TW200938199A - Spirocyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them - Google Patents
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Description
200938199 六、發明說明: f發明所屬之技術領域】 本發明係關於以下通式之螺環雜環化合物
-Rb 其互變異構體、立體異構體、混合物及其鹽,尤其為其與 域酸或有機酸之生理學上可接受之鹽,其具有有價值之 藥理學特性,尤其為對由路胺酸激酶介導之信號轉導上的 抑制作用;其治療疾病,尤其腫瘤疾病以及良性前列腺增 生(BPH)、肺及氣管疾病之用途;及其製備。 (I) 本發明之問題在於製備基於其作為酪胺酸激酶抑制劑之 醫藥效用而可治療性使用(亦即用於治療由路胺酸激酶機 能亢進引起之病理生理學過程)之新穎化合物。 【發明内容】 已令人驚訝地發現式(I)化合物解決上述問題,其中基團 R至Rd& A具有在下文中給出之含義。 本發明因此係關於通式(I)化合物,
•Rb 137244.doc 200938199 其中
Ra表示苯基或苯基乙基,其中苯基核在各情況下經基 團R1至R3取代,其中 R1及R2 可相同或不同且表示氫或 選自以下各基團之基團: F、Cl、Br、I、〇CH2F、〇CHF2、〇CF3、 CH2F、CHF2、CF3、CN、N02、NH2及 OH, 或
選自以下各基團之基團:
Ci-4炫•基、Ci_4烧基-〇、C2-3烯基、C2-3炔基、 本基、苯基-〇、苯基-Ci-3烧基-及苯基-Ci_3^> 基-0、雜芳基、雜芳基-〇、雜芳基-Cw烷基 及雜芳基-Cw烷基-〇,同時上述苯基經基團 R5單取代或雙取代, 且 R3 表示氫, 或 選自以下各基團之基團: F、a、Br及 CH3,
Rb表示氫,或選自Cu烷基、C3-6環烷基-及Cw環烷基-Cw 烷基之視情況經取代基團,
Rc表示氫,或選自以下各基團之視情況經取代基團:Ci-6 烷基、C3.6環烷基、C3.6環烷基-Cw烷基、烧基-CO 、(:3.6環烷基-(:0、<:3_6環烷基-<^1.3烷基-<^〇、(:1.6烷 137244.doc 200938199 基-S〇2、C3-6環烷基-S02、C3_6環烷基-Cw烷基-S02、 苯基-CO-及苯基-so2,
Rd表示氫或 選自以下各基團之基團: F、Cl、Br、I、OH、Ci.4烧基、基-0、經 1 至 3 個 敗原子取代之Ci·2烧基-〇、C3·7環烧基-〇、(33_7環烧基· Ci·4燒基-〇、四氫呋喃-3-基-〇、四氫派喃_3_基_〇、四 氫哌喃_4-基-Ο、四氫呋喃基_Cl·4烷基_〇_及四氫哌喃 基fcCi_4烧基- Ο ’ 或 R4-c〗_4烷基,同時基團R4之鍵聯可經由烷基之各c原 子來發生, 或 R -Cm烷基-〇,其中基團r4係藉由至少2個c原子與氧 原子分離, ' 或 〇 選自以下各基團之基團: 吡咯啶-2-基-Cl.4烷基_〇、 比咯啶-3-基_(:〗-4烷基·〇、派 咬-2-基-C丨·4烷基_〇、哌 Γ -基 _Cl_4 烷基-〇、哌啶 _4_ 庚烧一-4燒基·〇:=_基A咖 氮雜環庚燒-4-基-(:14烷美〇 嗎啉-2-基-Cl-4烷基七、 w烷基-Ο、 烧基比…基々::-3·基々… 3-基_(^4院基_〇、w / 〇、WCl‘3垸基)·°比洛咬_ 1(CM燒基)-旅咬-2-基_Cl_4院基_〇、 137244.doc -6- 200938199 l-CCu烷基)_哌啶_3_基_c1-4烷基_〇、ΐ-γυ烷基)-哌 咬-4-基-Cw烷基_〇、卜(Cl.3烷基)_氮雜環庚烷_2_基_Ci 4 烧基-〇、1-((^3烷基)-氮雜環庚烷-3-基-Cw烷基-Ο、 1-((:1_3烧基)_氮雜環庚烷_4-基_(:1_4烷基_0、4-((:1.3烷 基)-嗎琳_2-基-Cw烷基-Ο-及4-((^_3烷基)-嗎啉-3-基-Cm 烷基-Ο, 其中
❷ R4表示可相同或不同之基團,其選自:〇H、Cl.3烷 基-〇、C3_6環烷基_〇、NH2、Cu烷基-NH、(Cu烷 基)2N、(2-曱氧基乙基)2n、〇比哈。定-1 _基、0底咬-1 _ 基、氮雜環庚烷-1·基、嗎啉_4_基、込肛氧氮雜環 庚烧-4-基、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2,2,1]庚-5-基、3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛_8_基、8_氧雜_3_氮雜_ 雙裱[3.2.1]辛_3-基、哌嗪_1_基、4_((:13烷基)_哌 嗪-1-基、1,4-二氮雜環庚烷_卜基、4_(Ci3烷基 1,4-一氮雜環庚烷_1_基、11(:〇_]^、<:1_4烷基_(:0-NH、CK3 燒基 _〇_Cl 3 烷基 _c〇_丽、Ci * 烷基 _〇_ CO-NH、H2NCONH、匕—烷基 _nh c〇 nh & 3 烧基)2N_CONH、°比咯啶-1_基-CO-NH、哌啶-1-基-CO-NH、派嗪·丨基_c〇 NH、“(a成基)派嘻·卜 基-CO-NH、嗎啉 _4_ 基 _c〇 NH 及 ^ * 烷基 _s〇2_ NH, 同時在基團Rd之定義中上沭> h ^ 我T上it之吡咯啶基、哌啶基、氮雜環 庚烧-1 -基、旅口秦基、14- - + f·*· —氮雜環庚烷-1·基、嗎啉基-及 137244.doc 200938199 1,4-氧氮雜環庚烷-4-基可各自另外經一或兩個Cl.3烷基取 代, 且 其中上述苯基經基團R5單取代或雙取代,其中 R5表示氫,或 可相同或不同之基團,其選自: F、α、Br、I、OH、CN、Cw烧基、Cw烧基-〇、 CHF2、CF3、-o-chf2 及 _o-cf3, 且 除非另有說明,否則上述烷基可為直鏈或支鏈, A 表示-CO或-CVC3伸烧基, 同時-Ci-C3伸烧基可經基團R6 1_取代、2-取代、3-取 代或4 -取代, 且 R6可相同或不同且表示氫,或 選自OH、CVC4烷基及-0-CJ-C4烷基之基團, 該等化合物視情況呈其互變異構體、外消旋體、對映異構 體、非對映異構體及混合物,及視情況其藥理學上可接受 之酸加成鹽、溶劑合物及水合物之形式。 較佳式(I)化合物為彼等化合物,其中:
Ra表示選自以下各基團之基團:3_氣-2-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2-氟-3-曱基-苯基、2-氣-5- 137244.doc 200938199 曱基-苯基、4-氟-3-曱基-苯基-及3-氯·2_甲基-苯基, R 可相同或不同且表示氫或Cu烷基,
Rd表示Cw烷基-Ο, 除非另有說明’否則上述烷基可為直鏈或支鏈, A表示-CHWH2,同時-CHzCH2-基團可經1或2個甲基取 代, 該等化合物視情況呈其互變異構體、外消旋體、對映異構 體、非對映異構體及混合物,及視情況其藥理學上可接受 之酸加成鹽、溶劑合物及水合物之形式。 本發明另外係關於適用作藥物之式⑴化合物。 式⑴化合物較佳在氣管之發炎或過敏性疾病之情況下使 用。 式(I)化合物尤其較佳在選自以下各病之疾病的情況下使 用··慢性支氣管炎;急性支氣管炎;由細菌或病毒性感染 或真菌或蠕蟲引起之支氣管炎;過敏性支氣管炎;毒性支 氣管炎;慢性阻塞性支氣管炎(COPD);哮喘(固有或過敏 性);兒科哮喘;支氣管擴張症;過敏性肺泡炎;過敏性 或非過敏性鼻炎;慢性竇炎;囊腫性纖維化或黏稠液病 (mucoviscidosis) ; α-l-抗胰蛋白酶缺乏症;咳嗽;肺氣 腫;間質性肺病;肺泡炎;氣管反應過度;鼻息肉;肺水 腫;不同起源之肺炎’例如由輕射誘發或由吸氣引起之肺 炎或傳染性肺炎,膠原病(collagenoses),諸如紅斑性狼療 症 '全身性硬皮病、肉狀瘤病及伯克氏病(Boeck's disease) ’且用於治療由病毒、細菌或其他病因引發之哮 137244.doc 200938199 喘及COPD中之併發症,用於治療氣管或肺臟之病毒或細 菌感染。 亦尤其較佳在涉及自體免疫反應之發炎或過敏性疾病之 情況下使用式(I)化合物。亦尤其較佳在呈良性或惡性艘瘤 形式之疾病的情況下使用式(I)化合物。 本發明另外係關於一種含有式(I)化合物之醫藥調配物。 較佳使用含有式(I)化合物之經口投予之醫藥調配物。 本發明另外係關於藥物組合,其除含有一或多種式⑴化 合物之外還含有一或多種選自以下種類之化合物作為其他 活性物質:β模擬劑、抗膽鹼劑、皮質類固醇、其他 抑制劑、LTD4拮抗劑、EGFR抑制劑、多巴胺促效劑、H1 抗組織胺、PAF拮抗劑及PI3激酶抑制劑或其雙重或三重組 合0 所用術語及定義 術語「視情況經取代」在本發明之範相意謂上述基團 視情況經低級分子基團取代。被視作化學上有意義之低級 分子基團之實例為由卜25個原子組成之基團。此等基團較 佳對化合物之藥理學功效不具有負面作用。 舉例而言’該等基團可包含: •,情況雜有雜原子且視情況經環、雜原子或其他常見 官能基取代之直鏈或支鏈碳鏈; •由碳原子及視情況雜原子(其可又經官能基取代)組成 之芳環或非芳環系統; •許多由碳原子及視情況雜原子組成之芳環或非芳環系 137244.doc 200938199 故’八可藉由—或多個視情況雜有雜原子且視情況經 雜原子或其他常見官能基取代之碳鍵來鍵聯。 在本發明之標的物中亦包括本發明之化合物(包括其 鹽),其中一或多個氯原子(例如-個、兩個'三個、四個 或五個氫原子)經氘置換。 田將彻]開放之連字符「_」用於取代基之結構式中 時將此連子付視為與分子之剩餘部分的鍵聯點。取代基 置換相應基團Ra、Rb笙。^:主 、 等右未將一側開放之連字符用於取 代基之結構式中,則與分子之剩餘部分的鍵聯點係自結構 式本身顯而易見。
通式⑴化合物可含有酸基(主要為缓基)及/或祕(諸如 胺g此基)。因此,通式⑴化合物可以内鹽形式,以與醫 樂學上可用之無機酸(諸如鹽酸、硫酸、磷酸、磺酸)或有 機酸(諸如順T烯二酸m、檸檬酸、酒石酸或 乙酸)之鹽形式,或以與醫藥學上可用之驗(諸如驗金屬或 鹼土金屬之氫氧化物或碳酸鹽、鋅或銨之氫氧化物或有機 胺,尤其諸如二乙胺、三乙胺、三乙醇胺)之鹽形式存 在。為製備式(I)化合物之鹼金屬及鹼土金屬鹽,較佳使用 鹼金屬及鹼土金屬之氫氧化物及氫化物,而鹼金屬(尤其 鈉及鉀)之氫氡化物及氫化物為較佳者,且氫氧化鈉及氫 氧化卸為特佳者。(亦參見S Μ Birge等人 ’ j. p/^所 &ζ· (1977), μ,ι_19) 如已提及者’可將通式⑴化合物轉化為其鹽,尤其,就 醫藥用途而言,轉化為其與無機酸或有機酸之藥理學上可 137244.doc 200938199 接受之酸加成鹽。用於此目的之合適酸包括(例如)丁二 酸、氫漠酸、乙酸、反丁烯二酸、順丁稀二酸、甲㈣ 酸、乳酸、麟酸、鹽酸、硫酸、酒石酸或捧樣酸。另=s 可使用上述酸之混合物。 本發明係㈣各別化合物,其視情況呈個別非對映異構 體、個別非對映異構體及/或個別對映異構體之混合物、 其個別對映異構體或外消旋體之混合物的形式,呈互變異 構體之形式,以及呈游離驗之形式,或與藥理學上可接受 之酸的相應酸㈣鹽(諸如與氯_酸(例如鹽酸或氯漠酸)或 有機酸(諸如酒石酸、反丁烯二酸、檸檬酸或甲烷磺酸)之 酸加成鹽)之形式。 「保護基」出於本發明之目的為有機基團之集體術語, 當使用該等有機基團時,含有許多活性中心之分子之特定 官能基可暫時性受保護而不受試劑攻擊以使反應僅在所需 (不夂保護之)位點發生。保護基應在溫和條件下選擇性地 引入。其必須在待進行之反應及純化程序之所有條件下在 保護之持續時間内保持穩定;必須抑制外消旋作用及差向 異構化保護基應能夠在溫和條件下就高產量而言選擇性 地及理想地再次裂解。在此項技術中已知(例如phiHp
Kocienski,Protecting Groups,第 3 版,2004,THIEME, sumgan’ ISBN: 3 131370033)合適保護基、反應條件(溶 劑、溫度、持續時間等)之選擇以及用於移除保護基之選 擇方案。 「有機溶劑」在本發明之範疇内意謂可藉由物理方法溶 137244.doc -12- 200938199 解其他有機物質之有機低分子物質。溶劑欲適合之先決條 件在於溶解中之物質或已溶解之物質應在溶解過程期間均 未在化學上經改變,亦即溶液之組份應可藉由諸如蒸餾、 結晶、昇華、蒸發或吸附之物理分離過程以其最初形式回 收。出於各種原因’不僅可使用純溶劑而且可使用組合溶 解特性之混合物。實例包括: •醇’較佳為曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇、環己醇; •二醇’較佳為乙二醇、二乙二醇; •醚/二醇醚,較佳為乙醚、第三丁基-甲醚、二丁醚、苯 甲醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃、單乙二醇醚、二乙二醇 驗、三乙二醇醚、聚乙二醇醚; •酮,較佳為丙酮、丁酮、環己酮; • Sa ’較佳為乙酸醋、二醇g旨; •醯胺及其他氮化合物,較佳為N,N_二曱基曱醯胺、吡 咬、N-甲基σ比咯唆酮、乙腈; ❹ 瓜化13物,較佳為二硫化碳、二曱亞硬、環丁戚; •硝基化合物,較佳為硝基苯; 鹵代L,較佳為二氣曱烧、氣仿、四氣甲燒、三氯乙稀 • ^四氣乙烯、1,2·二氣乙炫、氯氣碳化物; •月曰族或脂環族烴’較佳為汽油、石油醚、環己炼、甲基 環己烷、十氫萘、祐_L ;或 又 芳私L,較佳為笨、曱苯、鄰二曱笨、間二笨、對二 甲苯; 或其相應混合物。 137244.doc •13· 200938199 術語非對映異構性純在本發明之範疇内描述式(i)化合物 係以至少85% de,較佳至少9〇%心,尤其較佳>95%心之 非對映異構純度存在。術語de(非對映異構過量)在此項技 術中為已知的且描述非對映異構化合物之光學純度。 術語對映異構性純在本發明之範嘴内描$式⑴化合物係 以至少85% ee ’較佳至少9〇% ee,尤其較佳>95% “之對 映異構純度存在。術語ee(對映異構過量)在此項技術中為 已知的且描述對掌性化合物之光學純度。 術浯「Cw烷基」(包括為其他基團之部分的彼等烷基) 意謂具有1至6個碳原子之支鏈及非支鏈烷基,且術語 「Cm烷基」意謂具有!至4個碳原子之支鏈及非支鏈烷 基。具有1至4個碳原子之烷基較佳,具有丨至2個碳原子之 烷基尤其較佳。實例包括:甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、、異 戊基、新戊基或己基。縮寫Me、Et、„_Pr、'卜
Bu、ί-Bu等可視情況亦用於上述基團。除非另有說明否 則定義丙基、丁基、戊基及己基包括所討論之基團之所有 可能的異構形式。因此,舉例而言,丙基包括正丙基及異 丙基,丁基包括異丁基、第二丁基及第三丁基等。 術语「C】·3伸烷基」(包括為其他基團之部分的彼等伸烷 基)意謂具有1至3個碳原子之支鏈及非支鏈伸烷基。具有1 至2個碳原子之伸烷基較佳。實例包括:亞甲基、伸乙 基、伸丙基、1-甲基伸乙基、伸丁基、丨_甲基伸丙基、 1,1_二甲基伸乙基及1,2-二甲基伸乙基。除非另有說明, 137244.doc 14· 200938199 否則定義伸烷基包括所討論之基團之具有相同碳數的所有 可能的異構形式。因此,舉例而言,伸丙基亦包括卜甲臭 伸乙基。 Α
術語「(:3_7環⑨基」(包括為其他基團之部分的彼等環烧 基)意謂具有3或7個碳原子之環狀烷基。實例包括··環丙 基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。除非另作說明, 否則環狀烷基可經一或多個選自甲基、乙基、異丙基、第 三丁基、羥基及氟之基團取代。 術語「芳基」(包括為其他基團之部分的彼等芳基)意謂 具有6、1G或14個碳原子之芳環系統。實例包括: 萘,、蒽基或菲基’較佳芳基為苯基。除非另作說明了否 則芳族基團可經一或多個基團R5取代。 術語「芳基」在各情況下尤其較佳表讀RS單取代或雙 取代之笨基,其中取代基R5可相同或不同且 R 表不氯或 選自以下各基團之基團: C i .3 燒基-〇、 F、C卜 Br、I、0H、CN、Ci3燒基、 CHF2 ' CF3 ' -0-CHF2 及 •〇-CF3 〇 夕術°。#方基J意謂5-10員單環或雙環雜芳環,其中至 ::個C原子可經-或多個選自氧、氮及硫之雜原子置 、=等環含有足夠共轭雙鍵以形成芳族系統。上述雜環 -者可視m與苯環稠合。除非另外描述,否則雜 137244.doc •15- 200938199 芳環可攜帶(例如)—或
多個取代基。 由碳原子或(若可用)經由氮原子鍵 _雜環芳族基之實例:
琳、異喹琳、啥喏琳、苯 苯并噻唑、苯并異噻唑、 5-1〇員雙環雜芳環之_ .... 吲嗪、異吲哚、,唾、 并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、^ °比咬并嘧咬、喋咬、嘧π定并。密π定。
或比嗪基其在各情況下經基團R5單取代或雙取代,其中 取代基R可相同或不同且R5如上所定義。 「鹵素」在本發明之範疇内表示氟、氣、溴或碘。除非 相反地說明,否則將氟、氣及溴視作較佳鹵素。 取代基R可表示苯基或i-笨基乙基,較佳為苯基,其中 苯基核在各情況下經基團R1至R3取代。 取代基Ra尤其較佳表示選自3_氣_2_氟_苯基、3_氣_4_氟_ 苯基、5-氯-2-氟-苯基、2-氟-3-曱基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基-及3-氣_2-曱基-苯基之基團。取 代基Ra尤其最佳表示3-氣-2-氟-苯基。 取代基Rb可表示氫,或選自Cw烷基、C3.6環烷基-及C3-6 環烷基-C!-3烷基之視情況經取代基團,較佳為氫及Cl_3烷 137244.doc • 16 - 200938199 基,尤其較佳為氫及ρ基。 取代基Rc可表示氫,或選自以下各基團之視情況經取代 基團:c〗_6烷基、c3-6環烷基、c3_6環烷基_Cl_3烷基、^ 6 炫基-CO、c3.6環烷基-CO、C3-6環烷基-Cw烷基-CO、Ci 6 烧基-S02、c3.6環烷基-S02-、C3_6環烷基-Cw烷基-s〇2、 苯基-CO-及苯基-S〇2,較佳為氫及c!_3烧基,尤其較佳為 氫及曱基。 取代基Rd可表示氫或 選自以下各基團之基團: F、a、Br、I、OH、Cm烷基、d-4烷基-〇、經 1至 3 個I原子取代之Ct·2烷基-〇、C3·7環烷基_〇、cs_7環燒 基-Ci_4烷基-〇、四氫呋喃_3_基_〇、四氫哌喃·3基· 〇、四氫哌喃-4-基-〇、四氫呋喃基-Cb4烷基_〇_及四 氫哌喃基-Cw烷基-〇, 或 M-C】·4烧基’其中基團R4之鍵聯可經由烷基之各c原 子來發生, 或 R4-C2·4烷基-〇,其中基團R4係藉由至少2個c原子與 氧原子分離, 或 選自以下各基團之基團: 〇比略啶_2·基-Ci_4烷基-〇、吡咯啶-3-基-Cm烷基-〇、 哌啶-2-基-Cw烷基-〇、哌啶_3_基_Ci4烷基_〇、哌啶_ 137244.doc -17· 200938199 基-Cl-4烷基〇、氮雜環庚烷烷基_〇、氮雜 環庚烷-3-基-Cl_4烷基_〇、氮雜環庚烷_4基' 4烷基_ 〇、嗎琳-2-基-Cl.4院基_〇、嗎琳_3_基_Ci4燒基_〇、卜 (Cw烷基)-吡咯啶-2-基-Cl.4烷基_〇、卜⑴…烷基)_吡 咯啶-3-基-Cw烷基-〇、烷基)_哌啶_2_基'Μ烷 基-〇、炫基)派咬_3_基心“院基_〇、wcu烧 基)-哌啶-4-基-Cw烷基_〇、烷基)_氮雜環庚烷_
2-基-Cw烷基-0、1-((^.3烷基)_氮雜環庚烷_3_*_Ci4 烷基·〇、lKCw烷基)_氮雜環庚烷_4_基_Ci 4烷基_〇、 MCu炫基)-嗎啉-2-基-C!-4烷基_〇及4-((^.3烷基)-嗎 啉-3-基-Cw烷基-0-, 較佳為Ci_3烧基-0-,尤其較佳為ch3-〇-, 其中在基團Rd之定義中上述之„比咯咬基、旅嚏基、氮雜 環庚烧-1-基、哌嗪基、14-二氮雜環庚烷_丨_基、嗎啉基及 1,4-氧氮雜環庚烷_4_基可各自另外經一或兩個Cl-3烷基取 代,
且 其中上述苯基經基團R5單取代或雙取代。 取代基R1可表示氫或 選自以下各基團之基團: F、Cl、Br、I、〇CH2F、OCHF2、〇CF3、CH2F、 CHF2、CF3、CN、N〇2、NH2及 〇H, 或 選自以下各基團之基團: 137244.doc -18- 200938199
Cw烷基、c】.4烷基_〇、c2_3烯基、c2_3炔基、 本基、本基-Ο、苯基-Cu烧基、苯基-Ci_3燒基_〇、雜 芳基、雜芳基-〇、雜芳基_Cl_3烷基及雜芳基_Ci 3烷 基-0, 其中上述苯基經基團R5單取代或雙取代, 較佳為氫、氟、氣、溴或曱基,尤其較佳為氫、氟、氣或 甲基。 取代基R2可表示氫或 選自以下各基團之基團·· F、Cl、Br、I、〇CH2F、OCHF2、〇CF3、CH2F、 CHF2、CF3、CN、N02、NH2及 OH, 或 選自以下各基團之基團:
Cw烧基、CN4烷基·〇、c2.3烯基、c2_3炔基、 苯基、苯基-〇、苯基-Cu烷基、苯基_Ci3烷基_〇、雜 芳基、雜芳基-Ο、雜芳基-Cw烷基及雜芳基_Ci3烷 基-O’其中上述苯基經基團R5單取代或雙取代, 較佳為氫、氟、氣或甲基,尤其較佳為氫、氟或氯。 取代基R3可表示氫,或 選自F、c卜Br及CH3之基團, 較佳為氫。 取代基R4可表示可相同或不同之基團,其選自: OH、Ci.3 烧基-〇、c3.6 環烧基-0、NH2、Ci_3 烧基-NH、 (C卜3烧基)2N、(2-甲氧基乙基)2N、吼哈咬小基、σ底咬小 137244.doc -19- 200938199 基、氮雜環庚烷-1-基、嗎啉_4_基、M_氧氮雜環庚烷_4_ 基、2-氧雜_5-氮雜-雙環[2·2 ^庚巧·基、3·氧雜_8_氮雜-雙 環[3·2.1]辛-8-基、8-氧雜_3_氮雜-雙環[321]辛_3基、哌 嗪-1-基、‘(Cw烷基)-哌嗪_丨_基、Μ_二氮雜環庚垸+ 基、MCw烷基)-1,4-二氮雜環庚烷小基、HCO-NH、(:丨_4 烷基-CO-NH、C〗-3烷基-〇_Cl 3烷基 _c〇_NH、Cl 4烷基 _〇、 CO-NH、H2NCONH、Cu烷基-NH-CO-NH、(Cu 烷基)2n_ CONH、吡咯啶-1-基-CO-NH、哌啶-1-基-CO-NH、哌嗓小 基-CO-NH、4-((^-3 烷基)-哌嗪 _;μ 基 _C0_NH、嗎啉_4_基_ CO-NH-及 Ci.4烷基-S02-NH-。 取代基R5可表示氫,或 可相同或不同之基團,其選自: F、(:卜 Br、I、OH、CN、Cu 炫基、Cu 烧基-〇、 CHF2、cf3、-o-chf2及-〇-CF3。 A可表示-CO或-CVC3伸烷基,較佳為-CH2CH2, 其中-CrC3伸烷基可經基團r6 1_取代、2-取代、3-取 代或4-取代’較佳1-取代或2-取代。 取代基R6可相同或不同且可表示氫,或 選自OH、CrC4烧基及-O-q-C4烧基之基團,較佳為曱 基。 A之尤其較佳定義為-CH2CH2-。 製備方法 以下方法適用於(例如)製備通式(I)化合物: a)使以下通式之化合物: 137244.doc •20- 200938199
RlRd如上所定義,與以下通式之化合物反應:
其中
Rb、1T及A如上所定義且zl表示脫離基,諸如鹵素原子(例 如氣、溴或碘原子)、磺醯氧基(諸如曱烷磺醯氧基或對甲 苯確醯氧基)或羥基。 對於通式(III)化合物(其中Z1表示齒素原子或磺醯氧 基)’ δ亥反應係在諸如乙醇、異丙醇 '乙腈、甲苯、四氫 呋喃、1,4-二噁烷、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、二曱亞颯或N—曱 基吡咯啶酮之溶劑中,較佳在諸如碳酸鉀、碳酸鉋、氫氧 化鉀、第二丁醇鉀、氫化鈉或Ν_乙基_二異丙胺之鹼存在 下,在20°C至160°C範圍内之溫度下,例如在6(rc至14〇<t 範圍内之溫度下便利地進行。 對於通式III化合物(其中Ζι表示羥基),該反應係在脫水 劑存在下’較佳在膦及偶氮二曱酸衍生物(諸如三苯膦/偶 氮二甲酸二乙酯)存在下,便利地在諸如二氣曱烧、乙 137244.doc •21 - 200938199 腈、四氫呋喃、1,4-二噁烷、曱苯或乙二醇二乙醚之溶劑 中,在-50°C與150°C之間的溫度下,但較佳在-20°C與80°C 之間的溫度下進行。 b)為製備通式I化合物(其中Rb&Re各自表示氫原子且A 表示-CO-基團),使以下通式之化合物:
其中
Ra&Rd如上所定義,與鹼金屬氰化物及碳酸銨反應。 反應例如在溶劑或溶劑混合物(諸如曱醇、乙醇、乙醇/ 水或異丙醇)中在環境溫度與120°C之間的溫度下進行。例 如在以下公開案中可發現對合成乙内醯脲之進一步提及: Meusel, M.; Guetschow, M., Organic Preparations and Procedures International (2004),36(5),391-443 ° c)使通式(V)化合物:
其中Rb、Rc、Rd及A如上所定義,與鹵化劑(例如醯基鹵, 諸如亞硫醯氯、亞硫醯溴、三氯化磷、五氯化磷或氧氯化 磷)反應以獲得通式(VI)之中間化合物, 137244.doc -22- 200938199 z2
其中Rb、Rc、Rd及A如上所定義且z2表示諸如氣或溴原子 之素原子, 且隨後與通式(VII)化合物或其鹽反應, φ Ra-NH2(VII), 其中Ra如上所定義。 與鹵化劑之反應視情況在諸如二氯甲烷、氯仿、乙腈或 曱本之浴劑中且視情況在諸如二乙基笨胺、0比唆、三 乙胺或N-乙基-二異丙胺之驗存在下,在2〇。〇至16〇。〇、較 佳40°C至120°C之範圍内的溫度下進行。然而,反應較佳 係與亞硫醯氯及催化量之Ν,Ν-二甲基甲醯胺在反應混合物 之沸點溫度下進行,或與氧氯化磷在乙腈中在三乙胺存在 〇 下在反應混合物之沸點溫度下進行。 通式(VI)化合物與通式(VII)化合物或其鹽的反應便利地 在諸如乙醇、異丙醇、乙腈、i,‘二噁烷或Ν,Ν二甲基曱 醯胺之溶劑中’視情況在諸如碳酸舒、三乙胺或Ν_乙基_ 二異丙胺之驗存在下’在2〇。(:與160°C、較佳60。(:至120°C 之範圍内的溫度下進行。然而,反應較佳在異丙醇中在反 應混合物之沸點溫度下進行。 通式(V)化合物之獲得通式(I)化合物的反應亦可以一鍋 137244.doc -23- 200938199 反應形式(例如在乙腈中在三乙胺存在下)進行。 取代烷氧基中一者) 使以下通式之化合物: d)為製備通式I化合物(其中…表示上文提及之視情兄广 R\
應 Z3-Rd,(IX) 其中Rd’表示選自以下各基團之基團: l丨烷基、經1至3個 氟原子取代之Cw烷基、C3.7環烷基、 基、四虱°夫择-3-基、四氫n辰喃_3_基、& ^ + Lj丞、四氫哌喃-4-基、四 虱呋喃基-C1-4烧基及四氫a辰喃基-C!·4燒基, 或 ❹ R4_C2·4烧基,其中基團R4係藉由至少2個C原子與"分 離’ 或 選自以下各基團之基團: 吡咯啶_2·基_c〗_4烷基、吡咯啶_3· 总-C卜4炫基、娘唆_ 2-基-C丨·4院基、哌啶_3_基_(^ a烷a A . I·4烷基、哌啶-4·基-C,_4烷
基、虱雜環庚烷-2-基-C丨4烷基、备A 丨_4氣巷乳雜環庚烷-3-基-Cl.4 137244.doc -24- 200938199 燒基、氮雜環庚烷-4-基-Cu烷基、嗎啉-2-基 基、嗎琳-3-基-C!·4烧基、Ι-βυ烧基)-。比洛咬_2-基_ Cl-4燒基、1-(C〗.3烷基)-吡咯啶-3-基-Cw烷基、 烧基)-°底啶-2-基-Cm烷基、Ι-βυ燒基)-哌啶-3-基-Cw 燒基、1-CC〗·3烷基)-哌啶_4-基-Cw烷基、卜(Cw烷基)_ 氮雜環庚烷-2-基-Cm烷基、烷基)·氮雜環庚烷_ 3-基-Cm烧基、lyc!·3烷基)-氮雜環庚烷_4_基-Cw烷 基、4-((^.3烷基)-嗎啉-2-基-Cw烷基、‘(Cu烷基)-嗎 啉-3-基-Cw烷基, 且 Z表不脫離基,諸如齒素原子、烷基磺醯氧基、芳基磺醯 氧基或經基。 若脫離基為諸如氯、溴或埃原子之鹵素原子或諸如甲烷 磺醯氧基或對甲笨磺醯氧基之烷基磺醯氧基或芳基磺醯氧 基’則反應較佳在諸如碳酸钟、碳酸铯、氫氧化鉀、氫化 鈉或N-乙基-二異丙胺之有機或無機驗存在下進行。若脫 離基為羥基,則反應係在脫水劑存在下,較佳在膦及偶氮 二曱酸衍生物(諸如三苯膦/偶氮二曱酸二乙酯)存在下進 行。 e)為製備通式I化合物,其中Rd表示r4,_C2-4烷基_〇_基 團,其中基團R4'係藉由至少2個C原子與氧原子分離,真 R4·表示選自以下各基團之基團:ΝΑ、c丨·3烷基_NH、(CM 烷基)2N、(2-曱氧基乙基)zN、吡咯啶基、哌啶基、 氮雜環庚烷-1-基、嗎啉-4-基、1,4-氧氮雜環庚烷_4_基、2- 137244.doc •25· 200938199 氧雜_5'氮雜_雙環U.2.1]庚-5-基、3·氧雜-8·氮雜-雙環 [3.2.1]辛-8-基、8_氧雜_3_氮雜_雙環[3.21]辛_3_基、哌嗪_ 1-基、4-((^.3烷基)哌嗪_丨_基、丨,^二氮雜環庚烷_丨_基、4_ (Cw烷基)-1,4_二氮雜環庚烷_丨_基’ 使以下通式之化合物:
其中Ra、Rb、1^及八如上所定義真Z4表示諸如鹵素原子(例 如氯、溴或碘原子)或磺醯氧基(諸如甲烷磺醯氧基或對曱 苯磺醯氧基)之脫離基,與以下物質反應: H-R4 (XI) 其中R4'如上所定義。 f)為製備通式1化合物(其中Rb表示氫原子), 自以下通式之化合物裂解保護基:
其中Ra、R。、Rd&A如上所定義且Rb,表示例如視情況經取 代之苯甲基、第三丁基或2-(三甲基矽烷基)乙基之保護 137244.doc -26 - 200938199 視it況l取代之苯甲基係(例如)以氯解方式裂解,例如 以氫在諸如絶/炭之催化劑存在下,在諸如甲醇、乙醇、 乙酸乙醋或冰乙酸之合適溶劑中,視情況添加諸如鹽酸之 酸,在ot:與l0(rc之間的環境溫度下但較佳在啊與 .之間的環境溫度下,且在1巴至7巴、但較佳3巴至/巴 t氫壓力下裂解。2,4_二甲氧基笨甲基較佳在三說乙酸中 在苯曱醚、硫代苯甲醚、五甲基苯或三乙基石夕烧存在下裂 解。 β 視情況經取代之苯甲基或第三丁基可(例如)亦藉由在視 情況使用諸、異丙醇、二氣甲院或甲苯之溶 劑的情況下,視情況在苯甲喊、硫代苯甲謎、五甲基笨或 三乙基石夕燒存在下以諸如三氣乙酸、鹽酸或氯漠酸之酸處 理而裂解。 2-(三曱基石夕焼基)乙基係例如藉由在視情況使用諸如四 氫呋喃或1 ’4-二噁烷之溶劑的情況下,以諸如氟化四丁銨 _ 之氟化物處理而裂解。 ❹ 例如在"Protective Groups in 〇rganic Synthesis", Theodora W. Greene 及 peter G M Wuts,Wiley VCH* Philip Kocienski,Protecting Gr〇ups,第 3 版,2〇〇4, THIEME中描述其他合適的保護基及將其引入及裂解的可 能方式6 g)為製備通式I化合物(其中RC表示氫原子), 自以下通式之化合物裂解保護基: 137244.doc -27· 200938199
RVH
其中Ra、Rb、Rd及A如上所定義且rc’表示保護基,例如視 情況經取代之苯曱基或甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、甲 氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基或苯曱氧基羰基。 保護基係(例如)在〇°C與120。(:之間的溫度下,較佳在 10 C與100 C之間的溫度下’在水性溶劑中,例如在水、 異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或丨,4_二噁烷/水中,在 諸如三氟乙酸、鹽酸或硫酸之酸存在下或在諸如氫氧化鈉 或氫氧化钟之驗金屬驗存在下以水解方式裂解,或例如在 碘三曱基矽烷存在下以非質子方式裂解。 視情況經取代之苯f基或苯甲氧基羰基苯甲基例如以氫 解方式裂解,例如以氫在諸如鈀/炭之催化劑存在下,在 諸如曱醇、乙醇、乙酸乙酯或冰乙酸之合適溶劑中,視情 況添加諸如鹽酸之酸,在〇°C與1〇(rc之間的溫度下,但較 佳在20 C與60 C之間的溫度下,且在【巴至7巴、但較佳3 巴至5巴之氫壓力下裂解。 第三丁氧羰基較佳藉由在視情況使用諸如二氣甲烷、 M-二噁烷、曱醇或乙醚之溶劑的情況下,以諸如三氟乙 酸或鹽酸之酸處理而裂解。 三氟乙醯基較佳藉由視情況在諸如乙酸之溶劑的存在 下在50 C與12〇 C之間的溫度下,以諸如鹽酸之酸處理 137244.doc •28· 200938199 而裂解,或藉由視情況在諸如四氫呋喃之溶劑的存在下, 在0°C與50°C之間的溫度下,以氫氧化鈉溶液處理而裂 解。 其他合適的保護基及將其引入及裂解的可能方式已描述 於例如"Protective Groups in Organic Synthesis",Theodora W. Greene及Peter G. M. Wuts,Wiley-VCH或 Philip Kocienski, Protecting Groups,第 3版,2004, THIEME 中。 h)為製備其中A表示-C2-C3伸烷基之通式I化合物: 將以下通式之化合物環化:
(XIV), 其中Ra、Rb、Rc及Rd如上所定義,A'表示-C2-C3伸烧基且
Z5表示諸如素原子、羥基或烷氧基之脫離基。 若脫離基為羥基,則該反應係在諸如Ν,Ν’-羰基二咪 唑、Ν,Ν'-二環己基碳化二亞胺、四氟硼酸0-(苯并三唑-1-基)-Ν,Ν,Ν’Ν'-四曱錁(TBTU)或六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三 唑-1-基)-Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲錁(HATU)之脫水劑存在下,便利 地在諸如二氯曱烷、Ν,Ν-二曱基甲醯胺、乙腈、四氫呋 喃、1,4-二噁烷或乙二醇二乙醚之溶劑中,在-50°C與 100°C之間的溫度下,但,較佳在-20°C與60°C之間的溫度 下進行。 137244.doc -29- 200938199 若脫離基為自素原子,則反應較佳在諸如三乙胺、吼〇定 或N-乙基-二異丙胺之驗存在下,便利地在諸如二氯曱 烧、N,N-二甲基曱酿胺、乙腈、四氫η夫喃、1,4_二。惡院或 乙二醇二乙醚之溶劑中,在_5(TC與loot:之間的溫度下, 但較佳在-20°C與60°C之間的溫度下進行。 若脫離基為烷氧基,則反應視情況在諸如碳酸鉀、氫氧 化鈉、三乙胺或N-乙基-二異丙胺之驗存在下,便利地在 諸如曱醇、乙醇、異丙醇、二氯曱烷、Ν,Ν-二曱基曱醯 胺、乙腈、四氫呋喃、1,4-二噁烷或乙二醇二乙醚之溶劑 中’在-50°C與120°C之間的溫度下,但較佳在〇°c與8(TC 之間的溫度下進行。 若根據本發明獲得含有胺基、烷基胺基或亞胺基之通式 I化合物,則其可藉由醯化或磺醯化轉化為通式〗之相應醯 基或磺醯基化合物,其中所用醯化劑可為(例如)羧酸鹵化 物、羧酸酐及羧酸,其中存在諸如Ν,Ν,-羰基二咪唑、 Ν,Ν’-二環己基碳化二亞胺或四氟硼酸〇_(苯并三唑_丨_基)_ Ν,Ν,Ν·Ν’-四甲錁之活化劑及作為磺醯化劑之磺醯基鹵, 及/或 若獲得含有胺基、烷基胺基或亞胺基之通式I化合物, 則其可藉由烷基化或還原性烷基化轉化為通式I之相應烷 基化合物,及/或 若獲得含有烷氧羰基之通式I化合物,則其可藉由酯裂 解轉化為羧酸,及/或 若獲得含有烷氧羰基之通式I化合物,則其可藉由與胺 137244.doc -30- 200938199 之反應轉化為羧酸醯胺衍生物,及/或 若獲得含有羧基之通式I化合物,則其可藉由與胺n 應轉化為羧酸醯胺衍生物。 在上述反應中,所存在之任何反應性基團(諸如經基、 ,胺基、烷基胺基或亞胺基)均可在反應期間受習知保護基 保護,該等習知保護基在反應之後再次裂解。 舉例而言,羥基之保護基可為三曱基矽烷基、乙酿基、 二本甲基、苯曱基或四氯娘喊基。 胺基、烧基胺基或亞胺基之保護基可為(例如)甲醜美、 乙醯基、三氟乙醯基、乙氧羰基'第三丁氧羰基、苯甲氧 基羰基、苯甲基、曱氧基苯曱基或2,4_二曱氧基笨甲基。 任何所用保護基均視情況隨後(例如)藉由在〇°c與12〇t: 之間的溫度下,較佳在1(rc與100°c之間的溫度下,在水 溶劑中(例如在水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或 1,4-二噁烷/水中),在諸如三氟乙酸、鹽酸或硫酸之酸存 〇 在下或在諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀之鹼金屬鹼存在下水解 而裂解’或例如在碘三曱基矽烷存在下以非質子方式而裂 解。 • 然而,苯甲基、曱氧基苯甲基或苯甲氧基羰基係藉由氫 • 解裂解’例如以氫在諸如鈀/炭之催化劑存在下,在諸如 醇乙醇乙酸乙s旨或冰乙酸之合適溶劑中,視情況添 加諸如鹽酸之酸,在0°C與loot之間的溫度下,但較佳在 20 C與60 c之間的溫度下,且在1巴至7巴、但較佳3巴至5 巴之氫壓力下裂解。然而,2,4_二曱氧基苯甲基較佳在三 137244.doc -31 · 200938199 氣乙酸中在苯曱喊、硫代苯甲驗、五甲基苯或三乙基石夕烧 存在下裂解。 第一丁基或第二丁氧羰基較佳藉由在視情況使用諸如二 氣甲烷1,4-一噁烷、甲醇、異丙醇或乙醚之溶劑的情況 下,以諸如三氟乙酸或鹽酸之酸處理或以碘三甲基矽烷處 理而裂解。 三氟乙醯基較佳藉由視情況在諸如乙酸之溶劑存在下, 在5〇C與120C之間的溫度下以諸如鹽酸之酸處理而裂 解,或藉由視情況在諸如四氫呋喃之溶劑存在下,在 與5〇 C之間的溫度下以氫氧化鈉溶液處理而裂解。 例如在"Protective Groups in 〇rganic Synthesis", Theodora W. Greene 及 Peter G. M Wuts,Wiley_vcHi Philip Kocienski,pr0tecting Gr〇ups,第 3版,2〇〇4, thieme 中描述其他合適的保護基及將其引入及裂解的可能方式。 此外,如上提及,所得之通式合物可離析為其對映 異構體及/或非對映異構體。因此,舉例而言,順式/反式 /¾合物可離析為其順式及反式異構體,且具有至少一個光 學活性碳原子之化合物可分離為其對映異構體。
因此,舉例而言,所得之順式/反式混合物可藉由層析 離析為其順式及反式異構體,所得之以外消旋體形式出現 之通式I化合物可藉由本身已知之方法(參看AUinger n L 及 Eliel Ε· L·於’’Topics in Stereochemistry,,,第 6卷,Wiley
Interscience,1971中)分離為其光學對映體且具有至少^個 不對稱碳原子之通式I化合物可基於其物理化學差異使用 137244.doc -32- 200938199 本身已知之方法(例如藉由層析及/或分步結晶)離析為其非 對映異構體,且若此等化合物以外消旋形式獲得,則其可 隨後離析為如上所述之對映異構體。 對映異構體較佳藉由以下方法來分離:對掌相管柱分 - 離,或自光學活性溶劑再結晶;或與可與外消旋化合物 (特定言之其酸及活化衍生物或醇)形成鹽或衍生物(諸如酯 或醯胺)之光學/舌性物質反應,且例如基於其溶解性差異 Φ 來分離由此獲得之鹽或衍生物之非對映異構混合物,同時 藉由合適藥劑之作用,游離對映體可自純非對映異構鹽或 衍生物釋放。常用光學活性酸為(例如)D形式及[形式之酒 石酸或二苯甲醯基酒石酸、二鄰甲苯基酒石酸、蘋果酸、 扁桃酸、樟腦磺酸、麵胺酸、天冬胺酸或奎尼酸。光學活 性醇可為(例如)(+)薄荷腦或㈠薄荷腦且醯胺中之光學活性 醯基例如可為(+)薄荷基氧羰基或(-)薄荷基氧羰基。 此外,可將所得之式;[化合物轉化為其鹽,尤其對於醫 ❹ 藥用途而吕用無機或有機酸或驗將其轉化為生理學上可接 ^:之鹽。可用於此目的之酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫 酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、磷酸、 - 反丁烯二酸、丁二酸、苯曱酸、水揚酸、扁桃酸、乳酸、 . 丙二酸、檸檬酸、L-蘋果酸、L-酒石酸或順丁烯二酸。用 於此目的之合適鹼包括(例如)氫氡化鈉溶液、氫氧化鉀溶 液、氫氧化鈣、二乙醇胺或N_曱基_D_葡糖胺。 用作起始物質之通式Π至XIV之化合物係在某種程度上 自文獻獲知或可藉由自文獻獲知之方法(參看實例I至XH) 137244.doc -33- 200938199 在視情況額外引入保護基之情況下獲得。 例如在"March’s Advanced Organic Chemistry",Michael B. Smith 及 Jerry March,Wiley-VCH 中或在由 Thieme 出版之 ” Science of Synthesis/Houben-Weyl"中描述製備起始物質 之標準方法。 舉例而言,通式(V)及(VI)化合物可如下獲得:
流程1 自通式(XV)化合物(其中PG表示諸如苯甲基、4-甲氧基 苯甲基或2,4-二甲氧基苯甲基之保護基)起始’以通式(ΙΠ) 化合物與先前所述方法a)類似地進行反應以獲得通式 (XVI)化合物。通式(XV)化合物係自文獻(例如參看WO 2004/108664或WO 2007/003486)獲知或可藉由自文獻獲知 之方法獲得。 若PG表示苯甲基,則以氫(例如)在諸如鈀/炭之催化劑 存在下(例如與實例XI類似)進行保護基自通式(XVI)化合物 的裂解以獲得通式(V)化合物。若PG表示4-甲氧基苯甲基 137244.doc -34· 200938199 或2,4-二曱氡基苯曱基’則保護基之裂解亦可以氧化方式 (例如以硝酸鈽(IV)銨或以2,3-二氣_5,6-二氰基-1,4-苯醌)或 以酸(例如以三氟乙酸在苯甲醚、硫代苯甲醚、五曱基苯 或三乙基石夕烧存在下)進行。 如在先前方法c)中所述,通式(V)化合物可接著轉化為 通式(VI)化合物。流程1之化合物中Rb、RC、Rd、A、Z1及 Z2之含義如上文提及般定義。
❹ 如在上文中已提及,本發明之通式(I)化合物及其生理學 上可接受之鹽具有有價值之藥理學特性,尤其為對由表皮 生長因子受體(EGF-R)介導之信號轉導的抑制作用,同時 此可(例如)藉由抑制配位體鍵結、受體二聚化或酪胺酸激 酶本身來達成。亦有可能阻斷信號傳輸至位於下游遠處之 組份。 【實施方式】 以下實例意欲說明本發明而不對其構成限制: 製備起始化合物
實例I 反式1-(2-胺基-乙基胺基)-4-[4-(3-氣-2-氟-苯基胺基)_7_甲 氧基-喧唾琳-6-基氧基卜環己燒甲酸甲醋
137244.doc •35- 200938199 將3.30 ml三氟乙酸添加至13 ml二氣曱烷中之1.60 g反式 1-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基胺基)_4_[4_(3_氯-2-氟-苯基 胺基)-7-甲氧基-喹唑琳-6-基氧基]-環己烧甲酸甲酯中。在 環境溫度下將反應混合物授拌三小時,接著再添加1 mL三 氟乙酸。在另一小時之後,反應結束且將反應混合物蒸發 以縮減體積,溶解於二氣曱烷及一些曱醇中且以10%碳酸 鉀溶液鹼化。分離出有機相且以二氣甲烷萃取水相。將經 合併之有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發以縮減體積。 產量:1.30 g(理論值之97%) 質譜(ESI+): m/z=518, 520 [M+H] + 與實例I類似地獲得以下化合物: (1)反式1-胺基-4-[4-(3-氣-2-氟·苯基胺基)-7-曱氧基-喹 唑啉-6-基氧基]-環己烷甲酸甲酯
質譜(ESI+): m/z=475, 477 [M+H] + (2)反式4-[4-(3-氯-2-氟-苯基胺基)-7-甲氧基·喹唑啉-6-基氧基]-1-(2-曱胺基-乙基胺基)-環己烷甲酸甲醋
137244.doc -36 - 200938199 質譜(ESI+): m/z=532, 534 [M+H] + (3)順式1-(2-胺基-乙基胺基)-4-[4-(3-氣-2_氟-苯基胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]_環己烷甲酸甲西旨
Φ 實例II 反式1-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基胺基)-4-[4-(3-氣-2-氟-苯基胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6·基氧基】•環己烷甲酸曱酯
在氬氣氛下將0.44 g N-第三丁氧羰基-2-胺基乙醛添加至 40 ml四氩呋喃中之1.20 g反式卜胺基-4-[4-(3-氯-2-氟-苯基 胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-環己烷曱酸甲酯中。接 著添加0.18 ml冰乙酸及〇·80 g三乙醯氧基硼氫化鈉且在環 土兄皿度下將反應混合物授掉隔夜。當反應尚未結束時,將 90 mg N-第二丁氧幾基-2-胺基乙路及2〇〇 mg三乙醯氧基蝴 氫化鈉均再添加兩次。在環境溫度下歷時另一夜之後,反 應70成。以乙酸乙醋稀釋反應混合物且將其與氫氧化納溶 137244.doc -37- 200938199 液組合。分離出有機相且以乙酸乙醋萃取水相。以飽和氯 化鈉溶液洗滌經合併之有機相,經硫酸鎂乾燥且蒸發以縮 減體積。使粗產物在未經任何進一步純化之情況下進一步 反應。
Rf值:0.35(石夕膠,二氣曱烷/曱醇/濃氨=9〇:1〇:1) 質譜(ESI+): m/z=618, 620 [M+H] + 與實例II類似地獲得以下化合物: (1)反式1-[2-(1^-第三丁氧羰基_;^-甲基_胺基)_乙基胺基]_ 4-[4-(3-氣-2-氟-苯基胺基)_7_曱氧基_喹唑啉_6_基氧基]_環 己烷甲酸甲酯
質譜(ESI+): m/z=632, 634 [M+H] + (2)順式1 -(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基胺基)-4-[4-(3-氣-2-氟-苯基胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-環己烷甲酸曱酯
質譜(ESI+): m/z=618, 620 [M+H] + 137244.doc ·38· 200938199 實例πι 反式1-第三丁氧基幾基胺基_4_【4(3氣_2氟苯基胺基 甲氧基-喹唑啉-6-基氧基】_環己烷曱酸曱酯
t唑琳-6-醇 於23 ml N,N-二甲基曱醯胺中之混合物加熱至5〇它。接著 添加2.30 g碳酸鉀及4.40 g順式丨_第三丁氧基羰基胺基_4_ 甲烷磺醯氧基-環己烷甲酸甲酯。將反應混合物加熱至 80°C且在此溫度下攪拌隔夜。接著再添加丨〇〇 g順式丨第 三丁氧基幾基胺基-4-甲烷磺醯氧基-環己烷甲酸甲酯及 0.90 g碳酸鉀。在80°C下再歷時4小時之後,將反應混合物 冷卻至環境溫度,以乙酸乙酯稀釋且以水洗滌若干次。將 有機相以飽和氣化鈉溶液洗滌,經硫酸鎂乾燥且蒸發以縮 減體積。藉由經由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇/濃氨 (98/2/0.1至8/2/0.1)層析來純化燒瓶殘餘物。 產量:5.50 g(理論值之93%) 質譜(ESI+): m/z=575, 577 [M+H] +
實例IV 順式1-第三丁氧基羰基胺基-4-甲烷磺醯氧基-環己烷甲酸 甲酯 137244.doc •39· 200938199
Ο
將1·40 ml甲燒續酸氯化物逐滴緩慢添加至45姐丨二氣甲 烧中之4.39 g順式卜第三丁氧基羰基胺基_4_羥基_環己燒甲 酸甲酯及2·80 ml三乙胺中,同時以冰浴冷卻,保持溫度在 l〇°C以下。接著使反應混合物達到環境溫度且授拌隔夜。 接著添加20 mi飽和碳酸氫鈉溶液,分離各相且以二氯曱 烷萃取水相。以飽和氯化鈉溶液洗滌經合併之有機相,經 硫酸鎂乾燥且蒸發以縮減體積,留下黏性油狀物。使粗產 物在未經任何進一步純化之情況下進一步反應。 產量:5.44 g(理論值之96%)
Rf值:0.50(石夕膠,二氣曱烷/甲醇=95:5); 質譜(ESI+): m/z=352 [M+HJ +
實例V 順式1-第三丁氧基羰基胺基羥基_環己烷曱酸甲酯
0〆" 使45 ml四氫呋喃中之4.50 g卜第三丁氧基羰基胺基_4_ 側氧基-環己烷甲酸甲醋與6 ml水及63〇mg.氫化鈉在氬氣 虱下組合。將反應混合物在環境溫度下攪拌兩個小時,以 乙醚稀釋,與! N鹽酸組合且充分攪拌。將有機相分離 137244.doc 40- 200938199 出,以10%碳酸鉀溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌,經硫酸鎂 乾燥且蒸發以縮減體積。留下無色油狀物,其缓慢結晶隔 夜。 產量:4_39 g(理論值之97%) 質譜(ESI+): m/z=274 [M+H] +
實例VI 1-第三丁氧基羰基胺基-4-側氧基-環己烷甲酸曱酯
°/ 將3.90 g碳酸鉀及1.30 ml碘代甲烷添加至45 ml N,N-二 甲基曱醯胺中之4.65 g 1-第三丁氧基羰基胺基-4-側氧基-環己烷曱酸中且在環境溫度下將反應混合物攪拌三小時。 接著使用旋轉式蒸發器蒸餾出溶劑且使殘餘物在10%碳酸 鉀溶液與乙醚之間分配。將水相分離出且以乙醚萃取,且 φ 以飽和氯化鈉溶液洗滌經合併之有機相,經硫酸鎂乾燥且 蒸發以縮減體積。留下無色油狀物,其緩慢結晶。 質譜(ESI+): m/z=272 [M+H] +
‘實例VII 順式1-胺基-4-[4-(3-氯-2-氟-苯基胺基)-7-曱氧基-喹唑啉-6-基氧基】-環己烷甲酸甲酯 137244.doc -41- 200938199
將1·95 g順式/反式ι_胺基_4·[4·(3-氯-2-氟-苯基胺基)_7_ 甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-環己烷甲酸溶解於少量甲醇中 且在以冰浴冷卻的同時,將此混合物逐滴添加至7〇〇 μ1亞 硫酿氣於20 ml甲醇中之溶液中。在攪拌下將反應混合物 加熱至環境溫度隔夜且接著再回流2小時。當仍未看到反 應時’冷卻反應混合物,在以冰浴冷卻的同時將其與另一 700 μΐ亞硫醯氣組合’且再回流8小時。當在冷卻至環境溫 度之後反應仍未完成時’在以冰浴冷卻的同時再添加7〇〇 μΐ亞硫醯氣。再回流4小時之後,反應完成’且使用旋轉 式療發器蒸館出溶劑。使燒瓶殘餘物在二氣甲烧與i 〇%破 酸鉀溶液之間分配。將水相分離出且以二氣曱烧萃取。將 經合併之有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發以縮減體積0經由逆 相管柱用乙腈/水/氨混合物作為溶離劑來層析燒瓶殘餘 物,在該過程中可分離順式與反式化合物。 產量:330 mg(理論值之16%) 質譜(ESI+): m/z=475, 477 [M+H] +
實例VIII 順式/反式1-胺基-4- [4-(3-氣-2-氟-苯基胺基曱氧基-喹 唑啉-6-基氧基】·環己烷甲酸 137244.doc -42- 200938199
ΌΗ 將3.00 g同/反邻何_2_氟·笨基胺基)1曱氧基-㈣ 6-基氧基]{3·—鼠雜,5]癸_2,4_二_與^12_ 氧化鈉溶液之混合物加熱至13代’同時攪拌約2 。 Ο 書 在冷卻至環境溫度之後,以鹽酸中和反應混合物。接著使 用旋轉式蒸發器在真空中蒸顧出水,在該時間期間形成沈 厥,將該賴抽吸料且乾燥。使由此獲得之粗產物在未 經任何進一步純化之情況下進一步反應。 產量:1.95 g(理論值之69%) 質言普(ESI+): m/z=461,463 [M+H] +
實例IX 同/反-8-[4-(3-氣-2-IL-苯基胺基)_7-甲氧基啥嗤琳_6•基氧 基】-1,3·二氮雜·螺[4.5]癸-2,4-二_
將3.00 g 4-[4·(3-氯-2-氟-苯基胺基)_7_曱氧基_喹唑啉_6_ 基氧基]-環己酮於30 ml 60%乙醇水溶液中之懸浮液與21〇 g碳酸録及470 mg氰化鉀組合且將反應混合物回流2小時。 在冷卻至環境溫度之後,再添加〇 5〇 g碳酸銨及1〇〇 ^^氰 化斜且將反應混合物再回流2小時。接著混合物歷時隔夜 137244.doc • 43 · 200938199 成淺色沈澱。將其抽 以冷卻至環境溫度’在該時間期間形 吸過濾,以水洗滌且乾燥。 產量:3.05 g(理論值之87〇/〇) 質譜(ESI+): m/z=486, 488 [M+H] +
實例X -喹唑啉-6-基氧基卜環 4-【4-(3-氣-2-氟-苯基胺基)_7_甲氧基 己酮
C|-J^XNH F i〇Ca。
I 在氬氣氛下將3.25 ml氧氣化磷逐滴添加至在65 mi乙腈 中之6.50 g 6-(M_二氧雜·螺[45]癸_8·基氧基)7甲氧基_ 3H-喹唑啉-4__。接著將反應混合物加熱至4〇1,與5〇〇 mi三乙胺逐滴組合’且回流2小時。在冷卻至環境溫度之 後’添加溶解於5⑹乙腈中之14〇 ml三乙胺及2 6〇 W % 氣-2-氟-苯胺,且將反應混合物在4〇t:下攪拌隔夜。接著 再逐滴添加溶解於2 ml乙腈中之〇.70 ml 3_氯_2_氟_苯胺, 且將反應混合物再搜拌1 〇小時。在冷卻至環境溫度之後, 將所形成之沈澱抽吸過濾,溶解於丨N鹽酸中,與6 N鹽酸 異丙酵溶液組合且在環境溫度下攪拌直至縮鲖裂解完成。 將所形成之沈澱抽吸過濾且與二氣甲烷及1 N氫氧化鈉溶 液組合。將水相分離出且以二氯曱烷萃取,將經合併之萃 取物蒸發以縮減體積且以二異丙醚使燒瓶殘餘物結晶。 137244.doc •44· 200938199 產量:5.90 g(理論值之73%) 質譜(ESI+): m/z=416, 418 [M+H] + 與實例X類似地獲得以下化合物: ⑴4·[(2-氟-5-甲基-苯基)胺基]-6-(4-側氧基·環己氧基)_ 7-甲氧基-啥唾琳
質譜(ESI+): m/z=396 [Μ+Η] + (2) 4-[(2,4-二氟-3-甲基-苯基)胺基]-6-(4-側氧基-環己氧 基)-7-曱氧基-哇β坐琳
質譜(ESI+): m/z=414 [Μ+Η] + (3) 4-[(2-氟-3-曱基·苯基)胺基]-6-(4-側氧基-環己氧基)· 7-甲氧基-喧唾琳
質譜(ESI+): m/z=396 [Μ+Η] + (4) 4-[(3-氣-2-甲基-苯基)胺基]-6-(4-側氧基-環己氧基)_ 137244.doc .45- 200938199 7 -曱氧基-喧°坐琳
(5) 4-[(5-氯-2-氟-苯基)胺基]-6-(4-側氧基-環己氧基)-7- 曱氧基-啥唾琳 χχΡ
質譜(ESI+): m/z=416, 418 [M+H] + (6) 4-[(4 -氣-3-曱基-苯基)胺基]-6-(4 -側氧基-ί辰己氧基)-7 -曱氧基-11!:唾淋
質譜(ESI+): m/z=396 [Μ+Η] + (7) 4-[(3-^-5 -甲基-苯基)胺基]-6-(4-側氧基-環己氧基)_ 7 -曱氧基-啥。坐淋 137244.doc -46- 200938199
(8)(尺)-4-[(1-苯基乙基)胺基]-6-(4-側氧基_環己氧基)_7 甲氧基-喹唑啉
質譜(ESI+): m/z=392 [Μ+Η] +
實例XI (Kl,4-二氧雜_螺μ·5】癸_8_基氧基)_7_甲氧基_3η·喹唑啉 4-明
ο 將27·2〇 g 3_苯甲基-6-(Μ-二氧雜-螺[4_5]癸_8_基氧基 7_甲氧基-3Η-喹唑啉_4·酮溶解於27〇 ml冰乙酸中將其 2.70 g把/活性炭(1〇%)組合且在⑼艺下氫化直至氫吸收 止。接著使用旋轉式蒸發器蒸餾出冰乙酸且與曱苯一起 發出°將燒瓶殘餘物與水混合且以飽和碳酸氫鈉溶液 化。將所形成之沈澱抽吸過濾且乾燥。 產量:20.30 g(理論值之95%); 137244.doc •47· 200938199 質譜(ESI + ): m/z=333 [M+H] +
實例XII 3-苯曱基-6-(1,4-二氧雜-螺[4.5】癸_8_基氧基)7甲氧基 3H-啥唾琳-4-嗣
將150 ml Ν,Ν-二曱基甲醯胺中之20.00 g 3_笨甲美—經 基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮加熱至5(rc,接著添加16〇〇 g碳酸鉀及20.00 g曱烷磺酸1,4-二氧雜-螺[4 5]癸_8_基酿且 將反應混合物在80 C下攪拌隔夜。接著再添加6 〇〇 ^碳酸 鉀及8.00 g甲烷磺酸1,4-二氧雜-螺[4·5]癸-8_基酯且將混合 物在80°C下再攪拌4小時。在下個24小時内,分批添加另 外總共6.00 g碳酸鉀及10.00 g甲烷磺酸ι,4_二氧雜_螺[45] 癸-8-基醋直至反應完成。在冷卻至環境溫度之後,在授拌 下極緩慢地逐滴添加總共450 ml水,隨之形成沈殿,將該 沈澱抽吸過濾,以水洗滌且乾燥。 產量:27.20 g(理論值之91%) 質譜(ESI+): m/z=423 [M+H] + 製備最終化合物 實例1 反_9-[4-(3-氣-2-氣-苯基胺基)_7_甲氧基-嗜峻琳-6-基氧基]-1,4-二氮雜-螺【5.5】十一-5-酮 137244.doc -48 - 200938199
將1.30 ml 4 N氫氧化鈉溶液添加至14 m丨曱醇中之i3〇 ^ 反式1-(2-胺基-乙基胺基)-4_[4_(3_氣_2_氟·苯基胺基)·7·甲 氧基-喹唑啉-6-基氧基]_環己烷甲酸曱酯中且將反應混合 物在環境溫度下攪拌三小時。接著使用旋轉式蒸發器在真 ❹ 空中蒸餾出溶劑。藉由經由矽膠管柱用二氯曱烷/曱醇/濃 氨(98/2/0.1至8/2/0.1)作為溶離劑層析來純化燒瓶殘餘物。 將產物/谷離份蒸發以縮減體積且與二異丙喊一起擾拌。將 固體殘餘物抽吸過濾且乾燥。 產量:700 mg(理論值之57%)
Rf值:〇·30(矽膠’二氯甲烷/曱醇/濃氨=9〇:1〇:1) 質譜(ESI+): m/z=486, 488 [Μ+Η] + 與實例1類似地獲得以下化合物: 〇 (1)反_9-[4-(3-氯-2-氟-苯基胺基)-7-曱氡基_喹唑啉_6_基 氧基]-4-甲基-1,4-二氮雜-螺[5.5]Η---5-_
質譜(ESI+): m/z=500, 502 [Μ+Η] +
(2)同-9-[4-(3-氯-2-氟·苯基胺基)-7-曱氧基_喹唑啉_6_基 氣基]-1,4-二氮雜-螺[5·5]Ί -5 -酮I 137244.doc -49- 200938199
質譜(ESI+): m/z=486, 488 [M+H] + 實例2 反-9-丨4-(3-氣-2 -氟-苯基胺基)-7-甲氧基·啥嗤琳-6-基氧基]-1-甲基-1,4-二氮雜-螺[5.5]十一-5-酮
將125 μΐ之37%甲醛水溶液、接著5〇 0丨冰乙酸及28〇 mg 二乙醯氧基硼氫化納添加至12 ml四氫吱η南中之4〇〇 mg&_ 9-[4-(3 -氣-2-氟-苯基胺基)-7-曱氧基_喧唾琳_6_基氧基]_ 1,4-二氮雜-螺[5.5]十一-5-酮中。將反應混合物在環境溫 度下授拌隔夜’以乙酸乙酯稀釋,與丨N氫氧化鈉溶液組 δ且撲拌。將有機相分離出,以水及飽和氯化鈉溶液洗 滌,經硫酸鎂乾燥且蒸發以縮減體積。藉由經由矽膠管柱 用二氣甲烷/甲醇/濃氨(99/1/0.2至8/2/〇.1Μφ為溶離劑層析 來純化燒瓶殘餘物。將粗產物與曱醇一起攪拌,抽吸過濾 且乾燥。 產量:23 0 mg(理論值之56%) 質譜(ESI+): m/z=500, 502 [M+H] + 137244.doc -50- 200938199 與實例2頬似地獲得以下化合物: (1)反·9-[4_(3_氯_2_氟_苯基胺基)_7_曱氧基_喹唑啉_6_基 氧基]-1,4~二甲基-1,4·二氮雜-螺[5.5]十一 -5-酮
質5普(ESI ): m/z=514, 516 [M+H] 鲁實例3 _ [4 (3_氯_2-氣-笨基胺基)_7_甲氧基_啥唾♦ _6_基氧 基]_1,3_二氮雜-螺[4.5】癸-2,4-二酮
將3.00 g 4-[4-(3-氣-2-氟-笨基胺基)_7_甲氧基_喹唑啉_6_ 基氧基]-環己酮於30 ml 60%乙醇水溶液中之懸浮液與2」〇 g碳酸銨及470 mg氰化鉀組合且將反應混合物回流2小時。 在冷部至環境溫度之後,再添加〇5〇 g碳酸銨及丨〇〇氰 化鉀且將反應混合物再回流2小時。接著其歷時隔夜以冷 卻至環境溫度,在該時間期間形成淺色沈澱。將其抽吸過 濾,以水洗滌且乾燥。 產量:3.05 g(理論值之87%) 質譜(ESI+): m/z=486, 488 [M+H] + 137244.doc -51 · 200938199 生物測試 新穎化合物之生物特性例如研究如下: EGF-R介導之信號傳輸之抑制可(例如)以表現人類EGF-R且存活及增殖視藉由EGF或TGF-α之刺激而定的細胞顯 示。將鼠類造企細胞株遺傳修飾以表現功能性人類EGF-R。此細胞株之增殖可因此藉由EGF刺激。 如下進行測試: 將細胞培養於RPMI/1640培養基中。以20 ng/ml人類 EGF(Promega)刺激增殖。為研究本發明之化合物的抑制活 性,將此等化合物溶解於100%二甲亞砜(DMSO)中且以各 種稀釋度添加至培養物中,最大DMSO濃度為1%。將培養 物在37°C下培育48小時。 為測定本發明之化合物的抑制活性,使用細胞力價 96丁]^1水性非放射性細胞增殖檢定(?1'〇11^§3)以0.0.單位來 量測相對細胞數目。將相對細胞數目計算為對照物之百分 比且由此推導抑制細胞增殖50%之活性物質濃度(IC50)。 舉例而言,本發明之通式⑴化合物顯示IC5〇值<10微莫 耳濃度,較佳<1微莫耳濃度。 化合物(實例號) EGFR依賴性增殖之抑制 IC5〇 ΓηΜΙ 1 4 KD 2 K2) 2 2 1 2(1) 2 137244.doc -52- 200938199 適應症 如已發現,式(i)化合物之特徵在於其在治療領域中之通 用性。應特定提及本發明之式(I)化合物基於其作為酪胺酸 抑制劑之醫藥功效而較佳適用之可能應用。 . 如人類EGF受體之實例所顯示,本發明之通式⑴化合物 因此抑制藉由酪胺酸激酶之信號轉導,且因此適用於治療 由赂胺酸激酶之機能亢進引起之病理生理學過程。此等過 φ 程為例如良性或惡性腫瘤(尤其上皮及神經上皮來源之腫 瘤)、癌轉移及血管内皮細胞之異常增殖(血管新生)。此 外’ EGFR抑制劑適用於治療病毒使用egfr之信號轉導途 裡以進入或攻擊細胞或複製或使宿主與病毒反應之病毒性 感染。 本發明之化合物亦適用於預防及治療氣管及肺臟疾病, 該等疾病伴隨有由酪胺酸激酶之刺激引起的黏液產量增大 或改變,例如在氣管之發炎疾病中,諸如慢性支氣管炎、 〇 慢性阻塞性支氣管炎、哮喘、支氣管擴張、過敏性或非過 敏性鼻炎或竇炎、囊腫性纖維化、α1_抗胰蛋白酶缺乏症 或咳漱、肺氣腫、肺纖維化及氣管反應過度。該等化合物 亦適用於治療病毒或細菌併發症且適用於治療氣管或肺臟 之病毒或細菌感染,此時酪胺酸激酶在進入、複製或宿主 之組織反應期間活化。 該等化合物亦適用於治療與酪胺酸激酶活性破壞相關之 胃腸道及膽管及膽囊疾病,其諸如可見於(例如)慢性發炎 137244.doc -53- 200938199 變化中(諸如膽囊炎、克隆氏病(Crohn's disease)、潰癌性 結腸炎及胃腸道潰瘍),或諸如可存在於與分泌增加相關 之胃腸道疾病中(諸如梅内特里耶氏疾病(M0n6trier's disease)、分泌腺瘤及蛋白質損失症候群)。 另外,通式I化合物及其生理學上可接受之鹽可用以治 療其他由酪胺酸激酶之異常功能引起之疾病,諸如表皮過 度增殖(牛皮癖)、良性前列腺增生(BPH)、發炎過程、免 疫系統疾病、造血細胞過度增瘦、鼻息肉等。 式(I)化合物可獨立使用或與式(I)之其他活性物質組合使 用。視情況,式⑴化合物亦可與W組合使用,其中W表示 藥理學活性物質且選自(例如):β模擬劑、抗膽鹼劑、皮質 類固醇、PDE4 抑制劑、LTD4 受體(cysLTl、cysLT2、 cysLT3)拮抗劑、EGFR抑制劑、多巴胺促效劑、HI抗組織 胺、PAF拮抗劑、SYK抑制劑、PDE3抑制劑、脂氧素 (lipoxin)A4 衍生物、FPRL1調節劑、LTB4 受體(BLT1、 BLT2)拮抗劑、組織胺H1受體拮抗劑、組織胺H4受體拮抗 劑、PI3激酶抑制劑、非受體絡胺酸激酶(諸如LYN、 LCK、SYK、ZAP-70、FYN、BTK或 ITK)之抑制劑、MAP 激酶(諸如 p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3 或 SAP)之抑制劑、NF-κΒ信號途徑之抑制劑(諸如IKK激酶抑 制劑、iNOS抑制劑、MRP4抑制劑)、白三烯生物合成抑制 劑(諸如5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑、CPLA2抑制劑、白三 烯A4水解酶抑制劑或FLAP抑制劑)、非類固醇消炎劑 (NSAID)、CRTH2拮抗劑、DPI受體調節劑、凝血脂素 137244.doc -54- 200938199 (thromboxane)受體拮抗劑、CCRl、CCR2、CCR2A、 CCR2B、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、 CCR10、CCR11、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、 CXCR5、CXCR6、CX3CR1之趨化因子受體拮抗劑、神經 激肽(NK1、NK2)拮抗劑、神經鞘胺醇1-磷酸鹽受體調節 劑、腺苷受體之調節劑、嘌呤型受體(諸如P2X7)之調節 劑、組蛋白去乙醯基酶(HDAC)活化劑、緩激肽(BK1、 BK2)拮抗劑、TACE抑制劑、黏液調節劑(mucoregulator)、 ΡΡΑΙΙγ促效劑、p激酶抑制劑、介白素l-β轉化酶(ICE)抑制 劑、鐘樣受體(toll-like receptor,TLR)調節劑、HMG-CoA 還原酶抑制劑、VLA-4拮抗劑、ICAM-1抑制劑、SHIP促 效劑、TNFa拮抗劑、GABAa受體拮抗劑、免疫治療劑、 對抗氣管腫脹之物質及止咳劑。 另外,可將W之雙重或三重組合與式(I)化合物組合。w 與式1化合物之組合的實例將包括: -W表示與抗膽鹼劑、皮質類固醇、PDE4抑制劑、EGFR 抑制劑、p3 8 MAP激酶抑制劑或LTD4受體拮抗劑組合之 β模擬劑, -W表示與β模擬劑、皮質類固醇、PDE4抑制劑、EGFR抑 制劑、p3 8 MAP激酶抑制劑或LTD4受體拮抗劑組合之抗 膽驗劑, -W表示與PDE4抑制劑、EGFR抑制劑或LTD4受體拮抗劑 組合之皮質類固醇, -W表示與EGFR抑制劑、p38 MAP激酶抑制劑或LTD4受 137244.doc -55- 200938199 體拮抗劑或p3 8 MAP激酶抑制劑組合之PDE4抑制劑, -W表示與抗膽鹼劑組合之EGFR抑制劑。 在本文中可使用之β模擬劑的實例較佳包括選自以下各 物之化合物:沙丁胺醇(albuterol)、阿福莫特羅 (arformoterol)、班布特羅(bambuterol)、比托特羅(bitolterol) 、溴沙特羅(broxaterol)、卡布特羅(carbuterol)、克侖特羅 (clenbuterol)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol) 、海索那林(hexoprenaline)、異丁特羅(ibuterol)、異他林 (isoetharine)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、左沙丁胺酵 (levosalbutamol)、馬布特羅(mabuterol)、美盧君(meluadrine) 、間經異丙腎上腺素(metaproterenol)、奥西那林 (orciprenaline)、°比布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol) 、瑞普特羅(reproterol)、利米特羅(rimiterol)、利托君 (ritodrine)、沙甲胺醇(salmefamol)、沙美特羅(salmeterol) 、索特瑞醇(soterenol)、續酸特羅(sulphonterol)、特布他 林(terbutaline)、嗟拉米特(tiaramide)、特魯布特羅 (tolubuterol)、淨特羅(zinterol),及 3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥曱基-苯基)-乙基胺基]-己 氧基}-丁基)-苯甲基-磺醯胺、5-[2-(5,6-二乙基-二氫茚-2-基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺醯基}乙基]-胺基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑 基)-2-曱基-2-丁胺基]乙醇、1-[3-(4-曱氧基苯曱基-胺基)-4-羥苯基]-2-[4-(l-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁胺基]乙醇、1- 137244.doc -56· 200938199 [2H-5-羥基-3-侧氧基-4H-1,4-苯并噁嗓-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲胺基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2Η-5-羥基_3-側 氧基-4H-M-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2Η-5-經基-3-側氧基- 4H-1,4 -笨并π惡β秦-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、卜 [2Η-5-羥基-3-侧氧基-4Η-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-f 氧基苯基)-1,2,4-三哇-3-基]-2-甲基-2-丁胺基}乙醇、5-羥 基-8-(1-羥基-2-異丙胺基丁基)-2Η-1,4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-胺基-3-氣-5-三氟甲基苯基)-2-第三丁胺基)乙 醇、6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4·曱氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基胺基]-乙基}-4Η-苯并[1.4]°惡唤-3-酮、6-經基-8-{1-難 基-2-[2-(4 -苯氧基-乙酸乙酯)_ι,ι_二曱基—乙基胺基卜乙 基}-4仏苯并[1.4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯 氧基-乙酸酯)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4Η-苯并[1.4] 噁嗪-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-2-(2.4.6-三曱基苯基)-乙基 胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯并[1.4]噁嗪-3·酮、6-羧 基-8-{1-羥基·2-[2-(4-羥基·苯基)-i,l-二甲基-乙基胺基卜乙 *}-4Η-苯并[1.4]噁嗪-3-酮、6-羥基·8-{1-羥基·2-[2-(4-異 丙基-苯基)-1.1-二曱基-乙基胺基]-乙基}·4Η-苯并[1.4]嚥 嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)_ΐ,1-二曱基·乙基胺基]_卜 羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯并[1.4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙 氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基胺基]-1-羥基-乙基卜6-羥基· 4Η-笨并[1.4]噁嗪-3-酮、4-(4_{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-側氧 基·3,4-二氩-2Η-苯并[1.4]噁嗪_8_基)-乙基胺基]-2-甲基-丙 137244.doc -57- 200938199 基}-苯氧基)-丁酸、8·{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-l,l-二曱基-乙 基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮、ΙΟ-乙氧基·羰基胺基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(第三丁 胺基) 乙 醇、2-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基胺基)-苯基]-乙基胺基}-乙基)-苯曱醛、Ν-[2-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基胺基)-苯基]-乙基胺基}-乙基)-苯基]•曱酿胺、8 -經基- 5- (1-經基- 2- {2-[4-(6-曱氧基·聯本_ 3-基胺基)-苯基]-乙基胺基}-乙基)-1Η-喹啉-2-酮、8-羥基-5-[1-經基-2-(6 -苯乙基胺基-己基胺基乙基]喧琳·2_ 酮、5-[2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)-苯基胺基]-苯 基}-乙基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1Η-喹啉-2-酮、[3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙基胺基]-己氧基}-丁基)-5-曱基-苯基]-脲、4-(2-{6-[2-(2,6-二氣·苯曱氧基)-乙氧基]-己基胺基}-1-羥基-乙基)-2-羥甲基-酚、3·(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙基胺基]-己氧基}-丁 基)-苯磺醯胺、3-(3-{7-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基·苯基)-乙基胺基]-庚氧基}-丙基)-苯磺醯胺、4-(2-{6-[4-(3-環戊烷 磺醯基-苯基)-丁氧基]-己基胺基}-1-羥基-乙基)-2-羥甲基-酚、Ν-金剛烷-2-基-2-(3-{2-[2·羥基-2-(4-羥基-3-羥曱基-苯基)-乙基胺基]-丙基}-苯基)-乙醯胺、(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]胺基}-l-羥基-乙基)-2-(羥甲 基)酚、(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺 基}-卜羥基-乙基)-2-(羥曱基)酚、(11,8)-4-(2-{[4.4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥曱基)酚、 137244.doc -58- 200938199 (心8)-4-(2-{[6_(4.4-二氤-4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羥 基-乙基)-2-(羥甲基)酚、(R,s)-5-(2-{[6-(2,2_ 二氟-2-苯基 乙氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮、 (1^)-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-曱基苯基)乙氧基]己基}胺基)- 1- 羥乙基]-2-(羥甲基)酚、4-(lR)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙 氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)酚、(R,S)-2-(羥甲 基)-4-(1-羥基-2-{ [4.4.515-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己基]胺 基}乙基)酚' (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己 基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-羥苯基]甲醯胺、(R,S)-4-[2-({6- 臭本基)-2,2-·一氣乙氧基]己基}胺基)-1-經乙基]-2_ (羥甲基)酚、(R,S)-N-[3-(l,l-二氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥 基-3-(羥甲基)苯基]乙基}胺基)己基]氧基丨乙基)苯基]脲、 3- [3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基] 乙基}胺基)己基]氧基}乙基)苯基]咪唑唆_2,4_二酮、(11,8)- 4- [2-({ 6-[2,2-二氟-2-(3-曱氧基苯基)乙氧基]己基}胺基)4 — 羥乙基]-2-(羥甲基)酚、5-((lR)_2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙 氧基)己基]胺基}-1-經乙基)-8-經基啥琳-2(1 H)-酮、4-((11〇-2-{[4.4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]胺基卜1_羥基_ 乙基)-2-(羥曱基)酚、(r,s)-4-(2-{[6-(3.3-二氟-3-苯基丙氧 基)己基]胺基卜1-經基乙基)-2-(經甲基)酚、(r,s)_(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-4.4-二氟己基]胺基卜1-羥乙基)_ 2- (羥甲基)酚及(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)己 基]胺基}-1-經基-乙基)-2-(經甲基)紛, 該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映 137244.doc •59- 200938199 異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成睡、 溶劑合物=水合物之形式。根據本發明,㈣擬劑之酸加 成鹽較佳係選自鹽酸鹽、氫淳 轧果峻鹽、虱碘酸鹽、硫酸氫 鹽、鱗酸氫鹽、甲烷續酸氫鹽、 虱盟硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫 鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反 久】歸—酸氫鹽、酒石酸氫 鹽、乙二酸氫鹽、丁二酸氫鹽甲酸氫鹽及對曱苯磺酸 氫鹽。 在本文中可使用之抗膽驗劑之實例較佳包括選自以下各 物之化合物:噻牦銨(ti〇tr〇Pium)鹽(較佳溴化物鹽)、氧托 銨(oxitropium)鹽(較佳溴化物鹽)、氟托銨(flutr〇pium)鹽 (較佳溴化物鹽)、異丙托錢(ipratr〇pium)鹽(較佳溴化物 鹽)、阿地敍(aclidinium)鹽(較佳溴化物鹽)、格隆銨 (glycopyrronium)鹽(較佳溴化物鹽)、曲司銨(tr〇spium)鹽 (較佳氣化物鹽)、托特羅定(tolterodine)、(3R)-1 -苯乙基_ 3-(9H_p山-9-魏氧基)-1-氮鏽雙環[2,2,2]辛烧鹽。在上述鹽 中,陽離子為藥理學活性組份。上述鹽較佳可含有氯離 子、漠離子、蛾離子、硫酸根、填酸根、曱烧績酸根、硝 酸根、順丁稀二酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁稀二酸 根、酒石酸根、乙二酸根、丁二酸根、苯曱酸根或對甲笨 磺酸根作為X-陰離子,而氣離子、溴離子、碘離子、硫酸 根、甲烷磺酸根或對甲苯磺酸根作為抗衡離子為較佳。在 所有鹽中,氣化物、溴化物、埃化物及甲烧續酸鹽為尤其 較佳。 其他規定化合物為.托品酵(tr〇Pen〇l)2,2->一本基丙酸鹽 137244.doc -60- 200938199 甲\化+物m驗(seGpine)2,2· m酸鹽甲演化 物、笑菪品驗2-氟_2,2_二苯基乙酸鹽甲填化物、托品牡 氟-2,2-二苯基乙酸鹽甲漠化物、托品醇3,3|,4,4·-四氟二茇 經乙酸鹽甲填化物、貧蒼品驗3,3,,4,4,、四氣二苯經乙❹ 甲邊化物一托Q〇醇4,4,_二氣二苯經乙酸鹽〒漠化物、笑蒼 品驗4,4|_二氟二苯經乙酸鹽甲漠化物1品醇 苯殘乙酸鹽甲溴化物、茛菪σ — 良石α口鹼3,3_—氟二苯羥乙酸鹽甲 ❹ 漠化物,托品醇9_羥基H甲酸鹽f 物、托品醇 氟-第-9-甲酸鹽f溴化物、Η品驗9_麵基_第_9_甲酸鹽甲 溴化物、良蓉品鹼9-氟-第_9_甲酸鹽甲溴化物;托品醇9· 甲基I9·甲酸鹽甲漠化物、笑蓉品驗”基-第冬甲酸魄 甲漠化物、環丙基托品驗二苯經乙酸鹽甲溴化物、環丙ί 托品驗2,2-二苯基丙酸鹽甲溴化物、環丙基托品驗9姻· p山-9-甲酸鹽甲淳化物、搭 、 環丙基托品驗9-甲基-苐_9_甲酸鹽 甲溴化物、環丙基托品驗9_曱基冬9_甲酸鹽甲漠化物、 環丙基托品鹼9·經基务9·甲酸鹽甲漠化物、環丙基托品 鹼4,4’-二氟二苯羥乙酸甲酿甲漢化物、托品醇9_經基* 9-甲酸鹽甲溴化物、茛菪品鹼9·羥基_咄冬甲酸鹽甲溴化 物、托品醇9·Ψ基备9-甲酸鹽十臭化物、0品甲 基-口山-9_甲酸鹽溴化物、托品料乙基备9·甲酸鹽甲淳 化物、托品醇9-二氣甲基,酸鹽甲漠化物、貧碧品 鹼9-羥甲基山-9-甲酸鹽甲溴化物。 在本發明之範嘴内,上述化合物亦可以鹽形式使用,而 可使用曱基_X(meth〇-X)鹽來代替甲溴化物,其中χ可具有 137244.doc _ 61 · 200938199 上文中對χ·給出之含義。 可用作皮質類固醇之化合物較佳為選自以下各物之化合 物.倍氣米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone) 、布地奈德(budesonide)、布替可特(butix〇c〇rt)、環索奈 德(ciclesonide)、地夫可特(deflazacort)、地塞米松 (dexamethasone)、埃替潑諾(etipredn〇1)、氟尼縮松 (flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、氯替潑諾(loteprednol) 、莫美他松(mometasone)、潑尼松龍(prednis〇i〇ne)、潑尼 松(prednisone)、羅氟奈德(rofleponide)、曲安西龍 (triamcinolone)、替潑尼旦(tipredane)及孕留-1,4-二烯- 3.20-二酮、6·氟-11-羥基曱基亞乙基)雙(氧基)]_ 21-[[4-[(硝基氧基)甲基]笨曱醯基]氧基]、(6ά,1ιρ,16ά)_ (9(:1)(]^\-1024)、16,17-亞丁基二氧基-6,9-二氟-11-經基_ 17-(甲硫基)雄甾-4-烯-3-酮(RPR-106541)、(S)-6,9-二氣 _ 17-[(2-吱喃基羰基)氧基]_11_羥基_16_曱基_3_側氧基_雄留_ 1,4-二烯-17-曱硫羰酸氟甲酯、⑻·6,9_二氟_U•羥基_16_甲 基-3-側氧基-17-丙醯氧基-雄留-14-二烯-17-曱硫羰酸(2_ 側氧基-四氫-呋喃-3S-基)酯、6〇1,9〇1-二氟-110-羥基-16〇1_甲 基-3-侧氡基-ΐ7α-(2,2,3,3-四甲基環丙基羰基)氧基-雄留_ 1,4-二烯-Πβ-曱酸氰基曱酯, 該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映 異構體之形式且視情況呈其鹽及衍生物、其溶劑合物及/ 或水合物之形式。對類固醇之任何提及包括對其任何可存 在之鹽或衍生物、水合物或溶劑合物之提及。類固醇之可 137244.doc 200938199 月匕之鹽及何生物的實例可為:諸如鈉鹽或鉀鹽之鹼金屬 鹽、續基苯曱酸鹽、磷酸鹽、異菸驗酸鹽、乙酸鹽、二氯 乙酸鹽、丙酸鹽、鱗酸二氫鹽、掠櫚酸鹽、特戊酸鹽或糖 酸鹽。 可使用之PDE4抑制劑較佳為選自以下各物之化合物: 恩若非林(enprofyllin)、茶鹼(the〇phyllin)、羅氟司特 (roflumilast)、阿里氧洛(arifl〇)(西洛司特(cil〇mUast))、托 非司特(tofimilast)、普馬芬群(pumafentrin)、利瑞司特 (lirimilast)、阿匹司特(apremilast)、阿羅非林(ar〇fyUin)、 阿替0坐命(atizoram)、奥格司特(〇g】emuastum)、替托司特 (tetomilast)及 5-[(N-(2,5-二氣 _3-吡啶基)_ 甲醯胺]_8_ 甲氧 基·喹啉(D-4418)、5-N-(3.5-二氯-1-氧離子基_4-吡啶基)_ 曱酿胺]-8-甲氧基-2-(三氟甲基)_喹啉(D_4396(Sch_ 351591))、N-(3,5-二氣。比啶·4-基)_[i-(4-氟苯甲基)-5-羥基-°弓| 0朵-3-基]乙搭酸醯胺(AWD-12-281(GW-842470))、9-[(2-氟苯基)甲基]-N-曱基-2-(三氟曱基)-9H-嘌呤-6-胺(NCS-613)、4-[(2R)-2-[3-(環戍基氡基)_4-曱氧基苯基]-2-笨基乙 基]-π比。定(CDP-840)、N-[(3R)-3,4,6,7 -四氫-9-曱基-4-側氧 基- l-苯基D比洛并[3.2.1-jk][l .4]笨并二氮呼-3-基]-4-°比唆曱 醯胺(?0-168787)、4-[6,7-二乙氧基-2.3-雙(羥甲基)_1_萘 基]-1-(2-曱氧基乙基)-2(1 H)-»比啶酮(T-440)、2-[4-[;6,7_二 乙氧基-2,3-雙(經甲基)-1-萘基]-2 -D比咬基]-4-(3-°比咬基)_ 1(2H)-酞嗪酮(T-25 85)、(3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基笨甲 基)-6-乙基胺基-8-異丙基-3H-嘌呤(V-11294A)、β·[3-(環戊 137244.doc • 63- 200938199 基氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氫-l,3-二側氧基-2H-異吲 哚-2-丙醯胺(CDC-801)、咪唑并[i,5-a]°比啶并[3.2-e]吼嗪-6(5H)-酮、9-乙基-2-曱氧基-7-曱基-5-丙基-(D-22888)、5-[3-(環戊基氧基)-4-曱氧基苯基]_3·[(3-甲基苯基)甲基]、 (3S,5S)-2-哌啶酮(ΗΤ-0712)、4-[1-[3,4-雙(二氟曱氧基)苯 基]-2-(3-曱基-1-氧離子基-4-吡啶基)乙基]-α,α-雙(三氟甲 基)-苯曱醇(L-826141)、Ν-(3,5-二氯-1-側氧基·"比啶-4-基)- 4- 二氟甲氧基-3-環丙基甲氧基苯甲醯胺、(-)ρ_ [(4冰*.1068*)-9-乙氧基-1,2,3,4,43,1015-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][ 1.6]嗱啶-6-基]-Ν,Ν-二異丙基苯曱醯胺、(R)-(+)-1-(4-溴苯甲基)-4-[(3-環戊基氧基)-4-曱氧基苯基]-2-。比 咯啶酮、3-(環戊基氧基-4-曱氧基苯基)-l-(4-N’-[N-2-氰基- 5- 曱基-異硫脲基]苯甲基)-2-吡咯啶酮及順式[4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-曱氧基苯基)環己烷_丨-曱酸]、2-曱氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟曱氧基苯基)環己-1-酮、 順式[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基_4-二氟甲氧基苯基)環己- 1- 醇]、(R)-(+)-[4-(3-環戊基氧基-4-曱氧基苯基)亞。比咯啶_ 2- 基]乙酸乙酯、(S)-(-)-[4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基) 亞吡咯啶-2-基]乙酸乙酯、9-環戊基-5.6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9//-吡唑并[3,4-c]-l,2,4-三唑并[4.3-a]吡啶及9-環 戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(第三丁基吼唑并[3,4-c]-1,2,4-三唾并[4.3-a]n比咬, 該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映 異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、 137244.doc •64· 200938199 ;谷劑合物或水合物之形式。根據本發明,較佳酸加成鹽係 選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫 鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫 鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氬鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸 氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 可使用之EGFR抑制劑較佳為選自以下各物之化合物: 西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、盤尼 圖單抗(panitumumab)(=ABX-EGF)、Mab ICR-62、吉非替 尼(gefitinib)、卡奈替尼(canertinib)、埃羅替尼(eri〇tinib)、 4-[(3-氣-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁 烯-1-基]胺基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟苯 基)胺基]-6-{[4-(N,N-二乙胺基)-1_側氧基_2_ 丁稀_ι_基]胺 基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-側氧基_2_丁烯_ι_基]胺基}_7_環丙基 甲氧基-喧唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)胺基]嗎啉心 基)-1-側乳基-2-丁稀-1-基]胺基丨_7_環戍基氧基·啥唾琳、 4-[(3 -氣-4-氟·苯基)胺基]_6_{|;4-((R)-6-曱基-2-側氧基-嗎 啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}_7_環丙基曱氧基-喹 唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]_6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧 基-嗎啉基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氩呋 喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基曱基-6-側氧基_嗎琳_4-基)-1-側氧基-2-丁稀_ 1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基) 胺基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎啦-4-基)-乙氧基]-7 -曱 137244.doc -65- 200938199 氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-曱氧 基-乙基)-N-曱基-胺基]-1-侧氧基-2-丁烯-l-基}胺基)-7-環 丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二曱胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1·基]胺基}-7-環戊基氧基-喹 唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-(N,N-雙(2-甲氧基-乙基)-胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4_[(r)_(1-苯基-乙基)胺基]_6·({4_[Ν_(2_甲氧基-乙 基)-Ν-乙基-胺基]-1-側氧基-2-丁稀- l-基}胺基)_7_環丙基 甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)胺基]_6_({4·[Ν_(2_τ 氧基-乙基)-Ν-甲基-胺基]-1-侧氧基_2-丁稀-1_基}胺基)_7_ 環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(i_苯基-乙基)胺基]_6_({4_ [N-(四氫略喃_4_基)-N-曱基-胺基]小側氧基_2_ 丁烯·卜基} 胺基)-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣_4_氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-一 甲胺基 )-1-側氧基 ·2_ 丁稀 基] 胺基卜 7_((R)_
基]-6-{[4-(Ν,Ν-二曱胺基)·ι_側氧基_2 Q-1·側氧基-2-丁烯-1-基]胺 4_[(3·氣_4-氟苯基)胺基]-6-丁烯-1-基]胺基}-7-[(R)-电琳、4-[(3_氯·4_氟苯基)胺 时氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7- 137244.doc -66 - 200938199 [(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4_[(3_乙炔基_苯基) 胺基]-6,7-雙(2-甲氧基·乙氧基)_喧唑啉、4_[(3_氯_4_氣苯 基)胺基]嗎琳+基)·丙氧基]_6_[(乙烯基羰基)胺基]· 喹唑啉、4-[(RHl_苯基-乙基)胺基]_6(4_羥基苯基)7H_ °比咯并[2.3-d]嘧啶、3·氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6- . {[4_(N,N_二甲胺基卜1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜7_乙氧 基-喹啉、4-{[3-氣-4-(3-氟-苯甲氧基)_苯基]胺基}_6_(5_ {[(2-曱烷磺醯基·乙基)胺基]曱基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-響 ^ [(R)-(l-苯基-乙基)胺基]_6_([4_((r)_6甲基_2側氧基嗎 啉-4-基)-1-侧氧基_2_ 丁烯_丨_基]胺基}_7_甲氧基_喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]_6_{[4_(嗎琳_4•基)_丨_側氧基_2_ 丁 烯-1-基]胺基}-7-[(四氫呋喃_2·基)曱氧基]_喹唑啉、4_[(3_ 氯-4-1苯基)胺基]-6-({4-[N,N-雙(2-曱氧基-乙基)_胺基]-1-侧氧基-2-丁烯_1_基}胺基)_7_[(四氫呋喃_2_基)曱氧基]-喹 σ坐琳、4-[(3-乙炔基_苯基)胺基]_6_《[4_(5.5-二曱基-2-側氧 φ 基-嗎啉-4_基h1·側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}_喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]_6_[2_(2 2_二甲基·6_側氧基_嗎啉·4_ 基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟_苯基)胺基]_ ’6-[2-(2,2-二甲基-6-側氧基-嗎琳_4-基)-乙氧基]_7-[(11)-(四 氫吱喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4_[(3_氯_4_氟_苯基)胺基]_ 7-[2-(2,2_二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四 氫吱喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟-苯基)胺基]_ 6-{2-[4-(2-側氧基-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基卜7_曱氧 基-喧唾啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1·(第三丁氧羰 137244.doc •67· 200938199 基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯 基)胺基]-6-(反式4-胺基-環己-1-基氧基)·'曱氧基-喹唑 啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]-6·(反式4-甲烷磺醯基胺基_ 環己-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、心[(3-氣-4-氟-苯基)胺 基]-6-(四氫哌喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑 啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌 啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺 基]-6-{1-[(甲氧基曱基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹 唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-曱氧 基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]-6-[l-(2-乙醯基胺基-乙基)·哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4·[(3-氣-4-氟-苯 基)胺基]-6-(四氮旅喃-4 -基氧基)-7 -乙氧基-嗤°坐琳、4 - [( 3 _ 氣-4-氟-苯基)胺基]-6-((S) -四氫咬π南-3-基氧基)-7-經基-啥 唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基)·7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反式4-[(二曱胺基)磺醯基胺基]-環己-1-基氧基}-7-曱氡 基-啥α坐琳、4-[(3 -氣-4 -氟-笨基)胺基]-6-{反式4-[(嗎琳_4_ 基)羰基胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]-6-{反式4-[(嗎啉-4-基)磺醯基胺基]_環己_ 1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫β底喃_4 -基氧基)-7-(2-乙醯基胺基-乙氧基)-啥唾琳、 4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基)-7-(2-甲 烷磺醯基胺基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺 137244.doc 68· 200938199 基]-6-{l-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基卜7-曱氧基-喹 唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-胺基羰基甲基_哌啶_ 4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基] (順式4-{N-[(四氫哌喃-4-基)羰基]-N-曱基-胺基}環己-i_ 基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基] (順式4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧 基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟·苯基)胺基]-6-(順式4-{N-[(嗎啉-4-基)磺醯基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧基)_7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]-6-(反式4-乙烷 續醯基胺基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-啥嗤琳' 4-[(3-氣_ 4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧 基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌 °定-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喧。坐淋、4-[(3-氣-4-氟_ 苯基)胺基]-6-[l-(2-甲氧基-乙酿基)-旅。定_4_基氧基]-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-笨基)胺基]-6-(順 式4 _乙酿基胺基-環己-1 -基氧基)-7-甲氧基-啥β坐琳、4 - [ (3 _ 乙块基-苯基)胺基]-6-[1-(第三丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]_ 7_曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃_ 4_基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]-6_ (順式4-{Ν-[(哌啶-1-基)羰基]-Ν-曱基-胺基卜環己-1-基氧 基)·7-甲氧基-喹唑啉、4·[(3-氣-4-氟-笨基)胺基]-6-(順式4-(Ν-[(4-甲基-哌嗪_1_基)羰基]曱基-胺基}-環己-1-基氧 基)_7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]·6-{順式 4-[(嗎啉_4_基)羰基胺基]-環己-1-基氧基卜7-曱氧基-喹唑 137244.doc -69- 200938199 啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]-6-{l-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基]-°底°定-4-基氧基}-7-曱氧基-喧嗤琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{ 1-[(嗎琳-4-基)羰基]-旅咬-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-笨基)胺基]-6-(1-乙酿基-°底咬-4-基氧基)-7-曱氧基-喧唾琳、4-[(3 -乙块 基-苯基)胺基]-6-(1-甲基-娘咬-4 -基氧基)-7-甲氧基-啥唾 琳、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲烧續釀基-派咬-4-基 氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟·苯基)胺基曱 基·哌啶·4-基氧基)-7(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4_[(3-氯-© 4-氟-苯基)胺基]-6-(1-異丙氧.基幾基-η底咬-4-基氧基)-7-甲 氧基啥°坐琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順式4-甲胺基-環己-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺 基]-6-{順式4-[Ν-(2-甲氧基-乙醯基)-Ν-甲基-胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]_6-(哌 咬-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唾琳、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]_ 6-[1-(2-甲氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑 〇 啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌 啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺 基]-6-{1-[(順式2,6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧 基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(2-曱基-嗎淋-4-基)魏基]-〇底咬-4-基氧基}-7 -曱氧基-唾u坐琳、 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{l-[(S,S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環 [2,2,1]庚-5-基)幾基]底咬基氧基}-7-曱氧基-嗜唾琳、 4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(Ν-曱基-N-2-甲氧基乙基_ 137244.doc •70· 200938199 胺基)羰基]-β底咬-4-基氧基}-7-曱氧基-喹嗤琳、4_[(3氣_4_ 氟-苯基)胺基]-6-(1-乙基-娘咬-4-基氧基)-7-甲氧基_喧唾 琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(2·甲氧基乙基)羰基]_ β底咬-4-基氧基}-7-曱氧基-嗜哇淋、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺 基]-6-{1-[(3 -甲氧基丙基-胺基)-幾基]底咬_4·基氧基 曱氧基-啥°坐琳、4-[(3-氣-4-1-苯基)胺基]_6_[順式4_(ν-甲 烧續酿基-Ν-甲基-胺基)-環己-1-基氧基]_7-甲氧基_喧。坐 琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]-6-[順式4-(Ν-乙醯基-Ν-甲 基-胺基)-環己-1-基氧基]-7-甲氧基- π奎唾琳、‘[(3_氣_4_ 乱-苯基)胺基]-6-(反式4 -曱胺基-環己-1-基氧基)_7_曱氧基_ 喧°坐琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[反式4-(Ν-甲烧續醢 基-Ν-曱基-胺基)-環己-1-基氧基]_7_曱氧基_喹唑琳、4_[(3_ 氯-4-敗-苯基)胺基]-6-(反式4-二甲胺基-環己_ι_基氧基)_7_ 曱氧基-喹唑琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]_6_(反式4_{ν· [(嗎琳-4-基)幾基]-Ν-曱基-胺基}-環己-1-基氧基)_7_甲氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-侧氧基-嗎琳-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫吱喃_2-基)甲氧 基]-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-曱烷磺醯基_ 旅啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4_[(3_氣-4-氟-苯基)胺 基]-6-(1-氰基-旅咬-4-基乳基)-7-甲氧基-喧唾淋、3-氰基_ 4-[(3-氣-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(Ν,Ν-二甲胺基)_1_側氧基· 2-丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧基·喹啉;[4-[(3-氣-4-氟-苯基) 胺基]-6-{[4-(高嗎淋-4-基)-1·側氧基-2-丁烯_1_基]胺基卜7-[(SH四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氣_4_氟-苯基)胺 137244.doc -71 - 200938199 基]-7-(2-{4-[(S)-(2-侧氧基-四氫呋喃-5_基)羰基]_哌嗪-^ 基}-乙氧基)-6-[(乙浠基幾基)胺基]―啥。坐琳、4_[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎琳_4_基)_乙氧 基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺 基]-7_[4-((R)-6-甲基-2-侧氧基-嗎琳-4-基)-丁氧基]_6_[(乙 烯基羰基)胺基l·喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基)胺基]_7-[4-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎淋-4-基)-丁氧基]_6·[(乙稀基羰基) 胺基]-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-[(4-{Ν-[2-(乙氧 基羰基)-乙基]-Ν-[(乙氧基羰基)甲基]胺基側氧基_2_丁 稀-1-基)胺基]-7-環丙基甲氧基-哇t»坐琳, 該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映 異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、 溶劑合物或水合物之形式。根據本發明,較佳酸加成鹽係 選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫峨酸鹽、硫酸氫鹽、填酸氫 鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫 鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸 氫鹽、丁二酸氫鹽、苯曱酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 在本文中所用之多巴胺受體促效劑較佳為選自以下各物 之化合物:溴隱亭(bromocriptin)、卡麥角林(cabergolin)、 α-二氫麥角隱亭(alpha-dihydroergocryptin)、利舒脲 (lisuride)、培兩利特(pergolide)、普拉克索(pramipexol)、 洛勉星多(roxindol)、拓撲尼羅(topinirol)、他利克索 (talipexol)、特戈瑞德(tergurid)及維爾松(vi〇zan),該等化 合物視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之 137244.doc •72- 200938199 形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物 或水合物之形式。根據本發明,較佳酸加成鹽係選自鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺 酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸 氫鹽、反丁稀一酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二 酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。
在本文中所用之PAF拮抗劑較佳為選自以下各物之化合 物:來昔帕泛(lexipafant)及4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3(4-嗎 啉基)-3 -丙酮-1-基]-6H-噻吩并三唑并[4.3-a][1.4]二氮呼、6-(2-氣苯基)_8.9_二氫_卜甲基·8_[(4_嗎啉 基)羰基]-4H.7H-環戊二烯并-μ.5]噻吩并[3.2-f][1.2.4]三唑 并[4_3-a][1.4]二氮呼, 該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映 異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、 溶劑合物或水合物之形式。根據本發明,較佳酸加成鹽係 選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫 鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫 鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸 氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對曱苯磺酸氫鹽。 在本文中所用之LTB4受體拮抗劑較佳為選自(例如)阿姆 倫特(amebUlant)(=[[4-[[3-[[4-[l-(4-羥苯基)·〗·甲基乙基]苯 氧基]曱基]苯基]甲氧基]苯基]亞胺基甲基]_胺基曱酸乙酯) 之化合物’該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構 體、非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之 137244.doc -73· 200938199 酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。根據本發明,較佳 酸加成鹽係選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫 鹽、鱗酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫 鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫 鹽、乙二酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸 氫鹽。 在本文中所用之LTD4受體拮抗劑較佳為選自以下各物 之化合物:孟魯司特(montelukast)、普魯司特 (pranlukast)、紮魯司特(zafiriukast)及(E)_8_[2_[4_[4_(4 氟 本基)丁氧基]本基]乙稀基]-2-(1 H-四》坐·5-基)_4H-1 -苯并旅 喃-4-酮(MEN-91507)、4-[6-乙醯基 _3_[3_(4_ 乙醯基 _3_ 羥 基-2-丙基苯硫基)丙氧基]_2·丙基苯氧基]丁酸(ΜΝ_〇〇ι)、 ^(((^)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹琳基)乙烯基)苯基)_3_(2_(2_羥 基-2-丙基)本基)硫基)甲基環丙烧乙酸、1 (2,3-二氯噻吩并[3.2-b]。比啶_5-基HE)_乙烯基)苯基)_3 (2_ (1-羥基-1-曱基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環丙烷乙酸、 [2-[ [2-(4-第二丁基-2-嘆唾基)_ 5 -苯并咬喃基]氧基曱基]笨 基]酸’該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體、 非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加 成鹽、溶劑合物或水合物之形式。根據本發明,較佳酸加 成鹽係選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷 酸氫鹽、甲统績酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁稀二酸氫鹽、乙 酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氩鹽、酒石酸氫鹽、乙 二酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯曱酸氫鹽及對甲笨磺酸氫鹽。 J37244.doc -74- 200938199 LTD4受體拮抗劑視情況能夠形成之鹽或衍生物意謂(例 如):鹼金屬鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽、磺基苯甲 酸鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫 鹽、棕櫊酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。 可使用之組織胺H1受體拮抗劑較佳為選自以下各物之化 合物:依匹斯汀(epinastine)、西替利嗪(cetirizine)、氮拉 斯ί丁(azelastine)、非索非那定(fexofenadine)、左卡巴斯汀 (levocabastine)、洛拉他定(loratadine)、咪嗤斯汀 (mizolastine)、酮替芬(dimetinden)、依美斯iT(emedastine) 、二甲茚定(dimetinden)、氯馬斯汀(clemastine)、巴米品 (bamipine)、塞氯苯那敏(cexchl〇rpheniramine)、芬尼拉明 (pheniramine)、多西拉敏(doxylamine)、氣苯夏敏 (chlorophenoxamine)、茶笨海明(dimenhydrinate)、苯海拉 明(diphenhydramine)、異丙唤(proniethazine)、依巴斯、;丁 (ebastine)、奥洛他定(〇i〇pata(jine)、地氯雷他定 (desloratidine)及氣苯曱嗪(mecl〇zine),該等化合物視情況 呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式且視情 況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之 形式。根據本發明’較佳酸加成鹽係選自鹽酸鹽、氫溴酸 鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、曱烷磺酸氫鹽、硝 酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁 烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯 甲酸氫鹽及對曱苯磺酸氫鹽。 可使用之組織胺H4受體拮抗劑較佳為諸如(5·氣_1H-吲 137244.doc •75· 200938199 哚-2-基)(4-曱基_ 1-0辰嗓基)-甲酮(jNj_777712〇)之化合物,
檸檬酸氫鹽、 反丁烯二酸氫鹽 (。根據本發明,較佳酸加成鹽係選 ‘氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、 L鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、 二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫 鹽、丁二酸氫鹽、笨曱酸氫鹽及對曱苯磺酸氫鹽。 可使用之非受體酪胺酸激酶(諸如LYN、lck、syk、 ΖΑΡ·70、FYN、BTK或ITK)之抑制劑較佳為選自以下各物 之化合物: 2-[(2-胺基乙基)胺基]_4_[(3_溴苯基)胺基]_5_嘧啶甲醯 胺;2-[[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并嘧啶_5_基]胺 基]-3-«比啶曱醯胺;6_[[5_氟_2_[34,5_三曱氧基苯基)胺基]_ 4-嘧啶基]胺基]_2,2-二曱基-2H-吡啶并[3.2-b]-l,4-噁嗪― 3(4H)-酮;N-[3-溴-7-(4-曱氧基苯基-喑啶_5_基 丙二胺;7-(4-甲氧基苯基)_N-甲基-i,6_嗉啶_5_胺;N_[7_ (4_f氧基苯基)-1,6-喑啶-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-(2-噻吩 基)-1,6-嗉啶-5-基-1,3-丙二胺;Ν-[7·[4-(二甲胺基)苯基]_ 1,6-喑啶-5-基]-1,2-乙二胺;Ν-[7-(4-甲氧基苯基)_2_(三氟 甲基)-1,6-嗉啶-5-基]-1,3-丙二胺;Ν-[7-(4-甲氧基苯基)_3_ 苯基-1,6-喑啶-5-基]·1,3-丙二胺;Ν-(7-苯基_1,6_喑啶-5-基)-1,3-丙二胺;Ν-[7-(3-氟苯基)-1,6-嗉啶-5-基]-1,3-丙二 胺,Ν-[7-(3-氣苯基)_ι,6-嗉咬-5-基]-1,3-丙二胺;Ν-[7-[3- 137244.doc -76· 200938199 (二氟甲氧基)苯基卜1,6-喑啶-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-(4-氟 苯基)-1,6-喑啶-5-基]-1,3-丙二胺;N_[7_(4-氟苯基)-1,6-嗱 啶-5-基]-1,3-丙二胺;N_[7_(4_氣苯基分}/喑啶_5基卜込弘 丙二胺;N-[7-(4,-甲基[1,1,_ 聯苯]_4_ 基)4,6-嗉啶 _l53_ 丙二 胺,N-[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-喑啶-5-基]-1,3-丙二胺; N-[7-[4-(二乙胺基)苯基]_j,6_嗉啶_5基]4,3-丙二胺;N_ [7-[4_(4_ 嗎啉基)苯基]-l,6-喑啶-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-[4-[[2-(二甲胺基)乙基]甲胺基]苯基卜丨,^喑啶_5_基]-丨,3•丙 一胺,N-[7-(4-溴笨基)_ι,6_ 喑啶 _5·基]丙二胺;N_[7_ (4-曱基笨基)-i,6-嗉啶_5_基]·ι,3_丙二胺;N_[7_[心(甲硫 基)苯基]-1,6-喑啶_5-基]-1,3-丙二胺;Ν_[7_[4·(ι_甲基乙 基)笨基]-1,6-喑啶-5-基]-1,3-丙二胺;7-[4-(二曱胺基)苯 基]-Ν-甲基-1,6-嗉啶_5_胺;7_[4_(二甲胺基)苯基卜队…二 甲基-1,6-喑啶_5_胺;Ν_[7_[4_(二甲胺基)苯基]•喑啶_5_ 基]-1,4-丁二胺;ν_[7_[4_(二甲胺基)苯基^,心喑啶_5_基]· 1,5-戊二胺;3-[[7-[4-(二甲胺基)苯基卜1>6_嗉啶_5_基]氧 基]-1-丙醇;4-[5-(4-胺基丁氡基)_1,6-嗉啶_7-基]-Ν,Ν-二曱 基-苯胺;4-[[7-[4-(二甲胺基)苯基喑啶_5_基]胺基]_ 1_丁醇;Ν-[7-[4-(二曱胺基)苯基]-1,6-嗉啶-5-基]-Ν-曱基-1,3-丙二胺;Ν-[7-[4-(二甲胺基)苯基]4,6-喑啶_5_基]-Ν'-曱基-1,3-丙二胺;ν-[7-[4-(二甲胺基)苯基]_ι,6·喑啶-5-基]-Ν,Ν'-二甲基·ΐ53_丙二胺;卜胺基_3_[[7_[4 (二甲胺基) 苯基]-1,6-喑啶-5-基]胺基]-2-丙醇;Ν-[7-[4-(二曱胺基)苯 基]-1,6-喑啶-5-基]_2,2-二曱基-1,3-丙二胺;7-[4-(二曱胺 137244.doc -77- 200938199 基)苯基]-N-(3-°比咬基甲基)-1,6-0条咬-5-胺;N-[(2-胺基苯 基)曱基]-7-[4-(二曱胺基)苯基]-1,6-嗉啶-5-胺;N-[7-[6-(二曱胺基)[1,Γ-聯苯]-3-基]-1,6-嗉啶-5-基]-1,3-丙二胺; Ν·[7-[3-氯-4-(二乙胺基)苯基]-1,6-喑啶-5-基]-1,3-丙二 胺,N-[7-[4-(二曱胺基)-3-甲氧基苯基]-1,6-嗜咬-5-基]_ 1,3-丙一胺,N-[7-[4-(二乙胺基)笨基]-3 -甲基-1,6-峰咬-5_ 基]-1,3-丙二胺;N-[7-(3,-氟[1,Γ·聯苯]-3-基)-1,6-喑啶-5-基]-1,2-乙二胺;Ν-[7-(4-甲氧基苯基)-1,6-喑啶-5-基]-1,6-喳啶-1,3-丙二胺;Ν,Ν,-雙(3-胺基丙基)-7-(4-曱氧基苯基)_ 2,5-二胺;Ν-[7-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基甲氧基)-16-嗱啶_ 5-基]-1,6-喑啶-1,3-丙二胺;Ν5-(3-胺基丙基)-7-(4-曱氧基 苯基)-Ν2-(苯基甲基)-2,5-二胺; Ν-[7-(2-萘基)-1,6-峰咬-5-基]-1,3-丙二胺;Ν-[7-(2'-氟 [1,Γ-聯苯]-4-基)-1,6-口 奈。定-5-基]-1,3-丙二胺;Ν-[7-(3.4,5- 二甲乳基本基)_ 1,6-哈咬-5-基]-1,3-丙二胺;Ν-[7-(3,4 -二甲 基苯基)-1,6-峰咬-5-基]-1,3-丙二胺;1-胺基-3-[[7-(2-萘 基)-1,6-喑啶-5-基]胺基]-2-丙醇;1-胺基-3-[[7-(2,-氟[1,1,_ 聯苯]-4-基)_1,6_嗉啶-5-基]胺基]-2-丙醇;1-胺基 (4’-甲氧基[1,Γ-聯苯]-4-基)-1,6-喑啶·5_基]胺基]-2-丙酵; 1-胺基-3-[[7-(3.4,5-三曱氧基笨基)4,6-嗱啶-5-基]胺基]_2_ 丙醇;1-胺基-3-[[7-(4-溴苯基)-1,6-哈唆-5-基]胺基]-2-丙 醇;Ν-[7-(4’-曱氧基[Ι,Γ-聯苯]_4_基兴1,6-喑啶-5-基]-2,2-一曱基_1,3_丙二胺;1-[[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-嗜n定_5_ 基]胺基]-2-丙醇;2-[[2-[[7-[4-(二曱胺基)苯基]·1,6_喑啶- 137244.doc •78- 200938199 5-基]胺基]乙基]硫基]-乙醇; 7-[4-( 一甲胺基)本基]-N-(3 -甲基-5 -異β惡β坐基奈咬_ 5-胺;7-[4-(二甲胺基)苯基]-N-4-嘧咬基-1,6-峰咬-5-胺; N-[7-[4-(二甲胺基)苯基]峰咬-5-基]_ι,3-環己烧二胺; N,N-二曱基-4-[5-(l-哌嗪基)_ι,6-喑啶-7-基]-苯胺;4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-1,6·嗉啶-7-基]-Ν,Ν-二甲基-苯胺;l-[7-[4_(一甲胺基)苯基]-1,6-嗜咬-5-基]-4-娘α定醇; 1 ~[7-[4-( 一甲胺基)苯基]-1,6-11奈0定-5-基]-3 -〇比嘻唆醇;7_ [4-(一甲胺基)苯基]-Ν-(2-α夫喃基甲基)-1,6-鳴。定-5-胺;7-[4-(二甲胺基)苯基]-Ν-[3-(1Η-咪唑-1-基)丙基]-1,6-嗉啶-5-胺;1-[7_[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-喑啶-5-基]-4-哌啶甲醯 胺;1-[3-[[7-[4-(二甲胺基)苯基卜以·喑啶_5·基]胺基]丙 基]-2-。比咯啶酮;Ν-[3,-[5-[(3-胺基丙基)胺基]-1,6-嗉啶-7-基][1,Γ·聯苯]-3-基]-乙醯胺;Ν_[7·(4,_ 氟[1,1,-聯苯]·4-基)-1,6-嗉啶-5-基]-1,3-丙二胺;ν-[4,·[5·[(3-胺基丙基)胺 基]-1,6-嗉啶-7-基][1,1,_ 聯苯]_3_ 基卜乙醯胺;ν-[7-[4-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯_5·基)苯基卜丨,^喑啶_5_基卜丨,%丙二 胺,Ν_[7-[4_(2-噻吩基)苯基]-1,6-喑啶-5-基]-1,3-丙二胺; >^[7-[4-氟-3-(三氟曱基)笨基]_1,6_嗉啶-5_基]_1,3_丙二 胺;Ν-[7·[4_(3-吡啶基)苯基]-1,6·喑啶-5-基]-1,3-丙二胺; 仏[7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯_5_基)_1,6_喑啶_5_基]_ 1,3_丙二胺;>^[7-(6-甲氧基-2-萘基)-1,6-喑啶-5-基]-1,3-丙一胺,7-[4-(二甲胺基)苯基]_ν_(4_〇比啶基甲基)_ι,6·嗉 啶-5-胺·’ 3-[[7-[4-(二曱胺基)苯基pit嗱啶_5_基]曱胺 137244.doc -79- 200938199 基]-丙腈;7·[4-(二甲胺基)苯基]-N-[l-(苯基甲基)-4-哌啶 基]-1,6-喑啶-5-胺;N-[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-喑啶_5-基]-1,2-環己烷二胺;N-[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-嗉啶-5-基]-1,2-環己烷二胺;(iR,2S)-rel-.,N-[7-[4-(二曱胺基)苯 基]-1,6-嗉啶-5-基]-1,2-苯二曱胺;N-[7-[4-(二乙胺基)苯 基]-1,6·喑啶-5_ 基]-i,4-丁 二胺;N-[7-[3'.5'_ 雙(三氟甲 基)Π,1'-聯苯]-4-基]-1,6-口奈咬-5-基].3-丙二胺;N-[7-(3’-甲 氧基[1,Γ-聯苯]-4-基)-l,6-嗉啶-5-基]-1,3-丙二胺;N-[7-(3'-氟[1,Γ-聯苯]-4-基)-1,6-喑啶-5-基]-1,3-丙二胺;4-[[7-[4-(二甲胺基)苯基]-1,6-嗉啶-5-基]氧基]-1-丁醇;N-[7-[4-(二甲胺基)笨基]-1,6-嗉啶-5-基]-1,4-環己烷二胺;7-[4-(二 曱胺基)苯基]_N-(2.2.6.6-四甲基-4-哌啶基)-1,6-喑咬_5_ 胺;N-[7-[3-溴-4-(二曱胺基)苯基]-1,6-喑啶-5-基]·ι,3_丙 二胺;N-[7-(l-曱基-1Η-吲哚-5-基)-1,6-嗉啶-5-基]_1,3_丙 二胺;Ν-[7-[3-(三氟甲基)苯基]-1,6-^奈咬-5-基]-l,3 -丙二 胺;Ν-[7-[4-(三氟曱基)苯基]-1,6-嗉啶-5-基]-1,3-丙二胺; Ν-[7-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1,6-喑啶-5-基]-1,3-丙二胺;Ν_ [7-[4-[[3-(二甲胺基)丙基]甲胺基]苯基]-1,6·喑啶_5_基]_ Μ-環己烷二胺;Ν·[7-[4-[[2-(二甲胺基)乙基]甲胺基]苯 基喑啶-5-基]-1,4-環己烷二胺;Ν-[7-[4-(二甲胺基)_ 甲氧基本基]-1奈0定-5-基]-1,4 -環己院二胺;[7 _ f 4· _ (4-嗎啉基)苯基]-16—喑啶_5_基]_1,4-環己烷二胺;n_[7_[3_ 溴-4-(4-嗎啉基)苯基]_1,6_喑啶-5-基]-1,4-環己烷二胺;4_ [[7-[4-[[2-(二曱胺基)乙基]曱胺基]苯基]-1,6-嗉啶·5_基]氧 137244.doc -80- 200938199 基]-環己醇;N-[7-[3-溴-4-(4-嗎啉基)苯基]_ΐ56_喑啶_5_ 基]-1,3-丙二胺;N,N-二甲基_4_[5_(4•曱基]哌嗪基)16_ 嗉啶-7-基]-苯胺;4-[[7-[4-[[3-(二曱胺基)丙基]甲胺基]苯 基]-1,6-喑啶-5-基]氧基]-環己醇;N_[7_[4_[[2_(二曱胺基) 乙基]曱胺基]笨基]-1,6-咱。定-5-基]-i,4-丁二胺;[3-[[5-[(3_ 胺基丙基)胺基]-7-(4-曱氧基苯基-喑啶_2_基]胺基]丙 基]-胺基甲酸1,1-二甲基乙酯, 該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映 異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、 溶劑合物或水合物之形式。根據本發明,較佳酸加成鹽係 選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫 鹽、甲烧項酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁稀二酸氫鹽、乙酸氫 鹽、檸檬酸氫鹽、反丁稀二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸 氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯續酸氫鹽。 所用之MAP激酶抑制劑較佳為選自以下各物之化合物: 本他莫德(bentamapimod)(AS-602801)、多拉莫德 (doramapimod)(BIRB-796)、5-胺曱醯基吲哚(SD-169)、6-[(胺基羰基)(2,6-二氟苯基)胺基]-2-(2,4-二氟苯基)-3-»比啶 甲酿胺(VX-702)、α-[2-[[2-(3-0比咬基)乙基]胺基]-4 -咳咬 基]-2-苯并噻唑乙腈(AS-601245)、9,12-環氧基-1Η-二吲哚 并[1,2,34§:3,,2',1,_1^1]吡咯并[3,4“][1.6]苯并1,4_二氮啐-10-甲酸(CEP-13 47)及 4-[3-(4·氯苯基)_5·(1-甲基-4-哌啶 基)-1Η-吡唑-4-基]-嘧啶(SC-409), 該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映 137244.doc -81· 200938199 異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、 溶劑合物或水合物之形式。 所用iNOS抑制劑較佳為選自以下各物之化合物:S-(2-胺基乙基)異硫脲、胺基胍、2-胺基甲基吡啶、5,6-二氫-6-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(AMT)、L-刀豆胺酸、2-亞胺基哌 啶、S-異丙基異硫脲、S-甲基異硫脲、S-乙基異硫脲、S-甲基硫瓜胺酸、S-乙基硫瓜胺酸、L-NA(lSr-硝基-L-精胺 酸)、Ι^-ΝΑΜΕ(Νω-硝基-L-精胺酸甲酯)、;ί-ΝΜΜΑ(Νω·單 曱基-L-精胺酸)、;ί-ΝΙΟ(Νω-亞胺基乙基-L-鳥胺酸)、L-ΝΙΕ(Νω-亞胺基乙基·離胺酸)、(s)-6-乙醯亞胺醯基胺基-2-胺基-己酸(1//-四唑-5-基)-醯胺(SC-51)、N-[[3-(胺基甲基) 苯基]曱基]-乙亞胺醯胺(1400W)、(S)-4-(2-乙醯亞胺醯基 胺基-乙基硫基)-2-胺基-丁酸(GW274150)、2-[2-(4-曱氧 基-吡啶-2-基)-乙基]-3//-咪唑并[4,5-办]吡啶(BYK191023)、 2-((R)-3-胺基-1-苯基-丙氧基)-4-氣-5-氟苯甲腈、2-((lR,3S)-3-胺基-4-經基-1-嗟唾-5-基-丁基硫基)_6-三氟曱 基-於腈、2-((lR,3S)-3-胺基-4-經基-1-嗟嗤-5-基· 丁基礙 基)-4-氣-苯曱腈、2-((lR,3S)-3-胺基-4-經基-1-嗟嗤_5-基_ 丁基硫基)-5-氣-苯甲腈、(2S,4R)-2-胺基-4-(2-氣-5-三氟曱 基-苯基硫基)-4-°塞唾-5-基-丁-1-醇、2-((lR,3S)-3-胺基-4· 經基-1-售唾-5-基-丁基硫基)-5 -氣-於腈、4-((S)-3-胺基-4-幾基-1-苯基-丁基硫基)-6-甲氧基-於腈、經取代3_苯基_ 3,4-二氫-1-異喹啉胺(諸如(15,58,611)-7-氣-5-甲基_2_氮雜_ 雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-基胺(〇]^〇-1714)、(4尺,511)-5-乙基-4- 137244.doc -82· 200938199 曱基-亞噻唑啶-2-基胺、(4R,5R)-5-乙基-4-曱基-亞硒唑啶-2-基胺)、4-胺基四氫生物嗓 u令(4-aminotetrahydrobiopterine) 、(E)-3-(4-氯-苯基)-ΛΓ-(ΐ-{2-側氧基-2-[4-(6-三氟甲基-嘧 啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基胺甲醯基卜2-吡啶-2-基-乙 基)-丙烯醯胺(FR260330)、3-(2,4-二氟-苯基)-6-[2-(4-咪 嗤-1-基甲基-苯氧基乙氧基卜2_苯基比啶(PPA250)、3-{[(苯并[1,3]間二氧雜環戊烯_5_基曱基)-胺曱醯基]-甲基}-4-(2-咪唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸甲酯(BBS-1)、(R)-1-(2-咪唑-1-基_6_甲基-嘧啶-4-基)-吡咯啶-2-甲酸酯(2-苯 并Π,3]間二氧雜環戊烯-5_基-乙基醯胺(BBS-2)及其醫藥 鹽、前樂或溶劑合物。 作為在本發明之範疇内之iN〇S抑制劑,亦可能使用反 義募核苷酸’尤其為結合iN〇S編碼核酸之彼等反義寡核苷 酸。舉例而言’ WO 01/52902描述反義寡核苷酸,尤其為 結合iNOS編碼核酸以調節iNOS表現之反義寡核苷酸。 所用MRP4抑制劑較佳為選自以下各物之化合物:N_乙 酿基-一頌基苯基-半胱胺酸、cGMP、膽酸鹽(cholate)、雙 氯芬酸(diclofenac)、去氫表雄固酮3-葡萄糖苷酸、去氫表 雄固酮3-硫酸鹽、地拉齊普(dilazep)、二硝基苯基+麩胱 甘肽、雌二醇17_β_葡萄糖苷酸、雌二醇3,17-硫酸氫鹽、 雌二醇3-葡萄糖苷酸、雌二醇3_硫酸鹽、雌酮3-硫酸鹽、 氟比洛芬(flurbiprofen)、葉酸鹽、η5-甲醯基-四氫葉酸 鹽 甘膽酸鹽、甘石膽酸硫酸鹽(glycolithocholic acid sulphate)、布洛芬(ibuprofen)、。弓卜朵美辛(indomethacin)、 137244.doc -83- 200938199 吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、石膽酸硫酸 鹽硫酸鹽、甲胺喋呤、((五)-3-[[[3-[2-(7-氣-2-喹啉基)乙烯 基]苯基]-[[3_二甲胺基)-3-側氧基丙基]硫基]曱基]硫基]-丙 酸)、α-萘基-β-D-葡萄糖苷酸、硝基苯曱基巯基嘌呤核糖 苷、丙石夤舒(probenecid)、西地那非(sildenafil)、苯續"坐酮 (sulphinepyrazone)、牛續鶴去氧膽酸鹽(taurochenodeoxycholat) 、牛磺膽酸鹽、牛磺去氧膽酸鹽、牛磺石膽酸鹽、拓朴替 康(topotecan)、曲啥辛(trequinsin)、紮普司特(zaprinast)及 雙嘧達莫(dipyridamole),該等化合物視情況呈其外消旋 體、對映異構體及非對映異構體之形式及其藥理學上可接 受之酸加成鹽及水合物之形式。 所用白三烯生物合成抑制劑(諸如選自5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑、cPLA2抑制劑、白三稀A4水解酶抑制劑或 FLAP抑制劑之彼等抑制劑)較佳為選自以下各物之化合 物:齊留通(zileuton)、泰魯司特(tipelukast)、利克飛隆 (licofelone)、達拉帕比(darapladib), 該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映 異構體之形式及其藥理學上可接受之酸加成鹽及水合物之 形式。 可使用之非類固醇消炎劑(NSAID)較佳為選自以下各物 之化合物:°比羅昔康(piroxicam)、雙氯芬酸、萘普生 (naproxen)、氟比洛芬、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬、 布洛芬、尼美舒利(nimesulide)、°引°朵美辛、舒林酸 (sulindac)、阿紫丙宗(azapropazone)、苯基 丁氣酿1 137244.doc -84 · 200938199 (phenylbutazone)、阿司匹林(aspirin);美儂西康(meloxicam) 、塞來考昔(celecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、伐地考昔 (valdecoxib)、魯馬考昔(lumarocoxib)、帕瑞昔布(parecoxib) 、替諾昔康(tenoxicam)及依託考昔(etoricoxib),該等化合 物視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形 式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑 合物或水合物之形式。 所用之CRTH2拮抗劑較佳為選自以下各物之化合物:雷 馬曲班(ramatroban)及拉羅匹命(laropiprant),該等化合物 視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式 且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合 物或水合物之形式。 所用之DPI受體調節劑較佳為選自以下各物之化合物: 7-[(lR,2R,3S,5S)-2-[[(5-羥基苯并[b]噻吩-3-基)羰基]胺 基]-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-3-基]、(5Z)-5-庚烯酸(S-5 751)、拉羅匹侖及2-[[4-[(111,28,311,511)-5-氯-2-[(38)-3-環 己基-3-經基-1-丙快-1-基]-3-备基環戊基]丁基]硫基]-乙酸 (TS-002),該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體 及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸 加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 在本文中所用之凝血脂素受體拮抗劑較佳為選自以下各 物之化合物:塞曲斯特(seratrodast)、N-[[(l ,1-二甲基乙 基)胺基]幾基]-2-[(4-曱基苯基)胺基]-5-·®肖基-苯確酸胺 (BM-573)、單水合(+/-)-[2-(4-氯苯基磺醯基胺基曱基)-二 137244.doc -85- 200938199 氫節-5-基]乙酸鈉(Z_335)及2_[[[4·[[(4·氣苯基)續醯基]胺 基]丁基][[3-[[4-(1-甲基乙基)-2-嗟唾基]曱氧基]苯基]甲基] 胺基]磺醯基]-苯曱酸(ΚΡ-496),該等化合物視情況呈其外 消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況呈其 藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之 形式。 可使用之趨化因子受體拮抗劑較佳為選自以下各物之化 合物:Ν·[5-氣-2-[2-[(2R)-4-[(4-氟苯基)甲基]_2_曱基小旅 嗪基]-2-側氧基乙氧基]苯基]_腺鹽酸鹽(1: ι)(Βχ_47ΐ)、 2,>}-[(18,28,411)-4-(胺基羰基)-1-[(3-氟苯基)甲基]_2,7-二 羥基-7-曱基辛基]-喹喏啉甲醯胺(cp_481 715)、(4,6-二曱 基-5-嘴咬基)[4-[(3S)-4-[(lR)-2-曱氧基三氟甲基)笨 基]乙基]-3-甲基-1-哌嗪基]-4-甲基-l_哌啶基]_甲酮(Sch_ 417690)、2-羥基-Ν,Ν·二甲基-3-[[2-[[(1R)_i_(5_ 甲基 _2_呋 喃基)丙基]胺基]-3,4-二側氧基-1-環丁烯-丨_基]胺基苯甲 醯胺(SCH-527123)及1,4,8,11-四氮雜環十四烷、^七〆· 伸苯基雙(亞曱基)]雙鹽酸鹽(1:8)(AMD-3100),該等化合 物視情況呈其外消旋體 '對映異構體及非對映異構體之形 式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑 合物或水合物之形式。 可使用之神經激肽(NK1或NK2)拮抗劑較佳為選自以下 各物之化合物:沙瑞度坦(saredutant)、奈帕度土曰 (nepadutant)及非戈匹坦(figopitant),該等化合物視情況呈 其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況 137244.doc -86- 200938199 呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合 物之形式。 可使用之神經勒胺醇1 -填酸鹽受體調節劑較佳為諸如索 匹珠單抗(sonepcizumab)之化合物,該等化合物視情況呈 其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況 呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合 物之形式。 ❹ 可使用之黏液調節劑較佳為選自以下各物之化合物: 3-[2-側氧基-2-[2-[[3-(三氟曱基)苯基]胺基]_3_0比啶基]乙 基]-1(3H)-異苯并呋喃酮(MSI-2216)、厄多司坦(erdosteine) 、氟羅紋特(fluorovent)、氟煙酞酯(tainiflumate)、福多司 坦(fudosteine),該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異 構體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受 之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之ΡΡΑΙΙγ促效劑較佳為選自以下各物之化合物·· ❷ 羅格列酮(rosiglitaz〇ne)、環格列酮(eigmaz〇ne) '吡格列 酮(pioglhazone)及 Ν-[2·[2-[(3_ 氟苯基)亞胺基]·4_[4·(4 嗎 啉基)苯基]-3(2Η)-嗟唑基]乙基]_Ν,_甲基·脲(SMp_〇28),該 等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構 體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前 藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之p激酶抑制劑較佳為諸如法舒地爾(Fasudil)之 化合物,該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體及 非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加 137244.doc -87- 200938199 成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之腺苷受體調節劑較佳為選自以下各物之化合 物.4-(3,4-二氣苯基)_5_(4_吡啶基)_2·噻唑胺(cgH_ 2466)、3-乙基_3,9_二氫丙基_8 [1_[[3 (三氟甲基)苯基] 甲基]-1H-吡 η坐 _4-基]-1H“票吟-2,6-二酮(CVT-6883)、N-(4-氛基苯基)·2-[4-(2.3.6.9-四氫_2,6-二側氧基-1,3-二丙基_ 1H-嘌呤-8-基)苯氧基]_乙醯胺(MRS 1754) ’該等化合物視 情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且 視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物 或水合物之形式。 可使用之緩激肽(BK2或BK1)拮抗劑較佳為選自以下各 物之化合物:艾替班特哌嗪五銨、△_胺基_ 4-[[4-[[[2,4-二氣-3-[[(2,4-二曱基-8-喹啉基)氧基]甲基]苯 基]磺醯基]胺基]四氫·2Η-哌喃-4·基]羰基]-N,N,N-三甲基-ε-側氧基氣化物鹽酸鹽(1:1:1)、(Δ8)_(ΜΕΝ_16132),該等 化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構體 之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、 溶劑合物或水合物之形式。 可使用之内皮素拮抗劑較佳為選自以下各物之化合物: 愛泰隆-l(actelion-l)、安博森坦(ainbrisentan)、司他森坦 (311汪乂561^11)、>1-(2-乙醯基_4.6-二曱基苯基)-3-[[(4-氯-3_ 曱基-5-異噁唑基)胺基]磺醯基]_2_噻吩曱醯胺(Tbc_3214) 及波生坦(bosentan),該等化合物視情況呈其外消旋體、 對映異構體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上 137244.doc •88- 200938199 可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之介白素l-β轉化酶(ICE)抑制劑較佳為選自以下 各物之化合物:普那卡生(pralnacasan)及N-(4-胺基-3-氣苯 曱醯基)-3-甲基-L-纈胺酿基-N-[(2R,3S)-2-乙氧基四氫-5-側氧基-3-呋喃基]-L-脯胺醯胺(=VX-765),該等化合物視 情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且 視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物 或水合物之形式。 ® 可使用之鐘樣受體(TLR)調節劑較佳為選自以下各物之 化合物:雷西莫特(resiquimod)、赫普沙夫(heplisav)、瑞 沙托維(resatorvid)(TAK-242),該等化合物視情況呈其外 消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況呈其 藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之 形式。 可使用之HMG-CoA還原酶抑制劑較佳為選自以下各物 ❹ 之化合物:洛伐他ί丁(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、 普伐他汀(pravastatin)、氟我他汀(fluvastatin)及阿伐他汀 (avorvastatin),該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異 • 構體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受 . 之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之VLA-4拮抗劑較佳為選自以下各物之化合物: 那他珠單抗(natalizumab)、瓦雷格司特(valategrast),該等 化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構體 之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、 137244.doc •89- 200938199 溶劑合物或水合物之形式。 可使用之SHIP促效劑較佳為選自以下各物之化合物: 2,3,4,4a,5,6,6a,ll,lla,llb-十氫-4,4,6a,7,llb-五曱基, (4&8,6&11,11&尺,11匕8)-111-苯并[&]苐-9-醇(八()乂-]^1^100)及 MN-1 06,該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體 及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸 加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 在本文中可使用之抗TNF抗體較佳為選自以下各物之化 合物:英非昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、 戈利木單抗(golimumab) 、cytoFab及依那西普 (etanercept) 〇 可用以對抗氣管腫脹之物質較佳為選自以下各物之化合 物:苯腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃素(pseudophedrine)、 經曱《坐淋(oxymetazoline)、腎上腺素、萘0坐琳(naphazoline)、 賽洛》坐琳(xylometazoline)、環己丙甲胺(propylhexedrine) 及左旋去氧麻黃素(llevo-desoxyephedrine),該等化合物視 情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且 視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物 或水合物之形式。 可使用之止咳物質較佳為選自以下各物之化合物:氫可 _ (hydrocodone)、卡拉美芬(caramiphen)、噴托維林 (carbetapentane)及右甲嗎 0南(dextramethorphan),該等化合 物視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形 式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑 137244.doc -90- 200938199 合物或水合物之形式。 在本文中可使用之較佳脂氧素A4衍生物較佳為選自以下 各物之化合物:7,9,11,13-二十碳四烯酸、5,6,15-三羥基、 (58,611,7£,9丑,112,13£,1511)-(15-表脂氧素34);7,9,11,13-二十碳四烯酸、16-(4-氟苯氧基)-5,6,15-三羥基、 (5S,6R,7E,9E,1 1Z,13E,15S)-(ATL-1);阿司匹林引發之脂 氧素A(4)及類似物;保護素〇1(4,7,11,13,15,19-二十二碳 六烯酸、10,17-二羥基、(4Z,7Z,10R,11E,13E,15Z,17S,19Z)·) ;分解素(奶〇1丫丨11)丑1(6,8,10,14,16-二十碳五烯酸、5,12,18-三羥基、(5S’6Z,8E,10E,12R,14Z,16E,18R)-);及苯并脂氧 素A4類似物, 該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映 異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、 前藥、溶劑合物或水合物之形式。 在本文中可使用之較佳FPRL1調節劑較佳為諸如 5(S),6(R),7-三經基庚酸f酯之化合物,該等化合物視情況 呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情 況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水 合物之形式。 在本文中可使用之較佳PI3激酶拮抗劑較佳為選自以下 各物之化合物:5-(喹喏啉-6-基亞甲基)噻唑啶_2,4_二啊 (AS-605240)、2-[(6-胺基-9H-嘌呤-9·基)曱基]-5-曱基 _3_ (2-甲基苯基)-4(3H)-喹唾琳酮(C-87114)及2 -甲基-2-[4-[3_ 曱基-2-側氧基-8-(啥琳-3-基)-2,3-二氫咪唾并[4,5-e]喧琳_ 137244.doc •91 - 200938199 1-基]苯基]丙腈(BEZ-23 5),該等化合物視情況呈其外消旋 體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理 學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形 式。 在本文中可使用之較佳CCR5拮抗劑較佳為選自以下各 物之化合物:嗎拉韋羅(maraviroc)(4,4-二氟-N-[(lS)-3-[(3-外)-3-[3-曱基曱基乙基)-4Η-1,2,4-三唑-4-基] 氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-1-苯丙基卜環己烷甲醯胺)、 CCR5mAb004、維克韋羅(vicriviroc)((4.6-二甲基-5- , 〇定 基)[4-[(3 8)-4-[(1尺)-2-甲氧基-1-[4-(三氟曱基)苯基]乙基]_ 3 -甲基-1-派°秦基]-4-曱基-1-略咬基]-曱酮)及尼非韋羅 (nifeviroc)(N-[l-[[(3S.4R)-l-(環戊基羰基)_4_ 羥基 _4-笨基 _ 3-°比0各咬基]曱基]-4-旅咬基]-N-2-丙稀-1-基-(4-硝基笨基) 曱酯-胺基曱酸), 該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映 異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、 前藥、溶劑合物或水合物之形式。 在本文中可使用之較佳CXCR1或CXCR2拮抗劑較佳為諸 如3-[[3-[(二甲胺基)羰基]-2-羥苯基]胺基]甲 基吱喃-2-基)丙基]胺基]環丁-3-稀-1,2-二啊(SCH_527123) 之化合物,該等化合物視情況呈其外消旋體、對映異構體 及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸 加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 根據本發明,較佳物質為上述MAP激酶抑制劑、iN〇s 137244.doc •92· 200938199 抑制劑、MRP4抑制劑、白三烯生物合成抑制劑、非類固 醇消炎劑(NSAID)、CRTH2拮抗劑、DPI受體調節劑、凝 血脂素受體拮抗劑、趨化因子受體拮抗劑、神經激肽(NK1 或NK2)拮抗劑、神經鞘胺醇1-磷酸鹽受體調節劑、黏液調 節劑、ΡΡΑΙΙγ促效劑、p激酶抑制劑、腺苷受體調節劑、 緩激肽受體拮抗劑、内皮素拮抗劑、介白素l-β轉化酶 (ICE)抑制劑、鐘樣受體(TLR)調節劑、HMG-CoA還原酶抑 制劑、VLA-4拮抗劑、SHIP促效劑、抗TNF抗體、抗擊氣 管腫脹之物質、止咳物質、脂氧素A4衍生物、PI3激酶拮 抗劑、FPRL1調節劑、CCR5拮抗劑、CXCR1或CXCR2拮 抗劑之酸加成鹽’該等物質亦選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫 碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫 鹽、順丁稀二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁稀二 酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二酸氫鹽、笨曱酸 氫鹽及對曱苯磺酸氫鹽。 調配物 本發明之化合物可藉由經口、經皮、吸入(inhaUtive)、 非經腸或舌下途徑來投予。本發明之化合物係以活性成份 形式存在於習知製劑中,例如於基本上由惰性醫藥載劑及 有效劑量之活性物質組成之組合物中,諸如錠劑、包衣錠 劑、膠囊、口含劑、散劑、溶液、懸浮液、乳液、糖聚、 栓劑、經皮系統等。關於經口投予,本發明之化合物的有 效劑量介於0.1毫克/劑與5000毫克/劑之間,較佳介於】毫 克/劑與500毫克/劑之間,更佳介於5_3〇〇毫克/劑之間,且 137244.doc -93· 200938199 關於靜脈内、皮下或肌肉内投予,有效劑量介於〇 〇〇1毫 克/劑與50毫克/劑之間,較佳介於〇」毫克/劑與1〇毫克/劑 之間。對於吸入而言,根據本發明,含有〇 〇1%至丨〇%、 較佳〇]%至0.5%活性物質之溶液為合適的。料藉由吸入 之投予而言’使用散劑、乙醇溶液或水溶液為較佳。亦可 能將本發明之化合物以溶液形式使用以供輸注(較佳於生 理鹽水或營養素鹽水溶液中)。 本發明之化合物可獨立使用或與本發明之其他活性物質 結合使用,視情況亦與其他藥理學活性物質結合使用。合 適調配物包括(例如)錠劑、膠囊、栓劑、溶液、糖漿、乳 液或可分散散劑。相應錠劑可(例如)藉由混合活性物質與 已知賦形劑來獲得’該等已知賦形劑為例如惰性稀釋劑, 諸如碳酸約、填酸弼或乳糖;崩解劑,諸如玉米澱粉或褐 藻酸;黏合劑,諸如澱粉或明膠;潤滑劑,諸如硬脂酸鎂 或滑石;及/或用於延遲釋放之藥劑,諸如羧曱基纖維 素、酞酸乙酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。錠劑亦可包含若干 層。. 包衣錠劑因此可藉由以通常用於錠劑塗佈之物質(例 如,可力酮(collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化 鈦或糖)塗佈與錠劑類似製得之芯來製備。為達成延遲釋 放或預防不相容性,該芯亦可由許多層組成。類似地鍵 劑塗層可由許多層組成以達成延遲釋放,其中可能將上述 賦形劑用於錠劑。 含有本發明之活性物質或其組合的糖漿可另外含有甜味 137244.doc -94. 200938199 劑,諸如糖精、赛克拉美(cyclamate)、甘油或糖;及風味 增強劑(⑽晴咖⑽),例如調味劑,諸如香蘭素或撥 子萃取物;其亦可含有懸浮佐劑或稠化劑,諸如羧甲基纖 維素納,濕潤劑’諸如腊肋·酿efe fei 布如钿肪醇與氧化乙烯之縮合產物;或 防腐劑,諸如對羥基苯甲酸醋。 以常見方式(例如盆中洛w μ ,、甲添加褚如對羥基笨甲酸酯之防腐 劑、,或諸如乙二胺四乙酸之鹼金屬鹽的穩定劑)製備注射 溶液,且轉移至注射小瓶或安瓿中。
含有-或多種活性物質或活性物質之組合的膠囊可例如 藉由混合活性物質與諸如乳糖或山梨糖醇之惰性載劑且將 其裝填至明膠膠囊中來製備。 合適栓劑可藉由與為此目的而提供之載劑(諸如中性脂 肪或聚乙二醇或其衍生物)混合來製造。 對於醫藥用途而言,一般將本發明之化合物以〇〇ι_ι〇〇 毫克/公斤體重、較佳〇.1-15毫克/公斤之劑量用於溫血脊 椎動物、尤其人類。對於投予而言,將其與一或多種習知 惰性載劑及/或稀釋劑一起調配,例如與玉米澱粉、乳 糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、 檸檬酸、酒石酸 '水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、 水/聚乙二醇、丙二醇、十八烷醇、羧甲基纖維素或脂肪 物質(諸如硬脂)或其合適混合物—起調配,以製造習知蓋 倫製劑,諸如普通或包衣錠劑、膠囊、散劑、懸浮液、溶 液、噴霧或栓劑。 以下實例說明本發明而不限制其範嘴: 137244.doc -95- 200938199 醫藥調配物之實例 A)含有75 mg活性物質之包衣錠劑 組成: 1個錠芯含有: 活性物質 75.0 mg 磷酸鈣 93.0 mg 玉米澱粉 35.5 mg 聚乙烯°比略咬_ 10.0 mg 羥丙基甲基纖維素 15.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg_ 230.0 mg 製備: 將活性物質與鱗酸妈、玉米澱粉、聚乙稀吼洛咬酮、經 丙基甲基纖維素及規定量一半之硬脂酸鎂混合。在製錠機 中製得直徑為13 mm之毛坯且接著使用合適機器使此等毛 述摩擦穿過f帛孔尺寸為1.5 m m之篩網且與其餘硬脂酸鎂混 合。在製錠機中壓縮此粒子以形成所需形狀之錠劑。 怒重:230 mg 模:9 mm,凸面 在由此製得之錠芯上塗佈基本上由羥丙基甲基纖維素組 成之膜。以蜂蠟將成品膜衣錠劑拋光。 包衣錠劑之重量:245 mg。 B)含有100 mg活性物質之錠劑 137244.doc •96- 200938199 1個錠劑含有: 活性物質 100.0 mg 乳糖 80.0 mg 玉米澱粉 34.0 mg 聚乙稀°比洛咬酮 4.0 rag 硬脂酸鎂 2.0 me 220.0 mg 製備方法: Ο 將活性物質、乳糖及澱粉混合在一起且以聚乙烯吡咯啶 同之水 >谷液均勻潤濕。在將濕組合物薛選(2.0 mm筛孔尺 寸)且在架型乾燥器中在5〇°c下乾燥之後,將其再次篩選 (1.5 mm篩孔尺寸)且添加潤滑劑。壓縮成品混合物以形成 鍵劑。 鍵劑之重量:220 mg 直徑:1 〇 mm,雙平面,在兩側均削切且在一側刻凹_ C)含有150 mg活性物質之鍵劑 ❿ 組成: 1個錠劑含有: 活性物質 150.0 mg 粉狀乳糖 89.0 mg 玉米澱粉 40.0 mg 膠體矽石 10.0 mg 聚乙稀°比洛咬酮 10.0 mg 硬脂酸鎂 1.0 me 300.0 mg 137244.doc -97· 200938199 製備: 使活性物質與乳糖、玉米澱粉混合且以20%聚乙烯吡咯 啶酮水溶液潤濕矽石,且使其穿過篩孔尺寸為丨.5 mm之筛 網。使在45°C下乾燥之顆粒劑再次穿過相同篩網且與規定 量之硬脂酸鎂混合。自混合物擠壓鍵劑。 錠劑之重量:300 mg 模: 10 mm,平面 D)含有150 mg活性物質之硬明膠膠囊 組成: 1個膠囊含有: 活性物質 150.0 mg 玉米澱粉(經乾燥) 約 180.0 mg 乳糖(粉狀) 約 87.0 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 約 420.0 mg 製備: 使活性物質與賦形劑混合,穿過篩孔尺寸為〇 75瓜田之 篩網且使用合適裝置均勻混合。將成品混合物裝填至1號 尺寸之硬明膠膠囊中。 ’ 膠囊填充:約320 mg 膠囊殼:1號尺寸之硬明膠膠囊。 E)含有150 mg活性物質之栓劑 組成: 1個栓劑含有: 137244.doc •98· 200938199 活性物質 15(K0 mg 聚乙二醇 1500 550.0 mg 聚乙二醇 6000 460.0 mg 聚氧乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酯840.0 mg 2,000.0 mg 製備: 在栓劑塊體已熔融之後,將活性物質均勻分布於其中且 將熔融物傾入經冷卻模具中。
F)含有50 mg活性物質之懸浮液 100 mL懸浮液含有: 活性物質 1.00 g 羧甲基纖維素鈉鹽 0.10 g 對羥基苯甲酸甲酯 〇.〇5 g 對羥基苯甲酸丙酯 0.01 g 葡萄糖 Hoc) g 甘油 5.00 g 70%山梨糖醇溶液 20.00 g 調味劑 0.30 g 蒸鑛水 補足至 100 ml 製備: 將蒸餾水加熱至70°C。在攪掉下脾料#甘 預1件下將對羥基笨甲酸曱酯及 對羥基苯曱酸丙酯連同甘油及羧 久 〜士⑽、、、 殘甲基纖維素勒鹽一起溶解 於其中。將溶液冷卻至環堵潘声曰、夭4^ 艰境/m度且添加活性物質且在攪拌 137244.doc •99- 200938199 下使八均勻刀散於其中。在糖、山梨糖醇溶液及調味劑已 添加且溶解之後’在轉下抽空懸浮液以消除空氣。 含有50 mg活性物質之5ml懸浮液。 G)含有10 mg活性物質之安瓶 組成: 10.0 mg 2.0 ml 活性物質 0.01 N鹽酸適量 雙蒸水 補足至 製備: 將活性物質溶解於必要量之〇 〇1 N HC1中以食鹽使其 等張,無菌過濾且轉移至2 ml安瓿中。 H)含有50 mg活性物質之安瓶 組成: 活性物質 50.0 mg 0.01 N鹽酸適量 雙蒸水 補足至1〇.〇 mi 製備: 將活性物質溶解於必要量之〇〇1 N HC1中,以食鹽使其 等張’無菌過濾且轉移至1〇1111安瓿中。 I)含有5 mg活性物質之用於粉末吸入之膠囊 1個膠囊含有: 活性物質 5.0 mg 吸入用乳糖 15.0 mg 20.0 mg 137244.doc 100 _ 200938199 製備: 使活性物質與乳糖混合以便吸入。在膠囊製造機中將混 合物裝填至膠囊中(空膠囊之重量約50 mg)。 膠囊之重量: 70.0 mg 膠囊之尺寸 = 3 J)含有2.5 mg活性物質之用於手持喷霧器之吸入用溶液 1次喷霧含有: 活性物質 2.500 mg 氯化苯甲烴銨 0.001 mg 1 N鹽酸適量 乙醇/水(50/50) 補足至 15.000 mg 製備: 將活性物質及氯化苯甲烴銨溶解於乙醇/水(50/50)中。 以1 N鹽酸調節溶液之pH值。將所得溶液過濾且轉移至適 用於手持噴霧器中之合適容器(藥筒)中。 容器内容物:4.5 g 137244.doc • 101 -
Claims (1)
- 200938199 七、申請專利範圍: 1. 一種通式(I)化合物-Rb 其特徵在於 Ra表示苯基或1_苯基乙基’其中苯基核在各情況下經基 團R1至R3取代,其中 R1及R2可相同或不同且表示氫,或 選自以下各基團之一: F、Cl、Br、I、〇CH2F、OCHF2、〇CF3、 CH2F、CHF2、CF3、CN、N02、NH2及 OH, 或 選自以下各基團者: ❹ 且 R3 Ci-4烷基、Cb4烷基-〇、C2-3烯基、C2-3炔 基、苯基、苯基-〇、苯基-Ch烷基、苯基-Ci·3烷基-〇、雜芳基、雜芳基-Ο、雜芳基_ Cl-3烷基、雜芳基-Cw烷基-〇,而該等上述 苯基係經基團R5單取代或雙取代’ 表示氫, 或 選自以下各基團之一: 137244.doc 200938199 F、CM、Br及 CH3, Rb表示氫,或選自以下各基團之視情況經取代基團: C!-6烷基、c3.6環烷基-及C3.6環烷基-Cw烷基, Re表示氫或選自以下各基團之視情況經取代基團:C丨_6 烷基、C3_6環烷基、C3.6環烷基-C〗-3烷基、Cw烷基_ CO、C3_6環烷基-CO、C3_6環烷基-Cw烷基-CO、Cj.6 烷基-S02、C3_6環烷基-S〇2、C3-6環烷基-Cw烷基-S〇2、苯基-CO-及苯基-so2, R 表不氯,或 選自以下各基團之基團: F、Cl、Br、I、OH、CN4烷基、C】-4烷基-〇、經 1至 3 個氟原子取代之Cu烷基-0、C3_7環烷基-〇、(:3_7環 炫•基-Cu烧基-〇、四氫吱喃-3-基-〇、四氫旅喃-3-基-〇、四氫哌喃-4-基-〇、四氫呋喃基-Cw烷基及 四氫哌喃基-Cw烷基-〇, 或 R4-Ck4烷基,同時該等基團R4之鍵聯可經由該烷基 之各C原子發生, 或 R4-C2·4烷基_〇,其中該基團R4係藉由至少2個c原子 與該氧原子分離, 或 選自以下各基團之基團: 比各。定-2-基-Ci-4烧基_〇、〇比u各咬-3-基-C丨.4烧基-〇、 137244.doc 200938199 e 哌啶-2-基-Cl·4烷基-0、哌啶_3_基414烷基_〇、哌 啶、4-基-Cl·4烷基_〇、氮雜環庚烷基{Η烷基_〇、 氮雜環庚烷-3_基-Cm烷基·〇、氮雜環庚烷基_Ci4 、元基-Ο、嗎啉-2-基-Cw烷基_〇、嗎啉_3_基_Cm烷 A 〇、l-CCu 炫基)-0 比 p各啶-2-基-Ch 烧基 _〇、 烷基)-吡咯啶-3-基-Cu烷基-〇、i_(Ci 3烷基卜哌啶_2_ 基-C].4烧基_〇、l-(Ci-3燒基)-派咬-3-基4烧基·〇、 K(Ci·3烷基)-哌啶-4-基-C!-4烷基-0、3烷基)_氮 雜環庚院-2-基-Cm烧基-Ο、3燒基)_氮雜環庚 燒-3-基-C卜4烧基-0、1-(C!_3烧基)-氮雜環庚烧_4_基-Ci-4烧基-〇、4-(Ci-3炫基)-嗎淋-2-基-Cw烧基-〇-及4-(ci-3烷基)-嗎啉-3-基-Cw烷基-〇, 同時 R4表示可相同或不同之基團,其選自:〇H、Cw烷 基-Ο、C3_6 環烷基-Ο、NH2、Cu 烷基-NH、(Cu φ 1 1 烧基)2N、(2-曱氧基乙基)2N、0比π各咬-1 ·基、旅 啶-1-基、氮雜環庚烷-1-基、嗎啉-4-基、1,4-氧 氮雜環庚烷-4-基、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2,2,1]庚-5-基、3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基、8-氧 雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、哌嗪-1-基、4-(Cu烷基)-哌嗪-1-基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、 ‘(Cu烷基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基、HCO-NH、Cw 烷基-CO-NH、Cu 烷基-O-Cu 烷基-CO-NH、Cm烷基-O-CO-NH、H2NCONH、Cu 烷基- 137244.doc 200938199 NH-CO-NH、(Cu 烷基)2N-CONH、吡咯啶-1-基-CO-NH、旅咬-1-基-CO-NH、派唤-1-基-CO-NH、‘(Cu烷基)-哌嗪-1-基-CO-ΝΗ、嗎啉-4-基-CO-NH-及 Ci-4燒基·δ〇2-ΝΗ, 同時在該基團Rdi定義中上述之η比洛咬基、派咬基、氮 雜環庚烷-1-基、哌嗪基、1,4-二氮雜環庚烷_1_基、嗎啉 基-及1,4-氧氮雜環庚烷-4-基可各自另外經一或兩個Cw 烷基取代, 且 其中該等上述苯基係經基團R5單取代或雙取代,其中 Rs表示氫,或 可相同或不同之基團,其選自: F、Cl、Br、I、〇H、CN、烷基、Cu 烷基-O、CHF2、CF3、-〇-CHF2及-〇_CF3, 且 除非另有說明,否則該等上述烷基可為直鏈或支鏈, A 表示-CO或-C!-C3伸烷基, 同時該-CVC3伸烧基可經基團R6丨_取代、2_取代、3_ 取代或4-取代, 且 R 可相同或不同且表示氫,或 選自以下各基團之基團:〇H、C丨-C4烷基及 C 1 -C4烧基 該等化合物視情況呈其互變異構體、外消旋體、對映異 137244.doc 200938199 構體、非對映異構體及混合物,及視情況其藥理學上可 接受之酸加成鹽的形式。 2·如請求項1之化合物, 其特徵在於 Ra表示選自以下各基團之基團:3-氣-2-氟-苯基、3-氣- 4-氟-苯基、5-氣-2-氟-苯基、2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、4-氟-3·甲基-苯基-及3-氣-2-甲基_ 苯基, …及Rc可相同或不同,且表示氫或Cl3烷基, R 表不Ci-3院基-0, 除非另有說明’否則該等上述烷基可為直鏈或支鏈, A表示-CHaCH2,同時該_CH2CH2_基團可經1或2個甲基 取代, 該等化合物視情況呈其互變異構體、外消旋體、對映異 構體、非對映異構體及混合物,及視情況其藥理學上可 接受之酸加成鹽的形式。 3. 如請求項1至2中任一項之式⑴化合物,其係用作藥物。 4. 一種如請求項1至2中任一項之式⑴化合物的用途,其係 用於製造供治療氣管之發炎性或過敏性疾病之藥物。 5. 如請求項4之用途,其特徵在於該疾病係選自:慢性支 氣管炎;急性支氣管炎;由細菌或病毒性感染或真菌或 蠕蟲引起之支氣官炎;過敏性支氣管炎;毒性支氣管 炎,k性阻塞性支氣管炎(c〇PD);哮喘(固有或過敏 性);兒科哮喘;支氣管擴張症;過敏性肺泡炎;過敏性 137244.doc 200938199 或非過敏性鼻炎炎m纖維化或黏稠液病 (mUC〇viscidosis) ; α小抗胰蛋白酶缺乏症·,咳嗽;肺氣 腫;間質性肺病;肺泡炎;氣管反應過度;鼻息肉;肺 水腫;不同起狀料,例如由輻㈣發或由吸氣引起 之肺炎或傳染性肺炎;膠原病(c〇Uagen〇ses),諸如紅斑 性狼瘡症、全身性硬皮病、肉狀瘤病及伯克氏病 (Boeck’s disease)。 6·如4求項4之用途’其特徵在於該疾病與涉及自體免疫 反應之發炎性或過敏性病狀有關。 7_如請求項4或6之用途,其特徵在於該疾病呈良性或惡性 腫瘤之形式。 8. 一種醫藥調配物,其含有如請求項1或2中任一項之式⑴ 化合物。 υ 9·如請求項8之經口投予醫藥調配物,其含有如請求項 2之式(I)化合物。 1〇. 2藥物組合,其除了含有一或多種如請求項1或2中任 "人式⑴化合物之外’還含有一或多種選自以Τ種類 5物作為另—活性物質:β模擬劑、抗贍鹼劑 2類固醇、其他咖抑制劑、則4抬抗劑、膽 二巴胺促效劑、出抗組織胺、p 抑制劍或其雙重或三重組合。 激扭 137244.doc 200938199 四、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式: RVH137244.doc
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