PT1553097E - Derivados de quinazolina como inibidores de angiogénese e seus intermediários - Google Patents

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PT1553097E
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Laurent Francois Andre Hennequin
Patrick Ple
Elaine Sophie Stokes
Darren Mckerrecher
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE QUINAZOLINA COMO INIBIDORES DE AN6I0GÉNESE E SEUS INTERMEDIÁRIOS" A presente invenção refere-se a ditos derivados de indole são intermediários em processos para a preparação de compostos que podem ser utilizados na quatro derivados de indole preparação de medicamentos para utilização na produção de efeitos antiangiogénicos e/ou de redução da permeabilidade vascular em animais de sangue quente, tais como seres humanos. A angiogénese normal desempenha um papel importante numa variedade de processos, incluindo desenvolvimento embrionário, cicatrização de feridas e em diversos componentes da função reprodutiva feminina. A angiogénese indesejável ou patológica tem sido associada com estados de doença, incluindo retinopatia diabética, psoriase, cancro, artrite reumatóide, ateroma, sarcoma de Kaposi e hemangioma (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sei. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31). Pensa-se que a alteração da permeabilidade vascular desempenha um papel em processos fisiológicos tanto normais como patológicos (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Câncer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Foram identificados vários polipéptidos com actividade de promoção do crescimento celular endotelial in vitro, incluindo factores de crescimento fibroblástico acídicos e básicos (aFGF & bFGF) e o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF). Por virtude da expressão restrita dos seus receptores, a actividade do factor de crescimento VEGF, em contraste com a dos FGFs, é relativamente especifica para 1 células endoteliais. Evidências recentes indicam que VEGF é um importante estimulador tanto da angiogénese normal como patológica (Jaceman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Câncer Research and Treatment, 36: 139-155) e da permeabilidade vascular (Connolli et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). O antagonismo da acção do VEGF por sequestração do VEGF com anticorpo pode resultar na inibição do crescimento tumoral (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844). O FGF básico (bFGF) é um potente estimulador da angiogénese (e. g., Haiec et al, 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880) e foram observados niveis aumentados de FGFs no soro (Fujimoto et al, 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-392) e urina (Nguien et al, 1993, J. Natl. Câncer. Inst. 85: 241242) de doentes com cancro.
Os receptores cinase de tirosina (RTKs) são importantes na transmissão de sinais bioquímicos através da membrana plasmática das células. Estas moléculas transmembranares consistem caracteristicamente de um domínio extracelular de ligação a ligando, ligado através de um segmento na membrana plasmática a um dominio intracelular de cinase de tirosina. A ligação do ligando ao receptor resulta na estimulação da actividade de cinase de tirosina associada ao receptor que conduz à fosforilação dos resíduos de tirosina tanto no receptor como em outras moléculas intracelulares. Estas alterações na fosforilação da tirosina iniciam uma cascata de sinalização que conduz a uma variedade de respostas celulares. Até à data, foram identificadas, pelo menos, dezanove subfamilias distintas de RTK, definidas através da homologia da sequência de aminoácidos. Uma destas subfamilias é presentemente compreendida pelo receptor cinase de tirosina de tipo fms, Flt ou Fltl, pelo receptor contendo o dominio de inserção da cinase, KDR (também referido como Flk-1) e por um outro receptor da cinase de 2 tirosina de tipo fms, Flt4. Foi demonstrado que dois destes RTKs relacionados, Fit e KDR, se ligam ao VEGF com elevada afinidade (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992, 187: 1579-1586). A ligação do VEGF a estes receptores expressos em células heterólogas foi associada com alterações no estado da fosforilação da tirosina de proteínas celulares e nos fluxos do cálcio. A presente invenção relaciona a quatro derivados de indole que são intermediários em processos para a preparação de compostos que inibem os efeitos do VEGF, uma propriedade de valor no tratamento de estados de doença associados com a angiogénese e/ou permeabilidade vascular aumentada, tais como cancro, diabetes, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda, formação excessiva de cicatriz e adesões, endometriose, hemorragia uterina disfuncional e doenças oculares com proliferação vascular da retina.
De acordo com um aspecto da presente invenção é proporcionado um composto 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole ou um seu sal.
De acordo com um aspecto da presente invenção é proporcionado um composto 4-fluoro-5-hidroxi-indole ou um seu sal.
De acordo com um aspecto da presente invenção é proporcionado um composto 6-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole ou um seu sal. 3
De acordo com um aspecto da presente invenção é proporcionado um composto 6-fluoro-5-hidroxi-indole ou um seu sal.
Na presente invenção, é para ser compreendido que um composto ou um seu sal, pode apresentar o fenómeno de tautomerismo e que as figuras das fórmulas, nesta especificação, podem representar apenas umas das possíveis formas tautoméricas. Nesta especificação, as figuras das fórmulas podem representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas e é para ser compreendido que a especificação abrange todas as formas tautoméricas possíveis de compostos figurados e não apenas aquelas formas que foi aqui possível apresentar graficamente.
Os exemplos da preparação dos quatro derivados de indole da presente invenção são apresentados nos Exemplos 237, 242 e 250 aqui apresentados adiante. A presente invenção relaciona a quatro derivados de indole que são intermediários em processos para a preparação de compostos que inibem os efeitos do VEGF, especificamente os compostos descritos nos Exemplos 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 247, 248, 249, 250, 251, 253 e 322 do pedido de Patente Europeia No. 00902730.1.
Os intermediários aqui definidos são novos e são proporcionados como uma característica da invenção. A preparação destes compostos é como aqui descrita e/ou é através de métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica da química orgânica. É para ser compreendido que nos casos em que o termo "éter" é utilizado em qualquer parte desta especificação se refere ao éter dietílico. 4
Os quatro derivados de índole da presente invenção vai ser agora ilustrada nos seguintes Exemplos e Exemplos de Referência para a preparação de compostos que inibem os efeitos do VEGF em que, salvo referência em contrário: (i) as evaporações foram realizadas através de evaporação rotativa in vacuo e os procedimentos de processamento foram realizados após a remoção de sólidos residuais, tal como agentes de secagem através de filtração; (ii) as operações foram realizadas à temperatura ambiente, isto é, no intervalo de 18-25 °C e sob uma atmosfera de um gás inerte, tal como árgon; (iii) a cromatografia em coluna (através do procedimento de flash) e a cromatografia líquida de pressão média (MPLC) foram realizadas em sílica Kieselgel Merck (Art. 9385) ou em sílica de fase reversa Lichroprep RP-18 Merck (Art. 9303) obtidas da E. Merck, Darmstadt, Alemanha; (iv) os rendimentos são apresentados apenas para fins ilustrativos e não são necessariamente o máximo atingível; (v) os pontos da fusão não são corrigidos e foram determinados utilizando um dispositivo automático de ponto de fusão Mettler SP62, um dispositivo em banho de óleo ou um dispositivo de placa quente de Koffler. (vi) as estruturas dos produtos finais de fórmula I foram confirmadas através de ressonância magnética nuclear (RMN) (geralmente protónica) e técnicas espectrais de massa; os valores do deslocamento químico da ressonância magnética protónica foram medidos na escala delta e as multiplicidades do pico são apresentadas como se segue: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; m, multipleto; Br, largo; q, quarteto, quin, quinteto; (vii) de um modo geral, os intermediários não foram totalmente caracterizados e a pureza foi avaliada através de cromatografia de camada fina (TLC), cromatografia líquida de 5 elevado desempenho (HPLC), análise de infravermelhos (IV) ou de RMN; (viii) A HPLC foi realizada sob 2 condições diferentes: 1) numa coluna TSK Gel super ODS 2 μΜ de 4,6 mm x 5 cm, eluindo com um gradiente de metanol em água (contendo 1% de ácido acético) de 20 a 100%, em 5 minutos. Caudal 1.4 mL/minuto.
Detecção: U.V. a 254 nm e detecções da dispersão da luz; 2) numa coluna TSK Gel super ODS 2 μΜ de 4,6 mm x 5 cm, eluindo com um gradiente de metanol em água (contendo 1% de ácido acético) de 0 a 100%, em 7 minutos. Caudal 1.4 mL/minuto.
Detecção: U.V. a 254 nm e detecções da dispersão da luz ;
(ix) éter de petróleo refere-se à fracção que ferve entre 40-60 °C (x) foram utilizadas as seguintes abreviaturas: DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano DMA dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina
Exemplo 9 - Exemplo de Referência
Uma suspensão de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (0,13 g, 0,4 mmol), 5-hidroxi-2-metilindole (74 mg, 0,5 mmol) e carbonato de potássio (83 mg, 6 0,6 mmol) em DMF (1,5 mL) foi agitada a 100 °C durante 2 horas. Após arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionada água (20 mL) . O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco sob vácuo a 60 °C para produzir 6-metoxi-4-(2- metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-l-il)propoxi)quinazolina (80 mg, 46%).
Espectro de RMN: (DMSOd6, CF3C02D) 1,9-2,0 (m, 2H) ; 2,05-2,2 (m, 2H); 2,25-2,4 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 3,05-3,2 (m, 2H); 3,35- 3,5 (m, 2H) ; 3, 65-3, 75 (m, 2H); 4,12 (s, 3H); 4,35-4,5 (t, 2H) ; 7,0 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H) ; 7,42 (d, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H) MS (ESI): 433 (MH)+ O material inicial foi preparado como se segue:
Uma mistura de ácido 4-hidroxi-3-metoxibenzóico (8,4 g, 50 mmol), cloreto de 3-(pirrolidin-l-)propilo (14,75 g, 0,1 mol), (J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2272), carbonato de potássio (13,8 g, 0,1 mmol) e iodeto de potássio (1,66 g, 10 mmol) em DMF (150 mL) foi agitada e aquecida a 100 °C durante 3 horas. A mistura foi deixada a arrefecer e os insolúveis foram removidos por filtração e os voláteis foram removidos do filtrado através de evaporação. O resíduo foi dissolvido em etanol (75 mL), foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 2 M (75 mL) e a mistura foi aquecida a 90 °C durante 2 horas. A mistura foi concentrada através de evaporação, acidificada com ácido clorídrico concentrado, lavada com éter e depois sujeita à purificação numa coluna de resina HP20SS da Diaion (marca comercial da Mitsubishi), eluindo com água e depois com um gradiente de metanol (0 a 25%) em ácido clorídrico diluído (pH 2,2). O metanol foi removido através de evaporação e o resíduo aquoso foi crio-seco para produzir cloridrato do ácido 3-metoxi-4-(3-(pirrolidin-l-il)propoxi)benzóico (12,2 g, 77%). 7
Espectro de XH RMN: (DMSOd, CF3C02D) 2,2 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H) ; 3,7 (t, 2H) ; 3,82 (s, 3H) ; 4,05 (d, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,07 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,59 (d, 1H) MS-EI: 279 [M]+
Foi adicionado lentamente ácido nítrico fumante (2,4 mL, 57,9 mmol) a 0 °C a uma solução de cloridrato do ácido 3-metoxi- 4- (3-(pirrolidin-l-il)propoxi)benzóico (12,15 g, 38,17 mmol) em TFA (40 mL) . O banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reacção agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O TFA foi removido através de evaporação e foi adicionado gelo/água ao resíduo e o solvente removido através de evaporação. O resíduo sólido foi dissolvido em ácido clorídrico diluído (pH 2,2), vertido numa coluna de resina HP20SS da Diaion (marca comercial da Mitsubishi) e eluído com metanol (gradiente 0 a 50%) em água. A concentração das fracções através de evaporação produziu um precipitado que foi recolhido por filtração e seco sob vácuo sobre pentóxido de fósforo para produzir cloridrato do ácido 5- metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-l-il)propoxi)benzóico (12,1 g, 90%) .
Espectro de XH RMN: (DMSOd, TFA) 1,8-1,9 (m, 2H) ; 2,0-2,1 (m, 2H) ; 2,1-2,2 (m, 2H) ; 3,0-3,1 (m, 2H) ; 3,3 (t, 2H) ; 3,6-3,7 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,62 (s, 1H)
Uma solução de cloridrato do ácido 5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-l-il)propoxi)benzóico (9,63 g, 24 mmol) em cloreto de tionilo (20 mL) e dmf (50 pL) foi aquecida a 45 °C durante 1,5 horas. O cloreto de tionilo excessivo foi removido através de evaporação e através de azeotropia com tolueno (x2). O sólido resultante foi suspenso em THF (250 mL) e foi borbulhado cloreto de metileno (100 mL) e amoníaco através da mistura durante 30 minutos e a mistura agitada durante mais 1,5 horas à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos através de evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e aplicado numa 8 coluna de resina HP20SS da Diaion (marca comercial da Mitsubishi) e eluido com água/metanol (100/0 a 95/5) . O solvente foi removido através de evaporação a partir das fracções contendo produto, o resíduo foi dissolvido num mínimo de metanol e a solução foi diluída com éter. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com éter e seco sob vácuo para produzir 5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-1- il)propoxi)benzamida (7,23 g, 73%).
Espectro de RMN: (DMSOd6, CF3C02D) 1,85-1,95 (m, 2H); 2-2,1 (m, 2H); 2,15-2,25 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,60 (s, 1H) MS-EI: 323 [M]+
Foi adicionado ácido clorídrico concentrado (5 mL) a uma suspensão de 5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-1- il)propoxi)benzamida (1,5 g, 4,64 mmol) em metanol (20 mL) e a mistura foi aquecida a 50 °C para produzir uma solução. Foi adicionado pó de ferro (1,3 g, 23,2 mmol) em porções e a mistura de reacção foi depois aquecida sob refluxo durante 1 hora. A mistura foi deixada a arrefecer, os insolúveis foram removidos por filtração através de terra de diatomáceas e os voláteis foram removidos do filtrado através de evaporação. O resíduo foi purificado numa coluna de resina HP20SS da Diaion (marca comercial da Mitsubishi), eluindo com água e depois com ácido clorídrico diluído (pH 2). As fracções contendo o produto foram concentradas através de evaporação e o precipitado resultante foi recolhido por filtração e seco sob vácuo sobre pentóxido de fósforo para produzir cloridrato de 2-amino-5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-l-il)propoxi)benzamida (1,44 g, 85%).
Espectro de RMN: (DMSOd6, CF3C02D) 1,9 (br s, 2H) ; 2,05 (br s, 2H) ; 2,2 (br s, 2H) ; 3,05 (br s, 2H) ; 3,3 (t, 2H) ; 3,61 (br s, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,11 (t, 2H); 7,05 (s, 1H); 7,53 (s, 1H) MS-EI: 293 [M]+ 9
Uma mistura de cloridrato de 2-amino-5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-l-il)propoxi)benzamida (5,92 g, 16,2 mmol) e reagente de Gold (3,5 g, 21,4 mmol) em dioxano (50 mL) foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. Foram adicionados ácido acético (0,7 mL) e acetato de sódio (1,33 g) à mistura de reacção que foi aquecida sob refluxo durante mais 5 horas. A mistura foi deixada a arrefecer e os voláteis foram removidos através de evaporação. O resíduo foi dissolvido em água, ajustada a pH 8 com solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 M e purificado numa coluna de resina HP20SS da Diaion (marca registrada de Mitsubishi) eluindo com metanol (gradiente 0-50 %) em água. As fracções contendo o produto foram concentradas através de evaporação e depois crio-secas para produzir 4-hidroxi-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propoxi)quinazolina (4, 55 g, 83%).
Espectro de ΧΗ RMN: (DMSOd6, CF3C02D) 1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,2-2,3 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,6-3,7 (br s, 2H) ; 3,94 (s, 3H) ; 4,27 (t, 2H) ; 7,31 (s, 1H) ; 7,55 (s, 1H) ; 9,02 (s, 1H)
Uma mistura de 4-hidroxi-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (1,7 g, 5 mmol) e cloreto de tionilo (25 mL) contendo DMF (0,2 mL) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. O cloreto de tionilo excessivo foi removido através de evaporação e através de azeotropia com tolueno (x2). O resíduo foi suspenso em éter e foi adicionado à mistura uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10%. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e o solvente removido através de evaporação para produzir 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina de (1,94 g, quantitativo).
Espectro de ΧΗ RMN: (CDC13) 1,8 (br s, 4H) ; 2,17 (m, 2H) ; 2,6 (br S, 4H) ; 2,7 (t, 2H); 4,05 (s, 3H) ; 4,3 (t, 2H) ; 7,35 (S, 1H) ; 7,38 (s, 1H); 8,86 (s, 1H) MS-ESI: 322 [MH]+ 10
Exemplo 10 - Exemplo de Referência
Uma suspensão de 4-cloro-6-metoxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (74 mg, 0,23 mmol), carbonato de potássio (48 mg, 0,35 mmol) e 7-hidroxiquinolina (40,6 mg, 0,28 mmol) em DMF (1,5 mL) foi aquecida a 100 °C durante 3 horas. Após arrefecer, a mistura foi agitada durante 10 horas à temperatura ambiente e depois de um dia para o outro a 5 °C. Após diluição com cloreto de metileno (5 mL), a mistura foi vertida numa coluna de sílica e foi eluída com um gradiente crescente de metanol/cloreto de metileno (10/90, 20/80) seguido por amoníaco/metanol (5%) em cloreto de metileno (25/75) para produzir, após a remoção dos voláteis através de evaporação e secagem sob vácuo, 6-metoxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina (82 mg, 88%).
Espectro de :Η RMN: (DMSOde) 1,3-1,5 (m, 2H) ; 1,75-1,9 (m, 3H) ; 1,9-2,05 (m, 2H); 2,12 (s, 3H) ; 2,8-2,9 (d, 2H) ; 4,5 (s, 3H) ; 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H) MS (ESI): 431 [MH]+ O material inicial foi preparado como se segue: A uma solução de 4-piperidinocarboxilato de etilo (30 g, 0,19 mmol) em acetato de etilo (150 mL) arrefecido a 5 °C, foi adicionada gota a gota uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (41,7 g, 0,19 mmol) em acetato de etilo (75 mL) mantendo a temperatura no intervalo de 0-5 °C. Após agitação durante 48 horas à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água (300 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água (200 mL), ácido clorídrico aquoso a 0,1 M (200 mL), hidrogenocarbonato de sódio saturado (200 mL) e solução salina (200 mL), seca e evaporada para produzir 4-(l-terc- butiloxicarbonilpiperidino)carboxilato de etilo (48 g, 98%). 11
Espectro de XH RMN: (CDC13) 1,25 (t, 3H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,55-1,70 (m, 2H); 1,8-2,0 (d, 2H) ; 2,35-2,5 (m, 1H) ; 2,7-2,95 (t, 2H) ; 3,9-4,1 (br s, 2H); 4,15 (q, 2H) A uma solução de 4-(1-terc-butiloxicarbonilpiperidino)-carboxilato de etilo (48 g, 0,19 mmol) em THF seco (180 mL) arrefecido a 0 °C foi adicionada gota a gota uma solução de hidreto de alumínio e litio a 1 M em THF (133 mL, 0,133 mmol). Após agitação a 0 °C durante 2 horas, foi adicionada água (30 mL) seguida por hidróxido de sódio a 2 M (10 mL) . O precipitado foi filtrado através de terra de diatomáceas e lavado com acetato de etilo. O filtrado foi lavado com água, solução salina, seco e evaporado para produzir 4-hidroximetil-l-terc-butiloxicarbonilpiperidina (36,3 g, 89%).
Espectro de 1H RMN: (CDC13) 1,05-1,2 (m, 2H) ; 1,35-1,55 (m, 10H) ; 1,6-1,8 (m, 2H); (t, 2H); 3,4-3,6 (t, 2H); 4,0-4,2 (br s, 2H) MS (EI) : 215 [M.] + A um solução de 4-hidroximetil-l-terc- butiloxicarbonilpiperidina (52,5 g, 0,244 mmol) em éter terc-butilmetilico foi adicionado 1,4-diazobiciclo[2.2.2]octano (42,4 g, 0,378 mmol). Após agitação durante 15 minutos à temperatura ambiente, a mistura foi arrefecida a 5 °C e foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de toluenossulfonilo (62,8 g, 0,33 mmol) em éter terc-butilmetílico (525 mL) durante 2 horas, mantendo a temperatura a 0 °C. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, foi adicionado éter de petróleo (11). O precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado para produzir um sólido. O sólido foi dissolvido em éter e lavado sucessivamente com ácido clorídrico aquoso a 0,5 M (2x500 mL), água, hidrogenocarbonato de sódio saturado e solução salina, seco (MgSD4) e evaporado para produzir 4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina (76,7 g, 85%). 12
Espectro de XH RMN: (CDC13) 1,0-1,2 (m, 2H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,65 (d, 2H); 1,75-1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,55-2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0-4,2 (br s, 2H); 7,35 (d, 2H) ; 7,8 (d, 2H) MS (ESI): 392 [MNa]+ A uma suspensão de 3-metoxi-4-hidroxibenzoato de etilo (19,6 g, 0,1 mmol) e carbonato de potássio (28 g, 0,2 mmol) em DMF seco (200 mL) foi adicionada 4-(4- metilfenilsulfoniloximetil)-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina (40 g, 0,11 mmol). Após agitação a 95 °C durante 2,5 horas, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e sujeita a partição entre água e acetato de etilo/éter. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, seca (MgS04) e evaporada. O óleo resultante foi cristalizado a partir de éter de petróleo e a suspensão foi armazenada de um dia para o outro (a 5 °C) . O sólido foi recolhido por filtração, lavado com éter de petróleo e seco sob vácuo para produzir 3-metoxi-4-(1-terc-butiloxi-carbonilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (35 g, 89%).
p.f. 81-83 °C
Espectro de 1E RMN : (CDC13) 1,2-1 , 35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); OO I—1 (s, 9H) ; 1, 8-1 ,9 (d, 2H); 2,0-2, 15 (m, 2H) ; 2, 75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H) ; 3,95 (s, 3H); 4,05-4,25 (br S, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); MS (ESI): 416 [MNa]+
Análise elemental: Observada C 63,4 H 8,0 N 3,5 C2iH3iN06 0,3H20 Requerida C 63,2 H 8,0 N 3,5% A uma solução de 3-metoxi-4-(1-terc-butiloxi- carbonilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (35 g, 89 mmol) em ácido fórmico (35 mL) foi adicionado formaldeído (12 M, 37% em água, 35 mL, 420 mmol) . Após agitação a 95 °C durante 3 horas, os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e foi adicionado cloreto de 13 hidrogénio a 3 M em éter (40 mL, 120 mmol) . Após diluição com éter, a mistura foi triturada até se formar um sólido. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com éter e seco sob vácuo de um dia para o outro a 50 °C para produzir 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (30,6 g, quant.) Espectro de XH RMN: (DMSOd6) 1,29 (t, 3H) ; 1,5-1,7 (m, 2H) ; 1,95 (d, 2H) ; 2,0-2,15 (br s, 1H) ; 2,72 (s, 3H) ; 2,9-3,1 (m, 2H) ; 3,35-3,5 (br s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9-4,05 (br s, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H) ; MS (ESI): 308 [MH]+
Uma solução de 3-metoxi-4-(l-metilpiperidin-4- ilmetoxi)benzoato de etilo (30,6 g, 89 mmol) em cloreto de metileno (75 mL) foi arrefecida a 0-5 °C. Foi adicionado TFA (37,5 mL) seguido pela adição, gota a gota durante 15 minutos, de uma solução de ácido nítrico fumante a 24 M (7,42 mL, 178 mmol) em cloreto de metileno (15 mL) . Após conclusão da adição, a solução foi deixada a aquecer e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (50 mL). A solução foi arrefecida a 0-5 °C e foi adicionado éter. O precipitado foi recolhido por filtração e seco sob vácuo a 50 °C. O sólido foi dissolvido em cloreto de metileno (500 mL) e foi adicionado cloreto de hidrogénio a 3 M em éter (30 mL) seguido por éter (500 mL) . O sólido foi recolhido por filtração e seco sob vácuo a 50 °C para produzir 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-6-nitrobenzoato de etilo (28,4 g, 82%) .
Espectro de 1R RMN: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H) ; 1,45-1,65 (m, 2H) ; 1,75-2,1 (m, 3H); 2,75 (s, 3H) ; 2,9-3,05 (m, 2H) ; 3,4-3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,32 (s, 1H) ; 7,66 (s, 1H) MS (ESI): 353 [MH]+ 14
Uma suspensão de 3-metoxi-4-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-6-nitrobenzoato de etilo (3,89 g, 10 mmol) em metanol (80 mL) contendo 10% de platina sobre carbono activado (50% húmido) (389 mg) foi hidrogenada a uma pressão de 1,8 atmosferas até cessar a libertação de hidrogénio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em água (30 mL) e ajustado a pH 10 com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura foi diluída com acetato de etilo/éter (1/1) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi ainda extraída com acetato de etilo/éter e as camadas orgânicas foram combinadas. As camadas orgânicas foram lavadas com água, solução salina, secas, filtradas e evaporadas. O sólido resultante foi triturado numa mistura de éter/éter de petróleo, filtrado, lavado com éter de petróleo e seco sob vácuo a 60 °C para produzir 6-amino-3-metoxi-4-(l-metilpiperidin-4- ilmetoxi) benzoato de etilo (2, 58 g, 80%) . p.f. 111- 112 °C Espectro de XH RMN : (CDC13) 1,35 (t, 3H); 1,4-1,5 (m, 2H); 1, 85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s, 3H) ; 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H) ; 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (br s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,33 (S, 1H) MS (ESI): 323 [MH]
Análise elemental: Observada C 62,8 H 8,5 N 8,3 C17H26N2O4 0, 2H20 Requerida C 62,6 H 8,2 N 8, 6%
Uma solução de 6-amino-3-metoxi-4-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (16,1 g, 50 mmol) em 2-metoxietanol (160 mL) contendo acetato de formamidina (5,2 g, 50 mmol) foi aquecida a 115 °C durante 2 horas. Foi adicionado acetato de formamidina (10,4 g, 100 mmol) em porções, todos os 30 minutos durante 4 horas. O aquecimento foi prolongado durante 30 minutos após a última adição. Após arrefecer, os voláteis foram removidos sob vácuo. O sólido foi dissolvido em etanol (100 mL) 15 e cloreto de metileno (50 mL) . O precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado num volume final de 100 mL. A suspensão foi arrefecida a 5 °C e o sólido foi recolhido por filtração, lavado com etanol frio seguido por éter e seco sob vácuo de um dia para o outro a 60 °C para produzir 6-metoxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metoxi)-3, 4-di-hidroquinazolin-4-ona (12,7 g, 70%).
Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,25-1,4 (m, 2H) ; 1,75 (d, 2H) ; 1,9 (t, 1H); 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H) ; 2,8 (d, 2H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4.0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H) MS (ESI): 304 [MH]+
Uma solução de 6-metoxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metoxi)-3,4-di-hidroquinazolin4-ona (2,8 g, 9,24 mmol) em cloreto de tionilo (28 mL) contendo DMF (280 pL) foi sujeita a refluxo a 85 °C durante 1 hora. Após arrefecer, os voláteis foram removidos por evaporação. O precipitado foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e seco sob vácuo. O sólido foi dissolvido em cloreto de metileno e foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com água, solução salina, seca e evaporada para produzir 4-cloro-6-metoxi-7-((l-metilpiperidin-4- il)metoxi)quinazolina (2,9 g, 98%).
Espectro de 1H RMN: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H) ; 1,75-1,9 (m, 3H) ; 2.0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H) MS (ESI): 322 [MH]+ 16
Exemplo 237
Uma solução de 4-cloro-6-metoxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (2 g, 6,22 mmol), (preparada como descrito para o material inicial no Exemplo 10 - Exemplo de Referência) e 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole (1,23 g, 7,46 mmol) em DMF (30 mL) contendo carbonato de potássio (1,28 g, 9,33 mmol) foi agitada a 95 °C durante 2 horas. Após arrefecer, os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi triturado com éter, filtrado e seco sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com metanol/cloreto de metileno (1/9) seguido por metanol/metanol saturado com amoníaco/cloreto de metileno (20/1/79 seguido por 20/5/75) . As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas. O sólido foi triturado com metanol, filtrado e seco sob vácuo para produzir 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (1,95 g, 69%). MS-ESI: 451 [MH]+
Espectro de XH RMN (DMSOd6) 1,4 (m, 2H) ; 1,8 (d, 2H) ; 1,7-1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H) ; 2,45 (s, 3H) ; 2,8 (d, 2H) ; 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H) ; 6,25 (s, 1H) ; 7,0 (dd, 1H) ; 7,2 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H) 17
Análise elemental: Observada C 64,2 H 6,5 N 11, 7 C25H27FN4O3 0,91metanol Requerida C 63,9 H 6,4 N 11,5% 0, O8CH2CI2 0,1H20 0 material inicial foi preparado como se segue: A uma solução de 2-fluoro-4-nitroanisole (9,9 g, 58 mmol) e 4-clorofenoxiacetonitrilo (10,7 g, 64 mmol) em DMF (50 mL) arrefecida a -15 °C foi adicionado terc-butóxido de potássio (14,3 g, 127 mmol) em DMF (124 mL). Após agitação durante 30 minutos a -15 °C, a mistura foi vertida em ácido clorídrico a 1 N arrefecido. A mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1 N, solução salina, seca (MgSCg) e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno. As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em etanol (180 mL) e ácido acético (24 mL) contendo 10 % de paládio sobre carvão (600 mg) e a mistura foi hidrogenada sob uma pressão de 3 atmosferas durante 2 horas. A mistura foi filtrada e os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi sujeito a partição entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada e lavada com hidrogenocarbonato de sódio saturado seguido por solução salina, seca (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno para produzir uma mistura de 4-fluoro-5-metoxi-indole e 6-fluoro-5-metoxi-indole (5,64 g, 59 %) numa proporção de 1/2.
Espectro de XH RMN: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H) ; 6,38 (s, 1H, 6-Fluoro); 6,45 (s, 1H; 4-Fluoro); 6,9-7,4 (m, 3H)
Uma solução de 4-fluoro-5-metoxi-indole e 6-fluoro-5-metoxi-indole numa proporção de 1/2 (496 mg, 3 mmol), dicarbonato de 18 di-terc-butilo (720 mg, 3,3 mmol) em acetonitrilo (12 mL) contendo DMAP (18 mg, 0,15 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com ácido clorídrico a 1 N, seguido por água, solução salina, seco (MgS04) e evaporado para produzir uma mistura de 4-fluoro-5- metoxi-l-terc-butoxicarbonilindole e 6-fluoro-5-metoxi-l-terc-butoxicarbonilindole numa proporção de 1/2 (702 mg, 88 %). Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,65 (s, 9H) ; 3,9 (s, 3H) ; 6,6 (d, 1H, 6-fluoro) ; 6,72 (d, 1H, 4-fluoro) ; 7,2 (t, 1H, 6-fluoro) ; 7,4 (d, 1H, 4-fluoro); 7,62 (d, 1H, 6-fluoro); 7,68 (d, 1H, 4- fluoro); 7,78 (S, 1H, 4-fluoro); 7,85 (s, 1H, 6-fluoro) A uma solução de 4-fluoro-5-metoxi-l-terc- butoxicarbonilindole e 6-fluoro-metoxi-l-terc- butoxicarbonilindole numa proporção de 1/2 (8,1 g, 30,5 mmol) em THF (100 mL) arrefecido a -65 °C foi adicionado terc-butil-lítio (1,7 M) (23 mL, 35,7 mmol). Após agitação durante 4 horas a -70 °C foi adicionado iodeto de metilo (8,66 g, 61 mmol) e a mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, seca (MgS04) e evaporada e foi utilizada directamente no passo seguinte. O produto bruto foi dissolvido em cloreto de metileno (100 mL) e foi adicionado TF A (25 mL) . Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1 N, seguido por água, solução salina, seca (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna, eluindo com acetato de etilo/éter de petróleo (3/7) para produzir 6-fluoro- 5- metoxi-2-metilindole (1,6 g) e 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindole (0, 8 g, 48 %) . 19 6-fluoro-5-metoxi-2-metilindole: MS-ESI: 180 [MH]+
Espectro de ΧΗ RMN: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H) ; 3,8 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 10,8 (s, 1H) 4- fluoro-5-metoxi-2-metilindole: MS-ESI: 180 [MH]+
Espectro de XH RMN: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H) ; 3,8 (s, 3H) ; 6,15 (s, 1H); 6,9 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 11,0 (s, 1H) A uma solução de 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindole (709 mg, 3,95 mmol) em cloreto de metileno (9 mL) arrefecida a -30 °C foi adicionada uma solução de tribrometo de boro (2,18 g, 8,7 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) . Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água e foi diluída com cloreto de metileno. O pH da camada aquosa foi ajustado a 6. A camada orgânica foi separada, lavada com água, solução salina, seca (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna, eluindo com acetato de etilo/éter de petróleo (3/7) para produzir 4-fluoro- 5- hidroxi-2-metilindole (461 mg, 70%). MS-ESI: 166 [MH]+
Espectro de 1H RMN: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H) ; 6,05 (s, 1H) ; 6,65 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,9 (s, 1H)
Espectro de 13C RMN: (DMSOd6) 13,5; 94,0; 106,0; 112; 118,5 (d); 132 (d); 136 (d); 136,5; 142,5 (d)
Alternativamente, o 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole pode ser preparado como se segue: A uma suspensão do hidreto de sódio (5,42 g, 226 mmol) (pré-lavada com pentano) em THF (100 mL) arrefecida a 10 °C, foi adicionado acetoacetato de etilo (29,4 g, 226 mmol), enquanto a temperatura era mantida abaixo de 15 °C. Após terminar a adição, a mistura foi agitada por mais 15 minutos e arrefecida a 5 °C. 20
Foi adicionada uma solução de 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzeno (20 g, 113 mmol) em THF (150 mL), enquanto a temperatura era mantida abaixo de 5 °C. A mistura foi depois deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi sujeito a partição entre acetato de etilo e ácido clorídrico aquoso a 2 N. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, seca (MgS04) e evaporada. O resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (650 mL) e ácido acético (600 mL) e a mistura foi sujeita a refluxo durante 15 horas. Após arrefecer, os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi sujeito a partição entre hidrogenocarbonato de sódio aquoso (5 %) e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio, água, solução salina, seca (MgSCt) e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilo/éter de petróleo (75/25) para produzir 3-acetilmetil-l,2-difluoro-4-nitrobenzeno (17,5 g, 72 %) .
Espectro de RMN: (CDC13) 2,4 (s, 3H) ; 4,25 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 8,0 (dd, 1H)
Uma solução de 3-acetilmetil-l,2-difluoro-4-nitrobenzeno (500 mg, 2,3 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) contendo montmorilonite K10 (1 g) e ortoformato de trimetilo (5 mL) foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado, lavado com cloreto de metileno e o filtrado foi evaporado para produzir 1,2-difluoro-3-(2,2-dimetoxipropil)-4-nitrobenzeno (534 mg, 88 %).
Espectro de ΧΗ RMN: (CDC13) 1,2 (s, 3H) ; 3,2 (s, 6H) ; 3,52 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H); 7,6 (m, 1H) A uma solução de álcool benzílico (221 mg, 2,05 mmol) em DMA (1,5 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% (82 mg, 2,05 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução de 1,2-difluoro-3-(2,2- 21
dimetoxipropil)-4-nitrobenzeno (534 mg, 2,05 mmol) em DMA (1,5 mL) e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura foi diluida com ácido clorídrico a 1 N (10 mL) e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em THF (2 mL) e foi adicionado ácido clorídrico a 6 N (0,3 mL) . A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi sujeito a partição entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca (MgS04) e evaporada. O sólido foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e seco sob vácuo para produzir 3-acetilmetil-l-benziloxi-2-fluoro-4-nitrobenzeno (350 mg, 56 %).
Espectro de RMN: (CDC13) 2,35 (s, 3H) ; 4,25 (S, 2H) ; 5,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,32-7,5 (m, 5H); 8,0 (dd, 1H)
Uma solução de 3-acetilmetil-l-benziloxi-2-fluoro-4-nitrobenzeno (300 mg, 0,99 mmol) em etanol (10 mL) e ácido acético (1 mL) contendo 10 % de paládio sobre carvão (30 mg) foi hidrogenada a uma pressão de 2 atmosferas durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, solução salina e evaporada para produzir 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilo/éter de petróleo (3/7) para produzir 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole (63 mg, 30%) . Dados analíticos como acima.
Alternativamente, o 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindole pode ser preparado como se segue:
Foi adicionada uma solução de metóxido de sódio (preparada de fresco a partir de sódio (1,71 g) e metanol (35 mL)) a uma 22 solução de 1,2-difluoro-3-(2,2-dimetoxipropil)-4-nitrobenzeno (16,2 g, 62 mmol), (preparada como descrito acima), metanol (200 mL) arrefecida a 5 °C. A mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 3 dias. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi sujeito a partição entre acetato de etilo e ácido clorídrico a 2 N (1 mL). A camada orgânica foi concentrada num volume total de 100 mL e foram adicionados THF (100 mL) e ácido clorídrico a 2 N (25 mL) . A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi sujeito a partição entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, solução salina, seca (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilo/éter de petróleo (3/7) para produzir 3-acetilmetil-2-fluoro-l-metoxi-4-nitrobenzeno (12,7 g, 90%) . MS-ESI: 250 [MNa]+
Espectro de RMN: (CDC13) 2,38 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H) A uma solução de 3-acetilmetil-2-fluoro-l-metoxi-4-nitrobenzeno (11,36 g, 50 mmol) em acetona (200 mL) foi adicionado acetato de amónio aquoso a 4 M (700 mL) seguido por uma solução de tricloreto de titânio (15% em água, 340 mL), gota a gota. A mistura foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente e a mistura foi extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio aquoso a 0,5 N seguido por água, solução salina, seca (MgS04) e os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno para produzir 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindole (8,15 g, 90%).
Espectro de XH RMN: (DMSO) 2,35 (s, 3H) ; 3,8 (s, 3H) ; 6,1 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,02 (d, 1H) 23 A clivagem de 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindole com tribrometo de boro para produzir 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole é descrita acima.
Exemplo 240 - Exemplo de Referência
Utilizando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 237, a 4-cloro-6-metoxi-(3-(pirrolidin-1- il)propoxi)quinazolina (2 g, 6,22 mmol), (preparada como descrito para o material inicial no Exemplo 9 - Exemplo de
Referência), foi feita reagir com 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole (1,23 g, 7,46 mmol), (preparado como descrito para o material inicial no Exemplo 237), para produzir 4-(4- fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (g 1,41, 50 %). MS-ESI: 451 [MH]+
Espectro de XH RMN: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H) ; 2,0 (m, 2H) ; 2,41 (s, 3H); 2,5 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H) ; 7,2 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ;
Análise elemental: Observada C 63,3 H 6,4 N 11,9 C25H27FN4O3 1, 08H2O Requerida C 63,6 H 6,3 N 11,8% 0,16 metanol 24
Exemplo 242
Uma solução de 4-cloro-6-metoxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (213 mg, 0,662 mmol), (preparada como descrito para o material inicial no Exemplo 10 - Exemplo de Referência) e 6-fluoro-5-hidroxi-indole (120 mg, 0,794 mmol) em DMF (3 mL) contendo carbonato de potássio (137 mg, 0, 994 mmol) foi agitada a 95 °C durante 3,5 horas. Após arrefecer, a mistura foi vertida em água. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com água. O sólido foi dissolvido em cloreto de metileno. A camada orgânica foi seca (MgSCh) e evaporada. O resíduo foi triturado com éter/acetato de etilo e o sólido foi filtrado e seco sob vácuo para produzir 4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (135 mg, 46 %). MS-ESI: 437 [MH]+
Espectro de XH RMN: (DMSOd6) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H) ; 1,9 (t, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2,8 (d, 2H) ; 4,0 (S, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,48 (br s, 1H) ; 7,38 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,42 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Análise elemental: Observada C 65,0 H 5,8 N 12,7 C24H25FN403 0,4 H20 Requerida C 65,0 H 5,9 N 12,6% O material inicial foi preparado como se segue:
Uma mistura de 2-fluoro-4-nitrofenol (15 g, 95,5 mmol) e brometo de benzilo (18 g, 105 mmol) em acetona (125 mL) contendo carbonato de potássio (26,5 g, 190 mmol) foi sujeita a refluxo durante 2 horas. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi sujeito a partição entre ácido clorídrico a 2 N e acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com água, solução salina, seca (MgS04) e os voláteis foram removidos sob vácuo. O sólido foi triturado com éter de petróleo para produzir 2-fluoro-4-nitro-benziloxibenzeno (23 g, 97%) . 25
Espectro de XH RMN: (CDC13) 5,3 (s, 2H) ; 7,1 (t, 1H) ; 7,35-7,55 (m, 5H); 8,0 (m, 2H) A uma solução de terc-butóxido de potássio (1,72 g, 15,4 mmol) em DMF (15 mL) arrefecida a -30 °C, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-fluoro-4-nitro-benziloxibenzeno (1,73 g, 7 mmol) e 4-clorofenoxiacetonitrilo (1,29 g, 7,7 mmol) enquanto a temperatura era mantida abaixo de -25 °C. Após terminar a adição, a mistura foi agitada durante 30 minutos a -20 °C e depois vertida numa mistura de ácido clorídrico a 1 N frio e éter. A camada orgânica foi separada, lavada com hidróxido de sódio a 1 N, seguido por água, solução salina, seca (MgS04) . Os voláteis foram removidos sob vácuo e o residuo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno/éter de petróleo (3/1) para produzir uma mistura de 3-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenziloxibenzeno e 5-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenziloxibenzeno (1,2 g, 60%). Espectro de XH RMN: (DMSOd6) 4,22 (s, 2H, isómero 3-cianometilo); 4,3 (s, 2H, isómero 5-cianometilo) ; 5,32 (s, 2H, isómero 5-cianometilo); 5,36 (s, 2H, isómero 3-cianometilo); 7,3-7,7 (m, 6H) ; 8,1 (d, 1H, isómero 3-cianometilo); 8,2 (d, 1H, isómero 5-cianometilo)
Uma solução de uma mistura de 3-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenziloxibenzeno e 5-cianometil-2-fluoro-4- nitrobenziloxibenzeno (23 g, 80,4 mmol) em etanol (220 mL) e ácido acético (30 mL) contendo paládio sobre carvão a 10% (600 mg) foi hidrogenada sob uma pressão de 3 atmosferas até cessar a libertação de hidrogénio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando um equipamento Prochrom® eluindo com cloreto de metileno/éter de petróleo (20/80) para produzir 4-fluoro-5-hidroxi-indole (2,48 g) e 6-fluoro-5-hidroxi-indole (3,5 g). 4-fluoro-5-hidroxi-indole: 26
Espectro de 1H RMN: (DMSOd6) 6,32 (s, 1H) ; 6,75 (dd, 1H) ; 7,0 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 8,8 (br s, 1H); 11,05 (br s, 1H) 6-fluoro-5-hidroxi-indole:
Espectro de :Η RMN: (DMSOd6) 6,25 (s, 1H) ; 7,0 (d, 1H) ; 7,12 (d, 1H);7,2 (dd, 1H); 9,0 (br s, 1H)
Exemplo 243 - Exemplo de Referência
Uma solução de 4-cloro-6-metoxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (213 mg, 0,662 mmol), (preparada como descrito para o material inicial no Exemplo 10 - Exemplo de Referência) e 4-fluoro-5-hidroxi-indole (120 mg, 0,794 mmol), (preparado como descrito para o material inicial no Exemplo 242), em DMF (3 mL) contendo carbonato de potássio (137 mg, 0,994 mmol) foi agitada a 95 °C durante 3 horas. Após arrefecer, a mistura foi sujeita a partição entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, seca (MgS04) e evaporada. O resíduo foi triturado em éter frio. O sólido foi filtrado e seco sob vácuo para produzir 4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (77 mg, 26 %). MS-ESI: 437 [MH]+
Espectro de 1 H RMN: (DMSOd6) 1, 3-1, í j (m, 2H); 1,8 (d, 2H) ; 1,9 (t, 2H) ; 1,7- -1,95 (m, 1H); 2,2 (s, 3H) ; 2,8 (d, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,1 (d, 2H); 6,55 (s, 1H) ; 7,: 1 (t, 1H); 7,3 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7, 48 (t, 1H); 7,62 (s, 1H) ; 8,5 ( (s, 1H) 27
Análise elemental: Observada C 64,8 H 5,8 N 12,6 C24H25FN4O3 0,4H20 Requerida C 65,0 H 5,9 N 12,6%
Exemplo 248 - Exemplo de Referência
Uma mistura de 4-cloro-6-metoxi-7-(3- piperidinopropoxi)quinazolina (222 mg, 0,662 mmol) e 6-fluoro-5-hidroxi-indole (120 mg, 0,794 mmol), (preparado como descrito para o material inicial no Exemplo 242), em DMF (3 mL) contendo carbonato de potássio (137 mg, 0, 993 mmol) foi aquecida a 95 °C durante 3,5 horas. Após arrefecer, a mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram lavadas com água, solução salina, secas (MgS04) e evaporadas. O residuo foi triturado com éter, filtrado e seco sob vácuo para produzir 4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidino- propoxi)quinazolina (139 mg, 46 %) . MS-ESI: 451 [MH]+
Espectro de RMN: (DMSOde) 1, 35-1, 45 (m, 2H) ; 1,45-1,6 (m, 4H) ; 2,0 (m, 2H); 2,35 (br s, 4H) ; 2,42 (t, 2H) ; 4,05 (S, 3H) ; 4,25 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H) ; 7,42 (s, 1H) ; 7,44 (t, 1H) ; 7,6 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Análise elemental: Observada C 65,9 H 6,2 N 12,3 C25H27FN4O3 0,3 H2O Requerida C 65,9 H 6,1 N 12,3% O material inicial foi preparado como se segue:
Uma mistura de 2-amino-4-benziloxi-5-metoxibenzamida (10 g, 0,04 mol), (J. Med. Chem. 1977, vol 20,146-149) e reagente de
Gold (7,4 g, 0,05 mol) em dioxano (100 mL) foi agitada e aquecida sob refluxo durante 24 horas. Foram adicionados acetato de sódio (3,02 g, 0,037 mol) e ácido acético (1,65 mL, 28 0, 029 mol) à mistura de reacção e foi aquecida durante mais 3 horas. Os voláteis foram removidos através de evaporação, foi adicionada água ao residuo, o sólido foi recolhido por filtração, lavado com água e seco. A recristalização a partir do ácido acético produziu 7-benziloxi-6-metoxi-3, 4-di- hidroquinazolin-4-ona (8,7 g, 84%).
Foi adicionado hidreto de sódio (1,44 g de uma suspensão a 60% em óleo mineral, 36 mmol) em porções durante 20 minutos a uma solução de 7-benziloxi-6-metoxi-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (8,46 g, 30 mmol) em DMF (70 mL) e a mistura foi agitada durante 1.5 horas. Foi adicionado pivalato de clorometilo (5,65 g, 37.5 mmol), gota a gota, e a mistura agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi diluida com acetato de etilo (100 mL) e vertida em gelo/água (400 mL) e ácido clorídrico a 2 M (4 mL) . A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com acetato de etilo, os extractos combinados foram lavados com solução salina, secos e o solvente removido através de evaporação. O residuo foi triturado com uma mistura de éter e éter de petróleo, o sólido foi recolhido por filtração e seco sob vácuo para produzir 7-benziloxi-6-metoxi-3- ((pivaloiloxi)metil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (10 g, 84%). Espectro de XH RMN: (DMSOd6) 1,11 (s, 9H) ; 3,89 (s, 3H) ; 5,3 (s, 2H) ; 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H) ; 7,35 (m, 1H) ; 7,47 (t, 2H) ; 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H)
Um mistura de 7-benziloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (7 g, 17,7 mmol) e de catalisador paládio-sobre-carvão a 10% (700 mg) em acetato de etilo (250 mL) , DMF (50 mL), metanol (50 mL) e ácido acético (0,7 mL) foi agitada sob hidrogénio à pressão atmosférica durante 40 minutos. O catalisador foi removido por filtração e o solvente removido do filtrado por evaporação. O resíduo foi triturado com éter, recolhido por filtração e seco sob vácuo 29 para produzir 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (4,36 g, 80%).
Espectro de 1tt RMN: (DMSOd6) 1,11 (s, 9H) ; 3,89 (s, 3H) ; 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Foi adicionado azodicarboxilato de dietilo (3,9 mL, 24,5 mmol) em porções a uma suspensão de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (5 g, 16,3 mmol), 3-bromo-l-propanol (2,21 mL, 24,5 mmol) e trifenilfosfina (6,42 g, 24,5 mmol) em cloreto de metileno (50 mL). Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno seguido por cloreto de metileno/metanol (95/5) para produzir 7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3, 4-di-hidroquinazolin-4-ona (6 g, 86%) . MS-ESI: 427-429 [MH]+
Espectro de XH RMN: (DMSOd6) 1,12 (s, 9H), 2,32 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,20 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H), 8,36 (s, 1H)
Análise elemental: Observada C 50,1 H 5,4 N 6, 4 Ci8H23BrN205 0,2H2O Requerida C 50,2 H 5,5 N 6,5%
Uma solução de 7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-3- ((pivaloiloxi)metil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (2,89 g, 6,78 mmol) em piperidina (10 mL) foi aquecida a 100 °C durante 1 hora. Após arrefecer, os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com cloreto de amónio saturado e solução salina. A camada orgânica foi seca e os voláteis foram removidos através de evaporação. O resíduo foi seco sob vácuo para produzir 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3, 4-di-hidroquinazolin-4-ona (2,4 g, 83%). 30 MS-ESI: 432 [MH]+
Espectro de XH RMN: (DMSOd6) 1,15 (s, 9H) , 1,35-1,5 (m, 1H) , 1,6- 1,8 (m, 3H), 1,8-1,9 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H) , 5,94 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,56 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H)
Uma solução de 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (2,35 g, 5,45 mmol) em amoníaco a 7 M em metanol (50 mL) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi triturado com éter, filtrado e lavado com éter seguido por éter/cloreto de metileno (1/1) e seco sob vácuo para produzir 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (1,65 g, 95%). MS-ESI: 318 [MH]+
Espectro de :Η RMN: (DMSOd6) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,4-1,55 (m, 4H), 1, 85-1, 95 (m, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,4 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,9 (s, 1H)
Análise elemental: Observada C 63,5 H 7,4 N 13,1 C17H23N3O3 0, 2H20 Requerida C 63,6 H 7,4 N 13,0%
Uma solução de 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (1,5 g, 4,7 mmol) em cloreto de tionilo (15 mL) contendo DMF (1,5 mL) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Após arrefecer, os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi sujeito a azeotropia com tolueno. O sólido foi sujeito a partição entre cloreto de metileno e hidrogenocarbonato de sódio. A camada aquosa foi ajustada a pH 10 com hidróxido de sódio aquoso a 6 Μ. A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca (MgS04) e os voláteis foram removidos através de evaporação. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna para produzir cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (1,21 g, 76%). 31 MS-ESI: 336 [MH]+ Espectro de XH RMN: (DMSOde) 1,35-1,45 (m, 2H) , 1,5-1,6 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H) , 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (S, 1H)
Exemplo 250
Utilizando um procedimento análogo àquele descrito no Exemplo 248 - Exemplo de Referência, a 4-cloro-6-metoxi-7-(3- (pirrolidin-l-il)propoxi)quinazolina (268 mg, 0,833 mmol), (preparada como descrito para o material inicial no Exemplo 9 -Exemplo de Referência), foi feita reagir com 6-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole (165 mg, 1 mmol) em DMF (3,5 mL) contendo carbonato de potássio (173 mg, 1,25 mmol) para produzir 4— (6— fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (215 mg, 57 %). MS-ESI: 451 [MH]+
Espectro de :Η RMN: (DMSOd6) 1,65-1,8 (br s, 4H) ; 2,02 (m, 2H) ; 2,4 (s, 3H); 2,48 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H) ; 4,3 (t, 2H) ; 6,18 (s, 1H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Análise elemental: Observada C 65, 6 H 6,1 N 12,2 C25H27FN4O3 0,4 H20 Requerida C 65, 6 H 6,1 N 12,2% O material inicial foi preparado como se segue: A uma solução de 6-fluoro-5-metoxi-2-metilindole (1,23 g, 6,86 mmol), (preparada como descrito para o material inicial no Exemplo 237), em cloreto de metileno (15 mL) arrefecida a 30 °C, foi adicionada uma solução de tribrometo de boro (3,78 g, 15,1 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) . Após agitação durante 32 90 minutos à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em gelo e diluida com cloreto de metileno. O pH da camada aquosa foi ajustado a 6. A camada orgânica foi separada, lavada com água, solução salina, seca (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilo/éter de petróleo (8/2) para produzir 6-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole (905 mg, 80 %). MS-ESI: 166 [MH]+
Espectro de 1h RMN: (DMSOde) 2,3 (s, 3H) ; 5,95 (s, 1H) ; 6,9 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 10,6 (s, 1H)
Espectro de 13C RMN: (DMSOd6) 13,3; 97,4 (d); 98,3; 105,5; 124,5; 128,8 (d); 135,6; 138,5 (d); 148,3 (d).
Este é um um pedido de patente divisionário e apenas contém alguns dos Exemplos do pedido inicial. Os exemplos aqui contidos são mostrados acima e são os Exemplos números: 9, 10, 237, 240, 242, 243, 248 e 250 do pedido inicial. Os Exemplos números 9, 10, 240, 243 e 248 são aqui os Exemplos de Referência e foram identificados como tal.
Lisboa, 3 de Dezembro de 2010 33

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES 1.
  2. 2.
  3. 3.
  4. 4 . Composto Composto Composto Composto 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole ou um seu sal 4-fluoro-5-hidroxi-indole ou um seu sal. 6-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole ou um seu 6-fluoro-5-hidroxi-indole ou um seu sal. Lisboa, 3 de Dezembro de 2010 sal 1
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