CZ304059B6 - Deriváty pyrimidinu a farmaceutický prostredek - Google Patents
Deriváty pyrimidinu a farmaceutický prostredek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304059B6 CZ304059B6 CZ20031748A CZ20031748A CZ304059B6 CZ 304059 B6 CZ304059 B6 CZ 304059B6 CZ 20031748 A CZ20031748 A CZ 20031748A CZ 20031748 A CZ20031748 A CZ 20031748A CZ 304059 B6 CZ304059 B6 CZ 304059B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- indazol
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- -1 2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl Chemical group 0.000 claims description 156
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 54
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 22
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 21
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N pazopanib hydrochloride Chemical class Cl.C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 43
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 25
- 229940091171 VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 164
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 133
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 124
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 114
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 92
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 51
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 40
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 40
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 29
- ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N zinc nitrate Chemical compound [Zn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 26
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 23
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 15
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 12
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1Cl WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OMRXVBREYFZQHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1,3,5-triazine Chemical compound ClC1=NC=NC(Cl)=N1 OMRXVBREYFZQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 9
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 8
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWXLSPLNANNFNT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(methylsulfonylmethyl)phenyl]-1H-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CS(=O)(=O)CC1=CC=CC(C2(N)N=C(N)C=CN2)=C1 ZWXLSPLNANNFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000004647 alkyl sulfenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 6
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 6
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 5
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 5
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UBPQITZLYDWRFS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1H-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1NN(N)NC=C1 UBPQITZLYDWRFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JPVKCHIPRSQDKL-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 JPVKCHIPRSQDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HWSCSUHNTVVKSR-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2h-indazol-6-amine Chemical compound NC1=CC=C2C(C)=NNC2=C1 HWSCSUHNTVVKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XIAWVYRJEXXLDH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methyl-2H-indazol-6-yl)-1H-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1C1(N)NC(N)=NC=C1 XIAWVYRJEXXLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AJJWFOBQWWYSKG-UHFFFAOYSA-N 4-n-methyl-4-n-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)-2-n-[3-(methylsulfonylmethyl)phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=CC(CS(C)(=O)=O)=C1 AJJWFOBQWWYSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 3
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUNWSYKLFDLUIZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-nitro-2h-indazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=C(C)NN=C21 FUNWSYKLFDLUIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQUXVJOIFGANRK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[3-(methylsulfonylmethyl)phenyl]-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)CC1=CC=CC(NC=2N=C(Cl)N=CN=2)=C1 MQUXVJOIFGANRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 3
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- XEWWOVPHINSRCF-UHFFFAOYSA-N n,3-dimethyl-2h-indazol-6-amine Chemical compound CNC1=CC=C2C(C)=NNC2=C1 XEWWOVPHINSRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- UJMLVDVWFPOBPP-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-6-nitroindazol-3-yl)methanol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=C(CO)N(C)N=C21 UJMLVDVWFPOBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHGRUPGVUMAQQU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-6-nitroindazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=C(C)N(C)N=C21 JHGRUPGVUMAQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMJGNKSTSSKCDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1(NC=CC(=N1)N)N KMJGNKSTSSKCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQOHXZNHZBSPSK-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chlorophenyl)methyl]-n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-n,3-dimethylindazol-6-amine Chemical compound C=1C=NC(Cl)=NC=1N(C)C(=CC1=N2)C=CC1=C(C)N2CC1=CC=CC(Cl)=C1 AQOHXZNHZBSPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGSXZPZPZIPVHO-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methyl-2h-indazol-6-yl)-[2-[3-(methylsulfonylmethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]acetonitrile Chemical compound C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1N(CC#N)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=CC(CS(C)(=O)=O)=C1 MGSXZPZPZIPVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQYXDHFLBFNMAM-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methyl-2h-indazol-6-yl)-[2-[4-(methylsulfonylmethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]acetonitrile Chemical compound C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1N(CC#N)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(CS(C)(=O)=O)C=C1 MQYXDHFLBFNMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 2-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJVBJICWGQIMOZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitroaniline Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F KJVBJICWGQIMOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWSKRHKNENXMHF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(trityloxymethyl)indazol-6-amine Chemical compound CN1N=C2C=C(N)C=CC2=C1COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IWSKRHKNENXMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCPPLBUZAPJHML-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-3-(trityloxymethyl)indazole Chemical compound CN1N=C2C=C([N+]([O-])=O)C=CC2=C1COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DCPPLBUZAPJHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNWHYBPWRJLVPL-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-2-methyl-6-nitroindazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=C(CBr)N(C)N=C21 HNWHYBPWRJLVPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBNFOUWNKLWLNA-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-fluoro-4-[methyl-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)amino]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1NC1=NC=C(F)C(N(C)C=2C=C3NN=C(C)C3=CC=2)=N1 CBNFOUWNKLWLNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUKWQTLSOWOKOR-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-fluoro-4-[methyl-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)amino]pyrimidin-2-yl]amino]-3-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(N(C)C=2C=C3NN=C(C)C3=CC=2)=N1 ZUKWQTLSOWOKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- GMMWNTHAIOJBSD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-n-(2,3-dimethylphenyl)-2-n,2-n-dimethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CN(C)C1=NC(Cl)=CC(NC=2C(=C(C)C=CC=2)C)=N1 GMMWNTHAIOJBSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWCDMRFUFMERMZ-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OWCDMRFUFMERMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- YDHRSWAPJJCSGX-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[4-[ethyl-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)amino]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1N(CC)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=CC(NC(C)=O)=C1 YDHRSWAPJJCSGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXBKRLMNVZOBIH-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[4-[methyl-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)amino]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=CC(NC(C)=O)=C1 AXBKRLMNVZOBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBENAORRCGKTLF-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[4-[methyl-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)amino]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=CC(NS(C)(=O)=O)=C1 RBENAORRCGKTLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARZWRWBLDKOLFV-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-fluoro-4-[methyl-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)amino]pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylphenyl]methanesulfonamide Chemical compound C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1N(C)C(C(=CN=1)F)=NC=1NC1=CC=C(C)C(NS(C)(=O)=O)=C1 ARZWRWBLDKOLFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCDZAMNZEXREEV-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[[4-[methyl-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)amino]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=CC(CNS(C)(=O)=O)=C1 CCDZAMNZEXREEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSOASQNARKHWJC-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[[4-[methyl-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)amino]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]methyl]ethanesulfonamide Chemical compound C1=CC(CNS(=O)(=O)CC)=CC=C1NC1=NC=CC(N(C)C=2C=C3NN=C(C)C3=CC=2)=N1 WSOASQNARKHWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N phenyl propionaldehyde Natural products CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- XGTBHWCPIXKDGI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[(2-chloropyrimidin-4-yl)amino]-3-methylindazole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C(C)=NN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC=1NC1=CC=NC(Cl)=N1 XGTBHWCPIXKDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRRGPIBVQLNTRN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-5-nitrobenzimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C)C(C)=NC2=C1 CRRGPIBVQLNTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHIGSIBNOPKCOT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylbenzimidazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2N(C)C(C)=NC2=C1 KHIGSIBNOPKCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(CBr)=C1 LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPGZHRULBGZUFP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methoxy-3-[[4-[(3-methyl-2h-indazol-6-yl)amino]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(OC)C(NC=2N=C(NC=3C=C4NN=C(C)C4=CC=3)C=CN=2)=C1 BPGZHRULBGZUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- YDTDKKULPWTHRV-UHFFFAOYSA-N 1H-indazol-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NNC2=C1 YDTDKKULPWTHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNVSSNARYHLRF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylindazol-6-amine Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C(C)N(C)N=C21 PVNVSSNARYHLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHSITKGGBZUAOK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylsulfonylphenyl)-1H-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CS(=O)(=O)C=1C=C(C=CC1)C1(NC=CC(=N1)N)N FHSITKGGBZUAOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSGMGAINOILNJR-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methyl-3-tritylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)NC(C(O)=O)C(C)(C)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XSGMGAINOILNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- MMZWMCKTKJKIMC-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-nitroaniline Chemical compound CCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N MMZWMCKTKJKIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KRTDQDCPEZRVGC-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC([N+](=O)[O-])=NC2=C1 KRTDQDCPEZRVGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GECSZAKQFLIPNJ-UHFFFAOYSA-N 3-(methylsulfonylmethyl)aniline Chemical compound CS(=O)(=O)CC1=CC=CC(N)=C1 GECSZAKQFLIPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1[PH2+]N1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTTBOOLPGZCTSF-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[[2-[(3-chlorophenyl)methyl]-3-methylindazol-6-yl]-methylamino]pyrimidin-2-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=NC(NC=2C=C(C=CC=2)S(N)(=O)=O)=NC=1N(C)C(=CC1=N2)C=CC1=C(C)N2CC1=CC=CC(Cl)=C1 YTTBOOLPGZCTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSWWZJMZQVRSAG-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-fluoro-4-[methyl-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)amino]pyrimidin-2-yl]amino]-n-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(NC=2N=C(C(F)=CN=2)N(C)C=2C=C3NN=C(C)C3=CC=2)=C1 DSWWZJMZQVRSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCZDHXMDYWZPPN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1N HCZDHXMDYWZPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYCUWHKQKJDCOS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2h-indazol-6-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C2C(C)=NNC2=C1 AYCUWHKQKJDCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWIRCRREDNEXTA-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1h-indazole Chemical class C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=NNC2=C1 OWIRCRREDNEXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- RPRKQNOHZFUQTF-UHFFFAOYSA-N 4-(1H-indazol-6-yl)-4-N-methyl-2-N-[3-(methylsulfonylmethyl)phenyl]-1H-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound N1N=CC2=CC=C(C=C12)C1(NC(=NC=C1)NC1=CC(=CC=C1)CS(=O)(=O)C)NC RPRKQNOHZFUQTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRAGRPIQSKNAQS-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethylindazol-6-yl)-4-N-methyl-2-N-[4-(methylsulfonylmethyl)phenyl]-1H-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CN1N=C2C=C(C=CC2=C1C)C1(NC(=NC=C1)NC1=CC=C(C=C1)CS(=O)(=O)C)NC NRAGRPIQSKNAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQLDHOHEOAOHJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-ethyl-2H-indazol-6-yl)-5-fluoro-4-N-methyl-2-N-[3-(methylsulfonylmethyl)phenyl]-1H-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C(C)C1=NNC2=CC(=CC=C12)C1(NC(=NC=C1F)NC1=CC(=CC=C1)CS(=O)(=O)C)NC MKQLDHOHEOAOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBJZLAKVXFXYLX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methyl-2H-indazol-6-yl)-2-N-[3-(methylsulfonylmethyl)phenyl]-1H-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CC1=NNC2=CC(=CC=C12)C1(NC(=NC=C1)NC1=CC(=CC=C1)CS(=O)(=O)C)N QBJZLAKVXFXYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKPRAGBWFCIDR-UHFFFAOYSA-N 4-(5-ethylsulfonyl-2-methoxyphenyl)-2-N-methyl-2-N-(3-methyl-2H-indazol-6-yl)-1H-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound C(C)S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C=1)C1(NC=NC(=N1)N(C1=CC=C2C(=NNC2=C1)C)C)N)OC LYKPRAGBWFCIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOLSRLSPDQRWMA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(methylsulfonylmethyl)phenyl]-1H-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CS(=O)(=O)CC=1C=C(C=CC=1)C1(NC(=NC=N1)N)N MOLSRLSPDQRWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPLCBIWJQEWSM-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[methyl-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)amino]pyrimidin-2-yl]amino]benzamide Chemical compound C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 VEPLCBIWJQEWSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQPNYDGAKWXWJL-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2-N-(5-ethylsulfonyl-2-methoxyphenyl)-4-N-(3-methyl-2H-indazol-6-yl)-1H-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C(C)C1(NC(=NC=C1)NC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)CC)OC)NC1=CC=C2C(=NNC2=C1)C HQPNYDGAKWXWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKLNWKPTZVSJSC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-N-(3-methyl-2H-indazol-6-yl)-1H-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1NC1(C)NC(N)=NC=C1 WKLNWKPTZVSJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVSHRYDJMVNJP-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-N-(3-methyl-2H-indazol-6-yl)-2-N-(3-methylsulfonylphenyl)-1H-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(NC=NC(=N1)NC1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)C)NC1=CC=C2C(=NNC2=C1)C GPVSHRYDJMVNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNOUUBLTWLHHGL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-N-(3-methyl-2H-indazol-6-yl)-2-N-(3-methylsulfonylphenyl)-1H-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CC1(NC(=NC=C1)NC1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)C)NC1=CC=C2C(=NNC2=C1)C PNOUUBLTWLHHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFAUDYUZUKXFRR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-N-(3-methyl-2H-indazol-6-yl)-2-N-[3-(methylsulfonylmethyl)phenyl]-1H-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(NC=NC(=N1)NC1=CC(=CC=C1)CS(=O)(=O)C)NC1=CC=C2C(=NNC2=C1)C PFAUDYUZUKXFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDVXRMFTKAQZOJ-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1,3-dimethylindazol-6-yl)-4-n-methyl-2-n-[3-(methylsulfonylmethyl)phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C=1C=C2C(C)=NN(C)C2=CC=1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=CC(CS(C)(=O)=O)=C1 QDVXRMFTKAQZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMPHEGFRRVGRS-UHFFFAOYSA-N 4-n-(2,3-dimethylindazol-6-yl)-4-n-methyl-2-n-[3-(methylsulfonylmethyl)phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=CC(CS(C)(=O)=O)=C1 OKMPHEGFRRVGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDXNGTHGCYPLSM-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(2,3-dimethylindazol-6-yl)-methylamino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=NC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 IDXNGTHGCYPLSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTPBKMYOIFHJMI-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1S(N)(=O)=O KTPBKMYOIFHJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDLWNEUYUGKDTC-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfonyl-2-methoxyaniline Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C(N)=C1 XDLWNEUYUGKDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCAVHDVJKVYFCH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-n-(2-methoxy-5-propan-2-ylsulfonylphenyl)-4-n-methyl-4-n-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)C(C)C)C=C1NC1=NC=C(F)C(N(C)C=2C=C3NN=C(C)C3=CC=2)=N1 CCAVHDVJKVYFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLRPLELTBLXBMP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-n-methyl-4-n-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)-2-n-[3-(methylsulfonylmethyl)phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound N=1C=C(F)C(NC=2C=C3NN=C(C)C3=CC=2)=NC=1N(C)C1=CC=CC(CS(C)(=O)=O)=C1 DLRPLELTBLXBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORZRMRUXSPNQQL-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-indazole Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=C2C=NNC2=C1 ORZRMRUXSPNQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXGGDSKPYJFOH-UHFFFAOYSA-N C(C)S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C=1)C1(NC=CC(=N1)NC1=CC=C2C(=NNC2=C1)C)N)OC Chemical compound C(C)S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C=1)C1(NC=CC(=N1)NC1=CC=C2C(=NNC2=C1)C)N)OC FAXGGDSKPYJFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRDBESRYYRCCHH-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C1(NC=CC(=N1)N(C1=CC=C2C(=NNC2=C1)C)C)N Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C1(NC=CC(=N1)N(C1=CC=C2C(=NNC2=C1)C)C)N PRDBESRYYRCCHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGGIHRZNWSTIN-UHFFFAOYSA-N COOC(C)(OOC)OOC Chemical compound COOC(C)(OOC)OOC YFGGIHRZNWSTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010063209 Chronic allograft nephropathy Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000015792 Cyclin-Dependent Kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000920033 Eugenes Species 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026673 Malignant Pleural Effusion Diseases 0.000 description 1
- 206010025538 Malignant ascites Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- FGOFNVXHDGQVBG-UHFFFAOYSA-N N-(2-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(C)=O FGOFNVXHDGQVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate;(2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKFOGJYAICJSR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CHKFOGJYAICJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000009287 biochemical signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.ClC(Cl)Cl WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000004925 microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNUIFIIXYRSXPF-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-3-methyl-2h-indazol-6-amine Chemical compound C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1NC1=NC(Cl)=NC=C1F CNUIFIIXYRSXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJFSLJJTWSGWTM-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1,2-dimethylbenzimidazol-5-amine Chemical compound C=1C=C2N(C)C(C)=NC2=CC=1NC1=CC=NC(Cl)=N1 BJFSLJJTWSGWTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCUMWVJJSLLWHQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,3-dimethylindazol-6-amine Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1NC1=CC=NC(Cl)=N1 SCUMWVJJSLLWHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNKYHODKSWCIB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3-methyl-2h-indazol-6-amine Chemical compound C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1NC1=CC=NC(Cl)=N1 SVNKYHODKSWCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVGMRZQSSNNTFY-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-n,2,3-trimethylindazol-6-amine Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C1=CC=NC(Cl)=N1 DVGMRZQSSNNTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBPAAAOPILYQDC-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-n,3-dimethyl-2h-indazol-6-amine Chemical compound C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1N(C)C1=CC=NC(Cl)=N1 YBPAAAOPILYQDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHCXJZSNEBTJKE-UHFFFAOYSA-N n-[2-methyl-5-[[4-[methyl-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1N(C)C(N=1)=NC=NC=1NC1=CC=C(C)C(NS(C)(=O)=O)=C1 FHCXJZSNEBTJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYHVTCLZDJHJSE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[4-[methyl-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1N(C)C(N=1)=NC=NC=1NC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 AYHVTCLZDJHJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBZQUILLPPLIMU-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[4-[methyl-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]phenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1N(C)C(N=1)=NC=NC=1NC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 QBZQUILLPPLIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004786 perivascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000026341 positive regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FRMWBRPWYBNAFB-UHFFFAOYSA-M potassium salicylate Chemical compound [K+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O FRMWBRPWYBNAFB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003629 potassium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009703 regulation of cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YNBRSWNUNPAQOF-UHFFFAOYSA-M sodium;phenylmethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YNBRSWNUNPAQOF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical class S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052815 sulfur oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- DHHKPEUQJIEKOA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[6-(nitromethyl)-6-bicyclo[3.2.0]hept-3-enyl]acetate Chemical compound C1C=CC2C(CC(=O)OC(C)(C)C)(C[N+]([O-])=O)CC21 DHHKPEUQJIEKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKXDUWDVLHDOB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-methylamino]-3-methylindazole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C(C)=NN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC=1N(C)C1=NC(Cl)=NC=C1F HNKXDUWDVLHDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICQWBNUSYDNQEP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino]-3-methylindazole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C(C)=NN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC=1NC1=NC(Cl)=NC=C1F ICQWBNUSYDNQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQFWUQIBPHWZBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[(2-chloropyrimidin-4-yl)-methylamino]-3-methylindazole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C(C)=NN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC=1N(C)C1=CC=NC(Cl)=N1 BQFWUQIBPHWZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Derivát pyrimidinu pouzitelný jako inhibitor receptoru VGEFR2. Popisuje se také pouzití techto pyrimidinových derivátu pri lécení hyperproliferacních onemocnení.
Description
Předkládaný vynález se týká pyrimidinových derivátů, směsí a farmaceutických prostředků s obsahem těchto sloučenin a způsobů jejich přípravy a jejich použití. Tyto pyrimidinové deriváty jsou použitelné při léčení onemocnění souvisejících s nesprávnou nebo patologickou angiogenezí.
Dosavadní stav techniky
Proces angiogeneze je vývoj nových cév z dříve existující sítě cév. Angiogeneze je zde definována jako proces, který zahrnuje: (i) aktivaci endoteliálních buněk; (ii) zvýšenou cévní permeabilitu; (iii) následné rozpuštění základní membrány a vystoupení složek membrány a vystoupení složek plasmy, což vede k vytvoření dočasné extracelulámí matrice fibrinového gelu; (iv) proliferaci a mobilizaci endoteliálních buněk, (v) reorganizaci mobilizovaných endoteliálních buněk za vytvoření funkčních kapilár; (vi) tvorbu kapilárních smyček; a (vii) ukládání základní membrány a přísun perivaskulámích buněk k nově vytvořeným cévám. Normální angiogeneze je aktivní v průběhu růstu tkání počínaje embryonálním vývojem přes zrání a potom vstupuje do období relativného klidu během dospělosti. Normální angiogeneze je také aktivována při hojení ran a při některých stádiích ženského reprodukčního cyklu. Nesprávná nebo patologická angiogeneze je spojována s několika stavy onemocnění včetně různých retinopatií, ischemického onemocnění, aterosklerózy, chronických zánětlivých poruch a rakoviny. Úloha angiogeneze v různých onemocněních je diskutována např. v článcích Fan a další, Trends in Pharmacol Sci. 16: 54 - 66; Shawver a další DDT, díl 2, No. 2, únor 1997; Folkmann, 1995, Nátuře Medicine 1:27-31.
Bylo ukázáno, že růst pevných tumorů při rakovině je závislý na angiogenezi. Postup leukémií stejně jako akumulace kapaliny v souvislosti s maligními ascity a pleurálními efuzemi zahrnuje také proangiogenní faktory (viz Folkmann, J., J., Naťl. Cancer Inst., 1990, 82, 4 - 6). Zaměření na proangiogenní biochemické cesty je tedy strategie, které je v současnosti věnována široká pozornost s cílem připravit nové léky v této velmi důležité oblasti.
Pro proces angiogeneze jsou klíčové cévní endoteliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor, VEGF) a jeho receptory, které se nazývají receptory cévního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR). Úlohy, které VEGF a receptory VEGFR mají při vaskularizaci pevných tumorů, postupu hematopoetických rakovin a modulaci cévní permeability, přitahují značný zájem vědecké komunity. VEGF je polypeptid, který bývá spojován s nesprávnou nebo patologickou angiogenezi (Pinedo, Η. M. a další, The Oncologist, díl 5, No. 90001, 1 - 2, duben 2000). Receptory VEGFR jsou proteintyrosinkinázy (PTK), které katalyzují fosforylaci specifických tyrosinových zbytků v proteinech účastnících se regulace růstu, diferenciace a přežívání buněk (A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97 - 111; S. A. Courtneidge, Dev. Supp. I, 1993, 57 - 64; J. A. Cooper, Semin. Cell. Biol., 1994, 5 (6), 377 - 3,87; R. F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7 (4), 267 - 277; A. C. Chán, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8 (3), 394 401).
Byly identifikovány tři PTK receptory VEGF; VEGFR1 (Flt-1); VEGFR2 (Flk-1 a KDR) a VEGFR3 (Fit—4). Tyto receptory se účastní angiogeneze a přenosu signálů (Mustonn, T. a další, J. Cell Biol. 1995, 129: 895 - 898; Ferrara a Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18 (1): 4 - 25, 1997; McMahon, G., The Oncologist, díl 5, No. 90001, 3 -10, duben 2000).
Zvláště zajímavý je receptor VEGFR2, což je transmembránový PTK receptor exprimovaný primárně v endoteliálních buňkách. Aktivace VEGFR-2 prostřednictvím VEGF je kritický krok při biochemickém přenosu signálů, který zahajuje tumorovou angiogenezi. Exprese VEGF může
- 1 CZ 304059 B6 být v tumorových buňkách konstitutivní, a může také být zvýšena jako odpověď na některé stimuly. Takovým stimulem je hypoxie, při které je exprese VEGF zvýšena jak v tumorové tkáni, tak i v souvisejících tkáních hostitele. Ligand VEGF aktivuje VEGFR2 vazbou na jeho extracelulární vazebné místo VEGF. To vede k dimerizaci receptorů VEGFR a autofosforylaci tyrosinových zbytků v intracelulární kinázové doméně VEGFR2. Tato kinázová doména způsobí přenos fosfátu z ATP na tyrosinové zbytky za poskytnutí vazebných míst pro signální proteiny ve směru exprese VEGFR-2, což v důsledku vede k angiogenezi (Ferrara a Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18 (1): 4 - 25, 1997; McMahon, G., The Oncologist, díl 5, No. 90001, 3 - 10, duben 2000).
Antagonistický účinek na kinázovou doménu VEGFR2 by tedy blokoval fosforylaci tyrosinových zbytků a přerušil by zahájení angiogeneze. Konkrétně inhibice vazebního místa ATP kinázové domény VEGFR2 by zabránila vazbě ATP a fosforylaci tyrosinových zbytků. Toto přerušení přenosu signálu pro angiogenezi v souvislosti s VEGFR2 by proto mělo inhibovat angiogenezi tumorů a tím poskytovat účinný způsob léčení rakoviny a jiných onemocnění souvisejících s nesprávnou angiogenezi.
Autoři předkládaného vynálezu objevili nové pyrimidinové deriváty, kteréjsou inhibitory kinázové aktivity VEGFR-2. Tyto pyrimidinové deriváty jsou použitelné při léčení onemocnění včetně rakoviny, souvisejících s nesprávnou angiogenezi.
Podstata vynálezu
V jednom provedení předkládaného vynálezu se poskytuje sloučenina 5-({4-[(2,3-dimethyl2H-indazol-6-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-2-methylbenzensulfanamid ukázaná ve vzorci (la):
(la) nebo její sůl nebo solvát. Sloučenina spadá do rozsahu referenčního obecného vzorce (I).
V jednom provedení popisu se poskytuje sloučenina referenčního obecného vzorce (I):
nebo její sůl solvát, kde D je nebo
X, je atom vodíku, C|-C4 alkyl, C|-C4 haloalkyl, nebo Ci-C4 hydroxyalkyl;
X2 je atom vodíku, C|-C4 alkyl, C|-C4 haloalkyl, C(O)R|, nebo aralkyi;
X3 je atom vodíku nebo halogen;
X4 je atom vodíku, C,-C4 alkyl, C|-C4 haloalkyl, heteroaralkyl, kyanoalkyl, (CH2)PC=CH(CH2),H, -(CH2)pOC(CH2)tH, nebo C3-C7 cykloalkyl;
p je 1, 2 nebo 3;
t je 0 nebo 1;
W je N nebo C-R, kde R je atom vodíku, halogen, nebo kyano;
Qi je atom vodíku, halogen, Ci-C2 haloalkyl, C,-C2 alkyl, C|-C2 alkoxy, nebo C]-C2 haloalkoxy;
Q2 je A1 nebo A2;
Q3 je A1 jestliže Q2 je A2 a Q3 je A2 jestliže Q2 je A1;
kde
A1 je atom vodíku, halogen, C]-C3 alkyl, C|-C3 haloalkyl, -OR1, a A2 je skupina definovaná -(ZjnHZ1)-^2), kde
Z je CH2 a m je 0, 1, 2 nebo 3, nebo
Z je NR2 a m je 0 nebo 1, nebo
Z je atom kyslíku a m je 0 nebo 1, nebo Z je CH2NR2 a m je 0 nebo 1;
Z1 je S(O)2, S(O), nebo C(O); a
Z2 je Ci-C4 alkyl, NR3R4, aryl, arylamino, aralkyi, aralkoxy, nebo heteroaryl,
R1 je Ci-C4 alkyl;
R2, R3, a R4 jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku C|-C4 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, S(O)2R5, a-C(O)R5;
R5 je C|-C4 alkyl, nebo C3-C7 cykloalkyl; a jestliže Z je atom kyslíku, potom Z1 je S(O)2, a jestliže D je
potom X? je C|-C4 alkyl, C,-C4 haloalkyl, C(O)R', nebo aralkyl. Ve druhém provedení popisu se poskytuje sloučenina vzorce (II):
X, je atom vodíku, C|-C4 alkyl, C|-C4 haloalkyl, nebo C|-C4 hydroxyalkyl;
X2 je atom vodíku, C|-C4 alkyl, C)-C4 haloalkyl, C(O)R', nebo aralkyl;
X3 je atom vodíku nebo halogen;
X4 je atom vodíku, C|-C4 alkyl, C|-C4 haloalkyl, heteroalkyl, kyanoalkyl, (CH2)PC=CH(CH2),H, -(CH2)pC=C(CH2)tH, nebo C3-C7 cykloalkyl;
p je 1, 2 nebo 3;
t je 0 nebo 1;
W je N nebo C-R, kde R je atom vodíku, halogen, nebo kyano;
Q, je atom vodíku, halogen, C|-C2 haloalkyl, C,-C2 alkyl, C]-C2 alkoxy, nebo Ct-C2 haloalkoxy;
Q2 je A1 nebo A2;
Q3 je A1 jestliže Q2 je A2 a Q3 je A2 jestliže Q2 je A1;
kde
A1 je atom vodíku, halogen, C]-C3 alkyl, C|-C3 haloalkyl, -OR1, a A2 je skupina definovaná —(Z)m—(Z1)—(Z2), kde
Z je CH2, a m je 0, 1,2 nebo 3, nebo Z je NR2 a m je 0 nebo 1, nebo Z je atom kyslíku a m je 0 nebo 1, nebo Z je CHiNR2 a m je 0 nebo 1;
Z1 je S(O)2, S(O), nebo C(O); a
-4CZ 304059 B6
Z2 je C|-C4 alkyl, NR3R4, aryl, arylamino, aralkyl, aralkoxy, nebo heteroaryl,
R1 je C1-C4 alkyl;
R2, R3, a R4 jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, C|-C4 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, -S(O)2R5, a -C(O)R5;
R5 je Ct-C4 alkyl, nebo C3-C7 cykloalkyl; a jestliže Z je atom kyslíku, potom Z1 je S(O)2.
Ve třetím provedení popisu se poskytuje sloučenina vzorce (III):
(til) nebo její sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát, kde:
Xi je atom vodíku, Ci-C4 alkyl, C,-C4 haloalkyl, nebo Cr-C4 hydroxyalkyl;
X2 je C]-C4 alkyl, C]-C4 haloalkyl, nebo C(O)R';
X3 je atom vodíku nebo halogen;
X4 je atom vodíku, C,-C4 alkyl, C,-C4 haloalkyl, heteroaralkyl, kyanoalkyl, (CH2)PC=CH(CH2)tH, -<CH2)pOC(CH2)tH, nebo C3-C7 cykloalkyl;
p je 1, 2 nebo 3;
t je 0 nebo 1;
W je N nebo C-R, kde Rje atom vodíku, halogen, nebo kyano;
Qi je atom vodíku, halogen, C|-C2 haloalkyl, C|-C2 alkyl, C|-C2 alkoxy, nebo C|-C2 haloalkoxy;
Q2 je A1 nebo A2;
Q3 je A1 jestliže Q2 je A2 a Q3 je A2 jestliže Q2 je A1;
kde
A1 je atom vodíku, halogen, C|-C3 alkyl, C,-C3 haloalkyl, -OR1, a A2 je skupina definovaná -(ZjmfyZ^Z2), kde
- 5 CZ 304059 B6
Z je CH2, a m je 0, 1,2 nebo 3, nebo Z je NR2 a m je 0 nebo 1, nebo Z je atom kyslíku a m je 0 nebo 1, nebo Z je CH2NR2 a m je 0 nebo 1;
Z1 je S(O)2, S(O), nebo C(O); a
Z2 je Ci-C4 alkyl, NR3R4, aryl, arylamino, aralkyl, aralkoxy, nebo heteroaryl,
R1 je C1-C4 alkyl;
R2, R3, a R4 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, C|-C4 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, -S(O)2R5, a -C(O)R5;
R5 je C|—C4 alkyl, nebo C3-C7 cykloalkyl; a jestliže Z je atom kyslíku, potom Z1 je S(O)2.
Ve čtvrtém provedení popisu se poskytuje sloučenina vzorce (IV):
nebojejí sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát, kde:
Xi je atom vodíku, C,-C4 alkyl, C|-C4 haloalkyl, nebo C,-C4 hydroxyalkyl;
X2 je C|-C4 alkyl, C)-C4 haloalkyl, nebo C(O)R';
X3 je atom vodíku nebo halogen;
X4 je atom vodíku, C,-C4 alkyl, C|-C4 haloalkyl, heteroaralkyl, kyanoalkyl, (CH2)PC=CH(CH2)tH, -(CII2)pC=C(CH2)tH, nebo C3-C7 cykloalkyl;
p je 1,2 nebo 3;
t je 0 nebo 1;
W je N nebo C-R, kde Rje atom vodíku, halogen, nebo kyano;
Qi je atom vodíku, halogen, Ct-C2 haloalkyl, Ci-C2 alkyl, C|-C2 alkoxy, nebo C(-C2 haloalkoxy;
-6CZ 304059 Β6
Q2 je A1 nebo A2;
Q3 je A1 jestliže Q2 je A2 a Q3 je A2 jestliže Q2 je A1;
kde
A1 je atom vodíku, halogen, C,-C3 alkyl, C,-C3 haloaikyl, -OR1, a A2 je skupina definovaná -(Zjm-ÍZ1)-)/2), kde
Z je CH2, a m je 0, 1, 2 nebo 3, nebo Z je NR2 a m je 0 nebo 1, nebo Z je atom kyslíku a m je 0 nebo 1, nebo Z je CH2NR2 a m je 0 nebo 1;
Z1 je S(O)2, S(O), nebo C(O); a
Z2 je C|-C4 alkyl, NR3R4, aryl, arylamino, aralkyl, aralkoxy, nebo heteroaryl,
R1 je C|—C4 alkyl;
R2, R3, a R4 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, C]-C4 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, -S(O)2R5, a-C(O)R5;
R5 jeC i-C4 alkyl, nebo C3-C7 cykloalkyl; a jestliže Z je atom kyslíku, potom Z1 je S(O)2.
Ve druhém provedení předkládaného vynálezu se poskytuje farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (la) nebo její soli, solvátu, nebo fyziologicky účinného derivátu a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, řediv a pomocných látek.
Ve třetím provedení předkládaného vynálezu se popisuje způsob léčení onemocnění u savce, kde uvedené onemocnění je zprostředkováno nesprávnou aktivitou VEGFR2, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (la) nebo její soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu uvedenému savci.
Ve čtvrtém provedení předkládaného vynálezu se poskytuje sloučenina vzorce (la), nebo její sůl, solvát, nebo fyziologicky účinný derivát pro použití v lékařství.
V pátém provedení předkládaného vynálezu se poskytuje použití sloučeniny vzorce (la), nebo její soli, solvátu, nebo fyziologicky funkčního derivátu při přípravě farmaceutického prostředku pro použití při léčení onemocnění podmíněného nesprávnou aktivitou VEGFR2.
V šestém provedení předkládaného vynálezu se popisuje způsob léčení onemocnění u savce, kde uvedené onemocnění je zprostředkováno nesprávnou aktivitou VEGFR2, který zahrnuje podávání terapeuticky účinných množství (i) sloučeniny vzorce (la), nebo její soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu, a (ii) prostředku inhibujícího funkci receptoru růstového faktoru. V
V sedmém provedení předkládaného vynálezu se popisuje způsob léčení onemocnění u savce, kde uvedené onemocnění je charakterizováno nesprávnou angiogenezí, který zahrnuje podávání
-7CZ 304059 Β6 terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (la), nebo její soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu uvedenému savci.
V osmém provedení předkládaného vynálezu se popisuje způsob léčení rakoviny u savce, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (la), nebo její soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu uvedenému savci.
V devátém provedení předkládaného vynálezu se popisuje způsob léčení rakoviny u savce, který zahrnuje podávání terapeuticky nebo fyziologicky funkčního derivátu, a (ii) alespoň jednoho dalšího protirakovinného léčení uvedenému savci.
Podrobný popis vynálezu
Jak se zde používá, termín „účinné množství“ znamená množství léčiva nebo farmaceutického prostředku, které vyvolá biologickou nebo lékařskou odpověď tkáně, systému, zvířete nebo člověka, která je požadována například vědeckým pracovníkem nebo klinikem. Termín „terapeuticky účinné množství“ dále znamená jakékoli množství, které ve srovnání s odpovídajícím subjektem, který toto množství nedostal, vede ke zlepšení léčení, hojení, prevenci nebo odstranění onemocnění, poruchy nebo vedlejšího účinku, nebo ke snížení rychlosti postupu onemocnění nebo poruchy. Tento termín také zahrnuje množství, které je účinné pro zlepšení normální fyziologické funkce.
Jak se zde používá, termín „nižší“ znamená skupinu obsahující mezi jedním a šesti atomy uhlíku.
Jak se zde používá, termín „alkyl“ znamená uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s jedním až dvanácti atomy uhlíku, popřípadě substituovaný substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, nitro, nebo nižší perfluoralkyl, přičemž dovoleny jsou i vícenásobné stupně substituce. Příklady skupiny „alkyl“, jak se zde používá, zahrnují bez omezení n-butyl, n-pentyl, isobutyl a isopropyl, apod.
Jak se zde používá, termín „C1-C4 alkyl“ znamená alkylovou skupinu jak je definováno výše, která obsahuje nejméně 1 a nejvýše 4 atomy uhlíku. Příklady skupin „C1-C4 alkyl“, jak se v předkládaném vynálezu používá, zahrnují bez omezení methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl a nbutyl.
Podobně termíny „Ci-C2 alkyl“ a „C|-C3 alkyl“ označují alkylovou skupinu jak je definováno výše, která obsahuje nejméně 1 a nejvíce 2, popř. 3 atomy uhlíku. Příklady skupin „C)-C2 alkyl“ a „C1-C3 alkyl“ použitelné v předkládaném vynálezu zahrnují methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl.
Jak se zde používá, termín „alkylen“ znamená dvojvazný uhlovodíkový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný substituenty zvolenými ze skupiny, která zahrnuje nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, nitro, kyano, halogen a nižší perfluoralkyl, přičemž dovoleny jsou i vícenásobné stupně substituce. Příklady skupiny „alkylen“, jak se zde užívá, zahrnují bez omezení methylen, ethylen, n-propylen, n-butylen apod.
Jak se zde používá, termín „Ci-C3 alkylen“ a „C|-C4 alkylen“ označuje alkylenovou skupinu, jak je definováno výše, která obsahuje nejméně 1, a nejvíce 3, popř. 4 atomy uhlíku. Příklady skupin
-8CZ 304059 B6 „C1-C3 alkylen“ použité v předkládaném vynálezu zahrnují bez omezení methylen, ethylen a n-propylen.
Jak se zde používá, termín „halogen“ nebo „halo“ označuje fluor (-F), chlor (—Cl), brom (-Br) nebo jod (-1).
Jak se zde používá, termín „C|-C4 haloalkyl“ znamená uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím nejméně 1, a nejvíce 4 atomy uhlíku substituované alespoň jednom atomem halogenu, přičemž halogen je jak definováno výše. Příklady skupin „C1-C4 haloalkyl“ s rozvětveným nebo přímým řetězcem použité v předkládaném vynálezu, zahrnují bez omezení methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl a n-butyl substituovaný nezávisle jedním nebo více atomy halogenu, např. fluor, chlor, brom a jod.
Podobně termíny „C|-C2 haloalkyl“ a „C|-C3 haloalkyl“ označují uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující alespoň 1, a nejvýše 2, popř. 3 atomy uhlíku, substituované alespoň jednom atomem halogenu, kde halogen je jak definováno výše. Příklady skupin „C|-C2 haloalkyl“ a „Ci-C3 haloalkyl“ s rozvětveným nebo přímým řetězcem použité v předkládaném vynálezu, zahrnují bez omezení methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl substituovaný nezávisle jedním nebo více atomy halogenu, např. fluor, chlor, brom a jod.
Jak se zde používá, termín „hydroxy“ znamená skupinu -OH.
Jak se zde používá, termín „C,-C4 hydroxyalkyl“ znamená uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující nejméně 1, a nejvýše 4 atomy uhlíku, substituované alespoň jednou skupinou hydroxy, kde hydroxy je jak definováno výše. Příklady „C|-C4 hydroxyalkyl“ s rozvětveným nebo přímým řetězcem použité v předkládaném vynálezu, zahrnují bez omezení methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl a n-butyl substituovaný nezávisle jednou nebo více skupinami hydroxy.
Jak se zde používá, termín „C3-C7 cykloalkyl“ znamená nearomatický cyklický uhlovodíkový kruh s 3 až sedmi atomy uhlíku, který popřípadě zahrnuje C]-C4 alkylenovou propojovací skupinu, kterou může být kruh připojen. Příklady skupin „C3-C7 cykloalkyl“ zahrnují bez omezení cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
Jak se zde používá, termín „heterocyklický“ nebo termín „heterocykl“ znamená tři až dvanáctičlenný nearomatický kruh, který je nenasycený nebo má jeden nebo více stupňů nenasycenosti a obsahuje jeden nebo více heteroatomových substituentů zvolených ze skupiny S, SO, SO2, O, nebo N, popřípadě substituovaných substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, nitro, kyano, halogen, nebo nižší perfluoralkyl, přičemž dovoleny jsou i vícenásobné stupně substituce. Takový kruh může být popřípadě fúzován s jedním nebo více dalšími „heterocyklickými“ kruhy nebo cykloalkylovými kruhy. Příklady „heterocyklů zahrnují bez omezení tetrahydrofuran, pyran, 1,4-dioxan, 1,3-dioxan, piperidin, pyrrolidin, morfolin, tetrahydrothiopyran, tetrahydrothiofen apod.
Jak se zde používá, termín „aryl“ znamená popřípadě substituovaný benzenový kruh nebo popřípadě substituovaný benzenový kruhový systém fúzovaný k. jednomu nebo více popřípadě substituovaným benzenovým kruhům, za vytvoření například, anthracenových, fenanthrenových nebo naftalenových kruhových systémů. Příklady případných substituentů zahrnují nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, acyloxy, aroyloxy, heteroaroyloxy, alkoxykarbonyl, nitro, kyano, halogen, nižší perfluoralkyl, heteroaryl, nebo aryl, přičemž dovoleny jsou i vícenásobné stupně substituce. Příklady skupin
-9CZ 304059 B6 „aryl“ zahrnují bez omezení fenyl, 2-naftyl, 1-naftyl, bifenyl, stejně jako jejich substituované deriváty.
Jak se zde používá, termín „aralkyl“ znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jak je definováno výše, včetně nesubstituovaných i substituovaných verzí, navázanou přes nižší alkylenovou propojovací skupinu, kde nižší alkylen je jak definováno výše. Jak se zde používá, termín „heteroaralkyl“ je zahrnut v rámci termínu „aralkyl“. Termín heteroaralkyl je definován jako heteroarylová skupina jak je definováno výše, navázaná přes nižší alkylenovou propojovací skupinu, kde nižší alkylen je jak definováno výše. Příklady skupin „aralkyl“, včetně „heteroaralkyl“, zahrnují bez omezení benzyl, fenylpropyl, 2-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 3-isoxazolylmethyl, 5-methyl-3-isoxazolylmethyl a 2-imidazoylethyl.
Jak se zde používá, termín „ary lamino“ znamená skupinu aryl nebo heteroaryl, jak je zde definováno, navázanou přes skupinu amino -NR2-, kde R2 je jak definováno výše.
Jak se zde používá, termín „heteroaryl“ znamená monocyklický pěti až sedmičlenný aromatický kruh, nebo fúzovaný bicyklický aromatický kruhový systém obsahující dva z těchto monocyklických 5- až 7-členných aromatických kruhů. Tyto heteroarylové kruhy obsahují jeden nebo více atomů dusíku, síry, a/nebo atom kyslíku, kde N-oxidy a oxidy a dioxidy síry jsou přípustné heteroatomové substituenty a mohou být popřípadě substituovány až třemi skupinami zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, tetrazolyl, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, acyl, aroyl heteroaroyl, acyloxy, aroyloxy, heteroaroyloxy, alkoxykarbonyl, nitro, kyano, halogen, nebo nižší perfluoralkyl, heteroaryl, nebo aryl, přičemž dovoleny jsou i vícenásobné stupně substituce. Příklady skupin „heteroaryl“ používané v přihlášce zahrnují furan, thiofen, pyrrol, imidazol, pyrazol, triazol, tetrazol, thiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, thiadiazol, isothiazol, pyridin, pyridazin, pyrazin, pyrimidiny, chinolin, isochinolin, benzofuran, benzothiofen, indol, indazol a jejich substituované verze.
Jak se zde používá, termín „alkoxy“ znamená skupinu RaO-, kde Ra je alkyl jak je definováno výše, a termín „C|-C2 alkoxy“ znamená skupin RaO-, kde Ra je Ci-C2 alkyl jak je definováno výše.
Jak se zde používá, termín „haloalkoxy“ znamená skupinu RaO-, kde Ra je haloalkyl, jak je definováno výše a termín „C|-C2 haloalkoxy“ znamená skupinu RaO-, kde Ra je C|-C2 haloalkyl jak je definováno výše.
Jak se zde používá, termín „aralkoxy“ znamená skupinu RbRaO-, kde Ra je alkylen a Rb je aryl, obě skupiny jak bylo definováno výše.
Jak se zde používá, termín „alkylsulfanyl“ znamená skupinu RaS-, kde Ra je alkyl jak je definováno výše.
Jak se zde používá, termín „alkylsulfenyl“ znamená skupinu RaS(O)-, kde Ra je alkyl jak je definováno výše.
Jak se zde používá, termín „alkylsulfonyl“ znamená skupinu RaSO2-, kde Ra je alkyl jak je definováno výše.
Jak se zde používá, termín „oxo“ znamená skupinu =O.
Jak se zde používá, termín „merkapto“ znamená skupinu -SH.
Jak se zde používá, termín „karboxy“ znamená skupinu -COOH.
- 10CZ 304059 B6
Jak se zde používá, termín „kyano“ znamená skupinu -CN.
Jak se zde používá, termín „kyanoalkyl“ znamená skupinu -RaCN, kde Ra je C|-C3 alkylen jak je definováno výše. Příklady skupiny „kyanoalkyl“ použité v předkládaném vynálezu zahrnují bez omezení kyanomethyl, kyanoethyl a kyanopropyl.
Jak se zde používá, termín „aminosulfonyl“ znamená skupinu -SO2NH2.
Jak se zde používá, termín „karbamoyl“ znamená skupinu -C(O)NH2.
Jak se zde používá, termín „sulfanyl“ bude označovat skupinu -S-.
Jak se zde používá, termín „sulfenyl“ bude označovat skupinu -S(O)-.
Jak se zde používá, termín „sulfonyl“ označuje skupinu -S(O)2- nebo -SO2- nebo -S(O2).
Jak se zde používá, termín „acyl“ znamená skupinu RaC(O)-, kde Ra je alkyl, cykloalkyl, nebo heterocyklyl jak je zde definováno.
Jak se zde používá, termín „aroyl“ znamená skupinu RaC(O)-, kde Raje aryl jak je zde definováno.
Jak se zde používá, termín „hetreoaryl“ znamená skupinu RaC(O)-, kde Ra je heteroaryl, jak je zde definováno.
Jak se zde používá, termín „alkoxykarbonyl“ znamená skupinu RaOC(O)-, kde Raje alkyl, jak je zde definováno.
Jak se zde používá, termín „acyloxy“ znamená skupinu RaC(O)O-, kde Ra je alkyl, cykloalkyl, nebo heterocyklyl, jak je zde definováno.
Jak se zde používá, termín „aroyloxy“ znamená skupinu RaC(O)O-, kde Ra je aryl, jak je zde definováno.
Jak se zde používá, termín „heteroaroyloxy“ znamená skupinu RaC(O)O-, kde Ra je heteroaryl, jak je zde definováno.
Jak se zde používá, termín „popřípadě“ znamená, že příslušná popsaná událost nebo události mohou nebo nemusí nastat, a zahrnuje jak událost nebo události, které nastanou, tak i události, které nenastanou.
Jak se zde používá, termín „fyziologicky funkční derivát“ znamená jakýkoli farmaceuticky přijatelný derivát sloučeniny podle předkládaného vynálezu, například ester nebo amid, který po podání savci je schopen přímo nebo nepřímo poskytnout sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo její aktivní metabolit. Tyto deriváty jsou odborníkům v oboru známé bez nadměrného experimentování aje možno odkázat na publikaci Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5. vydání, díl 1: Principles and Practice, která je zařazena odkazem v té míře, v jaké fyziologicky funkční deriváty popisuje.
Jak se zde používá, termín „solvát“ znamená komplex s různou stechiometrií tvořený rozpuštěnou látkou (v tomto vynálezu sloučenina vzorce (Ia) nebo její sůl nebo její fyziologicky funkční derivát) a rozpouštědlem. Rozpouštědla pro účely vynálezu nesmí interferovat s biologickou aktivitou rozpuštěné látky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují bez omezení vodu, methanol, ethanol a kyselinu octovou. S výhodou je použité rozpouštědlo farmaceuticky použitelné roz-IICZ 304059 B6 pouštědlo. Příklady vhodných farmaceuticky přijatelných rozpouštědel zahrnují vodu, ethanol a kyselinu octovou. Nej výhodnější rozpouštědlo je voda.
Sloučeniny vzorce (la) a referenčních vzorců (1), (II), (III), nebo (IV) mohou být schopny krystalizovat v jedné nebo více formách, což je vlastnost známá jako polymorfismus, a rozumí se, že tyto polymorfní formy („polymorfy“) spadají do rámce vzorců (I), (la), (II), (III), a (IV). Polymorfismus může obecně nastat jako odpověď na změny teploty nebo tlaku nebo obou, a může být také důsledkem variací procesu krystalizace. Polymorfy mohou být rozlišovány různými fyzikálními vlastnostmi známými v oboru, jako jsou rentgenová difrakce, rozpustnost a teplota tání.
Jak se zde používá, termín „substituovaný“ znamená substituci uvedeným substituentem nebo substituenty, přičemž dovolena je i vícenásobná substituce, pokud není uvedeno jinak.
Některé popisované sloučeniny mohou obsahovat jeden nebo více chirálních atomů nebo mohou být jinak schopny existovat jako dva enantiomery. Sloučeniny podle vynálezu tedy zahrnují směsi enantiomerů stejně jako vyčištěné enantiomery nebo o enantiomery obohacené směsi. Do rámce vynálezu také patří jednotlivé isomery sloučeniny reprezentované vzorcem (la) výše stejně jako jejich úplně nebo částečně rovnovážné směsi. Předkládaný vynález také zahrnuje jednotlivé isomery sloučenin reprezentované výše uvedenými vzorci jako směsi isomerů těchto sloučenin, ve kterých jsou zaměněny jedno nebo více center chirality.
Je také třeba uvést, že sloučeniny vzorce (la) a referenčních vzorců (I), (II), (III), nebo (IV) mohou tvořit tautomery. Rozumí se, že do předkládaného vynálezu spadají všechny tautomery a směsi tautomerů sloučeniny vzorce (la) podle předkládaného vynálezu.
Je zřejmé, že následující referenční provedení se týkají sloučenin v rámci všech vzorců (I), vzorců (II), vzorců (III) a vzorců (IV) jakje definováno výše, kromě případů, kdy je specificky definicí jednotlivého vzorce uvedeno jinak. Rozumí se také, že zde popisovaná provedení popisu zahrnující použití a prostředky, jsou aplikovatelná na všechny vzorce (I), (II), (III) a (IV).
V jednom provedení je skupina D:
nebo nebo
V dalším provedení je skupina D:
X.
'1
V dalším provedení je skupina D:
- 12CZ 304059 B6
X.
Je zřejmé, že skupina D je navázána na uvedený atom dusíku sloučeniny vzorce (I) vazbou skupiny D s nenaplněnou valencí, kteráje označena symbolem · Vhodné připojení je dále ilustrováno ve vzorcích (II), (III), nebo (IV) a v dále uváděných pracovních příkladech. V jednom provedení je skupina X, atom vodíku nebo Cm alkyl. Ve výhodném provedení X| je methyl nebo ethyl. Ve výhodnějším provedení je X, methyl.
V jednom provedení je skupina X2 atom vodíku nebo C,_4 alkyl. Ve výhodném provedení je X2 atom vodíku nebo methyl. Ve výhodnějším provedení je X2 atom vodíku. V dalším výhodném provedení je X2 methyl.
V jednom provedení je skupina X3 halogen. Ve výhodném provedení je skupina X3 atom vodíku.
V jednom provedení je skupina X4 atom vodíku, C,-C4 alkyl, kyanoalkyl, nebo -(CHjjpC^C(CH2)tH. Ve výhodném provedení X4 je atom vodíku, methyl, ethyl, isopropyl, kyanomethyl, nebo -(CH2)pC=C(CH2)tH, kde p je 1 a t je 0. Ve výhodnějším provedení je X4 methyl.
V jednom provedení je X, methyl nebo ethyl, X2 je atom vodíku nebo methyl, X3 je atom vodíku nebo halogen, a X4 je atom vodíku, methyl, ethyl, isopropyl, kyanomethyl, nebo -(CH2)PC=C(CH2),H, kde p je 1 a t je 0. Ve výhodném provedení je Xi methyl, X2 je atom vodíku, X3 je atom vodíku a X4 je methyl.
Ve výhodném provedení je skupina D:
a X, je methyl, X2 je atom vodíku, X3je atom vodíku a X4 je methyl.
V dalším výhodném provedení je skupina D:
a X, je methyl, X2 je methyl, X3 je atom vodíku a X4 je methyl.
V jednom provedení W je N. V dalším provedení W je C-R, kde R je H, F, nebo Cl. Ve výhodném provedení W je N, C-H, C-F nebo C-CN. Ve výhodnějším provedení W je C-F nebo C-H. V nej výhodnějším provedení W je C-H.
- 13 CZ 304059 B6
V dalším provedení Qi je atom vodíku, halogen, C|-C2 alkyl nebo C|-C2 alkoxy. Ve výhodném provedení Q, je atom vodíku, chlor, methyl nebo methoxy.
V jednom provedení Q2 je A1 a Q3 je A2. V alternativním provedení QJe A2 a Q3 je A1.
V jednom provedení Q2 je A2 a Q3 je A1, kde A1 je atom vodíku, halogen, nebo C,-C3 haloalkyl a A2 je skupina definovaná -{Ζ)}η-(Ζ])-(Ζ2), kde Z je CH2 a m je 0, 1,2, nebo 3, nebo Z je NR2 a m je 0 nebo 1, nebo Z je CH2NR2 a m je 0 nebo 1; Z1 je S(O)2, S(O), nebo C(O); a Z2 je C,-C4 alkyl nebo NR3R4, a kde R2, R3, a R4 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny H nebo C1-C4 alkyl. Ve výhodném provedení Q2 je A2 a Q3 je A1, kde A1 je atom vodíku nebo chloru a A2 je skupina definovaná -(Ζ^-^Ζ'^Ζ2), kde Z je CH2 a m je 0, 1, 2, nebo 3; Z1 je S(O)2 a Z2 je C1-C4 alkyl.
V jednom provedení Q2 je A1 a Q3 je A2, kde A1 je atom vodíku, halogen, nebo C,-C3 alkyl a A2 je skupina definovaná kde Z je CH2 a m je 0, 1, 2, nebo 3, nebo ZjeNR2 a m je nebo 1, nebo Z je CH2NR2 a m je 0 nebo 1; Z1 je S(O)2, S(O), nebo C(O); a Z2 je C,-C4 alkyl nebo NR3R4, a kde R2, R3, a R4 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny H nebo C|-C4 alkyl. Ve výhodném provedení Q2 je A1 a Q3 je A2, kde A1 je atom vodíku, methyl, nebo chlor a A2 je skupina definovaná —(Z)m—(Z1)—(Z2), kde Zje CH2 a m je 0, 1, 2, nebo 3; Z1 je S(O)2 a Z2 je C|-C4 alkyl nebo NR3R4, kde R3 a R4 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo C1-C4 alkyl.
V jednom provedení X] je atom vodíku nebo Calkyl; X2 je atom vodíku nebo C|4 alkyl; X3 je atom vodíku nebo halogen; a X4 je atom vodíku, C|-C4 alkyl, kyanoalkyl, nebo -(CH2)pCsC(CH2),H; W je N; Qi je atom vodíku, halogen, C]-C2 alkyl nebo Ci~C2alkoxy; a Q2 je A2 a Q3 je A1, kde A1 je atom vodíku, halogen, nebo C|-C3 haloalkyl a A2 je skupina definovaná —<Z)m— (Z1)—(Z2), kde Zje CH2 a m je 0, 1,2, nebo 3, nebo Z je NR2 a m je 0 nebo 1, nebo Zje CH2NR2 a m je 0 nebo 1; Z1 je S(O)2 nebo C(O); a Z2 je C,-C4 alkyl nebo NR3R4, a kde R2, R3, a R4 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo C|-C4 alkyl.
V jednom provedení X, je atom vodíku nebo Ci_4 alkyl; X2 je atom vodíku nebo alkyl; X3 je atom vodíku nebo halogen; a X4 je atom vodíku, C[-C4 alkyl, kyanoalkyl, nebo -<CH2)PC=C(CH2)tH; W je C-R, kde Rje H, F, Cl, nebo CN; Q, je atom vodíku, halogen, C,-C2 alkyl nebo C,-C2alkoxy; a Q2 je A2 a Q3 je A1, kde A1 je atom vodíku, halogen, nebo C,-C3 haloalkyl a A2 je skupina definovaná -(Ζ^-ίΖ'/ΑΖ2), kde Zje CH2 a m je 0, 1,2, nebo 3, nebo Zje NR2 a m je 0 nebo 1, nebo Zje CH2NR2 a m je 0 nebo 1; Z1 je S(O)2 nebo C(O); a Z2 je C]-C4 alkyl nebo NR3R4, a kde R2, R3, a R4 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo C]-C4 alkyl.
V jednom provedení X] je atom vodíku nebo C,^ alkyl; X2 je atom vodíku nebo C|_4 alkyl; X3 je atom vodíku nebo halogen; a X4 je atom vodíku, C,-C4 alkyl, kyanoalkyl, nebo -(CH2)PC=C(CH2)tH; W je N; Q, je atom vodíku, halogen, C]-C2 alkyl nebo C|-C2alkoxy; a Q2 je A2 a Q3 je A1, kde A1 je atom vodíku, halogen, nebo C[-C3 alkyl a A2 je skupina definovaná -(Zjm-ýZ1)(Z2), kde Zje CH2 a m je 0, 1,2, nebo 3, nebo Zje NR2 a m je 0 nebo 1, nebo Zje CH2NR2 a m je 0 nebo 1; Z1 je S(O)2 nebo C(O); a Z2 je C,-C4 alkyl nebo NR3R4, a kde R2, R3, a R4 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo C,-C4 alkyl. V
V jednom provedení X| je atom vodíku nebo C|_4 alkyl; X2je atom vodíku nebo C|_4 alkyl; X3 je atom vodíku nebo halogen; a X4 je atom vodíku, C]-C4 alkyl, kyanoalkyl, nebo -(CH2)PC=C(CH2),H; W je C-R, kde rje H, F, Cl, nebo CN; Q! je atom vodíku, halogen, C,-C2 alkyl nebo C]-C2alkoxy; a Q2 je A2 a Q3 je A1, kde A1 je atom vodíku, halogen, nebo C|-C3 haloalkyl a A“ je skupina definovaná —(Z)m—(Z1)—(Z2), kde Zje CH2 a m je 0, 1,2, nebo 3, nebo Zje NR2 a m je 0 nebo 1, nebo Zje CH2NR2 a m je 0 nebo 1; Z1 je S(O)2 nebo C(O); a Z2 je C|-C4 alkyl nebo NR3R4, a kde R2, R3, a R4 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo C]-C4 alkyl.
- 14CZ 304059 B6
V jednom provedení X] je methyl nebo ethyl; X2 je atom vodíku nebo methyl; X3 je atom vodíku; a X4 je atom vodíku, methyl, ethyl, isopropyl, kyanomethyl, nebo -(CH2)pC=C(CH2)tH; kde p je 1 a t je 0; W je N, C-H, C-F, C-CN; Qi je atom vodíku, methyl, nebo chlor a A2 je skupina definovaná -(Z)m-(Zl)-(Z2), kde Zje CH2 a m je 0, 1, 2, nebo 3, nebo Z je NR2 a m je 0 nebo 1, nebo Z je CH2NR2 a m je 0 nebo 1; Z1 je S(O)2 nebo C(O); a Z2 je Ct-C4 alkyl nebo NR3R4, a kde R2, R3, a R4 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo C|-C4 alkyl.
V jednom provedení X, je methyl nebo ethyl; X2 je atom vodíku nebo methyl; X3 je atom vodíku; a X4 je atom vodíku, methyl, ethyl, isopropyl, kyanomethyl, nebo -(CH2)pC=C(CH2),H; kde p je 1 a t je 0; W je C-H nebo C-F; Qi je atom vodíku, methyl, nebo methoxy; Q2 je A1 a Q3 je A2, kde A1 je atom vodíku, methyl nebo chlor a A2 je skupina definovaná -(Z)m-(Z')-(Z1), kde Zje CH2 a m je 0, 1,2, nebo 3, nebo Zje NR2 a m je 0 nebo 1, nebo Zje CH2NR2 a m je 0 nebo 1; Z1 je S(O)2 nebo C(O); a Z2 je C|-C4 alkyl nebo NR3R4, a kde R2, R3, a R4 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo C|-C4 alkyl.
V jednom provedení X, je methyl; X2 je atom vodíku; X3 je atom vodíku; a X4 je methyl; W je C-H; Qi je atom vodíku, methyl, chlor, nebo methoxy; Q2 je A1 a Q3 je A2, kde A1 je atom vodíku, methyl, nebo chlor a A2 je skupina definovaná-(Z)m-(ZI)-(Z2), kde Zje CH2 a m je 0, 1, 2, nebo 3, nebo Zje NR2 a m je 0 nebo 1, nebo Zje CH2NR2 a m je 0 nebo 1; Z1 je S(O)2 nebo C(O); a Z2 je Ct-C4 alkyl nebo NR3R4, a kde R2, R3, a R4jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo C]-C4 alkyl.
Ve výhodném provedení je skupina D:
chlor a A2 je skupina definovaná -(Z)m-(ZI)-(Z2), kde Zje CH2 a m je 0, 1,2, nebo 3, nebo Zje NR2 a m je 0 nebo 1, nebo Zje CH2NR2 a m je 0 nebo 1; Z1 je S(O)2, S(O), nebo C(O); a Z2 je C1-C4 alkyl nebo NR3R4, a kde R2, R3, a R4 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo C)-C4 alkyl.
V jednom provedení X| je methyl; X2 je methyl; X3 je atom vodíku; a X4 je methyl; W je C—H; Qi je atom vodíku, chlor, methyl nebo methoxy; Q2 je A1 a Q3 je A2, kde A1 je atom vodíku, methyl, nebo chlor a A2 je skupina definovaná -ýZ)m-(Zl)-(Z2), kde Z je CH2 a m je 0, 1,2, nebo 3, nebo Zje NR2 a m je 0 nebo 1, nebo Zje CH2NR2 a m je 0 nebo 1; Z1 je S(O)2 nebo C(O); a Z2 je C,-C4 alkyl nebo NR3R4, a kde R2, R3, a R4 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo Ci-C4 alkyl.
V dalším výhodném provedení je skupina D:
- 15 CZ 304059 B6 a X| je methyl; X2 je methyl; X3 je atom vodíku; a X4 je methyl; W je C-H; Q, je atom vodíku, chlor, methyl, nebo methoxy; Q2 je A1 a Q3 je A2, kde A1 je atom vodíku, methyl nebo chlor a A je skupina definovaná -(Z)in-(Z')-(Z2), kde Z je CH2 a m je 0, 1,2, nebo 3, nebo Z je NR2 a m je 0 nebo 1, nebo Z je CH2NR2 a m je 0 nebo 1; Z1 je S(O)2, S(O), nebo C(O); a Z2 je C]-C4 alkyl nebo NR3R4, a kde R2, R3, a R4 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo C)-C4 alkyl.
V jednom provedení X| je methyl; X2 je atom vodíku; X3 je atom vodíku; a X4 je methyl; W je C-F; Qi je atom vodíku, chlor nebo methoxy; Q2 je A1 a Q3 je A2, kde A1 je atom vodíku, methyl nebo chlor a A2 je skupina definovaná -(Z)m-(Z')-(Z2), kde Z je CH2 a m je 0, 1,2, nebo 3, nebo Z je NR2 a m je 0 nebo 1, nebo Z je CH2NR2 a m je 0 nebo 1; Z1 je S(O)2 nebo C(O); a Z2 je C|-C4 alkyl nebo NR3R4, a kde R2, R3, a R4 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo C|-C4 alkyl.
Specifické příklady sloučeniny vzorce (la) podle předkládaného vynálezu a ostatních referenčních sloučenin jsou následující:
,'V2-[5-(ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-5-fluor-íV4-methyl-A4-(3-methyl-l//-imidazol-6yl)-2,4-pyrimidindiamin;
3-({5-fluor-A-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino}-4methoxy-jV-methylbenzensulfonamid;
5-fluor-/V2-methyl-7V4-{3-methyl-l//-indazol-6-yl)-7V2-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}2,4-pyrimidindiamin;
3- ({5-fluor-4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)-jV-isopropylbenzensulfonamid;
5-fluor-iV2-[5—(isopropy lsulfony l)-2-methoxyfenyl]-2V4-methyl-A4-(3-methy 1—177—indazol-6— yl)-2,4-pyrimidindiamin;
N-[5-({5-fluor-4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)-2methylfenyljmethansulfonamid;
5-fluor-jV4-methyl-jV4-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-yV2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2,4pyrimidindiamin;
A/4-(3-ethyl-l//-indazol-6-yl)-5-fluor-7V4-methyl-A2-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}2,4-pyrimidindiamin;
4- f {5—fluor-4—[methyl(3—methyl—\H— indazol—6—yljamino]—2—pyrimidinyl}— amino)benzensulfonamid;
'V4-ethyl-5-fluor-7V2-[2-methoxy-5-(methylsulfonyl)fenyl]-yV4-{3-(methyl-l//-indazol-6yl)-2,4-pyrimidindiamin;
[4-({5-fluor-4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)fenyl]-Nmethy I methansul fonam id;
5- fluor-A2-{3-[(isopropylsulfonyl)methyl]fenyl}-A4-methyl-A4-(3-methy 1-1 //-indazol-6yl)-2,4-pyrimidindiamin;
3-({fluor-4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)-4-methoxybenzamid;
- 16CZ 304059 B6
4-({5-fluor-4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-3-methoxybenzensulfonamid;
jV2-(3-methyl-l/7-indazol-6-yl)-V4-3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-l,3,5-triazin-2,4-diamintrifluoracetát;
,V2-methyl-yV2fy3-methyl-l//-indazol-6-yl)-;V4-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-l,3,5-triazin-2,4-diamin;
V2-[5-{ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-V4-methyl-/V4-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin;
N-[2-methyl-5-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl}amino)fenyl]methansulfonamid;
yV2-methyl-jV2-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-A,4-[3-(methylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4diamin;
2V-[4-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl}amino)fenyl]acetamid;
3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;
#2-[5-(ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-V4-methyl-jV4-3-(methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4pyrimidindiamin;
Ý-methyl-AÁ-(3-methyl-1//-indazol-6-yl)-2V2-{3-[(methylsuIfony l)-methy l]feny 1 }-2,4pyrimidindiamin;
ŤV-isopropyl-3-({4-[methyl(3-methyl-17ř-indazol-6-yl)amino]-2-pyrÍmidinyl}amino)benzensulfonamid;
V-cyklopropyl-3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;
yV4-ethyl-A2-[5-(ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-ÝV4-{3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4pyrimidindiamin;
jV-[3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]methansulfonamid;
yV2-{3-[(isopropylsulfonyl)methyl]fenyl}-jV4-methyl-jV4-(3-methyl-l//-indazol-6-y 1)-2,4pyrimidindiamin;
7V2-{4-[(isopropylsulfonyl)methyl]fenyl}-A'4-methyl-A/4-(3-methyl-l//-indazol-6-y 1)-2,4pyrimidindiamin;
;V2-[5-[(isobutylsuifonyl)-2-niethoxyfenyl]-/V4-(3-methyl-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin;
V-[3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pynmidinyl}amino)-fenyl]acetamid;
jV-[3-({4-[ethyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-fenyl]acetamid;
- 17CZ 304059 Β6 vA2-methoxy-5-{ [(5-methyl-3-isoxazolyl)methyl]sulfonyl} fenylj-M-Q-methyl-l//indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin;
4-methoxy-3-({4-[(3-methyl-l//-indazol_6-yl)amino]-2_pyrimidinyl}-amino)benzensulfonamid;
yV2-[5-[(isopropylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-Aí4-methyl-7V4-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4— pyrimidindiamin;
7V2-[5-(ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-V4-isopropyl-A4-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4pyrimidindiamin;
AAlH-indazol-6-yl)-./V4-methyl-./V2-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin;
TV4-(l,3-dimethyl-l//-indazol-6-yl)-jV4-methyl-7V2-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-2,4pyrimidindiamin;
A4-(2,3-dimethyl-2//-indazol-6-yl)-jV4-methyl-2V2-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-2,4pyrimidindiamin;
//-(2,3-dimethyl-2//-indazol-6-yl)-;V2-[5-(ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-;V4-methyl-2.4pyrimidindiamin;
l-[4-methoxy-3-({4-[(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)fenyl]-lpropanon;
4-methoxy-7V-[3-({4-[methyl-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)fenyl]benzensuifonamid;
4-methoxy-/V-methyl-3-({4-[(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzensulfonamid;
[(3-methyl-l//-indazol-6-yl)(2-{4-[(methylsulfonyi)methyl]anilino}—4-pyrimidinyl)amino]acetonitril;
[{2-[5-(ethylsulfonyl)_2-methoxyanilino]-4-pyrimidinyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]acetonitril;
[(3-methyl-l//-indazol-6-yl)(2-{3-[(methylsulfonyl)methyl]anilino}-4-pyrimidinyl)amino]acetonitril;
4-methoxy-ÝV-methyl-3-({4-[methyl-(3-methyl-l//-indazol-6-yi)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;
4-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzamid;
3-methoxy-4-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;
íVJ-ethinyl-A/4-(3-methyl-l//-indazol-6-yI)-7V2-{3-[(methylsuIfonyl)methyl]fenyl}-2,4pyrimidindiamin;
3-({4-[(3-methyl-l//-indazol-6-yl)(2-propinyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;
- 18 CZ 304059 B6
4-({4-[methyl(3-methyl-l/7-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;
A/4-methyl-/V4-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-jV2-[3-(methylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin;
4-methoxy-3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;
N2 -[5-(ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-jV4-(3-methyl-l/:ř-Índazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin;
3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzamid;
;V2-[4-(ethylsulfonyl)fěnyl]-/V4-methyl-?/t-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin;
A-[4-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzyl]ethansulfonamid;
V-[3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzyl]methansulfonamid;
2-chlor-5-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;
2-chlor-4-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyI}amino)benzensulfonamid;
2- chlor-3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-ó-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;
3- methyl-^-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;
2-methyl-5-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;
4- methyl-3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;
M-methyl-7V4-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-Af2-[3-(methylsulfinyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin;
yV2-[2-fluor-5-(methylsulfonyl)fenyl]-2V4-methyl-/V4-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4pyrimidindiamin;
;V2-[2-methoxy-5-(methylsulfonyl)fenyl]-A'4-methyl-/V4-('3-methyl-l/Y-indazol-6-y 1)-2,4pyrimidindiamin;
5-({4-[(2,3-dimethyl-2/ř-indazol-6-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-2-methylbenzensulfonamid vzorce (la) podle předkládaného vynálezu;
3-({4-[(2,3-dimethyl-2//-indazol-6-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid;
- 19CZ 304059 B6
2- [4-({4-[(2,3-dimethyl-2/7-indazol-6-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)fenyl]ethansulfon-amid;
V4-(2,3-dimethyl-2//-indazol-6-yl>-V4-methyl-Ař2-{4-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}pyrimidin-2,4-diamin;
3- ([4-[[3-(hydroxymethyl)-2-methyl-27/-indazol-6-yl]-(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}aminojbenzensulfonamid;
3-({4-[(l,2-dimethyl-l//-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid;
3-({4-[(2-benzyl-l-methyl-l//-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid;
3-({4-[(2-ethyl-3-methyl-27ř-indazol-6-yl)(methyl)amíno]pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid;
3-({4-[[2-(3-chlorbenzyl)-3-methyl-2//-indazol-6-yI]-(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}aminojbenzensulfonamíd;
3-({4-[(2,3-dimethyl-2//-indazol-6-yl)(methyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl}amÍno)benzensulfonamid; a
5-{{4-[(2,3-dimethyl-2//-indazol-6-yl)(methyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl}amino)-2-methylbenzensulfonamid;
nebojejich sůl, solvát, nebo fyziologicky funkční derivát.
Typicky jsou soli podle předkládaného vynálezu farmaceuticky přijatelné soli. Soli zahrnuté v rámci termínu „farmaceuticky přijatelné soli“ označují netoxické soli sloučenin podle předkládaného vynálezu. Soli sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou zahrnovat adiční soli s kyselinami odvozené od dusíku na substituentu ve sloučenině vzorce (la). Reprezentativní soli zahrnují následující soli: acetát, benzensulfonát, benzoát, bikarbonát, bisulfát, bitartrát, borát, bromid, kalciumedetát, kamsylát, karbonát, chlorid, klavulanát, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynafitoát, jodid, isethionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandlát, mesylát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, monodraselná sůl kyseliny maleinové, mukát, napsylát, nitrát, N-methylglukamin, oxalát, pamoát (embonát), palmitát, pantothenát, fosfát/difosfát, polygalkaturonát, salicylan draselný, stearan sodný, subacetát, sukcinát, tannát, tartrát, teoklát, tosylát, triethjodid, trimethylamonium a valerát. Jiné soli, které nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být použity při přípravu sloučenin podle vynálezu a tvoří další provedení vynálezu.
I když je možné, aby byla pro použití při léčení podávána terapeuticky účinná množství sloučeniny vzorce (la) stejně jako její soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty, jako čisté chemikálie, je také možné, když tvoří účinnou složku farmaceutického prostředku. Vynález tedy dále poskytuje farmaceutické prostředky, které obsahují terapeuticky účinná množství sloučenin vzorce (la) ajejich solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů, a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, řediv nebo pomocných látek. Sloučeniny vzorce (la) ajejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty jsou jak popsáno výše. Nosič nebo nosiče, ředivo nebo řediva, nebo pomocná látka nebo pomocné látky musí být přijatelné v tom smyslu, že jsou kompatibilní sjinými složkami formulace a nejsou škodlivé pro příjemce. Podle dalšího provedení vynálezu se také poskytuje způsob přípravy farmaceutického přípravku, který zahrnuje míchání sloučeniny vzorce
-20CZ 304059 B6 (la) nebo jejích solí, solvátu a fyziologicky funkčních derivátů, s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředivy nebo pomocnými látkami.
Farmaceutické formulace mohou být v jednotkových dávkových formách obsahujících určené množství účinné složky v jednotkové dávce. Taková jednotka může obsahovat například 0,5 mg až 1 g, s výhodou 1 mg až 700 mg sloučeniny vzorce (Ia) v závislosti na léčeném stavu, způsobu podávání a věku, hmotnosti a stavu pacienta. Výhodné formulace jednotkových dávek jsou formulace obsahující denní dávku nebo dílčí dávku jak bylo uvedeno výše, nebo její vhodnou část, účinné složky. Tyto farmaceutické prostředky mohou být dále připraveny kterýmkoli ze způsobů známých v oboru farmacie.
Farmaceutické prostředky mohou být upraveny pro podávání jakýmkoli vhodným způsobem, například orálně (včetně bukálního nebo sublingválního podání), rektálně, nazálně, místně (včetně bukálního, sublingválního nebo transdermálního podání), vaginálně nebo parenterálně (včetně subkutánního, intramuskulámího, intravenózního nebo intradermálního podání). Tyto formulace mohou být připraveny jakýmkoli způsobem známým v oboru farmacie, např. uvedením účinné složky do styku s jednou nebo více pomocnými látkami nebo nosiči.
Farmaceutické prostředky upravené pro orální podávání mohou být ve formě diskrétních jednotek jako jsou kapsle nebo tablety; prášky nebo granule; roztoky nebo suspenze ve vodných nebo nevodných kapalinách; jedlé pěny nebo našlehané výrobky; nebo kapalné emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji.
Pro orální podávání ve formě tablety nebo kapsle může být složka účinné látky například kombinována s orálním netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem jako je ethanol, glycerol, voda apod. Prášky se připravují rozmělněním sloučeniny do vhodně jemnozmné formy a míšením s podobně rozmělněným farmaceutickým nosičem jako je jedlý uhlohydrát, například škrob nebo mannitol. Mohou být také přítomny příchuti, ochranné látky, dispergační látky a barviva.
Kapsle se připravují vyrobením práškové směsi jako bylo popsáno výše a naplněním vytvořených želatinových obalů. Do práškové směsi se mohou před operací plnění přidávat vhodná mazadla a kluzné látky, jako je jako je koloidni oxid křemičitý, talek, stearan hořečnatý, stearan vápenatý nebo pevný polyethylenglykol. Pro zlepšení dostupnosti léčiva při spolknutí kapsle se také mohou přidávat rozvolňovadla nebo solubilizační látky jako je agar-agar, uhličitan vápenatý nebo uhličitan sodný.
Navíc mohou být v případě potřeby nebo nutnosti přidána vhodná pojivá, kluzné látky, rozvolňovadla a barviva. Mezi vhodná pojivá patří škrob, želatina, přírodní cukry jako je glukóza nebo beta-laktóza, kukuřičná sladidla, přírodní a syntetické gumy jako je akácie, tragakant nebo alginát sodný, karboxymethylcelulózu, polyethylenglykol, vosky apod. Kluzné látky používané v těchto dávkových formách zahrnují oleát sodný, stearan sodný, stearan hořečnatý, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný apod. Mezi rozvolňovadla patří bez omezení škrob, methylcelulóza, agar, bentonit, xanthanová guma apod. Tablety se formulují například přípravou práškové směsi, granulací, suchou granulací, přidáním kluzné látky a rozvolňovadla a lisováním na tablety. Vhodná prášková směs se připravuje smícháním sloučeniny ve vhodně rozmělněném stavu s ředivem nebo základem jak bylo popsáno výše a popřípadě s pojivém jako je karboxymethylcelulóza, alginát, želatina nebo polyvinylpyrrolidon, roztokem retardační látky jako je parafín, urychlovačem resorpce jako je kvarterní sůl a/nebo absorbentem jako je bentonit, kaolin nebo fosforečnan vápenatý. Prášková směs se může granulovat navlhčením pojivém jako je sirup, škrobová pasta, akáciový sliz nebo roztoky celulózových nebo polymemích materiálů a protlačením přes síto. Jako alternativa ke granulací může být prášková směs převedena přes tabletovací stroj a vzniklé předlisky se mohou rozdrtit na granule. Granule se mohou lubrikovat pro zabránění nalepení na matrice tabletovacího lisu přidáním kyseliny stearové, stearátové soli, talku nebo minerálního oleje. Lubrikovaná směs se potom lisuje na tablety. Sloučeniny podle předkládaného
-21 CZ 304059 Β6 vynálezu se také mohou kombinovat se sypkým inertním nosičem a lisovat do tablet přímo bez kroků granulace nebo lisování. Může se také vytvořit čirý nebo zakalený ochranný povlak sestávající z těsnicího pláště šelaku, povlaku cukru nebo polymerního materiálu a leštícího povlaku vosku. Do těchto povlaků se mohou přidávat barviva pro rozlišení různých dávkových jednotek.
Orální kapaliny jako roztoky, sirupy a exilíry mohou být připraveny v jednotkové dávkové formě tak, že dané množství obsahuje určené množství sloučeniny. Sirupy se mohou připravovat rozpuštěním sloučeniny ve vhodně ochuceném vodném roztoku, zatímco elixíry se připravují pomocí netoxického alkoholového vehikula. Suspenze se mohou formulovat dispergováním sloučeniny v netoxickém vehikulu. Mohou se také přidávat solubilizační látky a emulgátory jako jsou ethoxylované isostearylalkoholy a polyoxyethylensorbitolethery, ochranné látky, příchuti jako mátový olej nebo přírodní sladidla nebo sacharin nebo jiná umělá sladidla apod.
Kde je to vhodné, mohou být jednotkové dávkové formy pro orální podávání převedeny na mikropouzdra. Taková formulace se také může připravit pro prodloužení nebo zachování uvolňování, např. potažením nebo zapouzdřením materiálu ve formě částic do polymerů, vosku apod.
Sloučeniny vzorce (la) a jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty se mohou také podávat ve formě liposomových dodávacích systémů, jako jsou malé jednovrstevné váčky, velké jednovrstevné váčky a vícevrstevné váčky. Liposomy se mohou vytvářet z různých fosfolipidů jako je cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholiny.
Sloučeniny vzorce (la) ajejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty se mohou dodávat použitím monoklonálních protilátek jako jednotlivých nosičů, na které jsou molekuly sloučeniny navázány. Sloučeniny mohou být také spojeny s rozpustnými polymery jako cílenými nosiči léčiv. Mezi tyto polymery může patřit polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmethakrylamid-fenol, polyhydroxyethylaspartamidfenol, nebo polyethylenoxidpolylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Sloučeniny mohou být dále navázány na biodegradovatelné polymery používané při dosažení řízeného uvolňování léčiva, jako je např. kyselina polymléčná, polyepsilon kaprolakton, kyselina polyhydroxymáselná, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a zesítěné nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů.
Farmaceutické prostředky upravené pro transdermální podávání mohou být ve formě diskrétních náplastí určených pro dosažení těsného kontaktu s epidermis příjemce po delší časové období. Účinná složka může být např. dodávána z náplasti iontoforézou, jak se obecně popisuje v článku Pharmaceutical Research 3 (6), 318 (1986).
Farmaceutické prostředky upravené pro místní podávání mohou být formulovány jako masti, krémy, suspenze, mléka, pudry, roztoky, pasty, gely, spreje, aerosoly nebo oleje.
Pro léčení očí nebo jiných vnějších tkání, např. úst a kůže, mohou být prostředky s výhodou aplikovány jako místní mast nebo krém. Při formulaci jako mast může být účinná složka použita buď s parafinovým nebo s vodou mísitelným masťovým základem. Účinná složka může být alternativně formulovány v krému s krémovým základem typu olej ve vodě nebo voda v oleji.
Farmaceutické prostředky upravené pro místní podání do oka zahrnují oční kapky, ve kterých je účinná složka rozpuštěna nebo suspendována ve vhodném nosiči, zvláště ve vodném rozpouštědle.
Farmaceutické prostředky upravené pro místní podávání do úst, zahrnují pilulky, pastilky a ústní vody.
Farmaceutické prostředky upravené pro rektální podávání se mohou vyskytovat jako čípky nebo nálevy.
-22 CZ 304059 B6
Farmaceutické prostředky upravené pro nosní podávání, ve kterých je nosič pevná látka, zahrnují hrubý prášek s velikostí částic např. v rozmezí 20 až 500 pm, který se podává podobným způsobem jako je šňupání, tj. rychlým vdechnutím nosním průduchem z nádobky prášku udržované těsně u nosu. Vhodné formulace, ve kterých je nosič kapalný, pro podávání ve formě nosního spreje nebo nosních kapek zahrnují vodné nebo olejové roztoky účinné složky.
Farmaceutické prostředky upravené pro podávání inhalací zahrnují jemnozrnné prášky nebo mlhy, které se mohou vytvářet různými typy tlakových aerosolů s odměřovanou dávkou, nebulizérů nebo insuflátorů. Farmaceutické prostředky upravené pro vaginální podávání mohou být předkládány jako pesary, tampony, krémy, gely, pasty, pěny nebo spreje. Farmaceutické prostředky upravené pro parenterální podávání zahrnují vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatické látky a rozpouštědla, které přivedou formulaci do isotonického stavu s krví zamýšleného příjemce; a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspendující látky a zahušťující látky. Formulace mohou být přítomny v zásobnících pro jednu dávku nebo více dávek, např. v uzavřených ampulích a lahvičkách, a mohou být uchovávány v lyofilizovaném stavu, který vyžaduje pouze přidání sterilního kapalného nosiče, např. vody pro injekce, bezprostředně před použitím. Injekční roztoky a suspenze pro přípravu před použitím se mohou připravovat ze sterilních prášků, granulí a tablet.
Je třeba chápat, že navíc ke složkám konkrétně uvedeným výše, mohou formulace obsahovat také další látky obvyklé v oboru, přičemž se bere v úvahu typ dotyčné formulace, například formulace vhodné pro orální podávání může obsahovat příchuti.
Terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu bude záviset na řadě faktorů, včetně např. věku a hmotnosti živočicha, přesném stavu vyžadujícím léčení a jeho vážnosti, povaze formulace a způsobu podávání, přičemž konečné rozhodnutí bude záviset na ošetřujícím lékaři nebo veterinárním lékaři. Účinné množství sloučeniny vzorce (Ia) pro léčení růstu nádorů, např. karcinomu tlustého střeva nebo mléčné žlázy, bude obecně v rozmezí 0,1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce (savce) za den, a obvykleji v rozmezí 1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti na den. Pro dospělého savce o hmotnosti 70 kg bude tedy skutečná denní dávka obvykle od 70 do 700 mg, přičemž toto množství se může podat v jediné dávce za den nebo obvykleji ve více (jako jsou dvě, tři, čtyři, pět nebo šest) dílčích dávkách za den, takže konečná celková denní dávka je stejná. Účinné množství soli nebo solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu může být zjištěno jako podíl účinného množství sloučeniny vzorce (Ia) jako takové. Je zřejmé, že pro léčení jiných stavů uváděných výše by byly vhodné podobné dávky.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich soli a solváty a jejich fyziologicky funkční deriváty se mohou používat pro léčení výše uvedených stavů samostatně nebo v kombinaci sjinými terapeutickými látkami. Při protirakovinné terapii se předpokládá zvláště kombinace sjinými chemoterapeutiky, hormonálními přípravky nebo protilátkami, stejně jako kombinace s chirurgickým léčením a radiačním léčením. Kombinační terapie podle předkládaného vynálezu tedy zahrnují podávání alespoň jedné sloučeniny vzorce (Ia) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu a použití alespoň jedné jiné metody léčení rakoviny. Kombinační terapie podle předkládaného vynálezu s výhodou zahrnují podávání alespoň jedné sloučeniny vzorce (Ia) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu a alespoň jednoho farmaceuticky účinného prostředku, s výhodou protinádorového prostředku. Sloučenina nebo sloučeniny vzorce (Ia) a jiný farmaceuticky účinný prostředek nebo prostředky se mohou podávat společně nebo odděleně, přičemž při odděleném podávání se prostředky mohou podávat současně nebo postupně v jakémkoli pořadí. Množství sloučeniny nebo sloučenin vzorce (Ia) a jiného farmaceuticky účinného prostředku nebo prostředků a relativní načasování jejich podávání se bude volit tak, aby bylo dosaženo požadovaného kombinovaného terapeutického účinku.
-23CZ 304059 Β6
Sloučeniny vzorce (la) nebo jejich soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty a alespoň jedna další protirakovinná terapie se mohou používat v kombinaci současně nebo postupně při jakékoli terapeuticky vhodné kombinaci s jinými protirakovinnými způsoby léčení. V jednom provedení je jinou protirakovinnou terapií alespoň jedna další chemoterapeutická terapie včetně podávání alespoň jednoho protinádorového prostředku. Podávání sloučeniny vzorce (la) nebo jejich solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů v kombinaci s jinými protinádorovými prostředky, se může provádět v kombinaci podle vynálezu současným podáváním (1) spojeného farmaceutického prostředku obsahujícího obě složky nebo (2) oddělených farmaceutickým prostředkům, z nichž každý obsahuje jednu ze složek. Alternativně se může kombinace podávat odděleně sekvenčním způsobem, kdy se nejprve podá jeden protinádorový prostředek a potom druhý nebo naopak. Takové sekvenční podávání může následovat těsně po sobě, nebo ve větším časovém odstupu.
Protinádorové prostředky mohou indukovat protinádorové účinky způsobem specifickým pro buněčný cyklus, tj. jsou fázově specifické a působí ve specifické fázi buněčného cyklu, nebo vážou DNA a působí způsobem nespecifickým pro buněčný cyklus, tj. nejsou specifické pro buněčný cyklus a pracují jinými mechanismy.
Protinádorové prostředky použitelné v kombinaci se sloučeninami, solemi, solváty nebo fyziologicky funkčními deriváty vzorce (I), zahrnují následující látky:
(1) protinádorové prostředky specifické pro buněčný cyklus, včetně bez omezení látek ze skupiny; diterpenoidy jako je paklitaxel a jeho analog docetaxel; alkaloidy vinka jako je vinblastin, vinkristin, vindesin a vinorelbin; epipodofylotoxiny jako je etoposid a teniposid; fluorpyrimidiny jako je 5-fluoruracil a fluordeoxyuridin; antimetabolity jako je allopurinol, fludurabin, methotrexát, kladrabin, cytarabin, merkaptopurin a thioguanin; a kamptotheciny jako je 9-aminokamptothecin, irinotekan, CPT-11 a různé optické formy 7-(4-methylpiperazinomethylen)-l 0,1 l-ethylendioxy-20-kampothecinu;
(2) cytotoxická chemoterapeutická léčiva včetně bez omezení alkylačních činidel jako je melfalan, chlorambucil, cyklofosfamid, mechlorethamin, hexamethylmelamin, busulfan, karmustin, lomustin a dakarbazin; protinádorových antibiotik jako je doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, daktinomycin a mithramycin; a koordinačních komplexů platiny jako je cisplatina, karboplatina a oxaiiplatina; a (3) další chemoterapeutika včetně bez omezení antiestrogenů jako je tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen a jodoxyfen; progestrogenů jako je megestrolacetát; inhibitorů aromatázy jako je anastrozol, letrazol, vorazol a exemestan; antiandrogenů jako je flutamid, nilutamid, bikalutamid a cyproteronacetát; agonistů a antagonistů LHRH jako je goserelinacetát a luprolid, inhibitory testosteron 5a-dihydroreduktázy jako je finasterid; inhibitorů metaloproteinázy jako je marimastat; antiprogestogenů; inhibitorů funkce receptoru piasminogenového aktivátoru urokinázy; inhibitorů cyklooxygenázy typu 2 (COX-2) jako je celekoxib; jiných prostředků inhibujících angiogenezí jako jsou inhibitory VEGFRjiné než látky popsané výše a inhibitory TIE-2; inhibitorů funkce růstových faktorů jako jsou inhibitory funkce hepatocytámího růstového faktoru; erb-B2, erb-B4, receptor epidermálního růstového faktoru (EGFr), receptor růstového faktoru odvozený od destiček (PDGFr), receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR), jiný než látky popisované v předkládaném vynálezu a TIE-2; a jiných inhibitorů tyrosinkináz jako jsou cyklindependentní inhibitory jako jsou inhibitory CDK2 a CDK.4.
Sloučeniny vzorce (la) a jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty mají podle předpokladů protinádorové účinky v důsledku inhibice proteinkinázy VEGFR2 a jejího účinku na vybrané buněčné linie, jejichž růst závisí na aktivitě proteinkinázy VEGFR2.
-24CZ 304059 B6
Předkládaný vynález tedy také poskytuje sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty, nebo jejich fyziologicky funkční deriváty, pro použití v lékařství, a zvláště při léčení onemocnění podmíněných nesprávnou aktivitou VEGFR2.
Nesprávná aktivita VEGFR2 ve smyslu vynálezu je jakákoli aktivita VEGFR2, která se liší od normální aktivity VEGFR2 očekávané u konkrétního savce. Nesprávná aktivita VEGFR2 může mít např. formu abnormálního zvýšení aktivity nebo odlišného načasování nebo kontroly aktivity VEGFR2. Tato nesprávná aktivita může potom vést např. k nadměrné expresi nebo mutaci proteinkinázy nebo ligandu vedoucí k nesprávné nebo neřízené aktivaci receptorů. Navíc se také rozumí, že nežádoucí aktivita VEGFR2 může mít původ v abnormálním zdroji, jako je maligní děj. To znamená, že míra aktivity VEGFR2 nemusí být abnormální proto, aby byla za abnormální považována, ale její aktivita se spíše může odvozovat z abnormálního zdroje. Podobně nesprávná angiogeneze ve smyslu vynálezu je jakákoli angiogenní aktivita, která se liší od normální angiogenní aktivity očekávané u konkrétního savčího pacienta. Nesprávná angiogeneze může mít formu např. abnormálního zvýšení aktivity nebo odlišného načasování nebo řízení angiogenní aktivity. Tato nesprávná aktivita může potom vést k nadměrné expresi nebo mutaci proteinkinázy nebo ligandu, což vede k nesprávné nebo neřízené aktivaci angiogeneze. Dále se také předpokládá, že nežádoucí angiogenní aktivita může mít původ v abnormálním zdroji, jako je maligní jev. To znamená, že míra angiogenní aktivity nemusí být abnormální, aby byla považována za nesprávnou, ale aktivita spíše může pocházet z abnormálního zdroje.
Předkládaný vynález je zaměřen na způsoby regulace, modulace nebo inhibice VEGFR2 pro prevenci a/nebo léčení onemocnění souvisejících s neřízenou aktivitou VEGFR2. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity také při léčení některých forem rakoviny. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být dále použity pro poskytnutí aditivních nebo synergických účinků s některými existujícími chemoterapeutiky pro léčení rakoviny a s radioaktivním zářením a/nebo mohou být použity pro obnovení účinnosti některých existujících chemoterapeutik rakoviny a záření.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné při léčení jednoho nebo více onemocnění postihujících savce, která jsou charakterizována proliferací buněk v oblasti poruch souvisejících s neovaskularizací a/nebo permeabilitou cév, včetně proliferačních onemocnění cév včetně artritidy a restenózy; fibrotických onemocnění včetně cirhózy jater a aterosklerózy; proliferačních onemocnění mesangiálních buněk včetně glomerulonefritidy, diabetické nefropatie, maligní nefrosklerózy, trombotických mikroangiopatických syndromů, proliferačních retinopatií, odmítání transplantovaných orgánů a glomerulopatií; a metabolických poruch včetně lupénky, diabetes mellitus, chronického hojení ran, zánětů a neurodegenerativních onemocnění.
Další provedení vynálezu popisuje způsob léčení savce trpícího onemocněním podmíněným nesprávnou aktivitou VEGFR2, včetně citlivých maligních stavů, které zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (Ia) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu savci. Ve výhodném provedení je tímto onemocněním rakovina.
Další provedení vynálezu popisuje způsob léčení savce trpícího rakovinou, který zahrnuje podávání uvedenému pacientovi účinného množství sloučeniny vzorce (Ia) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, nebo fyziologicky funkčního derivátu.
Další provedení předkládaného vynálezu poskytuje použití sloučeniny vzorce (Ia) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, nebo fyziologicky funkčního derivátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy charakterizované nesprávnou aktivitou VEGFR2. Ve výhodném provedení je touto poruchou rakovina.
Výhodné provedení předkládaného vynálezu poskytuje použití sloučeniny vzorce (la) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, nebo jejího fyziologicky funkčního derivátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny a maligních tumorů.
-25 CZ 304059 Β6
Savcem vyžadujícím léčení sloučeninou podle předkládaného vynálezu je typický člověk.
V dalším provedení mohou být podávána terapeuticky účinná množství sloučenin vzorce (Ia) nebo jejich solí, solvátů nebo fyziologicky odvozených derivátů a látek inhibujících funkci receptorů růstových faktorů v kombinaci, pro léčení poruchy podmíněné nesprávnou aktivitou VEGFR2, např. pro léčení rakoviny, u savce. Mezi tyto růstové faktory patří například EGFR, PDGFR, erbB2, erbB4, VEGFR, a/nebo T1E-2. Receptory růstových faktorů a prostředky, které inhibují funkci receptorů růstových faktorů se popisují např. v Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6): 803 - 818 a v Shawver, a další, DDT díl 2, No. 2, únor 1997.
Sloučeniny vzorce (Ia) nebo jejich soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty a prostředky pro inhibici funkce receptorů růstových faktorů mohou být používány v kombinaci souběžně nebo postupně v kterékoli terapeuticky vhodné kombinaci. Tato kombinace může být použita v kombinaci podle předkládaného vynálezu podáváním současně v (1) jediném farmaceutickém prostředku obsahujícím obě složky, nebo (2) oddělených farmaceutických prostředcích, kde každý obsahuje jednu ze sloučenin. Alternativně může být kombinace podávána odděleně sekvenčním způsobem, kde první sloučenina se podává jako první a druhá sloučenina jako druhá nebo naopak. Toto postupné podávání může být těsně za sebou nebo může probíhat ve větším časovém odstupu.
V dalším provedení podle předkládaného vynálezu se poskytuje způsob léčení poruchy u savce, kde tento způsob je podmíněný nesprávnou angiogenezí, včetně: podávání uvedenému savci terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (Ia), nebo její soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu. V jednom provedení je nesprávná angiogenní aktivita způsobena nesprávnou aktivitou alespoň jednoho z receptorů VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, nebo TIE-2. V dalším provedení je nesprávná angiogeneze způsobena nesprávnou aktivitou VEGFR2 a TIE-2.
V dalším provedení způsob dále zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství inhibitoru TIE-2 spolu se sloučeninou vzorce (la) nebo jejich solemi, solváty nebo fyziologicky funkčními deriváty. Poruchou je s výhodou rakovina.
V dalším provedení předkládaného vynálezu se poskytuje použití sloučeniny vzorce (Ia) nebo její soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu pro výrobu farmaceutického prostředku použitelného při léčení onemocnění u savce, kde toto onemocnění je charakterizováno nesprávnou angiogenezí. V jednom provedení je nesprávná angiogenní aktivita způsobena alespoň jednou nesprávnou aktivitou VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 nebo TIE-2. V dalším provedení je nesprávná angiogenní aktivita způsobena nesprávnou aktivitou VEGFR2 a TIE-2. V dalším provedení zahrnuje použití dále použití inhibitoru TIE-2 pro přípravu uvedeného farmaceutického prostředku.
Kombinace sloučeniny vzorce (Ia) nebo jejich solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů, s inhibitorem TIE-2 může být použita v kombinaci podle vynálezu podáváním současně v (1) jediném farmaceutickém prostředku obsahujícím obě složky, nebo (2) oddělených farmaceutických prostředcích, kde každý prostředek obsahuje jednu z těchto složek. Kombinace může být alternativně podávána odděleně sekvenčním způsobem, kdy jedna složka se podá jako první a další jako druhá nebo naopak. Toto sekvenční podávání může být těsně za sebou nebo může probíhat s větším časovým odstupem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou vyrábět řadou způsobů, včetně standardních chemických postupů. Kterákoli výše definovaná proměnná bude mít dále výše definovaný význam, pokud není uvedeno jinak. Ilustrativní obecně metody syntézy se uvádějí níže a dále v pracovních příkladech se uvádějí přípravy specifických sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce (1), (II), (III) a (IV) mohou být připraveny způsoby organické syntézy známými v oboru, jak se částečně uvádí v následujících schématech syntézy. Následující
-26CZ 304059 B6 schémata jsou obecně ilustrována použitím sloučenin vzorce (II), aleje zřejmé, že tato schémata mohou být snadno upravena odborníkem v oboru pro přípravu sloučenin vzorce (I), včetně sloučenin vzorce (III) a (IV). Je také zřejmé, že ve všech dále popisovaných schématech se v případě potřeby používají pro citlivé nebo reaktivní skupiny ochranné skupiny podle obecných principů. Ochranné skupiny se navazují a odstraňují použitím standardních metod organické syntézy (T. W. Green a P. G. M. Wuts (1991). Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons). Tyto skupiny se odstraňují ve vhodném stupni syntézy sloučeniny použitím způsobů, které jsou odborníkům v oboru zřejmé. Volba způsobů stejně jako reakčních podmínek a pořadí jejich provádějí bude v souladu s přípravou sloučenin vzorce (I). Odborníkům v oboru bude zřejmé, že ve sloučeninách vzorce (I) může existovat stereochemické centrum. Předkládaný vynález tedy zahrnuje oba možné stereoisomery a zahrnuje nejen racemické sloučeniny, ale i jednotlivé enantiomery. Jestliže se sloučenina požaduje ve formě jednotlivého enantiomeru, může být získán stereospecifickou syntézou nebo rozdělením konečného produktu nebo kteréhokoli vhodného meziproduktu. Dělení konečného produktu, meziproduktu nebo výchozího materiálu se může provádět jakýmkoli vhodným způsobem známým v oboru, viz například Stereochemistry of Organic Compounds, E. L. Eliel, S. H. Wilen, a L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Sloučeniny vzorce (II), kde W je C-H, mohou být připraveny postupem syntézy ukázaným ve schématu 1, jehož další podrobnosti se uvádějí v následující příkladové části. Typicky se provede vytěsňovací reakce 2,4-dichlorpyrimidinu (1) na C4 vhodném aminoindazolem (A) za poskytnutí 2-chlor-4-arylaminopyrimidinového derivátu (B). Pro sloučeniny vzorce (II), kde X4 je atom vodíku, se provede další vytěsňovací reakce na C2 vhodným arylaminem (C) za poskytnutí sloučeniny vzorce (II), kde X4 je atom vodíku. Alternativně se u sloučenin vzorce (II), kde X4 není atom vodíku, chlorpyrimidin B ponechá reagovat s di-t-butyldikarbonátem pro dosažení ochrany BOC na A1 indazolu (schéma 2). Následná N-alkylace za standardních podmínek poskytne Ý-alkylA-chlorpyrimidin D, který se zpracuje působením arylaminu C podobným způsobem jako výše za poskytnutí sloučeniny vzorce (II), kde X4 není atom vodíku. Ve výjimečných případech se vytěsňovací reakcí zcela neodstraní ochranná skupina BOC a počáteční reakční produkt se dále vystaví působení TFA nebo HCI za poskytnutí požadovaného produktu.
Schéma 1
vzorec II (X4=H)
-27CL 304059 B6
Schéma 2
c
D (X4 není H) vzorec II (X4 není H)
Sloučeniny vzorce (II), kde W je C-F, mohou být připraveny postupem syntézy ukázaným ve schématu 3 a dále podrobně popsaným v následující příkladové části. 5-Fluoruracil (2) se převede na 5-fluor-2,4-dichlorpyrimidin (3) působením POCI3. Zbývající kroky při syntéze sloučenin vzorce (II), kde W je C-F, jsou paralelní s kroky popsanými výše ve schématu 1 a/nebo schématu 2. Sloučeniny vzorce (III), kde Wje C-F, mohou být připraveny použitím 5-fluor-2,4dichlorpyrimidinu (3) vhodnou úpravou následujícího schématu 10, přičemž taková úprava spadá do znalosti odborníků v oboru.
vzorec II
Sloučeniny vzorce (II), kde W je N, mohou být připraveny syntetickým postupem ukázaným ve 15 schématu 4 a dále podrobně popsaným v následující příkladové části. 2,4-Dichlor-l,3,5-triazin
-28CZ 304059 B6 (4) se zpracuje působením arylaminu C ve vhodném rozpouštědle (např. CH3CN) za získání chlortriazinu E. Sloučenina E se dále zpracuje arylaminern A (X4 je H nebo alkyl) za získání sloučeniny vzorce (II). Sloučeniny vzorce (III), kde W je N, mohou být připraveny použitím 2,4-dichlor-l,3,5-triazinu (4) vhodnou úpravou následujícího schématu 10, kde tato úprava spadá do znalostí odborníka v oboru.
Schéma 4
A
Anilinové skupiny vzorce (I) znázorněné jako struktura C ve schématech 1, 2 a 4 výše, jsou dostupné prostřednictvím vícestupňové organické syntézy známé odborníkům v oboru. Následující schémata ilustrují způsoby, které mohou být použity pro odvození anilinů struktury C, které jsou inkorporovány do sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu.
Jak je ukázáno ve schématu 5 vhodně substituovaný meta- nebo para-NO2 benzylamin může být kondenzován s alkyl- nebo arylsulfonylchloridem za vhodných podmínek (např. triethylamin, CH2C12) za poskytnutí sulfonamidu F. Skupina NO2 sloučenina F může být redukována použitím směsi SnCl2/konc. HC1 nebo hydrogenací (např. 10% Pd/C v methanolu) za poskytnutí požadovaného anilinu. Další provedení předkládaného vynálezu mohou být odvozena od anilinů, které jsou připraveny podle schématu 6. Nitrosubstituovaný benzylchlorid G se převede na sůl benzylsulfonát sodný označenou H reakcí při zvýšené teplotě s Na2SO3 ve směsi H20/dioxan. Zpracování sloučeniny H působením SOC12 (katalyzátor DMF/CH2C12) poskytne odpovídající sulfonylchlorid I, který může být zpracován působením aminu za získání sulfonamidu J. Redukce nitroskupiny sloučeniny J se může provést podobným způsobem jako bylo popsáno výše ve schématu 5.
Schéma 5
NH R1SO2Cí Et3N ^x sOjR, gn£|2 nebo r-H H2 PdP/CI Π
---> H^N
SOjR.
(meta nebo para)
29CZ 304059 B6
HNFUR4 -->_
so2nr3r4 viz schéma 5 -->
o2n h7n
SOjNRjR,
Schéma 7 ukazuje syntézu jiných anilinů struktury C, které jsou použitelné při přípravě sloučenin vzorce (1). Vhodný thiolátový aniont podléhá vytěsňovací reakci s nitrosubstituovaným benzyl5 chloridem G za poskytnutí benzylsulfidu K. Oxidace sulfidu, např. mCPBA, poskytne odpovídající sulfon, který se potom redukuje standardními metodami na požadovaný anilin C.
Schéma 7
R’SNa
O.N
K
1. oxidace
2. viz schéma 5
5ΟΛ (meta nebo para)
Schéma 8 ukazuje syntézu jiných anilinů struktury C, které jsou použitelné při přípravě sloučenin vzorce (I). 2-Methoxyacetanilid se zpracuje chlorsulfonací za standardních podmínek za poskytnutí očekávaného arylsulfonylchloridu L. Aminace látky L aminem poskytne sulfonamid, který se za vhodných podmínek hydrolyzuje, za poskytnutí požadovaného anilinu C pro použití při syntéze sloučenin vzorce (I).
Schéma 8
C
Schéma 9 ukazuje syntézu jiných anilinů struktury C, které jsou použitelné při přípravě sloučenin vzorce (I). Para-methoxysulfenimid M se může připravit podle údajů v literatuře. Substituce Mitsunobuova typu alkoholem poskytne fenytsulfid N (v některých případech bude odborníkovi v oboru zřejmé, že stejný fenylsulfid N může být odvozen alkylací para-methoxythiofenoxidového aniontu alkylhalogenidem). Oxidace sulfidu N poskytne sulfon O, který se nitruje za poskyt-30CZ 304059 B6 nutí methoxynitrosulfonu P. Methoxynitrosulfon P se redukuje jak bylo popsáno na schématech uvedených výše na anilin C.
Schéma 10 ukazuje syntézu sloučenin vzorce (III). Substituovaný 6-nitroindazol Q se alkyluje vhodným alkylačním činidlem (např. trimethyloxoniumtetrafluorborát, triethyloxoniumtetrafluorborát, benzylhalid) za poskytnutí N2-alkylovaného nitroindazolu R. Redukce nitroskupiny ío použitím standardních podmínek (např. SnCl2, vodná kyselina nebo 10% Pd/C, methanol, amoniumformát) následovaná kondenzací s 2,4-dichlorpyrimidinem poskytne chlorpyrimidin S.
Alkylace bisarylaminového dusíku za vhodných alkylačních podmínek (např. Mel, Cs2CO3, DMF) poskytne meziprodukt T, který se následně kondenzuje s vhodně substituovaným anilinem za poskytnutí sloučeniny vzorce (III).
-31 CZ 304059 B6
Schéma 10
1. skupina NO2 redukce
2.
Některá provedení předkládaného vynálezu budou nyní ilustrována na příkladech. Fyzikální údaje uvedené pro sloučeniny použité jako příklady jsou v souladu se strukturou přiřazenou těmto sloučeninám.
Příklady provedení vynálezu
Jak se zde používá, symboly a konvence používané při těchto postupech, schématech a příkladech odpovídají zvyklostem používaným v současné vědecké literatuře, např. v časopisech Journal of the American Chemical Society nebo Journal of Biological Chemistry. Pro označení aminokyselinových zbytků se obecně používají jednopísmenkové nebo třípísmenkové zkratky, které se považují za L-konfiguraci, pokud není uvedeno jinak. Všechny výchozí materiály, pokud není uvedeno jinak, byly získány od komerčních dodavatelů a byly použity bez dalšího čištění. V příkladech a popisu jsou konkrétně použity následující zkratky:
i. v. | (intravenózní); |
TLC | (chromatografie na tenké vrstvě); |
Tr | (retenční čas); |
RP | (reverzní fáze); |
MeOH | (methanol); |
/-PrOH | (isopropanol); |
TEA | (triethylamin); |
TFA | (trfluoroctová kyselina); |
TFAA | (trifluoracetanhydrid); |
THF | (tetrahydrofuran); |
DMSO | (dimethylsulfoxid); |
EtOAc | (ethylacetát); |
DME | (1,2-dimethoxyethan); |
DCM | (dichlormethan); |
DCE | (dichlorethan); |
DMF | (V/V-dimethylformamid); |
-32CZ 304059 B6
DMPU (V./V-dimethylpropylenmočovina);
CDI (1,1-karbonyldiimidazol);
IBCF (isobutylchlorformát);
HOAc (octová kyselina);
HOSu (N-hydroxysukcinimid);
HOBT (1-hydroxybenzotriazol);
mCPBA (meta-chlorperbenzoová kyselina);
EDC (hydrochlorid ethylkarbodiimidu);
BOC (terc-butyloxykarbonyl);
FMOC (9-fluorenylmethoxykarbonyl);
DCC (dicyklohexylkarbodiimid);
CBZ (benzyloxykarbonyl);
Ac (acetyl);
TMSE (2—(trimethylsilyl)ethyl);
TMS (trimethylsilyl);
TIPS (triisopropylsilyl);
TBS (t-butyldimethylsilyl);
DMAP (4-dimethylaminopyridin);
Me (methyl);
OMe (methoxy);
Et (ethyl);
HPLC (vysokotlaká kapalinová ehromatografie);
BOP (bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinchlorid);
TBAF (tetra-n-butylamoniumfluorid);
Et (ethyl);
tBu (terc-butyl).
Všechny odkazy na ether se týkají diethyletheru; roztok soli označuje nasycený vodný roztok NaCl. Pokud není uvedeno jinak, všechny teploty jsou vyjádřeny ve °C. Všechny reakce se provádějí v inertní atmosféře při laboratorní teplotě, pokud není uvedeno jinak.
Spektra 'H NMR byla zaznamenávána na přístrojích Varian VXR-300, Varian Unity-300, Varian Unity-400 instrument, nebo General Electric QE-300. Chemické posuny jsou vyjádřeny jako části na milion (ppm, jednotky δ). Vazebné konstanty jsou v jednotkách Hz. Rozložení rozštěpení vrcholů popisuje zdánlivé multiplicity a označuje se jako s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet), br (široký).
Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (MS) byla zaznamenávána na spektrometru JOEL JMS-AX505Ha, JOEL SX-102, nebo a SCIEX-APliii spectrometer; hmotnostní spektra MS s vysokým rozlišením byla zaznamenávána na přístroji JOEL SX-102A spectrometer. Všechna hmotnostní spektra byla prováděna s ionizací elektrorozprašováním (ESI), chemickou ionizací (Cl), nárazem elektronů (El) nebo nárazem rychlých atomů (FAB). Infračervená spektra (IR) byla získána na spektrometru Nicolet 510 FT-IR s použitím 1 mm NaCl kyvety. Všechny reakce byly monitorovány chromatografií na tenké vrstvě na deskách 0,25 mm E.Merck silica gel plates (60F-254) s vizualizací UV zářením, ethanolovým roztokem fosfomolybdenové kyseliny nebo roztokem p-anisaldehydu. Blesková ehromatografie na koloně byla prováděna na silikagelu (230 - 400 mesh, Merck). Optické otáčivosti byly měřeny použitím polarimetru Perkin Elmer Model 241 Polarimeter. Teploty tání byly zjištěny na zařízení Mel-Temp II a jsou nekorigované.
Následující příklady poskytují syntézy meziproduktů zvláště vhodných pro použití při syntéze sloučenin vzorce (I), (II), (III), a (IV)
-33 CZ 304059 B6
Příklad meziproduktu 1
Příprava 3-methyl-1 H-indazol-6-aminu
K roztoku 10 g (0,06 mol) 2-ethyl-5-nitroanilinu (připravený nitrací 2-ethylanilinu: Bergman aSand, Tetrahedron 1990, 46, 6085 - 6112) ve 300 ml ledové kyseliny octové, při teplotě laboratoře, byl po kapkách přidán roztok 8,98 ml (0,06 mol) terc-butylnitritu ve 40 ml octové kyselin v průběhu 15 min. Po ukončení přidávání byl roztok ponechán míchat 30 min. Kyselina octová byla odstraněna ve vakuu za poskytnutí oranžové pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna v přibližně 120 ml ethylacetátu a promyta 3 x 100 ml nasyceného vodného NaHCC^.
Organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí
3-methyl-6-nitroindazolu jako žluté pevné látky (10,4g, 98 %).
K míchanému roztoku 10 g (0,06 mol) 3-methyl-6-nitroindazolu ve 100 ml 2-methoxyethyletheru, při 0 °C, byl přidáván roztok 45 g (0,24 mol) chloridu cínatého v 86 ml koncentrované HCI, po kapkách v průběhu 15 min, pro udržení reakční teploty nižší než 100 °C. Po ukončení přidávání byla ledová lázeň odstraněna a roztok byl ponechán míchat dalších 20 min. K reakční směsi bylo přidáno přibližně 70 ml diethyletheru, což vedlo k vytvoření sraženiny. Získaná sraženina byla izolována filtrací a promyta diethyletherem za získání žluté pevné látky (10 g, 92 %), HCI soli 3-methyl-l/7-indazol-6-aminu.
Příklad meziproduktu 2
Příprava N, 3-dimethyl-l//-indazol_6-aminu
H.
nhch3
Do 100 ml baňky s obsahem 1,88 g (34,8 mmol) methoxidu sodného a 60 ml suchého methanolu bylo přidáno 1,27 g (6,96 mmol) hydrochloridu 3-methyl-l//-indazol-6-aminu. Po míchání směsi při teplotě laboratoře 15 min bylo přidáno 0,38 g (12,6 mmol) paraformaldehydu a baňka byla umístěna do 60 °C olejové lázně na 10 min. Potom byla baňka z olejové lázně odstraněna a ponechána míchat při teplotě laboratoře 4,5 h. K reakční směsi bylo přidáno 0,26 g (6,96 mmol) borohydridu sodného a směs byla vařena pod zpětným chladičem 2 h, potom ponechána ochladit na laboratorní teplotu přes noc. K reakční směsi byl přidán 1M hydroxid sodný (13 ml). Po 10 min byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu na vodnou suspenzi. Suspenze byla zředěna 40 ml vody a pH nastaveno na 8 vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná suspenze byla extrahována třikrát ethylacetátem, a organické extrakty spojeny a promyty roztokem soli, sušeny síranem sodným a zfiltrovány. K filtrátu bylo přidáno 5 g silikagelu a získaná suspenze zakoncentrována do sucha ve vakuu. Pevná látka byla nanesena do horní části kolony 90 g silikagelu a eluována směsí chloroform/ethylacetát/methanol (9 : 0,5 : 0,5). Příslušné frakce byly spojeny a zakoncentrovány za získání 0,43 g (39 %) N,3-dimethyl-l//-indazol-6-aminu jako bílé pevné látky. HNMR: δ 11,88 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,80 (brs, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); MS (ES+, m/z) 162 (M+H).
-34CZ 304059 B6
Příklad meziproduktu 3
Příprava 2,4-dichlor-5-fluorpyrimidinu
Cl
N Cl
K 5-fluoruracilu (5,0 g, 0,04 mol) byl přidán oxidochlorid fosforečný (25 ml, 0,27 mol) a N,N-diethylanilin (6 ml, 0,06 mol) za míchání při teplotě laboratoře. Po zahřívání k varu pod zpětným chladičem 100 min byla směs zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl vlit do ledové vody (100 ml) a extrahován etherem. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a odpařena při 0 °C za sníženého tlaku, za získání 5,35 g požadovaného produktu (85 %). Teplota tání 37 - 38 °C. NMR: δ 8,95 (s, 1H).
Příklad meziproduktu 4
Příprava /V-(2-chlor-5-fluor-4-pyrimidinyl)-/V-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)aminu
Cl
K. míchanému roztoku 3-methyl-6-aminoindazolu (2,71 g, 0,015 mol) a NaHCO3 (1,26 g, 0,045 mol) v THF (15 ml) a EtOH (60 ml) byl přidán 5-fluor-2,4-dichlorpyrimidin (3,2 g, 0,019 mol) při teplotě laboratoře. Po míchání reakční směsi přes noc byla hnědá suspenze zfiltrována a důkladně promyta EtOH. Filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku a získaná pevná látka byla promyta etherem pro odstranění přebytku pyrimidinu, za získání 3,7 g požadovaného produktu (89 %). HNMR: δ 12,57 (s, IH), 10,01 (s, IH), 8,28 (d, IH), 7,93 (s, IH), 7,60 (d, IH), 7,27 (dd, IH), 3,11 (s, 3H).
Příklad meziproduktu 5
Příprava/V-(2-chlor-5^t-pyrimidinyl)-N-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)aminu ch3
Cl
K míchanému roztoku 3-methyl-6-aminoindazolu (2,71 g, 0,015 mol) a NaHCO3 (l,26g, 0,045 mol) v THF (15 ml) a ethanolu (60 ml) byl přidán 2,4-dichlorpyrimidin (6,66 g, 0,045 mol) při teplotě laboratoře. Po míchání reakční směsi 4 h byla suspenze zfiltrována a důkladně promyta ethanolem. Filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku, získaná pevná látka byla promyta etherem pro odstranění přebytku pyrimidinu, za získání 3,5 g (89 % výtěžek) /V-(2-chlor-4-pyrimidinyl)-7V-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)aminu.
-35CZ 304059 B6
Příklad meziproduktu 6
Příprava terc-butyl-6-[(2-chlor-5-fluor-4-pyrimidinyl)amino]-3-methyl-l Eř-indazol-1karboxylátu
K. míchané suspenzi meziproduktu z příkladu 4 (3,0 g, 0,011 mol), triethylaminu (1,5 ml, 0,011 mol), 4-dimethylaminopyridinu (0,13 g, 0,11 mmol), a acetonitrilu (14 ml) byl přidán DMF (50 ml) při teplotě laboratoře. Jakmile přešla směs do roztoku, byl po částech, v průběhu tří min, přidán di-terc-butyldikarbonát (2,36 g, 0,011 mol). Po míchání 1 h byl roztok zředěn vodou a extrahována etherem (3 x 40 ml). Spojené extrakty byly sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (9:1, CFFCl?: EtOAc), za získání 3,3 g požadovaného produktu (85 %).
Příklad meziproduktu 7
Příprava terc-butyl-6-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)amino]-3-methyl-17/-indazol-1-karboxylátu
K míchané suspenzi A-(2-chlor-4-pyrimidinyl)-A’-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)aminu (2,8 g, 0,11 mol), triethylaminu (1,5 ml, 0,011 mol), 4-dimethylaminopyridinu (0,13 g, 0,11 mmol) a acetonitrilu (14 ml) byl přidán DMF (50 ml) při teplotě laboratoře. Jakmile přešla směs do roztoku, byl po částech, v průběhu tří min, přidán di-terc-butyldikarbonát (2,36 g, 0,011 mol). Po míchání 1 h byl roztok zředěn vodou a extrahován etherem (3 x 40 ml). Spojené extrakty byly sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (9:1, CH2Cl2-EtOAc), za získání 3,3 g (85 % výtěžek) terc-butyl-6-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)amino]-3-methyl-l//-indazol-l-karboxylátu.
Příklad meziproduktu 8
Příprava terc-butyl-6-[(2-chlor-5-fluor-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-3-methyl-l//-indazol1-karboxylátu
K míchanému roztoku meziproduktu 6 (3,3 g, 8,8 mmol) ve 44 ml DMF byl přidán NaH (0,23 g, 9,6 mmol) po částech v průběhu 3 min, při teplotě laboratoře. Po míchání 15 min byl po kapkách přidán jodmethan (1,37 g, 9,6 mmol). Po 30 min míchání byla reakce ukončena vodou a extrahována etherem (3 x 30 ml). Spojené extrakty byly sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku, za získání žluté pevné látky. Získaná pevná látka byla čištěna chromatografií na koloně silikagelu (CH2C12), za získání 3,26 g požadovaného produktu
-36CZ 304059 B6 (95 %). HNMR: δ 8,18 (d, IH), 7,90 (s, IH), 7,82 (d, IH), 7,35 (d, IH), 3,45 (s,3H), 2,48 (s, 3H), 1,54 (s, 9H). MS (ES+, m/z) 292 (M+H).
Příklad meziproduktu 9
Příprava terc-butyl-6-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)(methyi)amino]-3-methyl-l//-indazol-lkarboxylátu
Tento meziprodukt, kde W = H, byl připraven stejným způsobem jako meziprodukt 8 popsaný výše.
Příklad meziproduktu 10
Příprava 4-chlor-N-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-l,3,5-triazin-2-aminu
Cl
Do suché baňky obsahující magnetickou míchací tyčinku a atmosféru dusíku bylo přidáno 0,247 g (1,33 mmol) 3-[(methylsulfonyl)methyl]anilinu, 2 ml suchého acetonitrilu a 0,23 ml (1,3 mmol) diisopropylethylaminu a získaná směs byla ochlazena v ledové lázni. Do chladného roztoku byl přidáván roztok 0,2 g (1,33 mmol) 2,4—dichlor-l,3,5-triazinu ve 2,4 ml suchého acetonitrilu v průběhu 1 min. Reakční směs byla míchána přibližně 16 h a byl přidán 1 g silikagelu. Směs byla zakoncentrována ve vakuu do sucha a byla nanesena na horní část kolony silikagelu a eluována gradientem 15 - 50% ethylacetát/dichlormethan. Příslušné frakce byly spojeny a zakoncentrovány ve vakuu za získání 0,28 g (70 %) 4-chlor-N-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-l,3,5-triazin-2-aminu jako bílé pevné látky. HNMR: δ 10,83 (s, IH), 8,64 (s, IH), 7,63 (m, 2H), 7,4 (t, IH), 7,25 (d, IH), 4,48 (s, 2H), 2,94 (s, 3H); MS (ES+, m/z) 299, 301 (M+H).
Příklad meziproduktu 11
Příprava 2,3-dimethyl-2//-indazol-6-aminu
K míchanému roztoku 18,5 g (0,11 mol) 3-methyl-6-nitro-l//-indazolu ve 350 ml acetonu bylo při teplotě laboratoře přidáno 20 g (0,14 mol) trimethyloxoniumtetrafluorborátu. Poté, co byl roztok ponechán míchat v atmosféře argonu 3 h, bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. K získané pevné látce byl přidán nasycený vodný NaHCO3 (600 ml) a směs 4 : 1 chloroform-isopropanol (200 ml), a směs byla míchána a vrstvy byly odděleny. Vodná fáze byla
-37CZ 304059 B6 promyta dalším chloroformem : isopropanolem (4 x 200 ml) a spojená organická fáze byla sušena (Na2SO4). Zfiltrování a odstranění rozpouštědla poskytlo světlehnědou pevnou látku. Látka byla promyta etherem (200 ml) za poskytnutí 2,3-dimethyl-6-nitro-2/7-indazolu jako žluté pevné látky (15,85 g, 73 %). 'H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 8,51 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 192 (M+H).
K míchanému roztoku 2,3-dimethyl-6-nitro-2//_indazolu (1,13 g) ve 2-methoxyethyletheru (12 ml), při 0 °C, byl přidán roztok 4,48 g chloridu cínatého v 8,9 ml koncentrovaného HCl, po kapkách v průběhu 5 min. Po ukončení přidávání byla ledová lázeň odstraněna a roztok byl ponechán míchat dalších 30 min. K reakční směsi bylo přidáno přibližně 40 ml diethyletheru, což vedlo k vytvoření sraženiny. Získaná sraženina byla izolována filtrací a promyta diethyletherem, za poskytnutí žluté pevné látky (1,1 g, 95 %), HCl soli 2,3-dimethyl-2/7-indazol-6-aminu. 'HNMR (300 MHz, d6DMSO) δ 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 162 (M+H).
Příklad meziproduktu 12
Příprava N-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-2,3-dimethyl-2//-indazol-6-aminu
K. míchanému roztoku meziproduktu 11 (2,97 g, 0,15 mmol) a NaHCO3 (5,05 g, 0,6 mol) v THF (15 ml) a ethanolu (60 ml) byl přidán 2,4-dichlorpyrimidin (6,70 g, 0,46 mol) při teplotě laboratoře. Po míchání reakční směsi čtyři hodiny při 85 °C byla suspenze ochlazena na laboratorní teplotu, zfdtrována a důkladně promyta ethylacetátem. Filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku a získaná pevná látka byla smísena s ethylacetátem za získání 3,84 g (89 % výtěžek) A-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-2,3-dimethyl-2//-indazol-6-aminu. ’H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,18 (br s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 274 (M+H).
Příklad meziproduktu 13
Příprava N-(2-chlorpyrimidin—4—yl)—A,2,3-trimethyl-2H- indazol-6-aminu
38CZ 304059 B6
K míchanému roztoku meziproduktu 12 (7,37 g) v DMF (50 ml) byl přidán CS2CO3 (7,44 g, 2 ekv.) a Mel (1,84 ml, 1,1 ekv.) při teplotě laboratoře. Směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Reakční směs byla vlita do lázně led-voda a sraženina byla oddělena filtrací a promyta vodou. Sraženina byla sušena vzduchem za poskytnutí ,V-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-jV,2,3-tri5 methyl-2//-indazol-ó-aminu jako bělavé pevné látky (6,43 g, 83 %). 'H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 7,94 (d, J = 6,0 Hz, IH), 7,80 (d, J = 7,0 Hz, IH), 7,50 (d, J = 1,0 Hz, IH), 6,88 (m, IH), 6,24 (d, J = 6,2 Hz, IH), 4,06 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 288 (M+H).
Příklad meziproduktu 14
Příprava 2-chlor-5-({4-[(2,3-dimethyl-277-indazol-6-yl)amino]-l,3,5-triazinu
Meziprodukt 11 (volná báze) (0,080 g, 0,5 mmol) a 2,4-dichlor-l,3,5-triazin (Harris, R. L. N., Amide-acid chloride adducts in organic synthesis. Část 12. The synthesis of triazines form N-cyanocarbamimidates. SYNTHESIS (1981), 11, 907 - 8) (0,075 g, 0,5 mmol) byly spojeny v acetonitrilu. Byla přidána DIEA a roztok byl míchán při laboratorní teplotě 18 h. Získaná sraženina byla zfiltrována a promyta acetonitrilem za získání analyticky čistého produktu jako světležluté pevné látky (0,10 g, 0,36 mmol). *H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 10,73 (s, 1H), 8,63 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, IH), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, IH), 4,01 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 275 (M+H).
Příklad meziproduktu 15
Příprava 2-chlor-5-( {4-[(2,3-dimethyl-2//-indazoI-6-yl)(methyl)amino]-l ,3,5-triazinu
Meziprodukt 14 (0,05 g, 0,18 mmol) byl spojen s uhličitanem česným (0,088 g, 0,27 mmol) 30 a DMF (1 ml). Byl přidán methyljodid (0,033 ml, 0,54 mmol) a roztok byl míchán při laboratorní teplotě 18 h. Byla přidána voda a roztok byl promyt diethyletherem. Organická vrstva byla sušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována, za získání světležlutého skla (0,035 g,
0,12 mmol), které mělo čistotu >90 % metodou HPLC. Tento materiál byl ihned použit v dalším kroku. 'HNMR (300 MHz, d6DMSO) δ 8,6 (brs, IH), 7,70 (d, J= 8,2 Hz, IH), 7,48 (s, IH),
6,90 (d, J = 8,0 Hz, IH), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,60 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 289 (M+H).
-39CZ 304059 Β6
Příklad meziproduktu 16
Příprava //-methyl-A-nitrobenzen-l ,2-diaminu
CH.
'3 nh2
Ve 350 ml tlakové baňce byly smíseny 2-fluor-5-nitroanilin (10 g, 0,64 mol), methylamin jako 2M roztok v THF (65 ml, 13 mol) a uhličitan draselný (18 g, 13 mol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (80 ml). Baňka byla uzavřena a zahřívána na 120 °C přes noc. Reakce byla monitorována TLC. Při zjištění ukončení reakce na základě spotřeby 2-fluor-5-nitroanilinu, byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu a vlita do dvoj až trojnásobku reakčního objemu vody. Když se utvořila sraženina, byla zfiltrována a sušena. Produkt byl použit bez čištění. 'H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 7,54 (dd, J = 8,79, 2,64 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 4,39 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,83 (d, J = 4,83 Hz, 3H).
Příklad meziproduktu 17
Příprava l,2-dimethyl-5-nitro-l//-benzimidazolu
CH.
'3
Meziprodukt 16 (7 g, 0,42 mol) a trimethoxyorthoacetát (5,86 ml, 0,046 mol) byly spojeny ve 4N HCi (70 ml). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem a následovala TLC. Při zjištění ukončení reakce na základě spotřeby diaminu byla směs pomalu vlita do 6N NaOH (65 ml) a ledu a ponechána míchat, dokud pH nebylo vyšší než 7,0. Produkt byl extrahována EtOAc, sušen nad síranem hořečnatým, zfiltrován a zákon centrován. Získaný materiál byl použit bez čištění. 'HNMR (300 MHz, d6DMSO) δ 8,39 (d, J= 2,20 Hz, 1H), 8,12 (dd, J= 8,94, 2,20 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,94 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
Příklad meziproduktu 18
Meziprodukt 16 (2,3 g, 0,14 mol) a kyselina fenyloctová (2,8 g, 0,21 mol) byly spojeny ve 4N HCI (30 ml). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem a následovala TLC. Po zjištění ukončení reakce na základě spotřeby diaminu, byla směs pomalu vlita do 6N NaOH (27 ml) a ledu a ponechána míchat, až bylo pH větší než 7,0. Produkt byl extrahován EtOAc, sušen nad síranem hořečnatým, zfiltrován a zakoncentrován. Získaný materiál byl obecně převeden kdalšímu zpracování bez čištění. 'HNMR (300 MHz, d6DMSO) δ 88,46 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,94, 2,20 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,94 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), 4,37 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
-40CZ 304059 B6
Příklad meziproduktu 19
Příprava 1,2-dimethyl-l//-benzimidazol-5-aminu
Meziprodukt 17 (7 g, 0,37 mol) a 10% Pd/C (0,7 g) v koncentrovaném methanolovém roztoku byl třepán v atmosféře H2 při přibližně 40 psi (276 kPa) ve vhodné tlakové nádobě s použitím Parrova hydrogenátoru. Při zjištění ukončení reakce na základě spotřeby nitrobenzimidazolu, byla reakční směs zředěna EtOAc a zfiltrována přes celit a silikagel, a byla promyta směsí EtOAc a MeOH a zakoncentrována. Produkt byl použit bez čištění. 'HNMR (300 MHz, d6DMSO) δ 7,11 (d, J= 8,38 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 1,51 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,38, 1,51 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Příklad meziproduktu 20
Příprava/V-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-l,2-dimethyl-l//_benzimidazol-5-aminu
Meziprodukt 19 (4,5 g, 0,28 mol) a hydrogenuhličitan sodný (4,69 g, 0,56 mol) byly spojeny ve směsi 2 : 1 EtOH : THF (180 ml). Byl přidán 2,4-dichlorpyrimidin (8,32 g, 0,56 mol) a reakční směs byla zahřívána na 80 °C. Reakce byla monitorována TLC. Při zjištění ukončení reakce na základě spotřeby aminobenzimidazolu, byla směs zfiltrována ještě horká a filtrát byl zakoncentrován. Získaná pevná látka byla promyta etherem a EtOAc pro odstranění přebytku 2,4dichlorpyrimidinu a získaná pevná látka byla použita bez čištění. 'H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 9,97 (s, 1H), 8,11 (d, J = 5,91 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 5,91 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
Příklad meziproduktu 21
Příprava ;V-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-íV, 1,2-trimethyl-l 77-benzimidazol-5-aminu
Meziprodukt 20 (6,5 g, 0,24 mol) byl rozpuštěn v DMF (70 ml). Po částech byl pomalu přidán hydrid sodný (1,06 g, 60% disperze v minerálním oleji, 0,26 mol) a reakční směs byla ponechána míchat 20 min pod dusíkem. Byl přidán methyljodid (1,65 ml, 0,26 mol) a reakční směs byla míchána dalších 30 min. Reakce byla monitorována TFC. Při zjištění ukončení reakce na základě spotřeby aminopyrimidinu, byla pomalu přidána voda pro spotřebování nadbytečného hydridu sodného a produkt byl extrahován EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou pro odstranění DMF, sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a zakoncentrovány. Reakční směs byla čištěna chromatografií na silikagelu s použitím CH2CI2 a MeOH jako eluentu. 'HNMR (300 MHz, d6DMSO) δ 7,89 (d, J = 6,15 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,50, 1,90 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).
Příklad 69 je sloučenina vzorce la podle vynálezu, ostatní sloučeniny jsou referenční.
Příklad 1 popisuje obecný postup syntézy sloučenin vzorce (I) a (II), kde W = C-F:
Příklad 1
A2-[5-(ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-5-fluor-A4-methyl-A4-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)2,4-pyrimidindiamin
K míchané suspenzi meziproduktu 8 (2,0 g, 5,1 mmol) a 3-amino-4-methoxyfenylethylsulfonu (1,2g, 5,6 mmol), v 10 ml isopropanolu, byl přidán po kapkách koncentrovaný HC1 při 80 °C. Po míchání 15 h byla suspenze zakoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl zředěn 5 ml CH7CI2 a 5 ml kyseliny trifluoroctová a míchán 30 min při teplotě laboratoře, potom zředěn CH2C12 (3 x 40 ml) a promyt nasyceným NaHCO3. Extrakty byly sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (4:1, CH2CI2 : EtOAc), za získání 1,0 g (42%) A2-[5-(ethylsulfonyl)-2methoxyfenyl]-5-fluor-A4-methyl-A4-(3-methyl-l/f-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiaminu jako bílé pevné látky. HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,60 (bs, 1H), 8,91 (bs, 1H), 7,96 (d, 'H, J= 5,5), 7,92 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), J= 8,6), 7,42 (d, 1H, J = 8,4), 7,31 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,6), 6,99 (d, 1H), J = 8,4), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,14 (q, 2H, J = 7,3), 2,44 (s, 3H), 1,04 (t, 3H, J = 7,4).
Sloučeniny z příkladů 2 až 15 byly připraveny podle obecného postupu uvedeného v příkladu 1.
Příklad 2
3-({5-Fluor-^l-[methyl(3-methyl-lH-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)-4methoxy-yV-methylbenzensulfonamid
-42CZ 304059 B6
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,60 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d,
1H), 7,31 (3H, m), 7,00 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,10 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 442 (M+H).
Příklad 3
5-fluor-/V4-methyl-A'4 -(3-methyl-1 //-indazol-6-y Ij-Ý-l 3 [(methy Isulfony l)-methy l]feny I }2,4-pyrimidindiamin io
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,65 (br s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,36 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,87 (s, 3H); MS (ES+ m/z) = 441 (M+H).
Příklad 4
3-({5-Fluor-4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)-jV-isopropy methoxy benzensu 1 fonam id
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,59 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 0,89 (d, 6H); MS (ES+ m/z) = 470 (M+H).
Příklad 5
5-Fluor-jV2-[5-(isopropylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-/V4-methyl-/V4-(3-methyl-l//-indazol-6yl)-2,4-pyrimidindiamin
-43 CZ 304059 B6
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,60 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d,
1H), 7,31 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 1H), 3,11 (s, 3H), 1,10 (d, 6H); MS (ES+ m/z) = 485 (M+H).
Příklad 6
A-[5-({5-Fluor-4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2methylfenyljmethansulfonamid
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,66 (br s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,66 ío (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); MS (ES+ m/z) = 456 (M+H).
Příklad 7
5-Fluor-A4-methyl-A4-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-A2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2,4pyrimidindiamin
H f'
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,68 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (d, 20 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); MS (ES+ m/z) = 427 (M+H).
Příklad 8
Λ/4—(3—Ethyl— 1 //-indazol-6-y l)-5-fIuor-A4-methyl-A2-{3-[(methylsulfonyl)-methyl]fenyl }2,4-pyrimidindiamin
-44CZ 304059 B6
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,57 (br s, IH), 9,35 (s, IH), 7,92 (d, IH, J = 5,7), 7,75 (br s, IH), 7,67 (d, IH, J = 8,6), 7,60 (d, IH, J = 8,5), 7,28 (s, IH), 7,14 (dd, IH, J = 7,8, 7,9), 6,97 (d, IH, J = 8,4), 6,87 (d, IH, J = 7,5), 4,31 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,26 (t, 3 H, J = 7,6); MS (AP+ m/z) = 455 (M+H).
Příklad 9
4-({5-Fluor-4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzensulfonamid
ío HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,65 (br s, IH), 9,81 (s, IH), 8,01 (d, IH), 7,75 (d, IH), 7,67 (d, IH), 7,59 (d, 2H), 7,33 (s, IH), 7,10 (br s, IH), 7,00 (d, IH), 3,80 (s, IH), 3,49 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); MS (ES+ m/z) = 428 (M+H).
Příklad 10 //-Ethy l-5-fluor-//-[2-methoxy-5-(methylsulfonyl)feny l]-//-(3-methyl-1 //-indazol-ó-y 1)2,4-pyrimidindiamin
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,57 (s, IH), 9,32 (s, IH), 7,89 (s, IH), 7,72 (s, IH), 7,64 (d, IH), 7,25 (s, IH), 6,95 (d, IH), 6,87 (d, IH), 4,29 (s, 3H), 3,89 (q, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,15 (t,3H); MS (ES+ m/z) = 471 (M+H).
Příklad 11 [4-({5-Fluor-4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)fenyi]-/V-
-45 CZ 304059 B6
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,57 (s, IH), 9,35 (s, IH), 7,92 (d, IH), 7,66 (d, IH), 7,64 (s,
IH), 7,63 (d, IH), 7,28 (s, IH), 7,16 (d, IH), 7,13 (d, IH), 6,87 (d, IH), 4,29 (s, 2H), 3,47 (s,
3H), 4,14 (s, IH), 2,80 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); MS (ES+ m/z) = 456 (M+H).
Příklad 12
5-Fluor-V2-{3-[(isopropylsulfonyl)methyl]fenyl}-jV4-methyl-yV4-(3-methyl-l//-indazol-6yl)-2,4-pyrimidindiamin
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,70 (br s, IH), 9,73 (s, IH), 7,99 (d, IH), 7,72 (s, IH), 7,67 ío (d, IH),7,56(d, IH), 7,35 (s, IH), 7,18 (dd, IH), 7,01 (d, IH), 6,95 (d, IH), 4,32 (s, 2H), 3,50 (s,
3H), 3,13 (m, IH), 2,43 (s, 3H), 1,21 (d, 6H); MS (ES+ m/z) = 469 (M+H).
Příklad 13
3-({5-Fluor-4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)-4methoxybenzamid
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,62 (s, IH), 8,80 (d, IH), 7,95 (d, IH), 7,79 (s, IH), 7,78 (brs, 20 IH), 7,68 (d, IH), 7,53 (dd, IH), 7,32 (s, IH), 7,11 (brs, IH), 7,05 (d, IH), 7,02 (d, IH), 3,92 (s,
3H), 3,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+ m/z) = 422 (M+H).
Příklad 14
4-({5-Fluor-4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)-3methoxybenzensulfonamid
-46CZ 304059 B6
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,30 (br s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,20 (brs, 2H), 7,08 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+ m/z) = 457 (M+H).
Příklady 15 a 16 popisují obecný postup syntézy sloučenin vzorce (I) a (11), kde W = N:
Příklad 15
Ar2-(3-Methyl-l//-indazol-6-yl)-Ar,-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-l ,3,5-triazin-2,4-<íiamintrifluoracetát
Do baňky s magnetickým míchadlem byly přidány 0,03 g (0,20 mmol) 3-methyl-l//-indazol-6— aminu a 0,060 g (0,20 mmol) 4-chlor-jV-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-l,3,5-triazin-2aminu a 2 ml isopropanolu a získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem přibližně 16 h. Po ochlazení reakční směsi se vysrážela pevná látka. Pevná látka byla zfíltrována a promyta ethylacetátem (2x4 ml), acetonitrilem (4 ml) a ethyletherem (4 ml) a sušena ve vakuu za získání hydrochloridu /V2-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-jV4-{3-[(methylsuIfonyl)methyl]fenyl}-l,3,5triazin-2,4-diaminu jako pevné látky. Pevná látka byla čištěna C-18 RP-HPLC s použitím gradientu acetonitril/voda s obsahem 0,5% trifluoracetátového pufru. Zakoncentrování příslušných frakcí poskytlo 0,015 g (10 %) trifluoracetátu /V2-{3-methyl-l//-indazol-6-yl)-/V4-{3[(methylsulfonyl)methyl][fenyl}-l,3,5-triazin-2,4-diaminu jako bílé pevné látky. NMR δ 12,4 (br s, 1H), 9,99 (br s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,8 (br s, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 4,34 (br s, 2H), 2,83 (br s, 3H), 2,40 (s, 3H). MS (ES+, m/z) = 409 (M+H).
Příklad 16
Hydrochlorid /V2—Methyl—V2—(3—methyl—l//-indazol-6-yll—/V4—{3—[(methy lsulfony l)methyl]fenyl}-l,3,5—triazin-2,4-diaminu
Do baňky s magnetickým míchadlem bylo přidáno 0,027 g (0,17 mmol) yV,3-dimethyl-l/7indazoi-6-aminu a 0,058 g (0,19 mmol) 4-chlor-N-{3[(methylsuifonyi)methyl]fenyi}-l,3,5triazin-2-aminu a 2 ml isopropanolu a získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 16 h. Po ochlazení reakční směsi se vysrážela pevná látka. Pevná látka byla zfíltrována a promyta ethylacetátem (2x4 ml), acetonitrilem (4 ml) a ethyletherem (4 ml) a sušena ve vakuu za získání 0,03 g (42 %) hydrochloridu /V2-methyl-yV2-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-/V4-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-l,3,5-triazin-2,4-diaminu jako světlerůžové pevné látky. Některé vrcholy ve spektru NMR jsou při teplotě laboratoře široké. Zahřátí na 90 °C poskytne vrcholy, které
-47CZ 304059 B6 jsou dobře rozlišitelné. HNMR δ 12,5 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,5 (m), 7,38 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,9 (br s, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,75 (br s, 3H), 2,47 (s, 3H). HNMR (při 90 °C) δ 9,62 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,1 (m, 3H), 4,13 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,55 (s, 3H); MS (ES+ m/z) = 424 (M+H).
Ve většině případů mají získané hydrochloridové soli dostatečnou čistotu. Jestliže tomu tak není, čistí se aminhydrochloridové soli buď vysokotlakou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (Reverse Phase High Pressure Liquid Chromatography, RPHPLC) nebo chromatografií s normálními fázemi nanesením pevné látky na 1 g silikagelu. Směs silikagelu se potom nanese na vrchol kolony silikagelu a eluce se provádí gradientem chloroform/ethylacetát až methanol/ethylacetát. Jak je uvedeno výše, některé z vrcholů ve spektru NMR jsou při teplotě laboratoře široké. Zahřátí na 90 °C poskytne dobře rozlišené vrcholy.
Sloučeniny z příkladů 17 až 20 byly připraveny obecnými postupy uvedenými výše v příkladech 15 a 16.
Příklad 17
Hydrochlorid jV2-[5-(ethylsulf'onyl)-2-methoxyíěnyl]-A''1-methyl--\'4 -(3-methyl-l /ř-indazol6—yl)—1 ,3,5-triazin-2,4-diaminu
HNMR (d6DMSO, 300 MHz): δ 8,89 (br s, 1H), 8,56 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,13 (br s, 2H), 1,08 (t, 3H). Při 90° se vrcholy zaostří a vrchol při 3,13 rezonuje jako kvartet. MS (AP+, m/z) = 454 (M+l).
Příklad 18
V-[2-methyl-5-({4-[methyl(3-methyi-l //-indazol-6-yl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl}amino)feny 1] methansulfonam id
HNMR (d„DMSO, 300 MHz): δ 12,60 (br s, 1H), 9,6 (br s, 1H), 8,92 (br s, 1H), 8,15 (br s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (brs, 1H), 7,39 (brs, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). HNMR (d6DMSO při 90 °C, 300 MHz): δ 12,46 (br s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,99 (s, 3 H), 2,24 (s, 3H). MS (AP+, m/z) = 439 (M+l).
-48CZ 304059 B6
Příklad 19
Ý-methyl-7V2-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-7V4-[3-(methylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4— diamin
HNMR (d6DMSO a 90 °C, 300 MHz): δ 12,48 (br s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91 (d, IH), 7,75 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7,43 (s, IH), 7,33 (t, IH), 7,07 (d, IH), 3,57 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
Pozn.: při teplotě laboratoře rezonuje skupina SO2CH3 při 3,05 jako široký singlet, zatímco při ío 90 °C rezonuje skupina SO2CH3 pod vrcholem H2O. MS (ES+, m/z) = 410 (M+l).
Příklad 20
Hydrochlorid /V-[4-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-l ,3,5-triazin-2-yi}amino)fenyl]acetamidu
HNMR (d6DMSO, při 90 °C, 300 MHz): δ 9,58 (s, IH), 9,54 (s, IH), 8,27 (s, IH), 7,75 (d, IH), 7,50 (s, IH), 7,45 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,08 (d, IH), 3,56 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). MS (ES+, m/z) = 389 (m+l).
Příklad 21 uvádí obecný postup syntézy sloučenin vzorce (1) a (II), kde W = C-H:
Příklad 21
Hydrochlorid 3-({4-[methyl(3-methyl-l//'-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyI}amino)benzensulfonamidu
-49CZ 304059 B6
K roztoku meziproduktu 9 (200 mg, 0,535 mmol) a 3-aminobenzensulfonamidu (92,1 mg, 0,535 mmol) v isopropanolu (6 ml) byly přidány 4 kapky konc. HCI. Směs byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zředěna etherem (6 ml). Sraženina byla oddělena filtrací a promyta etherem. 3-({4-[(Methyl(3-methyl-l//indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid byl izolován jako bělavá pevná látka (214 mg). 'H NMR (300 MHz, d6DMSO): δ 12,73 (br s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78 - 7,81 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33 - 7,34 (m, 2H), 7,25 (br s, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 410 (M+H).
Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny z příkladů 22 až 37 a 41 až 68 byly připraveny podle obecných postupů uvedených výše v příkladu 21. Ve většině případů byly hydrochloridové soli těchto sloučenin snadno získány podle výše popsaného experimentu. V některých případech bylo pohodlnější izolovat konečnou sloučeninu ve formě volné báze rozdělením s organickým rozpouštědlem (např. ethylacetátem) a vodnou bází (např. vodným hydrogenuhličitanem sodným). Odborníkům v oboru bude zřejmé, že syntéza sloučenin z těchto příkladů bude využívat buď schéma 1 nebo schéma 2 popsaná výše v závislosti na skupině X4, jejíž povaha definuje alkylační činidlo, jehož použití se popisuje ve schématu 2. Údaje NMR charakterizující tyto sloučeniny popisují buď formu soli nebo formu volné báze.
Příklad 22 /V2-[5-(ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-jV4-methyl-V4-{3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4pyrimidindiamin
HNMR: δ 12,74 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,18 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,09 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (ES+, m/z) 451,452 (M+H).
Příklad 23
V4-Methyl-A,4-(3-methyl-l 7/-indazol-6-yl)-/V2-{3-[(methylsulfonyl)-methyl]fenyI}-2,4pyrimidindiamin
-50CZ 304059 B6
HNMR: δ 12,70 (s, IH), 9,24 (s, IH), 7,85 (d, J = 6,1 Hz, IH), 7,81 (s, IH), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,37 (s, IH), 7,15 (t, J = 7,9 Hz, IH), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, IH), 6,89 (d, J = 7,5 Hz, IH), 5,81 (d, J = 6,1 Hz, IH), 4,27 (s, IH), 3,49 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); MS (ES+, m/z) 423, 424 (M+H).
Příklad 24
Ar-isopropyl-3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid
ío HNMR: δ 12,84 (s, IH), 10,26 (s, IH), 8,39 (s, IH), 7,85 (d, J = 6,5 Hz, IH), 7,83 (d, J = 5,0 Hz, IH), 7,72 (s, IH), 7,57 (d, J = 7,4 Hz, IH), 7,48 (s, IH), 7,47 (s, IH), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, IH), 5,90 (d, J = 6,5 Hz, IH), (s, IH), 3,54 (s, 3H), 3,25 (septet, J = 6,8 Hz, IH), 2,51 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Příklad 25 /V-Cyklopropy 1-3-( {4-[methyl(3-methyl-l //-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid
HNMR: δ 12,72 (s, IH), 9,57 (s, IH), 8,57 (s, IH), 7,85 (d, J = 6,1 Hz, IH), 7,80 (s, IH), 7,78 20 (d,J= 5,2 Hz, IH), 7,39 (s, IH), 7,37 (t, J= 8,1 Hz, IH), 7,29 (d, J= 7,7 Hz, IH), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, IH), 5,79 (d, J = 6,1 Hz, IH), 3,51 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,18 - 2,10 (m, 1 H), 0,51 -0,30 (m, 4H).
Příklad 26 /V4-Ethyl-yV2-[5-(ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-/V4-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin
-51 CZ 304059 B6
HNMR: 5 12,70 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,12 (q, 2H), 1,14 (t, 3H), 1,06 (t, 3H); MS (ES+, m/z) = 485 (M+H).
Příklad 27
A-[3-({4-[Methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-fenyl]methansulfonamid
HNMR: δ 12,66 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, ίο 1H), 7,65 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,46 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 424, 426 (M+H).
Příklad 28
A2-{3-[(Isopropylsulfonyl)methyl]fenyl}-/V4-methyl-/V4-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4pyrimidindiamin
HNMR: δ 12,88 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,16 (septet, J = 6,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,26 (d,
J = 6,8 Hz, 6H); MS (ES+, m/z) = 451,452 (M+H).
Příklad 29
A2-{4-[(Isopropylsulfonyl)methyl]fenyl}-/V4-methyl-/V4-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4pyrimidindiamin
52CZ 304059 B6
HNMR: δ 12,87 (s, 1 Η), 10,21 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,49 (s, IH), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,05 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 5,98 (d, J = 6,2 Hz, IH), 4,39 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,14 (septet, J = 6,3 Hz, IH), 2,51 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 6H); MS (ES+, m/z) = 451, 452 (M+H).
Příklad 30
N2 -[5-[(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-/V4-(3-methyl-l/7-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin
ío HNMR (400 MHz, d6DMSO) δ 12,29 (s, IH), 9,57 (s, IH), 8,75 (dd, IH, J = 2,14 Hz a J = 6,42 Hz), 8,05 (d, IH, J = 5,89 Hz, IH), 7,87 (br s, IH), 7,77 (d, J = 2,85 Hz), 7,54 (d, J = 8,74 Hz), 7,47 (dd, IH, J = 2,14 Hz a J = 8,56 Hz), 7,23 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,16 (d, IH, J = 8,56 Hz), 6,33 (d, IH, J = 5,71 Hz), 3,94 (s, IH, 3H), 3,00 (d, IH, J = 6,42 Hz), 2,39 (s, 3H), 1,97 - 1,90 (m, IH), 0,87 (d, 6H, J = 6,78 Hz), MS (ES+, m/z) = 467 (M+H), (ES- m/z) 465 (M-H).
Příklad 31 /V-[3-({4-[methyl(3-methyl-l/í-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}_amino)fenyl]acetamid
HNMR: δ 12,70 (s, IH), 9,79 (s, IH), 9,15 (s, IH), 7,99 (s, 3H), 7,95 (s, IH), 7,82 (d, IH), 7,78 (d, IH), 7,41 (s, IH), 7,40 (s, IH), 7,04 (dd, IH), 7,01 (dd, IH), 5,76 (d, IH), 3,48 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 388 (M+H).
Příklad 32
V-[3-({4-[ethyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)atnino]-2-pyrimidinyl}amino)-fenyl]acetamid
-53 CZ 304059 B6
HNMR: δ 12,67 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,41 (dd, 2H), 5,76 (d, 1H), 3,97 (q, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 402 (M+H).
Příklad 33 ;V2-(2-Methoxy-5-{ [(5-methyl-3-isoxazolyl)methy ljsulfony 1} feny Ij—TV'—(3—methyl— 1Hindazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,34 (br s, 1H), 9,63 (br s, 1H), 8,77 - 8,75 (m, 1H), 8,08 (d, ίο 1H, J = 5,79 Hz), 7,90 (br s, 1H), 7,78 (brs, 1H), 7,41 (dd, 1H, J = 2,12 Hz a J = 8,61 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,75 Hz), 7,19 (br s, 1H), 6,38 (d, 1H, J = 5,93 Hz), 6,14 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), MS (ES+, m/z) = 506 (M+H).
Příklad 34
4-Methoxy-3-({4-[(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzensulfonamid
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,28 (br s, 1H), 9,56 (br s, 1H), 8,72 (br s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 5,71 Hz), 7,87 (br s, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,74 Hz), 7,43 (d, J = 8,03 Hz),
7,17 - 7,13 (m, 4H), 6,32 (d, 1H, J= 5,89 Hz), 3,91 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), MS (ES, m/z) = 424 (M-H).
Příklad 35 ;V2-[5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-yV4-methyl-;V4-(3-niethyl-l//-indazol-6-yl)-2,4pyrimidindiamin
-54CZ 304059 B6 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,71 (br s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,83 - 7,79 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz), 7,40 - 7,38 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ES+, m/z) = 467 (M+H).
Příklad 36
A2-[5-(Ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-A4-isopropyl-A4-(3-methyl-lA-indazol-6-yl)-2,4ío pyrimidindiamin
HNMR δ 12,69 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,28 (q, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,08 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 481 (M+H).
Příklad 37
A4—(1H—Indazol—6—yl)—A4—methyl—A2—{3—[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}—2,4—pyrimidindiamin
HNMR (400 MHz,, d6-DMSO) δ 13,15 (br s, 1H), 9,25 (br s, 1H), 8,10 (br s, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 3H), 7,66 (d, 1H, J= 9,74 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,13 (t, 1H, J= 7,90 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,33 Hz) 6,89 (d, 1H, J = 7,34 Hz), 5,82 (d, 1H, J = 5,93 Hz), 4,29 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), MS (AP+, m/z) = 409 (M+H).
Příklad 38
A*-(l ,3-Dimethyl-l A-indazol-6-yl)-A4-methyl-A2-{3-[(methy!sulfonyl)-methyl]fenyl}-2,430 pyrimidindiamin
-55CZ 304059 B6
K. roztoku /V*-methyl-/V4-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-A2-{3[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}2,4-pyrimidindiaminu (příklad 23) (389 mg, 0,92 mmol) v DMF (4 ml) byl přidán Cs2CO3 (600 mg, 1,84 mmol), potom jodmethan (64 μΐ, 1,02 mmol). Směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Směs byla zředěna vodou a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a odpařena. Čištění surového produktu preparativní TLC poskytlo 260 mg A4-(l,3-dimethyl-l//-indazol-6-yl)-/V4-methyl-A2-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiaminu. 'H NMR (300 MHz,, d6DMSO) δ 9,25 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H) 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 437 (M+H).
Příklad 39
A4-(2,3-Dimethyl-2//-indazol-6-yl)-/V4-methyl-/V2-{3-[(methylsulfonyl)-methyl]fenyl}-2,4pyrimidindiamin
K roztoku 2V4-methyl-7V4-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-/V2-{3[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}2,4-pyrimidindiaminu (příklad 23) (389 mg, 0,92 mmol) v DMF (4 ml) byl přidán Cs2CO3 (600 mg, 1,84 mmol) a potom jodmethan (64 μΐ, 1,02 mmol). Směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Směs byla zředěna vodou a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a odpařena. Čištění surového produktu preparativní TLC poskytlo 120 mg X-/2,3-dimethyl-2//-indazol-6-yl)-A4-methyl-A,2-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiaminu. ’H NMR (300 MHz,, d6DMSO) δ 9,23 (s, 1H), 7,84 - 7,86 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 6,85 - 6,90 (m, 2H), 5,81 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 437 (M+H).
Příklad 40
A4-(2,3-dimethyl-2//-indazol-6-yl)-7V2-[5-(ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-A4-2,4pyrimidindiamin
Sloučenina z tohoto příkladu byla vyrobena s použitím podobných postupů jako v příkladu 39. 'HNMR (300 MHz,, d6DMSO) δ 9,15 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,79-7,81
-56CZ 304059 B6 (m,2H), 7,47 - 7,50 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,22 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 467 (M+H).
Příklad 41 l-[4-Methoxy-3--({4-[(3-methyl-l//-indazol-ó-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)fenyl-l — propanon
HNMR (400 MHz,, d6-DMSO) δ 12,45 (br s, 1H), 11,01 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 8,23 (s, 1H), io 7,99 (d, 1H, J = 6,78 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,59 (br s, 1H), 7,51 (d, 1 H, J = 6,78 Hz),
7,30 - 7,27 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,66 (br s, 2H), 2,43 (s, 3H), 0,85 (brs, 3H), MS (ES+, m/z) 403 (M+H).
Příklad 42
4-Methoxy-/V-[3-({4-[methyl(3-methyl-lH-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyljbenzensulfonamid
HNMR δ 12,87 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,50 (s, 3H),
2,51 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 516, 517 (M+H).
Příklad 43
4-Methoxy-/V-methyl-3-({4-[3-methyI-l/7-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)25 benzensulfonamid
-57CZ 304059 B6
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,31 (s, IH), 9,59 (s, IH), 8,72 (s, IH), 8,03 (d, IH, J = 5,71 Hz), 7,89 (br s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,38 Hz), 7,28 7,22 (m, IH), 7,19-7,15 (m, 2H), 6,33 (d, IH, J = 5,89 Hz), 3,92 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (d, 3H, J = 4,99 Hz), MS (AP+, m/z) 440 (M+H).
Příklad 44 [(3-Methyl-l//-indazol-6-yl)(2-{4-[(methylsulfonyl)methyl]anilino}-4_pyrimidinyl)amino]acetonitril
ίο 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,83 (br s, IH), 9,52 (s, IH), 7,97 (d, J = 5,9 Hz, IH), 7,86 (d, J= 8,3 Hz, IH), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (s, IH), 7,27 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,03 (dd, J = 8,5 při 1,5 Hz, IH), 5,78 (d, J = 5,9 Hz, IH), 5,02 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 448 (M+H).
Příklad 45 [{2-[5-(Ethylsulfonyl)-2-methoxyanilino]^4—pyrimidinyi}(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]acetonitril
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,85 (br s, IH), 8,98 (d, J = 2,2 Hz, IH), 8,08 (s, IH), 8,00 20 (d, J = 5,9 Hz, IH), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,52 - 7,49 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 8,5 při 1,4 Hz, IH), 5,80 (d, J = 5,9 Hz, IH), 5,08 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,22 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 478 (M+H).
Příklad 46 [(3-Methyl-l//-indazol-6-yl)(2-{3-[(methylsulfonyl)methyl]anilino}-4-pyrimidinyl)amino]acetonitril
-58CZ 304059 B6 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,83 (br s, IH), 9,53 (s, IH), 7,96 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,47 (s, IH), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,04 - 6,96 (m,2H), 5,67 (d, J = 5,8 Hz, IH), 5,02 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 448 (M+H).
Příklad 47
4-Methoxy-A-methyl-3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}io amino)benzensulfonamid
'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,70 (br s, IH), 8,99 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,74 - 7,80 (m, 3H), 7,32 - 7,36 (m, 2H), 7,15 - 7,18 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, IH), 5,73 (d, J = 6,0 Hz, IH), 3,92 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (d, J = 5,0 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 454 (M+H).
Příklad 48
4-({4-[Methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzamid
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,72 (br s, IH), 9,45 (s, IH), 7,89 (d, J= 6,0 Hz, IH),
7,78 - 7,81 (m, 2H), 7,69 - 7,72 (m, 2H), 7,41 (s, IH), 7,09 (br s, IH), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, IH), 5,85 (d, J = 6,0 Hz, IH), 3,50 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 374 (M+H).
Příklad 49
3-Methoxy-4-{{4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid
- 59CZ 304059 B6 'H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 12,92 (br s, IH), 9,53 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,97 - 8,04 (m, 2H), 7,91 (s, IH), 7,59 - 7,64 (m, 2H), 7,34 - 7,38 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 8,6 při 1,5 Hz, IH), 5,96 (d, J = 6,0 Hz, IH), 4,14 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 440 (M+H).
Příklad 50 JV4-ethinyl-/V4-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-V2-{3-[(methylsulfonyl)-methyl]fenyl}-2,4pyrimidindiamin
‘H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,99 (br s, IH), 9,57 (s, IH), 8,08 - 8,10 (m, 2H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,63 (s, IH), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,19 - 7,23 (m, IH), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, IH), 5,94 (d, J = 4,7 Hz, IH), 5,94 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 447 (M+H).
Příklad 51
3-({4-[(3-Methyl-17/-indazol-6-yl)(2-propyl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzensulfon20 amid
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,76 (br s, IH), 9,62 (s, IH), 8,29 (br s, IH), 7,97 (br s, IH), 7,92 (d, IH, J = 5,8 Hz), 7,81 (d, IH, J = 8,6), 7,45 (s, IH), 7,34 (d, IH, J = 4,2), 7,26 (s, 2H), 7,03 (d, IH, J = 8,4), 5,76 (d, IH, J = 5,9), 4,80 (s, 2H), 3,18 (s, IH), 2,88 (m, 2H), 2,49 (s, 3H);
MS (ES+, m/z) = 455 (M+H).
Příklad 52
4-({4-[Methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzensulfonamid
-60CZ 304059 B6 'H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 12,91 (br s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,29 (br s, 2H), 7,20 (dd, J = 8,5 při 1,5 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,69 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 410 (M+H).
Příklad 53 jV4-Methyl-/V4-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-/V2-[3-(methylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin
o
io 'H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 12,75 (brs, lH),9,65(s, lH),8,69(s, 1H), 7,87 - 7,89 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 409 (M+H).
Příklad 54
4-Methoxy-3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid
'H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 9,95 (br s, 1H), 8,73 (br s, 1H), 7,86 - 7,91 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,30 - 7,34 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 7,4 Hz,
1H), 3,97 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 440 (M+H).
Příklad 55 yV2-[5-(Ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-N'-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4_pyrimidindiamin
-61 CZ 304059 B6
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11,42 (br s, 1H), 10,19 (br s, 1H), 7,96 (d, 2H, J = 7,14 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 1,92 Hz a J = 8,7 Hz), 7,53 (br s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 7,32 (br s, 1H), 6,64 (br s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,96 (br s, 2H), 2,39 (s, 3H), 0,90 (br s, 3H), MS (ES-, m/z) 437 (M-H).
Příklad 56
3_({4-[Methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzamid
'HNMR (300 MHz, d6DMSO) δ 12,83 (s, 1H), 9,84 (br s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,92 - 7,84 (m, 3 H),
7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,48 (m, 2H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 374 (M+H).
Příklad 57 vV2-[4-(Ethylsulfonyl)fenyl]-A'4-methyl-A/4-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,73 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,89 -7,95 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5 při 1,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,16 (q, J = 7,3 2H), 2,52 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 423 (M+H).
Příklad 58
V-[4-({4-[Methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzyl]ethansulfonamid
,SO,Et
-62CZ 304059 B6 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,7 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,0 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,87 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Příklad 59
A-[3-({4-[Methyl(3-methyl-17ř-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzyl]methanío sulfonamid
'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,7 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,84 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,0 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
5,79 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,84 (2, 3H), 2,51 (s, 3H).
Příklad 60
2-Chlor-5-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzensulfonamid
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,73 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H),
7,79 - 7,87 (m, 2H), 7,34 - 7,46 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 444 (M+H).
Příklad 61
2-Chlor-4-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yI)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzen30 sulfonamid
-63 CZ 304059 B6 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,73 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,73 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 444 (M+H).
Příklad 62
4-Chlor-3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzensulfonamid
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,73 (s, 1H), 8,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,78 - 7,85 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 - 7,48 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 444 (M+H).
Příklad 63
3-Methy 1-4-( {4-[methyl(3-methyl-17/-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl }-amino)benzensulfonamid
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,84 (br s, 1H), 9,33 (br s, 1H), 7,82 - 7,92 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,04 (dd, J= 8,5 při 1,3 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H).
Příklad 64
2-Methyl-5-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzensulfonamid
-64CZ 304059 B6 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,71 (br s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,67 - 7,87 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 5,8 Hz, 1), 3,48 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H).
Příklad 65
4-Methyl-3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzensulfonamid
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,71 (br s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,82 - 7,89 io (m, 2H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,50 - 7,52 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,05 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 7,2 Hz, 1), 3,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H).
Příklad 66
ÍV4-Methyl-jV4-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-/V2-[3-(methylsulfinyl)fenyl]-2,4-pyrimidin15 diamin
’H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,72 (s, IH), 9,50 (s, IH), 8,29 (s, IH), 7,89 (d, J = 5,9 Hz, IH), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,40 (s, IH), 7,33 (m, IH), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, IH), 5,84 (d, J = 6,9 Hz, IH), 3,50 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 393 (M+H).
Příklad 67 /V2-[2-Fluor-5-(methylsuIfonyl)fenyl]-ŤV4-methyl-/V4-{3_methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4pyrimidindiamin
-65CZ 304059 B6 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,76 (br s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,79 - 7,85 (m, 2H), 7,42 - 7,59 (m, 3H), 7,02 (tn, 1H), 5,82 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 427 (M+H).
Příklad 68
V2-[2_Methoxy-5-(methylsulfonyl)fenyl]-yV4-methyl-7V4-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4pyrimidindiamin
HNMR δ 12,74 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,79 (d, J = 10,3 Hz, io 1H), 7,46 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 5,78 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 439 (M+H).
Příklad 69, sloučenina vzorce la podle vynálezu
5-({4-[(2,3-Dimethyl-2//-indazol-6-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}-amino)-2-methylbenzensulfonamid
la
K roztoku meziproduktu 13 (200 mg, 0,695 mmol) a 5-amino-2-methyibenzensulfonamidu (129,4 mg, 0,695 mmol) v isopropanolu (6 ml) byly po kapkách přidány 4 kapky koncentrované
HCI. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem přes noc. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zředěna etherem (6 ml). Sraženina byla oddělena filtrací a promyta etherem. HCI sůl
5-({4-[(2,3-dimethyl-2/7-indazol-6-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-2-methylbenzensulfonamid byl izolován jako bělavá pevná látka. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO + NaHCO,) δ 9,50 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 7,81 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,69 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,15 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,74 (d,
J = 6,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 438 (M+H). Příklady 70 až 72 byly připraveny obecnými postupy popsanými výše v příkladu 69.
Příklad 70
3-({4-[(2,3-Dimethyl-2//-indazol-ó-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}-amino)benzensulfonamid
- 66 CZ 304059 B6
'Η NMR (400 MHz, d6DMSO+NaHCO3) δ 9,58 (br s, IH), 8,55 (br s, IH), 7,83 (d, J = 6,2 Hz, IH), 7,74 - 7,79 (m, 2H), 7,43 (s, IH), 7,34 - 7,37 (m, 2H), 7,24 (s, 2H), 6,86 (m, IH), 5,77 (d, J = 6,1 Hz, IH), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H).
Příklad 71
2-[4-({4-[(2,3-Dimethyl-2//-Índazol-6-yl)(methylamÍno]pyrimidin-2-yl}-amÍno)fenyl]ethansulfonamid
ίο 'H NMR (300 MHz, d6DMSO + NaHCO3) δ 9,10 (br s, 1H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, IH), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 1,1 Hz, IH), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,86 - 6,89 (m, 3H), 5,76 (d, J = 6,0 Hz, IH), 4,06 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 452 (M+H).
Příklad 72
V4-(2,3-Dimethyl-277-indazol-6-yl)-/V4-methyl-7V2-{4-[(methylsulfonyl)-methyl]fenyl}-
'H NMR (300 MHz, d6DMSO + NaHCO3) δ 9,37 (bs, IH), 7,88 (d, J = 6,1 Hz, IH), 7,78 (m, 20 3H), 7,47 (s, IH), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, IH), 5,84 (d, J = 6,1 Hz,
IH), 4,37 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 437 (M+H), 435 (M-H).
-67CZ 304059 B6
Příklad 73
3-({4-[[3-(Hydroxymethyl)-2-methyl-2//-indazol-6-yl](methyl)amino]-pyrimidin-2-yl}-
K roztoku 2,3-dimethyl-6-nitro-2//-indazolu (3,00 g, 15,69 mmol) v CC14 (500 ml) bylo přidáno AIBN (0,51 g, 3,14 mmol) a NBS (3,06 g, 17,26 mmol). Směs byla zahřívána na 80 °C 5 h, potom míchána při laboratorní teplotě přes noc. Přibližně polovina rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a směs byla zfíltrována. Filtrát byl zakoncentrován ve vakuu a surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí ethylacetátem a hexanem za poskytnutí 3(brommethyl)-2-methyl-6-nitro-2H-indazolu s určitým množstvím přítomného sukcinimidu (4,41 g, 104 % TY). 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,28 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 270, 272 (M+H).
3-(Brommethyl)-2-methyl-6-nitro-2//-indazol (4,20 g, ~ 14,9 mmol) v CH3CN (500 ml) a vodě (200 ml) byl smísen sNaOH pro získání pH ~11. Roztok byl míchán při laboratorní teplotě 2 dny, potom zakoncentován ve vakuu a opakovaně extrahován dichlormethanem a chloroformem. Spojené organické extrakty byly odpařeny a surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za získání (2-methyl-6-nitro-2//-indazol-3-yl)methanolu (1,03 g, 33% TY). MS (ES+, m/z) 208.
Za bezvodých podmínek a v atmosféře dusíku získaný (2-methyl-6-nitro-2H-indazol-3yl)methanol (1,03 g, 4,97 mmol) v CH2CI2 (50 ml) byl smísen s triethylaminem (0,58 g, 5,47 mmol) a DMAP (64 mg, 0,50 mmol), potom byl přidán chlortrifenylmethan (1,42 g, 5,07 mmol). Získaný roztok byl míchán v atmosféře dusíku při teplotě laboratoře 20 hod, potom zředěn CH2CL a promyt vodou. Zakoncentrování ve vakuu a chromatografie na silikagelu s elucí CH2CI2 poskytly 2-methyl-6-nitro-3-[(trityloxy)methyl]-2//-indazol (1,09 g, 49% TY). ‘HNMR (300 MHz, CDC13) δ 8,66 (d, J =2,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,1 - 7,4 (m, 9H), 4,52 (s, 2H), 4,13 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 450 (M+H).
K. roztoku 2-methyl-6-nitro-3-[(trityloxy)methyl]-2//-indazolu (0,50 g, 1,11 mmol) v bezvodém THF v atmosféře dusíku při 0 °C byl přidán LiAlH4 (2,7 ml, 1,0 M v THF, 2,7 mmol). Roztok byl míchán při 0 °C ~3 h, potom ochlazen na -78 °C a reakce byla ukončena vodným THF. Získaná směs byla zakoncentrována ve vakuu, potom opakovaně zpracována CH3CN. Spojené podíly CH3CN byly zakoncentrovány ve vakuu za získání 2-methyI-3-[(trityloxy)methyl]-2//-indazol-6-aminu (0,593 g, 108 % TY). MS (ES+, m/z) 420 (M+H).
2-Methyl-3-[(trityloxy)methyl]-2//-indazol-6-amin byl použit způsobem popsaným výše pro příklady meziproduktů 12 a 13 a podle obecných postupů popsaných výše pro příklad 69. Čištění preparativní HPLC a izolace lyofílizací poskytly trifluoracetátovou sůl 3-({4-[[3-(hydroxymethyl)-2-methyl-2//-indazol-6-yl](methyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamidu jako světlehnědou pevnou látku. 'HNMR (300 MHz, dóDMSO + NaHCO3) δ 9,53 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (d,
-68CZ 304059 B6
J = 8,9 Hz, IH), 5,78 (d, J = 6,0 Hz, IH), 5,47 (t, J = 5,4 Hz, IH), 4,92 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 440 (M+H), 438 (M-H).
Příklad 74
3-({4-[(l,2-Dimethyl-l//-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid '
Meziprodukt 21 (200 mg) byl spojen se 100 mg 3-aminobenzensulfonamidem v 5,0 ml isopropanolu se 3 kapkami vodné HCl. Reakční směs byla zahřáta na 80 °C a následovala TLC. Při ío posouzení reakce jako ukončené na základě spotřeby meziproduktu 21, byla reakce ukončena ještě za tepla pevným hydrogenuhličitanem sodným, potom ochlazena na laboratorní teplotu.
Hotová reakční směs byla potom nanesena na silikagel a čištěna chromatografií na silikagelu s použitím CH2CI2 a MeOH jako eluentu, za poskytnutí 223 mg produktu. *H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 9,50 (s, IH), 8,59 (s, IH), 7,80 (d, J= 6,06 Hz, IH), 7,77 (s, IH), 7,57 (d,
J = 8,56 Hz, IH), 7,46 (d, J = 1,78 Hz, IH), 7,35 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,12 (dd, J= 8,38, 1,96 Hz, IH), 5,62 (d, J = 5,71 Hz, IH), 3,76 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)+ 424.
Příklad 75
3-({4-[(2-Benzyl-l-methyI-l/y-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid
Sloučenina z příkladu 75 byla připravena stejným postupem jako je uvedeno v příkladu 74, přičemž meziprodukt 18 byl použit namísto meziproduktu 17 pro syntézu meziproduktu 21.
'HNMR (400 MHz, d6DMSO) δ 9,49 (s, IH), 8,57 (s, IH), 7,79 (d, J = 6,06 Hz, IH), 7,76 (m, IH), 7,57 (d, J = 8,56 Hz, IH), 7,52 (d, J = 1,78 Hz, IH), 7,30 (m, 5H), 7,22 (m, 4H), 7,14 (dd, J = 8,38, 1,96 Hz, IH), 5,64 (d, J = 5,71 Hz, IH), 4,31 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).
Příklad 76
3-({4-[(2-Ethyl-3-methyl-2//-indazol-6-yl)(methyl)amino]pyrimidín-2-yl}-amino)benzensulfonamid
-69CZ 304059 B6
Sloučenina z příkladu 76 byla připravena obecným postupem popsaným v příkladu 69, kde byl triethyloxoniumhexafluorfosfát použit namísto trimethyloxoniumtetrafluorborátu při syntéze meziproduktu 11. 'HNMR (400 MHz, d6DMSO) δ 8,39 (br s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,49 - 7,55 (m, 3H), 7,36 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 438 (M+H).
Příklad 77
3-({4-[[2-(3-Chlorbenzyl)-3-methyl-2//-indazol-6-yl](methyl)amino]-pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid
Meziprodukt 9 (10 g, 0,029 mol) byl zpracováván s přebytkem kyseliny trifluoroctové (20 ml) při laboratorní teplotě 30 min. Reakce byla ukončena NaHCO3 a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla důkladně extrahována EtOAc. Spojená organická vrstva byla sušena nad bezvodým MgSO4, zfiltrována a odpařena za získání N-(2-chlorpyrimidin-+l-yl)-N,3-dimethyl-l//-indazol-6-aminu jako bělavé pevné látky (7,3 g, 100 %). 'H NMR (300 MHz, d„DMSO) δ 12,80 (br s, 1H), 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 274 (M+H).
/V-(2-Chlorpyrimidin—4-yl)-N,3-dimethyl— 1//—indazol—6—amin (2 g, 7,31 mmol) byl rozpuštěn v DMF (15 ml) a byly přidány Cs2CO3 (2 g, 14,6 mmol) a 3-chlorbenzylbromid (1,25 ml, 9,5 mmol) při teplotě laboratoře. Směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a promyta vodou. Organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla důkladně extrahována EtOAc. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad bezvodým MgSO4, zfiltrovány a odpařeny za získání 2-(3-chlorbenzyl)-N-(2-chlorpyrimidin—4-yl)-N,3dimethyl-2//-indazol-6-aminu jako bělavé pevné látky. 'H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,36 - 7,38 (m, 2H), 7,32 (brs, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,28 (d, J = 6,l Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 398 (M+H).
K roztoku 2-(3-chlorbenzyl)_N-(2-chlorpyrimidin—4-yl)-N,3-dimethyl-2//-indazol-6-aminu (40 mg, 0,1 mmol) a 3-aminobenzensulfonamidu (17,3 mg, 0,1 mmol) v isopropanolu (2 ml) byly přidány 2 kapky konc. HCI. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem přes noc. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu. Sraženina byla oddělena filtrací a promyta EtOH. HCI sůl 3-({4-[[2-(3-chlorbenzyl)-3-methyl-2//-indazol-6-yl](methyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)- 70CZ 304059 B6 benzensulfonamidu byla izolována jako bělavá pevná látka. 'H NMR (400 MHz, déDMSO + NaHCO3) δ 9,52 (br s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 7,85 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,77 - 7,79 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,30 - 7,36 (m, 5H), 7,22 (br s, 2H), 7,14 (br s, 1H), 6,90 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 534 (M+H).
Příklad 78
3-({4-[[2,3-Dimethyl-2//-mdazol-6-yl)(methyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl}-amino)benzensulfonamid
Meziprodukt 15 (0,017 g, 0,06 mmol) a 3-aminobenzensulfonamid (0,01 g, 0,06 mmol) byly spojeny v EtOH. Byl přidán IN roztok HC1 v diethyletheru (0,06 ml, 0,06 mmol) a roztok byl vařen pod zpětným chladičem 18 h. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu a sraženina byla odfiltrována, promyta EtOH a sušena, za získání analyticky čistého produktu jako bílé pevné látky (0,025 g). 'H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 9,99 (br s, 1H), 8,24 (br s, 1H), 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,46 (m, 2H), 7,27 - 7,33 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 425 (M+H).
Příklad 79
5-({4-[(2,3-Dimethyl-2//-indazol-6-yl)(methyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl}-amino)-2-
Meziprodukt 15 (0,032 g, 0,11 mmol) a 3-amino-4-methylbenzensulfonamid (0,021 g, 0,11 mmol) byly spojeny v EtHO. Byl přidán IN roztok HC1 v diethyletheru (0,06 ml, 0,06 mmol) a roztok byl vařen pod zpětným chladičem 18 h. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu a sraženina byla odfiltrována, promyta EtOH a sušena, za získání analyticky čistého produktu jako světlehnědé pevné látky (0,033 g). 'H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 9,88 (brs, 1H), 8,19 (br s, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,28 (brs, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,49 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 439 (M+H).
Biologické údaje
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vyvolávají důležité a měřitelné farmakologické odpovědi. Každá ze sloučenin popsaných v příkladové části se s vysokou afinitou (IC50 < 1 μΜ) váže na kinázovou doménu receptorů VEGFR2, jak je ukázáno testem VEGFR2 HTFR níže. Navíc k vazbě na kinázovou doménu receptorů VEGFR2 také sloučeniny z příkladů předkládaného vyná-71 CZ 304059 B6 lezu měřitelně a významně inhibují proliferaci endoteliálních buněk, které jsou stimulovány k růstu aktivací VEGF. Údaje pro inhibici a buněčnou proliferaci se poskytují v tabulce 1 níže.
Test VEGFR2 HTRF
Testy byly prováděny v 96-jamkových černých destičkách. 10 nM hVEGFR2 byl použit pro fosforylaci 0,36 μΜ peptidu (Biotin-Ahx-EEEEYFELVAKKKK) v přítomnosti 75 μΜ ATP, 5 mM MgCl2, 0,3 mM DTT, 0,1 mg/ml BSA, a 0,1 M HEPES (pH 7,5). 10 μΐ 0,5 M EDTA bylo přidáno k reakčním směsím jako negativní kontroly. 50 μΐ kinázová reakce s nebo bez inhibitorů v 5% DMSO byla prováděna při teplotě laboratoře 45 min, potom zastavena 40 μΐ 125 mM EDTA. Bylo přidáno 2,4 pg/ml streptavidinu-APC a 0,15 g/ml Eu-α-ρΥ, v přítomnosti 0,1 mg/ml BSA, 0,1 M HEPES (pH 7,5) na konečný objem 140 μΐ. Destička byla inkubována 10 min při teplotě laboratoře (22 °C) a odečítána na zařízení Victor v modu s časově rozlišenou fluorescencí s použitím excitace 340 nm a odečítáním emise při 665 nm.
Zdroje reagencií
Peptid firmy Synpep (Dublin, CA)
ATP, MgCI2, DTT, BSA, HEPES, EDTA, DMSO firmy Sigma Streptavidin-APC firmy Molecular Probes (Eugen, Oregon) Eu-α-ρΥ firmy EGEtG Wallac (Gaithersburg, MD)
Zkratky
ATP | adenosintrifosfát |
Streptavidin-APC | zesítěný konjugát streptavidinu a alofykocyaninu |
DMSO | dimethylsulfoxid |
DTT | dithiothreitol |
BSA | bovinní sérový albumin |
HTRF | homogenní fluorescence s časovým rozlišením |
EDTA | kyselina ethylendinitrilotetraoctová |
HEPES | kyselina N-2-hydroxyethylpiperazin-N-ethan- sulfonová |
Eu-a-pY | protilátka proti fosfotyrosinu značená europiem |
Test proliferace endoteliálních buněk lidské pupečníkové žíly (HUVEC) (inkorporace BrdU) Materiály
Buňky HUVEC a EGM-MV (růstové médium endoteliálních buněk - mikrovaskulární) byly získány od firmy Clonetics (San Diego, CA). VEGF a bFGF byly získány od firmy REtD Systems (Minneapolis, MN). Protilátka proti BrdU byla získána od firmy Chemicon International (Temecula, CA).
-72CZ 304059 B6
Metody
Buňky HUVEC byly rutinně udržovány v médiu EGM-MV a byly používány v průběhu 5 pasáže 7. Buňky HUVEC byly vysety na hustotu 2500 buněk/jamku v médiu M199 obsahujícím
5% FBS (Hyclon) na destičky potažené kolagenem typu I (Becton Dickinson). Destička byla inkubována při 37 °C přes noc. Médium bylo odsáto a do každé jamky byly přidány testované sloučeniny v objemu 0,1 ml/jamku v bezsérovém médiu M199. Koncentrace sloučeniny se pohybovaly od 1,5 nM až 30 μΜ. Destička byla inkubována 30 min při 37 °C. Bylo přidáno ío dalších 0,1 ml bezsérového média M199 s obsahem BSA a VEGF (nebo bFGF) pro dosažení konečné koncentrace 0,1% BSA a 10 ng/ml VEGF (0,3 ng/ml bFGF). Destička byla inkubována při 37 °C 72 h. Do každé jamky byl přidán BrdU po prvních 48 h na koncentraci 10 μΜ.
Kolorimetrický test ELISA byl proveden podle instrukcí výrobce (Roche Molecular Sciences) s detekcí odečtením absorbance při 450 nm. Výsledky byly vyneseny jako koncentrace testované sloučeniny pro ti absorbanci za poskytnutí hodnoty IC50 pro inhibici inkorporace BrdU.
Tabulka 1 = Inhibice proliferace HUVEC (IC50 v nM; 1 - 200 nM = ++++; 201 - 500 nM = +++; 501 - 1000 nM = ++; >1000 = +)
-73 CZ 304059 B6
Tabulka 1
Příklad č. | IC50 | Příklad č. | IC50 |
1 | +++ | 41 | ++ |
2 | ++++ | 42 | +++ |
3 | ++++ | 43 | +++ |
4 | +++ | 44 | +++ |
5 | + + + | 45 | ++ |
6 | +++ | 46 | ++++ |
7 | +++ | 47 | +++ |
8 | +++ | 48 | ++++ |
9 | +++ | 49 | ++++ |
10 | + | 50 | +++ |
11 | +++ | 51 | +++ |
12 | + + + + | 52 | ++++ |
13 | + + + | 53 | ++++ |
14 | + + + + | 54 | ++++ |
15 | ++ | 55 | ++++ |
16 | +++ | 56 | ++++ |
17 | ++ | 57 | +++ |
18 | ++ | 58 | ++++ |
19 | + + + | 59 | ++++ |
20 | + | 60 | ++++ |
21 | ++++ | 61 | +++ |
22 | ++++ | 62 | ++++ |
-74CZ 304059 B6
23 | ++++ | 63 | +++ |
24 | ++++ | 64 | ++++ |
25 | ++++ | 65 | ++++ |
26 | 444 | 66 | +++ |
27 | ++++ | 67 | +++ |
28 | ++++ | 68 | ++++ |
29 | ++++ | 69 | |
30 | 70 | ++++ | |
31 | ++++ | 71 | ++++ |
32 | 4444 | 72 | ++++ |
33 | + | 73 | ++++ |
34 | +++ | 74 | ++++ |
35 | ++++ | 75 | ++++ |
36 | 4 | 76 | ++++ |
37 | +++ | 77 | ++++ |
38 | 44 + | 78 | ++ + + |
39 | 4444 | 79 | +++ |
40 | ++++ |
Přihláška, jejíž část tvoří tento popis a nároky, může být použita jako základ pro prioritu kterékoli následující přihlášky. Nároky takové následující přihlášky mohou být zaměřeny na jakýkoli znak nebo kombinaci znaků popisovaných v předkládané přihlášce. Mohou být ve formě nároků na produkt, prostředek, způsob nebo použití, a mohou zahrnovat jako příklad a bez omezení jeden nebo více z následujících nároků.
Claims (11)
- 5 1. 5-({4-[[
- 2,3-dimethyl-2//-indazol-6-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-2-methyl- (la) nebo jeho sůl.ío 2. Hydrochloridové sůl 5-{{4-[[2,3-dimethyl-2//-indazol-6-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2yl}amino)-2-methylbenzensulfonamidu podle nároku 1.
- 3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu pyrimidinu podle některého z nároků 1 až 2 a jeden nebo více farmaceuticky15 přijatelných nosičů, řediv a excipientů.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu další terapeutickou látku pro léčení zhoubného nádoru.20
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že další terapeutická látka pro léčení zhoubného nádoru je antineoplastická látka.
- 6. Derivát pyrimidinu nebo jeho sůl podle některého z nároků 1 až 2 pro použití v lékařství.25
- 7. Použití derivátu pyrimidinu nebo jeho soli podle některého z nároků 1 až 2 pro výrobu farmaceutického prostředku pro použití při léčení poruchy charakterizované nesprávnou angiogenezí.
- 8. Použití podle nároku 7, kde poruchou je zhoubný nádor prsu.
- 9. Použití podle nároku 7, kde poruchou je zhoubný nádor tlustého střeva.
- 10. Kombinace obsahující derivát pyrimidinu nebo sůl podle nároků 1 až 2 a alespoň jednu další terapeutickou látku pro léčení zhoubného nádoru.
- 11. Kombinace podle nároku 10, kde další terapeutická látka pro léčení zhoubného nádoru je antineoplastická látka.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25752600P | 2000-12-21 | 2000-12-21 | |
US26240301P | 2001-01-16 | 2001-01-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20031748A3 CZ20031748A3 (en) | 2004-04-14 |
CZ304059B6 true CZ304059B6 (cs) | 2013-09-11 |
Family
ID=26946028
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20031748A CZ304059B6 (cs) | 2000-12-21 | 2001-12-19 | Deriváty pyrimidinu a farmaceutický prostredek |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US7105530B2 (cs) |
EP (2) | EP1343782B1 (cs) |
JP (1) | JP4253188B2 (cs) |
KR (1) | KR100847169B1 (cs) |
CN (1) | CN1307173C (cs) |
AT (1) | ATE430742T1 (cs) |
AU (1) | AU2002246723B2 (cs) |
BE (1) | BE2010C030I2 (cs) |
BR (1) | BR0116452A (cs) |
CA (1) | CA2432000C (cs) |
CY (2) | CY1109160T1 (cs) |
CZ (1) | CZ304059B6 (cs) |
DE (2) | DE60138645D1 (cs) |
DK (2) | DK2311825T3 (cs) |
ES (2) | ES2324981T3 (cs) |
FR (1) | FR10C0037I2 (cs) |
HK (2) | HK1059926A1 (cs) |
HU (2) | HU230574B1 (cs) |
IL (2) | IL156306A0 (cs) |
LU (1) | LU91710I2 (cs) |
MX (1) | MXPA03005696A (cs) |
NO (3) | NO325987B1 (cs) |
NZ (1) | NZ526542A (cs) |
PL (1) | PL214667B1 (cs) |
PT (2) | PT2311825E (cs) |
SI (2) | SI2311825T1 (cs) |
WO (1) | WO2002059110A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200304482B (cs) |
Families Citing this family (226)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2400447C (en) * | 2000-02-17 | 2008-04-22 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
HU230574B1 (hu) * | 2000-12-21 | 2023-11-28 | Novartis Ag | Pirimidinamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok |
US7153871B2 (en) | 2001-01-22 | 2006-12-26 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs |
US7205320B2 (en) | 2001-01-22 | 2007-04-17 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
WO2003002544A1 (en) | 2001-06-26 | 2003-01-09 | Bristol-Myers Squibb Company | N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression |
US7115617B2 (en) | 2001-08-22 | 2006-10-03 | Amgen Inc. | Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
US6939874B2 (en) | 2001-08-22 | 2005-09-06 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
WO2003032997A1 (de) * | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
ATE389638T1 (de) * | 2001-11-01 | 2008-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aminobenzamidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3- |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
CA2477505A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Smithkline Beecham Corporation | Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors |
CA2489648A1 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical process |
BR0313000A (pt) * | 2002-07-19 | 2005-07-12 | Memory Pharm Corp | Compostos, composição farmacêutica e método para efetuar a inibição da enzima pde4, realçar a cognição e/ou tratar a psicose em um paciente |
NZ537724A (en) | 2002-07-19 | 2006-10-27 | Memory Pharm Corp | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted aniline and diphenylamine analogs |
SG176311A1 (en) * | 2002-07-29 | 2011-12-29 | Rigel Pharmaceuticals | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
JP2006503081A (ja) * | 2002-10-10 | 2006-01-26 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 化学化合物 |
BR0315705A (pt) | 2002-11-19 | 2005-09-06 | Memory Pharm Corp | Inibidores de fosfodiesterase-4 |
US7109337B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-09-19 | Pfizer Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
ES2338545T3 (es) | 2002-12-20 | 2010-05-10 | Pfizer Products Inc. | Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal. |
UA80767C2 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
US20040167132A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-08-26 | Geetha Shankar | Methods of treating conditions associted with an Edg-2 receptor |
US7514446B2 (en) | 2003-02-20 | 2009-04-07 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine compounds |
TWI476206B (zh) | 2003-07-18 | 2015-03-11 | Amgen Inc | 對肝細胞生長因子具專一性之結合劑 |
CN102358738A (zh) | 2003-07-30 | 2012-02-22 | 里格尔药品股份有限公司 | 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途 |
ATE506953T1 (de) * | 2003-08-07 | 2011-05-15 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel |
WO2005046594A2 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-26 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising a jnk inhibitor for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
JP2007532658A (ja) * | 2004-04-16 | 2007-11-15 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | がんの治療方法 |
EP1758887A1 (en) | 2004-05-14 | 2007-03-07 | Pfizer Products Incorporated | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
WO2005111022A1 (en) | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
EP1756090A1 (en) | 2004-05-14 | 2007-02-28 | Pfizer Products Incorporated | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
JP4812763B2 (ja) | 2004-05-18 | 2011-11-09 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | シクロアルキル置換ピリミジンジアミン化合物およびそれらの用途 |
WO2006020564A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-23 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidin derivatives for the treatment of multiple myeloma |
RU2007114080A (ru) * | 2004-10-13 | 2008-11-27 | Вайет (Us) | N-бензилсульфонил-замещенные аналоги анилинопиримидина |
GB2420559B (en) | 2004-11-15 | 2008-08-06 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses |
CN100516049C (zh) | 2004-11-16 | 2009-07-22 | 永信药品工业股份有限公司 | 抗血管生成药n2-(取代的芳基甲基)-3-(取代的苯基)吲唑的合成 |
WO2006068770A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
CA2587642C (en) | 2004-11-30 | 2013-04-09 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
CA2591948C (en) | 2005-01-19 | 2013-11-12 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
US8227455B2 (en) | 2005-04-18 | 2012-07-24 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cell proliferative disorders |
WO2006129100A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
ES2651349T3 (es) | 2005-06-08 | 2018-01-25 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta JAK |
US8926945B2 (en) | 2005-10-07 | 2015-01-06 | Guerbet | Compounds comprising a biological target recognizing part, coupled to a signal part capable of complexing gallium |
US8986650B2 (en) | 2005-10-07 | 2015-03-24 | Guerbet | Complex folate-NOTA-Ga68 |
US20090005406A1 (en) | 2005-11-29 | 2009-01-01 | Smithkline Beecham Corporation | Cancer Treatment Method |
WO2007064752A2 (en) * | 2005-11-29 | 2007-06-07 | Smithkline Beecham Corporation | Treatment of ocular neovascular disorders such as macular degeneration, angiod streaks, uveitis and macular edema |
US20080108664A1 (en) | 2005-12-23 | 2008-05-08 | Liu Belle B | Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof |
TW200736232A (en) * | 2006-01-26 | 2007-10-01 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
AR059066A1 (es) | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
ATE489380T1 (de) | 2006-02-10 | 2010-12-15 | Amgen Inc | Hydratformen von amg706 |
JP2009528295A (ja) | 2006-02-24 | 2009-08-06 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jak経路の阻害のための組成物および方法 |
WO2007143483A2 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-13 | Smithkline Beecham Corporation | Combination of pazopanib and lapatinib for treating cancer |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
PE20080403A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
ATE497496T1 (de) | 2006-10-19 | 2011-02-15 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyridimediamon-derivate als hemmer von jak- kinasen zur behandlung von autoimmunerkrankungen |
WO2008079291A2 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
US7759344B2 (en) | 2007-01-09 | 2010-07-20 | Amgen Inc. | Bis-aryl amide derivatives and methods of use |
FR2911604B1 (fr) | 2007-01-19 | 2009-04-17 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
US8314087B2 (en) | 2007-02-16 | 2012-11-20 | Amgen Inc. | Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use |
TWI484960B (zh) * | 2007-04-16 | 2015-05-21 | Hutchison Medipharma Entpr Ltd | 嘧啶衍生物 |
EA201591355A1 (ru) | 2007-08-21 | 2016-04-29 | Амген Инк. | АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ c-fms ЧЕЛОВЕКА |
EP2058307A1 (en) * | 2007-11-12 | 2009-05-13 | Cellzome Ag | Methods for the identification of JAK kinase interacting molecules and for the purification of JAK kinases |
AU2009244897B2 (en) | 2008-04-16 | 2014-11-13 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors |
US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
KR101773313B1 (ko) | 2008-04-16 | 2017-08-31 | 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | syk 또는 JAK 키나제 억제제로서의 2,6-디아미노-피리미딘-5-일-카르복스아미드 |
AU2009238590A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
LT2300013T (lt) | 2008-05-21 | 2017-12-27 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Fosforo dariniai kaip kinazių inhibitoriai |
US20100029689A1 (en) * | 2008-07-02 | 2010-02-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
WO2010036796A1 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Pyridineamine derivatives |
FR2942227B1 (fr) | 2009-02-13 | 2011-04-15 | Guerbet Sa | Utilisation de tampons pour la complexation de radionucleides |
US20120232102A1 (en) | 2009-09-30 | 2012-09-13 | Chun-Fang Xu | Methods Of Administration And Treatment |
JP2013508396A (ja) * | 2009-10-23 | 2013-03-07 | グラクソ ウェルカム マニュファクチュアリング ピーティーイー リミテッド | 組成物および方法 |
WO2011058179A1 (en) | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Ratiopharm Gmbh | 5- (4- (n- (2, 3 -dimethyl- 2h- indazol- 6 -yl) -n-methylamino) pyrimidin- 2 -ylamino) -2 -methylbenzenesulfonamide |
WO2011069053A1 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of pazopanip hcl and crystalline forms of pazopanib hcl |
TW201201808A (en) * | 2010-01-06 | 2012-01-16 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Treatment method |
BR112012024380A2 (pt) | 2010-03-25 | 2015-09-15 | Glaxosmithkline Llc | compostos químicos |
JP5607241B2 (ja) | 2010-05-21 | 2014-10-15 | ケミリア・エービー | 新規ピリミジン誘導体 |
EP2575460A4 (en) * | 2010-05-26 | 2013-10-16 | Glaxosmithkline Llc | COMBINATION |
CN105837519A (zh) | 2010-06-04 | 2016-08-10 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为lrrk2调节剂的氨基嘧啶衍生物 |
WO2011161217A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Palacký University in Olomouc | Targeting of vegfr2 |
WO2012027438A1 (en) | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Glaxosmithkline Llc | Pharmaceutical combination of a vegfr inhibitor and a mek inhibitor useful for treating cancer |
US20130172378A1 (en) * | 2010-09-14 | 2013-07-04 | Glaxosmithkline Llc | Combination of BRAF and VEGF Inhibitors |
MX2013004086A (es) * | 2010-10-14 | 2013-07-05 | Ariad Pharma Inc | Metodos para inhibir proliferacion celular en cancers accionados por egfr. |
US9102625B2 (en) | 2010-11-01 | 2015-08-11 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamides as JAK kinase modulators |
CA2816219C (en) | 2010-11-01 | 2019-10-29 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamides as syk modulators |
US20130317029A1 (en) | 2010-11-01 | 2013-11-28 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Oxypyrimidines as syk modulators |
RS56583B1 (sr) | 2010-11-10 | 2018-02-28 | Genentech Inc | Derivati pirazol aminopirimidina kao lrrk2 modulatori |
EP2640360A2 (en) | 2010-11-19 | 2013-09-25 | Forsight Vision4, Inc. | Therapeutic agent formulations for implanted devices |
WO2012073254A1 (en) | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Hetero Research Foundation | A process for the preparation of pazopanib using novel intermediate |
CN102093340B (zh) * | 2010-12-09 | 2013-07-17 | 天津药物研究院 | 2-甲基吲唑衍生物的制备及用途 |
CN102093339B (zh) * | 2010-12-09 | 2013-06-12 | 天津药物研究院 | 一类嘧啶衍生物的制备及用途 |
CN102060848B (zh) * | 2010-12-09 | 2013-09-18 | 天津药物研究院 | 芳香胺取代的嘧啶衍生物的制备及用途 |
WO2012082337A2 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd | Combination |
FR2968999B1 (fr) | 2010-12-20 | 2013-01-04 | Guerbet Sa | Nanoemulsion de chelate pour irm |
JP2014504638A (ja) | 2011-02-01 | 2014-02-24 | グラクソスミスクライン インテレクチュアル プロパティ リミテッド | 組合せ |
ES2620521T3 (es) | 2011-03-23 | 2017-06-28 | Amgen Inc. | Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3 |
AU2012230229A1 (en) | 2011-03-24 | 2013-10-10 | Noviga Research Ab | Novel pyrimidine derivatives |
US8916557B2 (en) * | 2011-04-19 | 2014-12-23 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines |
CN103501612B (zh) | 2011-05-04 | 2017-03-29 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物 |
TWI555737B (zh) * | 2011-05-24 | 2016-11-01 | 拜耳知識產權公司 | 含有硫醯亞胺基團之4-芳基-n-苯基-1,3,5-三氮雜苯-2-胺 |
EP2739252A4 (en) | 2011-08-05 | 2015-08-12 | Forsight Vision4 Inc | SMALL MOLECULE ADMINISTRATION USING AN IMPLANTABLE THERAPEUTIC DEVICE |
WO2013025939A2 (en) | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor |
WO2013037894A1 (en) * | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group |
FR2980364B1 (fr) | 2011-09-26 | 2018-08-31 | Guerbet | Nanoemulsions et leur utilisation comme agents de contraste |
KR101993436B1 (ko) | 2011-10-31 | 2019-06-26 | 노바르티스 아게 | 파조파닙 제형 |
JP6039683B2 (ja) | 2011-11-23 | 2016-12-07 | ポートラ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ピラジンキナーゼ阻害剤 |
CN103159742B (zh) * | 2011-12-16 | 2015-08-12 | 北京韩美药品有限公司 | 5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用 |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
CN103373989B (zh) * | 2012-04-28 | 2016-04-13 | 上海医药工业研究院 | 盐酸帕唑帕尼的中间体的制备方法 |
WO2013169401A1 (en) | 2012-05-05 | 2013-11-14 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers |
WO2014036022A1 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Amgen Inc. | Quinazolinone compounds and derivatives thereof |
WO2014058921A2 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors |
CN105283453B (zh) | 2012-10-18 | 2018-06-22 | 拜耳药业股份公司 | 含砜基的n-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物 |
EP2909176B1 (en) | 2012-10-18 | 2016-07-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group |
TW201418243A (zh) | 2012-11-15 | 2014-05-16 | Bayer Pharma AG | 含有磺醯亞胺基團之n-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物 |
NZ707084A (en) | 2012-11-15 | 2019-09-27 | Bayer Pharma AG | 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfoximine group |
CN103864764A (zh) * | 2012-12-11 | 2014-06-18 | 齐鲁制药有限公司 | 吲唑取代的嘧啶胺衍生物、其制备方法和用途 |
WO2014097152A1 (en) | 2012-12-17 | 2014-06-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pazopanib or salts thereof |
US9802923B2 (en) * | 2012-12-17 | 2017-10-31 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of pazopanib or salts thereof |
CN103910716A (zh) * | 2013-01-07 | 2014-07-09 | 华东理工大学 | 2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物及其用途 |
AU2014206138A1 (en) | 2013-01-09 | 2015-07-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Combination |
FR3001154B1 (fr) | 2013-01-23 | 2015-06-26 | Guerbet Sa | Magneto-emulsion vectorisee |
WO2014152959A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Forsight Vision4, Inc. | Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
CN103214467B (zh) * | 2013-04-26 | 2015-09-30 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | 5-[[4-[(2,3-二甲基-2h-吲唑-6-基)甲氨基]-2嘧啶基]氨基]-2-甲基-苯磺酰胺衍生物及其制备方法与应用 |
ES2630115T3 (es) | 2013-07-04 | 2017-08-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Derivados de 5-fluoro-n-(piridin-2-il)piridin-2-amina con sulfoximina sustituida y su uso como inhibidores de quinasa cdk9 |
EP3039424B1 (en) | 2013-08-28 | 2020-07-29 | Crown Bioscience, Inc. (Taicang) | Gene expression signatures predictive of subject response to a multi-kinase inhibitor and methods of using the same |
WO2015056180A1 (en) | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Indoline derivatives as inhibitors of perk |
US10730859B2 (en) | 2013-11-05 | 2020-08-04 | Laurus Labs Limited | Process for the preparation of pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
CN103739550B (zh) * | 2014-01-02 | 2016-06-01 | 中国药科大学 | 2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用 |
CN104829542B (zh) * | 2014-02-10 | 2018-02-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 苯胺嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
JP2017507967A (ja) | 2014-03-11 | 2017-03-23 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、(ナンバー2)、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Perk阻害剤として作用する化合物 |
CA2942119A1 (en) | 2014-03-13 | 2015-09-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group |
CN106414412B (zh) | 2014-04-01 | 2019-06-21 | 拜耳医药股份有限公司 | 含有磺酰二亚胺基团的二取代的5-氟嘧啶衍生物 |
AU2015243585B2 (en) | 2014-04-11 | 2019-08-01 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Novel macrocyclic compounds |
WO2015166370A1 (en) | 2014-04-28 | 2015-11-05 | Pfizer Inc. | Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands |
EP3177289A4 (en) | 2014-08-08 | 2018-03-21 | Forsight Vision4, Inc. | Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof |
WO2016055935A1 (en) | 2014-10-06 | 2016-04-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist |
CA2964696C (en) | 2014-10-16 | 2022-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group |
JP2017531003A (ja) | 2014-10-16 | 2017-10-19 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | スルホン基を含有するフッ化ベンゾフラニル−ピリミジン誘導体 |
AU2016205311B2 (en) | 2015-01-08 | 2022-02-17 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage |
SG11201705767PA (en) | 2015-01-13 | 2017-08-30 | Univ Kyoto | Agent for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis |
KR101705980B1 (ko) * | 2015-06-12 | 2017-02-13 | 중앙대학교 산학협력단 | 신규 파조파닙 유도체 및 이를 함유하는 약학조성물 |
CN105237523B (zh) * | 2015-10-08 | 2018-06-01 | 深圳市博圣康生物科技有限公司 | 嘧啶衍生物及其制备方法、用途 |
WO2017098421A1 (en) | 2015-12-08 | 2017-06-15 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Benzothiadiazine compounds |
WO2017153952A1 (en) | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives |
EP3228630A1 (en) | 2016-04-07 | 2017-10-11 | IMBA-Institut für Molekulare Biotechnologie GmbH | Combination of an apelin antagonist and an angiogenesis inhibitor for the treatment of cancer |
EP3468960B1 (en) | 2016-06-08 | 2022-03-23 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors |
KR20190015492A (ko) | 2016-06-08 | 2019-02-13 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 화학적 화합물 |
JP2019521166A (ja) | 2016-07-20 | 2019-07-25 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Perk阻害剤としてのイソキノリン誘導体 |
EP3548638A1 (en) | 2016-12-01 | 2019-10-09 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Methods of treating cancer |
LT3558955T (lt) | 2016-12-22 | 2021-11-10 | Amgen Inc. | Benzizotiazolo, izotiazolo[3,4-b]piridazino ir ftalazino, pirido[2,3-d] piridazino ir pirido[2,3-d]pirimidino dariniai, kaip kras g12c inhibitoriai, skirti plaučių, kasos arba storosios žarnos vėžio gydymui |
WO2018148533A1 (en) | 2017-02-09 | 2018-08-16 | Georgetown University | Compositions and methods for treating lysosomal storage disorders |
EP3601236A1 (en) | 2017-03-28 | 2020-02-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds |
WO2018177899A1 (en) | 2017-03-28 | 2018-10-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds |
JP7108018B2 (ja) | 2017-04-17 | 2022-07-27 | イエール ユニバーシティ | 急性肺傷害を処置または予防する化合物、組成物および方法 |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
WO2018225093A1 (en) | 2017-06-07 | 2018-12-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors |
JP2020525513A (ja) | 2017-07-03 | 2020-08-27 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 癌および他の疾患を治療するためのatf4阻害剤としてのn−(3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−2−シクロブタン−1−カルボキサミド誘導体および関連化合物 |
WO2019008507A1 (en) | 2017-07-03 | 2019-01-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 2- (4-CHLOROPHENOXY) -N - ((1- (2- (4-CHLOROPHENOXY) ETHYNAZETIDIN-3-YL) METHYL) ACETAMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS INHIBITORS OF ATF4 FOR THE TREATMENT OF CANCER AND D OTHER DISEASES |
WO2019021208A1 (en) | 2017-07-27 | 2019-01-31 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS |
CN107619407B (zh) * | 2017-08-10 | 2019-05-24 | 山东大学 | 基于帕唑帕尼结构的hdac和vegfr双靶点抑制剂及其制备方法和应用 |
UY37866A (es) | 2017-09-07 | 2019-03-29 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp. |
TWI731264B (zh) | 2017-09-08 | 2021-06-21 | 美商安進公司 | Kras g12c抑制劑以及其使用方法 |
WO2019053617A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | CHEMICAL COMPOUNDS |
MX2020008447A (es) | 2018-02-13 | 2020-09-28 | Bayer Ag | Uso de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-n-{4-[(s-metilsulfonimi doil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina para el tratamiento del linfoma difuso de celulas grandes b. |
WO2019193541A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors |
WO2019193540A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors |
WO2019053500A1 (en) | 2018-04-17 | 2019-03-21 | Alvogen Malta Operations (Row) Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF SOLID DOSAGE FORM CONTAINING PAZOPANIB AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
MX2020011582A (es) | 2018-05-04 | 2020-11-24 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso. |
JP7266043B2 (ja) | 2018-05-04 | 2023-04-27 | アムジエン・インコーポレーテツド | KRas G12C阻害剤及びそれを使用する方法 |
JP7361720B2 (ja) | 2018-05-10 | 2023-10-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | がんの治療のためのkras g12c阻害剤 |
EP3802535B1 (en) | 2018-06-01 | 2022-12-14 | Amgen, Inc | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
AU2019284472B2 (en) | 2018-06-11 | 2024-05-30 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors for treating cancer |
AU2019336588B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-07-28 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
AU2019285066B2 (en) | 2018-06-15 | 2024-06-13 | Handa Pharmaceuticals, Inc. | Kinase inhibitor salts and compositions thereof |
WO2020007822A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Conservatoire National Des Arts Et Metiers (Cnam) | Bismuth metallic (0) nanoparticles, process of manufacturing and uses thereof |
BR112021000332A2 (pt) | 2018-07-09 | 2021-04-06 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Compostos químicos |
WO2020031107A1 (en) | 2018-08-08 | 2020-02-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
EP3883565A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
AU2019390729B2 (en) | 2018-11-30 | 2022-08-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Compounds useful in HIV therapy |
WO2020132653A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
ES2953821T3 (es) | 2018-12-20 | 2023-11-16 | Amgen Inc | Inhibidores de KIF18A |
US11236069B2 (en) | 2018-12-20 | 2022-02-01 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
US20220056015A1 (en) | 2018-12-20 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
US20220040324A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor |
AU2020232616A1 (en) | 2019-03-01 | 2021-09-09 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
EP3931195A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-01-05 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
US11236091B2 (en) | 2019-05-21 | 2022-02-01 | Amgen Inc. | Solid state forms |
WO2021018941A1 (en) | 2019-07-31 | 2021-02-04 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Methods of treating cancer |
WO2021026099A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
CN114391012A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-22 | 美国安进公司 | 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物 |
JP2022542394A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
CA3146693A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
CN110746402B (zh) * | 2019-09-21 | 2021-01-15 | 温州医科大学 | 一种2-n-芳基-4-n-芳基-5-氟嘧啶类化合物及其制备方法和应用 |
WO2021081212A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
EP4054719A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CN114867735A (zh) | 2019-11-04 | 2022-08-05 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
CN115873020A (zh) | 2019-11-04 | 2023-03-31 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
KR20220100903A (ko) | 2019-11-08 | 2022-07-18 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
IL292315A (en) | 2019-11-14 | 2022-06-01 | Amgen Inc | Improved synthesis of a kras g12c inhibitory compound |
AU2020383535A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-05-05 | Amgen Inc. | Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound |
EP4065231A1 (en) | 2019-11-27 | 2022-10-05 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
TW202140011A (zh) | 2020-01-07 | 2021-11-01 | 美商銳新醫藥公司 | Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法 |
CA3179187A1 (en) | 2020-05-22 | 2021-11-25 | Qx Therapeutics Inc. | Compositions and methods for treating lung injuries associated with viral infections |
IL299131A (en) | 2020-06-18 | 2023-02-01 | Revolution Medicines Inc | Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors |
WO2022040446A1 (en) | 2020-08-19 | 2022-02-24 | Nanocopoeia, Llc | Amorphous pazopanib particles and pharmaceutical compositions thereof |
MX2023002248A (es) | 2020-09-03 | 2023-05-16 | Revolution Medicines Inc | Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2. |
PE20231207A1 (es) | 2020-09-15 | 2023-08-17 | Revolution Medicines Inc | Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer |
CN117396472A (zh) | 2020-12-22 | 2024-01-12 | 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 | Sos1抑制剂及其用途 |
AR125782A1 (es) | 2021-05-05 | 2023-08-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
AU2022268962A1 (en) | 2021-05-05 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors for the treatment of cancer |
EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023081923A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Frequency Therapeutics, Inc. | Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023228095A1 (en) | 2022-05-24 | 2023-11-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate |
WO2023230541A1 (en) | 2022-05-27 | 2023-11-30 | Viiv Healthcare Company | Piperazine derivatives useful in hiv therapy |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000039101A1 (en) * | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds |
WO2000073264A1 (en) * | 1999-05-28 | 2000-12-07 | Abbott Laboratories | Cell proliferation inhibitors |
WO2000078731A1 (en) * | 1999-06-18 | 2000-12-28 | Celltech R&D Limited | 5-cyano-2-aminopyrimidine derivatives |
WO2001025220A1 (en) * | 1999-10-07 | 2001-04-12 | Amgen Inc. | Triazine kinase inhibitors |
WO2001040218A1 (fr) * | 1999-11-29 | 2001-06-07 | Aventis Pharma S.A. | Derives arylamines et leur application comme agent antitelomerase |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5490121A (en) | 1977-11-28 | 1979-07-17 | Boettcher Barry | Neutral copper bonded body and antiinflaming agent |
DE69230803T2 (de) | 1991-11-25 | 2000-12-07 | Pfizer | 5-(hetero- oder carbocyclylamino)-indol derivate, deren herstellung und deren verwendung als 5-ht1 agonisten |
ES2201112T3 (es) | 1994-08-13 | 2004-03-16 | Yuhan Corporation | Nuevos derivados de pirimidina y procedimientos para su preparacion. |
US5730977A (en) | 1995-08-21 | 1998-03-24 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Anti-VEGF human monoclonal antibody |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
EP0880508B1 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
ATE211134T1 (de) | 1996-03-05 | 2002-01-15 | 4-anilinochinazolin derivate | |
DE19610799C1 (de) | 1996-03-19 | 1997-09-04 | Siemens Ag | Zündeinrichtung zum Auslösen eines Rückhaltemittels in einem Kraftfahrzeug |
GB9707800D0 (en) * | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9622363D0 (en) | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
CA2291709A1 (en) | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
DE69838172T2 (de) * | 1997-08-22 | 2008-04-10 | Astrazeneca Ab | Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer |
AU744939B2 (en) | 1997-09-26 | 2002-03-07 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
SI0945443T1 (en) | 1998-03-27 | 2003-08-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | HIV inhibiting pyrimidine derivatives |
EP1086494A4 (en) | 1998-05-15 | 2006-09-20 | Glaxo Group Ltd | IR Thermography |
UA60365C2 (uk) | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
CA2336848A1 (en) | 1998-07-10 | 2000-01-20 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
US6022307A (en) * | 1998-07-14 | 2000-02-08 | American Cyanamid Company | Substituted dibenzothiophenes having antiangiogenic activity |
ES2270612T3 (es) | 1998-08-29 | 2007-04-01 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirimidina. |
ES2274634T3 (es) | 1998-08-29 | 2007-05-16 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirimidina. |
EP1109555A4 (en) | 1998-08-31 | 2001-11-21 | Merck & Co Inc | NEW ANGIOGENIC INHIBITORS |
EP1109823B1 (en) | 1998-09-08 | 2005-11-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Modifications of the vegf receptor-2 protein and methods of use |
KR100860295B1 (ko) | 1998-10-08 | 2008-09-25 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 유도체 |
EP1144390A2 (en) | 1999-01-22 | 2001-10-17 | Amgen Inc., | Kinase inhibitors |
ATE482946T1 (de) | 1999-02-10 | 2010-10-15 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate als angiogenesehemmer und zwischenprodukte dafür |
EP1160572A4 (en) | 1999-03-04 | 2002-03-20 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | MEDICINE FOR DIAGNOSIS AND THERAPY OF LEUKEMIA |
GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6245759B1 (en) | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
GB9907658D0 (en) | 1999-04-06 | 1999-05-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
CO5170501A1 (es) | 1999-04-14 | 2002-06-27 | Novartis Ag | AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO |
JP2003523942A (ja) | 1999-06-30 | 2003-08-12 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Srcキナーゼ阻害剤化合物 |
GB9918035D0 (en) | 1999-07-30 | 1999-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB9919778D0 (en) | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
PL355639A1 (en) | 1999-09-10 | 2004-05-04 | Merck & Co, Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2001047921A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-05 | Pharmacopeia, Inc. | Pyrimidine and triazine kinase inhibitors |
CA2400447C (en) * | 2000-02-17 | 2008-04-22 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004888D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
SK15302002A3 (sk) | 2000-03-31 | 2004-06-08 | Imclone Systems Incorporated | Antagonista receptora VEGFR a jeho použitie |
KR100876069B1 (ko) * | 2000-09-15 | 2008-12-26 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
AUPR213700A0 (en) | 2000-12-18 | 2001-01-25 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
HU230574B1 (hu) | 2000-12-21 | 2023-11-28 | Novartis Ag | Pirimidinamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok |
-
2001
- 2001-12-19 HU HUP0400691A patent/HU230574B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-12-19 DK DK09159138.8T patent/DK2311825T3/en active
- 2001-12-19 PT PT91591388T patent/PT2311825E/pt unknown
- 2001-12-19 DE DE60138645T patent/DE60138645D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 US US10/451,305 patent/US7105530B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 CA CA2432000A patent/CA2432000C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 CN CNB018227503A patent/CN1307173C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 SI SI200131047T patent/SI2311825T1/sl unknown
- 2001-12-19 DE DE122010000038C patent/DE122010000038I1/de active Pending
- 2001-12-19 EP EP01994315A patent/EP1343782B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 NZ NZ526542A patent/NZ526542A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 AT AT01994315T patent/ATE430742T1/de active
- 2001-12-19 DK DK01994315T patent/DK1343782T3/da active
- 2001-12-19 PT PT01994315T patent/PT1343782E/pt unknown
- 2001-12-19 ES ES01994315T patent/ES2324981T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 SI SI200130922T patent/SI1343782T1/sl unknown
- 2001-12-19 BR BR0116452-0A patent/BR0116452A/pt active Search and Examination
- 2001-12-19 MX MXPA03005696A patent/MXPA03005696A/es active IP Right Grant
- 2001-12-19 AU AU2002246723A patent/AU2002246723B2/en active Active
- 2001-12-19 JP JP2002559412A patent/JP4253188B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 EP EP09159138.8A patent/EP2311825B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 IL IL15630601A patent/IL156306A0/xx unknown
- 2001-12-19 KR KR1020037008349A patent/KR100847169B1/ko active IP Right Review Request
- 2001-12-19 WO PCT/US2001/049367 patent/WO2002059110A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-19 PL PL363243A patent/PL214667B1/pl unknown
- 2001-12-19 ES ES09159138.8T patent/ES2556946T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 CZ CZ20031748A patent/CZ304059B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-04 IL IL156306A patent/IL156306A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-06-09 ZA ZA2003/04482A patent/ZA200304482B/en unknown
- 2003-06-20 NO NO20032831A patent/NO325987B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2004
- 2004-02-24 HK HK04101322.3A patent/HK1059926A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-15 US US11/383,229 patent/US7262203B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-07-30 US US11/830,608 patent/US8114885B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-30 US US11/830,024 patent/US7858626B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-06-18 CY CY20091100644T patent/CY1109160T1/el unknown
- 2009-10-30 US US12/609,398 patent/US20100105712A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-07-21 LU LU91710C patent/LU91710I2/fr unknown
- 2010-07-29 CY CY2010014C patent/CY2010014I1/el unknown
- 2010-08-05 BE BE2010C030C patent/BE2010C030I2/fr unknown
- 2010-08-17 FR FR10C0037C patent/FR10C0037I2/fr active Active
- 2010-11-10 NO NO2010020C patent/NO2010020I1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-04-26 HK HK11104135.5A patent/HK1149930A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-07-10 US US13/545,029 patent/US20120277258A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-01-11 HU HUS1700003C patent/HUS1700003I1/hu unknown
-
2022
- 2022-01-06 NO NO2022001C patent/NO2022001I1/no unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000039101A1 (en) * | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds |
WO2000073264A1 (en) * | 1999-05-28 | 2000-12-07 | Abbott Laboratories | Cell proliferation inhibitors |
WO2000078731A1 (en) * | 1999-06-18 | 2000-12-28 | Celltech R&D Limited | 5-cyano-2-aminopyrimidine derivatives |
WO2001025220A1 (en) * | 1999-10-07 | 2001-04-12 | Amgen Inc. | Triazine kinase inhibitors |
WO2001040218A1 (fr) * | 1999-11-29 | 2001-06-07 | Aventis Pharma S.A. | Derives arylamines et leur application comme agent antitelomerase |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ304059B6 (cs) | Deriváty pyrimidinu a farmaceutický prostredek | |
AU2003276125B2 (en) | Chemical process | |
AU2002246723A1 (en) | Pyrimidineamines as angiogenesis modulators | |
EP1487824B1 (en) | Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors | |
AU2010214095B2 (en) | Novel amino azaheterocyclic carboxamides | |
EP1218360A1 (en) | Triazine kinase inhibitors | |
JP2009506040A (ja) | オーロラキナーゼのピリミジニル−ピラゾール阻害剤 | |
HUT77734A (hu) | Kinoxalinszármazékok, eljárás ezek előállítására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20211219 |