PT2245026E

PT2245026E - Heterociclos espirocíclicos, produtos farmacêuticos contendo estes compostos, sua utilização e processo para a sua preparação

Info

Publication number: PT2245026E
Application number: PT09707435T
Authority: PT
Inventors: Frank Himmelsbach; Birgit Jung; Ralf Lotz
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2008-02-07
Filing date: 2009-02-05
Publication date: 2012-10-15
Also published as: WO2009098061A1; IL206492A; ME01461B; PL2245026T3; AR070595A1; HRP20120869T1; US20130281461A1; US8772298B2; NZ586582A; ES2392639T3; CA2711582A1; CY1113216T1; CO6290671A2; DK2245026T3; MX2010008621A; BRPI0907916A2; HK1147097A1; TW200938199A; EP2245026A1; SI2245026T1

Description

DESCRIÇÃO "HETEROCICLOS ESPIROCÍCLICOS, PRODUTOS FARMACÊUTICOS CONTENDO ESTES COMPOSTOS, SUA UTILIZAÇÃO E PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO"

Sao objecto da presente invenção heterociclos espirocíclicos da fórmula geral

(I). seus tautómeros, seus estereoisómeros, suas misturas e seus sais, em particular seus sais fisiologicamente aceitáveis, com ácidos inorgânicos ou orgânicos, os quais apresentam propriedades farmacológicas valiosas, em particular um efeito inibidor sobre a transdução de sinais mediada pelas tirosina cinases, sua utilização para o tratamento de doenças, em particular de doenças tumorais, bem como da hiperplasia benigna da próstata (HBP), de doenças do pulmão e das vias respiratórias e a sua preparação. E objectivo da novos compostos que, podem ser aplicados domínio terapêutico, presente invenção, a disponibilização de em virtude da sua eficácia farmacêutica, como inibidores de tirosina cinases no isto é, para o tratamento de processos 1 das tirosina cinases com do documento patofisiológicos causados por uma hiperfunção cinases. Conhecem-se inibidores de tirosina estrutura semelhante, por exemplo, a partir W003/082290.

Descrição detalhada da invenção

Verificou-se surpreendentemente que o objectivo mencionado anteriormente é solucionado por compostos da fórmula (I), em que os resíduos Ra a Rd e A têm os significados indicados em seguida. A presente invenção refere-se, por conseguinte, a compostos da fórmula geral (I),

em que

Ra é um grupo fenilo ou 1-feniletilo, nos quais o núcleo fenilo está respectivamente substituído com os resíduos R a R , em que R1 e R2 iguais ou diferentes, são hidrogénio ou um resíduo seleccionado do grupo composto por F, Cl, Br, I, och2f, ochf2, ocf3, ch2f, chf2, cf3, cn, no2, nh2 e OH, 2 ou um resíduo seleccionado do grupo composto por alquilo (Ci_4) , alquil (C1-4)-0-, alcenilo (C2-3) , alcinilo (C2-3) < fenilo, fenil-0-, fenil-alquilo (C1-3) e fenil-alquil (Ci_3)-0-, heteroarilo, heteroaril-O-, heteroaril- alquil (C1-3) - e heteroaril-alquil (C1-3) 0, em que os grupos fenilo mencionados anteriormente estão mono ou dissubstituídos com resíduos R5, e R3 é hidrogénio, ou um resíduo seleccionado do grupo composto por F, Cl, Br e CH3,

Rb é hidrogénio ou um resíduo, eventualmente substituído, seleccionado do grupo composto por alquilo (C1-6) , cicloalquil (C3-6) - e cicloalquil (C3-6) -alquil (Ci_3)-,

Rc é hidrogénio ou um resíduo, eventualmente substituído, seleccionado do grupo composto por alquilo (Ci_6), cicloalquil (C3_6) -, cicloalquil (C3_6) -alquilo (Ci_3) , alquil (Ci_6) -C0-, cicloalquil (C3_6) -C0-, cicloalquil (C3_6) - alquil (C1-3) -C0-, alquil (Ci_6)-S02-, cicloalquil (C3-6)-S02-, cicloalquil (C3_6)-alquil (Ci_3)-S02-, fenil-CO- e fenil-S02-,

Rd é hidrogénio ou um resíduo seleccionado do grupo composto por F, Cl, Br, I, OH, alquilo (Ci_4) , alquilo (Ci_4)-0-, alquil (Ci_2) -0-, cicloalquil (C3^7)-0-, cicloalquil (C3_7) - alquil(Ci_4)-0-, tetra-hidrofuran-3-il-0-, tetra-hidropiran- tetra-hidrofuranil- 3-il-O-, tetra-hidro-piran-4-il-0-, 3 alquil (Cι_4) -0- e tetra-hidropiranil-alquil (Ci_4) -0- substituídos com 1 a 3 átomos de flúor, ou R4-alquil (Ci-4)em que a ligação dos resíduos R4 pode efectuar-se por via de qualquer um dos átomos de C do resíduo alquilo, ou R4-alquil (C2-4) -0-, em que o resíduo R4 está separado do átomo de oxigénio por, pelo menos, 2 átomos de C, ou um resíduo seleccionado do grupo composto por pirrolidin-2-il-alquil (Ci-4) -0-, pirrolidin-3-il-alquil (Ci_4) -0-, piperidin-2-il-alquil (C1-4) -0-, piperidin-3-il- alquil (Ci-4)-0-, piperidin-4-il-alquil (Ci_4) -0-, azepan-2-il-alquil (Ci-4)-0-, azepan-3-il-alquil (Ci_4) -0-, azepan-4-il-alquil (Ci-4)-0-, morfolin-2-il-alquil (Ci_4)-0-, morfolin-3-il-alquil (Ci-4) -0-, 1- (alquil (C1-3) ) -pirrolidin-2-il- alquil (C1-4) -0-, 1- (alquil (C1-3) ) -pirrolidin-3-il-alquil (Ci_4) - 0- , 1- (alquil (Ci_3) ) -piperidin-2-il-alquil (Ci_4) -0-, 1- (alquil (C1-3) ) -piperidin-3-il-alquil (Ci_4) -0-, 1- (alquil (Ci_3) -piperidin-4-il-alquil (Ci_4) -0-, 1- (alquil (Ci_3) ) -azepan-2-il-alquil (Ci_4) -0-, 1- (alquil (Ci_3) ) -azepan-3-il-alquil (Ci_4) -0-, 1- (alquil (Ci_3) ) -azepan-4-il- alquil (C1-4) -0-, 4- (alquil (Ci_3) ) -morfolin-2-il-alquil (Ci_4) -0-e 4- (alquil (C1-3) ) -morfolin-3-il-alquil (Ci_4) -0-, 4 em que R4 é um resíduo, igual ou diferente, seleccionado do grupo composto por OH, alquil (Ci_3)-0-, cicloalquil (C3_6) -0-, NH2, alquil (Cí-3)-NH-, (alquil (C^) ) 2N-, (2-metoxietil) 2N-, pirrolidin-l-il-, piperidin-l-il-, azepan-l-il-, morfolin-4-il-, 1,4-oxazepan-4-il-, 2- oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-, 3-oxa-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-8-il-, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct- 3- il-, piperazin-l-il-, 4-(alquil (Ci_3) )-piperazin-1- il-, 1, 4-diazepan-l-il-, 4-(alquil (Ci_3) )-1, 4-diazepan-1-il-, HCO-NH-, alquilo (C1-4)-CO-NH-, alquil (C1-3)-0-alquil (Ci—3) -CO-NH-, alquilo (C1-4) -O-CO-NH-, H2NC0NH-, alquil (C1-3) -NH-CO-NH-, (alquil (C1-3) ) 2-N-C0NH-, pirrolidin-l-il-CO-NH-, piperidin-l-il-CO-NH-, piperazin-l-il-CO-NH-, 4- (alquil (C1-3) ) -piperazin-l-il-CO-NH-, morf olin-4-il-C0-NH- e alquilo (C1-4)-S02-NH-, em que os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, azepan-l-il-, piperazinilo, 1,4-diazepan-l-ilo, morfolinilo e 1,4-oxazepan-4-ilo mencionados anteriormente na definição do resíduo Rd, podem estar respectiva e adicionalmente substituídos com um ou dois grupos alquilo (Ci_3) , e em que os grupos fenilo mencionados anteriormente estão mono ou dissubstituídos com resíduos R5, em que R5 é hidrogénio ou um resíduo, igual ou diferente, seleccionado do grupo composto por F, Cl, Br, I, OH, 5 CN, alquil (Ci_3)alquil (Ci_3)-0-, CHF2, CF3, -0-CHF2 e -0-CF3, e salvo indicações em contrário, os grupos alquilo mencionados anteriormente podem ser lineares ou ramificados, A é -C0- ou -alquilen (C1-C3)-, em que o resíduo -alquilen (Ci-C3) - pode estar substituído 1, 2, 3 ou 4 vezes com um resíduo R6, e R6 igual ou diferente, é hidrogénio, ou um resíduo seleccionado do grupo composto por OH, alquilo (C1-C4) e -0-alquilo (C1-C4) eventualmente na forma dos seus tautómeros, seus racematos, seus enantiómeros, seus diastereómeros e suas misturas, bem como eventualmente dos seus sais de adição de ácido, solvatos e hidratos farmacologicamente aceitáveis. São preferidos compostos da fórmula (I), em que

Ra é um residuo seleccionado do grupo composto por 3-cloro-2-fluoro-fenil-, 3-cloro-4-fluoro-fenil-, 5-cloro-2-fluoro- fenil-, 2-fluoro-3-metil-fenil-, 2-fluoro-5-metil-fenil-, 4-fluoro-3-metil-fenil- e 3-cloro-2-metil-fenil-,

Rb e Rc iguais ou diferentes, são hidrogénio ou alquilo (C1-3) ,

Rd é alquil (C1-3) -0-, 6 salvo indicações em contrário, os grupos alquilo mencionados anteriormente podem ser lineares ou ramificados, A é -CH2CH2-, em que o resíduo -CH2CH2- pode estar substituído com 1 ou 2 grupos metilo, eventualmente na forma dos seus tautómeros, seus racematos, seus enantiómeros, seus diastereómeros e suas misturas, bem como eventualmente, dos seus sais de adição de ácido, solvatos e hidratos farmacologicamente aceitáveis. São um objecto adicional da invenção os compostos da fórmula (I) para a utilização como produto farmacêutico. É preferida a utilização dos compostos da fórmula (I) no caso de doenças inflamatórias ou alérgicas das vias respiratórias. É particularmente preferida a utilização dos compostos da fórmula (I) no caso de uma doença seleccionada do grupo composto por bronquite crónica, bronquite aguda, bronquite devida a infecção bacteriana ou virai ou fungos ou helmintas, bronquite alérgica, bronquite tóxica, bronquite obstrutiva crónica (DPOC), asma (intrínseca ou alérgica), asma pediátrica, bronquiectasias, alveolite alérgica, rinite alérgica ou não alérgica, sinusite crónica, fibrose cística ou mucoviscidose, carência em alfa-1- antitripsina, tosse, enfisema pulmonar, doenças intersticiais pulmonares, alveolite, vias respiratórias hiperreactivas, pólipos nasais, edemas pulmonares, pneumonite de diferentes origens, tal como a induzida por radiação ou por aspiração ou de origem infecciosa, colagenoses, tal como o lúpus eritematoso, esclerodermia sistémica, sarcoidose e doença de Boeck, bem como 7 para tratamentos de exacerbações da asma e da DPOC, que tenham sido desencadeadas por vírus, bactérias ou de outras origens, para o tratamento de infecções virais ou bacterianas das vias respiratórias ou do pulmão. É ainda preferida a utilização dos compostos da fórmula (I), no caso de estados de doença inflamatória ou alérgica, nas quais estejam envolvidas reacções de auto-imunidade. É ainda preferida a utilização dos compostos da fórmula (I) , no caso de uma doença na forma de tumores benignos ou malignos. É um objecto adicional da invenção, uma formulação farmacêutica contendo um composto da fórmula (I). E preferida uma formulação farmacêutica aplicável por via oral contendo um composto da fórmula (I). É um objecto adicional da invenção, combinações de produtos farmacêuticos que, como substância activa adicional, a par de um ou vários compostos da fórmula (I), contêm um ou vários compostos seleccionados das classes dos agentes betamiméticos, agentes anticolinérgicos, corticosteróides, outros inibidores da PDE4, antagonistas do LTD4, inibidores do EGFR, agonistas da dopamina, anti-histamínicos Hl, antagonistas do PAF e inibidores da Pl3-cinase ou combinações duplas ou triplas destes.

Termos e definições utilizados

Pelo termo "eventualmente substituído", no âmbito da invenção, entende-se o grupo mencionado que está eventualmente substituído com um resíduo de baixo peso molecular. Resíduos de baixo peso molecular são grupos encarados como quimicamente convenientes, compostos por 1-25 átomos. De um modo preferido, estes grupos não têm qualquer efeito negativo sobre a eficácia farmacológica dos compostos.

Os grupos podem compreender, por exemplo: • Cadeias hidrocarbonadas lineares ou ramificadas, eventualmente interrompidas com heteroátomos, eventualmente substituídas com anéis, heteroátomos ou outros grupos funcionais correntes. • Sistemas de anéis aromáticos ou não aromáticos compostos por átomos de carbono e eventualmente heteroátomos que, por sua vez, podem estar substituídos com grupos funcionais. • Vários sistemas de anéis aromáticos ou não aromáticos compostos por átomos de carbono e eventualmente heteroátomos, que podem estar unidos por uma ou várias cadeias hidrocarbonadas, eventualmente interrompidas com heteroátomos, eventualmente substituídas com heteroátomos ou outros grupos funcionais correntes.

Estão igualmente compreendidos no objecto desta invenção, os compostos de acordo com a invenção, inclusivamente os seus sais, nos quais um ou vários átomos de hidrogénio, por exemplo, 9 um, dois, três, quatro ou cinco átomos de hidrogénio podem estar substituídos com deutério.

Sempre que, na fórmula estrutural de um substituinte, se utilize um hífen aberto de um dos lados, então este hífen deve ser entendido como o ponto de ligação ao resto da molécula. 0 substituinte substitui os correspondentes resíduos Ra, Rb, etc. Sempre que, na designação ou na fórmula estrutural de um substituinte, não se utilize qualquer hífen aberto de um dos lados, o ponto de ligação ao resíduo da molécula resulta inequivocamente da designação ou da própria fórmula estrutural.

Os compostos da fórmula geral (I) podem deter grupos ácidos, principalmente grupos carboxilo, e/ou grupos básicos tais como, p. ex., funções amino. Por esta razão, os compostos da fórmula geral (I) podem estar presentes como sais internos, como sais com ácidos inorgânicos farmaceuticamente utilizáveis, tais como, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfónico ou ácidos orgânicos (tais como, por exemplo, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido acético) ou como sais com bases f armaceuticamente utilizáveis, tais como hidróxidos alcalinos ou alcalino-terrosos ou carbonatos, hidróxidos de zinco ou amónio ou aminas orgânicas, tais como, p. ex., dietilamina, trietilamina, trietanolamina entre outros. Para a preparação dos sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos do composto da fórmula (I) , consideram-se, de um modo preferido, os hidróxidos e hidretos de metais alcalinos e alcalino-terrosos, em que são preferidos os hidróxidos e hidretos dos metais alcalinos, em particular de sódio e potássio, de um modo particularmente preferido, o hidróxido de sódio e de potássio. (ver também 10

Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sei., (1977), 66, 1-19).

Tal como mencionado anteriormente, os compostos da fórmula geral (I) podem ser convertidos nos seus sais, para a aplicação farmacêutica em particular, nos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, com um ácido inorgânico ou orgânico. Como ácidos consideram-se, para o efeito, por exemplo, ácido succinico, ácido bromidrico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metanossulfónico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido tartárico ou ácido cítrico. Podem ser ainda empregues misturas dos ácidos mencionados previamente. São objecto da invenção os respectivos compostos, eventualmente na forma dos diastereómeros individuais, misturas dos diastereómeros individuais e/ou dos enantiómeros individuais, misturas dos enantiómeros individuais ou racematos, na forma dos tautómeros, bem como na forma das bases livres ou dos sais de adição de ácido correspondentes, com ácidos farmacologicamente aceitáveis - tais como, por exemplo, sais de adição de ácido com haletos de hidrogénio - por exemplo, ácido clorídrico ou bromidrico - ou ácidos orgânicos - tais como, por exemplo, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido cítrico ou ácido metanossulfónico. "Grupos de protecção", no sentido da presente invenção, significam, como designação conjunta, os resíduos orgânicos com os quais determinados grupos funcionais de uma molécula contendo um ou vários centros activos podem ser protegidos transitoriamente contra o ataque de reagentes, de modo que as reacções só tenham lugar em locais desejados (desprotegidos). Os 11 grupos de protecção deverão ser passíveis de ser introduzidos selectivamente sob condições suaves. Estes têm de ser estáveis durante toda a protecção, sob todas as condições das reacções e das operações de purificação a realizar; têm de ser reprimidas as racemizações e epimerizações. Os grupos de protecção deverão ser passíveis de ser novamente dissociados selectivamente sob condições suaves e idealmente com elevado rendimento. A selecção de um grupo de protecção adequado, as condições para a transformação (solvente, temperatura, duração, etc.), mas também as possibilidades para remover novamente um grupo de protecção são conhecidas no estão da técnica (p. ex. Philip Kocienski, Protecting Groups, 3rd ed. 2004, THIEME, Estugarda, ISBN: 3131370033).

Por "solvente orgânico", no âmbito da invenção, entende-se uma substância molecular orgânica, de baixo peso molecular, capaz de dissolver por via física outras substâncias orgânicas. Condição para uma adequabilidade como solvente é o facto de, durante processo de dissolução, nem a substância solubilizadora, nem a substância dissolvida se alterarem quimicamente, portanto, de as componentes da solução poderem ser novamente recuperadas na sua configuração original por processos físicos de separação, tais como destilação, cristalização, sublimação, evaporação, adsorção. Por razões diversas, podem ser utilizados não só os solventes puros, como também misturas que reúnam as propriedades de dissolução. Indicam-se, por exemplo: • Álcoois, de um modo preferido, metanol, etanol, propanol, butanol, octanol, ciclo-hexanol; • Glicóis, de um modo preferido, etilenoglicol, dietilenoglicol; 12 • Éteres / éteres glicólicos, de um modo preferido éter dietílico, éter terc-butilmetílico, éter dibutílico, anisole, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, éter mono, di, tri, polietilenoglieólico; • Cetonas, de um modo preferido, acetona, butanona, ciclo-hexanona; • Ésteres, de um modo preferido, éster do ácido acético, éster glicólico; • Amidas, entre outros, compostos azotados, de um modo preferido N,N-dimetilformamida, piridina, N-metilpirrolidona, acetonitrilo; • Compostos sulfurados, de um modo preferido dissulfureto de carbono, sulfóxido de dimetilo, sulfolano; • Compostos nitro, de um modo preferido, nitrobenzeno; • Hidrocarbonetos dic1orornetano, tetracloroetano, halogenados, de um modo preferido clorofórmio, tetraclorometano, tri, 1,2-dicloroetano, clorofluorocarbonetos; • Hidrocarbonetos alifáticos ou aliciclicos, de um modo preferido benzinas, éter de petróleo, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, decalina, terpeno-L.; ou • Hidrocarbonetos aromáticos, de um modo preferido, benzeno, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno; ou misturas correspondentes destes. 13 A designação diastereomericamente puro, no âmbito da presente invenção, descreve os compostos da fórmula (I) que estão presentes com uma pureza diastereomérica de, pelo menos, 85% de ed, de um modo preferido de, pelo menos, 90% de ed, de um modo particularmente preferido de > 95% de ed. A designação ed (excesso diastereomérico) é conhecida no estado da técnica e descreve o grau de pureza óptica de compostos diastereoméricos. A designação enantiomericamente puro, no âmbito da presente invenção, descreve os compostos da fórmula (I), que estão presentes com uma pureza enantiomérica de, pelo menos, 85% de ee, de um modo preferido de, pelo menos, 90% de ee, de um modo particularmente preferido, de > 95% de ee. A designação ee (excesso enantiomérico) é conhecida no estado da técnica e descreve o grau de pureza óptica de compostos quirálicos.

Pelo termo "alquilo (Ci_6)" (também no caso em que estes são constituintes de outros resíduos) entende-se os grupos alquilo ramificados e lineares com 1 a 6 átomos de carbono e pelo termo "alquilo (Ci_4)" os grupos alquilo ramificados e lineares com 1 a 4 átomos de carbono. São preferidos grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de um modo particularmente preferido, grupos alquilo com 1 a 2 átomos de carbono. Indicam-se para o efeito, por exemplo: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo ou hexilo. Utilizam-se eventualmente também as abreviaturas Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. para os grupos mencionados anteriormente. Salvo indicações em contrário, as definições propilo, butilo, pentilo e hexilo compreendem todas as formas isoméricas concebíveis para os respectivos resíduos. Propilo compreende assim também, por exemplo, n- 14 propilo e iso-propilo, butilo compreende iso-butilo, sec-butilo e terc-butilo etc.

Pelo termo "alquileno (C1-3) " (também no caso em que estes são constituintes de outros resíduos) entende-se grupos alquileno ramificados e lineares com 1 a 3 átomos de carbono. São preferidos grupos alquileno com 1 a 2 átomos de carbono. Indicam-se para o efeito, por exemplo: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1, 1-dimetiletileno e 1,2-dimetiletileno. Salvo indicações em contrário, a definição alquileno compreende todas as formas isoméricas concebíveis para os respectivos resíduos com o mesmo número de carbonos. Propileno compreende assim, também, por exemplo, 1-metiletileno.

Pelo termo "cicloalquilo (C3-7)" (também no caso em que estes são constituintes de outros resíduos) entende-se grupos alquilo cíclicos com 3 a 7 átomos de carbono. Indicam-se para o efeito, por exemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo. Salvo indicações em contrário, os grupos alquilo cíclicos podem estar substituídos com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por metilo, etilo, iso-propilo, terc-butilo, hidroxilo e flúor.

Pelo termo "arilo" (também no caso em que estes são constituintes de outros resíduos) entende-se sistemas de anéis aromáticos com 6, 10 ou 14 átomos de carbono. Indicam-se para o efeito, por exemplo: fenilo, naftilo, antracenilo ou fenantrenilo, o resíduo arilo preferido é o fenilo. Salvo indicações em contrário, os compostos aromáticos podem estar substituídos com um ou vários resíduos R5. 15

De um modo particularmente preferido, pelo termo "arilo" entende-se, respectivamente, um grupo fenilo que está mono ou dissubst ituido com R5, em que os subst ituintes R5 podem ser iguais ou diferentes e R5 é hidrogénio, ou um resíduo seleccionado do grupo composto por F, Cl, Br, I, OH, CN, alquil (C1-3)-, alquil (C1-3) -0-, CHF2, CF3, -O-CHF2 e -O-CF3.

Pelo termo "heteroarilo" entende-se anéis heteroarilo mono ou bicíclicos de 5-10 membros, nos quais até três átomos de C podem estar substituídos com um ou vários heteroátomos seleccionados do grupo oxigénio, azoto e enxofre, em que estes contêm tantas ligações duplas conjugadas, quantas as necessárias para formar um sistema aromático. Qualquer um dos heterociclos mencionados anteriormente pode estar ainda eventualmente condensado a um anel benzeno. Os anéis heteroarilo, salvo indicações em contrário, podem comportar, por exemplo, um ou vários substituintes. 0 anel pode estar ligado à molécula por via de um átomo de carbono ou por via de um átomo de azoto, caso este exista. Indicam-se como exemplos para compostos aromáticos heterocíclicos com cinco ou seis membros:

16 · I ·

Indicam-se como exemplo para anéis heteroarilo bicíclicos de 5-10 membros, a pirrolizina, indole, indolizina, isoindole, indazole, purina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, benzimidazole, benzofurano, benzotiofeno, benzotiazole, benzoisotiazole, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina.

De um modo particularmente preferido, pelo termo "heteroarilo" entende-se um qrupo piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo, em que estes estão respectivamente mono ou dissubstituidos com o resíduo R5, em que os substituintes R5 podem ser iguais ou diferentes e R5 é definido tal como mencionado anteriormente. "Halogénio", no âmbito da presente invenção, representa flúor, cloro, bromo ou iodo. Salvo indicações em contrário, os halogéneos dados como preferidos são flúor, cloro e bromo. 0 substituinte Ra pode ser um grupo fenilo ou 1-feniletilo, de um modo preferido, um grupo fenilo, nos quais o núcleo fenilo está respectivamente substituído com os resíduos R1 a R3.

De um modo particularmente preferido, o substituinte Ra é um resíduo seleccionado do grupo composto por 3-cloro-2-fluoro-fenil-, 3-cloro-4-fluoro-fenil-, 5-cloro-2-fluoro-fenil-, 2-fluoro-3-metil-fenil-, 2-fluoro-5-metil-fenil-, 4-fluoro-3- metil-fenil- e 3-cloro-2-metilfenil-. De um modo muito particularmente preferido, o substituinte Ra é um grupo 3-cloro-2-fluoro-fenilo. O substituinte Rb pode ser hidrogénio ou um resíduo, eventualmente substituído, seleccionado do grupo composto por 17 alquilo (Ci_6) , cicloalquil (C3-e) - e cicloalquil (C3_6) -alquilo (Ci_3) , de um modo preferido, hidrogénio e alquilo (Ci_3) , de um modo particularmente preferido hidrogénio e metilo. 0 substituinte Rc pode ser hidrogénio ou um resíduo, eventualmente substituído, seleccionado do grupo composto por alquilo (Ci-6) , cicloalquil (Ci_6) -, cicloalquil (C3_6) -alquilo (Ci_3) , alquil (Ci_6) -C0-, cicloalquil (C3_6) -C0-, cicloalquil (C3_6) - alquil (Ci_3) -C0-, alquil (Ci_6)-S02-, cicloalquil (C3_6)-S02-, cicloalquil (C3_6)-alquil (Ci-3)-S02-, fenil-CO- e fenil-S02-, de um modo preferido, hidrogénio e alquilo (Ci_3) , de um modo particularmente preferido hidrogénio e metilo. 0 substituinte Rd pode ser hidrogénio ou um resíduo seleccionado do grupo composto por F, Cl, Br, I, OH, alquilo (C1-4) , alquil (Ci_4)-0-, alquil (Ci_2) -0- substituído com 1 a 3 átomos de flúor, cicloalquil (C3_7)-0-, cicloalquil (C3-7) -alquil (C1-4) -0-, tetra-hidrofuran-3-il-0-, tetra-hidropiran-3-il-0-, tetra-hidropiran-4-il-0-, tetra-hidrofuranil-alquil (C1-4)-0- e tetra-hidropiranil- alquil (C3_4) -0-, ou R4-alquil (Ci-4)-, em que a ligação dos resíduos R4 pode efectuar-se por via de qualquer um dos átomos de C do resíduo alquilo, ou R4-alquil (C2-4)-0-, em que o resíduo R4 está separado do átomo de oxigénio por, pelo menos, 2 átomos de C, 18 ou um resíduo seleccionado do grupo composto por pirrolidin-2-il-alquil (Ci_4) -0-, pirrolidin-3-il-alquil (Ci_4) -0-, piperidin-2-il-alquil (Ci_4) -0-, piperidin-3-il-alquil (Ci_4) -0-, piperidin-4-il-alquil (Ci_4)-0-, azepan-2-il-alquil (Ci_4) - 0- , azepan-3-il-alquil (Ci-4)-0-, azepan-4-il-alquil (Ci_4) -0-, morf olin-2-il-alquil (Ci_4) -0-, morf olin-3-il-alquil (Ci_4) -0-, 1- (alquil (C1-3) ) -pirrolidin-2-il-alquil (Ci_4) -0-, 1- (alquil (C1-3) ) -pirrolidin-3-il-alquil (Ci_4) -0-, 1- (alquil (C1-3) ) -piperidin-2-il-alquil (Ci_4) -0-, 1- (alquil (C1-3) ) -piperidin-3-il-alquil (Ci_4) -0-, 1- (alquil (C1-3) ) -piperidin-4-il-alquil (Ci_4) -0-, 1- (alquil (C1-3) ) -azepan-2-il-alquil (Ci-4) -0-, 1- (alquil (C1-3) ) -azepan-3-il-alquil (Ci_4) -0-, 1- (alquil (Ci 3) ) -azepan-4-il- alquil (Ci_4) -0-, 4- (alquil (C1-3) ) -morf olin-2-il-alquil (Ci_4) -0-e 4-(alquil (C1-3) )-morfolin-3-il-alquil (Ci-4)-0-, de um modo preferido, alquil (C1-3)-0-, de um modo particularmente preferido, CH3-0-, em que os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, azepan-l-ilo, piperazinilo, 1,4-diazepan-l-ilo, morfolinilo e 1,4-oxazepan-4-ilo mencionados anteriormente, na definição do resíduo Rd, podem estar substituídos respectiva e adicionalmente com um ou dois grupos alquilo (C1-3) , e em que os grupos fenilo mencionados anteriormente estão mono ou dissubstituidos com resíduos R5. 0 substituinte R1 pode ser hidrogénio ou 19 um resíduo seleccionado do grupo composto por F, Cl, Br, I, OCH2F, ochf2, ocf3, ch2f, chf2, CF3, CN, N02, NH2 e OH, ou um resíduo seleccionado do grupo composto por alquilo (Ci_4) , alquil (Ci_4)-0-, alcenilo (C2_3) , alcinilo (C2_3) , fenilo, fenil-0-, fenil-alquil (C1-3)-, fenil-alquil (Ci_3)-0-, heteroarilo, heteroaril-O-, heteroaril-alquil (Ci_3) - e heteroaril-alquil (C1-3)-0, em que os grupos fenilo mencionados anteriormente estão mono ou dissubstituídos com resíduos R5, de um modo preferido, hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou metilo, de um modo particularmente preferido, hidrogénio, flúor, cloro ou metilo. 0 substituinte R2 pode ser hidrogénio ou um resíduo seleccionado do grupo composto por F, Cl, Br, I, 0CH2F, ochf2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3, CN, N02, NH2 e OH, ou um resíduo seleccionado do grupo composto por alquilo (Ci_4) , alquil (Ci_4)-0-, alcenilo (C2_3) , alcinilo (C2_3) , fenilo, fenil-0-, fenil-alquil (C1-3)-, fenil-alquil (Ci_3) -0-, heteroarilo, heteroaril-O-, heteroaril-alquil (C^3) - e heteroaril-alquil (C1-3)-0, em que os grupos fenilo mencionados anteriormente estão mono ou dissubstituídos com resíduos R5 , de um modo preferido, hidrogénio, flúor, cloro ou metilo, de um modo particularmente preferido hidrogénio, flúor ou cloro. 0 substituinte R3 pode ser hidrogénio, ou 20 um resíduo seleccionado do grupo composto por F, Cl, Br e CH3, de um modo preferido, hidrogénio. 0 substituinte R4 pode ser um resíduo, igual ou diferente, seleccionado do grupo composto por OH, alquil (Ci_3)-0-, cicloalquil (C3_6) -0-, NH2, alquil (Ci_3)-NH-, (alquil (Ci_3) ) 2N-, (2- metoxietil)2N-, pirrolidin-l-il-, piperidin-l-il-, azepan-l-il-, morfolin-4-il-, 1, 4-oxazepan-4-il-, 2-oxa-5-aza- biciclo[2.2.1]hept-5-il-, 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il-, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il-, piperazin-l-il-, 4- (alquil (Ci_3) ) -piperazin-l-il-, 1, 4-diazepan-l-il-, 4- (alquil (Ci-3) ) -1, 4-diazepan-l-ilo, HCO-NH-, alquilo (C1-4) -CO-NH-, alquil (Ci_3)-0-alquil (Ci_3)-CO-NH-, alquilo (Ci_4) -O-CO-NH-, H2NC0NH-, alquil (Ci_3)-NH-CO-NH-, (alquil (C1-3)) 2N-C0NH-, pirrolidin-l-il-CO-NH-, piperidin-l-il-CONH-, piperazin-l-il-CO-NH-, 4-(alquil(C1-3))-piperazin-l-il-CO-NH-, morfolin-4-il-C0-NH-e alquilo (C1-4)-SO2-NH-. 0 substituinte R5 pode ser hidrogénio ou um resíduo, igual ou diferente, seleccionado do grupo composto por F, Cl, Br, I, OH, CN, alquil (Ci_3)-, alquil (Ci_3)-0-, chf2, cf3, -o-chf2 e -0-CF3. A pode ser -C0- ou -alquilen(C1-C3)-, de um modo preferido, -CH2CH2-, em que o resíduo -alquilen(C1-C3)- pode estar substituído 1, 2, 3 ou 4 vezes, de um modo preferido, 1 ou 2 vezes com um resíduo R6. 21 0 substituinte R6, igual ou diferente, pode ser hidrogénio, ou um resíduo seleccionado do grupo composto por OH, alquilo(Ci-C4) e -O-alquilo(Ci-C4) , de um modo preferido, metilo.

De um modo particularmente preferido, A é -CH2CH2-.

Processo de preparação

Para a preparação de compostos da fórmula geral (I), são adequados, por exemplo, os seguintes processos: a) Transformação de um composto da fórmula geral

na qual

Ra e Rd são definidos como mencionado no início, com um composto da fórmula geral

na qual 22 .(III)

Rb, Rc e A são definidos como mencionado no inicio e Z1 representa um grupo abandonante, tal como um átomo de halogéneo, p. ex., um átomo de cloro, bromo ou iodo, um grupo sulfoniloxilo, tal como um grupo metanossulfoniloxilo ou p-toluenossulfoniloxilo ou um grupo hidroxilo. A transformação com um composto da fórmula geral (III), na qual Z1 representa um átomo de halogéneo ou um grupo sulfoniloxilo, efectua-se convenientemente num solvente, tal como etanol, isopropanol, acetonitrilo, tolueno, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo ou N-metilpirrolidinona, de um modo preferido, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de potássio, terc-butilato de potássio, hidreto de sódio ou N-etil-diisopropilamina, a temperaturas na gama de 20 °C a 160 °C, por exemplo, a temperaturas na gama de 60 °C a 140 °C. A transformação com um composto da fórmula geral III, na qual Z1 representa um grupo hidroxilo, realiza-se na presença de um agente desidratante, de um modo preferido, na presença de uma fosfina e de um derivado do ácido azodicarboxilico, tal como, p. ex., trifenilfosfina/éster dietilico do ácido azodicarboxilico, convenientemente num solvente, tal como cloreto de metileno, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno ou éter dietilico de etilenoglicol, a temperaturas entre -50 e 150 °C, de um modo preferido, contudo, a temperaturas entre -20 e 80°C. 23 b) Para a preparação de compostos da fórmula geral I, na qual Rb e Rc são, respectivamente, um átomo de hidrogénio e A é um grupo -C0-, transformação de um composto da fórmula geral

na qual

Ra e Rd são definidos como mencionado no início, com um cianeto de um metal alcalino e carbonato de amónio. A reacção é realizada, por exemplo, num solvente, ou mistura de solventes, tais como, metanol, etanol, etanol/água ou isopropanol, a temperaturas entre a temperatura ambiente e 120 °C. Indicações adicionais relativas à síntese de hidantoínas encontram-se, por exemplo, na seguinte publicação:

Meusel, M.; Guetschow, M., Organic Preparations and Procedures International (2004), 36(5), 391-443. c) Transformação de um composto da fórmula geral (V)

O

(V). 24 na qual Rb, Rc, Rd e A são definidos como mencionado no inicio, com um agente de halogenação, por exemplo, um halogeneto de ácido, tal como cloreto de tionilo, brometo de tionilo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo ou oxicloreto de fósforo, para formar um composto intermédio da fórmula geral (VI) ,

na qual Rb, Rc, Rd e A são definidos como mencionado no início e Z2 representa um átomo de halogéneo, tal como um átomo de cloro ou bromo, e subsequente transformação com um composto da fórmula geral (VII),

Ra-NH2 (VII), na qual Ra é definido tal como mencionado no início ou seus sais. A transformação com o agente de halogenação realiza-se eventualmente num solvente, tal como cloreto de metileno, clorofórmio, acetonitrilo ou tolueno e eventualmente na presença de uma base, tal como N,N-dietilanilina, piridina, trietilamina ou N-et il-diisopropilamina, a temperaturas na gama de 20 °C a 160 °C, de um modo preferido, de 40 °C a 120 °C. A reacção é contudo realizada, de um modo preferido, com cloreto de tionilo e quantidades catalíticas de N,N-dimetilformamida, à temperatura de ebulição da mistura reaccional ou então com oxicloreto de 25 fósforo, em acetonitrilo na presença de trietilamina, à temperatura de ebulição da mistura reaccional. A transformação do composto da fórmula geral (VI) com o composto da fórmula geral (VII), ou seus sais, efectua-se convenientemente num solvente, tal como etanol, isopropanol, acetonitrilo, 1,4-dioxano ou N,N-dimetilformamida, eventualmente na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, trietilamina ou N-etildiisopropilamina, a temperaturas na gama de 20 °C e 160 °C, de um modo preferido, de 60 °C a 120 °C. A reacção é contudo realizada, de um modo preferido, em isopropanol, à temperatura de ebulição da mistura reaccional. A transformação de um composto da fórmula geral (V) para formar um composto da fórmula geral (I) também pode ser realizada como reacção em recipiente único, por exemplo, em acetonitrilo na presença de trietilamina. d) Para a preparação de compostos da fórmula geral I, na qual Rd representa um dos grupos alquiloxilo eventualmente substituídos mencionados no início:

Transformação de um composto da fórmula geral

26 na qual Ra, Rb, Rc e A sao definidos como mencionado no início, com um composto da fórmula geral Z3 - Rd' (IX) na qual Rd é um resíduo seleccionado do grupo composto por alquil (Ci_4)alquil (C1-2)cicloalquil (C3-7)cicloalquil (C3-7) -alquilo(C1-4)tetra-hidrofuran-3-il-, tetra-hidropiran-3-il-, tetra-hidropiran-4-il-, tetra-hidrofuranil-alquil(C1-4)- e tetra-hidropiranil-alquil(C1-4)- substituídos com 1 a 3 átomos de flúor, ou R4-alquil (C2-4)-, em que o resíduo R4 está separado de Z3 por, pelo menos, 2 átomos de C, ou um resíduo seleccionado do grupo composto por pirrolidin-2-il-alquil (Ci-4)-, pirrolidin-3-il-alquil (Ci_4)piperidin-2-il-alquil (C1-4)-, piperidin-3-il-alquil (Ci_4)piperidin-4-il-alquil (C1-4)-, azepan-2-il-alquil (C^)-, azepan-3-il-alquil (Ci_4)-, azepan-4-il-alquil (Ci_4)morfolin-2-il-alquil (Ci_4)-, morfolin-3-il-alquil (Ci_4)1-(alquil (Ci_3) )-pirrolidin-2-il-alquil (Ci_4) 1- (alquil (Ci_3) rpirrolidin-3- il-alquil (Ci_4) -, 1- (alquil (Ci_3) ) -piperidin-2-il- alquil (Ci_4) -, 1- (alquil (Ci_3) ) -piperidin-3-il-alquil (Ci_4) -, 1- (alquil (C1-3) ) -piperidin-4-il-alquil (Ci_4) -, 1- (alquil (C1-3) ) -azepan-2-il-alquil (Ci_4) -, 1- (alquil (Ci_3) ) - azepan-3-il-alquil (Ci_4) -, 1- (alquil (C1-3) ) -azepan-4-il- 27 alquil (Ci_4) -, 4- (alquil (C1-3) ) -morf olin-2-il-alquil (Ci_4) - 4- (alquil (Ci_3> ) -morfolin-3-il-alquil (Ci_4) e Z3 representa um grupo abandonante, tal como um átomo de halogéneo, um grupo alquilsufoniloxilo, arilsulfoniloxilo ou hidroxilo.

Se o grupo abandonante for um átomo de halogéneo, tal como um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo alquilsufoniloxilo ou arilsulfoniloxilo, tal como o grupo metanossulfoniloxilo ou p-toluenossulfoniloxilo, a reacção é realizada, de um modo preferido, na presença de uma base orgânica ou inorgânica, tal como carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio ou N-etil-diisopropilamina. Se o grupo abandonante for um grupo hidroxilo, então a transformação é realizada na presença de um agente desidratante, de um modo preferido, na presença de uma fosfina e de um derivado do ácido azodicarboxilico, tal como, p. ex., trifenilfosfina/éster dietilico do ácido azodicarboxilico. e) Para a preparação de compostos da fórmula geral I, na qual Rd representa um grupo R4'-alquil (C2-4) -0-, em que o resíduo R4 ’ está separado do átomo de oxigénio por, pelo menos, 2 átomos de C, e R4' é um resíduo seleccionado do grupo composto por NH2, alquil (C1-3)-NH-, (alquil (C1-3)) 2N-, (2-metoxietil) 2N-, pirrolidin- 1-il-, piperidin-l-il-, azepan-l-il-, morfolin-4-il-, 1.4— oxazepan—4—il-, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-, 3-oxa 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il-, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il-, piperazin-l-il-, 4-(alquil (C1-3)) -piperazin-l-il-, 1.4- diazepan-l-il-, 4-(alquil(C1-3))-1,4-diazepan-l-ilo: 28

Transformaçao de um composto da fórmula geral

R b (X),

Alquilo(C2^)—Z4 na qual Ra, Rb, Rc e A são definidos como mencionado no inicio e Z4 representa um grupo abandonante, tal como um átomo de halogéneo, p. ex., um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo sulfoniloxilo, tal como um grupo metanossulfoniloxilo ou p-toluenossulfoniloxilo, com H — R4' , (XI) em que R4' é definido tal como mencionado anteriormente. f) Para a preparação de compostos da fórmula geral I, na qual Rb é um átomo de hidrogénio:

Dissociação de um resíduo de protecção de um composto da fórmula geral

¢/ A

R (Xtl), 29 na qual Ra, Rc, Rd e A são definidos como mencionado no inicio e Rb' é um grupo de protecção, por exemplo um grupo benzilo eventualmente substituído, um grupo terc-butilo ou um grupo 2-(trimetilsilil)etilo. A dissociação de um grupo benzilo eventualmente substituído efectua-se, por exemplo, por hidrogenólise, p. ex., com hidrogénio na presença de um catalisador, tal como paládio/carvão, num solvente adequado, tal como metanol, etanol, éster etílico do ácido acético ou ácido acético glacial, eventualmente sob adição de um ácido, tal como o ácido clorídrico, a temperaturas entre 0 e 100 °C, de um modo preferido, contudo, a temperaturas entre 20 e 60 °C, e a uma pressão de hidrogénio de 1 a 7 bar, de um modo preferido, contudo, de 3 a 5 bar. A dissociação de um resíduo 2,4-dimetoxibenzilo efectua-se, de um modo preferido, em ácido trifluoroacético na presença de anisole, tioanisole, pentametilbenzeno ou trietilsilano. A dissociação de um resíduo benzilo eventualmente substituído ou de um resíduo terc-butilo também pode efectuar-se, por exemplo, por tratamento com um ácido, tal como o ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido bromídrico, utilizando-se eventualmente um solvente, tal como 1,4-dioxano, isopropanol, cloreto de metileno ou tolueno, eventualmente na presença de anisole, tioanisole, pentametilbenzeno ou trietilsilano. A dissociação de um grupo 2-(trimetilsilil)etilo efectua-se, por exemplo, por tratamento com fluoretos, tal como o fluoreto de tetrabutilamónio, utilizando-se eventualmente um solvente, tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano. 30

Em "Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, Wiley-VCH, ou Philip Kocienski, Protecting Groups, 3rd ed. 2004, ΤΗIEME, por exemplo, estão descritos grupos de protecção adequados, adicionais, e as possibilidades para a sua introdução e dissociação. g) Para a preparação de compostos da fórmula geral I, na qual Rc é um átomo de hidrogénio:

Dissociação de um resíduo de protecção de um composto da fórmula geral

Rb (XIII), início e benzilo acetilo, terc- na qual Ra, Rb, Rd e A são definidos como mencionado no Rc' é um grupo de protecção, por exemplo um grupo eventualmente substituído ou um grupo formilo, trifluoracetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo. A dissociação do resíduo de protecção efectua-se, por exemplo, hidroliticamente num solvente aquoso, p. ex. em água, isopropanol/água, ácido acético/água, tetra-hidrofurano/água ou 1, 4-dioxano/água, na presença de um ácido, tal como o ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou na presença de uma base alcalina, tal como hidróxido de sódio ou 31 hidróxido de potássio ou em meio aprótico, p. ex. na presença de trimetilsilano de iodo, a temperaturas entre 0 e 120 °C, de um modo preferido, a temperaturas entre 10 e 100 °C. A dissociação de um grupo benzilo eventualmente substituído, ou de um resíduo benziloxicarbonilo efectua-se, contudo, por exemplo, por hidrogenólise, p. ex. com hidrogénio na presença de um catalisador, tal como paládio/carvão, num solvente adequado, tal como metanol, etanol, éster etílico do ácido acético ou ácido acético glacial, eventualmente sob adição de um ácido, tal como o ácido clorídrico, a temperaturas entre 0 e 100 °C, de um modo preferido, contudo, a temperaturas entre 20 e 60 °C, e a uma pressão de hidrogénio de 1 a 7 bar, de um modo preferido, contudo, de 3 a 5 bar. A dissociação de um resíduo terc-butiloxicarbonilo efectua-se, de um modo preferido, por tratamento com um ácido, tal como o ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico, utilizando-se eventualmente um solvente, tal como cloreto de metileno, 1,4-dioxano, metanol ou éter dietílico. A dissociação de um resíduo de trifluoroacetilo efectua-se, de um modo preferido, por tratamento com um ácido, tal como o ácido clorídrico, eventualmente na presença de um solvente, tal como o ácido acético, a temperaturas entre 50 e 120 °C ou por tratamento com lixívia sódica, eventualmente na presença de um solvente, tal como tetra-hidrofurano, a temperaturas entre 0 e 50 °C.

Em "Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora W.

Greene e Peter G. M. Wuts, Wiley-VCH, ou Philip Kocienski,

Protecting Groups, 3rd ed. 2004, THIEME, por exemplo, estão 32 descritos grupos de protecção adequados, adicionais, e possibilidades para a sua introdução e dissociação. h) Para a preparação de compostos da fórmula geral I, na qual A é um grupo -alquilen(C2-C3) -:

Ciclização de um composto da fórmula geral

na qual Ra, Rb, Rc e Rd são definidos como mencionado no inicio, A' é um grupo -alquilen(C2-C3)- e Z5 é um grupo abandonante, tal como um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo ou alquiloxilo.

Se o grupo abandonante for um grupo hidroxilo, então a transformação é realizada na presença de um agente desidratante, tal como N, N'-carbonildiimidazole, N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N'N'-tetrametilurónio (TBTU) ou hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio HATU), convenientemente num solvente, tal como cloreto de metileno, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano ou éter dietílico de etilenoglicol, a temperaturas entre -50 °C e 100 °C, de um modo preferido, contudo, a temperaturas entre -20 °C e 60 °C. 33

Se o grupo abandonante for um átomo de halogéneo, então a transformação é realizada, de um modo preferido, na presença de uma base, tal como trietilamina, piridina ou N-etil-diisopropilamina, convenientemente num solvente, tal como cloreto de metileno, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano ou éter dietílico de etilenoglicol, a temperaturas entre -50 °C e 100 °C, de um modo preferido, contudo, a temperaturas entre -20 °C e 60 °C.

Se o grupo abandonante for um grupo alguiloxilo, então a transformação é eventualmente realizada na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, hidróxido de sódio, trietilamina ou N-etil-diisopropilamina, convenientemente num solvente, tal como metanol, etanol, isopropanol, cloreto de metileno, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano ou éter dietílico de etilenoglicol, a temperaturas entre -50 °C e 120 °C, de um modo preferido, contudo, a temperaturas entre 0 °C e 80 °C.

Se se obtiver, de acordo com a invenção, um composto da fórmula geral I, que contenha um grupo amino, alquilamino ou imino, então este pode ser convertido, por meio de acilação ou sulfonilação, num composto acilo ou sulfonilo correspondente da fórmula geral I, em que, como agente de acilação, se considera, por exemplo, halogenetos de ácidos carboxílicos, anidridos de ácidos carboxílicos e ácidos carboxílicos, com agentes activadores, tais como N, N'-carbonildiimidazole, N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida ou tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)-N,N,N'N'-tetrametilurónio e, como agente de sulfonilação, halogenetos de sulfonilo e/ou 34 um composto da fórmula geral I, que contenha um grupo amino, alquilamino ou imino, então este pode ser convertido, por meio de alquilação ou alquilação redutiva, num composto alquilo correspondente, da fórmula geral I e/ou um composto da fórmula geral I, que contenha um grupo alcoxicarbonilo, então este pode ser convertido, por dissociação de éster, num ácido carboxílico e/ou um composto da fórmula geral I, que contenha um grupo alcoxicarbonilo, então este pode ser convertido, por transformação com uma amina, num ácido derivado de amida do ácido carboxílico e/ou um composto da fórmula geral I, que contenha um grupo carboxilo, então este pode ser convertido, por transformação com uma amina, num derivado de amida do ácido carboxílico.

Nas transformações descritas anteriormente, os grupos reactivos eventualmente presentes, tais como os grupos hidroxilo, amino, alquilamino ou imino, podem ser protegidos durante a transformação por grupos de protecção habituais que são novamente dissociados após a transformação.

Como resíduo de protecção para um grupo hidroxilo, por exemplo, considera-se o grupo trimetilsililo, acetilo, tritilo, benzilo ou tetra-hidropiranilo.

Como resíduos de protecção para um grupo amino, alquilamino ou imino, consideram-se, por exemplo, o grupo formilo, acetilo, trifluoracetilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 35 benziloxicarbonilo, benzilo, metoxibenzilo ou 2.4- dimetoxibenzilo. A dissociação, eventualmente subsequente de um resíduo de protecção utilizado efectua-se, por exemplo, hidroliticamente num solvente aquoso, p. ex., em água, isopropano/água, ácido acético/água, tetra-hidrofurano/água ou 1,4-dioxano/água, na presença de um ácido, tal como o ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou na presença de uma base alcalina, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou em meio aprótico, p. ex. na presença de trimetilsilano de iodo, a temperaturas entre 0 e 120 °C, de um modo preferido, a temperaturas entre 10 e 100 °C. A dissociação de um resíduo benzilo, metoxibenzilo ou benziloxicarbonilo efectua-se, contudo, por exemplo, por hidrogenólise, p. ex., com hidrogénio na presença de um catalisador, tal como paládio/carvão, num solvente adequado, tal como metanol, etanol, éster etílico do ácido acético ou ácido acético glacial, eventualmente sob adição um ácido, tal como o ácido clorídrico, a temperaturas entre 0 e 100 °C, de um modo preferido, contudo, a temperaturas entre 20 e 60 °C, e a uma pressão de hidrogénio de 1 a 7 bar, de um modo preferido, contudo, de 3 a 5 bar. A dissociação de um resíduo de 2.4- dimetoxibenzilo efectua-se, contudo, de um modo preferido, em ácido trifluoroacético na presença de anisole, tioanisole, pentametilbenzeno ou trietilsilano. A dissociação de um resíduo de terc-butilo ou terc-butiloxicarbonilo efectua-se, de um modo preferido, por tratamento com um ácido, tal como o ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico ou por tratamento com trimetilsilano do iodo, 36 utilizando-se eventualmente um solvente, tal como cloreto de metileno, 1,4-dioxano, metanol, isopropanol ou éter dietílico. A dissociação de um resíduo de trifluoroacetilo efectua-se, de um modo preferido, por tratamento com um ácido, tal como o ácido clorídrico, eventualmente na presença de um solvente, tal como o ácido acético, a temperaturas entre 50 e 120 °C ou por tratamento com lixívia sódica, eventualmente na presença de um solvente, tal como tetra-hidrofurano ou metanol a temperaturas entre 0 e 50 °C.

Em "Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, Wiley-VCH, ou Philip Kocienski, Protecting Groups, 3rd ed. 2004, THIEME, por exemplo, estão descritos grupos de protecção adequados, adicionais, e possibilidades para a sua introdução e dissociação.

Os compostos da fórmula geral I obtidos, tal como já foi mencionado no início, podem ser ainda separados nos seus enantiómeros e/ou diastereómeros. Assim, por exemplo, as misturas cis/trans podem ser separadas nos seus isómeros cis e trans, e os compostos com, pelo menos, um átomo de carbono opticamente activo, nos seus enantiómeros.

Assim, as misturas cis/trans obtidas, por exemplo, podem ser separadas por cromatografia, nos seus isómeros cis e trans, os compostos da fórmula geral I obtidos, que ocorram como racematos, podem ser separados segundo métodos em si conhecidos (ver Allinger N. L. e Eliel E. L. em "Topics in

Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971), nos seus antípodas ópticos e compostos da fórmula geral I com, pelo menos, 2 átomos de carbono assimétricos, segundo métodos em si 37 conhecidos em virtude das suas diferenças fisico-quimicas, p. ex., por cromatografia e/ou cristalização fraccionada, nos seus diastereómeros, que, caso estes se formem na sua forma racémica, podem ser separados subsequentemente nos enantiómeros, tal como mencionado acima. A separação enantiomérica efectua-se, de um modo preferido, por separação em coluna em fases quirálicas, ou por recristalização, a partir de um solvente opticamente activo, ou por transformação com uma substância opticamente activa, em particular ácidos e seus derivados activados ou álcoois, que, com o composto racémico, forme sais ou derivados, tais como, p. ex., ésteres ou amidas, e separação da mistura diastereomérica de sais ou derivados obtida deste modo, p. ex., em virtude das diferentes solubilidades, em que é possível libertar os antípodas livres dos sais ou derivados diastereoméricos puros, por actuação de agentes adequados. São ácidos opticamente activos particularmente habituais, p. ex., as formas D e L de ácido tartárico ou ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canforsulfónico, ácido glutamínico, ácido aspargínico ou ácido quínico. Como álcool opticamente activo considera-se, por exemplo, mentol (+) ou (-) e, como resíduo acilo opticamente activo em amidas, por exemplo, mentiloxicarbonilo (+) ou (-).

Além disso, os compostos da fórmula I obtidos podem ser convertidos, com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos, nos seus sais, em particular para a aplicação farmacêutica, nos seus sais fisiologicamente aceitáveis. Como ácidos consideram-se, para o efeito, por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido 38 fosfórico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido benzóico, ácido salicilico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido L-málico, ácido L-tartárico ou ácido maleico. Como bases consideram-se, para o efeito, por exemplo, lixívia sódica, lixívia potássica, hidróxido de cálcio, dietanolamina ou N-metil-D-glucamina.

Os compostos das fórmulas gerais II a XIV utilizados como substâncias de partida são parcialmente conhecidos da literatura ou podem ser obtidos segundo processos conhecidos da literatura (ver exemplos I a XII) ou segundo os processos descritos anteriormente, eventualmente sob introdução adicional de resíduos de protecção.

Em "March's Advanced Organic Chemistry" de Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-VCH ou em "Science of Synthesis/Houben-Weyl", Thieme, por exemplo, estão descritos processos padrão para a preparação dos materiais de partida. 39

Os compostos da fórmula geral (V) e (VI), por exemplo, podem ser obtidos como se segue:

Partindo de um composto da fórmula geral (XV), na qual GP é um grupo de protecção, tal como, por exemplo, benzilo, 4-metoxibenzilo ou 2,4-dimetoxibenzilo, a transformação efectua-se com um composto da fórmula geral (III), analogamente ao processo a) descrito anteriormente para formar um composto da fórmula geral (XVI). Os compostos da fórmula geral (XVI) são conhecidos da literatura (ver, p. ex., os documentos WO 2004/108664 ou WO 2007/003486) ou podem ser obtidos segundo processos conhecidos da literatura. A dissociação do resíduo de protecção de um composto da fórmula geral (XVI) para formar um composto da fórmula geral (V) efectua-se, caso GP seja benzilo, por exemplo, com hidrogénio na presença de um catalisador, tal como paládio/carvão (p. ex., analogamente ao exemplo XI). A dissociação do resíduo de protecção, caso GP seja 4-metoxibenzilo ou 2,4-dimetoxibenzilo, 40 também pode efectuar-se por via oxidativa (p. ex. com nitrato de Cer(IV)-amónio ou com 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona) ou com ácidos (p. ex. com ácido trifluoroacético na presença de anisole, tioanisole, pentametilbenzeno ou trietilsilano).

Um composto da fórmula geral (V) pode então ser convertido, tal como no processo c) anteriormente descrito, num composto da fórmula geral (VI). Os significados Rb, Rc, Rd, A, Z1 e Z2 nos compostos do esquema 1 são definidos tal como mencionado anteriormente.

Tal como já mencionado no inicio, os compostos da fórmula geral (I), de acordo com a invenção, e seus sais fisiologicamente aceitáveis, apresentam propriedades farmacológicas valiosas, em particular um efeito inibidor sobre a transdução de sinais mediada pelo receptor do factor de crescimento epidérmico (EGF-R), em que este pode ser conseguido, por exemplo, por uma inibição da ligação a ligandos, da dimerização do receptor ou da própria tirosina cinase. É possível, para além disso, que seja bloqueada a transmissão de sinais em componentes situados a jusante.

Os exemplos que se seguem pretendem explicar mais detalhadamente a presente invenção sem limitar a mesma: 41

Preparação dos compostos de partida

Exemplo I Éster metílico do ácido trans-1-(2-amino-etilamino)-4-[4-(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxi]-ciclo-hexanocarboxílico

HjN A 1,60 g de éster metílico do ácido trans-1-(2-terc-butoxicarbonilamino-etilamino)-4-[4-(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxi]-ciclo- hexanocarboxílico, em 13 mL de cloreto de metileno, juntam-se 3,30 mL de ácido trifluoroacético. Agita-se a mistura reaccional durante três horas à temperatura ambiente, adiciona-se depois novamente 1 mL de ácido trif luoroacético. Após uma hora adicional, a transformação está completa e concentra-se a mistura reaccional, recolhe-se em cloreto de metileno e um pouco de metanol e ajusta-se à alcalinidade com solução de carbonato de potássio a 10%. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e concentram-se.

Rendimento: 1,30 g (97% do valor teórico)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 518, 520 [M+H]+ 42

Analogamente ao exemplo I obtêm-se os compostos seguintes: (1) Éster metílico do ácido trans-l-amino-4-[4-(3-cloro-2 fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxi]-ciclo-hexanocarboxílico

Espectro de massa (ESI+): m/z = 475, 477 [M+H]+ (2) Éster metílico do ácido trans-4-[4-(3-cloro-2-fluoro fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxil-l-(2-metilamino-etilamino)-ciclo-hexanocarboxílico

43 (3) Éster metílico do ácido cis-1-(2-amino-etilamino)-4-[4-(3 cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxi]-ciclo-hexanocarboxilico

HjN

Exemplo II Éster metilico do ácido trans-1-(2-terc- butoxicarbonilamino-etilamino)-4-[4-(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxi]ciclo-hexanocarboxílico

O A 1,20 g de éster metilico do ácido trans-l-amino-4-[4-(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxi]-ciclo-hexanocarboxilico, em 40 mL de tetra-hidrofurano, juntam-se, sob atmosfera de árgon, 0,44 g de N-terc-butoxicarbonil-2-aminoacetaldeido. Subsequentemente juntam-se 0,18 mL de ácido acético glacial e 0,80 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio e agita-se a mistura reaccional de um dia para o outro à 44 temperatura ambiente. Dado que a transformação não está ainda completa, adicionam-se ainda duas vezes, respectivamente, 90 mg de N-terc-butoxicarbonil-2-aminoacetaldeído e, respectivamente, 200 mg de triacetoxiboro-hidreto de sódio. A transformação está completa após uma noite adicional à temperatura ambiente. Dilui-se a mistura reaccional com éster acético e mistura-se com lixívia sódica. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com éster acético. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se. Transforma-se o produto bruto sem purificação adicional.

Valor Rf: 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 618, 620 [M+H]+

Analogamente ao exemplo II obtêm-se os compostos seguintes: (1) Éster metílico do ácido trans-1-[2-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil-amino)-etilamino]-4-[4-(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxi]-ciclo-hexanocarboxílico

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 632, 634 [M+H] + 45 (2) Éster metílico do ácido cis-1-(2-terc-butoxicarbonilamino etilamino)-4-[4-(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxi]-ciclo-hexanocarboxilico

Exemplo III Éster metílico do ácido trans-l-terc-butoxicarbonilamino-4-[4-(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-guinazolin-6-iloxi]-ciclo-hexanocarboxílico

Aquece-se uma mistura de 3,30 g de 4-(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol em 23 mL de N,N-dimetilformamida até aos 50 °C. Adicionam-se depois 2,30 g de carbonato de potássio e 4,40 g de éster metílico do ácido cis-l-terc-butoxicarbonilamino-4-metanossulfoniloxi-ciclo-hexanocarboxí lico . Aquece-se a mistura reaccional até aos 80 °C 46 e agita-se de um dia para o outro a esta temperatura. Adicionam-se então novamente 1,00 g de éster metilico do ácido cis-l-terc-butoxicarbonilamino-4-metanossulfoniloxi-ciclo-hexanocarboxílico e 0,90 g de carbonato de potássio. Após quatro horas adicionais a 80 °C, arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, dilui-se com éster acético e lava-se várias vezes com água. Lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Purifica-se o resíduo do balão por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol/amoníaco concentrado (98/2/0,1 para 8/2/0,1).

Rendimento: 5,50 g (93% do valor teórico)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 575, 577 [M+H]+

Exemplo IV Éster metilico do ácido cis-l-terc-butoxicarbonilamino-4-metanossulfoniloxi-ciclo-hexanocarboxílico

NH

A 4,39 g de éster metilico do ácido cis-l-terc-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico e 2,80 mL de trietilamina, em 45 mL de cloreto de metileno, juntam-se lentamente, gota a gota, sob arrefecimento em banho de gelo, 1,40 mL de cloreto do ácido metanossulf ónico, em que a temperatura é mantida abaixo dos 10 °C. Subsequentemente deixa-se a mistura reaccional alcançar a temperatura ambiente e agita- 47 se de um dia para o outro. Juntam-se então 20 mL de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, separam-se as fases e extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se, remanescendo um óleo viscoso. Transforma-se o produto bruto sem purificação adicional.

Rendimento: 5,44 g (96% do valor teórico)

Valor Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) Espectro de massa (ESI+): m/z = 352 [M+H]+

Exemplo V Éster metílico do ácido cis-l-terc-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico

Misturam-se 4,50 g de éster metílico do ácido 1-terc-butoxicarbonilamino-4-oxo-ciclo-hexanocarboxílico em 45 mL de tetra-hidrofurano, sob atmosfera de árgon, com 6 mL de água e 630 mg de boro-hidreto de sódio. Agita-se a mistura reaccional durante horas à temperatura ambiente, dilui-se com éter dietílico, mistura-se com ácido clorídrico 1 N e mistura-se cuidadosamente. Separa-se a fase orgânica, lava-se com solução a 10% de carbonato de potássio e solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. 48

Remanesce um óleo incolor, que cristaliza lentamente de um dia para o outro.

Rendimento: 4,39 g (97% do valor teórico)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 274 [M+H] +

Exemplo VI Éster metílico do ácido l-terc-butoxicarbonilamino-4-oxo-ciclo-hexanocarboxílico

A 4,65 g de ácido l-terc-butoxicarbonilamino-4-oxo-ciclo-hexanocarboxilico, em 45 mL de N,N-dimetilformamida, juntam-se 3,90 g de carbonato de potássio e 1,30 mL de iodeto de metilo e agita-se a mistura reaccional durante três horas à temperatura ambiente. Subsequentemente separa-se o solvente por destilação no evaporador rotativo e distribui-se o resíduo entre solução a 10% de carbonato de potássio e éter dietílico. Separa-se a fase aquosa e extrai-se com éter dietílico e lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se. Remanesce um óleo incolor, que cristaliza lentamente.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 272 [M+H]+ 49

Exemplo VII Éster metílico do ácido cis-l-amino-4-[4-(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxi ]-ciclo-hexanocarboxílico

Dissolvem-se 1,95 g de ácido cis/trans-l-amino-4-[4-(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxi]-ciclo-hexanocarboxí lico em pouco metanol e junta-se, gota a gota, sob arrefecimento em gelo, a uma solução de 700 pL de cloreto de tionilo em 20 mL de metanol. Aquece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente sob agitação, de um dia para o outro, e aquece-se subsequentemente durante mais 2 h sob refluxo. Dado que ainda não é possível reconhecer qualquer transformação, arrefece-se a mistura reaccional, sob arrefecimento em gelo, mistura-se com 700 pL adicionais de cloreto de tionilo e aquece-se de novo durante 8 h sob refluxo. Dado que, após arrefecimento até à temperatura ambiente, a transformação ainda não está completa, adicionam-se novamente 700 pL de cloreto de tionilo sob arrefecimento em gelo. Após 4 h adicionais, sob refluxo, a transformação está completa e separa-se o solvente por destilação no evaporador rotativo. Distribui-se o resíduo do balão entre cloreto de metileno e solução a 10% de carbonato de potássio. Separa-se a fase aquosa e extrai-se com cloreto de metileno. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e concentram-se. Submete-se o resíduo do balão a cromatografia sobre uma coluna de fase reversa com uma mistura 50 de acetonitrilo/água/amoníaco como eluente, em que é possível separar os compostos cis e trans.

Rendimento: 330 mg (16% do valor teórico)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 475, 477 [M+H]+

Exemplo VIII Ácido cis/trans-l-amino-4-[4-(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxi]-ciclo-hexanocarboxílico

Aquece-se uma mistura de 3,00 g de syn/anti-8-[4-(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxi]—1,3 — diazaspiro[4.5]decan-2,4-diona e 30 mL de lixívia sódica 2 N, sob agitação, durante cerca de 25 h até aos 135 °C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, neutraliza-se a mistura reaccional com ácido clorídrico. Subsequentemente separa-se a água por destilação no evaporador rotativo no vácuo, em que se forma um precipitado, que é filtrado por sucção e seco. O produto bruto assim obtido é transformado adicionalmente sem purificação adicional.

Rendimento: 1,95 g (69% do valor teórico)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 461, 463 [M+H] + 51

Exemplo IX syn/anti-8-[4-(3-Cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxi]-l,3-diazaspiro[4.5]decan-2,4-diona

Mistura-se uma suspensão de 3,00 g de 4-[4-(3-cloro-2- fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxi]-ciclo-hexanona em 30 mL de etanol aquoso a 60% com 2,10 g de carbonato de amónio e 470 mg de cianeto de potássio e aquece-se a mistura reaccional durante 2 h sob refluxo. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, juntam-se novamente 0,50 g de carbonato de amónio e 100 mg de cianeto de potássio e aquece-se a mistura reaccional durante 2 h adicionais, sob refluxo. Subsequentemente deixa-se arrefecer de um dia para o outro até à temperatura ambiente, em que se forma um precipitado claro. Filtra-se este por sucção, lava-se posteriormente e seca-se.

Rendimento: 3,05 g (87% do valor teórico)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 486, 488 [M+H] + 52

Exemplo X 4-[4-(3-Cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxi]-ciclo-hexanona

A 6,50 g de 6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-iloxi)-7-metoxi-3H-quinazolin-4-ona, em 65 mL de acetonitrilo, juntam-se, gota a gota, sob atmosfera de árgon, 3,25 mL de oxicloreto de fósforo. Aquece-se subsequentemente a mistura reaccional até aos 40 °C, mistura-se, gota a gota, com 5,00 mL de trietilamina e aquece-se durante 2 h sob refluxo. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, juntam-se 1,40 mL de trietilamina e 2,60 mL de 3-cloro-2-fluoro-anilina, dissolvidos em 5 mL de acetonitrilo, e agita-se a mistura reaccional de um dia para o outro a 40 °C. Adicionam-se depois, gota a gota, novamente 0,70 mL de 3-cloro-2-fluoro-anilina, dissolvidos em 2 mL de acetonitrilo, e agita-se a mistura reaccional durante 10 h adicionais. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, filtra-se por sucção o precipitado formado, recolhe-se em ácido clorídrico 1 N, mistura-se com ácido clorídrico isopropanólico 6 N e agita-se à temperatura ambiente, até completar a dissociação do cetal. Filtra-se o precipitado formado por sucção e mistura-se com cloreto de metileno e lixívia sódica 1 N. Separa-se a fase aquosa e extrai-se com cloreto de metileno, concentram-se os extractos reunidos e leva-se o resíduo do balão à cristalização com éster diisopropílico. 53

Rendimento: 5,90 g (73% do valor teórico) Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 416, 418

Analogamente ao exemplo X, obtêm-se 1) 4-[(2-Fluoro-5-metil-fenil)amino]-6-( metoxi-guinazolina [M+H] os compostos seguintes: 4-oxo-ciclo-hexiloxi)-7-

396 [M+H]

Espectro de massa (ESI + ) : m/z 6-(4-oxo-ciclo- (2) 4-[(2, 4-Difluoro-3-metil-fenil)amino]-hexiloxi)-7-metoxi-guinazolina

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 414 [M+H] 54 (3) 4-[(2-Fluoro-3-metil-fenil)amino]-6-(4-oxo-ciclo-hexiloxi)-7 -metoxi-quinazolina

(4) 4-[(3-Cloro-2-metil-fenil)amino]-6-(4-oxo-ciclo-hexiloxi)-7- metoxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 412, 414 [M+H]+ (5) 4-[(5-Cloro-2-fluoro-fenil)amino]-6-(4-oxo-ciclo-hexiloxi)- 7-metoxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 416, 418 [M+H] 55 (6) 4-[(4-Fluoro-3-metil-fenil)amino]-6-(4-oxo-ciclo-hexiloxi) 7-metoxi-quinazolina

NH

Espectro de massa (ESI+): m/z = 396 [M+H]+ (7) 4-[(3-Fluorο-5-metil-fenil)amino]-6-(4-oxo-ciclo-hexiloxi) 7-metoxi-quinazolina

396 [M+H] (8) (R)-4-[(l-Feniletil)amino]-6-(4-oxo-ciclo-hexiloxi)-7 metoxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 392 [M+H] 56

Exemplo XI 6-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-8-iloxi)-7-metoxi-3H-quinazolin-4-ona

Dissolvem-se 27,20 g de 3-benzil-6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-iloxi)-7-metoxi-3H-quinazolin-4-ona em 270 mL de ácido acético glacial, misturam-se com 2,70 g de paládio sobre carvão activo (a 10%) e hidrogena-se a 60 °C, até terminar a absorção de hidrogénio. Subsequentemente separa-se o ácido acético glacial por destilação no evaporador rotativo e evaporou-se posteriormente com tolueno. Mistura-se o resíduo do balão com água e ajusta-se à alcalinidade com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Filtra-se o precipitado formado por sucção e seca-se.

Rendimento: 20,30 g (95% do valor teórico)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ 57

Exemplo XII 3-Benzi1-6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-iloxi)-7-metoxi-3H-quinazolin-4-ona

O

Aquecem-se 20,00 g de 3-benzil-6-hidroxi-7-metoxi-3H-quinazolin-4-ona em 150 mL de N,N-dimetilformamida até aos 50 °C, juntam-se depois 16,00 g de carbonato de potássio e 20,00 g de éster 1,4-dioxa-espiro [4.5]dec-8-ilico do ácido metanossulfónico e agita-se a mistura reaccional de um dia para o outro a 80 °C. Adicionam-se depois novamente 6,00 g de carbonato de potássio e 8,00 g de éster 1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ίlico do ácido metanossulfónico e agita-se durante 4 h adicionais a 80 °C. Ao longo das 24 h seguintes juntam-se ainda, em porções, um total de 6,00 g adicionais de carbonato de potássio e 10,00 g de éster 1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ίlico do ácido metanossulfónico, até a transformação estar completa. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, junta-se, gota a gota, muito lentamente, sob agitação, um total de 450 mL de água, em que se forma um precipitado que se filtra por sucção, se lava com água e se seca.

Rendimento: 27,20 g (91% do valor teórico)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 423 [M+H]+ 58

Preparação dos compostos finais

Exemplo 1 anti-9-[4-(3-Cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxi]-l,4-diaza-espiro[5.5]undecan-5-ona

A 1,30 g de éster metílico do ácido trans-1-(2-amino-etilamino)-4-[4-(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxi]-ciclo-hexanocarboxílico, em 14 mL de metanol, juntam-se 1,30 mL de lixívia sódica 4 N e agita-se a mistura reaccional durante três horas à temperatura ambiente. Subsequentemente separa-se o solvente por destilação no evaporador rotativo, no vácuo. Purifica-se o resíduo do balão por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol/amoníaco concentrado (98/2/0,1 para 8/2/0,1) como eluente. Concentram-se as fracções de produto e agitam-se com éster diisopropílico. Filtra-se o resíduo sólido por sucção e seca-se.

Rendimento: 700 mg (57% do valor teórico)

Valor Rf: 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco concentrado = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 486, 488 [M+H]+ 59

Analogamente ao exemplo 1 obtêm-se os compostos seguintes: (1) anti-9-[4-(3-Cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin 6-iloxi]-4-metil-1,4-diaza-espiro[5.5]undecan-5-ona

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 500, 502 [M+H] + (2) syn-9-[4-(3-Cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin 6-iloxi]-1,4-diaza-espiro[5.5]undecan-5-ona

m/ z 486, 488 [M+H] 60

Exemplo 2 anti-9-[4-(3-Cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxi]-1-meti1-1,4-diaza-espiro[5.5]undecan-5-ona

A 400 mg de anti-9-[4-(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxi]-1,4-diaza-espiro[5.5]undecan-5-ona em 12 mL de tetra-hidrofurano juntam-se 125 pL de solução aquosa a 37% de formaldeido, seguidos de 50 pL de ácido acético glacial e 280 mg de triacetoxiboro-hidreto de sódio. Agita-se a mistura reaccional de um dia para o outro à temperatura ambiente, dilui-se com éster acético, mistura-se com lixívia sódica 1 N e agita-se. Separa-se a fase orgânica, lava-se com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Purifica-se o resíduo do balão por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol/amoníaco concentrado (99/1/0,2 para 8/2/0,1) como eluente. Agita-se o produto bruto com metanol, filtra-se por sucção e seca-se.

Rendimento: 230 mg (56% do valor teórico)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 500, 502 [M+H] + 61

Analogamente ao exemplo 2, obtém-se o composto seguinte: (1) anti-9-[4-(3-Cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxi]-l,4-dimetil-l,4-diaza-espiro[5.5]undecan-5-ona

Espectro de massa (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]

Exemplo 3 syn/anti-8-[4-(3-Cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxi]-l,3-diaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona

Mistura-se uma suspensão de 3,00 g de 4-[4-(3-cloro-2- fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-iloxi]-ciclo-hexanona, em 30 mL de etanol aquoso a 60%, com 2,10 g de carbonato de amónio e 470 mg de cianeto de potássio e aquece-se a mistura reaccional durante 2 h sob refluxo. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, juntam-se novamente 0,50 g de carbonato de amónio e 100 mg de cianeto de potássio e aquece-se a mistura reaccional durante 2 h adicionais sob refluxo. Subsequentemente deixa-se arrefecer, de um dia para o outro, até à temperatura 62 ambiente, em que se forma um precipitado claro. Filtra-se este por sucção, lava-se posteriormente com água e seca-se.

Rendimento: 3,05 g (87% do valor teórico)

Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 486, 488 [M+H] +

Teste biológico

As propriedades biológicas dos novos compostos são testadas, por exemplo, como se segue: A inibição da transmissão de sinais mediada por EGF-R pode ser demonstrada, p. ex., com células que exprimem o EGF-R humano e cuja sobrevivência e proliferação depende da estimulação por EGF ou TGF-alfa. Altera-se geneticamente uma linha celular hematopoética murina de modo a que esta passe a exprimir EGF-R humano funcional. A proliferação desta linha celular pode, por conseguinte, ser estimulada por EGF. O teste é realizado como se segue:

Cultivam-se as células em meio RPMI/1640. Estimula-se a proliferação com 20 ng/mL de EGF humano (Promega). Para analisar a actividade inibitória dos compostos acordo com a invenção dissolvem-se estes compostos em 100% de sulfóxido de dimetilo (DMSO) e juntam-se em diversas diluições às culturas, em que a concentração máxima de DMSO perfaz 1%. Incubam-se as culturas durante 48 horas a 37 °C.

Para a determinação da actividade inibitória dos compostos de acordo com a invenção, mede-se o número celular relativo com o ensaio aquoso não radioactivo de proliferação celular Cell 63

Titer 96TM (Promega) em unidades de D. 0. Calcula-se o número celular relativo em percentagem do controlo e deduz-se a concentração de substância activa gue inibe em 50% a proliferação das células (IC50).

Os compostos da fórmula geral (I) de acordo com a invenção revelam, por exemplo, valores de IC50 <10 micromolar, de um modo preferido, <1 micromolar.

Composto (exemplo n°) Inibição da proliferação dependente de EGFR IC50 [nM] 1 4 KD 2 1(2) 2 2 1 2(1) 2

Indicações

Tal como se descobriu, os compostos da fórmula (I) distinguem-se pela versatilidade de utilização no domínio terapêutico. São de salientar as possibilidades de utilização nas guais os compostos da fórmula (I), de acordo com a invenção, podem ser utilizados, de um modo preferido, em virtude da sua eficácia farmacêutica, como inibidores de tirosina.

Os compostos da fórmula geral (I), de acordo com a invenção, inibem assim a transdução de sinais por tirosina cinases, tal como foi mostrado no exemplo do receptor EGF humano e são, por conseguinte, úteis para o tratamento de processos 64 patofisiológicos causados por uma hiperfunção de tirosina cinases. São estes, p. ex., tumores benignos ou malignos, em particular tumores de origem epitelial e neuro-epitelial, metastatização, bem como a proliferação anormal de células do endotélio vascular (neoangiogénese). Para além disso, os inibidores do EGFR são úteis para o tratamento de infecções virais, nos quais o virus utiliza a via de transdução de sinais do EGFR para a entrada ou ataque à célula ou para a sua multiplicação ou para a reacção do hospedeiro ao virus.

Os compostos de acordo com a invenção são também úteis para a prevenção e tratamento de doenças das vias respiratórias e no pulmão, que são acompanhadas por uma produção aumentada ou alterada do muco, causada pela estimulação de tirosina cinases, tal como, p. ex., no caso de doenças inflamatórias das vias respiratórias, tais como a bronquite crónica, bronquite crónica obstrutiva, asma, bronquiectasias, rinite ou sinusite alérgica ou não alérgica, fibrose cistica, carência em al-antitripsina, ou no caso de tosse, enfisema pulmonar, fibrose pulmonar e vias respiratórias hiperreactivas. Além disso, os compostos são úteis para o tratamento de exacerbações virais ou bacterianas, bem como para tratamentos de infecções virais ou bacterianas das vias respiratórias ou do pulmão, quando a tirosina cinase é activada durante a entrada no hospedeiro, multiplicação ou reacção tecidual do hospedeiro.

Os compostos também são adequados para o tratamento de doenças do trato gastrointestinal e das vias biliares e da vesícula, que são acompanhadas por uma actividade desregulada das tirosina cinases, tal como as que é possível encontrar, p. ex., no caso de alterações inflamatórias crónicas, tais como colecistite, doença de Crohn, colite ulcerosa, e úlceras no 65 trato gastrointestinal ou tal como estas surgem, no caso de doenças do trato gastrointestinal que são acompanhadas por uma secreção aumentada, tal como a doença de Ménétrier, adenomas secretores e sindrome da perda de proteína.

Para além disso, os compostos da fórmula geral (I) e seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizados para o tratamento de outras doenças originadas por uma função aberrante das tirosina cinases, tal como, p. ex., hiperproliferação epidérmica (psoríase), hiperplasia benigna da próstata (BPH), processos inflamatórios, doenças do sistema imunitário, hiperproliferação de células hematopoéticas, para o tratamento de pólipos nasais, etc..

Os compostos da fórmula (I) podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com outras substâncias activas da fórmula (I). Os compostos da fórmula (I) também podem ser eventualmente empregues em combinação com W, em que W representa uma substância activa farmacologicamente activa e é seleccionada, por exemplo, do grupo composto por agentes betamiméticos, agentes anticolinérgicos, corticosteróides, inibidores da PDE4, antagonistas do receptor LTD4 (CysLTl, CysLT2, CysLT3), inibidores do EGFR, agonistas da dopamina, anti-histamínicos Hl, antagonistas do PAF, inibidores da SYK, inibidores da PDE3, derivados da lipoxina A4, moduladores do FPRL1, antagonistas do receptor LT84 (BLT1, BLT2), antagonistas do receptor de histamina Hl, antagonistas do receptor de histamina H4, inibidores da cinase PI3, inibidores de tirosina cinases do tipo não receptor, tais como, por exemplo, LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK ou ITK, inibidores de MAP cinases, tais como, por exemplo, p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 ou SAP, inibidores da via de sinais NF-capaB, tais como, por exemplo, 66 inibidores da IKK cinase, inibidores da iNOS, inibidores do MRP4, inibidores da biossintese de leucotrienos, tais como, por exemplo, inibidores da 5-lipoxigenase (5-LO), inibidores da cPLA2, inibidores da hidrolase leucotrieno A4 ou inibidores da FLAP, agentes anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), antagonistas do CRTH2, moduladores do receptor DPI, antagonistas do receptor de tromboxano, antagonistas de receptores de quimiocinas de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CX3CR1, antagonistas da neurocinina (NK1, NK2), moduladores do receptor de esfingosina 1-fosfato, moduladores de receptores adenosina, moduladores de receptores purinérgicos, tais como, por exemplo, P2X7, activadores da histona desacetilase (HDAC), antagonistas da bradicinina (BK1, BK2), inibidores de TACE, mucorreguladores, agonistas do PPAR gama, inibidores da Rho cinase, inibidores da enzima conversora de interleucina 1-beta (ICE), moduladores do receptor tipo Toll (TLR), inibidores da redutase HMG-CoA, antagonistas do VLA-4, inibidores da ICAM-1, agonistas da SHIP, antagonistas do TNFalfa, antagonistas do receptor de GABAa, agentes imunoterapêuticos, substâncias contra inchaços das vias respiratórias e substâncias contra a tosse.

Além disso, são possíveis combinações duplas ou triplas de W com os compostos da fórmula (I). São exemplos de combinações de W com os compostos da fórmula 1 mencionadas: • W representa um agente betamimético, combinado com um agente anticolinérgico, corticosteróide, inibidor da PDE4, inibidores do EGFR, inibidores da p38 MAP cinase ou antagonistas do receptor do LTD4, 67 • W representa um agente anticolinérgico, combinado com um agente betamimético, corticosteróide, inibidor da PDE4, inibidores do EGFR, inibidores da p38 MAP cinase ou antagonistas do receptor do LTD4, • W representa um corticosteróide, combinado com um inibidor da PDE4, inibidores do EGFR ou antagonista do receptor do LTD4 • W representa um inibidor da PDE4, combinado com um inibidor do EGFR, inibidores da p38 MAP cinase ou antagonista do receptor LTD4 ou inibidores da p38 MAP cinase • W representa um inibidor do EGFR, combinado com um agente anticolinérgico.

Como betamiméticos utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmefamol, salmeterol, soterenol, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tolubuterol, zinterol, e 3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-benzil-sulfonamida, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7-[2-{ [2—{ [3— (2 — feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)—2—[4—(1— benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]—2—[4—(1— benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3- 68 oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4- benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-meti1-2- propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-meti1-2-propilamino]etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]—2—{4— [3—(4 — metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5- hidroxi-8-(l-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin- 3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc- butilamino)etanol, 6-hidroxi-8-(l-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6- hidroxi-8-{l-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-éster etílico do ácido acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{l-hidroxi-2-[2-(ácido 4-fenoxi-acético)-1,1- dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8—[2—[1,1— dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil} - 6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{l-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{l-hidroxi-2-[2—(4— isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-(2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona, 8-{2 - [2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, ácido 4-(4-(2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butírico, 8—[2—[2—(3,4— difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 1-(4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluoro-fenil)-2-(terc-butilamino)etanol, 2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-benzaldeído, N-[2-hidroxi-5-(l-hidroxi-2-{2-[4-(2-hidroxi- 2- fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-fenil]-formamida, 69 8-hidroxi-5-(l-hidroxi-2-{2-[4-(6-metoxi-bifenil-3-ilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-lH-quinolin-2-ona, 8-hidroxi-5-[1- hidroxi-2-(6-fenetilamino-hexilamino)-etil]-lH-quinolin-2-ona, 5—[2—(2—{4—[4—(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, [3-(4-(6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-5-metil-fenil]-ureia, 4—(2—(6—[2— (2,6-dicloro-benziloxi)-etoxi]-l-hexilamino}-hidroxi-etil)-2-hidroximetil-fenol, 3-(4-(6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3- hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)- benzenossulfonamida, 3-(3-(7-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3- hidroximetil-fenil)-etilamino]-heptiloxi}-propil)-benzenossulfonamida, 4-(2-(6-(4-(3-ciclopentanossulfonil-fenil)-butoxi]-hexilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroximetil-fenol, N-adamantan-2-il-2-(3-{2-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida, (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-4-fenilbutoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol, (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-2- feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol, (R,S)—4—(2—{[4,4-difluoro-6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino} -1-hidroxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol, (R,S)-4-(2-{[6-(4,4- difluoro-4-fenilbutoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol, (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2- feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(l H) -ona, (R,S)—[2—((6—[2,2-difluoro-2-(3- metilfenil)etoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2- (hidroximetil)fenol, 4—(IR)—2—{ [6-(2,2-difluoro-2- feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol, (R,S)-2-(hidroximetil)-4-(l-hidroxi-2-{[4,4,5l5-tetrafluoro-6- (3-fenilpropoxi)hexil]amino}etil)fenol, (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2- difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-2- hidroxifenil]formamida, (R,S)—4—[2—((6—[2—(3-bromofenil)-2,2- 70 difluoroetoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol, (R,S)-N-[3-(1,1-difluoro-2-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)hexil]oxi}etil)fenil]ureia, 3-[3-(l,l-difluoro-2-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil]amino)hexil]oxi)etil)fenil]-imidazolidino-2,4-diona, (R,S)-4-[2-({6-[2,2-difluoro-2-(3- metoxifenil)etoxi]hexil}amino}-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol, 5-((lR)-2-{[6-(2,2-difluoro-2- feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona, 4-((IR)-2-{[4,4-difluoro-6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino} -1-hidroxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol, (R,S)—4—(2—{ [6-(3,3- difluoro-3-fenilpropoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol, (R,S)—(2—{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)- 4,4-difluoro-hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol e (R,S)—4—(2—{[6 —(2,2-difluoro-3-fenilpropoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis. São preferidos, de acordo com a invenção, os sais de adição de ácido dos agentes betamiméticos seleccionados do grupo composto por cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfidrato, fosfatidrato, metanossulfonidrato, nitratidrato, maleatidrato, acetatidrato, citratidrato, fumaratidrato, tartaratidrato, oxalatidrato, succinatidrato, benzoatidrato e p-toluenossulfonidrato.

Como agentes anticolinérgicos utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por: sais de tiotrópio, de um modo preferido o sal de brometo, sais de oxitrópio, de um modo preferido o sal de brometo, sais de flutrópio, de um modo preferido o sal de brometo, sais de 71 ipratrópio, de um modo preferido, o sal de brometo, sais de aclidínio, de um modo preferido o sal de brometo, sais de glicopirrónio, de um modo preferido o sal de brometo, sais de tróspio, de um modo preferido o sal de cloreto, tolterodina, sais de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano. Nos sais mencionados anteriormente são os catiões que representam os constituintes farmacologicamente activos. Os sais mencionados anteriormente podem conter, de um modo preferido, como aniões X, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato ou p-toluenossulfonato, em que, como contra-iões, são preferidos o cloreto, brometo, iodeto, sulfato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato. De todos os sais, são particularmente preferidos os cloretos, brometos, iodetos e metanossulfonatos.

Mencionam-se, além disso, os compostos: éster tropínico do ácido 2,2-difenilpropiónico-metobrometo, éster escopínico do ácido 2,2-difenilpropiónico-metobrometo, éster escopínico do ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético-metobrometo, éster tropínico do ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético-metobrometo, éster tropínico do ácido 3,3',4,4'-tetrafluorobenzílico-metobrometo, éster escopínico do ácido 3 3 ' 4 4 ' - tetrafluorobenzílico- metobrometo, éster tropínico do ácido 4, 4' -difluorobenzílico- metobrometo, éster escopínico do ácido 4,4' -difluorobenzílico- metobrometo, éster tropínico do ácido 3,3 ' -difluorobenzílico- metobrometo, éster escopínico do ácido 3,3 ' -difluorobenzílico- metobrometo, éster tropínico do ácido 9 -hidroxi-fluoren-9- carboxílico-metobrometo, éster tropínico do ácido 9-fluoro- fluoreno-9-carboxílico-metobrometo, éster escopínico do ácido 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxílico-metobrometo, éster escopínico 72 do ácido 9-fluoro-fluoreno-9-carboxílico-metobrometo, éster tropínico do ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxílico-metobrometo, éster escopinico do ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxílico-metobrometo, éster ciclopropiltropinico do ácido benzílico-metobrometo, éster ciclopropiltropinico do ácido 2,2-difenilpropiónico-metobrometo, éster ciclopropiltropinico do ácido 9-hidroxi-xanteno-9-carboxílicometobrometo, éster ciclopropiltropinico do ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxilico-metobrometo, éster ciclopropiltropinico do ácido 9-metil-xanteno-9-carboxílico-metobrometo, éster ciclopropiltropinico do ácido 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxílico-meto-brometo, éster ciclopropiltropinico-metilico do ácido 4,4'-difluorobenzílico-metobrometo, éster tropínico do ácido 9-hidroxi-xanteno-9-carboxílico-metobrometo, éster escopinico do ácido 9-hidroxi-xanteno-9-carboxílico-metobrometo, éster tropínico do ácido 9-metil-xanteno-9-carboxílico-metobrometo, éster escopinico do ácido 9-metil-xanteno-9-carboxílico-metobrometo, éster tropínico do ácido 9-etil-xanteno-9-carboxílico-metobrometo, éster tropínico do ácido 9-difluorometil-xanteno-9-carboxílico-metobrometo e éster escopinico do ácido 9-hidroximetil-xanteno-9-carboxílico-metobrometo.

Os compostos mencionados anteriormente também podem ser empregues, no âmbito da presente invenção, como sais, nos quais em vez do metbrometo, são utilizados os sais meto-X, em que X tem os significados indicados anteriormente para X~.

Como corticosteróides utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por: beclometasona, betametasona, budesonida, butixocort, ciclesonida, deflazacort, dexametasona, etiprednol, flunisolida, fluticasona, loteprednol, mometasona, prednisolona, prednisona, 73 rofleponida, triamcinolona, tipredano e pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 6-fluoro-ll-hidroxi-16,17-[(1-metiletilideno)bis(oxi)]- 21—[[4 —[(nitrooxi)metil]benzoil]oxi]-, (6α,11β,16α)-(90Ι) (NCX-1 024), 16,17-butilidenodioxi-6,9-difluoro-ll-hidroxi-17- (metiltio)androst-4-en-3-ona (RPR-106541), éster (S)-fluoro-metilico do ácido 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-l7-carbotiónico, éster (S)-(2-oxo-tetra-hidro-furan-3S-ílico) do ácido 6,9-difluoro-11-hidroxi-16-meti1-3-oxo-17-propioniloxi-androsta-l,4-dieno-l7-carbotiónico, éster cianometilico do ácido ôalfa,9alfa-difluoro-llbeta-hidroxi-16alfa-metil-3-oxo-l7alfa-(2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-l7beta-carboxílico, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros ou diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos. Qualquer referência a esteróides inclui uma referência aos seus sais ou derivados, hidratos ou solvatos eventualmente existentes. Exemplos de possíveis sais e derivados dos esteróides podem ser: sais alcalinos, tais como, por exemplo, sais de sódio ou de potássio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, dicloroacetatos, propionatos, di-hidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos ou também furoatos.

Como inibidores da PDE4 utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimilast, apremilast, arofilina, atizoram, oglemilast, tetomilast, e 5-[(N-(2,5-dicloro-3- piridinil)-carboxamida)-8-metoxi-quinolina (D-4418), 5-N-(3,5- dicloro-l-óxido-4-piridinil)-carboxamida]-8-metoxi-2- 74 (trifluorometil)-quinolina (D-4396 (Sch-351591)), amida do ácido N-(3,5-dicloropirid-4-il)-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxi-indol-3-il]glioxílico (AWD-12-281 (GW-842470)), 9-[(2-fluoro- fenil)metil]-N-metil-2-(trifluorometil)-9H-purin-6-amina (NCS-613), 4-[(2R)-2-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-feniletil]- piridina (CDP-840) , N-[(3R)-3,4,6,7-tetra-hidro-9-metil-4-oxo-l- fenilpirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3-il]-4-piridinocarboxamida (PD-168787), 4-[6,7-dietoxi-2,3- bis(hidroximetil)-1-naftalenil]-1-(2-metoxietil)-2(1H) -piridinona (1-440), 2-[ 4-[ 6,7-dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)-1- naftalenil]-2-piridinil]-4-(3-piridinil)-1(2H)-ftalazinona (T-2585) , (3-(3-ciclopeniloxi-4-metoxibenzil)-6-etilamino-8- isopropil-3H-purina (V-11294A), beta-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindole-2-propanamida (CDC-801), imidazo [1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-β(5H)-ona, 9-etil-2-metoxi-7-metil-5-propil- (D-22888), 5-[3-(ciclopentiloxi)-4- metoxifenil]-3-[(3-metilfenil)metil]-, (3S,5S)-2-piperidinona (HT-0712), 4—[1—[3,4-bis(difluorometoxi)fenil]-2-(3-meti1-1- óxido-4-piridinil)etil]-alfa,alfa-bis(trifluorometil)-benzenometanol (L-826141), N-(3,5-dicloro-l-oxo-piridin-4-il)-4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida, (—)p—[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-l,2,3,4,4a,10b-hexa-hidro-8-metoxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, (R)-(+)-1-(4-bromobenzil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona, 3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-(4-N'-[N-2- ciano-S-metil-isotioureido]benzil)-2-pirrolidona e cis[ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico], 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxifenil)ciclohexan-l-ona, cis[4-ciano-4-(3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-l-ol], (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2- ilideno]acetato, (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4- 75 metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]acetato, 9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e 9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis. São preferidos, de acordo com a invenção, os sais de adição de ácido seleccionados do grupo composto por cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfidrato, fosfatidrato, metanossulfonidrato, nitratidrato, maleatidrato, acetatidrato, citratidrato, fumaratidrato, tartaratidrato, oxalatidrato, succinatidrato, benzoatidrato e p-toluenossulfonidrato.

Como inibidores do EGFR utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por cetuximab, trastuzumab, panitumumab (=ABX-EGF) , Mab ICR-62, gefitinib, canertinib, erlotinib, 4-[ (3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}- 7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}- 7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6- {[4-(morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-ciclopentiloxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6- metil-2-oxo-morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]—6—{[4—((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il}-l-oxo-2- buten-l-il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)oxi]- 76 quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2- metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil) amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxomorfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metilamino]-l-oxo-2-buten-l-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil) amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6- ({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-l-oxo-2-buten-l-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6- ({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-meti1-amino]-l-oxo-2-buten-l-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6- ({4-[N-(tetra-hidropiran-4-il-N-metil-amino]-l-oxo-2-buten-l-iljamino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-((R)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-l-oxo-2-buten-l-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-oxo-2-buten-1-i1]amino}-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-l-oxo-2-buten-1-i1]amino} — 7 —[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil) amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6- 77 [(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-etoxi-quinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro- benziloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanossulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, 4—[(R)—(1-fenil- etil ) amino]— 6 —{ [4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil) amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino]-ΙΕ (tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-({4-[Ν,Ν-bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-l-il}amino)-7-[(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-οχο-morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-quinazolina, 4- [ (3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil) amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4 —[(3 — cloro-4-fluoro-fenil)amino]—6—{2—[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-l-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]- 6- (trans-4-amino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-(tetra-hidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(l-metil-piperidin-4-iloxi)- 7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1- [(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]— 6 —{1 — 78 [(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2 acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4 [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-iloxi)-7- etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(S) tetra-hidrofuran-3-iloxi)-7-hidroxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4 fluoro-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-iloxi)-7-(2-metoxi- etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans 4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclo-hexan-l-iloxi}-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4 [(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo-hexan-l-iloxi}-7-metoxi- quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4 [(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi- quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetra hidropiran-4-iloxi)-7-(2-acetilamino-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-iloxi)- 7-(2-metanossulfonilamino-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4 fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-l-il)carbonil]-piperidin-4- iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino] 6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-{N-[(tetra-hidropiran- 4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-

quinazolina, 4 - [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N

[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-l-iloxi)-Ί- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4 {N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-l- iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino] 6-(trans-4-etanossulfonilamino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1 metanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil- 79 piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc- butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4 - [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N- [(piperidin-l-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-l-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-l-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil) amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo-hexan-l-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil) amino]—6—{1—[2—(2-oxopirrolidin-l-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6 —{1—[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-(2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil- piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil- fenil) amino]-6-(l-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(l-metil-piperidin-4-iloxi)-7(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)aminol-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoxiacetil)-N-metil-amino]-ciclo-hexan-l-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi- acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil- fenil) amino]— 6 —{1—[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}- 80 7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1- [(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]—6—{1—[(2 — metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi- quinazolina, 4 - [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]—6—(1—[( S,S)-(2- oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi)- 7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]— 6 —{1 — [(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil- piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil ) amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1—[(3 — metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N- metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-l-iloxi]-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N- acetil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-l-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclo- hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil) aminol-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo- hexan-l-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil) amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans- 4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-l- iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]- 6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetra- hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi- quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano- piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l- il]amino}-7-etoxi-quinolina; [4 —[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]- 81 6-{[4-(homomorfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetra-hidrofuran-5-il)carbonil]-piperazin-l-il}-etoxi)-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]— 7 —[2 —((S)— 6 — metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-8-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]— 7 —[4 —((R)-6- metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]— 7 —[4 —((S)-6- metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, e 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoxicarbonil)-etil]-N-[(etoxicarbonil)metil]amino}-l-oxo-2-buten-l-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros ou diastereómeros, eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, seus solvatos e/ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis. São preferidos, de acordo com a invenção, os sais de adição de ácido seleccionados do grupo composto por cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfidrato, fosfatidrato, metanossulfonidrato, nitratidrato, maleatidrato, acetatidrato, citratidrato, fumaratidrato, tartaratidrato, oxalatidrato, succinatidrato, benzoatidrato e p-toluenossulfonidrato.

Como agonistas do receptor de dopamina utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por bromocriptina, cabergolina, alfa-di- hidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexole, roxindole, ropinirole, talipexole, tergurida e viozano, 82 eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis. São preferidos, de acordo com a invenção, os sais de adição de ácido seleccionados do grupo composto por cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfidrato, fosfatidrato, metanossulfonidrato, nitratidrato, maleatidrato, acetatidrato, citratidrato, fumaratidrato, tartaratidrato, oxalatidrato, succinatidrato, benzoatidrato e p-toluenossulfonidrato.

Como antagonistas do PAF utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por lexipafant e 4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3- propanon-l-il]-6H-tieno-[3,2 — f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina, 6-(2-clorofenil)-8,9-di-hidro-l-metil-8-[(4- morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2— f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis. São preferidos, de acordo com a invenção, os sais de adição de ácido seleccionados do grupo composto por cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfidrato, fosfatidrato, metanossulfonidrato, nitratidrato, maleatidrato, acetatidrato, citratidrato, fumaratidrato, tartaratidrato, oxalatidrato, succinatidrato, benzoatidrato e p-toluenossulfonidrato.

Como antagonistas do receptor LTB4 utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos tal como, p. ex., amebulant ( = éster etílico do ácido [[4-[[3-[[4-[1-(4-hidroxifenil)-1- 83 metiletil]fenoxi]metil]fenil]metoxi]fenil]iminometil]-carbâmico), eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, solvatos, profármacos ou hidratos farmacologicamente aceitáveis. São preferidos, de acordo com a invenção, os sais de adição de ácido seleccionados do grupo composto por cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfidrato, fosfatidrato, metanossulfonidrato, nitratidrato, maleatidrato, acetatidrato, citratidrato, fumaratidrato, tartaratidrato, oxalatidrato, succinatidrato, benzoatidrato e p-toluenossulfonidrato.

Como antagonistas do receptor do LTD4 utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por montelukast, pranlukast, zafirlukast, e (E)—8—[2 — [4-[4-(4-fluoro-fenil)butoxi]fenil]etenil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-4H-l-benzopiran-4-ona (MEN-91507), ácido 4-[6-acetil-3-[3-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfeniltio)propoxi]-2- propilfenoxi]butírico (MN-001), ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7- difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2- propil)fenil)tio)metilciclopropano-acético, ácido 1-(((1(R)-3(3- (2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2- (1-hidroxi-l-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropano- acético, ácido [2-[ [2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5- benzofuranil]oximetil]fenil]acético, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis. São preferidos, de acordo com a invenção, os sais de adição de ácido seleccionados do grupo composto por cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfidrato, nitratidrato, fosfatidrato, metanossulfonidrato, nitratidrato, maleatidrato, 84 fumaratidrato, tartaratidrato, acetatidrato, citratidrato, oxalatidrato, succinatidrato, benzoatidrato e p-toluenossulfonidrato.

Os sais ou derivados que os antagonistas do receptor do LTD4 são eventualmente capazes de formar são, por exemplo: sais alcalinos, tais como, por exemplo, sais de sódio ou de potássio, sais de metais alcalino-terrosos, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, di-hidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos ou também furoatos.

Como antagonistas do receptor de histamina Hl utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorofeniramina, feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenidrinato, difenidramina, prometazina, ebastina, olopatadina, desloratidina e meclozina, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis. São preferidos, de acordo com a invenção, os sais de adição de ácido seleccionados do grupo composto por cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfidrato, fosfatidrato, metanossulfonidrato, nitratidrato, maleatidrato, acetatidrato, citratidrato, fumaratidrato, tartaratidrato, oxalatidrato, succinatidrato, benzoatidrato e p-toluenossulfonidrato.

Como antagonistas do receptor de histamina H4 utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos, tal como, p. ex., (5-cloro-lH-indol-2-il)(4-metil-l-piperazinil)-metanona 85 (JNJ-7777120) , eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis. São preferidos, de acordo com a invenção, os sais de adição de ácido seleccionados do grupo composto por cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfidrato, fosfatidrato, metanossulfonidrato, nitratidrato, maleatidrato, acetatidrato, citratidrato, fumaratidrato, tartaratidrato, oxalatidrato, succinatidrato, benzoatidrato e p-toluenossulfonidrato.

Como inibidores de tirosina cinases do tipo não receptor, tais como, por exemplo, LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK ou ITK utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por 2-[(2-aminoetil)amino]-4-[(3-bromofenil)amino]-5-pirimidinacarboxamida; 2-[[7-(3,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]amino]-3-piridinocarboxamida; 6-[[5-fluoro-2-[3,4,5- trimetoxifenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-2,2-dimetil-2H-pirido[3,2-b]-l,4-oxazin-3(4H)-ona; N-[3-bromo-7-(4- metoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina, 7-(4-metoxifenil)-N-metil-1,6-naftiridin-5-amina; N-[7-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(2-tienil)-1, 6-naftiridin-5-il-l,3-propanodiamina; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-l,6-naftiridin-5-il] 1,2 etanodiamina; N-[7-(4-metoxifenil)-2-(trifluorometil)-1,6- naftiridin-5-il]- 1,3-propanodiamina; N-[7-(4-metoxifenil)-3-fenil-l,6-naftiridin-5-il]-1,3- propanodiamina; N-(7-fenil-l,6-naftiridin-5-il)-1,3- propanodiamina; N-[7-(3-fluoro-fenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3- propanodiamina; N-[7-(3-clorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3- propanodiamina; N-[7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,6-naftiridin- 86 5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(4-fluoro-fenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(4-fluoro-fenil)-1,6-naftiridin- 5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(4-clorofenil)-1,6-naftiridin-5- il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(4'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-1, 6- naftiridin-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metil- amino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(4-bromofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(4-metilfenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(metiltio)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3- propanodiamina; N-[7-[4-(1-metiletil)fenil]-1,6-naftiridin-5- il]-1,3-propanodiamina; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-metil-1,6-naftiridin-5-amina; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N,N-dimetil-1,6-naftiridin-5-amina; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1, 4-butanodiamina; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,5-pentanodiamina; 3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oxi]-1-propanol; 4-[5-(4-aminobutoxi)-1,6-naftiridin-7-il]- N,N-dimetil-benzenamina; 4-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6- naftiridin-5-il]amino]-1-butanol; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]- 1.6- naftiridin-5-il]-N-metil-1,3-propanodiamina; N-[1-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N'-meti1-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N,N'-dimetil-1,3-propanodiamina; l-amino-3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]- 1.6- naftiridin-5-il]-2,2-dimetil-l,3-propanodiamina; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(3-piridinilmetil)-1,6-naftiridin-5- amina; N-[(2-aminofenil)metil]-7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6- 87 naftiridin-5-amina; N-[7-[6-(dimetilamino)[1,1' bifenil]-3-il]- 1.6- naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[3-cloro-4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N—[7—[4—(dimetilamino)-3-metoxifenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-3-meti1-1,6- naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(3'-fluoro[1,1'- bifenil]-3-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-etanodiamina, N-[7-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,6-naftiridino-1,3-propanodiamina; N,N'-bis(3-aminopropil)-7-(4-metoxifenil)-2,5- diamina; N-[7-(4-metoxifenil)-2-(fenilmetoxi)-1,6-naftiridin-5- il] -1,6-naftiridino-1,3-propanodiamina; N5-(3-aminopropil)-7-(4-metoxifenil)-N2-(fenilmetil)-2,5-diamina; N-[7-(2-naftalenil)- 1.6- naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(2'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(3,4-dimetilfenil)-1,6-naftiridin-5-il]- 1,3-propanodiamina; l-amino-3-[[7-(2-naftalenil)-1,6-naftiridin-5 — i1]amino]-2-propanol; l-amino-3-[[7-(2'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4-il)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; l-amino-3-[[7—(4'— metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; l-amino-3-[[7-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; l-amino-3-[[7-(4-bromofenil)-1,6- naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; N-[7-(4'-metoxi[1,1'— bifenil]-4-il)-l,6-naftiridin-5-il]-2,2-dimetil-l,3-propanodiamina; 1-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; 2-[[2 —[[7 —[4 —(dimetilamino)fenil]-1,6- naftiridin-5-il]amino]etil]tio]-etanol; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(3-metil-5-isoxazolil)-1,6- naftiridin-5-amina; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-Ν-4-pirimidinil- 1.6- naftiridin-5-amina; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6- naftiridin-5-il]-1,3-ciclo-hexanodiamina; N,N-dimetil-4 - [5—(1 — piperazinil)-1,6-naftiridin-7-il]-benzenamina; 4-[5-(2-metoxi- 88 etoxi)-1, 6-naftiridin-7-il]-N,N-dimetil-benzenamina; 1—[7—[4— (dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-4-piperidinol; 1—[7— [4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-3-pirrolidinol; 7- [4-(dimetilamino)fenil]-N-(2-furanilmetil)-1,6-naftiridin-5-amina; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]- 1.6- naftiridin-5-amina; 1-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6- naftiridin-5-il]-4-piperidinocarboxamida; 1—(3 —[[7 —[4 — (dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]propil]-2-pirrolidinona; N-[3'- [ 5 - [(3-aminopropil)amino]-l,6-naftiridin-7-il][1,1'-bifenil]-3-il]-acetamida; N-[7-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]— 4 — i1)- 1.6- naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[4'-[5-[ (3- aminopropil)amino]-l,6-naftiridin-7-il][l,l'-bifenil]-3-il]-acetamida; N-[7-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(2-tienil)fenil]-1,6- naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(3-piridinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(1,3-benzodioxol-5-il)-1,6-naftiridin-5- il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(6-metoxi-2-naftalenil)-1,6- naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(4-piridinilmetil)-1,6-naftiridin-5- amina; 3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5- il]metilamino]-propanonitrilo; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[1- (fenilmetil)-4-piperidinil]-1,6-naftiridin-5-amina; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-ciclo- hexanodiamina, N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5- il]-1,2-ciclo-hexanodiamina, (IR,2S)-rei-., N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2- benzenodimetanamina; N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin- 5-il]-1,4-butanodiamina; N-[7-[3',5'-bis(trifluorometil)[1,1'— bifenil]-4-il]-1,6-naftiridin-5-il]-,3-propanodiamina; 89 Ν-[7 - (3'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N- [ 7-(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-l,6- naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; 4-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oxi]-1-butanol; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1, 4-ciclo-hexanodiamina; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidinil)-1,6-naftiridin-5-amina; N-[7-[3-bromo- 4- (dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(l-metil-lH-indol-5-il)-1,6-naftiridin-5-il] -1,3-propanodiamina; N-[7-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(trifluorometil)fenil]-1,6- naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(3-bromo-4- metoxifenil)-l,6-naftiridin-5-il]-l,3-propanodiamina; N-[7-[4-[[3-(dimetilamino)propil]metilamino]fenil]-l,6-naftiridin-5-il]-1,4-ciclo-hexanodiamina; N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin- 5- il]-1,4-ciclo-hexanodiamina; N-[7-[4-(dimetilamino)-3-metoxifenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-ciclo-hexanodiamina; N-[7-[4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-ciclo-hexanodiamina; N-[7-[3-bromo-4-(4-morfolinil)fenil]-1,6- naftiridin-5-il]-1,4-ciclo-hexanodiamina; 4- [[7 —[4 —[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-l,6- naftiridin-5-il]oxi]-ciclo-hexanol; N-[7-[3-bromo-4-(4- morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N,N-dimetil-4-[5-(4-metil-l-piperazinil)-1,6-naftiridin-7-il]-benzenamina; 4-[[7-[4-[[3-(dimetilamino)propil]metil- amino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oxi]-ciclo-hexanol; N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin- 5- il]-1,4-butanodiamina; éster 1,1-dimetiletililico do ácido [3-[[5-[(3-aminopropil)amino]-7-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-2-il]amino]propil]-carbâmico, 90 eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis. São preferidos, de acordo com a invenção, os sais de adição de ácido seleccionados do grupo composto por cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfidrato, fosfatidrato, metanossulfonidrato, nitratidrato, maleatidrato, acetatidrato, citratidrato, fumaratidrato, tartaratidrato, oxalatidrato, succinatidrato, benzoatidrato e p-toluenossulfonidrato

Como inibidores da MAP cinase utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por: bentamapimod (AS-602801), doramapimod (BIRB-796), 5-carbamoilindole (SD-169), 6-[(aminocarbonil)(2,β-difluoro- fenil)amino]-2-(2,4-difluoro-fenil)-3-piridinocarboxamida (VX-702), alfa-[2-[[2-(3-piridinil)etil]amino]-4-pirimidinil]-2- benzotiazoleacetonitrilo (AS-601245), ácido 9,12-epoxi-lH-diindolo[l,2,3-fg:3',2',l'-kl]pirrolo[3,4-i][l,6]benzodiazocina-10-carboxílico (CEP-1347) e 4-[3-(4-clorofenil)-5-(l-metil-4-piperidinil)-lH-pirazol-4-il]-pirimidina (SC-409), eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como inibidores da iNOS utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por: S-(2-aminoetil)isotioureia, aminoguanidina, 91 2-aminometilpiridina, 5,6-di-hidro-6-metil-4H-l,3-tiazin-2-amina (AMT), L-canavanina, 2-iminopiperidina, S-isopropilisotioureia, S-metilisotioureia, S-etilisotioureia, S-metiltiocitrulina, S-etiltiocitrulina, L-NA (N“-nitro-L-arginina), L-NAME (éster metilico de N“-nitro-L-arginina) , L-NMMA (N“-monometil-L- arginina), L-NIO (N“-iminoetil-L-ornitina), L-NIL (N“-iminoetil-lisina), ácido (S)-6-acetimidoilamino-2-amino-hexanóico (lH-tetrazol-5-il)-amida (SC-51), N-[[3-(aminometil)fenil]metil]-etanimidamida (1400W), ácido (S)-4-(2-acetimidoilamino-etilsulfanil)-2-amino-butirico (GW2 74150), 2 — [ 2 — ( 4-metoxi-piridin-2-il) -et il ] -3i7-imidazo [4,5 — b]piridina (BYK191023), 2-((R)-3-amino-l-fenil-propoxi)-4-cloro- 5-fluorobenzonitrilo, 2-((IR,3 S)-3-amino-4-hidroxi-l-tiazol-5- il-butilsulfanil)-6-trifluorometil-nicotinonitrilo, 2-((IR,3S)-3-amino-4-hidroxi-l-tiazol-5-il-butilsulfanil)-4-cloro-benzonitrilo, 2-((IR,3S)-3-amino-4-hidroxi-l-tiazol-5-il-butilsulfanil)-5-cloro-benzonitrilo, (2 S,4R)-2-amino-4-(2-cloro-5-trifluorometil-fenilsulfanil)-4-tiazol-5-il-butan-l-ol, 2-((IR,3S)-3-amino-4-hidroxi-l-tiazol-5-il-butilsulfanil)-5-cloro-nicotinonitrilo, 4-((S)-3-amino-4-hidroxi-l- fenilbutilsulfanil)-6-metoxi-nicotinonitrilo, 3-fenil-3,4-di- hidro-l-isoquinolinamina substituída, tal como, p. ex., (IS, 5S, 6R)-7-cloro-5-metil-2-aza-biciclo[4.1.0]hept-2-en-3-ilamina (ONO-1714), (4R,5R)-5-etil-4-metil-tiazolidin-2- ilidenamina, (4R,5R)-5-etil-4-metil-selenazolidin-2-ilidenamina, 4-aminotetra-hidrobiopterina, (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(1-{2-oxo- 2- [4-(6-trifluorometil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-l-il]- etilcarbamoil}-2-piridin-2-il-etil)-acrilamida (FR26 033 0), 3- (2,4-difluoro-fenil)-6-[2-(4-imidazol-l-ilmetil-fenoxi)- etoxi]-2-fenil-piridina (PPA250), éster metilico do ácido 3-{ [(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-metil} — 4 —(2 — (BBS-1) imidazol-l-il-pirimidin-4-il)-piperazin-l-carboxílico 92 (2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-amida do ácido (R)-1-(2-imidazol-l-il-6-metil-pirimidin-4-il)-pirrolidin-2-carboxilico (BBS-2) e seus sais farmacêuticos, profármacos ou solvatos.

Como inibidores da iNOS, no âmbito da presente invenção podem ser, além disso, empregues oligonucleótidos antissentido, em particular os oligonucleótidos antissentido que se ligam aos ácidos nucleicos que codificam a iNOS. No documento WO 01/52902, p. ex., descrevem-se oligonucleótidos antissentido, em particular oligonucleótidos antissentido que se ligam a ácidos nucleicos que codificam a iNOS, destinados à modulação da expressão da modulação da iNOS.

Como inibidores do MRP4 utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por iV-acetil-dinitrofenil-cisteina, cGMP, colato, diclofenaco, desidroepiandrosterona 3-glucuronida, desidroepiandrosterona 3-sulfato, dilazep, dinitrofenil-S-glutationa, estradiol 17-beta-glucuronida, estradiol 3,17-dissulfato, estradiol 3-glucuronida, estradiol 3-sulfato, estrona 3-sulfato, flurbiprofeno, folato, N5-formil-tetra-hidrofolato, glicocolato, sulfato do ácido glicolitocólico, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, cetoprofeno, sulfato do ácido litocólico sulfato, metotrexato, ácido ((E)-3-[[[3-[2-(7-cloro-2- quinolinil)etenil]fenil]-[[3-dimetilamino)-3- oxopropil]tio]metil]tio]-propanóico), alfa-naftil-beta-D- glucuronida, nitrobenzil mercaptopurina ribósido, probenecida, sildenafil, sulfinpirazona, desoxicolato de tauroqueno, taurocolato, taurodesoxicolato, taurolitocolato, topotecano, trequinsina, zaprinast e dipiridamole, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e seus sais de adição de ácido e hidratos, farmacologicamente aceitáveis. 93

Como inibidores da biossíntese de leucotrienos, tais como, por exemplo, os do grupo dos inibidores da 5-lipoxigenase (5-LO), inibidores da cPLA2, inibidores da leucotrieno A4 hidrolase ou inibidores da FLAP, utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por zileuton, tipelucast, licofelona, darapladib, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como agentes anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por piroxicam, diclofenac, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, ibuprofeno, nimesulida, indometacina, sulindac, azapropazona, fenilbutazona, aspirina; meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib, tenoxicam e etoricoxib, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como antagonistas do CRTH2 utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por ramatrobano e laropiprant, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como moduladores do receptor DPI utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto 94 por 7-[(lR,2R,3S,5S)-2-[[(5-hidroxibenzo[b]tien-3- il)carbonil]amino] -6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]-, ácido (5Z)-5-heptenóico (S-5751), laropiprant, e ácido 2-[[4 —[(lR,2S,3R,SR)-5-cloro-2-[(3 S)-3-ciclo-hexil-3-hidroxi-l-propin-l-il]-3-hidroxiciclopentil]butil]tio]-acético (TS-0 02), eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como antagonista do receptor de tromboxano utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por seratrodast, N-[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-2-[(4-metilfenil)amino]-5-nitro-benzenossulfonamida (BM-573), (+/-)-sódio[2-(4- clorofenilsulfonilaminometil)-indan-5-il]acetato mono-hidrato (Z-335) e ácido 2-[[[4-[[(4-clorofenil)sulfonil]amino]butil][[3-[[4-(1-metiletil)-2-tiazolil]metoxi]fenil]metil]amino]sulfonil]-benzóico (KP-496), eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como antagonistas do receptor de quimiocinas utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por N-[5-cloro-2-[2-[(2R)-4-[(4-fluoro-fenil)metil]-2-metil-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]fenil]-ureia cloridrato (1:1) (BX-471), 2,N-[(IS,2S,4R)-4-(aminocarbonil)-1- [(3-fluoro-fenil)metil]-2,7-di-hidroxi-7-metiloctil]-quinoxalinocarboxamida (CP-481715), (4,6-dimetil-5- pirimidinil) [4 —[(3S)—4—[(IR)-2-metoxi-l-[4- (trifluorometil)fenil]etil]-3-metil-l-piperazinil]-4-metil-l- 95 piperidinil]-metanona (Sch-417690), 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-[[2 — [[(IR)-1-(5-meti1-2-furanil)propil]amino]-3,4-dioxo-l-ciclobuten-l-il]amino]-benzamida (SCH-527123) e 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano, 1,1'-[1,4-fenilenebis(metileno)]bis-, cloridrato (1:8) (AMD-3100), eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como antagonistas de neurocinina (NK1 ou NK2) utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por: saredutant, nepadutant e figopitanto, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como moduladores do receptor de esfingosina 1-fosfato utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos tal como, p. ex., sonepcizumab, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como mucorreguladores utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por: 3 - [2-oxo-2-[2-[[3-(trifluorometil)fenil]amino]-3- piridinil]etil]-1(3H)-isobenzofuranona (MSI-2216), erdosteina, fluorovent, talniflumato, fudosteina, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis. 96

Como agonista do PPAR gama utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por: rosiglitazona, ciglitazona, pioglitazona e N-[2-[2-[(3-fluoro-fenil)imino]-4-[4-(4-morfolinil)fenil]-3(2H)-tiazolil]etil]-Ν'-meti 1-ur eia (SMP-028), eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como inibidores da Rho cinase utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos, tal como, p. ex., fasudil, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como moduladores do receptor de adenosina utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por 4-(3,4-diclorofenil)-5-(4-piridinil)-2- tiazolamina (CGH-2466), 3-etil-3,9-di-hidro-l-propil-8-[1-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]-lH-pirazol-4-il]-lH-purina-2,6-diona (CVT-6883), N-(4-cianofenil)-2-[4-(2,3,6,9-tetra-hidro-2,6-dioxo-1,3-dipropil-lH-purin-8-il)fenoxi]-acetamida (MRS- 1754), eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como antagonistas do receptor de bradicinina utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por icatibanto e 1-piperazinapentanamínio, delta- amino-4-[[4-[[[2,4-dicloro-3-[[(2,4-dimetil-8- 97 quinolinil)oxi]metil]fenil]sulfonil]amino]tetra-hidro-2H-piran-4-il]carbonil]-N,N,N-trimetil-ε-οχο-, cloreto, cloridrato (1:1:1), (deltaS)- (MEN-16132), eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como antagonistas da endotelina utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por acteliona-1, ambrisentan, sitaxsentan, N-(2-acetil-4, 6- dimetilfenil)-3-[[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-2-tiofenocarboxamida (TBC-3214) e bosentano, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como inibidores da enzima conversora de interleucina (ICE) utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por pralnacasan e N-(4-amino-3-clorobenzoil)-3-metil-L-valil-N-[(2R,3S)-2-etoxitetra-hidro-5-οχο-3-furanil]-L-prolinamida (=VX-765), eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como moduladores do receptor do tipo Toll (TLR) utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por resiquimod, heplisav, resatorvid (TAK-242), eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição 98 de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como inibidores da redutase HMG-CoA utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina e avorvastatina, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como antagonistas do VLA-4 utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por natalizumab, valategrast, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como agonistas da SHIP utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por 2,3,4,4a,5,6,6a,11,11a,1lb-deca-hidro-4,4,6a,7,llb-pentametil-, (4aS,6aR,llaR,llbS)-lH-benzo[a]fluoren-9-ol (AQX-MN100) e MN—106, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como anticorpos anti-TNF utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por infliximab, adalimumab, golimumab, cytofab e etanercept. 99

Como substâncias contra inchaços das vias respiratórias utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudofedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propil-hexedrina e lievo-desoxiefedrina, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como substâncias contra a tosse utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por hidrocodona, caramifeno, carbetapentano e dextrametorfano, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como substâncias de derivados de lipoxina A4 preferidas utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por ácido 7, 9,11,13-eicosatetraenóico, 5,6,15-tri-hidroxi-, ácido (5S,6R, 7E,9E,llZ,13E,15R)-(15-epi-lipoxina4), ácido 7,9,11,13-eicosatetraenóico, 16-(4-iluorofenoxi)-5,6,15-tri- hidroxi-, (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-(ATL-1), lipoxina A(4) activada pela aspirina e análogos, protectina Dl (ácido 4,7,11,13,15,19-docosa-hexaenóico, 10,17-di-hidroxi-, (4 Z,7Z,10R,11E,13E,15Z,17S,19 Z)-, resolvina EI (ácido 6,8,10,14,16-eicosapentaenóico, 5,12,18-tri-hidroxi-, (5 S,6Z,8E,10E,12R,14Z,16E,18R)-) e análogos de benzo-lipoxina A4, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição 100 de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como substâncias moduladoras do FPRL1 preferidas utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos, tais como, p. ex., 5(S),6(R), éster metálico do ácido 7-tri-hidroxiheptanóico, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como substâncias antagonistas da PI3 cinase preferidas utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por 5-(quinoxalin-6-ilmetilene)tiazolidino-2,4-diona (AS-605240), 2-[(6-amino-9H- purin-9-il)metil]-5-meti1-3-(2-metilfenil)-4(3H)-guinazolinona (C-87114), e 2-metil-2-[4-[3-metil-2-oxo-8-(quinolin-3-il)-2,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-l-il]fenil]propionitrilo (BEZ- 235), eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como substâncias antagonistas do CCR5 preferidas utilizam- se, neste caso, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por maraviroc (4,4-difluoro-N-[(IS)-3-[(3-exo)-3- [3-meti1-5-(1-metiletil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil]-ciclo-hexanocarboxamida), CCR5mAb004, vicriviroc ((4,6-dimetil-5-pirimidinil) [4— [ (3S)—4 — [(IR)-2-metoxi-l-[4-(trifluorometil)feniljetil]-3-metil-l- piperazinil]-4-metil-l-piperidinil]-metanona) e nifeviroc (éster N-[1-[[(3S,4R)-1-(ciclopentilcarbonil)-4-hidroxi-4-fenil-3- 101 pirrolidinil]metil]-4-piperidinil]-Ν-2-propen-l-il-(4-nitrofenil)-metilico do ácido carbâmico), eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis.

Como substâncias antagonistas do CXCR1 ou CXCR2 preferidas utilizam-se, neste caso, de um modo preferido, compostos, tais como, p. ex., 3-[[3-[(dimetilamino)carbonil]-2- hidroxifenil]amino]-4-[[(R)-1-(5-metilfuran-2-il)propil] amino]ciclobut-3-eno-l,2-diona (SCH-527123), eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, profármacos, solvatos ou hidratos, farmacologicamente aceitáveis. São preferidos, de acordo com a invenção, os sais de adição de ácido dos inibidores da MAP cinase, inibidores da iNOS, inibidores do MRP4, inibidores da biossintese de leucotrienos, agentes anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), antagonistas do CRTH2, moduladores do receptor DPI, antagonistas do receptor de tromboxano, antagonistas do receptor de quimiocinas, antagonistas da neurocinina (NK1 ou NK2), moduladores do receptor de esfingosina 1-fosfato, mucorreguladores, agonistas do PPAR gama, inibidores da Rho cinase, moduladores do receptor de adenosina, antagonistas do receptor de bradicinina, antagonistas da endotelina, inibidores da enzima conversora de interleucina (ICE), moduladores do receptor tipo Toll (TLR), inibidores da redutase HMG-CoA, antagonistas do VLA-4, agonistas da SHIP, anticorpos anti-TNF, substâncias contra inchaços das vias respiratórias, substâncias contra a tosse, derivados de lipoxina A4, antagonistas da PI3 cinase, moduladores do FPRL1, 102 antagonistas do CCR5, antagonistas do CXCR1 ou CXCR2, acima mencionados, igualmente seleccionados do grupo composto por cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfidrato, fosfatidrato, metanossulfonidrato, nitratidrato, maleatidrato, acetatidrato, citratidrato, fumaratidrato, tartaratidrato, oxalatidrato, succinatidrato, benzoatidrato e p-toluenossulfonidrato.

Formulações

Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados por via oral, transdérmica, inalativa, parentérica ou sublingual. Os compostos de acordo com a invenção encontram-se, neste caso, como constituintes activos em formas de administração habituais, por exemplo em composições, que consistem no essencial num veiculo farmacêutico inerte e uma dose efectiva da substância activa, tais como, por exemplo, comprimidos, drageias, cápsulas, cápsulas amiláceas, pós, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, supositórios, sistemas transdérmicos etc. Uma dose eficaz dos compostos de acordo com a invenção, no caso de uma aplicação oral, situa-se entre 0,1 e 5000, de um modo preferido, entre 1 e 500, de um modo particularmente preferido entre 5-300 mg/dose, no caso de uma aplicação intravenosa, subcutânea ou intramuscular, entre 0,001 e 50, de um modo preferido, entre 0,1 e 10 mg/dose. Para a inalação são adequadas soluções, de acordo com a invenção, que contêm 0,01 a 1,0, de um modo preferido, 0,1 a 0,% de substância activa. Para a aplicação inalativa é preferida a utilização de pós, soluções etanólicas ou aquosas. É igualmente possível empregar os compostos, de acordo com a invenção, como solução para perfusão, de um modo preferido, numa solução salina nutritiva fisiológica ou solução salina nutritiva. 103

Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com outras substâncias activas, de acordo com a invenção, eventualmente também em combinação com outras substâncias activas farmacologicamente activas. São formas de aplicação adequadas, por exemplo, comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, xaropes, emulsões ou pós dispersáveis. Os comprimidos correspondentes podem ser obtidos, por exemplo, por mistura da ou das substância activas com substâncias auxiliares conhecidas, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes, tais como amido de milho ou ácido algínico, aglutinantes, tais como amido ou gelatina, lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou talco, e/ou produtos para alcançar o efeito de depósito, tais como carboximetilcelulose, acetatoftalato de celulose ou polivinilacetato. Os comprimidos também podem ser compostos por várias camadas.

As drageias podem ser preparadas correspondentemente por revestimento de núcleos preparados analogamente aos comprimidos, com produtos utilizados habitualmente em revestimentos de drageias, por exemplo Kollidon ou goma-laca, goma-arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para alcançar um efeito de depósito, ou para evitar incompatibilidades, o núcleo também pode ser composto por várias camadas. Do mesmo modo, o invólucro da drageia destinado a alcançar um efeito de depósito também pode ser composto por várias camadas, em que podem ser utilizadas as substâncias auxiliares mencionadas acima no caso dos comprimidos.

Os xaropes das substâncias activas ou de combinações de substâncias activas, de acordo com a invenção, podem conter 104 ainda adicionalmente um adoçante, tal como a sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcar, bem como um agente melhorador de sabor, p. ex. aromatizantes, tal como vanilina ou extracto de laranja. Estes podem conter, para além disso, substâncias auxiliares à suspensão ou espessantes, tal como carboximetilcellulose de sódio, reticulantes, por exemplo produtos de compensação de álcoois gordos com óxido de etileno, ou substâncias protectoras, tais como p-hidroxibenzoatos.

As soluções para injecção são preparadas de modo habitual, p. ex., adicionando-se conservantes, tal como p-hidroxibenzoatos, ou estabilizadores, tais como sais alcalinos do ácido etilenodiaminotetracético e introduzindo-se em frascos para injecção ou ampolas.

As cápsulas que contêm uma ou várias substâncias activas ou combinações de substâncias activas podem ser preparadas, por exemplo, misturando-se as substâncias activas com veículos inertes, tal como lactose ou sorbitol e introduzindo-se em cápsulas de gelatina.

Os supositórios adequados podem ser preparados, por exemplo, por mistura com veículos previstos para o efeito, tais como gorduras neutras ou polietilenoglicol ou seus derivados.

Na aplicação terapêutica, os compostos de acordo com a invenção são utilizados, em regra, em animais vertebrados de sangue quente, em particular no ser humano, em dosagens de 0,01-100 mg/kg de peso corporal, de um modo preferido, de 0,1-15 mg/kg. Para a sua administração, estes podem ser incorporados, por exemplo, com uma ou várias substâncias veículo e/ou diluentes inertes habituais, p. ex. com amido de milho, 105 lactose, açúcar de cana, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerina, água/sorbitol, água/polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool estearílico, carboximetilcelulose ou substâncias gordurosas, tais como gordura dura e suas misturas adequadas, em preparações galénicas habituais, tais como comprimidos, drageias, cápsulas, pós, suspensões, soluções, sprays ou supositórios.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem contudo limitar a mesma na sua abrangência.

Exemplos de formulações farmacêuticas A) Drageias com 75 mg de substância activa

Composição: 1 Núcleo de drageia contém:

Substância activa 75,0 mg Fosfato de cálcio 93, 0 mg Amido de milho 35, 5 mg Polivinilpirrolidona 10, 0 mg Hidroxipropilmetilcelulose 15, 0 mg Estearato de magnésio 1, 5 mg 230, 0 mg

Preparação:

Mistura-se a substância activa com fosfato de cálcio, amido de milho, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose e metade da quantidade indicada de estearato de magnésio. Numa 106 máquina de compressão preparam-se prensados com um diâmetro de cerca de 13 mm, trituram-se estes sobre uma máquina adequada através de um crivo com uma largura de malha de 1,5 mm e mistura-se com a restante quantidade de estearato de magnésio. Este granulado é prensado sobre uma máquina de compressão para formar comprimidos com a forma desejada.

Peso do núcleo: 230 mg

Timbre: 9 mm, abaulado

Revestem-se os núcleos de drageias assim preparados com uma película, que é composta essencialmente por hidroxipropilmetilcelulose. Dá-se brilho com cera de abelha às drageias com película prontas.

Peso da drageia: 245 mg. B) Comprimidos com 100 mg de substância activa Composição: 100,0 mg 80,0 mg 3 4,0 mg 4, 0 mg 2,0 mg 220,0 mg 1 Comprimido contém: Substância activa Lactose

Amido de milho Polivinilpirrolidona Estearato de magnésio 107

Processo de preparaçao;

Mistura-se a substância activa, lactose e amido e humedece-se uniformemente com uma solução aquosa da polivinilpirrolidona. Após crivagem da massa húmida (Largura de malha de 2,0 mm) e secagem na estufa de tabuleiros a 50 °C, criva-se de novo (largura de malha de 1,5 mm) e mistura-se o lubrificante. Processa-se mistura pronta para prensar a comprimidos.

Peso dos comprimidos: 220 mg

Diâmetro: 10 mm, biplano facetado de ambos os lados e entalhe de segmentação numa das faces. C) Comprimidos com 150 mg substância activa

Composição: 150,0 mg 89.0 mg 40.0 mg 10.0 mg 10.0 mg 1,0 mg 300,0 mg a activa, misturada com a lactose, _co, com uma solução aquosa a 20% de -se através de um crivo com uma 1 comprimido contém: Substância activa Lactose em pó Amido de milho Ácido silicico colóide Polivinilpirrolidona Estearato de magnésio

Preparação:

Humedece-se a substânci amido de milho e ácido silic: polivinilpirrolidona e bate largura de malha de 1,5 mm. 108

Tritura-se novamente o granulado seco a 45 °C através do mesmo crivo e mistura-se com a quantidade indicada de estearato de magnésio. Prensam-se comprimidos a partir da mistura.

Peso dos comprimidos: 30 0 mg Timbre: 10 mm, plano D) Cápsulas de activa gelatina dura com 150 mg de substância Composição: 1 cápsula contém: Substância activa 150,0 mg Amido de milho seco cerca de 180,0 mg Lactose em pó cerca de 87,0 mg

Estearato de magnésio 3,0 mg cerca de 420,0 mg Preparação:

Mistura-se a substância activa com as substâncias auxiliares, passa-se através de um crivo como uma largura de malha de 0,75 mm e mistura-se homogeneamente num aparelho adequado. A mistura final é introduzida em cápsulas de gelatina dura da dimensão 1. Conteúdo da cápsula: cerca de 320 mg Invólucro da cápsula: cápsula de gelatina dura da dimensão 1. 109 E) Supositórios com 150 mg de substância activa

Composição: supositório contém: Substância activa 150, 0 mg Polietilenoglicol 1500 550, 0 mg Polietilenoglicol 6000 460, 0 mg Monostearato de polioxietilensorbitano 840, 0 mg 2000,0 mg

Preparaçao:

Depois de fundida a massa dos supositórios, distribui-se a substância activa homogeneamente nesta e verte-se a massa fundida em formas pré-arrefecidas. F) Suspensão com 50 mg de substância activa Composição: 100 mL de suspensão contêm:

Substância activa 1, 00 g Sal de Na de carboximetilcelulose 0, 10 g Éster metilico do ácido p-hidroxibenzóico 0, 05 g Éster propilico do ácido p-hidroxibenzóico 0, 01 g Açúcar de cana 10, 00 g Glicerina 5, 00 g Solução de sorbitol a 70% 20, 00 g 110

0,30 g ad 100 mL

Aroma Água destilada

Preparaçao:

Aquece-se a água destilada até aos 70 °C. Nesta, dissolve-se, sob agitação, o éster metilico e o éster propilico do ácido p-hidroxibenzóico, bem como a glicerina e o sal sódico de carboximetilcelulose. Arrefece-se até à temperatura ambiente e junta-se a substância activa, sob agitação, e dispersa-se homogeneamente. Após adição e dissolução do açúcar, da solução de sorbitol e do aroma, evacua-se a suspensão sob agitação para eliminação de ar. 5 mL de suspensão contêm 50 mg de substância activa. G) Ampolas com 10 mg de substância activa Composição:

Substância activa 10,0 mg Ácido clorídrico 0,01 n q.s.

Água bidestilada ad 2,0 mL

Preparação:

Dissolve-se a substância activa na quantidade necessária de HC1 0,01 n, ajusta-se à isotonicidade com cloreto de sódio, filtra-se para esterilizar e introduz-se em ampolas de 2 mL. 111 H) Ampolas com 50 mg de substância activa

Composição:

Substância activa 50,0 mg Ácido clorídrico 0,01 n q.s.

Água bidestilada ad 10,0 mL

Preparaçao:

Dissolve-se a substância activa na quantidade necessária de HC1 0,01 n, ajusta-se à isotonicidade com cloreto de sódio, filtra-se para esterilizar e introduz-se em ampolas 10 mL. I) Cápsulas para inalação em pó com 5 mg de substância activa 1 Cápsula contém:

Substância activa 5,0 mg

Lactose própria para inalação 15,0 mg 20,0 mg

Preparação:

Mistura-se a substância activa com lactose própria para inalação. Introduz-se a mistura em cápsulas numa máquina de encapsulamento (peso da cápsula vazia, cerca de 50 mg).

Peso da cápsula: 70,0 mg Dimensão da cápsula: 3 112 J) Solução para inalaçao para nebulizadores manuais com 2,5 mg de substância activa 1 Accionamento contém: 2,500 mg 0,001 mg ad 15.000 mg

Substância activa

Cloreto de benzalcónio ácido clorídrico 1 N q.s. Etanol/água (50/50)

Preparaçao:

Dissolve-se a substância activa e o cloreto de benzalcónio em etanol/água (50/50) . Ajusta-se o valor de pH da solução com ácido clorídrico IN. Filtra-se a solução ajustada e introduz-se em recipientes adequados para os nebulizadores manuais (cartuchos).

Conteúdo do recipiente: 4,5 g

Lisboa, 8 de Outubro de 2012 113

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Compostos da fórmula geral (I)

caracterizados por Ra ser um grupo fenilo ou 1-feniletilo, nos quais o núcleo fenilo está respectivamente substituído com os resíduos R1 a R3, em que R1 e R2 iguais ou diferentes, são hidrogénio ou um resíduo seleccionado do grupo composto por F, Cl, Br, I, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, chf2, CF3, CN, N02, NH2 e OH, ou um resíduo seleccionado do grupo composto por alquilo (Ci_4) , alquil (Ci-4) -0-, alcenilo (C2_3) , alcinilo (C2_3) , fenilo, fenil-0-, fenil-alquil (Ci_3) -, fenil-alquil (Ci_3) -0-, heteroarilo, heteroaril-O-, heteroaril-alquil (Ci_3)-, heteroaril- alquil (Ci_3)-0-, em que os grupos fenilo 1 mencionados anteriormente estão mono ou dissubstituídos com resíduos R5, e R3 é hidrogénio, ou um resíduo seleccionado do grupo composto por F, Cl, Br e CH3, Rb ser hidrogénio ou um resíduo, eventualmente substituído, seleccionado do grupo composto por alquilo (Ci_6) , cicloalquil (C3_6) - e cicloalquil (C3_6) -alquilo (C3-3) , Rc ser hidrogénio ou um resíduo, eventualmente substituído, seleccionado do grupo composto por alquilo (Ci-ε) , cicloalquil (C3_6) -, cicloalquil (C3_6) -alquilo (C3-3) , alquil (C3-6) -C0-, cicloalquil (C3_6) -C0-, cicloalquil (C3_6) - alquil (Ci_3) -C0-, alquil (Ci-ε) -SO2-, cicloalquil (C3_6) -SO2-, cicloalquil (C3_6) - alquil (Ci_3)-SO2-, fenil-CO- e fenil-S02-, Rd ser hidrogénio ou um resíduo seleccionado do grupo composto por F, Cl, Br, I, OH, alquilo (Ci-4) , alquil (Ci_4)-0-, alquil (Ci_2)-0-, cicloalquil (C3_7) -0-, cicloalquil (C3_7) - alquil (Ci-4) -0-, tetra-hidrofuran-3-il-0-, tetra-hidropiran-3-il-0-, tetra-hidro-piran-4-il-0-, tetra-hidrofuranil-alquil (Ci_4) -0- e tetra-hidropiranil-alquil (Ci_4) -0-, substituídos com 1 a 3 átomos de flúor 2 ou R4-alquil (C!-4)-, em que a ligaçao dos resíduos R4 pode efectuar-se por via de qualquer um dos átomos de C do resíduo alquilo ou R4-alquil (C2-4)-0-, em que o resíduo R4 está separado do átomo de oxigénio por, pelo menos, 2 átomos de C, ou um resíduo seleccionado do grupo composto por pirrolidin-2-il-alquil (Ci_4) -0-, pirrolidin-3-il-alquil (C1-4) -0-, piperidin-2-il-alquil (Ci_4) -0-, piperidin-3-il-alquil (Ci_4) -0-, piperidin-4-il- alquil (Ci-4) -0-, azepan-2-il-alquil (C1-4) -0-, azepan-3-il-alquil (Ci-4) -0-, azepan-4-il- alquil (Ci-4) -0-, morfolin-2-il-alquil (Ci_4) -0-, 1- (alquil (C1-3) ) -1- (alquil (Ci_3) ) -1- (alquil (Ci_3) ) “ 1- (alquil (C1-3) ) -1- (alquil (Ci_3) ) -1- (alquil (Ci_3) ) -1- (alquil (Ci_3) ) -1- (alquil (C1-3) ) -4- (alquil (Ci_3) ) -4- (alquil (Ci_3) ) - morf olin-3-il-alquil (Ci_4) -0-, pirrolidin-2-il-alquil (C1-4) -0-, pirrolidin-3-il-alquil (C1-4) -0-, piperidin-2-il-alquil (C1-4) -0-, piperidin-3-il-alquil (Ci_4) -0-, piperidin-4-il-alquil (Ci_4) -0-, azepan-2-il-alquil (Ci_4) -0-, azepan-3-il-alquil (Ci_4) -0-, azepan-4-il-alquil (Ci_4) -0-, morfolin-2-il-alquil (Ci_4)-0- e morfolin-3-il-alquil (Ci_4) -0-, 3 em que R4 é um resíduo, igual ou diferente, seleccionado do grupo composto por OH, alquil (Ci_3)-0-, cicloalquil (C3-6)-0-, NH2, alquil (Ci_3) -NH-, (alquil (C1-3) ) 2N-, (2-metoxietil) 2N-, pirrolidin- 1-il-, piperidin-l-il-, azepan-l-il-, morfolin-4-il-, 1,4-oxazepan—4-il-, 2-oxa-5-aza- biciclo[2.2.1]hept-5-il-, 3-oxa-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-8-il-, 8-oxa-3-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-il-, piperazin-l-il-, 4- (alquil (Ci_3) ) -piperazin-l-il-, 1, 4-diazepan-l-il-, 4-(alquil (Ci_3) )-1, 4-diazepan-l-ilo, HCO-NH-, alquil (C1-4) -CO-NH-, alquil (C1-3) -0-alquil (C1-3) -C0-NH-, alquilo (C1-4)-0-CO-NH-, H2NC0NH-, alquil (C1-3) -NH-CO-NH-, (alquil (C1-3) ) 2N-C0NH-, pirrolidin-l-il-CO-NH-, piperidin-l-il-CO-NH-, piperazin-l-il-CO-NH-, 4- (alquil (Ci_3) ) -piperazin-1-il-CO-NH-, morfolin-4-il-C0-NH- e alquilo (C1-4) -S02-NH-, em que os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, azepan-1-ilo, piperazinilo, 1,4-diazepan-l-ilo, morfolinilo e 1,4—oxazepan—4—il— mencionados anteriormente, na definição do resíduo Rd, podem estar substituídos respectiva e adicionalmente com um ou dois grupos alquilo (Ci_3) , e em que os grupos fenilo mencionados anteriormente, na definição do resíduo Rd, estão mono ou dissubstituídos com resíduos R5, em que 4 igual ou R5 é hidrogénio, ou um resíduo, diferente, seleccionado do grupo composto por F, Cl, Br, I, OH, CN, alquil (Ci_3)-, alguil (Ci-3)-o-, CHF2, CF3, -0-CHF2 e -0-CF3, e salvo indicações em contrário, os grupos alquilo mencionados anteriormente podem ser lineares ou ramificados, A ser -C0- ou -alquilen (C1-C3)-, em que o resíduo -alquilen (C1-C3) - pode estar substituído 1, 2, 3 ou 4 vezes com um resíduo R6, e R6 igual ou diferente, é hidrogénio, ou um resíduo seleccionado do grupo composto por OH, alquilo (C1-C4) e -0-alquilo (C1-C4) , eventualmente na forma dos seus tautómeros, seus racematos, seus enantiómeros, seus diastereómeros e suas misturas, bem como eventualmente dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por Ra ser um resíduo seleccionado do grupo composto por 3-cloro-2-fluoro-fenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 5-cloro-2-fluoro-fenilo, 2-fluoro-3-meti1-fenilo, 5 2-fluoro-5-metil-fenilo, 4-fluoro-3-metil-fenilo 3-cloro-2-metil-fenilo, Rb e Rc iguais ou diferentes, serem hidrogénio ou alquilo (Ci_3) , Rd ser alquil (Ci_3)-0-, salvo indicações em contrário, os grupos alquilo mencionados anteriormente poderem ser lineares ou ramificados, A ser -CH2CH2-, em que o residuo-CH2CH2- pode estar substituído com 1 ou 2 grupos metilo, eventualmente na forma dos seus tautómeros, seus racematos, seus enantiómeros, seus diastereómeros e suas misturas, bem como eventualmente dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis.
3. Composto 1 de acordo com a reivindicação 1 ou 2,

eventualmente na forma dos seus tautómeros, seus racematos, seus enantiómeros, seus diastereómeros e suas misturas, bem como eventualmente dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis,
4. Composto 1(1) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, 6

eventualmente na forma dos seus tautómeros, seus racematos, seus enantiómeros, seus diastereómeros e suas misturas, bem como eventualmente dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis,
5. Composto 1(2) de acordo com a reivindicação 1 ou 2,

eventualmente na forma dos seus tautómeros, seus racematos, seus enantiómeros, seus diastereómeros e suas misturas, bem como eventualmente dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, 7 Composto 2 de acordo com a reivindicação 1 ou 2 Cl

NH 2, eventualmente na forma dos seus tautómeros, seus racematos, seus enantiómeros, seus diastereómeros e suas misturas, bem como eventualmente dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis,
6. Composto 2(1) de acordo com a reivindicação 1 ou 2,

eventualmente na forma dos seus tautómeros, seus racematos, seus enantiómeros, seus diastereómeros e suas misturas, bem como eventualmente dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis,
7. Composto 3 de acordo com a reivindicação 1 ou 2, Cl

8 eventualmente na forma dos seus tautómeros, seus racematos, seus enantiómeros, seus diastereómeros e suas misturas, bem como eventualmente dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis,
8. Compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para a utilização como produto farmacêutico.
9. Compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o tratamento de doenças inflamatórias ou alérgicas das vias respiratórias.
10. Compostos de acordo com a reivindicação 10 para o tratamento de uma doença seleccionada do grupo composto por bronquite crónica, bronquite aguda, bronquite devida a infecção bacteriana ou virai ou fungos ou helmintas, bronquite alérgica, bronquite tóxica, bronquite obstrutiva crónica (DPOC), asma (intrínseca ou alérgica), asma pediátrica, bronquiectasias, alveolite alérgica, rinite alérgica ou não alérgica, sinusite crónica, fibrose cística ou mucoviscidose, carência em alfa-l-antitripsina, tosse, enfisema pulmonar, doenças intersticiais pulmonares, alveolite, vias respiratórias hiperreactivas, pólipos nasais, edemas pulmonares, pneumonite de diferentes origens, tal como a induzida por radiação ou por aspiração ou de origem infecciosa, colagenoses, tal como o lúpus eritematoso, esclerodermia sistémica, sarcoidose e doença de Boeck.
11. Compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para o tratamento de estados 9 de doença inflamatória ou alérgica, nos quais estão envolvidas reacções de auto-imunidade.
12. Compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para o tratamento de tumores benignos ou malignos.
13. Formulação farmacêutica contendo um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 8.
14. Formulação farmacêutica aplicável oralmente de acordo com a reivindicação 14 contendo um composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 a 8.
15. Combinações de produtos farmacêuticos que, a par de um ou vários compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, contêm, como substância activa adicional, um ou vários compostos, seleccionados das classes dos agentes betamiméticos, agentes anticolinérgicos, corticosteróides, outros inibidores da PDE4, antagonistas do LTD4, inibidores do EGFR, agonistas da dopamina, anti-histamínicos Hl, antagonistas do PAF e inibidores da Pl3-cinase ou combinações duplas ou triplas destes. Lisboa, 8 de Outubro de 2012 10