PT1553097E - Derivados de quinazolina como inibidores de angiogénese e seus intermediários - Google Patents

Derivados de quinazolina como inibidores de angiogénese e seus intermediários Download PDF

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PT1553097E
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Laurent Francois Andre Hennequin
Patrick Ple
Elaine Sophie Stokes
Darren Mckerrecher
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE QUINAZOLINA COMO INIBIDORES DE AN6I0GÉNESE E SEUS INTERMEDIÁRIOS" A presente invenção refere-se a ditos derivados de indole são intermediários em processos para a preparação de compostos que podem ser utilizados na quatro derivados de indole preparação de medicamentos para utilização na produção de efeitos antiangiogénicos e/ou de redução da permeabilidade vascular em animais de sangue quente, tais como seres humanos. A angiogénese normal desempenha um papel importante numa variedade de processos, incluindo desenvolvimento embrionário, cicatrização de feridas e em diversos componentes da função reprodutiva feminina. A angiogénese indesejável ou patológica tem sido associada com estados de doença, incluindo retinopatia diabética, psoriase, cancro, artrite reumatóide, ateroma, sarcoma de Kaposi e hemangioma (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sei. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31). Pensa-se que a alteração da permeabilidade vascular desempenha um papel em processos fisiológicos tanto normais como patológicos (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Câncer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Foram identificados vários polipéptidos com actividade de promoção do crescimento celular endotelial in vitro, incluindo factores de crescimento fibroblástico acídicos e básicos (aFGF & bFGF) e o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF). Por virtude da expressão restrita dos seus receptores, a actividade do factor de crescimento VEGF, em contraste com a dos FGFs, é relativamente especifica para 1 células endoteliais. Evidências recentes indicam que VEGF é um importante estimulador tanto da angiogénese normal como patológica (Jaceman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Câncer Research and Treatment, 36: 139-155) e da permeabilidade vascular (Connolli et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). O antagonismo da acção do VEGF por sequestração do VEGF com anticorpo pode resultar na inibição do crescimento tumoral (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844). O FGF básico (bFGF) é um potente estimulador da angiogénese (e. g., Haiec et al, 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880) e foram observados niveis aumentados de FGFs no soro (Fujimoto et al, 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-392) e urina (Nguien et al, 1993, J. Natl. Câncer. Inst. 85: 241242) de doentes com cancro.
Os receptores cinase de tirosina (RTKs) são importantes na transmissão de sinais bioquímicos através da membrana plasmática das células. Estas moléculas transmembranares consistem caracteristicamente de um domínio extracelular de ligação a ligando, ligado através de um segmento na membrana plasmática a um dominio intracelular de cinase de tirosina. A ligação do ligando ao receptor resulta na estimulação da actividade de cinase de tirosina associada ao receptor que conduz à fosforilação dos resíduos de tirosina tanto no receptor como em outras moléculas intracelulares. Estas alterações na fosforilação da tirosina iniciam uma cascata de sinalização que conduz a uma variedade de respostas celulares. Até à data, foram identificadas, pelo menos, dezanove subfamilias distintas de RTK, definidas através da homologia da sequência de aminoácidos. Uma destas subfamilias é presentemente compreendida pelo receptor cinase de tirosina de tipo fms, Flt ou Fltl, pelo receptor contendo o dominio de inserção da cinase, KDR (também referido como Flk-1) e por um outro receptor da cinase de 2 tirosina de tipo fms, Flt4. Foi demonstrado que dois destes RTKs relacionados, Fit e KDR, se ligam ao VEGF com elevada afinidade (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992, 187: 1579-1586). A ligação do VEGF a estes receptores expressos em células heterólogas foi associada com alterações no estado da fosforilação da tirosina de proteínas celulares e nos fluxos do cálcio. A presente invenção relaciona a quatro derivados de indole que são intermediários em processos para a preparação de compostos que inibem os efeitos do VEGF, uma propriedade de valor no tratamento de estados de doença associados com a angiogénese e/ou permeabilidade vascular aumentada, tais como cancro, diabetes, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda, formação excessiva de cicatriz e adesões, endometriose, hemorragia uterina disfuncional e doenças oculares com proliferação vascular da retina.
De acordo com um aspecto da presente invenção é proporcionado um composto 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole ou um seu sal.
De acordo com um aspecto da presente invenção é proporcionado um composto 4-fluoro-5-hidroxi-indole ou um seu sal.
De acordo com um aspecto da presente invenção é proporcionado um composto 6-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole ou um seu sal. 3
De acordo com um aspecto da presente invenção é proporcionado um composto 6-fluoro-5-hidroxi-indole ou um seu sal.
Na presente invenção, é para ser compreendido que um composto ou um seu sal, pode apresentar o fenómeno de tautomerismo e que as figuras das fórmulas, nesta especificação, podem representar apenas umas das possíveis formas tautoméricas. Nesta especificação, as figuras das fórmulas podem representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas e é para ser compreendido que a especificação abrange todas as formas tautoméricas possíveis de compostos figurados e não apenas aquelas formas que foi aqui possível apresentar graficamente.
Os exemplos da preparação dos quatro derivados de indole da presente invenção são apresentados nos Exemplos 237, 242 e 250 aqui apresentados adiante. A presente invenção relaciona a quatro derivados de indole que são intermediários em processos para a preparação de compostos que inibem os efeitos do VEGF, especificamente os compostos descritos nos Exemplos 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 247, 248, 249, 250, 251, 253 e 322 do pedido de Patente Europeia No. 00902730.1.
Os intermediários aqui definidos são novos e são proporcionados como uma característica da invenção. A preparação destes compostos é como aqui descrita e/ou é através de métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica da química orgânica. É para ser compreendido que nos casos em que o termo "éter" é utilizado em qualquer parte desta especificação se refere ao éter dietílico. 4
Os quatro derivados de índole da presente invenção vai ser agora ilustrada nos seguintes Exemplos e Exemplos de Referência para a preparação de compostos que inibem os efeitos do VEGF em que, salvo referência em contrário: (i) as evaporações foram realizadas através de evaporação rotativa in vacuo e os procedimentos de processamento foram realizados após a remoção de sólidos residuais, tal como agentes de secagem através de filtração; (ii) as operações foram realizadas à temperatura ambiente, isto é, no intervalo de 18-25 °C e sob uma atmosfera de um gás inerte, tal como árgon; (iii) a cromatografia em coluna (através do procedimento de flash) e a cromatografia líquida de pressão média (MPLC) foram realizadas em sílica Kieselgel Merck (Art. 9385) ou em sílica de fase reversa Lichroprep RP-18 Merck (Art. 9303) obtidas da E. Merck, Darmstadt, Alemanha; (iv) os rendimentos são apresentados apenas para fins ilustrativos e não são necessariamente o máximo atingível; (v) os pontos da fusão não são corrigidos e foram determinados utilizando um dispositivo automático de ponto de fusão Mettler SP62, um dispositivo em banho de óleo ou um dispositivo de placa quente de Koffler. (vi) as estruturas dos produtos finais de fórmula I foram confirmadas através de ressonância magnética nuclear (RMN) (geralmente protónica) e técnicas espectrais de massa; os valores do deslocamento químico da ressonância magnética protónica foram medidos na escala delta e as multiplicidades do pico são apresentadas como se segue: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; m, multipleto; Br, largo; q, quarteto, quin, quinteto; (vii) de um modo geral, os intermediários não foram totalmente caracterizados e a pureza foi avaliada através de cromatografia de camada fina (TLC), cromatografia líquida de 5 elevado desempenho (HPLC), análise de infravermelhos (IV) ou de RMN; (viii) A HPLC foi realizada sob 2 condições diferentes: 1) numa coluna TSK Gel super ODS 2 μΜ de 4,6 mm x 5 cm, eluindo com um gradiente de metanol em água (contendo 1% de ácido acético) de 20 a 100%, em 5 minutos. Caudal 1.4 mL/minuto.
Detecção: U.V. a 254 nm e detecções da dispersão da luz; 2) numa coluna TSK Gel super ODS 2 μΜ de 4,6 mm x 5 cm, eluindo com um gradiente de metanol em água (contendo 1% de ácido acético) de 0 a 100%, em 7 minutos. Caudal 1.4 mL/minuto.
Detecção: U.V. a 254 nm e detecções da dispersão da luz ;
(ix) éter de petróleo refere-se à fracção que ferve entre 40-60 °C (x) foram utilizadas as seguintes abreviaturas: DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano DMA dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina
Exemplo 9 - Exemplo de Referência
Uma suspensão de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (0,13 g, 0,4 mmol), 5-hidroxi-2-metilindole (74 mg, 0,5 mmol) e carbonato de potássio (83 mg, 6 0,6 mmol) em DMF (1,5 mL) foi agitada a 100 °C durante 2 horas. Após arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionada água (20 mL) . O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco sob vácuo a 60 °C para produzir 6-metoxi-4-(2- metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-l-il)propoxi)quinazolina (80 mg, 46%).
Espectro de RMN: (DMSOd6, CF3C02D) 1,9-2,0 (m, 2H) ; 2,05-2,2 (m, 2H); 2,25-2,4 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 3,05-3,2 (m, 2H); 3,35- 3,5 (m, 2H) ; 3, 65-3, 75 (m, 2H); 4,12 (s, 3H); 4,35-4,5 (t, 2H) ; 7,0 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H) ; 7,42 (d, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H) MS (ESI): 433 (MH)+ O material inicial foi preparado como se segue:
Uma mistura de ácido 4-hidroxi-3-metoxibenzóico (8,4 g, 50 mmol), cloreto de 3-(pirrolidin-l-)propilo (14,75 g, 0,1 mol), (J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2272), carbonato de potássio (13,8 g, 0,1 mmol) e iodeto de potássio (1,66 g, 10 mmol) em DMF (150 mL) foi agitada e aquecida a 100 °C durante 3 horas. A mistura foi deixada a arrefecer e os insolúveis foram removidos por filtração e os voláteis foram removidos do filtrado através de evaporação. O resíduo foi dissolvido em etanol (75 mL), foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 2 M (75 mL) e a mistura foi aquecida a 90 °C durante 2 horas. A mistura foi concentrada através de evaporação, acidificada com ácido clorídrico concentrado, lavada com éter e depois sujeita à purificação numa coluna de resina HP20SS da Diaion (marca comercial da Mitsubishi), eluindo com água e depois com um gradiente de metanol (0 a 25%) em ácido clorídrico diluído (pH 2,2). O metanol foi removido através de evaporação e o resíduo aquoso foi crio-seco para produzir cloridrato do ácido 3-metoxi-4-(3-(pirrolidin-l-il)propoxi)benzóico (12,2 g, 77%). 7
Espectro de XH RMN: (DMSOd, CF3C02D) 2,2 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H) ; 3,7 (t, 2H) ; 3,82 (s, 3H) ; 4,05 (d, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,07 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,59 (d, 1H) MS-EI: 279 [M]+
Foi adicionado lentamente ácido nítrico fumante (2,4 mL, 57,9 mmol) a 0 °C a uma solução de cloridrato do ácido 3-metoxi- 4- (3-(pirrolidin-l-il)propoxi)benzóico (12,15 g, 38,17 mmol) em TFA (40 mL) . O banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reacção agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O TFA foi removido através de evaporação e foi adicionado gelo/água ao resíduo e o solvente removido através de evaporação. O resíduo sólido foi dissolvido em ácido clorídrico diluído (pH 2,2), vertido numa coluna de resina HP20SS da Diaion (marca comercial da Mitsubishi) e eluído com metanol (gradiente 0 a 50%) em água. A concentração das fracções através de evaporação produziu um precipitado que foi recolhido por filtração e seco sob vácuo sobre pentóxido de fósforo para produzir cloridrato do ácido 5- metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-l-il)propoxi)benzóico (12,1 g, 90%) .
Espectro de XH RMN: (DMSOd, TFA) 1,8-1,9 (m, 2H) ; 2,0-2,1 (m, 2H) ; 2,1-2,2 (m, 2H) ; 3,0-3,1 (m, 2H) ; 3,3 (t, 2H) ; 3,6-3,7 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,62 (s, 1H)
Uma solução de cloridrato do ácido 5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-l-il)propoxi)benzóico (9,63 g, 24 mmol) em cloreto de tionilo (20 mL) e dmf (50 pL) foi aquecida a 45 °C durante 1,5 horas. O cloreto de tionilo excessivo foi removido através de evaporação e através de azeotropia com tolueno (x2). O sólido resultante foi suspenso em THF (250 mL) e foi borbulhado cloreto de metileno (100 mL) e amoníaco através da mistura durante 30 minutos e a mistura agitada durante mais 1,5 horas à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos através de evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e aplicado numa 8 coluna de resina HP20SS da Diaion (marca comercial da Mitsubishi) e eluido com água/metanol (100/0 a 95/5) . O solvente foi removido através de evaporação a partir das fracções contendo produto, o resíduo foi dissolvido num mínimo de metanol e a solução foi diluída com éter. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com éter e seco sob vácuo para produzir 5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-1- il)propoxi)benzamida (7,23 g, 73%).
Espectro de RMN: (DMSOd6, CF3C02D) 1,85-1,95 (m, 2H); 2-2,1 (m, 2H); 2,15-2,25 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,60 (s, 1H) MS-EI: 323 [M]+
Foi adicionado ácido clorídrico concentrado (5 mL) a uma suspensão de 5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-1- il)propoxi)benzamida (1,5 g, 4,64 mmol) em metanol (20 mL) e a mistura foi aquecida a 50 °C para produzir uma solução. Foi adicionado pó de ferro (1,3 g, 23,2 mmol) em porções e a mistura de reacção foi depois aquecida sob refluxo durante 1 hora. A mistura foi deixada a arrefecer, os insolúveis foram removidos por filtração através de terra de diatomáceas e os voláteis foram removidos do filtrado através de evaporação. O resíduo foi purificado numa coluna de resina HP20SS da Diaion (marca comercial da Mitsubishi), eluindo com água e depois com ácido clorídrico diluído (pH 2). As fracções contendo o produto foram concentradas através de evaporação e o precipitado resultante foi recolhido por filtração e seco sob vácuo sobre pentóxido de fósforo para produzir cloridrato de 2-amino-5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-l-il)propoxi)benzamida (1,44 g, 85%).
Espectro de RMN: (DMSOd6, CF3C02D) 1,9 (br s, 2H) ; 2,05 (br s, 2H) ; 2,2 (br s, 2H) ; 3,05 (br s, 2H) ; 3,3 (t, 2H) ; 3,61 (br s, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,11 (t, 2H); 7,05 (s, 1H); 7,53 (s, 1H) MS-EI: 293 [M]+ 9
Uma mistura de cloridrato de 2-amino-5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-l-il)propoxi)benzamida (5,92 g, 16,2 mmol) e reagente de Gold (3,5 g, 21,4 mmol) em dioxano (50 mL) foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. Foram adicionados ácido acético (0,7 mL) e acetato de sódio (1,33 g) à mistura de reacção que foi aquecida sob refluxo durante mais 5 horas. A mistura foi deixada a arrefecer e os voláteis foram removidos através de evaporação. O resíduo foi dissolvido em água, ajustada a pH 8 com solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 M e purificado numa coluna de resina HP20SS da Diaion (marca registrada de Mitsubishi) eluindo com metanol (gradiente 0-50 %) em água. As fracções contendo o produto foram concentradas através de evaporação e depois crio-secas para produzir 4-hidroxi-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propoxi)quinazolina (4, 55 g, 83%).
Espectro de ΧΗ RMN: (DMSOd6, CF3C02D) 1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,2-2,3 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,6-3,7 (br s, 2H) ; 3,94 (s, 3H) ; 4,27 (t, 2H) ; 7,31 (s, 1H) ; 7,55 (s, 1H) ; 9,02 (s, 1H)
Uma mistura de 4-hidroxi-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (1,7 g, 5 mmol) e cloreto de tionilo (25 mL) contendo DMF (0,2 mL) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. O cloreto de tionilo excessivo foi removido através de evaporação e através de azeotropia com tolueno (x2). O resíduo foi suspenso em éter e foi adicionado à mistura uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10%. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e o solvente removido através de evaporação para produzir 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina de (1,94 g, quantitativo).
Espectro de ΧΗ RMN: (CDC13) 1,8 (br s, 4H) ; 2,17 (m, 2H) ; 2,6 (br S, 4H) ; 2,7 (t, 2H); 4,05 (s, 3H) ; 4,3 (t, 2H) ; 7,35 (S, 1H) ; 7,38 (s, 1H); 8,86 (s, 1H) MS-ESI: 322 [MH]+ 10
Exemplo 10 - Exemplo de Referência
Uma suspensão de 4-cloro-6-metoxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (74 mg, 0,23 mmol), carbonato de potássio (48 mg, 0,35 mmol) e 7-hidroxiquinolina (40,6 mg, 0,28 mmol) em DMF (1,5 mL) foi aquecida a 100 °C durante 3 horas. Após arrefecer, a mistura foi agitada durante 10 horas à temperatura ambiente e depois de um dia para o outro a 5 °C. Após diluição com cloreto de metileno (5 mL), a mistura foi vertida numa coluna de sílica e foi eluída com um gradiente crescente de metanol/cloreto de metileno (10/90, 20/80) seguido por amoníaco/metanol (5%) em cloreto de metileno (25/75) para produzir, após a remoção dos voláteis através de evaporação e secagem sob vácuo, 6-metoxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina (82 mg, 88%).
Espectro de :Η RMN: (DMSOde) 1,3-1,5 (m, 2H) ; 1,75-1,9 (m, 3H) ; 1,9-2,05 (m, 2H); 2,12 (s, 3H) ; 2,8-2,9 (d, 2H) ; 4,5 (s, 3H) ; 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H) MS (ESI): 431 [MH]+ O material inicial foi preparado como se segue: A uma solução de 4-piperidinocarboxilato de etilo (30 g, 0,19 mmol) em acetato de etilo (150 mL) arrefecido a 5 °C, foi adicionada gota a gota uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (41,7 g, 0,19 mmol) em acetato de etilo (75 mL) mantendo a temperatura no intervalo de 0-5 °C. Após agitação durante 48 horas à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água (300 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água (200 mL), ácido clorídrico aquoso a 0,1 M (200 mL), hidrogenocarbonato de sódio saturado (200 mL) e solução salina (200 mL), seca e evaporada para produzir 4-(l-terc- butiloxicarbonilpiperidino)carboxilato de etilo (48 g, 98%). 11
Espectro de XH RMN: (CDC13) 1,25 (t, 3H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,55-1,70 (m, 2H); 1,8-2,0 (d, 2H) ; 2,35-2,5 (m, 1H) ; 2,7-2,95 (t, 2H) ; 3,9-4,1 (br s, 2H); 4,15 (q, 2H) A uma solução de 4-(1-terc-butiloxicarbonilpiperidino)-carboxilato de etilo (48 g, 0,19 mmol) em THF seco (180 mL) arrefecido a 0 °C foi adicionada gota a gota uma solução de hidreto de alumínio e litio a 1 M em THF (133 mL, 0,133 mmol). Após agitação a 0 °C durante 2 horas, foi adicionada água (30 mL) seguida por hidróxido de sódio a 2 M (10 mL) . O precipitado foi filtrado através de terra de diatomáceas e lavado com acetato de etilo. O filtrado foi lavado com água, solução salina, seco e evaporado para produzir 4-hidroximetil-l-terc-butiloxicarbonilpiperidina (36,3 g, 89%).
Espectro de 1H RMN: (CDC13) 1,05-1,2 (m, 2H) ; 1,35-1,55 (m, 10H) ; 1,6-1,8 (m, 2H); (t, 2H); 3,4-3,6 (t, 2H); 4,0-4,2 (br s, 2H) MS (EI) : 215 [M.] + A um solução de 4-hidroximetil-l-terc- butiloxicarbonilpiperidina (52,5 g, 0,244 mmol) em éter terc-butilmetilico foi adicionado 1,4-diazobiciclo[2.2.2]octano (42,4 g, 0,378 mmol). Após agitação durante 15 minutos à temperatura ambiente, a mistura foi arrefecida a 5 °C e foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de toluenossulfonilo (62,8 g, 0,33 mmol) em éter terc-butilmetílico (525 mL) durante 2 horas, mantendo a temperatura a 0 °C. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, foi adicionado éter de petróleo (11). O precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado para produzir um sólido. O sólido foi dissolvido em éter e lavado sucessivamente com ácido clorídrico aquoso a 0,5 M (2x500 mL), água, hidrogenocarbonato de sódio saturado e solução salina, seco (MgSD4) e evaporado para produzir 4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina (76,7 g, 85%). 12
Espectro de XH RMN: (CDC13) 1,0-1,2 (m, 2H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,65 (d, 2H); 1,75-1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,55-2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0-4,2 (br s, 2H); 7,35 (d, 2H) ; 7,8 (d, 2H) MS (ESI): 392 [MNa]+ A uma suspensão de 3-metoxi-4-hidroxibenzoato de etilo (19,6 g, 0,1 mmol) e carbonato de potássio (28 g, 0,2 mmol) em DMF seco (200 mL) foi adicionada 4-(4- metilfenilsulfoniloximetil)-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina (40 g, 0,11 mmol). Após agitação a 95 °C durante 2,5 horas, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e sujeita a partição entre água e acetato de etilo/éter. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, seca (MgS04) e evaporada. O óleo resultante foi cristalizado a partir de éter de petróleo e a suspensão foi armazenada de um dia para o outro (a 5 °C) . O sólido foi recolhido por filtração, lavado com éter de petróleo e seco sob vácuo para produzir 3-metoxi-4-(1-terc-butiloxi-carbonilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (35 g, 89%).
p.f. 81-83 °C
Espectro de 1E RMN : (CDC13) 1,2-1 , 35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); OO I—1 (s, 9H) ; 1, 8-1 ,9 (d, 2H); 2,0-2, 15 (m, 2H) ; 2, 75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H) ; 3,95 (s, 3H); 4,05-4,25 (br S, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); MS (ESI): 416 [MNa]+
Análise elemental: Observada C 63,4 H 8,0 N 3,5 C2iH3iN06 0,3H20 Requerida C 63,2 H 8,0 N 3,5% A uma solução de 3-metoxi-4-(1-terc-butiloxi- carbonilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (35 g, 89 mmol) em ácido fórmico (35 mL) foi adicionado formaldeído (12 M, 37% em água, 35 mL, 420 mmol) . Após agitação a 95 °C durante 3 horas, os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e foi adicionado cloreto de 13 hidrogénio a 3 M em éter (40 mL, 120 mmol) . Após diluição com éter, a mistura foi triturada até se formar um sólido. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com éter e seco sob vácuo de um dia para o outro a 50 °C para produzir 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (30,6 g, quant.) Espectro de XH RMN: (DMSOd6) 1,29 (t, 3H) ; 1,5-1,7 (m, 2H) ; 1,95 (d, 2H) ; 2,0-2,15 (br s, 1H) ; 2,72 (s, 3H) ; 2,9-3,1 (m, 2H) ; 3,35-3,5 (br s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9-4,05 (br s, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H) ; MS (ESI): 308 [MH]+
Uma solução de 3-metoxi-4-(l-metilpiperidin-4- ilmetoxi)benzoato de etilo (30,6 g, 89 mmol) em cloreto de metileno (75 mL) foi arrefecida a 0-5 °C. Foi adicionado TFA (37,5 mL) seguido pela adição, gota a gota durante 15 minutos, de uma solução de ácido nítrico fumante a 24 M (7,42 mL, 178 mmol) em cloreto de metileno (15 mL) . Após conclusão da adição, a solução foi deixada a aquecer e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (50 mL). A solução foi arrefecida a 0-5 °C e foi adicionado éter. O precipitado foi recolhido por filtração e seco sob vácuo a 50 °C. O sólido foi dissolvido em cloreto de metileno (500 mL) e foi adicionado cloreto de hidrogénio a 3 M em éter (30 mL) seguido por éter (500 mL) . O sólido foi recolhido por filtração e seco sob vácuo a 50 °C para produzir 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-6-nitrobenzoato de etilo (28,4 g, 82%) .
Espectro de 1R RMN: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H) ; 1,45-1,65 (m, 2H) ; 1,75-2,1 (m, 3H); 2,75 (s, 3H) ; 2,9-3,05 (m, 2H) ; 3,4-3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,32 (s, 1H) ; 7,66 (s, 1H) MS (ESI): 353 [MH]+ 14
Uma suspensão de 3-metoxi-4-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-6-nitrobenzoato de etilo (3,89 g, 10 mmol) em metanol (80 mL) contendo 10% de platina sobre carbono activado (50% húmido) (389 mg) foi hidrogenada a uma pressão de 1,8 atmosferas até cessar a libertação de hidrogénio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em água (30 mL) e ajustado a pH 10 com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura foi diluída com acetato de etilo/éter (1/1) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi ainda extraída com acetato de etilo/éter e as camadas orgânicas foram combinadas. As camadas orgânicas foram lavadas com água, solução salina, secas, filtradas e evaporadas. O sólido resultante foi triturado numa mistura de éter/éter de petróleo, filtrado, lavado com éter de petróleo e seco sob vácuo a 60 °C para produzir 6-amino-3-metoxi-4-(l-metilpiperidin-4- ilmetoxi) benzoato de etilo (2, 58 g, 80%) . p.f. 111- 112 °C Espectro de XH RMN : (CDC13) 1,35 (t, 3H); 1,4-1,5 (m, 2H); 1, 85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s, 3H) ; 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H) ; 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (br s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,33 (S, 1H) MS (ESI): 323 [MH]
Análise elemental: Observada C 62,8 H 8,5 N 8,3 C17H26N2O4 0, 2H20 Requerida C 62,6 H 8,2 N 8, 6%
Uma solução de 6-amino-3-metoxi-4-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (16,1 g, 50 mmol) em 2-metoxietanol (160 mL) contendo acetato de formamidina (5,2 g, 50 mmol) foi aquecida a 115 °C durante 2 horas. Foi adicionado acetato de formamidina (10,4 g, 100 mmol) em porções, todos os 30 minutos durante 4 horas. O aquecimento foi prolongado durante 30 minutos após a última adição. Após arrefecer, os voláteis foram removidos sob vácuo. O sólido foi dissolvido em etanol (100 mL) 15 e cloreto de metileno (50 mL) . O precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado num volume final de 100 mL. A suspensão foi arrefecida a 5 °C e o sólido foi recolhido por filtração, lavado com etanol frio seguido por éter e seco sob vácuo de um dia para o outro a 60 °C para produzir 6-metoxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metoxi)-3, 4-di-hidroquinazolin-4-ona (12,7 g, 70%).
Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,25-1,4 (m, 2H) ; 1,75 (d, 2H) ; 1,9 (t, 1H); 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H) ; 2,8 (d, 2H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4.0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H) MS (ESI): 304 [MH]+
Uma solução de 6-metoxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metoxi)-3,4-di-hidroquinazolin4-ona (2,8 g, 9,24 mmol) em cloreto de tionilo (28 mL) contendo DMF (280 pL) foi sujeita a refluxo a 85 °C durante 1 hora. Após arrefecer, os voláteis foram removidos por evaporação. O precipitado foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e seco sob vácuo. O sólido foi dissolvido em cloreto de metileno e foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com água, solução salina, seca e evaporada para produzir 4-cloro-6-metoxi-7-((l-metilpiperidin-4- il)metoxi)quinazolina (2,9 g, 98%).
Espectro de 1H RMN: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H) ; 1,75-1,9 (m, 3H) ; 2.0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H) MS (ESI): 322 [MH]+ 16
Exemplo 237
Uma solução de 4-cloro-6-metoxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (2 g, 6,22 mmol), (preparada como descrito para o material inicial no Exemplo 10 - Exemplo de Referência) e 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole (1,23 g, 7,46 mmol) em DMF (30 mL) contendo carbonato de potássio (1,28 g, 9,33 mmol) foi agitada a 95 °C durante 2 horas. Após arrefecer, os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi triturado com éter, filtrado e seco sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com metanol/cloreto de metileno (1/9) seguido por metanol/metanol saturado com amoníaco/cloreto de metileno (20/1/79 seguido por 20/5/75) . As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas. O sólido foi triturado com metanol, filtrado e seco sob vácuo para produzir 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (1,95 g, 69%). MS-ESI: 451 [MH]+
Espectro de XH RMN (DMSOd6) 1,4 (m, 2H) ; 1,8 (d, 2H) ; 1,7-1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H) ; 2,45 (s, 3H) ; 2,8 (d, 2H) ; 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H) ; 6,25 (s, 1H) ; 7,0 (dd, 1H) ; 7,2 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H) 17
Análise elemental: Observada C 64,2 H 6,5 N 11, 7 C25H27FN4O3 0,91metanol Requerida C 63,9 H 6,4 N 11,5% 0, O8CH2CI2 0,1H20 0 material inicial foi preparado como se segue: A uma solução de 2-fluoro-4-nitroanisole (9,9 g, 58 mmol) e 4-clorofenoxiacetonitrilo (10,7 g, 64 mmol) em DMF (50 mL) arrefecida a -15 °C foi adicionado terc-butóxido de potássio (14,3 g, 127 mmol) em DMF (124 mL). Após agitação durante 30 minutos a -15 °C, a mistura foi vertida em ácido clorídrico a 1 N arrefecido. A mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1 N, solução salina, seca (MgSCg) e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno. As fracções contendo o produto esperado foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em etanol (180 mL) e ácido acético (24 mL) contendo 10 % de paládio sobre carvão (600 mg) e a mistura foi hidrogenada sob uma pressão de 3 atmosferas durante 2 horas. A mistura foi filtrada e os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi sujeito a partição entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada e lavada com hidrogenocarbonato de sódio saturado seguido por solução salina, seca (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno para produzir uma mistura de 4-fluoro-5-metoxi-indole e 6-fluoro-5-metoxi-indole (5,64 g, 59 %) numa proporção de 1/2.
Espectro de XH RMN: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H) ; 6,38 (s, 1H, 6-Fluoro); 6,45 (s, 1H; 4-Fluoro); 6,9-7,4 (m, 3H)
Uma solução de 4-fluoro-5-metoxi-indole e 6-fluoro-5-metoxi-indole numa proporção de 1/2 (496 mg, 3 mmol), dicarbonato de 18 di-terc-butilo (720 mg, 3,3 mmol) em acetonitrilo (12 mL) contendo DMAP (18 mg, 0,15 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com ácido clorídrico a 1 N, seguido por água, solução salina, seco (MgS04) e evaporado para produzir uma mistura de 4-fluoro-5- metoxi-l-terc-butoxicarbonilindole e 6-fluoro-5-metoxi-l-terc-butoxicarbonilindole numa proporção de 1/2 (702 mg, 88 %). Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,65 (s, 9H) ; 3,9 (s, 3H) ; 6,6 (d, 1H, 6-fluoro) ; 6,72 (d, 1H, 4-fluoro) ; 7,2 (t, 1H, 6-fluoro) ; 7,4 (d, 1H, 4-fluoro); 7,62 (d, 1H, 6-fluoro); 7,68 (d, 1H, 4- fluoro); 7,78 (S, 1H, 4-fluoro); 7,85 (s, 1H, 6-fluoro) A uma solução de 4-fluoro-5-metoxi-l-terc- butoxicarbonilindole e 6-fluoro-metoxi-l-terc- butoxicarbonilindole numa proporção de 1/2 (8,1 g, 30,5 mmol) em THF (100 mL) arrefecido a -65 °C foi adicionado terc-butil-lítio (1,7 M) (23 mL, 35,7 mmol). Após agitação durante 4 horas a -70 °C foi adicionado iodeto de metilo (8,66 g, 61 mmol) e a mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, seca (MgS04) e evaporada e foi utilizada directamente no passo seguinte. O produto bruto foi dissolvido em cloreto de metileno (100 mL) e foi adicionado TF A (25 mL) . Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1 N, seguido por água, solução salina, seca (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna, eluindo com acetato de etilo/éter de petróleo (3/7) para produzir 6-fluoro- 5- metoxi-2-metilindole (1,6 g) e 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindole (0, 8 g, 48 %) . 19 6-fluoro-5-metoxi-2-metilindole: MS-ESI: 180 [MH]+
Espectro de ΧΗ RMN: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H) ; 3,8 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 10,8 (s, 1H) 4- fluoro-5-metoxi-2-metilindole: MS-ESI: 180 [MH]+
Espectro de XH RMN: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H) ; 3,8 (s, 3H) ; 6,15 (s, 1H); 6,9 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 11,0 (s, 1H) A uma solução de 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindole (709 mg, 3,95 mmol) em cloreto de metileno (9 mL) arrefecida a -30 °C foi adicionada uma solução de tribrometo de boro (2,18 g, 8,7 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) . Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água e foi diluída com cloreto de metileno. O pH da camada aquosa foi ajustado a 6. A camada orgânica foi separada, lavada com água, solução salina, seca (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna, eluindo com acetato de etilo/éter de petróleo (3/7) para produzir 4-fluoro- 5- hidroxi-2-metilindole (461 mg, 70%). MS-ESI: 166 [MH]+
Espectro de 1H RMN: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H) ; 6,05 (s, 1H) ; 6,65 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,9 (s, 1H)
Espectro de 13C RMN: (DMSOd6) 13,5; 94,0; 106,0; 112; 118,5 (d); 132 (d); 136 (d); 136,5; 142,5 (d)
Alternativamente, o 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole pode ser preparado como se segue: A uma suspensão do hidreto de sódio (5,42 g, 226 mmol) (pré-lavada com pentano) em THF (100 mL) arrefecida a 10 °C, foi adicionado acetoacetato de etilo (29,4 g, 226 mmol), enquanto a temperatura era mantida abaixo de 15 °C. Após terminar a adição, a mistura foi agitada por mais 15 minutos e arrefecida a 5 °C. 20
Foi adicionada uma solução de 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzeno (20 g, 113 mmol) em THF (150 mL), enquanto a temperatura era mantida abaixo de 5 °C. A mistura foi depois deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi sujeito a partição entre acetato de etilo e ácido clorídrico aquoso a 2 N. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, seca (MgS04) e evaporada. O resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (650 mL) e ácido acético (600 mL) e a mistura foi sujeita a refluxo durante 15 horas. Após arrefecer, os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi sujeito a partição entre hidrogenocarbonato de sódio aquoso (5 %) e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio, água, solução salina, seca (MgSCt) e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilo/éter de petróleo (75/25) para produzir 3-acetilmetil-l,2-difluoro-4-nitrobenzeno (17,5 g, 72 %) .
Espectro de RMN: (CDC13) 2,4 (s, 3H) ; 4,25 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 8,0 (dd, 1H)
Uma solução de 3-acetilmetil-l,2-difluoro-4-nitrobenzeno (500 mg, 2,3 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) contendo montmorilonite K10 (1 g) e ortoformato de trimetilo (5 mL) foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado, lavado com cloreto de metileno e o filtrado foi evaporado para produzir 1,2-difluoro-3-(2,2-dimetoxipropil)-4-nitrobenzeno (534 mg, 88 %).
Espectro de ΧΗ RMN: (CDC13) 1,2 (s, 3H) ; 3,2 (s, 6H) ; 3,52 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H); 7,6 (m, 1H) A uma solução de álcool benzílico (221 mg, 2,05 mmol) em DMA (1,5 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% (82 mg, 2,05 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução de 1,2-difluoro-3-(2,2- 21
dimetoxipropil)-4-nitrobenzeno (534 mg, 2,05 mmol) em DMA (1,5 mL) e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura foi diluida com ácido clorídrico a 1 N (10 mL) e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em THF (2 mL) e foi adicionado ácido clorídrico a 6 N (0,3 mL) . A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi sujeito a partição entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca (MgS04) e evaporada. O sólido foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e seco sob vácuo para produzir 3-acetilmetil-l-benziloxi-2-fluoro-4-nitrobenzeno (350 mg, 56 %).
Espectro de RMN: (CDC13) 2,35 (s, 3H) ; 4,25 (S, 2H) ; 5,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,32-7,5 (m, 5H); 8,0 (dd, 1H)
Uma solução de 3-acetilmetil-l-benziloxi-2-fluoro-4-nitrobenzeno (300 mg, 0,99 mmol) em etanol (10 mL) e ácido acético (1 mL) contendo 10 % de paládio sobre carvão (30 mg) foi hidrogenada a uma pressão de 2 atmosferas durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, solução salina e evaporada para produzir 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilo/éter de petróleo (3/7) para produzir 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole (63 mg, 30%) . Dados analíticos como acima.
Alternativamente, o 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindole pode ser preparado como se segue:
Foi adicionada uma solução de metóxido de sódio (preparada de fresco a partir de sódio (1,71 g) e metanol (35 mL)) a uma 22 solução de 1,2-difluoro-3-(2,2-dimetoxipropil)-4-nitrobenzeno (16,2 g, 62 mmol), (preparada como descrito acima), metanol (200 mL) arrefecida a 5 °C. A mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 3 dias. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi sujeito a partição entre acetato de etilo e ácido clorídrico a 2 N (1 mL). A camada orgânica foi concentrada num volume total de 100 mL e foram adicionados THF (100 mL) e ácido clorídrico a 2 N (25 mL) . A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi sujeito a partição entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, solução salina, seca (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilo/éter de petróleo (3/7) para produzir 3-acetilmetil-2-fluoro-l-metoxi-4-nitrobenzeno (12,7 g, 90%) . MS-ESI: 250 [MNa]+
Espectro de RMN: (CDC13) 2,38 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H) A uma solução de 3-acetilmetil-2-fluoro-l-metoxi-4-nitrobenzeno (11,36 g, 50 mmol) em acetona (200 mL) foi adicionado acetato de amónio aquoso a 4 M (700 mL) seguido por uma solução de tricloreto de titânio (15% em água, 340 mL), gota a gota. A mistura foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente e a mistura foi extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio aquoso a 0,5 N seguido por água, solução salina, seca (MgS04) e os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno para produzir 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindole (8,15 g, 90%).
Espectro de XH RMN: (DMSO) 2,35 (s, 3H) ; 3,8 (s, 3H) ; 6,1 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,02 (d, 1H) 23 A clivagem de 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindole com tribrometo de boro para produzir 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole é descrita acima.
Exemplo 240 - Exemplo de Referência
Utilizando um procedimento idêntico àquele descrito no Exemplo 237, a 4-cloro-6-metoxi-(3-(pirrolidin-1- il)propoxi)quinazolina (2 g, 6,22 mmol), (preparada como descrito para o material inicial no Exemplo 9 - Exemplo de
Referência), foi feita reagir com 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole (1,23 g, 7,46 mmol), (preparado como descrito para o material inicial no Exemplo 237), para produzir 4-(4- fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (g 1,41, 50 %). MS-ESI: 451 [MH]+
Espectro de XH RMN: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H) ; 2,0 (m, 2H) ; 2,41 (s, 3H); 2,5 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H) ; 7,2 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ;
Análise elemental: Observada C 63,3 H 6,4 N 11,9 C25H27FN4O3 1, 08H2O Requerida C 63,6 H 6,3 N 11,8% 0,16 metanol 24
Exemplo 242
Uma solução de 4-cloro-6-metoxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (213 mg, 0,662 mmol), (preparada como descrito para o material inicial no Exemplo 10 - Exemplo de Referência) e 6-fluoro-5-hidroxi-indole (120 mg, 0,794 mmol) em DMF (3 mL) contendo carbonato de potássio (137 mg, 0, 994 mmol) foi agitada a 95 °C durante 3,5 horas. Após arrefecer, a mistura foi vertida em água. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com água. O sólido foi dissolvido em cloreto de metileno. A camada orgânica foi seca (MgSCh) e evaporada. O resíduo foi triturado com éter/acetato de etilo e o sólido foi filtrado e seco sob vácuo para produzir 4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (135 mg, 46 %). MS-ESI: 437 [MH]+
Espectro de XH RMN: (DMSOd6) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H) ; 1,9 (t, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2,8 (d, 2H) ; 4,0 (S, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,48 (br s, 1H) ; 7,38 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,42 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Análise elemental: Observada C 65,0 H 5,8 N 12,7 C24H25FN403 0,4 H20 Requerida C 65,0 H 5,9 N 12,6% O material inicial foi preparado como se segue:
Uma mistura de 2-fluoro-4-nitrofenol (15 g, 95,5 mmol) e brometo de benzilo (18 g, 105 mmol) em acetona (125 mL) contendo carbonato de potássio (26,5 g, 190 mmol) foi sujeita a refluxo durante 2 horas. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi sujeito a partição entre ácido clorídrico a 2 N e acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com água, solução salina, seca (MgS04) e os voláteis foram removidos sob vácuo. O sólido foi triturado com éter de petróleo para produzir 2-fluoro-4-nitro-benziloxibenzeno (23 g, 97%) . 25
Espectro de XH RMN: (CDC13) 5,3 (s, 2H) ; 7,1 (t, 1H) ; 7,35-7,55 (m, 5H); 8,0 (m, 2H) A uma solução de terc-butóxido de potássio (1,72 g, 15,4 mmol) em DMF (15 mL) arrefecida a -30 °C, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-fluoro-4-nitro-benziloxibenzeno (1,73 g, 7 mmol) e 4-clorofenoxiacetonitrilo (1,29 g, 7,7 mmol) enquanto a temperatura era mantida abaixo de -25 °C. Após terminar a adição, a mistura foi agitada durante 30 minutos a -20 °C e depois vertida numa mistura de ácido clorídrico a 1 N frio e éter. A camada orgânica foi separada, lavada com hidróxido de sódio a 1 N, seguido por água, solução salina, seca (MgS04) . Os voláteis foram removidos sob vácuo e o residuo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno/éter de petróleo (3/1) para produzir uma mistura de 3-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenziloxibenzeno e 5-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenziloxibenzeno (1,2 g, 60%). Espectro de XH RMN: (DMSOd6) 4,22 (s, 2H, isómero 3-cianometilo); 4,3 (s, 2H, isómero 5-cianometilo) ; 5,32 (s, 2H, isómero 5-cianometilo); 5,36 (s, 2H, isómero 3-cianometilo); 7,3-7,7 (m, 6H) ; 8,1 (d, 1H, isómero 3-cianometilo); 8,2 (d, 1H, isómero 5-cianometilo)
Uma solução de uma mistura de 3-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenziloxibenzeno e 5-cianometil-2-fluoro-4- nitrobenziloxibenzeno (23 g, 80,4 mmol) em etanol (220 mL) e ácido acético (30 mL) contendo paládio sobre carvão a 10% (600 mg) foi hidrogenada sob uma pressão de 3 atmosferas até cessar a libertação de hidrogénio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando um equipamento Prochrom® eluindo com cloreto de metileno/éter de petróleo (20/80) para produzir 4-fluoro-5-hidroxi-indole (2,48 g) e 6-fluoro-5-hidroxi-indole (3,5 g). 4-fluoro-5-hidroxi-indole: 26
Espectro de 1H RMN: (DMSOd6) 6,32 (s, 1H) ; 6,75 (dd, 1H) ; 7,0 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 8,8 (br s, 1H); 11,05 (br s, 1H) 6-fluoro-5-hidroxi-indole:
Espectro de :Η RMN: (DMSOd6) 6,25 (s, 1H) ; 7,0 (d, 1H) ; 7,12 (d, 1H);7,2 (dd, 1H); 9,0 (br s, 1H)
Exemplo 243 - Exemplo de Referência
Uma solução de 4-cloro-6-metoxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (213 mg, 0,662 mmol), (preparada como descrito para o material inicial no Exemplo 10 - Exemplo de Referência) e 4-fluoro-5-hidroxi-indole (120 mg, 0,794 mmol), (preparado como descrito para o material inicial no Exemplo 242), em DMF (3 mL) contendo carbonato de potássio (137 mg, 0,994 mmol) foi agitada a 95 °C durante 3 horas. Após arrefecer, a mistura foi sujeita a partição entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, seca (MgS04) e evaporada. O resíduo foi triturado em éter frio. O sólido foi filtrado e seco sob vácuo para produzir 4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (77 mg, 26 %). MS-ESI: 437 [MH]+
Espectro de 1 H RMN: (DMSOd6) 1, 3-1, í j (m, 2H); 1,8 (d, 2H) ; 1,9 (t, 2H) ; 1,7- -1,95 (m, 1H); 2,2 (s, 3H) ; 2,8 (d, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,1 (d, 2H); 6,55 (s, 1H) ; 7,: 1 (t, 1H); 7,3 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7, 48 (t, 1H); 7,62 (s, 1H) ; 8,5 ( (s, 1H) 27
Análise elemental: Observada C 64,8 H 5,8 N 12,6 C24H25FN4O3 0,4H20 Requerida C 65,0 H 5,9 N 12,6%
Exemplo 248 - Exemplo de Referência
Uma mistura de 4-cloro-6-metoxi-7-(3- piperidinopropoxi)quinazolina (222 mg, 0,662 mmol) e 6-fluoro-5-hidroxi-indole (120 mg, 0,794 mmol), (preparado como descrito para o material inicial no Exemplo 242), em DMF (3 mL) contendo carbonato de potássio (137 mg, 0, 993 mmol) foi aquecida a 95 °C durante 3,5 horas. Após arrefecer, a mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram lavadas com água, solução salina, secas (MgS04) e evaporadas. O residuo foi triturado com éter, filtrado e seco sob vácuo para produzir 4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidino- propoxi)quinazolina (139 mg, 46 %) . MS-ESI: 451 [MH]+
Espectro de RMN: (DMSOde) 1, 35-1, 45 (m, 2H) ; 1,45-1,6 (m, 4H) ; 2,0 (m, 2H); 2,35 (br s, 4H) ; 2,42 (t, 2H) ; 4,05 (S, 3H) ; 4,25 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H) ; 7,42 (s, 1H) ; 7,44 (t, 1H) ; 7,6 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Análise elemental: Observada C 65,9 H 6,2 N 12,3 C25H27FN4O3 0,3 H2O Requerida C 65,9 H 6,1 N 12,3% O material inicial foi preparado como se segue:
Uma mistura de 2-amino-4-benziloxi-5-metoxibenzamida (10 g, 0,04 mol), (J. Med. Chem. 1977, vol 20,146-149) e reagente de
Gold (7,4 g, 0,05 mol) em dioxano (100 mL) foi agitada e aquecida sob refluxo durante 24 horas. Foram adicionados acetato de sódio (3,02 g, 0,037 mol) e ácido acético (1,65 mL, 28 0, 029 mol) à mistura de reacção e foi aquecida durante mais 3 horas. Os voláteis foram removidos através de evaporação, foi adicionada água ao residuo, o sólido foi recolhido por filtração, lavado com água e seco. A recristalização a partir do ácido acético produziu 7-benziloxi-6-metoxi-3, 4-di- hidroquinazolin-4-ona (8,7 g, 84%).
Foi adicionado hidreto de sódio (1,44 g de uma suspensão a 60% em óleo mineral, 36 mmol) em porções durante 20 minutos a uma solução de 7-benziloxi-6-metoxi-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (8,46 g, 30 mmol) em DMF (70 mL) e a mistura foi agitada durante 1.5 horas. Foi adicionado pivalato de clorometilo (5,65 g, 37.5 mmol), gota a gota, e a mistura agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi diluida com acetato de etilo (100 mL) e vertida em gelo/água (400 mL) e ácido clorídrico a 2 M (4 mL) . A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com acetato de etilo, os extractos combinados foram lavados com solução salina, secos e o solvente removido através de evaporação. O residuo foi triturado com uma mistura de éter e éter de petróleo, o sólido foi recolhido por filtração e seco sob vácuo para produzir 7-benziloxi-6-metoxi-3- ((pivaloiloxi)metil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (10 g, 84%). Espectro de XH RMN: (DMSOd6) 1,11 (s, 9H) ; 3,89 (s, 3H) ; 5,3 (s, 2H) ; 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H) ; 7,35 (m, 1H) ; 7,47 (t, 2H) ; 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H)
Um mistura de 7-benziloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (7 g, 17,7 mmol) e de catalisador paládio-sobre-carvão a 10% (700 mg) em acetato de etilo (250 mL) , DMF (50 mL), metanol (50 mL) e ácido acético (0,7 mL) foi agitada sob hidrogénio à pressão atmosférica durante 40 minutos. O catalisador foi removido por filtração e o solvente removido do filtrado por evaporação. O resíduo foi triturado com éter, recolhido por filtração e seco sob vácuo 29 para produzir 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (4,36 g, 80%).
Espectro de 1tt RMN: (DMSOd6) 1,11 (s, 9H) ; 3,89 (s, 3H) ; 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Foi adicionado azodicarboxilato de dietilo (3,9 mL, 24,5 mmol) em porções a uma suspensão de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (5 g, 16,3 mmol), 3-bromo-l-propanol (2,21 mL, 24,5 mmol) e trifenilfosfina (6,42 g, 24,5 mmol) em cloreto de metileno (50 mL). Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno seguido por cloreto de metileno/metanol (95/5) para produzir 7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3, 4-di-hidroquinazolin-4-ona (6 g, 86%) . MS-ESI: 427-429 [MH]+
Espectro de XH RMN: (DMSOd6) 1,12 (s, 9H), 2,32 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,20 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H), 8,36 (s, 1H)
Análise elemental: Observada C 50,1 H 5,4 N 6, 4 Ci8H23BrN205 0,2H2O Requerida C 50,2 H 5,5 N 6,5%
Uma solução de 7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-3- ((pivaloiloxi)metil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (2,89 g, 6,78 mmol) em piperidina (10 mL) foi aquecida a 100 °C durante 1 hora. Após arrefecer, os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com cloreto de amónio saturado e solução salina. A camada orgânica foi seca e os voláteis foram removidos através de evaporação. O resíduo foi seco sob vácuo para produzir 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3, 4-di-hidroquinazolin-4-ona (2,4 g, 83%). 30 MS-ESI: 432 [MH]+
Espectro de XH RMN: (DMSOd6) 1,15 (s, 9H) , 1,35-1,5 (m, 1H) , 1,6- 1,8 (m, 3H), 1,8-1,9 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H) , 5,94 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,56 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H)
Uma solução de 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (2,35 g, 5,45 mmol) em amoníaco a 7 M em metanol (50 mL) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi triturado com éter, filtrado e lavado com éter seguido por éter/cloreto de metileno (1/1) e seco sob vácuo para produzir 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (1,65 g, 95%). MS-ESI: 318 [MH]+
Espectro de :Η RMN: (DMSOd6) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,4-1,55 (m, 4H), 1, 85-1, 95 (m, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,4 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,9 (s, 1H)
Análise elemental: Observada C 63,5 H 7,4 N 13,1 C17H23N3O3 0, 2H20 Requerida C 63,6 H 7,4 N 13,0%
Uma solução de 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (1,5 g, 4,7 mmol) em cloreto de tionilo (15 mL) contendo DMF (1,5 mL) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Após arrefecer, os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi sujeito a azeotropia com tolueno. O sólido foi sujeito a partição entre cloreto de metileno e hidrogenocarbonato de sódio. A camada aquosa foi ajustada a pH 10 com hidróxido de sódio aquoso a 6 Μ. A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca (MgS04) e os voláteis foram removidos através de evaporação. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna para produzir cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (1,21 g, 76%). 31 MS-ESI: 336 [MH]+ Espectro de XH RMN: (DMSOde) 1,35-1,45 (m, 2H) , 1,5-1,6 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H) , 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (S, 1H)
Exemplo 250
Utilizando um procedimento análogo àquele descrito no Exemplo 248 - Exemplo de Referência, a 4-cloro-6-metoxi-7-(3- (pirrolidin-l-il)propoxi)quinazolina (268 mg, 0,833 mmol), (preparada como descrito para o material inicial no Exemplo 9 -Exemplo de Referência), foi feita reagir com 6-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole (165 mg, 1 mmol) em DMF (3,5 mL) contendo carbonato de potássio (173 mg, 1,25 mmol) para produzir 4— (6— fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (215 mg, 57 %). MS-ESI: 451 [MH]+
Espectro de :Η RMN: (DMSOd6) 1,65-1,8 (br s, 4H) ; 2,02 (m, 2H) ; 2,4 (s, 3H); 2,48 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H) ; 4,3 (t, 2H) ; 6,18 (s, 1H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Análise elemental: Observada C 65, 6 H 6,1 N 12,2 C25H27FN4O3 0,4 H20 Requerida C 65, 6 H 6,1 N 12,2% O material inicial foi preparado como se segue: A uma solução de 6-fluoro-5-metoxi-2-metilindole (1,23 g, 6,86 mmol), (preparada como descrito para o material inicial no Exemplo 237), em cloreto de metileno (15 mL) arrefecida a 30 °C, foi adicionada uma solução de tribrometo de boro (3,78 g, 15,1 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) . Após agitação durante 32 90 minutos à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em gelo e diluida com cloreto de metileno. O pH da camada aquosa foi ajustado a 6. A camada orgânica foi separada, lavada com água, solução salina, seca (MgS04) e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilo/éter de petróleo (8/2) para produzir 6-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole (905 mg, 80 %). MS-ESI: 166 [MH]+
Espectro de 1h RMN: (DMSOde) 2,3 (s, 3H) ; 5,95 (s, 1H) ; 6,9 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 10,6 (s, 1H)
Espectro de 13C RMN: (DMSOd6) 13,3; 97,4 (d); 98,3; 105,5; 124,5; 128,8 (d); 135,6; 138,5 (d); 148,3 (d).
Este é um um pedido de patente divisionário e apenas contém alguns dos Exemplos do pedido inicial. Os exemplos aqui contidos são mostrados acima e são os Exemplos números: 9, 10, 237, 240, 242, 243, 248 e 250 do pedido inicial. Os Exemplos números 9, 10, 240, 243 e 248 são aqui os Exemplos de Referência e foram identificados como tal.
Lisboa, 3 de Dezembro de 2010 33

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES 1.
  2. 2.
  3. 3.
  4. 4 . Composto Composto Composto Composto 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole ou um seu sal 4-fluoro-5-hidroxi-indole ou um seu sal. 6-fluoro-5-hidroxi-2-metilindole ou um seu 6-fluoro-5-hidroxi-indole ou um seu sal. Lisboa, 3 de Dezembro de 2010 sal 1
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Families Citing this family (355)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL199802B1 (pl) * 1999-02-10 2008-10-31 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowania
EP1676845B1 (en) 1999-11-05 2008-06-11 AstraZeneca AB New quinazoline derivatives
US7498335B2 (en) 2000-03-06 2009-03-03 Astrazeneca Ab Method of producing an antiangiogenic or vascular permeability reducing effect
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
EP1274692B1 (en) 2000-04-07 2006-08-02 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
CZ2003486A3 (cs) * 2000-08-21 2003-05-14 Astrazeneca Ab Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
JP2004511479A (ja) 2000-10-13 2004-04-15 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
AU2001292137A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
HU230302B1 (hu) 2000-10-20 2015-12-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogéntartalmú aromás származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
AU2002217999A1 (en) 2000-11-01 2002-05-15 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
KR100847169B1 (ko) 2000-12-21 2008-07-17 글락소 그룹 리미티드 혈관형성 조절제로서의 피리미딘아민
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
ES2280517T3 (es) * 2001-03-23 2007-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibidor de rho-cinasa.
JP4329003B2 (ja) * 2001-03-23 2009-09-09 バイエル コーポレイション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
US7141577B2 (en) 2001-04-19 2006-11-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2003000188A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
DE60215178T2 (de) * 2001-07-16 2007-08-23 Astrazeneca Ab Quinolin-derivate und ihre verwendung als inhibitoren der tyrosine kinase
GB0128109D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
NZ534171A (en) 2002-02-01 2007-06-29 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds for the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability
EP1481971B1 (en) 2002-02-06 2011-11-16 Ube Industries, Ltd. Process for producing 4-aminoquinazoline compound
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
WO2004004732A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
EP1548008A4 (en) 2002-08-23 2008-08-06 Kirin Pharma Kk COMPOUND WITH TGF-BETA-HEMMENDER EFFECT AND THIS MEDICAL COMPOSITION CONTAINING
NZ539408A (en) * 2002-11-04 2007-09-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as SRC tyrosine kinase inhibitors for treating solid tumours
US7994159B2 (en) 2003-03-10 2011-08-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. c-Kit kinase inhibitor
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0316123D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0316127D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0318422D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ545459A (en) * 2003-08-14 2009-12-24 Array Biopharma Inc Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
AU2004272348B2 (en) 2003-09-16 2008-09-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
ES2436888T3 (es) 2003-09-26 2014-01-07 Exelixis, Inc Moduladores c-Met y métodos de uso
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0328040D0 (en) * 2003-12-03 2004-01-07 Coleman Robert E Pharmaceutical uses of bisphosphonates
MXPA06007242A (es) 2003-12-23 2006-08-18 Pfizer Nuevos derivados de quinolina.
GB0330002D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005070891A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Amgen Inc Compounds and methods of use
WO2005073224A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
BRPI0508895A (pt) * 2004-03-17 2007-09-11 Pfizer formas polimorficas e amorfa de {2-flúor-5-[3-((e)-2-piridn-2-il-vinil)-1h-indazol-6-ilamin]- fenil}-amida de ácido 2,5-dimetil-2h-pirazol-3-carboxìlico
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
KR20060130764A (ko) * 2004-03-23 2006-12-19 아스트라제네카 아베 병용 요법
ES2505090T3 (es) 2004-05-07 2014-10-09 Amgen Inc. Derivados heterocíclicos nitrogenados como moduladores de proteína cinasas y su uso para el tratamiento de angiogénesis y cáncer
WO2006030947A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
EP1797881B1 (en) 2004-09-17 2009-04-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AR050948A1 (es) 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
JP2008514576A (ja) * 2004-09-27 2008-05-08 アストラゼネカ アクチボラグ Ａｚｄ２１７１およびイマチニブを含む癌組合せ療法
WO2006040520A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ES2450566T3 (es) 2004-11-30 2014-03-25 Amgen Inc. Análogos de quinazolina y quinolinas y su uso como medicamentos para tratar el cáncer
EP2284194A1 (en) 2004-12-21 2011-02-16 AstraZeneca AB Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof
EP1674467A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors
WO2006108489A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
EP1967516B1 (en) 2005-05-18 2009-11-04 Array Biopharma, Inc. 4-(phenylamino)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide derivatives as MEK inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
EP1896461A2 (en) * 2005-06-30 2008-03-12 Amgen Inc. Bis-aryl kinase inhibitors and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
EP1925941B1 (en) * 2005-08-01 2012-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
EP1938842A4 (en) * 2005-09-01 2013-01-09 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IMPROVED CRASHING CHARACTERISTICS
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
AU2006309551B2 (en) * 2005-11-07 2012-04-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor
EP1964837A4 (en) * 2005-11-22 2010-12-22 Eisai R&D Man Co Ltd Antitumor agent against multiple myeloma
GB0523810D0 (en) 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
PT1965801E (pt) * 2005-12-22 2011-05-25 Astrazeneca Ab Combina??o de azd2171 e pemetrexed
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
EP1991531A1 (en) * 2006-02-28 2008-11-19 Amgen Inc. Cinnoline and quinoxaline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
UY30183A1 (es) * 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
WO2007099323A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
ES2556173T3 (es) 2006-05-18 2016-01-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral para un cáncer de tiroides
EP2044939A1 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
HUE033894T2 (en) 2006-08-23 2018-01-29 Kudos Pharm Ltd 2-Methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as MTOR inhibitors
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
CA2662587C (en) 2006-09-11 2013-08-06 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors
US7851623B2 (en) * 2006-11-02 2010-12-14 Astrazeneca Ab Chemical process
AU2012204077B2 (en) * 2006-11-02 2012-11-29 Astrazeneca Ab Process for preparing indol-5-oxy-quinazoline derivatives and intermediates
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
CA2672903C (en) 2006-12-20 2012-10-23 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
KR101445892B1 (ko) 2007-01-29 2014-09-29 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암 치료용 조성물
CA2677336A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
EP2138497A4 (en) 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
WO2008125820A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Astrazeneca Ab Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii
HRP20140377T2 (hr) 2007-04-16 2015-01-16 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Derivati pirimidina
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
US8119616B2 (en) 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
ES2526718T3 (es) 2007-09-10 2015-01-14 Curis, Inc. Inhibidores de EGFR basados en sales de tartrato o complejos de quinazolina que contienen un resto que se une al cinc
TW200922590A (en) * 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc VEGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
MX2010003927A (es) 2007-10-11 2010-04-30 Astrazeneca Ab Derivados de pirrolo [2,3-d] pirimidina como inhibidores de proteinas cinasas b.
JP5343082B2 (ja) * 2007-10-29 2013-11-13 アムジエン・インコーポレーテツド ベンゾモルホリン誘導体および使用方法
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
NZ586802A (en) 2007-12-19 2012-03-30 Genentech Inc Imidazo[1,5-a]pyridine and imidazo[1,5-a]pyrazine derivatives for the treatment of inflammatory diseases
US8486963B2 (en) 2007-12-21 2013-07-16 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
CN101215274B (zh) * 2007-12-27 2011-05-04 上海北卡医药技术有限公司 N取代吗啉类有机化合物的制备工艺
US7863283B2 (en) * 2008-01-17 2011-01-04 Bayer Schering Pharma Ag Sulphoximine-substituted quinazoline derivatives as immuno-modulators, their preparation and use as medicaments
WO2009094211A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Quinazoline compounds and methods of treating cancer
JP5399926B2 (ja) * 2008-01-29 2014-01-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管阻害物質とタキサンとの併用
PT2245026E (pt) 2008-02-07 2012-10-15 Boehringer Ingelheim Int Heterociclos espirocíclicos, produtos farmacêuticos contendo estes compostos, sua utilização e processo para a sua preparação
EP2262504A1 (en) * 2008-02-21 2010-12-22 AstraZeneca AB Combination therapy 238
RU2509558C2 (ru) * 2008-03-26 2014-03-20 Новартис Аг Имидазохинолины и производные пиримидина в качестве потенциальных модуляторов vegf-стимулируемых ангиогенных процессов
US7829574B2 (en) * 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
US8088782B2 (en) 2008-05-13 2012-01-03 Astrazeneca Ab Crystalline 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7 methoxy-6-{[1-(N-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline difumarate form A
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
EP2149565A1 (de) 2008-07-24 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen
WO2010015522A1 (de) 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US8211911B2 (en) * 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
TW201008933A (en) 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
CA2735900A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Medimmune, Llc Antibodies directed to dll4 and uses thereof
WO2010045095A1 (en) * 2008-10-14 2010-04-22 Ning Xi Compounds and methods of use
US20110053923A1 (en) 2008-12-22 2011-03-03 Astrazeneca Chemical compounds 610
AU2009331528A1 (en) 2008-12-23 2011-08-11 Astrazeneca Ab Targeted binding agents directed to alpha5beta1 and uses thereof
CA2995880C (en) 2009-01-16 2021-01-05 Exelixis, Inc. Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
CN105198908B (zh) 2009-02-05 2019-12-24 伊缪诺金公司 新型苯并二氮杂*衍生物
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
SG172986A1 (en) 2009-02-10 2011-08-29 Astrazeneca Ab Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer
EP2406258B1 (en) 2009-03-13 2014-12-03 Cellzome Limited PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
IT1393351B1 (it) * 2009-03-16 2012-04-20 Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi
CA2752421C (en) * 2009-03-21 2013-08-06 Ning Xi Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
CA2758614A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US20120172385A1 (en) 2009-09-11 2012-07-05 Richard John Harrison Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
NZ598907A (en) 2009-10-20 2014-03-28 Cellzome Ltd Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
JP5657018B2 (ja) 2009-11-18 2015-01-21 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ ベンゾイミダゾール化合物及びその使用
DK2504364T3 (da) 2009-11-24 2017-11-06 Medimmune Ltd Målrettede bindemidler mod b7-h1
EP2507237A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
AU2010343102B2 (en) * 2009-12-29 2016-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
ES2857626T3 (es) 2010-01-15 2021-09-29 Suzhou Neupharma Co Ltd Ciertas entidades químicas, composiciones y métodos
MX2012008328A (es) 2010-01-19 2012-08-08 Astrazeneca Ab Derivados de pirazina.
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
BR112012020102A2 (pt) 2010-02-10 2016-11-29 Immunogen Inc anticorpos cd20 e usos dos mesmos.
US9249129B2 (en) 2010-03-04 2016-02-02 Cellzome Limited Morpholino substituted urea derivatives as mTOR inhibitors
SG184989A1 (en) 2010-04-30 2012-11-29 Cellzome Ltd Pyrazole compounds as jak inhibitors
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
CA2802644C (en) 2010-06-25 2017-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
WO2012000970A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
JP2013534233A (ja) 2010-08-20 2013-09-02 セルゾーム リミティッド 選択的ｊａｋ阻害剤としてのヘテロシクリルピラゾロピリミジン類似体
CN102656179B (zh) 2010-08-28 2015-07-29 苏州润新生物科技有限公司 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
JP2014500254A (ja) 2010-11-09 2014-01-09 セルゾーム リミティッド Ｔｙｋ２阻害剤としてのピリジン化合物およびそのアザ類似体
EP2640716A1 (en) 2010-11-19 2013-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
EP2670763B1 (en) 2011-02-02 2018-08-01 Suzhou Neupharma Co., Ltd Certain chemical entities, compositions, and methods
PT2675480T (pt) 2011-02-15 2019-04-15 Immunogen Inc Métodos para preparação de conjugados
JP5937111B2 (ja) 2011-02-17 2016-06-22 カンサー・セラピューティクス・シーアールシー・プロプライエタリー・リミテッドＣａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｒｃ Ｐｔｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｆａｋ阻害剤
EP2675794B1 (en) 2011-02-17 2019-02-13 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
US20140163023A1 (en) 2011-04-04 2014-06-12 Cellzome Limited Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
UY34013A (es) 2011-04-13 2012-11-30 Astrazeneca Ab ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?.
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
RU2580609C2 (ru) 2011-04-18 2016-04-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое терапевтическое средство
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
EP3333161B1 (en) 2011-07-27 2020-02-19 Astrazeneca AB 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
US20140179664A1 (en) 2011-07-28 2014-06-26 Cellzome Limited Heterocyclyl Pyrimidine Analogues As JAK Inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
CA2846574C (en) 2011-08-26 2020-07-07 Neupharma, Inc. Quinoxaline sulfonamide derivates for use as kinase inhibitors
WO2013033250A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
US9518029B2 (en) 2011-09-14 2016-12-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP2014531449A (ja) 2011-09-20 2014-11-27 セルゾーム リミティッド キナーゼ阻害剤としてのピラゾロ［４，３―ｃ］ピリジン誘導体
KR20140070616A (ko) 2011-09-21 2014-06-10 셀좀 리미티드 Mtor 저해제로서의 모르폴리노 치환된 우레아 또는 카바메이트 유도체
WO2013043935A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
EP2760458B1 (en) 2011-09-29 2017-06-14 The University of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
US9242993B2 (en) 2011-10-07 2016-01-26 Cellzome Limited Morpholino substituted bicyclic pyrimidine urea or carbamate derivatives as mTOR inhibitors
US20150005281A1 (en) 2011-12-23 2015-01-01 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
EP2806874B1 (en) 2012-01-25 2017-11-15 Neupharma, Inc. Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors
EP2626066A1 (en) 2012-02-10 2013-08-14 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Combination therapy comprising selective VEGFR-2 inhibitors and MEK inhibitors
EP3453713B1 (en) 2012-04-29 2021-09-08 Neupharma, Inc. Bufadienolide compounds substituted in position 3 by an amine group for use in the treatment of cancer
EP3505534A1 (en) 2012-06-08 2019-07-03 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising sitespecific nonnatural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
EP2863955B1 (en) 2012-06-26 2016-11-23 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
CN104736533B (zh) 2012-08-17 2016-12-07 癌症治疗合作研究中心有限公司 Vegfr3抑制剂
HK1211208A1 (zh) 2012-08-22 2016-05-20 Immunogen, Inc. 細胞毒性苯並二氮呯衍生物
ES2728864T3 (es) 2012-08-31 2019-10-29 Sutro Biopharma Inc Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014045101A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cellzome Gmbh Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors
WO2014047648A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
BR112015010109A2 (pt) 2012-11-05 2017-07-11 Nant Holdings Ip Llc derivados de indol-5-ol substituídos e suas aplicações terapêuticas
WO2014075077A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
AU2013364953A1 (en) 2012-12-21 2015-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
PT3381917T (pt) 2013-01-31 2021-10-27 Bellus Health Cough Inc Compostos imidazopiridina e suas utilizações
HK1217092A1 (zh) 2013-02-15 2016-12-23 Kala Pharmaceuticals, Inc. 治疗性化合物及其用途
CN105189462B (zh) 2013-02-20 2017-11-10 卡拉制药公司 治疗性化合物和其用途
WO2015066584A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2961434A2 (en) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
CN105164128B (zh) 2013-03-13 2017-12-12 艾伯维公司 制备细胞凋亡诱导剂的方法
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
CN113398147A (zh) 2013-03-15 2021-09-17 纽罗森特里亚股份有限公司 用于癌症的镁组合物及其用途
WO2014145403A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Nantbio, Inc. Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutic applications
EP2985283B1 (en) 2013-04-09 2021-10-06 Guangzhou Kangrui Biological Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
WO2014185540A1 (en) 2013-05-14 2014-11-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
EP2806480B1 (en) * 2013-05-20 2017-08-09 Nintendo Co., Ltd. Battery accomodation structure and battery accomodation method
CN103275069B (zh) * 2013-05-22 2015-03-11 苏州明锐医药科技有限公司 西地尼布的制备方法
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014195507A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
RU2718876C2 (ru) 2013-08-23 2020-04-15 Ньюфарма, Инк. Некоторые химические соединения, композиции и способы
CN103509005B (zh) * 2013-09-26 2015-04-08 苏州海特比奥生物技术有限公司 喹唑啉类化合物及其制备方法与应用
EP3055298B1 (en) 2013-10-11 2020-04-29 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
EP2868702A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Disperse dyes, their preparation and their use
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2014342042B2 (en) * 2013-11-01 2017-08-17 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
KR102329681B1 (ko) 2014-08-28 2021-11-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
CN105461698A (zh) * 2014-09-12 2016-04-06 杭州普晒医药科技有限公司 西地尼布盐及其晶型、以及其制备方法和药物组合物
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
US10947201B2 (en) 2015-02-17 2021-03-16 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
KR20250024102A (ko) 2015-02-25 2025-02-18 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 고미 억제 방법
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
ES2886107T3 (es) 2015-06-16 2021-12-16 Prism Biolab Co Ltd Antineoplásico
CN113336746A (zh) 2015-08-04 2021-09-03 常州千红生化制药股份有限公司 N-(吡啶-2-基)-4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-胺类化合物作为治疗性化合物
SG11201801083UA (en) 2015-08-20 2018-03-28 Eisai R&D Man Co Ltd Tumor therapeutic agent
MX2018004109A (es) 2015-10-05 2018-09-27 Univ Columbia Activadores de flujo autofágico y fosfolipasa d y depuración de acumulaciones de proteína que incluyen tau y tratamiento de proteinopatías.
CA3011455A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
EP4071174A1 (en) 2016-02-15 2022-10-12 AstraZeneca AB Methods comprising fixed intermittent dosing of cediranib
EP4104837A3 (en) 2016-04-15 2023-04-26 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
EP3497087B1 (en) 2016-08-15 2021-11-10 Neupharma, Inc. Pyrrolo[1,2-c]pyrimidine, imidazo[1,5-c]pyrimidine, quinazoline, purine and imidazo[1,5-a][1,3,5]triazine derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
WO2018048746A1 (en) * 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CA3036336A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CA3036340A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CA3037605A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Cancer Research Technology Limited Preparation and uses of pyrimidinone derivatives
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
JP6755775B2 (ja) * 2016-11-04 2020-09-16 富士アミドケミカル株式会社 ４−フルオロイソキノリンの製法
WO2018098361A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12) and uses thereof
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
CA3045517A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Apros Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds containing acidic groups
CN106831729A (zh) * 2016-12-19 2017-06-13 浙江工业大学 一种西地尼布的纯化方法
JP7113528B2 (ja) 2017-02-01 2022-08-05 オーセントラ セラピュティクス ピーティーワイ エルティーディー 治療薬としてのＮ－シクロアルキル／ヘテロシクロアルキル－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン）ピリミジン－２－アミン誘導体
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
US20200197384A1 (en) 2017-05-16 2020-06-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of hepatocellular carcinoma
WO2018215801A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Cancer Research Technology Limited Benzimidazolone derived inhibitors of bcl6
EP3630749B9 (en) 2017-05-26 2024-05-29 Cancer Research Technology Limited 2-quinolone derived inhibitors of bcl6
US20200207859A1 (en) 2017-07-26 2020-07-02 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
US11447505B1 (en) 2017-08-18 2022-09-20 Cancer Research Technology Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer
KR20200051802A (ko) 2017-09-18 2020-05-13 서트로 바이오파마, 인크. 항-엽산 수용체 알파 항체 접합체 및 이의 용도
JP2021500346A (ja) * 2017-10-20 2021-01-07 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｒｅｔ９及びｖｅｇｆｒ２阻害剤
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
CN111757881B (zh) 2018-01-15 2024-05-07 澳升医药公司 作为治疗剂的5-(嘧啶-4-基)噻唑-2-基脲衍生物
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
AU2019218893B2 (en) 2018-02-08 2024-12-05 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
CA3095371A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Cancer Research Technology Limited Bcl6 inhibitors
FR3080620B1 (fr) 2018-04-27 2021-11-12 Univ Paris Sud Composes a activite inhibitrice de la polymerisation de la tubuline et aux proprietes immunomodulatrices
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
TW202003475A (zh) 2018-06-04 2020-01-16 美商亞博創新醫藥有限公司 含酸性基團之嘧啶化合物
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2020060944A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
CN112996784B (zh) * 2018-09-18 2023-05-30 北京越之康泰生物医药科技有限公司 吲哚衍生物及其在医药上的应用
EP3856726A1 (en) 2018-09-25 2021-08-04 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
JP7578602B2 (ja) 2019-02-25 2024-11-06 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー３）、リミテッド Ｐ２ｘ３修飾薬での治療
WO2020191448A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Amplia Therapeutics Limited A salt and crystal form of a fak inhibitor
CN111747931A (zh) 2019-03-29 2020-10-09 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物
CN113645976A (zh) 2019-03-29 2021-11-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗非小细胞肺癌的奧希替尼
WO2020201773A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Storm Therapeutics Ltd Mettl3 inhibitory compounds
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
US20220362394A1 (en) 2019-05-03 2022-11-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
US12435046B2 (en) 2019-08-15 2025-10-07 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
JP2022545930A (ja) 2019-08-31 2022-11-01 上海奕拓醫藥科技有限責任公司 Ｆｇｆｒ阻害剤とするピラゾール類誘導体及びその調製方法
KR20220066922A (ko) 2019-09-20 2022-05-24 아이디어야 바이오사이언시스 인코포레이티드 Parg 억제제로서 4-치환된 인돌 및 인다졸 설폰아미도 유도체
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
MX2022006700A (es) 2019-12-02 2022-09-02 Storm Therapeutics Ltd Compuestos poliheterociclicos como inhibidores de mettl3.
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
US20230391770A1 (en) 2020-10-06 2023-12-07 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
US20240101589A1 (en) 2020-10-08 2024-03-28 Strom Therapeutics Limited Inhibitors of mettl3
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
CN117396463A (zh) 2021-05-17 2024-01-12 怡诺安有限公司 用于预防或治疗癌症的苯甲酰胺衍生物、其制备方法和含有其作为活性成分的药物组合物
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
US20250002491A1 (en) 2021-10-04 2025-01-02 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023057389A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
IL312506A (en) 2021-11-08 2024-07-01 Progentos Therapeutics Inc Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023161881A1 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for ccr2-expressing cells
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
CA3259758A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Sutro Biopharma Inc Anti-ROR1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ROR1 antibodies or antibody conjugates, and methods of manufacturing and using anti-ROR1 antibodies and antibody conjugates
WO2024003241A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Astrazeneca Ab Treatment for immuno-oncology resistant subjects with an anti pd-l1 antibody an antisense targeted to stat3 and an inhibitor of ctla-4
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024059169A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Blueprint Medicines Corporation Egfr inhibitors
AU2023355735A1 (en) 2022-10-03 2025-04-03 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2024173524A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds
WO2024173514A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173453A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173530A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds
US12145945B2 (en) 2023-03-10 2024-11-19 Breakpoint Therapeutics Gmbh Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof
WO2024209035A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
GB2631509A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
GB2631507A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
WO2025046148A1 (en) 2023-09-01 2025-03-06 Forx Therapeutics Ag Novel parg inhibitors
WO2025056923A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Cambridge Enterprise Limited Combination therapy
WO2025073792A1 (en) 2023-10-02 2025-04-10 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
GB202315149D0 (en) 2023-10-03 2023-11-15 Celleron Therapeutics Ltd Combination therapy
WO2025073870A1 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
WO2025081117A2 (en) 2023-10-13 2025-04-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
GB202316595D0 (en) 2023-10-30 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202316683D0 (en) 2023-10-31 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025093755A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Forx Therapeutics Ag Novel parc inhibitors
GB202317368D0 (en) 2023-11-13 2023-12-27 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2025104443A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025114480A1 (en) 2023-11-28 2025-06-05 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2025136811A1 (en) 2023-12-18 2025-06-26 Ideaya Biosciences, Inc. Chemical compounds and uses thereof
GB202319863D0 (en) 2023-12-21 2024-02-07 Breakpoint Therapeutics Gmbh Movel compounds, compositions and therapeutics uses thereof
WO2025133396A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Novel bicyclo heteroaryl parg inhibitors
WO2025133395A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Bicyclic (hetero)arylene wrn inhibitory compounds
WO2025191176A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
NL2037411B1 (en) 2024-04-08 2025-10-31 Univ Leiden Protac compounds
CN119198978B (zh) * 2024-11-29 2025-02-11 天津医科大学总医院空港医院 一种生物样本中血小板生成素受体激动剂的检测方法

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
US4460584A (en) 1981-03-13 1984-07-17 Imperial Chemical Industries Plc Nitrogen heterocycles
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
US5411963A (en) 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
GB8819307D0 (en) 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9205320D0 (en) * 1992-03-11 1992-04-22 Ici Plc Anti-tumour compounds
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
KR100225721B1 (ko) 1994-02-23 1999-10-15 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 4-헤테로사이클릴-치환된 퀴나졸린 유도체, 이들의 제조 방법 및항암제로서의 용도
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
WO1996011187A1 (en) 1994-10-07 1996-04-18 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Thioquinolone derivative
DE4436509A1 (de) * 1994-10-13 1996-04-18 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Spiroalkylamino- und alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9505651D0 (en) * 1995-03-21 1995-05-10 Agrevo Uk Ltd AgrEvo UK Limited
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
EP0860433B1 (en) 1995-11-07 2002-07-03 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609641D0 (en) * 1996-05-09 1996-07-10 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9613021D0 (en) * 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
AR007857A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
JP2001500890A (ja) * 1996-09-25 2001-01-23 ゼネカ リミテッド Ｖｅｇｆのような成長因子の作用を阻害するキノリン誘導体
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
EP0984692A4 (en) 1997-05-30 2001-02-21 Merck & Co Inc ANGIOGENESIS INHIBITORS
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
US6294532B1 (en) 1997-08-22 2001-09-25 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
WO1999028159A1 (de) 1997-11-27 1999-06-10 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum versorgen von kraftfahrzeugen mit daten oder zum datenaustausch
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US6172071B1 (en) 1998-07-30 2001-01-09 Hughes Institute Lipid-lowering quinazoline derivative
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
PL199802B1 (pl) * 1999-02-10 2008-10-31 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowania
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
EP1226136B1 (en) 1999-10-19 2004-12-29 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
BR0113056A (pt) 2000-08-09 2003-07-08 Astrazeneca Ab Composto, processo papa a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, e, uso de um composto
AU7652101A (en) 2000-08-09 2002-02-18 Astrazeneca Ab Cinnoline compounds
JP2004505965A (ja) 2000-08-09 2004-02-26 アストラゼネカ　アクチボラグ 化合物
NZ534171A (en) * 2002-02-01 2007-06-29 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds for the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0523810D0 (en) * 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
US7851623B2 (en) 2006-11-02 2010-12-14 Astrazeneca Ab Chemical process

Also Published As

Publication number Publication date
CA2674803A1 (en) 2000-08-17
SI1553097T1 (sl) 2010-12-31
HUP0104964A2 (hu) 2002-04-29
HU230000B1 (en) 2015-04-28
BRPI0017548B8 (pt) 2023-05-02
ID30552A (id) 2001-12-20
IL191581A0 (en) 2008-12-29
KR20010102044A (ko) 2001-11-15
NO20013882D0 (no) 2001-08-09
BRPI0008128B8 (pt) 2021-05-25
SK11402001A3 (sk) 2002-01-07
US7074800B1 (en) 2006-07-11
CN1346271A (zh) 2002-04-24
EE200100409A (et) 2002-12-16
IS2512B (is) 2009-05-15
NO20052773L (no) 2001-10-09
DE60045047D1 (de) 2010-11-11
MXPA01008182A (es) 2003-08-20
KR20080015482A (ko) 2008-02-19
AU763618B2 (en) 2003-07-31
DK1553097T3 (da) 2010-12-13
JP3893026B2 (ja) 2007-03-14
EE05708B1 (et) 2014-04-15
NZ530832A (en) 2005-05-27
BRPI0017548B1 (pt) 2015-06-09
JP2011037887A (ja) 2011-02-24
EP1154774A1 (en) 2001-11-21
CA2362715C (en) 2010-10-19
US20120197027A1 (en) 2012-08-02
BRPI0017548A2 (pt) 2010-07-27
DK1154774T3 (da) 2005-09-26
NO332895B1 (no) 2013-01-28
NO321604B1 (no) 2006-06-12
HK1076104A1 (zh) 2006-01-06
IL144745A0 (en) 2002-06-30
CN100360505C (zh) 2008-01-09
IL144745A (en) 2008-11-03
DE60020941D1 (de) 2005-07-28
US20060004017A1 (en) 2006-01-05
JP4651576B2 (ja) 2011-03-16
NO331175B1 (no) 2011-10-24
IL191580A0 (en) 2008-12-29
TR200102314T2 (tr) 2002-01-21
SK288365B6 (sk) 2016-07-01
BR0008128A (pt) 2002-02-13
TR200500745T2 (tr) 2005-05-23
CZ303692B6 (cs) 2013-03-13
JP2006273860A (ja) 2006-10-12
ES2351699T3 (es) 2011-02-09
EE05345B1 (et) 2010-10-15
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