PL180336B1 - Nowe 1-fenyloalkanony, bedace ligandami receptorów 5-HT, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca 1-fenyloalkanony i sposób otrzymywania 1-fenyloalkanonów PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowe 1-fenyloalkanony, bedace ligandami receptorów 5-HT, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca 1-fenyloalkanony i sposób otrzymywania 1-fenyloalkanonów PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL180336B1
PL180336B1 PL94311723A PL31172394A PL180336B1 PL 180336 B1 PL180336 B1 PL 180336B1 PL 94311723 A PL94311723 A PL 94311723A PL 31172394 A PL31172394 A PL 31172394A PL 180336 B1 PL180336 B1 PL 180336B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
hydrogen
group
Prior art date
Application number
PL94311723A
Other languages
English (en)
Other versions
PL311723A1 (en
Inventor
Robin D Clark
Richard M Eglen
Alam Jahangir
Aaron B Miller
John O Gardner
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of PL311723A1 publication Critical patent/PL311723A1/xx
Publication of PL180336B1 publication Critical patent/PL180336B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1. Nowe 1-fenyloalkanony, bedace ligandami receptorów 5-HT4 o wzorze I: w którym R1 oznacza atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupe (C1 -4 )alkoksylowa lub fenylo(C1 -4 )alkoksylowa (w której fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników nieza- leznie wybranych sposród grupy (C1 -4 )alkilowej, (C1 -4 )-alkoksylowej i 3,4-metylenodioksylowej), a R4 oznacza grupe o wzorze (a) lub (b) (8 ) ( b ) w którym n oznacza 3 lub 4; p oznacza 0; q oznacza 1 lub 2; kazdy z podstawników R5 i R6 oznacza (C1 -)alkil lub tworza one razem grupe -(CH2 )4 -, -(CH2 )6-, -(CH2 )2 O(CH2 )2- lub -CHR8 CH2 CR9 R1 0 CHR1 1 CH2 -, gdzie kazdy z podstawników R8 i R1 1 oznacza atom wodoru lub tworza one razem grupe -(CH2 )t-, gdzie t oznacza 1, a R9 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, (C1 -8 )alkilowa lub (C1 -4)alkoksylowa, a R1 oznacza atom wodoru, (C1-8 )alkil, fenyl lub grupe -(CH2 )x R1 2 , gdzie x oznacza 0, 1, 2 lub 3, a R1 2 oznacza grupe hydroksy- lowa (C1-4 )alkoksylowa, -C(O)NR1 3 R1 4 , -NR1 3 C(O)OR1 4 , -NR1 3 SO2R1 4 , -NR1 3 SO2 NR14R 1 5 lub -NR1 3 C(O)NR1 4 R1 5 , gdzie R1 3 , R1 4 i R1 5 oznaczaja niezaleznie atom wodoru, grupe (C1 -4)-alkilowa lub triflu- orometylowa, a R7 oznacza atom wodoru, (C2 -8 )alkil, (C3 -8 )alkenyl lub grupe -(CH2 )z R1 2 , gdzie z oznacza 2 lub 3, a R12 ma znaczenie wyzej podane oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe 1-fenyloalkan-l-ony, będące ligandami receptorów 5-HT4 oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i sposób ich otrzymywania.
Serotonina, neurotransmiter o mieszanych i złożonych cechach farmakologicznych, została odkryta po raz pierwszy w 1948 r., a następnie stała się przedmiotem rozległych badań. Serotonina, określana także jako 5-hydroksytryptamina (5-HT) działa zarówno odśrodkowo jak i obwodowe na odrębne receptory 5-HT. Receptor 5-HT jest obecnie klasyfikowany na cztery główne podgrupy: receptory 5-ΗΤι, 5-HT2, 5-HT3 i 5-HT4, z których każdy może być także niejednorodny.
Receptor 5-HT4 zidentyfikowano w wielu rodzajach tkanek i w wielu gatunkach. Na przykład receptory 5-HT4 zidentyfikowano w ośrodkowym układzie nerwowym (na przykład badania autoradiograficzne wykazały silne specyficzne wiązanie o wysokim powinowactwie ligandów receptora 5-HT4 w guzkach węchowych, prążkowiu, istocie szarej, wzgórku górnym blaszki czworaczej oraz w hipokampie grzbietowym, przyśrodkowym i brzusznym). Tak więc uważa się, że receptor 5-HT4 jest zaangażowany w obszarach ośrodkowego układu nerwowego związanych z lękiem, depresją poznawaniem, zależnością schizofrenią sapetytem, itp., a leki oddziaływujące na receptory Ś-HT4 (to jest ligandy receptorów 5-HT4) mają różne zastosowania terapeutyczne w zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
Receptory 5-HT4 występują także w przewodach jelitowych wielu odmian zwierząt, łącznie z człowiekiem i stwierdzono, że modulują one ruchliwość żołądkowo-jelitową (patrz: Prokinetic Agents: A Key in the Futurę of Gastroenterology, Reynolds R.C., Gastroenterology Clinics ofNorth America 1989, 18, 437-457).
Ponadto receptory .5-HT4 modulują napięcie mięśni gładkich pęcherza moczowego (patrz na przykład Corsi, M.; Pietra, C.; Toson, G.; Trist, D.; Tuccitto, G.; Artibani, W., Br. J. Pharmacol. 1991, 104, 719-725), a także pośredniczą w indukowaniu 5-HT dodatniej chronotropii w tkance prawego przedsionka (patrz na przykład Kaumann, A.; Sanders, L.; Brown, A.; Murray, K.; Brown, M.; Brown, M., Naunyn-Schmiederberg’s 1991, 344, 150-159).
Przedmiotem wynalazku są nowe 1-fenyloalkanony, będące ligandami receptorów 5-HT4 o wzorze I:
180 336 w którym R1 oznacza atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę (Ci-4)alkoksylową lub fenylo(C]-4)alkoksylową (w której fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród grupy (Ci-4)alkilowej, (C1-4)alkoksylowej i 3,4-metylenodioksylowej), a R4 oznacza grupę o wzorze (a) lub (b)
(O)p
(CH2)q w którym n oznacza 3 lub 4; p oznacza 0; q oznacza 1 lub 2; każdy z podstawników R5 i R6 oznacza (Ci-4)alkil lub tworzą one razem grupę -(Otyty, -(CHijń-, -(012)20(012)2- lub -CHR8CH2CR9R10CHR1 lCH2-, gdzie każdy z podstawników R8 i R oznacza atom wodoru lub tworzą one razem grupę -(CH2)t-, gdzie t oznacza 1, R9 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, (Ci-8)alkilową lub (Cjtyalkoksylową, a R10 oznacza atom wodoru, (Cityalkil, fenyl lub grupę -(CH2KR12, gdzie x oznacza 0, 1, 2 łub 3, a R12 oznacza grunę hydroksylową, (Ci-C4)alkoksyłową, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)OR14, -NR13SO2R14, -NR13SO2NR14R15 lub -NR13C(O)NR14R15, gdzie R13, R14 i R15 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę (C1-4)alkilowąlub trifluorometylową, a R7 oznacza atom wodoru, (Ci-s)alkil, (Cj-sjalkenyl lub grupę -(CH2)zR12, gdzie z oznacza 2 lub 3, a R12 ma znaczenie wyżej podane oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze I(a):
7 w którym n oznacza 3 lub 4; p oznacza 0; R oznacza atom chlorowca; R oznacza grupę (C1 -4)alkoksylową; i każdy z podstawników R5 i R6 oznacza (Cityalkil lub tworzą one razem grupę
-(CH2)4-, -(CH2)6-, -(CH2)2O(CH2)2- lub -CHR8CH2CR9RióCHRCH2-, gdzie każdy z podstawników R8 i R11 oznacza atom wodoru lub tworzą one razem grupę -(CH2)r, gdzie t oznacza 1, R9 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, (Ci-sjalkilową lub (C1-4)alkoksylową, a R10 oznacza atom wodoru, (Ci-8)alkil, fenyl lub grupę -(Clty)xR , gdzie x jest równe 0, 1, 2 lub 3, a R12 oznacza grupę hydroksylową, (Cityalkoksylową, -C(O)NR13R14.
-NR13C(O)OR14, -NR13SO2R14, -NR^SOzNR1^ lub -NR13C(O)NR14R15, gdzie R13, R14 i R15 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę (Ci-4)alkilową lub trifluorometylową oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym p oznacza 0, a R5 i R6 tworzą razem grupę -CHRSCH2CR9RI0CHR1iCH2-.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym n oznacza 4.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R1 oznacza atom chlorowca,
R3 oznacza grupę metoksylową, a każdy z podstawników R , R9 i R11 oznacza atom wodoru.
180 336
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R10 oznacza atom wodoru, mianowicie l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(piperydyn-l-ilo)pentan-l-on i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Korzystny jest związek według wynalazku, którym jest chlorowodorek l-(4-amino-5chloro-2-metoksyfenylo)-5-(piperydyn-1-ilojpentan-1-onu.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R10 oznacza grupę metylową, mianowicie 1 -(4-amino-5 -chloro-2-metoksyfenylo)-5 -(4-metylopiperydyn-1 -ilo)pentan-1 -on i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Korzystny jest związek według wynalazku, którym jest chlorowodorek l-(4-amino-5chloro-2-metoksyfenylo)-5 -(4-metylopiperydyn-1 -ilojpentan-1 -onu.
Korzystny jest związek według wynalazku, o wzorze I(b):
2 w którym p oznacza 0; q oznacza 1 lub 2; R oznacza atom chlorowca; R oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę (Ci-Jalkoksylową; a R7 oznacza atom wodoru, (Ci-g)alkil, (C3-8)alkenyl lub grupę -(CH2)ZR12, gdzie z jest równe 2 lub 3, a R12 oznacza grupę hydroksylową, (Ci-Jalkoksylowa, -C(O)NRiyR14 -NRI3C(O)OR14, -NR13SO2R14, -NR13SO2NR14R15 lub -NR JC(O)NRI4R , gdzie R13, R14 i R15 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę (€1-4)alkilowąlub trifluorometylową oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym q oznacza 2.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R1 oznacza atom chlorowca; R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę metoksylową.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym p oznacza 0, a R7 oznacza n-butyl, mianowicie 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-[l -(n-butylo)piperydyn-4-ilo]propan-l-on i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Korzystny jest związek według wynalazku, którym jest chlorowodorek l-(4-amino-5chloro-2-metoksyfenylo)-3 -[ 1 -(n-butylo)piperydyn-4-ilo]propan-1 -onu.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym p oznacza 0, a R7 oznacza 2-[(metylosulfonylo)amino]etyl, mianowicie l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3{2[(metylosulfonylo)amino]etylo}piperydyn-4-ilo)propan-l-on i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Korzystny jest związek według wynalazku, którym jest chlorowodorek l-(4-amino-5chloro-2-metoksyfenylo)-3-{2[(metylosulfonylo)amino]etylo}piperydyn-4-ilo)propan-l-onu.
Przedmiotem wynalazku są nowe 1-fenyloalkanony, będące ligandami receptorów 5-HT4 o wzorze I:
R2
180 336 w którym R1 oznacza atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę (Ci-4)alkoksylową lub fenylo(Ci-4)alkoksyIową (w której fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród grupy (Ci-4)alkilowej, (C1-4)alkoksylowej i 3,4-metylenodioksylowej) lub R2 i R3 tworzą razem grupę metylenodioksylowąlub etylenodioksylową R4 jest grupą o wzorze (a) lub (b)
w którym n oznacza 3 lub 4; p oznacza 0; q oznacza 1 lub 2; każdy z podstawników R5 i R6 oznacza (Ci-4)alkil lub tworzą one razem grupę -(CH2)4-, -(CEtyL-, -(CEtyhOtCftyh- lub -CHR8CH2CRi>R1°CHRI1CH2-, gdzie każdy z podstawników R8 i Rn oznacza atom wodoru lub tworzą one razem grupę -(CH2)t-, gdzie t oznacza 1. a R9 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową (Ci-g)alkilowąlub (Ci-4)alkoksylową a R10 oznacza atom wodoru, (Ci-gjalkil, fenyl lub grupę -(CH2)xR12, gdzie x jest równe 0, 1, 2 lub 3, a R12 oznacza grupę hydroksylową (Ci-4)alkoksylową -C^INR^R34, -NRI3C(O)OR14, -NR13SO2R14, -NRi3SO2NRI4RK lub -NR*3C(O)NR14R15, gdzie R , R14 i R15 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę (C1-4)alkilowąlub trifluorometylową a R7 oznacza atom wodoru, (Cj-gjalkil, (Cj-gjalkenyl, fenylo(Ci-4)alkil (w którym fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród grupy (Ci-4)alkoksylowej, metylenodioksylowej lub etylenodioksylowej) lub grupę -(CH2)ZR12, gdzie z jest równe 2 lub 3, a R12 ma znaczenie wyżej podane oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym p oznacza 0, a R7 oznacza 3-(3,4dimetoksyfenylojprop-1 -il, mianowicie 1 -(4-amino-5 -chloro-2-metoksyfenylo)-3 - {1 - [3 -(3,4dimetoksyfenylo)prop-l-ilo]piperydyn-4-ilo}propan-l-on i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Korzystny jest związek według wynalazku, którym jest chlorowodorek l-(4-amino-5chloro-2-metoksyfenylo)-3-{ 1 -[3-(3,4-dimetoksyfenylo)prop-l -ilo]piperydyn-4-i!o} propan-1 onu.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R1 oznacza atom chlorowca, a R2 i R3 razem tworzą grupę etylenodioksylową.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym p oznacza 0, a R7 oznacza 3-(4metoksyfenylo)prop-l-yl, mianowicie l-(4-amino-5-chloro-2,3-etylenodioksyfenylo)-3-{l-[3(4-metoksy-fenylo)prop-l-ilo]piperydyn-4-ilo}propan-l-on i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Korzystny jest związek według wynalazku, którym jest chlorowodorek l-(4-amino-5chloro-2,3-etylenodioksyfenylo)-3-{l-[3-(4-metoksyfenylo)prop-l-ilo]piperydyn-4-ilo}propan1-onu.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze I(c):
180 336 w którym R1 oznacza atom chlorowca, R3 oznacza grupę fenylo(C]-4)alkoksylową (w której fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród grupy (C]-4)alkilowej, (Ci-4)alkoksylowej i 3,4-metylenodioksylowej); a R4 oznacza grupę o wzorze (a) lub (b) (O)P
R5 f R6 NZ z(CH2)n
w którym n oznacza 3 lub 4; p oznacza 0; q oznacza 1 lub 2; każdy z podstawników R5 i R6 oznacza (Ci-4)alkil lub tworzą one razem grupę -(CH2)4-, -(CELL-, -(CH2)2O(CH2)2- lub -CHR8CH2CR$R10CHRllCH2-, gdzie każdy z podstawników R8 i Rn oznacza atom wodoru lub tworzą one razem grupę -(CH2)t-, gdzie t oznacza 1. a R9 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową (Ci-sjalkiłowąlub (Ci-4)alkoksylową a R10 oznacza atom wodoru, (Ci-s)alkil, fenyl lub grupę -(CH2)XR12, gdzie x jiest równe 0, 1, 2 lub 3, a R12 oznacza grupę hydroksylową (Ci-4)alkoksylową -C(O)NR13R14, -NR13C(O)OR14, -NR13SO2R14, -NRi3SO2NR14R1^lub -NRi3C(O)NR14R15, gdzie R , R14 i R15 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę (C|-4)alkilowąlub trifluorometylową a R7 oznacza atom wodoru, (Ci-g)alkil, (Ca-sjalkenyl lub grupę -(CH2)zR12, gdzie z jest równe 2 lub 3, a R12 ma znaczenie wyżej podane; oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R3 jest ewentualnie podstawioną grupą fenylo(Ci-4)alkoksylową a R4 jest grupą o wzorze (a).
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R5 i R6 tworzą razem grupę -CHR8CH2CR9RroCHRI 1CH2-.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym n jest 4.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R3 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylo(Ci-4)alkoksyIową a R4 jest grupą o wzorze (b).
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym q oznacza 2.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca 1-fenyloalkanony, charakteryzująca się tym, że zawiera efektywną terapeutycznie ilość związku według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 1-fenyloalkanonów o wzorze I:
w którym R1 oznacza atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę (Ci-4)alkoksylową lub fenylo(Ci-4)alkoksylową (w której fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród grupy (Ci-4)alkilowej, (Cj-4)alkoksylowej, 3,4-metylenodioksylowej), a R4 oznacza grupę o wzorze (a) lub (b) (O)p
R5 f R6 z(CH2)n (a) (O)p
(CH2)q
180 336 w którym n oznacza 3 lub 4; p oznacza 0; q oznacza 1 lub 2; każdy z podstawników R5 i R6 oznacza (Ci-rialkil lub tworzą one razem grupę -(CH2)4-, -(CH2L-, -(CH2)2O(CH2)2- lub -CHR8CH2CR k10CHRhCH2-, gdzie każdy z podstawników R8 i R11 oznacza atom wodoru lub tworzą one razem grupę -(CH2)t-, gdzie t oznacza 1, R9 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową (Ci-g)alkilową lub (Ci-4)alkoksylową a R10 oznacza atom wodoru, (Ci-8)alkil, fenyl lub grupę -(CH2)XR12, gdzie x jest równe 0, 1, 2 lub 3, a R12 oznacza grupę hydroksylową (Ci-4)alkoksylową -C(O)NR13r\ -NRI3C(O)OR14, -NR13SO2R14, -NR^3SO2NR14R^lub -NR'3C(O)NR14R15, gdzie R , R14 i R15 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę (C1-4)alkilowąlub trifluorometylową a R7 oznacza atom wodoru, (Ci-s)alkil, (C3-s)alkenyl lub grupę -(CH2)zR12, gdzie z jest równe 2 lub 3, a R12 ma znaczenie wyżej podane; oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, charakteryzujący się tym, że: (A) poddaje się reakcji, w obecności silnej zasady, związek o wzorze II:
O r4 OH lub jego zabezpieczoną pochodną gdzie R4ma wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze III:
gdzie każdy z podstawników R , R i R ma znaczenia zdefiniowane powyżej; zakwasza się; dekarboksyluje i w razie potrzeby usuwa wszelkie grupy zabezpieczające; lub (B) przy wytwarzaniu związku o wzorze I, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R4 jest grupą o wzorze (a), poddaje się reakcji w obecności kwasu Lewisa, związek o wzorze V:
w którym P oznacza grupę zabezpieczającą a R1 oznacza chlorowiec, ze związkiem o wzorze VI:
O
zR19 (CH2)n w którym R18 oznacza chlorowiec lub grupę hydroksylową a R19 oznacza chlorowiec i n jest 3, 4 lub 5, alkiluje się związkiem o wzorze L-R3, w którym L oznacza grupę opuszczającą a R3 jest zdefiniowane powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HNR5R6 lub jego N-tlenkiem, gdzie R5 i R6 są zdefiniowane powyżej i odbezpiecza, lub (C) przy wytwarzaniu związku o wzorze I, w którym R4 jest grupą o wzorze (b), gdzie p oznacza 0, a q oznacza 2, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze VIII:
180 336
”7 3 w którym R , R i R są zdefiniowane powyżej, ze związkiem o wzorze IX:
w którym R7 jest zdefiniowany powyżej, odwadnia się i następnie uwodamia lub (D) przy wytwarzaniu związku o wzorze I, w którym R4 oznacza grupę o wzorze (a), działa się magnezem na związek o wzorze XI:
Br\ zci (CH2)n w którym n jest zdefiniowane powyżej, z wytworzeniem odpowiedniego reagentu Grignarda, poddaje się reakcji reagent Grignarda ze związkiem o wzorze XII:
9 Ί w którym każdy z podstawników P oznacza grupę zabezpieczającą a R , R i R są zdefiniowane powyżej, odbezpiecza się i następnie poddaje reakcji ze związkiem o wzorze NHR5R6, lub (E) przy wytwarzaniu związku o wzorze I, w którym R4 jest grupą o wzorze (a) poddaje się reakcji w obecności silnej zasady związek o wzorze II(a):
O xNHR5r6 Ηθ (CH2)n w którym R5 i R6 są zdefiniowane powyżej, ze związkiem o wzorze ΧΠΙ:
180 336
-Λ Π w którym każdy z podstawników P oznacza grupę zabezpieczającą, a R , R i R są zdefiniowane powyżej, lub (F) ewentualnie alkiluje się związek o wzorze L w którym R4 jest grupą o wzorze (b), R7 oznacza atom wodoru, związkiem o wzorze L-R , gdzie L oznacza grupę odchodzącą, a R20jest grupą (Ci-s)alkilową, (C3-g)alkenylową lub grupą L-(CH2)ZR12 (gdzie z i R12 są zdefiniowane powyżej), otrzymując związek o wzorze I, w którym R4 oznacza grupę o wzorze (b), gdzie R7 ma inne znaczenie niż atom wodoru, lub (G) ewentualnie alkiluje się związek o wzorze I, w którym R4 oznacza grupę o wzorze (b), a R7 oznacza atom wodoru, ze związkiem o wzorze X-R21, w którym X oznacza azacykloprop-l-il, a R21 oznacza grupę -C(O)R14, -SO2R14, -SO2NR14R15 lub -CONR14R15 (gdzie R14 i R1?są zdefiniowane powyżej), z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R4 jest grupą o wzorze (b), gdzie R7 oznacza -CH2CH2NHC(O)R14, -CH2CH2NHSO2R14, -CH2CH2NHSO2R14R15 lub -CH2CH2NHCONR14R15, lub (H) ewentualnie demetyluje się związek o wzorze L w którym R3 oznacza grupę metoksylową, a następnie alkiluje związkiem o wzorze L-R , gdzie R22 jest grupą (C2-4)alkilową lub fenylo(Ci-4)alkilową (gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników wybranych niezależnie z chlorowców, grupy hydroksylowej, grupy (Ci-4)alkilowej, grupy (Ci-4)alkoksylowej, nitrowej, aminowej, aminokarbonylowej, grupy (C1-4)alkiloaminowej, di(Ci-4)alkiloaminowej, (Ci-4)alkanoiloaminowej i 3,4-metylenodioksylowej, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę (C2-4)alkoksylową lub fenylo(Ci-4)alkoksylową (gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony tak, jak zdefiniowano powyżej), lub (I) ewentualnie poddaje się reakcji odpowiedni związek o wzorze I w formie innej niż sól, z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem nieorganicznym lub organicznym, lub zasadą nieorganiczną, lub organiczną, otrzymując dopuszczalną farmaceutycznie sól; lub (J) ewentualnie odpowiedni związek o wzorze I w formie kwasowej lub zasadowej soli addycyjnej poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą, lub kwasem, otrzymując wolny kwas, lub wolną zasadę.
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 1-fenyloalkanonów o wzorze I:
9 ώ w którym R oznacza atom chlorowca, R oznacza atom wodoru, a R oznacza grupę (Ci-4)alkoksylową lub fenylo(Ci-4)alkoksylową (w której fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród grupy (Ci-4)alkilowej, (C1-4)alkoksylowej i 3,4-metylenodioksylowej), a R4 oznacza grupę o wzorze (a) lub (b) (O)p
R5 f R6 z(CH2)n (a) (O)p
w którym n oznacza 3 lub 4; p oznacza 0; q oznacza 1 lub 2; każdy z podstawników R5 i R6 oznacza (Ci-4)alkil lub tworzą one razem grupę -(CH2)4-, -(CH2)ń-, -(CH2)2O(CH2)2- lub -CHR8CH2CR9R1oCHR1 1CH2-, gdzie każdy z podstawników R8 i R'1 oznacza atom wodoru lub tworzą one razem grupę -(CH2)t-, gdzie t oznacza 1, R9 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, (Ci-g)alkilową lub (Ci-4)alkoksylową, a R10 oznacza atom wodoru, (Crsjalkil,
180 336 fenyl lub grupę -(CH2)XR12, gdzie x jest równe 0, 1, 2 lub 3, a R12 oznacza grupę hydroksylową, (Ci-4)alkoksylową, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)OR14, -NR,3SO2R14, -NR^3SO2NR14R1?lub -NRi3C(O)NR14R15, gdzie R , R14 i R15 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę (C1-4)alkilową lub trifluorometylową, a R7 oznacza atom wodoru, (Ci-g)alkil, (Ca-sjalkenyl, fenylo(Ci-4)alkil (gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród grupy (Ci-4)alkoksylowej, metylenodioksylowej, etylenodioksylowej) lub grupę -(ĆH2)ZR1 , gdzie z jest równe 2 lub 3, a znaczenie R12 jest wyżej podane; oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, charakteryzujący się tym , że: (A) poddaje się reakcji, w obecności silnej zasady, związek o wzorze II:
lub jego zabezpieczoną pochodną, gdzie R4jest zdefiniowane powyżej, ze związkiem o wzorze III:
R2 gdzie każdy z podstawników R1, R2 i R3 ma znaczenia zdefiniowane powyżej; zakwasza się; dekarboksyluje i w razie potrzeby usuwa wszelkie grupy zabezpieczające; lub (B) przy wytwarzaniu związku o wzorze I, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R4 jest grupą o wzorze (a), poddaje się reakcji w obecności kwasu Lewisa, związek o wzorze V:
w którym P oznacza grupę zabezpieczającą, a R1 oznacza chlorowiec, ze związkiem o wzorze VI:
zR19 (CH2)n w którym R18 oznacza chlorowiec lub grupę hydroksylową, a R19 oznacza chlorowiec i n jest 3 lub 4, alkiluje się związkiem o wzorze L-R3, w którym L oznacza grupę opuszczającą, a R3 jest zdefiniowane powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HNR5R° lub jego N-tlenkiem, gdzie R5 i R6 są zdefiniowane powyżej i odbezpiecza, lub (C) przy wytwarzaniu
180 336 związku o wzorze I, w którym R4 jest grupą o wzorze (b), gdzie p oznacza 0, a q oznacza 2, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze VIII:
w którym R1, R2 i R3 są zdefiniowane powyżej, ze związkiem o wzorze IX:
w którym R7 jest zdefiniowany powyżej, odwadnia się i następnie uwodamia lub (D) przy wytwarzaniu związku o wzorze I, w którym R4 oznacza grupę o wzorze (a), działa się magnezem na związek o wzorze XI:
Br\ ZCl (CH2)n w którym n jest zdefiniowane powyżej, z wytworzeniem odpowiedniego reagentu Grignarda, poddaje się reakcji reagent Grignarda ze związkiem o wzorze XII:
w którym każdy z podstawników P oznacza grupę zabezpieczającą a R1, R2 i R3 są zdefiniowane powyżej, odbezpiecza się i następnie poddaje reakcji ze związkiem o wzorze NHR5R6, lub (E) przy wytwarzaniu związku o wzorze I, w którym R4 jest grupą o wzorze (a) poddaje się reakcji w obecności silnej zasady związek o wzorze II(a):
HO
O
/NHR5R6 (CH2)n
180 336 w którym R5 i R6 są zdefiniowane powyżej, ze związkiem o wzorze XIII:
P R2 w którym każdy z podstawników P oznacza grupę zabezpieczającą a R1, R2 i R3 są zdefiniowane powyżej, lub (F) ewentualnie alkiluje się związek o wzorze L w którym R4 jest grupą o wzorze (b), a R7 oznacza atom wodoru, związkiem o wzorze L-R20, gdzie L oznacza grupę odchodzącą a R20 jest grupą (Ci-8)alkilową (C3-8)alkenylową fenylo(Ci-4)alkilową (gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub trzema podstawnikami niezależnie wybranymi spośród grupy (Ci-Jalkoksylowej, metylenodioksylowej, etylenodioksylowej lub chlorowca) lub grupą L-(CH2)ZR12 (gdzie z i R12 są zdefiniowane powyżej), z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R* oznacza grupę o wzorze (b), gdzie R~ ma inne znaczenie niz atom wodoru, lub (G) ewentualnie alkiluje się związek o wzorze I, w którym R4 oznacza grupę o wzorze (b), a R7 oznacza atom wodoru, ze związkiem o wzorze X-R21, w którym X oznacza azacykloprop-l-il, a R21 oznacza grupę -C(O)R14, -SO2R14, -SO2NR14R15 lub -CONR14R15 (gdzie R14 i R15 są zdefiniowane powyżej), z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R4 jest grupą o wzorze (b), gdzie R7 oznacza -CH2CH2NHC(O)R14, -CH2CH2NHSO2R14, -CH2CH2NHSO2Ri4R’5 lub -CH2CH2NHCONR14R15, lub (H) ewentualnie demetyluje się związek o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę metoksylową a następnie alkiluje związkiem o wzorze L-R22, gdzie R22 jest grupą (C2-4)alkilową lub fenylo(Ci-4)alkilową (gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników wybranych niezależnie z chlorowców, grupy hydroksylowej, grupy (Ci-4)alkilowej, grupy (Ci-4)alkoksylowej, nitrowej, aminowej, aminokarbonylowej, grupy (Ci-4)alkiloaminowej, di(Ci-4)alkiloaminowej, (Ci-4)alkanoiloaminowej i 3,4-metylenodioksylowej, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę (C2-4)alkoksylową lub fenylo(Ci-4)alkoksylową (gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony tak, jak zdefiniowano powyżej), lub (I) ewentualnie poddaje się reakcji odpowiedni związek o wzorze I w formie innej niz sól, z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem nieorganicznym lub organicznym, lub zasadą nieorganiczną lub organiczną otrzymując dopuszczalną farmaceutycznie sól; lub (J) ewentualnie odpowiedni związek o wzorze I w formie kwasowej, łub zasadowej soli addycyjnej poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą lub kwasem, otrzymując wolny kwas, lub wolną zasadę.
„Dopuszczalny farmaceutycznie” oznacza to, co jest użyteczne przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznej i jest generalnie bezpieczne, nietoksyczne i nie jest niepożądane biologicznie ani w żaden inny sposób i obejmuje to, co jest dopuszczalne do użytku weterynaryjnego, jak również do użytku farmaceutycznego dla ludzi.
„Sole dopuszczalne farmaceutycznie” oznaczają sole, które są dopuszczalne farmaceutycznie, tak jak zdefiniowano powyżej i które posiadają pożądaną czynność farmakologiczną Takie sole obejmują kwasowe sole addycyjne, utworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne lub sole z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas heksanowy, kwas heptanowy, kwas cyklopentanopropionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas mlekowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas jabłkowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas o-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas 1,2-etanodisulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-chlorobenzenosulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas 4-metylobicyklo[2.2.2]okt-2-eno1-karboksylowy, kwas glukoheptonowy, kwas 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-eno-l-karboksy
180 336
Iowy), kwas 3-fenylopropionowy, kwas trimetylooctowy, kwas t-butylooctowy, kwas laurylosulfonowy, kwas glukonowy, kwas glutaminowy, kwas hydroksynaftoesowy, kwas salicylowy, kwas stearynowy, kwas mukonowy i podobne.
Dopuszczalne farmaceutycznie sole obejmują również zasadowe sole addycyjne, które mogą być utworzone, gdy obecne protony kwasowe są zdolne do reagowania z zasadami organicznymi lub nieorganicznymi. Dopuszczalne farmaceutycznie zasady nieorganiczne obejmują wodorotlenek sodu, węglan sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek glinu i wodorotlenek wapnia. Dopuszczalne zasady organiczne obejmują etanoloaminę, dietanoloaminę, trietanoloaminę, trometaminę, N-metyloglukaminę i podobne.
„Ilość efektywna terapeutycznie” oznacza ilość, która po podaniu zwierzęciu w celu leczenia choroby jest wystarczająca do wywarcia efektu leczenia choroby.
Najbardziej korzystnymi związkami są poniższe związki o wzorze I(a):
-(4-amino-5 -chloro-2-metoksyfenylo)-5 -(piperydyn-1 -ylo)pentan-1 -on, l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(4-metylopiperydyn-l-ylo)pentan-l-on, 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(4-aminokarbonylopiperydyn-1 -ylo)pentan-1 -on, l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-{4-[(metylosulfonylo)amino]piperydyn-l-ylo}pentan-1-on, oraz poniższe związki o wzorze I(b):
-(4-amino-5 -chloro-2-metoksyfenylo)-3 -(1 -metylopiperydyn-4-ylo)propan-1 -on,
-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(l -etylopiperydyn-4-ylo)pfopan-1 -on,
-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-[ 1 -(prop-1 -ylo)piperydyn-4-ylo]propan-l -on,
-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-[ 1 -(but-1 -ylo)piperydyn-4-ylo]propan-1 -on,
-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3 -[ 1 -(pent-1 -ylo)piperydyn-4-ylo]propan-1 -on,
-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{ l-[3-(metylosulfonylo)aminoetylo]piperydyn-4ylo} propan-1-on,
-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{ 1 -[2-(dimetyloaminosulfonylo)aminoetylo]piperydyn-4-ylo} propan-1 -on, l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{l-[3-(metylosulfonylo)aminoprop-l-ylo]piperydyn-4-ylo} propan-1 -on,
-(4-amino-5-chloro-2,3-dimetoksyfenylo)-3-[l -(3-but- l-ylo)piperydyn-4-ylo]propan-1 -on, 1 -(4-amino-5 -chloro-2,3 -etylenodioksyfenylo)-3 - [ 1 -(3 -but-1 -ylo)piperydyn-4-ylo]propan-1 -on, l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{l-[3-(4-metoksyfenylo)prop-l-ylo]piperydyn-4ylo}propan-l-on, l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{l-[3-(2,3,4-trimetoksyfenylo)prop-l-ylo]piperydyn4-ylo} propan-1 -on, l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{l-[3-(3,4-metylenodioksyfenylo)prop-l-ylo]piperydyn-4-ylo} propan-1 -on, l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{l-[3-(3,4-etylenodioksyfenylo)prop-l-ylo]piperydyn-4-ylo}propan-l -on,
-(4-amino-5 -chloro-2-metoksyfenylo)-3 - {1 - [3 -(3,4-dimetoksyfenylo)prop-1 -ylo]piperydyn4-ylo (propan-1 -on,
-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3 - {1 - [3 -(3,5-dimetoksyfenylo)prop-1 -ylo]piperydyn4-ylo} propan-1 -on, l-(4-amino-5-chloro-2,3-etylenodioksyfenylo)-3-{l-[3-(4-metoksyfenylo)prop-l-ylo]piperydyn-4-ylo} propan-1 -on, oraz następujące związki o wzorze I(c): l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-(piperydyn-l-ylo)pentan-l-on, l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-(4-metylopiperydyn-l-ylo)pentan-1-on,
-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-[4-(prop-1 -ylo)piperydyn-1 -ylo]pentan-l-on, l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-{4-[2-metylosulfonylo)aminoetylo]piperydyn-1 -ylo} pentan-1 -on,
180 336
- [4-amino-5-chloro-2-(3,5 -dimetoksybenzyloksy)fenylo] -5 - [4-(metylosulfonylo)aminometylopiperydyn-1 -ylo]pentan-1 -on, l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-[4-(aminokarbonylo)aminometylopiperydyn-1 -ylo]pentan-1 -on, l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-(4-aminokarbonylopiperydyn-lylo)pentan-l-on,
-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-(4-hydroksypiperydyn-1 -ylo)pentan-l-on, l-[4-aniino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-(4-metoksypiperydyn-l-ylo)pentan-l-on, l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-[4-(aminokarbonylo)aminopiperydyn-1 -ylo]pentan-1 -on, l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-[4-(metylosulfonylo)aminopiperydyn-1 -ylo]pentan-1 -on, l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-3-[l-(but-l-ylo)piperydyn-4-ylo]propan-1-on,
- [4-amino-5-chloro-2-(3,5 -dimetoksybenzyloksy)fenylo] -3 - [ 1 -(pent-1 -ylo)piperydyn-4-ylo] propan-1-on, l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenyIo]-3-{l-[2-(metylosulfonylo)aminoetylo]piperydyn-4-ylo}propan-1 -on, lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, zwłaszcza sole chlorowodorkowe.
Związki według wynalazku oddziaływują z receptorami 5-HT4 (to jest związki posiadają powinowactwo do receptorów 5-HT4 i wykazują właściwości agonistyczne lub antagonistyczne).
Zdolność związków badanych do oddziaływania z receptorami 5-HT4 identyfikuje się za pomocą testu, w którym wykorzystuje się wyizolowane szczurze mięśnie przełyku (to jest związki badane, które granicznie wywołują rozluźnienie są scharakteryzowane jako agoniści receptorów 5-HT4, natomiast związki badane, które hamują indukowane przez agonistę odpowiedzi rozluźniające przebiegające z udziałem receptorów 5-HT4 są scharakteryzowane jako agoniści receptorów 5-HT4). Wyizolowany szczurzy mięsień przełyku jest uznany jako model do identyfikacji i scharakteryzowania związków, które oddziaływują z receptorami 5-HT4 (patrz na przykład G.S. Baxter, D.A. Craig, D.E. Ciarkę, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1991, 343, 439-446) i opisany jest w przykładzie 15.
Jako ligandy receptorów 5-HT4, związki według wynalazku są użyteczne do leczenia stanów, które mogąbyć polepszone przez oddziaływanie z receptorami 5-HT4. Do takich stanów należą zaburzenia OUN, zaburzenia żołądkowo-j elito we, zaburzenia sercowo-naczyniowe i zaburzenia przewodu moczowego.
Do zaburzeń OUN w szczególności należy szereg zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych, takich jak zaburzenia pojmowania, psychozy i zachowania typu obsesyjnokompulsyjnego i lęku/depresji. Do zaburzeń pojmowania należą niedobory pamięci lub uwagi, stany demencji (łącznie z demencją starczą typu Alzheimera i starzeniem), zaburzenia krążenia mózgowego i choroba Parkinsona. Do psychoz, które mogą być leczone za pomocą związków według wynalazku należą paranoja, schizofrenia i autyzm. Do zachowań obsesyjno-kompulsyjnych należą zaburzenia jedzenia (na przykład bulimia, stan charakteryzujący się nienormalnym i stałym pragnieniem jedzenia). Do stanów lęku/depresji należą lęk wyprzedzający (na przykład przed operacją chirurgiczną zabiegiem dentystycznym, etc.), depresja, mania, sezonowe zaburzenia afektywne (SAD) oraz drgawki i lęk powodowane przez odstawienie substancji uzależniających, takich jak opiaty, benzodiazepiny, nikotyna, alkohol, kokaina i inne leki uzależniające.
Do szczególnych zaburzeń jelitowych należą choroby dotyczące pośrednio lub bezpośrednio ruchliwości żołądka, przełyku i jelita dużego i cienkiego. Do specyficznych chorób należą ale bez ograniczenia do nich, niestrawność (na przykład niestrawność pochodzenia niewrzodowego), zastój gastryczny, wrzód trawienny, przerzutowe zapalenie przełyku, wzdęcia, nieżyt żołądka z zarzucaniem żółci, zespół pseudoobstrukcji, zespół drażliwego jelita
180 336 (który może powodować chroniczne zaparcia i biegunki), choroba uchyłka, zaburzenia ruchliwości żółci (które mogą powodować dysfunkcje zwieracza Oddi i tworzenie „szlamu” lub mikroskopowych kryształów w pęcherzyku żółciowym), porażenie gastryczne (na przykład cukrzycowe, pooperacyjne lub samoistne), zespół drażliwego jelita i opóźnione opróżnianie żołądka. Inne zastosowania obejmują krótkoterminową prokinezę w celu ułatwienia radiologii diagnostycznej, intubację jelitową i leczenie biegunki, zwłaszcza biegunki spowodowanej przez cholerę i zespół rakowaty.
Do szczególnych zaburzeń sercowo-naczyniowych należą choroby związane bezpośrednio lub pośrednio z arytmią serca. Do szczególnych chorób przewodu moczowego należą choroby związane bezpośrednio lub pośrednio z dysfunkcją mięśni gładkich lub unerwienia układu moczowego, powodujące niewłaściwe trzymanie lub kontrolę moczu lub zastój moczu i które mogą powodować infekcje, kamień lub uszkodzenie nerek.
Generalnie szczególny stan, w którego leczeniu może być użyteczny związek według wynalazku zależy od tego, czy związek wykazuje działanie agonistyczne czy antagonistyczne. Na przykład niektóre ze związków według wynalazku, będące agonistami receptorów 5-HT4 są użyteczne jako środki prokinetyczne w leczeniu chorób, w których ruchliwość gastryczna jest zaburzona lub jako środki zwiększające napięcie mięśni gładkich moczowodu w leczeniu chorób przewodu moczowego, w których pęcherz jest hipotoniczny lub jako środki poprawiające pojmowanie do leczenia stanów, które bezpośrednio lub pośrednio dotyczą deficytu pojmowania. Związki, które przeciwnie, są antagonistami receptorów 5-HT4, mogą blokować perystaltykę uwarunkowaną receptorami 5-HT4 i są użyteczne w leczeniu chorób związanych ze stanami nadruchliwości lub mogą blokować skurcze mięśni gładkich moczowodu uwarunkowane receptorami 5-HT4 i są użyteczne w leczeniu chorób związanych ze spastycznością pęcherza i mogą blokować uwarunkowaną receptorami 5-HT4 dodatnią chronotropię i są użyteczne jako środki anty arytmiczne.
Chociaż to, w jakim stanie chorobowym może być użyteczny dany związek według wynalazku zależy w dużym stopniu od tego, czy ma on właściwości agonistyczne czy antagonistyczne, to mogą wystąpić pewne indywidualne odmienności. Tak więc ligandy receptora 5-HT4 według wynalazku mogą być dodatkowo testowane za pomocą metodologii in vivo lub in vitro, zaprojektowanych w celu ustalenia aktywności terapeutycznej. Na przykład aktywność prokinetyczna związków według wynalazku może być ustalona przez pomiar wzrostu szybkości opróżniania żołądka szczura po doustnym podaniu związku badanego. Test prokinetyczny na szczurach jest uznanym modelem do identyfikacji związków posiadających aktywność prokinetyczną (patrz na przykład D. Droppelman, R. Gregory, R.S. Alphin, J. Pharmacol. Methods 1980, 4 (3), 227-230) i jest opisany w przykładzie 16.
Zdolność poprawiania pojmowania związków według wynalazku może być oznaczona przy użyciu testu Water Marris Maze. Test ten jest uznanym modelem do wykazywania aktywności poprawiania pojmowania (patrz na przykład R.G.M. Morris, P. Gavrud, J.N.P. Rawlins, J. O’Keefe, J. Naturę. 1982, 297, 681-683) i jest opisany w przykładzie 19.
Aktywność anksjolityczną oznacza się za pomocą uznanego dwukompartmentowego modelu badawczego Crawley’a i Goodwina (patrz na przykład T. Kilfoil, A. Michel, D. Montgomery, R.L. Whiting, Neuropharmacology 1989, 28 (9), 901-905). W skrócie metoda ta polega na pomiarze stopnia wpływu związku na naturalny lęk myszy w nowym, jasno oświetlonym obszarze. Behawioralny test anksjolityczny jest opisany w przykładzie 17.
Aktywność anksjolityczną podczas odstawiania leków uzależniających oznacza się na myszach za pomocą akceptowanego testu lęku wycofania (patrz na przykład E. Carboni, E. Acquas, P. Leone, L. Perezzani, G. Di Chiara, Eur. J. Pharmacol. 1988, 151, 159-160). W procedurze tej stosuje się opisany powyżej model badawczy w celu pomiaru stopnia, w jakim związek poprawia symptomy odstawienia, które pojawiają się po przewlekłym leczeniu substancją uzależniającą, a następnie raptownym zakończeniu tego leczenia. Test lęku odstawienia jest opisany w przykładzie 18.
Podsumowując, związki według wynalazku są użyteczne do leczenia stanów, które mogą być poprawione przez oddziaływanie z receptorami 5-HT4. Do takich stanów należą zaburzenia OUN, zaburzenia żołądkowo-j elito we, zaburzenia sercowo-naczyniowe i zaburzenia
180 336 przewodu moczowego. W szczególności związki są użyteczne do leczenia stanów związanych z zaburzeniami pojmowania, zmniejszenia ruchliwości gastrycznej, zespołu drażliwego jelita, arytmii, hipotonii pęcherza lub spastyczności pęcherza.
Generalnie związki według wynalazku będą podawane w ilościach efektywnych terapeutycznie dowolnym ze znanych zwykłych i akceptowalnych sposobów, pojedynczo albo w połączeniu z innym związkiem o wzorze I lub z innym związkiem terapeutycznym. Ilość efektywna terapeutycznie może zmieniać się w szerokim zakresie, zależnie od ciężkości choroby, wieku i względnego stanu zdrowia podmiotu, mocy zastosowanego związku i innych czynników. Ilość efektywna terapeutycznie może być zawarta w zakresie od około 0,01 miligrama na kg (mg/kg) wagi ciała na dzień do 10 mg/kg wagi ciała na dzień. Korzystnie ilość wynosić będzie około 0,1 do 1 mg/kg/dzień. Zatem ilość efektywna terapeutycznie dla człowieka o wadze 70 kg może być zawarta w zakresie od 0,7 do 700 mg/dzień, korzystnie 7 do 70 mg/dzień.
Osoba o zwykłych umiejętnościach w dziedzinie leczenia tego typu chorób będzie w stanie, bez nadmiernego eksperymentowania i w oparciu o osobistą wiedzę oraz niniejsze ujawnienie, ustalić efektywną terapeutycznie ilość związku o wzorze I dla danej choroby.
Generalnie związki według wynalazku będą podawane jako kompozycje farmaceutyczne jedną z następujących dróg: doustną doukładową (na przykład transdermalną donosową lub poprzez czopek) lub pozajelitową (na przykład domięśniowo, dożylnie lub podskórnie). Kompozycje mogą przybierać postać tabletek, pigułek, kapsułek, form półstałych, proszków, preparatów o przedłużonym działaniu, roztworów, zawiesin, eliksirów, aerozoli lub dowolnych innych odpowiednich kompozycji i składają się, generalnie, ze związku o wzorze I w połączeniu z co najmniej jednym dopuszczalnym farmaceutycznie podłożem. Dopuszczalne podłoża są nietoksyczne, wspomagają podawanie i nie wpływają szkodliwie na korzyści terapeutyczne związku o wzorze I. Takim podłożem może być dowolne podłoże stałe, ciekłe lub półstałe lub w przypadku aerozoli podłoże gazowe, ogólnie dostępne specjalistom.
Do stałych podłoży farmaceutycznych należą skrobia, celuloza, talk, glukoza, laktoza, sacharoza, żelatyna, słód, mąka ryżową mąka, kredą żel krzemionkowy, stearynian magnezu, stearynian sodu, monostearynian gliceryny, chlorek sodu, odtłuszczone mleko w proszku i podobne. Podłoża półstałe i ciekłe mogą być wybrane z wody, etanolu, gliceryny, glikolu propylenowego i różnych olejów, w tym olejów pochodzenia naftowego, zwierzęcego, roślinnego lub syntetycznego (na przykład olej arachidowy, sojowy, mineralny, sezamowy, etc.). Do korzystnych podłoży ciekłych, zwłaszcza do roztworów do iniekcji, należą woda, solanka, wodny roztwór dekstrozy i glikole.
Do zdyspergowania związku według wynalazku w formie aerozolowej mogą być użyte sprężone gazy. Odpowiednimi do tego celu gazami obojętnymi są azot, ditlenek węgla, tlenek azotu, etc. Inne odpowiednie nośniki farmaceutyczne i ich preparaty są opisane w A.R. Alfor^o Remington’s Pharmaceutical Sciences, 1985, wyd. 17, Easton, PA, Mack Publishing Company.
Ilość związku według wynalazku może się szeroko zmieniać, zależnie od rodzaju preparatu, wielkości jednostki dawkowania, rodzaju nośnika i innych czynników znanych specjalistom z dziedziny nauk farmaceutycznych. Generalnie kompozycja końcowa będzie zawierać od 25% wag. do 75% wag. związku o wzorze I, korzystnie 30% wag. do 50% wag., a pozostałość będzie stanowić nośnik lub nośniki.
Korzystnie kompozycję farmaceutycznąpodaje się w postaci pojedynczej formy dawkowania do leczenia ciągłego lub w pojedynczej formie dawkowania ad Ubitum,yQŚ\\ szczególnie pożądane jest uśmierzenie objawów. Reprezentatywne preparaty farmaceutyczne zawierające związek o wzorze I są opisane w przykładzie 14.
180 336
Przykłady
Przykład 1. Kwas 3-[l-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo] propionowy
Poniżej przedstawiono otrzymywanie zabezpieczonej pochodnej związku o wzorze II, w którym R4 jest grupą o wzorze (b), gdzie q jest równe 2.
Etap (a). 4-Hydroksymetylopiperydynę (27,0 g, 262 mmoli) i węglan di-tert-butylu (51,2 g, 235 mmoli) rozpuszczono w THF (300 ml) i roztwór mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono pod próżniąi rozpuszczono pozostałość w eterze. Roztwór eterowy przemyto wodą a następnie solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano pozostałość (51,0 g) w postaci oleju.
Oleistą pozostałość rozpuszczono w pirydynie (200 ml) i ochłodzono roztwór do 0°C. Następnie do roztworu dodano chlorek p-toluenosulfonylu (47,5 g, 250 mmoli) i przetrzymywano mieszaninę w 5°C przez 12 godzin. Mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto 5% HC1, wodą, a następnie solanką. Octan etylu wysuszono następnie nad siarczanem sodu i odparowano. Po krystalizacji z mieszaniny octan etylu-heksan otrzymano l-(tert-butoksykarbonylo)-4-[(p-toluenosulfonyloksy)metylo]piperydynę (50 g, 136 mmoli), t.t. 71-72°C.
Etap (b). Do roztworu etanolami sodu (4,42 g, 65 mmoli) w etanolu (75 ml) dodano malonian dietylu (10,4 g, 65 mmoli). Dodano l-(tert-butoksykarbonylo)-4-[(p-toluenosulfonyłoksy)metylo]piperydynę (25 g, 68 mmoli), otrzymanąw sposób opisany w przykładzie 1, Etap (a) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono i podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę octanową oddzielono, przemyto wodą i następnie solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Po oczyszczeniu pozostałości za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym , (25% octan etylu-heksan) otrzymano 1 -(tert-butoksykarbonylo)-4-[2,2-di(etoksykarbonylo)etylo]piperydynę (16 g, 45 mmoli) w postaci oleju.
Etap (c). l-(tert-Butoksykarbonylo)-4-[2,2-di(etoksykarbonylo)etylo]piperydynę (12,2 g, 34 mmole), otrzymanąw sposób opisany w przykładzie 1, Etap (b), oraz wodorotlenek potasu (4,2 g, 75 mmoli) połączono w mieszaninie etanolu (10 ml), THF (20 ml) i wody (50 ml) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono i przemyto eterem, zakwaszono kwasem siarkowym i ekstrahowano eterem. Warstwę eterową wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Po krystalizacji pozostałości z eteru otrzymano l-(tert-butoksykarbonylo)-4-[2,2-di(karboksy)etylo]piperydynę (8,5 g, 28 mmoli), którą ogrzewano na łaźni olejowej do 165°C aż do zakończenia wydzielania się CO2 (około 10 minut). Pozostałość ochłodzono i po krystalizacji otrzymano kwas 3-[l-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo]propionowy (7,2 g, 28 mmoli), t.t. 81-83°C.
Przykład 2. N-Metoksy-N-metylo-4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamid
Poniżej przedstawiono otrzymywanie związku o wzorze III, w którym R1 oznacza chlor a R3 oznacza grupę metoksylową.
Kwas 4-amino-5-chloro-2-metoksybenzoesowy (10,1 g, 50 mmoli) rozpuszczono w DMF (50 ml). Do roztworu dodano karbonylodiimidazol (8,9 g, 55 mmoli) i mieszano mieszaninę przez 15 minut. Dodano trietyloaminę (7 ml, 5,1 g, 50 mmoli) i chlorowodorek N,O-dimetylohydroksyloaminy (6,3 g, 65 mmoli) i mieszano mieszaninę przez 12 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu Ekstrakt octanowy przemyto 5% HC1, wodą a następnie solanką. Ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Po krystalizacji z octanu etylu otrzymano N-metoksy-N-metylo-4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamid (10 g, 41 mmoli), t.t. 134-135°C.
Przykład 3. l-(4-Amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-( 1 -piperydyn-4-ylo)propan-1 -on
Poniżej przedstawiono otrzymywanie związku o wzorze I, w którym R1 oznacza chlor, R3 oznacza grupę metoksylową, R4 oznacza grupę o wzorze (b), w którym p oznacza 0, q jest równe 2, a R7 oznacza wodór.
180 336
Etap (a). Kwas 3-[l-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo]propionowy (4,6 g, 18 mmoli), otrzymany w sposób otrzymany w przykładzie 1, rozpuszczono w HMPA (10 ml) i THF (10 ml) i roztwór ten dodano do roztworu diizopropyloamidku litowego o temperaturze -20°C. Mieszaninę ogrzano do 0°C, mieszano przez 30 minut, po czym ochłodzono do -40°C. N-Metoksy-N-metylo-4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamid (4,9 g, 20 mmoli), otrzymany jak w przykładzie 2, rozpuszczono w HMPA (10 ml) i THF (10 ml) i roztwór ten dodano do mieszaniny. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury 0°C na 1 godzinę, następnie rozcieńczono wodą, przemyto eterem, zakwaszono kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt w chlorku metylenu zatężono pod próżnią, a pozostałość ogrzewano na łaźni olejowej w temperaturze 140°C przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono, podzielono między wodę i octan etylu. Warstwę octanową oddzielono, przemyto 5% wodorotlenkiem sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Po oczyszczeniu przez chromatografię na żelu krzemionkowym (40% octan etylu-heksan) otrzymano l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-[l-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo]propan-l-on (1,5 g, 3,8 mmoli), t.t. 133-134°C.
Etap (b). l-(4-Amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-[l-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo]propan-l-on (1,5 g, 3,8 mmoli) rozpuszczono w chlorku metylenu (20 ml) i do roztworu dodano kwas trifluorooctowy (5 ml). Po 30 minutach roztwór przemyto wodnym roztworem wodorotlenku amonu i wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(piperydyn-4-ylo)propan-l-on (1,1 g, 3,8 mmoli), t.t. 138-140°C.
Przykład 4. l-(4-Amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5 -(pipery dyn-1 -y lo)pentan-1 -on
Poniżej opisano otrzymywanie związku o wzorze I, w którym R1 oznacza chlor, R3 oznacza grupę metoksylową, a R4 oznacza grupę o wzorze (a), gdzie n jest równe 4, p jest równe 0, a R5 i R6 razem oznaczają grupę piperydyn-l-ylową.
Etap (a). N-Acetylo-2-chloro-5-metoksyanilinę (10,0 g, 50 mmoli), chlorek glinu (13,3 g, 100 mmoli) i chlorek 5-chloropentanoilu (11,7 g, 75 mmoli) połączono w dichlorku etylenu (100 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej i pod azotem przez 7 dni. Następnie mieszaninę wylano na pokruszony lód i ekstrahowano do chlorku metylenu. Ekstrakt w chlorku metylenu przemyto wodą i wysuszono. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Po krystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan otrzymano l-(4-acetyloamino-5-chloro-2-hydroksyfenylo)-5-chloropentan-l-on (10,18 g, 35,1 mmoli), t.t. 126-128°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (a), ale zastępując 1,5-dichloropentan-l-on chlorkiem 4-chlorobutyrylu otrzymano l-(4-acetyloamino-5-chloro-2-hydroksyfenylo)-4-chlorobutan-l-on, t.t. 103-106°C.
Etap (b). l-(4-Acetyloamino-5-chloro-2-hydroksyfenylo)-5-chloropentan-l-on (1,07 g, 3,5 mmoli), węglan potasu (1,38 g, 10,0 mmoli) i jodometan (0,62 ml, 10,0 mmoli) połączono w metyloetyloketonie (20 ml) i mieszano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny i 15 minut. Mieszaninę podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę octanową oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, po czym odparowano, otrzymując stałą pozostałość. Po krystalizacji pozostałości z mieszaniny octan etylu/heksan otrzymano l-(4-acetyloamino-5chloro-2-metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on (0,720 g, 2,37 mmoli), t.t. 98-100°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (b), ale zastępując jodometan chlorkiem 4-metoksybenzylu otrzymano l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(4-metoksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-on, t.t. 147-149°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (b), ale zastępując jodometan chlorkiem 3,4-dimetoksybenzylu otrzymano l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,4-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-on, t.t. 147°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (b), ale zastępując jodometan chlorkiem 3,5-dimetoksybenzylu otrzymano 1 -[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-on, t.t. 135-137°C.
180 336
Postępując jak w przykładzie 4, etap (b), ale zastępując jodometan chlorkiem 3,4-metylenodioksybenzylu otrzymano l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,4-metylenodioksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-on, t.t. 132-134°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (b), ale zastępując jodometan 2-(4-metoksyfenylo)-1 -j odoetanem otrzymano 1 - {4-acetyloamino-5 -chloro-2- [2-(4-metoksyfen)etoksy] fenylo}-5-chloropentan-l-on, t.t. 108-110°C.
Etap (c). l-(4-Acetyloamino-5-chłoro-2-metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on (0,72 g, 2,26 mmoli), jodek sodu (0,15 g, 0,1 mmoli) i piperydynę (1,72 g, 20 mmoli) połączono w DMF (8,0 ml) i ogrzewano mieszaninę do 80°C przez 4,5 godziny. Następnie dodano wodę, otrzymując osad. Po filtracji otrzymano l-(4-acetyloamino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(piperydyn-l-ylo)pentan-l-on (0,8 g, 2,18 mmoli), t.t. 74-75°C.
l-(4-Acetyloamino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(piperydyn-l-ylo)pentan-l-on rozpuszczono w 2 N kwasie chlorowodorowym (25 ml) i mieszano roztwór przez 30 minut. Roztwór ochłodzono w łaźni lodowej, otrzymując osad. Osad odsączono i przemyto wodą. Po wysuszeniu w suszarce próżniowej w 70°Ć otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(piperydyn-l-ylo)pentan-l-onu (0,65 g, 2 mmole), t.t. 220-221°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-(4-acetyloamino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-4-chlorobutan-l-onem i piperydynę dietyloaminą otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-4-dietyloaminobutan-l-onu, t.t. 145-150°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-(4-acetyloamino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-4-chlorobutan-l-onem i piperydynę pirolidyną otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-4-(pirolidyn-l-ylo)butan-l-onu, t.t. 221-224°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-(4-acetyloamino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-4-chlorobutan-l-onem otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-4-(piperydyn-l-ylo)butan-l-onu, t.t. 235-238°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując piperydynę dimetyloaminą otrzymano chlorowodorek 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-dimetyloaminopentan-1 -onu, t.t. 219-220°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując piperydynę dietyloaminą otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-dietyloaminopentan-l-onu, t.t. 178-179°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując piperydynę di(prop-l-ylo)aminą otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-di(prop-l-ylo)aminopentan-l-onu, t.t. 162-165°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując piperydynę pirolidyną otrzymano chlorowodorek 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(pirolidyn-1 -ylo)pentan-1 -onu, t.t. 203-205°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując piperydynę 4-metylopiperydyną otrzymano chlorowodorek 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(4-metylopipeiydyn-1 -ylo)pentan-l-onu, t.t. 195-197°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując piperydynę 4,4-dimetylopiperydyną otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(4,4-dimetylopiperydyn-l-ylo)pentan-l-onu, t.t. 239-241°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując piperydynę 4-etylopiperydyną otrzymano chlorowodorek 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(4-etylopiperydyn-1 -ylo)pentan-l-onu, t.t. 197-198°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując piperydynę 4-(prop-l-ylo)piperydyną otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-[4-(prop-l-ylo)piperydyn-l-ylo]pentan-l-onu, t.t. 212-213°C.
180 336
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując piperydynę 4-aminokarbonylopiperydyną otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-cłdoro-2-metoksyfenylo)-5-(4-aminokarbonylopiperydyn-l-ylo)pentan-l-onu, t.t. 230-235°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując piperydynę 4-hydroksypiperydyną otrzymano chlorowodorek l-(4-arnino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(4-hydroksypiperydyn-l-ylo)pentan-l-onu, t.t. 205-207°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując piperydynę 4-metoksypiperydyną otrzymano chlorowodorek 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(4-metoksypiperydyn-1 -ylojpentan-l-onu, t.t. 193-195°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując piperydynę 4-(metylosulfonylo)aminopiperydyną otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)aminopiperydyn-l-ylo]pentan-l-onu, t.t. 245-246°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując piperydynę 4-(metylosulfonylo)aminometylopiperydyną otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)aminometylopiperydyn-l-ylo]pentan-l-onu, t.t. 231 -232°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując piperydynę 4-fenyłopiperydyną otrzymano chlorowodorek 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(4-fenylopiperydynl-ylo)pentan-l-onu, t.t. 257-259°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując piperydynę morfoliną otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(morfol-l-ilo)pentan-l-onu, t.t. 229-231°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując piperydynę azacykloheptanem otrzymano chlorowodorek 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(azacyklohept-l -ylo)pentan-l-onu, t.t. 203-205°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując piperydynę 3-azabicyklo[2.2.1]heptanem otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(3-azabicyklo[2.2.1]-hept-l-ylo)pentan-l-onu, t.t. 158-160°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(4-metoksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-onem otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5-chloro-2-(4-metoksybenzyloksy)fenylo]-5-(piperydyn-1 -ylo)pentan-l-onu, t.t. 229-230°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,4-dimetoksy)benzyloksyfenylo]-5-chloropentan-l-onem otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5-chloro-2-(3,4-dimetoksybenzyloksy)feny lo]-5-(piperydyn-1 -ylo)pentan-1 -onu, t.t. 125-127°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,4-metylenodioksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-onem otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5-chloro-2-(3,4-metylenodioksybenzyloksy)fenylo]-5-(piperydyn-1 -ylo)pentan-1 -on, t.t. 120-122°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenyło]-5-chloropentan-l-onem i piperydynę dimetyloaminą otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-dimetyloaminopentan-l-onu, t.t. 221-224°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-onem i piperydynę dietyloaminą otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-dietyloaminopentan-l-onu, t.t. 105-107°C.
180 336
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-onem i piperydynę pirolidyną otrzymano 1-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-(pirolidyn-l-ylo)pentan-l-onu, t.t. 125-127°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-onem otrzymano l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-(piperydyn-l-ylo)pentan-l-on, t.t. 128-130°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l -on 1 -[4-acetyloamino-5-bromo-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-bromopentan-l-onem otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5-bromo-2-(3,5-dimetoksy)benzyloksyfenylo]-5-(piperydyn-l-ylo)pentan-l-onu, t.t. 238-239°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-1 -on 1 -[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-onem i piperydynę 4-metylopiperydyną otrzymano l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-(4-metylopiperydyn-l-ylo)pentan-l-ons t.t. 136-137°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-onem i piperydynę 4-(prop-l-ylo)piperydyną otrzymano l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-[4-(prop-l-ylo)piperydynl-ylo]pentan-l-on, t.t. 119-120°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-onem i piperydynę 4,4-dimetylopipery dyną otrzymano l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-(4,4-dimetylopiperydyn-l-ylo)pentan-l-on, t.t. 135-136°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-onem i piperydynę 4-hydroksypiperydyną otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-(4-hydroksypiperydyn-l-ylo)pentan-l-onu, t.t. 220-222°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-onem i piperydynę 4-(2-hydroksyetylo)piperydyną otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksy benzyloksy)fenylo]-5-[4-(2-hydroksyetylo)piperydyn-l-ylo]pentan-l-onu, t.t. 180-183°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-onem i piperydynę 4-metoksypiperydyną otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-(4-metoksypiperydyn-l-ylo)pentan-l-onu, t.t. 195-196°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-onem i piperydynę 4-aminokarbonylopiperydyną otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-(4-aminokarbonylopiperydyn-l-ylo)pentan-l-onu, t.t. 207-209°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-onem i piperydynę 4-(aminokarbonylo)aminopiperydyną otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-[4-(aminokarbonylo)aminopiperydyn-l-ylo]pentan-l-onu, t.t. 220-224°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-onem i piperydynę 4-(aminokarbonylo)aminometylopiperydyną otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-[4-(aminokarbonylo)aminometylopiperydyn-1 -ylo]pentan-1 -onu, t.t. 130-135°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-onem i piperydynę 4-(metyłosulfonylo)aminopiperydyną otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-[4-(metylosulfonylo)aminopiperydyn-l-ylo]pentan-l-onu, t.t. 240-245°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-onem i piperydynę 4-(metylosulfonylo)aminometylopiperydyną otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-[4-(metylosulfonylo)aminometylopiperydyn-l-ylo]pentan-l-onu, t.t. 211-213°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-onem i piperydynę 4-[2-(metylosulfonylo)aminoetylo]piperydyną otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-{4-[2-(metylosulfonylo)aminoetylo]piperydyn-l-ylo}pentan-l-onu, t.t. 205-206°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-onem i piperydynę 4-fenylopiperydyną otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-(4-fenylopiperydyn-l-ylo)pentan-l-onu, t.t. 237-239°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ałe zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-[4-acetyloamino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-chloropentan-l-onem i piperydynę azacykloheptanem otrzymano l-[4-amino-5chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-5-(azacyklohept-l-ylo)pentan-l-on,t.t. 137-139°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-{4-acetyloamino-5-chloro-2-[2-(4-metoksyfen)etoksy]fenylo}-5-chloropentan-1 -onem otrzymano 1 -{4-amino-5-chloro-2-[2-(4-metoksyfen)etoksy]fenylo}-5-(piperydyn-l-ylo)pentan-l-on, t.t. 211-212°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-{4-acetyloamino-5-chloro-2-[2-(3,4-dimetoksyfen)etoksy]fenylo}-5-chloropentan-1 -onem otrzymano 1 - {4-amino-5-chIoro-2- [2-(3,4-dimetoksyfenjetoksy]fenylo}-5-(piperydyn-1 -ylo)pentan- 1-onu, t.t. 224-225°C.
Postępując jak w przykładzie 4, etap (c), ale zastępując l-(4-acetyloamino-5-chloro-2metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on l-{4-acetyloamino-5-chloro-2-[2-(4-metoksyfen)etoksy]fenylo}-5-chloropentan-l-onem i piperydynę 4-metylopiperydyną otrzymano chlorowodorek l-{4-amino-5-chloro-2-[2-(4-metoksyfen)etoksy]fenylo}-5-(4-metylopiperydyn-l-ylo)pentan-1-onu, t.t. 226-228°C.
Przykład 5. 4'-Amino-5'-chloro-2'-metoksyacetofenon
Poniżej opisano otrzymywanie związku o wzorze VIII, w którym R1 oznacza chlor, R2 oznacza wodór, a R3 oznacza grupę metoksylową.
N-Metoksy-N-metylo-4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamid (24,4 g, 100 mmoli) rozpuszczono w THF (400 ml) i ochłodzono roztwór do -40°C. Dodano roztwór metylolitu w eterze (143 ml, 4,4 g, 200 ml) i pozostawiono mieszaninę do ogrzania do 0°C. Dodano wodny roztwór kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano mieszaninę octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując osad. Po krystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan otrzymano 4'-amino-5'-chloro-2'-metoksyacetofenon (15,0 g, 75 mmoli), t.t. 114-116°C.
180 336
Postępując jak w przykładzie 5, ale zastępując N-metoksy-N-metylo-4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamid N-metoksy-N-metylo-4-amino-5-chloro-2,3-etylenodioksybenzamidem otrzymano 4-amino-5-chloro-2,3-etylenodioksyfenyloacetofenon t.t. 133-135°C.
Postępując jak w przykładzie 5, ale zastępując N-metoksy-N-metylo-4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamid N-metoksy-N-metylo-4-amino-5-chloro-2,3-dimetoksybenzamidem otrzymano 4-amino-5-chloro-2,3-dimetoksyfenyloacetofenon t.t. 75-78°C.
Przykład 6. 4'-Amino-5'-chloro-2',3'-etylenodioksyacetofenon
Poniżej opisano otrzymywanie związku o wzorze VI, w którym R1 oznacza chlor, a R2 i R3 oznaczają razem grupę etylenodioksyIową.
Etap (a). Na roztwór 1,4-benzodioksanu (8,4 M, 25 ml, 0,21 moli) w 15 ml kwasu octowego podziałano gazowym chlorem w temperaturze 10 do 20°C, otrzymując żółty osad. Osad odsączono i przemyto wodą. Po krystalizacji osadu z etanolu otrzymano 6,7-dichloro-l,4-benzodioksan (25,5 g, 0,124 moli), t.t. 147-148°C.
Etap (b). Mieszaninę 6,7-dichloro-1,4-benzodioksanu (10,25 g, 0,05 moli), chlorku acetylu (13,5 M, 5 ml, 0,0675 moli) i chlorku glinu (10 g, 0,075 moli) w 200 ml 1,2-dichloroetanu mieszano pod azotem przez 24 godziny. Mieszaninę wylano do około 500 ml mieszaniny lodu i rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt w chlorku metylenu przemyto wodorowęglanem sodu (lx), wodą (lx) i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem sodu. Chlorkiem metylenu odsączono i zatężono przez odparowanie na wyparce rotacyjnej. Po oczyszczeniu pozostałości przez chromatografię kolumnową (krzemionka 230-400 mesh, 15% octan etylu/heksan) otrzymano 5,6-dichloro-2,3-etylenodioksyacetofenon (8,1 g, 0,033 moli), t.t. 83-86°C.
Etap (c). 5',6'-Dichloro-2',3'-etylenodioksyacetofenon (8,5 g, 0,0344 moli) dodano porcjami do 34,5 ml mieszanego dymiącego kwasu azotowego z szybkością, taką, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej pozostawała poniżej 10°C. Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 10 minut w temperaturze 5°C, po czym wylano na 250 g pokruszonego lodu, otrzymując żółty osad. Osad wydzielono przez filtrację i przemyto wodą. Po wysuszeniu otrzymano 5',6'-dichloro-2',3'-etylenodioksy-4'-nitroacetofenon (8,9 g, 0,0341 moli), t.t. 181-182°C.
Etap (d). Mieszaninę 5',6'-dichloro-2',3'-etylenodioksy-4'-nitroacetofenonu (2 g, 7,63 mmoli), 10% palladu na węglu (800 mg) w 17 ml 15% wodorotlenku sodu i 160 ml etanolu uwodorniano pod ciśnieniem 393,015 MPa przez 7 godzin. Mieszaninę odsączono i zatężono przez odparowanie na wyparce próżniowej, a pozostałość zmieszano z wodą. Po wysuszeniu otrzymano 4'-amino-2',3'-etylenodioksyacetofenon (970 mg, 5,04 mmoli), t.t. 135-136°C.
Etap (e). Roztwór 4'-amino-2',3'-etylenodioksyacetofenonu (310 mg, 1,60 mmoli) w 2,3 ml pirydyny pod azotem ochłodzono w łaźni lód/woda i wkroplono 6,9 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono na wyparce próżniowej, a pozostałość zmieszano z wodą. Pozostałość odsączono i przemyto wodą. Po wysuszeniu otrzymano 2',3'-etylenodioksy-4'-(metylokarbonyloamino)acetofenon (289 mg, 1,23 mmoli), t.t. 142-144°C.
Etap (f). Roztwór 2',3'-etylenodioksy-4'-(metylokarbonyloamino)-acetofenonu (250 mg, 1,06 mmoli) w 6 ml dimetyloformamidu pod azotem ochłodzono w łaźni lodowo-wodnej i dodano N-chloroimid kwasu bursztynowego (156 mg, 1,17 mmoli). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym ogrzewano do 55°C przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono w wyparce próżniowej, a pozostałość zmieszano z wodą. Pozostałość odsączono i przemyto wodą. Po wysuszeniu otrzymano 5'-chloro-2',3'-etylenodioksy-4'-(metylokarbonyloamino)acetofenon (170 mg, 0,69 mmoli), t.t. 181-182°C.
Etap (g). Mieszaninę 5'-chloro-2',3'-etylenodioksy-4'-(metylokarbonyloamino)acetofenonu (152 mg, 0,56 mmoli) i wodorotlenku sodu (4 N, 1,4 ml, 5,6 mmoli) w 5 ml metanolu ogrzewano do wrzenia przez 3,5 godziny. Mieszaninę zatężono w wyparce próżniowej, a pozostałość zmieszano z wodą. Pozostałość odsączono i przemyto wodą. Po wysuszeniu otrzymano 4'-amino-5'-chloro-2',3'-etylenodioksyacetofenon (95 mg, 0,41 mmoli), t.t. 133-136°C.
180 336
Przykład 7. l-(4-Amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-
- 3 -(piperydyn-4-ylo)propan-1 -on
Poniżej opisano otrzymywanie związku o wzorze I, w którym R1 oznacza chlor, R3 oznacza grupę metoksylową R4 oznacza grupę o wzorze (b), w którym p jest równe 0, q jest równe 2, a R7 oznacza wodór.
Etap (a). 4-Amino-5-chloro-2-metoksyacetofenon (12,75 g, 64 mmole), otrzymany w sposób opisany w przykładzie 5, zawieszono w THF (125 ml). Zawiesinę dodano do roztworu diizopropyloamidku litowego o temperaturze -50°C (16,1 g, 150 mmoli) w THF (200 ml) i mieszano mieszaninę w 0°C przez 15 minut. Dodano pirydyno-4-karboksyaldehyd (8,0 g, 75 mmoli) i pozostawiono mieszaninę do ogrzania do 5°C. Dodano wodny roztwór chlorku amonu i ekstrahowano mieszaninę trzy razy octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodą wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią otrzymując półstałą pozostałość. Dodano mieszaninę octan etylu/heksan i po odsączeniu otrzymano l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-hydroksy-3-(pirydyn-4-ylo)propan-l-on (12,1 g, 40 mmoli), t.t. 181-183°C.
Etap (b). 1 -(4-Amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-hydroksy-3-(pirydyn-4-ylo)propan-1-on (8,6 g, 28 mmoli), otrzymany w sposób opisany w przykładzie 6, etap (a), rozpuszczono w stężonym kwasie siarkowym (40 ml) i mieszano roztwór w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Roztwór wylano na lód, zalkalizowano wodorotlenkiem amonu i odsączono, otrzymując żółty osad. Po wysuszeniu otrzymano l-(4-amino-5-chloro-2-metoksy-fenylo)-3-(pirydyn-4-ylo)-2-propen-l-on (7,6 g, 26 mmoli), 209-211°C.
Przykład 8. l-(4-Amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(piperydyn-4-ylo)-2-propen-1 -on
Poniższy sposób jest sposobem alternatywnym do przykładu 7, etapy (a)-(b).
Wodorotlenek potasu (5,0 g, 89,3 mmole) rozpuszczono w wodzie (25,0 ml). Do roztworu dodano etanol (100 ml) i mieszaninę mieszano. Do mieszanego roztworu dodano 4-amino-5chloro-2,3-etylenodioksyacetofenon (10,0 g), a po 5 minutach pirydyno-4-karboksyaldehyd (6,4 g, 60,0 mmoli) i mieszano mieszaninę przez około 12 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńczono wodą i odsączono, otrzymując osad. Po wysuszeniu otrzymano l-(4-amino-5-chloro-2,3-etyleno-dioksyfenylo)-3-(pirydyn-4-ylo)propen-l-on t.t. 209-211°C.
Postępując jak w przykładzie 8, ale zastępując 4-amino-5-chloro-2-metoksyfenyloacetofenon 4-amino-5-chloro-2,3-dimetoksyacetofenonem otrzymano l-(4-amino-5-chloro-2,3-dimetoksyfenylo)-3-(pirydyn-4-ylo)propen-1 -on t.t. 220-223°C.
Przykład 9. l-(4-Amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-
- 3 - [ 1 -(prop-1 -y lo)piperydy η-4-y lo]propan-1 -on
Poniżej opisano otrzymywanie związku o wzorze I, w którym R1 oznacza chlor, R3 oznacza grupę metoksylową a R4 oznacza grupę o wzorze (b), w którym p jest równe 0, q jest równe 2, a R' oznacza grupę prop-l-ylową.
l-(4-Amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(piperydyn-4-ylo)-propan-l-on (0,2 g, 0,67 mmoli), otrzymany w sposób opisany w przykładzie 3 lub przykładzie 7, trietyloaminę (0,2 ml) i 1-bromopropan (0,065 ml, 0,75 mmoli) rozpuszczono w DMF (4 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Roztwór podzielono między wodny roztwór wodorotlenku amonu i octan etylu. Warstwę octanu etylu oddzielono, przemyto wodąi następnie solanką wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Po oczyszczeniu pozostałości przez chromatografię na żelu krzemionkowym (10% CH3OH-CH2C12) otrzymano l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-[l-(prop-l-ylo)propan-l-on, który następnie rozpuszczono w etanolowym roztworze kwasu chlorowodorowego. Po krystalizacji z eteru otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-[l-(prop-1-ylo)piperydyn-4-ylo]propan-l-onu (0,15 g, 0,4 mmoli), t.t. 200-201°C.
Postępując jak w przykładzie 9, ale zastępując 1-bromopropan jodometanem otrzymano chlorowodorek 1 -(4-amino-5 -chloro-2-metoksyfenylo)-3 -(1 -mety lopipery dyn-4-y lo)propan-1-onu, t.t. 179-180°C.
180 336
Postępując jak w przykładzie 9, ale zastępując 1-bromopropan jodoetanem otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(l-etylopiperydyn-4-ylo)propan-1-onu, t.t. 128-130°C.
Postępując jak w przykładzie 9, ale zastępując 1-bromopropan jodobutanem otrzymano chlorowodorek 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksy feny lo)-3 - [ 1 -(but-1 -ylo)piperydyn-4-ylo]propan-l-onu, t.t. 195-196°C.
Postępując jak w przykładzie 9, ale zastępując 1-bromopropan 1 -bromo-2-metylopropanem otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-[l-(2-metylopropl-ylo)piperydyn-4-ylo]propan-l-onu, t.t. 198-199°C.
Postępując jak w przykładzie 9, ale zastępując 1-bromopropan l-bromo-3-metylobutanem otrzymano chlorowodorek 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-[ 1 -(3 -metylobut-1 -ylo)-piperydyn-4-ylo]propan-l-onu, t.t. 178-179°C.
Postępując jak w przykładzie 9, ale zastępując 1-bromopropan 1-bromopentanem otrzymano chlorowodorek 1 -(4-amino- 5 -chloro-2-metoksy feny lo)-3 - [ 1 -(pent-1 -y lo)pipery dyn-4-ylo]propan-l-onu, t.t. 196-197°C.
Postępując jak w przykładzie 9, ale zastępując 1-bromopropan 1-bromoheksanem otrzymano chlorowodorek 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksy fenylo)-3 - [ 1 -(heks-1 -ylo)piperydyn-4-ylo]propan-l-onu, t.t. 212-213°C.
Postępując jak w przykładzie 9, ale zastępując 1-bromopropan 3-bromopropenem otrzymano chlorowodorek 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksy fenylo)-3 - [ 1 -(2-propenylo)piperydyn4-ylo]propan-l-onu, t.t. 162-163°C.
Postępując jak w przykładzie 9, ale zastępując 1-bromopropan 2-bromo-l-[(dimetyloaminosulfonylo)amino]etanem otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{l-[2-(dimetyloaminosulfonylo)aminoetylo]piperydyn-4-ylo}propan-l-onu, t.t. 195-196°C.
Postępując jak w przykładzie 9, ale zastępując 1-bromopropan 2-bromo-l-[(dimetyloaminokarbonylo)amino]etanem otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{l-[2-(dimetyloaminokarbonylo)aminoetylo]piperydyn-4-ylo}propan-l-onu, t.t. 167-171°C.
Postępując jak w przykładzie 9, ale zastępując 1-bromopropan 2-bromo-l-[(metoksy karbonylo)amino]etanem otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{l-[2-(metoksykarbonylo)aminoetylo]piperydyn-4-ylo}propan-l-onu, t.t. 239-240°C.
Postępując jak w przykładzie 9, ale zastępując 1-bromopropan 2-bromo-l-[(trifluorometylosulfonylo)amino]etanem otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{l-[2-(trifluorometylosulfonylo)aminoetylo]piperydyn-4-ylo}propan-l-onu, t.t. 235-238°C.
Postępując jak w przykładzie 9, ale zastępując 1-bromopropan 3-bromo-l-[(metylosulfonylo)amino]propanem otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{ 1-[3-(metylosulfonylo)aminoprop-l-ylo]piperydyn-4-ylo} propan-1 -onu, t.t. 194-195°C.
Postępując jak w przykładzie 9, ale zastępując 1-bromopropan jodobutanem i l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(piperydyn-4-ylo)propan-l-on l-(4-amino-5-chloro-2,3-ety lenodioksyfenylo)-3-(piperydyn-4-ylo)propan-l -onem otrzymano chlorowodorek 1 -(4-amino-5-chloro-2,3-etylenodioksyfenylo)-3-[l -(but-1 -ylo)piperydyn-4-ylo]propan-1 -onu, t.t. 265-267°C.
Postępując jak w przykładzie 9, ale zastępując 1-bromopropan jodobutanem i 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(piperydyn-4-ylo)propan-l-on 1 -(4-amino-5-chloro-2,3 -dimetoksy fenylo)-3-(piperydyn-4-ylo)propan-1 -onem otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2,3-dimetoksyfenylo)-3-[l-(but-l-ylo)piperydyn-4-ylo)propan-l-onu, t.t. 175-176°C.
Przykład 10. l-(4-Amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-
- 3 - {1 - [2-metylosulfonyło)aminoetylo]piperydyn-
- 4-y lo } propan-1 -on
Poniżej opisano otrzymywanie związku o wzorze I, w którym R1 oznacza chlor, R3 oznacza grupę metoksylową, a R4 oznacza grupę o wzorze (b), w którym p jest równe 0, q jest równe 2, a R7 oznacza grupę 2-[(metylosulfonylo)amino]etylową.
180 336
Etylenoiminę (40 mg, 0,9 mmoli) rozpuszczono w toluenie (5 ml) i ochłodzono roztwór w łaźni lodowej. Powoli dodano roztwór chlorku metanosulfonylu w toluenie (1 ml, 0,1 mg, 1 mmol) i mieszaninę mieszano przez 20 minut, otrzymując roztwór l-[2-(metylosulfonylo)etylo]etylenoiminy.
l-(4-Amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(piperydyn-4-ylo)propan-l-on (240 mg, 0,8 mmoli), otrzymany w sposób opisany w przykładzie 3 lub przykładzie 7, rozpuszczono w THF (20 ml) i dodano przez filtr roztwór l-[2-(metylosulfonylo)etyło]etylenoiminy. Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, po czym roztwór ten przemyto trzy razy wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Po oczyszczeniu przez chromatografię na żelu krzemionkowym (15% CH3OH-CH2C12) otrzymano l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{l-[2-(metylosulfonylo)aminoetylo]piperydyn-4-ylo}propan-l-on. Po krystalizacji z etanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego otrzymano chlorowodorek 1 -(4-amino-5 -chloro-2-metoksyfenylo)-3 - {1 - [2-(metylosulfonylo)aminoetylo]piperydyn-4-ylo}propan-l-onu, t.t. 123-126°C.
Przykład 11. l-[4-Amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-3-{l-[2-(metylosulfonylo)aminoetylo]piperydyn-4-ylo} propan-1-on
Poniżej opisano otrzymywanie związku o wzorze I, w którym R1 oznacza chlor, R3 oznacza grupę 3,5-dimetoksybenzyloksylową, a R4 oznacza grupę o wzorze (b), w którym p jest równe 0, q jest równe 2, a R7 oznacza grupę 2-(metylosulfonylo)aminoetylową.
Eiap (a). l-(4-Amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{ l-[2-metylosulfonylo)aminoetylo]piperydyn-4-ylo}propan-l-on (1,19 g, 2,8 mmoli), otrzymany jak w przykładzie 10, rozpuszczono w dichloroetanie (50 ml). Dodano tribromek boru w chlorku metylenu (4 ml, 1,0 g, 4,0 mmoli) i mieszano mieszaninę przez około 12 godzin. Następnie mieszaninę wylano na lód i dodano chlorek metylenu (150 ml) i wodorotlenek amonu. Tę dwuwarstwową mieszaninę mieszano aż do utworzenia roztworu w warstwie chlorku metylenu. Warstwę wodną usunięto i połączono ze świeżym chlorkiem metylenu (100 ml) i tę dwuwarstwową mieszaninę mieszano.
Warstwy chlorku metylenu połączono i wysuszono nad węglanem potasu. Po odsączeniu i zatężeniu otrzymano l-(4-amino-5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-{l-[2-metylosuflonylo)aminoetylo]piperydyn-4-ylo}propan-l-on (0,8 g, 2,0 mmoli).
Etap (b). 1 -(4-Amino-5 -chloro-2-hydroksyfenylo)-3 - {1 - [2-metylosulfonylo)aminoetylo]piperydyn-4-ylo}propan-l-on (0,78 g, 1,93 mmole), chlorek 3,5-dimetoksybenzylu (0,396 g, 2,12 mmoli) i węglan potasu (2,6 g, 18,8 mmoli) połączono w DMF (~ 2 ml) i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Dodano następną porcję chlorku 3,5-dimetoksybenzylu (0,05 g, 0,13 mmoli) i mieszano mieszaninę przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałego osadu dodano chlorek metylenu i wodny roztwór wodorowęglanu sodu i tę dwuwarstwową mieszaninę mieszano. Oddzielono warstwę chlorku metylenu, przemyto dwukrotnie wodą i wysuszono nad węglanem potasu. Po odsączeniu i zatężeniu otrzymano surowy produkt (1,2 g).
Po oczyszczeniu przez chromatografię na żelu krzemionkowym (3% CH3OH-CH2C12) otrzymano l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-3-{l-[2-metylosulfonylo)aminoetylo]piperydyn-4-ylo}propan-l-on (0,53 g, 0,98 mmoli). Po krystalizacji z etanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-3-{l-[2-metylosulfonylo)aminoetylo]piperydyn4-ylo}propan-l-onu (0,54 g, 0,93 mmole), t.t. 123-126°C.
Postępując jak w przykładzie 11, Etap (a), ale zastępując l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{ l-[2-(metylosulfonylo)aminoetylo]piperydyn-4-ylo}propan-l-on 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-[ 1 -(but-1 -ylo)piperydyn-4-ylo]propan-1 -onem, a następnie odpowiednio jak w przykładzie 11, Etap (b), otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5-chloro-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-3-[l-(but-l-ylo)piperydyn-4-ylo]propan-l-onu, t.t. 179-182°C.
Postępując jak w przykładzie 11, Etap (a), ale zastępując l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{ l-[2-(metylosulfonylo)aminoetylo]piperydyn-4-ylo (propan-1 -on
180 336 l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-[l-(pent-l-ylo)piperydyn-4-ylo]propan-l-onem, a następnie odpowiednio jak w przykładzie 11, Etap (b), otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5chloro-(3,5 -dimetoksybenzy loksy)fenylo] -3 - [ 1 -(pent-1 -ylo)pipery dyn-4-ylo]propan-1 -onu, t.t. 174-176°C.
Postępując jak w przykładzie 11, Etap (a), ale zastępując l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{l-[2-(metylosulfonylo)aminoetylo]piperydyn-4-ylo}propan-l-on l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-[l -(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo]propan-1 -onem, a następnie odpowiednio jak w przykładzie 11, Etap (b), otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5-chloro-(3,5 -dimetoksybenzy loksyjfeny lo] -3 - [ 1 -(2-metoksy ety lojpipery dyn-4-y lo]propan-1 -onu, tt. 183-184°C.
Postępując jak w przykładzie 11, Etap (a), ale zastępując l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{l-[2-(metylosulfonylo)aminoetylo]piperydyn-4-ylo}propan-l-on l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3 - {1 - [2-(dimetyloaminosulfonylo)aminoety lojpipery dyn-4-ylo} pro pan-1 -onem, a następnie odpowiednio jak w przykładzie 11, Etap (b), otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5-chloro-(3,5-dimetoksybenzyloksy)fenylo]-3-{l-(2-dimetyloaminosulfonylo jaminoety lojpipery dyn-4-ylo} propan-1 -onu, t.t. 173-176°C.
Postępując jak w przykładzie 11, Etap (a), ale zastępując chlorek 3,5-dimetoksybenzylu chlorkiem benzylu, otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-benzyloksyfenylo)-3-{l-[2-(metylosulfonylo)aminoetylo]piperydyn-4-ylo}propan-l-onu, t.t. 193-194°C.
Postępując jak w przykładzie 11, Etap (b), ale zastępując chlorek 3,5-dimetoksybenzylu chlorkiem 3-metoksybenzylu, otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-(3-metoksybenzyloksy)fenylo]-3-{l-[2-(metylosulfonylo)aminoetylo]piperydyn-4-ylo}propan-l-onu, t.t. 174-176°C.
Postępując jak w przykładzie 11, Etap (a), ale zastępując l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{l-[2-(metylosulfbnylo)aminoetylo]piperydyn-4-ylo}propan-l-on l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(piperydyn-l-ylo)pentan-l-onem, a następnie tak jak w przykładzie 11, Etap (b), ale zastępując chlorek 3,5-dimetoksybenzylu jodoetanem, otrzymano chlorowodorek 1 -[4-amino-5-chloro-2-etoksyfenylo]-5-(piperydyn-1 -ylojpentan-1 -onu, tt. 230-231°C.
Postępując jak w przykładzie 11, Etap (a), ale zastępując 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3- {1 -[2-metylosulfonylo)aminoetyloJpiperydyn-4-ylo}propan-1 -on 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksyfeny loJ-5-(pipery dyn-l-ylo)pentan-l-onem, a następnie tak jak w przykładzie 11, Etap (b), ale zastępując chlorek 3,5-dimetoksybenzylu 1 -bromopropanem, otrzymano chlorowodorek 1 -[4-amino-5-chloro-2-(prop-1 -yloksy)fenyloJ-5-(piperydyn-1 -ylo)pentan-l-onu, t.t. 232-233°C.
Postępując jak w przykładzie 11, Etap (a), ale zastępując 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{l-[2-metylosulfonylo)aminoetylo]piperydyn-4-ylo}propan-l-on l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo]-5-(piperydyn-l-ylo)pentan-l-onem, a następnie tak jak w przykładzie 11, Etap (b), ale zastępując chlorek 3,5-dimetoksybenzylu chlorkiem 3,5-dimetylobenzylu, otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5-chloro-2-(3,5-dimetylobenzyloksy)fenylo]-5-(piperydyn-l-ylo)pentan-l-onu, t.t. 218-233°C.
Postępując jak w przykładzie 11, Etap (a), ale zastępując 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{l-[2-(metylosulfonylo)aminoetyloJpiperydyn-4-ylo}propan-l-on l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenyloJ-5-(4-aminokarbonylopiperydyn-l-yło)pentan-l-onem, a następnie tak jak w przykładzie 11, Etap (b), ale zastępując chlorek 3,5-dimetoksybenzylu chlorkiem 3-metoksybenzylu, otrzymano chlorowodorek l-[4-amino-5-chloro-2-(5-metoksybenzyloksy)fenyloJ-5-(4-aminokarbony!opiperydyn-1 -ylojpentan-1 -onu, t.t. 204-205°C.
Przykład 12. 1 -(4-Amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-
-3- {1 -[3-(4-metoksyfenylo)prop-1 -ylo]piperydyn-
-4-y lo} propan-1 -on
Poniżej opisano otrzymywanie związku o wzorze I, w którym R1 oznacza chlor, R2 oznacza wodór, R3 oznacza grupę metoksylową, a R4 oznacza grupę o wzorze (b), w którym p jest równe 0, q jest równe 2, a R7 oznacza grupę 3-(4-metoksyfenylo)prop-l-ylową.
180 336
Etap (a). Mieszaninę l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-pirydyn-4-ylopropan-1 -onu (1,5 g, 5,16 mmoli), otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 3 lub 7,3-(4-metoksyfenylo)-l-jodopropanu (1,64 g, 5,93 mmoli) w 13 ml acetonitrylu ogrzewano do wrzenia pod azotem przez około 4 godziny. Mieszaninę zatężono pod próżnią a pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (5% CH3OH-CH2C12 + 0,1% NH4OH) otrzymując jodowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{ l-[3-(4-metoksyfenylo)prop-1-ylo]pirydyn-4-ylo}propan-1-onu (1,82 g, 3,28 mmoli).
Etap (b). Roztwór jodowodorku (4-amino-5-chloro-2-metoksyfenyło)-3-{l-[3-(4-metoksyfenylo)prop-l-ylo]pirydyn-4-ylo}propan-l-onu (1,82 mg, 3,28 mmoli) w 30 ml DMF uwodorniano na katalizatorze tlenku platyny (IV) (350 mg) pod ciśnieniem 344,75 MPa. Mieszaninę reakcyjną odsączono i zatężono pod wysoką próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 150 ml chlorku metylenu i rozcieńczono roztwór roztworem wodorotlenku amonu. Warstwę chlorku metylenu oddzielono i przemyto lodowatą wodą (3x). Warstwę chlorku metylenu wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po krystalizacji pozostałości z etanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{l-[3-(4-metoksyfenylo)prop-l-ylo]piperydyn-4-y!o}propan-l-onu (1,33 g, 3,09 mmoli), t.t. 188-190°C.
Postępując jak w przykładzie 12, Etap (a), ale zastępując 3-(4-metoksyfenylo)-l-jodopropan 3-(3,5-dimetoksyfenylo)-l-jodopropanem, a następnie takjak w przykładzie 12, Etap (b), otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3 {1 -[3-(3,5-dimetoksyfenylo)prop-l-ylo]piperydyn-4-ylo}propan-l-onu, t.t. 160-163°C.
Postępując jak w przykładzie 12, Etap (a), ale zastępując 3-(4-metoksyfenylo)-l-jodopropan 3-(3,4-dimetoksyfenylo)-l-jodopropanem, a następnie tak jak w przykładzie 12, Etap (b), otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3 {l-[3-(3,4-dimetoksyfenylo)prop-l-ylo]piperydyn-4-ylo}propan-l-onu, t.t. 177-179°C.
Postępując jak w przykładzie 12, Etap (a), ale zastępując 3-(4-metoksyfenylo)-l-jodopropan 3-(3,4-etylenodioksyfenylo)-l-jodopropanem, a następnie takjak w przykładzie 12, Etap (b), otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{ l-[3-(3,4-etylenodioksyfenylo)prop-l-ylo]piperydyn-4-ylo} propan-1-onu, t.t. 168-170°C.
Postępując jak w przykładzie 12, Etap (a), ale zastępując 3-(4-metoksyfenylo)-l-jodopropan 3-(3,4-metylenodioksyfenylo)-l-jodopropanem, a następnie takjak w przykładzie 12, Etap (b), otrzymano chlorowodorek 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3 {1 -[3-(3,4-metylenodioksyfenylo)prop-1 -ylo]piperydyn-4-ylo} propan-1 -onu, t.t. 200-202°C.
Postępując jak w przykładzie 12, Etap (a), ale zastępując 3-(4-metoksyfenylo)-l-jodopropan 3-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-l-jodopropanem, a następnie takjak w przykładzie 12, Etap (b), otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{l-[3-(3,4,5-trimetoksyfenylo)prop-l-ylo]piperydyn-4-ylo}propan-l-onu, t.t. 180-182°C.
Postępując jak w przykładzie 12, Etap (a), ale zastępując 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-pirydyn-4-ylopropan-l-on l-(4-amino-5-chloro-2,3-etylenodioksyfenylo)-3-pirydyn-4-ylopropan-l-onem, a następnie tak jak w przykładzie 12, Etap (b), otrzymano chlorowodorek 1 -(4-amino-5-chloro-2,3-etylenodioksyfenylo)-3- {1 -[3-(4-metoksyfenylo)prop-l-ylo]piperydyn-4-ylo}propan-l-onu, t.t. 188-189°Ć.
Przykład 13.1 -(4-Amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-piperydyn-1 -ylopentan-1 -on
Poniżej opisano otrzymywanie związku o wzorze I, w którym R1 oznacza chlor, R2 oznacza wodór, R3 oznacza grupę metoksylową R4oznacza grupę o wzorze (a), wktórym p jest równe 0, n jest równe 4, a R5 i R° oznaczają razem grupę piperydyn-1-yIową
Etap (a). Magnez (236 g, 9,71 mmoli) zawieszono w 3,51 THF pod azotem i dodano 1 -bromo-4-chlorobutan (1,11 1, 8,68 M, 9,63 moli) z szybkością taką aby temperatura mieszaniny utrzymywała się poniżej 35°C. Roztwór N-metoksy-N-metylo-4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamidu (400 g, 1,64 mmole), otrzymany jak w przykładzie 2, pod azotem w 4 1 THF ochłodzono do -20°C i dodano 410 ml chlorotrimetylosilanu. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury między -12 a 30°C, po czym dodano 2,51 roztworu zawierającego magnez i 1 -bromo-2-chlorobutan w ciągu około 20 minut. Mieszaninę ochłodzono do 5°C, po czym rozcieńczono 420 ml stężonego kwasu chlorowodorowego w 5 1 wody. Mieszaninę ogrzano do 32°C, mieszano przez 15 minut i rozcieńczono około 2 1 octanu etylu. Warstwę organiczną
180 336 oddzielono i przemyto kolejno 2 1 wody i 2 1 mieszaniny 1:1 woda/nasycony roztwór chlorku sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Wszystkie warstwy wodne połączono i ekstrahowano octanem etylu. Wszystkie warstwy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem sodu, odsączono i zatężono. Pozostałość połączono z gorącym heksanem i pozostawiono w temperaturze pokojowej na około 12 godzin, otrzymując osad. Osad odsączono i przemyto heksanem. Po wysuszeniu w suszarce próżniowej w temperaturze między 50 a 55°C pod przepływem gazowego azotu otrzymano l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-on(365 g, 1,33 mole).
Etap (b). Mieszaninę l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-chloropentan-l-onu (365 g, 1,33 mole), piperydyny (620 g, 7 moli) i jodku sodu (30 g, 0,2 mole) w 1 1 DMF ogrzewano w temperaturze między 78° a 82°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury 50°C, następnie mieszano przez około 12 godzin i dodano 51 wody. Mieszaninę mieszano w temperaturze 25 do 30°C przez 1 godzinę, otrzymując osad, który odsączono. Osad przemyto 4 1 wody i wysuszono przy ssaniu przez 1 godzinę.
Osad rozpuszczono w około 21 octanu etylu przez ogrzanie do około 50°C, po czym dodano 130 ml stężonego kwasu chlorowodorowego w łącznie 4 1 wody. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym mieszano przez 3 godziny w łaźni lodowo-wodnej, otrzymując osad. Osad oddzielono przez odsączenie i przemyto 11 zimnej mieszaniny 1:1 woda/octan etylu, a następnie 11 octanu etylu. Osad suszono w suszarce próżniowej w temperaturze między 45 a 50°C pod przepływem gazowego azotu przez 24 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez 48 godzin.
Suchy osad rozpuszczono w około 91 wrzącego metanolu. Roztwór odsączono, a następnie destylowano pod próżnią do objętości około 41. Dodano alkohol i mieszaninę destylowano pod ciśnieniem atmosferycznym do temperatury wrzenia między 72 a 74°C i łącznej objętości około 5 1. Pozostałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez około 12 godzin i następnie na łaźni lodowej przez 4 godziny, otrzymując osad. Osad odsączono i przemyto około 1,5 1 alkoholu. Wydzielony osad suszono przez ssanie przez 2 godziny, a następnie w suszarce próżniowej w temperaturze między 55 a 60°C pod przepływem gazowego azotu przez około 12 godzin, a suchy osad przesiano przez sito klinowe rozmiar 10. Po dalszym wysuszeniu w suszarce próżniowej w temperaturze między 55 a 60°C pod przepływem gazowego azotu przez 48 godzin otrzymano chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-piperydyn-l-ylopentan-l-onu (357 g, 0,99 moli), t.t. 220-222°C.
Postępuj ąc j ak w przykładzie 13, ale zastępuj ąc piperydynę 4-metylopiperydyną otrzymano chlorowodorek 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksy feny lo)-5-(4-metylopipery dyn-1 -y lo)pentan-1 -onu, t.t. 197-198°C.
Przykład 14. Poniżej przedstawiono reprezentatywne preparaty farmaceutyczne, zawierające związek o wzorze I.
Preparat doustny
Reprezentatywny roztwór do podawania doustnego zawiera:
Związek o wzorze I
Monowodzian kwasu cytrynowego
Wodorotlenek sodu
Środek smakowo-zapachowy
Woda q.s.
100-1000 mg
105 mg mg do 100 ml
Preparat dożylny
Reprezentatywny roztwór do podawania dożylnego zawiera:
Związek o wzorze I Monowodzian dekstrozy q.s. Monowodzian kwasu cytrynowego Wodorotlenek sodu Woda do iniekcji q.s.
10-100 mg do izotoniczności
1,05 mg
0,18 mg do 1,0 ml
180 336
Preparat w formie tabletki
Reprezentatywna forma tabletki zawiera:
Związek o wzorze I 1%
Celuloza mikrokrystaliczna 73%
Kwas stearynowy 25%
Krzemionka koloidalna 1%
Przykład 15. Test powinowactwa do receptorów 5-HT4
Poniżej opisano test in vitro, w którym do identyfikacji związków testowych będących ligandami 5-HT4, wykorzystuje się śluzówkę mięśni przełyku.
Przełyk izoluje się ze szczurów samców Sprague-Dawley i umieszcza w roztworze Tyrode'a. Usuwa się zewnętrzny mięsień prążkowany w celu odsłonięcia śluzówki mięśniowej. Każdą śluzówkę zawiesza się pionowo w 10 ml kąpieli tkankowej, zawierającej metyzergid (1 μΜ), kokainę (30 μΜ) i kortykosteron (30 μΜ) w roztworze Tyrode'a, utrzymywanym w 37°C i napowietrzanym w sposób ciągły gazową mieszanką składającą się z 95% O2 i 5% CO2.
Do każdej tkanki przykłada się stałe obciążenie 1 g, a następnie w odstępach 15 minutowych obciążenia 0,5 g. Wytwarza się ustalony skurcz w odpowiedzi na karbachol (3 μΜ), po czym tkankę poddaje się ekspozycji na narastające stężenia 5-HT4, przy stężeniach rosnących aż do uzyskania maksymalnego albo bliskiego maksymalnemu zwiotczenia. 5-HT4 powoduje zależne od stężenia, uwarunkowane receptorem 5-HT4 zwiotczenie tkanki śluzówki mięśniowej.
Tkankę poddaje się działaniu roztworu Tyrode'a pozbawionego leku na 30 minut, a następnie ponownie kurczy za pomocąkarbacholu. Następnie tkankę poddaje się działaniu związku testowego. Jeśli związek testowy sam nie powoduje zwiotczenia śluzówki mięśni, to tkankę poddaje się działaniu 5-HT4 w obecności związku testowego. Związki, które granicznie powodują zwiotczenie charakteryzuje się jako agonistów receptorów 5-HT4. Związki, które hamują odpowiedź zwiotczającą charakteryzowane są jako antagoniści receptorów 5-HT4.
Postępując jak w przykładzie 15 otrzymano dla związków według wynalazku następujące wyniki:
Związek Stała powinowactwa (-log)
A 7,4
B 7,5
C 8,4
D 8,2
E 8,8
F 10,6
A: Chlorowodorek 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(piperydyn-1 -ylo)pentan-1 -onu
B · Chlorowodorek 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(4-metylopiperydyn-1 -ylo)pentan-1 -onu
C: Chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{2-[(metylosulfonylo)amino]etylo}piperydyn-4-ylo) propan-1-onu
D: Chlorowodorek 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-[ 1 -(n-butylo)piperydyn-4-ylo]propan-1 -onu
E: Chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{ 1-(3-(3,4-dimetoksyfenylo)prop-l-ylo] pipery dy η-4-y lo} propan-1 -onu
F: 3-(4-metoksyfenyl)prop-l-yl, mianowicie chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2,3-etylenodioksyfenylo)-3 - {1 -[3 -(4-metoksyfenylo)prop-1 -ylo]piperydyn-4-y lo} propan-1 -onu
180 336
Przykład 16. Test prokinetyczny
Poniżej opisano metodę in vitro oznaczania aktywności prokinetycznej przez pomiar stopnia wpływu leku na szybkość opróżniania żołądka z posiłku testowego u szczurów. Jest to metoda opisana przez cytowanego powyżej Dropplemana i współpr.
Posiłek testowy przygotowano przez powolne dodawanie 20 g gumy celulozowej (Hercules Inc., Wilmington, Delaware) do 200 ml zimnej destylowanej wody, i mieszanie za pomocą mieszalnika Waringa z szybkością około 20000 obr./min. Mieszanie kontynuowano do całkowitego zdyspergowania i uwodnienia gumy celulozowej (około 5 min.). Trzy kostki rosołu wołowego rozpuszczono w 100 ml ciepłej wody i następnie zmieszano z roztworem celulozy, po czym dodano 16 g oczyszczanej kazeiny (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 8 g sproszkowanego cukru, 8 g skrobi kukurydzianej i 1 g sproszkowanego węgla drzewnego. Każdy ze składników dodawano powoli i starannie mieszano, otrzymując około 325 ml jednorodnej pasty o kolorze od ciemnoszarego do czarnego. Posiłek przechowywano przez noc w lodówce, po którym to czasie wychwycone powietrze ucieka. Przed testem posiłek wyjęto z lodówki do ogrzania do temperatury pokojowej.
Dorosłe szczury samce Sprague-Dawley (170 do 204 g) pozbawiono na 24 godziny pożywienia przy dostępie ad libitum do wody. Rankiem dnia testu każde zwierzę ważono i przypadkowo przypisywano do grup, składających się z dziesięciu zwierząt każda. Każdy szczur otrzymywał wehikulum, związek badany albo wzorzec referencyjny metoklopramid na drodze iniekcji. W 0,5 godziny po iniekcji każdemu szczurowi podawano 3,0 ml posiłku testowego za pomocą strzykawki jednorazowej o pojemności 5,0 ml. Pięć próbek posiłku testowego zważono na wadze analitycznej i ciężary te uśredniono, znajdując w ten sposób średni ciężar posiłku testowego. W 1,5 godziny po iniekcji wszystkie szczury uśmiercono przez uduszenie dwutlenkiem węgla i usunięto żołądek przez otwarcie jamy brzusznej i ostrożne uchwycenie i wycięcie przełyku tuż poniżej odźwiemika. Uważając aby nie utracić zawartości każdy żołądek umieszczono na małej, zważonej uprzednio i odpowiednio oznakowanej łódeczce o pojemności 7 ml i natychmiast zważono na wadze analitycznej. Następnie każdy żołądek przecięto wzdłuż mniejszej krzywizny, opłukano wodą wodociągową łagodnie odciśnięto bibułą w celu usunięcia nadmiaru wilgoci i zważono. Ilość posiłku testowego pozostałego w żołądku stanowiła różnica między ciężarem pełnego żołądka a ciężarem żołądka pustego. Różnica między ilością posiłku testowego pozostałego a średnim ciężarem posiłku testowego odpowiada ilości posiłku testowego, która jest opróżniana w ciągu 1,5 godziny po iniekcji.
Odpowiedzi przedstawiano jako gramy posiłku opróżnionego albo procent zmiany w stosunku do kontroli. Średnie i standardowe odchylenia grup testowych porównano z odpowiednimi wartościami dla grup referencyjnych. Istotność oznaczano za pomocą testu Dunneta (Statistical Association Journal, December 1955, 1096-112).
Postępując jak w przykładzie 16 ustalono, że związki według wynalazku posiadają czynność prokinetyczną
Przykład 17. Behawioralny test anksjolityczny
Poniżej opisano metodę in vitro oznaczania aktywności anksjolitycznej przez pomiar stopnia wpływu leku na naturalny lęk myszy po ekspozycji na nowe, jasno oświetlone otoczenie.
Myszy samce C5BI/6J o wadze 18-20 g, nie znające stosowanych bodźców, trzymano w grupach po 10 myszy w kwartałach z kontrolowanym dźwiękiem, temperaturą i wilgotnością. Pożywienie i woda były dostępne ad libitum. Myszy trzymano w cyklu 12 godzin światła i 12 godzin ciemności, przy świetle włączanym o 6:00 rano i wyłączanym o 6:00 po południu. Wszystkie eksperymenty rozpoczynano co najmniej 7 dni po przybyciu na miejsce.
Zautomatyzowany przyrząd do wykrywania zmian zachowania eksploracyjnego pochodził z firmy Omni-Tech Electronics Columbus Ohio i był podobny do przyrządu użytego przez Crawle/a i Goodwina (1980), opisanego przez Kilfoil i współpr. w odnośniku cytowanym powyżej. Komora składa się z pudła z pleksiglasu (44 x 21 x 21 cm), podzielonego za pomocą przegrody z czarnego pleksiglasu na dwie komory. Przegroda oddzielająca dwie komory posiada otwór o rozmiarach 13x5 cm, przez które mysz może łatwo przejść. Ciemna komora ma jasne
180 336 boki i bialąpodłogę. Powyżej komór umieszczono rurę fluorescencyjną (40 watów), stanowiącą jedyne oświetlenie. Czynność eksploracyjną myszy wewnątrz komór testowych rejestruje Digiscan Animal Activity Monitor System RXYZCM16 (Omni-tech Electronics).
Przed rozpoczęciem badania myszom dano 60 min na aklimatyzację do otoczenia laboratorium. Po otrzymaniu dootrzewnowej (ip) iniekcji związku testowego albo wehikulum mysz powracała do swojej macierzystej klatki na 15-minutowy okres wstępny. Następnie mysz umieszczano w centrum jasnej komory i monitorowano przez 10 minut.
Anksjoliza jest obserwowana jako ogólny wzrost aktywności eksploracyjnej w oświetlonym obszarze. Wzrost aktywności eksploracyjnej odzwierciedla zwiększona latencja (czas, w którym mysz przemieści się do ciemnej komory po umieszczeniu po raz pierwszy w centrum oświetlonego obszaru), wzrost aktywności wahadłowej, zwiększona lub niezmieniona aktywność ruchowa (ilość przekroczonych krzyżujących się linii) oraz zmniejszony czas spędzany w ciemnym przedziale.
Przykład 18. Test lęku odstawienia
Poniżej opisano procedurę in vivo oznaczania poprawy objawów spowodowanych przez odstawienie substancji uzależniających poprzez pomiar stopnia wpływu leku na lęk występujący u myszy po chronicznym traktowaniu substancją uzależniającą a następnie raptownym zaprzestaniu jej podawania.
Myszy samce BKW (25-30 g) nie znające stosowanych bodźców trzymano w klatkach w grupach po dziesięć w kwartałach z kontrolowanym dźwiękiem, temperaturą i wilgotnością. Pożywienie i woda były dostępne ad libitum. Myszy trzymano w cyklu 12 godzin światła i 12 godzin ciemności, włączając światło o 6:00 rano i wyłączając o 6:00 po południu. Wszystkie eksperymenty rozpoczynano co najmniej 7 dni po przybyciu na miejsce.
Poziom lęku oznaczano za pomocą dwuprzedziałowego testu eksploracyjnego Crawle/a i Goodwina (patrz przykład 17). Anksjoliza jest obserwowana jako ogólny wzrost aktywności eksploracyjnej w oświetlonym obszarze. Wzrost aktywności eksploracyjnej odzwierciedla zwiększona latencja w centrum obszaru oświetlonego (czas, po którym mysz przemieszcza się do ciemnej komory po umieszczeniu po raz pierwszy w centrum oświetlonego obszaru), zwiększona lub niezmieniona aktywność lokomocyjna (ilość przekroczonych krzyżujących się linii), zwiększona liczba pisków i zmniejszenie czasu spędzanego w ciemnym przedziale.
Zwiększoną akty wność eksploracyjną w oświetlonym obszarze indukuje się przez podawanie myszom przez 14 dni etanolu (8,0% w/v w wodzie pitnej), nikotyny (0,1 mg/kg, ip., dwa razy dziennie) lub kokainy (1,0 mg/kg, ip., dwa razy dziennie). Anksjolizę ocenia się 1,3, 7 i 14 dni po rozpoczęciu programu podawania leku. Podawanie raptownie przerywa się i oznacza aktywność eksploracyjną w oświetlonym obszarze 8, 24 i 48 godzin później. Podczas okresu odstawienia podąje się wehikulum lub związki testowe przez iniekcję dootrzewnową. Odpowiedzi przedstawiane sąjako hamowanie zmniejszenia zachowania anksjolitycznego po zakończeniu podawania etanolu, kokainy lub nikotyny.
Przykład 19. Test zwiększenia pojmowania
Poniżej opisano model do oznaczania zwiększenia aktywności pojmowania przez pomiar stopnia wpływu związku badanego na poprawę niedoboru pojmowania indukowanego przez atropinę (30 mg/kg, ip.) przy użyciu urządzenia Morris Water Maze.
Szczury Sprague-Dawley (240-260 g) trzymano w laboratorium przez noc przed testem i pozostawały w nim przez cały czas trwania eksperymentu. Urządzenie Morris Water Maze składa się z okrągłego basenu wykonanego z czarnego pleksiglasu (122 cm średnicy, 46 cm wysokości, z 15 cm obrzeżem), wypełnionego przezroczystą wodą do wysokości 35 cm. 1-2 cm poniżej powierzchni wody umieszczono ukrytą platformę z czarnego pleksiglasu. Basen podzielono na cztery kwadranty, arbitralnie odpowiadające północy, południu, wschodowi i zachodowi. Platformę umieszczono w kwadrancie południowym, około 24 cm od boku. W pomieszczeniu rozmieszczono silnie kontrastujące obiekty, służące jako wskaźniki przestrzenne. Kamera TV śledziła drogę, którą płynęły szczury, a tak otrzymane dane badano w celu ustalenia czasu w sekundach, jaki zabierze szczurom znalezienie platformy (opóźnienie ucieczki). Próby rozpoczęto
180 336 przez umieszczenie szczura w jednym z czterech kwadrantów twarzą do ściany. Test składał się z bloku sześciu prób (rozpoczynających się najpierw w kwadrancie północnym, następnie wschodnim, południowym, zachodnim, północnym i na końcu wschodnim) w każdym z dwóch następujących po sobie dni. Podczas każdego testu szczurom dawano 90 sekund na znalezienie platformy. Kiedy szczurowi udawało się znaleźć platformę, dostawał 30 sekund na „zbadanie” wskaźników przestrzennych. Gdy szczurowi w ciągu 90 sekund nie udawało się znaleźć platformy, dawano mu wynik 90 sekund i umieszczano na platformie na 30 sekund.
Użyto następujących grup po 8 szczurów:
1) kontrola, której podawano wehikulum;
2) kontrola, której podawano atropinę;
3) atropina plus lek badany.
Tak więc badania były zaprojektowane tak, aby oznaczyć czy lek badany może poprawić deficyt pojmowania indukowany atropiną (30 mg/kg, ip). Do testowania heterogeniczności krzywych uczenia się i rozdzielenia krzywych uczenia się zastosowano testy statystyczne.
Postępującej jak w przykładzie 19 ustalono, że związki według wynalazku posiadają właściwości zwiększania pojmowania. Na przykład chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(piperydyn-l-ylo)pentan-l-onu i chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(4-metylopiperydyn-l-ylo)pentan-l-onu były w tym teście efektywne po podaniu ip (10 ng/kg - 1 mg/kg).
Przykład 20. Toksyczność
Szczurom podawano doustnie dawki 5, 15 i 50 mg/kg/dzień chlorowodorku l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(piperydyn-l-ylo)pentan-l-onu przez 1 miesiąc. W żadnej z podawanych dawek nie zaobserwowano zmian patologicznych związanych z leczeniem.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (32)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe 1-fenyloalkanony, będące ligandami receptorów 5-HT4 o wzorze I:
    w którym R1 oznacza atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę (C1-4)alkoksylową lub fenylo(Ci-4)alkoksylową (w której fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród grupy (Ci-4)alkilowej, (Ci-4)alkoksylowej i 3,4-metylenodioksylowej), a R4 oznacza grupę o wzorze (a) lub (b)
    (O)p
    (CH2)q w którym n oznacza 3 lub 4; p oznacza 0; q oznacza 1 lub 2; każdy z podstawników R5 i R6 oznacza (Ci-4)alkil lub tworzą one razem grupę -(CH2)4-, -(CFhjń-, -(CH2)2O(CH2)2- lub -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-, gdzie każdy z podstawników R8 i Rn oznacza atom wodoru lub tworzą one razem grupę -(CH2)t-, gdzie t oznacza 1. a R9 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową (Ci-g)alkilowąlub (Ci-4)alkoksylową a R 0 oznacza atom wodoru, (Ci-s)alkil, fenyl lub grupę -(CH2)XR12, gdzie x oznacza 0, 1, 2 lub 3, a R12 oznacza grupę hydroksylową (Ci-d)alkoksylową -C(O)NR13R14 -NR13C(O)OR14, -NR13SO2R14, -NR^SO2NR14R15 lub -NR 3C(O)NR14R , gdzie R13, R14 i R15 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę (Ci-4)alkilowąlub trifluorometylową a R7 oznacza atom wodoru, (Ci-g)alkil, (C3-s)alkenyl lub grupę -(CH2)zR12, gdzie z oznacza 2 lub 3, a R12 ma znaczenie wyżej podane oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, o wzorze I(a):
    w którym n oznacza 3 lub 4; p oznacza 0; R1 oznacza atom chlorowca; R3 oznacza grupę (Ci-4)alkoksylową i każdy z podstawników R5 i R6 oznacza (Ci-4)alkil lub tworzą one razem grupę -(CH2)4-, -(CHĄ-, -(CH2)2O(CH2)2- lub -CHR8CH2CR9R1oCHRCH2-, gdzie każdy z podstawników R8 i R11 oznacza atom wodoru lub tworzą one razem grupę -(CH2)t-, gdzie t oznacza 1, R9 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, (Ci-8)alkilową lub (C1-4)alkoksylową a R10 oznacza atom wodoru, (Ci-g)alkil, fenyl lub grupę -(CH2)XR , gdzie x jest równe 0, 1, 2 lub 3, a R12 oznacza grupę hydroksylową (Ci-4)alkoksylową -C(O)NR13R14. -NR13C(O)OR14, -NR13SO2R14, -NR^SOjNR14^ lub -NR13C(O)NR14R15, gdzie R13, R14 i R15 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę (Ci-4)alkilową lub trifluorometylową oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym p oznacza 0, a R5 i R6 tworzą razem grupę -CHR8CH2CR9R10CHR1 ’ch2-.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym n oznacza 4.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym R1 oznacza atom chlorowca, R3 oznacza grupę metoksylową a każdy z podstawników R8, R9 i R11 oznacza atom wodoru.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, w którym R10 oznacza atom wodoru, mianowicie l-(4amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(piperydyn-l-ilo)pentan-l-on i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, którym jest chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5 -(piperydyn-1 -ilo)pentan-1 -onu.
  8. 8. Związek według zastrz. 5, w którym R10 oznacza grupę metylową mianowicie l-(4amino-5-chłoro-2-metoksyfenylo)-5-(4-metylopiperydyn-l-ilo)pentan-l-on i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  9. 9. Związek według zastrz. 8, którym jest chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-5-(4-metylopiperydyn-1 -ilo)pentan-l -onu.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, o wzorze I(b):
    w którym p oznacza 0; q oznacza 1 lub 2; R1 oznacza atom chlorowca; R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę (Cwjalkoksylową a R7 oznacza atom wodoru, (Ci-8)alkil, (C3-8)alkenyl lub grupę -(CH2)ZR , gdzie z jest równe 2 lub 3, a R12 oznacza grupę hydroksylową (Ci-^alkoksylową -C(O)NRiyR14 -NR13C(O)OR14, -NR13SO2R14, -NR^SOzNR^R15 lub -NR 3C(O)NR14R , gdzie R13, R14 i R15 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę (C1-4)alkilowąlub trifluorometylową oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  11. 11. Związek według zastrz. 10, w którym q oznacza 2.
  12. 12. Związek według zastrz. 11, w którym R1 oznacza atom chlorowca; R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę metoksylową.
  13. 13. Związek według zastrz. 12, w którym p oznacza 0, a R7 oznacza n-butyl, mianowicie l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-[l-(n-butylo)piperydyn-4-ilo]propan-l-on i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  14. 14. Związek według zastrz. 13, którym jest chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2metoksyfenylo)-3-[l-(n-butylo)piperydyn-4-ilo]propan-l-onu.
  15. 15. Związek według zastrz. 12, w którym p oznacza 0, a R7 oznacza 2-[(metylosulfonylo)amino]etyl, mianowicie l-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{2[(metylosulfonylo)amino]etylo}piperydyn-4-ilo)propan-l-on i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
    180 336
  16. 16. Związek według zastrz. 13, którym jest chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2metoksyfenylo)-3 - { 2 [(metylosulfonylo)amino] etylo} piperydyn-4-ilo)propan-1 -onu.
  17. 17. Nowe 1-fenyloalkanony, będące ligandami receptorów 5-HT4 o wzorze I:
    w którym R1 oznacza atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę (Ci-4)alkoksylową lub fenylo(Ci-4)alkoksylową(w której każdy fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród grupy (Ci-4)alkilowej, (C1-4)alkoksylowej i 3,4-metylenodioksylowej) lub R2 i R3 tworzą razem grupę metylenodioksylową łub etylenodioksylową, a R4 jest grupą o wzorze (a) lub (b)
    w którym n oznacza 3 lub 4; p oznacza 0; q oznacza 1 łub 2; każdy z podstawników R5 i R6 oznacza (Ci-4)alkil lub tworzą one razem grupę -(CH2)4-, -(CH2)ń-, -(CH2)2O(CH2)2- lub -CHR8CH2CR9R10CHR1ICH2-, gdzie każdy z podstawników R8 i R*1 oznacza atom wodoru lub tworzą one razem grupę -(CH2)t-, gdzie t oznacza 1. a R9 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową (Ci-s)alkilowąlub (Ci-4)alkoksylową, a R ° oznacza atom wodoru, (Ci-s)alkil, fenyl lub grupę -(CH2)XR12, gdzie x jest równe 0, 1, 2 lub 3, a R12 oznacza grupę hydroksylową, fC,-4)alkoksylową, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)OR14, -NR13SO2R14, -NRi3SO2NR14RKlub -NRi3C(O)NR14R15, gdzie R , R14 i R15 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę (C1-4)alkilową lub trifluorometylową, a R7 oznacza atom wodoru, (Ci-g)alkil, (Cs-gjalkenyl, fenylo(Ci-4)alkil (w którym fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród grupy (Ci-4)alkoksylowej, metylenodioksylowej lub etylenodioksylowej) lub grupę -(CH2)ZR12, gdzie z jest równe 2 lub 3, a R12 ma znaczenie wyżej podane oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  18. 18. Związek według zastrz. 17, w którym p oznacza 0, a R7 oznacza 3-(3,4-dimetoksyfenylo)prop-1 -il, mianowicie 1 -(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-{1 -[3-(3,4-dimetoksyfenylo)prop-l-ilo]piperydyn-4-ilo}propan-l-on i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  19. 19. Związek według zastrz. 18, którym jest chlorowodorek l-(4-amino-5-chloro-2metoksyfenylo)-3- {1 -[3-(3,4-dimetoksyfenylo)prop-1 -ilo]piperydyn-4-ilo} propan-1 -onu.
  20. 20. Związek według zastrz. 17, w którym R1 oznacza atom chlorowca, a R2 i R3 razem tworzą grupę etylenodioksylową.
  21. 21. Związek według zastrz. 20, w którym p oznacza 0, a R7 oznacza 3-(4-metoksyfenylo)prop-l-il, mianowicie l-(4-amino-5-chloro-2,3-etylenodioksyfenylo)-3-{l-[3-(4-metoksyfenylojprop-l-ilo]piperydyn-4-ilo}propan-1-on i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  22. 22. Związek według zastrz. 21, którym jest chlorowodorek l-(4-amino~5-chloro-2,3etylenodioksyfenylo)-3 - {1 - [3 -(4-metoksyfeny lo)prop-1 -ilo]piperydyn-4-ilo} propan-1 -onu.
    180 336
  23. 23. Związek według zastrz. 1, o wzorze I(c):
    w którym R1 oznacza atom chlorowca, R3 oznacza grupę fenylo(Ci-4)alkoksylową (w której fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród grupy (Ci-4)alkilowej, (C]-4)alkoksylowej i 3,4-metylenodioksylowej), a R4 oznacza grupę o wzorze (a) lub (b)
    z(CH2)n
    w którym n oznacza 3 lub 4; p oznacza 0; q oznacza 1 lub 2; każdy z podstawników R5 i R6 oznacza (Ci-4)alkil lub tworzą one razem grupę -(CH2)4-, -(CH2V, -(CH2)2O(CH2)2- lub -CHR8CH2CR9R10CHRi1CH2-, gdzie każdy z podstawników R8 i R*1 oznacza atom wodoru lub tworzą one razem grupę -(CH2)t-, gdzie t oznacza 1, R9 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, (Ci-g)alkilową lub (Ci-4)alkoksylową, R10 oznacza atom wodoru, (Cj-gjalkil, fenyl lub grupę -(CH2)XR12, gdzie x jest równe 0, 1, 2 lub 3, a R12 oznacza grupę hydroksylową, (Ci-fl-alkoksylow^ -C(O)NR13R74, -NRI3C(O)OR14, -NR13SO2R14, -NR^SO2NR14R15 lub -NR 3C(O)NR14R’ , gdzie R13, R14 i R15 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę (C1-4)alkilową lub trifluorometylową, a R7 oznacza atom wodoru, (C i-s)alkil, (C3-g)alkenyl lub grupę -(CH2)zR12, gdzie z jest równe 2 lub 3, a R12 ma znaczenie wyżej podane; oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  24. 24. Związek według zastrz. 23, w którym R3 jest ewentualnie podstawioną grupą fenylo(Ci-4)alkoksylową, a R4 jest grupą o wzorze (a).
  25. 25. Związek według zastrz. 24, w którym R5 i R6 tworzą razem grupę -CHR8CH2CR^CHR11^-.
  26. 26. Związek według zastrz. 25, w którym n jest 4.
  27. 27. Związek według zastrz. 23, w którym R3 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylo(Ci-4)alkoksylową, a R4 oznacza grupę o wzorze (b).
  28. 28. Związek według zastrz. 27, w którym q oznacza 2.
  29. 29. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca 1-fenyloalkanony, znamienna tym, że zawiera efektywną terapeutycznie ilość 1 -fenyloalkanonu, będącego ligandem receptorów 5-HT4 o wzorze I:
    180 336
    I 2 3 w którym R oznacza atom chlorowca, R oznacza atom wodoru, a R oznacza grupę (Ci-4)alkoksylową lub fenylo(Ci-4)alkoksylową (w której fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród grupy (Ci-4)alkilowej, (C1-4)alkoksylowej i 3,4-metylenodioksylowej), a R4 oznacza grupę o wzorze (a) lub (b)
    w którym n oznacza 3 lub 4; p oznacza 0; q oznacza 1 lub 2; każdy z podstawników R5 i R6 oznacza (Ci-4)alkil lub tworzą one razem grupę -(CH2)4-, -(CH2)a-, -(CH2)2O(CH2)2- lub -CHR8CH2CR$R10CHRnCH2-, gdzie każdy z podstawników R8 i R*1 oznacza atom wodoru lub tworzą one razem grupę -(CH2)t-, gdzie t oznacza 1. a R9 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową (Crsjalkilowąlub (Ci-4)alkoksylową, a R10 oznacza atom wodoru, (Ci-s)alkil, fenyl lub grupę -(CH2)XR12, gdzie x oznacza 0, 1, 2 lub 3, a R12 oznacza grupę hydroksylową (Ci-Hal koksy Iowa, -C(O)NR13R14 -NR13C(O)OR14, -NR13SO2R14, -NR13SO2NRI4R15 lub -NR^CCOjNR^R , gdzie R13, R14 i R15 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę (C1-4)alkilowąlub trifluorometylową a R7 oznacza atom wodoru, (Ci-g)alkil, (Cs-gjalkenyl lub grupę -(CH2)zR12, gdzie z oznacza 2 lub 3, a R12 ma znaczenie wyżej podane oraz jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
  30. 30. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca 1-fenyloalkanony, znamienna tym, że zawiera efektywną terapeutycznie ilość 1-fenyloalkanonu, będącego ligandem receptorów 5-HT4 o wzorze I:
    1 9 9 w którym R oznacza atom chlorowca, R oznacza atom wodoru, a R oznacza grupę (C1-4)alkoksylową lub fenylo(Ci-4)alkoksyIową (w której fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród grupy (Ci-4)alkilowej, (C1-4)alkoksylowej i 3,4-metylenodioksylowej) lub R2 i R3 tworzą razem grupę metylenodioksylową lub etylenodioksylową; a R4 jest grupą o wzorze (a) lub (b) (O)P
    R5 f Ró Xhr /(CH2)n
    w którym n oznacza 3 lub 4; p oznacza 0; q oznacza 1 lub 2; każdy z podstawników R5 i R6 oznacza (Ci-4)alkil lub tworzą one razem grupę -(CH2)4-, -(CH2)fi-, -(CH2)2O(CH2)2- lub -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-, gdzie każdy z podstawników R8 i R31 oznacza atom wodoru
    180 336 lub tworzą one razem grupę -(CH2)t-, gdzie t oznacza k a R9 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, (Ci-8)alkilowąlub (Ci-4)alkoksylową a R10 oznacza atom wodoru, (Ci-s)alkil, fenyl lub grupę -(CH2)XR12, gdzie x jest równe 0, 1, 2 lub 3, a R12 oznacza grupę hydroksylową, (C1-4)alkoksylową, -CCCnNR13^?4, -NRI3C(O)OR14, -NR13SO2Rm, -NR13SO2NR14R1?lub -NR13C(O)NR14R15, gdzie R , R14 i R15 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę (C1-4)alkilową lub trifluorometylową, a R7 oznacza atom wodoru, (Ci-g)alkil, (C3-8)alkenyl, fenylo(Ci-4)alkil (w którym fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród grupy (Ci-4)alkoksylowej, metylenodioksylowej lub etylenodioksylowej) lub grupę -(CH2)ZR12, gdzie z jest równe 2 lub 3, a R12 ma znaczenie wyżej podane lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
  31. 31. Sposób otrzymywania 1-fenyloalkanonów o wzorze I:
    w którym R1 oznacza atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę (Ci-4)alkoksylową lub fenylo(Ci-4)alkoksylową (w której fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród grupy (C]-4)alkilowej, (C1-4)alkoksylowej, 3,4-metylenodioksylowej), a R4 oznacza grupę o wzorze (a) lub (b) (O)p
    R5 xf R6 z(CH2)n
    w którym n oznacza 3 lub 4; p oznacza 0; q oznacza 1 lub 2; każdy z podstawników R5 i R6 oznacza (Ci-4)alkil lub tworzą one razem grupę -(CH2)4-, -(CH2V, -(CH2)2O(CH2)2- lub -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-, gdzie każdy z podstawników R8 i κ 1 oznacza atom wodoru lub tworzą one razem grupę -(CH2)t-, gdzie t oznacza 1, R9 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, (Ci-gjalkilową lub (C]-4)alkoksylową a R10 oznacza atom wodoru, (Ci-g)alkil, fenyl lub grupę -(CH2)XR12, gdzie x jest równe 0, 1, 2 lub 3, a R12 oznacza grupę hydroksylową, (Ci-4)alkoksylową, -CCOjNR^R14, -NR13C(O)OR14, -NR13SO2R14, -NRi3SO2NR14R1^lub -NR 3C(O)NRl4R15, gdzie R 3, R14 i R15 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę (C1-4)alkilowąlub trifluorometylową, a R7 oznacza atom wodoru, (Ci-8)alkil, (C3-8)alkenyl lub grupę -(CH2)ZR , gdzie z jest równe 2 lub 3, a R12 ma znaczenie wyżej podane; oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, że: (A) poddaje się reakcji, w obecności silnej zasady, związek o wzorze II:
    OH
    180 336 lub jego zabezpieczoną pochodną, gdzie R4 ma wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze III:
    gdzie każdy z podstawników R , R i R ma znaczenia zdefiniowane powyżej; zakwasza się; dekarboksyluje i w razie potrzeby usuwa wszelkie grupy zabezpieczające; lub (B) przy wytwarzaniu związku o wzorze I, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R4 jest grupą o wzorze (a), poddaje się reakcji w obecności kwasu Lewisa, związek o wzorze V:
    w którym P oznacza grupę zabezpieczającą, a R1 oznacza chlorowiec, ze związkiem o wzorze VI:
    R18 (CH2)n w którym R18 oznacza chlorowiec lub grupę hydroksylową, a R19 oznacza chlorowiec i n jest 3, 4 lub 5, alkiluje się związkiem o wzorze L-R , w którym L oznacza grupę opuszczającą, a R3 jest zdefiniowane powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HNR5R° lub jego N-tlenkiem, gdzie R5 i R6 są zdefiniowane powyżej i odbezpiecza, lub (C) przy wytwarzaniu związku o wzorze I, w którym R4 jest grupą o wzorze (b), gdzie p oznacza 0, a q oznacza 2, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze VIII:
    w którym R1, R2 i R3 są zdefiniowane powyżej, ze związkiem o wzorze IX:
    180 336 w którym R7 jest zdefiniowany powyżej, odwadnia się i następnie uwodamia lub (D) przy wytwarzaniu związku o wzorze I, w którym R4 oznacza grupę o wzorze (a), działa się magnezem na związek o wzorze XI:
    Br\ ZC1 (CH2)n w którym n jest zdefiniowane powyżej, z wytworzeniem odpowiedniego reagentu Grignarda, poddaje się reakcji reagent Grignarda ze związkiem o wzorze XII:
    w którym każdy z podstawników P oznacza grupę zabezpieczającą a R1, R2 i R3 są zdefiniowane powyżej, odbezpiecza się i następnie poddaje reakcji ze związkiem o wzorze NHR5R6, lub (E) przy wytwarzaniu związku o wzorze I, w którym R4 jest grupą o wzorze (a) poddaje się reakcji w obecności silnej zasady związek o wzorze II(a):
    O
    1 + < Z / NHR5R6
    HO (CH2)n w którym R5 i R6 są zdefiniowane powyżej, ze związkiem o wzorze XIII:
    w którym każdy z podstawników P oznacza grupę zabezpieczającą a R1, R2 i R3 są zdefiniowane powyżej, lub (F) ewentualnie alkiluje się związek o wzorze L w którym R4 jest grupą o wzorze (b), R7 oznacza atom wodoru, związkiem o wzorze L-R , gdzie L oznacza grupę odchodzącą a R20 jest grupą (Ci-s)alkilową (C3-8)alkenylową lub grupą L-(CH2)ZR12 (gdzie z i R12 są zdefiniowane powyżej), otrzymując związek o wzorze I, w którym R4 oznacza grupę o wzorze (b), gdzie R7 ma inne znaczenie niż atom wodoru, lub (G) ewentualnie alkiluje się związek o wzorze I, w którym R4 oznacza grupę o wzorze (b), a R7 oznacza atom wodoru, ze związkiem o wzorze Χ-R21, w którym X oznacza azacykloprop-l-il, a R21 oznacza grupę -C(O)R14, -SO2R14, -SO2NR 4R15 lub -CONR14R15 (gdzie R,4i Rf5 są zdefiniowane powyżej), z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R4 jest grupą o wzorze (b), gdzie R7 oznacza -CH2CH2NHC(O)R14, -CH2CH2NHSO2R14, -CH2CH2NHSO2R‘4R15 lub CH2CH2NHCONR14R15,
    180 336
    -ł lub (H) ewentualnie demetyluje się związek o wzorze I, w którym R oznacza grupę metoksylową a następnie alkiluje się związkiem o wzorze L-R22, gdzie R22 jest grupą (C2-4)alkilowąlub fenylo(C]-4)alkilową (gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników wybranych niezależnie z chlorowców, grupy hydroksylowej, grupy (Ci-4)alkilowej, grupy (Ci-4)alkoksylowej, nitrowej, aminowej, aminokarbonylowej, grupy (C1-4)alkiloaminowej, di(Ci-4)alkiloaminowej, (Ci-4)alkanoiloaminowej i 3,4-metylenodioksylowej), z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę (C2-4)alkoksylową lub fenylo(Ci-4)alkoksylową (gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony tak, jak zdefiniowano powyżej), lub (I) ewentualnie poddaje się reakcji odpowiedni związek o wzorze I w formie innej niż sól, z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem nieorganicznym lub organicznym, lub zasadą nieorganiczną, lub organiczną, otrzymując dopuszczalną farmaceutycznie sól; lub (J) ewentualnie odpowiedni związek o wzorze I w formie kwasowej lub zasadowej soli addycyjnej, poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą lub kwasem, otrzymując wolny kwas soli addycyjnej lub wolną zasadę.
  32. 32. Sposób otrzymywania 1-fenyloalkanonów o wzorze I:
    > 9 9 w którym R oznacza atom chlorowca, R oznacza atom wodoru, a R oznacza grupę (Ci-4)alkoksylową lub fenylo(Ci-4)alkoksylową (w której fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród grupy (Ci-4)alkilowej, (Ci-4)alkoksylowej, 3,4-metylenodioksylowej), a R4 oznacza grupę o wzorze (a) lub (b) (O)p (O)p
    R\t/R6
    N (a) 1 N
    Z(CH2)n ?CH2)q w którym n oznacza 3 lub 4; p oznacza 0; q oznacza 1 lub 2; każdy z podstawników R5 i R6 oznacza (Ci-4)alkil lub tworzą one razem grupę -(CH2)4-, -(CH2)ń-, -(CH2)2O(CH2)2- lub -CHR8CH2CR9R1oCHR1 1CH2-, gdzie każdy z podstawników R8 i κ 1 oznacza atom wodoru lub tworzą one razem grupę -(CH2)t-, gdzie t oznacza 1, R9 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, (Ci-s)alkilową lub (Ci-4)alkoksylową, a R10 oznacza atom wodoru, (Ci-8)alkil, fenyl lub grupę -(CH2)XR12, gdzie x jest równe 0, 1, 2 lub 3, a R12 oznacza grupę hydroksylową, fCi-4)alkoksylową, -C(O)NR13R , -NR13C(O)OR14, -NR13SO2R14, -NRi3SO2NR14RI^lub -NR 3C(O)NR14R15, gdzie R , R14 i R15 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę (C1-4)alkilową lub trifluorometylową, a R7 oznacza atom wodoru, (Ci-s)alkil, (Cs-gjalkenyl, fenylo(Ci-4)alkil (gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród grupy (Ci-4)alkoksylowej, metylenodioksylowej, etylenodioksylowej) lub grupę -(CH2)ZR12, gdzie z jest równe 2 lub 3, a znaczenie R12 jest wyżej podane; oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, że: (A) poddaje się reakcji, w obecności silnej zasady, związek o wzorze II:
    OH
    180 336 lub jego zabezpieczoną pochodną, gdzie R4jest zdefiniowane powyżej, ze związkiem o wzorze III:
    gdzie każdy z podstawników R , R i R ma znaczenia zdefiniowane powyżej; zakwasza się; dekarboksyluje i w razie potrzeby usuwa wszelkie grupy zabezpieczające; lub (B) przy wytwarzaniu związku o wzorze I, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R4 jest grupą o wzorze (a), poddaje się reakcji w obecności kwasu Lewisa, związek o wzorze V:
    w którym P oznacza grupę zabezpieczającą a R1 oznacza chlorowiec, ze związkiem o wzorze VI:
    zR19 (CH2)n w którym R18 oznacza chlorowiec lub grupę hydroksylową a R19 oznacza chlorowiec i n jest 3 lub 4, alkiluje się związkiem o wzorze L-R3, w którym L oznacza grupę opuszczającą a R3 jest zdefiniowane powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HNR5R° lub jego N-tlenkiem, gdzie R5 i R6 są zdefiniowane powyżej i odbezpiecza, lub (C) przy wytwarzaniu związku o wzorze I, w którym R4 jest grupą o wzorze (b), gdzie p oznacza 0, a q oznacza 2, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze VIII:
    w którym R1, R2 i R3 są zdefiniowane powyżej, ze związkiem o wzorze IX:
    180 336 w którym R7 jest zdefiniowany powyżej, odwadnia się i następnie uwodamia lub (D) przy wytwarzaniu związku o wzorze I, w którym R4 oznacza grupę o wzorze (a), działa się magnezem na związek o wzorze XI:
    B\ ZC1 (CH2)n w którym n jest zdefiniowane powyżej, z wytworzeniem odpowiedniego reagentu Grignarda, poddaje się reakcji reagent Grignarda ze związkiem o wzorze XII:
    w którym każdy z podstawników P oznacza grupę zabezpieczającą, a R1, R2 i R3 są zdefiniowane powyżej, odbezpiecza się i następnie poddaje reakcji ze związkiem o wzorze NHR3R6, lub (E) przy wytwarzaniu związku o wzorze I, w którym R4 jest grupą o wzorze (a) poddaje się reakcji w obecności silnej zasady związek o wzorze II(a):
    O / NHR5R6 H0 (CH2)n w którym R5 i R6 są zdefiniowane powyżej, ze związkiem o wzorze XIII:
    w którym każdy z podstawników P oznacza grupę zabezpieczającą, a R1, R2 i R3 są zdefiniowane powyżej, lub (F) ewentualnie alkiluje się związek o wzorze L w którym R4 jest grupą o wzorze (b), a R7 oznacza atom wodoru, związkiem o wzorze L-R , gdzie L oznacza grupę odchodzącą, a R20 jest grupą (Ci-8)alkilową (Cj-sjalkenylową fenylo(Cj-4)aIkilową (gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub trzema podstawnikami niezależnie wybranymi spośród grupy (Ci-4)alkoksvlowej, metylenodioksylowej, etylenodioksylowej lub chlorowca) lub grupą L-(CH2)ZR12 (gdzie z i R12 są zdefiniowane powyżej), z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R4 oznacza grupę o wzorze (b), gdzie R' ma inne znaczenie niż atom wodoru, lub (G) ewentualnie alkiluje się związek o wzorze I, w którym R4 oznacza grupę o wzorze (b), a R7 oznacza atom wodoru, ze związkiem o wzorze X-R21, w którym X oznacza azacykloprop-l-il, a R21 oznacza grupę -C(O)R14, -SO2R14, -SO2NR14R15 lub -CONR14R15 (gdzie R14 i R15 są zdefiniowane powyżej), z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R4 jest grupą o wzorze (b), gdzie R7 oznacza -CH2CH2NHHC(O)R14,
    180 336
    -CH2CH2NHSO2R14, -CH2CH2NHSO2RI4R15 lub -CH2CH2NHCONR14R15, lub (H) ewentualnie demetyluje się związek o wzorze L w którym R3 oznacza grupę metoksylową a następnie alkiluje się związkiem o wzorze L-R , gdzie R22 jest grupą (C2-4)alkilową lub fenylo(Ci-4)alkilową (gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników wybranych niezależnie z chlorowców, grupy hydroksylowej, grupy (Ci-4)alkilowej, grupy (Ci-4)alkoksylowej, nitrowej, aminowej, aminokarbonylowej, grupy (C]-4)alkiloaminowej, di(Ci-4)alkiloaminowej, (Ci-4)alkanoiloaminowej i 3,4-metylenodioksylowej, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę (C2-4)alkoksylową lub fenylo(Ci-4)alkoksylową (gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony tak, jak zdefiniowano powyżej), lub (I) ewentualnie poddaje się reakcji odpowiedni związek o wzorze I w formie innej niż sól, z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem nieorganicznym lub organicznym, lub zasadą nieorganiczną, lub organiczną otrzymując dopuszczalną farmaceutycznie sól; lub (J) ewentualnie odpowiedni związek o wzorze I w formie kwasowej lub zasadowej soli addycyjnej poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą lub kwasem, otrzymując wolny kwas lub wolną zasadę.
    * * *
PL94311723A 1993-05-26 1994-05-25 Nowe 1-fenyloalkanony, bedace ligandami receptorów 5-HT, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca 1-fenyloalkanony i sposób otrzymywania 1-fenyloalkanonów PL PL PL PL PL PL180336B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6776693A 1993-05-26 1993-05-26
US22860294A 1994-04-26 1994-04-26
PCT/US1994/005718 WO1994027965A1 (en) 1993-05-26 1994-05-25 Novel 1-phenylalkanone 5-ht4 receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL311723A1 PL311723A1 (en) 1996-03-04
PL180336B1 true PL180336B1 (pl) 2001-01-31

Family

ID=26748233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94311723A PL180336B1 (pl) 1993-05-26 1994-05-25 Nowe 1-fenyloalkanony, bedace ligandami receptorów 5-HT, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca 1-fenyloalkanony i sposób otrzymywania 1-fenyloalkanonów PL PL PL PL PL

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5763458A (pl)
EP (1) EP0700383B1 (pl)
JP (1) JP3935199B2 (pl)
KR (1) KR100322325B1 (pl)
CN (1) CN1058262C (pl)
AT (1) ATE171446T1 (pl)
AU (1) AU680004B2 (pl)
BR (1) BR9406724A (pl)
CA (1) CA2163747C (pl)
CZ (1) CZ289752B6 (pl)
DE (1) DE69413535T2 (pl)
DK (1) DK0700383T3 (pl)
ES (1) ES2121210T3 (pl)
FI (1) FI109903B (pl)
HU (2) HUT74870A (pl)
IL (1) IL109776A (pl)
NO (1) NO306109B1 (pl)
NZ (1) NZ267296A (pl)
PL (1) PL180336B1 (pl)
RU (1) RU2170228C2 (pl)
TW (1) TW248554B (pl)
UA (1) UA35618C2 (pl)
WO (1) WO1994027965A1 (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9310582D0 (en) * 1993-05-22 1993-07-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
AU3784997A (en) 1996-08-09 1998-03-06 Eisai Co. Ltd. Benzopiperidine derivatives
IT1304874B1 (it) * 1998-07-17 2001-04-05 Univ Firenze Amminoalcoli,amminochetoni e loro derivati,loro preparazione ed usocome farmaci per le patologie del sistema nervoso centrale (snc) e
EP1112270B1 (en) 1998-09-10 2007-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
CN1163224C (zh) * 1998-09-30 2004-08-25 武田药品工业株式会社 改善膀胱排泄能力的药物
US20020177593A1 (en) 1998-09-30 2002-11-28 Yuji Ishihara Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder
PL365048A1 (pl) * 2000-08-07 2004-12-27 Laboratoire Glaxosmithkline S.A.S. Zastosowanie agonistów receptora 5HT4 w profilaktyce lub leczeniu niektórych zaburzeń sercowo-naczyniowych
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
WO2005021545A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Galapagos Nv IMIDAZO[1,5-a]PYRIDINE OR IMIDAZO[1,5-a]PIPERIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE PREPARATION OF MEDICAMENT AGAINST 5-HT2A RECEPTOR-RELATED DISORDERS
CA2537349A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Galapagos Nv The claimed invention relates to novel 4-piperidinecarboxamide and the use thereof for the preparation of medicaments against 5-ht2a receptor-related disorders
US20050215589A1 (en) * 2003-09-03 2005-09-29 Roger Crossley Inhibitors of 5-HT2A receptor
EP1667992B1 (en) 2003-09-19 2007-01-24 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives
US8735410B2 (en) 2005-02-26 2014-05-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0519879D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EA200901041A1 (ru) 2007-02-06 2010-02-26 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
MX2010008621A (es) 2008-02-07 2010-09-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclos espirociclicos, medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion.
JP5739802B2 (ja) 2008-05-13 2015-06-24 アストラゼネカ アクチボラグ ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンのフマル酸塩
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
FR3006686A1 (fr) * 2013-06-05 2014-12-12 Univ Caen Composes inhibiteurs de l'acetylcholinesterase et agonistes des recepteurs serotoninergiques 5ht4, a effet promnesiant, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1011750A (en) * 1972-04-15 1977-06-07 Badische Anilin- And Soda-Fabrik Aktiengesellschaft Electrophilic substitution of nitrosamines
FR2443246A1 (fr) * 1978-12-05 1980-07-04 Pharmindustrie Nouveaux medicaments a base de derives de la phenyl-1 (piperidyl-4)-3 propanone-1
FR2459795A1 (fr) * 1979-06-26 1981-01-16 Pharmindustrie Nouveaux derives de la phenyl-1 (piperidyl-4)-3 propanone-1 utilisables comme medicaments
FR2504136A1 (fr) * 1981-04-15 1982-10-22 Lafon Labor (2,6-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-(3-piperidinopropyl)-cetone et ses sels d'addition, utilisation en therapeutique et procede de preparation
FR2534916B1 (fr) * 1982-10-26 1985-11-22 Lafon Labor Nouveaux derives de phenyl-(3-aminopropyl)-cetone, utilisation en therapeutique et procede de preparation
JPS61249954A (ja) * 1985-04-26 1986-11-07 Aguro Kanesho Kk プロピオン酸誘導体
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1289166C (en) * 1987-04-29 1991-09-17 Paul H. Martin Doors for vans
GB2240476B (en) * 1987-07-11 1992-03-18 Sandoz Ltd 5 ht-3 antagonists for the prevention or reduction of dependence
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
JPH05241306A (ja) * 1992-03-02 1993-09-21 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
CA2146333A1 (en) * 1992-10-05 1994-04-14 Tomio Kimura Pyrimidine compound

Also Published As

Publication number Publication date
HU211542A9 (en) 1995-12-28
FI109903B (fi) 2002-10-31
UA35618C2 (uk) 2001-04-16
ATE171446T1 (de) 1998-10-15
NO954761L (no) 1996-01-26
NO954761D0 (no) 1995-11-24
KR100322325B1 (ko) 2002-06-20
CN1058262C (zh) 2000-11-08
CA2163747A1 (en) 1994-12-08
US5763458A (en) 1998-06-09
TW248554B (pl) 1995-06-01
AU680004B2 (en) 1997-07-17
EP0700383A1 (en) 1996-03-13
NZ267296A (en) 1997-04-24
PL311723A1 (en) 1996-03-04
CA2163747C (en) 2007-01-30
IL109776A0 (en) 1994-08-26
DK0700383T3 (da) 1999-06-14
FI955660A (fi) 1995-11-24
FI955660A0 (fi) 1995-11-24
CZ278095A3 (en) 1996-06-12
DE69413535D1 (de) 1998-10-29
CN1124485A (zh) 1996-06-12
AU6954894A (en) 1994-12-20
JP3935199B2 (ja) 2007-06-20
HUT74870A (en) 1997-02-28
CZ289752B6 (cs) 2002-03-13
EP0700383B1 (en) 1998-09-23
JPH08510743A (ja) 1996-11-12
RU2170228C2 (ru) 2001-07-10
HU9503357D0 (en) 1996-01-29
WO1994027965A1 (en) 1994-12-08
BR9406724A (pt) 1996-02-06
IL109776A (en) 1998-03-10
NO306109B1 (no) 1999-09-20
DE69413535T2 (de) 1999-02-11
ES2121210T3 (es) 1998-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180336B1 (pl) Nowe 1-fenyloalkanony, bedace ligandami receptorów 5-HT, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca 1-fenyloalkanony i sposób otrzymywania 1-fenyloalkanonów PL PL PL PL PL
JP2733203B2 (ja) 環状アミン誘導体
US7098210B2 (en) 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient
EP0291673B1 (en) Tetrahydropyridine oximes, a process for their preparation and use thereof as cholinergic agents
EA000620B1 (ru) Соединения, оказывающие влияние на системы, связанные с серотонином
JPH04283587A (ja) 新規３環式化合物
FI106797B (fi) Menetelmä atsabisyklo [2.2.1] heptan-3-onioksiimien valmistamiseksi
US5399557A (en) Pyrroloazepine compound
JP3884177B2 (ja) 新規インダノール化合物、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物
NZ205786A (en) Heterocyclic-substituted phenylindene derivatives and pharmaceutical compositions
US5641772A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation
Abou-Gharbia et al. New antihistamines: substituted piperazine and piperidine derivatives as novel H1-antagonists
US5610155A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation
JPH04264086A (ja) 新規な７−シクロプロピルイミダゾジアゼピン類及びそれらの塩類、それらの製造法及び得られる中間体化合物、薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110525