KR20010085890A - 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관 형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성시키는 데 사용하기 위한 의약품의 제조 방법에 있어서 화학식 I의 화합물 및 그것의 염의 용도에 관한 것이며, 또한 본 발명은 그러한 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 및 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염은 VEGF 효과를 저해하며, 이것은 암 및 류마티스양 관절염을 비롯한 다수의 질환 상태의 치료에서 유용한 성질이다.
화학식 I
상기 화학식에서, 고리 C는 5-6원 헤테로고리 부분이고, Z는 -O-, -NH-, -S- 또는 -CH2-이며, R1은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시메틸, 디(C1-4알콕시)메틸, C1-4알칸오일, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, C2-5알켄일, C2-5알킨일, 카르복시, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-3알킬, 또는 페닐기, 벤질기, 페닐C2-4알킬 및 5-6원 헤테로고리기 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고, n은 0 내지 5의 정수이며, m은 0내지 3의 정수이고, R2는 수소, 히드록시, 할로게노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, C1-3알킬술파닐, -NR3R4(식중, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 수소 또는 C1-3알킬을 표시한다) 또는 R5X1-{식중, X1은 직접 결합, -CH2- 또는 헤테로원자 연결기이고, R5는, 예를 들면 히드록시, 아미노, 니트로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬로 임의로 치환된 알킬, 알켄일 또는 알킨일 사슬, 또는 피리돈, 페닐 및 헤테로고리 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이며, 알킬, 알켄일 또는 알킨일 사슬은 헤테로원자 연결기를 가질 수 있으며, 또는 R5는 피리돈, 페닐 및 헤테로고리 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이다.

Description

퀴나졸린 유도체{QUINAZOLINE DERIVATIVES}
정상적인 혈관 형성은 배아 발달, 상처 치료 및 여성 생식 기능의 몇 가지 요소를 비롯한, 여러 가지 과정에서 중요한 역할을 한다. 바람직하지 않은 혈관 형성 또는 병리학적 혈관 형성은 당뇨병성 망막증, 건선, 암, 류마티스양 관절염, 죽종, 카포시 육종 및 혈관종을 포함하는 질환 상태와 관련되어 있다[판(Fan) 등, 1995,Trends Pharmacol. Sci.16: 57-66; 포크맨(Folkman), 1995,Nature Medicine1: 27-31]. 혈관 투과성의 변화는 정상 및 병리학적 생리학적 과정 모두에서 어떤 역할을 하기 때문인 것으로 생각된다[쿨리난-보브(Cullinan-Bove) 등, 1993,Endocrinology133: 829-837; 셍거(Senger) 등, 1993,Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324]. 산성 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(aFGF & bFGF) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 비롯한 시험관내 내피 세포 성장 촉진 활성을 가진 몇 가지 폴리펩티드가 확인되었다. 그 리셉터의 제한된 발현으로 인하여, FGF와는 대조적으로 VEGF의 성장 인자 활성은 내피 세포에 대하여 비교적 특이적이다. 최근의 연구 결과는 VEGF가 정상적인 혈관 형성 및 병리학적 혈관 형성[제이크만(Jakeman) 등, 1993,Endocrinology, 133: 848-859; 콜크(Kolch) 등, 1995,Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155]과 혈관 투과성 [코놀리(Connolly) 등, 1989,J. Biol. Chem.264: 20017-20024] 모두의 중요한 자극 인자라는 것을 보여준다. 항체와의 VEGF 격리에 의한 VEGF 작용의 길항 작용은 종양 성장을 저해할 수 있다[김(Kim) 등,Nature362: 841-844]. 염기성 FGF(bFGF)는 혈관 형성의 강력한 자극 인자이며[예를 들면, 하이에크(Hayek) 등, 1987,Biochem. Biophys. Res. Commun.147: 876-880], 증가된 레벨의 FGF는 암 환자의 혈청[후지모토(Fujimoto) 등, 1991,Biochem. Biophys. Res. Commun.180: 386-392]과 소변[은구옌(Nguyen) 등, 1993,J. Natl. Cancer. Inst.85: 241-242]에서 발견된다.
리셉터 티로신 키나제(RTK)는 세포의 원형질 막을 가로지르는 생화학적 시그널의 전달에 중요하다. 특징적으로, 이들 경막 분자는 원형질 막 내 한 구역을 통하여 세포질내 티로신 키나제 영역에 연결된 세포질외 리간드 결합 영역으로 구성된다. 리셉터에 리간드가 결합하면, 리셉터 관련 티로신 키나제 활성을 자극하게 되어 리셉터와 다른 세포질내 분자 상의 티로신 잔류물의 인산화를 초래한다. 이러한 티로신 인산화 변화는 여러 가지 세포 반응을 초래하는 시그널링 다단을 개시한다. 지금까지, 아미노산 서열 상동성에 의해 규정된 19 가지 이상의 구별되는 RTK아과(亞科)가 확인되었다. 이들 아과 중 한 가지는 fms 형 티로신 키나제 리셉터, Flt 또는 Flt1, 키나제 삽입 영역 함유 리셉터 KDR(또는 Flk-1이라고도 함) 및 기타 fms 형 티로신 키나제 리셉터 Flt4로 현재 구성되어 있다. 이들 관련된 RTK 중 두 가지, 즉 Flt 및 KDR은 고 친화도로 VEGF를 결합하는 것으로 나타났다[드 브리스(De Vries) 등, 1992,Science255: 989-991; 터만(Terman) 등, 1992,Biochem. Biophys. Res. Comm.1992, 187: 1579-1586]. 이종 세포에서 발현된 이들 리셉터에 대한 VEGF의 결합은 세포 단백질과 칼슘 용제의 티로신 인산화 상태 변화에 관련되어 있다.
본 발명은 퀴나졸린 유도체, 그 제조 방법, 활성 성분으로서 이들을 함유하는 약학적 조성물, 혈관 형성 및/또는 증가된 혈관 투과성과 관련된 질환 상태의 치료 방법, 의약품으로서의 이들의 용도, 및 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관 형성 감소 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 의약품의 제조 방법에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 혈관 형성 및/또는 증가된 혈관 투과성과 연관된 질환 상태, 예를 들면 암, 당뇨병, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 동맥성 재발협착증, 자가 면역 질환, 급성 염증, 과다한 반흔 형성 및 유착, 자궁 내막증, 자궁 출혈 기능 부전 및 망막 혈관 증식과 관련된 안질환을 치료함에 있어서, VEGF의 효과, 즉 값의 성질을 예기치 않게 저해하는 화합물의 발견에 기초한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 표피 성장 인자(EGF) 리셉터 티로신 키나제에 대한 효능보다 VEGF 리셉터 티로신 키나제에 대해 더 높은 효능을 가진다. 테스트된 본 발명의 화합물은 VEGF 리셉터 티로신 키나제에 대한 활성을 가지므로 EGF 리셉터 티로신 키나제에 대한 유의적인 활성을 나타내지 않으면서 VEGF 리셉터 티로신 키나제를 저해하는 데 충분한 양으로 이들을 사용할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 FGF R1 리셉터 티로신 키나제에 대한 효능보다 VEGF 리셉터 티로신 키나제에 대해 더 높은 효능을 가진다. 테스트된 본 발명의 화합물은 VEGF 리셉터 티로신 키나제에 대한 활성을 가지므로 FGF R1 리셉터 티로신 키나제에 대한 유의적인 활성을 나타내지 않으면서 VEGF 리셉터 티로신 키나제를 저해하는 데 충분한 양으로 이들을 사용할 수 있다.
본 발명의 한 가지 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관 형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성시키는 데 사용하기 위한 의약품의 제조 방법에 있어서 화학식 I의 화합물 및 그것의 염, 그리고 그것의 프로드러그, 예를 들면 에스테르, 아미드 및 술피드, 바람직하게는 에스테르 및 아미드가 제공된다:
상기 식에서, 고리 C는 5-6원 헤테로고리 부분이고, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 방향족이거나 비방향족일 수 있고, O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 함유하며;
Z는 -O-, -NH-, -S- 또는 -CH2-이고;
R1은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시메틸, 디(C1-4알콕시)메틸, C1-4알칸오일, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, C2-5알켄일, C2-5알킨일, 페닐기, 벤질기, 또는 O, S및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 가진 5-6원 헤테로고리기를 표시하이며, 상기 헤테로고리기는 포화(고리 탄소 또는 질소 원자를 통하여 연결됨) 또는 불포화(고리 탄소 원자를 통하여 연결됨)일 수 있고, 페닐, 벤질 또는 헤테로고리기는 하나 이상의 고리 탄소 원자 상에 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알칸오일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로, C2-4알칸오일, C1-4알칸오일아미노, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬술파닐, C1-4알킬술피닐, C1-4알킬술포닐, 카르바모일, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, 아미노술포닐, N-C1-4알킬아미노술포닐, N,N-디(C1-4알킬)아미노술포닐, C1-4알킬술포닐아미노, 및 포화 헤테로고리기 중에서 선택되는 5 이하의 치환기를 가지며, 상기 포화 헤테로고리기는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 이미다졸리딘일 및 피라졸리딘일 중에서 선택되고, 포화 헤테로고리기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알칸오일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로 및 C1-4알콕시카르보닐 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있으며, 상기 페닐, 벤질 또는 헤테로고리기 상의 치환기는 C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4할로알킬, C1-4히드록시알콕시 및 카르복시 중에서 선택될 수도 있고, 또한 R1은 카르복시, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-3알킬, 또는 페닐C2-4알킬을 표시할 수 있으며, 상기 페닐은 고리 C에 직접 연결된 페닐고리에 대해 앞에서 열거한 리스트 중에서 선택되는 5 이하의 치환기를 가질 수 있고;
n은 0 내지 5의 정수이며;
m은 0 내지 3의 정수이고;
R2는 수소, 히드록시, 할로게노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, C1-3알킬술파닐, -NR3R4(식중, 동일하거나 상이할 수 있는 R3및 R4는 각기 수소 또는 C1-3알킬을 표시한다) 또는 R5X1-{식중, X1은 직접 결합, -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6CO-, -CONR7-, -SO2NR8-, -NR9SO2- 또는 -NR10-(식중, R6, R7, R8, R9및 R10각각은 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)을 표시하고, R5는 하기 17 군:
1) 수소 또는 C1-5알킬(불포화이거나 히드록시, 플루오로 및 아미노, 그리고 또한, 클로로 및 브로모 중에서 선택되는 하나 이상의 기로도 치환될 수 있다);
2) C1-5알킬X2COR11[식중, X2는 -O- 또는 -NR12-(식중, R12는 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)를 표시하며, R11은 C1-3알킬, -NR13R14또는 -OR15(식중, 동일하거나 상이할 수도 있는 R13, R14및 R15각각은 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬, 또는 C4-5알킬을 표시한다)를 표시한다];
3) C1-5알킬X3R16[식중, X3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR17CO-, -CONR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- 또는 -NR21-(식중, R17, R18, R19, R20및 R21각각은 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)을 표시하며, R16은 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 헤테로원자를 가진 5-6원 포화 헤테로고리기를 표시하고, C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-4알콕시 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있으며, 고리기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있으며, 고리기에 대한 추가의 가능한 치환기는 C1-4시아노알킬 및 C1-4알콕시카르보닐이다];
4) C1-5알킬X4C1-5알킬X5R22[식중, 동일하거나 상이할 수 있는 X4및 X5는 각기 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR23CO-, -CONR24-, -SO2NR25-, -NR26SO2- 또는 -NR27-(식중, R23, R24, R25, R26및 R27각각은 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을표시한다)을 표시하며, R22는 수소 또는 C1-3알킬을 표시하거나 R22는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다];
5) R28[식중, R28은 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 헤테로원자를 가진 5-6원 포화 헤테로고리기(탄소 또는 질소를 통하여 연결됨)이고, 헤테로고리기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C1-4알킬술포닐C1-4알킬 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있으며, 추가의 가능한 치환기는 C1-4알콕시카르보닐이다];
6) C1-5알킬R28(식중, R28은 전술한 바와 같다);
7) C2-5알켄일R28(식중, R28은 전술한 바와 같다);
8) C2-5알킨일R28(식중, R28은 전술한 바와 같다);
9) R29[식중, R29은 피리돈기, 페닐기 또는 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 가진 5-6원 방향족 헤테로고리기(탄소 또는 질소를 통하여 연결됨)를 표시하며, 피리돈, 페닐 또는 방향족 헤테로고리기는 유효한 탄소 원자 상에 히드록시, 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, 시아노, -CONR30R31및 -NR32COR33(식중, 동일하거나 상이할 수 있는 R30, R31, R32및 R33은 각기 수소, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다) 중에서 선택되는 5 이하의 치환기를 가질 수 있다];
10) C1-5알킬R29(식중, R29은 전술한 바와 같다);
11) C2-5알켄일R29(식중, R29은 전술한 바와 같다);
12) C2-5알킨일R29(식중, R29은 전술한 바와 같다);
13) C1-5알킬X6R29[식중, X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34CO-, -CONR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2- 또는 -NR38-(식중, R34, R35, R36, R37및 R38은 각기 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)를 나타내며, R29은 전술한 바와 같다];
14) C2-5알켄일X7R29[식중, X7은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR39CO-, -CONR40-, -SO2NR41-, -NR42SO2- 또는 -NR43-(식중, R39, R40, R41, R42및 R43은 각기 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)를 표시하며, R29는 전술한 바와 같다];
15) C2-5알킨일X8R29[식중, X8은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR44CO-, -CONR45-, -SO2NR46-, -NR47SO2- 또는 -NR48-(식중, R44, R45, R46, R47및 R48은 각기 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)를 표시하며, R29는 전술한 바와 같다];
16) C1-3알킬X9C1-3알킬R29[식중, X9은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR49CO-, -CONR50-, -SO2NR51-, -NR52SO2- 또는 -NR53-(식중, R49, R50, R51, R52및 R53은 각기 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)를 표시하며, R29는 전술한 바와 같다]; 및
17) C1-3알킬X9C1-3알킬R28(식중, X9및 R28은 전술한 바와 같다)
중 하나로부터 선택되며, R5는 하기 군:
18) C1-3알킬R54C1-3알킬X9R55(식중, X9는 전술한 바와 같으며, R54및 R55는 각기 독립적으로 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 헤테로원자를 가진 5-6원 포화 헤테로고리기 중에서 선택되고, C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-4알콕시 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있으며, 고리기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4시아노알킬 및 C1-4알콕시카르보닐 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있다) 중에서 선택될 수도 있고, 단, R54는 수소일 수 없으며;
또한, R5X1- 중 어떠한 C1-5알킬, C2-5알켄일 또는 C2-5알킨일기도 히드록시, 할로게노 및 아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다}을 표시한다.
고리 C는 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 헤테로고리를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 부분인 것이 바람직하다.
고리 C는 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 헤테로고리를 함유하는 5원 헤테로방향족 부분인 것이 보다 바람직하다.
특히, 고리 C는 피라졸일이다.
더욱더, 고리 C는 피라졸일 고리의 4 번 위치에서의 치환기가 수소인 피라졸일이다.
Z는 -O- 또는 -S-가 바람직하며, 특히 -O-가 보다 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서 Z는 -O- 또는 -NH-이다.
R1은 페닐기, 벤질기, 또는 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 가진 5-6원 헤테로방향족기(고리 탄소 원자를 통하여 연결됨)를 표시하는 것이 바람직하며, 페닐, 벤질 또는 헤테로방향족기는 전술한 바와 같이 치환될 수 있다. 바람직한 5-6원 헤테로방향족기는 1 또는 2 개의 N 원자(예를 들면, 피롤, 피리딘, 피라졸, 이미다졸, 피리미딘, 피라진 및 피리다진), 2 개의 N 원자 및 1 개의 S 원자(예를 들면, 1,2,5- 및 1,3,4-티아디아졸), 1 개의 N 원자 및 1 개의 O 원자(예를 들면, 옥사졸, 이소옥사졸 및 옥사진), 1 개의 N 원자 및 1 개의 S 원자(예를 들면, 티아졸 및 이소티아졸) 및 1 개의 O 또는 1 개의 S 원자(푸란 및 티오펜)을 포함한다.
R1은 페닐기, 또는 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 가진 5-6원 헤테로방향족기(고리 탄소 원자를 통하여 연결됨)를 표시하는 것이 보다 바람직하며, 페닐 또는 헤테로방향족기는 전술한 바와 같이 임의로 치환된다.
R1은 전술한 바와 같이 임의로 치환된 페닐이 특히 바람직하다.
본 발명의 다른 구체예에서, R1은 페닐, 티에닐 또는 푸릴기이며, 페닐, 티에닐 또는 푸릴기는 전술한 바와 같이 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, R1은 페닐 또는 푸릴기이며, 페닐 또는 푸릴기는 전술한 바와 같이 임의로 치환된다.
R1의 유효한 고리 탄소 원자 상의 치환기는 할로게노, C1-2알킬, C1-2알콕시,트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C2-3알칸오일, C1-3알칸오일아미노, C1-3알콕시카르보닐, C1-3알킬술파닐, C1-3알킬술피닐, C1-3알킬술포닐, 카르바모일, N-C1-3알킬카르바모일, N,N-디(C1-3알킬)카르바모일, 아미노술포닐, N-C1-3알킬아미노술포닐, N,N-디(C1-3알킬)아미노술포닐, C1-3알킬술포닐아미노, 및 전술한 바와 같이 치환될 수 있는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페라진-4-일 및 피페리디노 중에서 선택되는 포화 헤테로고리기 중에서 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다.
R1의 유효한 고리 탄소 원자 상의 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C2-3알칸오일, C1-3알콕시카르보닐, C1-3알킬술피닐, C1-3알킬술포닐, 카르바모일, N-C1-3알킬카르바모일, N,N-디(C1-3알킬)카르바모일, 아미노술포닐, N-C1-3알킬아미노술포닐, N,N-디(C1-3알킬)아미노술포닐, 및 비치환된 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페라진-4-일 및 피페리디노 중에서 선택되는 포화 헤테로고리기 중에서 독립적으로 선택되는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 다른 보다 바람직한 구체예에서, R1의 유효한 고리 탄소 원자 상의 치환기는 C1-2알킬, C1-2알콕시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C2-3알칸오일, C1-3알콕시카르보닐, C1-3알킬술피닐, C1-3알킬술포닐, 카르바모일, N-C1-3알킬카르바모일, N,N-디(C1-3알킬)카르바모일, 아미노술포닐, N-C1-3알킬아미노술포닐, N,N-디(C1-3알킬)아미노술포닐, 및 비치환된 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페라진-4-일 및 피페리디노 중에서 선택되는 포화 헤테로고리기 중에서 독립적으로 선택된다.
n은 1이 바람직하다.
m은 0 내지 2의 정수가 바람직하며, 1 또는 2가 보다 바람직하고, 2가 가장 바람직하다.
X1은 -O-, -S-, -NR6CO-, -NR9SO2- 또는 -NR10-(식중, R6, R9및 R10은 각기 독립적으로 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 표시한다)을 표시하는 것이 유리하다.
X1은 -O-, -S-, -NR6CO-, -NR9SO2-(식중, R6및 R9는 각기 독립적으로 수소 또는 C1-2알킬을 표시한다) 또는 NH를 표시하는 것이 바람직하다.
X1은 -O-, -S-, -NR6CO-(식중, R6은 수소 또는 C1-2알킬을 표시한다)를 표시하는 것이 보다 바람직하다.
X1은 -O- 또는 -NR6CO-(식중, R6은 수소 또는 C1-2알킬을 표시한다)를 표시하는 것이 특히 바람직하며, -O- 또는 -NHCO-, 특히 -O-가 더욱 바람직하다.
X2는 -O- 또는 NR12(식중, R12는 수소, C1-3알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 표시한다)를 표시하는 것이 유리하다.
X3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR17CO-, -NR20SO2- 또는 -NR21-(식중, R17, R20및 R21은 각기 독립적으로 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 표시한다)을 표시하는 것이 유리하다.
X3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR21-(식중, R21은 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 표시한다)을 표시하는 것이 바람직하다.
X3는 -O- 또는 -NR21-(식중, R21은 수소 또는 C1-2알킬을 표시한다)을 표시하는 것이 보다 바람직하다.
동일하거나 상이할 수 있는 X4및 X5는 각기 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR27-(식중, R27은 수소, C1-3알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 표시한다)을 표시하는 것이 유리하다.
동일하거나 상이할 수 있는 X4및 X5는 각기 -O-, -S- 또는 -NR27-(식중, R27은 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 표시한다)을 표시하는 것이 바람직하다.
동일하거나 상이할 수 있는 X4및 X5는 각기 -O- 또는 -NH를 표시하는 것이 보다 바람직하다.
X6은 -O-, -S- 또는 NR38-(식중, R38은 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 표시한다)을 표시하는 것이 유리하다.
X6은 -O- 또는 NR38-(식중, R38은 수소 또는 C1-2알킬을 표시한다)을 표시하는 것이 바람직하다.
X7은 -O-, -S- 또는 -NR43-(식중, R43은 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 표시한다)을 표시하는 것이 유리하다.
X7은 -O- 또는 -NR43-(식중, R43은 수소 또는 C1-2알킬을 표시한다)을 표시하는 것이 바람직하다.
X8은 -O-, -S- 또는 -NR48-(식중, R48은 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 표시한다)을 표시하는 것이 유리하다.
X8은 -O- 또는 -NR48-(식중, R48은 수소 또는 C1-2알킬을 표시한다)을 표시하는 것이 바람직하다.
X9은 -O-, -S- 또는 -NR53-(식중, R53은 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을표시한다)을 표시하는 것이 유리하다.
X9은 -O- 또는 -NR53-(식중, R53은 수소 또는 C1-2알킬을 표시한다)을 표시하는 것이 바람직하다.
R28은 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-2알콕시C1-3알킬 및 C1-2알킬술포닐C1-3알킬 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있는 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노인 것이 바람직하다(바람직하게는 질소를 통하여 연결됨).
R29는 피리돈기, 또는 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 가진 5-6원 방향족 헤테로고리기를 표시하며, 피리돈기 또는 헤테로고리기는 전술한 바와 같이 치환될 수 있다.
R29가 5-6원 방향족 헤테로고리기인 경우, 이것은 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 것이 바람직하며, N을 갖는 것이 보다 바람직하고, 전술한 바와 같이 치환될 수 있다.
R29는 전술한 바와 같이 치환될 수 있는 피리돈, 피리딜, 이미다졸일, 티아졸일, 티에닐, 트리아졸일 또는 피리다진일이 바람직하며, 전술한 바와 같이 치환될 수 있는 피리돈, 피리딜, 이미다졸일, 티아졸일 또는 트리아졸일기, 특히 피리돈, 피리딜, 이미다졸일 또는 트리아졸일기가 보다 바람직하다.
본 발명의 한 가지 구체예에서, R29는 피리돈, 페닐, 또는 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 가진 5-6원 방향족 헤테로고리기를 표시하며, 상기 들은 전술한 바와 같은 치환기 군 중에서 선택되는, 바람직하게는 2 이하의 치환기, 보다 바람직하게는 1 이하의 치환기를 가질 수 있다.
R29의 정의에서, 치환기들은 할로게노, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 시아노 중에서 선택하는 것이 용이하며, 치환기들은 클로로, 플루오로, 메틸 및 에틸 중에서 선택하는 것이 보다 용이하다.
R54는 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 헤테로원자를 가진 5-6원 포화 헤테로고리기인 것이 바람직하며, 헤테로고리기는 전술한 바와 같이 임의로 치환된다.
R54는 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 헤테로원자를 가진 6원 포화 헤테로고리기인 것이 보다 바람직하며, 헤테로고리기는 전술한 바와 같이 임의로 치환된다.
본 발명의 한 가지 구체예에서, R54는 전술한 바와 같이 임의로 치환되는 피페리딘일, 피롤리딘일 또는 피페라진일이다.
R55는 C1-3알킬, 또는 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 헤테로원자를 가진 5-6원 포화 헤테로고리기인 것이 바람직하며, 헤테로고리기는 전술한바와 같이 임의로 치환된다.
R55는 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 헤테로원자를 가진 5-6원 포화 헤테로고리기인 것이 보다 바람직하며, 헤테로고리기는 전술한 바와 같이 임의로 치환된다.
R55는 전술한 바와 같이 임의로 치환되는 모르폴리노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일 및 티오모르폴리노 중에서 선택되는 것이 특히 바람직하다.
용이하게는, R2는 히드록시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, 시아노, 아미노 또는 R5X1-{식중, X1은 전술한 바와 같으며, R5는 하기 17 군:
1) 비치환되거나 하나 이상의 플루오르 원자로 치환될 수 있는 C1-5알킬, 또는 비치환되거나 히드록시 및 아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 군으로 치환될 수 있는 C2-5알킬;
2) C2-3알킬X2COR11[식중, X2는 전술한 바와 같으며, R11은 C1-3알킬, -NR13R14또는 -OR15(식중, 동일하거나 상이할 수도 있는 R13, R14및 R15각각은 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 표시한다)를 표시한다];
3) C2-4알킬X3R16(식중, X3는 전술한 바와 같으며, R16은 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 헤테로원자를 가진 5-6원 포화 헤테로고리기를 표시하고, C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-3알콕시 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있으며, 고리기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있다);
4) C2-3알킬X4C2-3알킬X5R22(식중, X4및 X5는 전술한 바와 같으며, R22는 수소 또는 C1-3알킬을 표시한다);
5) C1-5알킬R56(식중, R56은 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 헤테로원자를 가진 5-6원 포화 헤테로고리기이고, 헤테로고리기는 탄소를 통하여 C1-5알킬에 연결되며, 헤테로고리기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C1-4알킬술포닐C1-4알킬 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있다), 또는 C2-5알킬R57(식중, R57은 한 개의 헤테로원자가 N이고, 다른 헤테로원자가 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 헤테로원자를 가진 5-6원 포화 헤테로고리기이고, 헤테로고리기는 질소 원자를 통하여 C2-5알킬에 연결되며, 헤테로고리기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C1-4알킬술포닐C1-4알킬 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있다);
6) C3-4알켄일R58(식중, R58은 전술한 바와 같은 R56또는 R57이다);
7) C3-4알킨일R58(식중, R58은 전술한 바와 같은 R56또는 R57이다);
8) R29(식중, R29은 전술한 바와 같다);
9) C1-5알킬R29(식중, R29는 전술한 바와 같다);
10) C3-5알켄일R29(식중, R29은 전술한 바와 같다);
11) C3-5알킨일R29(식중, R29은 전술한 바와 같다);
12) C1-5알킬X6R29(식중, X6및 R29은 전술한 바와 같다);
13) C4-5알켄일X7R29(식중, X7및 R29은 전술한 바와 같다);
14) C4-5알킨일X8R29(식중, X8및 R29는 전술한 바와 같다);
15) C2-3알킬X9C1-2알킬R29(식중, X9및 R29는 전술한 바와 같다);
16) R28(식중, R28는 전술한 바와 같다]; 및
17) C2-3알킬X9C1-2알킬R28(식중, X9및 R28은 전술한 바와 같다)
중 하나로부터 선택되며, R5는 하기 군:
18) C2-3알킬R54C1-2알킬X9R55(식중, X9, R54및 R55는 전술한 바와 같다) 중에서 선택될 수도 있으며, 또한 R5X1- 중 어떠한 C1-5알킬, C2-5알켄일 또는 C2-5알킨일기는 히드록시, 할로게노 및 아미노 중에서 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있다}을 표시한다.
유리하게는, R2는 히드록시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, 시아노, 아미노 또는 R5X1-{식중, X1은 전술한 바와 같으며, R5는 하기 17 군:
1) 비치환되거나 하나 이상의 플루오르 원자로 치환될 수 있는 C1-4알킬, 또는 비치환되거나 히드록시 및 아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 군으로 치환될 수 있는 C2-4알킬;
2) C2-3알킬X2COR11[식중, X2는 전술한 바와 같으며, R11은 -NR13R14또는 -OR15(식중, 동일하거나 상이할 수도 있는 R13, R14및 R15각각은 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 표시한다)를 표시한다];
3) C2-4알킬X3R16(식중, X3는 전술한 바와 같으며, R16은 C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리딘일 및 피페리딘일 중에서 선택되는 기이며, 상기 기는 탄소 원자를 통하여 X3에 연결되고, C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-2알콕시 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있으며, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리딘일 또는 피페리딘일기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2알콕시 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있다);
4) C2-3알킬X4C2-3알킬X5R22(식중, X4및 X5는 전술한 바와 같으며, R22는 수소 또는 C1-3알킬을 표시한다);
5) C1-4알킬R59(식중, R59은 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일 및 1,3-디티안-2-일 중에서 선택되는 기이고, 상기 기는 탄소 원자를 통하여 C1-4알킬에 연결되며, 상기 기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-2알콕시C1-3알킬 및 C1-2알킬술포닐C1-3알킬 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있다), 또는 C2-4알킬R60(식중, R60은 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일 및 피페리디노 중에서 선택되는 기이고, 상기 기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-2알콕시C1-3알킬 및 C1-2알킬술포닐C1-3알킬 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있다);
6) C3-4알켄일R61(식중, R61은 전술한 바와 같은 R59또는 R60이다);
7) C3-4알킨일R61(식중, R61은 전술한 바와 같은 R59또는 R60이다);
8) R29(식중, R29은 전술한 바와 같다);
9) C1-4알킬R29(식중, R29는 전술한 바와 같다);
10) 1-R29프로프-1-엔-3-일 또는 1-R29부트-2-엔-4-일(식중, R29은 전술한 바와 같으며, 단, R5가 1-R29프로프-1-엔-3-일인 경우, R29은 탄소 원자를 통하여 알켄일기에 연결된다);
11) 1-R29프로프-1-인-3-일 또는 1-R29부트-2-인-4-일(식중, R29은 전술한 바와 같으며, 단, R5가 1-R29프로프-1-인-3-일인 경우, R29은 탄소 원자를 통하여 알켄일기에 연결된다);
12) C1-5알킬X6R29(식중, X6및 R29은 전술한 바와 같다);
13) 1-(R29X7)부트-2-엔-4-일(식중, X7및 R29은 전술한 바와 같다);
14) 1-(R29X8)부트-2-인-4-일(식중, X8및 R29는 전술한 바와 같다);
15) C2-3알킬X9C1-2알킬R29(식중, X9및 R29는 전술한 바와 같다);
16) R28(식중, R28는 전술한 바와 같다]; 및
17) C2-3알킬X9C1-2알킬R28(식중, X9및 R28은 전술한 바와 같다)
중 하나로부터 선택되며, R5는 하기 군:
18) C2-3알킬R54C1-2알킬X9R55(식중, X9, R54및 R55는 전술한 바와 같다) 중에서 선택될 수도 있으며, 또한 R5X1- 중 어떠한 C1-5알킬, C2-5알켄일 또는 C2-5알킨일기는 히드록시, 할로게노 및 아미노 중에서 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있다}을 표시한다.
바람직하게는, R2는 히드록시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, 시아노, 아미노 또는 R5X1-{식중, X1은 전술한 바와 같으며, R5는 하기 15 군:
1) 비치환되거나 하나 이상의 플루오르 원자로 치환될 수 있는 C1-3알킬, 또는 비치환되거나 히드록시 및 아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 군으로 치환될 수 있는 C2-3알킬;
2) 2-(3,3-디메틸우레이도)에틸, 3-(3,3-디메틸우레이도)프로필, 2-(3-메틸우레이도)에틸, 3-(3-메틸우레이도)프로필, 2-우레이도에틸, 3-우레이도프로필, 2-(N,N-디메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N,N-디메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(N-디메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N-메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(카르바모일옥시)에틸, 3-(카르바모일옥시)프로필;
3) C2-3알킬X3R16(식중, X3는 전술한 바와 같으며, R16은 C1-2알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리딘일 및 피페리딘일 중에서 선택되는 기이며, 상기 기는 탄소 원자를 통하여 X3에 연결되고, C1-2알킬기는 히드록시, 할로게노 및 C1-2알콕시 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있으며, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리딘일 또는 피페리딘일기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2알콕시 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있다);
4) C2-3알킬X4C2-3알킬X5R22(식중, X4및 X5는 전술한 바와 같으며, R22는 수소 또는 C1-2알킬을 표시한다);
5) C1-2알킬R59(식중, R59은 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일 및 1,3-디티안-2-일 중에서 선택되는 기이고, 상기 기는 탄소 원자를 통하여 C1-2알킬에 연결되며, 상기 기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-2알콕시C1-3알킬 및 C1-2알킬술포닐C1-3알킬 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있다), 또는 C2-3알킬R60(식중, R60은 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일 및 피롤리딘-1-일 중에서 선택되는 기이고, 상기 기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-2알콕시C1-3알킬 및 C1-2알킬술포닐C1-3알킬 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있다);
6) R29(식중, R29은 전술한 바와 같다);
7) C1-4알킬R29(식중, R29는 전술한 바와 같다);
8) 1-R29부트-2-엔-4-일(식중, R29은 전술한 바와 같다);
9) 1-R29부트-2-인-4-일(식중, R29은 전술한 바와 같다);
10) C1-5알킬X6R29(식중, X6및 R29은 전술한 바와 같다);
11) 1-(R29X7)부트-2-엔-4-일(식중, X7및 R29은 전술한 바와 같다);
12) 1-(R29X8)부트-2-인-4-일(식중, X8및 R29는 전술한 바와 같다);
13) 에틸X9메틸R29(식중, X9및 R29는 전술한 바와 같다);
14) R28(식중, R28는 전술한 바와 같다]; 및
15) 에틸X9메틸R28(식중, X9및 R28은 전술한 바와 같다)
중 하나로부터 선택되며, R5는 하기 군:
16) 에틸R54메틸X9R55(식중, X9, R54및 R55는 전술한 바와 같다) 중에서 선택될 수도 있으며, 또한 R5X1- 중 어떠한 C1-5알킬, C2-5알켄일 또는 C2-5알킨일기도 히드록시, 할로게노 및 아미노 중에서 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있다}을 표시한다.
보다 바람직하게는, R2는 C1-3알킬, 아미노 또는 R5X1-[식중, X1은 전술한 바와 같으며, R5는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-(메틸술피닐)에틸, 2-(메틸술포닐)에틸, 2-(N,N-디메틸술파모일)에틸, 2-(N-메틸술파모일)에틸, 2-술파모일에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 1,3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(메틸피페리디노)에틸, 3-(메틸피페리디노)프로필, 2-(에틸피페리디노)에틸, 3-(에틸피페리디노)프로필, 2-((2-메톡시에틸)피페리디노)에틸, 3-((2-메톡시에틸)피페리디노)프로필, 2-((2-메틸술포닐)에틸피페리디노)에틸, 3-((2-메틸술포닐)에틸피페리디노)프로필, 피페리딘-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 2-(피페리딘-3-일)에틸, 2-(피페리딘-4-일)에틸, 3-(피페리딘-3-일)프로필, 3-(피페리딘-4-일)프로필, 2-(메틸피페리딘-3-일)에틸, 2-(메틸피페리딘-4-일)에틸, 3-(메틸피페리딘-3-일)프로필, 3-(메틸피페리딘-4-일)프로필, 2-(에틸피페리딘-3-일)에틸, 2-(에틸피페리딘-4-일)에틸, 3-(에틸피페리딘-3-일)프로필, 3-(에틸피페리딘-4-일)프로필, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)에틸, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)에틸, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)프로필, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)프로필, 2-((2-메틸술포닐에틸)피페리딘-3-일)에틸, 2-((2-메틸술포닐에틸)피페리딘-4-일)에틸, 3-((2-메틸술포닐에틸)피페리딘-3-일)프로필, 3-((2-메틸술포닐에틸)피페리딘-4-일)프로필, 1-이소프로필피페리딘-2-일메틸, 1-이소프로필피페리딘-3-일메틸, 1-이소프로필피페리딘-4-일메틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-2-일)에틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-3-일)에틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸, 3-(1-이소프로필피페리딘-2-일)프로필, 3-(1-이소프로필피페리딘-3-일)프로필, 3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)프로필, 2-(피페라진-1-일)에틸, 3-(피페라진-1-일)프로필, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-(피롤리딘-1-일)프로필, (1,3-디옥솔란-2-일)메틸, 2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸, 2-(2-메톡시에틸아미노)에틸, 2-(2-히드록시에틸아미노)에틸, 3-(2-메톡시에틸아미노)프로필, 3-(2-히드록시에틸아미노)프로필, 2-메틸티아졸-4-일메틸, 2-아세토아미도티아졸-4-일메틸, 1-메틸이미다졸-2-일메틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 2-(2-메틸이미다졸-1-일)에틸, 2-(2-에틸이미다졸-1-일)에틸, 3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필, 3-(2-에틸이미다졸-1-일)프로필, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에틸,4-피리딜메틸, 2-(4-피리딜)에틸, 3-(4-피리딜)프로필, 2-(4-피리딜옥시)에틸, 2-(4-피리딜아미노)에틸, 2-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)에틸, 2-티오모르폴리노에틸, 3-티오모르폴리노프로필, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필, 3-(메틸술피닐)프로필, 3-(메틸술포닐)프로필, 2-(5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 모르폴리노, 2-((N-(1-메틸이미다졸-4-일술포닐)-N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-(3-모르폴리노프로필술포닐)-N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-메틸-N-4-피리딜)아미노)에틸 또는 3-(4-옥시도모르폴리노)프로필을 표시하며, 또한 R5는 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 1-(2-메틸술포닐에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-피롤리딘일에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-피페라딘일프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-모르폴리노프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-티오모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-티오모르폴리노프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-아제티딘일에틸)피페리딘-4-일메틸 또는 1-(3-아제티딘일프로필)피페리딘-4-일메틸을 표시할 수 있다]을 표시한다.
다른 양태에서, R2는 메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸술포닐에톡시, 3-메틸술포닐프로폭시, 2-(테트라히드로피란-4-일옥시)에톡시, 3-(테트라히드로피란-4-일옥시)프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(이미다졸-1-일)에톡시, 3-(이미다졸-1-일)프로폭시, 2-(1,1-디옥소티오모르폴리노)에톡시, 3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)프로폭시, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시, 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시, 2-(N-메톡시아세틸-N-메틸아미노)에톡시, 3-(N-메톡시아세틸-N-메틸아미노)프로폭시, N-메틸피페리딘-3-일메톡시, 4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-일옥시, 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-(2-피롤리딘-1-일)에톡시)에톡시, 2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)에톡시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-(메틸피페리디노)에톡시, 3-(메틸피페리디노)프로폭시, 2-(에틸피페리디노)에톡시, 3-(에틸피페리디노)프로폭시, 2-((2-메톡시에틸)피페리디노)에톡시, 3-((2-메톡시에틸)피페리디노)프로폭시, 2-((2-메틸술포닐)에틸피페리디노)에톡시, 3-((2-메틸술포닐)에틸피페리디노)프로폭시, 피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-(피페리딘-3-일)에톡시, 2-(피페리딘-4-일)에톡시, 3-(피페리딘-3-일)프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 2-(메틸피페리딘-3-일)에톡시, 2-(메틸피페리딘-4-일)에톡시, 3-(메틸피페리딘-3-일)프로폭시, 3-(메틸피페리딘-4-일)프로폭시, 2-(에틸피페리딘-3-일)에톡시, 2-(에틸피페리딘-4-일)에톡시, 3-(에틸피페리딘-3-일)프로폭시, 3-(에틸피페리딘-4-일)프로폭시, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)에톡시, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)에톡시, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)프로폭시, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)프로폭시, 2-((2-메틸술포닐에틸)피페리딘-3-일)에톡시, 2-((2-메틸술포닐에틸)피페리딘-4-일)에톡시, 3-((2-메틸술포닐에틸)피페리딘-3-일)프로폭시, 3-((2-메틸술포닐에틸)피페리딘-4-일)프로폭시, 1-이소프로필피페리딘-2-일메톡시, 1-이소프로필피페리딘-3-일메톡시, 1-이소프로필피페리딘-4-일메톡시, 2-(1-이소프로필피페리딘-2-일)에톡시, 2-(1-이소프로필피페리딘-3-일)에톡시, 2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에톡시, 3-(1-이소프로필피페리딘-2-일)프로폭시, 3-(1-이소프로필피페리딘-3-일)프로폭시 또는 3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)프로폭시를 표시하며, 또한 R2는 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 1-메틸피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-메틸술포닐에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-피롤리딘일에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(3-피롤리딘일프로필)피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-피페리딘일에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(3-피페리딘일프로필)피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(3-모르폴리노프로필)피페리딘4-일메톡시, 1-(2-티오모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(3-티오모르폴리노프로필)피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-아제티딘일에틸)피페리딘-4-일메톡시 또는 1-(3-아제티딘일프로필)피페리딘-4-일메톡시를 표시한다.
또 다른 양태에서, R2는 2-메톡시에톡시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸술포닐에톡시, 3-메틸술포닐프로폭시, 2-(테트라히드로피란-4-일옥시)에톡시, 3-(테트라히드로피란-4-일옥시)프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(이미다졸-1-일)에톡시, 3-(이미다졸-1-일)프로폭시, 2-(1,1-디옥소티오모르폴리노)에톡시, 3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)프로폭시, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시, 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시, 2-(N-메톡시아세틸-N-메틸아미노)에톡시, 3-(N-메톡시아세틸-N-메틸아미노)프로폭시, N-메틸피페리딘-3-일메톡시, 4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-일옥시, 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-(2-피롤리딘-1-일)에톡시)에톡시, 2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)에톡시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-(메틸피페리디노)에톡시, 3-(메틸피페리디노)프로폭시, 2-(에틸피페리디노)에톡시, 3-(에틸피페리디노)프로폭시, 2-((2-메톡시에틸)피페리디노)에톡시, 3-((2-메톡시에틸)피페리디노)프로폭시, 2-((2-메틸술포닐)에틸피페리디노)에톡시, 3-((2-메틸술포닐)에틸피페리디노)프로폭시, 피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-(피페리딘-3-일)에톡시, 2-(피페리딘-4-일)에톡시, 3-(피페리딘-3-일)프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 2-(메틸피페리딘-3-일)에톡시, 2-(메틸피페리딘-4-일)에톡시, 3-(메틸피페리딘-3-일)프로폭시, 3-(메틸피페리딘-4-일)프로폭시, 2-(에틸피페리딘-3-일)에톡시, 2-(에틸피페리딘-4-일)에톡시, 3-(에틸피페리딘-3-일)프로폭시, 3-(에틸피페리딘-4-일)프로폭시, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)에톡시, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)에톡시, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)프로폭시, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)프로폭시, 2-((2-메틸술포닐에틸)피페리딘-3-일)에톡시, 2-((2-메틸술포닐에틸)피페리딘-4-일)에톡시, 3-((2-메틸술포닐에틸)피페리딘-3-일)프로폭시, 3-((2-메틸술포닐에틸)피페리딘-4-일)프로폭시, 1-이소프로필피페리딘-2-일메톡시, 1-이소프로필피페리딘-3-일메톡시, 1-이소프로필피페리딘-4-일메톡시, 2-(1-이소프로필피페리딘-2-일)에톡시, 2-(1-이소프로필피페리딘-3-일)에톡시, 2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에톡시, 3-(1-이소프로필피페리딘-2-일)프로폭시, 3-(1-이소프로필피페리딘-3-일)프로폭시 또는 3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)프로폭시를 표시하며, 또한 R2는 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 1-메틸피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-메틸술포닐에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-피롤리딘일에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(3-피롤리딘일프로필)피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-피페리딘일에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(3-피페리딘일프로필)피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(3-모르폴리노프로필)피페리딘4-일메톡시, 1-(2-티오모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(3-티오모르폴리노프로필)피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-아제티딘일에틸)피페리딘-4-일메톡시 또는 1-(3-아제티딘일프로필)피페리딘-4-일메톡시를 표시한다.
R2치환기 중 하나가 R5X1-인 경우, 치환기 R5X1-은 퀴나졸린 고리의 6 번 또는 7 번 위치에 있는 것이 바람직하며, 퀴나졸린 고리의 7 번 위치에 있는 것이 보다 바람직하다.
R2치환기 중 하나가 퀴나졸린 고리의 6 번 위치에 있는 경우, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬술파닐 또는 -NR3R4(식중, R3및 R4는 전술한 바와 같다)인 것이 바람직하다. 퀴나졸린 고리의 6 번 위치에서의 R2에 대한 다른 바람직한 유효한 치환기는 수소이다.
R2치환기 중 하나가 퀴나졸린 고리의 6 번 위치에 있는 경우, C1-3알콕시, 특히 메톡시가 보다 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에서, 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관 형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성시키는 데 사용하기 위한 의약품의 제조 방법에 있어서 화학식 Ia의 화합물 및 그것의 염, 그리고 그것의 프로드러그, 예를 들면 에스테르, 아미드 및 술피드, 바람직하게는 에스테르 및 아미드가 제공된다:
상기 식에서, 고리 C, R1, R2, n 및 Z는 전술한 바와 같으며, 단, R2는 수소가 아니며;
R2a는 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, -NR3aR4a(식중, 동일하거나 상이할 수 있는 R3a및 R4a는 각기 수소 또는 C1-3알킬을 표시한다) 또는 R5a(CH2)zaX1a(식중, R5a는 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 헤테로원자를 가진 5원 또는 6원 포화 헤테로고리기이고, 헤테로고리기는 옥소, 히드록시,할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있으며, za는 0 내지 4의 정수이고, X1a는 직접 결합, -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6aCO-, -CONR7a-, -SO2NR8a-, -NR9aSO2- 또는 -NR10a-(식중, R6a, R7a, R8a, R9a및 R10a는 각기 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)를 표시하며; 또는 R2a는 수소를 나타낸다.
X1a는 -O-, -S-, -NR6aCO-, -NR9aSO2- 또는 -NR10a-(식중, R6a, R9a및 R10a는 각기 독립적으로 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 표시한다)를 표시하는 것이 유리하다.
X1a는 -O-, -S-, -NR6aCO-, -NR9aSO2-(식중, R6a및 R9a는 각기 독립적으로 수소 또는 C1-2알킬을 표시한다) 또는 NH를 표시하는 것이 바람직하다.
X1a는 -O-, -S-, -NR6aCO-(식중, R6a는 수소 또는 C1-2알킬을 표시한다) 또는 NH를 표시하는 것이 보다 바람직하다.
X1a는 -O- 또는 -NR6aCO-(식중, R6a는 수소 또는 C1-2알킬을 표시한다)를 표시하는 것이 더욱 바람직하며, -O- 또는 -NHCO-, 특히 -O-가 바람직하다.
za는 1 내지 3의 정수가 바람직하다.
R5a는 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 모르폴리노 및 티오모르폴리노 중에서 선택되는 기가 바람직하며, 상기 기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2알콕시 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있다.
R2a는 C1-3알킬, C1-3알콕시, 아미노 또는 R5a(CH2)zaX1a(식중, R5a, X1a및 za는 전술한 바와 같다)가 유리하다. R2a의 다른 바람직한 유효한 기는 수소이다.
R2a는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 R5a(CH2)zaX1a(식중, R5a, X1a및 za는 전술한 바와 같다)가 바람직하다. R2a의 다른 바람직한 유효한 기는 수소이다.
R2a는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 R5a(CH2)zaX1a[식중, R5a는 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 모르폴리노 및 티오모르폴리노이며, 상기 기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2알콕시 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있고, X1a는 -O-, -S-, -NR6aCO-, -NR9aSO2-(식중, R6a및 R9a각각은 독립적으로 수소 또는 C1-2알킬을 표시한다) 또는 NH이며, za는 1 내지 3의 정수이다]가 보다 바람직하다. R2a의 다른 바람직한 유효한 기는 수소이다.
R2a는 메틸, 메톡시 또는 R5a(CH2)zaX1a(식중, R5a, X1a및 za는 전술한 바와 같다)를 표시하는 것이 특히 바람직하다.
R2a는 메톡시인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관 형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성시키는 데 사용하기 위한 의약품의 제조 방법에 있어서 화학식 Ib의 화합물 및 그것의 염, 그리고 그것의 프로드러그, 예를 들면 에스테르, 아미드 및 술피드, 바람직하게는 에스테르 및 아미드가 제공된다:
상기 식에서, 고리 C, R1, R2, R2a및 n은 전술한 바와 같으며, 단, R2는 수소가 아니고;
Zb는 -O- 또는 -S-이다.
Zb는 -O-가 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 II의 화합물 및 그것의 염, 그리고 그것의 프로드러그, 예를 들면 에스테르, 아미드 및 술피드, 바람직하게는 에스테르 및 아미드가 제공된다:
상기 식에서, 고리 C, R1, R2, R2a, Zb 및 n은 전술한 바와 같으며, 단, R2는 하기 유효한 기:
수소, 치환 또는 비치환된 C1-5알킬, 할로게노, C1-5알콕시, 페녹시 또는 페닐C1-5알콕시
중 어느 것도 갖지 않는다.
본 발명의 바람직한 화합물로는 4-(5-벤질피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 7-(2-메톡시에톡시)-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 4-(5-부틸피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-프로필피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 4-(5-메톡시메틸피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-펜트-3-엔-1-일)피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-(3-피리딜)피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 4-(5-이소부틸피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 및 4-(5-(2-시클로펜틸에틸)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 및 이들의 염, 특히 이들의 염산염과 이들의 프로드러그, 예를 들면 에스테르, 아미드및 술피드가 있다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물로는 4-(5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린, 4-(5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 4-(5-(3-푸릴)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 6,7-디메톡시-4-(5-페닐피라졸 -3-일옥시)퀴놀린, 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 4-(5-(2-플루오로페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-(3-니트로페닐)피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-(4-니트로페닐)피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-(4-피리딜)파라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린 및 4-(5-(4-플루오로페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 및 이들의 염, 특히 이들의 염산염과 이들의 프로드러그, 예를 들면 에스테르, 아미드 및 술피드가 있다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물로는 4-(5-(4-클로로페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린 및 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-4-(5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 및 이들의 염, 특히 이들의 염산염과 이들의 프로드러그, 예를 들면 에스테르, 아미드 및 술피드가 있다.
본 발명의 다른 특히 바람직한 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관 형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성시키는 데 사용하기 위한 의약품의 제조 방법에 있어서 6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-4-(5-페닐피라졸 -3-일아미노)퀴나졸린 및 6,7-디메톡시-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린 중에서 선택되는 화합물 및 이들의 염, 그리고 이들의 프로드러그, 예를 들면 에스테르 또는 아미드의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 보다 바람직한 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관 형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성시키는 데 사용하기 위한 의약품의 제조 방법에 있어서 6-메톡시-4-(5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일아미노)-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린, 4-(5-(4-클로로페닐)피라졸-3-일아미노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 및 6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-4-(5-(4-메틸페닐)피라졸-3-일아미노)퀴나졸린 중에서 선택되는 화합물 및 이들의 염, 그리고 이들의 프로드러그, 예를 들면 에스테르 또는 아미드의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관 형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성시키는 데 사용하기 위한 의약품의 제조 방법에 있어서 6,7-디메톡시-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 4-(5-(3,4-디클로로페닐)피라졸-3-일아미노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-4-(5-(3-트리플루오로메틸페닐)피라졸-3-일아미노)퀴나졸린 및 4-(5-시클로프로필)피라졸-3-일아미노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 중에서 선택되는 화합물 및 이들의 염, 그리고 이들의 프로드러그, 예를 들면 에스테르 또는 아미드의 용도가 제공된다.
본 발명의 화합물의 다른 특히 바람직한 군으로는 4-(5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린, 4-(5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 4-(5-(3-푸릴)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 4-(5-(4-클로로페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 4-(5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)퀴나졸린 및 4-(5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(1-(2-메틸술포닐에틸)피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린, 및 이들의 염, 특히 이들의 염산염, 그리고 이들의 프로드러그, 예를 들면 에스테르 및 아미드가 있다.
본 발명의 화합물의 다른 보다 바람직한 군으로는 7-(2-메톡시에톡시)-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 4-(5-(2-플루오로페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-(3-니트로페닐)피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-(4-니트로페닐)피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-(4-피리딜)피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 4-(5-(4-플루오로페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 및 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-4-(5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 및 이들의 염, 특히 이들의 염산염, 그리고 이들의 프로드러그, 예를 들면 에스테르 및 아미드가 있다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 군으로는 4-(5-벤질피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 4-(5-부틸피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-프로필피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 4-(5-메톡시메틸피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-(펜트-3-엔-1-일)피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-(3-피리딜)피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 4-(5-이소부틸피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 4-(5-(2-시클로펜틸에틸)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 4-(5-(3,4-디메톡시페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-(펜트-3-엔-1-일)피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-(2-페닐에틸)피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 4-(5-에틸피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 및 4-(5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-메틸술포닐프로폭시)퀴나졸린, 및 이들의 염, 특히 이들의 염산염,그리고 이들의 프로드러그, 예를 들면 에스테르 및 아미드가 있다.
불명료함을 피하기 위하여, 본 명세서에서 기를 "전술한 바와 같은"으로 표현한 경우, 상기 기는 가장 먼저 떠오르고 가장 넓은 정의를 포함할 뿐만 아니라, 그 기에 대한 바람직한 정의 각각 모두를 포함하는 것을 이해해야 한다.
달리 설명하지 않는 한, 본 명세서에서 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기 모두를 포함하지만, "프로필"과 같은 개별적인 알킬기에 대한 언급은 직쇄형만으로 특정화한다. 유사한 관행은 다른 일반적인 용어에 따른다. 달리 설명하지 않는 한, 용어 "알킬"은 유리하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가진 사슬을 말한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는, 달리 설명하지 않는 한, "알킬"-O-기를 포함하며, "알킬"은 전술한 바와 같다. 달리 설명하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴'은, 필요에 따라서 할로게노, 알킬, 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 및 시아노(알킬 및 알콕시는 전술한 바와 같다) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있는 C6-10아릴기의 의미를 포함한다. 달리 설명하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 "아릴"-O-기를 포함하며, "아릴"은 전술한 바와 같다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "술포닐옥시"는 알킬술포닐옥시기 및 아릴술포닐옥시기를 말하며, "알킬"과 "아릴"은 전술한 바와 같다. 달리 설명하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "알칸오일"은 포르밀 및 알킬C=O기를 포함하고, "알킬"은 전술한 바와 같으며, 예를 들면, C2알칸오일은 에탄오일이고, CH3C=O로 표시되며, C1알칸오일은 포르밀이고, CHO로 표시된다. 본 명세서에서, 달리 설명하지 않는 한, 용어 "알켄일"은 직쇄 및 분지쇄 알켄일기 모두를 포함하지만, 2-부텐일과 같은 개별적인 알켄일기에 대한 언급은 직쇄형만으로 특정화한다. 달리 설명하지 않는 한, 용어 "알켄일"은 유리하게는 2 내지 5 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 4 개의 탄소 원자를 가진 사슬을 말한다. 본 명세서에서, 달리 설명하지 않는 한, 용어 "알킨일"은 직쇄 및 분지쇄 알킨일기 모두를 포함하지만, 2-부틴일과 같은 개별적인 알킨일기에 대한 언급은 직쇄형만으로 특정화한다. 달리 설명하지 않는 한, 용어 "알킨일"은 유리하게는 2 내지 5 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 4 개의 탄소 원자를 가진 사슬을 말한다.
불명료함을 피하기 위하여, R2가 치환 또는 비치환 C1-5알킬의 유효 기인 경우, 이는 C1-3알킬기 또는 R5X1- 중에서 선택되며, 식중, R5는 전술한 바와 같은 1) 군 중에서 선택되고, X1은 -CH2- 유효 기를 갖거나 직접 결합이라는 것을 이해해야 한다.
본 발명 내에서, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염은 호변이상 현상을 나타낼 수 있으며, 본 명세서 내의 화학식은 가능한 호변이상체 중 한 가지만을 표시할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 발명은 VEGF 리셉터 티로신 키나제 활성을 저해하는 어떠한 호변이상체를 포함하며, 화학식 내에서 이용되는 어떤 한 가지 호변이상체만으로 한정되는 것은 아니라는 것을 이해해야 한다. 본 명세서 내의 화학식은가능한 호변이상체 중 단지 한 가지만으로 표시할 수 있으며, 본 발명은 본 명세서에서 도식적으로 나타낼 수 있는 호변이상체를 도시하지 않았을 뿐, 화합물의 모든 가능한 호변이상체를 포함하는 것임을 이해해야 한다.
화학식 I의 화합물 또는 그것의 염은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있음은 물론이다. 그러한 비대칭 탄소 원자도 전술한 호변이상에 수반되고, VEGF 리셉터 티로신 키나제 활성을 저해하는 어떠한 호변이상체를 비롯한 어떠한 키랄 형(순수 거울상 이성질체 및 라세미 혼합물을 포함함)도 포함함을 이해해야 하며, 화학식 내에서 이용되는 어떤 한 가지 호변이상체 또는 키랄 형으로만 한정되지는 않는다. 본 발명은 VEGF 리셉터 티로신 키나제 활성을 저해하는 모든 광학적 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 포함함을 이해해야 한다.
또한, 화학식 I의 일정한 화합물 또는 그것의 염은 용매화 형태, 뿐만 아니라 비용매화 형태, 예를 들면 수화 형태로 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 발명은 VEGF 리셉터 티로신 키나제 활성을 저해하는 그러한 모든 용매화 형태를 포함함을 이해해야 한다.
어떤 불명료함을 피하기 위하여, X1이, 예를 들면 식 -NR6CO-의 기인 경우, R6기를 가진 질소 원자는 퀴나졸린 고리에 부착되고, 카보닐(CO)기는 R5에 부착되는 반면, X1이, 예를 들면 식 -CONR7-의 기인 경우, 카르보닐기는 퀴나졸린에 부착되고, R7을 가진 질소 원자는 R5에 부착된다. 유사한 관례가 -NR9SO2- 및 -SO2NR8-과 같은 다른 두 가지 원자 X1연결기에 적용된다. X1이 -NR10-인 경우, R10기를 가진 질소 원자는 퀴나졸린 고리와 R5에 연결된다. 유사한 관례가 다른 기에도 적용된다. 또한, X1이 -NR10-을 표시하고, R10이 C1-3알콕시C2-3알킬인 경우, C2-3알킬 부분이 X1의 질소 원자에 연결되며, 유사한 관례가 다른 기에도 적용된다.
어떤 불명료함을 피하기 위하여, 화학식 I의 화합물에서, 예를 들면 R5가 식 C1-5알킬X9C1-5알킬R29의 기인 경우, 말단 C1-5알킬 부분이 X1에 연결된 것이고, 유사하게, 예를 들면 R5가 식 C2-5알켄일R28의 기인 경우, C2-5알켄일 부분이 X1에 연결된 것이며, 유사한 관례가 다른 기에도 적용됨을 이해해야 한다. R5가 기 1-R29프로프-1-엔-3-일인 경우, 첫번째 탄소가 기 R29에 부착되고, 세번째 탄소가 X1에 연결된 것이며, 유사한 관례가 다른 기에도 적용된다.
어떤 불명료함을 피하기 위하여, R29가 C1-4아미노알킬 치환기를 가진 경우, C1-4알킬 부분은 R29에 부착되며, 반면에 R29가 C1-4알킬아미노 치환기를 가진 경우, 아미노 부분이 R29에 부착되며, 유사한 관례가 다른 기에도 적용됨을 이해해야 한다.
어떤 불명료함을 피하기 위하여, R28이 C1-4알콕시C1-4알킬 치환기를 가진 경우, C1-4알킬 부분이 R28에 부착되며, 유사한 관례가 다른 기에도 적용됨을 이해해야 한다.
본 발명은 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그것의 염에 관한 것이다. 약학적 조성물에 사용하기 위한 염은 약학적으로 허용 가능한 염이지만, 다른 염도 화학식 I의 화합물과 그것의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 데 유용할 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염으로는, 예를 들면 그러한 염을 형성하기에 충분히 염기성인, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 산 부가염이 있다. 그러한 산 부가염으로는, 예를 들면 약학적으로 허용 가능한 음이온을 제공하는 무기산 또는 유기산을 가진 염, 예컨대 할로겐화수소(특히, 염산 또는 브롬산, 염산이 특히 바람직하다)를 가진 염, 또는 황산 또는 인산을 가진 염, 또는 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산을 가진 염이 있다. 화학식 I의 화합물이 충분히 산성인 경우 이외에도, 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 무기 염기 또는 유기 염기로 형성될 수 있다. 무기 염기 또는 유기 염기를 가진 그러한 염으로는, 예를 들면 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염 또는 칼륨 염, 알칼리토 금속 염, 예컨대 칼슘 염 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민을 가진 염이 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그것의 염 및 본 발명의 다른 화합물(후술됨)은 화학 관련 화합물을 제조하는 데 적용할 수 있는 것으로 공지된 어떠한 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 그러한 제조 방법으로는, 예를 들면 유럽 특허 출원 제0520722호, 제0566226호, 제0602851호 및 제0635498호, 및 국제 특허 출원 공개 WO 97/22596호, WO 97/30035호, WO 97/32856호, WO 97/42187호 및 WO 98/13354호에 예시된 방법이 있다. 이러한 방법들도, 예를 들면 고상 합성을 포함한다. 그러한 방법들은 본 발명의 또 다른 양태로서 제공되며, 후술할 것이다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 과정에 의해 얻을 수 있을 것이다. 그러한 출발 물질의 제조 방법은 본 명세서에 기재된 비한정하는 실시예 내에서 기술한다. 대안으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 통상의 기술 내에서 예시되는 방법과 유사한 방법에 의해 얻을 수 있다.
그러므로, 다음 과정 (a) 내지 (f) 및 (i) 내지 (vi)는 본 발명의 또 다른 양태를 구성한다.
화학식 I의 화합물의 합성
(a) 화학식 I의 화합물 및 그것의 염은 화학식 III:
(상기 식에서, R2및 m은 전술한 바와 같으며, L1은 치환 가능한 부분이다)의 화합물을 화학식 IV:
(상기 식에서, 고리 C, R1, Z 및 n은 전술한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜서 화학식 I의 화합물과 그것의 염을 얻음으로써 제조할 수 있다. 용이한 치환 가능한 부분 L1은, 예를 들면 할로게노, 알콕시(바람직하게는 C1-4알콕시), 아릴옥시, 알킬술파닐, 아릴술파닐, 알콕시알킬술파닐 또는 술포닐옥시기이며, 예를 들면 클로로, 브로모, 메톡시, 페녹시, 메틸술파닐, 2-메톡시에틸술파닐, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시기가 있다.
이 반응은 염기 존재 하에서 실행하는 것이 유리하다. 그러한 염기로는, 예를 들면 유기 아민 염기, 예컨대 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 테트라메틸구아니딘 또는, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 카르보네이트 또는 히드록시드, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 있다. 대안으로, 그러한 염기는, 예를 들면 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 아미드, 예컨대 나트륨 아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드가 있다. 이 반응은 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들면테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈-2-온 또는 디메틸 술폭시드와 같은 이극성 비양성자성 용매의 존재 하에서 실행하는 것이 바람직하다. 반응은, 예를 들면 10 내지 150℃ 범위, 바람직하게는 20 내지 90℃ 범위에서 실행하는 것이 용이하다.
산 염을 얻는 것이 필요할 경우, 통상의 방법을 사용하여 유리 염기를 할로겐화수소와 같은 산, 예를 들면 염화수소, 황산, 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 또는 카르복실산, 예컨대 아세트산 또는 시트르산으로 처리할 수 있다.
(b) 하나 이상의 R2가 R5X1이고, R5가 전술한 바와 같으며, X1이 -O-, -S-, -OCO- 또는 -NR10-(식중, R10은 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)인 화학식 I의 화합물 및 그것의 염은, 용이하게는 염기[과정(a)에서 전술한 바와 같음]의 존재 하에 화학식 V:
(상기 식에서, 고리 C, Z, R1, R2및 n은 전술한 바와 같으며, X1은 이 섹션에서 설명한 바와 같고, s는 0 내지 2의 정수이다)의 화합물을 화학식 VI:
R5-L1
(상기 식에서, R5및 L1은 전술한 바와 같다)의 화합물과 반응시킴으로써 생성할 수 있다. L1은 치환 가능한 부분이며, 예를 들면 할로게노 또는 술포닐옥시기, 예컨대 브로모, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시기이고, 또는 L1은 표준 미츠노부 조건("Organic Reactions", John Wiley & Sons Inc, 1992, 42권, 제2장, David L. Hughes) 하에서 알코올로부터 계내 생성될 수 있다. 반응은 염기[과정(a)에서 설명함] 존재 하에 실행하는 것이 바람직하며, 예를 들면 10 내지 150℃ 범위, 용이하게는 약 50℃ 온도에서 실행하는 것이 유리하다.
(c) 하나 이상의 R2가 R5X1이고, R5가 전술한 바와 같으며, X1이 -O-, -S-, -OCO- 또는 -NR10-(식중, R10은 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)인 화학식 I의 화합물 및 그것의 염은 화학식 VII:
의 화합물을 화학식 VIII:
R5-X1-H
(상기 식에서, L1, R1, R2, R5, 고리 C, Z, n 및 s는 전술한 바와 같으며, X1은 이 섹션에서 설명한 바와 같다)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 염기[과정(a)에서 설명함]의 존재 하에 실행하는 것이 용이하며, 예를 들면 10 내지 150℃ 범위, 용이하게는 약 100℃ 온도에서 실행하는 것이 유리하다.
(d) 하나 이상의 R2가 R5X1이고, X1이 전술한 바와 같으며, R5가 C1-5알킬R62이고, 식중, R62가 하기 9 군:
1) X10C1-3알킬(식중, X10은 -O-, -S-, -SO2-, -NR63CO- 또는 -NR64SO2-(식중, 동일하거나 상이할 수 있는 R63및 R64는 각기 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다);
2) NR65R66(식중, 동일하거나 상이할 수 있는 R65및 R66은 각기 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬);
3) X11C1-5알킬X5R22[식중, X11은 -O-, -S-, -SO2-, -NR67CO-, -NR68SO2- 또는 -NR69-(식중, 동일하거나 상이할 수 있는 R67, R68및 R69는 각기 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)을 표시하며, X5및 R22는 전술한 바와 같다];
4) R28(식중, R28은 전술한 바와 같다);
5) X12R29[식중, X12는 -O-, -S-, -SO2-, -NR70CO-, -NR71SO2- 또는 -NR72-(식중, 동일하거나 상이할 수 있는 R70, R71및 R72는 각기 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)을 표시하며, R29는 전술한 바와 같다];
6) X13C1-5알킬R29, 바람직하게는 X13C1-3알킬R29[식중, X13는 -O-, -S-, -SO2-, -NR73CO-, -NR74SO2- 또는 -NR75-(식중, 동일하거나 상이할 수 있는 R73, R74및 R75는 각기 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)을 표시하며, R29는 전술한 바와 같다];
7) R29(식중, R29는 전술한 바와 같다);
8) X14C1-3알킬R28[식중, X14는 -O-, -S-, -SO2-, -NR76CO-, -NR77SO2- 또는 -NR78-(식중, R76, R77및 R78은 각기 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)을 표시하며, R28은 전술한 바와 같다]; 및
9) R54C1-3알킬X9R55(식중, R54, R55및 X9는 전술한 바와 같다)
중 하나로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염은 화학식 IX:
(상기 식에서, L1, X1, R1, R2, 고리 C, Z, n 및 s는 전술한 바와 같다)의 화합물을 화학식 X:
R62-H
(상기 식에서, R62는 전술한 바와 같다)의 화합물과 반응시킴으로써 제조하여 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염을 얻을 수 있다. 반응은 염기[과정(a)에서 설명함] 존재 하에서 실행하는 것이 용이하며, 비활성 용매 또는 희석제[과정(a)에서 설명함]의 존재 하에, 예를 들면 0 내지 150℃ 범위, 용이하게는 약 50℃의 온도에서 실행하는 것이 유리하다.
과정(a)가 과정(b), (c) 및 (d)에 비해서 바람직하다.
(e) 하나 이상의 치환기 (R2)m이 -NR79R80으로 표시되고, R79및 R80중 하나(다른 하나는 수소이다) 또는 둘이 C1-3알킬인 화학식 I의 이들 화합물 또는 그것의 염은, 바람직하게는 전술한 바와 같은 염기의 존재 하에 치환기 (R2)m이 아미노기 및 알킬화제인 화학식 I의 화합물을 반응시킴으로써 생성할 수 있다. 그러한 알킬화제는 할로겐화C1-3알킬, 예를 들면 염화C1-3알킬, 브롬화C1-3알킬 또는 요오드화C1-3알킬과 같은 전술한 바와 같은 치환 가능한 부분을 가진 C1-3알킬부분이다. 반응은 비활성 용매 또는 희석제[과정(a)에서 설명함]의 존재 하에, 예를 들면 10 내지 100℃ 범위, 용이하게는 대략 주위 온도에서 실행하는 것이 바람직하다. 하나 이상의 치환기 R2가 아미노기인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염은 퀴나졸린기의 해당 위치(들)에 있는 치환기(들)가 니트로기(들)인 화학식 I의 해당 화합물을 환원시킴으로써 생성할 수 있다. 환원은 후술되는 과정(i)에 기재되어 있는 바와 같이 실행하는 것이 용이할 수 있다. 퀴나졸린기의 해당 위치(들)에 있는 치환기(들)가 니트로기(들)인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염은 퀴나졸린기의 해당 위치(들)에 있는 치환기(들)가 니트로기(들)인 화학식(I 내지 XXII)의 화합물 중에서 선택되는 화합물을 사용하여 과정(a 내지 d) 및 과정(i 내지 v)에 기재된 과정에 의하여 생성할 수 있다.
f) X1이 -SO- 또는 -SO2-인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염은 X1이 -S- 또는 -SO-인(X1이 -SO2-인 경우는 최종 생성물에 요구된다) 해당 화합물로부터 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 그러한 반응에 대한 통상적인 산화 조건 및 시약은 숙련된 화학자에게 널리 알려져 있다.
중간체의 합성
i) L1이 할로게노인 화학식 III의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 화학식 XI:
(상기 식에서, R2및 m은 전술한 바와 같다)의 화합물을 할로겐화함으로서 제조할 수 있다.
용이한 할로겐화제로는 할로겐화 무기산, 예를 들면 염화티오닐, 염화인(III), 옥시염화인(V) 및 염화인(V)이 있다. 할로겐화 반응은 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 염화메틸렌, 트리클로로메탄 또는 사염화탄소와 같은 활로겐화 용매 또는 벤젠이나 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매의 존재 하에 실행하거나 용매의 부재 하에 실행할 수 있다. 반응은, 예를 들면 10 내지 150℃, 바람직하게는 40 내지 100℃ 범위의 온도에서 실행하는 것이 용이하다.
화학식 XI의 화합물 및 그것의 염은 화학식 XII:
(상기 식에서, R2, s 및 L1은 전술한 바와 같다)의 화합물을 전술한 바와 같은 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 염기[과정(a)에서 설명함]의 존재 하에, 유리하게는 비활성 용매 또는 희석제[과정(a)에서 설명함]의 존재 하에, 유리하게는 예를 들면, 10 내지 150℃ 범위, 용이하게는 약 100℃ 온도에서 실행하는 것이 용이하다.
또한, 하나 이상의 R2가 R5X1이고, X1이 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -CONR7-, -SO2NR8- 또는 NR10-(식중, R7, R8및 R10은 각기 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬)인 화학식 XI의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 화학식 XIII:
(상기 식에서, R2및 s는 전술한 바와 같으며, X1은 이 섹션에서 전술한 바와같다)의 화합물을 전술한 바와 같은 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은, 예를 들면 과정(b)에 대해 전술한 바와 같이 실행할 수 있다. 그 다음, 알코올과 같은 극성 양성자성 용매, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 중에서, 예를 들면 암모니아 수용액, 수중 트리에틸아민, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 수산화물 또는 알콕시화물, 바람직하게는 암모니아 수용액, 수산화나트륨 수용액 또는 수산화칼륨 수용액과 같은 염기로 생성물을 반응시킴으로써 피발로일옥시메틸기를 분열시킬 수 있다. 반응은 20 내지 100℃ 범위, 바람직하게는 20 내지 50℃ 범위의 온도에서 실행하는 것이 용이하다.
또한, 화학식 XI의 화합물 및 그것의 염은 화학식 XIV:
[상기 식에서, R2및 m은 전술한 바와 같으며, A1은 히드록시, 알콕시(바람직하게는 C1-4알콕시) 또는 아미노기이다]의 화합물을 고리화하여 화합물 XI의 화합물 또는 그것의 염을 형성함으로써 제조할 수 있다. 고리화는 A1이 히드록시 또는 알콕시기인 화학식 XIV의 화합물을, 고리화를 유발하는 데 효과적인 포름아미드 또는 그것의 등가물과 반응시킴으로써 실행하여 화학식 XI 또는 그것의 염, 예를 들면 [3-(디메틸아미노)-2-아자프로프-2-엔일리덴]디메틸암모늄 클로라이드를 얻을 수 있다. 고리화는 용매로서 포름아미드의 존재 하에, 또는 비활성 용매 또는 희석제,예를 들면 1,4-디옥산의 존재 하에 실행하는 것이 용이하다. 고리화는 고온, 바람직하게는 80 내지 200℃ 범위에서 실행하는 것이 용이하다. 또한, 화학식 XI의 화합물은 A1이 아미노기인 화학식 XIV의 화합물을, 고리화를 유발하는 데 효과적인 포름산 또는 그것의 등가물로 고리화함으로써 실행하여 화학식 XI의 화합물 또는 그것의 염을 얻는 것이 용이하다. 고리화를 유발하는 데 효과적인 포름산의 등가물로는, 예를 들면 트리C1-4알콕시메탄, 예컨대 트리에톡시메탄 및 트리메톡시메탄이 있다. 고리화는 촉매량의 무수산, 예를 들면 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산의 존재 하에, 그리고 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 염화메틸렌, 트리클로로메탄 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 용매, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소의 존재 하에 실행하는 것이 용이하다. 고리화는, 예를 들면 10 내지 100℃ 범위, 바람직하게는 20 내지 50℃ 범위의 온도에서 실행하는 것이 용이하다.
화학식 XIV의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 화학식 XV:
(식중, R2, m 및 A1은 전술한 바와 같다)의 화합물 내 니트로기를 환원시킴으로써 제조하여 전술한 바와 같은 화학식 XIV의 화합물을 얻을 수 있다. 니트로기의환원은 이러한 변형에 대해서 공지된 방법 중 어떠한 것에 의해서도 용이하게 실행할 수 있다. 환원은, 예를 들면 1 내지 4 대기압의 수소, 전술한 바와 같은 비활성 용매 또는 희석제의 존재, 및 팔라듐 또는 백금과 같이 수소화 반응을 촉매화하는 데 효과적인 금속의 존재 하에 니트로 화합물 용액을 교반함으로써 실행할 수 있다. 또 다른 환원제로는, 예를 들면 활성화 철(예를 들면, 철 분말을 염화수소산과 같은 산의 묽은 용액으로 세척함으로써 생성됨)과 같은 활성화 금속이 있다. 그러므로, 예를 들면 환원은 2 대기압의 수소 하에 활성화 금속 및 용매 또는 희석제, 예를 들면 물과 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올의 혼합물의 존재 하에, 예를 들면 50 내지 150℃ 범위, 용이하게는 약 70℃의 온도로 니트로 화합물을 가열함으로써 실행할 수 있다.
화학식 XV의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 화학식 XVI:
(상기 식에서, R2, s, L1및 A1은 전술한 바와 같다)의 화합물을 전술한 바와 같은 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조하여 화학식 XV의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 XVI의 화합물과 화학식 VIII의 화합물의 반응은 과정(c)에 대해서 전술한 바와 같은 조건 하에 실행하는 것이 용이하다.
또한, 하나 이상의 R2가 R5X1이고, X1이 -O-, -S-, -SO2-, -CO-, -CONR7-, -SO2NR8- 또는 -NR10-(식중, R7, R8및 R10은 각기 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)인 화학식 XV의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 화학식 XVII:
(상기 식에서, R2, s 및 A1은 전술한 바와 같으며, X1은 이 섹션에서 설명한 바와 같다)의 화합물을 전술한 바와 같은 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로서 제조하여 전술한 바와 같은 화학식 XV의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 XVII의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 반응은 과정(b)에 대해서 전술한 바와 같은 조건 하에 실행하는 것이 용이하다.
하나 이상의 R2가 R5X1이고, X1이 -CH2-인 화학식 III의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 화학식 XV(식중, R2는 -CH3이다)의 화합물 또는 화학식 XIII(식중, HX1-은 -CH3이다)의 화합물로부터 라디칼 브롬화 반응 또는 염화 반응에 의하여 -CH2Br 또는 -CH2Cl기를 얻은 다음, 그러한 치환 반응에 대한 표준 조건 하에서 화학식 R5-H의 화합물과 반응시킴으로써 전술한 바와 같이 제조할 수 있다.
하나 이상의 R2가 R5X1이고, X1이 직접 결합인 화학식 III의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 화학식 XI의 화합물의 화합물로부터 전술한 바와 같이 제조할 수 있으며, R5기는 화학식 XI의 화합물을 제조하는 데 사용되는 중간체 화합물(예를 들면 화학식 XV 의 화합물에서)에 이미 존재한다.
하나 이상의 R2가 R5X1이고, X1이 -NR6CO- 또는 -NR9SO2-인 화학식 III의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 HX1-이 -NHR6- 또는 -NHR9-기[예를 들면, 니트로기의 산화에 의해 아미노기로부터(필요에 따라서, 후에 작용기화함) 제조됨]인 화학식 XIII의 화합물을 식 R5COCl 또는 R5SO2Cl의 산 염화물 또는 술포닐 클로라이드와 반응시켜서 제조할 수 있다.
또한, 하나 이상의 R2가 R5X1이고, X1이 -O-, -S-, -SO2-, -OCO-, -CONR7-, -SO2NR8- 또는 -NR10-(식중, R7, R8및 R10은 각기 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)인 화학식 III의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 화학식 XVIII:
(상기 식에서, R2및 s는 전술한 바와 같으며, X1은 이 섹션에서 설명한 바와 같고, L2는 치환 가능한 보호기를 표시한다)의 화합물을 전술한 바와 같은 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 제조하여 L1이 L2로 표시되는 화학식 III의 화합물을 얻을 수 있다.
L2가, 필요에 따라서 할로게노, 니트로 및 시아노 중에서 선택되는 5 이하의 치환기, 바람직하게는 2 이하의 치환기를 가질 수 있는 페녹시기를 표시하는 화학식 XVIII의 화합물을 사용하는 것이 용이하다. 반응은 과정(b)에 대해서 전술한 바와 같은 조건 하에서 실행하는 것이 용이할 수 있다.
화학식 XVIII의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 화학식 XIX:
(상기 식에서, R2, s 및 L2는 전술한 바와 같으며, P1은 보호기이고, X1은 화학식 XVIII의 화합물을 설명하는 섹션에 기재된 바와 같다)의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 보호기 P1은 유기 화학자의 표준 지식 내에서, 예를 들면 N-술포닐 유도체(예를 들면, p-톨루엔술포닐), 카르바메이트(예를 들면, t-부틸 카르보닐), N-알킬 유도체(예를 들면, 2-클로로에틸벤질) 및 아미노 아세탈 유도체(예를 들면, 벤질옥시메틸)를 비롯한, 문헌("Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene 및 R. G. M. Wuts, 제2판, Wiley 1991)과 같은 표준 문헌에 포함된 것들 중에서 선택한다. 그러한 보호기의 제거는 전술한 바와 같은 표준 문헌에 기재된 반응 조건을 비롯한, 그러한 변형에 대해 공지된 방법 중 어느 것에 의해서, 또는 관련 방법에 의해서 실행할 수 있다. 탈보호는 문헌에 널리 공지된 기술에 의해서 실행할 수 있으며, 예를 들면 P1이 벤질기를 표시하는 경우, 탈보호는 수소 분해에 의하여, 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 실행할 수 있다.
필요에 따라서, 화학식 III의 한 화합물은 L1부분이 상이한 화학식 III의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 따라서, 예를 들면 L1이 할로게노 이외의 기, 예를 들면 임의로 치환된 페녹시인 화학식 III의 화합물은 화학식 III의 화합물(L1이 할로게노 이외의 기임)의 가수 분해에 의해서 L1이 할로게노인 화학식 III의 화합물로 전환시켜서 전술한 바와 같은 화학식 XI의 화합물을 얻은 다음, 할로겐화물을전술한 바와 같이 얻어진 화학식 XI 의 화합물에 도입하여 L1이 할로겐을 표시하는 화학식 III의 화합물을 얻을 수 있다.
(ii) 고리 C가 피라졸일인 화학식 IV의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 히드라진을 화학식 R2-C≡C-CO2-C1-4알킬의 화합물[알 잘로(Al-Jallo) 등, J. Het. Chem. 1976, 13, 455] 또는 화학식 R2-C(O)-CH2-C(O)-O-C1-4알킬의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 양쪽의 경우에서, 반응은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 이소펜탄올(바람직하게는 에탄올)과 같은 비활성 희석제 또는 용매 내에서 히드라진 수화물의 존재 하에 케토-에스테르 화합물을 가열함으로써 실행할 수 있다. 반응은 25 내지 150℃ 범위, 바람직하게는 50 내지 100℃ 범위의 온도에서 실행한다.
(iii) 전술한 바와 같은 화학식 V의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 상기 (i)에 기재된 바와 같은 방법에 의해서 화학식 XX:
(상기 식에서, 고리 C, Z, R1, R2, P1, n 및 s는 전술한 바와 같으며, X1은화학식 V의 화합물을 설명하는 섹션에 기재된 바와 같다)의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 XX의 화합물 및 그것의 염은 상기 (a)에 기재된 조건 하에서 전술한 바와 같은 화학식 XIX의 화합물과 화학식 IV의 화합물을 반응시킴으로써 제조하여 화학식 XX의 화합물 또는 그것의 염을 얻을 수 있다.
(iv) 화학식 VII의 화합물 및 그것의 염은 화학식 XXI:
(상기 식에서, R2, s 및 각각의 L1은 전술한 바와 같으며, 퀴나졸린 상의 4 번 위치의 L1과 다른 위치의 다른 L1은 동일하거나 상이할 수 있다)의 화합물을 전술한 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있으며, 이 반응은, 예를 들면 상기 (a)에 기재된 방법에 의해서 실행할 수 있다.
(v) 전술한 바와 같은 화학식 IX의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 전술한 바와 같은 화학식 V의 화합물을 화학식 XXII:
L1-C1-5알킬-L1
(상기 식에서, L1은 전술한 바와 같다)의 화합물과 반응시킴으로써 제조하여 화학식 IX의 화합물 또는 그것의 염을 얻을 수 있다. 반응은, 예를 들면 상기 (b)에 기재된 방법에 의하여 실행할 수 있다.
(vi) X1이 -SO- 또는 -SO2-인 중간체 화합물은 X1이 -S- 또는 -SO-인(X1이 -SO2-인 경우는 최종 생성물에 필요함) 해당 화합물로부터 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응에 대한 통상의 산화 조건 및 시약은 숙련된 화학자들에게 널리 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 요구되는 경우, 이것은 예를 들면, 통상의 방법을 사용하여 상기 화합물을, 예를 들면 산과 반응시킴으로써 얻을 수 있으며, 상기 산은 약학적으로 허용 가능한 음이온을 가진다.
대부분의 전술한 중간체, 예를 들면 화학식 V, VII, IX 및 XX의 중간체들은 신규하며, 이들은 본 발명의 또 다른 양태로서 제공된다. 이들 화합물의 제조 방법은 전술한 바와 같으며, 및/또는 유기 화학 분야에서 숙련된 기술을 가진 자에게 널리 알려진 방법에 의한다.
Flt 및/또는 KDR과 같은 VEGF 리셉터와 관련된 티로신 키나제 활성을 강력하게 저해하고, 혈관 형성 및/또는 증가된 혈관 투과성을 저해하는 화합물의 확인이 필요하며, 본 발명의 과제이기도 하다. 이들 성질은, 예를 들면 후술되는 과정의 하나 이상을 사용하여 평가할 수 있다.
(a) 시험관내 리셉터 티로신 키나제 저해 테스트
이 분석은 티로신 키나제 활성을 저해하는 테스트 화합물의 능력을 결정한다. DNA 암호화 VEGF, FGF 또는 EGF 리셉터 세포질 영역은 전체 유전자 합성[에드워즈(Edwards, M.),International Biotechnology Lab5(3), 19-25, 1987] 또는 클로닝에 의하여 얻을 수 있다. 그 다음, 이들은 적당한 발현 시스템에서 발현하여 티로신 키나제 활성을 가진 폴리펩티드를 얻을 수 있다. 예를 들면, 곤충 세포 내 재조합 단백질의 발현에 의해 얻어진 VEGF, FGF 및 EGF 리셉터 세포질 영역은 내재성 티로신 키나제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. VEGF 리셉터 Flt(Genbank 기탁 번호 X51602)의 경우에서, 시부야(Shibuya) 등의 문헌(Oncogene, 1990, 5:519-524)에 기재된, 대부분의 세포질 영역을 암호화하고, 메티오닌 783으로 시작하며, 말단 코돈을 포함하는 1.7 kb DNA 분획을 cDNA로부터 분리하고, 바쿨로바이러스 전이 벡터[예를 들면, pAcYM1(The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King 및 R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992 참조) 또는 pAc360 또는 pBlueBacHis(Invitrogen Corporation에서 구입 가능함)]로 클로닝하였다. 이 재조합 구조물을 바이러스 DNA(예를 들면, Pharmingen BaculoGold)를 가진 곤충 세포[예를 들면, Spodoptera frugiperda 21(Sf21)]에 공트랜스펙션하여 재조합 바쿨로바이러스를 제조하였다[재조합 DNA 분자의 조합 방법과 재조합 바쿨로바이러스의 제조 방법 및 용도에 대한 상세한 설명은 표준 문헌, 예를 들면 삼브룩(Sambrook) 등의 문헌(1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual 제2판, Cold Spring Harbour Laboratory Press) 및 오레일리(O'Reilly) 등의 문헌(1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co., New York)에서 찾을 수 있다]. 분석에 사용하기 위한 다른 티로신 키나제에 대하여, 메티오닌 806(KDR, Genbank 기탁 번호 L04947), 메티오닌 668(EGF 리셉터, Genbank 기탁 번호 X00588) 및 메티오닌 399(FGF R1 리셉터, Genbank 기탁 번호 X51803)에서 시작하는 세포질 분획을 유사한 방식으로 클로닝하여 발현할 수 있다.
eFlt 티로신 키나제 활성의 발현에 대하여, Sf21 세포를 3의 감염 다중도로 플라크 순수 cFlt 재조합 바이러스로 감염시키고, 48 시간 후에 수거하였다. 수거된 세포를 빙냉 인산염 완충 염수(PBS)(10 mM 인산나트륨 pH 7.4, 138 mM 염화나트륨, 2.7 mM 염화칼륨)로 세척한 후, 1000만 세포 당 1 ㎖ HNTG/PMSF를 사용하여 빙냉 HNTG/PMSF[20 mM 헤페스 pH 7.5, 150 mM 염화나트륨, 10% v/v 글리세롤, 1% v/v 트리톤 X100, 1.5 mM 염화마그네슘, 1 mM 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 1 mM PMSF(페닐메틸술포닐 플루오라이드); PMSF는 메탄올 중의 새로 제조된 100 mM 용액으로부터 사용 직전에 첨가한다]에 재현탁시켰다. 현탁액을 10 분 동안 13,000 rpm으로 4℃에서 원심 분리하였으며, 상청액(효소 스톡)을 제거하여 분액으로 -70℃에서 저장하였다. 스톡 효소의 각각의 새로운 뱃치는 효소 희석제(100 mM 헤페스 pH 7.4, 0.2 mM 오르토바나드산 나트륨, 0.1% v/v 트리톤 X100, 0.2 mM 디티오트레이톨)로 희석함으로써 분석에서 적정하였다. 통상의 뱃치에 대하여, 스톡 효소는 효소 희석제로 2000 분의 1로 희석하고, 희석된 효소 50 ㎕를 각각의 분석 웰에 사용한다.
기질 용액의 스톡은 티로신을 함유하는 랜덤 코폴리머, 예를 들면 폴리(Glu, Ala, Tyr)6:3:1(시그마 P3899)로부터 제조하고, -20℃에서 PBS 중의 1 mg/㎖로 저장하였으며, 플레이트 코팅을 위해 PBS로 500 분의 1로 희석하였다.
분석 전날에, 희석된 기질 용액 100 ㎕를 분석 플레이트(Nunc maxisorp 96 웰 면역 플레이트)의 모든 웰에 분배하여 밀봉하고, 4℃에서 밤새도록 방치하였다.
분석 당일, 기질 용액을 폐기하고, 분석 플레이트 웰을 PBST(0.05% v/v 트윈 20을 함유하는 PBS)로 1 회 세척하고, 50 mM 헤페스 pH 7.4로 1 회 세척하였다.
테스트 화합물은 10% 디메틸술폭시드(DMSO)로 희석하고, 희석된 화합물 25 ㎕를 세척된 분석 플레이트 중의 웰에 옮겼다. "전체" 콘트롤 웰은 화합물 대신에 10% DMSO를 함유하였다. 8 μM 아데노신 5'-트리포스페이트(ATP)를 함유하는 40 mM 염화망간(II) 25 마이크로타이터를, ATP가 없는 염화망간(II)을 함유하는 "블랭크" 콘트롤 웰을 제외한 모든 테스트 웰에 가하였다. 반응을 개시하기 위하여, 새로 희석한 효소 50 ㎕를 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 20 분 동안 실온에서 배양하였다. 그 다음, 액체를 폐기하고, 웰을 PBST로 2 회 세척하였다. 0.5% w/v 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 PBST로 6000 분의 1로 희석한 마우스 IgG 항포스포티로신 항체[업스테이트 바이오테크놀로지(Upstate Biotechnology Inc.) 제품 05-321] 100 마이크로타이터를 각각의 웰에 가하여 플레이트를 1 시간 동안 실온에서 배양한 후, 액체를 폐기하고, 웰을 PBST로 2 회 세척하였다. 0.5% w/v BSA를 함유하는 PBST로 500 분의 1로 희석한 양고추냉이 퍼옥시다제(HRP) 연결된 양 항마우스 Ig 항체[아머샴(Amersham) 제품 NXA 931] 100 마이크로타이터를 가하여 플레이트를 1 시간 동안 실온에서 배양한 후, 액체를 폐기하고, 웰을 PBST로 2 회 세척하였다. 50 ㎖의 새로 제조된 50 mM 인산염 시트르산염 완충제 pH 5.0 + 0.03% 과붕산나트륨[100 ㎖ 증류수 당 1 인산염 시트르산염 완충제 + 과붕산나트륨(PCSB) 캡슐(시그마 P4922)로 제조됨] 중의 1 정의 50 mg 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤즈티아졸린-6-술폰산)(ABTS) 정제[베링거(Boehringer) 1204 521]를 사용하여 새로 제조한 ABTS 100 마이크로타이터를 각각의 웰에 가하였다. 그 다음, 플레이트는, 플레이트 판독 분광 광도계를 사용하여 405 nm에서 측정한 "전체" 콘트롤 웰의 광학 밀도 값이 대략 1.0이 될 때까지 20 내지 60 분 동안 실온에서 배양하였다. "블랭크"(ATP 없음) 콘트롤 값 및 "전체"(화합물 없음) 콘트롤 값은 효소 활성의 50% 저해를 제공하는 테스트 화합물의 희석 범위를 결정하는 데 사용하였다.
(b) 시험관내 HUVEC 증식 분석
이 분석은 사람 제정맥 내피 세포(HUVEC)의 성장 인자 자극 증식을 저해하는 테스트 화합물의 능력을 결정한다.
HUVEC 세포를 MCDB 131[기브코(Gibco) BRL] + 7.5% v/v 태아 소 혈청(FCS) 중에 분리하고, 96 웰 플레이트 내에 1000 세포/웰의 농도로 MCDB 131 + 2% v/v FCS + 3 ㎍/㎖ 헤파린 + 1 ㎍/㎖ 히드로코르티손에 플레이팅하였다(계대 2 내지 8). 최소 4 시간 후, 이들을 적당한 성장 인자(즉, VEGF 3 ng/㎖, EGF 3 ng/㎖ 또는 b-FGF 0.3 ng/㎖)및 화합물과 함께 조제하였다. 그 다음, 배양물을 4 일 동안 37℃에서 7.5% CO2로 배양하였다. 4 일째에 배양물을 삼중 수소 처리 티미딘(아머샴 제품 TRA 61) 1 μCi/웰로 펄스를 발생시키고, 4 시간 동안 배양하였다. 96 웰 플레이트 수거기[톰텍(Tomtek)]를 사용하여 세포를 수거한 다음, 베타 플레이트 계수기로 삼중 수소의 도입을 분석하였다. cpm으로 표시한, 세포로의 방사능 도입을 사용하여 화합물에 의한 성장 인자 자극 세포 증식의 저해를 측정하였다.
(c) 생체내 래트 자궁 수종 분석
이 테스트는 에스트로겐 자극 후 처음 4 내지 6 시간 내에 일어나는 래트의 급성 자궁 중량 증가를 감소시키는 화합물의 능력을 측정한다. 이러한 자궁 질량의 초기 증가는 자궁 맥관계의 증가된 투과성에 의해 유발되는 수종에 기인한 것으로 오래 전부터 알려져 있었으며, 쿨리난 보브(Cullinan-Bove) 및 코스(Koos)는 문헌(Endocrinology, 1993, 133:829-837)에서 자궁 내 VEGF mRNA의 증가된 발현과의 밀접한 일시적 관계를 설명하였다. 본 발명자들은 VEGF에 대한 중화 모노클론 항체로 래트를 사전 처치하면, 자궁 중량의 급성 증가를 상당히 감소시킨다는 것을 발견함으로써 중량 증가가 VEGF에 의해 실질적으로 중재된다는 것을 확인하였다.
20 내지 22 일령 래트군을 용매 중의 에스트라디올 벤조에이트(2.5 ㎕/래트) 또는 용매 단독의 단일 피하 투여량으로 처치하였다. 후자는 미자극 콘트롤로서 제공되었다. 테스트 화합물은 에스트라디올 벤조에이트를 투여하기 전에 여러 시간대에서 경구 투여하였다. 에스트라디올 벤조에이트를 투여한 후 5 시간째에 래트를 무통 희생하고, 그 자궁을 절개하여 불로팅하고, 평량하였다. 테스트 화합물과 에스트라디올 벤조에이트로 처치된 군과 에스트라디올 벤조에이트 단독으로 처치된 군의 자궁 중량 증가를 스튜덴트 T 테스트를 사용하여 비교하였다. 에스트라디올 벤조에이트의 저해 효과는 p < 0.05일 때 유의적인 것으로 고려하였다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 전술한 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면 정제 또는 캡슐, 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함함)에 적합한 형태, 예를 들면 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀션, 국소 투여에 적합한 형태, 예를 들면 연고 또는 크림, 또는 장내 투여, 예를 들면 좌약일 수 있다. 일반적으로, 상기 조성물은 통상의 부형제를 사용하여 통상의 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 단위 투여 형태로 제공하는 것이 유리하다. 보통, 화합물은 동물의 평방미터 체면적 당 5 내지 5000 mg 범위, 즉 대략 0.1 내지 100 mg/kg 범위내에서 온혈 동물에게 투여한다. 예를 들면, 1 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 1 내지 50 mg/kg 범위의 단위 투여량이 권장되며, 보통 이것은 치료학적으로 효과적인 투여량을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 투여량 형태는, 예를 들면 활성 성분의 1 내지 250 mg을 함유하는 것이 일반적이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 치료 요법에 의해 사람 또는 동물의 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 VEGF 리셉터 티로신 키나제 활성을 저해하므로, 이들의 항혈관 형성 효과 및/또는 혈관 투과성 감소를 유발하는 능력이 중요하다는 것을 발견하였다.
본 발명의 또 다른 양태는 의약품으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 구체적으로는 사람과 같은 온혈 동물에서항혈관 형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성시키기 위한 의약품으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관 형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성시키기 위한 의약품을 제조함에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 항혈관 형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성하는 방법에 있어서, 상기 동물에게 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 효과적인 양을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
전술한 바와 같이, 특정한 질환 상태의 치료학적 처치 또는 예방학적 처치에 요구되는 투여량 정도는 치료 대상, 투여 경로 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라서 반드시 변할 것이다. 1 내지 50 mg/kg 범위의 일일 투여량을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 일일 투여량은 치료 대상, 투여 경로 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라서 변할 것임은 물론이다. 따라서, 최적 투여량은 어떤 특정 환자를 치료하는 일반의가 결정할 수 있다.
전술한 항혈관 형성 및/또는 혈관 투과성 감소 치료 방법은 단독 치료 요법으로 적용하거나, 본 발명의 화합물 이외의 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료제를 수반할 수도 있다. 이러한 공치료 방법은 개개의 치료 성분의 동시적 투여, 연속 투여 또는 개별 투여에 의해 이루어질 수 있다. 종양 의학 분야에서는 각각의 암 환자를 치료하기 위하여 상이한 형태의 치료 조합을 사용하는 의술이 일반적으로 이루어진다. 종양 의학에서, 전술한 항혈관 형성 및/또는 혈관 투과성 감소 치료 이외의 그러한 공치료의 다른 요소(들)는 수술, 방사 요법 또는 화학 요법일 수 있다. 그러한 화학 요법은 하기 세 가지 주요 카테고리의 치료제를 포함할 수 있다:
(i) 전술한 바와 같은 것들로부터 상이한 메카니즘에 의해 작용하는 다른 항혈관 형성제(예를 들면, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능의 저해제, 안지오스타틴, 라족신, 탈리도마이드);
(ii) 세포 증식 억제제, 예를 들면 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 프로게스토겐(예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 저해제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항프로게스토겐, 항안드로겐(예를 들면, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트), LHRH 작동제 및 길항제(예를 들면, 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드), 테스토스테론 5α-디히드로리덕타제(예를 들면, 피나스테리드), 항침습제(예를 들면, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 저해제 및 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 리셉터 기능의 저해제) 및 성장 인자 기능의 저해제(그러한 성장 인자로는, 예를 들면 성장 인자 항체, 성장 인자 리셉터 항체, 티로신 키나제 저해제 및 세린/트레오닌 키나제 저해제가 있다); 및
(iii) 종양 의학에 사용되는 항증식/항신생물 약제 및 이들의 조합, 예를 들면 항대사제(예를 들면, 메토트렉세이트와 같은 항엽산제, 5-플루오로우라실과 같은 플루오로피리미딘, 푸린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노시드), 항종양 항생제(예를 들면, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신과 같은 안트라시클린, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신), 백금 유도체(예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴), 알킬화제(예를 들면, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 티오테파), 항유사분열제(예를 들면, 빈크리스틴과 같은 빈카 알칼로이드 및 탁솔과 같은 탁소이드, 탁소테레), 토포이소머라제 저해제(예를 들면, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸).
전술한 바와 같이, 본 발명에서 정의한 화합물은 항혈관 형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과에 대해 중요하다. 본 발명의 이러한 화합물은 암, 당뇨병, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 동맥성 재발협착증, 자가면역 질환, 급성 염증, 과다한 반흔 형성 및 유착, 자궁 내막증, 자궁 출혈 기능 부전 및 망막 혈관 증식과 관련된 안질환을 비롯한 광범위한 질환 상태에 유용한 것으로 예상된다. 특히, 본 발명의 이러한 화합물은 1차 및 재발성 고형 종양, 예를 들면 대장 종양, 유방 종양, 전립선 종양, 폐 종양 및 피부 종양의 상장을 유리하게 지연시키는 것으로 예상된다. 보다 상세하게는, 본 발명의 이러한 화합물은 대장 종양, 유방 종양, 전립선 종양, 폐 종양 및 피부 종양을 비롯한, VEGF와 관련된 1차 및 재발성 고형 종양, 특히 이들의 성장 및 확산이 VEGF에 유의적으로 의존하는 종양의 성장을 저해하는 것으로 예상된다.
이들의 치료학적 의약품의 용도 이외에도, 화학식 I의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염은 새로운 치료제를 위한 연구의 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실 동물에서 VEGF 리셉터 티로신 키나제 활성의 저해제 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발과 표준화에서 약리학적 도구로서도 유용하다.
본 명세서 전반에 걸쳐서 용어 "에테르"가 사용되는 경우, 이것은 디에틸 에테르를 의미함을 이해해야 한다.
이제, 본 발명을 하기 비한정하는 실시예로 예시하며, 달리 설명하지 않는 한,
(i) 증발은 회전식 증발에 의해 진공 하에서 실행하고, 반응 종료 과정은 건조제와 같은 잔류 고형분을 여과에 의해 제거한 후에 실행하였으며,
(ii) 수술은 주위 온도에서, 즉 18 내지 25℃ 범위에서 아르곤과 같은 비활성 기체의 분위기 하에서 실행하였고,
(iii) 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 과정에 의함) 및 중압 액체 크로마토그래피(MPLC)는 독일 다름슈타트에 소재하는 메르크(E. Merck)사에서 구입한 메르크 키젤겔(Merck Kieselgel) 실리카(Art. 9385) 또는 메르크 리크로프레프(Merck Lichroprep) RP-18(Art. 9303) 역상 실리카 상에서 실행하였으며,
(iv) 수율은 단지 예시를 위해 제공할 뿐, 반드시 수득 가능한 최대치는 아니며,
(v) 융점은 부정확하고, 메틀러(Mettler) SP62 자동 융점 장치, 유욕 장치 또는 코플러(Koffler) 핫플레이트 장치를 사용하여 결정하였으며,
(vi) 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵(통상적으로, 양성자) 자기공명(NMR) 및 질량 분광 기술에 의해 확인하였고, 양성자 자기 공명 화학 이동치는 델타 척도 상에서 측정하였으며, 피크 다중도는 s, 일중항; d, 이중항; t, 삼중항; m, 다중항; br, 브로드; q, 사중항; quin, 오중항으로 표시하고,
(vii) 중간체는 대체로 완전히 특정화되지 않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석에 의해 평가하였고,
(viii) 석유 에테르는 분류 비점이 40 내지 60℃인 것을 말하며,
(ix) 다음 약자들을 사용하였다:
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
TFA: 트리플루오로아세트산
NMP: 1-메틸-2-프롤리딘온
THF: 테트라히드로푸란
HPLC RT: 체류 시간
실시예 1
3-페틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(160 mg, 1 mmol)(J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324)을 10 분에 걸쳐서 분할하여 DMF(3 ㎖) 중의 수소화나트륨(40 mg, 1 mmol, THF로 사전 세척함)의 현탁액에 질소 하에 가하였다. 주위 온도에서 20 분 동안 교반한 후, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(112 mg, 0.5 mmol)을 가하고, 혼합물을 20 분 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 휘발분을 증발 제거하였다. 잔류물은 염화메틸렌/메탄올(95/5, 이어서 90/10)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 휘발분을 증발 제거하고, 잔류 고형분을 염화메틸렌에 용해시켰으며, 3 M 에테레알 염화수소(1 ㎖)를 가하였다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과 수집하여 진공 건조시킴으로써 6,7-디메톡시-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린(145 mg, 75%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 3.98(s, 3H); 3.99(s, 3H); 6.66(s, 1H); 7.33(t, 1H); 7.43(t, 2H); 7.45(s, 1H); 7.62(s, 1H); 7.73(d, 1H); 8.9(s, 1H)
MS - ESI: 349[MH]+
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
4,5-디메톡시안트라닐산(19.7 g) 및 포름아미드(10 ㎖)의 혼합물을 교반하면서 5 시간 동안 190℃로 가열하였다. 혼합물을 대략 80℃로 냉각시키고, 물(50 ㎖)을 가하였다. 그 다음, 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 방치하였다. 침전물을 여과 수집하고, 물로 세척하여 건조시켜서 6,7-디메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(3.65 g)을 얻었다.
이와 같이 얻어진 물질의 분량(2.06 g)에 염화티오닐(20 ㎖)과 DMF(1 방울)을 가한 후, 혼합물을 교반하면서 2 시간 동안 환류 가열하였다. 과량의 염화티오닐을 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증발 제거하였다. 잔류물은 용출액으로서 염화메틸렌과 에틸 아세테이트의 극성 혼합물을 증가시키면서 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린을 얻었다(0.6 g, 27%).
실시예 2
3-벤질-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(174 mg, 1 mmol)(J. Chem. Soc. Perk. Trans1, 1980, 1618-1621)을 DMF(3 ㎖) 중의 수소화나트륨(40 mg, 1 mmol, 펜탄으로 사전 세척함)의 현탁액에 질소 하에 가하였다. 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(135 mg, 0.4 mmol)을 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 침전물을 여과 수집하고, 물, 이어서 에탄올, 에테르로 세척하였으며, 진공 건조시킴으로써 4-(5-벤질피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(150 mg, 79%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 2.35-2.45(m, 2H); 3.15-3.3(m, 2H); 3.45(t, 2H); 3.65(d, 2H); 3.75(t, 2H); 4.10(s, 3H); 4.11(s, 2H); 4.15(d, 2H); 4.45(d, 2H); 6.12(s, 1H); 7.3-7.5(m, 5H); 7.58(s, 1H); 7.75(s, 1H); 9.05(s,1H)
MS - ESI: 476[MH]+
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
4-히드록시-3-메톡시벤조산(4.5 g, 26.8 mmol), 3-모르폴리노프로필 클로라이드(9.5 g, 58.0 mmol)[문헌(J. Am. Chem. Soc.1945, 67, 736)에 따라서 제조함], 탄산칼륨(8.0 g, 58 mmol), 요오드화칼륨(1.0 g, 0.22 mmol) 및 DMF(80 ㎖)의 혼합물을 교반하면서 3 시간 동안 100℃로 가열하였다. 고형분은 여과 제거하고, 휘발분은 증발 제거하였다. 잔류물을 에탄올(50 ㎖)에 용해시키고, 2 M 수산화나트륨(50 ㎖)을 가한 후, 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 부분 증발시킨 후, 혼합물을 진한 염산으로 산성화시키고, 에테르로 세척한 다음, 디아이온(Diaion, 미츠비시의 상표명) HP20SS 수지 컬럼 상에서 물과, 그 다음 염산(pH 2) 중의 메탄올(0 내지 25%)의 구배로 용출시키면서 정제하였다. 용매를 부분 증발시키고, 냉동 건조시켜서 3-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)벤조산(8.65 g, 97%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; TFA) 2.17-2.24(m, 2H); 3.10-3.16(m, 2H); 3.30(t, 2H); 3.52(d, 2H); 3.71(t, 2H); 3.82(s, 3H); 4.01(br d, 2H); 4.14(t, 2H); 7.08(d, 1H); 7.48(d, 1H); 7.59(dd, 1H)
MS - ESI: 296[MH]+
훈증 질산(1.5 ㎖, 36.2 mmol)을 0℃에서 TFA(25 ㎖) 중의 3-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)벤조산(7.78 g, 23.5 mmol) 용액에 서서히 가하였다. 냉욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. TFA를 증발 제거하고, 얼음을 잔류물에 가하였다. 침전물을 여과 제거하고, 최소량의 물, 이어서 톨루엔과 에테르로 세척하였다. 고형분을 오산화인 상에서 진공 건조시켜서 5-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)-2-니트로벤조산(7.54 g)을 얻었으며, 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; TFA) 2.16-2.23(m, 2H); 3.10-3.17(m, 2H); 3.30(t, 2H); 3.52(d, 2H); 3.66(t, 2H); 3.93(s, 3H); 4.02(br d, 2H); 4.23(t, 2H); 7.34(s, 1H); 7.61(s, 1H)
MS - EI: 340[M]+
염화티오닐(15 ㎖)과 DMF(0.05 ㎖)를 5-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)-2-니트로벤조산(7.54 g)에 가하였다. 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하고, 과량의 염화티오닐을 증발 및 톨루엔(x 2)과의 공비에 의해서 제거하였다. 얻어진 고형분을 THF(200 ㎖)에 현탁시키고, 암모니아를 30 분 동안 혼합물에 통과시켜서 버블링하였다. 침전물을 여과 제거하고, THF로 세척하였다. 증발에 의해 잔류물을 농축시킨 후, 생성물을 결정화하고, 여과 수집하여 밝은 황색 결정으로서 5-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)-2-니트로벤즈아미드(5.25 g)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; TFA) 2.17-2.24(m, 2H); 3.11-3.18(m, 2H); 3.31(t, 2H); 3.53(d, 2H); 3.67(t, 2H); 3.93(s, 3H); 4.03(br d, 2H); 4.21(t, 2H); 7.17(s, 1H); 7.62(s, 1H)
MS - EI: 339[MH]+
진한 염산(30 ㎖)을 메탄올(150 ㎖) 중의 5-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)-2-니트로벤즈아미드(5.67 g)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 5-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)-2-니트로벤즈아미드가 용해되었을 때, 철 분말(5.6 g, 100 mmol)을 반응 혼합물에 분할하여 가한 후, 90 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 불용분을 규조토를 통과시켜서 여과 제거하고, 휘발분을 증발에 의해 여액에서 제거하였으며, 잔류물은 디아이온(미츠비시사의 상표명) HP20SS 수지 컬럼 상에서 물로 용출시킨 다음, 염산(pH 2)으로 용출시켜서 정제하였다. 증발에 의해 분류물을 농축시켜서 침전물을 얻었으며, 여과 수집하여 오산화인 상에서 건조시킴으로써 베이지색 결정으로서 2-아미노-5-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)벤즈아미드의 염산염(4.67 g, 75%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; TFA) 2.22-2.28(m, 2H); 3.12(br t, 2H); 3.29(t, 2H); 3.51(d, 2H); 3.75(t, 2H); 3.87(s, 3H); 4.00(br d, 2H); 4.12(t, 2H); 7.06(s, 1H); 7.53(s, 1H)
MS - EI: 309[M]+
디옥산(35 ㎖) 중의 2-아미노-5-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)벤즈아미드 (4.57 g, 12.25 mmol) 및 골드 시약(2.6 g, 15.89 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하였다. 아세트산(0.55 ㎖)과 아세트산 나트륨(1.0 g)을 반응 혼합물에 가하고, 3 시간 더 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 휘발분을 증발 제거하였다. 잔류물을 2 M 수산화나트륨으로 pH 7로 조절한 다음, 디아이온(미츠비시사의 상표명) HP20SS 수지 컬럼 상에서 물 중의 메탄올(0 내지 60% 구배)로 용출하면서 정제하였다. 증발에 의해 분류물을 농축시켜서 침전물을 얻고, 여과 수집하여 오산화인 상에서 진공 건조시킴으로써 백색 고형분으로서 4-히드록시-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(3.04 g, 78%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.10(q, 2H); 2.48(m, 4H); 2.56(t, 2H); 3.72(t, 4H); 4.00(s, 3H); 4.24(t, 2H); 7.18(s, 1H); 7.60(s, 1H); 8.00(s, 1H); 10.86(br s, 1H)
MS - EI: 319[M]+
4-히드록시-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(638 mg, 2 mmol) 및 염화티오닐(8 ㎖)을 30 분 동안 환류 가열하였다. 과량의 염화티오닐은 증발 및 톨루엔(x 2)과의 공비에 의해 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 현탁시키고, 탄산수소나트륨의 10% 수용액을 혼합물에 가하였다. 유기상을 분리하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 고형분을 여과 수집한 다음, 에테르로 세척하고, 진공 건조시켜서 4-클로로-6-메톡시-7(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(590 mg, 87%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.10-2.16(m, 2H); 2.48(br s, 4H); 2.57(t, 2H); 3.73(t, 4H); 4.05(s, 3H); 4.29(t, 2H); 7.36(s, 1H); 7.39(s, 1H); 8.86(s, 1H)
MS - ESI: 337[MH]+
실시예 3
실시예 2에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 2,4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(169 mg, 0.5 mmol)(실시예 2의 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함)을 DMF(3 ㎖) 중의 수소화나트륨(50 mg, 1.25 mmol, 펜탄으로 사전 세척함) 존재 하에 3-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(200 mg, 1.25 mmol)(J. Org. Chem.1967, 32, 3321-3324)과 반응시켜서 유리 염기로서 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린을 얻었다. 유리 염기를 염화메틸렌/메탄올(1/1)의 혼합물에 용해시키고, 메탄올 중의 3 M 염산을 가하였다. 휘발분을 증발 제거하여 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린 염산염(115 mg, 43%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 2.3-2.4(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.3-3.4(m, 2H); 3.55(d, 2H); 3.75(t, 2H); 4.01(d, 2H); 4.05(s, 3H); 4.38(t, 2H); 6.7(s, 1H); 7.4(t, 1H); 7.5(t, 2H); 7.55(s, 1H); 7.7(s, 1H); 7.8(d, 2H); 8.91(s, 1H)
MS - EI: 461[M]+
원소 분석: 실측치 C 53.0 H 5.8 N 12.3
C25H27N5O40.7H2O2HCl 이론치 C 53.1 H 5.7 N 12.9%
실시예 4
실시예 2에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 1,4-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(134 mg, 0.5 mmol)을 DMF(3 ㎖) 중의 수소화나트륨(40 mg, 1 mmol, THF로 사전 세척함) 존재 하에 3-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(160 mg, 1 mmol)(J. Org. Chem.1967, 32, 3321-3324)과 반응시켜서 유리 염기로서 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린을 얻었다. 유리 염기를 염화메틸렌/메탄올(1/1)의 혼합물에 용해시키고, 메탄올 중의 3 M 염산을 가하였다. 휘발분을 증발 제거하여 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린 염산염(155 mg, 72%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 3.38(s, 3H); 3.85(t, 2H); 4.09(s, 3H); 4.43(t, 2H); 6.74(s, 1H); 7.42(t, 1H); 7.51(t, 2H); 7.58(s, 1H); 7.76(s, 1H); 7.82(d, 2H); 9.15(s, 1H)
MS - EI: 392[M]+
원소 분석: 실측치 C 56.0 H 5.3 N 12.3
C21H20N4O41.6H2O0.75HCl 이론치 C 56.2 H 5.4 N 12.5%
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
아세톤(60 ㎖) 중의 에틸 4-히드록시-3-메톡시벤조에이트(9.8 g, 50 mmol), 2-브로모에틸 메틸 에테르(8.46 ㎖, 90 mmol) 및 탄산칼륨(12.42 g, 90 mmol)의 혼합물을 30 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 고형분을 여과 제거하였다. 휘발분을 증발에 의해 여액에서 제거하고, 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 백색 고형분으로서 에틸 3-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)벤조에이트(11.3 g, 89%)를 얻었다.
융점 57-60℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.31(t, 3H); 3.29(s, 3H); 3.32(s, 3H); 3.68(m, 2H); 4.16(m, 2H); 4.28(q, 2H); 7.06(d, 1H); 7.45(d, 1H); 7.56(dd, 1H)
MS - FAB: 255[MH]+
에틸 3-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)벤조에이트(9.5 g, 37 mmol)를 0℃에서 교반한 진한 질산(75 ㎖)에 분할하여 가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하여 90 분 더 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출한 다음, 건조(MgSO4)시켜서 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 오렌지색 고형분으로서 에틸 5-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)-2-니트로벤조에이트(10.6 g, 95%)를 얻었다.
융점 68-69℃
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.27(t, 3H); 3.30(s, 3H); 3.69(m, 2H); 3.92(s, 3H); 4.25(m, 2H); 4.29(q, 2H); 7.30(s, 1H); 7.65(s, 1H)
MS - Cl: 300[MH]+
메탄올(150 ㎖) 중의 에틸 5-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)-2-니트로벤조에이트 (10.24 g, 34 mmol), 시클로헥센(30 ㎖) 및 10% 목탄 상 팔라듐 촉매(2.0 g)의 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 염화메틸렌으로 희석하였다. 촉매를 여과 제거하고, 휘발분을 증발에 의해 여액에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 담황색 고형분으로서 에틸 2-아미노-5-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)벤조에이트(8.0 g)를 얻었다. 포름아미드(80 ㎖)를 이 생성물에 가하고, 혼합물을 170℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매의 약 절반을 고 진공 하에서 증발 제거하고, 잔류물을 밤새도록 방치하였다. 고형분 생성물을 여과 수집하고, 에테르로 세척하여 건조시킴으로써 회색 고형분으로서 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(5.3 g, 62% , 2 단계)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.35(s, 3H); 3.74(m, 2H); 3.89(s, 3H); 4.26(m, 2H); 7.15(s, 1H); 7.47(s, 1H); 7.98(s, 1H); 12.03(br s, 1H)
MS - Cl: 251[MH]+
DMF(0.5 ㎖)를 염화티오닐(50 ㎖) 중의 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(5.1 g, 20 mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 교반하면서 3 시간 동안 환류 가열하고, 냉각시킨 후, 과량의 염화티오닐을 증발 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 현탁시키고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 수상을 염화메틸렌으로 추출하고, 수집한 추출액을 건조(MgSO4)시켰다. 미정제 생성물을 염화메틸렌/헥산으로부터 재결정하여 백색 미분으로서 4-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(2.8 g, 51%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.37(s, 3H); 3.77(m, 2H); 4.01(s, 3H); 4.37(m, 2H); 7.40(s, 1H); 7.49(s, 1H); 8.88(s, 1H)
MS - Cl: 269[MH]+
실시예 5
3-(4-플루오로페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(222 mg, 1.25 mmol)을 10 분에 걸쳐서 분할하여 DMF(3 ㎖) 중의 수소화나트륨(50 mg, 1.25 mmol, 헥산으로 사전 세척함)의 현탁액을 질소 하에 가하였다. 주위 온도에서 20 분 동안 교반한 후, 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(169 mg, 0.5 mmol)(실시예 2에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다 냉각시킨 후, 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 에테르를 가하였다. 침전물을 여과 수집하고, 물로 세척한 다음, 진공 건조시켰다. 고형분을 염화메틸렌/메탄올(1/1)에 용해시키고, 4 M 에테레알 염화수소(0.5 ㎖)를 가하였다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 고형분을 에테르로 분쇄하고, 여과 수집한 다음, 진공 건조시켜서 4-(5-(4-플루오로페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 염산염(115 mg, 48%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 2.3-2.4(m, 2H); 3.1-3.2(m, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.75(t, 2H); 4.02(d, 2H); 4.04(s, 3H); 4.35(t, 2H); 6.71(s, 1H); 7.35(t, 2H); 7.53(s, 1H); 7.67(s, 1H); 7.83(dd, 2H); 8.86(s, 1H)
MS - ESI: 480[MH]+
원소 분석: 실측치 C 52.7 H 5.4 N 12.5
C25H26N5O4F1.2H2O1.9HCl 이론치 C 52.6 H 5.3 N 12.3%
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
아세톤(6 ㎖) 중의 4-플루오로벤조일 아세테이트(588 mg, 3 mmol) [클라크(Clark),J. Chem. Soc. 1971, 1945]에 수화 히드라진(150 mg, 3 mmol)을 가하였다. 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 80℃에서 30 분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 에테르를 가하였다. 침전물을 여과 수집하고, 에테르로 세척한 후, 진공 건조시켜서 3-(4-플루오로페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(504 mg, 94%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 6.2(d, 0.25H, 엔올성 양성자가 부분적으로 교환됨); 7.35(t, 2H); 7.8-7.9(m, 2H)
MS - EI: 178[M.]+
원소 분석: 실측치 C 60.8 H 4.0 N 15.9
C9H7N2OF 이론치 C 60.8 H 4.0 N 15.7%
실시예 6
3-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(270 mg, 1.68 mmol)(J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324)을 10 분에 걸쳐서 분할하여 DMF(3 ㎖) 중의 수소화나트륨(70 mg, 1.68 mmol, 펜탄으로 사전 세척함)의 현탁액에 질소 하에 가하였다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 4-클로로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(160 mg, 0.67 mmol)을 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 휘발분을 증발 제거하였다. 잔류물을 메탄올/염화메틸렌(5/95)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 휘발분을 증발 제거하고, 잔류 고형분을 염화메틸렌에 용해시켰으며, 3 M 에테레알 염화수소(0.5 ㎖)를 가하였다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과 수집한 다음, 진공 건조시켜서 7-(2-메톡시에톡시)-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린 염산염(120 mg, 46%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 3.36(s, 3H); 3.8(t, 2H); 4.4(t, 2H); 6.7(s, 1H); 7.4(t, 1H); 7.4-7.55(m, 4H); 7.8(d, 2H); 8.35(d, 1H); 8.94(s, 1H)
MS - ESI: 363[MH]+
원소 분석: 실측치 C 62.5 H 4.9 N 14.3
C20H18N4O30.6HCl 이론치 C 62.2 H 4.9 N 14.5%
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
포름아미드(30 ㎖) 중의 2-아미노-4-플루오로벤조산(3 g, 19.3 mmol) 용액을 150℃로 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 1/1(250 ㎖)에 주입하였다. 침전된 고형분을 여과 수집하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜서 7-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.6 g, 82%)을 얻었다.
나트륨(400 mg, 17 mmol)을 신중하게 2-메톡시에탄올(10 ㎖)에 가하고, 혼합물을 30 분 동안 환류 가열하였다. 7-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(750 mg, 4.57 mmol)을 생성된 용액에 가하고, 혼합물을 15 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(250 ㎖)에 주입하였다. 혼합물을 진한 염산으로 pH 4로 산성화하였다. 생성된 고형분 생성물을 여과 수집하고, 물로 세척한 다음, 에테르로 세척하고, 진공 건조시켜서 7-(2-메톡시에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(580 mg, 58%)을 얻었다.
염화티오닐(15 ㎖)과 DMF(0.1 ㎖) 중의 7-(2-메톡시에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(500 mg, 2.2 mmol)의 용액을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 휘발분을 증발 제거하여 크림색 고형분으로서 4-클로로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 염산염(520 mg, 83%)을 얻었다.
물(20 ㎖)과 에틸 아세테이트(20 ㎖)의 혼합물 중의 4-클로로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 염산염(500 mg, 1.8 mmol)의 현탁액을 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 희석하였다. 주위 온도에서 15 분 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 증발시켜서 4-클로로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(345 mg, 80%)을 얻었다.
실시예 7
실시예 6에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 4-클로로-6-메톡시-7-(2-(이미다졸-1일)에톡시)퀴나졸린(0.2 g, 0.66 mmol)을 수소화나트륨(65 mg, 1.6 mmol)을 함유하는 DMF(3 ㎖) 중의 3-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(260 mg, 1.6 mmol)(J. Org. Chem.1967, 32, 3321-3324)과 반응시켜서 정제 후, 7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린 염산염(100 mg, 28%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 4.05(s, 3H); 4.70(t, 2H); 4.79(t, 2H); 6.7(s, 1H); 7.4(t, 1H); 7.5(t, 2H); 7.57(s, 1H); 7.7(s, 1H); 7.73(s, 1H); 7.8(d, 1H); 7.85(s, 1H); 8.91(s, 1H); 9.22(s, 1H)
MS - ESI: 492[MH]+
원소 분석: 실측치 C 50.6 H 4.5 N 15.3
C23H20N6O31.5H2O2.5HCl 이론치 C 50.5 H 4.7 N 15.4%
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
디옥산(100 ㎖) 중의 2-아미노-4-벤질옥시-5-메톡시벤즈아미드(10 g, 0.04mol)[문헌(J. Med. Chem.1977, 제20권, 146-149)에 따라서 제조함] 및 골드 시약(7.4 g, 0.05 mmol)을 교반하면서 24 시간 동안 환류 가열하였다. 아세트산 나트륨(3.02 g, 0.037 mmol)과 아세트산(1.65 ㎖, 0.029 mol)을 반응 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 3 시간 더 가열하였다. 휘발분을 증발 제거하고, 물을 잔류물에 가하였으며, 고형분을 여과 수집하고, 물로 세척하여 건조시켰다. 아세트산으로부터 재결정하여 7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(8.7 g, 84%)을 얻었다.
수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액 1.44 g, 36 mmol)을 20 분에 걸쳐서 분할하여 DMF(70 ㎖) 중의 7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(8.46 g, 30 mmol)의 용액에 가하여 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 클로로메틸 피발레이트(5.65 g, 37.5 mmol)을 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고, 얼음/물(400 ㎖)과 2 M 염산(4 ㎖)에 주입하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 수집한 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜서 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 에테르와 석유 에테르로 분쇄하고, 고형분을 여과 수집한 후, 진공 건조시킴으로써 7-벤질옥시-6-메톡시-3-((피빌로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(10 g, 84%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.11(s, 9H); 3.89(s, 3H); 5.3(s, 2H); 5.9(s, 2H); 7.27(s, 1H); 7.35(m, 1H); 7.47(t, 2H); 7.49(d, 2H); 7.51(s, 1H); 8.34(s,1H)
에틸 아세테이트(250 ㎖), DMF(50 ㎖), 메탄올(150 ㎖) 및 아세트산(0.7 ㎖) 중의 7-벤질옥시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(7 g, 17.7 mmol) 및 10% 목탄 상 팔라듐 촉매(700 mg)의 혼합물을 40 분 동안 대기압에서 수소 하에 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증발에 의해 여액에서 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과 수집한 다음, 진공 건조시켜서 7-히드록시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(4.36 g, 80%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.1(s, 9H); 3.89(s, 3H); 5.89(s, 2H); 7.0(s, 1H); 7.48(s, 1H); 8.5(s, 1H)
디에틸 아조디카르복실레이트(435 mg, 2.5 mmol)을 5℃에서 염화메틸렌(10 ㎖) 중의 7-히드록시-6-메톡시-3-((피발로일)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(612 mg, 2 mmol), 2-(이미다졸-1-일)에탄올(280 mg, 2.5 mmol)(J. Med. Chem.1993, 25, 4052-4060) 및 트리페닐포스핀(655 mg, 2.5 mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 10 분 동안 5℃에서 교반한 다음, 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 실리카 컬럼에 직접 주입하고, 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출시켜서 7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시-3-((피발로일)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(640 mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.19(s, 9H); 3.98(s, 3H); 4.34(m, 2H); 4.45(m,2H); 5.94(s, 2H); 7.02(s, 1H); 7.07(s, 1H); 7.11(s, 1H); 7.64(s, 1H); 7.67(s, 1H); 8.17(s, 1H)
MS - ESI: 423[MNa]+
원소 분석: 실측치 C 58.3 H 6.4 N 13.9
C20H24N4O50.7H2O 이론치 C 58.2 H 6.2 N 13.6%
포화 메탄올성 암모니아(10 ㎖) 중의 7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시 -3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(640 mg, 1.6 mmol)을 15 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 휘발분을 증발 제거하고, 고형분을 에테르로 분쇄한 다음, 여과 수집하고, 진공 건조시켜서 7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(412 mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.89(s, 3H); 4.4-4.5(m, 4H); 6.9(s, 1H); 7.16(s, 1H); 7.28(s, 1H); 7.47(s, 1H); 7.7(s, 1H); 7.99(s, 1H)
MS - ESI: 287[MH]+
원소 분석: 실측치 C 57.8 H 5.2 N 19.3
C14H14N4O30.3H2O 이론치 C 57.7 H 5.1 N 19.2%
7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(412 mg, 1.44 mmol), 염화티오닐(5 ㎖) 및 DMF(0.2 ㎖)를 1 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 휘발분을 증발 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌에현탁시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 탄산수소나트륨 수용액을 가하였다. 생성된 침전물을 여과 수집하고, 진공 건조시켜서 4-클로로-7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(258 mg, 59%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 4.01(s, 3H); 4.47(m, 4H); 4.53(m, 2H); 6.89(s, 1H); 7.27(s, 1H); 7.41(s, 1H); 7.49(s, 1H); 7.70(s, 1H); 8.88(s, 1H)
MS - ESI: 327[MNa]+
실시예 8
실시예 6에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 4-클로로-6-메톡시-7-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)퀴나졸린(156 mg, 0.5 mmol)을 수소화나트륨(50 mg, 1.25 mmol)을 함유하는 DMF(3 ㎖) 중의 3-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(200 mg, 1.25 mmol)(J. Org. Chem.1967, 32, 3321-3324)과 반응시켜서 정제 후, 6-메톡시-7-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린 염산염(180 mg, 75%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 3.27(s, 3H); 3.52(t, 2H); 3.68(t, 2H); 3.9(t, 2H); 4.04(s, 3H); 4.38(t, 2H); 6.72(s, 1H); 7.4(t, 1H); 7.48(t, 2H); 7.51(s, 1H); 7.67(s, 1H); 7.8(d, 2H); 8.9(s, 1H)
MS - ESI: 437[MH]+
원소 분석: 실측치 C 57.5 H 5.8 N 11.7
C23H24N4O50.5H2O0.85HCl 이론치 C 58.0 H 5.5 N 11.8%
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
디에틸 아조디카르복실레이트(864 ㎕, 5.5 mmol)를 0℃로 냉각시킨 염화메틸렌(70 ㎖) 중의 7-히드록시-6-메톡시-3-((피발로일)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.2 g, 3.9 mmol)(실시예 7에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(1.44 g, 5.5 mmol) 및 2-(2-메톡시에톡시)에탄올(653 ㎕, 5.5 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 용매를 증발 제거하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트/염화메틸렌(50/50, 이어서 80/20)의 혼합물로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 고형분을 에테르에 현탁시키고, 여과 수집한 다음, 진공 건조시켜서 6-메톡시-7-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-3-((피발로일)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.70 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.13(s, 9H); 3.26(s, 3H); 3.5(m, 2H); 3.65(m, 2H); 3.85(m, 2H); 3.91(s, 3H); 4.3(m, 2H); 5.9(s, 2H); 7.2(s, 1H); 7.5(s, 1H); 8.4(s, 1H)
포화 메탄올성 암모니아(20 ㎖)를 에탄올(40 ㎖)과 염화메틸렌(15 ㎖)의 혼합물 중의 6-메톡시-7-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.26 g, 5.5 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 메탄올성 암모니아(20 ㎖)를 더 가하였다. 혼합물을24 시간 더 주위 온도에서 교반하고, 휘발분을 증발 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄한 다음, 여과 수집하고, 진공 건조시켜서 6-메톡시-7-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(975 mg, 78%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.25(s, 3H); 3.45(t, 2H); 3.6(t, 2H); 3.8(t, 2H); 3.9(s, 3H); 4.2(t, 2H); 7.15(s, 1H); 7.45(s, 1H); 8.0(s, 1H)
MS - EI: 294[M]+
염화티오닐(15 ㎖) 및 DMF(150 ㎕) 중의 6-메톡시-7-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(930 mg, 3.16 mmol)의 용액을 60℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 휘발분을 증발 및 톨루엔과의 공비에 의해 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 수층이 pH 8이 될 때까지 5% 탄산수소나트륨 수용액을 가하였다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 용매를 증발 제거하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-6-메톡시-7-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)퀴나졸린(863 mg, 87%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.24(s, 3H); 3.47(m, 2H); 3.62(m, 2H); 3.84(t, 2H); 4.01(s, 3H); 4.25(t, 2H); 7.41(s, 1H); 7.49(s, 1H); 8.88(s, 1H)
실시예 9
수소화나트륨(40 mg, 1 mmol, THF로 사전 세척함)을 질소 하에 DMF(3 ㎖) 중의 3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(220 mg, 1 mmol)에 가하였다. 20 분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(134 mg, 0.4 mmol)(실시예 2에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함)을 가하고, 혼합물을 30 분 동안 60℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 염화메틸렌과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 휘발분을 증발 제거하였다. 잔류물은 염화메틸렌/에틸 아세테이트/메탄올(1/1/0, 이어서 5/4/1)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 휘발분을 증발 제거하고, 잔류 고형분을 여과 수집한 다음, 에테르로 세척하고, 진공 건조시켜서 4-(5-(3,4-디메톡시페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(120 mg, 57%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.95-2.05(m, 2H); 2.4-2.6(m, 6H); 3.6(t, 4H); 3.81(s, 3H); 3.85(s, 3H); 4.02(s, 3H); 4.3(t, 2H); 6.65(s, 1H); 7.05(d, 1H); 7.35(d, 1H); 7.42(d, 2H); 7.55(s, 1H); 8.65(s, 1H)
MS - ESI: 522[MH]+
원소 분석: 실측치 C 61.5 H 6.1 N 13.0
C27H31N5O60.2H2O0.12Et2O 이론치 C 61.8 H 6.1 N 13.1%
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
수화 히드라진(192 ㎕, 4 mmol)을 함유하는 에탄올(5 ㎖) 중의 에틸-3,4-디메톡시벤조일아세테이트(1 g, 4 mmol)(Heterocycles1979, 13, 239)를 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 40 분 동안 환류 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 부피의 절반으로 농축시키고, 에테르(10 ㎖)를 가하였다. 분쇄 후, 고형분을 여과 수집하고, 에테르로 세척한 다음, 진공 건조시켜서 3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(521 mg, 60%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.76(s, 3H); 3.80(s, 3H); 5.81(s, 1H); 6.96(d, 1H); 7.18(dd, 1H); 7.25(d, 1H)
MS - ESI: 221[MH]+
실시예 10
실시예 9에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 4-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(134 mg, 0.5 mmol)(실시예 4에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함)을 DMF(3 ㎖) 중의 수소화나트륨(40 mg, 1 mmol, THF로 사전 세척함)의 존재 하에서 3-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(190 mg, 1 mmol)과 반응시켜서 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-4-(5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일옥시)퀴나졸린(125 mg, 59%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.36(s, 3H); 3.8(t, 2H); 3.82(s, 3H); 4.01(s, 3H); 4.35(t, 2H); 6.6(s, 1H); 7.05(d, 2H); 7.45(s, 1H); 7.55(s, 1H); 7.75(d,2H); 8.65(s, 1H)
MS - ESI: 423[MH]+
원소 분석: 실측치 C 61.0 H 5.2 N 13.0
C22H22N4O50.5H2O 이론치 C 61.2 H 5.4 N 13.0%
출발 물질은 실시예 9에서 3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 에틸-4-메톡시벤조일아세테이트(1 g, 4.5 mmol)를 수화 히드라진(218 ㎕, 4.5 mmol)과 반응시켜서 3-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(570 mg, 67%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.77(s, 3H); 5.77(s, 1H); 6.96(d, 2H); 7.60(d, 2H)
MS -ESI: 191[MH]+
실시예 11
실시예 9에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(134 mg, 0.4 mmol)(실시예 2에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함)을 DMF(3 ㎖) 중의 수소화나트륨(40 mg, 1 mmol, THF로 사전 세척함)의 존재 하에서 3-(3-피리딜)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(161 mg, 1 mmol)과 반응시켜서 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-(3-피리딜)피라졸-3-일옥시)퀴나졸린(110 mg, 59%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.95-2.05(m, 2H); 2.4(br s, 4H); 2.5(t, 2H); 3.6(t, 4H); 4.02(s, 3H); 4.28(t, 2H); 6.85(s, 1H); 7.45(s, 1H); 7.55(m, 1H); 7.6(s, 1H); 8.3(d, 1H); 8.6(d, 1H); 8.65(s, 1H); 9.05(s, 1H)
MS - ESI: 463[MH]+
원소 분석: 실측치 C 62.2 H 5.7 N 18.0
C24H26N6O4이론치 C 62.3 H 5.7 N 18.2%
출발 물질은 실시예 9에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 에틸-2-(3-피리딜카르보닐)아세테이트(1 g, 5.18 mmol)를 수화 히드라진(251 ㎕, 5.2 mmol)으로 처리하여 3-(3-피리딜)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(413 mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 6.0(br s, 1H); 7.4(m, 1H); 8.05(m, 1H); 8.5(d, 1H); 8.92(s, 1H); 9.7-10(br s, 1H)
MS(ESI): 162[MH]+
실시예 12
실시예 9에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(140 mg, 0.415 mmol)(실시예 2에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함)을 DMF(2.5 ㎖) 중의 수소화나트륨(41.5 mg, 1.04 mmol, THF로 사전 세척함)의 존재 하에서 3-(4-클로로페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(202 mg, 1.04 mmol)과 반응시켜서 4-(5-(4-클로로페닐)-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(150 mg, 73%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.95-2.05(m, 2H); 2.4(br s, 4H); 2.5(t, 2H); 3.6(t, 4H); 4.0(s, 3H); 4.25(t, 2H); 6.76(s, 1H); 7.42(s, 1H); 7.55(s, 1H); 7.6(s, 2H); 7.85(d, 2H); 8.65(s, 1H)
MS(ESI): 496[MH]+
출발 물질은 실시예 9에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 에틸-4-클로로벤조일 아세테이트(734 mg, 3.24 mmol)를 수화 히드라진(157 ㎕, 3.24 mmol)으로 처리하여 3-(4-클로로페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(244 mg, 39%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 5.9(br s, 1H); 7.45(d, 2H); 7.7(d, 2H); 9.7-10(br s, 1H)
MS(ESI): 195[MH]+
실시예 13
실시예 9에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(200 mg, 0.59 mmol)(실시예 2에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함)을 DMF(3 ㎖) 중의 수소화나트륨(59 mg, 1.5 mmol, THF로 사전 세척함)의 존재 하에서 3-(4-피리딜)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(240 mg, 1.5 mmol)과 반응시켜서 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-(4-피리딜)피라졸-3-일옥시)퀴나졸린(130 mg, 48%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.95-2.05(m, 2H); 2.4(br s, 4H); 2.45(t, 2H); 3.6(t, 4H); 4.0(s, 3H); 4.25(t, 2H); 6.95(s, 1H); 7.4(s, 1H); 7.55(s, 1H); 7.8(d, 2H); 8.62(s, 1H); 8.68(d, 2H)
MS(ESI): 463[MH]+
원소 분석: 실측치 C 61.2 H 5.9 N 17.8
C24H26N6O40.5H2O이론치 C 61.1 H 5.8 N 17.8%
출발 물질은 실시예 9에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 에틸 이소니코틴오일 아세테이트(1 g, 5.2 mmol)를 에탄올(5 ㎖) 중의 수화 히드라진(251 ㎕, 5.2 mmol)으로 처리하여 3-(4-피리딜)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온 (714 mg, 86%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 5.9-6.2(br s, 1H); 7.63(d, 2H); 8.6(br s, 2H)
MS(ESI): 162[MH]+
실시예 14
3-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(182 mg, 1.14 mmol)(J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324)을 분할하여 DMF(3 ㎖) 중의 수소화나트륨(46 mg, 1.14 mmol,펜탄으로 사전 세척함)의 현탁액에 가하였다. 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 4-클로로-6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린(200 mg, 0.57 mmol)을 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 60℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 아이솔루트(ISOLUTE, IST의 상표명) SPE 컬럼을 통과시켰다. 컬럼을 메탄올로 철저히 세척하였다. 생성물은 염화메틸렌/메탄올(1/1) 중의 암모니아 0.1 M 용액의 혼합물로 세척함으로써 컬럼에서 회수하였다. 휘발분을 증발 제거하고, 잔류물을 여과 수집한 다음, 진공 건조시켜서 7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린(206 mg, 76%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 2.3-2.4(m, 2H); 2.98(s, 3H); 3.3-3.6(m, 5H); 3.6-4.0(m, 5H); 4.04(s, 3H); 4.38(t, 2H); 6.75(s, 1H); 7.42(s, 1H); 7.5(t, 2H); 7.55(s, 1H); 7.7(s, 1H); 7.85(d, 2H); 8.9(s, 1H)
MS(ESI): 475[M]+
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
1-브로모-3-클로로프로판(0.97 ㎖, 9.8 mmol)을 탄산칼륨(2.8 g, 20 mmol)을 함유하는 DMF(40 ㎖) 중의 7-히드록시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.5 g, 8.17 mmol)(실시예 7에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함) 용액에 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새도록 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 증발시켜서 7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(3.10 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.12(s, 9H); 2.15(t, 2H); 3.8(t, 2H); 3.9(s, 3H); 4.25(t, 2H); 5.9(s, 2H); 7.2(s, 1H); 7.5(s, 1H); 8.36(s, 1H)
MS(ESI): 383[MH]+
1-메틸피페라진(30 ㎖) 중의 7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(3 g, 7.84 mmol)을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 염화암모늄과 염화메틸렌 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 휘발분을 증발 제거하였다. 잔류물은 염화메틸렌/메탄올(95/5, 이어서 90/10)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 휘발분을 제거하여 6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(3.24 g, 92%)을 얻었다.
메탄올(60 ㎖) 내에서 5 M 암모니아 중의 6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(3.1 g, 7 mmol)의 용액을 주위 온도에서 밤새도록 교반하였다. 휘발분을 증발 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄한 다음, 여과 수집하고, 에테르로 세척하여 진공 건조시킴으로써 6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.1 g, 91%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.9-2.0(m, 2H); 2.2(s, 3H); 2.2-2.5(m, 10H); 3.85(s, 3H); 4.15(t, 2H); 7.1(s, 1H); 7.45(s, 1H); 7.95(s, 1H)
MS(ESI): 331[MH]+
DMF(500 ㎕)를 함유하는 염화티오닐(30 ㎖) 중의 6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.05 g, 6.2 mmol)의 용액을 30 분 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 휘발분을 증발 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌과 포화 탄산수소나트륨 사이에 분배시키고, 수층을 고형 탄산수소나트륨으로 pH 8로 조절하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 휘발분을 증발 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과 수집한 다음, 에테르로 세척하고, 진공 건조시켜서 4-클로로-6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린(1.4 g, 65%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.1(m, 2H); 2.2(s, 3H); 2.3-2.5(m, 10H); 4.05(s, 3H); 4.3(t, 2H); 7.4(s, 1H); 7.45(s, 1H); 8.88(s, 1H)
실시예 15
이소프로판올(3.5 ㎖) 중의 3-아미노-5-(4-메톡시페닐)-4H-피라졸(74 mg, 0.39 mmol)의 용액을 4-클로로-6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린 (110 mg, 0.34 mmol)에 가한 후, 이소프로판올(78 ㎕, 0.39 mmol) 중의 5 M 염화수소를 가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 5℃로 냉각시킨 후, 침전물을 여과 수집하여, 이소프로판올, 이어서 에테르로 세척하고, 60℃에서 진공 건조시켜서 4-(5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일아미노)-6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린 염산염(133 mg, 72%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CH3COOD) 1.6-1.75(m, 2H); 2.05(d, 2H); 2.1-2.2(m, 1H); 2.75(s, 3H); 3.05(t, 2H); 3.5(d, 2H); 3.8(s, 3H); 4.02(s, 3H); 4.1(d, 2H); 7.06(d, 2H); 7.08(s, 1H); 7.2(s, 1H); 7.37(d, 2H); 8.15(s, 1H); 8.92(s, 1H)
MS - ESI: 475[MH]+
HPLC RT = 2.5 분
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
에틸 아세테이트(75 ㎖) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트(41.7 g, 0.19 mol)의 용액을 5℃로 냉각시킨 에틸 아세테이트(150 ㎖) 중의 에틸 4-피페리딘카르복실레이트(30 g, 0.19 mol)의 용액에 분할하여 가한 한편, 온도를 0 내지 5℃ 범위에서 유지시켰다. 48 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 물(300 ㎖)에 주입하였다. 유기층을 분리하고, 물(200 ㎖), 0.1 M 염산 수용액(200 ㎖), 포화 탄산수소나트륨(200 ㎖) 및 염수(200 ㎖)로 연속해서 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 휘발분을 증발 제거하여 에틸 4-(1-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘)카르복실레이트(48 g, 98%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.25(t, 3H); 1.45(s, 9H); 1.55-1.70(m, 2H); 1.8-2.0(d, 2H); 2.35-2.5(m, 1H); 2.7-2.95(t, 2H); 3.9-4.1(br s, 2H); 4.15(q, 2H)
THF(133 ㎖, 0.133 mol) 중의 1 M 리튬 알루미늄 수소화물의 용액을 0℃로 냉각시킨 무수 THF(180 ㎖) 중의 에틸 4-(1-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘)카르복실레이트(48 g, 0.19 mol)의 용액에 분할하여 가하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 물(30 ㎖)을 가하고, 이어서 2 M 수산화나트륨(10 ㎖)을 가하였다. 침전물을 규조토에 통과시켜서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 휘발분을 증발 제거하여 4-히드록시메틸-1-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘(36.3 g, 89%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.05-1.2(m, 2H); 1.35-1.55(m, 10H); 1.6-1.8(m, 2H); 2.6-2.8(t, 2H); 3.4-3.6(t, 2H); 4.0-4.2(br s, 2H)
MS(EI): 215[M.]+
1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(42.4 g, 0.378 mol)을 tert-부틸 메틸 에테르(525 ㎖) 중의 4-히드록시메틸-1-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘(52.5 g, 0.244 mol)의 용액에 가하였다. 15 분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, tert-부틸 메틸 에테르(525 ㎖) 중의 톨루엔 술포닐 클로라이드(62.8 g, 0.33 mmol)의 용액을 2 시간에 걸쳐서 분할하여 가하는 동안, 온도를 0℃로 유지시켰다. 1 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 석유 에테르(1 ℓ)를 가하였다. 침전물을 여과 제거하였다. 휘발분을 증발 제거하여 고형분을 얻었다. 고형분을 에테르에 용해시키고, 0.5 M 염산 수용액(2 x 500 ㎖), 물, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 연속해서 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 휘발분을 증발 제거하여 4-(4-메틸페닐술포닐옥시메틸)-1-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘(76.7 g, 85%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.0-1.2(m, 2H); 1.45(s, 9H); 1.65(d, 2H); 1.75-1.9(m, 2H); 2.45(s, 3H); 2.55-2.75(m, 2H); 3.85(d, 1H); 4.0-4.2(br s, 2H); 7.35(d, 2H); 7.8(d, 2H)
MS(ESI): 392[MNa]+
4-(4-메틸페닐술포닐옥시메틸)-1-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘(40 g, 0.11 mol)을 무수 DMF(200 ㎖) 중의 에틸 3-메톡시-4-히드록시벤조에이트(19.6 g, 0.1 mol) 및 탄산칼륨(28 g, 0.2 mol)의 현탁액에 가하였다. 95℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트/에테르 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 휘발분을 증발 제거하였다. 생성된 오일을 석유 에테르로부터 결정화하고, 현탁액을 밤새도록 저장하였다(5℃). 고형분을 여과 수집하고, 석유 에테르로 세척한 후, 진공 건조시켜서 에틸 3-메톡시-4-(1-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일메톡시)벤조에이트(35 g, 89%)를 얻었다.
융점 81-83℃
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.2-1.35(m, 2H); 1.4(t, 3H); 1.48(s, 9H); 1.8-1.9(d, 2H); 2.0-2.15(m, 2H); 2.75(t, 2H); 3.9(d, 2H); 3.95(s, 3H); 4.05-4.25(br s, 2H); 4.35(q, 2H); 6.85(d, 1H); 7.55(s, 1H); 7.65(d, 1H)
MS(ESI): 416[MNa]+
원소 분석: 실측치 C 63.4 H 8.0 N 3.5
C21H31NO60.3H2O이론치 C 63.2 H 8.0 N 3.5%
포름아미드(12 M, 수중 37%, 35 ㎖, 420 mmol)을 포름산(35 ㎖) 중의 에틸 3-메톡시-4-(1-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일메톡시)벤조에이트(35 g, 89 mmol)의 용액에 가하였다. 95℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 휘발분을 증발 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 에테르(40 ㎖, 120 mmol) 중의 3 M 염화수소를 가하였다. 에테르로 희석한 후, 고형분이 형성될 때까지 혼합물을 분쇄하였다. 고형분을 여과 수집하고, 에테르로 세척한 다음, 밤새도록 50℃에서 진공 건조시켜서 에틸 3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)벤조에이트(30.6 g, 정량)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.29(t, 3H); 1.5-1.7(m, 2H); 1.95(d, 2H); 2.0-2.15(br s, 1H); 2.72(s, 3H); 2.9-3.1(m, 2H); 3.35-3.5(br s, 2H); 3.85(s, 3H); 3.9-4.05(br s, 2H); 4.3(q, 2H); 7.1(d, 1H); 7.48(s, 1H); 7.6(d, 1H)
MS(ESI): 308[MH]+
염화메틸렌(75 ㎖) 중의 에틸 3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)벤조에이트(30.6 g, 89 mmol)를 0 내지 5℃로 냉각시켰다. TFA(37.5 ㎖)를 가한 후, 염화메틸렌(15 ㎖) 중의 훈증 24 M 질산(7.42 ㎖, 178 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐서 분할하여 가하였다. 첨가를 종료한 후, 용액을 가온하고, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발분을 증발 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌(50 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 에테르를 가하였다. 침전물을 여과 수집하고, 50℃에서 증발 건조시켰다. 고형분을 염화메틸렌(500 ㎖)에 용해시키고, 에테르(30 ㎖) 중의 3 M 염화수소를 가한 다음, 에테르(500 ㎖)를 가하였다. 고형분을 여과 수집하고, 50℃에서 진공 건조시켜서 에틸 3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-6-니트로벤조에이트(28.4 g, 82%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.3(t, 3H); 1.45-1.65(m, 2H); 1.75-2.1(m, 3H); 2.75(s, 3H); 2.9-3.05(m, 2H); 3.4-3.5(d, 2H); 3.95(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.3(q, 2H); 7.32(s, 1H); 7.66(s, 1H)
MS(ESI): 353[MH]+
활성 탄소 상 10% 팔라듐(50% 습도)을 함유하는 메탄올(80 ㎖) 중의 에틸 3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-6-니트로벤조에이트(3.89 g, 10 mmol)의 용액을 수소 흡수가 중지될 때까지 1.8 대기압에서 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 휘발분을 진공 제거하였다. 잔류물을 물(30 ㎖)에 용해시키고, 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 pH 10으로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/에테르(1/1)로 희석하고, 유기층을 합하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과하고, 휘발분을 증발 제거하였다. 생성된 고형분을 에테르/석유 에테르 내에서 분쇄하고, 여과한 다음, 석유 에테르로 세척하고, 60℃에서 진공 건조시켜서 에틸 6-아미노-3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)벤조에이트(2.58 g, 80%)를 얻었다.
융점 111-112℃
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.35(t, 3H); 1.4-1.5(m, 2H); 1.85(m, 3H); 1.95(t, 2H); 2.29(s, 3H); 2.9(d, 2H); 3.8(s, 3H); 3.85(d, 2H); 4.3(q, 2H); 5.55(br s, 2H); 6.13(s, 1H); 7.33(s, 1H)
MS(ESI): 323[MH]+
원소 분석: 실측치 C 62.8 H 8.5 N 8.3
C17H26N2O40.2H2O이론치 C 62.6 H 8.2 N 8.6%
포름아미딘 아세테이트(5.2 g, 50 mmol)를 함유하는 2-메톡시에탄올(160 ㎖) 중의 에틸 6-아미노-3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)벤조에이트(16.1 g, 50 mmol)의 용액을 115℃로 2 시간 동안 가열하였다. 포름아미딘 아세테이트(10.4 g, 100 mmol)을 4 시간 동안 매 30 분 분할하여 가하였다. 최종 첨가 후, 가열을30 분 더 연장하였다. 냉각시킨 다음, 휘발분을 진공 제거하였다. 고형분을 에탄올(100 ㎖)과 염화메틸렌(50 ㎖)에 용해시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 여액을 최종 부피가 100 ㎖가 되게 농축하였다. 현탁액을 5℃로 냉각시키고, 고형분을 여과 수집한 다음, 차가운 에탄올로 세척하고, 이어서 에테르로 세척하였으며, 60℃에서 밤새도록 진공 건조시켜서 6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(12.7 g, 70%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.25-1.4(m, 2H); 1.75(d, 2H); 1.9(t, 1H); 1.9(s, 3H); 2.16(s, 2H); 2.8(d, 2H); 3.9(s, 3H); 4.0(d, 2H); 7.11(s, 1H); 7.44(s, 1H); 7.97(s, 1H)
MS(ESI): 304[MH]+
DMF(280 ㎕)를 함유하는 염화티오닐(28 ㎖) 중의 6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.8 g, 9.24 mmol)의 용액을 85℃에서 1 시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 휘발분을 증발 제거하였다. 침전물을 에테르로 분쇄하고, 여과하였으며, 에테르로 세척하여 진공 건조시켰다. 고형분을 염화메틸렌에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨을 가하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨 다음, 증발하여 4-클로로-6-메톡시-7-((1-메틸피피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린(2.9 g, 98%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.3-1.5(m, 2H); 1.75-1.9(m, 3H); 2.0(t, 1H);2.25(s, 3H); 2.85(d, 2H); 4.02(s, 3H); 4.12(d, 2H); 7.41(s, 1H); 7.46(s, 1H); 8.9(s, 1H)
MS(ESI): 322[MH]+
실시예 16 내지 20
실시예 15에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여, 4-클로로-6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린(110 mg, 0.34 mol)(실시예 15에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함)을 적당한 아미노 피라졸과 반응시켜서 하기 표 I에 기재된 화합물을 염산염으로서 얻었다.
실시예번호 얻어진 중량mg 수율% R HPLC RT분 [MH]+ 주
16 168 90 4-클로로페닐 2.72 479 1
17 178 89 3,4-디클로로페닐 2.99 514 2
18 145 80 4-메틸페닐 2.63 459 3
19 185 93 3-트리플루오로메틸페닐 2.87 513.3 4
20 140 86 시클로프로필 2.17 409.5 5
HPLC 조건: 컬럼: TSK 겔 수퍼 ODS 2 mm; 4.6 mm x 5 cm; 용출액: 7 분 동안 0-100% 아세토니트릴/물(1% 아세트산); 컬럼 온도 50℃; 유속 = 14 ㎖/분; 검출 254 nm에서 UV
주
1) 4-클로로-6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린을 3-아미노 -5-(4-클로로페닐)-4H-피라졸(76 mg)(Synthesis, 1984,3, 276)과 반응시켜서 실시예 16을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6, CD3COOD) 1.55-1.75(m, 2H); 2.0-2.1(d, 2H); 2.15-2.25(m, 1H); 2.78(s, 3H); 3.05(t, 2H); 3.5(d, 2H); 4.0(s, 3H); 4.1(d, 2H); 7.29(s, 1H); 7.38(s, 1H); 7.58(d, 2H); 7.84(d, 2H); 8.3(s, 1H); 8.9(s, 1H)
2) 4-클로로-6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린을 3-아미노 -5-(3,4-클로로페닐)-4H-피라졸(89 mg)(Synthesis, 1984,3, 276)과 반응시켜서 실시예 17을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6, CD3COOD) 1.55-1.7(m, 2H); 2.05(d, 2H); 2.15-2.25(m, 1H); 2.78(s, 3H); 3.02(t, 2H); 3.5(d, 2H); 4.01(s, 3H); 4.1(d, 2H); 7.36(s, 2H); 7.7-7.8(m, 2H); 8.11(s, 1H); 8.28(s, 1H); 8.92(s, 1H)
3) 4-클로로-6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린을 3-아미노 -5-(4-메틸페닐)-4H-피라졸(68 mg)(Synthesis, 1984,3, 276)과 반응시켜서 실시예 18을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6, CD3COOD) 1.55-1.7(m, 2H); 2.03(d, 2H); 2.1-2.2(m, 1H); 2.36(s, 3H); 2.77(s, 3H); 3.02(t, 2H); 3.5(d, 2H); 4.02(s, 3H);4.10(d, 2H); 7.23(s, 1H); 7.32(d, 2H); 7.40(s, 1H); 7.70(d, 2H); 8.31(s, 1H); 8.9(s, 1H)
4) 4-클로로-6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린을 3-아미노 -(3-트리플루오로메틸페닐)-4H-피라졸(89 mg)(WO 98/25907)과 반응시켜서 실시예 19를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6, CD3COOD) 1.6-1.7(m, 2H); 2.05(d, 2H); 2.15-2.25(m, 1H); 2.77(s, 3H); 3.05(t, 2H); 3.5(d, 2H); 4.0(s, 3H); 4.11(d, 2H); 7.42(d, 1H); 7.76(br s, 1H); 8.1(s, 1H); 8.19(s, 1H); 8.94(s, 1H)
5) 4-클로로-6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린을 3-아미노 -5-시클로프로필-4H-피라졸(48 mg)과 반응시켜서 실시예 20을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6, CD3COOD) 0.7(d, 2H); 1.05(d, 2H); 1.6-1.8(m, 2H); 1.9-2.2(m, 3H); 2.8(s, 3H); 3.05(t, 2H); 3.5(d, 2H); 4.0(s, 3H); 4.1(d, 2H); 6.6(s, 1H); 7.4(s, 1H); 8.3(s, 1H); 8.9(s, 1H)
실시예 21
이소프로판올(110 ㎕, 0.55 mmol) 중의 5 M 염화수소를 함유하는 이소프로판올(5 ㎖) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린(161 mg, 0.5 mmol)(실시예 15에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함) 및 3-아미노-5-페닐-4H- 피라졸(91 mg, 0.57 mmol)의 용액을 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과 수집하고, 이소프로판올로 세척한 다음 에테르로세척하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척한 후, 건조(MgSO4)시키고, 휘발분을 증발 제거하였다. 고형분을 염화메틸렌/메탄올에 용해시키고, 에테르 중의 5 M 염화수소를 가하였다. 휘발분을 진공 제거하고, 고형분을 진공 건조시켜서 6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-4-(5-페닐피라졸-3-일아미노)퀴나졸린 염산염(160 mg, 72%)을 얻었다.
MS - ESI: 445[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.6-1.8(m, 2H); 2.0-2.1(d, 2H); 2.1-2.2(m, 1H); 2.75(s, 3H); 3.0(m, 2H); 3.45(m, 2H); 4.0(s, 3H); 4.1(d, 2H); 7.21(s, 1H); 7.4(m, 1H); 7.45-7.55(m, 3H); 7.8(d, 2H); 8.3(s, 1H); 8.9(s, 1H)
원소 분석: 실측치 C 52.2 H 6.3 N 14.4
C25H28N6O22.2H2O2.4HCl 이론치 C 52.5 H 6.1 N 14.7%
실시예 22
실시예 15에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(224 mg, 1 mol)(실시예 1에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함)을 3-아미노-5-페닐-4H-피라졸(183 mg, 1.16 mol)과 반응시켜서 6,7-디메톡시4-(5-페닐피라졸-3-일아미노)퀴나졸린 염산염(328 mg, 94%)을 얻었다.
MS - ESI: 348[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 4.0(s, 6H); 7.28(s, 1H); 7.35(s, 1H); 7.41(t, 1H); 7.53(t, 2H); 7.81(d, 2H); 8.31(s, 1H); 8.99(s, 1H)
원소 분석: 실측치 C 54.0 H 4.7 N 16.5
C19H17N5O20.5H2O1.8HCl 이론치 C 54.1 H 4.7 N 16.6%
실시예 23
탄산칼륨(92 mg, 0.67 mol)을 함유하는 DMF(2 ㎖) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(150 mg, 0.44 mol)(실시예 2에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함) 및 3-(3-푸릴)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(80 mg, 0.53 mol)의 현탁액을 100℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰으며, 증발하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트/염화메틸렌(1/1), 메탄올/에틸 아세테이트/염화메틸렌(1/4/5), 이어서 메탄올/염화메틸렌(1/9)으로 용출시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5-(3-푸릴)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 염산염(155 mg, 77%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 2.25-2.35(m, 2H); 3.2(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.65(t, 2H); 4.05(d, 2H); 4.1(s, 3H); 4.4(t, 2H); 6.5(s, 1H); 6.95(s, 1H); 7.55(s, 1H); 7.7(s, 1H); 7.8(s, 1H); 8.15(s, 1H)
MS - ESI: 4.52[MH]+
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
실시예 9에서 출발 물질의 제조 방법에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 에틸 3-푸로일 아세테이트(845 mg, 4.64 mmol)를 히드라진(0.25 ㎖, 5.16 mmol)과 반응시켜서 3-(3-푸릴)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(230 mg, 30%)을 얻었다.
MS - ESI: 151[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 6.15(s, 0.5H 부분적으로 교환됨); 6.96(s, 1H); 7.84(s, 1H); 8.35(s, 1H)
실시예 24 내지 31
실시예 23에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(실시예 2에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함)을 적당한 피라졸론과 반응시켜서 하기 표 II에 기재된 화합물을 얻었다.
실시예번호 얻어진 중량mg 수율% R [MH]+ 주
24 100 47 2-플로오로페닐 480 1
25 65 29 3-니트로페닐 507 2
26 65 29 4-니트로페닐 507 3
27 60 32 프로필 428 4
28 60 44 펜트-3-엔-1-일 454 5
29 42 33 메톡시메틸 430 6
30 33 26 에틸 414 7
31 38 17 2-페닐에틸 490 8
주
1) 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 3-(2-플루오로페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(95 mg)과 반응시켜서 실시예 24를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 2.25-2.4(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.7(t, 2H); 4.05(d, 2H); 4.1(s, 3H); 4.4(t, 2H); 6.65(s, 1H); 7.3-7.4(m, 3H); 7.4-7.5(m, 1H); 7.55(s, 1H); 7.7(s, 1H); 7.9(t, 1H); 8.98(s, 1H)
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
실시예 9에서 출발 물질의 제조 방법에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 에틸 2-플루오로벤조일 아세테이트를 히드라진과 반응시켜서 3-(2-플루오로페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(975 mg, 48%)을 얻었다.
MS - ESI: 179[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 6.1(s, 0.5H 부분적으로 교환됨); 7.3-7.45(m, 2H); 7.45-7.55(m, 1H); 7.8-7.9(t, 1H)
2) 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 3-(3-플루오로페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(109 mg)과 반응시켜서 실시예 25를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 2.25-2.4(m, 2H); 3.1-3.25(t, 2H); 3.4(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.7(t, 2H); 4.05(d, 2H); 4.1(s, 3H); 4.4(t, 2H); 7.0(s, 1H); 7.55(s, 1H); 7.7(s, 1H); 7.8(t, 2H); 8.25(d, 2H); 8.7(s, 1H); 8.9(s, 1H)
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
실시예 9에서 출발 물질의 제조 방법에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 에틸 3-니트로벤조일 아세테이트를 히드라진과 반응시켜서 3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(765 mg, 72%)을 얻었다.
MS - ESI: 205[M.]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 6.32(s, 0.5H 부분적으로 교환됨); 7.8(t, 1H); 8.2-8.3(m, 2H); 8.64(s, 1H)
3) 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 3-(4-니트로페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(109 mg)과 반응시켜서 실시예 26을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 2.2-2.4(m, 2H); 3.1-3.2(m, 2H); 3.3-3.4(m, 2H); 3.55(d, 2H); 3.7(t, 2H); 4.02(d, 2H); 4.05(s, 3H); 4.35(t, 2H); 7.0(s, 1H); 7.5(s, 1H); 7.68(s, 1H); 8.1(d, 2H); 8.35(d, 2H); 8.82(s, 1H)
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
실시예 9에서 출발 물질의 제조 방법에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 에틸 4-니트로벤조일 아세테이트를 히드라진과 반응시켜서 3-(4-니트로페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(630 mg, 60%)을 얻었다.
MS - ESI: 205[M.]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 6.21(s, 0.5H 부분적으로 교환됨); 8.03(d, 2H); 8.31(d, 2H)
4) 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 3-프로필-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(67 mg)과 반응시켜서 실시예 27을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 0.95(t, 3H); 1.65(q, 2H); 2.25-2.35(m, 2H); 2.62(t, 2H); 3.15(t, 2H); 3.3-3.4(m, 2H); 3.58(d, 2H); 3.7(t, 2H); 4.05(d, 2H); 4.05(s, 3H); 4.4(t, 2H); 6.05(s, 1H); 7.55(s, 1H); 7.7(s, 1H); 9.0(s, 1H)
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
실시예 9에서 출발 물질의 제조 방법에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 에틸 프로필카르보닐 아세테이트를 히드라진과 반응시켜서 3-프로필-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(345 mg, 53%)을 얻었다.
MS - ESI: 127[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 0.95(t, 3H); 1.65(q, 2H); 2.6(t, 2H); 5.8(s, 0.5H 부분적으로 교환됨)
5) 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 3-(펜트-3-엔-1일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(46 mg)과 반응시켜서 실시예 28을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 1.6 및 1.65(2d, 3H); 2.2-2.4(m, 4H); 2.7(t, 2H); 3.15(t, 2H); 3.4(t, 2H); 3.6(d, 2H); 3.7(t, 2H); 4.02(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.4(t, 2H); 5.4-5.5(m, 2H); 6.05(m, 1H); 7.5(s, 1H); 7.65(s, 1H); 8.9(br s, 1H)
6) 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(38 mg)(DE2644588)과 반응시켜서 실시예 29를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 2.3-2.4(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.3(s, 3H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.65(t, 2H); 4.02(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.4(t, 2H); 4.45(s, 2H); 6.20(s, 1H); 7.5(s, 1H); 7.55(s, 1H); 8.70(br s, 1H)
7) 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 3-에틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(34 mg)(Org. Synth.1976, 55, 73)과 반응시켜서 실시예 30을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 1.25(t, 3H); 2.3(m, 2H); 2.68(q, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.7(t, 2H); 4.05(s, 3H); 4.07(d, 2H); 4.35(t, 2H); 6.05(s, 1H); 7.5(s, 1H); 7.65(s, 1H); 8.8(s, 1H)
8) 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 3-(2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(100 mg)과 반응시켜서 실시예 31을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 2.3(m, 2H); 3.0(s, 4H); 3.2(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.6(d, 2H); 3.7(t, 2H); 4.05(s, 3H); 4.1(d, 2H); 4.4(t, 2H); 6.05(s, 1H); 7.15-7.35(m, 6H); 7.5(s, 1H); 7.65(s, 1H); 8.9(s, 1H)
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
실시예 9에서 출발 물질의 제조 방법에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 2-페닐에틸 프로필카르보닐 아세테이트를 히드라진과 반응시켜서 3-(2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(741 mg, 82%)을 얻었다.
MS - ESI: 189[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.75(m, 2H); 2.9(m, 2H); 5.25(s, 1H); 7.1-7.25(m, 3H); 7.25-7.35(m, 2H)
실시예 32
실시예 15에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 4-클로로-6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린(140 mg, 0.435 mol)(실시예 15에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함)을 3-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(100 mg, 0.52 mol)(실시예 10에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함)과 반응시켜서 6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-4-(5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일)퀴나졸린(174 mg, 84%)을 얻었다.
MS - ESI: 476[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 1.55-1.75(m, 2H); 2.05(d, 2H); 2.1-2.3(m, 1H); 2.82(s, 3H); 3.05(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.8(s, 3H); 4.1(s, 3H); 4.25(d, 2H); 6.6(s, 1H); 7.07(d, 2H); 7.58(s, 1H); 7.75(s, 1H); 7.75(d, 2H); 9.1(br s, 1H)
원소 분석: 실측치 C 64.6 H 6.1 N 14.7
C26H29N5O40.4H2O 이론치 C 64.7 H 6.2 N 14.5%
실시예 33
실시예 23에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 4-클로로-6-메톡시-7-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)퀴나졸린(160 mg, 0.52 mol)을 3-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(120 mg, 0.63 mol)(실시예 10에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함)과 반응시켜서 4-(5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)퀴나졸린(105 mg, 44%)을 얻었다.
MS - ESI: 460[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 3.84(s, 3H); 4.07(s, 3H); 4.78(t, 2H); 5.02(t, 2H); 6.6(s, 1H); 7.07(d, 2H); 7.6(s, 1H); 7.74(d, 1H); 7.78(s, 1H); 7.82(s, 1H); 8.26(s, 1H); 9.17(s, 1H)
원소 분석: 실측치 C 58.8 H 4.6 N 20.8
C23H21N7O40.6H2O 이론치 C 58.7 H 4.8 N 20.9%
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
트리페닐포스핀(2.28 g, 10.7 mmol)을 염화메틸렌(70 ㎖) 중의 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에탄올(609 mg, 5.4 mmol)(J. Antib.1993, 46, 177) 및 7-히드록시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.1 g, 3.6 mmol)(실시예 7에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함)의 용액에 가한 후, 디에틸 아조디카르복실레이트(600 ㎕, 10.7 mmol)를 가하였다. 2 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 휘발분을 증발 제거하고, 잔류물은 염화메틸렌/메탄올(98/2)로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-메톡시3-((피발로일옥시)메틸)-7-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(4 g, 97%)을 얻었다.
메탄올(30 ㎖) 중의 5.1 M 암모니아를 메탄올(30 ㎖) 용액 중의 6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)7-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.4 g, 3.5 mmol)의 용액에 가하였다. 주위 온도에서 밤새도록 교반한 후, 휘발분을 증발 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하여 여과 수집하였으며, 에테르로 세척하여 진공 건조시켜서 6-메톡시-7-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)퀴나졸린(946 mg, 92%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 3.9(s, 3H); 4.6(t, 2H); 4.9(t, 2H); 7.25(s, 1H); 7.52(s, 1H); 7.77(s, 1H); 8.19(s, 1H); 8.9(s, 1H)
MS - ESI: 170[MH]+
DMF(0.9 ㎖)를 함유하는 염화티오닐(10 ㎖) 중의 6-메톡시-7-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)퀴나졸린(920 mg, 3.2 mmol)의 용액을 80℃로 1 시간 동안 가열하였다. 휘발분을 증발시킨 후, 잔류물을 톨루엔과 공비하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 수층을 고형 탄산수소나트륨으로 pH 8로 조절하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜서 휘발분을 증발 제거하였다. 잔류물은 염화메틸렌/메탄올(96/4)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-6-메톡시-7-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)퀴나졸린(693 mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 4.1(s, 3H); 4.55(t, 2H); 4.95(t, 2H); 7.3(s, 1H); 7.4(s, 1H); 7.75(s, 1H); 7.95(s, 1H); 8.85(s, 1H)
MS - ESI: 305[MH]+
원소 분석: 실측치 C 51.0 H 4.0 N 22.6
C13H12N5O2Cl 이론치 C 51.0 H 3.9 N 22.9%
실시예 34
탄산칼륨(60 mg, 0.42 mol)을 함유하는 DMF(1.5 ㎖) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(1-(2-메틸술포닐에틸)피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(115 mg, 0.28 mol) 및 3-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(65 mg, 0.33 mmol)(실시예 10에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함)의 현탁액을 100℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물을 가하였다. 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하여 진공 건조시켰다. 고형분을 염화메틸렌/메탄올 중에 용해시키고, 펜탄을 가하였다. 침전물을 여과 수집하고, 펜탄으로 세척한 다음, 진공 건조시켜서 4-(5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(1-(2-메틸술포닐에틸)피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(120 mg, 75%)을 얻었다.
MS - ESI: 568[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 1.3-1.4(m, 2H); 1.8-1.9(m, 3H); 2.0(t, 2H); 2.7(t, 2H); 2.95(d, 2H); 3.05(s, 3H); 3.25-3.3(m, 2H); 3.8(s, 3H); 4.0(s, 3H); 4.1(d, 2H); 6.6(s, 1H); 7.05(d, 2H); 7.4(s, 1H); 7.55(s, 1H); 7.7(d, 2H); 8.6(s, 1H)
원소 분석: 실측치 C 57.1 H 5.9 N 12.1
C28H33N5O6S0.6H2O 이론치 C 58.1 H 6.0 N 12.1%
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
DMF(60 ㎖) 중의 7-히드록시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(6.12 g, 20 mmol)(실시예 7에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함) 및 탄산칼륨(5.52 g, 40 mmol)의 현탁액을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 4-(4-메틸페닐술포닐옥시메틸)-1-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘(8.86 g, 24 mmol)(실시예 15에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함)을 가하고, 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 2 M 염산(10 ㎖)을 함유하는 물/얼음(400 ㎖, 1/1)에 주입하였다. 침전물을 여과 수집하고, 물로 세척한 다음, 오산화인 상에서 진공 건조시켰다. 고형분을 에테르/펜탄(1/1)의 혼합물 내에서 분쇄하고, 여과 수집한 다음, 건조시켜서 6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-7-((1-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일)메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(7.9 g, 78.5%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.1(s, 9H); 1.1-1.3(m, 2H); 1.42(s, 9H); 1.73(d, 2H); 1.93-2.1(br s, 1H); 2.65-2.9(br s, 2H); 3.9(s, 3H); 3.9-4.1(m, 4H); 5.9(s, 2H); 7.2(s, 1H); 7.5(s, 1H); 8.35(s, 1H)
MS(ESI): 526[MNa]+
이소프로판올(80 ㎖) 중의 5.5 M 염화수소를 함유하는 염화메틸렌(80 ㎖) 중의 6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-7-((1-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일)메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(7.9 g, 16 mmol)의 용액을 1 시간 동안 주위온도에서 교반하였다. 에테르를 가하고, 고형분을 여과 수집한 다음, 에테르로 세척하고, 60℃에서 진공 건조시켜서 6-메톡시-7-((피페리딘-4-일)메톡시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 염산염(6.9 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3CO2D) 1.15(s, 9H); 1.5-1.7(m, 2H); 2.0(d, 2H); 2.2-2.3(br s, 1H); 3.0(t, 2H); 3.4(d, 2H); 3.94(s, 3H); 4.15(d, 2H); 5.97(s, 2H); 7.3(s, 1H); 7.6(s, 1H); 8.65(s, 1H)
MS(ESI): 404[MH]+
탄산칼륨(280 mg, 2 mmol) 및 메틸 비닐 술폰(0.4 ㎖, 2.1 mmol)을 메탄올(10 ㎖) 및 염화메틸렌(10 ㎖) 중의 6-메톡시-7((피페리딘-4-일)메톡시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 염산염(0.88 g, 2 mmol) 및 트리에틸아민(0.3 ㎖, 2.1 mmol)의 용액에 가하였다. 2 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 휘발분을 진공 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 증발시켜서 6-메톡시-7-((1-2-메틸술포닐에틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.55 g, 54%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.09(s, 9H); 1.25-1.4(m, 2H); 1.7-1.9(m, 3H); 2.0(t, 2H); 2.7(t, 2H); 2.95(d, 2H); 3.02(s, 3H); 3.25-3.45(m, 2H); 3.9(s, 3H); 4.0(d, 2H); 5.9(s, 2H); 7.15(s, 1H); 7.49(s, 1H); 8.35(s, 1H)
MS(ESI): 510[MH]+
2 M 수산화나트륨 수용액(180 ㎕, 0.35 mmol)을 메탄올(3 ㎖) 중의 6-메톡시-7-((1-(2-메틸술포닐에틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(90 mg, 0.18 mmol)을 가하였다. 2 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 2 M 염산으로 pH 10으로 조절하였다. 휘발분을 진공 제거하고, 잔류물을 물에 현탁시킨 다음, 여과 하고, 물로 세척한 후, 에테르로 세척하고, 60℃에서 진공 건조시켜서 6-메톡시-7-((1-(2-메틸술포닐에틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(55 mg, 79%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.2-1.4(m, 2H); 1.7-1.85(m, 3H); 2.0(t, 2H); 2.7(t, 2H); 2.9(d, 2H); 3.02(s, 3H); 3.3-3.5(m, 2H); 3.9(s, 3H); 4.0(d, 2H); 7.11(s, 1H); 7.45(s, 1H); 7.97(s, 1H)
MS(ESI): 396[MH]+
DMF(50 ㎕)를 함유하는 염화티오닐(5 ㎖) 중의 6-메톡시-7-((1-(2-메톡시술포닐에틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(335 mg, 0.85 mmol)의 용액을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 휘발분을 진공 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하여 여과하였다. 고형분을 염화메틸렌에 현탁시키고, 탄산수소나트륨을 가하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜서 증발하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과한 다음, 진공 건조시켜서 4-클로로-6-메톡시-7-((1-메틸술포닐에틸)피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(335 mg, 95%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.25-1.45(m, 2H); 1.75-1.90(m, 3H); 2.0(t, 2H); 2.7(t, 2H); 2.92(d, 2H); 3.03(s, 3H); 3.2-3.35(m, 2H); 4.0(s, 3H); 4.1(d, 2H); 7.40(s, 1H); 7.45(s, 1H); 8.9(s, 1H)
MS(ESI): 414[MH]+
실시예 35
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 4-클로로-6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린(350 mg, 1 mol)(실시예 14에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함)을 3-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(380 mg, 2 mol)(실시예 10에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함)과 반응시켜서 4-(5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린(215 mg, 43%)을 얻었다.
MS - ESI: 505[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6, CD3COOD), (60℃), 2.3-2.4(m, 2H); 2.95(s, 3H); 3.45(t, 2H); 3.55-3.7(m, 8H); 3.8(s, 3H); 4.05(s, 3H); 4.4(t, 2H); 6.55(s, 1H); 7.05(d, 2H); 7.55(s, 1H); 7.75(d, 2H); 7.75(s, 1H); 8.9(s, 1H)
실시예 36
탄산칼륨(92 mg, 0.67 mol)을 함유하는 DMF(2 ㎖) 중의 4-클로로-6-메톡시-(7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(150 mg, 0.44 mol)(실시예 2에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함) 및 3-이소부틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(75 mg, 0.53 mol)(Org. Synth.1976,55, 73)의 현탁액을 100℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물을 가하고, 유기층을 2 M 염산으로 pH 6.5로 조절하였다. 에틸 아세테이트를 가하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시켜서 휘발분을 증발 제거하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트/염화메틸렌(1/1), 메탄올/에틸 아세테이트/염화메틸렌(1/4/5), 이어서 메탄올/염화메틸렌 (1/9)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5-이소부틸피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(85 mg, 43%)을 얻었다.
MS - ESI: 441[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6, CD3COOD), 0.91(d, 6H); 1.9(m, 1H); 2.2-2.4(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.7(t, 2H); 4.03(d, 2H); 4.05(s, 3H); 4.35(t, 2H); 6.02(s, 1H); 7.55(s, 1H); 7.7(s, 1H); 9.1(s, 1H)
실시예 37 및 38
실시예 36에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(150 mg, 0.44 mmol)(실시예 2에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함)을 적당한 피라졸론과 반응시켜서 하기 표 III에 기재된 화합물을 얻었다.
실시예번호 얻어진 중량mg 수율% R [MH]+ 주
37 100 51 부틸 442 1
38 60 28 2-시클로펜틸에틸 482 2
주
1) 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 3-부틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(75 mg)(Synthesis, 1982, 12, 1100)과 반응시켜서 실시예 37을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6, CF3COOD) 0.9(t, 3H); 1.3-1.45(m, 2H); 1.55-1.7(m, 2H); 2.3-2.4(m, 2H); 2.6(t, 2H); 3.2(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.7(t, 2H); 4.02(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.35(t, 2H); 6.0(s, 1H); 7.5(s, 1H); 7.66(s, 1H); 8.95(s, 1H)
2) 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 3-(2-시클로펜틸에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(96 mg)과 반응시켜서 실시예 38을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6, CF3COOD) 1.05-1.2(m, 2H); 1.4-1.9(m, 11H); 2.3( br s, 2H); 2.65(t, 2H); 3.15(br s, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.7(t, 2H); 4.0(s, 3H); 4.02(d, 2H); 4.35(br s, 2H); 6.0(s, 1H); 7.5(s, 1H); 7.65(s,1H); 8.9(s, 1H)
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
3-시클로펜틸프로피온일 클로라이드(0.64 ㎖, 4.16 mmol)를 무수 염화메틸렌(10 ㎖) 중의 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(500 mg, 3.47 mmol)의 용액에 가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 피리딘(0.56 ㎖, 6.94 mmol)을 분할하여 가하였다. 1 시간 동안 0℃에서, 그리고 2 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진한 염산(0.5 ㎖)을 함유하는 물(20 ㎖)에 주입하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 휘발분을 증발 제거하여 5-(3-시클로펜틸프로피온일)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(900 mg, 96%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.0-1.2(m, 4H); 1.45-1.9(m, 11H); 2.35-2.55(m, 2H); 3.1(t, 2H)
히드라진(0.43 ㎖, 8.84 mmol)을 함유하는 에탄올(5 ㎖) 중의 5-(3-시클로펜틸프로피온일)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(900 mg, 3.3 mmol)을 주위 온도에서 20 분 동안 교반한 후, 2 시간 동안 75℃에서 교반하였다. 휘발분을 진공 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하였다. 고형분을 여과 수집하고, 에테르로 세척한 다음, 진공 건조하여 3-(2-시클로펜틸에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(250 mg, 42%)을 얻었다.
MS - ESI: 181[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6, CF3COOD) 1.0-1.2(m, 2H); 1.4-1.8(m, 9H); 2.6(t, 2H); 5.8(s, 0.5H 부분적으로 교환됨)
실시예 39
실시예 34에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 4-클로로-6-메톡시-7-(3-메틸술포닐프로폭시)퀴나졸린(150 mg, 0.45 mol)을 3-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-온(105 mg, 0.54 mol)(실시예 10에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함)과 반응시켜서 4-(5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-메틸술포닐프로폭시)퀴나졸린(220 mg, 91%)을 얻었다.
MS - ESI: 485[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6, CF3COOD) 2.35(m, 2H); 3.05(s, 3H); 3.35(t, 2H); 3.8(s, 3H); 4.1(s, 3H); 4.4(t, 2H); 6.6(s, 1H); 7.05(d, 2H); 7.55(s, 1H); 7.7(d, 2H); 7.74(s, 1H); 9.14(s, 1H)
원소 분석: 실측치 C 56.5 H 5.3 N 11.6
C23H24N4O6S, 0.1H2O 이론치 C 56.8 H 5.0 N 11.5%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
트리페닐포스핀(8.9 g, 35.2 mmol)을 염화메틸렌(150 ㎖) 중의 7-히드록시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(6 g, 19.6 mmol)(실시예 7에서 출발 물질에 대해 기재한 바와 같이 제조함)의 현탁액에 가하였다. 이후, 3-메틸술포닐프로판올(3.5 g, 25.4 mmol) 및 디에틸아조디카르복실레이트(5.55 ㎖, 35.2 mmol)를 분할하여 첨가하였다. 반응이 균일하게 되면, 반응을 종결하였다. 실리카를 첨가하고, 휘발분을 증발 제거하였다. 자유 비산 분말을 에틸 아세테이트(100%)로 사전 평형화한 플래쉬 크로마토그래피 컬럼의 상부에 놓았다. 에틸 아세테이트(100%), 이어서 염화메틸렌/에틸 아세테이트/메탄올(60/35/5)을 사용하여 용출하였다. 휘발분을 증발 제거하여 백색 고형분으로서 6-메톡시-7-(3-메틸술포닐프로폭시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(7.58 g, 91%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.2(s, 9H); 2.4-2.5(m, 2H); 3.0(s, 3H); 3.25-3.35(t, 2H); 5.95(s, 1H); 7.1(s, 1H); 7.65(s, 1H); 8.2(s, 1H)
6-메톡시-7-(3-메틸술포닐프로폭시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(7 g, 17 mmol)을 메탄올에 현탁시키고, 2 M 수산화나트륨(3.3 ㎖, 6.6 mmol)을 연속 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물은 15 분 후에 균일하게 되었다. 45 분 더 경과 후, 물을 가하고(7 ㎖), 반응 혼합물을 2 M 염산으로 pH 10으로 조절하였다. 침전물을 여과 수집하고, 물로 세척한 다음, 오산화인 상에서 진공 건조시켜서 6-메톡시-7-(3-메틸술포닐프로폭시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(5 g, 90%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2-2.3(m, 2H); 3.05(s, 3H); 3.35(t, 2H); 3.9(s, 3H); 4.25(t, 2H); 7.15(s, 1H); 7.5(s, 1H); 8.0(s, 1H)
6-메톡시-7-(3-메틸술포닐프로폭시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(3.6 g, 11.5 mmol)을 염화티오닐(40 ㎖)에 현탁시켰다. DMF(1.8 ㎖)를 아르곤 하에 가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 염화티오닐은 톨루엔을 사용하여 격렬한 공비 증류에 의해 제거하였다. 고형 잔류물을 얼음/물에 현탁시키고, 탄산수소나트륨의 포화 용액을 가하여 혼합물을 pH 7로 조절하였다. 고형분을 여과 수집하고, 물로 세척한 다음, 오산화인 상에서 진공 데시케이터로 건조시켜서 4-클로로-6-메톡시-7-(3-메틸술포닐프로폭시)퀴나졸린(3.35 g, 88%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2-2.3(m, 2H); 3.05(s, 3H); 3.3-3.4(m, 2H); 4.01(s, 3H); 4.4(t, 2H); 7.41(s, 1H); 7.47(s, 1H); 8.8(s, 1H)
실시예 40
다음은 사람에 대한 치료학적 용도 또는 예방학적 용도를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염(이하, 화합물 X라고 함)을 함유하는 대표적인 약학적 투여량 형태를 예시한다.
(a)정제 I mg/정
화합물 X 100
락토스 Ph. Eur 182.75
크로스카르멜로즈 나트륨 12.0
스테아르산 망간 3.0
(b)정제 II mg/정
화합물 X 50
락토스 Ph. Eur 223.75
크로스카르멜로즈 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산 망간 3.0
(c)정제 III mg/정
화합물 X 1.0
락토스 Ph. Eur 93.25
크로스카르멜로즈 나트륨 4.0
옥수수 전분 0.75
스테아르산 망간 1.0
(d)캡슐 mg/캡슐
화합물 X 10
락토스 Ph. Eur 488.5
스테아르산 망간 1.5
(e)주사제 I (50 mg/㎖)
화합물 X 5.0% w/v
1 N 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
0.1 N 염산(pH 7.6으로 조절)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용수 100%까지
(f)주사제 II (10 mg/㎖)
화합물 X 1.0% w/v
인산나트륨 BP 3.6% w/v
1 N 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
주사용수 100%까지
(g)주사제 III (1 mg/㎖, pH 6으로 완충)
화합물 X 0.1% w/v
인산나트륨 BP 2.26% w/v
시트르산 0.38% w/v
1 N 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
주사용수 100%까지
주
상기 제제는 약학 분야에 널리 알려진 통상의 방법에 의해 얻을 수 있다. 정제 (a) 내지 (c)는 통상의 수단에 의해 장용 코팅될 수 있으며, 예를 들면 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트로 된 코팅을 제공할 수 있다.
본 발명은 퀴나졸린 유도체, 그 제조 방법, 활성 성분으로서 이들을 함유하는 약학적 조성물, 혈관 형성 및/또는 증가된 혈관 투과성과 관련된 질환 상태의 치료 방법, 의약품으로서의 이들의 용도, 및 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관 형성 감소 효과 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성시키는 데 사용하기 위한 의약품의 제조 방법에서의 이들의 용도를 제공한다.

Claims (17)

  1. 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관 형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성시키는 데 사용하기 위한 의약품의 제조 방법에 있어서 하기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염의 용도:
    화학식 I
    상기 식에서, 고리 C는 5-6원 헤테로고리 부분이고, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 방향족이거나 비방향족일 수 있고, O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 함유하며;
    Z는 -O-, -NH-, -S- 또는 -CH2-이고;
    R1은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시메틸, 디(C1-4알콕시)메틸, C1-4알칸오일, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, C2-5알켄일, C2-5알킨일, 페닐기, 벤질기, 또는 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 가진 5-6원 헤테로고리기를 표시하며, 상기 헤테로고리기는 포화(고리 탄소 또는 질소 원자를 통하여 연결됨) 또는 불포화(고리 탄소 원자를 통하여 연결됨)일 수 있고, 페닐, 벤질 또는 헤테로고리기는 하나 이상의 고리 탄소 원자 상에 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알칸오일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로, C2-4알칸오일, C1-4알칸오일아미노, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬술파닐, C1-4알킬술피닐, C1-4알킬술포닐, 카르바모일, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, 아미노술포닐, N-C1-4알킬아미노술포닐, N,N-디(C1-4알킬)아미노술포닐, C1-4알킬술포닐아미노, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4할로알킬, C1-4히드록시알콕시, 카르복시 및 포화 헤테로고리기 중에서 선택되는 5 이하의 치환기를 가지며, 상기 포화 헤테로고리기는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 이미다졸리딘일 및 피라졸리딘일 중에서 선택되고, 포화 헤테로고리기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알칸오일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로 및 C1-4알콕시카르보닐 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있으며, 또한 R1은 카르복시, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-3알킬, 또는 페닐C2-4알킬을 표시할 수도 있으며, 상기 페닐은 고리 C에 직접 연결된 페닐 고리에 대해 앞에서 열거한 리스트 중에서 선택되는 5 이하의 치환기를 가질 수 있고;
    n은 0 내지 5의 정수이며;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    R2는 수소, 히드록시, 할로게노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬술파닐, -NR3R4(식중, 동일하거나 상이할 수 있는 R3및 R4는 각기 수소 또는 C1-3알킬을 표시한다) 또는 R5X1-{식중, X1은 직접 결합, -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6CO-, -CONR7-, -SO2NR8-, -NR9SO2- 또는 -NR10-(식중, R6, R7, R8, R9및 R10각각은 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)을 표시하고, R5는 하기 18 군:
    1) 수소 또는 C1-5알킬(불포화이거나 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다);
    2) C1-5알킬X2COR11[식중, X2는 -O- 또는 -NR12-(식중, R12는 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)를 표시하며, R11은 C1-3알킬, -NR13R14또는 -OR15(식중, 동일하거나 상이할 수도 있는 R13, R14및 R15각각은 수소, C1-3알킬, C4-5알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)를 표시한다];
    3) C1-5알킬X3R16[식중, X3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR17CO-, -CONR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- 또는 -NR21-(식중, R17, R18, R19, R20및 R21각각은 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)을 표시하며, R16은 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 헤테로원자를 가진 5-6원 포화 헤테로고리기를 표시하고, C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-4알콕시 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있으며, 고리기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4시아노알킬 및 C1-4알콕시카르보닐 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있다];
    4) C1-5알킬X4C1-5알킬X5R22[식중, 동일하거나 상이할 수 있는 X4및 X5는 각기 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR23CO-, -CONR24-, -SO2NR25-, -NR26SO2- 또는 -NR27-(식중, R23, R24, R25, R26및 R27각각은 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)을 표시하며, R22는 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다];
    5) R28[식중, R28은 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 헤테로원자를 가진 5-6원 포화 헤테로고리기(탄소 또는 질소를 통하여 연결됨)이고, 헤테로고리기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬술포닐C1-4알킬 또는 C1-4알콕시카르보닐 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있다];
    6) C1-5알킬R28(식중, R28은 상기 정의한 바와 같다);
    7) C2-5알켄일R28(식중, R28은 상기 정의한 바와 같다);
    8) C2-5알킨일R28(식중, R28은 상기 정의한 바와 같다);
    9) R29[식중, R29은 피리돈기, 페닐기 또는 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 가진 5-6원 방향족 헤테로고리기(탄소 또는 질소를 통하여 연결됨)를 표시하며, 피리돈, 페닐 또는 방향족 헤테로고리기는 유효한 탄소 원자 상에 히드록시, 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, 시아노, -CONR30R31및 -NR32COR33(식중, 동일하거나 상이할 수 있는 R30, R31, R32및 R33은 각기 수소, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다) 중에서 선택되는 5 이하의 치환기를 가질 수 있다];
    10) C1-5알킬R29(식중, R29은 상기 정의한 바와 같다);
    11) C2-5알켄일R29(식중, R29은 상기 정의한 바와 같다);
    12) C2-5알킨일R29(식중, R29은 상기 정의한 바와 같다);
    13) C1-5알킬X6R29[식중, X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34CO-, -CONR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2- 또는 -NR38-(식중, R34, R35, R36, R37및 R38은 각기 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)를 나타내며, R29은 상기 정의한 바와 같다];
    14) C2-5알켄일X7R29[식중, X7은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR39CO-, -CONR40-, -SO2NR41-, -NR42SO2- 또는 -NR43-(식중, R39, R40, R41, R42및 R43은 각기 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)를 표시하며, R29는 상기 정의한 바와 같다];
    15) C2-5알킨일X8R29[식중, X8은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR44CO-, -CONR45-, -SO2NR46-, -NR47SO2- 또는 -NR48-(식중, R44, R45, R46, R47및 R48은 각기 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)를 표시하며, R29는 상기 정의한 바와 같다];
    16) C1-3알킬X9C1-3알킬R29[식중, X9은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR49CO-, -CONR50-, -SO2NR51-, -NR52SO2- 또는 -NR53-(식중, R49, R50, R51, R52및 R53은 각기 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)를 표시하며, R29는 상기 정의한 바와 같다];
    17) C1-3알킬X9C1-3알킬R28(식중, X9및 R28은 상기 정의한 바와 같다); 및
    18) C1-3알킬R54C1-3알킬X9R55(식중, X9는 상기 정의한 바와 같으며, R54및 R55는 각기 독립적으로 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 헤테로원자를 가진 5-6원 포화 헤테로고리기 중에서 선택되고, C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-4알콕시 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있으며, 고리기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4시아노알킬 및 C1-4알콕시카르보닐 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있다) 중 하나로부터 선택되고, 단, R54는 수소일 수 없으며;
    또한, R5X1- 중 어떠한 C1-5알킬, C2-5알켄일 또는 C2-5알킨일기도 히드록시, 할로게노 및 아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다}을 표시한다.
  2. 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관 형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성시키는 데 사용하기 위한 의약품의 제조 방법에 있어서 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그것의 염의 용도:
    화학식 Ia
    상기 식에서, 고리 C, R1, R2, n 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같으며, 단, R2는 수소가 아니며;
    R2a는 수소, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, -NR3aR4a(식중, 동일하거나 상이할 수 있는 R3a및 R4a는 각기 수소 또는 C1-3알킬을 표시한다) 또는 R5a(CH2)zaX1a(식중, R5a는 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 헤테로원자를 가진 5원 또는 6원 포화 헤테로고리기이고, 헤테로고리기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있으며, za는 0 내지 4의 정수이고, X1a는 직접 결합, -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6aCO-, -CONR7a-, -SO2NR8a-, -NR9aSO2- 또는 -NR10a-(식중, R6a, R7a, R8a, R9a및 R10a는 각기 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)를 표시한다.
  3. 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관 형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성시키는 데 사용하기 위한 의약품의 제조 방법에 있어서 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그것의 염의 용도:
    화학식 Ib
    상기 식에서, 고리 C, R1, R2및 n은 제1항에서 정의한 바와 같으며, 단, R2는 수소가 아니고, R2a는 제2항에서 정의한 바와 같으며;
    Zb는 -O- 또는 -S-이다.
  4. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그것의 염:
    화학식 II
    상기 식에서, 고리 C, R1, R2및 n은 전술한 바와 같으며, 단, R2는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-5알킬, 할로게노, C1-5알콕시, 페녹시 또는 페닐C1-5알콕시 중 어느 것도 갖지 않으며;
    R2a는 제2항에서 정의한 바와 같고;
    Zb는 제3항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서, Zb는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, R2a는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 부분인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 페닐기, 또는 독립적으로 O, S 및 N 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(탄소 원자를 통하여 연결됨)를 가진 5-6원 헤테로방향족기이며, 페닐 또는 헤테로방향족기는 제1항에 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 히드록시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, 시아노, 아미노 또는 R5X1-{식중, X1은 전술한 바와 같으며, R5는 하기 18 군:
    1) 비치환되거나 하나 이상의 플루오르 원자로 치환될 수 있는 C1-4알킬, 또는 비치환되거나 히드록시 및 아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 군으로 치환될 수 있는 C2-4알킬;
    2) C2-3알킬X2COR11[식중, X2는 제1항에서 정의한 바와 같으며, R11은 -NR13R14또는 -OR15(식중, 동일하거나 상이할 수도 있는 R13, R14및 R15는 각기 C1-2알킬 또는C1-2알콕시에틸을 표시한다)를 표시한다];
    3) C2-4알킬X3R16(식중, X3는 제1항에서 정의한 바와 같으며, R16은 C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리딘일 및 피페리딘일 중에서 선택되는 기이며, 상기 기는 탄소 원자를 통하여 X3에 연결되고, C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-2알콕시 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있으며, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리딘일 또는 피페리딘일기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2알콕시 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있다);
    4) C2-3알킬X4C2-3알킬X5R22(식중, X4및 X5는 제1항에서 정의한 바와 같으며, R22는 수소 또는 C1-3알킬을 표시한다);
    5) C1-4알킬R59(식중, R59은 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일 및 1,3-디티안-2-일 중에서 선택되는 기이고, 상기 기는 탄소 원자를 통하여 C1-4알킬에 연결되며, 상기 기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-2알콕시C1-3알킬 및 C1-2알킬술포닐C1-3알킬 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있다), 또는 C2-4알킬R60(식중, R60은 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일 및 피페리디노 중에서 선택되는 기이고, 상기 기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-2알콕시C1-3알킬 및 C1-2알킬술포닐C1-3알킬 중에서 선택되는 1 또는 2 치환기를 가질 수 있다);
    6) C3-4알켄일R61(식중, R61은 상기 정의한 바와 같은 R59또는 R60이다);
    7) C3-4알킨일R61(식중, R61은 상기 정의한 바와 같은 R59또는 R60이다);
    8) R29(식중, R29은 제1항에서 정의한 바와 같다);
    9) C1-4알킬R29(식중, R29는 제1항에서 정의한 바와 같다);
    10) 1-R29프로프-1-엔-3-일 또는 1-R29부트-2-엔-4-일(식중, R29은 제1항에서 정의한 바와 같으며, 단, R5가 1-R29프로프-1-엔-3-일인 경우, R29은 탄소 원자를 통하여 알켄일기에 연결된다);
    11) 1-R29프로프-1-인-3-일 또는 1-R29부트-2-인-4-일(식중, R29은 제1항에서 정의한 바와 같으며, 단, R5가 1-R29프로프-1-인-3-일인 경우, R29은 탄소 원자를 통하여 알킨일기에 연결된다);
    12) C1-5알킬X6R29(식중, X6및 R29은 제1항에서 정의한 바와 같다);
    13) 1-(R29X7)부트-2-엔-4-일(식중, X7및 R29은 제1항에서 정의한 바와 같다);
    14) 1-(R29X8)부트-2-인-4-일(식중, X8및 R29는 제1항에서 정의한 바와 같다);
    15) C2-3알킬X9C1-2알킬R29(식중, X9및 R29는 제1항에서 정의한 바와 같다);
    16) R28(식중, R28는 제1항에서 정의한 바와 같다];
    17) C2-3알킬X9C1-2알킬R28(식중, X9및 R28은 제1항에서 정의한 바와 같다); 및
    18) C2-3알킬R54C1-2알킬X9R55(식중, X9, R54및 R55는 제1항에서 정의한 바와 같다) 중에서 선택될 수도 있으며, 또한 R5X1- 중 어떠한 C1-5알킬, C2-5알켄일 또는 C2-5알킨일기도 히드록시, 할로게노 및 아미노 중에서 선택되는 1 이상의 치환기를 가질 수 있다}을 표시하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 2-메톡시에톡시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸술포닐에톡시, 3-메틸술포닐프로폭시,2-(테트라히드로피란-4-일옥시)에톡시, 3-(테트라히드로피란-4-일옥시)프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(이미다졸-1-일)에톡시, 3-(이미다졸-1-일)프로폭시, 2-(1,1-디옥소티오모르폴리노)에톡시, 3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)프로폭시, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시, 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시, 2-(N-메톡시아세틸-N-메틸아미노)에톡시, 3-(N-메톡시아세틸-N-메틸아미노)프로폭시, N-메틸피페리딘-3-일메톡시, 4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-일옥시, 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-(2-피롤리딘-1-일)에톡시)에톡시, 2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)에톡시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-(메틸피페리디노)에톡시, 3-(메틸피페리디노)프로폭시, 2-(에틸피페리디노)에톡시, 3-(에틸피페리디노)프로폭시, 2-((2-메톡시에틸)피페리디노)에톡시, 3-((2-메톡시에틸)피페리디노)프로폭시, 2-((메틸술포닐)에틸피페리디노)에톡시, 3-((2-메틸술포닐)에틸피페리디노)프로폭시, 피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-(피페리딘-3-일)에톡시, 2-(피페리딘-4-일)에톡시, 3-(피페리딘-3-일)프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 2-(메틸피페리딘-3-일)에톡시, 2-(메틸피페리딘-4-일)에톡시, 3-(메틸피페리딘-3-일)프로폭시, 3-(메틸피페리딘-4-일)프로폭시, 2-(에틸피페리딘-3-일)에톡시, 2-(에틸피페리딘-4-일)에톡시, 3-(에틸피페리딘-3-일)프로폭시, 3-(에틸피페리딘-4-일)프로폭시, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)에톡시, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)에톡시, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)프로폭시, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)프로폭시, 2-((2-메틸술포닐에틸)피페리딘-3-일)에톡시, 2-((2-메틸술포닐에틸)피페리딘-4-일)에톡시, 3-((2-메틸술포닐에틸)피페리딘-3-일)프로폭시, 3-((2-메틸술포닐에틸)피페리딘-4-일)프로폭시, 1-이소프로필피페리딘-2-일메틸, 1-이소프로필피페리딘-3-일메틸, 1-이소프로필피페리딘-4-일메틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-2-일)에틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-3-일)에틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸, 3-(1-이소프로필피페리딘-2-일)프로필, 3-(1-이소프로필피페리딘-3-일)프로필, 3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)프로필, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 1-메틸피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-메틸술포닐에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-피롤리딘일에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(3-피롤리딘일프로필)피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-피페리딘일에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(3-피페리딘일프로필)피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(3-모르폴리노프로필)피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-티오모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(3-티오모르폴리노프로필)피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-아제티딘일에틸)피페리딘-4-일메톡시 또는 1-(3-아제티딘일프로필)피페리딘-4-일메톡시를 표시하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제4항에 있어서, 4-(5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린, 4-(5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 4-(5-(3-푸릴)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 4-(5-(4-클로로페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 4-(5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)퀴나졸린 및 4-(5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(1-(2-메틸술포닐에틸)피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린, 및 이들의 염 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제4항에 있어서, 7-(2-메톡시에톡시)-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 4-(5-(2-플루오로페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-(3-니트로페닐)피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-(4-니트로페닐)피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-(5-(4-피리딜)피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 4-(5-(4-플루오로페닐)피라졸-3-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 및 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-4-(5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-일옥시)퀴나졸린, 및 이들의 염 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관 형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를생성시키는 데 사용하기 위한 의약품의 제조 방법에 있어서 6-메톡시-7-(1-메톡시피페리딘-4-일메톡시)-4-(5-페닐피라졸-3-일아미노)퀴나졸린 및 6,7-디메톡시-4-(5-페닐피라졸-3-일옥시)퀴나졸린 중에서 선택되는 제1항에 따른 화합물 또는 이들의 염의 용도.
  14. 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염을 제조하는 방법에 있어서,
    (a) 하기 화학식 III:
    화학식 III
    (상기 식에서, R2및 m은 제1항에서 정의한 바와 같으며, L1은 치환 가능한 부분이다)의 화합물을 하기 화학식 IV:
    화학식 IV
    (상기 식에서, 고리 C, R1, Z 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시키는 방법;
    (b) 하나 이상의 R2가 R5X1이고, R5가 제1항에서 정의한 바와 같으며, X1이 -O-, -S-, -OCO- 또는 -NR10-(식중, R10은 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)인 화학식 I의 화합물 및 그것의 염을, 하기 화학식 V:
    화학식 V
    (상기 식에서, 고리 C, Z, R1, R2및 n은 제1항에서 정의한 바와 같으며, X1은 상기 정의한 바와 같고, s는 0 내지 2의 정수이다)의 화합물을 하기 화학식 VI:
    화학식 VI
    R5-L1
    (상기 식에서, R5는 제1항에서 정의한 바와 같고, L1은 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시킴으로써 제조하는 방법;
    (c) 하나 이상의 R2가 R5X1이고, R5가 제1항에서 정의한 바와 같으며, X1이 -O-, -S-, -OCO- 또는 -NR10-(식중, R10은 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)인 화학식 I의 화합물 및 그것의 염을, 하기 화학식 VII:
    화학식 VII
    의 화합물을 하기 화학식 VIII:
    화학식 VIII
    R5-X1-H
    (상기 식에서, R1, R2, R5, 고리 C, Z 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같으며, s, L1및 X1은 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시킴으로써 제조하는 방법;
    (d) 하나 이상의 R2가 R5X1이고, X1이 제1항에서 정의한 바와 같으며, R5가 C1-5알킬R62이고, 식중, R62가 하기 9 군:
    1) X10C1-3알킬(식중, X10은 -O-, -S-, -SO2-, -NR63CO- 또는 -NR64SO2-(식중, 동일하거나 상이할 수 있는 R63및 R64는 각기 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다);
    2) NR65R66(식중, 동일하거나 상이할 수 있는 R65및 R66은 각기 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다);
    3) X11C1-5알킬X5R22[식중, X11은 -O-, -S-, -SO2-, -NR67CO-, -NR68SO2- 또는 -NR69-(식중, 동일하거나 상이할 수 있는 R67, R68및 R69는 각기 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)을 표시하며, X5및 R22는 제1항에서 정의한 바와 같다];
    4) R28(식중, R28은 제1항에서 정의한 바와 같다);
    5) X12R29[식중, X12는 -O-, -S-, -SO2-, -NR70CO-, -NR71SO2- 또는 -NR72-(식중, 동일하거나 상이할 수 있는 R70, R71및 R72는 각기 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)을 표시하며, R29는 제1항에서 정의한 바와 같다];
    6) X13C1-5알킬R29, 바람직하게는 X13C1-3알킬R29[식중, X13는 -O-, -S-, -SO2-, -NR73CO-, -NR74SO2- 또는 -NR75-(식중, 동일하거나 상이할 수 있는 R73, R74및 R75는 각기 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)을 표시하며, R29는 제1항에서 정의한 바와 같다];
    7) R29(식중, R29는 제1항에서 정의한 바와 같다);
    8) X14C1-3알킬R28[식중, X14는 -O-, -S-, -SO2-, -NR76CO-, -NR77SO2- 또는 -NR78-(식중, R76, R77및 R78은 각기 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 표시한다)을 표시하며, R28은 제1항에서 정의한 바와 같다]; 및
    9) R54C1-3알킬X9R55(식중, R54, R55및 X9는 제1항에서 정의한 바와 같다)
    중 하나로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염을, 하기 화학식 IX:
    화학식 IX
    (상기 식에서, X1, R1, R2, 고리 C, Z 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, s및 L1은 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 하기 화학식 X:
    화학식 X
    R62-H
    (상기 식에서, R62는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시킴으로써 제조하는 방법;
    (e) 하나 이상의 치환기 (R2)m이 -NR79R80으로 표시되고, R79및 R80중 하나(다른 하나는 수소이다) 또는 R79및 R80양자가 C1-3알킬인 화학식 I의 이들 화합물 또는 그것의 염을, 치환기 (R2)m이 아미노기 및 알킬화제인 화학식 I의 화합물을 반응시킴으로써 제조하는 방법;
    (f) X1이 -SO- 또는 -SO2-인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염을, X1이 -S- 또는 -SO-인 해당 화합물로부터 산화시킴으로써 제조하며, 화학식 I의 화합물의 염이 요구되는 경우, 상기 화합물을 산 또는 염기와 반응시켜서 소정의 염을 얻는 방법
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 활성 성분으로서 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염을 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 치료가 필요한 온혈 동물에서 항혈관 형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성시키는 방법에 있어서, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염의 효과적인 양을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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