FI109903B - Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten uusien 1-fenyylialkanoni-5-HT4-reseptoriligandien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten uusien 1-fenyylialkanoni-5-HT4-reseptoriligandien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI109903B
FI109903B FI955660A FI955660A FI109903B FI 109903 B FI109903 B FI 109903B FI 955660 A FI955660 A FI 955660A FI 955660 A FI955660 A FI 955660A FI 109903 B FI109903 B FI 109903B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
chloro
amino
phenyl
Prior art date
Application number
FI955660A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI955660A (fi
FI955660A0 (fi
Inventor
Robin D Clark
Richard M Eglen
John O Gardner
Alam Jahangir
Aaron B Miller
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of FI955660A publication Critical patent/FI955660A/fi
Publication of FI955660A0 publication Critical patent/FI955660A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI109903B publication Critical patent/FI109903B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Description

109903
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten uusien 1-fe-nyylialkanoni-5-HT4-reseptoriligandien valmistamiseksi 5 Keksinnön tausta
Keksintö koskee menetelmiä uusien l-fenyylialkan-l-oni-5-HT4-reseptoriligandien valmistamiseksi.
10 Serotoniini, neurotransmitteri, jolla on sekalaisia ja kompleksisia farmakologisia ominaispiirteitä, löydettiin ensikertaa vuonna 1948, ja se on ollut sen jälkeen merkittävän tutkimuksen kohteena. Serotoniini, jota kutsutaan myös nimellä 5-hydroksitryptamiini (S-HT), vaikuttaa sekä 15 sentraalisesti että periferaalisesti erillisiin 5-HT-re-septoreihin.
5-HT-reseptoria kuvataan nykyisin neljällä pääalaluokalla - 5-HTj-, 5-HT2-, 5-HT3- ja 5-HT4-reseptoreilla - joista 20 kaikki voivat olla myös heterogeenisiä.
5-HT4-reseptori on tunnistettu laajassa joukossa kudoksia ja lajeja. 5-HT4-reseptorit on tunnistettu esimerkiksi kes-... kushermostossa (esimerkiksi, autoradiografiatutkimukset 25 osoittavat suuriaffiniteettisten 5-HT4-reseptoriligandien suuren spesifisen sitoutumisen hajunystyröissä, stratumis- • · sa, aivojen mustatumakkeessa ja keskiaivojen yläkukkulassa :.· : ja dorsaalisessa, mediaalisessa ja ventraalisessa aivotur- » · •,I · sossa). Siten 5-HT4-reseptorin ajatellaan liittyvän kes- : 30 kushermoston alueisiin, jotka vaikuttavat ahdistuneisuu teen, depressioon, tajuntaan, riippuvuuteen, skitsofreni-;'. j aan, ruokahaluun, ja vastaaviin, ja lääkkeillä, jotka ovat ,···. vuorovaikutuksessa 5-HT4-reseptorien kanssa (ts. 5-HT4-re- septoriligandeilla) on monenlaisia terapeuttisia sovellu- • » · ··- 35 tuksia keskushermoston (CNS) häiriöissä.
i i s 2 109903 5-HT4-reseptoreita esiintyy myös suolistossa laajalla joukolla eläinlajeja, mukaan lukien ihmisellä, ja niiden havaitaan moduloivan ruoansulatuskanavan motiliteettia (katso artikkelia Prokinetic Agents: A Key in the Future of 5 Gastroenterology. Reynolds R.C. Gastroenterology Clinics of North America 1989, 18, 437-457).
Lisäksi 5-HT4-reseptorit moduloivat virtsarakon sileän lihaksen jänteyttä (katso esimerkiksi julkaisua: Corsi, M., 10 Pietra, C. , Toson, G.,· Trist, D. , Tuccitto, G., Artibani, W. ; Br. J. Pharmacol. 1991, 104, 719-725) ja välittävät myös 5-HT-indusoitua positiivista kronotropiaa oikeanpuoleisen eteisen kudoksessa (katso esimerkiksi julkaisua Kaumann, A., Sandert, L. , Brown, A., Murray, K., Brown, 15 M., Brown, M.; Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150-159).
Näiden ja koko tässä hakemuksessa (esimerkiksi keksinnön ___ yksityiskohtaisen kuvauksen farmakologiaosassa) mainittujen muiden julkaisujen sisältö liitetään tähän viitteeksi.
20
Keksinnön yhteenveto
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisen far-···, maseuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi .25 0 ’· R 1 ;··· : ; R2 ·* 30 jossa - j R1 on halogeeni; R2 on vety tai C:_4-alkyylioksi ja RJ on C1_4-aikyylioksi tai ·“; f enyyli-Cj-4-alkyylioksi (jossa fenyyli on mahdollisesti substituoitu 1-3 substituentilla, jotka ovat toisistaan *;;; 35 riippumatta C:_4-alkyyli, C^-alkyylioksi tai 3,4-metyleeni- dioksi) , tai R2 ja R3 yhdessä ovat metyleenidioksi tai ety-leenidioksi; ja 109903 R4 on kaavan a tai b mukainen ryhmä Τ'»- 5 ? '·> <»
'<“·> > Λ J
jossa 10 n on 3, 4 tai 5; p on 0; q on 1 tai 2; R5 ja R6 ovat kumpikin C1.4-alkyyli tai muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)4-, -(CH2)6-, - (CH2) 20 (CH2) 2- tai -CHR8CH2CR9R10' 15 CHR11CH2—, jossa R8 ja Rn ovat kumpikin vety tai ovat yhdes sä -(CH2)t-, jossa t on 1, 2 tai 3, R9 on vety, hydroksi, Cj.g-alkyyli tai C^-alkyylioksi, ja R10 on vety, C:_s-alkyyli __ tai fenyyli, tai furyyli tai -(CH2)XR12, jossa x on 0, 1, 2 tai 3, ja R12 on hydroksi, C^-alkyylioksi, -C (O) NR13R14, 20 -NR13C(0)R14, -NR13C(0)0R14, -so2nr13r14, -nr13so2r14, -NR13S02NR14R15 tai -NR13C(0)NR14R1s, jossa R13, R14 ja R15 ovat toisistaan riippumatta vety, C^-alkyyli tai trifluorime-tyyli; ja R7 on vety, Cj.g-alkyyli tai C3_8-alkenyyli tai fenyyli-C^-25 alkyyli (jossa fenyyli on mahdollisesti substituoitu 1-3 substituentilla, jotka ovat toisistaan riippumatta C^-al-/·;’ kyylioksi, metyleenidioksi, etyleenidioksi tai halogeeni), : tai - (CH2) zR12, jossa z on 2 tai 3 ja R12 on edellä määritel- • « : ty; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, v ·’ 30 yksittäisten isomeerien ja isomeerien seosten valmistami seksi .
Keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä voidaan edelleen valmistaa farmaseuttinen koostumus, joka sisältää i t » ·”ί 35 terapeuttisesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdis- t » tettä tai sen yksittäistä isomeeriä, isomeerien seosta tai farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai suoloja, yhdis 4 109903 telmänä yhden tai usean farmaseuttisesti hyväksyttävän täyteaineen kanssa.
Tilassa, joka voidaan parantaa lääkkeen vuorovaikutuksella 5 5-HT4-reseptorien kanssa sitä tarvitsevassa eläimessä, tällaiselle eläimelle annetaan terapeuttisesti tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen yksittäistä isomeeriä, isomeerien seosta tai farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai suoloja.
10
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus Määritelmiä: 15 Ellei muuta mainita, seuraavilla selityksessä ja patenttivaatimuksissa käytetyillä käsitteillä on alla esitetyt merkitykset: "Alkyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai haaroittunutta 20 tyydyttynyttä hiilivetyradikaalia, jossa on joku merkityistä hiiliatomien lukumääristä (esimerkiksi C1_4-alkyyliin luetaan mukaan radikaalit metyyli, etyyli, prop-l-yyli, prop-2-yyli, but-l-yyli, but-2-yyli, 2-metyylipropyyli ja 2-metyyliprop-2-yyli).
25 "Alkenyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai haaroittunutta tyydyttymätöntä hiilivetyradikaalia, jossa on kolmesta : merkittyyn lukumäärään asti hiiliatomeja, ja jossa vapaan : valenssin omaava hiiliatomi on tyydyttynyt (esimerkiksi v · 30 C3_4-alkenyyliin luetaan mukaan radikaalit 2-propenyyli, 2- butenyyli, 3-butenyyli, l-metyyli-2-propenyyli ja 2-metyy-: li-2-propenyyli) .
"Alkyylioksi" tarkoittaa radikaalia -OR, jossa R on alkyy-;;; 35 li, jossa on yhdestä merkittyyn lukumäärään asti hiiliato- meja (esimerkiksi C^-alkyylioksiin luetaan mukaan radikaa-: lit metoksi, etoksi, prop-l-yylioksi, prop-2-yylioksi, 5 109903 !
E
f but-l-yylioksi, but-2-yylioksi, 2-xnetyyliprop-l-yylioksi ja 2-metyyliprop-2-yylioksi).
"Alkanoyyli" tarkoittaa radikaalia alkyylikarbonyyli, jos-5 sa on yhdestä merkittyyn lukumäärään hiiliatomeja (esimerkiksi C1.4-alkanoyyliin luetaan mukaan radikaalit metanoyy-li, etanoyyli, propanoyyli, butanoyyli ja 2-metyylipro-panoyyli).
10 "Alkaanihappo tai happohalogenidi" tarkoittaa suoraket-juista tyydyttynyttä karboksyylihappoa tai happohalo-genidia, jossa on 2 - 6 hiiliatomia (esimerkiksi etikka-happo, propionihappo, voihappo, valeriaanahappo, hek-saanihappo, asetyylikloridi, propionyylikloridi ja vastaa-15 vat) ja voi viitata sen substituoituihin johdannaisiin.
"Alkanoni tai alkan-l-oni" tarkoittaa substituoitua suora-__ ketjuista tyydyttynyttä 1-ketonia, jossa on kahdesta merkittyyn lukumäärään asti hiiliatomeja (esimerkiksi C2-6-al-20 kan-l-oniin luetaan mukaan substituoitu etan-l-oni, pro-pan-l-oni, butan-l-oni, pentan-l-oni ja heksan-l-oni).
"Aryyli" tarkoittaa orgaanista radikaalia, joka on johdet-tu aromaattisesta hiilivedystä, ja mukaan luetaan monosyk-. 25 liset tai kondensoidut hiilisykliset aromaattiset ryhmät, joissa on 6 - 20 hiiliatomia (esimerkiksi fenyyli, naftyy-;'*i# li ja vastaavat) .
* * * "Halogeeni" on fluori, kloori, bromi tai jodi.
'·' : 30 "Poistuvalla ryhmällä" on tarkoitus, joka siihen ta-·.'·· vanomaisesti liittyy synteettisessä orgaanisessa kemiassa, ts. atomi tai ryhmä, joka voidaan syrjäyttää alkyloin-tiolosuhteissa, ja mukaan luetaan halogeeni ja alkaani-35 tai areenisulfonyylioksi, kuten mesyylioksi, etaanisul-fonyylioksi, bentseenisulfonyylioksi ja tosyylioksi, ja 6 109903 alkaanisulfonyyliamino, alkaanikarbonyyliamino, aminosul-fonyyliamino, aminokarbonyyliamino ja vastaavat.
"Suojaryhmällä" on siihen tavanomaisesti synteettisessä 5 orgaanisessa kemiassa liittyvä merkitys, ts. se on ryhmä, joka salpaa selektiivisesti yhden reaktiivisen kohdan mo-nifunktionaalisessa yhdisteessä siten, että kemiallinen reaktio voidaan suorittaa selektiivisesti toisessa suojaamattomassa reaktiivisessa kohdassa.
10 "Suojauksenpoisto" tai "suojauksenpoistaminen" on prosessi, jolla suojaryhmä poistetaan selektiivisen reaktion suorittamisen jälkeen. Tietyt keksinnön mukaiset prosessit riippuvat suojaryhmistä, joiden tehtävä on estää rea-15 goivissa aineissa läsnä olevia reaktiivisia typpiatomeja. Hyväksyttäviä aminosuojaryhmiä ovat mm. asetyyli ja tert-butoksikarbonyyli, jotka voidaan poistaa helposti happo-__ hydrolyysillä.
20 "Eläimeen" luetaan mukaan ihmiset, muut nisäkkäät kuin ihminen, esimerkiksi koirat, kissat, kanit, naudat, hevoset, lampaat, vuohet, siat ja hirvet, ja ei-nisäkkäät, esimerkiksi linnut ja vastaavat.
» · · : 25 "Sairauteen" luetaan erityisesti mukaan mikä hyvänsä eläi men tai sen osan ei-terve tila, ja mukaan luetaan ei-terve : .·. tila, jonka voi aiheuttaa tuolle eläimelle annettu lääke- ; tieteellinen tai eläinlääketieteellinen terapia, tai joka '!!.* voi olla annetulle lääketieteelliselle tai eläinlääketie- 30 teelliselle terapialle ominaista, ts. sellaisen terapian "sivuvaikutukset".
’...· "Mahdollinen" tai "mahdollisesti" tarkoittaa, että kuvattu tapahtuma tai seikka voi tapahtua tai olla tapahtumatta, .···. 35 ja että kuvaukseen luetaan mukaan tapaukset, joissa tapah- ·” tuma tai seikka tapahtuu, ja tapaukset, joissa näin ei tapahdu. Esimerkiksi, "mahdollisesti substituoitu 1-2 7 109903 substituentilla" tarkoittaa, että substituentit voivat olla tai olla olematta läsnä kuvatun yhdisteen kuulumiseksi keksintöön, ja keksintöön luetaan mukaan ne yhdisteet, joissa on läsnä 1-2 substituenttia, ja ne yhdisteet, 5 joissa ei ole läsnä substituentteja.
"Farmaseuttisesti hyväksyttävä" tarkoittaa, että se on käyttökelpoinen valmistettaessa farmaseuttista koostumusta, joka on yleensä turvallista, ei-toksista eikä biologi-10 sesti tai muuten ei-toivottavaa, ja se sisältää sen, joka on hyväksyttävä eläinlääketieteelliseen samoin kuin ihmis-lääketieteelliseen käyttöön.
"Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" tarkoittavat suo-15 loja, jotka ovat edellä kuvatulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäviä ja joilla on haluttu farmakologinen aktii-_ visuus. Sellaisia suoloja ovat mm. happoadditiosuolat, jotka on muodostettu epäorgaanisilla hapoilla kuten suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, typpihappo, fosforihap-20 po, ja vastaavat; tai orgaanisilla hapoilla kuten etikka- happo, propionihappo, heksaanihappo, heptaanihappo, syklo-pentaanipropionihappo, glykolihappo, palorypälehappo, mai-tohappo, malonihappo, meripihkahappo, omenahappo, male-.,·, iinihappo, fumaarihappo, viinihappo, sitruunahappo, bent- 25 soehappo, o-(4-hydroksibentsoyyli)bentsoehappo, kanelihap- . po, mantelihappo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, !", 1,2,-etaanidisulfonihappo, 2-hydroksietaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo, p-klooribentseenisulfonihappo, 2-’' naftaleenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, kamfe- 30 risulfonihappo, 4-metyylibisyklo[2.2.2]okt-2-eeni-l-kar- boksyylihappo, glukoheptonihappo, 4,4 '-metyleenibis(3-hyd-• .* roksi-2-eeni-l-karboksyylihappo) , 3-fenyylipropionihappo, trimetyylietikkahappo, tert-butyylietikkahappo, lauryyli-rikkihappo, glukonihappo, glutamiinihappo, hydroksinaf-]' 35 toehappo, salisyylihappo, steariinihappo, mukonihappo ja : vastaavat.
s 109903
Farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin luetaan mukaan myös emäsadditiosuolat, joita voi muodostua, kun läsnä olevat happamat protonit pystyvät reagoimaan epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa. Hyväksyttäviä epäor-5 gaanisia emäksiä ovat mm. natriumhydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumhydroksidi, alumiinihydroksidi ja kalsium-hydroksidi. Hyväksyttäviä orgaanisia emäksiä ovat mm. eta-noliamiini, dietanoliamiini, trietanoliamiini, trometamii-ni, N-metyyliglukamiini ja vastaavat.
10 "Terapeuttisesti tehokas määrä" tarkoittaa sitä määrää, joka eläimelle sairauden hoitoon annettaessa, on riittävä sellaisen hoidon aikaansaamiseen sairaudelle.
15 Sairauden "hoitamiseen" tai "hoitoon" luetaan mukaan: (1) sairauden tapahtumisen estäminen eläimellä, joka voi olla sairaudelle taipuvainen, muttei vielä koe tai jolla ei vielä ole sairauden oireita, (2) sairauden esto, ts. sen kehityksen pysäyttäminen, tai 20 (3) sairauden lievittäminen, ts. sairauden regression ai heuttaminen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet nimetään hyväksyttyjen nomen-. .*. klatuurisääntöjen mukaan, jotka ovat yleisesti yhdenmukai- 25 set teoksen "Chemical Abstracts" kanssa. Esimerkiksi kaa-van I mukainen yhdiste, jossa R‘ on kloori, R3 on metoksi ja R4 on kaavan a mukainen ryhmä, jossa n on 4, p on 0, ja R5 ja R6 ovat kumpikin metyyli 30 l°l • · Π ^ ^ ,c h , L ji ‘H, H OCHj 35 on nimeltään l-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-dime-tyyliaminopentan-l-oni.
9 109903
Nykyisin edulliset suoritusmuodot:
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat C2_6-alkan- 1-onijohdannaisia, joissa on substituoitu fenyyliryhmä l-5 asemassa ja typpeä sisältävä ryhmä korkeimmin numeroidussa asemassa. Typpeä sisältävä ryhmä voi olla (N,N-disubsti-tuoitu)amino, (l-substituoitu)piperidin-4-yyli, morfolin-1-yyli tai pyrrolidin-l-yyli tai mahdollisesti substituoitu piperidin-l-yyli, atsasyklohept-l-yyli, atsabisyklo-10 [2.2.l]hept-3-yyli, atsabisyklo[2.2.2]okt-3-yyli tai atsa- bisyklo[3.2.2]non-3-yyli.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on vety, R3 on C^-alkyylioksi ja R4 on kaavan a mukainen ryhmä, merkitään 15 kaavan 1(a) mukaisiksi yhdisteiksi: o r 5 .,.
_ u K \ /N ✓“v .
20 »(·) : jossa : n on 3, 4 tai 5; 25 p on 0; : R1 on halogeeni/ ja •V R5 ja R6 ovat kumpikin C^-alkyyli tai muodostavat yhdessä "1/ ryhmän -(CH2)4-, -(CH,)6-, - (CH2) 20 (CH2) 2- tai -CHR8CH2CR9R10- ' * CHRnCH2-, jossa R8 ja Rn ovat kumpikin vety tai ovat yhdes- 30 sä -(ΟΗ2)ε-, jossa t on 1, 2 tai 3, R9 on vety, hydroksi, C:_8-alkyyli tai C^-alkyylioksi, ja R10 on vety, C^-alkyyli tai fenyyli, tai furyyli tai -(CH2)XR12, jossa x on 0, 1, 2, tai 3 ja R12 on hydroksi, c^-alkyylioksi, -C(0)NR13R14, !·"·'. -NR13C (O) R14, -NRl3C(0)OR11, -so2nr13r14, -nr13so2r14, 35 -NR13S02NR14R15 tai -NR13C (O) NR14R15, jossa R13, R14 ja R15 ovat toisistaan riippumatta vety, C^-alkyyli tai trifluorime- 10 109903 tyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi, yksittäisiksi isomeereiksi ja isomeerien seoksiksi.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on vety tai C^-al-5 kyylioksi ja R3 on C1.4-alkyylioksi tai R2 ja R3 yhdessä ovat metyleenidioksi tai etyleenidioksi ja R4 on kaavan b mukainen ryhmä, merkitään kaavan 1(b) mukaisiksi yhdisteiksi: 10 o
aJ
o 2 1(b) 15 jossa p on 0; q on 1 tai 2; 20 R1 on halogeeni; ja R7 on vety, Cj.g-alkyyli, C3.8-alkenyyli tai f enyyli-C^-al-kyyli (jossa fenyyli on mahdollisesti substituoitu 1-3 i>#! substituent ilia, jotka ovat toisistaan riippumatta C^-al- : kyylioksi, metyleenidioksi, etyleenidioksi tai halogeeni) . 25 tai -(CH2)jR12, jossa z on 2 tai 3 ja R12 on hydroksi, Cx_4- ; alkyylioksi, -C (O) NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C (O) OR14, -S02R13R14, -NR13SO,R14, -NR13S0,NR14R15 tai -NR13C(O) NR14R15, jossa R13, R14 ja R1"-1 ovat toisistaan riippumatta vety, Cx_4-alkyyli tai trifluorimetyyli; ja niiden farmaseuttisesti 30 hyväksyttäviksi suoloiksi, yksittäisiksi isomeereiksi, ja isomeerien seoksiksi.
··· Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on vety ja R3 on C1.4-alkyylifenyylioksi (jossa fenyyli on mahdollisesti 35 substituoitu 1-3 substituentilla, jotka ovat toisistaan '···“ riippumatta Cx_4-alkyyli, C1.4-alkyylioksi, tai 3,4-metylee- nidioksi), merkitään kaavan 1(c) mukaisiksi yhdisteiksi: 11 109903 o 5 '<'> jossa R1 on halogeeni; ja R4 on kaavan a tai b mukainen ryhmä: 10 i;>, (oi.
(«) tai (b)
s Λ J
15 jossa n on 3, 4 tai 5; p on 0; q on 1 tai 2; 20 R5 ja R6 ovat kumpikin C1_4-alkyyli tai muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)4-, -(CH2)6-, - (CH2) 20 (CH2) 2- tai -CHR8CH2CR9R10- CHRnCH2-, jossa R8 ja R11 ovat kumpikin vety tai ovat yhdes- ...·’ sä — (CH2) t~ i jossa t on 1, 2 tai 3, R9 on vety, hydroksi, * C^g-alkyyli, tai C1_4-alkyylioksi ja R10 on vety, C^g-alkyyli . : : 25 tai fenyyli, tai furyyli tai -(CH2),R12, jossa x on 0, 1, 2 : tai 3, ja Ru on hydroksi, C1_4-alkyylioksi, -C (O) NR13R14, f f. -NR13C(0)R14, -NR13(0) OR14, -S02NR13R14, -nr13so2r14, -NR13S02NR14R15 tai -NR13C (O) NR14R15, jossa R13, R14 ja R15 ovat toisistaan riippumatta vety, C^-alkyyli tai trifluorime-, , 30 tyyli; ja R7 on vety, C^-alkyyli tai C3_8-alkenyyli tai fenyyli-C1_4-alkyyli (jossa fenyyli on mahdollisesti substi- > , *;' tuoitu 1-3 substituentilla, jotka ovat toisistaan riip- pumatta C1.4-alkyylioksi, metyleenidioksi, etyleenidioksi tai halogeeni) tai -(CH2),R12, jossa z on 2 tai 3 ja R12 on 35 edellä määritelty; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi, yksittäisiksi isomeereiksi ja isomeerien seoksiksi.
12 109903
Vaikka keksinnön tarkoittamien yhdisteiden laajuus esitetään keksinnön yhteenvedossa, ovat tietyt yhdisteet edullisia. Edullisia yhdisteitä ovat esimerkiksi kaavan 1(a) mukaiset yhdisteet, joissa n on 4 ja R5 ja R5 yhdessä muo-5 dostavat ryhmän -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-; ja kaavan 1(b) mukaiset yhdisteet, joissa q on 2; ja kaavan 1(c) mukaiset yhdisteet, joissa R4 on kaavan a mukainen ryhmä, jossa n on 4 ja R5 ja R6 yhdessä muodostavat ryhmän —CHR8CH2CR9R10CHRnCH2—, tai jossa R4 on kaavan 1(b) mukainen 10 ryhmä, jossa q on 2.
Erityisen edullisia ovat kaavan 1(a) mukaiset yhdisteet, joissa n on 4, R1 on kloori, R3 on metoksi, ja R5 ja R6 yhdessä muodostavat ryhmän -CH2CH2CHR10CH2CH2-, jossa R10 on 15 vety, Cj.g-alkyyli tai -(CH2),R12; ja kaavan 1(b) mukaiset yhdisteet, joissa q on 2, R1 on kloori, R3 on metoksi ja R7 on vety, C^-alkyyli tai -(CH,),R12; ja kaavan 1(c) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on kloori, R3 on 3,5-dimetoksi-bent-syylioksi, ja R4 on kaavan a mukainen ryhmä, jossa n on 4 20 ja R5 ja R6 yhdessä muodostavat ryhmän -CH2CH2CHR10CH2CH2-, jossa R10 on vety, C^g-alkyyli tai - (CH2) ...R12, tai R4 on kaavan b mukainen ryhmä, jossa q on 2 ja R7 on vety, Cj.g-al-kyyli tai -(CH2)ZR42.
* » » » ♦ . 25 Edullisimpia ovat seuraavat kaavan 1(a) mukaiset yhdis- • teet: * « « « : ,· 1- (4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli) -5- (piperidin-l-yy- li)pentan-l-oni, 1-(4-amino-5-kloori-2rmetoksifenyyli)-5-(4-metyylipiperi- , , 30 din-l-yyli)pentan-l-oni, ;'· 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-(4-aminokarbonyy- ··’ lipiperidin-l-yyli) -pentan-l-oni, ;· 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli) -5-{4-[ (metyylisul- fonyyli)amino]piperidin-l-yyli}pentan-l-oni; ja seuraavat 35 kaavan 1(b) mukaiset yhdisteet: • ··’ 1- (4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli) -3- (1-metyylipiperi- din-4-yyli)propan-l-oni, 13 109903 1- (4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-(1-etyylipiperi-din-4-yyli)propan-l-oni, 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-[1-(prop-1-yyli)-piperidin-4-yyli]propan-l-oni, 5 1- (4-amino-5-kloori-2-metoksif enyyli) -3-[ 1- (but-1-yyli)pi- peridin-4-yyli]propan-l-oni, 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-[l-(pent-l-yyli)-piperidin-4-yyli)propan-l-oni, 1 - (4 -am ino-5 -k 1 oor i- 2 -met oks i f eny y li)-3-{l-[2-( met y y 1i su1-10 fonyyli)aminoetyyli]piperidin-4-yyli}propan-l-oni, 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-{l-[2-(dimetyyli-aminosulfonyyli) aminoetyyli] piper idin-4-yyli}propan-l-oni, 1-(4 -amino-5-kloori-2 -metoks i f enyyli )-3-(1-[3-( metyy 1 isul-fonyyli)aminoprop-l-yyli]piperidin-4-yyli}propan-l-oni; 15 l-(4-amino-5-kloori-2,3-dimetoksifenyyli) -3-[l-(3-butyl-l- yyli)piperidin-4-yyli]propan-l-oni; 1-(4-amino-5-kloori-2,3-etyleenidioksifenyyli)-3-[l-(3-butyl-l-yyli)piperidin-4-yyli]propan-l-oni; 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-{l-[3-(4-metoksi-20 fenyyli)prop-1-yyli]piperidin-4-yyli}propan-l-oni; 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-(1-[3-(2,3,4-tri-metoksifenyyli)prop-l-yyli)piperidin-4-yyli>propan-l-oni; * 1- (4-amino-5-kloori-2-metoks if enyyli) - 3-(1-[3-(3,4-mety- ,, ·' leenidioksif enyyli) prop-l-yyli ] piperidin-4-yyli}propan-l- 25 oni; ; r‘: 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-{l-[3-(3,4-ety- • ;leenidioksifenyyli)prop-l-yyli]piperidin-4-yyli}propan-l-oni; 1- (4-amino-5-kloori-2rmetoksifenyyli)-3-(1-[3-(3,4-dime-. , 30 toksifenyyli)prop-l-yyli]piperidin-4-yyli}propan-l-oni;
' 1 I
1- (4-amino-5-kloori-2-metoksif enyyli) - 3-(1-[3-(3,5-dime-toksifenyyli)prop-l-yyli]piperidin-4-yyli}propan-l-oni; ’j* 1- (4-amino-5-kloori-2,3-etyleenidioksifenyyli) -3-(1-[3-(4- metoksifenyyli)prop-l-yyli]piperidin-4-yyli}propan-l-oni; 35 ja seuraavat kaavan 1(c) mukaiset yhdisteet: l-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi)fenyy-li]-5-(piperidin-l-yyli)pentan-l-oni, 14 109903 l-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi) fenyy-li]-5-(4-metyylipiperidin-l-yyli)pentan-l-oni, 1- [4-amino-5-kloori-2- (3,5-dimetoksibentsyylioksi) fenyy-li]-5-[4-(prop-1-yyli)piperidin-1-yyli]pentan-l-oni, 5 l-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi) fenyy-li]-5-{4-[2-(metyylisulfonyyli)aminoetyyli)piperidin-1-yyli)pentan-l-oni, l-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi) fenyy-li]-5-[4-(metyylisulfonyyli)aminometyylipiperidin-l-yy-10 li]pentan-l-oni, l-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi) fenyy-li ] - 5-[4-(aminokarbonyyli)aminometyylipiperidin-1-yy-li]pentan-l-oni, 1- [4-amino-5-kloori-2- (3,5-dimetoksibentsyylioksi) f enyy-15 li]-5-(4-aminokarbonyylipiperidin-1-yyli)pentan-l-oni, 1- [4-amino-5-kloori-2- (3,5-dimetoksibentsyylioksi) fenyy-_ li]-5-(4-hydroksipiperidin-l-yyli)pentan-l-oni, 1-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi)fenyy-li]-5-(4-metoksipiperidin-l-yyli)pentan-l-oni, 20 l- [4-amino-5-kloori-2- (3,5-dimetoksibentsyylioksi) fenyy- li]-5-[4-(aminokarbonyyli)aminopiperidin-l-yyli]pentan-l-oni, ’·' l-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi) fenyy- li] -5 - [4 - (metyylisulfonyyli) aminopiperidin-l-yyli]pentan-25 1-oni, >,· j l-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi) fenyy- i : li] -3- [ 1- (but-1-yyli) piperidin-4-yyli]propan-1-oni, 1- [4-amino-5-kloori-2- (3,5-dimetoksibentsyylioksi) f enyy-li]-3-[1-(pent-l-yyli)piperidin-4-yyli]propan-l-oni, ,·, ; 30 l-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi) fenyy- 1 » t i.,' li]-3-{l-[2 - (metyylisulf onyyli) aminoetyyli] piper idin-4 - ’i’ yyli}propan-l-oni; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttä- ♦ vät suolat, edullisesti hydrokloridisuolat.
,··\ 35 Farmakologia ja käyttökelpoisuus: 15 109903
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat vuorovaikutuksessa 5-HT4-reseptorien kanssa, (ts. yhdisteillä on affiniteettia 5-HT4-reseptoreille ja niillä on agonisti-tai antagonistiominaisuuksia). Testiyhdisteiden 5-HT4-re-5 septorivuorovaikutusominaisuudet tunnistetaan määrityksellä, jossa käytetään rottaa, eristettyä rintakehän ruoka-torvilihasta (ts. testiyhdisteitä, jotka tuottavat itsessään relaksaatiota, luonnehditaan 5-HT4-reseptoriagonis-teiksi, kun taas testiyhdisteitä, jotka estävät agonistin 10 indusoimia, 5-HT4-reseptorivälitteisiärelaksaatiovasteita, luonnehditaan 5-HT4-reseptoriantagonisteiksi). Rotan eristetty rintakehäruokatorvilihas on hyvin vakiintunut mallina 5-HT4-reseptorien kanssa vuorovaikutuksessa olevien yhdisteiden tunnistamiseksi ja karakterisoimiseksi (katso 15 esimerkiksi julkaisua: Baxter, G.S., Craig, D.A., Clarke, D.E.; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1991, 343, 439-446) ja se kuvataan esimerkissä 17.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat 5-HT4-re- 20 septoriligandeina käyttökelpoisia hoitamaan tiloja, jotka vuorovaikutus 5-HT4-reseptorien kanssa voi parantaa. Sel- ,, laisia tiloja ovat mm. keskushermostohäiriöt, ruoansula- » tuskanavan häiriöt, sydän/verisuoni-häiriöt ja virtsa- ► · tiehyeiden häiriöt.
*..V 25 *. · Erityisiä keskushermostohäiriöitä ovat mm. erilaiset neu- >.: : rologiset ja psykiatriset häiriöt, kuten kognitiiviset : Γ: häiriöt, psykoosit, ja obsessiivis-kompulsiivinen ja ah distune isuus-depressip-käyttäytyminen. Kognitiivisia häi-: 30 riöitä ovat mm. tarkkaavuus- tai muistivajaavuus, tylsis- ! I | tymistilat (mukaan lukien Alzheimer-tyyppinen ja ikäänty- t miseen liittyvä seniili dementia), aivo-verisuoni-vajavai-suus ja Parkinsonin tauti. Psykooseja, jotka voivat olla .hoidettavissa keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdis-35 teillä, ovat mm. vainoharhaisuus, skitsofrenia ja autismi. Obsessiivis-kompulsiiviseen käyttäytymiseen luetaan mukaan syömishäiriöt (esimerkiksi bulimia, tila, jossa esiintyy 16 109903 epänormaalia ja jatkuvaa ruoanhimoa). Ahdistuneisuus/dep-ressio-tiloihin luetaan ennakointiahdistuneisuus (esimerkiksi ennen leikkausta, hampaidenhoitoa ja vastaavia), depressio, mania, kaamosmasennus (SAD), ja kouristukset ja 5 ahdistuneisuus, joita aiheuttavat riippuvuutta aiheuttavien aineiden kuten opiaattien, bentsodiatsepiinien, nikotiinin, alkoholin, kokaiinin ja muiden väärinkäytettävien lääkkeiden poistaminen.
10 Erityisiä suoliston häiriöitä ovat mm. sairaudet, jotka liittyvät suoraan tai epäsuorasti mahan, ruokatorven ja sekä paksu- että ohutsuolen gastromotiliteettiin. Erityisiä sairauksia ovat näihin kuitenkaan rajoittumatta mm. dyspepsia (esimerkiksi ei-haavainen dyspepsia), mahan py-15 sähtyminen, maha- tai pöhjukaissuolihaava, refluksiesofa-giitti, kaasuvaivat, sappinen takaisinvirtaus-mahatuleh-dus, näennäistukkeumaoireyhtymä, ärtyvän paksusuolen oireyhtymä (joka voi johtaa krooniseen ummetukseen ja ripuliin) , umpipussisairaus, sappirakon dysmotiliteetti (joka 20 voi johtaa yhteisen sappitiehyen sulkijalihaksen toimintahäiriöön ja "liejuun" tai mikroskoppisiin kiteisiin sappi-··*. rakossa) , ruoansulatuskanavan osittainen halvaus (esimer kiksi diabeettinen, kirurgisen toimenpiteen jälkeinen tai “! idiopaattinen), ärtyvän suolen oireyhtymä ja hidastunut 25 mahan tyhjeneminen. Muita käyttöjä ovat mm. lyhytaikainen ;* · prokineesi diagnostisen radiologian ja putken suoleen ·'·.* : asennuksen helpottamiseksi ja ripulin hoitamiseksi, eri- : tyisesti koleeran ja karsinoidioireyhtymän aiheuttaman ripulin hoitoon.
30 • ·
Erityisiä sydän-verisuoni-häiriöitä ovat mm. suoraan tai \ epäsuorasti sydämen rytmihäiriöihin liittyvät sairaudet.
;;; Erityisiä virtsatiehyeiden häiriöitä ovat mm. sairaudet, » · ’···’ jotka liittyvät suoraan tai epäsuorasti virtsatiehyeiden : ' : 35 sileän lihaksen toimintahäiriöön, tai hermotus, joka aihe- ;*·; uttaa riittämättömän virtsan varastoinnin tai virtsateiden 17 109903 jänteyden kontrollin ja josta voi olla seurauksena tulehdus, munuaiskiviä tai munuaisten vaurioituminen.
Yleensä erityinen tila, jonka hoidossa keksinnön mukaises-5 ti valmistettu yhdiste voi olla käyttökelpoinen, riippuu siitä, onko yhdisteellä agonistiominaisuuksia vai anta-gonistiominaisuuksia. Esimerkiksi määrätyt keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, jotka ovat 5-HT4-resepto-riagonisteja, ovat käyttökelpoisia prokineettisinä aineina 10 hoidettaessa sairauksia, joissa mahan motiliteetti on heikentynyt, tai parantamaan virtsarakon sileän lihaksen jän-teyttä hoidettaessa virtsatiehyeiden sairauksia, joissa virtsarakko on veltto tai tajuntaa parantavina aineina hoitamaan tiloja, jotka liittyvät suoraan tai epäsuorasti 15 tajunnan puutokseen. Sitä vastoin yhdisteet, jotka ovat 5-HT4-reseptoriantagonisteja, voivat estää suolen 5-HT4-re-__ septorivälitteisen aaltomaisen liikkeen, ja ovat käyttö kelpoisia hoidettaessa sairauksia, jotka liittyvät hyper-motiliteettitiloihin, tai ne voivat estää virtsarakon si-20 leän lihaksen 5-HT4-reseptorivälitteiset supistukset, ja ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sairauksia, joihin liit-tyy virtsarakon spastisuutta, tai ne voivat estää 5-HT4-. .·. reseptorivälitteisen positiivisen kronotropian, ja ovat ’·. käyttökelpoisia rytmihäiriöidenvastaisina aineina.
25 • « t "V Vaikka tila, johon mikä hyvänsä määrätty keksinnön mukai- •;· sesti valmistettu yhdiste voi olla käyttökelpoinen, riip- i « · ’· ’ puu suuresti määrätyn yhdisteen antagonisti- tai agonis- tiominaisuuksista, voi esiintyä jonkin verran yksilöllistä ·.'·< 30 vaihtelua. Siten keksinnön mukaisesti valmistettuja 5-HT4- ' reseptoriligandeja voidaan testata edelleen in vivo- tai in vitro-menettelytavoilla, jotka on suunniteltu terapeut-tisen aktiivisuuden määritykseen. Esimerkiksi keksinnön • · ;* mukaisesti valmistettujen yhdisteiden prokineettinen ak- ·'__· 35 tiivisuus voidaan määrittää mittaamalla mahan tyhjenemis- nopeuden kasvu rotilla testiyhdisteen oraalisen annon jälkeen. Rotalla suoritettava prokineettinen määritys on hy- 18 109903 vin vakiintunut malli prokineettistä aktiivisuutta omaa-vien yhdisteiden tunnistamiseksi (katso esimerkiksi julkaisua: Droppleman, D. , Gregory, R. , Alphin, R.S.; J.
Pharmacol. Methods 1980, 4(3), 227-30), ja se kuvataan 5 esimerkissä 18.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden tajuntaa parantavat ominaisuudet voidaan määrittää käyttämällä Morris' in vesisokkelomääritystä, jossa mitataan rottien kog-10 nitiivisen suorituskyvyn muutoksia. Morris'in vesisokkelo- määritys on hyvin vakiintunut malli tajuntaa parantavan aktiivisuuden osoittamiseksi (katso esimerkiksi julkaisua: Morris, R.G.M., Garrud, P., Rawlins, J.N.P., O'Keefe; J. Nature. 1982, 297, 681-683), ja se kuvataan esimerkissä 15 21.
Ahdistusta lievittävä aktiivisuus määritetään alalla tunnustetulla Crawley'n ja Goodwin'in kaksiosastoisella tutkimusmallilla (katso esimerkiksi julkaisua: Kilfoil, T., 20 Michel, A., Montgomery, D., Whiting, R.L.; Neuropharmaco-logy 1989, 29(9), 901-905). Lyhyesti, menetelmässä mita taan laajuus, jossa yhdiste vaikuttaa hiirten luonnolli-. .·. seen ahdistuneisuuteen uudella, kirkkaasti valaistulla alueella. Ahdistuksenlievityskäyttäytymismääritys kuvataan ’'“I' 25 esimerkissä 19.
* s ·;;/ Ahdistusta lievittävä aktiivisuus riippuvuutta aiheuttavi- • · · ’·* ' en lääkkeiden pois jätön aikana määritetään hiirellä pois- toahdistuneisuustestillä, joka on hyväksytty määritys 30 (katso esimerkiksi julkaisua: Carboni, E., Acquas, E., : Leone, P., Perezzani, L. , Di Chiara, G.; Eur. J. Pharmacol 1988, 151, 159-160). Tässä menettelytavassa käytetään ’!!! edellä kuvattua tutkimusmallia mittaamaan laajuutta, jossa > » yhdiste lievittää lääkkeestä vierotuksen oireita, joita ;,.t* 35 esiintyy, sen jälkeen kun riippuvuutta aiheuttavalla ai- neella hoidetaan pitkäaikaisesti ja sitten hoidot äkilli- 19 109903 sesti lopetetaan. Lääkkeestävierotusahdistuneisuuden määritys kuvataan esimerkissä 20.
Yhteenvetona, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 5 ovat käyttökelpoisia hoidettaessa tiloja, jotka voidaan parantaa vuorovaikutuksella 5-HT4-reseptorien kanssa. Tällaisia tiloja ovat mm. keskushermoston häiriöt, ruoansulatuskanavan häiriöt, sydän-verisuoni-häiriöt ja virtsa-tiehyeiden häiriöt. Erityisesti yhdisteet ovat käyttökel-10 poisia hoitamaan tiloja, jotka liittyvät tajunnan häiriöihin, mahan hypomotiliteettiin, sekä ärtyvän suolen oireyhtymää, rytmihäiriöitä, virtsarakon hypotoonisuutta tai virtsarakon spastisuutta.
15 Anto ja farmaseuttinen koostumus: __ Yleensä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä an netaan terapeuttisesti tehokas määrä millä hyvänsä tavallisista ja hyväksyttävistä, alalla tunnetuista tavoista, 20 joko yksinään tai yhdistelmänä kaavan I mukaisen toisen yhdisteen kanssa tai toisen terapeuttisen aineen kanssa. Terapeuttisesti tehokas määrä voi vaihdella laajalti riip-, puen sairauden vakavuudesta, kohteen iästä ja suhteelli- sesta terveydestä, käytetyn yhdisteen tehokkuudesta ja 25 muista tekijöistä. Terapeuttisesti tehokas määrä voi olla ;*/ alueella noin 0,01 - 10 mg/kg kehonpainoa päivässä. Edul- : lisesti määrä on noin 0,1-1 mg/kg/päivä. Sen vuoksi te- '· ‘ rapeuttisesti tehokas määrä 70-kg:iselle ihmiselle voi olla alueella 0,7 - - 700 mg/päivä, edullisesti 7-70 • '·· 30 mg/päivä.
Tällaisten sairauksen hoidon alan ammattimies pystyy ilman kohtuutonta kokeiden suoritusta ja henkilökohtaiseen tie-
* I
·;·’ tämykseen ja tämän patenttihakemuksen selitykseen turvaten ' /· 35 saamaan selville kaavan I mukaisen yhdisteen terapeutti- ·;·; sesti tehokkaan määrän tiettyä sairautta varten.
20 109903
Yleensä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä annetaan farmaseuttisina koostumuksina jollakin seuraavista tavoista: oraalisesti, systeemisesti (esimerkiksi trans-dermaalisesti, intranasaalisesti tai peräpuikkona) tai 5 parenteraalisesti (esimerkiksi lihaksensisäisesti, laski monsisäisesti tai ihonalaisesti). Koostumukset voivat olla tablettien, pillereiden, kapselien, puolikiinteiden valmisteiden, jauheiden, jatkuvasti vapauttavien formulaati-oiden, liuosten, suspensioiden, eliksiirien, aerosolien, 10 tai minkä hyvänsä muun sopivan koostumuksen muodossa, ja koostuvat, yleensä, kaavan I mukaisesta yhdisteestä yhdistelmänä ainakin yhden farmaseuttisesti hyväksyttävän täyteaineen kanssa. Hyväksyttävät täyteaineet ovat ei-toksi-sia, auttavat antoa, eivätkä vaikuta kaavan I mukaisen 15 yhdisteen terapeuttiseen etuun haitallisesti. Sellainen täyteaine voi olla mitä hyvänsä kiinteää, nestemäistä, puolikiinteää tai, aerosolikoostumuksen tapauksessa, kaa-__ sumaista täyteainetta, joka on yleensä ammattimiehen saatavissa.
20
Kiinteitä farmaseuttisia täyteaineita ovat mm. tärkkelys, selluloosa, talkki, glukoosi, laktoosi, sakkaroosi, gela-: tiini, mallas, riisi, jauhot, liitu, silikageeli, magne- : siumstearaatti, natriumstearaatti, glyserolimonostearaat- 25 ti, natriumkloridi, rasvaton kuivamaito ja vastaavat. Nes- : ,·. temäisiä ja puolikiinteitä täyteaineita voivat olla vesi, : ’·* etanoli, glyseroli, propyleeniglykoli ja erilaiset öljyt, mukaan lukien maaöljy-, eläin-, kasvis- tai synteettispe-räiset (esimerkiksi maapähkinäöljy, soijaöljy, mineraa-30 liöljy, seesamiöljy j-a vastaavat) . Edullisia nestemäisiä • Ί väliaineita, erityisesti injisoitavia liuoksia varten, ...· ovat mm. vesi, suolaliuos, vesipohjainen dekstroosi ja ·· glykolit.
; 35 Puristettuja kaasuja voidaan käyttää keksinnön mukaisen yhdisteen dispergoimiseen aerosolirauotoon. Inerttejä kaa- * ‘ suja, jotka ovat tähän tarkoitukseen sopivia, ovat typpi, ai 109903 hiilidioksidi, typpioksiduuli ja vastaavat. Muita sopivia farmaseuttisia väliaineita ja niiden formulaatioita kuvataan teoksessa: A.R. Alfonso Remington’s Pharmaceutical
Sciences 1985, 17. painos, Easton, Pa.: Mack Publishing 5 Company.
Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen määrä koostumuksessa voi vaihdella laajalti formulaation tyypistä, yksikköannoksen koosta, täyteaineiden tyypistä ja muista 10 farmaseuttisen alan ammattimiesten tuntemista tekijöistä riippuen. Yleensä lopullinen koostumus sisältää 25 - 75 paino-% kaavan I mukaista yhdistettä, edullisesti 30-50 paino-%, lopun ollessa täyteainetta tai täyteaineita.
15 Edullisesti farmaseuttista koostumusta annetaan yksit- täisannosmuodossa jatkuvaan käsittelyyn tai yksittäisan- nosmuodossa oman tahdon mukaan oireiden lievitystä erityi-__ sesti vaadittaessa. Esimerkissä 16 kuvataan edustavia farmaseuttisia formulaatioita, jotka sisältävät kaavan I mu-20 kaista yhdistettä.
Menetelmät keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi: 25 Erästä menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmista-: .·. miseksi kuvataan seuraavassa reaktiokaaviossa I: 22 1 0 9 9 0 3
Reaktiokaavio I
o 5 .°. I- emäs oh j ° °chj , «2« γ * ίθΓ CH,
I I Η,Ν^'γ^·*» I
Rl
I I I
10 3. happamaksi säätö 4. dekarboksylointi jossa kaikki ryhmät R1, R2, R3 ja R4 ovat keksinnön yhteenvedossa määritellyt, reaktioiden sopiessa erityisen 15 hyvin nykyisin edullisille suoritusmuodoille.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmällä, jossa kaavan II mukainen yhdiste tai sen suojattu johdannainen saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdis-20 teen kanssa, säädetään happamaan pH-arvoon, dekarboksyloi-daan, ja tarvittaessa poistetaan kaikki suojaryhmät. Kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suo-ritetaan voimakkaan emäksen (esimerkiksi litiumdi-isopro-pyyliamidi) läsnäollessa ja sopivassa liuottimessa (esi-. 25 merkiksi, tetrahydrofuraani (THF) ja heksametyylifosforit- riamidi (HMPA) , edullisesti THP: n ja HMPA:n 50/50-seokses- : .·. sa) -40 - 0 °C:ssa. Sitten reaktioseos säädetään happamaan pH-arvoon ja uutetaan sopivaan liuottimeen (esimerkiksi, * » · metyleenikloridi). Sitten voidaan suorittaa dekarboksy-. . 30 lointi standardimenetelmillä kaavan I mukaisen yhdisteen ; · muodostamiseksi. Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus ···’ reaktiokaaviossa I kuvatulla menetelmällä kuvataan esimer- ·;· kissä 3.
35 Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R4 on kaavan a mukai- "·' nen ryhmä, voidaan valmistaa saattamalla halogeeni-C4_5-al- kionaatin reagoimaan kaavan NHR5Rb mukaisen yhdisteen kans- 23 1 0 9 9 0 3 sa, jolloin saadaan aminoitua C^-alkionaattia, ja hydrolysoidaan sitten ja muutetaan happoadditiosuolaksi. Reaktio kaavan NHR5R6 mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan sopivassa liuottimessa (esimerkiksi l-metyyli-2-pyrroli-5 dinoni, DEF ja vastaavat) 25 - 50 °C:ssa, edullisesti noin 35 °C:ssa, ja se kestää 12 - 48 tuntia. Hydrolyysi voidaan suorittaa hapolla (esimerkiksi suolahapolla, rikkihapolla tai vastaavilla) 90 - 110 °C:ssa, edullisesti noin 100 °C:ssa, ja se kestää 2-4 tuntia. Happoadditiosuola voi-10 daan ottaa talteen kiteyttämällä liuottimesta (esimerkiksi laimentamalla asetonilla).
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R4 on kaavan b mukainen ryhmä, voidaan valmistaa sopivasti 1-substituoidusta 15 4-hydroksipiperidiinistä tai 4-hydroksimetyylipiperi- diinistä. 4-piperidiinialkoholi muutetaan vastaavaksi sul-fonaatiksi (ts. 4-(p-tolueenisulfonyylioksi)piperidiiniksi __ tai 4-[(p-tolueenisulfonyylioksi)metyyli]piperidiiniksi) saattamalla reagoimaan p-tolueenisulfonyylikloridin kans-20 sa. Sitten sulfonaatti saatetaan reagoimaan dietyylima-
lonaatin kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan 4-[di(etoksikarbonyyli)alkyyli]piperidiiniä. Sitten 4-[di-(etoksikarbonyyli)alkyylijpiperidiini muutetaan dikarbok-::: syylihapoksi, josta saadaan dekarboksyloitaessa kaavan II
. 25 mukainen yhdiste.
: .·. Kaavan II mukaisten yhdisteiden suojatut johdannaiset val- .mistetaan piperidiinialkoholien suojatusta johdannaisesta * » i (esimerkiksil-tert-butoksikarbonyyli-4-piperidiinimetano-, , 30 lista). Valmistus kaavan II mukaiselle suojatulle johdan- · naiselle, jossa R4 on kaavan b mukainen, kuvataan esimer kissä l.
Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamal-35 la sopivan 4-amino-5-halogeenibentsoehapon reagoimaan N,0- ··' dimetyylihydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa. Reaktio * ' suoritetaan karbonyylidi-imidatsolin läsnäollessa sopivas- 24 1 0 9 9 0 3 sa liuottimessa (esimerkiksi N,N, -dimetyyliformamidissa (DMF)). Kaavan III mukaisen yhdisteen valmistus kuvataan esimerkissä 2.
5 Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4 on kaavan b mukainen ryhmä eikä R7 ole vety, voidaan valmistaa alkyloiraalla kaavan I mukaista vastaavaa yhdistettä, jossa R7 on vety, kaavan L-R20 mukaisella yhdisteellä, jossa L on poistuva ryhmä ja R20 on C^-alkyyli, C3_8-alkenyyli, fenyy-10 li-C1_4-alkyyli (jossa fenyyli on substituoitu keksinnön yhteenvedossa määritellyllä tavalla) tai ~(CH2)XR12 (jossa z ja R12 ovat keksinnön yhteenvedossa määritellyt) . Alky-lointi suoritetaan standardiamidinalkylointiolosuhteissa (Luh, T., Fung S.H.; Synth. Commun. 1979, 9, 757), iner-15 tissä liuottimessa (esimerkiksi asetonitriilissa, DEF:ssä, THFtssä ja vastaavissa), ja reaktiolämpötilassa 20 - 100 °C, ja se kestää 1-48 tuntia.
Alkylointi voidaan myös suorittaa faasinsiirtokatalysaat-20 tori(PTC) -järjestelmällä, ts. katalysaattorilla neste- neste-kaksifaasi-liuotinjärjestelmässä (Gajda, T., Zwier-zak, A.; Synthesis, Communications 1981, 1005), tai edullisesti kiinteä-neste -järjestelmässä (Yamawaki, J., Ando, T., Hanafusa, T., Chem. Lett. 1981, 1143; Koziara, A., 25 Zawaszki, S, Zwierzak, A. Synthesis 1979, 527, 549). Nes-te-neste-kaksifaasijärjestelmä käsittää vesifaasin, joka ·'; koostuu konsentroidusta alkalihydroksidiliuoksesta (esi- merkiksi 50-%:isesta natriumhydroksidin vesiliuoksesta), orgaanisesta faasista, joka koostuu inertistä, veteen se-• 30 koittumattomasta orgaanisesta liuottimesta, ja sopivasta katalysaattorista. Kiinteä-neste -järjestelmä koostuu jau-·;·' hetusta alkalimetallihydroksidista/alkalimetallikarbonaa- : tista suspendoituna orgaaniseen liuottimeen ja katalysaat- toriin.
Reaktio suoritetaan lisäämällä alkylointireagenssia hitaasti PTC-järjestelmään, joka sisältää kaavan I mukaista 35 « 109903 yhdistettä, kunnes alkylointireagenssia on 10- - 50-%:inen ylimäärä. Reaktioseosta pidetään refluksoiden, kunnes reaktio on edennyt loppuun. Sitten seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, ja tuote eristetään tavanomaisilla mene-5 telmillä. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat mm. bentsee-ni, tolueeni ja vastaavat. Sopivia katalysaattoreita ovat mm. alumiinioksidi, joka on päällystetty kaliumfluoridilla ja kvaternaarisilla ammoniumsulfaateilla, kuten tetra-n-butyyliammoniumvetysulfaatilla ja trikaprylyylimetyyliam-10 moniumkloridilla. Esimerkissä 10 kuvataan alkylointi kaavan 1(b) mukaiselle yhdisteelle, jossa R7 on vety.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa R4 on kaavan b mukainen ryhmä ja R7 on - (CH2) 2NHC (O) R14, - (CH2) 2NHS02R14, - (CH2) 2NHS02-15 NR14R15 tai -(CH2)2NHC(0)NR14R15 (jossa R14 ja R15 ovat keksin nön yhteenvedossa määritellyt), voidaan valmistaa alkyloi-malla kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R7 on vety, kaa-__ van X-R21 mukaisella yhdisteellä, jossa X on atsasykloprop- 1-yyli ja R21 on -C(0)R9, -S02R14, -S02NR14R15 tai -C(O) NR14R15.
20 Alkylointi suoritetaan sopivassa liuottimessa (esimerkiksi THFrssä) 0-20 °C:ssa. Esimerkissä 11 kuvataan valmistus kaavan 1(b) mukaiselle yhdisteelle, jossa R7 on 2-[(metyy-lisulfonyyli)amino]etyyli.
« I · , : : 25 Eräs menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistami- • seksi, joissa R: on vety ja R4 on kaavan a mukainen ryhmä, ’ kuvataan seuraavalla reaktiokaaviolla II:
Reaktiokaavio II
.30 - o ^ R 1 · Lewishappo R * p. Jl λ j JJ »«* Μ,ίτ I 2. «•‘"W.
. ·. «V V, IV
,-, 35 3. L-R3, K2C03 4. NHR5R6 5. Suojauksenpoisto 26 1 0 9 9 0 3 jossa P on suojaryhmä, Riy on halogeeni tai hydroksi, R19 on halogeeni ja L on poistuva ryhmä, ja kukin ryhmistä n, R1, R3, R5 ja R6 on keksinnön yhteenvedossa määritelty.
5 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on vety ja R4 on kaavan a mukainen ryhmä (kaava IV), voidaan valmistaa menetelmällä, jossa kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa; alkyloidaan kaavan L-R3 mukaisella yhdisteellä; saatetaan reagoimaan 10 kaavan HNR5RÖ tai sen N-oksidin kanssa; ja poistetaan suojaryhmä .
Kaavan V mukaisen yhdisteen ja kaavan VI mukaisen yhdisteen reaktio suoritetaan Lewis-hapon (esimerkiksi alu-15 miinikloridin (A1C13) , booritrifluoridin, vetyfluoridin, fosforihapon ja vastaavien, edullisesti AlCl3:n) läsnäollessa ja sopivassa liuottimessa (esimerkiksi etyleenidi-kloridissa (EDC), metyleenikloridissa rikkihiilessä ja vastaavissa, edullisesti EDC:ssä) 2-hydroksifenyylialkano-20 nin muodostamiseksi.
2-hydroksifenyylialkanonin alkylointi kaavan L-R3 mukaisel-...* la yhdisteellä suoritetaan kaliumkarbonaatin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa (esimerkiksi, metyylietyyliketonis- 25 sa (MEK), DMF:ssä, etanolissa, THFrssä ja vastaavissa, edullisesti MEK:ssa) 40 - 200 °C:ssa. Reaktio kaavan HNR5R6 • mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan sopivassa liuotti- . ;·. messa (esimerkiksi DMFrssä, etanolissa, THFrssä, tolu- eenissa ja vastaavissa, edullisesti DMFrssä) 40 - 200 . . 30 °C:ssa. Suojauksenporsto voidaan suorittaa millä hyvänsä tavalla, joka poistaa suojaryhmän selektiivisesti. Kaavan 1(a) mukaisen yhdisteen valmistusta edellä olevalla mene-^1' telmällä kuvataan esimerkissä 4.
35 Kaavan VI mukaiset yhdisteet ovat joko kaupallisesti saa tavia (esimerkiksi 5-kloorivaleriaanahappo ja 5-klooriva-leryylikloridi), tai ne voidaan valmistaa muuten helposti 27 1 0 9 9 0 3 halogenoimalla vastaavaa alkaanihappoa. Kaavan V mukaiset N-asetyyli-halogeeni-5-metoksianiliinit ovat joko kaupallisesti saatavia, tai ne voidaan muuten saada N-asetyyli- 3- metoksianiliinista. Esimerkiksi kaavan V mukainen yhdis-5 te, jossa R1 on bromidi, voidaan valmistaa saattamalla N- asetyyli-3-metoksianiliinia reagoimaan bromin kanssa sopivassa liuottimessa (esimerkiksi dikloorietaanissa).
Kaavan HNR5R6 mukaiset yhdisteet (esimerkiksi amiinit kuten 10 dimetyyliamiini, dietyyliamiini, diprop-l-yyliamiini ja vastaavat, ja atsasykloalkaanit kuten pyrrolidiini, pipe-ridiini, pyrrolidiini, morfoliini, 4-fenyylipiperidiini, 4- metyylipiperidiini ja vastaavat) ovat tunnettuja ja saatavissa kaupallisesti, tai ne voidaan muuten syntetisoida 15 ammattimiesten hyvin tuntemilla menetelmillä.
Reaktiokaavion II muunnelmissa kaavan I mukaisia yhdistei-__ tä voidaan valmistaa saattamalla kaavan V mukaista yhdis tettä reagoimaan Lewis-hapon läsnäollessa kaavan VI mukai-20 sen yhdisteen kanssa; saattamalla reagoimaan kaavan HNR5R6 mukaisen yhdisteen tai sen N-oksidin kanssa; alkyloimalla kaavan L-R3 mukaisella yhdisteellä; ja poistamalla suoja-ryhmä; tai saattamalla kaavan VI mukainen yhdiste reagoi-maan kaavan HNR5Rb mukaisen yhdisteen tai sen N-oksidin ; 25 kanssa; saattamalla kaavan V mukainen yhdiste reagoimaan : Lewis-hapon läsnäollessa kaavan V mukaisen yhdisteen kans- • sa; alkyloimalla kaavan L-R3 mukaisella yhdisteellä; ja poistamalla suojaryhmä.
* » ♦ . . 30 Eräs valmistusmenetelmä kaavan I mukaisille yhdisteille, jossa R4 on kaavan b mukainen ryhmä, jossa q on 2 ja R7 on vety, kuvataan seuraavalla reaktiokaaviolla III: 1 s » 28 1 0 9 9 0 3
Reaktiokaavio III
o o
5 1· emäs R
Jj ^<jL 2 . 0 /-V JJ . u η2ν^]Γ^κ5 HjN'^y^'r3 ''"R7 r2 IX R2 viii ό. vedenpoisto yj, 4. hydrogenointi 10 jossa R1, R2, R3 ja R7 ovat keksinnön yhteenvedossa määritellyt. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4 on kaavan b mukainen ryhmä, jossa p on 0, q on 2 ja R7 on vety, voidaan valmistaa menetelmällä, jossa kaavan VIII mukainen yhdiste 15 saatetaan reagoimaan kaavan XI mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan 3-pyridin-4-yyli-3-hydroksi-propan-l-oni-johdannainen, vedenpoistokäsitellään 3-hydroksipropan-l-oni, jolloin saadaan 3-pyridin-4-yylipropen-l-onijohdannaista, ja hydrogenoidaan sitten, jolloin saadaan vastaava 20 3-piperidin-4-yyli-propan-l-oni. Kaavojen VIII ja IX mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan vahvan emäksen (esimerkiksi litiumdi-isopropyyliamidin) läsnä ·;' ollessa sopivassa liuottimessa (esimerkiksi THFrssä) -50 - 50 ®C:ssa. 3-hydroksipropan-l-onin vedenpoisto suoritetaan 25 standardimenetelmillä (esimerkiksi happokatalysoidulla · vedenpoistolla) . Jos kaavojen VIII ja IX mukaisten yhdis- :,· : teiden välinen reaktio suoritetaan kaliumhydroksidin läsnä ollessa, dehydraatio tapahtuu spontaanisti, ja reaktio etenee 3-pyridin-4-yyli-2-propen-l-oniin yhdessä ainoassa : 30 vaiheessa.
3-pyridin-4-yyli-2-propen-l-onin hydrogenointi suoritetaan » sopivalla katalysaattorilla (esimerkiksi 5-%:isella ro-dium-alumiinioksidilla, 10-%: isella Pd/C: llä, platinadiok-,>·, 35 sidilla, palladiumdihydroksidilla ja vastaavilla) sopivas- ", sa liuottimessa (esimerkiksi etikkahapossa, etanolissa, DMF:ssä, THF:ssä ja vastaavissa) 34,47 - 414 kPa:ssa (5 - 29 109903 60 psi), ja se vaatii 1-48 tuntia. Kaavan 1(b) mukaisen yhdisteen valmistus edellä luonnehditulla menetelmällä kuvataan esimerkissä 7.
5 Vaihtoehtoisesti 3-pyridin-4-yyli-2-propen-l-onin hydro- genointi suoritetaan (i) hydrogenoimalla 2-propen-l-onia, kunnes muutos vastaavaksi 3-pyridin-4-yylipropan-l-oniksi on täydellinen, (ii) mahdollisesti alkyloimalla propan-1-onin kaavan L-R20 tai X-R21 mukaisella yhdisteellä (jossa R20 10 ja R21 ovat edellä määritellyt) , ja sitten (iii) jatkamalla hydrogenointia, jolloin saadaan vastaava 3-piperidin-4-yylipropaan-l-oni. Propenonin hydrogenointi 3-pyridin-4-yylipropan-l-oniksi suoritetaan sopivalla katalysaattorilla (5-%:isella Pd/C:llä, 20-%:isella palladiumhydroksidil-15 la ja vastaavilla) sopivassa liuottimessa (esimerkiksi THFrssä, etikkahapossa, DMFrssä, etanolissa ja vastaavissa) 34,7 - 414 kParssa (5 - 60 psi), ja se vaatii 1-48 tuntia. Esimerkissä 13 kuvataan valmistus kaavan 1(b) mukaiselle yhdisteelle, jossa R7 on 3-(4-metoksifenyyli)prop-20 1-yyli.
Mahdollinen reaktio kaavan L-R20 tai X-R21 mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan kuten edellä kuvattiin alkyloita-essa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on kaavan b 25 mukainen ryhmä ja R on vety. 3-pyridin-4-yyli-propan-l- ',l\ onin hydrogenointi suoritetaan sopivalla katalysaattorilla (esimerkiksi, 5-%:isella rodium/alumiinioksidilla, ΙΟΙ'; %:isella Pd/C:llä, platinadioksidilla, palladiumdihydrok- sidilla ja vastaavilla) sopivassa liuottimessa (esimerkik-30 si etikkahapossa, etanolissa, DMFrssä, THF:ssä ja vastaa- ' vissa) 34,7 - 414 kPa:ssa (5 - 60 psi), ja se vaatii 1 - 48 tuntia.
: : Kaavan VIII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa metyloi- • 35 maila vastaavaa N-metoksi-N-metyylibentsamidia. Metylointi suoritetaan saattamalla N-metoksi-N-metyylibentsamidi reagoimaan metylointireagenssin (esimerkiksi metyylilitiumin, 30 1 0 9 9 0 3 metyylimagnesiumbromidin ja vastaavien) kanssa sopivassa liuottimessa (esimerkiksi THF:ssä, eetterissä ja vastaavissa) -20 - 20 °C:ssa, ja se vaatii 1-24 tuntia. Kaavan VIII mukaisten yhdisteiden valmistus, joissa R1 on kloori 5 ja R3 on metoksi, kuvataan esimerkissä 5.
Vaihtoehtoisesti kaavan VIII mukaiset yhdisteet, joissa R2 ja R3 ovat yhdessä etyleenidioksi, voidaan valmistaa halo-genoimalla suojattua 4'-amino-2',3'-etyleenidioksiaseto-10 fenonijohdannaista ja poistamalla sitten suojaus. Haloge-nointi voidaan suorittaa saattamalla asetofenoni reagoimaan halogenointireagenssin (esimerkiksi N-kloorisukkin-imidin, kloorin ja vastaavien) kanssa sopivassa liuottimessa (esimerkiksi DMF:ssä, asetonitriilissä ja vastaavis-15 sa) -20 - 80 °C:ssa, ja se vaatii 1-24 tuntia. Suojauk-senpoisto voidaan suorittaa emäksellä (esimerkiksi nat-riumhydroksidilla ja vastaavilla) sopivassa liuottimessa (esimerkiksi metanolissa ja vastaavissa).
20 4'-amino-231-etyleenidioksiasetofenoni voidaan valmis taa saattamalla 51,6'-dikloori-2',3'-etyleenidioksiaseto-fenoni reagoimaan savuavan typpihapon kanssa, jolloin ··* saadaan 56'-dikloori-21,3'-etyleenidioksi-4'-nitro- • asetofenonia, ja sitten pelkistämällä. Reaktio typpihapon 25 kanssa suoritetaan 0-25 °C:ssa, ja se kestää 0,5-2 :,· · tuntia. Pelkistys suoritetaan katalysaattorin (esimerkik- : si 10-%:isen Pd/C:n) läsnäollessa sopivassa liuottimessa (esimerkiksi etanolissa, etikkahapossa, etyyliasetaatissa ja vastaavissa) huoneenlämpötilassa, ja se vaatii 1-24 : 30 tuntia. 4 '-amino-2', 3-1-etyleenidioksiasetofenonin suojaus ,··, voidaan suorittaa saattamalla reagoimaan sopivan suojaus- reagenssin kanssa. Esimerkiksi 21,3'-etyleenidioksi-4'-(metyylikarbonyyliamino) asetofenoni valmistetaan saatta-'·,,/ maila suojaamaton asetofenoni reagoimaan etikkahappoan- 35 hydridin kanssa pyridiinissä. Reaktio etikkahappoanhydri-din kanssa suoritetaan 0-30 °C:ssa ja vaatii 1-8 tuntia.
31 109903 5 1,61-dikloori-21,3'-etyleenidioksi-41-nitroasetofenoni voidaan valmistaa klooraamalla 1,4-bentsodioksaania, jolloin saadaan 6,7-dikloori-lf4-bentsodioksaania, ja asety-loimalla sitten. Klooraus voidaan suorittaa käsittelemällä 5 bentsodioksaania kloorikaasulla etikkahapossa 0-20 °C:ssa, ja se vaatii 1-8 tuntia. Asetylointi voidaan suorittaa saattamalla 6,7-dikloori-l,4-bentsodioksaani reagoimaan asetyylikloridin kanssa Lewis-hapon läsnäollessa sopivassa liuottimessa (esimerkiksi 1,2-dikloo-10 rietaanissa, rikkihiilessä, nitrobentseenissä ja vastaa vissa) 20 - 40 °C:ssa, ja se vaatii 24 - 48 tuntia.
Erästä valmistusmenetelmää kaavan I mukaisille yhdisteille, joissa R4 on kaavan a mukainen ryhmä, kuvataan seuraa-15 valla reaktiokaaviolla IV:
Reaktiokaavio IV
o R1 ,,KR®R* 20 1. Mg
Br. „C! -—* Il I
(CH.),, o OCH.
* «· , H / ’ H-H *
Tl CH» R* x! pr® x x n 25 3. suojauksenpoisto ; f; 4. hnr5r5 jossa kumpikin P on suojaryhmä ja R1, R2, R3, R5 ja R6 ovat keksinnön yhteenvedossa määritellyt.
3 0
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa R4 on kaavan a mukainen i ryhmä, voidaan valmistaa menetelmällä, jossa käsitellään , i‘ kaavan XI mukaista yhdistettä magnesiumilla, jolloin saa- ! daan Grignard-reagenssi, saatetaan Grignard-reagenssi rea- 35 goimaan kaavan XII mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan vastaava suojattu C4_6-alkanoni, suojauksenpoistokäsi- * > » tellään, ja saatetaan sitten suojauksenpoistokäsitelty 32 109903 alkanoni reagoimaan kaavan NHR3R° mukaisen yhdisteen kanssa.
Käsittely magnesiumilla suoritetaan lisäämällä kaavan XI 5 mukainen yhdiste typen alla magnesiumin suspensioon sopivassa liuottimessa (esimerkiksi, THF:ssä, dietyylieette-rissä ja vastaavissa) sellaisella nopeudella, että lämmön vapautuminen on kontrolloitua, ja annetaan reaktion edetä 20 - 25 °C:ssa 1-2 tunnin ajan. Reaktio Grignard-rea-10 genssin kanssa suoritetaan jäähdyttämällä kaavan XII mukaisen yhdisteen liuosta sopivassa liuottimessa (esimerkiksi THF:ssä, dietyylieetterissä ja vastaavissa) välille -10 ja -20 °C, edullisesti noin -15 °C:seen, ja lisäämällä sitten suspensiota, joka sisältää Grignard-reagenssin, 15 jäähdytettynä suunnilleen samaan lämpötilaan, ja antamalla reaktion edetä 0-15 °C:ssa, edullisesti noin 10 °C:ssa, 1-2 tunnin ajan.
Suojauksenpoisto voidaan suorittaa millä hyvänsä tavalla, 20 joka poistaa suojaryhmän ja antaa halutun suojaamattoman alkanonin hyvällä saannolla. Reaktio suojaamattoman al-,, kanonin kanssa suoritetaan typen alla 3-6 ekvivalentil- la, edullisesti 3-4 ekvivalentilla NHR5R6:ta sopivassa liuottimessa (esimerkiksi DMF:ssä, NMP:ssä ja vastaavissa) ' 25 55 - 85 °C:ssa, edullisesti 55 - 60 °C:ssa, ja se kestää 4 i * ·,; ; - 8 tuntia. Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus edellä ! : : luonnehditulla menetelmällä kuvataan esimerkissä 14.
t
Kaavan XII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamal-: 30 la kaavan III mukainen yhdiste reagoimaan sopivan suojaus- ,'<,* reagenssin kanssa. Yksityiskohtainen kuvaus suojaryhmille käytettävissä olevista tekniikoista ja niiden poistosta voidaan löytää teoksesta T.W. Greene, Protecting Groups in I > » ',,,: Organic Synthesis, John Wiley Sons, Inc. 1981. Esimerkiksi 35 kaavan XII mukaiset yhdisteet, joissa suojaryhmät ovat t *. trimetyylisilyyli, voidaan valmistaa saattamalla kaavan III mukainen yhdiste reagoimaan klooritrimetyylisilaanin 33 109903 kanssa. Reaktio suoritetaan vahvan emäksen (esimerkiksi tert-butyylimagnesiumkloridin, litiumbis(trimetyylisilyy-li)amidin (LiHMDS) ja vastaavien) läsnäollessa typen alla sopivassa liuottimessa (esimerkiksi THFrssä, eetterissä ja 5 vastaavissa) -15 - 15 °C:ssa, edullisesti noin 10 °C:ssa, I ja se kestää 15-30 min. Suojauksenpoisto kaavan XII mu kaisella yhdisteellä, jossa suojaryhmät ovat trimetyy-lisilyyli, voidaan suorittaa hapolla (esimerkiksi suolahapolla, trifluorietikkahapolla ja vastaavilla).
10
Eräs valmistusmenetelmä kaavan I mukaisille yhdisteille, joissa R4 on kaavan a mukainen ryhmä, kuvataan seuraavassa reaktiokaaviossa V:
15 Reaktiokaavio V
o
o »' 11 „H3V
A ;NHRV 1- ___ Y^(CH8).
H0^CHs)· - Λ h2h--V^«5 0CH’ 1« 8 2 0 n(e) pr* 1 xiii 3. Suojauksenpoisto ·*;’ jossa kumpikin P on suojaryhmä, ja R1, R2, R3, R5 ja R6 ovat '·!·* keksinnön yhteenvedossa määritellyt.
25 ·.· · Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4 on kaavan a mukainen : j : ryhmä, voidaan valmistaa saattamalla kaavan II (kaava : 11(a)) mukaisen vastaavan yhdisteen happoadditiosuola rea goimaan kaavan XIII mukaisen yhdisteen kanssa vahvan emäk-,\ : 3 0 sen (esimerkiksi LiHMDS:n, natriumbis(trimetyylisilyyli)a- .» i · ,···. midin, litiumdi-isopropyyliamidin, edullisesti LiHMDSrn) läsnäollessa, ja suorittamalla sitten suojauksenpoisto. Kaavojen 11(a) ja XIV mukaisten yhdisteiden välinen reak-•t>.: tio voidaan suorittaa jäähdyttämällä seosta, joka sisältää 35 kaavan 11(a) mukaista yhdistettä sopivassa liuottimessa ,(esimerkiksi THFrssä, etyleeniglykolissa, dimetyylieette-rissä, dietyylieetterissä ja vastaavissa) välille 10 ja 30 34 109903 °C, edullisesti noin 15 °C:seen; lisäämällä minimi- 3 ekvivalenttia vahvaa emästä, ja antamalla olla 0,5-2 tuntia 10 - 30 °C:ssa, edullisesti noin 20 °C:ssa; jäähdyttämällä seos välille 0 ja 10 °C, edullisesti noin 5 °C:seen; 5 ja lisäämällä sitten kaavan XIII mukainen yhdiste ja antamalla reaktion edetä 40 - 55 °C:ssa noin 4 tunnin ajan. Suojauksenpoisto voidaan suorittaa millä hyvänsä tavalla, joka poistaa suojaryhmän ja antaa halutun suojaamattoman tuotteen hyvällä saannolla. Eräs sopiva suojaryhmä kaavan 10 XIII mukaiselle yhdisteelle on trimetyylisilyyli, joka voidaan poistaa helposti hapolla. Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistusta edellä luonnehditulla menetelmällä kuvataan esimerkissä 15.
15 Kaavan XIII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla vastaava bentsoehappo reagoimaan metanolin kanssa tionyylikloridin läsnäollessa, ja lisäämällä sitten suo-jaryhmät. Reaktio bentsoehapon kanssa suoritetaan 0-25 °C:ssa, edullisesti noin 15 °C:ssa, ja se kestää 1-4 20 tuntia. Suojaus voidaan suorittaa klooritrimetyy- lisilaanilla vahvan emäksen (esimerkiksi tert-butyylimag-... nesiumkloridin, LiHMDS:n ja vastaavien) läsnä ollessa so- ··;’ pivassa liuottimessa.
25 Muita menetelmiä: : : : Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on C2_4-alkyylioksi tai fenyyli-Ci.4-alkyylioksi, voidaan valmistaa demetyloi-malla kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R3 on metoksi, ja .·. : 30 sitten alkyloimalla kaavan L-R22 mukaisella yhdisteellä, .···. jossa R22 on C2-4-alkyyli tai fenyyli-C1_4-alkyyli (jossa fe- nyyli on mahdollisesti substituoitu 1-3 substituentilla, jotka ovat toisistaan riippumatta halogeeni, hydroksi, 0^-alkyyli, C1_4-alkyylioksi, nitro, amino, aminokarbonyyli, .··*. 35 C1.4-alkyyliamino, di-C,.4-alkyyliamino, C1_4-alkanoyyliamino , tai 3,4-metyleenidioksi) . Demetylointi suoritetaan stan dardimenetelmillä sopivalla demetylointireagenssilla (esi- 35 109903 merkiksi booritribromidilla, booritrikloridilla ja vastaavilla) ja aproottisessa liuottimessa (esimerkiksi mety-leenikloridissa, dikloorietaanissa ja vastaavissa) tai hapolla (esimerkiksi vesipohjaisella bromivetyhapolla) 5 vastaavan 2-hydroksifenyylialkan-l-onin muodostamiseksi. Alkylointi suoritetaan kaliumkarbonaatin läsnäollessa sopivassa liuottimessa (esimerkiksi metyylietyyliketonissa (MEK), DMF:ssä, etanolissa, THF:ssä ja vastaavissa, edullisesti MEKrssa) 40 - 200 °C:ssa. Kaavan I mukaisen yhdis-10 teen valmistus edellä olevalla menetelmällä kuvataan esimerkissä 12.
Kaavan I mukaiset yhdisteet N-oksidimuodossa voidaan valmistaa hapettamalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa p on 15 0. Hapetus suoritetaan reaktiolämpötilassa noin 0 °C sopi valla hapetusreagenssilla ja sopivassa inertissä, orgaanisessa liuottimessa. Sopivia hapetusreagensseja ovat mm. vetyperoksidi tai peroksihapot kuten trifluoriperetikka-happo, permaleiinihappo, perbentsoehappo, peretikkahappo, 20 ja m-klooriperoksibentsoehappo. Sopivia liuottimia ovat mm. halogenoidut hiilivedyt, esimerkiksi metyleenikloridi ja alkoholit. Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaiset yhdisteet ··;’ N-oksidimuodossa voidaan valmistaa käyttämällä lähtöainei- den tai välituotteiden N-oksidijohdannaisia.
25 :.· · Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa p on 0, voidaan val- II : mistaa pelkistämällä kaavan I mukaista N-oksidimuodossa :T; olevaa yhdistettä. Pelkistys suoritetaan standardiolosuh- teissa sopivalla pelkistysreagenssilla sopivassa liuotti- .·. : 30 messa. Seosta sekoitetaan silloin tällöin samalla kun • · ,···. reaktiolämpötila kohotetaan vaiheittain alueella 0-80 °C. Sopivia pelkistysreagensseja ovat mm. rikki, rikki-dioksidi, triaryylifosfiinit (esimerkiksi trifenyylifos- i · t fiini) , alkalimetalliborohydridit (esimerkiksi litiumboro-.··. 35 hydridi, natriumborohydridi ja vastaavat), fosforitriklo- ridi ja tribromidi. Sopivia liuottimia ovat mm. asetonit-riili, etanoli tai vesipohjainen dioksaani.
36 1 0 9 9 0 3
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi saattamalla kaavan I mukaisen yhdisteen vapaat emäsmuodot reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän epäorgaanisen tai orgaani-5 sen hapon kanssa. Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät emäsadditiosuolat voidaan valmistaa saattamalla kaavan I mukaisten yhdisteiden vapaat happomuodot reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa. 10 Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistukseen sopivia epäorgaanisia ja orgaanisia happoja ja emäksiä esitetään tämän patenttihakemuksen määritelmät-osassa. Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden suolamuodot voidaan valmistaa lähtö-15 aineiden tai välituotteiden suoloja käyttämällä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden vapaat happo- tai vapaat emäsmuodot voidaan valmistaa vastaavasta emäsadditiosuola-tai happoadditiosuolamuodosta. Esimerkiksi happoaddi-20 tiosuolamuodossa olevat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaavaksi vapaaksi emäkseksi käsittelemällä ... sopivalla emäksellä (esimerkiksi ammoniumhydroksidiliuok- ··;" sella, natriumhydroksidilla ja vastaavilla) . Emäsaddi- ···* tiosuolamuodossa olevat kaavan I mukaiset yhdisteet voo- 25 daan muuttaa vastaavaksi vapaaksi hapoksi käsittelemällä ;.· j sopivalla hapolla (esimerkiksi suolahapolla ja vastaavilla’: la) ·
Yhteenvetona, menetelmät keksinnön mukaisten yhdisteiden ,: 30 valmistamiseksi ovat:' (A) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan II mukaisen yhdisteen: « t ’···' o 35 jl
···; R*^S)H
I ! 37 1 0 9 9 0 3 tai sen suojatun johdannaisen, jossa R4 on keksinnön yhteenvedossa määritelty; saattaminen reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa: o
5 II
r V J-L
"(OCHj)CHj h , 1 im 10 jossa R1, R2 ja R3 ovat keksinnön yhteenvedossa määritellyt; säätäminen happamaan pH-arvoon; dekarboksylointi; ja tarvittaessa kaikkien suojaryhmien poisto; tai (B) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 15 on vety ja R4 on kaavan a mukainen ryhmä, kaavan V mukaisen yhdisteen: ,yx, K v * f * jossa P on suojaryhmä ja R1 on halogeeni, saattaminen rea-25 goimaan Lewis-hapon läsnäollessa kaavan VI mukaisen yhdis-;_j | teen kanssa: : o A" 30 - R t CHe) e jossa R18 on halogeeni tai hydroksi ja R19 on halogeeni, ja n on 3, 4 tai 5; alkylointi kaavan L-R3 mukaisella yhdis-, ·, 35 teellä, jossa L on poistuva ryhmä ja R3 on edellä määritel- ty; saattaminen reagoimaan kaavan HNR5R° mukaisen yhdisteen 38 1 0 9 9 0 3 tai sen N-oksidin kanssa, jossa R5 ja R6 ovat edellä määritellyt; ja suojauksenpoisto; tai (C) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 5 on kaavan b mukainen ryhmä, jossa p on 0 ja q on 2, kaavan VIII mukaisen yhdisteen: o r ' 11 lii ™* 10
H2tT R
R2
V I I I
jossa R1, R2 ja R3 ovat keksinnön yhteenvedossa määritellyt; 15 saattaminen reagoimaan kaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa: 20 " ,x ' jossa R7 on keksinnön yhteenvedossa määritelty; veden poisto, ja sitten hydrogenointi tai ! 25 ; ·/’ (D) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 : : on kaavan a mukainen ryhmä, kaavan XI mukaisen yhdisteen: ; · * B rv X 1 (ch8), 30 xi
jossa n on keksinnön yhteenvedossa määritelty, käsittely magnesiumilla, jolloin saadaan vastaavaa Grignard-reagens-·;·* siä, Grignard-reagenssin saattamaan reagoimaan kaavan XII
35 mukaisen yhdisteen kanssa: 39 1 0 9 9 0 3 0 1 \ R ’ ^ jj ( O C H j ) C H j
p *2 XII
5 jossa kumpikin P on suojaryhmä ja RJ, R2 ja R3 ovat keksinnön yhteenvedossa määritellyt, suojauksenpoisto ja saattaminen sitten reagoimaan kaavan NHR5R6 mukaisen yhdisteen kanssa; tai 10 (E) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 on kaavan a mukainen ryhmä, saattamalla kaavan 11(a) mukaisen yhdisteen: o J-l ,HHReR® 15 H<T (CHt), I l<«) jossa R5 ja R6 on keksinnön yhteenvedossa määritelty, saat- 20 taminen reagoimaan vahvan emäksen läsnäollessa kaavan XIII mukaisen yhdisteen kanssa: » · · ...· 0
25 P Jl xJL
pr8 xm '.: 30 jossa kumpikin P on suojaryhmä ja R1, R2 ja R3 ovat keksin- non yhteenvedossa määritellyt; tai ‘I;; (F) mahdollisesti kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R4 on ;·’ kaavan b mukainen ryhmä ja R? on vety, alkylointi kaavan L- : 35 R20 mukaisella yhdisteellä, jossa L on poistuva ryhmä ja R20 :··: on C^g-alkyyli, C3_8-alkenyyli, fenyyli-C1.4-alkyyli (jossa fenyyli on mahdollisesti substituoitu 1-3 substituentil- 109903 40 la, jotka ovat toisistaan riippumatta C^-alkyylioksi, me-tyleenidioksi, etyleenidioksi tai halogeeni) tai L-(CH2),R12 (jossa z ja R12 ovat keksinnön yhteenvedossa määritellyt), jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on kaa-5 van b mukainen ryhmä, jossa R7 ei ole vety; tai (G) mahdollisesti kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R4 on kaavan b mukainen ryhmä ja R7 on vety, alkylointi kaavan X-R21 mukaisella yhdisteellä, jossa X on atsasykloprop-l-yyli 10 ja R21 on -C(0)R14, -S02R14, -S02NR14R15 tai -CONR14R15 (jossa R14 ja R15 ovat keksinnön yhteenvedossa määritellyt) , jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on kaavan b mukainen ryhmä, jossa R' on -CH2CHNHC(0)R14, -CH2CH2NHS02R14, -CH2CH2NHS02NR14R15 tai -CH2CH2NHCONR14R15; tai 15 (H) mahdollisesti kaavan I mukaista yhdisteen, jossa R3 on metoksi, demetylointi ja sitten alkylointi kaavan L-R22 mukaisella yhdisteellä, jossa R22 on C2-4-alkyyli tai fenyy-li-C^-alkyyli (jossa fenyyli on mahdollisesti substituoitu 20 1-3 substituentilla, jotka ovat toisistaan riippumatta halogeeni, hydroksi, C1_,,-alkyyli, C^-alkyylioksi, nitro, ···, amino, aminokarbonyyli, C1_4-alkyyliamino, di-C1_4-alkyy- ’! liamino, C:_4-alkanoyyliamino ja 3,4-metyleenidioksi) , jol loin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on C2_4-; 25 alkyylioksi tai fenyyli-C^-alkyylioksi (jossa fenyyli on * mahdollisesti substituoitu keksinnön yhteenvedossa määri- *-.* : tellyllä tavalla); tai (I) mahdollisesti kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa p on : 30 1, pelkistys jolloin -saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa p on 0; tai ;; (J) mahdollisesti kaavan I mukaisen yhdisteen vastaavan ;·’ ei-suolamuodon saattaminen reagoimaan farmaseuttisesti hy- 35 väksyttävän epäorgaanisen tai orgaanisen hapon tai emäksen ··; kanssa, jolloin saadaan farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa; tai 41 109903 j (K) mahdollisesti kaavan I mukaisen yhdisteen vastaavan happoadditiosuola- tai emäsadditiosuolamuodon saattaminen reagoimaan sopivan emäksen tai hapon kanssa, vastaavasti, jolloin saadaan vapaa happo tai vapaa emäs.
5
Kaikissa edellä olevista viimeisen vaiheen reaktioista ! viittaus kaavoihin I, II, 11(a), III, IV, V, VI, VII, VII- I, IX, X, XI, XII ja XIII viittaa sellaisiin kaavoihin, joissa R1, R2, R3, R4, R5 ja R7 ovat niiden keksinnön yhteen-10 vedossa esitettyjen laajimpien määritelmien mukaisesti määriteltyjä, menetelmien soveltuessa erityisen hyvin nykyisin edullisille suoritusmuodoille.
Esimerkit: 15
Esimerkki 1 3- [ 1— (tert-butoksikarbonyyli) piper idin-4-yy li] propionihap-po 20 Seuraavassa valmistetaan kaavan II mukaisen yhdisteen suojattu johdannainen, jossa R4 on kaavan b mukainen ryhmä, jossa q on 2.
Vaihe (a) 25 ; ' · 4-hydroksimetyylipiperidiinia (27,0 g, 262 mmol) ja di- : : tert-butyylidikarbonaattia (51,2 g, 235 mmol) liuotettiin THF:ään (300 ml), ja liuosta sekoitettiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos konsentroitiin tyhjössä, ja jäännös : 30 liuotettiin eetteriin. Eetteriliuos pestiin vedellä ja sitten suolaliuoksella, ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin jäännöstä (51,0 * * · *;;; g) öljynä.
[: 35 Öljyjäännös liuotettiin pyridiiniin (200 ml), ja liuos ;·· jäähdytettiin 0 °C:seen. Sitten liuokseen lisättiin p-to- lueenisulfonyylikloridia (47,5 g, 250 mmol), ja seosta 42 1 0 9 9 0 3 varastoitiin 5 °C:ssa 12 tunnin ajan. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattiuute pestiin 5-%:isella HClrllä, vedellä, ja sitten suolaliuoksella. Sitten etyyliasetaatti kuivattiin natriumsulfaatil-5 la, ja sitten haihdutettiin. Kiteytettiin etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saatiin 1-(tert-butoksikarbonyyli)-4-[(p-tolueenisulfonyylioksi)metyyli]-piperidiiniä (50 g, 136 mmol), sp. 71 - 72 °C.
10 Vaihe (b)
Dietyylimalonaattia (10,4 g, 65 mmol) lisättiin liuokseen, jossa oli natriumetoksidia (4,42 g, 65 mmol) etanolissa (75 ml). Lisättiin 1-(tert-butoksikarbonyyli)-4-[(p-tolu-15 eenisulfonyylioksi)metyyli]piperidiiniä (25 g, 68 mmol), joka valmistettiin kuten esimerkin 1 vaiheessa (a) , ja seosta kuumennettiin refluksoiden 4 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja jaettiin etyyliasetaatin ja veden välillä. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja 20 sitten suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silikageelikromato-grafialla (25 % etyyliasetaatti-heksaani), jolloin saatiin ”! 1- (tert-butoksikarbonyyli) -4- [ 2,2-di (etoksikarbonyyli) e- tyyli]piperidiiniä (16 g, 45 mmol) öljynä.
25 : Vaihe (c) ; *' 1- (tert-butoksikarbonyyli) -4- [ 2,2-di (etoksikarbonyyli) e- tyyli]piperidiiniä (12,2 9, 34 mmol), joka valmistettiin : 30 kuten esimerkin 1 vaiheessa (b) , ja kaliumhydroksidia (4,2 i >g, 75 mmol) yhdistettiin etanolissa (10 ml), THF:ssä (20 : > » ml) ja vedessä (50 ml), ja seosta kuumennettiin refluksoi- * * * ’ ;; den 3 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja pestiin eetteril- ···’ lä, säädettiin happamaan pH-arvoon rikkihapolla, ja uutet- : 35 tiin eetteriin. Eetteri kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 1-(tert-butoksikarbonyyli)-4-[2,2-di(karboksi)e- 43 1 0 9 9 0 3 tyyli]piperidiiniä (8,5 g, 28 mmol), jota kuumennettiin öljyhauteella 165 °C:seen, kunnes C02:n kehittyminen loppui (noin 10 min). Jäännös jäähdytettiin, ja kiteytyksen jälkeen saatiin 3-[1-(tert-butoksikarbonyyli)piperidin-4-yy-5 li)propionihappoa (7,2 g, 28 mmol), sp. 81 - 83 °C.
Esimerkki 2 N-metoksi-N-metyyli-4-amino-5-kloori-2-metoksibentsamidi 10 Seuraavassa valmistetaan kaavan III mukainen yhdiste, jossa R1 on kloori ja R3 on metoksi.
4-amino-5-kloori-2-metoksibentsoehappoa (10,1 g, 50 mmol) liuotettiin DMF:ään (50 ml). Liuokseen lisättiin karbonyy-15 lidi-imidatsolia (8,9 g, 55 mmol), ja seosta sekoitettiin 15 min ajan. Lisättiin trietyyliamiinia (7 ml, 5,1 g, 50 mmol) ja N,O-dimetyylihydroksyyliamiinihydrokloridia (6,3 g, 65 mmol), ja seosta sekoitettiin 12 tunnin ajan. Sitten seis laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaattiin.
20 Etyyliasetaattiuute pestiin 5-%:isella HCl:llä, vedellä, ja sitten suolaliuoksella. Uute kuivattiin natriumsulfaa-tilla, ja sitten haihdutettiin. Kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin N-metoksi-N-metyyli-4-amino-5-kloo-ri-2-metoksibentsamidia (10 g, 41 mmol), sp. 134 - 135 °C.
25 : Esimerkki 3 : : 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-(l-piperidin-4- yyli)propan-l-oni 30 Seuraavassa valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on kloori, R3 on metoksi, R4 on kaavan b mukainen ryhmä, jossa p on 0, q on 2, ja R7 on vety.
Vaihe (a) 3 5 · 3-[ 1- (tert-butoksikarbonyyli) piperidin-4-yyli] propionihap poa (4,6 g, 18 mmol), joka valmistettiin kuten esimerkissä 44 1 0 9 9 0 3 1, liuotettiin HMPA:han (10 ml) ja THF (10 ml), ja tämä liuos lisättiin liuokseen, jossa oli litiumdi-isopropyy-liamidia (60 mmol) -20 °C:ssa. Seos lämmitettiin 0 °C:seen, sekoitettiin 30 min ajan, ja jäähdytettiin sitten 5 -40 °C:seen. N-metoksi-N-metyyli-4-amino-5-kloori-2-metok- sibentsamidia (4,9 g, 20 mmol), joka valmistettiin kuten esimerkissä 2, liuotettiin HMPArhan (10 ml) ja THF:ään (10 ml), ja tämä liuos lisättiin seokseen. Seos sai lämmetä 0 °C:seen 1 tunnin aikana, sitten laimennettiin vedellä, 10 pestiin eetterillä, säädettiin happamaan pH-arvoon suolahapolla, ja uutettiin metyleenikloridiin. Metyleeniklori-diuute konsentroitiin tyhjössä, ja jäännöstä kuumennettiin öljyhauteessa 140 °C:seen 30 min ajan. Seos jäähdytettiin, jaettiin veden ja etyyliasetaatin välillä. Etyyliasetaat-15 tikerros erotettiin, pestiin 5-%:isella natriumhydroksi- dilla ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaa-tilla, ja haihdutettiin. Puhdistettiin silikageelikromato-grafiällä (40-%:inen etyyliasetaatti-heksaani), jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-[1-(tert-20 butoksikarbonyyli)piperidin-4-yyli]-propan-l-onia (1,5 g, 3,8 mmol), sp. 133 - 134 °C.
Vaihe (b) » , I 25 Liuotettiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-[1- ; ’ (tert-butoksikarbonyyli)piperidin-4-yyli]propan-l-onia • > ·’ ' ’ (1,5 g, 3,8 mmol) metyleenikloridiin (20 ml), ja liuokseen ’ * lisättiin trifluorietikkahappoa (5 ml). 30 min kuluttua liuos pestiin ammoniumhydroksidin vesiliuoksella, ja kui-: : 30 vattiin natriumsulfaatilla. Liuottimet haihdutettiin, jol- • loin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-(pi- .f peridin-4-yyli)-propan-l-onia (1,1 g, 3,8 mmol), sp. 138 - ; 140 °C.
35 Esimerkki 4 *· 1- (4-amino-5-kloori-2-metoksif enyyli) -5- (piperidin-l-yy- li)pentan-l-oni 45 1 0 9 9 0 3
Seuraavassa valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on kloori, R3 on metoksi ja R4 on kaavan a mukainen ryhmä, jossa n on 4, p on 0, ja R5 ja R6 yhdessä ovat piperi-din-l-yyli.
5
Vaihe (a) N-asetyyli-2-kloori-5-metoksianiliinia (10,0 g, 50 mmol), alumiinikloridia (13,3 g, 100 mmol) ja 5-klooripentanoyy-10 likloridia (11,7 g, 75 mmol) yhdistettiin etyleenidiklori-dissa (100 ml), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa ja typen alla 7 päivän ajan. Sitten seos kaadettiin jäämurskaan, ja uutettiin metyleenikloridiin. Metyleeniklori-diuute pestiin vedellä, ja sitten kuivattiin. Liuotin 15 haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin etyyliase- taatti/heksaanista, jolloin saatiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-hydroksifenyyli)-5-klooripentan-l-onia (10,18 g, 35,1 mmol), sp. 126 - 128 °C.
20 Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (a), mutta korvattiin 1,5-diklooripentan-l-oni 4-klooributyryylikloridilla, jolloin saatiin 1-(4-asetyyliamiini-5-kloori-2-hydroksi-fenyyli)-4-klooributan-l-oni, sp. 103 - 106 °C.
* » 25 Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (a), mutta korvat- j · tiin 1,5-diklooripentan-l-oni 1,5-dibromipentan-l-onilla ·*:* ja N-asetyyli-2-kloori-5-metoksianiliinin N-asetyyli-2- * bromi-5-metoksianiliinilla, jolloin saatiin l-(4-asetyy- liamino-5-bromi-2-hydroksifenyyli)-5-bromipentan-l-oni.
; 30 • Vaihe (b) ,1- (4-asetyyliamino-5-kloori-2-hydroksifenyyli)-5-kloori-pentan-l-onia (1,07 g, 3,5 mmol), kaliumkarbonaattia (1,38 ' 35 g, 10,0 mmol) ja jodimetaania (0,62 ml, 10,0 mmol) yhdis- : ·· tettiin metyylietyyliketonissa (20 ml), ja sekoitettiin refluksointilämpötilassa 4 tuntia 15 min. Seos jaettiin 46 109903 etyyliasetaatin ja veden välillä. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin natrium-sulfaatilla, ja sitten haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi kiinteä jäännös. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti-hek-5 saaneista, jolloin saatiin l-(4-asetyyliamino-5-kloori-2- metoksifenyyli)-5-kloori-pentan-l-onia (0,720 g, 2,37 mmol), sp. 98 - 100 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (b), mutta korvat-10 tiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-hydroksifenyyli)-5- klooripentan-l-oni I -(4 asetyyliamino-5-kloori-2-hydroksi-fenyyli)-4-klooributan-l-onilla, jolloin saatiin 1-(4-ase-tyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli) -4-klooributan-l-onia öljynä.
15
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (b), mutta korvattiin jodimetaani 4-metoksibentsyylikloridilla, jolloin saatiin 1-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(4-metoksibentsyy-lioksi)-fenyyli]-5-klooripentan-l-oni, sp. 147 - 149 °C.
20
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (b), mutta korvat-tiin jodimetaani 3,4-dimetoksibentsyylikloridilla, jolloin saatiin 1-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,4-dimetok- i · si-bentsyylioksi)fenyyli]-5-klooripentan-l-oni, sp. 147 25 °C.
E « * ·' Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (b) , mutta korvat- v ‘ tiin jodimetaani 3,5-dimetoksibentsyylikloridilla, jol loin saatiin 1-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,5-dimetok-.* 30 si-bentsyylioksi)fenyyli]-5-klooripentan-l-oni, sp. 135 - 137 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (b) , mutta korvat-;* tiin jodimetaani 3,5-dimetoksibentsyylikloridilla ja 1- .35 (4-asetyyliamino-5-kloori-2-hydroksifenyyli)-5-klooripen- : tan-l-oni 1-(4-asetyyliamino-5-bromi-2-hydroksifenyyli)- 5-bromi-pentan-l-onilla, jolloin saatiin 1-[4-asetyy- 47 1 0 9 9 0 3 liamino-5-bromi-2- (3,5-dimetoksibentsyylioksi) fenyyli]-5-broxnipentan-l-oni.
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (b), mutta korvat-5 tiin jodimetaani 3,4-metyleenidioksibentsyylikloridilla, jolloin saatiin 1-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,4-mety-leenidioksibentsyylioksi)fenyyli]-5-klooripentan-l-oni, sp. 132 - 134 °C.
10 Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (b), mutta korvattiin jodimetaani 2-(4-metoksifenyyli)-1-jodietaanilla, jolloin saatiin l-{4-asetyyliamino-5-kloori-2-[2-(4-metoksif en) etoksi ] f enyyli } -5-klooripentan-l-oni , sp. 108 - 110 °C.
15
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (b), mutta korvattiin jodimetaani 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-1-jodietaanilla, jolloin saatiin l-{4-asetyyliamino-5-kloori-2-[2-(3,4-di-metoksifen)etoksi]fenyyli}-5-klooripentan-l-oni.
20
Vaihe (c) » * · i I · . 1- (4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli) -5-klooripen- ,·, tan-l-onia (0,72 g, 2,26 mmol) , natriumjodidia (0,15 g, * * · 25 0,1 mmol), ja piperidiiniä (1,72 g, 20 mmol) yhdistettiin DMFrssä (8,0 ml), ja seosta kuumennettiin 4,5 tunnin ajan ; * 80 °C:seen. Sitten lisättiin vettä sakan muodostamiseksi.
*· ' Suodatettiin, jolloin saatiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori- 2-metoksifenyyli)-5-(piperidin-l-yyli)pentan-l-onia (0,8 ; 30 g, 2,18 mmol), sp. 74'- 75 °C.
;§ 1- (4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-(piperi- ' din-l-yyli)pentan-l-onia liuotettiin 2 N suolahappoon (25 ml), ja liuosta sekoitettiin 30 min ajan. Liuos jäähdytet-35 tiin jäähauteella, jolloin muodostui sakkaa. Sakka kerät-·; tiin suodattamalla, ja pestiin vedellä. Kuivattiin tyhjö- uunissa 70 °C:ssa, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2- 43 109903 metoksifenyyli)-5-(piperidin-l-yyli)pentan-l-onihydroklo-ridia (0,65 g, 2 mmol), sp. 220 - 221 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvat-5 tiin l-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-kloo-ripentan-l-onil-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli) -4-klooributan-l-onilla ja piperidiini dietyyliamiinil-la, jolloin saatiin l-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)- 4-dietyyliaminobutan-l-onihydrokloridi, sp. 145 - 150 °C.
10
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvattiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-klooripentan-l-oni 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksi-fenyyli)-4-klooributan-l-onilla ja piperidiini pyrroli-15 diinilla, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksi- fenyyli)-4-(pyrrolidin-l-yyli)butan-l-onihydrokloridia, sp. 221 - 224 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvat-20 tiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5- klooripentan-l-oni 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksi-fenyyli)-4-klooributan-l-onilla, jolloin saatiin l-(4- · amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-4-(piperidin-l-yyli)bu-.·. tan-l-onihydrokloridia, sp. 235 - 238 °C.
; !*'. 25 * ' * I V Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvat- * * » ‘ tiin piperidiini dimetyyliamiinilla, jolloin saatiin l-(4- * * ’ ’ amino-5-kloori-2-metoksifenyyli) -5-dimetyyliaminopentan-l- onihydrokloridia, sp. 219 - 220 °C.
i « . ; 3 0 . .·’ Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvat- tiin piperidiini dietyyliamiinilla, jolloin saatiin l-(4- t ·, amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-dietyyliaminopentan-l- onihydrokloridia, sp. 178 - 179 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvattiin piperidiini di(prop-l-yyli)amiinilla, jolloin saatiin 35 109903 49 1- (4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli) -5-di (prop-l-yyli) -aminopentan-l-onihydrokloridia, sp. 162 - 165 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvat-5 tiin piperidiini pyrrolidiinilla, jolloin saatiin l-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli) -5-(pyrrolidin-l-yyli)pen-tan-l-onihydrokloridia, sp. 203 - 205 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvat-10 tiin piperidiini 4-metyylipiperidiinillä, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-(4-metyylipiperi-din-l-yyli)pentan-l-onihydrokloridia, sp. 195 - 197 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvat-15 tiin piperidiini 4,4-dimetyylipiperidiinillä, jolloin saa-tiinl-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-(4,4-dimetyy-lipiperidin-l-yyli)pentan-l-onihydrokloridia, sp. 239 - 241 °C.
20 Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvattiin piperidiini 4-etyylipiperidiinillä, jolloin saatiin 1- (4-amino-5-kloori-2-metoksif enyyli) -5- (4-etyylipiperi-din-l-yyli)pentan-l-onihydrokloridia, sp. 197 - 198 °C.
25 Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvat- : tiin piperidiini 4-(prop-l-yyli)piperidiinillä, jolloin !"/ saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-[4-(prop- l~yyli) piperidin-l-yyli]pentan-l-onihydrokloridia, sp. 212 - 213 °C.
30
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c) , mutta korvat-tiin piperidiini 4-aminokarbonyylipiperidiinillä, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-(4-amino-,···. karbonyylipiperidin-l-yyli)pentan-l-onihydrokloridia, sp.
35 230 - 235 °C.
109903 50
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvattiin piperidiini 4-hydroksipiperidiinillä, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-(4-hydroksi-pipe-ridin-l-yyli)pentan-l-onihydrokloridia, sp. 205 - 207 °C.
5
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvattiin piperidiini 4-metoksipiperidiinillä, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli) -5- (4-metoksi-piperi-din-l-yyli)pentan-l-onihydrokloridia, sp. 193 - 195 °C.
10
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvattiin piperidiini 4-(metyylisulfonyyli)aminopiperidiinillä, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-[4-(metyylisulfonyyli)aminopiperidin-l-yyli]pentan-l-oni-15 hydrokloridia, sp. 245 - 246 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvattiin piperidiini 4-(metyylisulfonyyli)aminometyylipiperi-diinillä, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksi-20 fenyyli)-5-[4-(metyylisulfonyyli)aminometyylipiperidin-1-yyli]pentan-l-onihydrokloridia, sp. 231 - 232 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvat-tiin piperidiini 4-fenyylipiperidiinillä, jolloin saatiin .·. 25 1- (4-amino-5-kloori-2-metoksif enyyli) -5- (4-fenyylipiperi- • ,·. din-l-yyli) pentan-l-onihydrokloridia, sp. 257 - 259 °C.
» ·
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c) , mutta korvat-"·* ’ tiin piperidiini morfoliinilla, jolloin saatiin l-(4-ami- 30 no-5-kloori-2-metoksifenyyli) -5- (morfol-l-yyli) pentan-1- onihydrokloridia, sp. 229 - 231 °c.
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c) , mutta korvat-_···, tiin piperidiini atsasykloheptaanilla, jolloin saatiin 1- 35 (4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-(atsasyklohept-1- ...* yyli)pentan-l-onihydrokloridia, sp. 203 - 205 °C.
si 109903
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvattiin piperidiini 3-atsabisyklo[2.2.l]heptaanilla, jolloin saatiinl-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-(3-atsabi-syklo[2.2.1]hept-3-yyli)pentan-l-onihydrokloridia, sp. 158 5 - 160 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvattiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-klooripentan-l-oni 1-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(4-me-10 toksibentsyylioksi)fenyyli]-5-klooripentan-l-onilla, jol loin saatiin 1-[4-amino-5-kloori-2-(4-metoksibentsyyliok-si) fenyyli]-5-(piperidin-l-yyli)pentan-l-onihydrokloridia, sp. 229 - 230 °C.
15 Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvattiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-klooripentan-l-oni l-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,4-di-metoksi)bentsyylioksifenyyli]-5-klooripentan-l-onilla, jolloin saatiin l-[4-amino-5-kloori-2-(3,4-dimetoksibent-20 syylioksi)fenyyli]-5-(piperidin-l-yyli)pentan-l-onia, sp.
125 - 127 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvat-.·. tiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5- 25 klooripentan-l-oni l-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,4- : metyleenidioksibentsyylioksi) fenyyli]-5-klooripentan-l- « t * !’V onilla, jolloin saatiin l-[4-amino-5-kloori-2-(3,4-mety- leenidioksibentsyylioksi) fenyyli ] -5- (piperidin-l-yy-‘ li)pentan-l-onia, sp. 120 - 122 °C.
30 ·,*: Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c) , mutta korvat- ,,/ tiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5- klooripentan-l-oni l-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,5--t dimetoksibentsyylioksi)fenyyli]-5-klooripentan-l-onilla 35 ja piperidiini dimetyyliamiinillä, jolloin saatiin l-[4- ,,,· amino-5-kloori-2 - (3,5-dimetoksibentsyylioksi) fenyyli]-5- 109903 52 dimetyyliaminopentan-l-onihydrokloridia, sp. 221 - 224 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvat-5 tiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5- klooripentan-l-oni 1-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi)fenyyli]-5-klooripentan-l-onilla ja piperidiini dietyyliamiinilla, jolloin saatiin l-[4-amino-5-kloori-2-(3, 5-dimetoksibentsyylioksi)fenyyli]-5-10 dietyyliaminopentan-l-onia, sp. 105 - 107 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvattiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-klooripentan-l-oni 1-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,5-15 dimetoksibentsyylioksi)fenyyli]-5-kloori-pentan-l-onilla ja piperidiini pyrrolidiinilla, jolloin saatiin l-[4-ami-no-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi)fenyyli]-5-(pyrrolidin-l-yyli)pentan-l-oni, sp. 125 - 127 °C.
20 Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvattiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-klooripentan-l-oni 1-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,5-"·. dimetoksibentsyylioksi)fenyyli]-5-klooripentan-l-onilla, . ,·, jolloin saatiin l-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibent- 25 syylioksi)fenyyli]-5-(piperidin-l-yyli)pentan-l-onia, sp.
128 - 130 °C.
: : : Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvat- > i * tiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-30 klooripentan-l-oni l-<4-asetyyliamino-5-bromi-2-(3,5-di- metoksi) bentsyylioksifenyyli] -5-bromipentan-l-onilla, : jolloin saatiin 1-(4-amino-5-bromi-2-(3,5-dimetoksi)bent- '._ syylioksifenyyli]-5-(piperidin-l-yyli)pentan-l-onihydro- kloridia, sp. 238 - 239 °C.
;·' 35 : Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvat- ".···. tiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5- 53 109903 klooripentan-l-oni 1-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,5-di-metoksibentsyylioksi)fenyyli]-5-klooripentan-l-onilla ja piperidiini 4-metyylipiperidiinillä, jolloin saatiin l-[4-amino-5-kloori-2- (3,5-d imet oksi bent syy lioksi) fenyyli]-5-5 (4-metyylipiperidin-l-yyli)pentan-l-onia, sp. 136 - 137 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvattiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-10 klooripentan-l-oni 1-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,5- dimetoksibentsyylioksi)fenyyli]-5-klooripentan-l-onilla ja piperidiini 4-(prop-l-yyli)piperidiinillä, jolloin saatiin 1-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyyliok-si)-fenyyli]-5-[4-(prop-l-yyli)piperidin-l-yyli]pentan-l-15 onia, sp. 119 - 120 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvattiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-klooripentan-l-oni 1-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,5-20 dimetoksibentsyylioksi)fenyyli]-5-klooripentan-l-onilla ja piperidiini 4,4-dimetyylipiperidiinillä, jolloin saatiin 1-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi)-V fenyyli]-5-(4,4-dimetyylipiperidin-lyl)pentan-l-onia, sp.
: 135 - 136 °C.
. 25 • Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c) , mutta korvat- : tiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5- klooripentan-l-oni 1-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi)fenyyli]-5-klooripentan-l-onilla 30 ja piperidiini 4-hydroksipiperidiinillä, jolloin saatiin ; 1- [4-amino-5-kloori-2- (3,5-dimetoksibentsyylioksi) -fenyy- I * li]-5-(4-hydroksipiperidin-l-yyli)pentan-l-onihydroklori- i· dia, sp. 220 - 222 °C.
> * * 35 Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c) , mutta korvat- '··’ tiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5- klooripentan-l-oni 1-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,5-di- ζ4 109903 54 metoksibentsyylioksi)fenyyli]-5-klooripentan-l-onilla ja piperidiini 4-(2-hydroksietyyli)piperidiinilla, jolloin saatiin 1-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyyliok-si) fenyyli] -5- [4 - (2-hydroksietyyli) piperidin-1-yyli]pen-5 tan-l-onihydrokloridia, sp. 180 - 183 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvattiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-klooripentan-l-oni 1-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,5-10 dimetoksibentsyylioksi)fenyyli]-5-klooripentan-l-onilla ja piperidiini 4-metoksipiperidiinillä, jolloin saatiin l-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi)fenyyli] -5-(4-metoksipiperidin-l-yyli)pentan-l-onihydroklori-dia, sp. 195 - 196 °c.
15
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvattiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-klooripentan-l-oni l-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi)fenyyli]-5-klooripentan-l-onilla 20 ja piperidiini 4-aminokarbonyylipiperidiinillä, jolloin saatiin 1-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi) -fenyyli]-5-(4-aminokarbonyylipiperidin-l-yyli)pentan-1-onihydrokloridia, sp. 207 - 209 °C.
25 Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c) , mutta korvat- tiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-: ,*. klooripentan-l-oni l-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,5- ,dimetoksibentsyylioksi)fenyyli]-5-klooripentan-l-onilla ja piperidiini 4-(aminokarbonyyli)aminopiperidiinillä, . . 30 jolloin saatiin l-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksi- bentsyylioksi) fenyyli]-5-[4-(aminokarbonyyli) aminopiperi-din-l-yyli]pentan-l-onihydrokloridia, sp. 220 - 224 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvat-35 tiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5- ’’ klooripentan-l-oni l-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,5-di- metoksibentsyylioksi)fenyyli]-5-klooripentan-l-onilla ja i \ ! 55 109903 piperidiini4-(aminokarbonyyli)aminametyylipiperidiinillä, jolloin saatiin 1-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibent-syylioksi) fenyyli] -S-[4- (aminokarbonyyli) aminometyylipipe-ridin-l-yyli]pentan-l-onihydrokloridia, sp. 130 - 135 °C.
5
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvattiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-klooripentan-l-oni 1-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi)fenyyli]-5-klooripentan-l-onilla 10 ja piperidiini 4-(metyylisulfonyyli)aminopiperidiinillä, jolloin saatiin l-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksi-bentsyylioksi)fenyyli]-5-[4-(metyylisulfonyyli)aminopipe-ridin-l-yyli]pentan-l-onihydrokloridia, sp. 240 - 245 °C.
15 Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvattiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-klooripentan-l-oni 1-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi)fenyyli]-5-klooripentan-l-onilla ja piperidiini 4-(metyylisulfonyyli)aminometyylipiperi-20 diinillä, jolloin saatiin l-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-di- metoksibentsyylioksi)fenyyli]-5-[4-(metyylisulfonyyli)-aminometyylipiperidin-l-yyli)pentan-l-onihydrokloridia, sp. 211 - 213 °C.
25 Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvat-: ,·. tiin 1- (4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli) -5- klooripentan-l-oni l-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,5-di-*.*!.* metoksibentsyylioksi) fenyyli]-5-klooripentan-l-onilla ja piperidiini 4-[2-(metyylisulfonyyli)aminoetyyli]piperi-30 diinillä, jolloin saatiin 1-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dime- toksibentsyylioksi) fenyyli]-5-{4-[2-(metyylisulfonyyli) -.aminoetyyli]piperidin-l-yyli)pentan-l-onihydrokloridia, sp. 205 - 206 °C.
35 Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvattiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-klooripentan-l-oni 1-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,5- 56 1 0 9 9 0 3 dimetoksibentsyylioksi)fenyyli]-5-klooripentan-l-onilla ja piperidiini 4-fenyylipiperidiinillä, jolloin saatiin l-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi)fenyyli] -5-(4-fenyylipiperidin-l-yyli)pentan-l-onihydroklori-5 dia, sp. 237 - 239 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvattiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-klooripentan-l-oni 1-[4-asetyyliamino-5-kloori-2-(3,5-10 dimetoksibentsyylioksi)fenyyli]-5-klooripentan-l-onilla ja piperidiini atsasykloheptaanilla, jolloin saatiin 1-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi)fenyyli]-5-(atsasyklohept-l-yyli)pentan-l-onia, sp. 137 - 139 °C.
15 Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvattiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-klooripentan-l-oni l-{4-asetyyliamino-5-kloori-2-[2-(4-metoksifen)etoksi]fenyyli}-5-klooripentan-l-onilla, jolloin saatiin l-{4-amino-5-kloori-2-[2-(4~metoksifen)etok-20 si]fenyyli}-5-(piperidin-l-yyli)pentan-l-onia, sp. 211 - 212 °C.
‘· Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c) , mutta korvat- • tiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5- • 25 klooripentan-l-oni l-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-[2-(3,4- » « * : ,·. dimetoksifen) etoksi] fenyyli}-5-klooripentan-l-onilla, ; jolloin saatiin l-{4-amino-5-kloori-2-[2-(3,4-dimetoksi- “!f en) etoksi] fenyyli >-5- (piper idin-l-yy li) pentan-l-onia,
Sp. 224 - 225 °C.
30
Toimittiin kuten esimerkin 4 vaiheessa (c), mutta korvat-tiin 1-(4-asetyyliamino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-klooripentan-l-oni l-{4-asetyyliamino-5-kloori-2-[2-(4-metoksifen)etoksi]fenyyli}-5-klooripentan-l-onilla ja pi- • 35 peridiini 4-metyylipiperidiinillä, jolloin saatiin l-{4- amino-5-kloori-2-[2 - (4-metoksifen) etoksi] fenyyli}-5- (4- 57 109903 metyylipiperidin-l-yyli)pentan-l-onihydrokloridia, sp.
226 - 228 °C.
Esimerkki 5 5 4'-amino-5'-kloori-2·-metoksiasetofenoni
Seuraavassa valmistetaan kaavan VIII mukainen yhdiste, jossa R1 on kloori, R2 on vety ja R3 on metoksi.
10 N-metoksi-N-metyyli-4-amino-5-kloori-2-metoksibentsamidia (24,4 g, 100 mmol) liuotettiin THF:ään (400 ml), ja liuos jäähdytettiin -40 °C:seen. Lisättiin metyylilitiumia eetterissä (143 ml, 4,4 g, 200 mmol), ja seoksen annettiin lämmetä 0 °C:seen. Lisättiin suolahapon vesiliuosta, ja 15 seos uutettiin etyyliasetaattiin. Uute pestiin suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi kiinteää ainetta. Kiteytettiin etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saatiin 4'-amino-5'-kloori-21-metoksiasetofenonia (15,0 g, 75 mmol), sp. 114 20 - 116 °C.
Toimittiin kuten esimerkissä 5, mutta korvattiin N-metok-si-N-metyyli-4-amino-5-kloori-2-metoksibentsamidi N-me-: toksi-N-metyyli-4-amino-5-kloori-2,3-etyleenidioksibent- , 25 samidilla, jolloin saatiin 4-amino-5-kloori-2,3-etylee- < V t : nidioksifenyyliasetofenonia, sp. 133 - 135 °C.
I ) i · • ·
Toimittiin kuten esimerkissä 5, mutta korvattiin N-metok-» 1 · ' t 1 · ' si-N-metyyli-4-amino-5-kloori-2-metoksibentsamidiN-metok- 30 si-N-metyyli-4-amino-5-kloori-2,3-dimetoksibentsamidilla, jolloin saatiin 4-amino-5-kloori-2,3-dimetoksifenyyli-...1 asetofenonia, sp. 75 - 78 °C.
,·**. Esimerkki 6 ; 35 4'-amino-5'-kloori-2'3'-etyleenidioksiasetofenoni · · · · 58 109903
Seuraavassa valmistetaan kaavan Vili mukainen yhdiste, jossa R1 on kloori ja R2 ja R3 ovat yhdessä etyleenidioksi.
5 Vaihe (a)
Liuosta, jossa oli 1,4-bentsodioksaania (8,4 M, 25 ml, 0,21 mol) 15 ml:ssa etikkahappoa, käsiteltiin kloori-kaasulla 10 - 20 °C:ssa, jolloin saatiin keltaista sakkaa. 10 Sakka eristettiin suodattamalla, ja pestiin vedellä. Sakka kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 6,7-dikloori-l,4-bentsodioksaania (25,5 g, 0,124 mol), sp. 147 - 148 °C.
Vaihe (b) 15
Seosta, jossa oli 6,7-dikloori-l,4-bentsodioksaania (10,25 g, 0,05 mol), asetyylikloridia (13,5 M, 5 ml, 0,0675 mol) ja alumiinikloridia (10 g, 0,075 mol) 200 ml:ssa 1,2-di-kloorietaania, sekoitettiin typen alla 24 tuntia. Seos 20 kaadettiin noin 500 ml:aan jää/laimea suolahappo-seokseen, ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuute pestiin natriumbikarbonaatilla (lx), vedellä (lx) ja suo-laliuoksella (lx), ja kuivattiin siten natriumsulfaatilla. Metyleenikloridi suodatettiin ja konsentroitiin kierto-25 haihduttimellä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra- ) · fiällä (silikageeli 230 - 400 mesh; 15-%:inen etyy- : liasetaatti/heksaani) , jolloin saatiin 5,6-dikloori-2,3- etyleenidioksi-asetofenonia (8,1 g, 0,033 mol), sp. 83 -' ' 86 °C.
30 ' Vaihe (c) t ;· 51,6'-dikloori-2',3'-etyleenidioksiasetofenonia (8,5 g, 0,0344 mol) lisättiin erissä 34,5 ml:aan sekoitettua savu-
f * I
35 avaa typpihappoa sellaisella nopeudella, että reaktioseok- ·' sen lämpötila pysyi alle 10 °C:ssa. Seosta sekoitettiin vielä 10 min ajan 5 °C:ssa, ja kaadettiin sitten 250 g:aan 59 109903 jäämurskaa, jolloin saatiin keltaista sakkaa. Sakka eristettiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Kuivattiin, jolloin saatiin 5',6'-dikloori-2',3'-etyleenidioksi-4'-nitro-' asetofenonia (8,9 g, 0,0341 mol), sp. 181 - 182 °C.
5
Vaihe (d)
Seosta, jossa oli 5',6'-dikloori-21,3'-etyleenidioksi-4'-nitroasetofenonia (2 g, 7,63 mmol) ja 10-%:ista Pd/C:tä 10 (800 mg) 17 ml:ssa 15-%:ista natriumhydroksidia ja 160 ml:ssa etanolia, hydrogenoitiin 7 tunnin ajan 393 kParssa (57 psi). Seos suodatettiin ja konsentroitiin kiertohaih-duttimella, ja jäännös sekoitettiin veteen. Kuivattiin, jolloin saatiin 4'-amino-2',3'-etyleenidioksiasetofenonia 15 (970 mg, 5,04 mmol), sp. 135 - 136 °C.
Vaihe (e)
Liuosta, jossa oli 4'-amino-2',3'-etyleenidioksiasetofeno-20 nia (310 mg, 1,60 mmol) 2,3 mlrssa pyridiiniä typen alla, jäähdytettiin jää/vesi-hauteessa, ja lisättiin tipoittain 6,9 ml etikkahappoanhydridiä. Seos sai lämmetä huoneenläm-potilaan, ja sekoitettiin sitten 16 tuntia. Seos konsent- » roitiin kiertohaihduttimellä, ja jäännös sekoitettiin ve- - · *. 25 teen. Jäännös eristettiin suodattamalla, ja pestiin vedel- - » ; ·. lä. Kuivattiin, jolloin saatiin 2',3'-etyleenidioksi-4'- . (metyylikarbonyyliamino)asetofenonia (289 mg, 1,23 mmol), sp. 142 - 144 °C.
t * * tl· * 30 Vaihe (f) I ·
Liuosta, jossa oli 21,3'-etyleenidioksi-4'-(metyylikar-bonyyliamino)asetofenonia (250 mg, 1,06 mmol) 6 ml:ssa * · dimetyyliformamidia typen alla, jäähdytettiin jää/vesi- • · 35 hauteessa, ja lisättiin N-kloorisukkinimidiä (156 mg, 1,17 mmol). Seos sai lämmetä huoneenlämpötilaan, ja kuumennet-‘ * tiin sitten 1,5 tuntia 55 °C:ssa. Sitten seos jäähdytet- 60 109903 tiin huoneenlämpötilaan, ja sekoitettiin 16 tunnin ajan. Seos konsentroitiin kiertohaihduttimella, ja jäännös sekoitettiin veteen. Jäännös eristettiin suodattamalla, ja pestiin vedellä. Kuivattiin, jolloin saatiin 5'-kloori-5 2 ', 3 ' -etyleenidioksi-4 1 - (metyylikarbonyyliamino) asetofeno- nia (170 mg, 0,69 mmol), sp. 181 - 182 °C.
Vaihe (g) 10 Seosta, jossa oli 51^kloori-21,3'-etyleenidioksi-41-(metyylikarbonyyliamino) asetof enonia (152 mg, 0,56 mmol) ja natriumhydroksidia (4N, 1,4 ml, 5,6 mmol) 5 mlrssa me- tanolia, kuumennettiin refluksoiden 3,5 tunnin ajan. Seos konsentroitiin kiertohaihduttimella, ja jäännös sekoitet-15 tiin veteen. Jäänös eristettiin suodattamalla, ja pestiin vedellä. Kuivattiin, jolloin saatiin 4 *-amino-5·-kloori-2',31-etyleenidioksiasetofenonia (95 mg, 0,41 mmol), sp. 133 - 136 °C.
20 Esimerkki 7 1- (4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli) - 3- (piper id in-4-yy- li)propan-l-oni « « λ
Seuraavassa valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa : |\· 25 R1 on kloori, R3 on metoksi, R4 on kaavan b mukainen ryhmä, , jossa p on 0, q on 2, ja R' on vety.
• · : Vaihe (a) 30 4-amino-5-kloori-2-metoksiasetofenoni (12,75 g, 64 mmol), joka valmistettiin kuten esimerkissä 5, suspendoitiin ’· '· THF:ään (125 ml). Suspensio lisättiin liuokseen, jossa oli litiumdi-isopropyyliamidia (16,1 g, 150 mmol) THFrssä (200 ··· ml) -50 °C:ssa, ja seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 min
* I I I
“·. 35 ajan. Lisättiin pyridiini-4-karboksaldehydiä (8,0 g, 75 mmol), ja seos sai lämmetä 5 °C:seen. Lisättiin ammonium- * » kloridin vesiliuosta, ja seos uutettiin kolmesti etyy- >> »» » • t 6i 109903 liasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi puolikiinteää jäännöstä. Lisättiin etyy-liasetaatti-heksaania ja suodatettiin, jolloin saatiin 1-5 (4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli) -3-hydroksi-3- (pyridin- 4-yyli)propan-l-onia (12,1 g, 40 mmol), sp. 181 - 183 °C.
Vaihe (b) 10 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-hydroksi-3-(pyri- din-4-yyli)propan-l-onia (8,6 9, 28 mmol), joka valmistettiin kuten esimerkin 6 vaiheessa (a) , liuotettiin konsentroituun rikkihappoon (40 ml) , ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 min ajan. Liuos kaadettiin jäähän, 15 säädettiin emäksiseen pH-arvoon ammoniumhydroksidilla, ja suodatettiin sitten keltaisen kiinteän aineen keräämiseksi. Kuivattiin, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-me-toksifenyyli)-3-(pyridin-4-yyli)-2-propen-l-onia (7,6 g, 26 mmol), 209 - 211 °C.
20
Vaihe (c) 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-(pyridin-4-yyli)- ti>· 2-propen-l-onia (0,5 g, 1,7 mmol), joka valmistettiin ku- : 25 ten esimerkin 6 vaiheessa (b) , liuotettiin etikkahappoon , (25 ml) , ja liuosta hydrogenoitiin 24 tunnin ajan 5- :.·. %:isella rodium-alumiinioksidi-katalysaattorilla (0,2 g) * » · · : .·. 345 kPa:ssa (50 psi) . Liuos suodatettiin, laimennettiin vedellä, säädettiin emäksiseen pH-arvoon ammoniumhydroksi-30 dilla, ja uutettiin kolmesti metyleenikloridilla. Yhdiste tyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla. Haihdutettiin, ’· jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3- • · (piperidin-4-yyli)propan-l-onia (0,35 g, 1,2 mmol).
« · · *··. 35 Esimerkki 8 1- (4-amino-5-kloori-2-metoksif enyyli) -3- (piperidin-4-yy- » li)-2-propen-l-oni » · m 109903
Seuraava on vaihtoehtoinen menetelmä esimerkille 7, vaiheet (a) - (b) .
Kaliumhydroksidia (5,0 g, 89,3 mmol) liuotettiin veteen 5 (25,0 ml). Liuokseen lisättiin etanolia (100 ml), ja seos ta sekoitettiin. Sekoitettuun liuokseen lisättiin 4-amino-5-kloori-2-metoksiasetofenonia (10,0 g, 50,5 mmol), joka valmistettiin kuten esimerkissä 5, ja 5 min kuluttua lisättiin pyridiini-4-karboksaldehydiä (6,4 g, 60,0 mmol), 10 ja seosta sekoitettiin noin 12 tuntia. Sitten seos laimennettiin vedellä, ja suodatettiin keltaisen kiinteän aineen keräämiseksi. Kuivattiin, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-(pyridin-4-yyli)-2-propen-l-onia (12,85 g, 44,5 mmol).
15
Toimittiin kuten esimerkissä 8, mutta korvattiin 4-amino-5-kloori-2-metoksiasetofenoni4-amino-5-kloori-2,3-etylee-nidioksiasetofenonilla, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloo-ri-2,3-etyleenidioksifenyyli)-3-(pyridin-4-yyli)propen-1-20 onia, sp. 209 - 211 °C.
Toimittiin kuten esimerkissä 8, mutta korvattiin 4-amino-5-kloori-2-metoksiasetofenoni 4-amino-5-kloori-2,3-dime-’ toksiasetofenonilla, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori- : 25 2,3-dimetoksifenyyli)-3-(pyridin-4-yyli)-propen-l-onia, . sp. 220 - 223 °C.
• * · ♦ ; Esimerkki 9 ♦ · * · » · * ‘ 30 1- (4-amino-5-kloori-2‘, 3-etyleenidioksif enyyli) -3-(piperi- din-4-yyli)-2-propan-i-oni » * · • · · • ·
I · I
Seuraava on vaihtoehtoinen menetelmä esimerkin 7 vaiheelle (c)·
Vaihe (a) 35 63 109903
Liuosta, jossa oli 1-(4-amino-5-kloori-2,3-etyleenidioksi-fenyyli)-3-(pyridin-4-yyli)-2-propen-l-onia (1,55 g, 5 mmol) 50 ml:ssa THF:ää, hydrogenoitiin noin 2 tuntia 5-%:isella Pd/C:llä (0,5 g). Seos suodatettiin, ja konsent-5 roitiin kiertohaihduttimella. Jäännös puhdistettiin sili-kageelikromatografiällä (2-%:inen CH30H-CH2C12 + 0,1 % NH4OH), jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2,3-ety-leenidioksifenyyli)-3-(pyridin-4-yyli)propan-l-onia (1,23 g, 3,8 mmol).
10
Vaihe (b)
Liuosta, jossa oli 1-(4-amino-5-kloori-2,3-etyleenidioksi-fenyyli)-3-(pyridin-4-yyli)propan-l-onia (1,23 g, 3,8 15 mmol) 15 ml:ssa jääetikkaa, hydrogenoitiin noin 20 tuntia 5-%:isella rodium-alumiinioksidi-katalysaattorilla (1,0 g) 345 kParssa (50 psi). Seos suodatettiin, ja suodatin pestiin useita kertoja etanolilla. Yhdistetyt suodokset konsentroitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin silikageeli-20 kromatografiällä (20-%:inen CH30H-CH2C12 + 0,2 % NH4OH) , jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2,3-etyleenidioksi-fenyyli)-3-(piperidin-4-yyli)-propan-l-onia (0,22 g, 0,68 mmol).
25 Esimerkki 10 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-[l-(prop-l-yy-li)piperidin-4-yyli]propan-l-oni
Seuraavassa valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 30 R1 on kloori, R3 on metoksi, ja R4 on kaavan b mukainen ryhmä, jossa p on 0, q on 2 ja R' on prop-l-yyli.
• * I
1- (4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-(piperidin-4-yy- J. li)propan-l-onia (0,2 g, 0,67 mmol), joka valmistettiin 35 kuten esimerkissä 3 tai esimerkissä 7, trietyyliamiinia ; (0,2 ml), ja 1-bromipropaania (0,065 ml, 0,75 mmol) liuo- ' tettiin DMFrään (4 ml), ja liuosta sekoitettiin huoneen- „ 109903 64 ! lämpötilassa 12 tunnin ajan. Liuos jaettiin ammoniumhyd- I roksidin vesiliuoksen ja etyyliasetaatin välillä. Etyyli- asetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja haihdutet-5 tiin. Jäännös puhdistettiin silikageelikromatografiällä (10-%:inen CH30H-CH2C12) , jolloin saatiin l-(4-amino-5-kloo-ri-2-metoksifenyyli)-3-[1-(prop-l-yyli)piperidin-4-yyli]-propan-l-onia, joka sitten liuotettiin etanoliseen suolahappoon. Kiteytettiin eetterillä, jolloin saatiin l-(4-10 amino-5-kloori-2-metoksifenyyli) -3- [ 1- (prop-l-yyli)piperi- din-4-yyli]propan-l-onihydrokloridia (0,15 g, 0,4 mmol), sp. 200 - 201 °C.
Toimittiin kuten esimerkissä 10, mutta korvattiin 1-bromi-15 propaani jodimetaanilla, jolloin saatiin 1-(4-amino-5- kloori-2-metoksifenyyli) -3- (l-metyylipiperidin-4-yyli) pro-pan-l-onihydrokloridia, sp. 179 - 180 °C.
Toimittiin kuten esimerkissä 10, mutta korvattiin 1-bromi-20 propaani jodietaanilla, jolloin saatiin l-(4-amino-5-kloo-ri-2-metoksifenyyli) -3- (l-etyylipiperidin-4-yyli) propan-1-onihydrokloridia, sp. 128 - 130 °C.
...·' Toimittiin kuten esimerkissä 10, mutta korvattiin 1-bromi- 25 propaani jodibutaanilla, jolloin saatiin 1-(4-amino-5- kloori-2-metoksif enyyli) -3- [ 1- (but-l-yyli) piperidin-4-yy-li]-propan-l-onihydrokloridia, sp. 195 - 196 °C.
*··’ Toimittiin kuten esimerkissä 10, mutta korvattiin 1-bromi- 30 propaani l-bromi-2-metyylipropaanilla, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-[l-(2-metyyli-prop-1-yyli)piperidin-4-yyli]propan-l-onihydrokloridia, sp. 198 - 199 °C.
35 Toimittiin kuten esimerkissä 10, mutta korvattiin 1-bromi-propaani l-bromi-3-metyylibutaanilla, jolloin saatiin 1-'··‘ (4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli) - 3-[ 1-(3-metyyli-but-l- 65 109903 yyli)piperidin-4-yyli]propan-l-onihydrokloridia, sp. 178 -179 °C.
Toimittiin kuten esimerkissä 10, mutta korvattiin 1-bromi-5 propaani 1-bromipentaanilla, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-[1-(pent-l-yyli)piperidin-4-yyli]propan-l-onihydrokloridia, sp. 196 - 197 °C.
Toimittiin kuten esimerkissä 10, mutta korvattiin 1-bromi-10 propaani 1-bromiheksaanilla, jolloin saatiin l-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-[1-(heks-l-yyli)piperidin-4-yyli]propan-l-onihydrokloridia, sp. 212 - 213 °C.
Toimittiin kuten esimerkissä 10, mutta korvattiin 1-bromi-15 propaani 3-bromipropeenilla, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-[1-(2-propenyyli)-piperidin-4-yyli]propan-l-onihydrokloridia, sp. 162 - 163 °C.
Toimittiin kuten esimerkissä 10, mutta korvattiin 1-bromi-20 propaani l-kloori-2-metoksietaanilla, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-[1-(2-metoksi-etyy-li)piperidin-4-yyli]propan-l-onihydrokloridia.
Toimittiin kuten esimerkissä 10, mutta korvattiin 1-bromi- : 25 propaani 2-bromi-l-[ (dimetyyliaminosulfonyyli) amino] etyy- * ♦ · lilla, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyy-‘ .·. li)-3-(l-[2-(dimetyyliaminosulfonyyli)aminoetyyli]piperi- i ,·, din-4-yyli}propan-l-onihydrokloridia, sp. 195 - 196 °C.
• · 30 Toimittiin kuten esimerkissä 10, mutta korvattiin 1-bromi-propaani 2-bromi-l-[(dimetyyliaminokarbonyyli)amino]etyy-• ’· Iillä, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyy- li) -3-(1-[2-(dimetyyliaminokarbonyyli)aminoetyyli]piperi-··· din-4-yyli}propan-l-onihydrokloridia, sp. 167 - 171 °C.
35 *
Toimittiin kuten esimerkissä 10, mutta korvattiin 1-bromi-··' propaani 2-bromi-l-[ (metoksikarbonyyli) amino] etyylillä, 66 109903 jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-{1- [2 - (metoksikarbonyyli) aminoetyyli] piperidin-4-yyli}pro-pan-l-onihydrokloridia, sp. 239 - 240 °C.
5 Toimittiin kuten esimerkissä 10, mutta korvattiin 1-bromi-propaani 2-bromi-l-[(trifluorimetyylisulfonyyli)a-mino]etyylillä, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-me-toksif enyy1i)-3-{l-[2-(tri fluorimetyy1isulf onyyli)a-minoetyyli]piperidin-4-yyli}propan-l-onihydrokloridia,sp.
10 235 - 238 °C.
Toimittiin kuten esimerkissä 10, mutta korvattiin 1-bromi-propaani 3-bromi-l-[(metyylisulfonyyli)aminojpropyylilla, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-15 (1-[3-(metyylisulfonyyli)aminoprop-1-yyli]piperidin-4-yy- li}propan-l-onihydrokloridia, sp. 194 - 195 °C.
Toimittiin kuten esimerkissä 10, mutta korvattiin 1-bromi-propaani jodibutaanilla ja 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksi-20 fenyyli)-3-(piperidin-4-yyli)propan-l-oni 1-(4-amino-5- kloori-2,3-etyleenidioksif enyyli) -3- (piperidin-4-yyli) pro-pan-l-onilla, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2,3-etyleenidioksif enyyli ) -3-[1-(but-l-yyli)-piperidin-4-yyli]p-ropan-l-onihydrokloridia, sp. 265 - 267 °C.
25 .·. Toimittiin kuten esimerkissä 10, mutta korvattiin 1-bromi- propaani jodibutaanilla ja 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksi-V fenyyli)-3-(piperidin-4-yyli)propan-l-oni 1-(4-amino-5- kloori-2,3-dimetoksifenyyli) -3- (piper idin-4-yyli) propan-1-• ’ 30 onilla, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2,3-dimetoksi fenyyli) —3—[1—(but-l-yyli)piperidin-4-yyli]-propan-l-oni-. ·: hydrokloridia, sp. 175 - 176 °C.
Esimerkki 11 ···, 35 1- (4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli) -3-{l-[2- (metyylisul- ’ c fonyyli)aminoetyyli]piperidin-4-yyli}propan-l-oni t · 67 109903
Seuraavassa valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on kloori, R3 on metoksi, ja R4 on kaavan b mukainen ryhmä, jossa p on 0, q on 2 ja R7 on 2-[(metyylisulfonyy-li)amino]etyyli.
5
Etyleeni-imiiniä (40 mg, 0,9 mmol) liuotettiin tolueeniin (5 ml), ja liuos jäähdytettiin jäähauteella. Lisättiin hitaasti liuos, jossa oli metaanisulfonyylikloridia tolu-eenissa (1 ml, 0,1 mg, 1 mmol), ja seosta sekoitettiin 20 10 min ajan, jolloin muodostui 1-[2-(metyylisulfonyyli)etyyli] etyleeni-imiinin liuos.
1- (4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli) -3- (piperidin-4-yy-li)propan-l-onia (240 mg, 0,8 mmol), joka valmistettiin 15 kuten esimerkissä 3 tai esimerkissä 7, liuotettiin THFrään (20 ml), ja lisättiin suodattimen läpi liuos, jossa oli 1-[2-(metyylisulfonyyli)etyyli]etyleeni-imiiniä. Seosta kuumennettiin refluksoiden 1 tunnin ajan, ja konsentroitiin sitten tyhjössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, ja 20 sitten tämä liuos pestiin kolmesti vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja haihdutettiin. Puhdistettiin sili-kageelikromatografiällä (15-%:inen CH3OH-CH2Cl2), jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-{l-[2-(metyylisulfonyyli)aminoetyyli]-piperidin-4-yyli}propan-25 1-onia. Kiteytettiin etanolisesta suolahaposta, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-{l-[2-” (metyylisulfonyyli) aminoetyyli] -piperidin-4-yyli}propan- 1-onihydrokloridia, sp. 123 - 126 °C.
'·’ 3 0 Esimerkki 12 l-[4 -amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi)fenyy-.'· li]-3-{1-[2-(metyylisulfonyyli)aminoetyyli]piperidin-4- yyli}propan-l-oni ···. 35 Seuraavassa valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on kloori, R3 on 3,5-dimetoksibentsyylioksi ja R4 on kaa- 68 109903 van b mukainen ryhmä, jossa p on 0, q on 2 ja R7 on 2-(me-tyylisulfonyyli)aminoetyyli.
Vaihe (a) 5 l-[4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli] -3 - (1- [2- (metyylisul-fonyyli)aminoetyyli]-piperidin-4-yyli}propan-l-onia (1,19 g, 2,8 mmol), joka valmistettiin kuten esimerkissä 11, liuotettiin dikloorietaaniin (50 ml). Lisättiin booritri-10 bromidia metyleenikloridissa (4 ml, 1,0 g, 4,0 nmol) , ja seosta sekoitettiin noin 12 tuntia. Sitten seos kaadettiin jäihin, ja lisättiin metyleenikloridia (150 ml) ja ammo-niumhydroksidia. Tätä kaksikerroksista seosta sekoitettiin, kunnes metyleenikloridikerroksessa oli muodostunut 15 liuos. Vesikerros poistettiin, ja yhdistettin tuoreen me-tyleenikloridin (100 ml) kanssa, ja tätä kaksikerroksista seosta sekoitettiin. Metyleenikloridikerrokset yhdistettiin, ja kuivattiin kaliumkarbonaatilla. Suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-hyd-20 roksifenyyli) -3-{l-[2-(metyylisulfonyyli) aminoetyyli]pipe- ridin-4-yyli}propan-l-onia (0,8 g, 2,0 mmol).
Vaihe (b) ", 25 1-(4-amino-5-kloori-2-hydroksifenyyli) -3-{l-[2-(metyyli- * · "! sulfonyyli)aminoetyyli]-piperidin-4-yyli}propan-l-onia (0,78 g, 1,93 mmol), 3,5-dimetoksibentsyylikloridia (0,396 ;·· · g, 2,12 mmol), ja kaliumkarbonaattia (2,6 g, 18,8 mmol) ·’ yhdistettiin DMF:ssä (« 2 ml), ja seosta sekoitettiin 48 v · 30 tuntia ympäristön lämpötilassa. Lisättiin vielä 3,5-dime toksibentsyylikloridia (0,05 g, 0,13 mmol), ja seosta se-koitettiin 24 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa pai-neessa, ja jäljellä olevaan kiinteään aineeseen lisättiin metyleenikloridia ja natriumbikarbonaatin vesiliuosta, ja ;;; 35 tätä kaksikerroksista seosta sekoitettiin. Metyleeniklori- '·;·* dikerros erotettiin, pestiin kahdesti vedellä, ja kuivat- 69 109903 tiin kaliumkarbonaatilla. Suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin raakatuotetta (1,2 g).
Puhdistettiin silikageelikromatografiällä (3-%:inen CH3OH-5 CH2C12), jolloin saatiin 1-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dime- toksibentsyylioksi) fenyyli] -3- (1- [2- (metyylisulf onyyli) -aminoetyyli]-piperidin-4-yyli}propan-l-onia (0,53 g, 0,98 mxnol) . Kiteytettiin etanolisesta suolahaposta, jolloin saatiin 1-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyyliok-10 si)fenyyli]-3-{1-[2-(metyylisulfonyyli)aminoetyyli]-pipe- ridin-4-yyli}propan-l-onihydrokloridia (0,54 g, 0,93 mmol), sp. 123 - 126 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 12 vaiheessa (a), mutta kor-15 vattiin l-[4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli]-3-{l-12- (metyylisulfonyyli)aminoetyyli]piperidin-4-yyli)propan-1-oni 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-[1-(but-1-yyli)piperidin-4-yyli]-propan-l-onilla, ja sitten vastaavasti kuten esimerkin 12 vaiheessa (b), jolloin saatiin 20 1-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi)fenyy li) -3- [ 1- (but-l-yyli)piperidin-4-yyli]propan-l-onihydro-kloridia, sp. 179 - 182 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 12 vaiheessa (a), mutta kor-f 25 vattiin l-[4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli]-3-{l-[2- :.· (metyylisulfonyyli)aminoetyyli]piperidin-4-yyli)propan-1- • ; oni 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-[1-(pent-1- : : yyli) piperidin-4-yyli] -propan-l-onilla, ja sitten vastaa- : vasti kuten esimerkin 12 vaiheessa (b), jolloin saatiin 30 l-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi)fenyy- ,* ; li]-3-[l-(pent-l-yyli)piperidin-4-yyli]propan-l-onihydro- ,··' kloridia, sp. 174 - 176 °C.
Toimittiin kuten esimerkissä 12, mutta korvattiin l—[4 — 35 amino-5-kloori-2-metoksifenyyli]-3-{1-[2-(metyylisul- 70 109903 fonyyli)aminoetyyli]piperidin-4-yyli}propan-l-oni 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-[1-(2-metoksietyy-li)piperidin-4-yyli]-propan-l-onilla, ja sitten vastaavasti kuten esimerkin 12 vaiheessa (b), jolloin saatiin 5 1-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibentsyylioksi)fenyy- li]-3-[1-(2-metoksietyyli)piperidin-4-yyli]propan-l-oni-hydrokloridia, sp. 183 - 184 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 12 vaiheessa (a) , mutta korvat-10 tiin l-[4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli]-3-(1-[2-(metyy- lisulfonyyli)aminoetyyli]piperidin-4-yyli}propan-l-oni 1-[4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli] -3-(1-(2- (dimetyyliami-nosulfonyyli) aminoetyyli] piper idin-4-yy li }propan-l-onilla, ja sitten vastaavasti kuten esimerkin 12 vaiheessa (b) , 15 jolloin saatiin l-[4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetoksibent syylioksi) fenyyli]-3-(1-[2-(dimetyyliaminosulfonyyli)aminoetyyli ]piperidin-4-yyli)propan-l-onihydrokloridia, sp. 173 - 176 °C.
20 Toimittiin kuten esimerkin 12 vaiheessa (b) , mutta korvattiin 3,5-dimetoksibentsyylikloridi bentsyylikloridilla, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-bentsyylioksifenyy-li)3-{l-[2-(metyylisulfonyyli)aminoetyyli]piperidin-4-yy-*; li}propan-l-onihydrokloridia, sp. 193 - 194 °C.
25
Toimittiin kuten esimerkin 12 vaiheessa (b), mutta korvat-: : : tiin 3,5-dimetoksibentsyylikloridi 3-metoksibentsyyliklo- : · ridilla, jolloin saatiin 1-[4-amino-5-kloori-2-(3-metoksi- : · : bentsyylioksi)fenyyli]-3-{1-[2-(metyylisulfonyyli)amino- 30 etyyli]piperidin-4-yyl,i}propan-l-onihydrokloridia/ sp. 174 ; : - 176 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 12 vaiheessa (a), mutta korvattiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-{l-[2-. 35 (metyylisulfonyyli)aminoetyyli]piperidin-4-yyli}propan-l- 71 109903 oni l-[4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli]-5-(piperidin-l-yyli)pentan-l-onilla, ja sitten kuten esimerkin 12 vaiheessa (b), mutta korvattiin 3,5-dimetoksibentsyyliklori-| di jodietaanilla, jolloin saatiin l-[4-amino-5-kloori-2- 5 etoksifenyyli]-5-(piperidin-l-yyli)-pentan-l-onihydroklo- ridia, sp. 230 - 231 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 12 vaiheessa (a) , mutta korvattiin l-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-{l-[2-(metyy-10 lisulfonyyli)aminoetyyli]piperidin-4-yyli}propan-l-oni 1- [ 4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli]-5-(piperidin-l-yyli) pentan-l-onilla, ja sitten kuten esimerkin 12 vaiheessa (b) , mutta korvattiin 3,5-dimetoksibentsyylikloridi 1-bro-mipropaanilla, jolloin saatiin 1-[4-amino-5-kloori-2-15 (prop-l-yylioksi)fenyyli]-5-(piperidin-l-yyli)pentan-1- onihydrokloridia, sp. 232 - 233 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 12 vaiheessa (a), mutta korvattiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-{l-[2-20 (metyylisulfonyyli)aminoetyyli]piperidin-4-yyli)propan-1- oni 1-[4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli]-5-(piperidin-l-yyli) pentan-l-onilla, ja sitten kuten esimerkin 12 vaiheessa (b), mutta korvattiin 3,5-dimetoksibentsyyliklori-'! di 3,5-dimetyylibentsyylikloridillä, jolloin saatiin 1- 25 [4-amino-5-kloori-2-(3,5-dimetyylibentsyylioksi)-fenyy- li]-5-(piperidin-l-yyli)pentan-l-onihydrokloridia, sp.
: 218 - 233 °C.
* < v · Toimittiin kuten esimerkin 12 vaiheessa (a), mutta kor- 30 vattiin l-[4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-{l-[2- ·.: (metyylisulfonyyli) aminoetyyli] piperidin-4-yyli}propan-l- oni 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-(4-aminokar-bonyylipiperidin-l-yyli)-pentan-l-onilla, ja sitten kuten ; · esimerkin 12 vaiheessa (b), mutta korvattiin 3,5-dimetok- • 35 sibentsyylikloridi 3-metoksibentsyylikloridilla, jolloin 72 1 0 9 9 0 3 saatiin 1-[4-amino-5-kloori-2-(5-metoksibentsyyIloksi) fenyyli]-5-(4-aminokarbonyylipiperidin-l-yyli)pentan-1-onihydrokloridia, sp. 204 - 205 °C.
5 Esimerkki 13 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-{l-[3-(4-metoksi-fenyyli)prop-1-yyli]piperidin-4-yyli}propan-l-oni
Seuraavassa valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 10 R1 on kloori, R2 on vety ja R3 on metoksi ja R4 on kaavan b mukainen ryhmä, jossa p on 0, g on 2 ja R7 on 3-(4-metoksi-fenyyli)prop-l-yyli.
Vaihe (a) 15
Seosta, jossa oli 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-pyridin-4-yylipropan-l-onia (1,5 g, 5,16 mmol), joka valmistettiin kuten esimerkissä 3 tai 7, 3-(4-metoksifenyyli) -1-jodipropaania (1,64 g, 5,93 mmol) 13 ml:ssa ase-20 tonitriiliä, kuumennettiin typen alla refluksoiden noin 4 tuntia. Seos konsentroitiin tyhjössä, ja jäännös puhdistettiin silikageelikromatografiällä (5-%:inen CH3OH-CHC2Cl2 + 0,1 % NH4OH), jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-me-1 ··' toksif enyyli) -3- (1- [ 3 - (4-metoksif enyyli) prop-l-yyli]pyri- k* 25 dinyl-4-yyli)propan-l-onihydrojodidia (1,82 g, 3,28 mmol).
• · Vaihe (b) : : Liuosta, jossa oli (4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3- 30 {1— [3-(4-metoksifenyyli) -prop-l-yyli]pyridinyl-4-yyli) pro- , : pan-l-onihydrojodidia (1,82 mg, 3,28 mmol) 30 ml:ssa , ’ DMF:ää, hydrogenoitiin platina(IV)oksidikatalysaattorilla ' (350 mg) 345 kParssa (50 psi). Reaktioseos suodatettiin ja konsentroitiin suurtyhjössä. Jäännös liuotettiin 150 35 ml:aan metyleenikloridia, ja liuos laimennettiin ammonium- • 73 1 0 9 9 0 3 hydroksidin liuoksella. Metyleenikloridikerros erotettiin, ja pestiin jäävedellä (3x). Metyleenikloridikerros kuivattiin natriumsulfaatilla, ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin etanolisesta suolahaposta, jolloin saa-5 tiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-{l-[3-(4-me- toksifenyyli) prop-l-yyli] piper idin-4-yy li }propan-l-onihyd-rokloridia (1,33 g, 3,09 mmol), sp. 188 - 190 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 13 vaiheessa (a), mutta korvat-10 tiin 3-(4-metoksifenyyli)-l-jodipropaani 3-(3,5-dimetoksi- fenyyli)-1-jodipropaanilla, ja sitten vastaavasti kuten esimerkin 13 vaiheessa (b), jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-{l-[3-(3,5-dimetoksifenyyli)p-rop-l-yyli]piperidin-4-yyli}propan-l-onihydrokloridia,sp. 15 160 - 163 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 13 vaiheessa (a), mutta korvattiin 3-(4-metoksifenyyli)-l-jodipropaani 3-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-1-jodipropaanilla, ja sitten vastaavasti kuten 20 esimerkin 13 vaiheessa (b), jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-{l-[3-(3,4-dimetoksifenyyli)p-rop-l-yyli]piperidin-4-yyli)propan-l-onihydrokloridia,sp. 177 - 179 °C.
• · !.* 25 Toimittiin kuten esimerkin 13 vaiheessa (a) , mutta korvat- tiin 3-(4-metoksifenyyli)-l-jodipropaani 3-(3,4-etyleeni-:· dioksifenyyli)-1-jodipropaanilla, ja sitten vastaavasti : : kuten esimerkin 13 vaiheessa (b) , jolloin saatiin l-(4- ; ; amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-{1-[3-(3,4-etyleenidi- 30 oksifenyyli)prop-l-yyli]piperidin-4-yyli}propan-l-onihyd- . : rokloridia, sp. 168 - 170 °C.
»
Toimittiin kuten esimerkin 13 vaiheessa (a) , mutta korvat-tiin 3-(4-metoksifenyyli)-l-jodipropaani 3-(3,4-metyleeni-35 dioksifenyyli)-1-jodipropaanilla, ja sitten vastaavasti • 74 1 0 9 9 0 3 kuten esimerkin 13 vaiheessa (b), jolloin saatiin l-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli) -3-{ 1- [ 3- (3,4-metyleeni-dioksif enyyli) prop-l-yyli ] piperidin-4-yyli) propan-l-oni-hydrokloridia, sp. 200 - 202 °C.
5
Toimittiin kuten esimerkin 13 vaiheessa (a), mutta korvattiin 3-(4-metoksifenyyli)-l-jodipropaani 3-(3,4,5-trime-toksifenyyli)-1-jodipropaanilla, ja sitten vastaavasti kuten esimerkin 13 vaiheessa (b) , jolloin saatiin l-(4-10 amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-(l-[3-(3,4,5-trimetok- sifenyyli)prop-l-yyli]piperidin-4-yyli}propan-l-onihydro-kloridia, sp. 180 - 182 °C.
Toimittiin kuten esimerkin 13 vaiheessa (a), mutta korvat-15 tiin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-pyridin-4- yylipropan-l-oni 1-(4-amino-5-kloori-2,3-etyleenidioksi-fenyyli)-3-pyridin-4-yylipropan-l-onilla, ja sitten vastaavasti kuten esimerkin 13 vaiheessa (b), jolloin saatiin 1- (4-amino-5-kloori-2,3-etyleenidioksifenyyli) -3-{l-[3-(4-20 metoksifenyyli)prop-l-yyli]piperidin-4-yyli}propan-l-oni- hydrokloridia, sp. 188 - 189 °C.
Esimerkki 14 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-piperidin-l-yyli-:.·’ 25 pentan-l-oni j ; .* Seuraavassa valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa : R1 on kloori, R2 on vety, R3 on metoksi ja R4 on kaavan a : mukainen ryhmä, jossa p on 0, n on 4 ja R5 ja R6 yhdessä 30 ovat piperidin-l-yyli
I
Vaihe (a) t , ' · I I » ,!·* Magnesiumia (236 g, 9,71 mol) suspendoitiin 3,5 l:aan 35 THF:ää typen alla, ja lisättiin l-bromi-4-klooributaania > 109903 lb (1,11 1, 8,68 M, 9,63 mol) sellaisella nopeudella, että seoksen lämpötila pysyi alle 25 °C:ssa. Liuos, jossa oli N-metoksi-N-metyyli-4-amino-5-kloori-2-metoksibentsamidia (400 g, 1,01 % mol), valmistettu kuten esimerkissä 2, ty-5 pen alla 4 l:ssa THFrää, jäähdytettiin -20 °C:seen, ja lisättiin 410 ml klooritrimetyylisilaania. Seoksen annettiin lämmetä välille -12 ja 30 °C, ja lisättiin sitten noin 20 min aikana 2,5 1 liuosta, joka sisälsi magnesiumia ja l-bromi-2-klooributaania. Seos jäähdytettiin 5 °C:seen, 10 ja laimennettiin sitten 420 ml:11a konsentroitua suolahappoa 5 l:ssa vettä. Seos kuumennettiin 32 °C:seen, sekoitettiin 15 min ajan, ja laimennettiin sitten noin 2 1:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, ja pestiin peräkkäin 2 1:11a vettä ja 2 1:11a 1:1 vesi/kylläinen nat-15 riumkloridiliuosta, ja kylläisellä natriumkloridiliuoksel-la. Kaikki vesipohjaiset kerrokset yhdistettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kaikki orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin. Jäännös yhdistettiin kuuman heksaanin 20 kanssa, ja annettiin seistä huoneenlämpötilassa noin 12 tuntia, jolloin saatiin sakkaa. Sakka eristettiin suodattamalla, ja pestiin heksaanilla. Kuivattiin tyhjöuunissa välillä 50 ja 55 °C typpikaasupuhalluksen alla, jolloin '·' saatiin l-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli) -5-klooripen- '··' 25 tan-l-onia (365 g, 1,33 mol).
* · • * i · ; : : Vaihe (b) • · > · i : ; Seosta, jossa oli 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5- 30 klooripentan-l-onia (565 g, 1,33 mol), piperidiiniä (620 : g, 7 mol) ja natriumjodidia (30 g, 0,2 mol) 1 l:ssa » DMF:ää, kuumennettiin 4 tunnin ajan välillä 78 ja 82 °C.
" Reaktioseos sai jäähtyä 50 °C:seen, sitten sekoitettiin noin 12 tuntia, ja lisättiin 5 1 vettä. Seosta sekoitet-,,· 35 tiin 1 tunti 25 - 30 °C:ssa, jolloin saatiin sakkaa, ja 1 t * I ♦ 76 109903 sakka eristettiin suodattamalla. Sakka pestiin 4 1:11a vettä, ja kuivattiin 1 tunnin ajan imupullolla.
Sakka liuotettiin noin 2 l:aan etyyliasetaattia kuumenta-5 maila noin 50 °C:seen, ja lisättiin sitten 130 ml liuosta, jossa oli konsentroitua suolahappoa yhteensä 4 l:ssa vettä. Seosta sekoitettiin 30 min ajan, ja sekoitettiin sitten 3 tuntia ja jäävesihauteessa, jolloin saatiin sakkaa. Sakka eristettiin suodattamalla, ja pestiin 1 1:11a kylmää 10 1:1 vesi/etyyliasetaattia, ja sitten 1 1:11a etyy liasetaattia. Sakkaa kuivattiin 24 tuntia tyhjöuunissa välillä 45 ja 50 °C typpikaasupuhalluksen alla, 24 tuntia 50 - 55 °C:ssa, ja sitten huoneenlämpötilassa 48 tuntia.
15 Kuiva sakka liuotettiin noin 9 l:aan kiehuvaa metanolia. Liuos suodatettiin, ja tislattiin sitten tyhjössä tilavuuteen noin 4 1. Lisättiin reagenssialkoholia, ja seos tislattiin ilmakehän paineessa kiehumispisteeseen välillä 72 ja 74 °C ja kokonaistilavuuteen noin 5 1. Jäljellä olevaa 20 seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa noin 12 tuntia, ja sitten jäähauteessa 4 tunnin ajan, jolloin saatiin sakkaa. Sakka eristettiin suodattamalla, ja pestiin noin 1,5 1:11a alkoholia. Eristettyä sakkaa kuivattiin imupullolla 2 tun-tia, ja sitten noin 12 tuntia tyhjöuunissa välillä 55 ja * · ·* 25 60 °C typpikaasupuhalluksen alla, ja kuiva sakka ajettiin » kokoa 10 olevan kliinisen seulan läpi. Kuivattiin edelleen •· 48 tuntia tyhjöuunissa välillä 55 ja 60 °C typpikaasupu- : : .* halluksen alla, jolloin saatiin 1-(4-amino-5-kloori-2-me- : ,toksifenyyli)-5-piperidin-l-yylipentan-l-onihydrokloridia 30 (357 g, 0,99 mol), sp: 220 - 222 °C.
» . Toimittiin kuten esimerkissä 14, mutta korvattiin piperi- » diini 4-metyylipiperidiinilla, jolloin saatiin l-(4-amino- 5-kloori-2-metoksifenyyli) -5- (4-metyylipiperidin-l-yyli- 35 pentan-l-onihydrokloridia, sp. 197 - 198 °C.
; * • « » 77 109903
Esimerkki 15 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-piperidin-l-yyli-pentan-l-oni 5 Seuraavassa valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on kloori, R2 on vety, R3 on metoksi ja R4 on kaavan a mukainen ryhmä, jossa p on 0, n on 4 ja R5 ja R6 yhdessä ovat piperidin-l-yyli.
10 Suspensiota, jossa oli 5-(piperidin-l-yyli)valeriaanahap-pohydrokloridia (6,6 g, 30 mmol) 100 mlissa THF:ää, jäähdytettiin jäähauteella, ja lisättiin 100 ml 1 N litium-bis(trimetyylisilyyli)amidia THF:ssä. Jäähaude poistettiin, ja tulokseksi saatua liuosta sekoitettiin huoneen-15 lämpötilassa 1 tunnin ajan. Seosta, jossa oli metyyli-2-metoksi-4-amino-5-klooribentsoaattia (2,15 g, 10 mmol) ja klooritrimetyylisilaania (2,5 ml, 20 mmol) 25 ml:ssa THF:ää, jäähdytettiin jäähauteella, ja lisättiin 20 ml 1 N litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia THF:ssä. Liuos, joka 20 sisälsi 5-piperidin-l-yylivaleriaanahappoa ja 1 N litiumbis (trimetyylisilyyli) amidia, jäähdytettiin jäähauteella, ja lisättiin 5 min aikana seos, joka sisälsi metyyli-2-metoksi-4-amino-5-klooribentsoaattia. Reaktioseos poistet-tiin jäähauteelta, ja sekoitettiin 2 tunnin ajan 50 - 55 25 °C:ssa, ja sitten lisättiin liuos, jossa oli 25 ml kon-,·. sentroitua suolahappoa 175 mlissa vettä. Seosta sekoitet- ;tiin 50 - 55 °C:ssa kevyen typpivirran alla, ja lisättiin !'V sitten 120 ml etyyliasetaattia. Seosta sekoitettiin jä- *;,1.1 hauteessa 1 tunnin ajan, jolloin saatiin sakkaa. Sakka ’·’ ‘ 30 eristettiin suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla.
Sakkaa sekoitettiin 30 min ajan noin 40 ml:ssa kiehuvaa isopropanolia, ja sitten 1 tunnin ajan jäähauteessa. Sakka '>>t· eristettiin suodattamalla, ja pestiin isopropanolilla.
Kuivattiin 18 tuntia tyhjöuunissa välillä 55 ja 60 °C typ-35 pikaasupuhalluksen alla, jolloin saatiin l- (4-amino-5- I · · • 1 « » 1 78 109903 kloori-2-metoksifenyyli) -5-piperidin-1-yylipentan-l-oni-hydrokloridia (2,9 g, 8 mmol).
Esimerkki 16 5
Seuraavat ovat edustavia farmaseuttisia formulaatioita, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä.
Oraalinen formulaatio 10
Eräs oraaliseen antoon tarkoitettu edustava liuos sisältää:
Kaavan I mukaista yhdistettä 100 - 1 000 mg 15 Sitruunahappomonohydraattia 105 mg
Natriumhydroksidia 18 mg
Aromiainetta
Vettä tarpeen mukaan 100 ml:aan 20 Laskimonsisäinen formulaatio
Eräs laskimonsisäiseen antoon tarkoitettu edustava liuos sisältää:
Kaavan I mukaista yhdistettä 10 - 100 mg .·. 25 Dekstroosimonohydraattia tarpeen mukaan isotooni- seksi tekemiseksi
Sitruunahappomonohydraattia 1,05 mg IV Natriumhydroksidia 0,18 mg
Injektioon tarkoitettua vettä tarpeen mukaan 1,0 ml:aan v ’’ 3 0
Tablettiformulaatio 1 I t
Kaavan I mukaisen yhdisteen eräs edustava tablettimuoto '.t voi sisältää: 35 Kaavan I mukaista yhdistettä 1 % 79 109903
Mikrokiteistä selluloosaa 73 %
Steariinihappoa 25 %
Kolloidista piihappoa 1 % 5 Esimerkki 17
Rintakehän ruokatorven 5-HT4-reseptorimääritys
Seuraavassa kuvataan in vitro -määritys, jossa käytetään rotan eristettyä ruokatorven limakalvon lihaskerrosta tes-10 tiyhdisteiden tunnistamiseksi, jotka ovat 5-HT4-reseptori-ligandeja.
Rintakehän ruokatorvia eristetään koiraspuolisista Spra-gue-Dawley-rotista ja sijoitetaan Tyrode'n liuokseen.
15 Ulompi poikkijuovainen lihas poistetaan limakalvon lihas- kerroksen paljastamiseksi. Kukin limakalvo kiinnitetään pystysuorasti lO-ml:iseen kudoshauteeseen, joka sisältää metysergidiä (1 μΜ) , kokaiinia (30 μΜ), ja kortikosteronia (30 μΜ) Tyrode'n liuoksessa, jota pidetään 37 °C:ssa, ja 20 ilmastetaan jatkuvasti kaasuseoksella, jossa on 95 % 02:ta ja 5 % C02:ta.
Kullakin kudoksella käytetään lepojännitystä 1 g, ja sen jälkeen käytetään uudelleen 0,5 g:aa 15-min välein. Muo-, ,·. 25 dostuu tasapainotilasupistus karbakolille (3 μΜ) , ja sit ten kudos alistetaan 5-HT:n kumulatiivisille konsentraati-. ”1 oille kasvattaen konsentraatiota, kunnes saavutetaan mak- / simaalinen tai lähes maksimaalinen relaksaatio. 5-HT tuot- taa limakalvon lihaskerroksen kudoksen konsentraatiosta v * 30 riippuvan, 5-HT4-reseptorivälitteisen relaksaation.
Kudos saatetaan alttiiksi lääkkeettömälle Tyrode'n liuok-selle 30 min ajaksi, ja supistetaan sitten jälleen karba-kolilla. Sitten kudos saatetaan alttiiksi testiyhdisteel-;;; 35 le. Jos testiyhdiste ei itse aikaansaa ruokatorven lima- » * » » · 80 109903 kalvon lihaskerroksen relaksoitumista, kudos saatetaan alttiiksi 5-HT:lle testiyhdisteen läsnä ollessa. Yhdisteitä, jotka itsessään tuottavat relaksaation, luonnehditaan 5-HT4-reseptoriagonisteiksi. Yhdisteitä, jotka estävät re-5 laksaatiovasteet 5-HT:tä kohtaan, luoinnehditaan 5-HT4-re-septoriantagonisteiksi.
Toimien kuten esimerkissä 17 saatiin seuraavat tulokset keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille: 10
Yhdiste Affiniteettivakio (-log) A 7,4 B 7,5 C 8,4 15 D 8,2 E 8,8 F 10,6 A: 1- (4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-(piperi- 20 dinyl-l-yyli)pentan-l-onihydrokloridi B: 1- (4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli) -5-(4-metyyli- piperidinyl-l-yyli)pentan-l-onihydrokloridi C: 1- (4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli) —3— (2 — [ (metyy- lisulfonyyli)amino]etyyli)piperidin-4-yyliJpropan-25 1-onihydrokloridi D: 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli) -3-[ 1-(n-bu- , “; tyyli)piperdin-4-yyli]propan-1-onihydrokloridi ;· · E: 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli) -3-{l[3-(3,4- *'·: : dimetoksifenyyli)prop-l-yyli)piperidin-4-yyli}pro- ·.* ’ 30 pan-l-onihydrokloridi F: 3-(4-metoksifenyyli)prop-l-yyli, ts. 1-(4-amino-5- : kloori-2,3-etyleenidioksifenyyli)-3-{l-[3-(4-metok- •sifenyyli)prop-l-yyli]piperidin-4-yyli}propan-l- onihydrokloridi 35 β1 109903
Esimerkki 18 Frokineettinen määritys
Seuraavassa kuvataan in vivo-menetelmä prokineettisen ak-5 tiivisuuden määrittämiseksi mittaamalla laajuus, jossa lääke vaikuttaa testiateriän mahasta tyhjenemisen nopeuteen rotilla. Menetelmä on kuvattu aikaisemmin mainitussa julkaisussa Droppleman et ai.
10 Testiateria valmistetaan lisäämällä hitaasti 20 g sellu-loosakumia (Hercules Inc., Wilmington, Delaware) 200 ml:aan kylmää tislattua vettä, jota sekoitetaan Waring-sekoittimessa nopeudella noin 20 000 r/min. Sekoitusta jatketaan, kunnes tapahtuu selluloosakumin täydellinen 15 dispergoituminen ja hydraatio (noin 5 min). Liuotetaan kolme lihaliemikuutiota 100 mitään lämmintä vettä, ja sekoitetaan sitten selluloosaliuokseen, minkä jälkeen lisätään 16 g puhdistettua kaseiinia (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) , 8 g jauhettua tomusokeria, 8 g maissitärkke-20 lystä ja 1 g jauhettua hiiltä. Kukin valmistusaine lisätään hitaasti, ja sekoitetaan läpikotaisin, jolloin saadaan tulokseksi noin 325 ml tummanharmaata/mustaa, homogeenista tahnaa. Sitten ateriaa pidetään jääkaapissa yön yli» minkä aikana vangiksi jäänyt ilma pakenee. Ateria 25 poistetaan ennen määritystä jääkaapista, ja annetaan läm metä huoneenlämpötilaan.
I i » • · Y Sukukypsiä (170 - 204 g) koiraspuolisia Sprague-Dawley- rottia pidetään ruoatta 24 tuntia vapaalla vedensaannilla. 30 Tutkimusaamuna kukin eläin punnitaan ja määrätään sattumanvaraisesti käsittelyryhmiin, jotka koostuvat 10 eläi-•Y’i mestä/ryhmä. Kukin rotta saa joko vehikkeliä, testiyhdis- ' : tettä tai vertailustandardi metoklopramidia vatsaontelon- sisäisellä injektiolla. Ajankohdalla 0,5 tuntia injektion 35 jälkeen kullekin rotalle annetaan oraalisesti 3,0 ml tes- 82 109903 tiateriaa 5,0-ml kertakäyttöruiskulla. Viisi testiate-rianäytettä punnitaan analyysivaa1 alla, ja näistä painoista lasketaan keskiarvo testiateria keskimääräisen painon selville saamiseksi. Ajankohdalla 1,5 tuntia injektion 5 jälkeen kukin rotta tapetaan tukehduttamalla hiilidioksidilla, ja maha poistetaan avaamalla vatsa ja puristamalla huolellisesti ja leikkaamalla ruokatorven juuri mahaportin sulkijalihaksen alapuolelta. Huolehtien siitä, ettei mahasta menetetä mitään, kukin maha sijoitetaan pieneen, en-10 naita punnittuun ja vastaavasti leimattuun 7-ml punnitus-laivaan, ja punnitaan välittömästi analyysivaa'alla. Sitten kukin maha leikataan auki mahalaukun pikkukaarretta pitkin, huuhdotaan vesijohtovedellä, imetään varovasti paperilla kuiviin liiallisen kosteuden poistamiseksi, ja 15 punnitaan. Mahassa jäljellä oleva testiaterian määrä esitetään täyden mahan painon ja tyhjän mahan painon välisellä erotuksella. Jäljellä olevan testiaterian määrän ja testiaterian keskimääräisen painon välinen erotus edustaa testiaterian määrää, joka tyhjenee 1,5-tuntisen, injek-20 tionjälkeisen ajanjakson aikana.
Vasteet esitetään yksikössä g tyhjentynyttä ateriaa tai muutos-% kontrollista. Testiryhmien keskiarvoja ja keski-hajontoja verrataan vertailuryhmien arvoihin. Merkitsevyys 25 määritetään Dunnett'in t-testillä (Statistical Association Journal, joulukuu 1955, 1096-112).
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä määritet-;* tiin olevan prokineettistä aktiivisuutta esimerkin 18 ta- 30 valla toimien.
83 109903
Esimerkki 19
Anksiolyyttisen käyttäytymisen määritys
Seuraavassa kuvataan in vivo-menetelmä ahdistusta lievit-5 tävän aktiivisuuden mittaamiseksi mittaamalla laajuus, jossa lääke vaikuttaa hiirten luonnolliseen ahdistuneisuuteen uudelle, kirkkaasti valaistulle ympäristölle altistettaessa.
10 Aiemmin kokeissa käyttämättömiä koiraspuolisia CSBI/6J-hiiriä painoltaan 18 - 20 g, pidetään 10 hiiren ryhmissä majapaikoissa, joita kontrolloidaan äänen, lämpötilan ja kosteuden suhteen. Ruokaa ja vettä on saatavilla mielin määrin. Hiiriä pidetään syklillä, jossa on 12 tuntia va-15 loisaa ja 12 tuntia pimeää pannen valot päälle klo 6:00 ja pois päältä klo 18:00. Kaiki kokeet alkavat ainakin 7 päivää koepaikalle saapumisen jälkeen.
Automatisoitu laite tutkimisen muutosten havaitsemiseksi 20 on saatu yhtiöstä Omni-Tech Electronics Columbus Ohio ja on samanlainen kuin Crawley'n ja Goodwin'in (1980) laite, joka kuvataan aikaisemmin mainitussa julkaisussa Kilfoil et ai.. Lyhyesti, kammio koostuu pleksilasilaatikosta (44 x 21 x 21 cm) , joka on jaettu mustalla pleksilasivä-25 liseinällä kahteen kammioon. Kaksi kammiota jakava vä-'1 liseinä sisältää 13 x 5 cm aukon, jonka kautta hiiri voi kulkea helposti. Tummassa kammiossa on kirkkaat sivut ja ’ · valkoinen lattia. Kammioiden yläpuolelle sijoitettu fluo- ; : · resoiva putkilamppu (40 W) aikaansaa ainoan valaisun. The ‘ * 30 Digiscan Animal Activity Monitor System RXYZCM16 -järjes telmä (Omni-Tech Electronics) rekisteröi hiirten tutki-musaktiivisuuden testikammioiden sisäpuolella.
Ennen tutkimuksen aloitusta hiirien annetaan tottua 60 min t ;;; 35 ajan laboratorioympäristöön. Sen jälkeen, kun hiiri on 84 109903 saanut vatsaontelonsisäisen (i.p.) injektion joko testiyh-distettä tai vehikkeliä, se palautetaan kotihäkkiinsä ismin käsittelynjälkeiseksi ajanjaksoksi. Sitten hiiri sijoitetaan valoisan kammion keskipisteeseen, ja sitä tark-5 käillään 10 min ajan.
Ahdistuksen lievitys nähdään yleisenä tutkimusaktiivisuu-den lisääntymisenä valaistulla alueella. Lisääntynyttä tutkimusaktiivisuutta heijastavat lisääntynyt latenttisuus 10 (aika, joka hiireltä kuluu pimeään kammioon kulkemiseen ensimmäistä kertaa valaistun alueen keskustaan sijoitettaessa) , edestakaisinliikkumisaktiivisuuden lisääntyminen, lisääntynyt tai muuttumaton paikaltaanliikkumisaktiivsuus (ristikon viivojen ylikulkujen lukumäärä) ja pimeässä 15 osastossa käytetyn ajan lyheneminen.
Esimerkki 20 Lääkkeistä vieroittamiseen liittyvän ahdistuneisuuden määritys 20
Seuraavassa kuvataan in vivo-menettelytapa riippuvuutta aiheuttavien aineiden poiston aiheuttamien oireiden lievityksen määrittämiseksi mittaamalla laajuus, jossa lääke vaikuttaa ahdistuneisuuteen, jota hiirillä esiintyy riip-25 puvuutta aiheuttavalla aineella kroonisesti pitkäaikaises- ti hoitamisen ja sitten hoitojen yhtäkkiä keskeyttämisen “! jälkeen.
: : Aiemmin kokeissa käyttämättömiä koiraspuolisia BKW-hiiriä .* : 30 (25 - 30 g) sijoitetaan häkkeihin kymmenen ryhminä maja paikkoihin, joita kontrolloidaan äänen, lämpötilan ja kos-·.: teuden suhteen. Ruokaa ja vettä on saatavilla mielin mää- rin. Hiiriä pidetään syklissä, jossa on 12 tuntia valoisaa ja 12 tuntia pimeää pannen valot päälle klo 6:00 ja pois 85 1 0 9 9 0 3 päältä klo 18:00. Kaikki kokeet alkavat ainakin 7 päivää tutkimuspaikalle saapumisen jälkeen.
Ahdistuneisuustasot määritetään kaksiosastoisella tutki-5 musmallilla, jonka ovat kuvanneet Crawley ja Goodwin (katso esimerkkiä 19) . Ahdistuksen lievitys nähdään tutki-musaktiivisuuden yleisenä lisääntymisenä valaistulla alueella. Tutkimusaktiivisuuden lisääntymistä heijastavat lisääntynyt latenttisuus (aika, joka hiireltä kuluu pime-10 ään kammioon kulkemiseen ensimmäistä kertaa valaistun alueen keskustaan sijoitettaessa), lisäänynyt tai muuttumaton paikaltaanliikkumisaktiivisuuden lisääntyminen (ristikon viivojen ylikulkujen lukumäärä), takajaloille nousujen lukumäärän kasvu ja pimeässä osastossa käytetyn ajan ly-15 heneminen.
Lisääntynyt tutkimusaktiivisuus valaistulla alueella indusoidaan käsittelemällä hiiriä 14 päivän ajan etanolilla (8,0 % paino/tilavuus juomavedessä), nikotiinilla (0,1 20 mg/kg, i.p·, kahdesti päivässä) tai kokaiinilla (1,0 mg/kg, i.p., kahdesti päivässä). Ahdistuksen lievitys määritetään 1, 3, 7 ja 14 päivää lääkkeen annon aloituksen jälkeen. Hoito keskeytetään äkillisesti, ja tutkimusaktiivisuus valaistulla alueella määritetään 8, 24 ja 48 tuntia "! 25 tämän jälkeen. Vehikkeliä tai testiyhdisteitä annetaan vierotusvaiheen aikana vatsaontelonsisäisellä injektiolla. ··* Vasteet esitetään ahdistuksenlievityskäyttäytymisen vä- ·· *. henemisen estolla etanoli-, kokaiini- tai nikotiinikäsit- ; i telyn lopettamisen jälkeen.
: 30
Esimerkki 21
Tajunnan paranemisen määritys • · · > \ Seuraavassa kuvataan malli tajuntaa lisäävän aktiivisuuden » » · ;·; 35 määrittämiseksi mittaamalla laajuus, jossa testiyhdiste 86 109903 pystyi lievittämään atropiinin (30 mg/kg, i.p.) aiheuttamaa tajunnan puutetta Morris'in vesisokkeloa käytettäessä.
Sprague Dawley-rottia (240 - 260 g) pidettiin laborato-5 riossa testausta edeltävä yö, ja ne pysyivät siellä koko kokeen ajan. Morris'in vesisokkelo koostuu ympyränmuotoisesta altaasta, joka on tehty mustasta pleksilasista (haj-kaisija 122 cm, korkeus 46 cm, 15-cm reunalla), joka on täytetty läpinäkymättömällä vedellä 35 cm:n korkeuteen. 10 Kätketty taso, joka koostui mustasta pleksilasista, oli sijoitettu 1 - 2 cm veden pinnan alapuolelle. Allas oli jaettu neljään neljännekseen, jotka vastasivat mielivaltaisesti pohjoista, etelää, itää ja länttä. Taso sijaitsi eteläisessä neljänneksessä, noin 24 cm laidasta. Ympäri 15 huonetta sijoitettiin suuren kontrastin omaavia kohteita toimimaan tilavihjeinä. TV-kamera seurasi rottien uima-reittiä, ja täten saadut tiedot tutkittiin tarkoituksena määrittää sekunteina aika, joka rotilta kesti tason löytämiseen (pakolatenssi). Testit aloitettiin sijoittamalla 20 rotan yhteen neljästä neljänneksestä kasvot seinää päin. Testaus koostui kuuden kokeen ryhmästä (alkaen ensin pohjoisessa neljänneksessä, sitten itäisessä, eteläisessä, läntisessä, pohjoisessa, ja lopuksi itäisessä) kumpanakin kahtena peräkkäisenä päivänä. Kunkin kokeen aikana rotille 25 annettiin tason löytämiseen 90 s. Kun rotta oli menestyk-·;’ sekkäästi löytänyt tason, sille annettiin 30 s tilavihjei- :·* den "tutkimiseen". Kun rotta ei löytänyt tasoa 90 s aika- : : na, sille annettiin pistemäärä 90 s, ja se sijoitettiin : I · tasolle 3 0 sekunniksi.
: 30 Käytettiin seuraavia ryhmiä, joissa oli kussakin 8 rottaa: :\j 1) vehikkelillä käsitellyt kontrollit; 2) atropiniilla > « ,"·. käsitellyt kontrollit; 3) atropiini plus testilääke. Täten •t tutkimukset oli suunniteltu määrittämään, pystyikö testi- ·: 35 lääke lievittämän atropiinin (3 0 mg/kg, i.p.) aiheuttamaa I · I · i · • i » » » » » » 87 109903 tajunnan puutetta. Käytettiin tilastollisia testejä oppi-miskäyrien heterogeenisuuden ja oppimiskäyrien erojen testaamiseksi.
5 Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä määritettiin esimerkin 21 tavalla toimimalla olevan tajuntaa lisääviä ominaisuuksia. Esimerkiksi 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli) -5- (piperidinyl-l-yyli) pentan-l-onihydro-kloridi ja l-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-(4me-10 tyylipiperidinyl-l-yyli)pentan-l-onihydrokloridi olivat tässä tutkimuksessa tehokkaita i.p.-annon jälkeen (10 ng/kg - 1 mg/kg).
Esimerkki 22 15 Toksisuus
Rotille annettiin oraaliset annokset 5, 15 ja 50 mg/kg/-päivä 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-(piperi-dinyl-l-yyli)pentan-l-onihydrokloridia 1 kuukauden ajan.
20 Millään käytetyistä annoksista ei havaittu käsittelyyn liittyviä patologisia muutoksia.
Vaikka tämä keksintö on kuvattu sen erityisten suoritus-muotojen suhteen, alan ammattimiehet ymmärtävät, että voi-25 daan tehdä erilaisia muutoksia, ja ekvivalentteja voidaan korvata keksinnön todellisesta hengestä ja suoja-alasta poikkeamatta. Kaikki sellaiset modifikaatiot on tarkoitet-: : tu tässä ohessa oleviin patenttivaatimuksiin kuuluviksi.
> t

Claims (13)

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen farmaseuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen 5 o 'Vr^ H j 8 S R2 10 jossa R1 on halogeeni; R2 on vety tai C1.4-alkyylioksi ja R3 on C1.4-alkyylioksi 15 tai fenyyli-C^-alkyylioksi (jossa fenyyli on mahdollisesti substituoitu 1-3 substituentilla, jotka ovat toisistaan riippumatta C^-alkyyli, C^-alkyylioksi, tai 3,4-metyleenidioksi) tai R2 ja R3 yhdessä ovat metyleeni-dioksi tai etyleenidioksi; ja 20 R4 on kaavan (a) tai (b) mukainen ryhmä (o)p 'o)P 'ψ <·> tai ry’ <*> ·; 25 / > · · jossa * ; n on 3, 4 tai 5; : : p on o; : Γ: 30 q on 1 tai 2; R5 ja R6 ovat kumpikin C1_4-alkyyli tai muodostavat yhdessä . : ryhmän -(CH2)4-, -(CH2)6-, ~(CH2)20(CH2)2- tai -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-, jossa R8 ja R11 ovat kumpikin vety tai ovat yhdessä -(CH2)t~/ jossa t on 1, 2 tai 3, R9 on 35 vety, hydroksi, C:_8-alkyyli tai C^-alkyylioksi ja R10 on 89 109903 vety, C1_8-alkyyli tai fenyyli tai furyyli tai -(CH2)XR12, jossa x on 0, 1, 2 tai 3, ja R12 on hydroksi, C^-alkyy-lioksi, -C(0)NR3R14, -NR13C(0)R14, -NR13C (O) OR14, -S02NR13R14, -NR13S02R14, -NR13S02NR14R15 tai -NR13C (O) NR14R15, jossa R13, R14 5 ja R15 ovat toisistaan riippumatta vety, C1_4-alkyyli tai trifluorimetyyli; ja R7 on vety, C^-alkyyli tai C3.9-al-kenyyli tai fenyyli-C1_4-alkyyli (jossa fenyyli on mahdollisesti substituoitu 1-3 substituentilla, jotka ovat toisistaan riippumatta C^-alkyylioksi, metyleenidioksi, 10 etyleenidioksi tai halogeeni) tai -(CH2)ZR12, jossa z on 2 tai 3, ja R12 on edellä määri-telty; ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, yksittäisten isomeerien ja isomeerien seosten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 15 (A) kaavan (II) mukaista yhdistettä: 0 li 1 ! 20 tai sen suojattua johdannaista, jossa R4 on tämän patenttivaatimuksen alussa määritelty; saatetaan reagoimaan vahvan emäksen läsnä ollessa kaavan (III) mukaisen yhdis-... teen kanssa: ··.1 25 0 "· Jt\ il .,v jj jf^ "(°ch,)ch3 ,;·* 35 · B 2 ' · R I I I 30 jossa ryhmät R1, R2 ja R3 ovat tämän patenttivaatimuksen : alussa määritellyt; säädetään happamaan pH-arvoon; dekar- boksyloidaan; ja poistetaan tarvittaessa kaikki suojaryh-mät; tai 90 1 0 9 9 0 3 (B) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on vety ja R4 on kaavan (a) mukainen ryhmä, kaavan (V) mukainen yhdiste: 5 'Yl C H J H y 10 jossa P on suojaryhmä ja R1 on halogeeni, saatetaan reagoimaan Lewis-hapon läsnäollessa kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa: o U R‘* v i jossa R18 on halogeeni tai hydroksi ja R19 on halogeeni, ja n on 3, 4 tai 5; alkyloidaan kaavan L-R3 mukaisella 20 yhdisteellä, jossa L on poistuva ryhmä ja R3 on edellä määritelty; saatetaan reagoimaan kaavan HNR5R6 mukaisen yhdisteen tai sen N-oksidin kanssa, jossa R5 ja R6 ovat edellä määritellyt; ja suoritetaan suojauksenpoisto; tai 25 (C) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 on kaavan (b) mukainen ryhmä, jossa p on 0 ja q on 2, kaavan (VIII) mukainen yhdiste: : : o 1 Γ: 30 r'· il CHJ ·; 1* 1; vfii 35 » » * » * I β1 109903 91 jossa R1, R2 ja R3 ovat tämän patenttivaatimuksen alussa määritellyt; saatetaan reagoimaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa: 5 H IX jossa R7 on tämän patenttivaatimuksen alussa määritelty; 10 poistetaan vettä; ja sitten hydrogenoidaan; tai (D) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 on kaavan (a) mukainen ryhmä, kaavan (XI) mukaista yhdistettä: 15 3r. «ΛΜ (CHj)a Xl 20 jossa n on tämän patenttivaatimuksen alussa määritelty, käsitellään magnesiumilla, jolloin saadaan vastaavaa Grignard-reagenssia, saatetaan Grignard-reagenssi reagoimaan kaavan (XII) mukaisen yhdisteen kanssa: * t« 25 o * * * lii • R \ [Γ n(och,)ch, i: 'vYs- : 30 . . jossa kumpikin P on suojaryhmä ja R1, R2 ja R3 ovat tämän patenttivaatimuksen alussa määritellyt, suoritetaan suo-jauksenpoisto, ja saatetaan sitten reagoimaan kaavan 35 NHR5R6 mukaisen yhdisteen kanssa; tai 2 « « | » 92 109903 (E) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 on kaavan (a) mukainen ryhmä, kaavan 11(a) mukainen yhdiste o
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen 5 valmistamiseksi, jolla on seuraava kaava (kaava 1(a)): il R 10 ϊ{«) jossa n on 3, 4 tai 5; p on 0;
15 R1 on halogeeni; R3 on C^-alkyylioksi; ja R5 ja R6 ovat kumpikin C1.4-alkyyli tai muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)4-, -(CH2)6-, - (CH2) 20 (CH2) 2- tai -CHR8CH2CR9R10-CHR11CH2-, jossa R8 ja R11 ovat kumpikin vety tai ovat yh-20 dessä -(CH2)t-, jossa t on 1, 2 tai 3, R9 on vety, hydrok-si, C1_8-alkyyli tai C1.4-alkyylioksi, ja R10 on vety, C^g-alkyyli tai fenyyli, tai furyyli tai -(CH2)XR12, jossa x on 0, 1, 2 tai 3, ja R12 on hydroksi, C1.4-alkyylioksi, -C(0)NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(0)0R14, -S02NR13R14,
25 -NR33S02R14, -NR13S02NR14R15 tai -NR13C(O) NR14R15, jossa R13, R14 ja R15 ovat toisistaan riippumatta vety, Ca_4-alkyyli tai trifluorimetyyli; ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, yksittäiset isomeerit ja isomeerien seokset.
3. Patenttivaatimuksen' 2 mukainen menetelmä yhdisteen !/ valmistamiseksi, jossa p on 0, R1 on kloori, R3 on metok- si, R5 ja R6 muodostavat yhdessä ryhmän -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-, kukin ryhmistä Re, R9 ja R11 on vety i > • " ja n on 4. 35 95 109903
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jossa R10 on vety tai metyyli, ts. l-(4-amino-5-kloori-2-metoksi-fenyyli)-5-(piperidinyl-l-yy-li)pentan-l-oni ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät 5 suolat, etenkin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-(piperidinyl-l-yyli)pentan-l-onihydrokloridi, 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-(4-metyylipiperidinyl-l-yy-li)pentan-l-oni, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, etenkin 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-5-10 (4-metyylipiperidinyl-l-yyli)pentan-l-onihydrokloridi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on seuraava kaava (kaava 1(b)): 15 (o)p o r-l·' H j tr R 20 ijS R l(b) jossa p on 0; q on 1 tai 2;
25 R1 on halogeeni; R2 on vety tai C-^-alkyylioksi ja R3 on C1_4-alkyylioksi, tai R2 ja R3 yhdessä ovat metyleenidioksi tai etyleeni-.·. dioksi; ja R7 on vety, C^g-alkyyli, C3_8-alkenyyli tai fenyyli-C^-al-30 kyyli (jossa fenyyli on mahdollisesti substituoitu 1-3 substituentilla, jotka ovat toisistaan riippumatta Ca_4-·'' alkyylioksi, metyleenidioksi, etyleenidioksi tai halogee ni) tai - (CH2) zR12, jossa z on 2 tai 3 ja R12 on hydroksi, * · V·: C1.4-alkyylioksi, -C (0) NR13R14, -NR13C (O) R14, -NR13C (O) OR14, ‘j 35 -S02NR13R14, -NR13S02R14, -NR13S02NR14R15 tai -NR13C (O) NR14R5, I I · 96 109903 jossa R13, R14 ja R15 ovat toisistaan riippumatta vety, C1_4-alkyyli tai trifluorimetyyli; ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, yksittäiset isomeerit ja isomeerien seokset. 5
5 J1 „nhr‘r® HO (CH2)„ 11 (*) jossa R5 ja R6 ovat tämän patenttivaatimuksen alussa mää-10 ritellyt, saatetaan vahvan emäksen läsnäollessa reagoimaan kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen kanssa: o R' J-L OCHj
15 I P-- Λ./Λ, , ηρ m4 P R8 X I M 20 jossa kumpikin P on suojaryhmä ja R1, R2 ja R3 ovat tämän patenttivaatimuksen alussa määritellyt; tai (F) alkyloidaan mahdollisesti kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R4 on kaavan (b) mukainen ryhmä ja R7 on 25 vety, kaavan L-R20 mukaisella yhdisteellä, jossa L on * poistuva ryhmä ja R20 on Cj.g-alkyyli, C3.8-alkenyyli, fe-nyyli-C^-alkyyli (jossa fenyyli on mahdollisesti substi-! | tuoitu 1-3 substituentilla, jotka ovat toisistaan riip- pumatta Cx_4-alkyylioksi, metyleenidioksi, etyleeni-dioksi 30 tai halogeeni) tai L-(CH2)ZR12 (jossa z ja R12 ovat tämän patenttivaatimuksen alussa määritellyt), jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on kaavan (b) mu- » i ,.j kainen ryhmä, jossa R7 ei ole vety; tai > f · - > * t | » > t » I > 93 109903 (G) alkyloidaan mahdollisesti kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R4 on kaavan (b) mukainen ryhmä ja R7 on vety, kaavan X-R21 mukaisella yhdisteellä, jossa X on atsasykloprop-l-yyli ja R21 on -C(0)R14, -S02R14, -S02NR14R15 5 tai -CONR14R15 (jossa R14 ja R15 ovat tämän patenttivaatimuksen alussa määritellyt), jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on kaavan (b) mukainen ryhmä, jossa R7 on -CH2CH2NHC (O) R14, -CH2CH2NHS02R14, -CH2CH2NHS02NR14R15 tai -CH2CH2NHCONR14R15; tai 10 (H) demetyloidaan mahdollisesti kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on metoksi, ja sitten alkyloidaan kaavan L-R22 mukaisella yhdisteellä, jossa R22 on C2_4-alkyyli tai fenyyli-C^-alkyyli (jossa fenyyli on mahdollisesti subs- 15 tituoitu 1-3 substituentilla, jotka ovat toisistaan riippumatta halogeeni, hydroksi, c1_4-alkyyli, C^-alkyy-lioksi, nitro, amino, aminokarbonyyli, c1_4-alkyyliamino, di-C1_4-alkyyliamino, C1_4-alkanoyyli-amino tai 3,4-mety-leenidioksi), jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdis-20 te, jossa R3 on C2_4-alkyylioksi tai fenyyli-C1_4-alkyy- lioksi (jossa fenyyli on mahdollisesti substituoitu tämän patenttivaatimuksen alussa määritel-lyllä tavalla); tai (I) pelkistetään mahdollisesti kaavan (I) mukaista yhdis-25 tettä, jossa p on 1, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa p on 0; tai (J) saatetaan mahdollisesti kaavan (I) mukaisen yhdisteen ; .·, vastaavaa ei-suolamuotoa reagoimaan farmaseuttisesti hy- : 30 väksyttävän epäorgaanisen tai orgaanisen hapon tai emäksi/ sen kanssa, jolloin saadaan farmaseuttisesti hyväksyttä vää suolaa; tai ’· ” (K) saatetaan mahdollisesti kaavan (I) mukaisen yhdisteen ’...· 35 vastaavaa happoadditiosuola- tai emäsadditiosuolamuotoa 94 109903 reagoimaan sopivan emäksen tai vastaavasti hapon kanssa, jolloin saadaan vapaa happo tai vapaa emäs.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jossa q on 2, R1 on kloori, R2 on vety ja R3 on metoksi.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jossa p on 0 ja R7 on n-butyyli, 2-[(me-tyylisulfonyyli)amino]etyyli, tai 3-(3,4-dimetoksifenyy-li) prop-l-yyli ts. 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)- 3- [1-(n-butyyli)piperidin-4-yyli]propan-l-oni, ja sen 15 farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, etenkin l-(4-ami-no-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-[1-(n-butyyli)piperidin- 4- yyli]propan-l-onihydrokloridi, 1-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-{2-[(metyyli-sulfonyyli)amino]etyyli}-piperidin-4-yyli]propan-l-oni, ja sen farmaseuttisesti 20 hyväksyttävät suolat, etenkin 1-(4-amino-5-kloori-2-me- toksifenyyli)-3-{2-[(metyylisulfonyyli)amino]etyylijpi- peridin-4-yyli]propan-l-onihydrokloridi, 1-(4-amino-5- kloori-2-metoksifenyyli)-3-{l-[3-(3,4-dimetoksifenyyli)- prop-l-yyli]piperidin-4-yyli}propan-l-oni, ja sen farma- 25 seuttisesti hyväksyttävät suolat, etenkin 1-(4-amino-5- “*. kloori-2-metoksifenyyli)-3-{l-[3-(3,4-dimetoksifenyyli)- > · · .·. prop-l-yyli] piper idin-4-yy li} -propan-l-onihydrokloridi.
'! 8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä yhdisteen ',* 30 valmistamiseksi, jossa q on 2, R1 on kloori ja R2 ja R3 · yhdessä ovat etyleenidioksi.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä yhdisteen ► I '·.·: valmistamiseksi, jossa p on 0 ja R7 on 3-(4-metoksifenyy- : 35 li)prop-l-yyli, ts. 1-(4-amino-5-kloori-2,3-etyleenidiok- sifenyyli) -3-{l-[3 -(4-metoksifenyyli)prop-l-yyli]piperi-'!!!_ din-4-yyli}propan-l-oni, ja sen farmaseuttisesti hyväk- 97 1 0 9 9 0 3 syttävät suolat, etenkin 1-(4-axnino-5-kloori-2,3-ety-leenidioksifenyyli)-3-{l-[3-(4-metoksifenyyli)-prop-1-yyli]piperidin-4-yyli}propan-l-onihydrokloridi.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteem valmistamiseksi, jolla on seuraava kaava (kaava 1(c)): o 10 i («) jossa R1 on halogeeni; R3 on C^-alkyylifenyylioksi (jossa fenyyli on mahdolli-15 sesti substituoitu 1-3 substituentilla, jotka ovat toisistaan riippumatta C.^-alkyyli, C^-alkyylioksi, tai 3,4-metyleenidioksi); ja R4 on kaavan (a) tai (b) mukainen ryhmä: 20 R (o) tai (b) jossa 25. on 3, 4 tai 5; p on 0; q on 1 tai 2; .·, R5 ja R6 ovat kumpikin C^-alkyyli tai muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)4-, -(CH2)6-, -(CH2)20(CH2)2- tai -CHR8CH2CR9R10- * >
30 CHRnCH2-, jossa R8 ja R11 ovat kumpikin vety tai ovat yh-dessä -(CH2)t-, jossa t on 1, 2 tai 3, R9 on vety, hydrok-‘ si, C^-alkyyli, tai C1_4-alkyylioksi, ja R10 on vety, C^e- alkyyli tai fenyyli, tai furyyli tai -(CH2)XR12, jossa x on 0, l, 2 tai 3 ja R12 on hydroksi, C^-alkyylioksi,
35 -C(0)NR13R14, -NR13C(0)R14, NR13C (O) OR14, -S02NR13R14-, -NRa3S02R14, -NR13S02R14R15 tai -NR13C (O) NR14R15, jossa R13, R14 f t · : < I I 38 109903 ja R15 ovat toisistaan riippumatta vety, C:_4-alkyyli tai trifluorimetyyli; ja R7 on vety, C^g-alkyyli tai C3.8-alkenyyli tai fenyyli-Ci.,,-alkyyli (jossa fenyyli on mahdollisesti substituoitu 1 -5 3 substituentilla, jotka ovat toisistaan riippumatta C^- alkyylioksi, metyleenidioksi, etyleenidioksi tai halogeeni) tai - (CH2) zR12, jossa z on 2 tai 3 ja R12 on edellä määritelty; ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, yksittäiset isomeerit ja isomeerien seokset. 10
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on mahdollisesti substituoitu fenyyli-C^-alkyylioksi ja R4 on kaavan (a) mukainen ryhmä, R5 ja R6 muodostavat yhdessä ryhmän
15 -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2- ja n on 4.
12. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on mahdollisesti substituoitu fenyyli-C1_4-alkyylioksi, R4 on kaavan (b) mukainen ryhmä 20 ja q on 2.
13. Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään terapeuttisesti tehokas määrä patenttivaatimusten 1-12 mukaisen menetelmän 25 mukaisesti valmistettu yhdistettä. I « * · * I · · • I » · 1 * | • · · » 99 109903
FI955660A 1993-05-26 1995-11-24 Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten uusien 1-fenyylialkanoni-5-HT4-reseptoriligandien valmistamiseksi FI109903B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6776693A 1993-05-26 1993-05-26
US6776693 1993-05-26
US22860294A 1994-04-26 1994-04-26
US22860294 1994-04-26
PCT/US1994/005718 WO1994027965A1 (en) 1993-05-26 1994-05-25 Novel 1-phenylalkanone 5-ht4 receptor ligands
US9405718 1994-05-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI955660A FI955660A (fi) 1995-11-24
FI955660A0 FI955660A0 (fi) 1995-11-24
FI109903B true FI109903B (fi) 2002-10-31

Family

ID=26748233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI955660A FI109903B (fi) 1993-05-26 1995-11-24 Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten uusien 1-fenyylialkanoni-5-HT4-reseptoriligandien valmistamiseksi

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5763458A (fi)
EP (1) EP0700383B1 (fi)
JP (1) JP3935199B2 (fi)
KR (1) KR100322325B1 (fi)
CN (1) CN1058262C (fi)
AT (1) ATE171446T1 (fi)
AU (1) AU680004B2 (fi)
BR (1) BR9406724A (fi)
CA (1) CA2163747C (fi)
CZ (1) CZ289752B6 (fi)
DE (1) DE69413535T2 (fi)
DK (1) DK0700383T3 (fi)
ES (1) ES2121210T3 (fi)
FI (1) FI109903B (fi)
HU (2) HUT74870A (fi)
IL (1) IL109776A (fi)
NO (1) NO306109B1 (fi)
NZ (1) NZ267296A (fi)
PL (1) PL180336B1 (fi)
RU (1) RU2170228C2 (fi)
TW (1) TW248554B (fi)
UA (1) UA35618C2 (fi)
WO (1) WO1994027965A1 (fi)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9310582D0 (en) * 1993-05-22 1993-07-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
ZA977103B (en) * 1996-08-09 1999-02-08 Eisai Co Ltd Benzopiperidine derivatives
IT1304874B1 (it) * 1998-07-17 2001-04-05 Univ Firenze Amminoalcoli,amminochetoni e loro derivati,loro preparazione ed usocome farmaci per le patologie del sistema nervoso centrale (snc) e
CA2340952C (en) * 1998-09-10 2009-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
WO2000018391A1 (fr) * 1998-09-30 2000-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicaments qui ameliorent le pouvoir de vidange de la vessie
US20020177593A1 (en) 1998-09-30 2002-11-28 Yuji Ishihara Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder
US20050032866A1 (en) * 2000-08-07 2005-02-10 Bonhomme Mireille Marguerite Jeanne The use of 5ht4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
US20050215589A1 (en) * 2003-09-03 2005-09-29 Roger Crossley Inhibitors of 5-HT2A receptor
CA2537364A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Galapagos Nv Imidazo[1,5-a]pyridine or imidazo[1,5-a]piperidine derivatives and their use for the preparation of medicament against 5-ht2a receptor-related disorders
EP1663972A1 (en) * 2003-09-03 2006-06-07 Galapagos N.V. The claimed invention relates to novel 4-piperidinecarboxamide and the use thereof for the preparation of medicaments against 5-ht2a receptor-related disorders
ES2279441T3 (es) 2003-09-19 2007-08-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
TW200640904A (en) 2005-02-26 2006-12-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0519879D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
WO2008095847A1 (de) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2009098061A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AU2009247782C1 (en) 2008-05-13 2013-09-19 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (N-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy } quinazoline
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
FR3006686A1 (fr) * 2013-06-05 2014-12-12 Univ Caen Composes inhibiteurs de l'acetylcholinesterase et agonistes des recepteurs serotoninergiques 5ht4, a effet promnesiant, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1011750A (en) * 1972-04-15 1977-06-07 Badische Anilin- And Soda-Fabrik Aktiengesellschaft Electrophilic substitution of nitrosamines
FR2443246A1 (fr) * 1978-12-05 1980-07-04 Pharmindustrie Nouveaux medicaments a base de derives de la phenyl-1 (piperidyl-4)-3 propanone-1
FR2459795A1 (fr) * 1979-06-26 1981-01-16 Pharmindustrie Nouveaux derives de la phenyl-1 (piperidyl-4)-3 propanone-1 utilisables comme medicaments
FR2504136A1 (fr) * 1981-04-15 1982-10-22 Lafon Labor (2,6-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-(3-piperidinopropyl)-cetone et ses sels d'addition, utilisation en therapeutique et procede de preparation
FR2534916B1 (fr) * 1982-10-26 1985-11-22 Lafon Labor Nouveaux derives de phenyl-(3-aminopropyl)-cetone, utilisation en therapeutique et procede de preparation
JPS61249954A (ja) * 1985-04-26 1986-11-07 Aguro Kanesho Kk プロピオン酸誘導体
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1289166C (en) * 1987-04-29 1991-09-17 Paul H. Martin Doors for vans
GB2240476B (en) * 1987-07-11 1992-03-18 Sandoz Ltd 5 ht-3 antagonists for the prevention or reduction of dependence
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
JPH05241306A (ja) * 1992-03-02 1993-09-21 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
KR100262254B1 (ko) * 1992-10-05 2000-07-15 나카히로 마오미 피리미딘 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
PL180336B1 (pl) 2001-01-31
BR9406724A (pt) 1996-02-06
PL311723A1 (en) 1996-03-04
ES2121210T3 (es) 1998-11-16
WO1994027965A1 (en) 1994-12-08
CZ289752B6 (cs) 2002-03-13
AU680004B2 (en) 1997-07-17
RU2170228C2 (ru) 2001-07-10
DE69413535T2 (de) 1999-02-11
NO306109B1 (no) 1999-09-20
NZ267296A (en) 1997-04-24
FI955660A (fi) 1995-11-24
CN1124485A (zh) 1996-06-12
JP3935199B2 (ja) 2007-06-20
AU6954894A (en) 1994-12-20
CA2163747C (en) 2007-01-30
DE69413535D1 (de) 1998-10-29
UA35618C2 (uk) 2001-04-16
EP0700383A1 (en) 1996-03-13
TW248554B (fi) 1995-06-01
CZ278095A3 (en) 1996-06-12
US5763458A (en) 1998-06-09
EP0700383B1 (en) 1998-09-23
IL109776A0 (en) 1994-08-26
KR100322325B1 (ko) 2002-06-20
CA2163747A1 (en) 1994-12-08
CN1058262C (zh) 2000-11-08
HU211542A9 (en) 1995-12-28
ATE171446T1 (de) 1998-10-15
NO954761L (no) 1996-01-26
FI955660A0 (fi) 1995-11-24
HUT74870A (en) 1997-02-28
HU9503357D0 (en) 1996-01-29
IL109776A (en) 1998-03-10
JPH08510743A (ja) 1996-11-12
DK0700383T3 (da) 1999-06-14
NO954761D0 (no) 1995-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI109903B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten uusien 1-fenyylialkanoni-5-HT4-reseptoriligandien valmistamiseksi
US6294555B1 (en) 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
US5874447A (en) 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression
JP2733203B2 (ja) 環状アミン誘導体
US7098210B2 (en) 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient
US5935974A (en) Diphenylmethylene piperidine derivatives
KR100563867B1 (ko) 혈관 수축제로써의 인다졸 아마이드 화합물
IE861771L (en) Piperidine derivatives
PT98375B (pt) Processo de preparacao de compostos de piperidina e de composicoes farmaceuticas
US4525360A (en) Anti-psychotic phenylindene derivatives and acid addition salts thereof
EP1613594B1 (en) 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
FI94863B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten halogeeni-3,4-dihydro-bentsotiopyranyyliamiinien valmistamiseksi
IE64911B1 (en) 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5] decane derivatives processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
CZ20003948A3 (cs) Derivát l-[(l-substituovaného-4- piperidinyl)methyl]-4-piperidinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický přípravek obsahující tento derivát, a meziprodukt pro tento derivát
CA2455954A1 (en) 4-phenylpiperidine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired