CZ304059B6

CZ304059B6 - Deriváty pyrimidinu a farmaceutický prostredek

Info

Publication number: CZ304059B6
Application number: CZ20031748A
Authority: CZ
Inventors: Boloor@Amogh; Cheung@Mui; Davis@Ronda; Anthony Harris@Philip; Hinkle@Kevin; Anthony Mook@Robert; Alan Stafford@Jeffery; Martin Veal@James
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 2000-12-21
Filing date: 2001-12-19
Publication date: 2013-09-11
Also published as: PL363243A1; SI1343782T1; CY2010014I2; DE60138645D1; US20120277258A1; CZ20031748A3; CA2432000A1; CA2432000C; LU91710I2; NZ526542A; HUP0400691A3; DK2311825T3; ES2556946T3; LU91710I9; KR20040011448A; HU230574B1; JP4253188B2; EP2311825A1; US7858626B2; US7105530B2

Abstract

Derivát pyrimidinu pouzitelný jako inhibitor receptoru VGEFR2. Popisuje se také pouzití techto pyrimidinových derivátu pri lécení hyperproliferacních onemocnení.

Description

Předkládaný vynález se týká pyrimidinových derivátů, směsí a farmaceutických prostředků s obsahem těchto sloučenin a způsobů jejich přípravy a jejich použití. Tyto pyrimidinové deriváty jsou použitelné při léčení onemocnění souvisejících s nesprávnou nebo patologickou angiogenezí.

Dosavadní stav techniky

Proces angiogeneze je vývoj nových cév z dříve existující sítě cév. Angiogeneze je zde definována jako proces, který zahrnuje: (i) aktivaci endoteliálních buněk; (ii) zvýšenou cévní permeabilitu; (iii) následné rozpuštění základní membrány a vystoupení složek membrány a vystoupení složek plasmy, což vede k vytvoření dočasné extracelulámí matrice fibrinového gelu; (iv) proliferaci a mobilizaci endoteliálních buněk, (v) reorganizaci mobilizovaných endoteliálních buněk za vytvoření funkčních kapilár; (vi) tvorbu kapilárních smyček; a (vii) ukládání základní membrány a přísun perivaskulámích buněk k nově vytvořeným cévám. Normální angiogeneze je aktivní v průběhu růstu tkání počínaje embryonálním vývojem přes zrání a potom vstupuje do období relativného klidu během dospělosti. Normální angiogeneze je také aktivována při hojení ran a při některých stádiích ženského reprodukčního cyklu. Nesprávná nebo patologická angiogeneze je spojována s několika stavy onemocnění včetně různých retinopatií, ischemického onemocnění, aterosklerózy, chronických zánětlivých poruch a rakoviny. Úloha angiogeneze v různých onemocněních je diskutována např. v článcích Fan a další, Trends in Pharmacol Sci. 16: 54 - 66; Shawver a další DDT, díl 2, No. 2, únor 1997; Folkmann, 1995, Nátuře Medicine 1:27-31.

Bylo ukázáno, že růst pevných tumorů při rakovině je závislý na angiogenezi. Postup leukémií stejně jako akumulace kapaliny v souvislosti s maligními ascity a pleurálními efuzemi zahrnuje také proangiogenní faktory (viz Folkmann, J., J., Naťl. Cancer Inst., 1990, 82, 4 - 6). Zaměření na proangiogenní biochemické cesty je tedy strategie, které je v současnosti věnována široká pozornost s cílem připravit nové léky v této velmi důležité oblasti.

Pro proces angiogeneze jsou klíčové cévní endoteliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor, VEGF) a jeho receptory, které se nazývají receptory cévního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR). Úlohy, které VEGF a receptory VEGFR mají při vaskularizaci pevných tumorů, postupu hematopoetických rakovin a modulaci cévní permeability, přitahují značný zájem vědecké komunity. VEGF je polypeptid, který bývá spojován s nesprávnou nebo patologickou angiogenezi (Pinedo, Η. M. a další, The Oncologist, díl 5, No. 90001, 1 - 2, duben 2000). Receptory VEGFR jsou proteintyrosinkinázy (PTK), které katalyzují fosforylaci specifických tyrosinových zbytků v proteinech účastnících se regulace růstu, diferenciace a přežívání buněk (A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97 - 111; S. A. Courtneidge, Dev. Supp. I, 1993, 57 - 64; J. A. Cooper, Semin. Cell. Biol., 1994, 5 (6), 377 - 3,87; R. F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7 (4), 267 - 277; A. C. Chán, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8 (3), 394 401).

Byly identifikovány tři PTK receptory VEGF; VEGFR1 (Flt-1); VEGFR2 (Flk-1 a KDR) a VEGFR3 (Fit—4). Tyto receptory se účastní angiogeneze a přenosu signálů (Mustonn, T. a další, J. Cell Biol. 1995, 129: 895 - 898; Ferrara a Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18 (1): 4 - 25, 1997; McMahon, G., The Oncologist, díl 5, No. 90001, 3 -10, duben 2000).

Zvláště zajímavý je receptor VEGFR2, což je transmembránový PTK receptor exprimovaný primárně v endoteliálních buňkách. Aktivace VEGFR-2 prostřednictvím VEGF je kritický krok při biochemickém přenosu signálů, který zahajuje tumorovou angiogenezi. Exprese VEGF může

- 1 CZ 304059 B6 být v tumorových buňkách konstitutivní, a může také být zvýšena jako odpověď na některé stimuly. Takovým stimulem je hypoxie, při které je exprese VEGF zvýšena jak v tumorové tkáni, tak i v souvisejících tkáních hostitele. Ligand VEGF aktivuje VEGFR2 vazbou na jeho extracelulární vazebné místo VEGF. To vede k dimerizaci receptorů VEGFR a autofosforylaci tyrosinových zbytků v intracelulární kinázové doméně VEGFR2. Tato kinázová doména způsobí přenos fosfátu z ATP na tyrosinové zbytky za poskytnutí vazebných míst pro signální proteiny ve směru exprese VEGFR-2, což v důsledku vede k angiogenezi (Ferrara a Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18 (1): 4 - 25, 1997; McMahon, G., The Oncologist, díl 5, No. 90001, 3 - 10, duben 2000).

Antagonistický účinek na kinázovou doménu VEGFR2 by tedy blokoval fosforylaci tyrosinových zbytků a přerušil by zahájení angiogeneze. Konkrétně inhibice vazebního místa ATP kinázové domény VEGFR2 by zabránila vazbě ATP a fosforylaci tyrosinových zbytků. Toto přerušení přenosu signálu pro angiogenezi v souvislosti s VEGFR2 by proto mělo inhibovat angiogenezi tumorů a tím poskytovat účinný způsob léčení rakoviny a jiných onemocnění souvisejících s nesprávnou angiogenezi.

Autoři předkládaného vynálezu objevili nové pyrimidinové deriváty, kteréjsou inhibitory kinázové aktivity VEGFR-2. Tyto pyrimidinové deriváty jsou použitelné při léčení onemocnění včetně rakoviny, souvisejících s nesprávnou angiogenezi.

Podstata vynálezu

V jednom provedení předkládaného vynálezu se poskytuje sloučenina 5-({4-[(2,3-dimethyl2H-indazol-6-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-2-methylbenzensulfanamid ukázaná ve vzorci (la):

(la) nebo její sůl nebo solvát. Sloučenina spadá do rozsahu referenčního obecného vzorce (I).

V jednom provedení popisu se poskytuje sloučenina referenčního obecného vzorce (I):

nebo její sůl solvát, kde D je nebo

X, je atom vodíku, C|-C₄ alkyl, C|-C₄ haloalkyl, nebo Ci-C₄ hydroxyalkyl;

X₂ je atom vodíku, C|-C₄ alkyl, C|-C₄ haloalkyl, C(O)R|, nebo aralkyi;

X₃ je atom vodíku nebo halogen;

X₄ je atom vodíku, C,-C₄ alkyl, C|-C₄ haloalkyl, heteroaralkyl, kyanoalkyl, (CH₂)_PC=CH(CH₂),H, -(CH₂)_pOC(CH₂)_tH, nebo C₃-C₇ cykloalkyl;

p je 1, 2 nebo 3;

t je 0 nebo 1;

W je N nebo C-R, kde R je atom vodíku, halogen, nebo kyano;

Qi je atom vodíku, halogen, Ci-C₂ haloalkyl, C,-C₂ alkyl, C|-C₂ alkoxy, nebo C]-C₂ haloalkoxy;

Q₂ je A¹ nebo A²;

Q₃ je A¹ jestliže Q2 je A² a Q3 je A² jestliže Q₂ je A¹;

kde

A¹ je atom vodíku, halogen, C]-C₃ alkyl, C|-C₃ haloalkyl, -OR¹, a A² je skupina definovaná -(ZjnHZ¹)-^²), kde

Z je CH₂ a m je 0, 1, 2 nebo 3, nebo

Z je NR² a m je 0 nebo 1, nebo

Z je atom kyslíku a m je 0 nebo 1, nebo Z je CH₂NR² a m je 0 nebo 1;

Z¹ je S(O)₂, S(O), nebo C(O); a

Z² je Ci-C₄ alkyl, NR³R⁴, aryl, arylamino, aralkyi, aralkoxy, nebo heteroaryl,

R¹ je Ci-C₄ alkyl;

R², R³, a R⁴ jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku C|-C₄ alkyl, C₃-C₇ cykloalkyl, S(O)₂R⁵, a-C(O)R⁵;

R⁵ je C|-C₄ alkyl, nebo C₃-C₇ cykloalkyl; a jestliže Z je atom kyslíku, potom Z¹ je S(O)₂, a jestliže D je

potom X? je C|-C₄ alkyl, C,-C₄ haloalkyl, C(O)R', nebo aralkyl. Ve druhém provedení popisu se poskytuje sloučenina vzorce (II):

X, je atom vodíku, C|-C₄ alkyl, C|-C₄ haloalkyl, nebo C|-C₄ hydroxyalkyl;

X₂ je atom vodíku, C|-C₄ alkyl, C)-C₄ haloalkyl, C(O)R', nebo aralkyl;

X₃ je atom vodíku nebo halogen;

X₄ je atom vodíku, C|-C₄ alkyl, C|-C₄ haloalkyl, heteroalkyl, kyanoalkyl, (CH₂)_PC=CH(CH₂),H, -(CH₂)_pC=C(CH₂)_tH, nebo C₃-C₇ cykloalkyl;

p je 1, 2 nebo 3;

t je 0 nebo 1;

W je N nebo C-R, kde R je atom vodíku, halogen, nebo kyano;

Q, je atom vodíku, halogen, C|-C₂ haloalkyl, C,-C₂ alkyl, C]-C₂ alkoxy, nebo C_t-C₂ haloalkoxy;

Q₂ je A¹ nebo A²;

Q₃ je A¹ jestliže Q2 je A² a Q3 je A² jestliže Q₂ je A¹;

kde

A¹ je atom vodíku, halogen, C]-C3 alkyl, C|-C3 haloalkyl, -OR¹, a A² je skupina definovaná —(Z)m—(Z¹)—(Z²), kde

Z je CH₂, a m je 0, 1,2 nebo 3, nebo Z je NR² a m je 0 nebo 1, nebo Z je atom kyslíku a m je 0 nebo 1, nebo Z je CHiNR² a m je 0 nebo 1;

Z¹ je S(O)₂, S(O), nebo C(O); a

-4CZ 304059 B6

Z² je C|-C₄ alkyl, NR³R⁴, aryl, arylamino, aralkyl, aralkoxy, nebo heteroaryl,

R¹ je C1-C4 alkyl;

R², R³, a R⁴ jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, C|-C₄ alkyl, C₃-C₇ cykloalkyl, -S(O)₂R⁵, a -C(O)R⁵;

R⁵ je Ct-C4 alkyl, nebo C3-C7 cykloalkyl; a jestliže Z je atom kyslíku, potom Z¹ je S(O)2.

Ve třetím provedení popisu se poskytuje sloučenina vzorce (III):

(til) nebo její sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát, kde:

Xi je atom vodíku, Ci-C₄ alkyl, C,-C₄ haloalkyl, nebo C_r-C₄ hydroxyalkyl;

X₂ je C]-C₄ alkyl, C]-C₄ haloalkyl, nebo C(O)R';

X₃ je atom vodíku nebo halogen;

X₄ je atom vodíku, C,-C₄ alkyl, C,-C₄ haloalkyl, heteroaralkyl, kyanoalkyl, (CH₂)_PC=CH(CH₂)_tH, -<CH₂)_pOC(CH₂)_tH, nebo C₃-C₇ cykloalkyl;

p je 1, 2 nebo 3;

t je 0 nebo 1;

W je N nebo C-R, kde Rje atom vodíku, halogen, nebo kyano;

Qi je atom vodíku, halogen, C|-C₂ haloalkyl, C|-C₂ alkyl, C|-C₂ alkoxy, nebo C|-C₂ haloalkoxy;

Q₂ je A¹ nebo A²;

Q₃ je A¹ jestliže Q2 je A² a Q3 je A² jestliže Q₂ je A¹;

kde

A¹ je atom vodíku, halogen, C|-C₃ alkyl, C,-C₃ haloalkyl, -OR¹, a A² je skupina definovaná -(ZjmfyZ^Z²), kde

- 5 CZ 304059 B6

Z je CH₂, a m je 0, 1,2 nebo 3, nebo Z je NR² a m je 0 nebo 1, nebo Z je atom kyslíku a m je 0 nebo 1, nebo Z je CH₂NR² a m je 0 nebo 1;

Z¹ je S(O)₂, S(O), nebo C(O); a

Z² je Ci-C₄ alkyl, NR³R⁴, aryl, arylamino, aralkyl, aralkoxy, nebo heteroaryl,

R¹ je C1-C4 alkyl;

R², R³, a R⁴ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, C|-C₄ alkyl, C3-C7 cykloalkyl, -S(O)₂R⁵, a -C(O)R⁵;

R⁵ je C|—C₄ alkyl, nebo C3-C7 cykloalkyl; a jestliže Z je atom kyslíku, potom Z¹ je S(O)₂.

Ve čtvrtém provedení popisu se poskytuje sloučenina vzorce (IV):

nebojejí sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát, kde:

Xi je atom vodíku, C,-C₄ alkyl, C|-C₄ haloalkyl, nebo C,-C₄ hydroxyalkyl;

X₂ je C|-C₄ alkyl, C)-C₄ haloalkyl, nebo C(O)R';

X₃ je atom vodíku nebo halogen;

X₄ je atom vodíku, C,-C₄ alkyl, C|-C₄ haloalkyl, heteroaralkyl, kyanoalkyl, (CH₂)_PC=CH(CH₂)_tH, -(CII₂)_pC=C(CH₂)_tH, nebo C₃-C₇ cykloalkyl;

p je 1,2 nebo 3;

t je 0 nebo 1;

W je N nebo C-R, kde Rje atom vodíku, halogen, nebo kyano;

Qi je atom vodíku, halogen, C_t-C₂ haloalkyl, Ci-C₂ alkyl, C|-C₂ alkoxy, nebo C₍-C₂ haloalkoxy;

-6CZ 304059 Β6

Q₂ je A¹ nebo A²;

Q₃ je A¹ jestliže Q2 je A² a Q3 je A² jestliže Q₂ je A¹;

kde

A¹ je atom vodíku, halogen, C,-C₃ alkyl, C,-C₃ haloaikyl, -OR¹, a A² je skupina definovaná -(Zjm-ÍZ¹)-)/²), kde

Z je CH₂, a m je 0, 1, 2 nebo 3, nebo Z je NR² a m je 0 nebo 1, nebo Z je atom kyslíku a m je 0 nebo 1, nebo Z je CH₂NR² a m je 0 nebo 1;

Z¹ je S(O)₂, S(O), nebo C(O); a

R¹ je C|—C₄ alkyl;

R², R³, a R⁴ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, C]-C₄ alkyl, C₃-C₇ cykloalkyl, -S(O)₂R⁵, a-C(O)R⁵;

R⁵ jeC i-C4 alkyl, nebo C3-C7 cykloalkyl; a jestliže Z je atom kyslíku, potom Z¹ je S(O)2.

Ve druhém provedení předkládaného vynálezu se poskytuje farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (la) nebo její soli, solvátu, nebo fyziologicky účinného derivátu a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, řediv a pomocných látek.

Ve třetím provedení předkládaného vynálezu se popisuje způsob léčení onemocnění u savce, kde uvedené onemocnění je zprostředkováno nesprávnou aktivitou VEGFR2, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (la) nebo její soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu uvedenému savci.

Ve čtvrtém provedení předkládaného vynálezu se poskytuje sloučenina vzorce (la), nebo její sůl, solvát, nebo fyziologicky účinný derivát pro použití v lékařství.

V pátém provedení předkládaného vynálezu se poskytuje použití sloučeniny vzorce (la), nebo její soli, solvátu, nebo fyziologicky funkčního derivátu při přípravě farmaceutického prostředku pro použití při léčení onemocnění podmíněného nesprávnou aktivitou VEGFR2.

V šestém provedení předkládaného vynálezu se popisuje způsob léčení onemocnění u savce, kde uvedené onemocnění je zprostředkováno nesprávnou aktivitou VEGFR2, který zahrnuje podávání terapeuticky účinných množství (i) sloučeniny vzorce (la), nebo její soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu, a (ii) prostředku inhibujícího funkci receptoru růstového faktoru. ^V

V sedmém provedení předkládaného vynálezu se popisuje způsob léčení onemocnění u savce, kde uvedené onemocnění je charakterizováno nesprávnou angiogenezí, který zahrnuje podávání

-7CZ 304059 Β6 terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (la), nebo její soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu uvedenému savci.

V osmém provedení předkládaného vynálezu se popisuje způsob léčení rakoviny u savce, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (la), nebo její soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu uvedenému savci.

V devátém provedení předkládaného vynálezu se popisuje způsob léčení rakoviny u savce, který zahrnuje podávání terapeuticky nebo fyziologicky funkčního derivátu, a (ii) alespoň jednoho dalšího protirakovinného léčení uvedenému savci.

Podrobný popis vynálezu

Jak se zde používá, termín „účinné množství“ znamená množství léčiva nebo farmaceutického prostředku, které vyvolá biologickou nebo lékařskou odpověď tkáně, systému, zvířete nebo člověka, která je požadována například vědeckým pracovníkem nebo klinikem. Termín „terapeuticky účinné množství“ dále znamená jakékoli množství, které ve srovnání s odpovídajícím subjektem, který toto množství nedostal, vede ke zlepšení léčení, hojení, prevenci nebo odstranění onemocnění, poruchy nebo vedlejšího účinku, nebo ke snížení rychlosti postupu onemocnění nebo poruchy. Tento termín také zahrnuje množství, které je účinné pro zlepšení normální fyziologické funkce.

Jak se zde používá, termín „nižší“ znamená skupinu obsahující mezi jedním a šesti atomy uhlíku.

Jak se zde používá, termín „alkyl“ znamená uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s jedním až dvanácti atomy uhlíku, popřípadě substituovaný substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, nitro, nebo nižší perfluoralkyl, přičemž dovoleny jsou i vícenásobné stupně substituce. Příklady skupiny „alkyl“, jak se zde používá, zahrnují bez omezení n-butyl, n-pentyl, isobutyl a isopropyl, apod.

Jak se zde používá, termín „C1-C4 alkyl“ znamená alkylovou skupinu jak je definováno výše, která obsahuje nejméně 1 a nejvýše 4 atomy uhlíku. Příklady skupin „C1-C4 alkyl“, jak se v předkládaném vynálezu používá, zahrnují bez omezení methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl a nbutyl.

Podobně termíny „Ci-C₂ alkyl“ a „C|-C₃ alkyl“ označují alkylovou skupinu jak je definováno výše, která obsahuje nejméně 1 a nejvíce 2, popř. 3 atomy uhlíku. Příklady skupin „C)-C₂ alkyl“ a „C1-C3 alkyl“ použitelné v předkládaném vynálezu zahrnují methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl.

Jak se zde používá, termín „alkylen“ znamená dvojvazný uhlovodíkový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný substituenty zvolenými ze skupiny, která zahrnuje nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, nitro, kyano, halogen a nižší perfluoralkyl, přičemž dovoleny jsou i vícenásobné stupně substituce. Příklady skupiny „alkylen“, jak se zde užívá, zahrnují bez omezení methylen, ethylen, n-propylen, n-butylen apod.

Jak se zde používá, termín „Ci-C₃ alkylen“ a „C|-C₄ alkylen“ označuje alkylenovou skupinu, jak je definováno výše, která obsahuje nejméně 1, a nejvíce 3, popř. 4 atomy uhlíku. Příklady skupin

-8CZ 304059 B6 „C1-C3 alkylen“ použité v předkládaném vynálezu zahrnují bez omezení methylen, ethylen a n-propylen.

Jak se zde používá, termín „halogen“ nebo „halo“ označuje fluor (-F), chlor (—Cl), brom (-Br) nebo jod (-1).

Jak se zde používá, termín „C|-C₄ haloalkyl“ znamená uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím nejméně 1, a nejvíce 4 atomy uhlíku substituované alespoň jednom atomem halogenu, přičemž halogen je jak definováno výše. Příklady skupin „C1-C4 haloalkyl“ s rozvětveným nebo přímým řetězcem použité v předkládaném vynálezu, zahrnují bez omezení methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl a n-butyl substituovaný nezávisle jedním nebo více atomy halogenu, např. fluor, chlor, brom a jod.

Podobně termíny „C|-C₂ haloalkyl“ a „C|-C₃ haloalkyl“ označují uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující alespoň 1, a nejvýše 2, popř. 3 atomy uhlíku, substituované alespoň jednom atomem halogenu, kde halogen je jak definováno výše. Příklady skupin „C|-C₂haloalkyl“ a „Ci-C₃ haloalkyl“ s rozvětveným nebo přímým řetězcem použité v předkládaném vynálezu, zahrnují bez omezení methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl substituovaný nezávisle jedním nebo více atomy halogenu, např. fluor, chlor, brom a jod.

Jak se zde používá, termín „hydroxy“ znamená skupinu -OH.

Jak se zde používá, termín „C,-C₄ hydroxyalkyl“ znamená uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující nejméně 1, a nejvýše 4 atomy uhlíku, substituované alespoň jednou skupinou hydroxy, kde hydroxy je jak definováno výše. Příklady „C|-C₄ hydroxyalkyl“ s rozvětveným nebo přímým řetězcem použité v předkládaném vynálezu, zahrnují bez omezení methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl a n-butyl substituovaný nezávisle jednou nebo více skupinami hydroxy.

Jak se zde používá, termín „C₃-C7 cykloalkyl“ znamená nearomatický cyklický uhlovodíkový kruh s 3 až sedmi atomy uhlíku, který popřípadě zahrnuje C]-C₄ alkylenovou propojovací skupinu, kterou může být kruh připojen. Příklady skupin „C₃-C₇ cykloalkyl“ zahrnují bez omezení cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.

Jak se zde používá, termín „heterocyklický“ nebo termín „heterocykl“ znamená tři až dvanáctičlenný nearomatický kruh, který je nenasycený nebo má jeden nebo více stupňů nenasycenosti a obsahuje jeden nebo více heteroatomových substituentů zvolených ze skupiny S, SO, SO₂, O, nebo N, popřípadě substituovaných substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, nitro, kyano, halogen, nebo nižší perfluoralkyl, přičemž dovoleny jsou i vícenásobné stupně substituce. Takový kruh může být popřípadě fúzován s jedním nebo více dalšími „heterocyklickými“ kruhy nebo cykloalkylovými kruhy. Příklady „heterocyklů zahrnují bez omezení tetrahydrofuran, pyran, 1,4-dioxan, 1,3-dioxan, piperidin, pyrrolidin, morfolin, tetrahydrothiopyran, tetrahydrothiofen apod.

Jak se zde používá, termín „aryl“ znamená popřípadě substituovaný benzenový kruh nebo popřípadě substituovaný benzenový kruhový systém fúzovaný k. jednomu nebo více popřípadě substituovaným benzenovým kruhům, za vytvoření například, anthracenových, fenanthrenových nebo naftalenových kruhových systémů. Příklady případných substituentů zahrnují nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, acyloxy, aroyloxy, heteroaroyloxy, alkoxykarbonyl, nitro, kyano, halogen, nižší perfluoralkyl, heteroaryl, nebo aryl, přičemž dovoleny jsou i vícenásobné stupně substituce. Příklady skupin

-9CZ 304059 B6 „aryl“ zahrnují bez omezení fenyl, 2-naftyl, 1-naftyl, bifenyl, stejně jako jejich substituované deriváty.

Jak se zde používá, termín „aralkyl“ znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jak je definováno výše, včetně nesubstituovaných i substituovaných verzí, navázanou přes nižší alkylenovou propojovací skupinu, kde nižší alkylen je jak definováno výše. Jak se zde používá, termín „heteroaralkyl“ je zahrnut v rámci termínu „aralkyl“. Termín heteroaralkyl je definován jako heteroarylová skupina jak je definováno výše, navázaná přes nižší alkylenovou propojovací skupinu, kde nižší alkylen je jak definováno výše. Příklady skupin „aralkyl“, včetně „heteroaralkyl“, zahrnují bez omezení benzyl, fenylpropyl, 2-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 3-isoxazolylmethyl, 5-methyl-3-isoxazolylmethyl a 2-imidazoylethyl.

Jak se zde používá, termín „ary lamino“ znamená skupinu aryl nebo heteroaryl, jak je zde definováno, navázanou přes skupinu amino -NR²-, kde R² je jak definováno výše.

Jak se zde používá, termín „heteroaryl“ znamená monocyklický pěti až sedmičlenný aromatický kruh, nebo fúzovaný bicyklický aromatický kruhový systém obsahující dva z těchto monocyklických 5- až 7-členných aromatických kruhů. Tyto heteroarylové kruhy obsahují jeden nebo více atomů dusíku, síry, a/nebo atom kyslíku, kde N-oxidy a oxidy a dioxidy síry jsou přípustné heteroatomové substituenty a mohou být popřípadě substituovány až třemi skupinami zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, tetrazolyl, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, acyl, aroyl heteroaroyl, acyloxy, aroyloxy, heteroaroyloxy, alkoxykarbonyl, nitro, kyano, halogen, nebo nižší perfluoralkyl, heteroaryl, nebo aryl, přičemž dovoleny jsou i vícenásobné stupně substituce. Příklady skupin „heteroaryl“ používané v přihlášce zahrnují furan, thiofen, pyrrol, imidazol, pyrazol, triazol, tetrazol, thiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, thiadiazol, isothiazol, pyridin, pyridazin, pyrazin, pyrimidiny, chinolin, isochinolin, benzofuran, benzothiofen, indol, indazol a jejich substituované verze.

Jak se zde používá, termín „alkoxy“ znamená skupinu R_aO-, kde R_a je alkyl jak je definováno výše, a termín „C|-C₂ alkoxy“ znamená skupin R_aO-, kde R_a je Ci-C₂ alkyl jak je definováno výše.

Jak se zde používá, termín „haloalkoxy“ znamená skupinu R_aO-, kde R_a je haloalkyl, jak je definováno výše a termín „C|-C₂ haloalkoxy“ znamená skupinu R_aO-, kde R_a je C|-C₂ haloalkyl jak je definováno výše.

Jak se zde používá, termín „aralkoxy“ znamená skupinu R_bR_aO-, kde R_a je alkylen a R_b je aryl, obě skupiny jak bylo definováno výše.

Jak se zde používá, termín „alkylsulfanyl“ znamená skupinu R_aS-, kde R_a je alkyl jak je definováno výše.

Jak se zde používá, termín „alkylsulfenyl“ znamená skupinu R_aS(O)-, kde R_a je alkyl jak je definováno výše.

Jak se zde používá, termín „alkylsulfonyl“ znamená skupinu R_aSO₂-, kde R_a je alkyl jak je definováno výše.

Jak se zde používá, termín „oxo“ znamená skupinu =O.

Jak se zde používá, termín „merkapto“ znamená skupinu -SH.

Jak se zde používá, termín „karboxy“ znamená skupinu -COOH.

- 10CZ 304059 B6

Jak se zde používá, termín „kyano“ znamená skupinu -CN.

Jak se zde používá, termín „kyanoalkyl“ znamená skupinu -R_aCN, kde R_a je C|-C₃ alkylen jak je definováno výše. Příklady skupiny „kyanoalkyl“ použité v předkládaném vynálezu zahrnují bez omezení kyanomethyl, kyanoethyl a kyanopropyl.

Jak se zde používá, termín „aminosulfonyl“ znamená skupinu -SO2NH2.

Jak se zde používá, termín „karbamoyl“ znamená skupinu -C(O)NH₂.

Jak se zde používá, termín „sulfanyl“ bude označovat skupinu -S-.

Jak se zde používá, termín „sulfenyl“ bude označovat skupinu -S(O)-.

Jak se zde používá, termín „sulfonyl“ označuje skupinu -S(O)₂- nebo -SO₂- nebo -S(O₂).

Jak se zde používá, termín „acyl“ znamená skupinu R_aC(O)-, kde R_a je alkyl, cykloalkyl, nebo heterocyklyl jak je zde definováno.

Jak se zde používá, termín „aroyl“ znamená skupinu R_aC(O)-, kde R_aje aryl jak je zde definováno.

Jak se zde používá, termín „hetreoaryl“ znamená skupinu R_aC(O)-, kde R_a je heteroaryl, jak je zde definováno.

Jak se zde používá, termín „alkoxykarbonyl“ znamená skupinu R_aOC(O)-, kde R_aje alkyl, jak je zde definováno.

Jak se zde používá, termín „acyloxy“ znamená skupinu R_aC(O)O-, kde R_a je alkyl, cykloalkyl, nebo heterocyklyl, jak je zde definováno.

Jak se zde používá, termín „aroyloxy“ znamená skupinu R_aC(O)O-, kde R_a je aryl, jak je zde definováno.

Jak se zde používá, termín „heteroaroyloxy“ znamená skupinu R_aC(O)O-, kde R_a je heteroaryl, jak je zde definováno.

Jak se zde používá, termín „popřípadě“ znamená, že příslušná popsaná událost nebo události mohou nebo nemusí nastat, a zahrnuje jak událost nebo události, které nastanou, tak i události, které nenastanou.

Jak se zde používá, termín „fyziologicky funkční derivát“ znamená jakýkoli farmaceuticky přijatelný derivát sloučeniny podle předkládaného vynálezu, například ester nebo amid, který po podání savci je schopen přímo nebo nepřímo poskytnout sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo její aktivní metabolit. Tyto deriváty jsou odborníkům v oboru známé bez nadměrného experimentování aje možno odkázat na publikaci Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5. vydání, díl 1: Principles and Practice, která je zařazena odkazem v té míře, v jaké fyziologicky funkční deriváty popisuje.

Jak se zde používá, termín „solvát“ znamená komplex s různou stechiometrií tvořený rozpuštěnou látkou (v tomto vynálezu sloučenina vzorce (Ia) nebo její sůl nebo její fyziologicky funkční derivát) a rozpouštědlem. Rozpouštědla pro účely vynálezu nesmí interferovat s biologickou aktivitou rozpuštěné látky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují bez omezení vodu, methanol, ethanol a kyselinu octovou. S výhodou je použité rozpouštědlo farmaceuticky použitelné roz-IICZ 304059 B6 pouštědlo. Příklady vhodných farmaceuticky přijatelných rozpouštědel zahrnují vodu, ethanol a kyselinu octovou. Nej výhodnější rozpouštědlo je voda.

Sloučeniny vzorce (la) a referenčních vzorců (1), (II), (III), nebo (IV) mohou být schopny krystalizovat v jedné nebo více formách, což je vlastnost známá jako polymorfismus, a rozumí se, že tyto polymorfní formy („polymorfy“) spadají do rámce vzorců (I), (la), (II), (III), a (IV). Polymorfismus může obecně nastat jako odpověď na změny teploty nebo tlaku nebo obou, a může být také důsledkem variací procesu krystalizace. Polymorfy mohou být rozlišovány různými fyzikálními vlastnostmi známými v oboru, jako jsou rentgenová difrakce, rozpustnost a teplota tání.

Jak se zde používá, termín „substituovaný“ znamená substituci uvedeným substituentem nebo substituenty, přičemž dovolena je i vícenásobná substituce, pokud není uvedeno jinak.

Některé popisované sloučeniny mohou obsahovat jeden nebo více chirálních atomů nebo mohou být jinak schopny existovat jako dva enantiomery. Sloučeniny podle vynálezu tedy zahrnují směsi enantiomerů stejně jako vyčištěné enantiomery nebo o enantiomery obohacené směsi. Do rámce vynálezu také patří jednotlivé isomery sloučeniny reprezentované vzorcem (la) výše stejně jako jejich úplně nebo částečně rovnovážné směsi. Předkládaný vynález také zahrnuje jednotlivé isomery sloučenin reprezentované výše uvedenými vzorci jako směsi isomerů těchto sloučenin, ve kterých jsou zaměněny jedno nebo více center chirality.

Je také třeba uvést, že sloučeniny vzorce (la) a referenčních vzorců (I), (II), (III), nebo (IV) mohou tvořit tautomery. Rozumí se, že do předkládaného vynálezu spadají všechny tautomery a směsi tautomerů sloučeniny vzorce (la) podle předkládaného vynálezu.

Je zřejmé, že následující referenční provedení se týkají sloučenin v rámci všech vzorců (I), vzorců (II), vzorců (III) a vzorců (IV) jakje definováno výše, kromě případů, kdy je specificky definicí jednotlivého vzorce uvedeno jinak. Rozumí se také, že zde popisovaná provedení popisu zahrnující použití a prostředky, jsou aplikovatelná na všechny vzorce (I), (II), (III) a (IV).

V jednom provedení je skupina D:

nebo nebo

V dalším provedení je skupina D:

X.

'1

V dalším provedení je skupina D:

- 12CZ 304059 B6

X.

Je zřejmé, že skupina D je navázána na uvedený atom dusíku sloučeniny vzorce (I) vazbou skupiny D s nenaplněnou valencí, kteráje označena symbolem · Vhodné připojení je dále ilustrováno ve vzorcích (II), (III), nebo (IV) a v dále uváděných pracovních příkladech. V jednom provedení je skupina X, atom vodíku nebo Cm alkyl. Ve výhodném provedení X| je methyl nebo ethyl. Ve výhodnějším provedení je X, methyl.

V jednom provedení je skupina X₂ atom vodíku nebo C,_4 alkyl. Ve výhodném provedení je X₂ atom vodíku nebo methyl. Ve výhodnějším provedení je X₂ atom vodíku. V dalším výhodném provedení je X₂ methyl.

V jednom provedení je skupina X₃ halogen. Ve výhodném provedení je skupina X₃ atom vodíku.

V jednom provedení je skupina X4 atom vodíku, C,-C₄ alkyl, kyanoalkyl, nebo -(CHjjpC^C(CH₂)_tH. Ve výhodném provedení X₄ je atom vodíku, methyl, ethyl, isopropyl, kyanomethyl, nebo -(CH₂)_pC=C(CH2)_tH, kde p je 1 a t je 0. Ve výhodnějším provedení je X₄ methyl.

V jednom provedení je X, methyl nebo ethyl, X₂ je atom vodíku nebo methyl, X₃ je atom vodíku nebo halogen, a X₄ je atom vodíku, methyl, ethyl, isopropyl, kyanomethyl, nebo -(CH₂)_PC=C(CH₂),H, kde p je 1 a t je 0. Ve výhodném provedení je Xi methyl, X₂ je atom vodíku, X₃ je atom vodíku a X₄ je methyl.

Ve výhodném provedení je skupina D:

a X, je methyl, X₂ je atom vodíku, X₃je atom vodíku a X₄ je methyl.

V dalším výhodném provedení je skupina D:

a X, je methyl, X₂ je methyl, X₃ je atom vodíku a X₄ je methyl.

V jednom provedení W je N. V dalším provedení W je C-R, kde R je H, F, nebo Cl. Ve výhodném provedení W je N, C-H, C-F nebo C-CN. Ve výhodnějším provedení W je C-F nebo C-H. V nej výhodnějším provedení W je C-H.

- 13 CZ 304059 B6

V dalším provedení Qi je atom vodíku, halogen, C|-C₂ alkyl nebo C|-C₂ alkoxy. Ve výhodném provedení Q, je atom vodíku, chlor, methyl nebo methoxy.

V jednom provedení Q₂ je A¹ a Q³ je A². V alternativním provedení QJe A² a Q₃ je A¹.

V jednom provedení Q₂ je A² a Q3 je A¹, kde A¹ je atom vodíku, halogen, nebo C,-C3 haloalkyl a A² je skupina definovaná -{Ζ)}η-(Ζ^])-(Ζ²), kde Z je CH2 a m je 0, 1,2, nebo 3, nebo Z je NR²a m je 0 nebo 1, nebo Z je CH2NR² a m je 0 nebo 1; Z¹ je S(O)2, S(O), nebo C(O); a Z² je C,-C4 alkyl nebo NR³R⁴, a kde R², R³, a R⁴ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny H nebo C1-C4 alkyl. Ve výhodném provedení Q2 je A² a Q3 je A¹, kde A¹ je atom vodíku nebo chloru a A² je skupina definovaná -(Ζ^-^Ζ'^Ζ²), kde Z je CH2 a m je 0, 1, 2, nebo 3; Z¹ je S(O)₂a Z² je C1-C4 alkyl.

V jednom provedení Q₂ je A¹ a Q3 je A², kde A¹ je atom vodíku, halogen, nebo C,-C3 alkyl a A² je skupina definovaná kde Z je CH₂ a m je 0, 1, 2, nebo 3, nebo ZjeNR² a m je nebo 1, nebo Z je CH₂NR² a m je 0 nebo 1; Z¹ je S(O)2, S(O), nebo C(O); a Z² je C,-C4 alkyl nebo NR³R⁴, a kde R², R³, a R⁴ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny H nebo C|-C4 alkyl. Ve výhodném provedení Q2 je A¹ a Q3 je A², kde A¹ je atom vodíku, methyl, nebo chlor a A² je skupina definovaná —(Z)m—(Z¹)—(Z²), kde Zje CH2 a m je 0, 1, 2, nebo 3; Z¹ je S(O)2 a Z² je C|-C4 alkyl nebo NR³R⁴, kde R³ a R⁴ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo C1-C4 alkyl.

V jednom provedení X] je atom vodíku nebo Calkyl; X₂ je atom vodíku nebo C|₄ alkyl; X₃ je atom vodíku nebo halogen; a X₄ je atom vodíku, C|-C₄ alkyl, kyanoalkyl, nebo -(CH₂)_pCsC(CH₂),H; W je N; Qi je atom vodíku, halogen, C]-C₂ alkyl nebo Ci~C₂alkoxy; a Q₂ je A² a Q3 je A¹, kde A¹ je atom vodíku, halogen, nebo C|-C3 haloalkyl a A² je skupina definovaná —<Z)m— (Z¹)—(Z²), kde Zje CH2 a m je 0, 1,2, nebo 3, nebo Z je NR² a m je 0 nebo 1, nebo Zje CH2NR²a m je 0 nebo 1; Z¹ je S(O)2 nebo C(O); a Z² je C,-C4 alkyl nebo NR³R⁴, a kde R², R³, a R⁴ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo C|-C4 alkyl.

V jednom provedení X, je atom vodíku nebo Ci_4 alkyl; X₂ je atom vodíku nebo alkyl; X₃ je atom vodíku nebo halogen; a X₄ je atom vodíku, C[-C₄ alkyl, kyanoalkyl, nebo -<CH₂)_PC=C(CH₂)_tH; W je C-R, kde Rje H, F, Cl, nebo CN; Q, je atom vodíku, halogen, C,-C₂ alkyl nebo C,-C₂alkoxy; a Q₂ je A² a Q3 je A¹, kde A¹ je atom vodíku, halogen, nebo C,-C3 haloalkyl a A²je skupina definovaná -(Ζ^-ίΖ'/ΑΖ²), kde Zje CH2 a m je 0, 1,2, nebo 3, nebo Zje NR² a m je 0 nebo 1, nebo Zje CH2NR² a m je 0 nebo 1; Z¹ je S(O)2 nebo C(O); a Z² je C]-C4 alkyl nebo NR³R⁴, a kde R², R³, a R⁴ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo C]-C₄ alkyl.

V jednom provedení X] je atom vodíku nebo C,^ alkyl; X₂ je atom vodíku nebo C|_4 alkyl; X₃ je atom vodíku nebo halogen; a X₄ je atom vodíku, C,-C₄ alkyl, kyanoalkyl, nebo -(CH₂)_PC=C(CH₂)_tH; W je N; Q, je atom vodíku, halogen, C]-C₂ alkyl nebo C|-C₂alkoxy; a Q₂ je A² a Q3 je A¹, kde A¹ je atom vodíku, halogen, nebo C[-C3 alkyl a A² je skupina definovaná -(Zjm-ýZ¹)(Z²), kde Zje CH2 a m je 0, 1,2, nebo 3, nebo Zje NR² a m je 0 nebo 1, nebo Zje CH2NR² a m je 0 nebo 1; Z¹ je S(O)2 nebo C(O); a Z² je C,-C4 alkyl nebo NR³R⁴, a kde R², R³, a R⁴ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo C,-C₄ alkyl. ^V

V jednom provedení X| je atom vodíku nebo C|_₄ alkyl; X₂je atom vodíku nebo C|_4 alkyl; X₃ je atom vodíku nebo halogen; a X₄ je atom vodíku, C]-C₄ alkyl, kyanoalkyl, nebo -(CH₂)_PC=C(CH₂),H; W je C-R, kde rje H, F, Cl, nebo CN; Q! je atom vodíku, halogen, C,-C₂ alkyl nebo C]-C₂alkoxy; a Q₂ je A² a Q3 je A¹, kde A¹ je atom vodíku, halogen, nebo C|-C3 haloalkyl a A“ je skupina definovaná —(Z)_m—(Z¹)—(Z²), kde Zje CH2 a m je 0, 1,2, nebo 3, nebo Zje NR² a m je 0 nebo 1, nebo Zje CH2NR² a m je 0 nebo 1; Z¹ je S(O)2 nebo C(O); a Z² je C|-C4 alkyl nebo NR³R⁴, a kde R², R³, a R⁴ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo C]-C₄ alkyl.

- 14CZ 304059 B6

V jednom provedení X] je methyl nebo ethyl; X₂ je atom vodíku nebo methyl; X₃ je atom vodíku; a X₄ je atom vodíku, methyl, ethyl, isopropyl, kyanomethyl, nebo -(CH₂)_pC=C(CH₂)_tH; kde p je 1 a t je 0; W je N, C-H, C-F, C-CN; Qi je atom vodíku, methyl, nebo chlor a A² je skupina definovaná -(Z)m-(Z^l)-(Z²), kde Zje CH2 a m je 0, 1, 2, nebo 3, nebo Z je NR² a m je 0 nebo 1, nebo Z je CH2NR² a m je 0 nebo 1; Z¹ je S(O)2 nebo C(O); a Z² je Ct-C4 alkyl nebo NR³R⁴, a kde R², R³, a R⁴ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo C|-C4 alkyl.

V jednom provedení X, je methyl nebo ethyl; X₂ je atom vodíku nebo methyl; X₃ je atom vodíku; a X₄ je atom vodíku, methyl, ethyl, isopropyl, kyanomethyl, nebo -(CH₂)pC=C(CH₂),H; kde p je 1 a t je 0; W je C-H nebo C-F; Qi je atom vodíku, methyl, nebo methoxy; Q₂ je A¹ a Q3 je A², kde A¹ je atom vodíku, methyl nebo chlor a A² je skupina definovaná -(Z)m-(Z')-(Z¹), kde Zje CH2 a m je 0, 1,2, nebo 3, nebo Zje NR² a m je 0 nebo 1, nebo Zje CH2NR² a m je 0 nebo 1; Z¹je S(O)2 nebo C(O); a Z² je C|-C4 alkyl nebo NR³R⁴, a kde R², R³, a R⁴ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo C|-C₄ alkyl.

V jednom provedení X, je methyl; X₂ je atom vodíku; X₃ je atom vodíku; a X₄ je methyl; W je C-H; Qi je atom vodíku, methyl, chlor, nebo methoxy; Q₂ je A¹ a Q3 je A², kde A¹ je atom vodíku, methyl, nebo chlor a A² je skupina definovaná-(Z)m-(Z^I)-(Z²), kde Zje CH2 a m je 0, 1, 2, nebo 3, nebo Zje NR² a m je 0 nebo 1, nebo Zje CH2NR² a m je 0 nebo 1; Z¹ je S(O)2 nebo C(O); a Z² je Ct-C₄ alkyl nebo NR³R⁴, a kde R², R³, a R⁴jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo C]-C₄ alkyl.

Ve výhodném provedení je skupina D:

chlor a A² je skupina definovaná -(Z)m-(Z^I)-(Z²), kde Zje CH2 a m je 0, 1,2, nebo 3, nebo Zje NR² a m je 0 nebo 1, nebo Zje CH2NR² a m je 0 nebo 1; Z¹ je S(O)2, S(O), nebo C(O); a Z² je C1-C4 alkyl nebo NR³R⁴, a kde R², R³, a R⁴ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo C)-C₄ alkyl.

V jednom provedení X| je methyl; X₂ je methyl; X₃ je atom vodíku; a X₄ je methyl; W je C—H; Qi je atom vodíku, chlor, methyl nebo methoxy; Q₂ je A¹ a Q3 je A², kde A¹ je atom vodíku, methyl, nebo chlor a A² je skupina definovaná -ýZ)m-(Z^l)-(Z²), kde Z je CH₂ a m je 0, 1,2, nebo 3, nebo Zje NR² a m je 0 nebo 1, nebo Zje CH2NR² a m je 0 nebo 1; Z¹ je S(O)2 nebo C(O); a Z²je C,-C₄ alkyl nebo NR³R⁴, a kde R², R³, a R⁴ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo Ci-C₄ alkyl.

V dalším výhodném provedení je skupina D:

- 15 CZ 304059 B6 a X| je methyl; X₂ je methyl; X₃ je atom vodíku; a X₄ je methyl; W je C-H; Q, je atom vodíku, chlor, methyl, nebo methoxy; Q₂ je A¹ a Q³ je A², kde A¹ je atom vodíku, methyl nebo chlor a A je skupina definovaná -(Z)in-(Z')-(Z²), kde Z je CH2 a m je 0, 1,2, nebo 3, nebo Z je NR² a m je 0 nebo 1, nebo Z je CH2NR² a m je 0 nebo 1; Z¹ je S(O)2, S(O), nebo C(O); a Z² je C]-C4 alkyl nebo NR³R⁴, a kde R², R³, a R⁴ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo C)-C4 alkyl.

V jednom provedení X| je methyl; X₂ je atom vodíku; X₃ je atom vodíku; a X₄ je methyl; W je C-F; Qi je atom vodíku, chlor nebo methoxy; Q₂ je A¹ a Q3 je A², kde A¹ je atom vodíku, methyl nebo chlor a A² je skupina definovaná -(Z)m-(Z')-(Z²), kde Z je CH2 a m je 0, 1,2, nebo 3, nebo Z je NR² a m je 0 nebo 1, nebo Z je CH2NR² a m je 0 nebo 1; Z¹ je S(O)2 nebo C(O); a Z² je C|-C4 alkyl nebo NR³R⁴, a kde R², R³, a R⁴ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo C|-C₄ alkyl.

Specifické příklady sloučeniny vzorce (la) podle předkládaného vynálezu a ostatních referenčních sloučenin jsou následující:

,'V²-[5-(ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-5-fluor-íV⁴-methyl-A⁴-(3-methyl-l//-imidazol-6yl)-2,4-pyrimidindiamin;

3-({5-fluor-A-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino}-4methoxy-jV-methylbenzensulfonamid;

5-fluor-/V²-methyl-7V⁴-{3-methyl-l//-indazol-6-yl)-7V²-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}2,4-pyrimidindiamin;

3- ({5-fluor-4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)-jV-isopropylbenzensulfonamid;

5-fluor-iV²-[5—(isopropy lsulfony l)-2-methoxyfenyl]-2V⁴-methyl-A⁴-(3-methy 1—177—indazol-6— yl)-2,4-pyrimidindiamin;

N-[5-({5-fluor-4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)-2methylfenyljmethansulfonamid;

5-fluor-jV⁴-methyl-jV⁴-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-yV²-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2,4pyrimidindiamin;

A^/4-(3-ethyl-l//-indazol-6-yl)-5-fluor-7V⁴-methyl-A²-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}2,4-pyrimidindiamin;

4- f {5—fluor-4—[methyl(3—methyl—\H— indazol—6—yljamino]—2—pyrimidinyl}— amino)benzensulfonamid;

'V⁴-ethyl-5-fluor-7V²-[2-methoxy-5-(methylsulfonyl)fenyl]-yV⁴-{3-(methyl-l//-indazol-6yl)-2,4-pyrimidindiamin;

[4-({5-fluor-4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)fenyl]-Nmethy I methansul fonam id;

5- fluor-A²-{3-[(isopropylsulfonyl)methyl]fenyl}-A⁴-methyl-A⁴-(3-methy 1-1 //-indazol-6yl)-2,4-pyrimidindiamin;

3-({fluor-4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)-4-methoxybenzamid;

- 16CZ 304059 B6

4-({5-fluor-4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-3-methoxybenzensulfonamid;

jV²-(3-methyl-l/7-indazol-6-yl)-V⁴-3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-l,3,5-triazin-2,4-diamintrifluoracetát;

,V²-methyl-yV²fy3-methyl-l//-indazol-6-yl)-;V⁴-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-l,3,5-triazin-2,4-diamin;

V²-[5-{ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-V⁴-methyl-/V⁴-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin;

N-[2-methyl-5-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl}amino)fenyl]methansulfonamid;

yV²-methyl-jV²-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-A^,4-[3-(methylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4diamin;

2V-[4-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl}amino)fenyl]acetamid;

3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;

#²-[5-(ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-V⁴-methyl-jV⁴-3-(methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4pyrimidindiamin;

Ý-methyl-AÁ-(3-methyl-1//-indazol-6-yl)-2V²-{3-[(methylsuIfony l)-methy l]feny 1 }-2,4pyrimidindiamin;

ŤV-isopropyl-3-({4-[methyl(3-methyl-17ř-indazol-6-yl)amino]-2-pyrÍmidinyl}amino)benzensulfonamid;

V-cyklopropyl-3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;

yV⁴-ethyl-A²-[5-(ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-ÝV⁴-{3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4pyrimidindiamin;

jV-[3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]methansulfonamid;

yV²-{3-[(isopropylsulfonyl)methyl]fenyl}-jV⁴-methyl-jV⁴-(3-methyl-l//-indazol-6-y 1)-2,4pyrimidindiamin;

7V²-{4-[(isopropylsulfonyl)methyl]fenyl}-A'⁴-methyl-A^/4-(3-methyl-l//-indazol-6-y 1)-2,4pyrimidindiamin;

;V²-[5-[(isobutylsuifonyl)-2-niethoxyfenyl]-/V⁴-(3-methyl-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin;

V-[3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pynmidinyl}amino)-fenyl]acetamid;

jV-[3-({4-[ethyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-fenyl]acetamid;

- 17CZ 304059 Β6 vA2-methoxy-5-{ [(5-methyl-3-isoxazolyl)methyl]sulfonyl} fenylj-M-Q-methyl-l//indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin;

4-methoxy-3-({4-[(3-methyl-l//-indazol_6-yl)amino]-2_pyrimidinyl}-amino)benzensulfonamid;

yV²-[5-[(isopropylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-A^í4-methyl-7V⁴-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4— pyrimidindiamin;

7V²-[5-(ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-V⁴-isopropyl-A⁴-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4pyrimidindiamin;

AAlH-indazol-6-yl)-./V⁴-methyl-./V²-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin;

TV⁴-(l,3-dimethyl-l//-indazol-6-yl)-jV⁴-methyl-7V²-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-2,4pyrimidindiamin;

A⁴-(2,3-dimethyl-2//-indazol-6-yl)-jV⁴-methyl-2V²-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-2,4pyrimidindiamin;

//-(2,3-dimethyl-2//-indazol-6-yl)-;V²-[5-(ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-;V⁴-methyl-2.4pyrimidindiamin;

l-[4-methoxy-3-({4-[(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)fenyl]-lpropanon;

4-methoxy-7V-[3-({4-[methyl-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)fenyl]benzensuifonamid;

4-methoxy-/V-methyl-3-({4-[(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzensulfonamid;

[(3-methyl-l//-indazol-6-yl)(2-{4-[(methylsulfonyi)methyl]anilino}—4-pyrimidinyl)amino]acetonitril;

[{2-[5-(ethylsulfonyl)_2-methoxyanilino]-4-pyrimidinyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]acetonitril;

[(3-methyl-l//-indazol-6-yl)(2-{3-[(methylsulfonyl)methyl]anilino}-4-pyrimidinyl)amino]acetonitril;

4-methoxy-ÝV-methyl-3-({4-[methyl-(3-methyl-l//-indazol-6-yi)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;

4-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzamid;

3-methoxy-4-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;

íV^J-ethinyl-A^/4-(3-methyl-l//-indazol-6-yI)-7V²-{3-[(methylsuIfonyl)methyl]fenyl}-2,4pyrimidindiamin;

3-({4-[(3-methyl-l//-indazol-6-yl)(2-propinyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;

- 18 CZ 304059 B6

4-({4-[methyl(3-methyl-l/7-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;

A^/4-methyl-/V⁴-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-jV²-[3-(methylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin;

4-methoxy-3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;

N² -[5-(ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-jV⁴-(3-methyl-l/:ř-Índazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin;

3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzamid;

;V²-[4-(ethylsulfonyl)fěnyl]-/V⁴-methyl-?/^t-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin;

A-[4-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzyl]ethansulfonamid;

V-[3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzyl]methansulfonamid;

2-chlor-5-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;

2-chlor-4-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyI}amino)benzensulfonamid;

2- chlor-3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-ó-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;

3- methyl-^-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;

2-methyl-5-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;

4- methyl-3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid;

M-methyl-7V⁴-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-A^f2-[3-(methylsulfinyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin;

yV²-[2-fluor-5-(methylsulfonyl)fenyl]-2V⁴-methyl-/V⁴-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4pyrimidindiamin;

;V²-[2-methoxy-5-(methylsulfonyl)fenyl]-A'⁴-methyl-/V⁴-('3-methyl-l/Y-indazol-6-y 1)-2,4pyrimidindiamin;

5-({4-[(2,3-dimethyl-2/ř-indazol-6-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-2-methylbenzensulfonamid vzorce (la) podle předkládaného vynálezu;

3-({4-[(2,3-dimethyl-2//-indazol-6-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid;

- 19CZ 304059 B6

2- [4-({4-[(2,3-dimethyl-2/7-indazol-6-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)fenyl]ethansulfon-amid;

V⁴-(2,3-dimethyl-2//-indazol-6-yl>-V⁴-methyl-A^ř2-{4-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}pyrimidin-2,4-diamin;

3- ([4-[[3-(hydroxymethyl)-2-methyl-27/-indazol-6-yl]-(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}aminojbenzensulfonamid;

3-({4-[(l,2-dimethyl-l//-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid;

3-({4-[(2-benzyl-l-methyl-l//-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid;

3-({4-[(2-ethyl-3-methyl-27ř-indazol-6-yl)(methyl)amíno]pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid;

3-({4-[[2-(3-chlorbenzyl)-3-methyl-2//-indazol-6-yI]-(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}aminojbenzensulfonamíd;

3-({4-[(2,3-dimethyl-2//-indazol-6-yl)(methyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl}amÍno)benzensulfonamid; a

5-{{4-[(2,3-dimethyl-2//-indazol-6-yl)(methyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl}amino)-2-methylbenzensulfonamid;

nebojejich sůl, solvát, nebo fyziologicky funkční derivát.

Typicky jsou soli podle předkládaného vynálezu farmaceuticky přijatelné soli. Soli zahrnuté v rámci termínu „farmaceuticky přijatelné soli“ označují netoxické soli sloučenin podle předkládaného vynálezu. Soli sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou zahrnovat adiční soli s kyselinami odvozené od dusíku na substituentu ve sloučenině vzorce (la). Reprezentativní soli zahrnují následující soli: acetát, benzensulfonát, benzoát, bikarbonát, bisulfát, bitartrát, borát, bromid, kalciumedetát, kamsylát, karbonát, chlorid, klavulanát, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynafitoát, jodid, isethionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandlát, mesylát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, monodraselná sůl kyseliny maleinové, mukát, napsylát, nitrát, N-methylglukamin, oxalát, pamoát (embonát), palmitát, pantothenát, fosfát/difosfát, polygalkaturonát, salicylan draselný, stearan sodný, subacetát, sukcinát, tannát, tartrát, teoklát, tosylát, triethjodid, trimethylamonium a valerát. Jiné soli, které nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být použity při přípravu sloučenin podle vynálezu a tvoří další provedení vynálezu.

I když je možné, aby byla pro použití při léčení podávána terapeuticky účinná množství sloučeniny vzorce (la) stejně jako její soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty, jako čisté chemikálie, je také možné, když tvoří účinnou složku farmaceutického prostředku. Vynález tedy dále poskytuje farmaceutické prostředky, které obsahují terapeuticky účinná množství sloučenin vzorce (la) ajejich solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů, a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, řediv nebo pomocných látek. Sloučeniny vzorce (la) ajejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty jsou jak popsáno výše. Nosič nebo nosiče, ředivo nebo řediva, nebo pomocná látka nebo pomocné látky musí být přijatelné v tom smyslu, že jsou kompatibilní sjinými složkami formulace a nejsou škodlivé pro příjemce. Podle dalšího provedení vynálezu se také poskytuje způsob přípravy farmaceutického přípravku, který zahrnuje míchání sloučeniny vzorce

-20CZ 304059 B6 (la) nebo jejích solí, solvátu a fyziologicky funkčních derivátů, s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředivy nebo pomocnými látkami.

Farmaceutické formulace mohou být v jednotkových dávkových formách obsahujících určené množství účinné složky v jednotkové dávce. Taková jednotka může obsahovat například 0,5 mg až 1 g, s výhodou 1 mg až 700 mg sloučeniny vzorce (Ia) v závislosti na léčeném stavu, způsobu podávání a věku, hmotnosti a stavu pacienta. Výhodné formulace jednotkových dávek jsou formulace obsahující denní dávku nebo dílčí dávku jak bylo uvedeno výše, nebo její vhodnou část, účinné složky. Tyto farmaceutické prostředky mohou být dále připraveny kterýmkoli ze způsobů známých v oboru farmacie.

Farmaceutické prostředky mohou být upraveny pro podávání jakýmkoli vhodným způsobem, například orálně (včetně bukálního nebo sublingválního podání), rektálně, nazálně, místně (včetně bukálního, sublingválního nebo transdermálního podání), vaginálně nebo parenterálně (včetně subkutánního, intramuskulámího, intravenózního nebo intradermálního podání). Tyto formulace mohou být připraveny jakýmkoli způsobem známým v oboru farmacie, např. uvedením účinné složky do styku s jednou nebo více pomocnými látkami nebo nosiči.

Farmaceutické prostředky upravené pro orální podávání mohou být ve formě diskrétních jednotek jako jsou kapsle nebo tablety; prášky nebo granule; roztoky nebo suspenze ve vodných nebo nevodných kapalinách; jedlé pěny nebo našlehané výrobky; nebo kapalné emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji.

Pro orální podávání ve formě tablety nebo kapsle může být složka účinné látky například kombinována s orálním netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem jako je ethanol, glycerol, voda apod. Prášky se připravují rozmělněním sloučeniny do vhodně jemnozmné formy a míšením s podobně rozmělněným farmaceutickým nosičem jako je jedlý uhlohydrát, například škrob nebo mannitol. Mohou být také přítomny příchuti, ochranné látky, dispergační látky a barviva.

Kapsle se připravují vyrobením práškové směsi jako bylo popsáno výše a naplněním vytvořených želatinových obalů. Do práškové směsi se mohou před operací plnění přidávat vhodná mazadla a kluzné látky, jako je jako je koloidni oxid křemičitý, talek, stearan hořečnatý, stearan vápenatý nebo pevný polyethylenglykol. Pro zlepšení dostupnosti léčiva při spolknutí kapsle se také mohou přidávat rozvolňovadla nebo solubilizační látky jako je agar-agar, uhličitan vápenatý nebo uhličitan sodný.

Navíc mohou být v případě potřeby nebo nutnosti přidána vhodná pojivá, kluzné látky, rozvolňovadla a barviva. Mezi vhodná pojivá patří škrob, želatina, přírodní cukry jako je glukóza nebo beta-laktóza, kukuřičná sladidla, přírodní a syntetické gumy jako je akácie, tragakant nebo alginát sodný, karboxymethylcelulózu, polyethylenglykol, vosky apod. Kluzné látky používané v těchto dávkových formách zahrnují oleát sodný, stearan sodný, stearan hořečnatý, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný apod. Mezi rozvolňovadla patří bez omezení škrob, methylcelulóza, agar, bentonit, xanthanová guma apod. Tablety se formulují například přípravou práškové směsi, granulací, suchou granulací, přidáním kluzné látky a rozvolňovadla a lisováním na tablety. Vhodná prášková směs se připravuje smícháním sloučeniny ve vhodně rozmělněném stavu s ředivem nebo základem jak bylo popsáno výše a popřípadě s pojivém jako je karboxymethylcelulóza, alginát, želatina nebo polyvinylpyrrolidon, roztokem retardační látky jako je parafín, urychlovačem resorpce jako je kvarterní sůl a/nebo absorbentem jako je bentonit, kaolin nebo fosforečnan vápenatý. Prášková směs se může granulovat navlhčením pojivém jako je sirup, škrobová pasta, akáciový sliz nebo roztoky celulózových nebo polymemích materiálů a protlačením přes síto. Jako alternativa ke granulací může být prášková směs převedena přes tabletovací stroj a vzniklé předlisky se mohou rozdrtit na granule. Granule se mohou lubrikovat pro zabránění nalepení na matrice tabletovacího lisu přidáním kyseliny stearové, stearátové soli, talku nebo minerálního oleje. Lubrikovaná směs se potom lisuje na tablety. Sloučeniny podle předkládaného

-21 CZ 304059 Β6 vynálezu se také mohou kombinovat se sypkým inertním nosičem a lisovat do tablet přímo bez kroků granulace nebo lisování. Může se také vytvořit čirý nebo zakalený ochranný povlak sestávající z těsnicího pláště šelaku, povlaku cukru nebo polymerního materiálu a leštícího povlaku vosku. Do těchto povlaků se mohou přidávat barviva pro rozlišení různých dávkových jednotek.

Orální kapaliny jako roztoky, sirupy a exilíry mohou být připraveny v jednotkové dávkové formě tak, že dané množství obsahuje určené množství sloučeniny. Sirupy se mohou připravovat rozpuštěním sloučeniny ve vhodně ochuceném vodném roztoku, zatímco elixíry se připravují pomocí netoxického alkoholového vehikula. Suspenze se mohou formulovat dispergováním sloučeniny v netoxickém vehikulu. Mohou se také přidávat solubilizační látky a emulgátory jako jsou ethoxylované isostearylalkoholy a polyoxyethylensorbitolethery, ochranné látky, příchuti jako mátový olej nebo přírodní sladidla nebo sacharin nebo jiná umělá sladidla apod.

Kde je to vhodné, mohou být jednotkové dávkové formy pro orální podávání převedeny na mikropouzdra. Taková formulace se také může připravit pro prodloužení nebo zachování uvolňování, např. potažením nebo zapouzdřením materiálu ve formě částic do polymerů, vosku apod.

Sloučeniny vzorce (la) a jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty se mohou také podávat ve formě liposomových dodávacích systémů, jako jsou malé jednovrstevné váčky, velké jednovrstevné váčky a vícevrstevné váčky. Liposomy se mohou vytvářet z různých fosfolipidů jako je cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholiny.

Sloučeniny vzorce (la) ajejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty se mohou dodávat použitím monoklonálních protilátek jako jednotlivých nosičů, na které jsou molekuly sloučeniny navázány. Sloučeniny mohou být také spojeny s rozpustnými polymery jako cílenými nosiči léčiv. Mezi tyto polymery může patřit polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmethakrylamid-fenol, polyhydroxyethylaspartamidfenol, nebo polyethylenoxidpolylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Sloučeniny mohou být dále navázány na biodegradovatelné polymery používané při dosažení řízeného uvolňování léčiva, jako je např. kyselina polymléčná, polyepsilon kaprolakton, kyselina polyhydroxymáselná, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a zesítěné nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů.

Farmaceutické prostředky upravené pro transdermální podávání mohou být ve formě diskrétních náplastí určených pro dosažení těsného kontaktu s epidermis příjemce po delší časové období. Účinná složka může být např. dodávána z náplasti iontoforézou, jak se obecně popisuje v článku Pharmaceutical Research 3 (6), 318 (1986).

Farmaceutické prostředky upravené pro místní podávání mohou být formulovány jako masti, krémy, suspenze, mléka, pudry, roztoky, pasty, gely, spreje, aerosoly nebo oleje.

Pro léčení očí nebo jiných vnějších tkání, např. úst a kůže, mohou být prostředky s výhodou aplikovány jako místní mast nebo krém. Při formulaci jako mast může být účinná složka použita buď s parafinovým nebo s vodou mísitelným masťovým základem. Účinná složka může být alternativně formulovány v krému s krémovým základem typu olej ve vodě nebo voda v oleji.

Farmaceutické prostředky upravené pro místní podání do oka zahrnují oční kapky, ve kterých je účinná složka rozpuštěna nebo suspendována ve vhodném nosiči, zvláště ve vodném rozpouštědle.

Farmaceutické prostředky upravené pro místní podávání do úst, zahrnují pilulky, pastilky a ústní vody.

Farmaceutické prostředky upravené pro rektální podávání se mohou vyskytovat jako čípky nebo nálevy.

-22 CZ 304059 B6

Farmaceutické prostředky upravené pro nosní podávání, ve kterých je nosič pevná látka, zahrnují hrubý prášek s velikostí částic např. v rozmezí 20 až 500 pm, který se podává podobným způsobem jako je šňupání, tj. rychlým vdechnutím nosním průduchem z nádobky prášku udržované těsně u nosu. Vhodné formulace, ve kterých je nosič kapalný, pro podávání ve formě nosního spreje nebo nosních kapek zahrnují vodné nebo olejové roztoky účinné složky.

Farmaceutické prostředky upravené pro podávání inhalací zahrnují jemnozrnné prášky nebo mlhy, které se mohou vytvářet různými typy tlakových aerosolů s odměřovanou dávkou, nebulizérů nebo insuflátorů. Farmaceutické prostředky upravené pro vaginální podávání mohou být předkládány jako pesary, tampony, krémy, gely, pasty, pěny nebo spreje. Farmaceutické prostředky upravené pro parenterální podávání zahrnují vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatické látky a rozpouštědla, které přivedou formulaci do isotonického stavu s krví zamýšleného příjemce; a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspendující látky a zahušťující látky. Formulace mohou být přítomny v zásobnících pro jednu dávku nebo více dávek, např. v uzavřených ampulích a lahvičkách, a mohou být uchovávány v lyofilizovaném stavu, který vyžaduje pouze přidání sterilního kapalného nosiče, např. vody pro injekce, bezprostředně před použitím. Injekční roztoky a suspenze pro přípravu před použitím se mohou připravovat ze sterilních prášků, granulí a tablet.

Je třeba chápat, že navíc ke složkám konkrétně uvedeným výše, mohou formulace obsahovat také další látky obvyklé v oboru, přičemž se bere v úvahu typ dotyčné formulace, například formulace vhodné pro orální podávání může obsahovat příchuti.

Terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu bude záviset na řadě faktorů, včetně např. věku a hmotnosti živočicha, přesném stavu vyžadujícím léčení a jeho vážnosti, povaze formulace a způsobu podávání, přičemž konečné rozhodnutí bude záviset na ošetřujícím lékaři nebo veterinárním lékaři. Účinné množství sloučeniny vzorce (Ia) pro léčení růstu nádorů, např. karcinomu tlustého střeva nebo mléčné žlázy, bude obecně v rozmezí 0,1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce (savce) za den, a obvykleji v rozmezí 1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti na den. Pro dospělého savce o hmotnosti 70 kg bude tedy skutečná denní dávka obvykle od 70 do 700 mg, přičemž toto množství se může podat v jediné dávce za den nebo obvykleji ve více (jako jsou dvě, tři, čtyři, pět nebo šest) dílčích dávkách za den, takže konečná celková denní dávka je stejná. Účinné množství soli nebo solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu může být zjištěno jako podíl účinného množství sloučeniny vzorce (Ia) jako takové. Je zřejmé, že pro léčení jiných stavů uváděných výše by byly vhodné podobné dávky.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich soli a solváty a jejich fyziologicky funkční deriváty se mohou používat pro léčení výše uvedených stavů samostatně nebo v kombinaci sjinými terapeutickými látkami. Při protirakovinné terapii se předpokládá zvláště kombinace sjinými chemoterapeutiky, hormonálními přípravky nebo protilátkami, stejně jako kombinace s chirurgickým léčením a radiačním léčením. Kombinační terapie podle předkládaného vynálezu tedy zahrnují podávání alespoň jedné sloučeniny vzorce (Ia) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu a použití alespoň jedné jiné metody léčení rakoviny. Kombinační terapie podle předkládaného vynálezu s výhodou zahrnují podávání alespoň jedné sloučeniny vzorce (Ia) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu a alespoň jednoho farmaceuticky účinného prostředku, s výhodou protinádorového prostředku. Sloučenina nebo sloučeniny vzorce (Ia) a jiný farmaceuticky účinný prostředek nebo prostředky se mohou podávat společně nebo odděleně, přičemž při odděleném podávání se prostředky mohou podávat současně nebo postupně v jakémkoli pořadí. Množství sloučeniny nebo sloučenin vzorce (Ia) a jiného farmaceuticky účinného prostředku nebo prostředků a relativní načasování jejich podávání se bude volit tak, aby bylo dosaženo požadovaného kombinovaného terapeutického účinku.

-23CZ 304059 Β6

Sloučeniny vzorce (la) nebo jejich soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty a alespoň jedna další protirakovinná terapie se mohou používat v kombinaci současně nebo postupně při jakékoli terapeuticky vhodné kombinaci s jinými protirakovinnými způsoby léčení. V jednom provedení je jinou protirakovinnou terapií alespoň jedna další chemoterapeutická terapie včetně podávání alespoň jednoho protinádorového prostředku. Podávání sloučeniny vzorce (la) nebo jejich solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů v kombinaci s jinými protinádorovými prostředky, se může provádět v kombinaci podle vynálezu současným podáváním (1) spojeného farmaceutického prostředku obsahujícího obě složky nebo (2) oddělených farmaceutickým prostředkům, z nichž každý obsahuje jednu ze složek. Alternativně se může kombinace podávat odděleně sekvenčním způsobem, kdy se nejprve podá jeden protinádorový prostředek a potom druhý nebo naopak. Takové sekvenční podávání může následovat těsně po sobě, nebo ve větším časovém odstupu.

Protinádorové prostředky mohou indukovat protinádorové účinky způsobem specifickým pro buněčný cyklus, tj. jsou fázově specifické a působí ve specifické fázi buněčného cyklu, nebo vážou DNA a působí způsobem nespecifickým pro buněčný cyklus, tj. nejsou specifické pro buněčný cyklus a pracují jinými mechanismy.

Protinádorové prostředky použitelné v kombinaci se sloučeninami, solemi, solváty nebo fyziologicky funkčními deriváty vzorce (I), zahrnují následující látky:

(1) protinádorové prostředky specifické pro buněčný cyklus, včetně bez omezení látek ze skupiny; diterpenoidy jako je paklitaxel a jeho analog docetaxel; alkaloidy vinka jako je vinblastin, vinkristin, vindesin a vinorelbin; epipodofylotoxiny jako je etoposid a teniposid; fluorpyrimidiny jako je 5-fluoruracil a fluordeoxyuridin; antimetabolity jako je allopurinol, fludurabin, methotrexát, kladrabin, cytarabin, merkaptopurin a thioguanin; a kamptotheciny jako je 9-aminokamptothecin, irinotekan, CPT-11 a různé optické formy 7-(4-methylpiperazinomethylen)-l 0,1 l-ethylendioxy-20-kampothecinu;

(2) cytotoxická chemoterapeutická léčiva včetně bez omezení alkylačních činidel jako je melfalan, chlorambucil, cyklofosfamid, mechlorethamin, hexamethylmelamin, busulfan, karmustin, lomustin a dakarbazin; protinádorových antibiotik jako je doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, daktinomycin a mithramycin; a koordinačních komplexů platiny jako je cisplatina, karboplatina a oxaiiplatina; a (3) další chemoterapeutika včetně bez omezení antiestrogenů jako je tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen a jodoxyfen; progestrogenů jako je megestrolacetát; inhibitorů aromatázy jako je anastrozol, letrazol, vorazol a exemestan; antiandrogenů jako je flutamid, nilutamid, bikalutamid a cyproteronacetát; agonistů a antagonistů LHRH jako je goserelinacetát a luprolid, inhibitory testosteron 5a-dihydroreduktázy jako je finasterid; inhibitorů metaloproteinázy jako je marimastat; antiprogestogenů; inhibitorů funkce receptoru piasminogenového aktivátoru urokinázy; inhibitorů cyklooxygenázy typu 2 (COX-2) jako je celekoxib; jiných prostředků inhibujících angiogenezí jako jsou inhibitory VEGFRjiné než látky popsané výše a inhibitory TIE-2; inhibitorů funkce růstových faktorů jako jsou inhibitory funkce hepatocytámího růstového faktoru; erb-B2, erb-B4, receptor epidermálního růstového faktoru (EGFr), receptor růstového faktoru odvozený od destiček (PDGFr), receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR), jiný než látky popisované v předkládaném vynálezu a TIE-2; a jiných inhibitorů tyrosinkináz jako jsou cyklindependentní inhibitory jako jsou inhibitory CDK2 a CDK.4.

Sloučeniny vzorce (la) a jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty mají podle předpokladů protinádorové účinky v důsledku inhibice proteinkinázy VEGFR2 a jejího účinku na vybrané buněčné linie, jejichž růst závisí na aktivitě proteinkinázy VEGFR2.

-24CZ 304059 B6

Předkládaný vynález tedy také poskytuje sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty, nebo jejich fyziologicky funkční deriváty, pro použití v lékařství, a zvláště při léčení onemocnění podmíněných nesprávnou aktivitou VEGFR2.

Nesprávná aktivita VEGFR2 ve smyslu vynálezu je jakákoli aktivita VEGFR2, která se liší od normální aktivity VEGFR2 očekávané u konkrétního savce. Nesprávná aktivita VEGFR2 může mít např. formu abnormálního zvýšení aktivity nebo odlišného načasování nebo kontroly aktivity VEGFR2. Tato nesprávná aktivita může potom vést např. k nadměrné expresi nebo mutaci proteinkinázy nebo ligandu vedoucí k nesprávné nebo neřízené aktivaci receptorů. Navíc se také rozumí, že nežádoucí aktivita VEGFR2 může mít původ v abnormálním zdroji, jako je maligní děj. To znamená, že míra aktivity VEGFR2 nemusí být abnormální proto, aby byla za abnormální považována, ale její aktivita se spíše může odvozovat z abnormálního zdroje. Podobně nesprávná angiogeneze ve smyslu vynálezu je jakákoli angiogenní aktivita, která se liší od normální angiogenní aktivity očekávané u konkrétního savčího pacienta. Nesprávná angiogeneze může mít formu např. abnormálního zvýšení aktivity nebo odlišného načasování nebo řízení angiogenní aktivity. Tato nesprávná aktivita může potom vést k nadměrné expresi nebo mutaci proteinkinázy nebo ligandu, což vede k nesprávné nebo neřízené aktivaci angiogeneze. Dále se také předpokládá, že nežádoucí angiogenní aktivita může mít původ v abnormálním zdroji, jako je maligní jev. To znamená, že míra angiogenní aktivity nemusí být abnormální, aby byla považována za nesprávnou, ale aktivita spíše může pocházet z abnormálního zdroje.

Předkládaný vynález je zaměřen na způsoby regulace, modulace nebo inhibice VEGFR2 pro prevenci a/nebo léčení onemocnění souvisejících s neřízenou aktivitou VEGFR2. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity také při léčení některých forem rakoviny. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být dále použity pro poskytnutí aditivních nebo synergických účinků s některými existujícími chemoterapeutiky pro léčení rakoviny a s radioaktivním zářením a/nebo mohou být použity pro obnovení účinnosti některých existujících chemoterapeutik rakoviny a záření.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné při léčení jednoho nebo více onemocnění postihujících savce, která jsou charakterizována proliferací buněk v oblasti poruch souvisejících s neovaskularizací a/nebo permeabilitou cév, včetně proliferačních onemocnění cév včetně artritidy a restenózy; fibrotických onemocnění včetně cirhózy jater a aterosklerózy; proliferačních onemocnění mesangiálních buněk včetně glomerulonefritidy, diabetické nefropatie, maligní nefrosklerózy, trombotických mikroangiopatických syndromů, proliferačních retinopatií, odmítání transplantovaných orgánů a glomerulopatií; a metabolických poruch včetně lupénky, diabetes mellitus, chronického hojení ran, zánětů a neurodegenerativních onemocnění.

Další provedení vynálezu popisuje způsob léčení savce trpícího onemocněním podmíněným nesprávnou aktivitou VEGFR2, včetně citlivých maligních stavů, které zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (Ia) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu savci. Ve výhodném provedení je tímto onemocněním rakovina.

Další provedení vynálezu popisuje způsob léčení savce trpícího rakovinou, který zahrnuje podávání uvedenému pacientovi účinného množství sloučeniny vzorce (Ia) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, nebo fyziologicky funkčního derivátu.

Další provedení předkládaného vynálezu poskytuje použití sloučeniny vzorce (Ia) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, nebo fyziologicky funkčního derivátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy charakterizované nesprávnou aktivitou VEGFR2. Ve výhodném provedení je touto poruchou rakovina.

Výhodné provedení předkládaného vynálezu poskytuje použití sloučeniny vzorce (la) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, nebo jejího fyziologicky funkčního derivátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny a maligních tumorů.

-25 CZ 304059 Β6

Savcem vyžadujícím léčení sloučeninou podle předkládaného vynálezu je typický člověk.

V dalším provedení mohou být podávána terapeuticky účinná množství sloučenin vzorce (Ia) nebo jejich solí, solvátů nebo fyziologicky odvozených derivátů a látek inhibujících funkci receptorů růstových faktorů v kombinaci, pro léčení poruchy podmíněné nesprávnou aktivitou VEGFR2, např. pro léčení rakoviny, u savce. Mezi tyto růstové faktory patří například EGFR, PDGFR, erbB2, erbB4, VEGFR, a/nebo T1E-2. Receptory růstových faktorů a prostředky, které inhibují funkci receptorů růstových faktorů se popisují např. v Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6): 803 - 818 a v Shawver, a další, DDT díl 2, No. 2, únor 1997.

Sloučeniny vzorce (Ia) nebo jejich soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty a prostředky pro inhibici funkce receptorů růstových faktorů mohou být používány v kombinaci souběžně nebo postupně v kterékoli terapeuticky vhodné kombinaci. Tato kombinace může být použita v kombinaci podle předkládaného vynálezu podáváním současně v (1) jediném farmaceutickém prostředku obsahujícím obě složky, nebo (2) oddělených farmaceutických prostředcích, kde každý obsahuje jednu ze sloučenin. Alternativně může být kombinace podávána odděleně sekvenčním způsobem, kde první sloučenina se podává jako první a druhá sloučenina jako druhá nebo naopak. Toto postupné podávání může být těsně za sebou nebo může probíhat ve větším časovém odstupu.

V dalším provedení podle předkládaného vynálezu se poskytuje způsob léčení poruchy u savce, kde tento způsob je podmíněný nesprávnou angiogenezí, včetně: podávání uvedenému savci terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (Ia), nebo její soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu. V jednom provedení je nesprávná angiogenní aktivita způsobena nesprávnou aktivitou alespoň jednoho z receptorů VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, nebo TIE-2. V dalším provedení je nesprávná angiogeneze způsobena nesprávnou aktivitou VEGFR2 a TIE-2.

V dalším provedení způsob dále zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství inhibitoru TIE-2 spolu se sloučeninou vzorce (la) nebo jejich solemi, solváty nebo fyziologicky funkčními deriváty. Poruchou je s výhodou rakovina.

V dalším provedení předkládaného vynálezu se poskytuje použití sloučeniny vzorce (Ia) nebo její soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu pro výrobu farmaceutického prostředku použitelného při léčení onemocnění u savce, kde toto onemocnění je charakterizováno nesprávnou angiogenezí. V jednom provedení je nesprávná angiogenní aktivita způsobena alespoň jednou nesprávnou aktivitou VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 nebo TIE-2. V dalším provedení je nesprávná angiogenní aktivita způsobena nesprávnou aktivitou VEGFR2 a TIE-2. V dalším provedení zahrnuje použití dále použití inhibitoru TIE-2 pro přípravu uvedeného farmaceutického prostředku.

Kombinace sloučeniny vzorce (Ia) nebo jejich solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů, s inhibitorem TIE-2 může být použita v kombinaci podle vynálezu podáváním současně v (1) jediném farmaceutickém prostředku obsahujícím obě složky, nebo (2) oddělených farmaceutických prostředcích, kde každý prostředek obsahuje jednu z těchto složek. Kombinace může být alternativně podávána odděleně sekvenčním způsobem, kdy jedna složka se podá jako první a další jako druhá nebo naopak. Toto sekvenční podávání může být těsně za sebou nebo může probíhat s větším časovým odstupem.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou vyrábět řadou způsobů, včetně standardních chemických postupů. Kterákoli výše definovaná proměnná bude mít dále výše definovaný význam, pokud není uvedeno jinak. Ilustrativní obecně metody syntézy se uvádějí níže a dále v pracovních příkladech se uvádějí přípravy specifických sloučenin podle vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce (1), (II), (III) a (IV) mohou být připraveny způsoby organické syntézy známými v oboru, jak se částečně uvádí v následujících schématech syntézy. Následující

-26CZ 304059 B6 schémata jsou obecně ilustrována použitím sloučenin vzorce (II), aleje zřejmé, že tato schémata mohou být snadno upravena odborníkem v oboru pro přípravu sloučenin vzorce (I), včetně sloučenin vzorce (III) a (IV). Je také zřejmé, že ve všech dále popisovaných schématech se v případě potřeby používají pro citlivé nebo reaktivní skupiny ochranné skupiny podle obecných principů. Ochranné skupiny se navazují a odstraňují použitím standardních metod organické syntézy (T. W. Green a P. G. M. Wuts (1991). Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons). Tyto skupiny se odstraňují ve vhodném stupni syntézy sloučeniny použitím způsobů, které jsou odborníkům v oboru zřejmé. Volba způsobů stejně jako reakčních podmínek a pořadí jejich provádějí bude v souladu s přípravou sloučenin vzorce (I). Odborníkům v oboru bude zřejmé, že ve sloučeninách vzorce (I) může existovat stereochemické centrum. Předkládaný vynález tedy zahrnuje oba možné stereoisomery a zahrnuje nejen racemické sloučeniny, ale i jednotlivé enantiomery. Jestliže se sloučenina požaduje ve formě jednotlivého enantiomeru, může být získán stereospecifickou syntézou nebo rozdělením konečného produktu nebo kteréhokoli vhodného meziproduktu. Dělení konečného produktu, meziproduktu nebo výchozího materiálu se může provádět jakýmkoli vhodným způsobem známým v oboru, viz například Stereochemistry of Organic Compounds, E. L. Eliel, S. H. Wilen, a L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).

Sloučeniny vzorce (II), kde W je C-H, mohou být připraveny postupem syntézy ukázaným ve schématu 1, jehož další podrobnosti se uvádějí v následující příkladové části. Typicky se provede vytěsňovací reakce 2,4-dichlorpyrimidinu (1) na C4 vhodném aminoindazolem (A) za poskytnutí 2-chlor-4-arylaminopyrimidinového derivátu (B). Pro sloučeniny vzorce (II), kde X₄ je atom vodíku, se provede další vytěsňovací reakce na C2 vhodným arylaminem (C) za poskytnutí sloučeniny vzorce (II), kde X₄ je atom vodíku. Alternativně se u sloučenin vzorce (II), kde X₄není atom vodíku, chlorpyrimidin B ponechá reagovat s di-t-butyldikarbonátem pro dosažení ochrany BOC na A¹ indazolu (schéma 2). Následná N-alkylace za standardních podmínek poskytne Ý-alkylA-chlorpyrimidin D, který se zpracuje působením arylaminu C podobným způsobem jako výše za poskytnutí sloučeniny vzorce (II), kde X₄ není atom vodíku. Ve výjimečných případech se vytěsňovací reakcí zcela neodstraní ochranná skupina BOC a počáteční reakční produkt se dále vystaví působení TFA nebo HCI za poskytnutí požadovaného produktu.

Schéma 1

vzorec II (X4=H)

-27CL 304059 B6

Schéma 2

c

D (X₄ není H) vzorec II (X₄ není H)

Sloučeniny vzorce (II), kde W je C-F, mohou být připraveny postupem syntézy ukázaným ve schématu 3 a dále podrobně popsaným v následující příkladové části. 5-Fluoruracil (2) se převede na 5-fluor-2,4-dichlorpyrimidin (3) působením POCI3. Zbývající kroky při syntéze sloučenin vzorce (II), kde W je C-F, jsou paralelní s kroky popsanými výše ve schématu 1 a/nebo schématu 2. Sloučeniny vzorce (III), kde Wje C-F, mohou být připraveny použitím 5-fluor-2,4dichlorpyrimidinu (3) vhodnou úpravou následujícího schématu 10, přičemž taková úprava spadá do znalosti odborníků v oboru.

vzorec II

Sloučeniny vzorce (II), kde W je N, mohou být připraveny syntetickým postupem ukázaným ve 15 schématu 4 a dále podrobně popsaným v následující příkladové části. 2,4-Dichlor-l,3,5-triazin

-28CZ 304059 B6 (4) se zpracuje působením arylaminu C ve vhodném rozpouštědle (např. CH3CN) za získání chlortriazinu E. Sloučenina E se dále zpracuje arylaminern A (X₄ je H nebo alkyl) za získání sloučeniny vzorce (II). Sloučeniny vzorce (III), kde W je N, mohou být připraveny použitím 2,4-dichlor-l,3,5-triazinu (4) vhodnou úpravou následujícího schématu 10, kde tato úprava spadá do znalostí odborníka v oboru.

Schéma 4

A

Anilinové skupiny vzorce (I) znázorněné jako struktura C ve schématech 1, 2 a 4 výše, jsou dostupné prostřednictvím vícestupňové organické syntézy známé odborníkům v oboru. Následující schémata ilustrují způsoby, které mohou být použity pro odvození anilinů struktury C, které jsou inkorporovány do sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu.

Jak je ukázáno ve schématu 5 vhodně substituovaný meta- nebo para-NO₂ benzylamin může být kondenzován s alkyl- nebo arylsulfonylchloridem za vhodných podmínek (např. triethylamin, CH₂C1₂) za poskytnutí sulfonamidu F. Skupina NO₂ sloučenina F může být redukována použitím směsi SnCl₂/konc. HC1 nebo hydrogenací (např. 10% Pd/C v methanolu) za poskytnutí požadovaného anilinu. Další provedení předkládaného vynálezu mohou být odvozena od anilinů, které jsou připraveny podle schématu 6. Nitrosubstituovaný benzylchlorid G se převede na sůl benzylsulfonát sodný označenou H reakcí při zvýšené teplotě s Na₂SO₃ ve směsi H₂0/dioxan. Zpracování sloučeniny H působením SOC1₂ (katalyzátor DMF/CH₂C1₂) poskytne odpovídající sulfonylchlorid I, který může být zpracován působením aminu za získání sulfonamidu J. Redukce nitroskupiny sloučeniny J se může provést podobným způsobem jako bylo popsáno výše ve schématu 5.

Schéma 5

NH R¹SO₂Cí Et₃N ^_x ^sOjR, g_n£|₂ nebo r-H H₂ PdP/CI Π

---> _H^_N

SOjR.

(meta nebo para)

29CZ 304059 B6

HNFUR⁴-->_

so₂nr₃r₄ viz schéma 5 -->

o₂n h₇n

SOjNRjR,

Schéma 7 ukazuje syntézu jiných anilinů struktury C, které jsou použitelné při přípravě sloučenin vzorce (1). Vhodný thiolátový aniont podléhá vytěsňovací reakci s nitrosubstituovaným benzyl5 chloridem G za poskytnutí benzylsulfidu K. Oxidace sulfidu, např. mCPBA, poskytne odpovídající sulfon, který se potom redukuje standardními metodami na požadovaný anilin C.

Schéma 7

R’SNa

O.N

K

1. oxidace

2. viz schéma 5

^5ΟΛ (meta nebo para)

Schéma 8 ukazuje syntézu jiných anilinů struktury C, které jsou použitelné při přípravě sloučenin vzorce (I). 2-Methoxyacetanilid se zpracuje chlorsulfonací za standardních podmínek za poskytnutí očekávaného arylsulfonylchloridu L. Aminace látky L aminem poskytne sulfonamid, který se za vhodných podmínek hydrolyzuje, za poskytnutí požadovaného anilinu C pro použití při syntéze sloučenin vzorce (I).

Schéma 8

C

Schéma 9 ukazuje syntézu jiných anilinů struktury C, které jsou použitelné při přípravě sloučenin vzorce (I). Para-methoxysulfenimid M se může připravit podle údajů v literatuře. Substituce Mitsunobuova typu alkoholem poskytne fenytsulfid N (v některých případech bude odborníkovi v oboru zřejmé, že stejný fenylsulfid N může být odvozen alkylací para-methoxythiofenoxidového aniontu alkylhalogenidem). Oxidace sulfidu N poskytne sulfon O, který se nitruje za poskyt-30CZ 304059 B6 nutí methoxynitrosulfonu P. Methoxynitrosulfon P se redukuje jak bylo popsáno na schématech uvedených výše na anilin C.

Schéma 10 ukazuje syntézu sloučenin vzorce (III). Substituovaný 6-nitroindazol Q se alkyluje vhodným alkylačním činidlem (např. trimethyloxoniumtetrafluorborát, triethyloxoniumtetrafluorborát, benzylhalid) za poskytnutí N2-alkylovaného nitroindazolu R. Redukce nitroskupiny ío použitím standardních podmínek (např. SnCl₂, vodná kyselina nebo 10% Pd/C, methanol, amoniumformát) následovaná kondenzací s 2,4-dichlorpyrimidinem poskytne chlorpyrimidin S.

Alkylace bisarylaminového dusíku za vhodných alkylačních podmínek (např. Mel, Cs₂CO₃, DMF) poskytne meziprodukt T, který se následně kondenzuje s vhodně substituovaným anilinem za poskytnutí sloučeniny vzorce (III).

-31 CZ 304059 B6

Schéma 10

1. skupina NO₂redukce

2.

Některá provedení předkládaného vynálezu budou nyní ilustrována na příkladech. Fyzikální údaje uvedené pro sloučeniny použité jako příklady jsou v souladu se strukturou přiřazenou těmto sloučeninám.

Příklady provedení vynálezu

Jak se zde používá, symboly a konvence používané při těchto postupech, schématech a příkladech odpovídají zvyklostem používaným v současné vědecké literatuře, např. v časopisech Journal of the American Chemical Society nebo Journal of Biological Chemistry. Pro označení aminokyselinových zbytků se obecně používají jednopísmenkové nebo třípísmenkové zkratky, které se považují za L-konfiguraci, pokud není uvedeno jinak. Všechny výchozí materiály, pokud není uvedeno jinak, byly získány od komerčních dodavatelů a byly použity bez dalšího čištění. V příkladech a popisu jsou konkrétně použity následující zkratky:

i. v.	(intravenózní);
TLC	(chromatografie na tenké vrstvě);
T_r	(retenční čas);
RP	(reverzní fáze);
MeOH	(methanol);
/-PrOH	(isopropanol);
TEA	(triethylamin);
TFA	(trfluoroctová kyselina);
TFAA	(trifluoracetanhydrid);
THF	(tetrahydrofuran);
DMSO	(dimethylsulfoxid);
EtOAc	(ethylacetát);
DME	(1,2-dimethoxyethan);
DCM	(dichlormethan);
DCE	(dichlorethan);
DMF	(V/V-dimethylformamid);

-32CZ 304059 B6

DMPU (V./V-dimethylpropylenmočovina);

CDI (1,1-karbonyldiimidazol);

IBCF (isobutylchlorformát);

HOAc (octová kyselina);

HOSu (N-hydroxysukcinimid);

HOBT (1-hydroxybenzotriazol);

mCPBA (meta-chlorperbenzoová kyselina);

EDC (hydrochlorid ethylkarbodiimidu);

BOC (terc-butyloxykarbonyl);

FMOC (9-fluorenylmethoxykarbonyl);

DCC (dicyklohexylkarbodiimid);

CBZ (benzyloxykarbonyl);

Ac (acetyl);

TMSE (2—(trimethylsilyl)ethyl);

TMS (trimethylsilyl);

TIPS (triisopropylsilyl);

TBS (t-butyldimethylsilyl);

DMAP (4-dimethylaminopyridin);

Me (methyl);

OMe (methoxy);

Et (ethyl);

HPLC (vysokotlaká kapalinová ehromatografie);

BOP (bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinchlorid);

TBAF (tetra-n-butylamoniumfluorid);

Et (ethyl);

tBu (terc-butyl).

Všechny odkazy na ether se týkají diethyletheru; roztok soli označuje nasycený vodný roztok NaCl. Pokud není uvedeno jinak, všechny teploty jsou vyjádřeny ve °C. Všechny reakce se provádějí v inertní atmosféře při laboratorní teplotě, pokud není uvedeno jinak.

Spektra 'H NMR byla zaznamenávána na přístrojích Varian VXR-300, Varian Unity-300, Varian Unity-400 instrument, nebo General Electric QE-300. Chemické posuny jsou vyjádřeny jako části na milion (ppm, jednotky δ). Vazebné konstanty jsou v jednotkách Hz. Rozložení rozštěpení vrcholů popisuje zdánlivé multiplicity a označuje se jako s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet), br (široký).

Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (MS) byla zaznamenávána na spektrometru JOEL JMS-AX505Ha, JOEL SX-102, nebo a SCIEX-APliii spectrometer; hmotnostní spektra MS s vysokým rozlišením byla zaznamenávána na přístroji JOEL SX-102A spectrometer. Všechna hmotnostní spektra byla prováděna s ionizací elektrorozprašováním (ESI), chemickou ionizací (Cl), nárazem elektronů (El) nebo nárazem rychlých atomů (FAB). Infračervená spektra (IR) byla získána na spektrometru Nicolet 510 FT-IR s použitím 1 mm NaCl kyvety. Všechny reakce byly monitorovány chromatografií na tenké vrstvě na deskách 0,25 mm E.Merck silica gel plates (60F-254) s vizualizací UV zářením, ethanolovým roztokem fosfomolybdenové kyseliny nebo roztokem p-anisaldehydu. Blesková ehromatografie na koloně byla prováděna na silikagelu (230 - 400 mesh, Merck). Optické otáčivosti byly měřeny použitím polarimetru Perkin Elmer Model 241 Polarimeter. Teploty tání byly zjištěny na zařízení Mel-Temp II a jsou nekorigované.

Následující příklady poskytují syntézy meziproduktů zvláště vhodných pro použití při syntéze sloučenin vzorce (I), (II), (III), a (IV)

-33 CZ 304059 B6

Příklad meziproduktu 1

Příprava 3-methyl-1 H-indazol-6-aminu

K roztoku 10 g (0,06 mol) 2-ethyl-5-nitroanilinu (připravený nitrací 2-ethylanilinu: Bergman aSand, Tetrahedron 1990, 46, 6085 - 6112) ve 300 ml ledové kyseliny octové, při teplotě laboratoře, byl po kapkách přidán roztok 8,98 ml (0,06 mol) terc-butylnitritu ve 40 ml octové kyselin v průběhu 15 min. Po ukončení přidávání byl roztok ponechán míchat 30 min. Kyselina octová byla odstraněna ve vakuu za poskytnutí oranžové pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna v přibližně 120 ml ethylacetátu a promyta 3 x 100 ml nasyceného vodného NaHCC^.

Organická vrstva byla sušena nad MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí

3-methyl-6-nitroindazolu jako žluté pevné látky (10,4g, 98 %).

K míchanému roztoku 10 g (0,06 mol) 3-methyl-6-nitroindazolu ve 100 ml 2-methoxyethyletheru, při 0 °C, byl přidáván roztok 45 g (0,24 mol) chloridu cínatého v 86 ml koncentrované HCI, po kapkách v průběhu 15 min, pro udržení reakční teploty nižší než 100 °C. Po ukončení přidávání byla ledová lázeň odstraněna a roztok byl ponechán míchat dalších 20 min. K reakční směsi bylo přidáno přibližně 70 ml diethyletheru, což vedlo k vytvoření sraženiny. Získaná sraženina byla izolována filtrací a promyta diethyletherem za získání žluté pevné látky (10 g, 92 %), HCI soli 3-methyl-l/7-indazol-6-aminu.

Příklad meziproduktu 2

Příprava N, 3-dimethyl-l//-indazol_6-aminu

H.

nhch₃

Do 100 ml baňky s obsahem 1,88 g (34,8 mmol) methoxidu sodného a 60 ml suchého methanolu bylo přidáno 1,27 g (6,96 mmol) hydrochloridu 3-methyl-l//-indazol-6-aminu. Po míchání směsi při teplotě laboratoře 15 min bylo přidáno 0,38 g (12,6 mmol) paraformaldehydu a baňka byla umístěna do 60 °C olejové lázně na 10 min. Potom byla baňka z olejové lázně odstraněna a ponechána míchat při teplotě laboratoře 4,5 h. K reakční směsi bylo přidáno 0,26 g (6,96 mmol) borohydridu sodného a směs byla vařena pod zpětným chladičem 2 h, potom ponechána ochladit na laboratorní teplotu přes noc. K reakční směsi byl přidán 1M hydroxid sodný (13 ml). Po 10 min byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu na vodnou suspenzi. Suspenze byla zředěna 40 ml vody a pH nastaveno na 8 vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná suspenze byla extrahována třikrát ethylacetátem, a organické extrakty spojeny a promyty roztokem soli, sušeny síranem sodným a zfiltrovány. K filtrátu bylo přidáno 5 g silikagelu a získaná suspenze zakoncentrována do sucha ve vakuu. Pevná látka byla nanesena do horní části kolony 90 g silikagelu a eluována směsí chloroform/ethylacetát/methanol (9 : 0,5 : 0,5). Příslušné frakce byly spojeny a zakoncentrovány za získání 0,43 g (39 %) N,3-dimethyl-l//-indazol-6-aminu jako bílé pevné látky. HNMR: δ 11,88 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,80 (brs, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); MS (ES+, m/z) 162 (M+H).

-34CZ 304059 B6

Příklad meziproduktu 3

Příprava 2,4-dichlor-5-fluorpyrimidinu

Cl

N Cl

K 5-fluoruracilu (5,0 g, 0,04 mol) byl přidán oxidochlorid fosforečný (25 ml, 0,27 mol) a N,N-diethylanilin (6 ml, 0,06 mol) za míchání při teplotě laboratoře. Po zahřívání k varu pod zpětným chladičem 100 min byla směs zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl vlit do ledové vody (100 ml) a extrahován etherem. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a odpařena při 0 °C za sníženého tlaku, za získání 5,35 g požadovaného produktu (85 %). Teplota tání 37 - 38 °C. NMR: δ 8,95 (s, 1H).

Příklad meziproduktu 4

Příprava /V-(2-chlor-5-fluor-4-pyrimidinyl)-/V-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)aminu

Cl

K. míchanému roztoku 3-methyl-6-aminoindazolu (2,71 g, 0,015 mol) a NaHCO₃ (1,26 g, 0,045 mol) v THF (15 ml) a EtOH (60 ml) byl přidán 5-fluor-2,4-dichlorpyrimidin (3,2 g, 0,019 mol) při teplotě laboratoře. Po míchání reakční směsi přes noc byla hnědá suspenze zfiltrována a důkladně promyta EtOH. Filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku a získaná pevná látka byla promyta etherem pro odstranění přebytku pyrimidinu, za získání 3,7 g požadovaného produktu (89 %). HNMR: δ 12,57 (s, IH), 10,01 (s, IH), 8,28 (d, IH), 7,93 (s, IH), 7,60 (d, IH), 7,27 (dd, IH), 3,11 (s, 3H).

Příklad meziproduktu 5

Příprava/V-(2-chlor-5^t-pyrimidinyl)-N-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)aminu ch₃

Cl

K míchanému roztoku 3-methyl-6-aminoindazolu (2,71 g, 0,015 mol) a NaHCO₃ (l,26g, 0,045 mol) v THF (15 ml) a ethanolu (60 ml) byl přidán 2,4-dichlorpyrimidin (6,66 g, 0,045 mol) při teplotě laboratoře. Po míchání reakční směsi 4 h byla suspenze zfiltrována a důkladně promyta ethanolem. Filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku, získaná pevná látka byla promyta etherem pro odstranění přebytku pyrimidinu, za získání 3,5 g (89 % výtěžek) /V-(2-chlor-4-pyrimidinyl)-7V-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)aminu.

-35CZ 304059 B6

Příklad meziproduktu 6

Příprava terc-butyl-6-[(2-chlor-5-fluor-4-pyrimidinyl)amino]-3-methyl-l Eř-indazol-1karboxylátu

K. míchané suspenzi meziproduktu z příkladu 4 (3,0 g, 0,011 mol), triethylaminu (1,5 ml, 0,011 mol), 4-dimethylaminopyridinu (0,13 g, 0,11 mmol), a acetonitrilu (14 ml) byl přidán DMF (50 ml) při teplotě laboratoře. Jakmile přešla směs do roztoku, byl po částech, v průběhu tří min, přidán di-terc-butyldikarbonát (2,36 g, 0,011 mol). Po míchání 1 h byl roztok zředěn vodou a extrahována etherem (3 x 40 ml). Spojené extrakty byly sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (9:1, CFFCl?: EtOAc), za získání 3,3 g požadovaného produktu (85 %).

Příklad meziproduktu 7

Příprava terc-butyl-6-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)amino]-3-methyl-17/-indazol-1-karboxylátu

K míchané suspenzi A-(2-chlor-4-pyrimidinyl)-A’-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)aminu (2,8 g, 0,11 mol), triethylaminu (1,5 ml, 0,011 mol), 4-dimethylaminopyridinu (0,13 g, 0,11 mmol) a acetonitrilu (14 ml) byl přidán DMF (50 ml) při teplotě laboratoře. Jakmile přešla směs do roztoku, byl po částech, v průběhu tří min, přidán di-terc-butyldikarbonát (2,36 g, 0,011 mol). Po míchání 1 h byl roztok zředěn vodou a extrahován etherem (3 x 40 ml). Spojené extrakty byly sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (9:1, CH₂Cl₂-EtOAc), za získání 3,3 g (85 % výtěžek) terc-butyl-6-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)amino]-3-methyl-l//-indazol-l-karboxylátu.

Příklad meziproduktu 8

Příprava terc-butyl-6-[(2-chlor-5-fluor-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-3-methyl-l//-indazol1-karboxylátu

K míchanému roztoku meziproduktu 6 (3,3 g, 8,8 mmol) ve 44 ml DMF byl přidán NaH (0,23 g, 9,6 mmol) po částech v průběhu 3 min, při teplotě laboratoře. Po míchání 15 min byl po kapkách přidán jodmethan (1,37 g, 9,6 mmol). Po 30 min míchání byla reakce ukončena vodou a extrahována etherem (3 x 30 ml). Spojené extrakty byly sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku, za získání žluté pevné látky. Získaná pevná látka byla čištěna chromatografií na koloně silikagelu (CH₂C1₂), za získání 3,26 g požadovaného produktu

-36CZ 304059 B6 (95 %). HNMR: δ 8,18 (d, IH), 7,90 (s, IH), 7,82 (d, IH), 7,35 (d, IH), 3,45 (s,3H), 2,48 (s, 3H), 1,54 (s, 9H). MS (ES+, m/z) 292 (M+H).

Příklad meziproduktu 9

Příprava terc-butyl-6-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)(methyi)amino]-3-methyl-l//-indazol-lkarboxylátu

Tento meziprodukt, kde W = H, byl připraven stejným způsobem jako meziprodukt 8 popsaný výše.

Příklad meziproduktu 10

Příprava 4-chlor-N-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-l,3,5-triazin-2-aminu

Cl

Do suché baňky obsahující magnetickou míchací tyčinku a atmosféru dusíku bylo přidáno 0,247 g (1,33 mmol) 3-[(methylsulfonyl)methyl]anilinu, 2 ml suchého acetonitrilu a 0,23 ml (1,3 mmol) diisopropylethylaminu a získaná směs byla ochlazena v ledové lázni. Do chladného roztoku byl přidáván roztok 0,2 g (1,33 mmol) 2,4—dichlor-l,3,5-triazinu ve 2,4 ml suchého acetonitrilu v průběhu 1 min. Reakční směs byla míchána přibližně 16 h a byl přidán 1 g silikagelu. Směs byla zakoncentrována ve vakuu do sucha a byla nanesena na horní část kolony silikagelu a eluována gradientem 15 - 50% ethylacetát/dichlormethan. Příslušné frakce byly spojeny a zakoncentrovány ve vakuu za získání 0,28 g (70 %) 4-chlor-N-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-l,3,5-triazin-2-aminu jako bílé pevné látky. HNMR: δ 10,83 (s, IH), 8,64 (s, IH), 7,63 (m, 2H), 7,4 (t, IH), 7,25 (d, IH), 4,48 (s, 2H), 2,94 (s, 3H); MS (ES+, m/z) 299, 301 (M+H).

Příklad meziproduktu 11

Příprava 2,3-dimethyl-2//-indazol-6-aminu

K míchanému roztoku 18,5 g (0,11 mol) 3-methyl-6-nitro-l//-indazolu ve 350 ml acetonu bylo při teplotě laboratoře přidáno 20 g (0,14 mol) trimethyloxoniumtetrafluorborátu. Poté, co byl roztok ponechán míchat v atmosféře argonu 3 h, bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. K získané pevné látce byl přidán nasycený vodný NaHCO₃ (600 ml) a směs 4 : 1 chloroform-isopropanol (200 ml), a směs byla míchána a vrstvy byly odděleny. Vodná fáze byla

-37CZ 304059 B6 promyta dalším chloroformem : isopropanolem (4 x 200 ml) a spojená organická fáze byla sušena (Na₂SO₄). Zfiltrování a odstranění rozpouštědla poskytlo světlehnědou pevnou látku. Látka byla promyta etherem (200 ml) za poskytnutí 2,3-dimethyl-6-nitro-2/7-indazolu jako žluté pevné látky (15,85 g, 73 %). 'H NMR (300 MHz, d₆DMSO) δ 8,51 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 192 (M+H).

K míchanému roztoku 2,3-dimethyl-6-nitro-2//_indazolu (1,13 g) ve 2-methoxyethyletheru (12 ml), při 0 °C, byl přidán roztok 4,48 g chloridu cínatého v 8,9 ml koncentrovaného HCl, po kapkách v průběhu 5 min. Po ukončení přidávání byla ledová lázeň odstraněna a roztok byl ponechán míchat dalších 30 min. K reakční směsi bylo přidáno přibližně 40 ml diethyletheru, což vedlo k vytvoření sraženiny. Získaná sraženina byla izolována filtrací a promyta diethyletherem, za poskytnutí žluté pevné látky (1,1 g, 95 %), HCl soli 2,3-dimethyl-2/7-indazol-6-aminu. 'HNMR (300 MHz, d₆DMSO) δ 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 162 (M+H).

Příklad meziproduktu 12

Příprava N-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-2,3-dimethyl-2//-indazol-6-aminu

K. míchanému roztoku meziproduktu 11 (2,97 g, 0,15 mmol) a NaHCO₃ (5,05 g, 0,6 mol) v THF (15 ml) a ethanolu (60 ml) byl přidán 2,4-dichlorpyrimidin (6,70 g, 0,46 mol) při teplotě laboratoře. Po míchání reakční směsi čtyři hodiny při 85 °C byla suspenze ochlazena na laboratorní teplotu, zfdtrována a důkladně promyta ethylacetátem. Filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku a získaná pevná látka byla smísena s ethylacetátem za získání 3,84 g (89 % výtěžek) A-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-2,3-dimethyl-2//-indazol-6-aminu. ’H NMR (400 MHz, d₆DMSO) δ 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,18 (br s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 274 (M+H).

Příklad meziproduktu 13

Příprava N-(2-chlorpyrimidin—4—yl)—A,2,3-trimethyl-2H- indazol-6-aminu

38CZ 304059 B6

K míchanému roztoku meziproduktu 12 (7,37 g) v DMF (50 ml) byl přidán CS2CO3 (7,44 g, 2 ekv.) a Mel (1,84 ml, 1,1 ekv.) při teplotě laboratoře. Směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Reakční směs byla vlita do lázně led-voda a sraženina byla oddělena filtrací a promyta vodou. Sraženina byla sušena vzduchem za poskytnutí ,V-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-jV,2,3-tri5 methyl-2//-indazol-ó-aminu jako bělavé pevné látky (6,43 g, 83 %). 'H NMR (400 MHz, d₆DMSO) δ 7,94 (d, J = 6,0 Hz, IH), 7,80 (d, J = 7,0 Hz, IH), 7,50 (d, J = 1,0 Hz, IH), 6,88 (m, IH), 6,24 (d, J = 6,2 Hz, IH), 4,06 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 288 (M+H).

Příklad meziproduktu 14

Příprava 2-chlor-5-({4-[(2,3-dimethyl-277-indazol-6-yl)amino]-l,3,5-triazinu

Meziprodukt 11 (volná báze) (0,080 g, 0,5 mmol) a 2,4-dichlor-l,3,5-triazin (Harris, R. L. N., Amide-acid chloride adducts in organic synthesis. Část 12. The synthesis of triazines form N-cyanocarbamimidates. SYNTHESIS (1981), 11, 907 - 8) (0,075 g, 0,5 mmol) byly spojeny v acetonitrilu. Byla přidána DIEA a roztok byl míchán při laboratorní teplotě 18 h. Získaná sraženina byla zfiltrována a promyta acetonitrilem za získání analyticky čistého produktu jako světležluté pevné látky (0,10 g, 0,36 mmol). *H NMR (300 MHz, d₆DMSO) δ 10,73 (s, 1H), 8,63 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, IH), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, IH), 4,01 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 275 (M+H).

Příklad meziproduktu 15

Příprava 2-chlor-5-( {4-[(2,3-dimethyl-2//-indazoI-6-yl)(methyl)amino]-l ,3,5-triazinu

Meziprodukt 14 (0,05 g, 0,18 mmol) byl spojen s uhličitanem česným (0,088 g, 0,27 mmol) 30 a DMF (1 ml). Byl přidán methyljodid (0,033 ml, 0,54 mmol) a roztok byl míchán při laboratorní teplotě 18 h. Byla přidána voda a roztok byl promyt diethyletherem. Organická vrstva byla sušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována, za získání světležlutého skla (0,035 g,

0,12 mmol), které mělo čistotu >90 % metodou HPLC. Tento materiál byl ihned použit v dalším kroku. 'HNMR (300 MHz, d₆DMSO) δ 8,6 (brs, IH), 7,70 (d, J= 8,2 Hz, IH), 7,48 (s, IH),

6,90 (d, J = 8,0 Hz, IH), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,60 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 289 (M+H).

-39CZ 304059 Β6

Příklad meziproduktu 16

Příprava //-methyl-A-nitrobenzen-l ,2-diaminu

CH.

'3 nh₂

Ve 350 ml tlakové baňce byly smíseny 2-fluor-5-nitroanilin (10 g, 0,64 mol), methylamin jako 2M roztok v THF (65 ml, 13 mol) a uhličitan draselný (18 g, 13 mol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (80 ml). Baňka byla uzavřena a zahřívána na 120 °C přes noc. Reakce byla monitorována TLC. Při zjištění ukončení reakce na základě spotřeby 2-fluor-5-nitroanilinu, byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu a vlita do dvoj až trojnásobku reakčního objemu vody. Když se utvořila sraženina, byla zfiltrována a sušena. Produkt byl použit bez čištění. 'H NMR (300 MHz, d₆DMSO) δ 7,54 (dd, J = 8,79, 2,64 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 4,39 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,83 (d, J = 4,83 Hz, 3H).

Příklad meziproduktu 17

Příprava l,2-dimethyl-5-nitro-l//-benzimidazolu

CH.

'3

Meziprodukt 16 (7 g, 0,42 mol) a trimethoxyorthoacetát (5,86 ml, 0,046 mol) byly spojeny ve 4N HCi (70 ml). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem a následovala TLC. Při zjištění ukončení reakce na základě spotřeby diaminu byla směs pomalu vlita do 6N NaOH (65 ml) a ledu a ponechána míchat, dokud pH nebylo vyšší než 7,0. Produkt byl extrahována EtOAc, sušen nad síranem hořečnatým, zfiltrován a zákon centrován. Získaný materiál byl použit bez čištění. 'HNMR (300 MHz, d₆DMSO) δ 8,39 (d, J= 2,20 Hz, 1H), 8,12 (dd, J= 8,94, 2,20 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,94 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).

Příklad meziproduktu 18

Meziprodukt 16 (2,3 g, 0,14 mol) a kyselina fenyloctová (2,8 g, 0,21 mol) byly spojeny ve 4N HCI (30 ml). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem a následovala TLC. Po zjištění ukončení reakce na základě spotřeby diaminu, byla směs pomalu vlita do 6N NaOH (27 ml) a ledu a ponechána míchat, až bylo pH větší než 7,0. Produkt byl extrahován EtOAc, sušen nad síranem hořečnatým, zfiltrován a zakoncentrován. Získaný materiál byl obecně převeden kdalšímu zpracování bez čištění. 'HNMR (300 MHz, d₆DMSO) δ 88,46 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,94, 2,20 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,94 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), 4,37 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).

-40CZ 304059 B6

Příklad meziproduktu 19

Příprava 1,2-dimethyl-l//-benzimidazol-5-aminu

Meziprodukt 17 (7 g, 0,37 mol) a 10% Pd/C (0,7 g) v koncentrovaném methanolovém roztoku byl třepán v atmosféře H₂ při přibližně 40 psi (276 kPa) ve vhodné tlakové nádobě s použitím Parrova hydrogenátoru. Při zjištění ukončení reakce na základě spotřeby nitrobenzimidazolu, byla reakční směs zředěna EtOAc a zfiltrována přes celit a silikagel, a byla promyta směsí EtOAc a MeOH a zakoncentrována. Produkt byl použit bez čištění. 'HNMR (300 MHz, d₆DMSO) δ 7,11 (d, J= 8,38 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 1,51 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,38, 1,51 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).

Příklad meziproduktu 20

Příprava/V-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-l,2-dimethyl-l//_benzimidazol-5-aminu

Meziprodukt 19 (4,5 g, 0,28 mol) a hydrogenuhličitan sodný (4,69 g, 0,56 mol) byly spojeny ve směsi 2 : 1 EtOH : THF (180 ml). Byl přidán 2,4-dichlorpyrimidin (8,32 g, 0,56 mol) a reakční směs byla zahřívána na 80 °C. Reakce byla monitorována TLC. Při zjištění ukončení reakce na základě spotřeby aminobenzimidazolu, byla směs zfiltrována ještě horká a filtrát byl zakoncentrován. Získaná pevná látka byla promyta etherem a EtOAc pro odstranění přebytku 2,4dichlorpyrimidinu a získaná pevná látka byla použita bez čištění. 'H NMR (300 MHz, d₆DMSO) δ 9,97 (s, 1H), 8,11 (d, J = 5,91 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 5,91 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).

Příklad meziproduktu 21

Příprava ;V-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-íV, 1,2-trimethyl-l 77-benzimidazol-5-aminu

Meziprodukt 20 (6,5 g, 0,24 mol) byl rozpuštěn v DMF (70 ml). Po částech byl pomalu přidán hydrid sodný (1,06 g, 60% disperze v minerálním oleji, 0,26 mol) a reakční směs byla ponechána míchat 20 min pod dusíkem. Byl přidán methyljodid (1,65 ml, 0,26 mol) a reakční směs byla míchána dalších 30 min. Reakce byla monitorována TFC. Při zjištění ukončení reakce na základě spotřeby aminopyrimidinu, byla pomalu přidána voda pro spotřebování nadbytečného hydridu sodného a produkt byl extrahován EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou pro odstranění DMF, sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a zakoncentrovány. Reakční směs byla čištěna chromatografií na silikagelu s použitím CH2CI2 a MeOH jako eluentu. 'HNMR (300 MHz, d₆DMSO) δ 7,89 (d, J = 6,15 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,50, 1,90 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).

Příklad 69 je sloučenina vzorce la podle vynálezu, ostatní sloučeniny jsou referenční.

Příklad 1 popisuje obecný postup syntézy sloučenin vzorce (I) a (II), kde W = C-F:

Příklad 1

A²-[5-(ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-5-fluor-A⁴-methyl-A⁴-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)2,4-pyrimidindiamin

K míchané suspenzi meziproduktu 8 (2,0 g, 5,1 mmol) a 3-amino-4-methoxyfenylethylsulfonu (1,2g, 5,6 mmol), v 10 ml isopropanolu, byl přidán po kapkách koncentrovaný HC1 při 80 °C. Po míchání 15 h byla suspenze zakoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl zředěn 5 ml CH7CI2 a 5 ml kyseliny trifluoroctová a míchán 30 min při teplotě laboratoře, potom zředěn CH₂C1₂ (3 x 40 ml) a promyt nasyceným NaHCO₃. Extrakty byly sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (4:1, CH2CI2 : EtOAc), za získání 1,0 g (42%) A²-[5-(ethylsulfonyl)-2methoxyfenyl]-5-fluor-A⁴-methyl-A⁴-(3-methyl-l/f-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiaminu jako bílé pevné látky. HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,60 (bs, 1H), 8,91 (bs, 1H), 7,96 (d, 'H, J= 5,5), 7,92 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), J= 8,6), 7,42 (d, 1H, J = 8,4), 7,31 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,6), 6,99 (d, 1H), J = 8,4), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,14 (q, 2H, J = 7,3), 2,44 (s, 3H), 1,04 (t, 3H, J = 7,4).

Sloučeniny z příkladů 2 až 15 byly připraveny podle obecného postupu uvedeného v příkladu 1.

Příklad 2

3-({5-Fluor-^l-[methyl(3-methyl-lH-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)-4methoxy-yV-methylbenzensulfonamid

-42CZ 304059 B6

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,60 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d,

1H), 7,31 (3H, m), 7,00 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,10 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 442 (M+H).

Příklad 3

5-fluor-/V⁴-methyl-A'⁴ -(3-methyl-1 //-indazol-6-y Ij-Ý-l 3 [(methy Isulfony l)-methy l]feny I }2,4-pyrimidindiamin io

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,65 (br s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,36 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,87 (s, 3H); MS (ES+ m/z) = 441 (M+H).

Příklad 4

3-({5-Fluor-4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)-jV-isopropy methoxy benzensu 1 fonam id

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,59 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 0,89 (d, 6H); MS (ES+ m/z) = 470 (M+H).

Příklad 5

5-Fluor-jV²-[5-(isopropylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-/V⁴-methyl-/V⁴-(3-methyl-l//-indazol-6yl)-2,4-pyrimidindiamin

-43 CZ 304059 B6

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,60 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d,

1H), 7,31 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 1H), 3,11 (s, 3H), 1,10 (d, 6H); MS (ES+ m/z) = 485 (M+H).

Příklad 6

A-[5-({5-Fluor-4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2methylfenyljmethansulfonamid

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,66 (br s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,66 ío (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); MS (ES+ m/z) = 456 (M+H).

Příklad 7

5-Fluor-A⁴-methyl-A⁴-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-A²-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2,4pyrimidindiamin

H f'

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,68 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (d, 20 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); MS (ES+ m/z) = 427 (M+H).

Příklad 8

Λ/⁴—(3—Ethyl— 1 //-indazol-6-y l)-5-fIuor-A⁴-methyl-A²-{3-[(methylsulfonyl)-methyl]fenyl }2,4-pyrimidindiamin

-44CZ 304059 B6

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,57 (br s, IH), 9,35 (s, IH), 7,92 (d, IH, J = 5,7), 7,75 (br s, IH), 7,67 (d, IH, J = 8,6), 7,60 (d, IH, J = 8,5), 7,28 (s, IH), 7,14 (dd, IH, J = 7,8, 7,9), 6,97 (d, IH, J = 8,4), 6,87 (d, IH, J = 7,5), 4,31 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,26 (t, 3 H, J = 7,6); MS (AP+ m/z) = 455 (M+H).

Příklad 9

4-({5-Fluor-4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzensulfonamid

ío HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,65 (br s, IH), 9,81 (s, IH), 8,01 (d, IH), 7,75 (d, IH), 7,67 (d, IH), 7,59 (d, 2H), 7,33 (s, IH), 7,10 (br s, IH), 7,00 (d, IH), 3,80 (s, IH), 3,49 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); MS (ES+ m/z) = 428 (M+H).

Příklad 10 //-Ethy l-5-fluor-//-[2-methoxy-5-(methylsulfonyl)feny l]-//-(3-methyl-1 //-indazol-ó-y 1)2,4-pyrimidindiamin

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,57 (s, IH), 9,32 (s, IH), 7,89 (s, IH), 7,72 (s, IH), 7,64 (d, IH), 7,25 (s, IH), 6,95 (d, IH), 6,87 (d, IH), 4,29 (s, 3H), 3,89 (q, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,15 (t,3H); MS (ES+ m/z) = 471 (M+H).

Příklad 11 [4-({5-Fluor-4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)fenyi]-/V-

-45 CZ 304059 B6

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,57 (s, IH), 9,35 (s, IH), 7,92 (d, IH), 7,66 (d, IH), 7,64 (s,

IH), 7,63 (d, IH), 7,28 (s, IH), 7,16 (d, IH), 7,13 (d, IH), 6,87 (d, IH), 4,29 (s, 2H), 3,47 (s,

3H), 4,14 (s, IH), 2,80 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); MS (ES+ m/z) = 456 (M+H).

Příklad 12

5-Fluor-V²-{3-[(isopropylsulfonyl)methyl]fenyl}-jV⁴-methyl-yV⁴-(3-methyl-l//-indazol-6yl)-2,4-pyrimidindiamin

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,70 (br s, IH), 9,73 (s, IH), 7,99 (d, IH), 7,72 (s, IH), 7,67 ío (d, IH),7,56(d, IH), 7,35 (s, IH), 7,18 (dd, IH), 7,01 (d, IH), 6,95 (d, IH), 4,32 (s, 2H), 3,50 (s,

3H), 3,13 (m, IH), 2,43 (s, 3H), 1,21 (d, 6H); MS (ES+ m/z) = 469 (M+H).

Příklad 13

3-({5-Fluor-4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)-4methoxybenzamid

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,62 (s, IH), 8,80 (d, IH), 7,95 (d, IH), 7,79 (s, IH), 7,78 (brs, 20 IH), 7,68 (d, IH), 7,53 (dd, IH), 7,32 (s, IH), 7,11 (brs, IH), 7,05 (d, IH), 7,02 (d, IH), 3,92 (s,

3H), 3,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+ m/z) = 422 (M+H).

Příklad 14

4-({5-Fluor-4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)-3methoxybenzensulfonamid

-46CZ 304059 B6

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,30 (br s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,20 (brs, 2H), 7,08 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+ m/z) = 457 (M+H).

Příklady 15 a 16 popisují obecný postup syntézy sloučenin vzorce (I) a (11), kde W = N:

Příklad 15

A^r2-(3-Methyl-l//-indazol-6-yl)-A^r,-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-l ,3,5-triazin-2,4-<íiamintrifluoracetát

Do baňky s magnetickým míchadlem byly přidány 0,03 g (0,20 mmol) 3-methyl-l//-indazol-6— aminu a 0,060 g (0,20 mmol) 4-chlor-jV-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-l,3,5-triazin-2aminu a 2 ml isopropanolu a získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem přibližně 16 h. Po ochlazení reakční směsi se vysrážela pevná látka. Pevná látka byla zfíltrována a promyta ethylacetátem (2x4 ml), acetonitrilem (4 ml) a ethyletherem (4 ml) a sušena ve vakuu za získání hydrochloridu /V²-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-jV⁴-{3-[(methylsuIfonyl)methyl]fenyl}-l,3,5triazin-2,4-diaminu jako pevné látky. Pevná látka byla čištěna C-18 RP-HPLC s použitím gradientu acetonitril/voda s obsahem 0,5% trifluoracetátového pufru. Zakoncentrování příslušných frakcí poskytlo 0,015 g (10 %) trifluoracetátu /V²-{3-methyl-l//-indazol-6-yl)-/V⁴-{3[(methylsulfonyl)methyl][fenyl}-l,3,5-triazin-2,4-diaminu jako bílé pevné látky. NMR δ 12,4 (br s, 1H), 9,99 (br s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,8 (br s, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 4,34 (br s, 2H), 2,83 (br s, 3H), 2,40 (s, 3H). MS (ES+, m/z) = 409 (M+H).

Příklad 16

Hydrochlorid /V²—Methyl—V²—(3—methyl—l//-indazol-6-yll—/V⁴—{3—[(methy lsulfony l)methyl]fenyl}-l,3,5—triazin-2,4-diaminu

Do baňky s magnetickým míchadlem bylo přidáno 0,027 g (0,17 mmol) yV,3-dimethyl-l/7indazoi-6-aminu a 0,058 g (0,19 mmol) 4-chlor-N-{3[(methylsuifonyi)methyl]fenyi}-l,3,5triazin-2-aminu a 2 ml isopropanolu a získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 16 h. Po ochlazení reakční směsi se vysrážela pevná látka. Pevná látka byla zfíltrována a promyta ethylacetátem (2x4 ml), acetonitrilem (4 ml) a ethyletherem (4 ml) a sušena ve vakuu za získání 0,03 g (42 %) hydrochloridu /V²-methyl-yV²-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-/V⁴-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-l,3,5-triazin-2,4-diaminu jako světlerůžové pevné látky. Některé vrcholy ve spektru NMR jsou při teplotě laboratoře široké. Zahřátí na 90 °C poskytne vrcholy, které

-47CZ 304059 B6 jsou dobře rozlišitelné. HNMR δ 12,5 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,5 (m), 7,38 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,9 (br s, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,75 (br s, 3H), 2,47 (s, 3H). HNMR (při 90 °C) δ 9,62 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,1 (m, 3H), 4,13 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,55 (s, 3H); MS (ES+ m/z) = 424 (M+H).

Ve většině případů mají získané hydrochloridové soli dostatečnou čistotu. Jestliže tomu tak není, čistí se aminhydrochloridové soli buď vysokotlakou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (Reverse Phase High Pressure Liquid Chromatography, RPHPLC) nebo chromatografií s normálními fázemi nanesením pevné látky na 1 g silikagelu. Směs silikagelu se potom nanese na vrchol kolony silikagelu a eluce se provádí gradientem chloroform/ethylacetát až methanol/ethylacetát. Jak je uvedeno výše, některé z vrcholů ve spektru NMR jsou při teplotě laboratoře široké. Zahřátí na 90 °C poskytne dobře rozlišené vrcholy.

Sloučeniny z příkladů 17 až 20 byly připraveny obecnými postupy uvedenými výše v příkladech 15 a 16.

Příklad 17

Hydrochlorid jV²-[5-(ethylsulf'onyl)-2-methoxyíěnyl]-A''¹-methyl--\'⁴ -(3-methyl-l /ř-indazol6—yl)—1 ,3,5-triazin-2,4-diaminu

HNMR (d₆DMSO, 300 MHz): δ 8,89 (br s, 1H), 8,56 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,13 (br s, 2H), 1,08 (t, 3H). Při 90° se vrcholy zaostří a vrchol při 3,13 rezonuje jako kvartet. MS (AP+, m/z) = 454 (M+l).

Příklad 18

V-[2-methyl-5-({4-[methyl(3-methyi-l //-indazol-6-yl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl}amino)feny 1] methansulfonam id

HNMR (d„DMSO, 300 MHz): δ 12,60 (br s, 1H), 9,6 (br s, 1H), 8,92 (br s, 1H), 8,15 (br s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (brs, 1H), 7,39 (brs, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). HNMR (d₆DMSO při 90 °C, 300 MHz): δ 12,46 (br s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,99 (s, 3 H), 2,24 (s, 3H). MS (AP+, m/z) = 439 (M+l).

-48CZ 304059 B6

Příklad 19

Ý-methyl-7V²-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-7V⁴-[3-(methylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4— diamin

HNMR (d₆DMSO a 90 °C, 300 MHz): δ 12,48 (br s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91 (d, IH), 7,75 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7,43 (s, IH), 7,33 (t, IH), 7,07 (d, IH), 3,57 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).

Pozn.: při teplotě laboratoře rezonuje skupina SO₂CH₃ při 3,05 jako široký singlet, zatímco při ío 90 °C rezonuje skupina SO₂CH₃ pod vrcholem H₂O. MS (ES+, m/z) = 410 (M+l).

Příklad 20

Hydrochlorid /V-[4-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-l ,3,5-triazin-2-yi}amino)fenyl]acetamidu

HNMR (d₆DMSO, při 90 °C, 300 MHz): δ 9,58 (s, IH), 9,54 (s, IH), 8,27 (s, IH), 7,75 (d, IH), 7,50 (s, IH), 7,45 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,08 (d, IH), 3,56 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). MS (ES+, m/z) = 389 (m+l).

Příklad 21 uvádí obecný postup syntézy sloučenin vzorce (1) a (II), kde W = C-H:

Příklad 21

Hydrochlorid 3-({4-[methyl(3-methyl-l//'-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyI}amino)benzensulfonamidu

-49CZ 304059 B6

K roztoku meziproduktu 9 (200 mg, 0,535 mmol) a 3-aminobenzensulfonamidu (92,1 mg, 0,535 mmol) v isopropanolu (6 ml) byly přidány 4 kapky konc. HCI. Směs byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zředěna etherem (6 ml). Sraženina byla oddělena filtrací a promyta etherem. 3-({4-[(Methyl(3-methyl-l//indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid byl izolován jako bělavá pevná látka (214 mg). 'H NMR (300 MHz, d₆DMSO): δ 12,73 (br s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78 - 7,81 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33 - 7,34 (m, 2H), 7,25 (br s, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 410 (M+H).

Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny z příkladů 22 až 37 a 41 až 68 byly připraveny podle obecných postupů uvedených výše v příkladu 21. Ve většině případů byly hydrochloridové soli těchto sloučenin snadno získány podle výše popsaného experimentu. V některých případech bylo pohodlnější izolovat konečnou sloučeninu ve formě volné báze rozdělením s organickým rozpouštědlem (např. ethylacetátem) a vodnou bází (např. vodným hydrogenuhličitanem sodným). Odborníkům v oboru bude zřejmé, že syntéza sloučenin z těchto příkladů bude využívat buď schéma 1 nebo schéma 2 popsaná výše v závislosti na skupině X₄, jejíž povaha definuje alkylační činidlo, jehož použití se popisuje ve schématu 2. Údaje NMR charakterizující tyto sloučeniny popisují buď formu soli nebo formu volné báze.

Příklad 22 /V²-[5-(ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-jV⁴-methyl-V⁴-{3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4pyrimidindiamin

HNMR: δ 12,74 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,18 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,09 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (ES+, m/z) 451,452 (M+H).

Příklad 23

V⁴-Methyl-A^,4-(3-methyl-l 7/-indazol-6-yl)-/V²-{3-[(methylsulfonyl)-methyl]fenyI}-2,4pyrimidindiamin

-50CZ 304059 B6

HNMR: δ 12,70 (s, IH), 9,24 (s, IH), 7,85 (d, J = 6,1 Hz, IH), 7,81 (s, IH), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,37 (s, IH), 7,15 (t, J = 7,9 Hz, IH), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, IH), 6,89 (d, J = 7,5 Hz, IH), 5,81 (d, J = 6,1 Hz, IH), 4,27 (s, IH), 3,49 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); MS (ES+, m/z) 423, 424 (M+H).

Příklad 24

A^r-isopropyl-3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid

ío HNMR: δ 12,84 (s, IH), 10,26 (s, IH), 8,39 (s, IH), 7,85 (d, J = 6,5 Hz, IH), 7,83 (d, J = 5,0 Hz, IH), 7,72 (s, IH), 7,57 (d, J = 7,4 Hz, IH), 7,48 (s, IH), 7,47 (s, IH), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, IH), 5,90 (d, J = 6,5 Hz, IH), (s, IH), 3,54 (s, 3H), 3,25 (septet, J = 6,8 Hz, IH), 2,51 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Příklad 25 /V-Cyklopropy 1-3-( {4-[methyl(3-methyl-l //-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid

HNMR: δ 12,72 (s, IH), 9,57 (s, IH), 8,57 (s, IH), 7,85 (d, J = 6,1 Hz, IH), 7,80 (s, IH), 7,78 20 (d,J= 5,2 Hz, IH), 7,39 (s, IH), 7,37 (t, J= 8,1 Hz, IH), 7,29 (d, J= 7,7 Hz, IH), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, IH), 5,79 (d, J = 6,1 Hz, IH), 3,51 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,18 - 2,10 (m, 1 H), 0,51 -0,30 (m, 4H).

Příklad 26 /V⁴-Ethyl-yV²-[5-(ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-/V⁴-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin

-51 CZ 304059 B6

HNMR: 5 12,70 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,12 (q, 2H), 1,14 (t, 3H), 1,06 (t, 3H); MS (ES+, m/z) = 485 (M+H).

Příklad 27

A-[3-({4-[Methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-fenyl]methansulfonamid

HNMR: δ 12,66 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, ίο 1H), 7,65 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (d,

J = 8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,46 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 424, 426 (M+H).

Příklad 28

A²-{3-[(Isopropylsulfonyl)methyl]fenyl}-/V⁴-methyl-/V⁴-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4pyrimidindiamin

HNMR: δ 12,88 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,16 (septet, J = 6,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,26 (d,

J = 6,8 Hz, 6H); MS (ES+, m/z) = 451,452 (M+H).

Příklad 29

A²-{4-[(Isopropylsulfonyl)methyl]fenyl}-/V⁴-methyl-/V⁴-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4pyrimidindiamin

52CZ 304059 B6

HNMR: δ 12,87 (s, 1 Η), 10,21 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,49 (s, IH), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,05 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 5,98 (d, J = 6,2 Hz, IH), 4,39 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,14 (septet, J = 6,3 Hz, IH), 2,51 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 6H); MS (ES+, m/z) = 451, 452 (M+H).

Příklad 30

N² -[5-[(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-/V⁴-(3-methyl-l/7-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin

ío HNMR (400 MHz, d₆DMSO) δ 12,29 (s, IH), 9,57 (s, IH), 8,75 (dd, IH, J = 2,14 Hz a J = 6,42 Hz), 8,05 (d, IH, J = 5,89 Hz, IH), 7,87 (br s, IH), 7,77 (d, J = 2,85 Hz), 7,54 (d, J = 8,74 Hz), 7,47 (dd, IH, J = 2,14 Hz a J = 8,56 Hz), 7,23 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,16 (d, IH, J = 8,56 Hz), 6,33 (d, IH, J = 5,71 Hz), 3,94 (s, IH, 3H), 3,00 (d, IH, J = 6,42 Hz), 2,39 (s, 3H), 1,97 - 1,90 (m, IH), 0,87 (d, 6H, J = 6,78 Hz), MS (ES+, m/z) = 467 (M+H), (ES- m/z) 465 (M-H).

Příklad 31 /V-[3-({4-[methyl(3-methyl-l/í-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}_amino)fenyl]acetamid

HNMR: δ 12,70 (s, IH), 9,79 (s, IH), 9,15 (s, IH), 7,99 (s, 3H), 7,95 (s, IH), 7,82 (d, IH), 7,78 (d, IH), 7,41 (s, IH), 7,40 (s, IH), 7,04 (dd, IH), 7,01 (dd, IH), 5,76 (d, IH), 3,48 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 388 (M+H).

Příklad 32

V-[3-({4-[ethyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)atnino]-2-pyrimidinyl}amino)-fenyl]acetamid

-53 CZ 304059 B6

HNMR: δ 12,67 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,41 (dd, 2H), 5,76 (d, 1H), 3,97 (q, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 402 (M+H).

Příklad 33 ;V²-(2-Methoxy-5-{ [(5-methyl-3-isoxazolyl)methy ljsulfony 1} feny Ij—TV'—(3—methyl— 1Hindazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,34 (br s, 1H), 9,63 (br s, 1H), 8,77 - 8,75 (m, 1H), 8,08 (d, ίο 1H, J = 5,79 Hz), 7,90 (br s, 1H), 7,78 (brs, 1H), 7,41 (dd, 1H, J = 2,12 Hz a J = 8,61 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,75 Hz), 7,19 (br s, 1H), 6,38 (d, 1H, J = 5,93 Hz), 6,14 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), MS (ES+, m/z) = 506 (M+H).

Příklad 34

4-Methoxy-3-({4-[(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzensulfonamid

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,28 (br s, 1H), 9,56 (br s, 1H), 8,72 (br s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 5,71 Hz), 7,87 (br s, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,74 Hz), 7,43 (d, J = 8,03 Hz),

7,17 - 7,13 (m, 4H), 6,32 (d, 1H, J= 5,89 Hz), 3,91 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), MS (ES, m/z) = 424 (M-H).

Příklad 35 ;V²-[5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-yV⁴-methyl-;V⁴-(3-niethyl-l//-indazol-6-yl)-2,4pyrimidindiamin

-54CZ 304059 B6 'H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,71 (br s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,83 - 7,79 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz), 7,40 - 7,38 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ES+, m/z) = 467 (M+H).

Příklad 36

A²-[5-(Ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-A⁴-isopropyl-A⁴-(3-methyl-lA-indazol-6-yl)-2,4ío pyrimidindiamin

HNMR δ 12,69 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,28 (q, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,08 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 481 (M+H).

Příklad 37

A⁴—(1H—Indazol—6—yl)—A⁴—methyl—A²—{3—[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}—2,4—pyrimidindiamin

HNMR (400 MHz,, d₆-DMSO) δ 13,15 (br s, 1H), 9,25 (br s, 1H), 8,10 (br s, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 3H), 7,66 (d, 1H, J= 9,74 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,13 (t, 1H, J= 7,90 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,33 Hz) 6,89 (d, 1H, J = 7,34 Hz), 5,82 (d, 1H, J = 5,93 Hz), 4,29 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), MS (AP+, m/z) = 409 (M+H).

Příklad 38

A*-(l ,3-Dimethyl-l A-indazol-6-yl)-A⁴-methyl-A²-{3-[(methy!sulfonyl)-methyl]fenyl}-2,430 pyrimidindiamin

-55CZ 304059 B6

K. roztoku /V*-methyl-/V⁴-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-A²-{3[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}2,4-pyrimidindiaminu (příklad 23) (389 mg, 0,92 mmol) v DMF (4 ml) byl přidán Cs2CO3 (600 mg, 1,84 mmol), potom jodmethan (64 μΐ, 1,02 mmol). Směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Směs byla zředěna vodou a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a odpařena. Čištění surového produktu preparativní TLC poskytlo 260 mg A⁴-(l,3-dimethyl-l//-indazol-6-yl)-/V⁴-methyl-A²-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiaminu. 'H NMR (300 MHz,, d6DMSO) δ 9,25 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H) 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 437 (M+H).

Příklad 39

A⁴-(2,3-Dimethyl-2//-indazol-6-yl)-/V⁴-methyl-/V²-{3-[(methylsulfonyl)-methyl]fenyl}-2,4pyrimidindiamin

K roztoku 2V⁴-methyl-7V⁴-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-/V²-{3[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}2,4-pyrimidindiaminu (příklad 23) (389 mg, 0,92 mmol) v DMF (4 ml) byl přidán Cs2CO3 (600 mg, 1,84 mmol) a potom jodmethan (64 μΐ, 1,02 mmol). Směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Směs byla zředěna vodou a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a odpařena. Čištění surového produktu preparativní TLC poskytlo 120 mg X-/2,3-dimethyl-2//-indazol-6-yl)-A⁴-methyl-A^,2-{3-[(methylsulfonyl)methyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiaminu. ’H NMR (300 MHz,, d6DMSO) δ 9,23 (s, 1H), 7,84 - 7,86 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 6,85 - 6,90 (m, 2H), 5,81 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 437 (M+H).

Příklad 40

A⁴-(2,3-dimethyl-2//-indazol-6-yl)-7V²-[5-(ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-A⁴-2,4pyrimidindiamin

Sloučenina z tohoto příkladu byla vyrobena s použitím podobných postupů jako v příkladu 39. 'HNMR (300 MHz,, d₆DMSO) δ 9,15 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,79-7,81

-56CZ 304059 B6 (m,2H), 7,47 - 7,50 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,22 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 467 (M+H).

Příklad 41 l-[4-Methoxy-3--({4-[(3-methyl-l//-indazol-ó-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)fenyl-l — propanon

HNMR (400 MHz,, d₆-DMSO) δ 12,45 (br s, 1H), 11,01 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 8,23 (s, 1H), io 7,99 (d, 1H, J = 6,78 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,59 (br s, 1H), 7,51 (d, 1 H, J = 6,78 Hz),

7,30 - 7,27 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,66 (br s, 2H), 2,43 (s, 3H), 0,85 (brs, 3H), MS (ES+, m/z) 403 (M+H).

Příklad 42

4-Methoxy-/V-[3-({4-[methyl(3-methyl-lH-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyljbenzensulfonamid

HNMR δ 12,87 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,50 (s, 3H),

2,51 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 516, 517 (M+H).

Příklad 43

4-Methoxy-/V-methyl-3-({4-[3-methyI-l/7-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)25 benzensulfonamid

-57CZ 304059 B6

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,31 (s, IH), 9,59 (s, IH), 8,72 (s, IH), 8,03 (d, IH, J = 5,71 Hz), 7,89 (br s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,38 Hz), 7,28 7,22 (m, IH), 7,19-7,15 (m, 2H), 6,33 (d, IH, J = 5,89 Hz), 3,92 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (d, 3H, J = 4,99 Hz), MS (AP+, m/z) 440 (M+H).

Příklad 44 [(3-Methyl-l//-indazol-6-yl)(2-{4-[(methylsulfonyl)methyl]anilino}-4_pyrimidinyl)amino]acetonitril

ίο 'H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,83 (br s, IH), 9,52 (s, IH), 7,97 (d, J = 5,9 Hz, IH), 7,86 (d, J= 8,3 Hz, IH), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (s, IH), 7,27 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,03 (dd, J = 8,5 při 1,5 Hz, IH), 5,78 (d, J = 5,9 Hz, IH), 5,02 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 448 (M+H).

Příklad 45 [{2-[5-(Ethylsulfonyl)-2-methoxyanilino]^4—pyrimidinyi}(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]acetonitril

'H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,85 (br s, IH), 8,98 (d, J = 2,2 Hz, IH), 8,08 (s, IH), 8,00 20 (d, J = 5,9 Hz, IH), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,52 - 7,49 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 8,5 při 1,4 Hz, IH), 5,80 (d, J = 5,9 Hz, IH), 5,08 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,22 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 478 (M+H).

Příklad 46 [(3-Methyl-l//-indazol-6-yl)(2-{3-[(methylsulfonyl)methyl]anilino}-4-pyrimidinyl)amino]acetonitril

-58CZ 304059 B6 'H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,83 (br s, IH), 9,53 (s, IH), 7,96 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,47 (s, IH), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,04 - 6,96 (m,2H), 5,67 (d, J = 5,8 Hz, IH), 5,02 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 448 (M+H).

Příklad 47

4-Methoxy-A-methyl-3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}io amino)benzensulfonamid

'H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,70 (br s, IH), 8,99 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,74 - 7,80 (m, 3H), 7,32 - 7,36 (m, 2H), 7,15 - 7,18 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, IH), 5,73 (d, J = 6,0 Hz, IH), 3,92 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (d, J = 5,0 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 454 (M+H).

Příklad 48

4-({4-[Methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzamid

'H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,72 (br s, IH), 9,45 (s, IH), 7,89 (d, J= 6,0 Hz, IH),

7,78 - 7,81 (m, 2H), 7,69 - 7,72 (m, 2H), 7,41 (s, IH), 7,09 (br s, IH), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, IH), 5,85 (d, J = 6,0 Hz, IH), 3,50 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 374 (M+H).

Příklad 49

3-Methoxy-4-{{4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid

- 59CZ 304059 B6 'H NMR (300 MHz, d₆DMSO) δ 12,92 (br s, IH), 9,53 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,97 - 8,04 (m, 2H), 7,91 (s, IH), 7,59 - 7,64 (m, 2H), 7,34 - 7,38 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 8,6 při 1,5 Hz, IH), 5,96 (d, J = 6,0 Hz, IH), 4,14 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 440 (M+H).

Příklad 50 _JV⁴-ethinyl-/V⁴-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-V²-{3-[(methylsulfonyl)-methyl]fenyl}-2,4pyrimidindiamin

‘H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,99 (br s, IH), 9,57 (s, IH), 8,08 - 8,10 (m, 2H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,63 (s, IH), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,19 - 7,23 (m, IH), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, IH), 5,94 (d, J = 4,7 Hz, IH), 5,94 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 447 (M+H).

Příklad 51

3-({4-[(3-Methyl-17/-indazol-6-yl)(2-propyl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzensulfon20 amid

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,76 (br s, IH), 9,62 (s, IH), 8,29 (br s, IH), 7,97 (br s, IH), 7,92 (d, IH, J = 5,8 Hz), 7,81 (d, IH, J = 8,6), 7,45 (s, IH), 7,34 (d, IH, J = 4,2), 7,26 (s, 2H), 7,03 (d, IH, J = 8,4), 5,76 (d, IH, J = 5,9), 4,80 (s, 2H), 3,18 (s, IH), 2,88 (m, 2H), 2,49 (s, 3H);

MS (ES+, m/z) = 455 (M+H).

Příklad 52

4-({4-[Methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzensulfonamid

-60CZ 304059 B6 'H NMR (300 MHz, d₆DMSO) δ 12,91 (br s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,29 (br s, 2H), 7,20 (dd, J = 8,5 při 1,5 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,69 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 410 (M+H).

Příklad 53 jV⁴-Methyl-/V⁴-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-/V²-[3-(methylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin

o

io 'H NMR (300 MHz, d₆DMSO) δ 12,75 (brs, lH),9,65(s, lH),8,69(s, 1H), 7,87 - 7,89 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 409 (M+H).

Příklad 54

4-Methoxy-3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid

'H NMR (300 MHz, d₆DMSO) δ 9,95 (br s, 1H), 8,73 (br s, 1H), 7,86 - 7,91 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,30 - 7,34 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 7,4 Hz,

1H), 3,97 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 440 (M+H).

Příklad 55 yV²-[5-(Ethylsulfonyl)-2-methoxyfenyl]-N'-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4_pyrimidindiamin

-61 CZ 304059 B6

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 11,42 (br s, 1H), 10,19 (br s, 1H), 7,96 (d, 2H, J = 7,14 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 1,92 Hz a J = 8,7 Hz), 7,53 (br s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 7,32 (br s, 1H), 6,64 (br s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,96 (br s, 2H), 2,39 (s, 3H), 0,90 (br s, 3H), MS (ES-, m/z) 437 (M-H).

Příklad 56

3_({4-[Methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzamid

'HNMR (300 MHz, d₆DMSO) δ 12,83 (s, 1H), 9,84 (br s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,92 - 7,84 (m, 3 H),

7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,48 (m, 2H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 374 (M+H).

Příklad 57 vV²-[4-(Ethylsulfonyl)fenyl]-A'⁴-methyl-A^/4-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin

'H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,73 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,89 -7,95 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5 při 1,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,16 (q, J = 7,3 2H), 2,52 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 423 (M+H).

Příklad 58

V-[4-({4-[Methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzyl]ethansulfonamid

,SO,Et

-62CZ 304059 B6 'H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,7 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,0 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,87 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Příklad 59

A-[3-({4-[Methyl(3-methyl-17ř-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzyl]methanío sulfonamid

'H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,7 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,84 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,0 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H),

5,79 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,84 (2, 3H), 2,51 (s, 3H).

Příklad 60

2-Chlor-5-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzensulfonamid

'H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,73 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H),

7,79 - 7,87 (m, 2H), 7,34 - 7,46 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 444 (M+H).

Příklad 61

2-Chlor-4-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yI)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzen30 sulfonamid

-63 CZ 304059 B6 'H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,73 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,73 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 444 (M+H).

Příklad 62

4-Chlor-3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzensulfonamid

'H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,73 (s, 1H), 8,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,78 - 7,85 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 - 7,48 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 444 (M+H).

Příklad 63

3-Methy 1-4-( {4-[methyl(3-methyl-17/-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl }-amino)benzensulfonamid

'H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,84 (br s, 1H), 9,33 (br s, 1H), 7,82 - 7,92 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,04 (dd, J= 8,5 při 1,3 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H).

Příklad 64

2-Methyl-5-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzensulfonamid

-64CZ 304059 B6 'H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,71 (br s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,67 - 7,87 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 5,8 Hz, 1), 3,48 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H).

Příklad 65

4-Methyl-3-({4-[methyl(3-methyl-l//-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzensulfonamid

'H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,71 (br s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,82 - 7,89 io (m, 2H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,50 - 7,52 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,05 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 7,2 Hz, 1), 3,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H).

Příklad 66

ÍV⁴-Methyl-jV⁴-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-/V²-[3-(methylsulfinyl)fenyl]-2,4-pyrimidin15 diamin

’H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,72 (s, IH), 9,50 (s, IH), 8,29 (s, IH), 7,89 (d, J = 5,9 Hz, IH), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,40 (s, IH), 7,33 (m, IH), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, IH), 5,84 (d, J = 6,9 Hz, IH), 3,50 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 393 (M+H).

Příklad 67 /V²-[2-Fluor-5-(methylsuIfonyl)fenyl]-ŤV⁴-methyl-/V⁴-{3_methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4pyrimidindiamin

-65CZ 304059 B6 'H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,76 (br s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,79 - 7,85 (m, 2H), 7,42 - 7,59 (m, 3H), 7,02 (tn, 1H), 5,82 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 427 (M+H).

Příklad 68

V²-[2_Methoxy-5-(methylsulfonyl)fenyl]-yV⁴-methyl-7V⁴-(3-methyl-l//-indazol-6-yl)-2,4pyrimidindiamin

HNMR δ 12,74 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,79 (d, J = 10,3 Hz, io 1H), 7,46 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz,

1H), 5,78 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 439 (M+H).

Příklad 69, sloučenina vzorce la podle vynálezu

5-({4-[(2,3-Dimethyl-2//-indazol-6-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}-amino)-2-methylbenzensulfonamid

la

K roztoku meziproduktu 13 (200 mg, 0,695 mmol) a 5-amino-2-methyibenzensulfonamidu (129,4 mg, 0,695 mmol) v isopropanolu (6 ml) byly po kapkách přidány 4 kapky koncentrované

HCI. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem přes noc. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zředěna etherem (6 ml). Sraženina byla oddělena filtrací a promyta etherem. HCI sůl

5-({4-[(2,3-dimethyl-2/7-indazol-6-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-2-methylbenzensulfonamid byl izolován jako bělavá pevná látka. 'H NMR (400 MHz, d₆-DMSO + NaHCO,) δ 9,50 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 7,81 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H),

7,69 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,15 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,74 (d,

J = 6,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 438 (M+H). Příklady 70 až 72 byly připraveny obecnými postupy popsanými výše v příkladu 69.

Příklad 70

3-({4-[(2,3-Dimethyl-2//-indazol-ó-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}-amino)benzensulfonamid

- 66 CZ 304059 B6

'Η NMR (400 MHz, d₆DMSO+NaHCO₃) δ 9,58 (br s, IH), 8,55 (br s, IH), 7,83 (d, J = 6,2 Hz, IH), 7,74 - 7,79 (m, 2H), 7,43 (s, IH), 7,34 - 7,37 (m, 2H), 7,24 (s, 2H), 6,86 (m, IH), 5,77 (d, J = 6,1 Hz, IH), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H).

Příklad 71

2-[4-({4-[(2,3-Dimethyl-2//-Índazol-6-yl)(methylamÍno]pyrimidin-2-yl}-amÍno)fenyl]ethansulfonamid

ίο 'H NMR (300 MHz, d₆DMSO + NaHCO₃) δ 9,10 (br s, 1H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, IH), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 1,1 Hz, IH), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,86 - 6,89 (m, 3H), 5,76 (d, J = 6,0 Hz, IH), 4,06 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 452 (M+H).

Příklad 72

V⁴-(2,3-Dimethyl-277-indazol-6-yl)-/V⁴-methyl-7V²-{4-[(methylsulfonyl)-methyl]fenyl}-

'H NMR (300 MHz, d₆DMSO + NaHCO₃) δ 9,37 (bs, IH), 7,88 (d, J = 6,1 Hz, IH), 7,78 (m, 20 3H), 7,47 (s, IH), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, IH), 5,84 (d, J = 6,1 Hz,

IH), 4,37 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 437 (M+H), 435 (M-H).

-67CZ 304059 B6

Příklad 73

3-({4-[[3-(Hydroxymethyl)-2-methyl-2//-indazol-6-yl](methyl)amino]-pyrimidin-2-yl}-

K roztoku 2,3-dimethyl-6-nitro-2//-indazolu (3,00 g, 15,69 mmol) v CC1₄ (500 ml) bylo přidáno AIBN (0,51 g, 3,14 mmol) a NBS (3,06 g, 17,26 mmol). Směs byla zahřívána na 80 °C 5 h, potom míchána při laboratorní teplotě přes noc. Přibližně polovina rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a směs byla zfíltrována. Filtrát byl zakoncentrován ve vakuu a surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí ethylacetátem a hexanem za poskytnutí 3(brommethyl)-2-methyl-6-nitro-2H-indazolu s určitým množstvím přítomného sukcinimidu (4,41 g, 104 % TY). 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,28 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 270, 272 (M+H).

3-(Brommethyl)-2-methyl-6-nitro-2//-indazol (4,20 g, ~ 14,9 mmol) v CH₃CN (500 ml) a vodě (200 ml) byl smísen sNaOH pro získání pH ~11. Roztok byl míchán při laboratorní teplotě 2 dny, potom zakoncentován ve vakuu a opakovaně extrahován dichlormethanem a chloroformem. Spojené organické extrakty byly odpařeny a surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za získání (2-methyl-6-nitro-2//-indazol-3-yl)methanolu (1,03 g, 33% TY). MS (ES+, m/z) 208.

Za bezvodých podmínek a v atmosféře dusíku získaný (2-methyl-6-nitro-2H-indazol-3yl)methanol (1,03 g, 4,97 mmol) v CH2CI2 (50 ml) byl smísen s triethylaminem (0,58 g, 5,47 mmol) a DMAP (64 mg, 0,50 mmol), potom byl přidán chlortrifenylmethan (1,42 g, 5,07 mmol). Získaný roztok byl míchán v atmosféře dusíku při teplotě laboratoře 20 hod, potom zředěn CH₂CL a promyt vodou. Zakoncentrování ve vakuu a chromatografie na silikagelu s elucí CH2CI2 poskytly 2-methyl-6-nitro-3-[(trityloxy)methyl]-2//-indazol (1,09 g, 49% TY). ‘HNMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,66 (d, J =2,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,1 - 7,4 (m, 9H), 4,52 (s, 2H), 4,13 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 450 (M+H).

K. roztoku 2-methyl-6-nitro-3-[(trityloxy)methyl]-2//-indazolu (0,50 g, 1,11 mmol) v bezvodém THF v atmosféře dusíku při 0 °C byl přidán LiAlH₄ (2,7 ml, 1,0 M v THF, 2,7 mmol). Roztok byl míchán při 0 °C ~3 h, potom ochlazen na -78 °C a reakce byla ukončena vodným THF. Získaná směs byla zakoncentrována ve vakuu, potom opakovaně zpracována CH₃CN. Spojené podíly CH₃CN byly zakoncentrovány ve vakuu za získání 2-methyI-3-[(trityloxy)methyl]-2//-indazol-6-aminu (0,593 g, 108 % TY). MS (ES+, m/z) 420 (M+H).

2-Methyl-3-[(trityloxy)methyl]-2//-indazol-6-amin byl použit způsobem popsaným výše pro příklady meziproduktů 12 a 13 a podle obecných postupů popsaných výše pro příklad 69. Čištění preparativní HPLC a izolace lyofílizací poskytly trifluoracetátovou sůl 3-({4-[[3-(hydroxymethyl)-2-methyl-2//-indazol-6-yl](methyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamidu jako světlehnědou pevnou látku. 'HNMR (300 MHz, dóDMSO + NaHCO₃) δ 9,53 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (d,

-68CZ 304059 B6

J = 8,9 Hz, IH), 5,78 (d, J = 6,0 Hz, IH), 5,47 (t, J = 5,4 Hz, IH), 4,92 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 440 (M+H), 438 (M-H).

Příklad 74

3-({4-[(l,2-Dimethyl-l//-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid '

Meziprodukt 21 (200 mg) byl spojen se 100 mg 3-aminobenzensulfonamidem v 5,0 ml isopropanolu se 3 kapkami vodné HCl. Reakční směs byla zahřáta na 80 °C a následovala TLC. Při ío posouzení reakce jako ukončené na základě spotřeby meziproduktu 21, byla reakce ukončena ještě za tepla pevným hydrogenuhličitanem sodným, potom ochlazena na laboratorní teplotu.

Hotová reakční směs byla potom nanesena na silikagel a čištěna chromatografií na silikagelu s použitím CH2CI2 a MeOH jako eluentu, za poskytnutí 223 mg produktu. *H NMR (400 MHz, d₆DMSO) δ 9,50 (s, IH), 8,59 (s, IH), 7,80 (d, J= 6,06 Hz, IH), 7,77 (s, IH), 7,57 (d,

J = 8,56 Hz, IH), 7,46 (d, J = 1,78 Hz, IH), 7,35 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,12 (dd, J= 8,38, 1,96 Hz, IH), 5,62 (d, J = 5,71 Hz, IH), 3,76 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺ 424.

Příklad 75

3-({4-[(2-Benzyl-l-methyI-l/y-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid

Sloučenina z příkladu 75 byla připravena stejným postupem jako je uvedeno v příkladu 74, přičemž meziprodukt 18 byl použit namísto meziproduktu 17 pro syntézu meziproduktu 21.

'HNMR (400 MHz, d₆DMSO) δ 9,49 (s, IH), 8,57 (s, IH), 7,79 (d, J = 6,06 Hz, IH), 7,76 (m, IH), 7,57 (d, J = 8,56 Hz, IH), 7,52 (d, J = 1,78 Hz, IH), 7,30 (m, 5H), 7,22 (m, 4H), 7,14 (dd, J = 8,38, 1,96 Hz, IH), 5,64 (d, J = 5,71 Hz, IH), 4,31 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).

Příklad 76

3-({4-[(2-Ethyl-3-methyl-2//-indazol-6-yl)(methyl)amino]pyrimidín-2-yl}-amino)benzensulfonamid

-69CZ 304059 B6

Sloučenina z příkladu 76 byla připravena obecným postupem popsaným v příkladu 69, kde byl triethyloxoniumhexafluorfosfát použit namísto trimethyloxoniumtetrafluorborátu při syntéze meziproduktu 11. 'HNMR (400 MHz, d₆DMSO) δ 8,39 (br s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,49 - 7,55 (m, 3H), 7,36 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 438 (M+H).

Příklad 77

3-({4-[[2-(3-Chlorbenzyl)-3-methyl-2//-indazol-6-yl](methyl)amino]-pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid

Meziprodukt 9 (10 g, 0,029 mol) byl zpracováván s přebytkem kyseliny trifluoroctové (20 ml) při laboratorní teplotě 30 min. Reakce byla ukončena NaHCO₃ a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla důkladně extrahována EtOAc. Spojená organická vrstva byla sušena nad bezvodým MgSO₄, zfiltrována a odpařena za získání N-(2-chlorpyrimidin-+l-yl)-N,3-dimethyl-l//-indazol-6-aminu jako bělavé pevné látky (7,3 g, 100 %). 'H NMR (300 MHz, d„DMSO) δ 12,80 (br s, 1H), 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 274 (M+H).

/V-(2-Chlorpyrimidin—4-yl)-N,3-dimethyl— 1//—indazol—6—amin (2 g, 7,31 mmol) byl rozpuštěn v DMF (15 ml) a byly přidány Cs₂CO₃ (2 g, 14,6 mmol) a 3-chlorbenzylbromid (1,25 ml, 9,5 mmol) při teplotě laboratoře. Směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a promyta vodou. Organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla důkladně extrahována EtOAc. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad bezvodým MgSO₄, zfiltrovány a odpařeny za získání 2-(3-chlorbenzyl)-N-(2-chlorpyrimidin—4-yl)-N,3dimethyl-2//-indazol-6-aminu jako bělavé pevné látky. 'H NMR (300 MHz, d₆DMSO) δ 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,36 - 7,38 (m, 2H), 7,32 (brs, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,28 (d, J = 6,l Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 398 (M+H).

K roztoku 2-(3-chlorbenzyl)_N-(2-chlorpyrimidin—4-yl)-N,3-dimethyl-2//-indazol-6-aminu (40 mg, 0,1 mmol) a 3-aminobenzensulfonamidu (17,3 mg, 0,1 mmol) v isopropanolu (2 ml) byly přidány 2 kapky konc. HCI. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem přes noc. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu. Sraženina byla oddělena filtrací a promyta EtOH. HCI sůl 3-({4-[[2-(3-chlorbenzyl)-3-methyl-2//-indazol-6-yl](methyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)- 70CZ 304059 B6 benzensulfonamidu byla izolována jako bělavá pevná látka. 'H NMR (400 MHz, déDMSO + NaHCO₃) δ 9,52 (br s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 7,85 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,77 - 7,79 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,30 - 7,36 (m, 5H), 7,22 (br s, 2H), 7,14 (br s, 1H), 6,90 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 534 (M+H).

Příklad 78

3-({4-[[2,3-Dimethyl-2//-mdazol-6-yl)(methyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl}-amino)benzensulfonamid

Meziprodukt 15 (0,017 g, 0,06 mmol) a 3-aminobenzensulfonamid (0,01 g, 0,06 mmol) byly spojeny v EtOH. Byl přidán IN roztok HC1 v diethyletheru (0,06 ml, 0,06 mmol) a roztok byl vařen pod zpětným chladičem 18 h. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu a sraženina byla odfiltrována, promyta EtOH a sušena, za získání analyticky čistého produktu jako bílé pevné látky (0,025 g). 'H NMR (300 MHz, d₆DMSO) δ 9,99 (br s, 1H), 8,24 (br s, 1H), 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,46 (m, 2H), 7,27 - 7,33 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 425 (M+H).

Příklad 79

5-({4-[(2,3-Dimethyl-2//-indazol-6-yl)(methyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl}-amino)-2-

Meziprodukt 15 (0,032 g, 0,11 mmol) a 3-amino-4-methylbenzensulfonamid (0,021 g, 0,11 mmol) byly spojeny v EtHO. Byl přidán IN roztok HC1 v diethyletheru (0,06 ml, 0,06 mmol) a roztok byl vařen pod zpětným chladičem 18 h. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu a sraženina byla odfiltrována, promyta EtOH a sušena, za získání analyticky čistého produktu jako světlehnědé pevné látky (0,033 g). 'H NMR (300 MHz, d₆DMSO) δ 9,88 (brs, 1H), 8,19 (br s, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,28 (brs, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,49 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 439 (M+H).

Biologické údaje

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vyvolávají důležité a měřitelné farmakologické odpovědi. Každá ze sloučenin popsaných v příkladové části se s vysokou afinitou (IC50 < 1 μΜ) váže na kinázovou doménu receptorů VEGFR2, jak je ukázáno testem VEGFR2 HTFR níže. Navíc k vazbě na kinázovou doménu receptorů VEGFR2 také sloučeniny z příkladů předkládaného vyná-71 CZ 304059 B6 lezu měřitelně a významně inhibují proliferaci endoteliálních buněk, které jsou stimulovány k růstu aktivací VEGF. Údaje pro inhibici a buněčnou proliferaci se poskytují v tabulce 1 níže.

Test VEGFR2 HTRF

Testy byly prováděny v 96-jamkových černých destičkách. 10 nM hVEGFR2 byl použit pro fosforylaci 0,36 μΜ peptidu (Biotin-Ahx-EEEEYFELVAKKKK) v přítomnosti 75 μΜ ATP, 5 mM MgCl₂, 0,3 mM DTT, 0,1 mg/ml BSA, a 0,1 M HEPES (pH 7,5). 10 μΐ 0,5 M EDTA bylo přidáno k reakčním směsím jako negativní kontroly. 50 μΐ kinázová reakce s nebo bez inhibitorů v 5% DMSO byla prováděna při teplotě laboratoře 45 min, potom zastavena 40 μΐ 125 mM EDTA. Bylo přidáno 2,4 pg/ml streptavidinu-APC a 0,15 g/ml Eu-α-ρΥ, v přítomnosti 0,1 mg/ml BSA, 0,1 M HEPES (pH 7,5) na konečný objem 140 μΐ. Destička byla inkubována 10 min při teplotě laboratoře (22 °C) a odečítána na zařízení Victor v modu s časově rozlišenou fluorescencí s použitím excitace 340 nm a odečítáním emise při 665 nm.

Zdroje reagencií

Peptid firmy Synpep (Dublin, CA)

ATP, MgCI₂, DTT, BSA, HEPES, EDTA, DMSO firmy Sigma Streptavidin-APC firmy Molecular Probes (Eugen, Oregon) Eu-α-ρΥ firmy EGEtG Wallac (Gaithersburg, MD)

Zkratky

ATP	adenosintrifosfát
Streptavidin-APC	zesítěný konjugát streptavidinu a alofykocyaninu
DMSO	dimethylsulfoxid
DTT	dithiothreitol
BSA	bovinní sérový albumin
HTRF	homogenní fluorescence s časovým rozlišením
EDTA	kyselina ethylendinitrilotetraoctová
HEPES	kyselina N-2-hydroxyethylpiperazin-N-ethan- sulfonová
Eu-a-pY	protilátka proti fosfotyrosinu značená europiem

Test proliferace endoteliálních buněk lidské pupečníkové žíly (HUVEC) (inkorporace BrdU) Materiály

Buňky HUVEC a EGM-MV (růstové médium endoteliálních buněk - mikrovaskulární) byly získány od firmy Clonetics (San Diego, CA). VEGF a bFGF byly získány od firmy REtD Systems (Minneapolis, MN). Protilátka proti BrdU byla získána od firmy Chemicon International (Temecula, CA).

-72CZ 304059 B6

Metody

Buňky HUVEC byly rutinně udržovány v médiu EGM-MV a byly používány v průběhu 5 pasáže 7. Buňky HUVEC byly vysety na hustotu 2500 buněk/jamku v médiu M199 obsahujícím

5% FBS (Hyclon) na destičky potažené kolagenem typu I (Becton Dickinson). Destička byla inkubována při 37 °C přes noc. Médium bylo odsáto a do každé jamky byly přidány testované sloučeniny v objemu 0,1 ml/jamku v bezsérovém médiu M199. Koncentrace sloučeniny se pohybovaly od 1,5 nM až 30 μΜ. Destička byla inkubována 30 min při 37 °C. Bylo přidáno ío dalších 0,1 ml bezsérového média M199 s obsahem BSA a VEGF (nebo bFGF) pro dosažení konečné koncentrace 0,1% BSA a 10 ng/ml VEGF (0,3 ng/ml bFGF). Destička byla inkubována při 37 °C 72 h. Do každé jamky byl přidán BrdU po prvních 48 h na koncentraci 10 μΜ.

Kolorimetrický test ELISA byl proveden podle instrukcí výrobce (Roche Molecular Sciences) s detekcí odečtením absorbance při 450 nm. Výsledky byly vyneseny jako koncentrace testované sloučeniny pro ti absorbanci za poskytnutí hodnoty IC50 pro inhibici inkorporace BrdU.

Tabulka 1 = Inhibice proliferace HUVEC (IC50 v nM; 1 - 200 nM = ++++; 201 - 500 nM = +++; 501 - 1000 nM = ++; >1000 = +)

-73 CZ 304059 B6

Tabulka 1

Příklad č.	IC50	Příklad č.	IC50
1	+++	41	++
2	++++	42	+++
3	++++	43	+++
4	+++	44	+++
5	+ + +	45	++
6	+++	46	++++
7	+++	47	+++
8	+++	48	++++
9	+++	49	++++
10	+	50	+++
11	+++	51	+++
12	+ + + +	52	++++
13	+ + +	53	++++
14	+ + + +	54	++++
15	++	55	++++
16	+++	56	++++
17	++	57	+++
18	++	58	++++
19	+ + +	59	++++
20	+	60	++++
21	++++	61	+++
22	++++	62	++++

-74CZ 304059 B6

23	++++	63	+++
24	++++	64	++++
25	++++	65	++++
26	444	66	+++
27	++++	67	+++
28	++++	68	++++
29	++++	69
30		70	++++
31	++++	71	++++
32	4444	72	++++
33	+	73	++++
34	+++	74	++++
35	++++	75	++++
36	4	76	++++
37	+++	77	++++
38	44 +	78	++ + +
39	4444	79	+++
40	++++

Přihláška, jejíž část tvoří tento popis a nároky, může být použita jako základ pro prioritu kterékoli následující přihlášky. Nároky takové následující přihlášky mohou být zaměřeny na jakýkoli znak nebo kombinaci znaků popisovaných v předkládané přihlášce. Mohou být ve formě nároků na produkt, prostředek, způsob nebo použití, a mohou zahrnovat jako příklad a bez omezení jeden nebo více z následujících nároků.

Claims

5 1. 5-({4-[[
2,3-dimethyl-2//-indazol-6-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-2-methyl- (la) nebo jeho sůl.

ío 2. Hydrochloridové sůl 5-{{4-[[2,3-dimethyl-2//-indazol-6-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2yl}amino)-2-methylbenzensulfonamidu podle nároku 1.
3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu pyrimidinu podle některého z nároků 1 až 2 a jeden nebo více farmaceuticky

15 přijatelných nosičů, řediv a excipientů.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu další terapeutickou látku pro léčení zhoubného nádoru.

20
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že další terapeutická látka pro léčení zhoubného nádoru je antineoplastická látka.
6. Derivát pyrimidinu nebo jeho sůl podle některého z nároků 1 až 2 pro použití v lékařství.

25
7. Použití derivátu pyrimidinu nebo jeho soli podle některého z nároků 1 až 2 pro výrobu farmaceutického prostředku pro použití při léčení poruchy charakterizované nesprávnou angiogenezí.
8. Použití podle nároku 7, kde poruchou je zhoubný nádor prsu.
9. Použití podle nároku 7, kde poruchou je zhoubný nádor tlustého střeva.
10. Kombinace obsahující derivát pyrimidinu nebo sůl podle nároků 1 až 2 a alespoň jednu další terapeutickou látku pro léčení zhoubného nádoru.
11. Kombinace podle nároku 10, kde další terapeutická látka pro léčení zhoubného nádoru je antineoplastická látka.