4 一（ 3 —溴 一 4 —氯一 5 —硝基—苯擴酿基）一 5 —甲基硫基—噻吩一 2 —羧酸甲酯（（實施例318部分c ) 35毫克，0.072毫 莫耳）、1R —苯基—乙胺（50毫升）、及 DIEA ( 100 微升）。所有其他試劑用量、反應條件、及純化皆與實施 例3 1 8 d — f相同。 1Η - NMR ( CD3〇D ) : δ 8.86(s， 1H) ， 8.2 3(s， 1 H ) ，8.01 (d，1H，J = 1 .4 H z ) ，7.96 (d，1H，J = 1.4Hz
)，7.35(m，5H) ，5.95(q，lH，J = 7.2Hz) ，2.56(s ，3 H ) ，2.07 ( d，3H，J = 7.2Hz) 。ESI— MS ( m/z)： 計算値 C2iH19Bi*N4 02 S3 ( M + H ) : 5 3 5.0 ;實驗値：5 3 4.9 ，5 3 6.9 ( in + 2 )。 實施例3 1 0 4— 〔7—漠一 IS — （1—苯基一乙基）一 1H —苯並咪 唑一 5 —磺醯基〕—5 —甲基硫基一噻吩—2 —羧脒雙一三 氟乙酸鹽 -553 - (549) 200406395
依循實施例3 1 8步驟d — f之方法，使用4 — ( 3 —溴 一 4 —氯一 5 -硝基一苯磺醯基）一 5 —甲基硫基-噻吩一 2 —羧酸甲酯（（實施例3 1 8部分c ) 3 5毫克，0 · 0 7 2毫 莫耳）、1S —苯基—乙胺（50毫升）、及 DIEA ( 100 微升）。所有其他試劑用量、反應條件、及純化皆與實施 例3 1 8 d — f相同。 1 Η - NMR ( CDsOD ) : δ 8.86(s，1H) ，8.23( s， 1 H ) ，8.01(d，lH，J=1.4Hz) ，7.96(d，lH，J=1.4Hz )，7.35(m，5H) ，5.95(q，lH，J = 7.2Hz) ，2.56(s ，3H) ，2.07(d，3H，J = 7.2Hz) °ESI-MS(m/z): 計算値 C21H】9BrN4 02 S3 ( M + H ) : 5 3 5 · 0 ;實驗値：5 3 4 · 9 ，5 3 6 · 9 ( m + 2 ) 〇 實施例3 1 1 6 — {3 — 〔 3，一 （ 5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl )— 2 —甲基硫基一噻吩一 3 -磺醯基）一 2 -甲基—聯苯一 4 一 基〕脲基} 一己酸乙酯三氟乙酸鹽 Η Η
- 554 - (550) 200406395 a) 6— (3 - {3’一〔5—(第三丁氧羰胺基一亞胺一 甲基）一 2—甲基硫基一噻吩一3 —擴醯基〕一 2 —甲基一 聯苯一 4 一基} 一脲基）己酸乙酯 二異丙基乙胺（3 5微升，0.2毫莫耳）、異氰酸根基 一己酸乙酯（40微升，0.2毫莫耳）及{〔4一（4’ 一胺基 一 2’ —甲基一聯苯基一 3-擴酸基）一 5-甲基硫基一唾吩 一 2基〕一亞胺一甲基} 一胺基甲酸第三丁酯（（實施例 220步驟b) 20毫克，0·04毫莫耳）於DCM (1毫升 )中攪拌24小時。該溶液分配於EtOAc ( 40毫升）與 0.1 N HC1 ( 1 0毫升）之間，且以其他 0 · 1 N H C1 ( 2x10毫升）、NaHC03 (10毫升）、及鹽水（20毫升） 洗滌。將溶液乾燥，於真空中濃縮，藉Si02製備TLC純 化產生產物（12mg，43% )。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) :6 8.06 (s，lH) ，7.94(m， 1 H ) ， 7.81 ( m， 1H) ， 7.46 ( m， 2H) ， 7.23 ( brt， 1H ，J = 5.4Hz) ，7.15( m，lH) ，7.0 7(m，2H) ，6.97( m，1 H ) ，5.3 2 ( br t，1 H ) ，4.15 (q，2H，J = 7.2Hz ) ，2.40(s，3H) ，2.30(t，2H，J = 7.3Hz) ，2.11(s， 3H ) ，1.54 — 1.70 (m，4H) ，：1.51 (s，9H) 1.35(m， 2H ) ，：1.25(1，3H，J = 7.3Hz)。 b) 6 — {3 — 〔3’一（5—甲亞胺酸基（ carbamimidoyl) — 2—甲基硫基—噻吩—3—磺醯基）—2 一甲基一聯苯一 4 一基〕脲基} 一己酸乙酯三氟乙酸鹽 -v - 555 - (551) (551)200406395 依循實施例1步驟d之方法，6 -（ 3 — { 3 ’ 一〔 5 -（ 第三丁氧羰胺基一亞胺一甲基）- 2 —甲基硫基一噻吩—3 一磺醯基〕一 2 —甲基—聯苯一 4 一基} 一脲基）己酸乙酯 ((實施例3 1 1步驟a ) 1 2毫克）以1 : 1 TFA/DCM處理 。藉HPLC純化產生產物（8.3毫克）之白色固體。 ]H - NMR ( CD3〇D ) ： δ 8·31 (s，1Η) ，7.97 (111，
1 H ) ，7 · 9 4 ( m，1 H ) ，7.6 5 ( m，2 H ) ，7 · 2 9 ( m，2 H )，7.09( m，lH) ，4.10(q，2H，7.2Hz) ，3.20(t， 2H，7.0Hz) ，2.71(s，3H) ，2.33(t，2H，J = 7.3Hz) ，2.19(s，3H) ，1.65(m，2H) ，1.55(m，2H)， 1.40 ( m，2H) ，1.23 ( t，3H，J = 7.2Hz ) 。ESI- MS ( m/z ):計算値 C28H34N4 05 S3 ( M + H ) : δ 03.2 ;實驗値 :603.2 。 實施例3 1 2 6 — { 3 — 〔3’一 （5—甲亞胺酸基（。&143 1：〇11：^0〇}^])— 2 —甲基硫基一噻吩一 3 -磺醯基）一 2 —甲基一聯苯一 4 一 基〕脲基} 一己酸三氟乙酸鹽
氫氧化鈉水溶液（I Μ，0.75微升）添加於6—（ 3-{3’一 〔5—(第三丁氧羰胺基一亞胺一甲基）一 2 —甲基 -556 - (552) (552)200406395 硫基一噻吩一 3 —磺醯基〕一 2 -甲基-聯苯一 4 一基}—脲 基）己酸乙酯（實施例3 1 1步驟a，5 2毫克，0.0 7毫莫耳 )於MeOH中之溶液中。該溶液於室溫下攪拌6小時，添 加 A c 0 Η ( 1 0 0微升），於真空中移除溶劑。殘留物依實 施例1步驟d所述般以1 : 1 TF A/D CM處理，同法經由RP 一 HPLC純化產生白色固體（26mg，54% )。 1 Η - NMR ( CD3〇D) ： 5 8.34(s，1H) ，8.00(m， 1H) 7.95(m，1H) ，7.67(m，2H) ，7.32(m，2H) ，7.11(d，lH，J = 8.4Hz) ，3.24 (t，2H，7.0Hz)，
2.74(s，3H) ，2.34( t，2H，J = 7.3Hz) ，2.22(s，3H )，：l.68(m，2H) ，：l.59(m，2H) ，：K44(m，2H)。 ESI - MS ( m/z ):計算値 C26H30N4O5 S3 ( M + H ) ： 5 7 5.1 ;實驗値：5 7 5 . 1。 實施例3 1 3 6 — {3— 〔3’一（5—甲亞胺酸基（€31421：1：1丨1：1：^(1〇)’1)— 2 —甲基硫基一嚷吩一 3 —擴薩基）—6 —甲基一聯苯一2 — 基〕脲基）-己酸乙酯三氟乙酸鹽
依循實施例3 1 1步驟a之方法，使用{〔 4 一（ 6 ’ 一胺 基一2’ —甲基一聯苯一 3 -擴釀基）一 5—甲基硫基一嚷吩 一 2 —基〕一亞胺一甲基}—胺基甲酸第三丁酯（（實施例 - 557- (553) (553)200406395 2 5步驟c ) 6 0毫克，0 . 1 2毫莫耳）、6 —異氰酸根基一 己酸乙酯（28毫克，0.15毫莫耳）及 DIEA(89微升， 〇. 5毫莫耳）。同法處理及純化，粗產物依實施例1步驟 d所述般以1 : 1 TFA/DCM處理。同法經由HPLC純化產生 產物（20毫克，24%)之白色固體。 1Η - NMR ( CD3〇D ) ： δ 8.31 (s，1 Η ) ，8.06 ( ddd ，1H，J=1.2，1.9，7.9Hz ) ，7.90 (t，1H，J=1.6Hz)，
7.72 (t，1H，J = 7.9Hz) ，7.13 (m，1 H ) ，4.11 (q，2H ，7.2Hz) ，2.99( m，2H) ，2.73(s，3H) ，2.29(t， 2H，J = 7.4Hz ) ，2.0 1 (s，3 H ) ，1.65 (m，2H ) ，1.55 (m，2H ) ，1.35 (m，2H ) ，1.23 (t，3H，J = 7.2Hz ) 。ESI — MS ( m/z ):計算値 C28H34N40 5 S3 ( M + H )： 603.2 ；實驗値：6 0 3.2。 實施例3 1 4 4 一 （ 4 ’ —胍基—2 ’ 一甲基一聯苯基—3 —磺醯基）一 5—甲基硫基一噻吩一 2—竣脉雙一二氟乙酸鹽
DIEA (89微升，0.5毫莫耳）添加於{〔4— (4’一 胺基一 2’ 一甲基一聯苯基一 3 —擴醯基）一5 -甲基硫基一 噻吩—2基〕一亞胺—甲基}—胺基甲酸第三丁酯（（實 (554) (554)200406395 施例220步驟b) 26毫克，0.05毫莫耳）、1，3 —雙— (第三丁氧羰基）—2—甲基一 2 —硫異脲（29毫克，0.1 毫莫耳）、及HgCl2 (27毫克，0.1毫莫耳）於DMF ( 2毫升）中之溶液中。該溶液於室溫下攬拌5分鐘後變混 濁。溶液於室溫下攪拌24小時，之後分配於EtOAc (40 毫升）與水（20毫升）之間。分層，有機層以檸檬酸（ 2x10毫升）、NaHC03 (20毫升）、水（6χί0毫升）及 鹽水（20毫升）萃取。乾燥（Na2S04 )後，於真空中濃 縮，殘留物藉製備TLC純化。經保護之胍依實施例1步 驟d所述般以1:1 TFA/DCM處理。同法經由HPLC純化 產生產物（8毫克，24%)之白色固體。 !H — NMR(CD30D) : δ 8,35(s，1H) ，8.04( m， 2H ) ，7.71(m，2H) ，7.35(d，lH，J = 8.1Hz) » 7.28 (d，1H，J = 2.3 H z ) ，7.23 ( dd，1H，J = 2 · 3，8 · 1 H z )， 2.74(s，3H) ，2.28(s，3H) °ESI— MS(m/z):計算 値 C2〇H21N5 02S3 (M + H) : 460.1 ;實驗値：460.2，230.1 (m / 2 ) 〇 實施例3 1 5 4 一 〔 2 ’ 一甲基一 4 ’ 一 （ N，一甲氧—胍基）一聯苯基 一 3 — 5勇醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —殘脒雙—三氯 乙酸鹽 -559- (555) (555)200406395
a ) {亞胺〜〔4 — ( 4，一異硫代氰酸根基一 2，一甲基 一聯苯基一 3〜磺醯基）—5 一甲基硫基—噻吩一 2 —基〕 一甲基）一胺基甲酸第三丁酯 1，P -硫代羰基二—2 ( 1 Η )—吡啶酮於D C Μ中之 溶液（〇·25 Μ， 3〇〇微升，0.0 7 5毫莫耳）於室溫甲酸添 加於{〔 4— (4’―胺基一 2, 一甲基一聯苯基一 3 —磺酿基 )一 5—甲基硫基—噻吩-2基〕一亞胺—甲基}一胺基甲 酸第Η 丁酯（（實施例2 2 〇步驟b ) 2 6毫克’ 〇 · 〇5毫莫 耳）中。硫脲之橙色隨著試劑之添加而消失，TLC上出現 新的較高點。於真空中移除溶劑’殘留物藉製備TLC純 化，產生2 3毫克產物。 ]H-NMR ( CDCls) : δ 8.01 (br s，1H) ，7.96(d ，]H，J = 7.4Hz) ，7.8 7(s，lH) ’7.53(m’2H)， 7 】〇 ( d，1 H，J = 7.9Hz )，6.93 ( br s，1 H )，6.87 ( d， lH，j = 7.9Hz) ，2.51(s，3H) ’2，17(s，3H) ，l5〇 (s，9H)。 b ) 4一 〔2，一甲基—4, 一 （Ν’一甲氧一胍基）—聯 苯基一 3 —磺醯基〕一 5 —甲基硫基—噻吩一 2 —羧脒雙〜 三氟乙酸鹽 鹽酸甲氧胺（30毫克’ 〇·36毫旲耳）、丨亞胺〜〔4 J - 560 - (556) (556)200406395 一 （4 ’ 一異硫代氰酸根基—2 ’ 一甲基一聯苯基—3 -擴醯 基）一 5 —甲基硫基一噻吩一2—基〕一甲基}—胺基甲酸 第三丁酯（實施例3 1 5步驟a，21毫克，0 · 0 3 8毫莫耳） 、及三乙胺（100微升）於DCM ( 2毫升）/CH3CN (1 毫升）中攪拌，且於室溫下攪拌1小時。溶液分配於 EtOAc (40毫升）與水（20毫升）之間，分層。有機層 以檸檬酸（3x10毫升）、NaHC03 (20毫升）及鹽水（ 20毫升）萃取。乾燥（Na2S04 )後，於真空中濃縮，殘 留物藉製備TLC純化。經純化之物質溶解於氨MeOH溶 液（2 Μ，1 0毫升）中，添加氧化物汞（1 0 0毫克）。混 合物於室溫下攪拌隔夜且於4(TC下3小時。過濾溶液， 濾液於真空中濃縮。殘留物藉製備TLC純化，產物依實 施例 1步驟 d所述般以 1 : 1 TF A/D CM處理。同法經由 HPLC純化產生產物（6毫克，23% )之白色固體。
]H - NMR ( CD3〇D) : δ 8.36(s，lH) ，8.05(m， 2H ) ，7.72( m，2H) ，7.30(m，lH) ，7.25(ddd，lH ，J = 0.45，2.3，8.1Hz) ，7.36 (d，lH，J = 8. 1 Hz )， 3 . 8 4 ( s，3 H ) ，2 · 7 4 ( s，3 H ) ，2.2 9 ( s，3 H ) 。E S I — MS ( m/z ):計算値 C21H23N503S3(M + H) : 490.1 ;實 驗値：4 9 0 . 1。 實施例3 1 6 4— 〔7—溴一 3— (3，5 —二甲基一異曙唑一 4一基甲 基）一 3H—苯並咪唑—5 —磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻 -561 - (557) 200406395 吩一 2 -羧眯雙一三氟乙酸鹽
cf3c〇2h 實施例3 1 7 4 — 〔7 —漠一1 一 （3，5 — 一·甲基一異口等哗一 4 —基甲 基）一]Η—苯並咪唑—5 —磺醯基〕—5 —甲基硫基—噻 吩- 2 -羧脒雙一三氟乙酸鹽
依實施例3 0 5 — 3 0 6之方法，使用於DMF ( 2.5毫升 )中之{〔 4 — ( 7 —溴—3 Η —苯並咪唑一 5 —磺醯基）一 5 一甲基硫基一噻吩一 2 -基〕—亞胺一甲基} 一胺基甲酸第 三丁酯之混合物（（實施例1 8 7 — 1 8 8步驟c ) 2 0毫克， 0.037毫莫耳）、K2C03 (25毫克，0·18毫莫耳）、及4 一氯一 3，5 —二甲基—異哼唑（25微升，0.15毫莫耳） 。單離白色固體之標的化合物。 實施例 316 ： ]H- NMR. ( CDC13 ) ·· δ 8.69(s，]Η )，8.33(s，lH) ，8.10(d，lH，J=1.6Hz) ^ 7.98 ( d ，：lH，J=1.6Hz) ，5.52(s，2H) ，2.67(s，3H)， 2.55 ( s，3H ) ，2.02 ( s，3H ) 。ESI — MS ( m/z ):計算 - 562 - (558) (558)200406395 値 C】9H18BrN 5 03 S3 ( M + H ) : 5 4 0.0 ;實驗値：5 4 0 · 0， 5 4 2.0 ( m + 2 )。
實施例 3 1 7 : 1 Η — N M R ( C D C 1 3 ) ： δ 8 · 4 3 ( b ι· s，1 H )，8.40(d，lH，J=1.6Hz) ，8.35(s，lH) ，8.13(d ，lH，J=1.6Hz) ，5.73(s，2H) ，5.27(m，2H)， 2.73 (s，3H) ，2.19(s，3H) ，2.03(s，3H) °ESI — MS ( m/z ):計算値 C19Hi8BrN 5 0 3 S3 ( M + H ) : 5 4 0.0 ; 實驗値：5 4 0.0，5 4 2 · 0 ( m + 2 )。 實施例3 1 8 4 - ( 7 -溴一 1 一苯基一 1 H -苯並咪唑—5 -磺醯基 )一 5 一甲基硫基—噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽
Ο 4 -胺基—3 -漠—5 -硝基—苯擴醯氯 4 —胺基—3 —溴—5 —硝基苯磺醯胺（（U S 3 9 8 7 1 9 9 )1克，3 . 1 7毫莫耳）於氯磺酸（1 0毫升）中於9 5 °C下 加熱3小時。溶液冷卻後倒於冰上，隨之過濾。固體再溶 解於DCM中，以硫酸鎂乾燥。移除溶劑產生產物（960 毫克），其不加純化而直接使用。 b ) 4 一 （4 一胺基—3 -溴一 5 -硝基—苯磺醯基） -7-7-7 - 563- (559) (559)200406395 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸甲酯 亞硫酸鈉（643毫克’ 5.1毫莫耳）及NaHC03 ( 4 8 0毫克，5 .7毫莫耳）溶解於水（2 0毫升）中’添加4 —胺基一 3 —溴一 5 -硝基一苯磺醯氯（（實施例3 18步驟 b ) 9 4 0毫克，3毫莫耳）。懸浮液於室溫下攬拌1小時 ，添加5毫升E t Ο Η以幫助溶解。混合物於室溫下攪拌4 小時，期間所有磺醯氯皆溶解，而T L C上之主點係位於 基線。於真空中移除溶劑，添加D MF ( 1 〇毫升）。混合 物攪拌1 5分鐘，使無機鹽沉降。經注射器移除D M F ’該 鹽以第二份D M F ( 1 〇毫升）洗滌，結合之D M F溶液緩 緩添加於4 一溴—5 —硝基一噻吩一 2 —羧酸甲酯（（實施 例1 14步驟c ) 8 0 0毫克，3毫莫耳）於DMF ( 20毫升 )中之0 °C溶液中。溶液於〇 °C下攪拌1小時，之後於室 溫下隔夜。於真空中移除DMF，殘留物分配於EtOAc ( 毫升）與NaHC03水溶液（30毫升）之間。分層’且 有機層以NaHC03水溶液（2x20毫升）、水（30毫升） 及鹽水（3 0毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥。將溶液濃縮， 殘留物溶解於THF ( 20毫升）中，冷卻至—78°C。逐滴 添加甲醇鈉於甲醇中之溶液（1M，3.75毫升，3.75毫莫 耳），反應攪拌30分鐘。添加乙酸（5 0 0微升），之後 EtOAc ( 1 〇〇 毫升）。溶液以 NaHC 03 ( 3 x3 0 毫升）、 鹽水（4 0毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥。濃縮且殘留物進 行層析，產生產物（4 3 0 m g )。 iH - NMR ( CDC13) :S8.88(d，lH，J = 2.1Hz)， -564- (560) (560)200406395
8.27 ( d 5 1H，J = 2. 1 H z ) ，8.06(s，1 H ) ，3.93 ( s 5 3H )，2.67(s，3H)。 c ) 4 一 （ 3 -溴一 4 —氯一 5 —硝基—苯磺醯基）—5 一甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸甲酯
CuCl2 (142毫克，1·〇6毫莫耳）及第三丁基腈（ 157微升，1.32毫莫耳）於CH3CN (1〇毫升）中之混合 物以 5分鐘逐滴添加4 一（ 4 一胺基一 3 -溴一 5 -硝基一 苯磺醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -羧酸甲酯（（實施 例318步騾b) 410毫克，〇·88毫莫耳）於CH3CN (10 毫升）中之溶液。1 . 5小時後，添加其他C u C 12 ( 1 4 2毫 克）及第三丁基腈（1 5 7微升），反應再攪拌1 .5小時。 將溶液冷卻，分配於EtOAc ( 120毫升）與水（50毫升 )之間。有機層以水（2x20毫升）及鹽水（30毫升）洗 滌’以硫酸鈉乾燥。溶液濃縮後層析，產生不純之產物（ 2 8 5笔克，6 8 % )，不加純化而直接使用。
】H〜NMR(CDC13) :S8.43(d，lH，J = 2.1Hz)， 8.34(d，1H，J = 2. 1 Η z ) ，8.02(s，1 H ) ，3.90(s，3 H )’ 2.66(s，3 H ) o d ) 4 — ( 3 —溴一 5 -硝基—4 一苯胺基一苯磺醯基 ) $〜甲基硫基一嘻吩一 2 —殘酸甲醋 苯胺（112毫克’ 1.35毫莫耳）、4— (3 —溴一 4一 氯一 5〜硝基—苯磺醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 —羧 -565- (561) 200406395 酸甲酯（（實施例3 1 8步驟c ) 5 3毫克，0. 1 1毫莫耳） 、及乙酸鈉之混合物於二鳄烷（3毫升）中於8 0 °C下加熱 24小時。該混合物分配於EtO Ac ( 50毫升）與〇·5 N HC1 ( 1 〇毫升）之間，有機層再以0.5 N HC1 ( 2x10毫 升）、NaHC03 (10毫升）、及鹽水（20毫升）萃取。 溶液以硫酸鈉乾燥，之後濃縮產生產物（5 8毫克），其 不加純化而直接使用。 】H- NMR(CDC13) ： (5 8.04(s，lH) ^ 7.64 ( d · ，1H，J = 2 . Ί Η z ) ，7.32. (d，1H，J = 1 . 9 H z ) ，7.25 ( m ，2H) ，6.95(m，lH) ，6.69(m，2H) ^ 5.70) (s， 1 H ) ，3.90(s，3H) ，2.66(s，3H)。 e ) 4— (7 —溴一1—苯基—1H_苯並咪唑—5 -磺 醯基）一5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸甲酯 鐵粉（110毫克，2毫莫耳）添加於4 一（3 -溴—5 —硝基—4 一苯胺基—苯磺醯基）一 5 —甲基硫基—噻吩一 φ 2 —羧酸甲酯（實施例3 1 8步驟d )於EtOH ( 4毫升） 及5 0 % A c Ο Η水溶液（1毫升）中之溶液中。反應於6 0 °C 下攪拌3 0分鐘，期間TLC分析出現新的較低點。添加 EtO Ac ( 1 0毫升），混合物經0 · 2 2微米聚丙烯注射濾器 過濾。添加其他E10 A c ( 3 0毫升），溶液以N a H C 0 3水 溶液（3 x 1 0毫升）及鹽水（2 0毫升）萃取。將溶液乾燥 且於真空中濃縮。一半殘留物（2 6毫克）懸浮於甲酸（3 毫升），且於9 5 °C下加熱4小時。於真空中移除甲酸， -566- (562) (562)200406395 殘留物藉層析純化產生產物（23mg )。 1 Η - NMR ( CDC 1 3 ) : δ 8.56(d，1H，J=1.6Hz)， 8.13 (s，1 H ) ，8.0 7 (d，1H，J = 1 . 6 H z ) ，8.04 ( s ^ 1 H )，7.5 5 ( m，3 H ) ，7 · 4 1 ( m，2 H ) ，3 . 8 7 ( s，3 H )， 2.6 1 ( s，3H )。 f ) 4 一 （7 —溴—1—苯基—1H —苯並咪唑—5 —磺 醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽 依循實施例1 2步驟f之方法，使用4 — ( 7 —溴一 1 一苯基—1H —苯並咪唑一 5 -磺醯基）一5 -甲基硫基一 噻吩一2 —羧酸甲酯（（實施例3 1 8步驟e ) 2 3毫克， 0.044毫莫耳）及二甲基錦.醯胺試劑（5毫升）。同法處 理及藉HPLC純化，產生標的化合物之白色固體（16mg， 4 9%)。 1 Η - NMR ( CD3〇D ) : δ 8.53 (s，1Η) ，8.47(d， 1H，J = 1 .6 H z ) ，8.37 ( s ^ 1 H ) ，8.10(d，1H，J=1 .6Hz )，7.53— 7·65(ηι，5Η) ，2.73(s，3H) °ESI — MS( m/z ):計算値 C19H】5BrN4 02 S3 ( M + H ) : 5 0 7.0 ;實驗値 :507.1，509」（m + 2)。 實施例3 1 9 4 — ( 6 —胺基—2 ’ —甲基一聯苯一 3 —磺醯基）—5 — 甲基硫基一噻吩- 2 -羧脒 567 (563) 200406395
a) 3—溴—4 —魏—苯胺 亞氯酸鈉（6· 78克，75毫莫耳）及4一氟〜3 -醛（2 4.6 3毫莫耳）溶解於1 : 1 T H F /水（1 0 0毫升） 於50°C下劇烈攪拌5小時。添加EtOAc ( 2 5 0毫尹 IN HC1 (50毫升），且分層。有機層以水（3x50 )洗滌，之後以〇·5 M Na2C03 ( 1 0x5 0毫升）萃耳〕 合之鹼性水層於攪拌下以濃HC1緩緩酸化，以使羧g 沉澱。經過濾收集固體，於高度真空下乾燥隔夜（4. ，9 1 % )。一部分固體羧酸溶解於氯仿（3 0毫升）畔 添加濃度硫酸。於燒瓶中裝置回流冷凝管，溶液力[ 5 5 °C。以1小時分二批添加Μ氣化納（2.3 6克，3 6 . 莫耳）。4小時之後，添加其他硫酸（1 0毫升）及囊 鈉（1克），反應於5 5 °C攪拌1 6小時。混合物移义 冷卻燒瓶中，硫酸以5 N氫氧化鈉緩緩驟冷。該溶浓 至pH〜8，水溶液以DCM ( 5x30毫升）萃取。有德 液以硫酸鈉乾燥，且於真空中濃縮，產生暗棕色油 克，9 5 % )，其於放置時固化。 】H— NMR(CDC13) : 〇 6.94(t，8.4Hz) ，6 dd，1H，J = 2.8，5.6Hz ) ，6.58(m，1H) ，3.62 ( <
-溴苯 中， -)及 毫升 卜結 〖產物 93克 丨，且 熱至 45毫 5氮化 、大型 :調整 丨萃取 •88 ( ;，2H - 568 - (564) (564)200406395 b) 3-溴一 4一氟一苯磺醯氯 添加濃HC1 (1.93毫升，23.16毫莫耳）於3-溴一 4 一氟一苯胺（（實施例2 6 5步驟a ) 2.2克，1 1 .58毫莫 耳）於18毫升2··] DCM/MeOH中之溶液中。出現沉澱物 ，添加另外9毫升2:1 DCM/MeOH。溶液冷卻至—5°C， 使用8分鐘逐滴添加硝酸第三丁酯（2.71毫升，23.16毫 莫耳）。攪拌〗5分鐘之後，二氧化硫（〜5毫升）冷凝 於反應物中，之後添加氯化銅（II) (592毫克，3.47 毫莫耳） （釋出氣體）。於真空中移除溶劑，殘留物以 5 i 0 2快速管柱層析純化，產生標的化合物（1 . 9 g，5 9 % ) 〇 】H — NMR ( CDC13 ) : δ 8.3 1 ( dd，1Η，J = 2.3， 5.8 Hz) ，8.04 (ddd，1H，J = 2.6，4.1 ， 8. 8 H z ) ，7.39 ( dd，lH，J = 7.7，8.8Hz)。 c ) 4 一（ 3 —溴—4 一氟一苯磺醯基）一 5 一甲基硫基 一噻吩一 2 —羧酸甲酯 3 -溴一 4 —氟一苯磺醯氯（（實施例3 1 9步驟b ) • 19克，6.83毫莫耳）及（碳酸氫鈉（1.15克，13.66毫 莫耳）於7 (TC下懸浮於1 6毫升水中。以3小時分三次添 加亞硫酸鈉（】· 64克，1 3毫莫耳）於I 5毫升水中之溶液 。混合物攪拌1 6小時，於真空中移除溶劑。添加DMF (1 5毫升），混合物攪拌1 5分鐘，使無機鹽沉降。經注 射器移除DMF，該鹽以第二份DMF ( 10毫升）洗滌， >569- (565) (565)200406395 結合之 DMF溶液緩緩添加於4 一溴一 5 -硝基一噻吩一 2 一羧酸甲酯（（實施例1 14步驟c ) 93 1毫克，3.5毫莫 耳）於DMF ( 15毫升）中之0°C溶液中。溶液於0°C下 攪拌1小時。於真空中移除DMF，殘留物分配於EtOAc (1〇〇毫升）與NaHC03水溶液（30毫升）之間。分層， 且有機層以NaHC03水溶液（2x20毫升）、水（30毫升 )及鹽水（3 0毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥。將溶液濃縮 ，殘留物（1.42克）溶解於THF ( 20毫升）中，冷卻至 一 7 8 °C。逐滴添加甲醇鈉於甲醇中之溶液（1 Μ，5毫升， 5毫莫耳），反應於—7 8 °C攪拌3 0分鐘。添加乙酸（5 0 0 微升），之後EtOAc ( 1〇〇毫升）。溶液以NaHC03 ( 3 X 3 0毫升）、鹽水（4 0毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥。濃 縮且殘留物進行層析，產生標的化合物（5 02毫克，17% )之黃色固體。 1HMR ( CDC 1 3 ) : δ 8.16 ( dd，1H，J = 2.3，6.3Hz ) ，7.94 ( s，1 H ) ，7.9 1 ( ddd，1H，J = 2.6，4.4，8 6Hz ) ，7.39 ( d d 5 III 5 J = 5.3 ? 8.6Hz) 〇 d ) 4 一 （4 —胺基—3 —溴一苯擴驢基）一5 —甲基 硫基一 11塞吩一 2 -殘酸醯胺 依循實施例124步驟a之方法，使用4 - ( 3 -溴—4 一氟一苯磺醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧酸甲酯（ (實施例319步驟c ) 100毫克，0.24毫莫耳）。24小 時之後，使氨蒸發，固體產物不加純化而直接使用。 •570- (566) 200406395 ]H - NMR ( CDC13 ) · δ 7.73 (d，1H，J = 2.1Hz)， 7.69(s，lH) ，7.42(dc；，lH，J = 2.1，8.6Hz) ，6.57( d，lH) ，3.14(s，2H) ，2.36(s，3H)。 e ) 4— (6 -胺基—2’ 一甲基—聯苯一 3 —磺醯基） 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧酸醯胺
依循實施例1步驟c之方法，使用4 一（ 4 一胺基一 3 一溴一苯磺醯基）一 5 -甲基硫基一噻吩一 2 -羧酸醯胺（ (實施例319步驟d) 44毫克，0.11毫莫耳）、2 —甲 基苯基_酸（54毫克，0.4毫莫耳）、Na2C03水溶液（ 2M，800 微升，1.6 毫莫耳）、及 Pd(PPh3)4 (29 毫 克，0.025毫莫耳）。同法處理，且藉製備TLC純化產生 標的化合物（2 4 m g，5 6 % )。 NMR(CDC13) ： δ 7.9 7 ( s ^ 1 Η ) ，7.76(dd， 1Η，J = 2.3，8.6 Hz ) ，7.67 (d，1H，J = 2.3Hz) ，7.32 (
m，2H) ，7.28(m，lH) ，7.16( m，lH) ，6.76(d， lH，JUHz) ，4.11(s，2H) ，2.58(s，3H) ^ 2.13 (s，3H )。 f ) 4 一 （ 6 -胺基—2 ’ -甲基一聯苯一 3 —磺醯基） 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒雙一三氟乙酸鹽 依循實施例1 2步驟f之反應條件，使用4 一 （ 6 —胺 基—2’ 一甲基—聯苯一 3 —擴釀基）一 5-甲基硫基一喧吩 —2 —羧酸醯胺（（實施例3 1 9步驟e ) 2 4毫克，0.0 6 -571 - (567) 200406395 毫莫耳）及二甲基鋁醯胺試劑（5毫升）。同法處理及 H PLC純化，產生標的化合物之蒼白色固體（8.8 mg，24% )° ]H - NMR ( CD3〇D) ： δ 8.24 ( s ^ 1 Η ) ，7.72(dd， 1H，J = 2.3，8.8Hz ) ，7.52 (d，1H，J = 2.3Hz ) ，7.33 ( m，2 H ) ，7.2 8 ( m，1 H ) ，7 · 1 2 ( m，1 H ) ，6 · 8 5 ( d， lH，J = 8.8Hz) ，2.71(s，3H) ，2.10(s，3H) °ESI —
MS ( m/z ):計算値 C19H】9N3 02 S3 ( M + H ) : 4 1 8· 1 ;實 驗値：4 1 8 . 1。 實施例3 2 0 4 一 （6’ —甲擴醯胺基—2’ —甲基—聯苯基—3 —擴醯 基）一 5 -甲基硫基）一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽
I 0肀0
{〔 4 — ( 2 ’ 一胺基—6 ’ 一甲基一聯苯一 3 —磺醯基） —5 —甲基硫基一噻吩一 2-基〕一亞胺一甲基}一胺基甲 酸第三丁酯（20毫克，0.04毫莫耳，實施例25步驟c ) 及甲磺醯氯（5毫克，0 · 04毫莫耳）溶解於甲苯（1毫升 )中，加熱至1〇〇 °C歷經48小時。於真空中移除溶劑， 產生所需產物，其失去第三丁基保護基。形成之化合物依 實施例1步驟d般純化，產生標的化合物之蒼白色固體（ (568) (568)200406395 1 .3毫克）。 NMR(CD3OD) ： δ 8.29(s，1Η) ，8.07—8.05 (d，]H，J = 7.21Hz) ，7.90(m，1H) ，7.72-7.68 (t ，i H 5 J = 8.14Hz，J = 7.67Hz) ，7.57— 7.55 (d，1H， j = 7.67Hz) 7.35 (m，2H) ，7.26 (m，1H) ，2.75 (s， 3 H ) ，2.50 (s，3 H ) ，1.30 (s，3H) 。ESI— MS(m/z ):計算値 C2〇H2】N3 03 S4 : 4 9 6.0 ( M+l );實驗値·· 496.1。 實施例3 2 1 錠劑配製劑 如下製備個別含有2 5.0、5 0.0及1 0 0 · 0毫克之活性化 合物的錠劑： 含有由25至1 00毫克活性劑量之錠劑： 用量一毫克 活性化合物 25.0 50.0 !〇〇.〇〇 微晶纖維素 37.25 100.0 2 0 0.0 經改質食用玉米粉 37.25 4.25 8.5 硬脂酸鎂 0.50 0.75 1.5 將所有活性化合物 、纖維素、 及一部分玉米粉混合 且造粒形成I 〇%玉米粉糊漿。形成之顆粒過篩，乾燥且與 其餘玉米粉及硬脂酸鎂摻合。形成之顆粒隨之壓製成每 - 573- (569) (569)200406395 錠劑個別含有2 5.0、5 0 · 0及1 0 0 · 〇毫克之活性化合物的錠 劑。 實施例322 靜脈內溶液配製劑 前述活性化合物之靜脈內劑型係如下製備 活性化合物 0·5 - 1 0·0 毫克 檸檬酸鈉 5— 50毫克 檸檬酸 1 一 15毫克 氯化鈉 1 — 8毫克 注射用水 適量達1毫升 使用前述數量 ，該活性化合物於i 備之氯化鈉、檸檬酸及檸檬酸鈉於注射用水中之溶液中（ u S P ， 參 見 美 國 藥 典 （United States Pharniacopeia/National Formulary for 1 995， published by United States Pharmacopeia] Convention， Inc.， Rochville， Maryland ( 1 9 9 4 ))第 1 6 3 6 頁）。 實施例323 C 1 s之體內抑制性 試齊!J :所有緩衝劑鹽皆購自S i g m a C h e m i c a 1 C o m p a n y (St· Louis， MO )，且具有最高純度。DTNB係購自 Pierce (Rockford， IL ) 。Z — G ] y — A r g — S - B z 1 係購 - 574 - (570) (570)200406395 自 Enzyme Systems Products ( Livermore ? C A )。活化 之人類 C 1 s 係購自 C a 1 b i o c h e m ( La Jolla ^ C A )。
Ki測定：所有檢定皆基於試驗化合物抑制受質Z-Gly — Arg— S — Bzl被Cls催化之水解的能力。一般Ki測 定中，受質係於DMS0中製備，於由50 mM HEPES、200 niM NaCl ( pH 7.5 ) 、0 · 0 5 %正一辛基—石—吡喃葡糖绠 所組成之檢定緩衝劑中稀釋。受質溶液製備成4 5 // Μ濃 度（Km=190 // Μ)，而檢定緩衝劑中 DTNB濃度爲200 “ Μ。試驗化合物於DMS0中製備成1 0〆Μ溶液。稀釋 液係於DMSO中製備，產生包括7 00倍濃度範圍之7個最 終濃度。經純化之活化C 1 s於檢定緩衝劑中稀釋，操作濃 度爲66 ηΜ。 典型Ki測定中，在96井洞培養皿之各井洞中量入 2 8 0微升受質溶液、1 0微升試驗化合物溶液，該皿於3 7 °C下熱平衡1 5分鐘。藉添加1 〇微升份量之酶以起始反應 ，於分子裝置（Molecule Device )培養皿讀取機中連續記 錄於4 〇 5奈米之吸光度增加歷經1 5分鐘。最終D M S Ο濃 度爲 4.3 %。最終試劑濃度爲：〔C 1 s〕=2 · 3 ηΜ， 〔 Ζ —
Gly— Arg — S— Bzl〕=45//M， [ DTNB ] =200#M。不含 試驗化合物之試樣的速度比例（以時間函數表示之吸光度 變化率）係除以含有試驗化合物之試樣的速度，以試驗化 合物濃度之函數繪圖。數據以線性回歸適配，計算該線之 斜率値。斜率之倒數係爲實驗測定之Ki値。 -575- (571) (571)200406395 補體抑制數據 下列化合物對於Cls具有介於0.0 06至0.02 3微莫耳 濃度（// Μ )範圍內之K i値：實施例1 — 1 3，1 5 — 2 0，2 4 一 26，28-30，32—35，37，41-96，98— 11〇，1 1 4 _ 119, 121，135-136，171，173，184，192，194 一 195， 203，207，209-211，219-220，224，228，231，233， 236-239，240，242，246，252，254-263，275，280， 282，294 — 296 及 3 14—315。 實施例1 1化合物對於C 1 s具有0.0 2 3 // Μ之K i値。 實施例6 1化合物對於C 1 s具有0.0 0 6 μ Μ之K i値。結果 顯示本發明化合物係爲補體（尤其是C 1 s )之抑制劑。 現在已完全描述了本發明，一般熟習此項技術者明瞭 可在廣泛而同等範圍之條件、調配物、及其他參數下進行 本發明，而不影響本發明範圍或其任何實施例。本發明所 列示之所有專利及刊物皆以提及方式完全倂入本文。 ㈣百馬 · DCM 二 氯 甲 烷 NaHC03 碳 酸 氫 鈉 NaOH 氫 氧 化 鈉 EtO Ac 乙 酸 乙 酯 THF 四 氫 呋 喃 HC1 臨 JID- 酸 N a 2 C 0 3 碳 酸 鈉 - 576- (572)200406395
Pci ( PPh3 ) 4
Et2〇 DMSO MeOH K2C03 DMAP -樹脂 CHC13 m — C P B A B o c TB AF A 1 M e 3 H 2 S O 4 M g S 〇 4 C S 2 C O 3 四（三苯膦）PhG 二乙醚 二甲基亞砸 甲醇 碳酸鉀 經4 一二甲基胺基吡啶修飾之樹脂 氯仿 間一氯過苄酸 第三丁氧羰基，亦使用t一 Boc 氟化四丁基銨 三甲基鋁 硫酸 硫酸鎂 碳酸鉋 577-

Claims (1)

  1. (1) (1)200406395 拾、申請專利範圍 • 1 . 一種通式I之化合物：
    或其溶合物、水合物、或醫藥上可接受之鹽；其中： Z 係爲—S(O) —或—S(〇2) —; R1係爲Ci-4院基、鹵基、胺基、Ci-6院硫基、C2-6 烯硫基、C ! - 6烷氧基、三氟甲基、甲基磺醯基、或苄硫 基； A1*係爲苯基、萘基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、呋 喃基、噻吩基、苯並噻唑基、吡唑基、嘧啶基、苯並咪唑 基、苯並呋喃基、吲哚基、苯並苯硫基、或苯並〔C.〕色 烯基，其中任一基團係視情況經取代； R2、R3及R4個別係爲氫、C! - 4烷基、C6- 1Q芳基、 C】—4羥烷基、C ! - 4胺基烷基、單（C】-4 )烷胺基（C 2 — 6 )烷基、二（C ! - 4 )烷胺基（C2 - 6 )烷基、羧基（C】一 4 )院基、氰i基、硝基、胺基、C I - 4院氧基、控基或— C‘02Rw，其中 RM係爲氯、經基、Ci-4院氧基、氧基、Ci-4垸氧鑛 基、Ci-4院基、¢3-8¾院基、苯基、干基、 - 578 - 200406395
    其中Rd及Re個別係爲氫、C】6烷基、C2 - 6烯基或 苯基， Rf係爲氫、C】-6烷基、C2—6烯基或苯基， 以係爲氫、C^-6烷基、C2— 6烯基或苯基，及 Rh係爲C 6 —】0芳（C】—4 )烷基或C ] — 6烷基；及 R7係爲氫、氯、氟或胺基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中RI係爲鹵 素、C ! - 4烷硫基或C 2 - 4烯硫基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar係爲萘 基或苯基，其中任一基團係經一或兩個C 1 — 6烷基、C ! - 6 烷氧基、c2 - 6烯基、鹵基、羥基、苯基、苯氧基、胺基 或苯胺基所取代。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar係爲2 —苯基苯基、萘一 2—基、2—甲氧苯基、4 一甲氧苯基、4 一氯苯基、2—溴苯基、3，4一二甲基苯基、3—甲氧苯基 、3 —溴苯基、4 一乙基苯基、4 —溴苯基、4 一苯基苯基、 3，4一二甲氧苯基、2 —異丙基苯基、3，5 —二氯苯基、3 一羥基苯基、2 —甲基一 5 -第三丁基苯基、4 一第三丁基 苯基、3 -溴一 5-第二丁氧苯基、3-溴—5-羥基苯基、 3 —溴一 5 —甲氧苯基、3 —溴一 5 —乙嫌氧苯基、3 —苯氧 苯基、5-溴一 3-甲基苯基或2-胺基苯基。
    -579- (3) (3)200406395 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar係爲經 一或兩個C ! - 6烷基、C ! — 6烷氧基、C2 — 6烯基、鹵基、羥 基、苯基、苯氧基、胺基、苯胺基、經基四氫D[t喃基、（ C ! — 4烷氧基）一四氫吡喃基、羥基哌啶基、羥基一 N -（ C丨-4烷基）—哌啶基、羥基—吡啶基—（C】-4 )烷基、 及（C! — 4烷氧）羰基（C2 - 6 )烯基所取代之苯基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar係爲4 —胺基一 3-溴苯基、3 —（4 —羥基四氫吡喃一 4一基）一 苯基、3 —（4 —經基一 1 一甲基l|R卩定一4 一基）一苯基、3 一 （4 一甲氧基四氫吡喃一4 一基）一苯基、3 — （羥基— 啦卩定一2 —基一甲基）—苯基、3— （1—乙氧鑛基一丙；(¾ 一 2 —基）—苯基、3 —氯一 4 —氟苯基及或3 -碘苯基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar係爲吡 啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯並噻唑基、 苯並呋喃基、苯並苯硫基、吲哚基或苯並咪唑基，其中任 一基團皆可視情況經一或兩個C 1 - 6烷基、C ! - 6烷氧基、 C2- 6條基、鹵基、經基、苯基、苯氧基、胺基、或甲苯 基所取代。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar係爲吡 啶一2 —基、吼啶一3 —基、咪唑一2 —基、1 —甲基咪唑一 2—基、2 —甲基呋喃一2 —基、噻吩一 2 —基、噻唑—2 — 基、4一苯基噻唑一 2—基、5—乙氧基苯並噻唑一 2 —基、 苯並咪唑—2 —基、7—溴一 1 一甲基一 1H -苯並咪唑基、 4 一溴—1 一甲基一1H —苯並咪唑基、4一溴—2 —甲基一 - 580- 200406395 1H-苯並咪唑基、4一溴一 1H -苯並咪唑基、6 -溴一苯 並咪唑基、吡咯—2 -基或哌啶—2 -基。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A r係爲苯 並〔c〕色烯基，視情況經一或兩個CI - 6烷基、C丨-6烷 氧基、C2 -6烯基、鹵基、羥基、苯基、苯氧基、或胺基 所取代。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Αι·係具 有通式ΙΑ :
    其中： RX係爲鹵基或經一或兩個Ch 6烷基或（C】—4烷基） 氧（C ! — 4 )烷基所取代之苯基，其中C ! - 4烷基部分中之 一係視情況經羧基所取代； Ry係爲氫、胺基、鹵基、苯氧基或C ! - 6烷胺基，其 中烷基部分係視情況經苯基、吡啶基、四氫呋喃基、咪唑 基、嗎福琳基、（C】-4 ®院基）一吼陡基、擴釀胺苯基 、羥基、（C I - 4烷基）-噻吩基或胺基嘧啶基中之一所 取代；且 Rz係爲氫、鹵基或Cm 4烷基。 11. 如申請專利範圍第1 0項之化合物，其中Rx係爲 2—甲基苯基、2—羧基甲氧甲基一 6—甲基苯基或溴。 12. 如申請專利範圍第]〇項之化合物，其中Ry係爲 -581 - (5) 200406395 氫、氯、胺基、苯氧基、苄胺基、異丙胺基、吡啶一 3 — 基甲胺基、吡啶一 4 一基甲胺基、吡啶一 2 —基甲胺基·四 氫呋喃一 2 —基甲胺基、3 - （咪唑一 1 一基）一丙胺基、2 一甲基一 2 —(嗎福啉一 4 一基）一丙胺基、6 -三氟甲基 一吼卩定一 3 -基甲胺基、2 — ( 3 Η —味哗—1 —基）一乙胺 基、4一胺基磺醯基苄胺基、2，2 —二甲基一 3 -羥基丙胺 基、3 一甲基噻吩一 2 -基甲胺基或 4 一胺基嘧啶一 5 -基 甲胺基。 1 3 .如申請專利範圍第1 0項之化合物，其中Rz係爲 氫、甲基或乙基。 14.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar係具 有通式IB : R14 R15
    其中： R13及R14個別係爲氫、鹵基或C^- 4烷基； R15係爲氫、鹵基或甲苯基； R 17係爲氫或C ! — 4烷基；且 R16及R18各係一爲電子對，而另一爲氫、C^-6烷基 、C2-6烯基、環丙基甲基、苯基、苄基、1 一苯基乙基、 吡啶甲基或視情況經一或兩個甲基所取代之異哼唑甲基， 其中該苄基係未經取代或經一或兩個鹵基、硝基、胺基或 >582 - (6) (6)200406395 (2 —羧乙基）一硫基乙醯胺基所取代。 15. 如申請專利範圍第1 4 1項之化合物，其中R 1 3及 R14個別係爲氫、甲基或乙基。 16. 如申請專利範圍第1 4項之化合物，其中R1 5係 爲氫、溴、氯或鄰一甲苯基。 17，如申請專利範圍第1 4項之化合物，其中R1 7係 爲氫、甲基或乙基。 18. 如申請專利範圍第1 4項之化合物，其中R16及 R18其中之一係爲一電子對，而另一基團係爲氫、甲基、 環丙基甲基、烯丙基、3 -甲基丁一 2-烯基、咄啶—2 — 基甲基、3，5 —二甲基異哼唑—4 一基甲基、苯基、1 一苯 基乙基、；基、2，6 —二氯苄基、2，5-二氟苄基、2，6 一二氟苄基、2—氟一 5 -硝基苄基、2 —氟—4一硝基苄基 、2 —氟一 5 -胺基卡基或5— 〔 （2—殘基乙基）—硫基 乙醯胺基〕一 2—氟苄基。 19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係具有通式 II ：
    或其溶合物、水合物或醫藥上可接受之鹽；其中： R1、R2、R3、R4、R7及Z係如申請專利範圍第1項 -583- (7) (7)200406395 所定義，且 R5係爲苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、口習 唑基、異哼唑基、吡啶基、嘧啶基、苯並噻吩基、苯並呋 喃基、苯並咪唑基、D奎啉基、異喹啉基、吡嗪基、哌啶基 或哌嗪基，其中任一基團係視情況經取代；且 R6係爲氫、C】-4烷基、羥基、C ! - 4烷氧基、C2 - 4烯 氧基、苯氧基、苄氧基、鹵基、胺基或硝基。 2 0.如申請專利範圍第1 9項之化合物，其中： R5係爲萘基、苯基或經一至五個個別選自下列之基 團所取代：Cl— 4院基、Cl— 4院氧基、C】-4經院基、Ci-4 鹵烷基、C2 - 4烯基、（C ! — 4烷基）羰基、氰基、胺基、 單（C】—4 )烷基胺基、二（C ! - 4 )烷基胺基、甲醯基、（ C】-4烷氧）羰基、鹵基（Ci-4烷氧）羰基、苯基、苯氧 基、苯氧苯基、聯苯基、鹵基、C!-4鹵烷氧基、羧基、 硝基、伸甲二氧基（—〇 — CH2 — 0 —)、伸乙二氧基、C】 -4烷磺醯基、C ! - 4烷基亞磺醯基、C ! - 4烷硫基、羥基、 胺基羰基、單（Ci-4烷基）胺基羰基、二（C】-4烷基） 胺基羰基及鹵化C ; - 4羥烷基。 2 1.如申請專利範圍第2 0項之化合物，其中： R5係爲苯基、2—甲氧苯基、2—甲基苯基、2—乙烯 基苯基、2 —羥甲基苯基、2— (1—羥乙基）苯基、2—三 氟甲基苯基、2 —甲醯基苯基、2-羥基苯基、2 —氯甲基 苯基、2 -胺基、2-氯苯基、3-甲氧苯基、3 —甲基苯基 、3 —甲醯基苯基、3—羥基甲基苯基、3-胺基苯基、3 — - 584 - (8) (8)200406395 異丙基苯基、3 —乙氧苯基、3 -乙氧羰基苯基、3 -甲基 羰基苯基、3 -羧基苯基、3 -羥基苯基、3 -硝基苯基、3 一二甲胺基羰基苯基、3—三氟甲基苯基、3 -三氟甲氧羰 基苯基、4 一乙烯基苯基、4一三氟甲氧基苯基、4一甲氧 羰基苯基、4一甲基苯基、4一羥基甲基苯基、4 一三氟甲 基苯基、4 一氰基苯基、4 -乙氧苯基、4 一二甲胺基苯基 、聯苯基、4 一苯氧基苯基、4 —氯甲基、4 一甲基磺醯基 )苯基、4 —羥基苯基、4 —氟苯基、2，5-二甲基苯基、 2，3 —二氯苯基、2，3 —二甲基苯基、2，5 —二氯苯基、 3，5 —二氯苯基、3 —羥基—4 —苯基苯基、3，5 —雙（三 氟甲基）苯基、2—羥基一 5 -苯基苯基、4 一甲基一 3-硝 基苯基、3，4 —伸甲二氧基基苯基、3，5 -二甲基苯基、 2，4 一二甲氧苯基、2 —乙氧一 6 —甲基苯基、3 —異丙氧 羰基—2—甲基苯基、3 -氟一 4 一苯基苯基、4 —甲醯基苯 基、2—羧基一 6—甲基苯基、3 —甲醯基一2 —甲基苯基、 3 —羥基一 6 —甲基苯基、3 —甲醯基一 6—甲基苯基、3 — 甲酸基一6—經基苯基、3 -甲醯基—6 —甲氧苯基、2—胺 基一6 —甲基苯基、3，4 —二甲氧苯基、3 — 〔 （2，2，2 —三氟一 1—羥基）乙基〕苯基、4 —硝基苯基、2—氟—4 一苯基苯基、2，4一二甲氧苯基、4一羥基一 3-甲醯苯基 、2 —甲苯基一 5 —嗎福啉苯基、4 —甲氧苯基、3 —羥基胺 基甲基苯基、4一苯基一乙醯胺、4一苯醯胺、2，6 —二甲 基苯基、苯氧苯基、2 —甲基一 6 —羥基甲基苯基、2 —甲 基一 5-羥基甲基苯基、2 -羥基一 3-苯基苯基、萘基或
    -585- (9) 200406395 4 一乙氧羰基苯基。 2 2 ·如申請專利範圍第1 9項之化名 R #爲經〜至三個個別選自下列 基· C 1 — 4丨元基、C卜4烷氧基、C 1— 4羥 、c2- 4 j：希基、（Cl— 4烷基）羰基、氰 —4 )院胺基、二（C〗—4 )烷胺基、甲固 鑛S'__(C1_4烷氧基）羰基 本氧本基、聯苯基、鹵基、C1_4鹵基 基、伸甲二氧基（一0— CH2— 0—)、 院基礦釀基、C4烷基亞磺醯基、C 1 _ 月安基幾基 '單（C】—4烷基）胺基羰基 胺基羰基、鹵化C】-4羥基烷基、羧基 c ] -- 4 )院基、羧基（c】_ 4 )烷氧基、C )院基（其中C ] - 4烷硫基之烷基部分 個羧基所取代）、亞磷羧基（C2 — 4 )烯 -4 )烷基胺基、C i — 4鹵烷基磺醯胺基 )烷氧基' C】—4烷基磺醯胺基、羧基 、嗎福啉基（C I - 4 )烷基、嗎福啉基、 院胺羰基、暖嗪基（C ! - 4 )院基或哌嗪 (C ! -· 4 )烷基或哌嗪基中任一者係視情 N —取代）、甲醯胺基、嗎福啉基（c】 情況經取代之烷羰胺基、視情況經取代 取代之胍基，其中該視情況經取代之烷 N(H) - C(O) - C(H) (W1) — γ ¥物，其中： 之基團所取代的# 烷基、C ! _ 4 _烷基 基、胺基、單（c] 廳基、（C】-4院氧 、苯基、苯氧基、 烷氧基、羧基、硝 伸乙二氧基、C1 _ 4 -4烷硫基、羥基、 、二（C丨-4烷基） (C】—4 )烷氧基（ :i - 4烷硫基（C丨一 4 係視情況經一或兩 基、亞磷羧基（C】 、亞磷羧基（C】_ 4 (Ci-4)院基胺基 嗎福琳基（C】-4 ) 基（其中該哌嗪基 況經甲基或乙基所 -4 )烷基胺基、視 之脲基及視情況經 羰胺基具有通式-】a — X1 - Y】b - Z1， -586« (10) (10)200406395 其中： w]係爲氫或胺基； Y 1 a係爲直接共價鍵結或c i ^直鏈或分支鏈烷之α 5 0ύ — 一 基 ^ X係爲〇或s ’或直接共價鍵結； Y 1 b係爲c I — 〇直鏈或分支鏈院之α ω 一二基，視情 況經羧基或胺基所取代；且 Ζ 1係爲胺基甲醯基、羧基、c】-6烷基磺醯基、（C】-6烷氧基）羰基、C2—6烷醯胺基、磺基、亞磷羧基、苯基 、胺基磺醯基、胺基、C 6鹵烷基磺醯胺基、甲醯胺基 、C ! — 6烷胺基、C ! - 6烷胺基磺醯基、C ! — 6烷基磺醯胺基 、或 2 -合氧基一六氫D塞吩並〔3，4 一 d〕咪唑-6 -基（ C】—6院基）羯胺基； 或W1係爲氫且Y]a— χι— Y】b—Zi係表示氫、鹵基、 胺基或三一（c】-4院基）銨基； 其先決條件爲’若γ 1 a係爲直接共價鍵結且X係爲〇 或S，則w1係爲氫； 其中該視情況經取代之脲基具有通式一 N ( L 1 ) - C (Ο) — N(L2) — y2b— z2，其中： 1^】及L-兩者皆爲氫，或"及L2 一起表示伸乙基或 二伸甲基； Y2 a係爲直接共價鍵結或C ! _】〇直鏈或分支鏈烷之α ，00 — —^基， X2係爲0或S ,或直接共價鍵結； -587- (11) 200406395 Y2b係芦；p W M C 1 ~ i o直鏈或分支鏈烷之α，ω -情況經羧基所取代；且 Ζ係爲殘基、（C】-6烷氧基）羰基、苯氧 苯氧基、Cl _ 6院基磺醯基、苯基、苄氧羰胺基 c i · 4烷胺基、鹵苯基、吲哚基、二苯基甲基、 胺基、N ’ —（殘基（c】_ 4 )烷基）脲基、四唑基 基或苯基胺基； 或Y2a— X2〜Y2b_z2係表示Ci_4烷基磺醯 CH2CH2- 0 - ) (ch2) n— c(0) OR，其中 由2至6之整數，1：L係爲由2至*之整數，且R C】-4烷基；且 :其中該視情況經取代之胍基具有通式一 N ( (=NL4 ) — N ( L5 ) — Z3，其中： L3係爲氫或h _ 4烷基； L4及L5兩者皆爲氫，或L4及L5 —起表示 且 Z3係爲氫、C〗-6烷基、苯基（C】-6 )烷基 C]- 6)院基、C】-4院氧基、（Ci-4院基）羰基骂 基磺醯基（C ! - 6 )烷基。 23. 如申請專利範圍第22項之化合物，其cl 2 ’ 一位置被甲基所取代且4 ’ -位置被視情況經取 所取代之苯基。 24. 如申請專利範圍第2 2項之化合物，其弓 2 ’ -位置被甲基取代，4 ’ -位置被視情況經取代 •基，視 基、羧基 、胺基、 苯基磺醯 、亞磷羧 基或一（ m係爲 係爲氫或 L3 ) — C 伸乙基； 、羧基（ 3 C 1 - 4 院 3 R5係爲 代之胍基 13 R5係爲 之胍基所 - 588- (12) 200406395 取代，且6 ’ -位置被視情況經取代之院鑛胺基或視情況 經取代之脲基所取代之苯基。 25.如申請專利範圍第2 2項之化合物，其中R5係爲 2 ’〜位置被甲基取代且6 ’ -位置被視情況經取代之院鑛胺 基或視情況經取代之脲基所取代之苯基。 2 6 ·如申請專利範圍第2 3至2 5項中任一項之化合物 ，其中R2、R3及R4係爲氫。
    2 7 .如申請專利範圍第2 3至2 5項中任一項之化合物 ，其中R6係爲氫。 2 8 ·如申請專利範圍第2 3至2 5項中任一項之化合物 ’其中R7係爲氨。 29·如申請專利範圍第23至25項中任一項之化合物 ，其中Z係爲一 so2—。 3 0·如申請專利範圍第22項之化合物，其中R5係具 有通式IIA :
    其中： R8係爲氫或甲基； R9係爲氫、甲醯胺基或胺基甲醯基； R1Q係爲甲氧基、羥基、羧基甲氧基、亞磷羧基甲胺 基、三氟甲磺醯胺基、亞磷羧基甲氧基、羧基甲胺基、胺 基、氯、氟、2 —（嗎福啉一 4 一基）一乙胺基、羧基、胺 -589- (13) (13)200406395 基甲醯基、（1，2 —二羧乙基）一硫基乙醯胺基、羧基甲 氧基乙醯胺基、4 —胺基—4 —羧基丁醯胺、6 —〔 5 — ( 2 一合氧基一六氫噻吩並〔3，4一 d〕咪唑一 6-基）一戊醯 胺基〕一己醯胺基、溴乙醯胺基、2 -胺基一 4 —羧基丁醯 胺基、三乙銨基乙醯胺基、2—胺基- 4 —甲磺醯基丁醯胺 基、胺基乙醯胺基、胺基甲醯基甲基硫基乙醯胺基、3 — 亞磷羧基丙醯胺基、脲基、N ’ 一 （ 5 —羧基戊基）一脲基 、Ν’- (5 -乙氧羰基戊基）-脲基、Ν’—（3 —甲磺醯基 丙基）—脲基、胍基、Ν ’ —（ 3 —苯基丙基）—胍基、Ν ’ 一 （2 —苯基乙基）一胍基、Ν’—（3 —甲基丁基）一胍基 、Ν’ 一乙醯基胍基、Ν’一 （4 一甲磺醯基丁基）一胍基、 Ν ’ — （ 3 —甲磺醯基丙基）—胍基、Ν ’ —（ 6 —甲磺醯基己 基）一胍基、Ν ’ — （ 5 —甲磺醯基戊基）一胍基、Ν ’ —甲 氧基胍基、Ν-甲基胍基、Ν’ —己基胍基、Ν，一 （5 -羧 基戊基）一胍基或4，5 —二氫—1Η -咪唑一 2-基胺基； R] 1係爲氫、3 - （嗎福啉一 4 一基）一丙胺基羰基或 羧基甲氧甲基；且 R 1 2係爲羧基甲氧甲基、2 —羧基乙氧甲基、硝基、胺 基、甲基、（1，2—二羧基乙基）—硫基甲基、2-亞磷 羧基乙烯基、嗎福啉一4 一基甲基、4 一甲基哌嗪一1 一基 甲基、嗎福啉一 4 一基、甲醯胺基、甲磺醯胺基、羧基甲 胺基、3 —（嗎福啉—4 一基）一丙胺基羰基、氯、乙醯胺 基、胺基甲醯基甲基硫基乙醯胺基、（2 -羧基乙基）一 硫基乙醯胺基、4 一甲磺醯基丁醯胺基、（1，2 -二羧基 - 590- (14) (14)200406395 乙基）一硫基乙醯胺基、甲氧羰基甲氧乙醯胺基、羧基甲 氧乙醯胺基、溴乙醯胺基、4 -羧基丁醯胺基、胺基甲醯 基甲氧乙醯胺基、（2 —乙醯胺基一 2 —羧基一 1，1 一二甲 基乙基）—硫基乙醯胺基、（2 -磺基乙基）一硫基乙醯 胺基、（2 —甲氧羰基乙基）一硫基乙醯胺基、（2—乙醯 胺基一 2—殘基乙基）一硫基乙釀胺基、甲擴酿基乙醒胺 基、6-甲磺醯基己醯胺基、3 —甲磺醯基丙醯胺基、2 — 甲磺醯基丙醯胺、苄基硫基乙醯胺基、4 -胺基磺醯基丁 醯胺基、11 -胺基十一碳醯胺基、4-三氟甲磺醯胺基丁 醯胺基、5 -羧基戊醯胺基、羧基乙醯胺基、3 -羧基丙醯 胺基、11—羧基十一碳醯胺基、5 -甲氧羰基戊醯胺基、 N ’ —乙氧羰基甲基脲基、N，—羧基甲基脲基、N，—〔 5 — (4 一羧基苯氧基）一戊基〕—脲基、Ν’—（2-甲磺醯基 乙基）一脲基、Ν’一（5 —殘基戊基）—脈基、Ν’— （2— 〔2— {2— (2 —羧基乙氧）一乙氧}—乙氧〕一乙氧乙基 )脲基、Ν ’ 一甲磺醯基脲基、Ν ’ 一 （ 4 一甲磺醯基丁基） 一脲基、Ν ’ —（ 3 —苯基丙基）一脲基、Ν，一苄基脲基、 Ν，一 （1—殘基一2 —苯基乙基）一臓基、Ν，一 （5—节氧 簾胺基一 5 —羧基戊基）一脲基、Ν’一（2-苯基乙基）— 脲基、Ν，一（5 —胺基—5 -羧基戊基）一脲基、Ν，— 〔2 —(4 —溴苯基）一乙基〕一脲基、Ν’— 〔2- （D引D朵一 3 —基）—乙基〕一脈基、Ν’— （3’ 3 — 一苯基丙基）—脈 基、Ν’— （2 —苯基磺醯胺基乙基）一脲基、Ν’— （2 —甲 磺醯胺基乙基）—脲基、Ν ’ — 〔 2 — ( Ν ’ —羧基甲基脲基 -591 · (15) (15)200406395 )—乙基〕一脲基、N，— 〔2 — （2H —四唑一 5 —基）— 乙基〕—脲基、Ν’一 〔4 一 （2H —四唑—5 —基）—丁基 〕一脲基、Ν，一 〔5- （2Η —四唑—5 —基）一戊基〕一 脲基、Ν，一 （ 5 —亞磷羧基戊基）—脲基、Ν，一 （ 5 -乙氧 羰基戊基）一脲基、Ν’ 一 （3 —甲磺醯基丙基）一脲基、 Ν’ 一 （2 -苯基胺基乙基）-脲基或2 —合氧基一咪唑烷 —1 —基。 3 1、如申請專利範圍第1 9項之化合物，其中： R5係爲噻吩基、呋喃基、咪唑基、Df唑基、異Pf唑 基、吡啶基、嘧啶基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、二苯並 呋喃基、苯並咪唑基、喹啉基、異D奎啉基、吲哚基或吡嗪 基，視情況經一或兩個個別選自下列之基團所取代：C ! 一 4 院基、院氧基、Ci-4經基院基、Ci-4鹵院基、C2- 4 烯基、甲醯基、（C】-4烷氧）羰基、苯基、C I - 4烷基苯 基、本氧基、_基、C]-4鹵院氧基、殘基、經基、硝基 、胺基、C 1 - 4垸基擴釀基（c 1 - 4院基）脈基、擴基（c I -4 )烷基、三甲基矽烷基（C〗-4 )烷氧（C〗—4 )烷基及 Cl-4院氧（Cl— 4)院基。 3 2、如申請專利範圍第3 1項之化合物，其中R5係爲 噻吩一 3 -基、喹啉一 7 —基、3，5 —二甲基異nf唑一 4一 基、5 —氯噻吩一 2 —基、吼啶—3 —基、嘧啶一 4 一基、D奎 啉一 3 -基、苯並噻吩一 2 -基、苯並呋喃一 2 —基、呋喃 一 2 —基、咲喃一 3 —基、4 一甲基D[tD定一3 —基、3 —甲某 吡啶一 2 _基、6 —甲基苯並咪唑一 5 -基、苯並咪唑一 6 - - 592 - (16) 200406395 基、1 一甲基一 4一 （2’ 一甲基苯基）苯並咪唑一 6-基、2 一甲基一4— (2’ 一甲基苯基）一苯並咪唑—6 —基、二苯 並呋喃一 2—基、2 —甲基咪唑基、6—乙氧一苯並噻唑基 、6 —甲基—D比D定—3 —基、6 —氯—P比D定—3 —基、或 3 — 氯一吡啶一 2 —基。
    3 3、如申請專利範圍第3 1項之化合物，其中R5係爲 3 —甲基—5 —硝基D比D定—2 —基、5 —胺基一 3 -甲基D比D定 —2 —基、4 —甲基嚼Π定一 5 —基、3 —甲基吼Π定一 2 —基、2 氯吼淀一3 —基、6 —甲釀基吼D定一 2 —基、3 —甲基一5 —
    〔N ’ 一 （ 3 -甲磺醯基丙一 1 一基）〕一脲基吡啶—2 —基 、3 —甲基—D比D定—4 —基、3 —胺基—5 —甲基—D比Π定—4 ―,基…3 —氯—5 —三氟甲基吡啶-2 —基、1 Η —苯並咪唑 —2 一基、1 —甲基一1 Η —苯並味哗—2 —基、3 —甲基一 3 1]一咪唑—4一基、111—咪唑—2—基、1_甲基—11^一咪 唑一2 —基、1—乙基—1Η —苯並咪唑—2 —基、2，5 —二 甲基—1Η —味哇一 4 —基、1一 （3 —擴基丙—1—基）一 1Η —苯並咪唑一2 —基、3 —甲基吼嗪一2 —基、5 —甲基 一 1 一 （2 —三甲基矽烷基一乙氧甲基）一 1Η —苯並咪唑 —4 —基、5 —甲基一 1Η —苯並咪唑—4 一基、1 一甲基一 1Η —苯並咪唑一 5—基、2 —甲氧甲基—6 —甲基一 1Η —苯 並咪唑一 5 —基、2，6 —二甲基—1Η-苯並咪唑—5 —基 或1，6 —二甲基一 1Η—苯並咪唑一5-基。 3 4、如申請專利範圍第1 9項之化合物，其中R5係爲 —NRaRb，其中Ra及Rb個別係爲（：卜6烷基，或Ra及Rb
    -593 - (17) (17)200406395 與其所鍵結之氮原子一起形成一選自下列之環：哌啶基、 吡咯烷基··哌嗪基、咪唑烷基、吡唑啶基及嗎福啉基，其 中該環係視情況經一或兩個C; - 4烷基所取代。 3 5、如申請專利範圍第3 4項之化合物，其中R5係爲 _ B定一 1 一基或4 —甲基P很嗪一 1 一基。 3 6、如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6係爲 氫、甲基、鹵基、胺基、甲氧基、乙氧基、乙烯氧基、羥 基或苄氧基。 3 7、如申請專利範圍第1項之化合物，其中R]係爲 溴、甲硫基、乙硫基或丙一 2 —烯一 1 —基硫基。 3 8、如申請專利範圍第3 7項之化合物，其中R1係爲 溴或:甲硫基。 3 9、如申請專利範圍第3 8項之化合物，其中R1係爲 甲硫基。 4 0、如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z係爲 so2。 4 1、如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z係爲 SO。 42、 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2、R3 及R4個別係爲氫、C】_ 6烷基、胺基、氰基、硝基、C; - 4 烷氧基或羥基。 43、 如申請專利範圍第42項之化合物，其中R2、R3 及R4係皆爲氫。 44、 如申請專利範圍第42項之化合物，其中R2、R3 -594 - (18) (18)200406395 及R4個別係爲氫、甲基、乙基、丙基、正丁基、羥基、 甲氧基或乙氧基。 4 5、如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2、R3 及R4係爲—C02Rw，其中Rw在各情況下以C卜.4烷基、 C4 - 7環烷基或苄基中之一爲佳。 46、 如申請專利範圍第45項之化合物，其中R2、R3 及R4個別係爲氫、甲基、乙基、丙基、正丁基、羥基、 甲氧基、乙氧基、氰基、一C02CH3、一 C02CH2CH3或一 co2ch2ch2ch3。 47、 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R7係爲 氫。 4 8、一種選自下列之化合物： 4 一 〔4’— （N，—己基一胍基）一 2’ 一甲基—聯苯基 一 3 —磺醯基〕一5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸 鹽； 4 — { 4 ’ 一 〔 N，一 （ 4 —甲磺醯基―丁基）一胍基〕一 2’ —甲基—聯苯基—3 —擴醯基} — 5 —甲基硫基一噻吩—2 一羧脒三氟乙酸鹽； 4 一 {4’― 〔Ν’— （3 —甲磺醯基一丙基）一胍基〕— 2’ 一甲基一聯苯基一 3 -磺醯基}一 5 —甲基硫基一噻吩—2 一羧脒三氟乙酸鹽； 4— {4’— 〔Ν’— （6—甲擴醯基—己基）—胍基〕— 2’一甲基一聯苯基一 3—磺醯基}— 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽； Ο ιΓ ν ΐ ϊ - 595- (19) (19)200406395 4 一 {4’ 一 〔Ν’ 一 （5 —甲磺酿基—戊基）一胍基〕一 2 ’ 一甲基一聯苯基一 3 —磺醯基} 一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒三氟乙酸鹽； 4 一 〔4’ 一 （N，—乙醯基一胍基）一 2’ 一甲基一聯苯 基—3 —磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2-殘脒二氟乙 酸鹽； 4 一 {4’―狐基一 2’一〔3— (4—甲擴釀基—丁基）— 脈基〕一 6’ 一甲基一聯苯基一 3 —擴醯基}一 5 -甲基硫基 一噻吩一 2 —羧脒三氟乙酸鹽； 4—〔4，—（4，5 —二氫一 1H— 咪唑—2 —基胺基）— 2’ 一甲基一聯苯基一3 —擴醯基〕一 5 —甲基硫基--噻吩一 2 —羧脒雙—三氟乙酸鹽； 4 一 （ 4，一胍基一 2 ’ 一甲基一 6 ’ 一硝基—聯苯一 3 —磺 醯基）一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒雙—三氟乙酸鹽； 4一 （ 6’ —胺基一4’ —弧基—2' —甲基一聯苯—3 -礦 醯基）一5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒雙一三氟乙酸鹽； 3 — {〔 3’— （ 5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 — 甲基硫基一噻吩一 3 -磺醯基）一 4 一胍基一 6 -甲基一聯 苯一 2—基胺基甲醯基〕甲基硫基}一丙酸甲酯雙一三氟乙 酸鹽； 3 — {〔 3’一 （ 5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 — 甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基）一 4 一胍基一 6 -甲基一聯 苯一 2—基胺基甲醯基〕甲基硫基}一丙酸雙-三氟乙酸鹽 -596- (20) (20)200406395 6 — {3— 〔3’— （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl)— 2 —甲基硫基一噻吩—3 -磺醯基）—4 一胍基一聯苯一 2 -基〕脲基} 一己酸； N — 〔 3 ’ — （ 5 —甲亞胺酸基（c a r b a in i m i d 〇 y 1 ) — 2 — 甲基硫基一噻吩一 3 -磺醯基）一 4 一胍基一 6 -甲基一聯 苯一 2-基〕一 4 一甲磺醯基一丁醯胺雙一三氟乙酸鹽； 5 — 〔3’— （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 — 甲基硫基一噻吩一 3 —磺醯基）—4 一胍基一 6 -甲基一聯 苯一 2—基胺基甲醯基〕一戊酸雙一三氟乙酸鹽； 4一 〔2’ —甲基一4’一 （N—甲基一胍基）—聯苯基一 3 —磺釀基〕一5 —甲基硫基—噻吩—2 —殘脉雙—二氟乙 酸鹽； 6 — {Ν’一 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) 一 2 —甲基硫基一 D塞吩一 3 —擴釀基）—2-甲基—聯苯一 4 —基〕—胍基}—己酸； 4 一 {2，—甲基—4，— 〔N，— （3 —苯基—丙基）—胍 基〕一聯苯基一 3 -磺醯基} 一 5 -甲基硫基一噻吩—2 -羧 脒雙-三氟乙酸鹽； 4一 〔2’ —甲基一4’一 （N，一苯乙基一胍基）一聯苯 基一 3 -磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒雙—三 氟乙酸鹽； 4— {2’一甲基一4’一 〔Ν’一 （3 — 甲基一丁基）一脈 基〕一聯苯基—3-擴醯基}一5-甲基硫基一噻吩—2-殘 脒雙-三氟乙酸鹽； -597 - (21) (21)200406395 4 — ( 5 - {3 - 〔3，一 （5 —甲亞胺酸基（ carbamimidoyl) — 2-甲基硫基—噻吩—3—磺醯基）—4 一脈基一 6 -甲基一聯苯一 2 —基〕脲基}戊氧基）；酸雙 一三氟乙酸鹽； 〔3’一 （5 —甲亞胺酸基（carbamimidoyl) — 2 — 甲基硫基—噻吩一 3 —擴醒基）一4 一胍基一 6 —甲基一聯 苯一 2—基胺基甲醯基〕一十一烷酸雙一三氟乙酸鹽； 4 一（4’ —胍基一 2’ —甲基—聯苯基—3 —磺醯基）— 5 —甲基硫基一噻吩一 2 -羧脒雙一三氟乙酸鹽； 4一 〔2’一甲基一 4’— （N，—甲氧一胍基）一聯苯基 一 3 —磺醯基〕一 5 —甲基硫基一噻吩一 2 —羧脒雙一三氟 乙酸鹽；及其醫藥上可接受之鹽或前藥。 4 9、一種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1至 4 8項中任一項之化合物及醫藥上可接受之載體或稀釋劑 〇 5 0、一種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第i 9 項之化合物及醫藥上可接受之載體或稀釋劑。 5 1、一種用以治療由補體串聯效應之典型路徑所仲介 的急性或慢性疾病症狀之藥學組成物，其包含治療有效量 之如申請專利範圍第1至4 8項中任一項之化合物。 5 2、一種用以治療由補體串聯效應之典型路徑所仲介 的急性或慢性疾病症狀之藥學組成物，其包含治療有效量 之如申請專利範圍第1 9項之化合物。 53、如申請專利範圍第5 1或52項之藥學組成物，其 - 598- (22) 200406395 中該急性或慢性疾病係爲發炎' 〇 5 4、如申請專利範圍第5 2 急性或慢性疾病係選自發炎、組 55、如申請專利範圍第54 發炎或組織受損係因中風、心肌 或其綜合情況所致。 5 6、如申請專利範圍第52 急性或慢性疾病係爲克隆氏症之 〇 5 7、如申請專利範圍第5 2 化合物係於器官或移植物移除之 哺乳類，以減少該哺乳類對該器 5 8、如申請專利範圍第52 化合物係於（1 )該哺乳類使用 或（3 )開始胰腺炎之前、期間 用量係可有效地減輕導致該I L -炎所倂發之毒性及副作用。 59、 如申請專利範圍第52 急性或慢性疾病係爲自體免疫疾 60、 如申請專利範圍第52 急性或fe性疾病係爲A d d i s ο η Hashimoto氏甲狀腺炎、全身性 及皮膚損傷、其他血管球性腎炎 組織受損或自體免疫疾病 項之藥學組成物，其中該 織受損及其組合。 項之藥學組成物其中該 ，梗塞、出血性休克或手術 項之藥學組成物，其中該 腸發炎、再狹窄或牛皮癬 項之藥學組成物，其中該 前、期間、或之後投藥於 官或移植物之排斥作用。 項之藥學組成物，其中該 IL — 2治療、骨髓移植、 或之後投藥於該哺乳類， 2治療、骨髓移植或胰臟 項之藥學組成物，其中該 病。 項之藥學組成物，其中該 氏症、第I型糖尿病、 紅斑狼瘡之血管球性腎炎 、大疱性類天疱瘡、疱疹 -599- (23) (23)200406395 樣皮炎、Goodpasture氏徵候群、Graves氏症、重症肌無 力、胰島性抵抗、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血 小板減少性紫癜、免疫-複合物誘發之血管炎性血管球性 腎炎、第11型膠原誘發之關節炎、風濕性關節炎、或過 敏性神經炎。 6 1、如申請專利範圍第6 〇項之藥學組成物，其中該 急性或1受性疾病係爲重症肌無力（M G )、風濕性關節炎 、或全身性紅斑狼瘡。 62、 如申請專利範圍第5 2項之藥學組成物，其中該 急性或慢性疾病係爲神經變性疾病。 63、 如申請專利範圍第62項之藥學組成物，其中該 神經變性疾病係爲髓鞘脫失障礙多發性硬化（Ms )、神 經病 Guillain— Bard 徵候群（GBS) 、M i 11 e r — F i s h e r 徵 候群（M、FS )、阿爾茲海默氏症（AD )、或變異 Creutzfe]d Jacob 疾病（VCJD)。 64、 如申請專利範圍第52項之藥學組成物，其中該 急性或慢性疾病係爲係爲成人呼吸困難。 65、 如申請專利範圍第52項之藥學組成物，其中該 急性或慢性疾病係爲敗血性休克。 6 6、如申請專利範圍第5 2項之藥學組成物，其中該急 性或慢性疾病係爲先天血管神經性水腫、陣發性夜發性血 紅蛋白尿、創傷癒合、腦創傷氣喘、血液透析、感染、皮 膚病、發炎性腸疾、骨質疏鬆症、骨關節炎、熱創傷（燒 及凍瘡）、溶血性貧血或心肺分流中之泵動後徵候群。 -600- 200406395 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明持徵的化學式：
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