CZ305827B6 - Indolové deriváty - Google Patents
Indolové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305827B6 CZ305827B6 CZ2012-783A CZ2012783A CZ305827B6 CZ 305827 B6 CZ305827 B6 CZ 305827B6 CZ 2012783 A CZ2012783 A CZ 2012783A CZ 305827 B6 CZ305827 B6 CZ 305827B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mmol
- fluoro
- methoxy
- mixture
- residue
- Prior art date
Links
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title abstract description 11
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- UMWRMOYYUHIPDT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2NC(C)=CC2=C1F UMWRMOYYUHIPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- XQJHCCZRXUOIGW-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-indol-5-ol Chemical compound C1=C(F)C(O)=CC2=C1NC=C2 XQJHCCZRXUOIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- KYZNICPMZHBROC-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1h-indol-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2NC=CC2=C1F KYZNICPMZHBROC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GCAVJDUGKMXYET-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-ol Chemical compound OC1=C(F)C=C2NC(C)=CC2=C1 GCAVJDUGKMXYET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 abstract 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 29
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 27
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 24
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 16
- -1 2-methylindol-5-yloxy Chemical group 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 10
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 10
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 10
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WRDOWKZJEOFRSZ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-5-methoxy-2-methyl-1h-indole Chemical compound COC1=CC=C2NC(C)=CC2=C1F WRDOWKZJEOFRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 4
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 4
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMBUDLCZXCWIMF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 DMBUDLCZXCWIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAVZTXQALXOZJS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 XAVZTXQALXOZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHRLYVVXWSHDDI-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-methoxy-2-methyl-1h-indole Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC2=C1NC(C)=C2 LHRLYVVXWSHDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- DEIBXAPEZDJDRC-UHFFFAOYSA-M (dimethylaminomethylideneamino)methylidene-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CN(C)C=NC=[N+](C)C DEIBXAPEZDJDRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICTSDDZTPXZWEM-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-difluoro-6-nitrophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=C(F)C(F)=CC=C1[N+]([O-])=O ICTSDDZTPXZWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGDKNHRINLDMIS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-3-methoxy-6-nitrophenyl)propan-2-one Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CC(C)=O)=C1F VGDKNHRINLDMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWDPRNDZBPRZKC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-6-nitro-3-phenylmethoxyphenyl)propan-2-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CC(=O)C)=C(F)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 PWDPRNDZBPRZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGXBBMCAIJQCEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-6-nitro-3-phenylmethoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=C(CC#N)C([N+](=O)[O-])=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JGXBBMCAIJQCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUGDKEWUYZXXRU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(OCC#N)C=C1 YUGDKEWUYZXXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUNHHPOZZSODQX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-nitro-5-phenylmethoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound C1=C(CC#N)C([N+](=O)[O-])=CC(F)=C1OCC1=CC=CC=C1 LUNHHPOZZSODQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCVHRHNUNDARMD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxy-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C(N)=O)=C(N)C=C1OCCCN1CCCC1 DCVHRHNUNDARMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFEYJMWVGVVRBF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-nitro-1-phenylmethoxybenzene Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KFEYJMWVGVVRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKCAJQKPGMPCJD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-dimethoxypropyl)-1,2-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound COC(C)(OC)CC1=C(F)C(F)=CC=C1[N+]([O-])=O GKCAJQKPGMPCJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMPMEXBHMIYNGL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 QMPMEXBHMIYNGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWOWATBDWFGYLE-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-5-methoxy-1h-indole Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=C1F LWOWATBDWFGYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBSPPKWAGGYQCQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitro-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)benzamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCCCN1CCCC1 NBSPPKWAGGYQCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUUNMZXIWYJRJH-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitro-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C(O)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCCCN1CCCC1 NUUNMZXIWYJRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DANYGEQACAPBOK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-methoxy-1h-indole Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC2=C1NC=C2 DANYGEQACAPBOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCUFFSHMOAEEIL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-phenylmethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(O)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 ZCUFFSHMOAEEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWAYRGBWOVHDDZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl vanillate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C(OC)=C1 MWAYRGBWOVHDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPQUKEUCQVRBIO-UHFFFAOYSA-N [7-(3-bromopropoxy)-6-methoxy-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=CN(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1C=C(OCCCBr)C(OC)=C2 MPQUKEUCQVRBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- TVBGZCDJLZJQOA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-methoxy-4-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]benzoate Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)OCC)=CC(OC)=C1OCC1CCN(C)CC1 TVBGZCDJLZJQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHBZJAIQBBNFI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methoxy-4-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]benzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCC1CCN(C)CC1 LRHBZJAIQBBNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CO)CC1 CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KALPRTGQZLJZAO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-fluoro-5-methoxyindole-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1F KALPRTGQZLJZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWCVUWUJDCWGGM-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-4-oxo-7-phenylmethoxyquinazolin-3-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC1=CC(C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C=N2)=O)=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 KWCVUWUJDCWGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZXRRNLMXLRCAF-UHFFFAOYSA-N (7-hydroxy-6-methoxy-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=CN(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1C=C(O)C(OC)=C2 NZXRRNLMXLRCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARCACZWMYGILNI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1F ARCACZWMYGILNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPRTXTPFQKHSBG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCCN1CCCC1 SPRTXTPFQKHSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNPHXICYCDCOAR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxy-4-phenylmethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=O)=C(N)C=C1OCC1=CC=CC=C1 DNPHXICYCDCOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGMVTXUXZUPGGY-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F XGMVTXUXZUPGGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDWJZBVEVLTXDE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-indol-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 MDWJZBVEVLTXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUTICCYRTDFYLG-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1OCCCN1CCCC1 XUTICCYRTDFYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWOGDYNDOQKNBW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 XWOGDYNDOQKNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYOYMHGTBIZAU-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-fluoro-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=CC=4NC=CC=4C=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 OUYOYMHGTBIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJHJHQYEKVWLHP-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=CC=4NC(C)=CC=4C=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 OJHJHQYEKVWLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- ORPHLVJBJOCHBR-UHFFFAOYSA-N 403-19-0 Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F ORPHLVJBJOCHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMNQXENATQIQBJ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(C(NC=N2)=O)=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 DMNQXENATQIQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXVISOHOJNTGTD-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(C(NC=N2)=O)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 JXVISOHOJNTGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000993347 Gallus gallus Ciliary neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- BWDCBBZUYJDNJZ-UHFFFAOYSA-N quinazolin-7-ol Chemical compound C1=NC=NC2=CC(O)=CC=C21 BWDCBBZUYJDNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- OHTLVKDBACKIFE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-ethoxycarbonyl-2-methoxyphenoxy)methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 OHTLVKDBACKIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DARTVAOOTJKHQW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 DARTVAOOTJKHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROHZSKLOBMKHG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-fluoro-5-methoxyindole-1-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC2=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C2 YROHZSKLOBMKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Předkládaný vynález se týká čtyř indolových derivátů. Konkrétně se jedná o 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindol nebo jeho sůl, 4-fluor-5-hydroxyindol nebo jeho sůl, 6-fluor-5-hydroxy-2-methylindol nebo jeho sůl, 6-fluor-5-hydroxyindol nebo jeho sůl. Tyto indolové deriváty jsou meziprodukty při způsobu přípravy chinazolinových derivátů, jež mohou být použity při přípravě léků, které snižují angiogenezi a/nebo propustnost cév u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Description
Indolove deriváty
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká čtyř indolových derivátů. Tyto indolové deriváty jsou meziprodukty při způsobu přípravy chinazolinových derivátů, jež mohou být použity při přípravě léků, které snižují angiogenezi a/nebo propustnost cév u teplokrevných živočichů jako je člověk.
Dosavadní stav techniky
Normální angiogeneze hraje důležitou roli v různých procesech včetně vývoje embrya, hojení ran a některých složek reprodukční schopnosti samic. Nežádoucí a patologická angiogeneze je spojena s onemocněními včetně diabetické retinopatie, psoriázy, rakoviny, revmatoidní artritidy, ateromu, Kaposova sarkomu a hemangiomu (Fan a kol., 1995, Trends Pharmacol. Sci., 16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31). Předpokládá se, že změna propustnosti cév hraje roli v normálních i patologických fyziologických procesech (Cullinan-Bove a kol., 1993, Endocrinology 133, 829-837; Senger a kol., 1993, Cancer a Metastasis Reviews, 12, 303-324). Některé polypeptidy, které mají endoteliální aktivitu podporující buněčný růst obsahují kyselé a bazické fibroblastové růstové faktory (aFGF & bFGF) a cévní endoteliální růstový faktor (VEGF). Následkem omezeného výskytu jejich receptorů je aktivita růstového faktoru VEFG, naproti aktivitě FGF, relativně specifická k endoteliálním buňkám. Nedávné výsledky ukazují, že VEGF je důležitým stimulátorem normální i patologické angiogeneze (Jakeman a kol., 1993, Endocrinology. 133:848-859; Kolch a kol., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) a cévní propustnosti (Connolly a kol., 1989, J. Biol. Chem. 264:20017-20024). Antagonismus působení VEGF vyloučením VEGF protilátkou může vyústit v inhibici nádorového bujení (Kim a kol., 1993, Nature 362: 841-844). Bazický FGF (bFGF) je silný stimulátor angiogenéze (například Hayek a kol., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880) a zvýšené úrovně FGF byly nalezeny v séru (Fujimoto a kol., 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-392) a močovině (Nguyen a kol., 1993, J. Natl. Cancer. Inst. 85: 241-242) pacientů s rakovinou.
Receptory tyrosinkináz (RTK) jsou důležité při přenosu biochemického signálu přes plasmatickou membránu buněk. Tyto transmembránové molekuly se skládají z extracelulámích domén ligand-vazba připojených přes úsek v plasmatické membráně k intracelulámí tyrosinkinázové doméně. Vazba ligandu k receptorů má za výsledek stimulaci aktivity tyrosinkinázy spojené s receptorem, což vede k fosforylaci tyrosinových zbytků na receptorů a na jiných intracelulárních molekulách. Tyto změny ve fosforylaci tyrosinu vyvolají signalizační kaskádu, která vede k různým buněčným odpovědím. Dodnes bylo identifikováno nejméně 19 různých podskupin RTK, definovaných homologii aminokyselinové sekvence. Jedna z těchto podskupin právě obsahuje fms receptory podobné tyrosinkináze, receptory obsahující vloženou kinázovou doménu Fit a Fit 1, KDR (také označený jako Flk 1) a další receptory fms podobné tyrosinkináze. Dvě z těchto, týkající se RTK, Fit a KDR, se ukázaly, že velmi silně váží VEGF (De Vries a kol., 1992, Science 255:989-991; Terman a kol., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Vazba VEGF k těmto receptorům vyskytující se u různých buněk je spojená se změnami v tyrosin fosforylačním stavu buněčných proteinů a toku vápníku.
Předkládaný vynález se týká čtyř indolových derivátů. Tyto indolové deriváty jsou meziprodukty při způsobu přípravy sloučenin, které překvapivě inhibují účinky VEGF, mají schopnost léčit onemocnění spojená s angiogenezi a/nebo zvýšenou propustností cév jako je rakovina, diabetes, psoriáza, revmatoidní artritida, Kaposiho sarkom, hemangiom, akutní a chronická nefropatie, etherom, restenóza tepen, akutní záněty a oční onemocnění spojená s proliferací sítnicových cév.
- 1 CZ 305827 B6
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu, kterou je 4-fluor-5-hydroxy2-methylindol nebo její sůl.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu, kterou je 4-fluor-5-hydroxyindol nebo její sůl
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu, kterou je 6-fluor-5-hydroxy2-methylindol nebo její sůl.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu, kterou je 6-fluor-5-hydroxyindol nebo její sůl.
Rozumí se, že sloučenina nebo její sůl mohou vykazovat jev tautomerie, a že vzorce uvedené v tomto popise mohou zobrazovat pouze jednu z možných tautomemích forem. Zobrazení vzorců uvedená v tomto popise představují pouze jednu z možných tautomemích forem, ale má být rozuměno, že popis zahrnuje všechny možné tautomemí formy daných sloučenin a nikoliv pouze ty formy, které jsou zobrazeny vzorci.
Příklady přípravy čtyř indolových derivátů podle vynálezu jsou uvedeny níže v příkladech 237, 242 a 250.
Předkládaný vynález se týká čtyř indolových derivátů, jež jsou meziprodukty při způsobech přípravy sloučenin, které vykazují inhibiční aktivitu na VEGF, zejména sloučenin popsaných v příkladech 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 247, 248, 249, 250, 251, 253, 258 a 322 patentové přihlášky PV 2001-2889.
Tento popis obsahuje pouze ty příklady z popisu původní přihlášky PV 2001-2889, které se týkají předmětu patentových nároků, které jsou součástí tohoto spisu. Označení příkladů v tomto popise je totožné s jejich označením v původní PV.
Meziprodukty zde definované jsou nové a poskytují se jako předmět vynálezu. Příprava těchto sloučenin je zde popsána a/nebo se může být provedena způsoby známými odborníkovi v oboru organické chemie.
Rozumí se, že zde kdekoliv použitý termín „ether“ označuje diethylether.
Čtyři indolové deriváty podle předkládaného vynálezu nyní budou ilustrovány v následujících příkladech a srovnávacích příkladech pro přípravu sloučenin, které inhibují účinky VEGF, v nichž, pokud není uvedeno jinak:
(i) odpařování bylo prováděno na rotační vakuové odparce a zpracování směsi bylo prováděno po odstranění zbylých pevných podílů (jako je sušidlo) filtrací;
(ii) operace byly prováděny při teplotě místnosti, což je teplota 18 až 25 °C, v atmosféře inertního plynu jako je argon;
(iii) sloupcová flash-chromatografie a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) byly prováděny na Merck silikagelu (art. 9395) nebo na reverzní fázi Merck Lichroprep RP-18 (art. 9303) od firmy E. Merck, Darmstadt, Germany;
(iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou to nezbytně maximálně dosažitelné hodnoty;
(v) teploty tání nejsou korigovány a byly stanoveny na automatu Mettler SP62, na přístroji s olejovou lázní nebo na Kofflerově bloku;
-2CZ 305827 B6 (vi) struktura konečných produktů byla potvrzena jadernou magnetickou rezonancí (NMR) a hmotnostním spektrem; hodnoty posunů protonové magnetické rezonance se měřily na delta škále a multiplicita signálů je vyjádřena následovně: s, singlet; d dublet; t, triplet; m, multiplet; br, široký; q, kvartet; kvin, kvintet;
(vii) intermediáty nebyly obecně plně charakterizovány a čistota byla odhadnuta podle chromatografie na tenké vrstvě (TLC), kapalinové chromatografie s vysokým rozlišením (HPLC), infračervené (IR) nebo NMR analýzy;
(viii) HPLC byla prováděna při 2 různých podmínkách:
1) na koloně TSK Gel super ODS 2μΜ 6,4 mm x 5 cm, eluováním s gradientem methanolu ve vodě (obsahující 1 % kyseliny octové) 20 až 100 % během 5 minut. Průtoková rychlost 1,4 ml/min. Detekce: U.V. při 254 nm a detekcí rozptylu světla;
2) na koloně TSK Gel super ODS 2μΜ 6,4 mm x 5 cm, eluováním s gradientem methanolu ve vodě (obsahující 1 % kyseliny octové) 0 až 100 % během 7 minut. Průtoková rychlost 1,4 ml/min. Detekce: U.V. při 254 nm a detekcí rozptylu světla;
(ix) petroléther se týká frakce o teplotě varu mezi 40 až 60 °C (x) používají se následující zkratky:
DMF N,N-dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid
TFA kyselina trifluoroctová
THF tetrahydrofuran
DMA d imethy lacetam id
DMAP 4-dimethylaminopyridin
Příklad 9-srovnávací příklad
Suspenze 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(pynOlidin-l-yl)propoxy)chinazolinu (0,13 g, 0,4 mmol), 5-hydroxy-2-methylindolu (74 mg, 0,5 mmol) a uhličitanu draselného (83 mg, 0,6 mmol) v DMF (1,5 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá voda (20 ml). Sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a suší se ve vakuu při teplotě 60 °C. Získá se 6-methoxy^l-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-pynOlidin-l-yl)propoxy)chinazolin (80 mg, 46 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,05 - 2,2 (m, 2H); 2,25 - 2,4 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 3,05 - 3,2 (m, 2H); 3,35 - 3,5 (m, 2H); 3,65 - 3,75 (m, 2H); 4,12 (s, 3H); 4,35 - 4,5 (t, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
MS (ESI): 433 (MH)+.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 4-hydroxy-3-methoxybenzoové kyseliny (8,4 g, 50 mmol), 3-(pyrrolidin-l-yl)propylchloridu (14,75 g, 0,1 mol) (J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2272), uhličitanu draselného (13,8 g, 0,1 mol) a jodidu draselného (1,66 g, 10 mmol) v DMF (150 ml) se míchá a 3 hodiny se zahřívá při teplotě 100 °C. Směs se poté ochladí, nerozpustné složky se odstraní filtrací a těkavé látky z filtrátu se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v ethanolu (75 ml), přidá se 2M vodný hydroxid sodný (75 ml) a směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě 90 °C. Směs se koncentruje odpařením, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, promyje se etherem a poté se čistí na Diaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicové koloně za eluování vodou a poté s gradientem methanolu (0 na 25%) ve zředěné kyselině chlorovodíkové (pH 2,2). Methanol se odstraní odpařením a vodný zbytek se lyofilizuje a získá se hydrochlorid 3-methoxy^l-(3(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzoové kyseliny (12,2 g, 77 %).
-3CZ 305827 B6 'H NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,2 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,07 (d, IH); 7,48 (s, 1H); 7,59 (d, 1H).
MS-El: 279 [Mf.
Dýmavá kyselina dusičná (2,4 ml, 57,9 mmol) se při teplotě 0 °C pomalu přidá k roztoku hydrochloridu 3-methoxy-4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzoové kyseliny (12,15 g, 38,17 mmol) v TFA (40 ml). Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. TFA se odstraní odpařením a ke zbytku se přidá směs led/voda. Rozpouštědlo se odstraní odpařením. Pevný zbytek se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové (pH 2,2), vlije se do Diaion (ob10 chodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicové kolony a eluuje se methanolem (gradient 0 na 50%) ve vodě. Koncentrací frakcí odpařením se získá sraženina, která se sebere filtrací a suší ve vakuu nad oxidem fosforečným. Tak se získá hydrochlorid 5-methoxy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzoové kyseliny (12,1 g, 90 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOdó, TFA) 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0 - 2,1 (m, 2H); 2,1 - 2,2 (m, 2H); 3,0 15 - 3,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 - 3,7 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,62 (s, 1H).
Roztok hydrochloridu 5-methoxy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzoové kyseliny (9,63 g, 24 mmol) v thionylchloridu (20 ml) a DMF (50μ1) se zahřívá 1,5 hodiny při teplotě 40 °C. Přebytek thionylchloridu se odstraní odpařením a azeotropním toluenem (x2). Výsledná 20 pevná látka se suspenduje v THF (250 ml) a směsí se 30 minut probublávají methylenchlorid (100 ml) a amoniak a směs se míchá při teplotě okolí další 1,5 hodiny. Těkavé látky se odstraní odpařením, zbytek se rozpustí ve vodě a nanese se na Diaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicovou kolonu a eluuje se směsí voda/methanol (100/0 na 95/5). Rozpouštědlo se z frakcí obsahujících produkt odstraní odpařením, zbytek se rozpustí v minimálním množství 25 methanolu a roztok se zředí etherem. Výsledná sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a suší ve vakuu a získá se 5-methoxy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzamid (7,23 g, 73%).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,85 - 1,95 (m, 2H); 2-2,1 (m, 2H); 2,15 - 2,25 (m, 2H); 3,0 - 3,1 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,60 (s, 30 1H).
MS-El: 279 [M]+.
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml) se přidá k suspenzi 5-methoxy-2-nitro—4-(3(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzamidu (1,5 g, 4,64 mmol) v methanolu (20 ml) a směs se zahřívá 35 při teplotě 50 °C a získá se roztok. Po částech se přidá železný prášek (1,3 g, 23,2 mmol) a reakční směs se poté zahřívá 1 hodinu při zpětném toku. Směs se ochladí a nerozpustné složky se odstraní filtrací přes infuzóriovou hlinku a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se čistí na Diaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicové koloně za eluování vodou a poté zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (pH2). Frakce obsahující produkt se koncentrují 40 odpařováním, výsledná sraženina se sebere filtrací a ve vakuu se suší nad oxidem fosforečným.
Tak se získá 2-amino-5-methoxy-4-(3-(pyiTolidin-l-yl)propoxy)benzamidhydrochlorid (1,44 g, 85%).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,9 (široký s, 2H); 2,05 (široký s, 2H); 2,2 (široký s, 2H); 3,5 (široký s, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,61 (široký s, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,11 (t, 2H); 7,05 (s, 1H); 45 7,53 (s,lH).
MS-El: 293 [M]+.
Směs 2-amino-5-methoxy^4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzamidhydrochloridu (5,92 g, 16,2 mmol) a Goldova činidla (3,5 g, 21,4 mmol) v dioxanu (50 ml) se zahřívá 5 hodin při zpět50 ném toku. K reakční směsi se přidají kyselina octová (0,7 ml) a acetát sodný (1,33 g) a směs se poté zahřívá dalších 5 hodin při zpětném toku. Směs se ochladí a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí ve vodě, pH se upraví na 8 vodným roztokem hydroxidu sodného a čistí se na Diaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicové koloně za eluování methano
-4CZ 305827 B6 lem (gradient 0 až 50%) ve vodě. Frakce obsahující produkt se koncentrují odpařením, poté se lyofilizují produkt se koncentrují odpařením, poté se lyofilizují a získá se 4-hydroxy-6methoxy-7-(3-(pynOlidin-l-yl)propoxy)chinazolin (4,55 g, 83 %).
JH NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,9 (m, 2H); 2,0 - 2,1 (m, 2H); 2,2 - 2,3 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,6 - 3,7 (široký s, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 9,02 (s, 1H).
Směs 4-hydroxy-6-methoxy-7-(3-pynOlidin-l-yl)propoxy)chinazolinu (1,7 g, 5 mmol) a thionylchloridu (25 ml) obsahujícího DMF (0,2 ml) se zahřívá 3 hodiny při zpětném toku. Přebytek thionylchloridu se odstraní odpařením a azeotropováním toluenem (x2). Zbytek se suspenduje v etheru a ke směsi se přidá 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO4), rozpouštědlo se odstraní odpařením a získá se 4-chlor-6-methoxy-7-(3(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (1,94 g, kvantitativní).
'H NMR Spektrum: (CDC13) 1,8 (široký s, 4H); 2,17 (m, 2H); 2,6 (široký s, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).
MS - El: 322 [MH]+.
Příklad 10-srovnávací příklad
Suspenze 4-chlor-6-methoxy-7-((l-niethylpiperidin^-yl)methoxy)chinazolinu (74 mg, 0,23 mmol), uhličitanu draselného (48 mg, 0,35 mmol) a 7-hydroxychinazolinu (40,6 mg, 0,28 mmol) v DMF (1,5 ml) se zahřívá 3 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení se směs míchá 10 hodin při teplotě okolí a přes noc při teplotě 5 °C. Po zředění methylenchloridem (5 ml) se směs vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se vzrůstajícím gradientem směsí methanol/methylenchlorid (10/90, 20/80) a poté směsí amoniak/methanol (5%) v methylenchloridu (25/75) a po odstranění těkavých látek odpařením a sušením ve vakuu se získá 6-methoxy-7((l-methylpiperidin^l-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (82 mg, 88 %).
'HNMR Spektrum: (DMSOd6 1,3 - 1,5 (m, 2H); 1,7-1,9 (m, 3H); 1,9-2,05 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,8 - 2,9 (d, 2H); 4,5 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H).
MS (ESI): 431 [MH]+.
Výchozí materiál se připraví následovně:
K roztoku ethyl 4-piperidinkarboxylátu (30 g, 0,19 mol) v ethylacetátu (150 ml), ochlazenému na teplotu 5 °C, se po kapkách přidá roztok di-terc.butyl hydrogenuhličitanu (41,7 g, 0,19 mol) v ethylacetátu (75 ml), přičemž se teplota udržuje mezi 0 až 5 °C. Směs se míchá 48 hodin při teplotě okolí a vlije se do vody (300 ml). Organická vrstva se oddělí a postupně se promyje vodou (200 ml), 0,lM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (200 ml) a solankou (200 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá ethyl 4—(1— terc.butyloxykarbonylpiperidin)-karboxylát (48 g, 98 %).
'H NMR Spektrum: (CDCI3) 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,55 - 1,70 (m, 2H); 1,8 - 2,0 (d,2H); 2,35 - 2,5 (m, 1H); 2,7 - 2,95 (t, 2H); 3,9 - 4,1 (široký s, 2H); 4,15 (q, 2H).
K roztoku ethyl 4-(l-terc.butoxykarbonylpiperidin)karboxylátu (48 g, 0,19 mol) v suchém THF (180 ml), ochlazenému na teplotu 0 °C, se po kapkách přidá roztok 1M lithiumaluminiumhydridu v THF (133 ml, 0,133 mol). Po dvouhodinové míchání při teplotě 0 °C se přidá nejprve voda (30 ml) a poté 2M hydroxid sodný (10 ml). Sraženina se filtruje přes infuzóriovou hlinku a promyje se ethylacetátem. Filtrát se promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá 4-hydroxymethyl-l-terc.butyloxykarbonylpiperidin (36,3 g, 89 %).
'H NMR Spektrum: (CDCI3) 1,05 - 1,2 (m, 2H); 1,35 - 1,55 (m, 10H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,6 2,8 (t, 2H); 3,4 - 3,6 (t, 2H); 4,0 - 4,2 (široký s, 2H).
MS (El): 215 [M ]+.
-5 CZ 305827 B6
K roztoku 4-hydroxymethyl-l-terc.butyloxykarbonylpiperidinu (52,5 g, 0,244 mol) v terc.butylmethyletheru (525 ml) se přidá l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (42,4 g, 0,378 mol). Směs se míchá 15 minut při teplotě okolí, poté se ochladí na teplotu 5 °C a po kapkách se během 2 hodin přidá roztok toluensulfonylchloridu (62,8 g, 0,33 mol) v terc.butylmethylesteru (525 ml), přičemž teplota se udržuje na 0 °C. Po 1 hodinovém míchání při teplotě okolí se přidá petrolether (11). Sraženina se odstraní filtrací, filtrát se odpaří a získá se pevná látka, která se rozpustí v etheru a postupně se promyje 0,5M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2x 500 ml), vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, poté se suší (MgSO4) a odpaří. Tak se získá 4(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)-l-terc.butyloxykarbonylpiperidin (76,7 g, 85%).
'H NMR Spektrum: (CDC13) 1,0-1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H); 1,75 - 1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,55 - 2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0 - 4,2 (široký s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H). MS (ESI): 392 [MNa]+.
K. suspenzi ethyl 3-methoxy-4-hydroxybenzoátu (19,6 g, 0,1 mol) a uhličitanu draselného (28 g, 0,2 mol) v suchém DMF (200 ml) se přidá 4-(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)-lterc.butyloxykarbonylpiperidin (40 g, 0,1 mol). Směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 95 °C a poté se ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi vodu a směs ethylacetát/ether. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Výsledný olej se krystalizuje z petroletheru a suspenze se míchá přes noc při teplotě 5 °C. Pevná látka se sebere filtrací, promyje se petroletherem, suší se ve vakuu a získá se 3-methoxy-A-(l-terc.butyloxykarbonylpiperidin^-ylmethoxyj-benzoát (35 g 89 %).
t.t. = 81 až 83 °C.
'H NMR Spektrum: (CDC13) 1,2 - 1,35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,8-1,9 (d, 2H); 2,02,15 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05-4,25 (široký s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H).
MS (ESI): 416 [MNa]+.
Elementární analýza: C2iH31NO6.0,3H2O
Nalezeno: C, 63,4; H, 8,0; N, 3,5
Vypočteno: C, 63,2; H, 8,0; N, 3,5 %
K roztoku ethyl 3-methoxy-4-(l-terc.butyloxykarbonylpiperidin^-ylmethoxy)benzoátu (35 g, 89 mmol) v kyselině mravenčí (35 ml) se přidá formaldehyd (12M, 37% ve vodě, 35 ml, 420 mmol). Po tříhodinovém míchání při teplotě 95 °C se těkavé látky odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 3M chlorovodík v etheru (40 ml, 120 mmol). Po zředění etherem se směs trituruje, dokud se nevytvoří pevná látka. Pevná látka se sebere filtrací, promyje se etherem a přes noc se při teplotě 50 °C suší ve vakuu. Tak se získá ethyl 3-methoxy-4-(lmethylpiperidin^-ylmethoxy)benzoát (30,6 g, kvant.).
'HNMR Spektrum: (DMSOd6) 1,29 (t, 3H); 1,5- 1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,0 - 2,15 (široký s, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,9 - 3,1 (m, 2H); 3,35 - 3,5 (široký s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9 - 4,05 (široký s, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H).
MS (ESI): 308 [MH]+.
Roztok ethyl 3-methoxy-4-( 1 -methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoátu (30,6 g, 89 mmol) v methylenchloridu (75 ml) se ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Přidají se nejprve TFA (37,5 ml) a poté po kapkách během 15 minut roztok dýmavé 24M kyseliny dusičné (7,42 ml, 178 mmol) v methylenchloridu (15 ml). Po skončení přidávání se roztok zahřeje a míchá se 2 hodiny při teplotě okolí. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (50 ml). Roztok se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a přidá se ether. Sraženina se sebere filtrací a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu (500 ml) a přidají se nejprve 3M chlorovodík v etheru (30 ml) a poté ether (500 ml). Pevná látka se sebere filtrací a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Tak se získá ethyl 3-methoxy^4-(l-methyIpiperidin^l-ylmethoxy)-6nitrobenzoát (28,4 g, 82 %).
-6CZ 305827 B6
NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H); 1,45 - 1,65 (m, 2H); 1,75 - 2,1 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,9 - 3,05 (m, 2H); 3,4 - 3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H).
MS (ESI): 353 [MH]+.
Suspenze ethyl 3-methoxy^l-(l-methylpiperidin^-ylmethoxy)-6-nitrobenzoátu (3,89 g, 10 mmol) v methanolu (80 ml), obsahující 10% platinu na aktivním uhlí (50% vlhkost) (389 mg) se hydrogenuje při 0,18 MPa, dokud nedojde k zastavení adsorpci vodíku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě (30 ml) a upraví se na pH 10 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zředí směsí ethylacetát/ether (1/1) a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se poté extrahuje směsí ethylacetát/ether a organické vrstvy se spojí. Organické vrstvy se promyjí vodou, solankou, suší se (MgSO4), filtrují se a odpaří se. Výsledná pevná látka se trituruje směsí ether/petrolether, filtruje se, promyje se petroletherem a suší se při teplotě 60 °C ve vakuu. Tak se získá ethyl 6-amino-3-methoxy^L-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoát (2,58 g, 80 %).
t.t.= 111 až 112 °C.
‘H NMR Spektrum: (CDCI3) 1,35 (t, 3H); 1,4-1,5 (m, 2H); 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (široký s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,33 (s, 1H).
MS (ESI): 323 [MH]+.
Elementární analýza: C17H26N2O4,0,2H2O
Nalezeno: C, 62,8; H, 8,5; N, 8,3
Vypočteno: C, 62,6; H, 8,2; N, 8,6 %
Roztok ethyl 6-amino-3-methoxy-4-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoátu (16,1 g, 50 mmol) v 2-methoxyethanolu (160 ml), obsahující formamidinacetát (5,2 g, 50 mmol), se zahřívá 2 hodiny při teplotě 115 °C. Během 4 hodin se každých 30 minut po částech přidává formamidinacetát (10,4 g, 100 mmol). Zahřívání pokračuje ještě 30 minut po posledním přidání. Po ochlazení se těkavé látky odstraní ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v ethanolu (100 ml) a methylenchloridu (50 ml). Sraženina se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje na konečný objem 100 ml. Suspenze se ochladí na teplotu 5 °C, pevná látka se sebere filtrací, promyje se nejprve studeným ethanolem a poté etherem, přes noc se při teplotě 60 °C suší se ve vakuu a získá se 6methoxy-7-{(l-methylpiperidin^l-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (12,7 g, 70 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,25 - 1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, 1H); 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H); 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H).
MS (ESI): 304 [MH]+.
Roztok 6-methoxy-7-((l-methylpiperidin—4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,8 g, 9,24 mmol) v thionylchloridu (28 ml), obsahující DMF (280μΙ), se zahřívá při teplotě 85 °C 1 hodinu při zpětném toku. Po ochlazení se těkavé látky odstraní odpařením. Sraženina se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a přidá se nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá 4-chlor-6-methoxy-7-((lmethylpiperidin^l-yl)methoxy)chinazolin (2,9 g, 98 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,5 (m, 2H); 1,75 - 1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
MS (ESI): 322 [MH]+.
-7CZ 305827 B6
Příklad 237
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolinu (2 g, 6,22 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 10) a 4-fluor-5-hydroxy-2methylindolu (1,23 g, 7,45 mmol) vDMF (30 ml) obsahujícím uhličitan draselný (1,28 g, 9,33 mmol) se míchá 2 hodiny při teplotě 95 °C. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem, filtruje a suší ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí methanol/methylenchlorid (1/9) a poté směsí methanol/methanol nasyceným amoniakem/methylenchlorid (20/1/79 a poté 20/5/75). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří. Pevná látka se trituruje s methanolem, filtruje a suší ve vakuu a tak se získá 4-(4fluoro-2-methylindoI-5-yloxy)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin^-yl)methoxy)chinazoIin (1,95 g, 69%).
MS-ESL451 [MH]+.
‘H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,4 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Elementární analýza: C25H27FN4O3 0,91 methanol 0,08CH2C12 0,1 H2O
Nalezeno: C, 64,2; H 6,5, N, 11,7
Vypočteno: C, 63,9; H 6,4, N 11,5 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
K roztoku 2-fluor-4-nitroanisolu (9,9 g, 58 mmol) a 4-chlorfenoxyacetonitrilu (10,7 g, 64 mmol) v DMF (50 ml) ochlazené na -15 °C se přidá terc.butoxid draselný (14,3 g, 127 mmol) v DMF (124 ml). Po míchání po 30 minut při -15 °C se směs vlije na ochlazenou IN kyselinu chlorovodíkovou. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje IN hydroxidem sodným, solankou, suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním methylenchloridem. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu (180 ml) a kyselině octové (24 ml) obsahující 10% palladium na aktivním uhlí (600 mg) a směs se 2 hodiny hydrogenuje při tlaku 0,3 MPa. Směs se filtruje a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a poté solankou, suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním methylenchloridem a tak se získá směs 4-fluor-5methoxyindolu a 6-fluor-5-methoxyindolu (5,64 g, 59 %) v poměru /2.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H); 6,38 (s, 1H, 6-fluor); 6,45 (s, 1H, 4-fluor); 6,9 - 7,4 (m, 3H).
Roztok 4-fluor-5-methoxyindolu a 6-fluor-5-methoxyindolu v poměru Ά (496 mg, 3 mmol), di-terc.butylkarbonátu (720 mg, 3,3 mmol) v acetonitrilu (12 ml) obsahujícím DMAP (18 mg, 0,15 mmol) se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, poté vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří a tak se získá směs 4-fluor-5-methoxy-l-terc.butoxykarbonylindolu a 6fluor-5-methoxy-l-terc.butoxykarbonylindolu v poměru '/2 (702 mg, 88 %).
-8CZ 305827 B6 'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,65 (s, 9H); 3,9 (s, 3H); 6,6 (d, 1H, 6-fluor); 6,72 (d, 1H, 4fluor); 7,2 (t, 1H, 6-fluor); 7,4 (d, 1H, 4-fluor); 7,62 (d, 1H, 6-fluor); 7,68 (d, 1H, 4-fluor); 7,78 (s, 1H, 4-fluor); 7,85 (s, 1H, 6-fluor).
K roztoku 4-fluor-5-methoxy-l-terc.butoxykarbonylindolu a 6-fluor-5-methoxy-l-terc.butoxykarbonylindolu v poměru 'Λ (8,1 g, 30,5 mmol) v THF (100 ml) ochlazenému na -65 °C se přidá terc.butyllithium (1,7 Μ) (23 ml, 35,7 mmol). Po míchání při -70 °C po 4 hodiny se přidá methyljodid (8,66 g, 61 mmol) a směs se zahřeje na teplotu okolí. Přidá se voda a směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se a použije se přímo v dalším postupu.
Surový produkt se rozpustí v methylenchloridu (100 ml) a přidá se TFA (25 ml). Po hodinovém míchání při teplotě okolí se těkavé podíly odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a organická vrstva se promyje IN hydroxidem sodným, poté vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií, eluováním směsí ethylacetát/petrolether (3/7) a tak se získá 6-fluor-5-methoxy-2-methylindol (1,6 g) a 4-fluor-5-methoxy-2-methylindol (0,8 g, 48 %).
6-fluor-5-methoxy-2-methylindol:
MS-ESI: 180 [MH]+.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 10,8 (s, 1H).
4-fluor-5-methoxy-2-methylindol:
MS-ESI: 180 [MH]+.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 11,0 (s, 1H).
K roztoku 4-fluor-5-methoxy-2-methylindolu (709 mg, 3,95 mmol) v methylenchloridu (9 ml) ochlazeném na -30 °C se přidá roztok bromidu boritého (2,18 g, 8,7 mmol) v methylenchloridu (1 ml). Po hodinovém míchání při teplotě okolí se směs vlije na vodu a zředí methylenchloridem. pH vodné vrstvy se upraví na 6. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií, eluováním směsí ethylacetát/petrolether (3/7) a tak se získá 4-fluor-5-hydroxy-2-methyl indol (461 mg, 70 %).
MS-ESI: 166 [MH]+.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 6,65 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,9(s, 1H).
I3C NMR spektrum: (DMSOd6) 13,5; 94,0; 106,0; 112; 118,5 (d); 132 (d); 136 (d); 136,5 (d); 142,5 (d).
Alternativně je možno připravit 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindoI následovně:
K suspenzi hydridu sodného (5,42 g, 226 mmol) (předem promytému pentanem) v THF (100 ml) ochlazeném při 10 °C se přidá ethylacetoacetát (29,4 g, 226 mmol), přičemž se teplota udržuje na teplotě pod 15 °C. Po dokončení přidávání se směs dále míchá 15 minut a ochladí se na 5 °C. Přidá se roztok l,2,3-trifluor-4-nitrobenzenu (20 g, 113 mmol) v THF (150 ml) přičemž se teplota udržuje pod 5 °C. Směs se poté zahřeje na teplotu okolí a míchá 24 hodin. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2N vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se rozpustí v koncentrované kyselině chlorovodíkové (650 ml) a kyselině octové (600 ml) a směs se 15 hodin zahřívá při zpětném toku. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodný hydrogenuhličitan sodný (5 %) a ethylacetát. Organická vrstva se promyje hydrogenuhličitanem sodným, vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí ethylacetát/petrolether (75/25) a tak se získá 3-acetyImethyl1,2-difluor-4-nitrobenzen (17,5 g, 72 %).
-9CZ 305827 B6 ’H NMR spektrum: (CDCI3) 2,4 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 8,0 (dd, 1H)
Roztok 3-acetylmethyl-l,2-difluor-4-nitrobenzenu (500 mg, 2,3 mmol) v methylenchloridu (5 ml) obsahující montmorilonit KI0 (1 g) a trimethylorthoformiát (5 ml) se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Pevná látka se filtruje, promyje methylenchloridem a filtrát se odpaří a tak se získá 1,2-difluor-3-(2,2-dimethoxypropyl)^t-nitrobenzen (534 mg, 88 %).
'HNMR spektrum: (CDCI3) 1,2 (s, 3H); 3,2 (s, 6H); 3,52 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H); 7,6 (m, 1H).
K. roztoku benzylalkoholu (221 mg, 2,05 mmol) v DMA (1,5 ml) se přidá 60 % hydrid sodný (82 mg, 2,05 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Přidá se roztok 1,2-difluor-3(2,2-dimethoxypropyl)-4-nitrobenzenu (534 mg, 2,05 mmol) v DMA (1,5 ml) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolí. Směs se zředí IN kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a extrahuje se ethylactátem. Organická vrstva se odpaří a zbytek se rozpustí v THF (2 ml) a přidá se 6N kyselina chlorovodíková (0,3 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Pevná látka se trituruje s etherem, filtruje, promyje se etherem a suší se ve vakuu a tak se získá 3-acetylmethyl-l-benzyloxy-2-fluor-4-nitrobenzen (350 mg, 56 %).
'H NMR spektrum: (CDC13) 2,35 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,32 - 7,5 (m, 5H); 8,0 (dd, 1H).
Roztok 3-acetylmethyl-l-benzyloxy-2-fluor-4-nitrobenzenu (300 mg, 0,99 mmol) v ethanolu (10 ml) a kyselině octové (1 ml) obsahující 10% palladium na aktivním uhlí (30 mg) se hydrogenuje 2 hodiny při tlaku 0,2 MPa. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a organická vrstva se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným, solankou a odpaří se a tak se získá 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindol. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí ethylacetát/petrolether (3/7) a tak se získá 4-fluor-5-hydroxy-2methyl indol (63 mg, 30 %).
Analytická data jako shora.
Alternativně je možno připravit 4-fluor-5-methoxy-2-methyl indol následovně:
Roztok methoxidu sodného (čerstvě připraveného ze sodíku (1,71 g) a methanolu (35 ml)) se přidá k roztoku l,2-difluor-3-(2,2-dimethoxypropyl)-4-nitrobenzenu (16,2 g, 62 mmol), (připravenému jak popsáno shora), v methanolu (200 ml) ochlazeném na 5 °C. Směs se ohřeje na teplotu okolí a míchá se 3 dny. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2N kyselinu chlorovodíkovou (1 ml). Organická vrstva se koncentruje na celkový rozsah 100 ml a přidá se THF (100 ml) a 6N kyselina chlorovodíková (25 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí ethylacetát/petrolether (3/7) a tak se získá 3acetylmethyl-2-fluor-l-methoxy—4-nitrobenzen (12,7 g, 90 %).
MS-ESI: 250 [MNa]+.
’H NMR spektrum: (CDC13) 2,38 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H).
K. roztoku 3-acetylmethyl-2-fluor-l-methoxy-4-nitrobenzenu (11,36 g, 50 mmol) v acetonu (200 ml) se přidá 4M vodný octan amonný (700 ml) a po kapkách se přidá roztok chloridu titanitého (15% ve vodě, 340 ml). Směs se míchá 10 minut při teplotě okolí a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje 0,5N vodným hydroxidem sodným a poté vodou, solankou, suší se (MgSO4) a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním methylenchloridem a získá se 4-fluor-5-methoxy-2-methylindol (8,15 g, 90 %).
'H NMR spektrum: (DMSO) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,1 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,02 (d, 1H).
- 10CZ 305827 B6
Štěpení 4-fluor-5-methoxy-2-methylindolu bromidem boritým, kterým se získá 4-fluor-5hydroxy-2-methylindol, je popsáno shora.
Příklad 240-srovnávací příklad
Za použití postupu popsaném v příkladu 237, reaguje 4-ehlor-6-methoxy-7-(3-(pynOlidin-lyl)propoxy)chinazolin (2 g, 6,22 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 9), s 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindolem (1,23 g, 7,46 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 237) a tak se získá 4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (1,41 g, 50%).
MS-ESL451 [MH]+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (široký s, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,5 (široký s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Elementární analýza: C25H27FN4O3 1,08 H2O: 0,16 methanol
Nalezeno: C, 63,3; H, 6,4; N, 11,9
Vypočteno: C, 63,6; H, 6,3; N, 11,8 %
Příklad 242
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolinu (213 mg, 0,662 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 10) a 6-fluor-5-hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol) v DMF (3 ml) obsahujícím uhličitan draselný (137 mg, 0,994 mmol) se 3,5 hodiny míchá při teplotě 95 °C. Po ochlazení se směs nalije na vodu. Směs se filtruje a pevná látka se promyje vodou. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu. Organická vrstva se suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se trituruje ve směsi ether/ethylacetát a pevná látka se odfiltruje a suší ve vakuu a tak se získá 4-(6-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin^l-ylmethoxy)chinazolin (135 mg, 46 %).
MS-ESI: 437 [MH]+.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 2,17 (s, 3H); 3,8 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,48 (široký s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Elementární analýza: C24H25FN4O3 0,4 H2O
Nalezeno: C, 65,0; H, 5,8; N, 12,7
Vypočteno: C, 65,0; H, 5,9; N, 12,6 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 2-fluor-4-nitrofenolu (15 g, 95,5 mmol) a benzylbromidu (18 g, 105 mmol) v acetonu (125 ml) obsahující uhličitan draselný (26,5 g, 190 mmol) se zahřívá za zpětného toku 2 hodiny. Těkavé podíly se odstraní a zbytek se rozdělí mezi 2N kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a těkavé podíly se odstra
-11 CZ 305827 B6 ní ve vakuu. Pevná látka se trituruje s petroletherem a tak se získá 2-fluor-4-nitro-benzyloxybenzen (23 g, 97 %).
'H NMR spektrum: (CDCI,) 5,3 (s, 2H); 7,1 (t, 1H); 7,35 - 7,55 (m, 5H); 8,0 (m, 2H).
K roztoku terc.butoxidu draselného (1,72 g, 15,4 mmol) v DMF (15 ml) ochlazenému na -30 °C se po kapkách přidá roztok 2-fluor-4-nitro-benzyloxybenzenu (1,73 g, 7 mmol) a 4-chlorfenoxyacetonitrilu (1,29 g, 7,7 mmol) přičemž se teplota udržuje pod -25 °C. Po dokončení přidávání se směs míchá 30 minut při teplotě -20 °C a poté se vlije do směsi studené IN kyseliny chlorovodíkové a etheru. Organická vrstva se oddělí, promyje IN hydroxidem sodným a poté vodou a solankou a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí methylenchlorid/petrolether (3/1) a tak se získá směs 3kyanmethyl-2-fluor-4-nitrobenzyloxybenzenu a 5-kyanmethyl-2-fluor-4-nitrobenzyloxybenzenu (1,2 g, 60 %).
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 4,22 (s, 2H, 3-kyanomethylizomer); 4,3 (s, 2H, 5-kyanmethylizomer); 5,32 (s, 2H, 5-kyanmethylizomer); 5,36 (s, 2H, 3-kyanmethylizomer); 7,3 - 7,7 (m, 6H); 8,1 (d, 1H, 3-kyanmethylizomer); 8,2 (d, 1H, 5-kyanmethylizomer).
Roztok směsi 3 kyanmethyl 2 fluor—4 nitrobenzyloxybenzenu a 5-kyanmethyl-2-fluor-4nitrobenzyloxybenzenu (23 g, 80,4 mmol) v ethanolu (220 ml) a kyseliny octové (30 ml) obsahující 10% palladium na aktivním uhlí (600 mg) se hydrogenuje při tlaku 0,3 MPa dokud se nezastaví sorpce vodíku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití aparatury Prochrom®, eluováním směsi methylenchlorid/petrolether (20/80) a tak se získá 4-fiuor-5-hydroxyindol (2,48 g) a 6-fluor-5-hydroxyindol (3,5 g).
4-fluor-5-hydroxy indol:
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 6,32 (s, 1H); 6,75 (dd, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 8,8 (široký s, 1H); 11,05 (široký s, 1H). 6-fluor-5-hydroxyindol:
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 6,25 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,2 (dd, 1H); 9,0 (široký s, IH).
Příklad 243-srovnávací příklad
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin^l-yl)methoxy)chinazolinu (213 mg, 0,662 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 10) a 4-fluor-5hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 242), v DMF (3 ml) obsahujícím uhličitan draselný (137 mg, 0,994 mmol) se míchá 3 hodiny při teplotě 95 °C. Po ochlazení se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se trituruje ve studeném etheru. Pevná látka se odfiltruje a suší ve vakuu a tak se získá 4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(lmethylpiperidin^l-ylmethoxy)chinazolin (77 mg, 26 %).
MS-ESI: 437 [MH]+.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7 - 1,95 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,1 (t, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
- 12CZ 305827 B6
Elementární analýza: C24H25FN4O3 0,4 H2O
Nalezeno: C, 64,8; H, 5,8; N, 12,6
Vypočteno: C, 65,0; H, 5,9; N, 12,6 %
Příklad 248-srovnávací příklad
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (222 mg, 0,662 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 67) a 6-fluor-5-hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol), (připraveného jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 242), v DMF (3 ml) obsahujícím uhličitan draselný (137 mg, 0,993 mmol) se zahřívá 3,5 hodiny při 95 °C. Po ochlazení se směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organické vrstvy se promyjí vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se a suší se ve vakuu a tak se získá 4-(6-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (139 mg, 46%).
MS-ESI: 451 [MH]+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 - 1,45 (m, 2H); 1,45 - 1,6 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,35 (široký s, 4H); 2,42 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Elementární analýza: C25H27FN4O4 0,3 H2O
Nalezeno: C, 65,9; H, 6,2; N, 12,3
Vypočteno: C, 65,9; H, 6,1; N, 12,3 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 2-amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamidu (J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149, 10g, 0,04 mol) a Goldova činidla (7,4 g, 0,05 mol) v dioxanu (100 ml) se míchá a zahřívá 24 hodin při zpětném toku. K. reakční směsi se přidá octan sodný (3,02 g, 0,037 mol) a kyselina octová (1,65 ml, 0,029 mol) a směs se zahřívá další 3 hodiny. Směs se odpaří, ke zbytku se přidá voda, pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a suší. Rekrystalizací z kyseliny octové se získá 7-benzyloxy6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4—on (8,7 g, 84 %).
Hydrid sodný (1,44 g, 60% suspenze v minerálním oleji, 36 mmol) se během 20 minut po částech přidá k roztoku 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin—4-onu (8,46 g, 30 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 1) v DMF (70 ml) a směs se míchá 1,5 hodiny. Po kapkách se přidá chlormethylpivalát (5,65 g, 37,5 mmol) a směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Smě se zředí ethylacetátem (100 ml) a vlije se do směsi led/voda (400 ml) a 2M kyseliny chlorovodíkové (4 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a solankou, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje se směsí etheru a petroletheru, pevná látka se sebere filtrací, suší se ve vakuu a získá se 7-benzyloxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10g, 84 %).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H).
Směs 7-benzyloxy-6- methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin^l-onu (7g, 17,7 mmol) a 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (700 mg) v ethylacetátu ((250 ml), DMF (50 ml), methanolu (50 ml) a kyseliny octové (0,7 ml) se míchá pod atmosférou vodíku 40 minut za atmosférického tlaku. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se trituruje s etherem, sebere se filtrací, suší se ve vakuu a získá se 7hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,36 g, 80 %).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
- 13 CZ 305827 B6
Diethylazodikarboxylát (3,9 ml, 24,5 mmol) se po částech přidá k suspenzi 7-hydroxy-6methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin^l-onu (5g, 16,3 mmol) (připraven podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 12), 3-brom-l-propanolu (2,21 ml, 24,5 mmol) a trifenylfosfinu (6,42 g, 24,5 mmol) v methylenchloridu (50 ml). Po dvouhodinovém míchání při teplotě okolí se těkavé látky odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním methylenchloridem a poté směsí methylenchlorid/methanol (95/5) a získá se 7-(3-brompropoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4”On (6g, 83 %).
MS-ESI: 427-429 [MH]+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,12 (s, 9H); 2,32 (t, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,51 (s, 1H); 8,36 (s, 1H).
Elementární analýza: C|8H23BrN2O5.0,2H2O
Nalezeno: C, 50,1; H, 5,4; N, 6,4
Vypočteno: C, 50,2; H, 5,5; N, 6,5 %
Roztok 7-(3-brompropoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin^-onu (2,89 g, 6,78 mmol) v piperidinu (10 ml) se 1 hodinu zahřívá při teplotě 100 °C. Po ochlazení se těkavé látky odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a promyje se nasyceným chloridem amonným a solankou. Organická vrstva se suší (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se suší ve vakuu a získá se 6-methoxy-7-(3-piperidinpropoxy)-3((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin^-on (2,4 g, 83 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,15 (s, 9H); 1,35- 1,5 (m, 1H); 1,6- 1,8 (m, 3H); 1,8- 1,9 (d, 2H); 2,2 - 2,3 (m, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,25 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,24 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 8,46 (s, 1H).
Roztok 6-methoxy-7-(3-piperidinpropoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin^lonu (2,35 g, 5,45 mmol) v 7M amoniaku v methanolu (50 ml) se míchá při teplotě okolí přes noc. Těkavé látky se odstraní ve vakuu, zbytek se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se nejprve etherem a poté směsí ether/methylenchlorid (1/1) a suší se ve vakuu. Tak se získá 6-methoxy-7(3-piperidinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin^1-on (1,65 g, 95 %).
MS - ESI: 318 [MH]+.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,4 (m, 2H); 1,4 - 1,55 (m, 4H); 1,85 - 1,95 (m, 2H); 2,35 (široký s, 4H); 2,4 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,9 (s, 1H).
Elementární analýza: C|7H23N3O3.0,2H2O
Nalezeno: C, 63,5; H, 7,4; N, 13,1
Vypočteno: C, 63,6; H, 7,4; N, 13,0 %
Roztok 6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,5 g, 4,7 mmol) v thionylchloridu (15 ml), obsahující DMF (1,5 ml), se zahřívá 3 hodiny při zpětném toku. Po ochlazení se těkavé látky odstraní ve vakuu. Zbytek se azeotropuje s toluenem. Pevná látka se rozdělí mezi methylenchlorid a hydrogenuhličitanu sodný. Vodná vrstva se upraví na pH = 10 6M vodným hydroxidem sodným. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii a získá se 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (1,21 g, 76 %).
MS - ESI: 336 [MH]+.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 - 1,45 (m, 2H); 1,5-1,6 (m, 4H); 1,9 - 2,05 (m, 2H); 2,4 (široký s, 4H); 2,45 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
- 14CZ 305827 B6
Příklad 250
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 248 reaguje 4-chlor-6-methoxy-7(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (268 mg, 0,833 mmol), (připravený jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 9), s 6-fluor-5-hydroxy-2-methylindolem (165 mg, 1 mmol) v DMF (3,5 ml) obsahující uhličitan draselný (173 mg, 1,25 mmol) a tak se získá 4-{6-fluor-2methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (215 mg, 57 %). MS-ESI: 451 [MH]+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,65 - 1,8 (široký s, 4H); 2,02 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,48 (široký s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,18 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Elementární analýza: C25H27FN4O3 0,4 H2O
Nalezeno: C, 65,6; H, 6,1; N, 12,2
Vypočteno: C, 65,6; H, 6,1; N, 12,2 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
K roztoku 6-fluor-5-methoxy-2-methylindolu (1,23 g, 6,86 mmol), (připraven jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 237, v methylenchloridu (15 ml) ochlazeném na -30 °C se přidá roztok bromidu boritého (3,78 g, 15,1 mmol) v methylenchloridu (2 ml). Po míchání po 90 minut při teplotě okolí se směs nalije na led a zředí methylenchloridem. pH vodné vrstvy se upraví na 6. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií, eluováním směsí ethylacetát/petrolether (8/2) a tak se získá 6fluor-5-hydroxy-2-methylindol (905 mg, 80 %).
MS-ESI: 166 [MH]+.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 10,6(s, 1H).
I3C NMR spektrum (DMSOd6) 13,3; 97,4 (d); 98,3; 105,5; 124,5; 128,8 (d); 135,6; 138,5 (d); 148,3 (d).
Toto je přihláška vynálezu, která je vyloučená ze základní přihlášky. Uvedené příklady jsou součástí základní přihlášky pod čísly 9, 10, 237, 240, 242, 243, 248 a 250. Příklady číslo 9, 10, 240, 243 a 248 jsou srovnávací příklady a jako takové jsou označeny.
Claims (4)
1. Sloučenina, kterou je 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindol nebo její sůl.
2. Sloučenina, kterou je 4-fluor-5-hydroxyindol nebo její sůl.
3. Sloučenina, kterou je 6-fluor-5-hydroxy-2-methyl indol nebo její sůl.
4. Sloučenina, kterou je 6-fluor-5-hydroxyindol nebo její sůl.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99400305 | 1999-02-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ305827B6 true CZ305827B6 (cs) | 2016-03-30 |
Family
ID=8241873
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2012-783A CZ305827B6 (cs) | 1999-02-10 | 2000-02-08 | Indolové deriváty |
CZ20012889A CZ303692B6 (cs) | 1999-02-10 | 2000-02-08 | Chinazolinové deriváty jako inhibitory angiogeneze |
CZ2012-888A CZ306810B6 (cs) | 1999-02-10 | 2000-02-08 | Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20012889A CZ303692B6 (cs) | 1999-02-10 | 2000-02-08 | Chinazolinové deriváty jako inhibitory angiogeneze |
CZ2012-888A CZ306810B6 (cs) | 1999-02-10 | 2000-02-08 | Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7074800B1 (cs) |
EP (3) | EP2050744A1 (cs) |
JP (3) | JP3893026B2 (cs) |
KR (2) | KR100838617B1 (cs) |
CN (2) | CN1167422C (cs) |
AT (2) | ATE298237T1 (cs) |
AU (1) | AU763618B2 (cs) |
BR (2) | BRPI0017548B8 (cs) |
CA (2) | CA2674803C (cs) |
CY (1) | CY1110979T1 (cs) |
CZ (3) | CZ305827B6 (cs) |
DE (2) | DE60020941T2 (cs) |
DK (2) | DK1154774T3 (cs) |
EE (3) | EE05345B1 (cs) |
ES (2) | ES2242596T3 (cs) |
HK (1) | HK1041212B (cs) |
HU (2) | HU228964B1 (cs) |
ID (1) | ID30552A (cs) |
IL (4) | IL144745A0 (cs) |
IS (2) | IS2512B (cs) |
MX (1) | MXPA01008182A (cs) |
NO (3) | NO321604B1 (cs) |
NZ (2) | NZ530832A (cs) |
PL (2) | PL199802B1 (cs) |
PT (2) | PT1154774E (cs) |
RU (1) | RU2262935C2 (cs) |
SI (2) | SI1154774T1 (cs) |
SK (3) | SK288378B6 (cs) |
TR (2) | TR200500745T2 (cs) |
UA (1) | UA73932C2 (cs) |
WO (1) | WO2000047212A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200106340B (cs) |
Families Citing this family (350)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ305827B6 (cs) * | 1999-02-10 | 2016-03-30 | Astrazeneca Ab | Indolové deriváty |
SI1676845T1 (sl) * | 1999-11-05 | 2008-10-31 | Astrazeneca Ab | Novi kinazolinski derivati |
JP2003525897A (ja) * | 2000-03-06 | 2003-09-02 | アストラゼネカ アクチボラグ | 治 療 |
GB0008269D0 (en) * | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
BR0109828A (pt) | 2000-04-07 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | Composto, processo para a prepapação do mesmo ou de um sal deste, composição farmacêutica, uso do composto ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável, e, método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento |
UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
KR100821446B1 (ko) * | 2000-08-21 | 2008-04-10 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 유도체 |
US6849625B2 (en) | 2000-10-13 | 2005-02-01 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives with anti-tumour activity |
AU2001292137A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-04-22 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
ATE419239T1 (de) | 2000-10-20 | 2009-01-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten |
WO2002036587A2 (en) | 2000-11-01 | 2002-05-10 | Cor Therapeutics, Inc. | Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides |
SI2311825T1 (sl) | 2000-12-21 | 2016-02-29 | Novartis Ag | Pirimidinamini kot angiogenetski modulatorji |
US6878714B2 (en) | 2001-01-12 | 2005-04-12 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
US7102009B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-05 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
US6995162B2 (en) * | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
US7105682B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-12 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
ES2264477T3 (es) * | 2001-03-23 | 2007-01-01 | Bayer Corporation | Inhibidores de quinasa rho. |
ATE353889T1 (de) * | 2001-03-23 | 2007-03-15 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Rho-kinase inhibitoren |
ES2312557T3 (es) | 2001-04-19 | 2009-03-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina. |
US7132427B2 (en) | 2001-06-21 | 2006-11-07 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Quinazolines and uses thereof |
ES2272737T3 (es) * | 2001-07-16 | 2007-05-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas. |
GB0128109D0 (en) | 2001-11-23 | 2002-01-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
CA2473572C (en) * | 2002-02-01 | 2011-05-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
AU2003207291A1 (en) | 2002-02-06 | 2003-09-02 | Ube Industries, Ltd. | Process for producing 4-aminoquinazoline compound |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
US7504408B2 (en) * | 2002-07-09 | 2009-03-17 | Astrazeneca Ab | Quinzoline derivatives for use in the treatment of cancer |
EP2277867B1 (en) | 2002-07-15 | 2012-12-05 | Symphony Evolution, Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions thereof and their use in treating cancer |
AU2003257666A1 (en) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | COMPOUND HAVING TGFss INHIBITORY ACTIVITY AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME |
JP4593464B2 (ja) * | 2002-11-04 | 2010-12-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | Srcチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 |
JPWO2004080462A1 (ja) | 2003-03-10 | 2006-06-08 | エーザイ株式会社 | c−Kitキナーゼ阻害剤 |
GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB0310401D0 (en) * | 2003-05-07 | 2003-06-11 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agent |
GB0316123D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0316127D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0318423D0 (en) * | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0318422D0 (en) | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CN103664802B (zh) * | 2003-08-14 | 2015-08-05 | 阿雷生物药品公司 | 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉类似物 |
BRPI0414489A8 (pt) | 2003-09-16 | 2019-01-15 | Astrazeneca Ab | derivado de quinazolina, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina |
ATE520403T1 (de) | 2003-09-26 | 2011-09-15 | Exelixis Inc | N-ä3-fluoro-4-(ä6-(methyloxy)-7-ä(3-morpholin-4 ylpropyl)oxyüquinolin-4-ylüoxy)phenylü-n'-(4- fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamid zur behandlung von krebs |
CN101337930B (zh) | 2003-11-11 | 2010-09-08 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB0328040D0 (en) * | 2003-12-03 | 2004-01-07 | Coleman Robert E | Pharmaceutical uses of bisphosphonates |
MXPA06007242A (es) | 2003-12-23 | 2006-08-18 | Pfizer | Nuevos derivados de quinolina. |
GB0330002D0 (en) * | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
UA86614C2 (ru) * | 2004-01-23 | 2009-05-12 | Амген Инк | Соединение, которое имеет активность ингибитора киназ, фармацевтическая композиция, которая включает указанное соединение, и их применение для приготовления лекарственного препарата |
JP2007518823A (ja) * | 2004-01-23 | 2007-07-12 | アムゲン インコーポレイテッド | キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途 |
AU2005223486A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Pfizer Inc. | Polymorphic and amorphous forms of 2,5-Dimethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid {2-fluoro-5-[3-((e)-2-pyridin-2-yl-vinyl)-1H-indasol-6-ylamino]-phenyl}-amide |
US20080113039A1 (en) * | 2004-03-23 | 2008-05-15 | Stephen Robert Wedge | Combination Therapy |
GB0406446D0 (en) * | 2004-03-23 | 2004-04-28 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0406445D0 (en) * | 2004-03-23 | 2004-04-28 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
EP1751136B1 (en) | 2004-05-07 | 2014-07-02 | Amgen Inc. | Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer |
US8772269B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
EP2364699A1 (en) | 2004-09-13 | 2011-09-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor |
AU2005283422C1 (en) | 2004-09-17 | 2017-02-02 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Medicinal composition |
US7285569B2 (en) | 2004-09-24 | 2007-10-23 | Hoff Hoffmann-La Roche Inc. | Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
AR050948A1 (es) | 2004-09-24 | 2006-12-06 | Hoffmann La Roche | Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer. |
JP2008514576A (ja) * | 2004-09-27 | 2008-05-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | Azd2171およびイマチニブを含む癌組合せ療法 |
MX2007004403A (es) | 2004-10-12 | 2007-04-27 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina. |
US7652009B2 (en) | 2004-11-30 | 2010-01-26 | Amgem Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
SI1838733T1 (sl) | 2004-12-21 | 2011-12-30 | Medimmune Ltd | Protitelesa usmerjena na angiopoietin-2 in njih uporaba |
EP1674467A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | 4Sc Ag | 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors |
CA2603204A1 (en) | 2005-04-14 | 2006-10-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
JO2787B1 (en) | 2005-04-27 | 2014-03-15 | امجين إنك, | Alternative amide derivatives and methods of use |
NZ587190A (en) | 2005-05-18 | 2011-11-25 | Array Biopharma Inc | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof wherein teh inhibitor compounds have a dihydropyridazine core |
AU2006265835B2 (en) * | 2005-06-30 | 2012-05-03 | Amgen Inc. | Bis-aryl kinase inhibitors and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer |
JP5066446B2 (ja) * | 2005-08-01 | 2012-11-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を予測する方法 |
WO2007015578A1 (ja) | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
JP5209966B2 (ja) * | 2005-09-01 | 2013-06-12 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法 |
US8247556B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-08-21 | Amgen Inc. | Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles |
AU2006309551B2 (en) | 2005-11-07 | 2012-04-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor |
WO2007061127A1 (ja) * | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤 |
GB0523810D0 (en) | 2005-11-23 | 2006-01-04 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
PT1965801E (pt) * | 2005-12-22 | 2011-05-25 | Astrazeneca Ab | Combina??o de azd2171 e pemetrexed |
US7868177B2 (en) | 2006-02-24 | 2011-01-11 | Amgen Inc. | Multi-cyclic compounds and method of use |
MX2008010953A (es) * | 2006-02-28 | 2008-09-08 | Amgen Inc | Derivados de cinolina y quinoxalina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10. |
US20090076075A1 (en) * | 2006-03-02 | 2009-03-19 | Frederic Henri Jung | Quinoline derivatives |
UY30183A1 (es) | 2006-03-02 | 2007-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina |
TW200813091A (en) | 2006-04-10 | 2008-03-16 | Amgen Fremont Inc | Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof |
WO2007136103A1 (ja) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 |
EP2044939A1 (en) * | 2006-06-29 | 2009-04-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for liver fibrosis |
CL2007002225A1 (es) | 2006-08-03 | 2008-04-18 | Astrazeneca Ab | Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un |
HRP20170627T1 (hr) * | 2006-08-23 | 2017-06-30 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Derivati 2-metilmorfolin pirido-, pirazo- i pirimido-pirimidina kao inhibitori mtor |
JP5368096B2 (ja) | 2006-08-28 | 2013-12-18 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤 |
CA2662587C (en) | 2006-09-11 | 2013-08-06 | Curis, Inc. | Quinazoline based egfr inhibitors |
US7851623B2 (en) * | 2006-11-02 | 2010-12-14 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
AU2012204077B2 (en) * | 2006-11-02 | 2012-11-29 | Astrazeneca Ab | Process for preparing indol-5-oxy-quinazoline derivatives and intermediates |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
ES2387471T3 (es) | 2006-12-20 | 2012-09-24 | Amgen Inc. | Compuestos heterocíclicos y su uso en el tratamiento de la inflamación, la angiogénesis y el cáncer |
WO2008093855A1 (ja) | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 未分化型胃癌治療用組成物 |
BRPI0807234A2 (pt) | 2007-02-06 | 2014-06-03 | Boehringer Ingelheim Int | Heterociclos bicíclicos, composições farmacêuticas que contêm estes compostos, o uso dos mesmos e processos para a preparação dos mesmos |
US20080190689A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-14 | Ballard Ebbin C | Inserts for engine exhaust systems |
US8148532B2 (en) | 2007-03-14 | 2012-04-03 | Guoqing Paul Chen | Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors |
EP2138497A4 (en) | 2007-03-20 | 2012-01-04 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | NEW ADENINE CONNECTION |
TW200902018A (en) | 2007-03-20 | 2009-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Novel adenine compound |
CN101678001A (zh) * | 2007-04-13 | 2010-03-24 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 包含azd2171和azd6244或mek-抑制剂ⅱ的组合治疗 |
CA2684470C (en) | 2007-04-16 | 2016-02-09 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Pyrimidine derivatives |
WO2009030224A2 (de) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Schebo Biotech Ag | Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen |
TW200922590A (en) * | 2007-09-10 | 2009-06-01 | Curis Inc | VEGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
US8119616B2 (en) | 2007-09-10 | 2012-02-21 | Curis, Inc. | Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
AU2008299896B2 (en) | 2007-09-10 | 2012-02-02 | Curis, Inc. | Tartrate salts or complexes of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
TWI453021B (zh) | 2007-10-11 | 2014-09-21 | Astrazeneca Ab | 新穎蛋白質激酶b抑制劑 |
CA2703257C (en) * | 2007-10-29 | 2013-02-19 | Amgen Inc. | Benzomorpholine derivatives and methods of use |
CA2704000C (en) | 2007-11-09 | 2016-12-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
BRPI0819529A2 (pt) | 2007-12-19 | 2015-05-26 | Genentech Inc | "composto de fórmula i, composição farmacêutica, método para inibir o crescimento celular anormal ou tratar um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero e método para tratar uma doença inflamatória em um mamífero" |
NZ586575A (en) | 2007-12-21 | 2012-03-30 | Genentech Inc | Azaindolizines and methods of use |
CN101215274B (zh) * | 2007-12-27 | 2011-05-04 | 上海北卡医药技术有限公司 | N取代吗啉类有机化合物的制备工艺 |
US7863283B2 (en) * | 2008-01-17 | 2011-01-04 | Bayer Schering Pharma Ag | Sulphoximine-substituted quinazoline derivatives as immuno-modulators, their preparation and use as medicaments |
WO2009094211A1 (en) * | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Quinazoline compounds and methods of treating cancer |
WO2009096377A1 (ja) * | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管阻害物質とタキサンとの併用 |
HRP20120869T1 (hr) | 2008-02-07 | 2012-11-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spirocikliäśki heterocikli, lijekovi koji sadrže te spojeve, njihova uporaba te postupak njihove proizvodnje |
JP2011512395A (ja) * | 2008-02-21 | 2011-04-21 | アストラゼネカ アクチボラグ | 組合せ療法238 |
AU2009228797B2 (en) * | 2008-03-26 | 2012-07-19 | Novartis Ag | 5imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of VEGF-driven angiogenic processes |
US7829574B2 (en) * | 2008-05-09 | 2010-11-09 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases |
US8088782B2 (en) | 2008-05-13 | 2012-01-03 | Astrazeneca Ab | Crystalline 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7 methoxy-6-{[1-(N-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline difumarate form A |
US8426430B2 (en) | 2008-06-30 | 2013-04-23 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Quinazoline derivatives |
EP2149565A1 (de) * | 2008-07-24 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma AG | Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen |
EP2313397B1 (de) | 2008-08-08 | 2016-04-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
US8211911B2 (en) | 2008-08-19 | 2012-07-03 | Guoqing Paul Chen | Compounds as kinase inhibitors |
TW201008933A (en) | 2008-08-29 | 2010-03-01 | Hutchison Medipharma Entpr Ltd | Pyrimidine compounds |
KR20110057244A (ko) | 2008-09-19 | 2011-05-31 | 메디뮨 엘엘씨 | Dll4에 대한 항체 및 이의 용도 |
BRPI0920261A8 (pt) | 2008-10-14 | 2016-01-19 | Xi Ning | Composto, composição farmacêutica, uso do composto, e, método para inibir ou modular atividade de proteína quinase em uma amostra biológica |
TW201028410A (en) | 2008-12-22 | 2010-08-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 610 |
JP2012513194A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-14 | アストラゼネカ アクチボラグ | α5β1に向けられた標的結合剤およびその使用 |
KR102187034B1 (ko) | 2009-01-16 | 2020-12-04 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 암 치료용 n-(4-{〔6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일〕옥시}페닐)-n'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형 |
EP2393362B1 (en) | 2009-02-05 | 2016-08-24 | Immunogen, Inc. | Novel benzodiazepine derivatives |
WO2010089580A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Astrazeneca Ab | Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4 |
CA2749926A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Astrazeneca Ab | Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer |
WO2010103094A1 (en) | 2009-03-13 | 2010-09-16 | Cellzome Limited | PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
IT1393351B1 (it) * | 2009-03-16 | 2012-04-20 | Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa | Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi |
CA2752421C (en) * | 2009-03-21 | 2013-08-06 | Ning Xi | Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use |
GB0905127D0 (en) | 2009-03-25 | 2009-05-06 | Pharminox Ltd | Novel prodrugs |
WO2010118986A1 (en) | 2009-04-14 | 2010-10-21 | Cellzome Limited | Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors |
US8389580B2 (en) | 2009-06-02 | 2013-03-05 | Duke University | Arylcyclopropylamines and methods of use |
US20100317593A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | 2,3-dihydro-1h-indene compounds |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
EP2475648A1 (en) | 2009-09-11 | 2012-07-18 | Cellzome Limited | Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors |
WO2011048082A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Cellzome Limited | Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors |
US8399460B2 (en) | 2009-10-27 | 2013-03-19 | Astrazeneca Ab | Chromenone derivatives |
AU2010322478B2 (en) | 2009-11-18 | 2013-11-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 3) Limited | Benzoimidazole compounds and uses thereof |
MX359551B (es) | 2009-11-24 | 2018-10-02 | Medimmune Ltd | Agentes de union diana contra b7-h1. |
JP2013512859A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | 大日本住友製薬株式会社 | トール様受容体(tlr)を介して作用するイミダゾキノリン |
AU2010343102B2 (en) * | 2009-12-29 | 2016-03-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type II Raf kinase inhibitors |
CN103980338B (zh) | 2010-01-15 | 2017-04-26 | 苏州润新生物科技有限公司 | 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途 |
KR20120120307A (ko) | 2010-01-19 | 2012-11-01 | 아스트라제네카 아베 | 피라진 유도체 |
WO2011095807A1 (en) | 2010-02-07 | 2011-08-11 | Astrazeneca Ab | Combinations of mek and hh inhibitors |
EP2533810B1 (en) | 2010-02-10 | 2016-10-12 | ImmunoGen, Inc. | Cd20 antibodies and uses thereof |
WO2011107585A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Cellzome Limited | Morpholino substituted urea derivatives as mtor inhibitors |
EA201291038A1 (ru) | 2010-04-30 | 2013-05-30 | Целльзом Лимитид | Соединения пиразола в качестве ингибиторов jak |
SA111320519B1 (ar) | 2010-06-11 | 2014-07-02 | Astrazeneca Ab | مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr |
ES2573515T3 (es) | 2010-06-25 | 2016-06-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibitorio de cinasas combinados |
EP2588105A1 (en) | 2010-07-01 | 2013-05-08 | Cellzome Limited | Triazolopyridines as tyk2 inhibitors |
TWI535712B (zh) | 2010-08-06 | 2016-06-01 | 阿斯特捷利康公司 | 化合物 |
JP2013534233A (ja) | 2010-08-20 | 2013-09-02 | セルゾーム リミティッド | 選択的jak阻害剤としてのヘテロシクリルピラゾロピリミジン類似体 |
CN102656179B (zh) | 2010-08-28 | 2015-07-29 | 苏州润新生物科技有限公司 | 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途 |
GB201016442D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Pharminox Ltd | Novel acridine derivatives |
WO2012062704A1 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Cellzome Limited | Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors |
WO2012066336A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists |
WO2012066335A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists |
WO2012067269A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease |
JP2013542916A (ja) | 2010-11-19 | 2013-11-28 | 大日本住友製薬株式会社 | 環状アミド化合物および疾患の処置におけるその使用 |
CN103619865B (zh) | 2011-02-02 | 2016-10-12 | 苏州润新生物科技有限公司 | 某些化学个体、组合物及方法 |
RU2631498C2 (ru) | 2011-02-15 | 2017-09-25 | Иммуноджен, Инк. | Цитотоксические производные бензодиазепина |
DK2675793T3 (en) | 2011-02-17 | 2018-11-12 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | FAK INHIBITORS |
US9174946B2 (en) | 2011-02-17 | 2015-11-03 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Selective FAK inhibitors |
GB201104267D0 (en) | 2011-03-14 | 2011-04-27 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrrolopyridineamino derivatives |
US20140163023A1 (en) | 2011-04-04 | 2014-06-12 | Cellzome Limited | Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors |
UY34013A (es) | 2011-04-13 | 2012-11-30 | Astrazeneca Ab | ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?. |
WO2012143320A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Cellzome Limited | (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors |
KR101762999B1 (ko) | 2011-04-18 | 2017-07-28 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 종양 치료제 |
EP2714937B1 (en) | 2011-06-03 | 2018-11-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
WO2012175991A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Pharminox Limited | Fused pentacyclic anti - proliferative compounds |
LT3009431T (lt) | 2011-07-27 | 2018-01-10 | Astrazeneca Ab | 2-(2,4,5-pakeistieji-anilino)pirimidino dariniai kaip egfr moduliatoriai, naudingi vėžio gydymui |
CN103781780B (zh) | 2011-07-28 | 2015-11-25 | 赛尔佐姆有限公司 | 作为jak抑制剂的杂环基嘧啶类似物 |
WO2013017480A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
WO2013017479A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
CN107245056A (zh) | 2011-08-26 | 2017-10-13 | 润新生物公司 | 化学实体、组合物及方法 |
EP2753174A4 (en) | 2011-09-01 | 2015-05-20 | Xiangping Qian | PARTICULAR CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS AND METHODS |
CN115403531A (zh) | 2011-09-14 | 2022-11-29 | 润新生物公司 | 作为激酶抑制剂的化学实体、组合物及方法 |
CN103874699A (zh) | 2011-09-20 | 2014-06-18 | 赛尔佐姆有限公司 | 吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物作为激酶抑制剂 |
US9249110B2 (en) | 2011-09-21 | 2016-02-02 | Neupharma, Inc. | Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors |
US9175011B2 (en) | 2011-09-21 | 2015-11-03 | Cellzone Limited | Morpholino substituted urea or carbamate derivatives as MTOR inhibitors |
US20140235573A1 (en) | 2011-09-29 | 2014-08-21 | The University Of Liverpool | Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis |
US9249111B2 (en) | 2011-09-30 | 2016-02-02 | Neupharma, Inc. | Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors |
RU2609208C2 (ru) | 2011-10-07 | 2017-01-31 | Селлзоум Лимитед | МОРФОЛИНО-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПИРИМИДИНМОЧЕВИНЫ ИЛИ КАРБАМАТА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR |
RU2014130214A (ru) | 2011-12-23 | 2016-02-10 | Целльзом Лимитид | Пиримидин-2, 4-диаминовые производные в качестве ингибиторов киназы |
US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
EP2806874B1 (en) | 2012-01-25 | 2017-11-15 | Neupharma, Inc. | Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors |
EP2626066A1 (en) | 2012-02-10 | 2013-08-14 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Combination therapy comprising selective VEGFR-2 inhibitors and MEK inhibitors |
US9340570B2 (en) | 2012-04-29 | 2016-05-17 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
KR102172897B1 (ko) | 2012-06-08 | 2020-11-02 | 서트로 바이오파마, 인크. | 부위-특이적 비-천연 아미노산 잔기를 포함하는 항체, 그의 제조 방법 및 그의 사용 방법 |
EP3135690A1 (en) | 2012-06-26 | 2017-03-01 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
WO2014026243A1 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Vegfr3 inhibitors |
WO2014031566A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
EP3584255B1 (en) | 2012-08-31 | 2022-02-16 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising an azido group |
WO2014041349A1 (en) | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors |
WO2014045101A1 (en) | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Cellzome Gmbh | Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors |
US9688635B2 (en) | 2012-09-24 | 2017-06-27 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
EP2914265A4 (en) | 2012-11-05 | 2016-04-13 | Nant Holdings Ip Llc | SUBSTITUTED INDOL-5-OL COMPOUNDS AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS |
EP2916838B1 (en) | 2012-11-12 | 2019-03-13 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
EP2937337A4 (en) | 2012-12-21 | 2016-06-22 | Eisai R&D Man Co Ltd | AMORPHIC FORM OF CHINOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
KR102120513B1 (ko) | 2013-01-31 | 2020-06-08 | 네오메드 인스티튜트 | 이미다조피리딘 화합물 및 이의 용도 |
HK1217092A1 (zh) | 2013-02-15 | 2016-12-23 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | 治疗性化合物及其用途 |
CN105189462B (zh) * | 2013-02-20 | 2017-11-10 | 卡拉制药公司 | 治疗性化合物和其用途 |
US9688688B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-06-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof |
HK1219422A1 (zh) | 2013-02-28 | 2017-04-07 | Immunogen, Inc. | 包含細胞結合劑及細胞毒素劑的軛合物 |
WO2014134486A2 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
CN111960944A (zh) | 2013-03-13 | 2020-11-20 | 艾伯维公司 | 制备细胞凋亡诱导剂的方法 |
CA2906185A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Nantbioscience, Inc. | Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutic applications |
US9937137B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-10 | Neurocentria, Inc. | Magnesium compositions and uses thereof for cancers |
AR095443A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii | Heterociclos condensados con acción sobre atr |
US9540381B2 (en) * | 2013-04-09 | 2017-01-10 | Guangzhou Kangrui Biological Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof |
WO2014185540A1 (en) | 2013-05-14 | 2014-11-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
EP2806480B1 (en) * | 2013-05-20 | 2017-08-09 | Nintendo Co., Ltd. | Battery accomodation structure and battery accomodation method |
CN103275069B (zh) * | 2013-05-22 | 2015-03-11 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 西地尼布的制备方法 |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
WO2014195507A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Universite Catholique De Louvain | 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases |
ES2865473T3 (es) | 2013-07-10 | 2021-10-15 | Sutro Biopharma Inc | Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso |
PH12019500143B1 (en) | 2013-08-23 | 2023-03-24 | Neupharma Inc | Certain chemical entities, compositions, and methods |
CN103509005B (zh) * | 2013-09-26 | 2015-04-08 | 苏州海特比奥生物技术有限公司 | 喹唑啉类化合物及其制备方法与应用 |
US9840493B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
EP2868702A1 (en) | 2013-10-29 | 2015-05-06 | DyStar Colours Distribution GmbH | Disperse dyes, their preparation and their use |
US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
KR20160099084A (ko) * | 2013-11-01 | 2016-08-19 | 칼라 파마슈티컬스, 인크. | 치료 화합물의 결정질 형태 및 그의 용도 |
EP3062795A4 (en) * | 2013-11-01 | 2017-05-31 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
GB201403536D0 (en) | 2014-02-28 | 2014-04-16 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
CN106660964B (zh) | 2014-08-28 | 2021-09-03 | 卫材R&D管理有限公司 | 高纯度喹啉衍生物及其生产方法 |
CN105461698A (zh) * | 2014-09-12 | 2016-04-06 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 西地尼布盐及其晶型、以及其制备方法和药物组合物 |
MA41179A (fr) | 2014-12-19 | 2017-10-24 | Cancer Research Tech Ltd | Composés inhibiteurs de parg |
GB201501870D0 (en) | 2015-02-04 | 2015-03-18 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitors |
GB201502020D0 (en) | 2015-02-06 | 2015-03-25 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitory compounds |
WO2016133935A1 (en) | 2015-02-17 | 2016-08-25 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
IL253946B1 (en) | 2015-02-25 | 2025-02-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Method for suppressing bitterness of quinoline derivatives |
KR20240064733A (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-13 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
GB201510019D0 (en) | 2015-06-09 | 2015-07-22 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Compounds |
CA2988707C (en) | 2015-06-16 | 2023-10-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer |
JP6842458B2 (ja) | 2015-08-04 | 2021-03-17 | オーセントラ セラピュティクス ピーティーワイ エルティーディーAucentra Therapeutics Pty Ltd | 治療化合物としてのn−(ピリジン−2−イル)−4−(チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン誘導体 |
RU2718048C2 (ru) | 2015-08-20 | 2020-03-30 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое терапевтическое средство |
WO2017062500A2 (en) | 2015-10-05 | 2017-04-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies |
BR112018015238A2 (pt) | 2016-01-27 | 2018-12-18 | Sutro Biopharma Inc | conjugado de anticorpo, anticorpo, kit, composição farmacêutica, e, métodos para tratar ou prevenir uma doença ou condição e para diagnosticar uma doença ou condição |
TWI827530B (zh) | 2016-02-15 | 2024-01-01 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 包括對西地尼布進行固定的間歇給藥之方法 |
DK3442535T3 (da) | 2016-04-15 | 2022-09-05 | Cancer Research Tech Ltd | Heterocykliske stoffer som as ret-kinase-hæmmere |
GB2554333A (en) | 2016-04-26 | 2018-04-04 | Big Dna Ltd | Combination therapy |
AU2017312561B2 (en) | 2016-08-15 | 2022-06-30 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
AU2017321973B2 (en) | 2016-09-02 | 2024-09-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
WO2018048750A1 (en) | 2016-09-08 | 2018-03-15 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
US10253036B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-04-09 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
JP2019533641A (ja) | 2016-09-08 | 2019-11-21 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 治療用化合物の結晶形態およびその使用 |
AU2017332839B2 (en) | 2016-09-22 | 2021-11-11 | Cancer Research Technology Limited | Preparation and uses of pyrimidinone derivatives |
GB201617103D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-11-23 | Cancer Research Technology Limited | Compound |
JP6755775B2 (ja) * | 2016-11-04 | 2020-09-16 | 富士アミドケミカル株式会社 | 4−フルオロイソキノリンの製法 |
US11306070B2 (en) | 2016-11-22 | 2022-04-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (CDK12) and uses thereof |
US10786502B2 (en) | 2016-12-05 | 2020-09-29 | Apros Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators |
JP7071392B2 (ja) | 2016-12-05 | 2022-05-18 | アプロス セラピューティクス, インコーポレイテッド | 酸性基を含有するピリミジン化合物 |
CN106831729A (zh) * | 2016-12-19 | 2017-06-13 | 浙江工业大学 | 一种西地尼布的纯化方法 |
AU2018214431B2 (en) | 2017-02-01 | 2021-07-29 | Aucentra Therapeutics Pty Ltd | Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo [1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents |
EP3581183B1 (en) | 2017-02-08 | 2023-11-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tumor-treating pharmaceutical composition |
GB201704325D0 (en) | 2017-03-17 | 2017-05-03 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201705971D0 (en) | 2017-04-13 | 2017-05-31 | Cancer Res Tech Ltd | Inhibitor compounds |
CN108864079B (zh) | 2017-05-15 | 2021-04-09 | 深圳福沃药业有限公司 | 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐 |
KR20200013644A (ko) | 2017-05-16 | 2020-02-07 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 간세포 암종의 치료 |
IL302300A (en) | 2017-05-26 | 2023-06-01 | The Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital | Benzimidazolone derived inhibitors of bcl6 |
ES2975661T3 (es) | 2017-05-26 | 2024-07-11 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibidores de BCL6 derivados de la 2-quinolona |
WO2019023316A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Sutro Biopharma, Inc. | METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA |
EP3668882A1 (en) | 2017-08-18 | 2020-06-24 | Cancer Research Technology Limited | Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer |
MX2020002666A (es) | 2017-09-18 | 2020-11-06 | Sutro Biopharma Inc | Conjugados de anticuerpos anti-receptor de folato, composiciones que contienen conjugados de anticuerpos anti-receptor de folato y metodos de fabricación y uso de conjugados de anticuerpos anti-receptor de folato. |
CN111465601A (zh) * | 2017-10-20 | 2020-07-28 | 卡拉制药公司 | Ret9和vegfr2抑制剂 |
NL2019801B1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Univ Leiden | Delivery vectors |
EP3740484B1 (en) | 2018-01-15 | 2024-09-11 | Aucentra Therapeutics Pty Ltd | 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents |
GB201801128D0 (en) | 2018-01-24 | 2018-03-07 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
JP7550646B2 (ja) | 2018-02-08 | 2024-09-13 | ニューファーマ,インク. | 特定の化学物質、組成物、および方法 |
WO2019175093A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Astrazeneca Ab | Method for treating lung cancer |
KR20250105504A (ko) | 2018-04-13 | 2025-07-08 | 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 | Bcl6 저해제 |
FR3080620B1 (fr) | 2018-04-27 | 2021-11-12 | Univ Paris Sud | Composes a activite inhibitrice de la polymerisation de la tubuline et aux proprietes immunomodulatrices |
WO2019236496A1 (en) | 2018-06-04 | 2019-12-12 | Apros Therapeutics, Inc. | Pyrimidine compounds containing acidic groups useful to treat diseases connected to the modulation of tlr7 |
GB201809102D0 (en) | 2018-06-04 | 2018-07-18 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
GB201810092D0 (en) | 2018-06-20 | 2018-08-08 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201810581D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-08-15 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
US20220047716A1 (en) | 2018-09-17 | 2022-02-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
CN112996784B (zh) * | 2018-09-18 | 2023-05-30 | 北京越之康泰生物医药科技有限公司 | 吲哚衍生物及其在医药上的应用 |
WO2020068867A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use |
GB201819126D0 (en) | 2018-11-23 | 2019-01-09 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
CN111747950B (zh) | 2019-03-29 | 2024-01-23 | 深圳福沃药业有限公司 | 用于治疗癌症的嘧啶衍生物 |
US12358915B2 (en) | 2019-04-05 | 2025-07-15 | STORM Therapeutics Ltd. | METTL3 inhibitory compounds |
GB201905328D0 (en) | 2019-04-15 | 2019-05-29 | Azeria Therapeutics Ltd | Inhibitor compounds |
EP3962951A1 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
GB201908885D0 (en) | 2019-06-20 | 2019-08-07 | Storm Therapeutics Ltd | Therapeutic compounds |
KR20220054840A (ko) | 2019-08-31 | 2022-05-03 | 이턴 바이오파마 (상하이) 코., 엘티디. | Fgfr 억제제용 피라졸류 유도체 및 이의 제조방법 |
KR20220066922A (ko) | 2019-09-20 | 2022-05-24 | 아이디어야 바이오사이언시스 인코포레이티드 | Parg 억제제로서 4-치환된 인돌 및 인다졸 설폰아미도 유도체 |
GB201913988D0 (en) | 2019-09-27 | 2019-11-13 | Celleron Therapeutics Ltd | Novel treatment |
GB201914860D0 (en) | 2019-10-14 | 2019-11-27 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
GB201915829D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB201915831D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB201915828D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
CN115151540A (zh) | 2019-12-02 | 2022-10-04 | 风暴治疗有限公司 | 作为mettl3抑制剂的多杂环化合物 |
US20230095053A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-03-30 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
GB202004960D0 (en) | 2020-04-03 | 2020-05-20 | Kinsenus Ltd | Inhibitor compounds |
GB202012969D0 (en) | 2020-08-19 | 2020-09-30 | Univ Of Oxford | Inhibitor compounds |
US20230391770A1 (en) | 2020-10-06 | 2023-12-07 | Storm Therapeutics Limited | Mettl3 inhibitory compounds |
US20240101589A1 (en) | 2020-10-08 | 2024-03-28 | Strom Therapeutics Limited | Inhibitors of mettl3 |
GB202102895D0 (en) | 2021-03-01 | 2021-04-14 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
US20240246948A1 (en) | 2021-05-17 | 2024-07-25 | Hk Inno.N Corporation | Benzamide derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of cancer containing same as active ingredient |
GB202107907D0 (en) | 2021-06-02 | 2021-07-14 | Storm Therapeutics Ltd | Combination therapies |
GB202108383D0 (en) | 2021-06-11 | 2021-07-28 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder |
EP4413000A1 (en) | 2021-10-04 | 2024-08-14 | FoRx Therapeutics AG | N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
CA3225500A1 (en) | 2021-10-04 | 2023-04-13 | Ulrich Luecking | Parg inhibitory compounds |
US20250129067A1 (en) | 2021-11-08 | 2025-04-24 | Progentos Therapeutics, Inc. | Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof |
GB202202199D0 (en) | 2022-02-18 | 2022-04-06 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds |
WO2023161881A1 (en) * | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Cytotoxicity targeting chimeras for ccr2-expressing cells |
WO2023175184A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Forx Therapeutics Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
WO2023175185A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Forx Therapeutics Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
GB202204935D0 (en) | 2022-04-04 | 2022-05-18 | Cambridge Entpr Ltd | Nanoparticles |
GB202209404D0 (en) | 2022-06-27 | 2022-08-10 | Univ Of Sussex | Compounds |
WO2024006542A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates |
WO2024003241A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Astrazeneca Ab | Treatment for immuno-oncology resistant subjects with an anti pd-l1 antibody an antisense targeted to stat3 and an inhibitor of ctla-4 |
EP4565592A1 (en) | 2022-08-01 | 2025-06-11 | Neupharma, Inc. | Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate |
GB202213166D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213167D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213164D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213163D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
WO2024059169A1 (en) * | 2022-09-14 | 2024-03-21 | Blueprint Medicines Corporation | Egfr inhibitors |
WO2024074497A1 (en) | 2022-10-03 | 2024-04-11 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compound |
EP4612148A1 (en) | 2022-11-02 | 2025-09-10 | Cancer Research Technology Limited | 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
EP4612149A1 (en) | 2022-11-02 | 2025-09-10 | Cancer Research Technology Limited | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
GB202218672D0 (en) | 2022-12-12 | 2023-01-25 | Storm Therapeutics Ltd | Inhibitory compounds |
WO2024173524A1 (en) | 2023-02-14 | 2024-08-22 | Ideaya Biosciences, Inc. | Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds |
WO2024173530A1 (en) | 2023-02-14 | 2024-08-22 | Ideaya Biosciences, Inc. | Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds |
WO2024173514A1 (en) | 2023-02-14 | 2024-08-22 | Ideaya Biosciences, Inc. | Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds |
WO2024173453A1 (en) | 2023-02-14 | 2024-08-22 | Ideaya Biosciences, Inc. | Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds |
US12145945B2 (en) | 2023-03-10 | 2024-11-19 | Breakpoint Therapeutics Gmbh | Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof |
WO2024209035A1 (en) | 2023-04-05 | 2024-10-10 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compounds |
GB2631509A (en) | 2023-07-04 | 2025-01-08 | Univ Liverpool | Compositions |
GB2631507A (en) | 2023-07-04 | 2025-01-08 | Univ Liverpool | Compositions |
WO2025046148A1 (en) | 2023-09-01 | 2025-03-06 | Forx Therapeutics Ag | Novel parg inhibitors |
WO2025056923A1 (en) | 2023-09-15 | 2025-03-20 | Cambridge Enterprise Limited | Combination therapy |
WO2025073792A1 (en) | 2023-10-02 | 2025-04-10 | Forx Therapeutics Ag | Wrn inhibitory compounds |
WO2025073870A1 (en) | 2023-10-03 | 2025-04-10 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compound |
GB202315149D0 (en) | 2023-10-03 | 2023-11-15 | Celleron Therapeutics Ltd | Combination therapy |
US20250122306A1 (en) | 2023-10-13 | 2025-04-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates |
GB202316595D0 (en) | 2023-10-30 | 2023-12-13 | Storm Therapeutics Ltd | Inhibitory compounds |
GB202316683D0 (en) | 2023-10-31 | 2023-12-13 | Storm Therapeutics Ltd | Inhibitory compounds |
WO2025093755A1 (en) | 2023-11-01 | 2025-05-08 | Forx Therapeutics Ag | Novel parc inhibitors |
GB202317368D0 (en) | 2023-11-13 | 2023-12-27 | Breakpoint Therapeutics Gmbh | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
WO2025104443A1 (en) | 2023-11-14 | 2025-05-22 | Storm Therapeutics Ltd | Inhibitory compounds |
WO2025114480A1 (en) | 2023-11-28 | 2025-06-05 | Forx Therapeutics Ag | Wrn inhibitory compounds |
WO2025136811A1 (en) | 2023-12-18 | 2025-06-26 | Ideaya Biosciences, Inc. | Chemical compounds and uses thereof |
GB202319863D0 (en) | 2023-12-21 | 2024-02-07 | Breakpoint Therapeutics Gmbh | Movel compounds, compositions and therapeutics uses thereof |
WO2025133396A1 (en) | 2023-12-22 | 2025-06-26 | Forx Therapeutics Ag | Novel bicyclo heteroaryl parg inhibitors |
WO2025133395A1 (en) | 2023-12-22 | 2025-06-26 | Forx Therapeutics Ag | Bicyclic (hetero)arylene wrn inhibitory compounds |
WO2025191176A1 (en) | 2024-03-14 | 2025-09-18 | Forx Therapeutics Ag | Wrn inhibitory compounds |
CN119198978B (zh) * | 2024-11-29 | 2025-02-11 | 天津医科大学总医院空港医院 | 一种生物样本中血小板生成素受体激动剂的检测方法 |
Family Cites Families (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3557142A (en) * | 1968-02-20 | 1971-01-19 | Sterling Drug Inc | 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters |
US4460584A (en) | 1981-03-13 | 1984-07-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Nitrogen heterocycles |
IL81307A0 (en) | 1986-01-23 | 1987-08-31 | Union Carbide Agricult | Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives |
US5411963A (en) | 1988-01-29 | 1995-05-02 | Dowelanco | Quinazoline derivatives |
IL89029A (en) | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
GB8819307D0 (en) | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
US6645969B1 (en) | 1991-05-10 | 2003-11-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
US5714493A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5409930A (en) | 1991-05-10 | 1995-04-25 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB9205320D0 (en) * | 1992-03-11 | 1992-04-22 | Ici Plc | Anti-tumour compounds |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
AU686843B2 (en) | 1994-02-23 | 1998-02-12 | Pfizer Inc. | 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents |
WO1995024190A2 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
WO1996011187A1 (fr) | 1994-10-07 | 1996-04-18 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Derive thioquinolone |
DE4436509A1 (de) * | 1994-10-13 | 1996-04-18 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Substituierte Spiroalkylamino- und alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide |
GB9505651D0 (en) | 1995-03-21 | 1995-05-10 | Agrevo Uk Ltd | AgrEvo UK Limited |
US6046206A (en) | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
EP0860433B1 (en) | 1995-11-07 | 2002-07-03 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE19614718A1 (de) | 1996-04-15 | 1997-10-16 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
GB9707800D0 (en) * | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9609641D0 (en) * | 1996-05-09 | 1996-07-10 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
GB9613021D0 (en) * | 1996-06-21 | 1996-08-28 | Pharmacia Spa | Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
US6391874B1 (en) | 1996-07-13 | 2002-05-21 | Smithkline Beecham Corporation | Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
EP0929526B1 (en) * | 1996-09-25 | 2005-07-27 | AstraZeneca AB | Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
US6225318B1 (en) | 1996-10-17 | 2001-05-01 | Pfizer Inc | 4-aminoquinazolone derivatives |
EP0984692A4 (en) | 1997-05-30 | 2001-02-21 | Merck & Co Inc | ANGIOGENESIS INHIBITORS |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
ZA986729B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
AU8816298A (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-16 | Zeneca Limited | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
US6162804A (en) | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
GB9721437D0 (en) | 1997-10-10 | 1997-12-10 | Glaxo Group Ltd | Heteroaromatic compounds and their use in medicine |
WO1999028159A1 (de) | 1997-11-27 | 1999-06-10 | Continental Teves Ag & Co. Ohg | Verfahren und vorrichtung zum versorgen von kraftfahrzeugen mit daten oder zum datenaustausch |
RS49779B (sr) | 1998-01-12 | 2008-06-05 | Glaxo Group Limited, | Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze |
GB9800575D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
US6172071B1 (en) | 1998-07-30 | 2001-01-09 | Hughes Institute | Lipid-lowering quinazoline derivative |
US6184226B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
GB2345486A (en) | 1999-01-11 | 2000-07-12 | Glaxo Group Ltd | Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors |
JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
CZ305827B6 (cs) * | 1999-02-10 | 2016-03-30 | Astrazeneca Ab | Indolové deriváty |
DE19911509A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
TWI262914B (en) | 1999-07-02 | 2006-10-01 | Agouron Pharma | Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases |
ATE286045T1 (de) | 1999-10-19 | 2005-01-15 | Merck & Co Inc | Tyrosin kinaseinhibitoren |
BR0113057A (pt) | 2000-08-09 | 2003-07-08 | Astrazeneca Ab | Composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou efeito de redução da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento |
AU2001276536B2 (en) | 2000-08-09 | 2007-01-04 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity |
US20030207878A1 (en) | 2000-08-09 | 2003-11-06 | Hennequin Lawrent Francois Andre | Chemical compounds |
CA2473572C (en) * | 2002-02-01 | 2011-05-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
GB0318422D0 (en) | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0330002D0 (en) | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB0523810D0 (en) * | 2005-11-23 | 2006-01-04 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
US7851623B2 (en) | 2006-11-02 | 2010-12-14 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
-
2000
- 2000-02-08 CZ CZ2012-783A patent/CZ305827B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 SI SI200030726T patent/SI1154774T1/xx unknown
- 2000-02-08 ID IDW00200101712A patent/ID30552A/id unknown
- 2000-02-08 PL PL350565A patent/PL199802B1/pl unknown
- 2000-02-08 EP EP08168638A patent/EP2050744A1/en not_active Withdrawn
- 2000-02-08 NZ NZ530832A patent/NZ530832A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 DK DK00902730T patent/DK1154774T3/da active
- 2000-02-08 CZ CZ20012889A patent/CZ303692B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 BR BRPI0017548A patent/BRPI0017548B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 SK SK50002-2013A patent/SK288378B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 DE DE60020941T patent/DE60020941T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 CN CNB008060851A patent/CN1167422C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 AT AT00902730T patent/ATE298237T1/de active
- 2000-02-08 BR BRPI0008128A patent/BRPI0008128B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 EP EP05004285A patent/EP1553097B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 EE EEP200100409A patent/EE05345B1/xx unknown
- 2000-02-08 EE EEP200900039A patent/EE200900039A/xx unknown
- 2000-02-08 KR KR1020017010133A patent/KR100838617B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 RU RU2001124816/15A patent/RU2262935C2/ru active
- 2000-02-08 PL PL381995A patent/PL205557B1/pl unknown
- 2000-02-08 JP JP2000598164A patent/JP3893026B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 ES ES00902730T patent/ES2242596T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 NZ NZ513204A patent/NZ513204A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 CA CA2674803A patent/CA2674803C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 ES ES05004285T patent/ES2351699T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 SI SI200031062T patent/SI1553097T1/sl unknown
- 2000-02-08 EP EP00902730A patent/EP1154774B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 TR TR2005/00745T patent/TR200500745T2/xx unknown
- 2000-02-08 SK SK5029-2011A patent/SK288365B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 CA CA2362715A patent/CA2362715C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 US US09/913,020 patent/US7074800B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 AT AT05004285T patent/ATE482946T1/de active
- 2000-02-08 HK HK02102781.7A patent/HK1041212B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 MX MXPA01008182A patent/MXPA01008182A/es active IP Right Grant
- 2000-02-08 KR KR1020077031001A patent/KR20080015482A/ko not_active Ceased
- 2000-02-08 DE DE60045047T patent/DE60045047D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 CN CNB2004100589826A patent/CN100360505C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 AU AU24475/00A patent/AU763618B2/en not_active Expired
- 2000-02-08 DK DK05004285.2T patent/DK1553097T3/da active
- 2000-02-08 WO PCT/GB2000/000373 patent/WO2000047212A1/en active Application Filing
- 2000-02-08 CZ CZ2012-888A patent/CZ306810B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 PT PT00902730T patent/PT1154774E/pt unknown
- 2000-02-08 EE EEP201100025A patent/EE05708B1/xx unknown
- 2000-02-08 TR TR2001/02314T patent/TR200102314T2/xx unknown
- 2000-02-08 IL IL14474500A patent/IL144745A0/xx unknown
- 2000-02-08 HU HU0104964A patent/HU228964B1/hu unknown
- 2000-02-08 SK SK1140-2001A patent/SK288138B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 PT PT05004285T patent/PT1553097E/pt unknown
- 2000-02-08 HU HU1300035A patent/HU230000B1/hu unknown
- 2000-08-02 UA UA2001096186A patent/UA73932C2/uk unknown
-
2001
- 2001-07-24 IS IS6022A patent/IS2512B/is unknown
- 2001-08-01 ZA ZA200106340A patent/ZA200106340B/en unknown
- 2001-08-06 IL IL144745A patent/IL144745A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 NO NO20013882A patent/NO321604B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-08 NO NO20052773A patent/NO331175B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-06-29 US US11/169,122 patent/US20060004017A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-05-08 JP JP2006129249A patent/JP4651576B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-01-25 IS IS8708A patent/IS2807B/is unknown
- 2008-05-20 IL IL191580A patent/IL191580A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-05-20 IL IL191581A patent/IL191581A0/en unknown
-
2010
- 2010-10-13 JP JP2010230444A patent/JP5710931B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-12-09 CY CY20101101134T patent/CY1110979T1/el unknown
-
2011
- 2011-04-20 US US13/090,405 patent/US8492560B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-03 NO NO20111095A patent/NO332895B1/no not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
(Hennequin, L. F., et al: J. Med. Chem., 1999 (42), 26, 5369 - 5389 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ305827B6 (cs) | Indolové deriváty | |
US6294532B1 (en) | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors | |
US6265411B1 (en) | Oxindole derivatives | |
EP1309587B1 (en) | Cinnoline compounds | |
HU229414B1 (hu) | Kinazolin-származékok mint VEGF-inhibitorok, eljárás az elõállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
JPH03197466A (ja) | アンギオテンシン2拮抗剤としての置換ピリミジノン類 | |
KR20010085890A (ko) | 퀴나졸린 유도체 | |
JP2009242240A (ja) | 含ホウ素キナゾリン誘導体 | |
HU229477B1 (en) | Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases | |
WO2006104161A1 (ja) | c-Met自己リン酸化阻害作用を有するチエノピリジン誘導体、キノリン誘導体、およびキナゾリン誘導体 | |
KR20150011838A (ko) | 탄키라아제 억제제로서의 피롤로피라존 | |
TW200407113A (en) | Fluorinated di-aryl urea compounds | |
JP6609308B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としての置換マクロサイクル | |
CN112236422B (zh) | 喹唑啉类化合物作为egfr三突变抑制剂及其应用 | |
CN105541825A (zh) | 三氮唑衍生物制备方法及其作为药物的用途 | |
JP2014532063A (ja) | キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体およびその使用方法 | |
WO2020052489A1 (zh) | 一种6-氨基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶类jak激酶抑制剂的制备与应用 | |
US20130252958A1 (en) | Quinoline compound composing 1,2,4-triazine-dione and use thereof | |
WO2018133159A1 (zh) | 一类喹啉类新化合物制备方法 | |
TWI894413B (zh) | 作為kras抑制劑的雜環化合物的製備及其應用方法 | |
CN102503945A (zh) | 能够抑制表皮生长因子受体的化合物及其应用 | |
WO2019218928A1 (zh) | 吲哚啉-1-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 | |
HK1070367B (en) | Quinazoline compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200208 |