HUT74870A - Process for producing 1-phenylalkanone 5-ht4 receptor ligands and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 1-phenylalkanone 5-ht4 receptor ligands and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT74870A
HUT74870A HU9503357A HU9503357A HUT74870A HU T74870 A HUT74870 A HU T74870A HU 9503357 A HU9503357 A HU 9503357A HU 9503357 A HU9503357 A HU 9503357A HU T74870 A HUT74870 A HU T74870A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
amino
chloro
Prior art date
Application number
HU9503357A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503357D0 (en
Inventor
Robin D Clark
Richard Eglen
John O Gardner
Alam Jahangir
Aaron B Miller
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HU9503357D0 publication Critical patent/HU9503357D0/hu
Publication of HUT74870A publication Critical patent/HUT74870A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány új 1-fenil-alkanon 5HT4 receptor ligandumokra és az ilyen ligandumok alkalmazási és előállítási eljárásaira vonatkozik.
A szerotonint, amely vegyes és bonyolult farmakológiai jellemzőkkel rendelkező neurotranszmitter, 1948-ban fedezték fel, és azután alaposan tanulmányozni kezdték. A szerotonin, vagy más néven 5-hidroxi-triptamin (5-HT) mind centrálisán mind perifériásán hat a diszkrét 5-HT receptorokra. Az 5-HT receptort jelenleg négy fő alosztályba - 5-HT| , ö-HTg, 5-ΗΤβ és 5-HT4 - sorolják, ezek mindegyike azonban szintén heterogén lehet.
Az 5-HT4 receptort számos szövetben és fajban azonosították. 5-HT4 receptorokat azonosítottak például a központi idegrendszerben (például autoradiográfiás vizsgálatok nagy affinitásé 5-HT4 ligandumok nagy specifitású kötődését mutatják a szaglóbunkókban, stratumban, substantia nigra-ban és a felső colliculusban, valamint a hátsó, középső és ventralis hippocampusban). így az 5-HT4 receptorokról úgy gondolják, hogy a központi idegrendszer azon területein helyezkednek el, amelyek hatással vannak például a szorongásra, depreszszióra, felismerésre, függőségre, skizofréniára, étvágyra, és az olyan hatóanyagok, amelyek kölcsönhatásba lépnek az 5-HT4 receptorokkal (azaz az 5-HT4 receptor ligandumai) a központi idegrendszer rendellenességei esetében különféle terápiás célokra alkalmazhatók.
5-HT4 receptorokat nagyszámú állatfaj, többek között ember béltraktusában is találtak, és azt állapították meg, hogy modulálják a gyomor-bél motilitását (ld. Prokinetic Agents: A Key in the Future of Gastroenterology. Reynolds
-3R. C. Gastroenterology Clinics of North America 1989, 1.8 437-457).
Emellett az 5-HT^ receptorok a húgyhólyagok simaizomtónusát is modulálják (például ld. Corsi M., Pietra C., Toson G., Trist D., Tuccitto G., Artibani W., Br. J. Pharmacol. 1991, 1ο4, 719-725) és az 5-HT által indukált pozitív kronotrópiát is közvetítik a jobb pitvari szövetben (például ld. Kaumann A., Sanders L., Brown A., Murray K., Brown M., Naunyn-Schmiedeberg’s , 1991, 344. 150-159).
Ezek és a leírásban (például a találmány részletes leírásának a farmakológiai részében) idézett más dokumentumok hivatkozás formájában a leírás részét képezik.
A találmány egyik tárgyát
(I) (I) általános képletü vegyület, a képletben r! halogénatom;
R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport és
R° 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-oxi-csoport (amelyben a fenilcsoport adott esetben 1-3, a halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxicsoport, nitrocsoport, aminocsoport, amino-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos alkil)
-4amino-csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport és
3,4-(metilén-dioxi)-csoport közül egymástól függetlenül választott csoporttal helyettesített), vagy és együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot alkot; és
R4 R Φ’’
I vagy >CHx).
(a)
általános képletü csoport, amelyekben n értéke 3, 4 vagy 5;
p értéke 0 vagy 1;
q értéke 1 vagy 2;
r5 és r6 mindegyike 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt -(CH2)4-, -<CH2)6-, -(CH2)2O(CH2)2csoportot vagy -OHr8cH2Cr9r4QcHR44CH2- általános képletü csoportot alkot, amelyekben r8 és R44 mindegyike hidrogénatom vagy együtt
-(CH2)|-- általános képletü csoportot alkot, amelyben t értéke 1, 2 vagy 3, r9 hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-oxicsoport; és
R4^ hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport,
3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-, tienil-, pirrolil- vagy furilcsoport (amely adott esetben 1-2, az 1-4 szénato
-5mos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkiloxi-csoport, trifluor-metil-csoport és halogénatom közül egymástól függetlenül választott csoporttal helyettesített) vagy ~(CH2)XR42 általános képletü csoport, ebben x értéke 0, 1, 2 vagy 3, és r!2 hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkiloxi-csoport, -C(O)NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(O)OR14, -so2nr13r14, -nr13so2r14, -NR13SO2NR14R15 vagy -NR13C(0)NR14R15 általános képletü csoport, amelyekben r!·3, R14 és r!5 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, tri fluor-metil-csoport vagy arilcsoport; és
R? hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport (amelyben a fenilcsoport adott esetben 1-3, az 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, metiléndioxi-csoport, etilén-dioxi-csoport vagy halogénatom közül egymástól függetlenül választott csoporttal helyettesített) vagy -(CH2)ZR43 általános képletü csoport, ebben z értéke 2 vagy 3, és R4^ jelentése a fenti;
és gyógyászatilag elfogadható sói, egyedi izomerjei és izomerkeverékei képezik.
-6A találmány második tárgyát gyógyászati készítmények alkotják, amelyek egy (I) általános képletú vegyületnek vagy valamelyik izomerjének, izomerkeverékének vagy gyógyászatilag elfogadható sójának vagy sóinak terápiásán hatásos mennyiségét egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtt tartalmazzák .
A találmány harmadsorban az 5-HTq receptorokkal kölcsönhatásba lépő szerrel javítható állapotok kezelési eljárására vonatkozik ilyen kezelést igénylő állatban, amely abban áll, hogy egy ilyen állatnak egy (I) általános képletü vegyületnek vagy valamely izomerjének, izomerkeverékének vagy gyógyászatilag elfogadható sójának vagy sóinak hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találámány ötödik tárgyát az (I) általános képletú vegyületek előállítására alkalmas eljárások képezik, és ezeket a találmány részletes leírásában ismertetjük.
Meghatározások:
Amennyiben másképpen nem határozzuk meg, a leírásban és az igénypontokban használt fogalmak jelentése a következő:
Az alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú telített szénhidrogéncsoport, amely egy és a megadott felső határ közötti számú szénatomot tartalmaz, például az 1-4 szénatomos alkilcsoport megjelölés a metil-, etil-, prop-l-il-, prop-2-il-, but-l-il-, but-2-il-, 2-metil-propil- és a 2-metil-prop-2-ilcsoportokat foglalja magában.
Az alkenilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú telítetlen szénhidrogéncsoport, amely három és a megadott felső határ közötti számú szénatomot tartalmaz, és amelyberí a szabad vegyértékkel rendelkező szénatom telített. így például a 3-4
-Ίszénatomos alkenilcsoport a 2-propenil-, 2-butenil-, 3-butenil-,
1- metil-2-propenil- és a 2-metil-2-propenil-csoportokat foglalja magában.
Az alkil-oxi-csoport olyan -0R általános képletü csoportra utal, amelyben R egy és a megadott felső határ közötti számú szénatomot tartalmazó alkilcsoport. így például 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport a metoxi-, etoxi-, prop-l-iloxi-, prop-2-i1-oxi-, but-1-i1-oxi-, but-2-i1-oxi-,
2- meti1-prοp- 1 -i1-oxi- és a 2-meti1-prop-2-i1-oxicsoportokat jelenti.
Az alkanoilcsoport olyan alkil-karbonil-csoport, amelyben a szénatomok száma egy és a megadott felső határ között változik, így az 1-4 szénatomos alkanoilcsoport metanoil-, etanoil-, propanoil-, butanoil- és 2-metil-propanoil-csoportot jelent.
Az alkánsav vagy savhalogenid egyenesláncú, telített, 2-6 szénatomos karbonsavra vagy savhalogenidre, így például ecetsavra, propionsavra, vajsavra, valeriánsavra, hexánsavra, acetil-kloridra, propionil-kloridra és hasonlóra és ezek helyettesített származékaira utalhat.
Az alkanon vagy alkán-l-on kifejezés helyettesített egyenesláncú telített 1-ketont jelent, amely kettő és a megadott felső határ közötti számú szénatomot tartalmaz. így a 2-6 szénatomos alkán-l-on helyettesített etán-l-ont, propán-l-ont, bután-l-ont, pentán-l-ont és hexán-l-ont foglal magában.
Az arilcsoport aromás szénhidrogénből származtatott szerves csoport, amely 6-20 szénatomos monociklusos vagy kondenzált karbociklusos aromás csoport lehet, ilyen például a fenilcsoport, naftilcsoport és a hasonló csoportok.
A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
-8A kilépőcsoport a szintetikus szerves kémiában szokásosan használt jelentéssel bír, azaz olyan atom vagy csoport, amely alkilezési körülmények között helyettesíthető, és többek között halogénatom és alkán- vagy arénszulfoniloxi-csoport, így mezil-oxi-, etánszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi- és tozil-oxi- csoport, valamint alkánszulfonilamino-, alkán-karboni1-amino-, amino-szulfonil-amino- és amino-karboni1-amino-csoport lehet.
A védőcsoport a szintetikus szerves kémiában szokásosan használt jelentésű, azaz olyan csoport, amely egy többfunkciós vegyületben egy reakcióképes helyet szelektíven blokkol, úgyhogy egy kémiai reakció egy másik, nem védett reakcióképes helyen szelektíven elvégezhető.
A védőcsoport eltávolítása olyan eljárást jelent, amellyel a védőcsoportot a szelektív reakció elvégzése után eltávolítjuk. A találmány szerinti egyes eljárások azon alapulnak, hogy a reaktánsokban jelenlevő reakcióképes nitrogénatomokat védőcsoportokkal blokkoljuk. Elfogadható amino-védőcsoportok például az acetil- és a terc-butoxi-karbonil-csoport, amelyeket savas hidrolízissel könnyen eltávolíthatunk.
Az állat meghatározás magábanfoglalja az embert, a nem-ember emlősöket, például a kutyákat, macskákat, nyulakat, teheneket, lovakat, juhokat, kecskéket, sertéseket és őzeket, és nem-emlős állatokat, például madarakat és hasonlókat .
A betegség speciálisan az állat vagy az állat részének bármilyen nem-egészséges állapotát jelenti , és magábanfoglalja az olyan nem-egészséges állapotot is, amelyet az állaton alkalmazott humán- vagy állatgyógyászati kezelés okozhat, azaz az ilyen gyógykezelés mellékhatásait is.
-8A kilépőcsoport a szintetikus szerves kémiában szokásosan használt jelentéssel bír, azaz olyan atom vagy csoport, amely alkilezési körülmények között helyettesíthető, és többek között halogénatom és alkán- vagy arénszulfoniloxi-csoport, így mezíl-oxi-, etánszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi- és tozil-oxi- csoport, valamint alkánszulfonilamino-, alkán-karbonil-amino-, amino-szulfonil-amino- és amino-karbonil-amino-csoport lehet.
A védőcsoport a szintetikus szerves kémiában szokásosan használt jelentésű, azaz olyan csoport, amely egy többfunkciós vegyületben egy reakcióképes helyet szelektíven blokkol, úgyhogy egy kémiai reakció egy másik, nem védett reakcióképes helyen szelektíven elvégezhető.
A védőcsoport eltávolítása olyan eljárást jelent, amellyel a védöcsoportot a szelektív reakció elvégzése után eltávolítjuk. A találmány szerinti egyes eljárások azon alapulnak, hogy a reaktánsokban jelenlevő reakcióképes nitrogénatomokat védőcsoportokkal blokkoljuk. Elfogadható amino-védőcsoportok például az acetil- és a terc-butoxi-karbonil-csoport, amelyeket savas hidrolízissel könnyen eltávolíthatunk.
Az állat meghatározás magábanfoglalja az embert, a nem-ember emlősöket, például a kutyákat, macskákat, nyulakat, teheneket, lovakat, juhokat, kecskéket, sertéseket és őzeket, és nem-emlős állatokat, például madarakat és hasonlókat .
A betegség speciálisan az állat vagy az állat részének bármilyen nem-egészséges állapotát jelenti, és magábanfoglalja az olyan nem-egészséges állapotot is, amelyet az állaton alkalmazott humán- vagy állatgyógyászati kezelés okozhat, azaz az ilyen gyógykezelés mellékhatásait is.
• ·
-9Az adott esetben kifejezés azt jelenti, hogy az utána leírt esemény vagy körülmény bekövetkezhet vagy nem következhet be, és a leírás magában foglalja azokat az eseteket, ahol az esemény vagy körülmény bekövetkezik és azokat az eseteket is, ahol az esemény vagy körülmény nem következik be. Például az adott esetben egy-két szubsztituenssel helyettesített meghatározás arra utal, hogy a szubsztituensek jelen lehetnek vagy nem lehetnek jelen annak érdekében, hogy a vegyület a találmány körébe tartozzon, és a találmány magábanfoglalja azokat a vegyületeket, amelyekben egy-két szubsztituens jelen van és azokat a vegyületeket is, amelyekben nincs szubsztituens.
A gyógyászatilag elfogadható azt jelenti, hogy gyógyászati készítmények előállítására alkalmas, azaz általában biztonságos, nem mérgező és sem biológiailag sem más módon nem ártalmas, és hogy állatgyógyászati valamint humángyógyászati alkalmazásra elfogadható.
A gyógyászatilag elfogadható sók olyan sók, amelyek gyógyászatilag elfogadhatók a fenti meghatározás szerint, és amelyek a kívánt farmakológiai hatással rendelkeznek. Ilyen sók többek között a szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval és hasonlókkal; vagy szerves savakkal, így ecetsavval, propionsavval, hexánsavval, heptánsavval, ciklopentán-propionsavval, glikolsavval, piroszőlősavval, tejsavval, malonsavval, borostyánkősavval, almasavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, o-(4-hidroxi-benzoil)-benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-klór-benzolszulfonsavval, 2-naftalin-11• · · • · • · · • ·· · · ···· ♦ · · • · · • · · · • · · · · • · * « · ·
Például az olyan (I) általános képletü vegyületet, amelyben R1 klóratom, R^ metoxicsoport és R^ (a) általános képletü csoport, ebben n értéke 4, p értéke 0 és R§ és R® egyaránt metilcsoport
.CH
N I CH3
1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-5-(dimetil-amino)-pentán1-on-nak nevezzük.
A jelenleg előnyös megvalósítási módok:
A találmány szerinti vegyületek olyan 2-6 szénatomos alkán1-on-származékok, amelyek az 1-helyzetben helyettesített fenilcsoportot és a legmagasabb számú helyzetben egy nitrogéntartalmú csoportot hordoznak. A nitrogéntartalmú csoport (N,N-dihelyettesített)-amino-, (1-helyettesített)-piperidin-4-il-, mórfο1 in-1-i1- vagy pirro1idin-1-il- vagy adott esetben helyettesített piperidiη-1 -i1-, azaciklohept-l-il-, azabiciklo[2.2.1]hept-3-il-, azabiciklo[2.2.2]okt-3-il- vagy azabiciklo[3.2.2]ηοη-3-il-csoport lehet.
o
Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben hidrogénatom, R^ 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport és R^ (a) általános képletücsoport, (la) általános képletü vegyületeknek nevezzük,
P (la)
a képletben n értéke 3, 4 vagy 5;
p értéke 0 vagy 1;
R1 halogénatom; és r5 és r6 egyaránt 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt
-(CH22)4_> “(CH2^6“’ —(2 ) 0(CH2)2— csoportot vagy -CHr8cH2Cr9r1QcHrHcH2_ általános képletü csoportot alkot, amelyben
R3 és R11 mindegyike hidrogénatom vagy együtt
-(CH?)^- általános képletü csoportot alkot, amelyben t értéke 1, 2 vagy 3,
R3 hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-oxicsoport, és
R13 hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport,
3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-, tienil-, pirrolil- vagy furilcsoport (amely adott esetben 1-2, az 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, trifluor-metil-csoport és halogénatom közül egymástól függetlenül választott csoporttal helyettesített) vagy -(CH2)XR·^ általános képletü csoport, ebben x értéke 0, 1, 2 vagy 3 és
R13 hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkiloxi-csoport, -C(O.)NR13R14 , -NR13C(O )R14, -NR13C(O)OR14, -so2nr13r14, -nr13so2r14, -NR13SO9NR14R15 vagy -NR1 3C ( O ) NR1 4pJ 5
-13*···♦ ··♦· ·· « • · · · · * · · · · « · • ······ · · · β • * · ·· «« «· általános képletű csoport, amelyekben r!3} r14 £s r15 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor metil-csoport;
és gyógyászatilag elfogadható sóik, egyedi izomerjeik és izomerkeverékeik.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport és R^ 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport vagy R11 es R együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot alkot és R^ (b) általános képletű csoport, (Ib) általános képletű vegyületek, a képletben
p értéke 0 vagy 1;
q értéke 1 vagy 2;
RÍ halogénatom; és
R? hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport (amelyben a fenilcsoport adott esetben 1-3, az 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, metilén-dioxi-csoport, etilén-dioxicsoport vagy halogénatom közül egymástól függetlenül választott csoporttal helyettesített) vagy -(CIlg^R^ általános • · · · « • · «2
-14• « « · · • ····*« ♦ · · képletű csoport, ebben értéke 2 vagy 3, és r!2 hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -NR43C(O))OR44, -SO2NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13SO2NR14R15 vagy -NR43C(0)NR44R43 általános képletü csoport, amelyekben
R43, R44 és R43 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport trifluor-metil-csoport vagy arilcsoport;
és gyógyászatilag elfogadható sóik, egyedi izomerjeik és izomerkevérékeik.
η Azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben R hidrogénatom és RJ (1-4 szénatomos alki1)-feni1-oxi-csoport (amelyben a fenilcsoport adott esetben 1-3, a halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, amino-karbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport és 3,4-metilén-dioxi-csoport közül egymástól függetlenül választott csoporttal helyettesített), (Ic) általános képletü vegyületek,
( Ic) a képletben
R4 halogénatom;
R4
vagy
(a) (b) általános képletü csoport, a képletben n értéke 3, 4 vagy 6;
p értéke 0 vagy 1;
q értéke 1 vagy 2;
r5 és βθ egyaránt 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt -(CH2)4-, -(CH2)6-, -(CH2)2O)CH2)2csoportot vagy -CHR®CH2CR^R^®CHR44CH2- általános képletü csoportot alkot, amelyben βθ és rH mindegyike hidrogénatom vagy együtt -(CH2)^- általános képletü csoportot alkot, amelyben t értéke 1, 2 vagy 3, βθ hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-oxicsoport, és rIO hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport,
3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-, tienil-, pirrolil- vagy furilcsoport (amely adott esetben 1-2, az 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, trifluor-metil-csoport és halogénatom közül egymástól függetlenül választott csoporttal helyettesített) vagy -(CH2)XR^^ általános , · · ♦ · · · .
• · ···<. · · · , * · * ·· ··« képletű csoport, ebben x értéke 0, 1, 2 vagy 3 és
R13 hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkiloxi-csoport, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -so2nr13r14, -nr13so2r14, -NR13SO2NR14R15 vagy -NR13C(0)NR14R15 általános képletü csoport, amelyekben R13, R14 és R1^ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy trifluormetil-csoport; és
R? hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport (amelyben a fenilcsoport adott esetben 1-3, az 1-4 szénatomos alkil-oxicsoport, metilén-dioxi-csoport, etilén-dioxicsoport vagy halogénatom közül egymástól függetlenül választott csoporttal helyettesített) vagy -(CH2)ZR13 általános képletü csoport, ebben z értéke 2 vagy 3, és R13 jelentése a fenti;
és gyógyászatilag elfogadható sóik, egyedi izomerjeik és izomerkeveréke ik.
Noha a találmány összefoglalásában megadjuk a vegyületek teljes körét, amelyre a találmány vonatkozik, egyes vegyületeket azonban előnyben részesítünk. Például előnyösek azok az (la) általános képletü vegyületek, amelyekben n értéke 4 és R° és R° együtt -CHR3CH2CR3R1^CHR1általános képletü csoport; és azok ·«·· « az (Ib) általános képletú vegyületek, amelyekben q értéke 2; valamint azok az (Ic) általános képletü vegyületek, amelyekben R4 (a) általános képletü csoport, ebben n értéke 4 és R^ és R® együtt -CHR^CI^CR^rIOcHRÍICH2- általános képletú csoportot alkot, vagy amelyben R4 (b) általános képletú csoport, és ebben q értéke 2.
Különösen előnyösek az olyan (la) általános képletú vegyületek, amelyekben n értéke 4, R^ klóratom, R^ metoxicsoport és R5 és R6 együtt -C^CHgCHR10^^- általános képletü csoportot alkot, ebben R-^θ hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)xR12 általános képletü csoport; és azok az (Ib) általános képletü vegyületek, amelyekben q értéke 2, r! klóratom, R^ metoxicsoport és R? hidrogénatom, 1-8 szénatomnos alkilcsoport vagy -(CH2)ZR általános képletü csoport; és azok az (Ic) általános képletü vegyületek, amelyekben R^ klóratom, R^ 3,5-dimetoxi-benzil-oxi-csoport, R4 (a) általános képletü csoport, ebben n értéke 4 és R^ és R® együtt -CF^CI^CHrIOcI^CI^- általános képletü csoport, ebben R^-θ hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)XR12 általános képletü csoport vagy R4 (b) általános képletü csoport, ebben q értéke 2 és R hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)zr12 általános képletü csoport.
A legelőnyösebbek a következő (a) általános képletü vegyületek:
1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-5-(piperidin-1-il)pentán-1-on;
l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-5-(4-metilpiperidin-l-il)-pentán-l-on;
··«· ·· • * »··· · • « · , _
-181-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-5-(4-( amino-karbonil)piperidin-l-il]-pentán-1-on;
1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-5-(4-((metil-szulfonil)amino]-piperidin-l-il}-pentán-1-on;
és a következő (Ib) általános képletú vegyületek:
—(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(1-metil-piperidin-
4-il)-propán-1-on;
1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-f enil)-3-(1-etil-piperidin4-il) - propán-1-on;
l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-[l-(prop-l-il)piperidin-4-il]-propán-1-on;
l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-[l-(but-l-il)~ piperidin-4-il]-propán-1-on;
l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(1-(pent-l-il) piperidin-4-il]-propán-1-on;
l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(l-[2-(metil-szulfonilamino)-etil]-piperidin-4-il}-propán-1-on;
l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(1-(2-(dimetil-aminoszulfonil-amino)-etil]-piperidin-4-il}-propán-1-on;
l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-{l-[3-(metil-szulfonil~ amino)-prop-l-il]-piperidin-4-il}-propán-1-on;
l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-{l-[3-(but-l-il]piperidin-4-il}-propán-1-on;
l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(l-[3-(4-metoxi-fenil)prop-l-il]-piperidin-4-il}-propán-l-on;
1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(1-(3-(2,3,4-trimetoxifenil)-prop-l-il]-piperidin-4-il}-propán-1-on;
l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-{l-(3-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-prop-l-il}-piperidin-4-il}-propán-1-on;
• · ♦··· W · · · « ·· · ·♦ ·· ·*·
-191- (4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(1-(3-(3,4-(etiléndioxi)-fenil]-prop-1-il}-piperidin-4-il}-propán-1-on;
l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(l-[3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-l-il]-piperidin-4-il}-propán-1-on;
1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(1-(3-(3,5-dimetoxifenil)-prop-l-il]-piperidin-4-il}-propán-1-on;
l-[4-amino-5-klór-2,3-(etilén-dioxi)-fenil]-3-(l-[3-(4metoxi-fenil)-prop-l-il]-piperidin-4-il}-propán-1-on;
és a következő (Ic) általános képletü vegyületek:
l-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5(piperidin-l-il)-pentán-l-on;
l-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5(4-metil-piperidin-l-il)-pentán-l-on;
1-[4-amino-5-kiór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5[4-(prop-l-il)-piperidin-l-il]-pentán-1-on;
l-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5(4-[2-(metil-szulfonil-amino)-etil]-piperidin-1-il}-pentán-1-on;
— [4 — amino-5-kiór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-feni1] — 5 — [4-(metil-szül főni1-amino-metil)-piperidin-l-il]~pentán-1-on;
l-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5[4-(amino-karboni1-amino-metil)-piperidin-l-il]-pentán-l-on;
l-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5[4-(amino-karbonil)-piperidin-l-il]-pentán-l-on;
l-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5(4-hidroxi-piperidin-l-il)-pentán-1-on;
l-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5(4-metoxi-piperidin-l-il)-pentán-1-on;
l-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5[4-(amino-karbonil-amino)-piperidin-l-il]-pentán-1-on;
····
V ·
-20l-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5[4-(metil-szulfonil-amino)-piperidin-l-il]-pentán-1-on;
l-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-3(l-(but-l-il)-piperidin-4-il)-propán-1-on;
1-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-3[l-(pent-l-il)-piperidin-4-il)-propán-1-on;
l-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-3{l-[2-(metil-szulfonil-amino)-etil]-piperidin-4-il}-propán-1-on; vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, előnyösen hidrokloridjuk.
A találmány szerinti vegyületek kölcsönhatásba lépnek az 5HT4 receptorokkal (azaz a vegyületek affinitást mutatnak az
5-HT4 receptorokkal szemben és agonista vagy antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek). A vizsgált vegyületek azon tulajdonságát, hogy 5-HT4 receptorokkal kölcsönhatásba lépni képesek, patkányból elkülönített mellkasi nyelőcső-izommal végzett méréssel lehet meghatározni (azokat a vizsgált vegyületeket, amelyek inherensen relaxációt okoznak, 5-HT4 receptor agonistáknak, míg azokat a vizsgált vegyületeket, amelyek gátolják az agonista által indukált, 5-HT4 receptor által közvetített relaxációsválaszokat, 5-HT4 receptor antagonistáknak nevezzük). A patkányból izolált mellkasi nyelőcső-izom egy jól megalapozott modell az 5-HT4 receptorokkal kölcsönhatásba lépő vegyületek azonosítására és jellemzésére (ld. például Baxter G. S., Craig D. A., Clarké D. E., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1991, 343, 439-446) és ezt a vizsgálatot a 17.
példában írjuk le.
Mint 5-HT4 ligandumok a találmány szerinti vegyületek alkalmasak olyan állapotok kezelésére, amelyek az 5-HT4 receptorokkal való kölcsönhatás révén jobbra fordíthatók. Ilyen
-21···».-.
. ·.: :
·* ·» »·· állapotok többek között a központi idegrendszer rendellenességei, gyomor-bél rendellenességek, kardiovaszkuláris rendellenességek és a vizeletvezető rendszer rendellenességei.
Speciális központi idegrendszeri rendellenességek többek között az idegi és pszichiátriai rendellenességek, így az észlelési rendellenességek, a pszichózis és az obsessiv/compulsiv valamint a szorongásos/depressziós viselkedés. Az észlelési rendellenességek figyelem- vagy memóriakiesést, elbutulási állapotokat (beleértve az Alzheimer típusú és a korral járó elbutulást), agyérelégtelenséget és Parkinson-féle betegséget foglalnak magukban. A találmány szerinti vegyületekkel kezelhető pszichózisok a paranoia, aut i zmus
Az obsess iv/coinpuls iv viselkedés többek között evési rendellenességeket, például bulimiát, azaz kóros falánkságot jelent, amely olyan állapot, amikor abnormális és állandó az étel iránti igény
A szorongásos/depressziós fogorvosi munka és hasonlók előtti szorongást), depressziót, mániát, időszakos megbetegedési rendellenességet (seasonal affective disorder, SAD) és a kábítószerek, így opiátok, benzodiazep i ne k nikotin, alkohol kokain és más kábító anyagok elvonása által okozott görcsöt és szorongást jelentenek.
Speciális, belekkel kapcsolatos rendellenességek többek között az olyan betegségek, amelyek közvetlenül vagy közvetve a gyomor, nyelőcső és a vékony- és vastagbél gasztromotilitásával kapcsolatosak. Ilyen betegségek, bár nem kizárólagosan, az emésztési zavar (például nem-fekélyes emésztési zavar), gyomorpangás, gyomorfekély, nyelőcső-visszafolyás, szélszorulás, epevisszafolyásos gyomorhurut, pszeudo-szorulás szindróma,
-22• · · · · · * ······ · · · · σ . » ·« ·ο Ml érzékeny vastagbél szindróma (amely krónikus szorulást és hasmenést eredményezhet), divertikuláris betegség, az epe diszmotilitása (amely az Oddi-záróizom helytelen működését és az epehólyagban homok vagy mikroszkopikus kristályok képződését eredményezheti), gyomorpetyhüdtség (például cukorbajos, műtét utáni vagy idiopatikus petyhüdtség) , tűlérzékeny bél szindróma és késleltetett gyomorürítés. További alkalmazás például a rövid ideig tartó prokinézis a diagnosztikai radiológia elősegítésére és bélintubálás és hasmenés, különösen kolera által okozott hasmenés és rákhoz hasonló tünet kezelése.
A kardiovaszkuláris rendellenességek többek között olyan betegségek, amelyek közvetlenül vagy közvetve a szív aritmiákkal kapcsolatosak. A speciális vize1etvezető rendszer rendellenességei olyan betegségeket foglalnak magukban, amelyek közvetlenül vagy közvetve a vizeletvezető simaizmok vagy ideghálózat hibás működésével kapcsolatosak, amelyek eredményeként elégtelen vizelettárolás vagy kontroll vagy vizelet-pangás jön létre, és amely gyulladáshoz, kőképződéshez vagy vesekárosodáshoz vezethet.
Általában a speciális állapot, amely a jelen találmány szerinti vegyülettel kezelhető, attól függ, hogy a vegyület agonista vagy antagonista hatást fejt-e ki. Például bizonyos találmány szerinti vegyületek, amelyek 5-HT4 receptor agonisták, prokinetikus szerként alkalmazhatók olyan betegségek kezelésében, amelyekben a gyomor motilitása tökéletlen, vagy a húgycső simaizom tónusának fokozására olyan vizeletvezető-rendszeri betegségek kezelésében, amelyekben a hólyagok hipotóniásak, vagy felismerést fokozó szerként olyan állapotok kezelésére, amelyek közvetlenül vagy közvetve a felismerési hiányossággal kapcsolatba
-24féle víz alatti labirintus vizsgálat egy jól megalapozott modell a felismerési aktivitás fokozásának bemutatására (például ld. Morris R. G. Μ. , Garrud Ρ. , Rawlins J. Ν. Ρ. , O’Keefe J. , Natúré, 1982, 297, 681-683), a vizsgálatot a 21. példában írjuk le.
A szorongásgátló hatást a szakma által elismert Crawley és Goodwin két-részes felfedezési modellje segítségével határozzuk meg [például ld. KilfoilT. , Michel A. , Montgomery D. , Whiting R. L., Neuropharmacology 1989 , 28(9), 901-905], Az eljárás azt méri, hogy a vegyület milyen mértékben befolyásolja egérben a természetes szorongást egy fényesen megvilágított területen. A szorongás gátlásával kapcsolatos vizsgálatot a 19. példában ismertetjük.
A szorongásgátló hatás kábítószer elvonás alatti időben, egérben való vizsgálata elfogadott módszer (például ld. Carboni E., Acquas E., Leone P., Perezzani L., Di Chiara G., Eur. J. Pharmacol. 198 8, 151 , 159-160). Ez a módszer a fenti felfedezés modellt alkalmazza annak mérésére, hogy egy vegyület a kábítószerrel történő krónikus kezelés, majd a kezelés hirtelen megszüntetésének hatására jelentkező szimptómákat javítja-e. Az elvonás következtében fellépő szorongás vizsgálatát a 20. példában írjuk le.
Összefoglalva, a jelen találmány szerinti vegyületek olyan állapotok kezelésére használhatók, amelyek az 5-HT4 receptorokkal való kölcsönhatás által javíthatók. Ilyen állapotok többek között a központi idegrendszer rendellenességei, a gyomor-bél rendellenességek, kardiovaszkuláris rendellenességek és a vizeletvezető rendszer rendellenességei. Különösen alkalmasak a vegyületek a felismerési rendellenességekkel kapcsolatos állapotok, a gyomor-hipomotilitás, túlérzékeny bél szindróma, • ·
-24féle víz alatti labirintus vizsgálat egy jól megalapozott modell a felismerési aktivitás fokozásának bemutatására (például ld. Morris R. G. Μ. , Garrud P. , Rawlins J. N. P. , O’Keefe J. , Natúré, 1982, 297. 681-683), a vizsgálatot a 21. példában írjuk le.
A szorongásgátló hatást a szakma által elismert Crawley és Goodwin két-részes felfedezési modellje segítségével határozzuk meg [például ld. Kilfoil T. , Michel A. , Montgomery D. , Whiting R. L. , Neuropharmacology 1989 , .28(9 ), 901-905]. Az eljárás azt méri, hogy a vegyület milyen mértékben befolyásolja egérben a természetes szorongást egy fényesen megvilágított területen. A szorongás gátlásával kapcsolatos vizsgálatot a 19. példában ismertetjük.
A szorongásgátló hatás kábítószer elvonás alatti időben, egérben való vizsgálata elfogadott módszer (például ld. Carboni E., Acquas E., Leone P., Perezzani L., Di Chiara G., Eur. J. Pharmacol. 1988, 151, 159-160). Ez a módszer a fenti felfedezés modellt alkalmazza annak mérésére, hogy egy vegyület a kábítószerrel történő krónikus kezelés, majd a kezelés hirtelen megszüntetésének hatására jelentkező szimptómákat javítja-e. Az elvonás következtében fellépő szorongás vizsgálatát a 20. példában írjuk le.
Összefoglalva, a jelen találmány szerinti vegyületek olyan állapotok kezelésére használhatók, amelyek az δ-ΗΤ^ receptorokkal való kölcsönhatás által javíthatók. Ilyen állapotok többek között a központi idegrendszer rendellenességei, a gyomor-bél rendellenességek, kardiovaszkuláris rendellenességek és a vizeletvezető rendszer rendellenességei. Különösen alkalmasak a vegyületek a felismerési rendellenességekkel kapcsolatos állapotok, a gyomor-hipomotilitás, túlérzékeny bél szindróma,
-25aritmia, a hólyagok hipotonicitásának vagy a hólyagok görcsös állapotának kezelésére.
Általában a találmány szerinti vegyületeket terápiásán hatásos mennyiségben, bármely, a szakterületen szokásos és elfogadott módszerrel, önmagában vagy más (I) általános képletű vegyületekkel vagy más terápiás szerrel kombinációban adagolhatjuk. A terápiásán hatásos mennyiség tág határok között, a betegség súlyosságától, az egyed korától és viszonylagos egészségi állapotától, az alkalmazott vegyület hatásosságától és más tényezőktől függően változhat. A terápiásán hatásos mennyiség megközelítőleg 0,01 mg és 10 mg/kg testtömeg/nap, előnyösen 0,1 és 1 mg/kg/nap között van. Ezért egy 70 kg testtömegű ember számára a terápiásán hatásos mennyiség 0,7 és 700, előnyösen 7 és 70 mg között változhat naponta.
Az ilyen betegséget kezelő szakember képes arra, hogy felesleges kísérletezgetés nélkül és a személyes tudása és a jelen bejelentés kitanítása alapján egy adott betegségre az (I ) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét meghatározza.
Általában a találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítmények formájában orálisan, szisztémásán (például transzdermálisan, intranazálisan vagy kúp formájában) vagy parenterálisan (például intramuszkulárisan, intravénásán vagy szubkután) adagoljuk. A készítmények lehetnek tabletták, pilulák, kapszulák, félszilárd alakok, porok, nyújtott hatású formák, oldatok, szuszpenziók, elixirek, aeroszolok vagy bármilyen más alkalmas készítmény-formák, és általában egy (I) általános képletű vegyületet legalább egy gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtt tartalmaznak. Az elfogadható segédanyagok nem toxikusak, segítik az adagolást, és nem befolyásolják károsan
-26az (I) általános képletü vegyület jótékony terápiás hatását. Az ilyen segédanyagok szilárdak, folyékonyak, félszilárdak vagy, aeroszol készítmény esetében gázalakúak is lehetnek, amelyek általában a szakember rendelkezésére állnak.
Szilárd gyógyszerészeti segédanyagok többek között a keményítő, cellulóz, talkum, glükóz, laktóz, szacharóz, zselatin, maltóz, rizs, liszt, kalcium-karbonát, szilikagél, magnéziumsztearát, nátrium-sztearát, glicerin-monosztearát, nátriumklorid, szárított fölözött tej és hasonlók. A folyékony és félszilárd segédanyagokat például a víz, etanol, glicerin, propilén-glikol és a különféle olajok, így a petróleum, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok, például földimogyoróolaj, szójaolaj, ásványolaj, szézámolaj és hasonlók közül választhatjuk. Előnyös folyékony hordozók, különösen injektálható oldatok esetében a víz, sóoldat, vizes dextróz-oldat és a glikolok.
A találmány szerinti vegyület aeroszollá való diszpergálásához nyomás alatti gázokat használhatunk. Erre a célra megfelelő közömbös gázok a nitrogén, szén-dioxid, nitrogén-oxid és hasonlók. Más megfelelő gyógyszerészeti hordozókat és a formálásukat az A. R. Alfonso Remington’s Pharmaceutical Sciences (1985, 17th ed. Easton, Pa., Mack Publishing Company) kézikönyv ismerteti.
A találmány szerinti vegyületnek a készítménybe foglalt mennyisége a készítmény formájától, az egységdózis méretétől, a segédanyagtól és a gyógyszerészet tudományában jártas szakember által ismert más tényezőkői függ. Általában a készítmény végső alakjában 25 tömeg% és 75 tömeg% közötti, előnyösen 30 tömeg% és 50 tömeg% közötti mennyiségei' (I) általános képletü vegyületet tartalmaz, és a fennmaradó részt a segédanyag vagy segédanyagok alkotják.
A gyógyászati készítményt előnyösen adagolási egységek alakjában készítjük el folytatólagos kezelés céljaira, de elkészíthető nagyobb, a szükséghez képest adagolandó kiszerelési egységekben is. Az (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények összetételére és elkészítésére a 16. példa ad Útmutatást.
Egy, az (I) általános képletú vegyületek előállítására alkalmas eljárást az I; reakcióvázlat mutat be,
(II)
I. reakcióvázlat
4. Dekarboxilezés ;
a képletekben
R1, R2, R3 és R4 jelentése a találmány összefoglalásában meghatározott, a reakciók különösen megfelelőek a jelenleg előnyös vegyületek előállítására.
Az (I) általános képletú vegyületeket olyan módszerrel állíthatjuk elő, amely szerint egy (II) általános képletú vegyületet vagy annak valamilyen védett származékát egy (III) általános képletú vegyülettel reagáltatjuk, savanyítunk, dekarboxilezünk, és szükséges esetben a jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk. A (II) és (III) általános képletú vegyületek reakcióját erős bázis, például lítiumdiizopropil-amid jelenlétében és megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy hexametil-foszforsavtriamidban, előnyösen tetrahidrofurán és hexametilfoszforsavamid 50:50 térfogatarányú elegyében -40 és 0 C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióelegyet azután meg-28-
savanyítjuk, és alkalmas oldószerrel, például metiléndikloriddal extraháljuk. Ezt követően a dekarboxilezés a szokásos módon történhet, és (I) általános képletü vegyületet eredményez. Az (I) általános képletú vegyületeknek az
I. reakcióvázlaton bemutatott eljárással való előállítását a
3. példában ismertetjük.
Az olyan (II) általános képletü vegyületet, amelyben R^ jelentése (a) általános képletü csoport, úgy kaphatjuk, hogy egy halogén-(4-6 szénatomos)alkionátot egy NHR°R° általános képletú vegyülettel reagáltatunk, így egy aminált 4-6 szénatomos alkionátot kapunk, amelyet azután hidrolizálunk és savaddívciós sóvá alakítunk. Az NHR^R^ általános képletü vegyülettel való reagáltatást megfelelő oldószerben, például l-metil-2pirrolidinonban vagy dimetil-formamidban és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen megközelítőleg δδ’Ο-οη végezzük, körülmények között, például hidrogén-kloriddal, kénsavval 90 és
110° C közötti hőmérsékleten, előnyösen 100°C-on valósítjuk meg, amely 2-4 óra alatt megy végbe. A savaddíciós sót az oldószerből kristályosítással, például acetonnal való hígítással nyerhetjük ki.
Az olyan (II) általános képletú vegyületeket, amelyekben R^ (b) általános képletü csoportot jelent, egy 1-helyzetben megfelelően helyettesített 4-hidroxi-piperidinből vagy
4-(hidroxi-metil)-piperidinből állíthatjuk elő. A 4-piperidinalkoholt p-toluolszulfonil-kloriddal a megfelelő szulfonáttá, például 4 - [ ( p-toluol szül főni 1-oxi )-metil] - piperidinné alakítjuk . A szulfonátot azután bázis jelenlétében dietil-malonáttal reagáltatjuk, így 4-[ d i ( etoxi-karboni 1)-alkil ]-piperidint, kapunk.
-29Α 4-[di(etoxi-karbonil)-alkil]-piperidint azután dikarbonsavvá alakítjuk, majd dekarboxilezzük, így (II) általános képletü vegyülethez jutunk.
A (II) általános képletü vegyületek védett szármayékait a piperidin-alkohol védett származékaiból, például 1-(terc-butoxikarbonil)-4-piperidin-metanolból kapjuk. Az olyan (II) általános képletü vegyület védett származékának előállítását, amelyben R4 (b) általános képletü csoport, az 1. példában írjuk le.
A (III) általános képletü vegyületeket egy megfelelő
4-amino-5-halogén-benzoesavból έε Ν,O-dimetil-hidroxilamin-hidrokloridból állítjuk elő.
A reakciót karbonil-diimidazol jelenlétében és megfelelő oldószerben, például Ν,Νd imet i 1 - f o rínám idbán végezzük. Egy (III) általános
Úgy is eljárhatunk, hogy az olyan (I) általános vegyületeket, amelyekben R4 jelentése (b) általános képletü képletü ~
csoport, es R' nem hidrogénatom, alkilezessel állítjuk elő a 7 megfelelő olyan (I) általános képletü vegyületből, amelyben R' jelentése hidrogénatom. Az alkilezést egy L-R^ általános képletú vegyülettel végezzük, amelyben L kilepocsoport es R^u 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, amelyben a fenilcsoport a találmány összefoglalásában meghatározott módon helyettesített lehet., vagy -(CHgAR általános kepletu csoport, ebben z es R1- jelentőse a találmány összefoglalasaban meghatározott. Az alkilezést a szokásos amid alkilezési körülmények között (Luh T., Fung S. H., Synth. Commun. 1979, 9., 757 ), közömbös oldószerben, például acetonitrilben, dimetil-formamidban, vagy tetrahidrofuránban és 20 és 100°C közötti hőmérsékleten
-30valosítjuk meg, a végbemeneteléhez 1-48 óra szükséges.
Az alkilezés fázis-transzfer katalizátorrendszer közvetítésével is történhet, azaz katalizátor jelenlétében egy folyadék-folyadék kétfázisú oldószerrendszerben (Gahda T., Zwierzak A. , Synthesis , Communications 1981, 1005 ) vagy előnyösen szilárd-folyadék rendszerben (Yamawaki J. , Ando T. , Hanafusa T. , Chem. Lett. 1981, 1143; Koziara A., Zawaszki S., Zwierzak A., Synthesis, 1979, 527 . 549). Egy folyadék-folyadék kétfázisú rendszer egy vizes fázisból, amely tömény alkáli-hidroxid-oldat, például 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat , egy szerves oldószerből és egy megfelelő katalizátorból áll. A szilárdfolyadék rendszert közömbös szerves oldószerben szuszpendált porított alkáli-hidroxid/alkáli-karbonát és katalizátor alkotja.
A reakciót úgy valósítjuk meg, hogy az alkilezőszert lassan az ( I ) általános képletü vegyületet tartalmazó fázis-transzfer rendszerhez adagoljuk addig, amíg az alkilezőszer feleslege a 10-50%-ot el nem éri . A reakcióelegyet a reakció végbemeneteléig forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a terméket a szokásos módszerekkel elkülönítjük. Megfelelő oldószerek például a benzol, toluol és hasonlók, Alkalmas katalizátorok a kálium-fluoriddal bevont alumínium-oxid és a kvaterner ammónium-szulfátok, így a tetra(n-butil)-ammóniumhidrogén-szulfát és a trikaprilil-metil-ammónium-klorid. Egy, az η
R helyén hidrogénatomot tartalmazó (Ib) általános képletü vegyület alkilezését a 10. példában írjuk le.
Olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R4 (b) általános képletü csoport, és R7 -( CH2)NHC(O)R14, -(CH2)NHSO2R14, -(CH2)NHSO2NR14R15 vagy -(CH2)2NHC(0)NR14RX25 általános képletü csoport, ezekben R es R jelentése a találmány γ
összefoglalásában meghatározott, R' helyén hidrogénatomot tartalmzó (I) általános képletü vegyületekből X-R2^ általános képletü vegyülettel való alkilezéssel állíthatunk elő, a képletben X azacikloprop-l-il-csoport és R2^ -C(O)R^, -SOgR^, -SOgNR^Rl5 vagy -C(O)Nr14r15 általános képletü csoport. Az alkilezést megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban 0 és 20°C közötti hőmérsékleten végezzük. Egy R? helyén 2-[(metilszulfonil)-amino]-etil-csoportot tartalmazó (Ib) általános képletü vegyület előállítását a 11. példában mutatjuk be.
Olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R^ hidrogénatom és R^ (a) általános képletü csoport, a II. reakcióvázlat szerint állíthatunk elő,
II. reakcióvázlat
3. L-R3, K2CO3
4. NHR5R6
5. A védőcsoport eltávolítása a képletekben P védőcsoport, R^^ halogénatom vagy hidroxilcsoport, R^θ halogénatom, Lkilépőcsoport, és η, R^ , R3 , Rd és R° jelentése a találmány összefoglalásában meghatározott.
Az olyan (I) általános képletü vegyületek, amelyekben R2 hidrogénatom és R^ (a) általános képletü csoport, azaz a (IV) általános képletü vegyületek előállítására alkalmas eljárás ···:
-32szerint egy (V) általános képletü vegyűletet egy (VI) általános képletü vegyülettel reagáltatunk; a terméket egy L-r3 általános képletü vegyülettel alkilezzük; majd egy HNR^rŐ általános képletü vegyülettel vagy N-oxidjával reagáltatjuk; és a védőcsoportot eltávolítjuk.
Az (V) és (VI) általános képletü vegyületek reagáltatását Lewis sav, például alumínium-klórid, bór-trifluorid, hidrogénfluorid, foszforsav, előnyösen alumínium-klorid jelenlétében és alkalmas oldószerben, például etilén-dikloridban, metiléndikloridban, szén-diszülfidban, előnyösen etilén-dikloridban végezzük, így 2-hidroxi-fenil-alkanont kapunk.
A 2-hidroxi-fenil-alkanont egy L-R° általános képletü vegyülettel kálium-krbonát jelenlétében, megfelelő oldószerben, például metil-etil-ketonban , dimeti1-formamidban , etanolban vagy tetrahidrofuránban, előnyösen metil-etil-ketonban, 40 és 200°C közötti hőmérsékleten alkilezzük. A HNR'^R® általános képletü vegyülettel a reakciót alkalmas oldószerben, például dimetilformamidban, etanolban, tetrahidrofuránban, toluolban, előnyösen dimetil-formamidban 40 és 200’0 közötti hőmérsékleten végezzük. A védőcssoportokat bármely olyan módszerrel eltávolíthatjuk, amely a védőcsoportot szelektíven hasítja le. Egy (la) általános képletü vegyűlet fenti eljárással történő előállítását a 4. példában írjuk le.
A (VI) általános képletü vegyületek vagy a kereskedelemben kaphatók, ilyen például az 5-klór-valeriánsav és az 5-klórvaleril-klorid, vagy a megfelelő alkánsav halogénezésével könnyen előállíthatok. Az (V) általános képletü N-acetil-halogén-5metoxi-anilinek vagy a kereskedelemben beszerezhetők, vagy Nacetil-3-metoxi-anilinből elkészíthetők. Például egy olyan (V)
·· · általános képletü vegyületet, amelyben R1 brómatom, N-acetil-3-metoxi-anilinbői brómmal, alkalmas oldószerben, például diklór-etánban állíthatunk elő.
A HNR5R6 általános képletü vegyületek, például olyan aminok mint a dimetil-amin, dietil-amin, di(prop-1-il)-amin, és azacikloalkánok, mint a pirrolidin, piperidin, morfolin, 4-fenil-piperidin, 4-meti1-piperidin, ismertek és kereskelemi forgalomban vannak vagy a szakember számára ismert eljárásokkal előállíthatok.
A II. reakcióvázlat variációjaként (I) általános képletü vegyületeket úgy is kaphatunk, hogy Lewis sav jelenlétében egy (V) általános képletü vegyületet és egy (VI) általános képletü vegyületet reagáltatunk, ezután a terméket HNRaR° általános képletü vegyülettel vagy N-oxidjával visszük reakcióba; L-R általános képletü vegyülettel alkilezíink; és a védőcsoportot eltávolítjuk; vagy egy (VI) általános képletú vegyületet HNr5r6 általános képletú vegyülettel vagy N-oxidjával reagáltatunk; a terméket Lewis sav jelenlétében egy (V) általános képletú vegyülettel visszük reakcióba; L-R általános képletú vegyülettel alkilezünk; és a védőcsoportot eltávolítjuk.
R4 helyén (b) általános képletú csoportot, ebben q értéke 2 és R? jelentése hidrogénatom, tartalmazó (I) általános képletú vegyületek előállítására alkalmas eljárás a III . reakcióvázlaton látható, ·«·· · ··«· ·· • « ♦ · · • ·♦♦»*· »· 9 ·· · ·4 ··
III. reakcióvázlat
jelentése a képletekben összefoglalásában meghatározott.
Dehidratálás
Hidrogénezés'
találmány
Az helyén ebben p értéke 0, általános képletű (b) általános képletű csoportot tartalmazó, q értéke 2 és Rz jelentése hidrogénatom, (I) vegyület előállítása úgy történhet, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, így 3-(piridin-4-il)-3-hidroxi-propán
1-on-származékot kapunk, a 3-hidroxi-propán-l-ont dehidratáljuk, így 3-(píridin-4-il)-propén-1-on-származékhoz jutunk, amelyet hidrogénezve a megfelelő 3-(piperidin-4-i1)-propán-1-ont kapjuk. A (VIII) és (IX) általános képletű vegyület reagáltatását erős bázis, például 1 ítium-diizopropi1-amid jelenlétében, alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, -50 és 50°C közötti hőmérsékleten végezzük. A 3-hidroxi-propán-l-on dehidratálása standard módszerekkel, például sav-katalizált dehidratálással történik. Ha a (VIII) és (IX) általános képletű vegyületeket kálium-hidroxid jelenlétében reagáltatjuk, a dehidratálás spontán végbemegy, és a reakció eredményeként egyetlen lépésben 3-(piridin-4-i1)-2-propén-1-ont kapunk.
A 3- ( piridin-4-i1)-2-propén-1-on hidrogénezése megfelelő katalizátor, például 5%-os ródium-alumínium-oxid, 10%-os ·· · · · • e • ···♦·♦ · « · · •♦ · ·« ·· ·«·
-35szénhordozós palládiumkatalizátor, piátina-dioxid , palládiumdihidroxid jelenlétében, alkalmas oldószerben, így ecetsavban, etanolban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, 34,47 és 448 kPa közötti nyomáson 1-48 órát vesz igénybe. Egy (Ib) általános képletü vegyület fenti eljárással történő előállítását a 7. példában mutatjuk be.
Úgy is eljárhatunk, hogy a 3-(píridin-4-il)-2-propén-l-on hidrogénezését először (i) a megfelelő 3-(piridin-4-il)-propán1-onná való teljes átalakulásig végezzük, (ii) adott esetben a propan-l-ont L-R vagy X-R általános kepletu vegyülettel alkilezzük, a képletekben R33 és R31 jelentése a fenti, majd (iii) a hidrogénezést folytatva a megfelelő 3-(piperidin-4-il)-propán-l~ontkapjuk. A propenon 3(piridin-4-il)-propán-1-ónná megfelelő katalizátor, így 5%-os szénhordozós palládium, 20%-os palládium-hidroxid jelenlétében alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, ecetsavban, dimetil-formamidban, etanolban, 34,5 és 448 kPa közötti nyomáson történő hidrogénezése 1-48 órát vesz igénybe. Egy R? helyén 3 — (4 — metoxi-fenil)-prop-l-il-csoportot tartalmazó (Ib) általános képletü vegyület előállítását a 13. példában írjuk le.
Az L-R33 vagy X-R31 általános képletü vegyülettel kívánt esetben végzett reakciót az R4 helyén (b) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületre, amelyben z
R hidrogénatom, leírt alkilezésnek megfelelően valósítjuk meg. A 3-(piridin-4-il)-propán-1-on hidrogénezése megfelelő katalizátorral, például 5%-os ródium-alumínium-oxiddal, 10%-os szénhordozós palládiummal, platina-dioxiddal, palládiumdihidroxiddal alkalmas oldószerben, például ecetsavban, etanolban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, 34,5 és 448 ···« ·· • 9 · ♦ · • · · * · · « • ♦··♦*· ·· · · • · · ·· ·· *· ·
-36kPa közötti nyomáson végezve 1-48 óra alatt megy végbe.
A (VIII) általános képletü vegyületeket a megfelelő Nmetoxi-N-metil-benzamid metilezésével kaphatjuk. Ametilezés úgy történik, hogy az N-metoxi-N-metil-benzamidot metilezőszerrel, például metil-1 ífiúmmal vagy metil-magnézium-bromiddal alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben -20 és 20”C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, a reakció lejátszódásához 1-24 óra szükséges. Az R helyén klóratomot és R helyén metoxicsoportot tartalmazó (VIII) általános képletü vegyület előállítását az 5. példában mutatjuk be.
Olyan (VIII) általános kepletu vegyületeket, amelyekben R6 és R együtt etilén-dioxi-csoportot alkot, úgy is előállíthatunk, hogy a 4’-amino-2’ , 3 ’-(eti1én-dioxi)-acetofenon védett származékát halogénezzük, majd a védőcsoportot eltávolítjuk. A halogénezéshez az acetofenont halogénezőszerrel, példáulN-klórszukcinimiddel vagy klórral alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban vagy acetonitrilben -20 és 80”C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, a reakcó 1-24 óra alatt megy végbe. A védőcsoport eltávolítása bázissal, például nátrium-hidroxiddal megfelelő oldószerben, így metanolban történhet.
A 4’-amino-23’-(etilén-dioxi)-acetofenont úgy állíthatjuk elő, hogy 5 ’,6’-diklór-23’-(etilén-dioxi)-acetofenont füstölgő salétromsavval reagáltatunk, ekkor 5’ , 6’ — diklór-2’,3’-(etilén-dioxi)-4’-nitro-acetofenon képződik, amelyet azután redukálunk. A salétromsavas reakciót 0 és 25°C közötti hőmérsékleten végezzük, ennek időszükséglete 0,5-2 óra. A redukciót katalizátor jelenlétében, például 10%-os szénhordozós palládium jelenlétében, megfelelő oldószerben, például etanolban, ecetsavban, eti1-acetátbán szobahőmérsékleten hajtjuk végre; a redukció 1-24 óra alatt «« · megy végbe. A 4’-amino-2’,3’-(etilén-dioxi)-acetofenon védőcsoportját megfelelő reagenssel vezetjük be. Például a 2’,3’-(etilén-dioxi)-4’-(meti1-karbonil-amino)-acetofenon előállítása úgy történik, hogy a nem védett acetofenont piridinben ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. Az ecetsavanhidrides reakciót 0 és 30°C közötti hőmérsékleten végezzük, és 1-8 óra alatt játszódik le.
Az 5’,6’-diklór-2’,3’-(etilén-dioxi)-4’-nitro-acetofenonhoz úgy juthatunk, hogy az 1,4-benzodioxánt klórozzuk, így 6,7diklór-1,4-benzodioxán képződik, amelyet azután acetilezünk. A klórozás úgy történhet, hogy a benzodioxánt klórgázzal ecetsavban 0 és 20°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, a reakció 1-8 óra alatt megy végbe. Az acetilezéshez a 6,7-diklór-l,4-benzodioxánt Lewis sav jelenlétében, alkalmas ο 1díszerben, például 1,2-diklór-etánbán, szén-diszulfidban vagy nitro-benzolban 20 és 40°C közötti hőmérsékleten 24-48 órán át acetil-kloriddal reagál tatjuk.
helyén (a) általános képletú csoportot tartalmzó (I) általános képletú vegyületek előállítási eljárását szemlélteti a
IV. reakcióvázlat,
IV. reakcióvázlat
Br. ZCI (CH2)n
4. HNR5R6 (XI ) • · · * ·*···« · · · · • · · ·« ·· ·♦ ·
-38a képletekben P védőcsoport és , βθ , és R® jelentése a találmány összefoglalásában meghatározott.
Az helyén (a) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására egy (XI) általános képletü vegyületből magnéziummal Grignard reagenst állítunk elő, a Grignard reagenst egy (XII) általános képletü vegyülettel visszük reakcóba, ekkor a megfelelő védett 4-6 szénatomos alkanont kapjuk, amelyről a védőcsoportot eltávolítjuk, és a nem védett alkanont egy HNR^R® általános képletü vegyülettel reagáltatjuk.
A (XI) általános képletü vegyület magnéziumos kezeléséhez a (XI) általános képletü vegyületet nitrogén alatt, megfelelő oldószerrel, például tetrahidrofuránnal vagy dietil-éterrel készült magnézium-szuszpenzióhoz adagoljuk olyan ütemben, hogy a felszabaduló hő kontrollálható legyen, és azután hagyjuk, hogy a reakció 20-25°C hőmérsékleten 1-2 óra alatt végbemenjen. A Grignard reagenssel a reakciót úgy valósítjuk meg, hogy a (XII) általános képletü vegyület megfelelő oldószerrel, például tetrahidrofuránnal vagy dietil-éterrel készült oldatát -10 és -20°C közötti hőmérsékletre, előnyösen megközelítőleg -15’C-ra hűtjük, és azután a megközelítőleg ugyanilyen hőmérsékletre hűtött Grignard reagenst tartalmazó szuszpenziót hozzáadjuk, és hagyjuk, hogy a reakció 0 és 15'C közötti, előnyösen kb. 10°C körüli hőmérsékleten 1-2 óra alatt végbemenjen.
A védőcsoport eltávolítását bármely olyan módszerrel végezhetjük, amely eltáolítja a védőcsoportot és jó hozammal eredményezi a kívánt, nem védett alkanont. A nem védett alkanonnal a reakciót nitrogén alatt, 3-6 ekvivalens, előnyösen 3-4 ekvivalens ΝΗΕ’^βθ általános képletü vegyülettel megfelelő • ·
-39oldószerben, például dimetiI-formámidban vagy NMP-ben 55 és 85 ° C közötti, előnyösen 55 és 60’C közötti hőmérsékleten végezzük, amelynek végbemeneteléhez 4-8 óra szükséges. Egy (I) általános képletü vegyület fenti módszerrel történő előállítását a 14. példában ismertetjük.
(XII) általános képletü vegyületeket (III) általános képletü vegyületből megfelelő, védőcsoport-bevezetésre alkalmas szerrel állíthatunk elő. A védőcsoportok esetében alkalmazható technikák és a védőcsoportok eltávolításának részletes leírását a T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, Inc. 1981) irodalmi helyen találjuk. Például egy (XII) általános képletü vegyületet, amelyben a védőcsoport trimetilszilil-csoport, úgy állíthatunk elő, hogy egy (III) általános képletü vegyületet klór-trimetil-szilánnal reagáltatunk. A reakciót erős bázis, például terc-buti1-magnézium-klorid vagy lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid jelenlétében, nitrogén alatt, alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben -15 és 15°C közötti hőmérsékleten, előnyösen megközelítőleg 10C-on valósítjuk meg, végbemeneteléhez kb. 15-30 perc szükséges. A (XII) általános képletü vegyületről, amelyben a védőcsoport trimetil-szilil-csoport, a védőcsoportot savval, például hidrogén-kloriddal vagy trifluor-ecetsavval hasítjuk le.
R4 helyén (a) általános képletü csoportot tartalmzó (I) általános képletü vegyületek előállítására alkalmas az V. reakcióvázlat szerinti eljárás, ·»»· 't « ·
V. reakcióvázlat
(Ha)
3. A védőcsoport eltávolítása a képletekben P védőcsoport és R4 , R3 , R3 , R3 és R3 jelentése a találmány összefoglalásában meghatározott.
Olyan (I) általános képletú vegyületeket, amelyekben R4 (a) általános képletú csoportot jelent, úgy kaphatunk, hogy egy megfelelő (II) általános képletú, azaz egy (Ha) általános képletú vegyület savaddíciós sóját egy (XIII) általános képletú vegyülettel erős bázis, például LiHMDS, nátrium-bisz(trimetil-szi1il )-amid vagy 1ítium-diizopropi1-amid, előnyösen LiHMDS jelenlétében reagáltatjuk, majd a termékről a védőcsoportot eltávolítjuk. A (Ha) és (XIV) általános képletü vegyületek reakcióját úgy végezzük, hogy a (Ha) általános képletú vegyület és egy megfelelő oldószer, például tetrahidrofurán, etilénglikol-dimetil-éter vagy dietil-éter elegyét 10 és 30 ° C közötti hőmérsékletre, előnyösen megközelítőleg 15°C-ra hűtjük, minimum 3 ekvivalens erős bázist adunk hozzá, és hagyjuk 0,5-2 órán át 1030, előnyösen megközelítőleg 20°C-on állni; az elegyet 0 és 10°C közötti hőmérsékletre, előnyösen kb. 5”C-ra hútjük,hozzáadjuk a (XIII) általános képletú vegyületet, és hagyjuk, hogy a reakció 40~55°C-on megközelítőleg 4 óra alatt végbemenjen. A védőcsoport eltávolítását bármilyen módszerrel ’··Χ ,·· *«* · • · f · · · · • » ·*>· · · r · · • · 9 · · · · ·· ·
-41végezhetjük, amely a védőcsoportot eltávolítja és a kívánt, nem védett terméket jó hozammal eredményezi. A (XIII) általános képletű vegyület esetében egy megfelelő védőcsoport a trimetilszilil-csoport, amely savval könnyen eltávolítható. Egy (I) általános képletű vegyület fenti módszerrel történő szintézisét a 15. példában mutatjuk be.
(XIII) általános képletű vegyületeket egy megfelelő benzoesavból metanollal, tionil-klorid jelenlétében állíthatunk elő, majd a védőcsoportokat bevezetjük. A benzoesav reagáltatását 0 és 25°C közötti, előnyösen megközelítőleg lö^C-on végezzük, a reakció végbemeneteléhez 1-4 óra szükséges. A védés klór-metilszilánnal erős bázis, így terc-butil-magnézium-klorid vagy LiHMDS jelenlétében, megfelelő oldószerben valósítható meg.
További eljárások:
R helyen 2-4 szénatomos alkil-oxi- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-oxi-csoportot tartalmzó (I) általános képletű vegyület előállítását egy oLyan (I) általános képletű vegyület demetilezésével végezhetjük, amelyben R^ metoxi-csoport, és azután a vegyületet L-R általános képletű vegyülettel alkilezziik, a képletben R66 2-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil l-csoport (ebben a fenilcsoport adott esetben 1-3 szubsztituenssel helyettesített, amelyeket egymástól függetlenül halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alki1-oxi-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, amino-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkanoi1-amino-csoport és 3,4-(metilén-dioxi l-csoport közül választunk). Ademetilezést standard módszerekkel, megfelelő demetilezőszerrel, például bór-tribromiddai, bór-trikloriddal, aprotikus oldószerben, például metilén-diklóridban, etilén-42dikloridban vagy savval, például vizes hidrogén-bromiddal végezhetjük, így a megfelelő 2-hidroxi-fenil-alkán-l-ont kapjuk. Az alkilezést kálium-karbonát jelenlétében, alkalmas oldószerben, például metil-etil-ketonban, dimetil-formamidban, etanolban, tetrahidrofuránban, előnyösen metil-etil-ketonban 40 és 200°C közötti hőmérsékleten valósitjük meg. Egy (I) általános képletü vegyület fenti eljárással való előállítását a 12. példában ismertetjük.
Olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben p értéke 1 [azaz N-oxid formájában levő (I) általános képletü vegyületeket] olyan ( I ) általános képletü vegyület oxidációjával állíthatunk elő, amelyben p értéke 0. Az oxidációt kb. O’C-on, megfelelő oxidálószerrel, alkalmas közömbös szerves oldószerben végezzük. Alkalmas oxidálószerek többek között a hidrogén-peroxid vagy a peroxisavak, így a trifluor-perecetsav, permaleinsav, perbenzoesav, perecetsav vagy a m-klór-peroxi-benzoesav. Megfelelő oldószerek a halogénezett szénhidrogének, például a metilén-diklorid és az alkoholok. Más esetben az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben p értéke 1, a kiindulási anyagok vagy közbenső termékek N-oxidjából állíthatjuk elő.
Olyan (I ) általános képletü vegyületekhez amelyekben p értéke 0, olyan ( I ) általános képletü vegyületek redukciójával juthatunk amelyekben p értéke 1
A redukciót standard körülmények között, megfelelő redukálószerrel, alkalmas oldószerben végezzük. Az elegyet időközönként keverjük, miközben a reakcióhőmérsékletet fokozatosan 0 és 80°C közötti értékre emeljük. Megfelelő redukálószer többek között a kén, a kén dioxid, a triaril-foszfinok, például a trifenil-foszfin, az ••·· ·· • · *
-43alkáli-bór-hidridek, például a 1ítium-bór-hidrid, anátrium-bórhidrid, a foszfor-triklórid és a -tribromid. Alkalmas oldószer például az acetonitril, etanol vagy a vizes dioxán.
Az (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók formájában is előállíthatjuk, mégpedig oly módon, hogy egy (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savval reagáltatunk. Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható bázisaddíciós sóit is elkészíthetjük, ha a szabad sav formában levő ( I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves bázissal reagáltatjuk. Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására alkalmas szervetlen savakat vagy bázisokat a bejelentésnek a meghatározásokat felsoroló részében adjuk meg. Az (I) általános képletü vegyületek sóihoz úgy is hozzájuthatunk, ha a kiindulási anyagok vagy közbenső termékek sóit használjuk az előállítási reakciókban.
Az (I) általános képletü vegyületek szabad sav vagy bázis formáit a megfelelő bázisaddíciós vagy savaddíciós sókból állíthatjuk elő. Például valamilyen savaddíciós só formájában levő (I) általános képletú vegyületeket alkalmas bázissal, például ammónium-hidroxid-oldattal vagy nátrium-hidroxid-oldattal kezelve a megfelelő szabad bázist kapjuk. Az ( I ) általános képletü vegyületet, amely bázisaddíciós só formájában van, alklmas savval, például hidrogén-kloriddal kezelve alakíthatjuk a megfelelő szabad savvá.
Összefoglalva, a találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmas eljárások a következők:
(A) (I) általános képletü vegyület előállítására egy (II) ···· ·· · • · ♦
-44«··· * • · ···· ♦ · · · · *· · ·« *· ♦· <
általános képletú vegyületet
(II) vagy védett származékát, amelyben R^ jelentése a találmány összefoglalásában meghatározott, erős bázis jelenlétében egy (III) általános képletú vegyülettel
0
R L I (OCHj)CH,
1 ^R3
R2 (III)
reagál tatjuk, a képletben rI, R2 és R3 jelentése a találmány
összefoglalásában meghatározott; savanyítunk; dekarboxilezünk; és szükséges esetben a jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk; vagy (B) R2 helyén hidrogénatomot és R^ helyén (a) általános képletú csoportot tartalmazó (I) általános képletú vegyületek előállítására egy (V) általános képletü vegyületet,
| w ^OCHj
1 H
(V)
a képletben P védőcsoport és RÍ halogénatom, Lewis sav
jelenlétében egy (VI) általános képletü vegyülettel
(VI) reagáltatunk, a képletben R^® hidrogénatom vagy hidroxilcsoport es R13 halogénatom, n értéke 3, 4 vagy 5; egy L-R° általános képletü vegyülettel alkilezünk, a képletben L kilépőcsoport és R^ jelentése a fenti; egy HNR^R® általános képletü vegyülettel vagy annak N-oxidjával reagáltatunk, a képletben R° és R° jelentése a fenti; és a védőcsoporto ( ka ) t eltávolítjuk; vagy (C) R^ helyén (b) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyület előállítására, a képletben p értéke 0 és q értéke 2, egy (VIII) általános képletü vegyületet
ch3 (VIII) x 1 9 Q a képletben R , R^ és R° jelentése a találmány összefoglalásában meghatározott, egy (IX) általános képletü vegyülettel ( IX) ···· * ···· »· · • · · <· · • · · * · 9 · * · ♦··· « · · · · ·· · ·· ·· ···
-467 χ „ reagáltatunk, a képletben R jelentese a találmány összefoglalásában meghatározott; dehidratálunk, és azután hidrogénezünk; vagy (D) helyén (a) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletú vegyület előállítására egy (XI) általános képletú vegyületet,
Br. xCl (««), a képletben n értéke a találmány összefoglalásában meghatározott, magnéziummal kezelve a megfelelő Grignard reagenssé alakítunk, a
Grignard reagenst egy (XII) általános képletú vegyülettel reagáltatjuk, és R° jelentése
P képletben a találmány
x x i 9 jelentése védőcsoport és R1, R6 összefoglalásában meghatározott, a védőcsoportokat eltávolítjuk, és a terméket egy NHR^R® általános képletú vegyülettel reagáltatjuk; vagy (a) általános képletú csoportot tartalmazó (I) képletú vegyületet, általános képletú vegyület előállítására egy (Ha) általános
-47···· * ···» • · · · · • · · 4 · · * • ν ··♦· · ν * · e ·· · ·· ♦· ···
JX zNHR5Re H(T (CH2)tt (Ha) a képletben és R® jelentése a találmány összefoglalásában meghatározott, erős bázis jelenlétében egy (XIII) általános képletü vegyülettel reagáltatunk,
a képletben minden P jelentése védöcsoport és , R^ és R^ jelentése a találmány összefoglalásában meghatározott; vagy (F) kívánt esetben egy R^ helyén (b) általános képletú csoportot tartalmazó, ebben R' jelentése hidrogénatom, (I) η n általános képletú vegyületet L-R általános képletú vegyülettel, a képletben L kiléőcsoport és R^O 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos alkil)csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3, az 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, metilén-dioxi-csöpört, etilén-dioxi-csoport vagy halogénatom közül egymástól függetlenül választott szubsztituenssel helyettesített, vagy L-ÍCHgJgR^ általános képletú vegyülettel alkilezünk, a képletben z és R^ jelentése a találmány összefoglalásában meghatározott, így olyan (I) általános képletú vegyületet kapunk, amelyben R^ (b) általános
-48képletü csoport, ebben R' hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy (G) kívánt esetben egy olyan (I) általános képletü vegyűletet, amelyben R4 (b) általános képletü csoport, ebben R7 hidrogénatom, egy X-R24 általános képletü vegyülettel alkilezünk, a képletben X azacikloprop-l-il-csoport és R24 -C(O)R44, -SO2R44 > -SO2NR44R45 általános képletü csoport, ahol R44 és R4^ jelentése a találmány összefoglalásában meghatározott, így olyan (I) általános képletü vegyűletet kapunk, amelyben R4 (b) általános képletü csoport, ebben R7 -CH2CH2NHC(O)R44, -CH2CH2NHSO2R44, -CH2CH2NHSO2NR44R45 vagy -CH2CH2NHC(0)NR14R15 általános képletü csoport; vagy (H) kívánt esetben egy olyan (I) általános képletü vegyűletet, amelyben metoxicsoport, demetilezünk , és azután egy L-R22 általános képletü vegyülettel alkilezünk, a képletben R-^ 2-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3, a halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, aminokarbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-aminocsoport és a 3,4-(meti1én-dioxi)-csoport közül egymástól függetlenül választott szubsztituenssel helyettesített, így o olyan (I) általános képletü vegyűletet kapunk, amelyben R° 2-4 szénatomos alkil-oxi- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-oxicsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben a találmány összefoglalásában meghatározott módon helyettesített; vagy (I) kívánt esetben egy olyan (I) általános képletü vegyűletet, amelyben p értéke 0, oxidálunk, így olyan (I) általános képletü vegyűletet kapunk, amelyben p értéke 1; vagy (J) kívánt esetben egy olyan (I) általános képletú vegyületet, amelyben p értéke 1, redukálunk, így olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, amelyben p értéke 0; vagy (K) kívánt esetben egy nem só formában levő (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk; vagy (L) kívánt esetben egy megfelelő savaddíciós só vagy bázisaddíciós só formájában levő (I) általános képletü vegyületet alkalmas bázissal vagy savval reagáltatva szabad savvá vagy szabad bázissá alakítunk.
A fenti, utolsó lépésként végezhető eljárásokban az (I), (II), (Ha), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) és (XIII) általános képletre való utalás olyan vegyületeket jelent, amelyekben , R^ , R^ , R1 * * 4 , R$ és R? jelentése a találmány összefoglalásában meghatározott, a legtágabb értelemben véve, és az eljárások különösen jól megfelelnek a jelenleg előnyösnek tartott vegyületek előállítására.
. példa
3-Γl-(tere-Bútoxi-karbonil)-piperidin-4-ill-propionsav
Olyan (II) általános képletü vegyület védett származékának előállítása, amelyben R (b) általános képletü csoport, ebben q értéke 2 (a) lépés
27,0 g (262 mmol) 4-(hidroxi-metil)-piperidint és 51,2 g (235 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátót 300 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
-50Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterben oldjuk. Az éteres oldatot vízzel, majd telített vizes nátriumklór id-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószerek lepárlása után 51,0 g olajos maradékot kapunk.
Az olajos maradékot 200 ml piridinben oldjuk, és az oldatot 0 ° C-ra hűt jük , majd 47,5 g ( 250 mmol) p-toluolszulfonil-kloridot adunk hozzá, és az elegyet 12 órán át 5°C-on hagyjuk állni. Ezután az elegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot 5%-os sósavval, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos extraktumot nátrium-szulfáton száritjük, majd bepároljuk. Etilacetát és hexán elegyéből kristályosítva 50 g (136 mmol) l-(terc-butoxi-karbonil )-4-((p-toluolszulfonil-oxi)-met il]piperidint kapunk, amely 71-72°C-on olvad.
(b) lépés
4,42 g (65 mmol) nátrium-etoxid 75 ml etanollal készült oldatához 10,4 g (65 mmol ) dietil-malonátot, majd 25 g (68 mmol ) , az 1. példa (a) lépésben előállított l-(terc-butoxi-karbonil)-4[(p-toluolszulfonil-oxi)-metil]-piperidint adunk, és az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük és etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 25% eti1-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 16 g (45 mmol)
1-(terc-butoxi-karbonil)-4-[2,2-di(etoxi-karbonil)-etil]piperidint kapunk olaj formájában.
(c) lépés
12,2 g (34 mmol), az 1. példa (b) lépésben előállított 1• · ·
-51(tere-bútoxi-karbonil )-4-[2,2-di(etoxi-karbonil)-etil]-piperidint és 4,2 g (75 mmol) kálium-hidroxidot 10 ml etanollal, 20 ml tetrahidrofuránnal és 50 ml vízzel készült elegy formájában 3 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet ezután hűtjük, dietil-éterrel mossuk, kénsavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Adietil-éteres extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítva 8,5 g (28 mmol) l-(terc-butoxi-karbonil)~4-[2,2di(karboxi)-etil]-piperidint kapunk, amelyet olajfürdőn 165°C-on melegítünk a szén-dioxid fejlődés megszűnéséig, megközelítőleg 10 percig. A maradékot lehűtjük, és kristályosodás után 7,2 g (28 mmol) 3-[l-(tere-butoxi-karbonil)-piperidin-4-il]-propionsavat kapunk, amely 81-83°C-on olvad.
2. példa
N-Metoxi-N-metil-4-amino-5-klór-2-metoxi-benzamid
Olyan (III ) általános képletű vegyület előállítása, amelyben
R1 kloratom es R° metoxiesoport
10,1 g (50 mmol) 4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoesavat 50 ml dimeti1-formamidban oldunk. Az oldathoz 8,9 g (55 mmol) karboni 1-di imidazolt, és 15 perces keverés után 7 ml (5,1 g, 50 mmol) trietil-amint valamint 6,3 g (65 mmol) N,O-dimetilhidroxil-amin-hidrokloridot adunk. Az elegyet ezt követően 12 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot 5%-os sósavval, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az extraktumot nátríum-szulfáton szárítjuk és azután bepároljuk. Etil-acetátból végzett kristályosítás után 10 g (41 mmol) Nme t ox i - N-me t i 1 - 4 - amino - 5 - klór- 2-inet oxi-benzamido t kapunk , amely
-52134-135°C-on olvad.
3. példa
1-(4-Amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(l-piperidin-4-il)propán-l-on
Olyan (I) általános képletü vegyület előállítása, amelyben R4 klóratom, R3 metoxicsoport, R4 (b) általános képletü csoport, ebben p értéke 0, q értéke 2 és R hidrogénatom (a) lépés
4,6 g (18 mmol), az 1. példa szerint előállított
3-[1-(terc-butoxi-karbonil)-piperidin-4-il]-propionsavat 10 ml hexametil-foszforsavtriamidban és 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, és ezt az oldatot 60 ml 1ítium-diizopropi1-amid -20’C-os oldatához adjuk. Az elegyet O’C-ra melegítjük, 30 percig keverjük, és azután -40°C-ra hűtjük. 4,9 g (20 mmol), a 2. példa szerint előállított N-metoxi-N-metil-4-amino-5-klór-2-metoxibenzamidot 10 ml hexameti1-foszforsavtriamid és 10 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk, és ezt az oldatot a fenti elegyhez adjuk, majd az elegyet hagyjuk 1 óra alatt 0’C-ra melegedni. Ezután vízzel hígítjuk, dietil-éterrel mossuk, sósavval megsavanyítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridős extraktumot vákuumban bepároljuk, és a maradékot olajfürdőben 140°C-on 30 percig melegítjük. Az elegyet lehűtjük, majd víz és etil-acetát között megosztjuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal és azután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 40% eti1-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 1,5 g (3,8 mmol) 1-(4-amino-5 ····· ···· ·· • · · « ·
-53klór-2-metoxi-fenil)-3-[l-(terc-butoxi-karbonil)-piperidin-4-il]propán-l-ont kapunk, amely 133-134’C-on olvad.
(b) lépés
1,5 g (3,8 mmol) 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-[1(terc-butoxi-karbonil)-piperidin-4-il]-propán-l-ont 20 ml metilén-dikloridban oldunk, és az oldathoz 5 ml trifluorecetsavat adunk. 30 perc eltelte után az oldatot vizes ammóniumhidroxiddal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószereket lepároljuk, így 1,1 g (3,8 mmol) l-(4-amino-5-klór2-metoxi-fenil)-3-(piperidin-4-il)-propán-l-ont kapunk, amely 138-140°C-on olvad. *
4. példa
1-(4-Amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-5-( piperidin-l-il)-pentán1 -on
Olyan (I) általános képletü vegyület előállítása, amelyben R4 klóratom, R3 metoxicsoport és R4 (a) általános képletü csoport, ebben n értéke 4, p értéke 0 és R3 és R3 együtt piperidin-l-il-csoportot alkot (a) lépés
10,0 g (50 mmol) N-acetil-2-klór~5-metoxi-anilin, 3,3 g (100 mmol) alumínium-klorid és 11,7 g (75 mmol) 5-klór-pentanoilklorid 100 ml eti1én-dik1oridda 1 készült elegyét szobahőmérsékleten, nitrogén alatt 7 napon át keverjük. Az elegyet ezután tört jégre öntjük, és metilén-diklóriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 10,18 g (35,1 mmol) 1-[4-(acetil-amino)-5-klór-2-hidroxi-fenil]-5-klór•··· ·· · • · · · · • ······ ·· · · ·· « ·· «· ···
-54pentán-l-ont kapunk, amely 126-128°C-on olvad.
A 4. példa (a) lépését követve, de az 1,5-diklór-pentán-lont 4-klór-butiril-kloriddal helyettesítve, 1-[4-(acetil-amino)5-klór-2-hidroxi-fenil]-4-klór-bután-l-ont kapunk, amely 103106°C-on olvad,
A 4. példa (a) lépését követve, de az 1,5-diklór-pentán-lont 1,5-dibróm-pentán-l-onnal és az N-acetil-2-klór-5-metoxianilint N-acetil-2-bróm-5-metoxi-anilinnel helyettesítve l-[4-(aceti1-amino ) - 5-bróm-2-hidroxi-f enil]-5-bróm-pentán-l-ont kapunk.
(b) lépés
1,07 g (3,5 mmol) l-[4-(acetil-amino)-5-klór-2-hidroxifeni1]-5-klór-pentán-1-ont, 1,38 g (10,0 mmol) káliumkarbonátot és 0,62 ml (10,0 mmol) jód-metánt 20 ml metileti1-ketonnái 4 óra 15 percen át visszafο 1yatás közben forralunk. Az elegyet etil-acetát és víz között megosztjuk. Az eti1-acetátos réteget elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és azután bepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, így 0,720 g (2,37 mmol) 1 — [ 4 — (acet il-amino)-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-1-ont kapunk, amely 98-100°C-on olvad.
A 4. példa (b) lépését követve, de az 1-[4-(acetil-amino)5-klór-2-hidroxi.-fenil ] -5-klór-pentán-1-ont 1 — [ 4 — ( acet il-amino ) 5-klór-2-hidroxi-fenil]-4-klór-bután-l-onnal helyettesítve 1-[4-(acetil-amino)-5-klór-2-metoxi-fenil]-4-klórbután-l-ont kapunk, olaj alakjában.
····· ···· ·« · • · · · · • ·«···· ·· · · ·· · ·· ·· ···
-55Α 4. példa (b) lépését követve, de a jód-metánt 4-metoxibenzil-kloriddal helyettesítve l-[4-(acetil-amino)-5-klór-2(4-metoxi-benzil-oxi )-feni 1]-5-klór-pentán-l-ont kapunk, amely 147-149°C-on olvad.
A 4. példa (b) lépését követve, de a jód-metánt 3,4dimetoxi-benzil-kloriddal helyettesítve 1-[4-(acetil-amino)5-klór-2-(3,4-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-klór-pentán-lont kapunk, amely 147°C-on olvad.
A 4. példa (b) lépését követve, de a jód-metánt 3,5— dimetoxi-benzil-kloriddal helyettesítve 1-[4-(acetil-amino)5-klór-2-(3,5-dímetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-klór-pentán-1ont kapunk, amely 135-137“C-on olvad.
A 4. példa (b) lépését követve, de a jód-metánt
3,5-di-metoxi-benzil-kloriddal és az l-[4-(acetil-amino)-5klór-2-hidroxi-fenil]-5-klór-pentán-l-ont l-[4-(acetilamino)-5-bróm-2-hidroxi-fenil]-5-bróm-pentán-l-onnal helyettesítve l-[4-(acetil-ainino)-5-bróm-2-(3,5-dimetoxi-be nziloxi)-fenil]-5-bróm-pentán-l-ont kapunk.
A 4. példa (b) lépését követve, de a jód-metánt 3,4(metilén-dioxi)-benzil-kloriddal helyettesítve 1-{4-(acetilamino )-5-klór-2-[4-( me tilén-dioxi)-be nzil-oxi]-fenil}-5klór-pentán-1-ont kapunk, amely 132-134°C-on olvad.
A 4. példa (b) lépését követve, de a jód-metánt 2—(4— metoxi-feni1)-1-jód-etánnal helyettesítve 1-{4-(acetilamino)-5-klór-2-[2-(4-metox i-fenil)-etoxi]-fenil}-5-klórpentán-1-ont kapunk, amely 108-110°C-on olvad.
A 4. példa (b) lépését követve, de a jód-metánt 2-(3,4dimet.oxi-fenil )-1-jód-etánnal helyettesítve 1 - { 4-( acet i 1• · • · · · · · · • ····· · · · a ·· · ·· · · «··
-56amino)-5-klór-2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etoxi]-fenil}-5klór-pentán-l-ont kapunk.
(c) lépés
0,72 g (2,26 mmol) l-[4-(acetil-amino)-5-klór-2-metoxifenil]-5-klór-pentán-l-on, 0,15 g (0,1 mmol) nátrium-jodid,
1,72 g (20 mmol) piperidin és 8,0 ml dimeti1-formamid elegyét 4,5 órán át 80°C-on melegítjük. Az elegyhez ezután vizet adunk. A kivált csapadékot kiszűrve 0,8 g (2,18 mmol) l-[4-(acetil-amino)-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-(piperidin-1il)-pentán-1-ont kapunk, amely 74-75°C-on olvad.
1-[4-(Acetil-amino)-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-(piperidiη-1 -i1)-pentán-1-ont 25 ml 2 n sósavban oldunk, és az oldatot 30 percig keverjük. Ezután jégfürdőben lehűtjük. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és vízzel mossuk, majd vákuumban 70'C-on szárítjuk. Ily módon 0,65 g (2 mmol) l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-5-(piperidin-l-il) -pentán1-on-hidrokloridot kapunk, amely 220-221C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az 1-[4-(acetil-amino) 5-klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-l-ont 1-[4-(acetil-amino) 5-klór-2-metoxi-fenil]-4-klór-bután-l-ónnal és a piperidint dietil-aminnal helyettesítve 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-feni1)-4-(dieti1-amino)-bután-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 145-150’C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az 1-[4-(acetil-amino) 5-klór-2-metoxi-fenil]- 5-klór-pentán-l-ont 1-[4-(acetil-amino) 5-klór-2-metoxi-feni1 ]-4-klór-bután-1-ónnal és a piperidint
I .·· * ······ ·· · · • · · ·· · · «··
-57pirrolidinnel helyettesítve 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-
4- (pirrolidin-l-il)-bután-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 221-224’C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az 1-[4-(acetil-amino)
5- klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-l-ont 1-[4-(acetil-amino) 5-klór-2-metoxi-fenil]-4-klór-bután-1-ónnal helyettesítve l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-4-(piperidin-l-il)bután-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 235-238°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de a piperidint dimetilaminnal. helyettesítve l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-5(dimetil-amino)-pentán-1-on-hidrokloridőt kapunk, amely 219-220°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de a piperidint dietilaminnal helyettesítve 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-5(dietil-amino)-pentán-1-on-hidrokloridőt kapunk, amely 178-179C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de a piperidint di(prop-1-il)-aminnal helyettesítve 1-(4-amino-5-klór-2metoxi-fenil)-5-[di(prop-l-il)- ami no]-pen t án-1-onhidroklor időt kapunk, amely 162-165°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de a piperidint pirrolidinnel helyettesítve 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-5(pírrólidin-1-il)-pentán-1-on-hidrokloridot kapunk, amely 203-205°C-on olvad.
• ··· · ···k ·· · » · 4 · · * ····«· · « β · ·· · · «. ·· *·«
-58A 4. példa (c) lépését követve, de a piperidint 4-metilpiperidinnel helyettesítve 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-5(4-metil-piperidin-1-il)-pentán-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 195-197“C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de a piperidint
4,4-dimetil-piperidinnel helyettesítve 1-(4-amino-5-klór2-metoxi-fenil)-5-(4,4-dimetil-piperidin-l-il)-pentán-l-onhidrokloridot kapunk, amely 239-241°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de a piperidint 4-etilpiperidinnelhelyettesítve l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-5(4-eti1-piperidin-1-i1)-pentán-1-on-hidrokloridőt kapunk, amely 197-198°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de a piperidint 4-(prop-
1- il)-piperidinnel helyettesítve 1-(4-amino-5-klór-2-metoxifenil)-5-[4-(prop-1-il)-piperidin-l-il]-pentán-1-on-hidrokloridot kapunk, amely 212-213°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de a piperidint 4-(amino-karbonil)-piperidinnel helyettesítve l-(4-amino-5-klór-
2- metoxi-fenil) — 5—[4—(amino-karbonil)-piperidin-l-il]-pentán1-on-hidrokloridőt kapunk, amely 230-235°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de a piperidint 4-hidroxipiperidinnel helyettesítve 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-5(4-hidroxi-piperidin-l-il )- pentán-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 205-207°C-on olvad.
-59• · · · · · * «· ·· · • · · · · • · · · ♦ · * • ·····« ·« 9 9 • · · ·· ·· « · 9
A 4. példa (c) lépését követve, de a piperidint 4-metoxipiperidinnel helyettesítve 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-5(4-metoxi-piperidin-l-il)-pentán-1-on-hidrokloridőt kapunk, amely 193-195°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de a piperidint 4-(metilszulfonil-amino)-piperidinnel helyettesítve l-(4~amino-5klór-2-metoxi-fenil)- 5-[4-(metil-szulfonil-amino)-piperidin1-il]-pentán-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 245-246’C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de a piperidint 4-(meti1-szulfoni1-amino-metil)-piperidinnel helyettesítve l-(4amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil-aminőmé til)-piperidin-l-il]- pentán-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 231-232°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de a piperidint 4-fenilpiperidinnel helyettesítve l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-5(4-fenil-piperidin-l-il)-pentán-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 257-259°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de a piperidint morfolinnal helyettesítve l-(4-amino~5-klór-2-metoxi-fenil)-5(morfol-l-il)-pentán-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 229-231°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de a piperidint azacikloheptánnal helyettesítve 1-(4-amino-5-klór-2-metoxifenil)-5-(azaciklohept-l-il)-pentán-l-on-hidrokloridot ••••V * · «* ·· · • · i · » • · · · r · · * ····»· Ο · · · • ♦ · ·* ·· **·
-60kapunk, amely 203-205°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de a piperidint 3azabiciklo[2.2.1]heptánnal helyettesítve 1-(4-amino-5-klór2-metoxi-fenil)-5-(3-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-pentán-1on-hidrokloridot kapunk, amely 158-160°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az 1-[4-(acetilamino)-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-l-ont 1—[4 — (acet i1-amino)-5-klór-2-(4-metoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-klórpentán-1-ónnal helyettesítve 1-[4-amino-5-klór-2-(4-metoxibenzil-oxi)-fenil]-5-(piperidin-l-il)-pentán-l-ont kapunk, amely 229-230°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az l-[4-(acetil-amino)-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-l-ont l-[4-(acetilamino)-5-klór-2-(3,4-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-klórpentán-1-ónnal helyettesítve 1-[4-amino-5-klór-2-(3,4-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-(piperidin-l-il)-pentán-l-ont kapunk, amely 125-127°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az 1-[4-(acetil-amino)-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-1-ont l-{4-(acetilamino)-5-klór-2-[3,4-(metilén-dioxi)-benzil-oxi]-fenil}-5klór-pentán-l-onnal helyettesítve l-[4-amino-5-klór-2-(4metoxi-benz il-oxi)-fenil]-5-(piperidin-1-il)-pentán-1-ont kapunk, amely 120-122°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az 1-[4-(aceti1 ···· w * t ·· · · * • « · » · • · V · · 9 * * · ·♦·· · · · · « ·· V ·· ···
-61amino)-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-1-ont 1-[4-(acetil-amino)-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-klórpentán-1-ónnal és a piperidint dimetil-aminnal helyettesítve l-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-feni1]-5-(dimet il-amino)-pentán-1-on-hidrokloridot kapunk, amely 221-224 *C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az l-[4-(acetil-ami~ no)-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-l-ont l-[4-(acetilamino)-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-klór-pentán-l-onnal és a piperidint dietil-aminnal helyettesítve 1[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-(dieti1-amino)-pentán-1-ont kapunk, amely 105-107°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az 1-[4-(acetil-amino)-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-l-ont l-[4-(acetilami no )-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-klór-pentán-l-onnal és a piperidint pirrolidinnel helyettesítve 1[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-(pirro1idin-l-il)-pentán-l-ont kapunk, amely 125-127°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az 1-[4-(acetil-amino)-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-l-ont 1-[4-(acetilami no )-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi) -f eni1]-5-klórpentán-l-onnal helyettesítve 1-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-(piperidin-l-il)-pentán-1-ont kapunk, amely 128-130°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az 1-[4-(acetil-ami···· * ···· * Λ · · · · · · ν • · ···» · · « · · • · · ·· ·· *· ·
-62no)-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-l-ont 1 — [4 — (acetilami no)-5-bróm-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-brómpentán-1-ónnal helyettesítve 1-[4-amino-5-bróm-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-(piperidin-l-il)-pentán-l-onhidrokloridot kapunk, amely 238-239°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az 1-[4-(acetil-amino)-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-1-ont l-[4-(acetilamino)-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-klórpe ntáη - 1 - οnna1 és a piperidint 4-meti1-piperidinne1 helyettesítve l-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)feni1]-5-(4-metil-piperidin-1-il)-pentán-1-ont kapunk, amely 136-137’C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az 1-[4-(acetil-amino)-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-l-ont l-[4-(acetilamino)-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-klórpentán- 1-ónnal és a piperidint 4-(prop-1-il)-piperidinnel helyettesítve l-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)fenil]-5-[4-(prop-1-i1)-piperidin-l-il]-pentán-l-ont kapunk, amely 119-120°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az 1-[4-(acetil-amino)-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-l-ont l-[4-(acetilamino)-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-klórpentán-1-ónnal és a piperidint 4,4-dimetil-piperidinnel helyettesítve l-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)fenil]-5-(4-metil-piperidin-1-il)-pentán-1-ont kapunk, amely 135-136°C-on olvad.
-63Α 4. példa (c) lépését követve, de az 1-[4-(acetil-amino )- 5-klór-2-metoxi-f enil]-5-klór-pentán-l-ont 1 — [4 —(acetilamino )-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-klórpentán-1-ónnal és a piperidint 4-hidroxi-piperidinne1 helyettesítve 1-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benz il-oxi)fenil]-5-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-pentán-1-on-hidrokloridot kapunk, amely 220-222°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az 1-[4-(acetilamino)-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-l-ont 1 — [4 — (acetil-amino)-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5klór-pentán-1-ónnal és a piperidint 4-(2-hidroxi-eti1 )piperidinnel helyettesítve l-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benz.il-oxi)-fenil]-5-[4-( 2-hidroxi-etil )-piperidin-li1]-pentán-1-on-hidrok1oridőt kapunk, amely 180-183 'C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az 1-[4-(acetil-amino )-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-l-ont 1-[4-(acetilamino )-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-klórpentán-1-ónnal és a piperidint 4-metoxi-piperidinne1 helyettesítve 1 — [4 — amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)fenil]-5-(4-metoxi-piperidin-1-il)-pentán-1-on-hidrokioridot kapunk, amely 195-196°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az 1-[4-(acetil-amino )-5-klór-2-metoxi-f eni1]-5-klór-pentán-1-ont 1 — [4 —(acetilamino )-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-klórpentán- 1 -ónnal és a piperidint 4-(amino-karbonil)-piperi
-64dinnel helyettesítve 1-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxibenzil-oxi )-fenil]-5-[4-(amino-karbonil)-piperidin-l-il]pentán-1-on-hidrokloridot kapunk, amely 207-209°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az 1-[4-(acetil-amino)-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-l-ont l-[4-(acetilami no )-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-klórpentán-l -ónnal és a piperidint 4-(amino-karboni1-amino)piperidinnel helyettesítve l-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-[4-(amino-karbonil-amino)piperidin-1-i1]-pentán-1-on-hidrokloridot kapunk, amely 220-224°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az 1 -[4-(aceti1-amino)-5-klór-2-metoxi-feni1]-5-klór-pentán-l-ont l-[4-(acetilami no )-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-klórpentán- 1 -ónnal és a piperidint 4-(amino-karbonil-aminometi1)-piperidinne1 helyettesítve 1-[4-amino-5-klór-2(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-[4-(amino-karbonil-aminőmé til)-piperidin-l-il]~pentán-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 130-135°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az l-[4-(acetil-amino)-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-l-ont l-[4-(acetilam ino)-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-klórpentán-1-ónnal és a piperidint 4-(metil-szulfonil-amino)piperidinnel helyettesítve 1-[4-amino-5-klór-2-(3,5dime-toxi-benzil-oxi)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil-ami
-65ηο)-piperidin-l-il]-pentán-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 240-245°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az 1-[4-(acetil-amino )-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-1-ont l-[4-(acetilam ino)-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-klórpentán-1-ónnal és a piperidint 4-(metil-szulfonil-aminometil)-piperidinnel helyettesítve l-[4-amino-5- klór-2-(3,5dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil-aminometil)-piperidin-l-il]-pentán-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 211-213°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az 1-[4-(aceti1-amino)-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-1-ont 1—[4 —(acetilamino )-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi) - fen i1]-5-klórpentán-1-ónnal és a piperidint 4-[2-(meti1-szulfoni1amino)-etil]-piperidinnel helyettesítve 1-[4-amino-5-klór2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-{4-[2-(metil-szulfonilamino)-etil]-piperidin-l-il}-pentán-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 205-206°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az 1-[4-(acetil-amino )-5-kló r-2-metoxi-f eni1]-5-klór-pentán-1-ont 1-[4-(acetilamino )-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi) - feni1]-5-klórpentán-l-onnal és a piperidint 4-fenil-piperidinnel helyettesítve 1 - [ 4 - ami no - 5 - kló r - 2 - (3 , 5-dinietoxi-benzil-oxi )fenil]-5-(4-fenil-piperidin-l-il)-pentán-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 237-239°C-on olvad.
-66Α 4. példa (c) lépését követve, de az 1-[4-(acetilamino)-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-l-ont 1 — [4 —(acetil-amino)-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-5-klórpentán-l-onnal és a piperidint azacikloheptánnal helyettesítve l-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)feni1]-5-(azaciklohept-1-il)-pentán-1-ont kapunk, amely 137-139°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az 1 -[4-(acetil-amino)-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-1-ont l-[4-(acetilamino)-5-klór-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etoxi]-fenil}-5-klórpentán- 1-ónnal helyettesítve 1-{4-amino-5-kiór-2-[2-(4 met.oxi-fenil )-etoxi]-fenil}-5-(piperidin-l-il )-pentán-l-ont kapunk, amely 211-212“C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az l-[4-(acetil-amino)-5-klór-2-metoxi-fenil]-5-klór-pentán-l-ont l-[4-(acetilamino)-5-klór-2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etoxi]-fenil}-5klór-pentán-1-ónnal helyettesítve 1 -{4-amino-5-klór-2-[2(3,4-dimetoxi-fenil)-etoxi]-fenil}-5-(piperidin-1-i1)-pentán-l-ont kapunk, amely 224-225°C-on olvad.
A 4. példa (c) lépését követve, de az 1-[4-(acetil-amino ) -5 -klór-2-metoxi-f enil]-5-klór-pentán-l-ont l-[4-(acetilami no )-5-klór-2-[2-(4-met oxi-fenil)-etoxi]-fenil}-5-klórpentán-1 -ónnal és a piperidint 4-metil-piperidinnel helyettesítve l-{4-amino-5-klór-2-[2-(4-metoxi-fen.il )-etoxi]fenil }-5 - ( 4-metil-piperid.in-1 -il) -pentán-1 - on-hidrokloridőt kapunk, amely 226-228°C-on olvad.
5. példa
4’-Amino-5,-klőr-2,-metoxi-acetofenon
Olyan (VIII) általános képletü vegyület előállítása, amelyben R1 kloratom, R hidrogénatom es R° metoxicsoport
24,4 g (100 mmol) N-metoxi-N-metil-4-amino-5-klór-2-metoxibenzamidot 400 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot -40’C-ra hűtjük. 143 ml (4,4 g, 200 mmol) dietil-éteres metillítiumot adunk hozzá, és az elegyet hagyjuk 0°C-ra melegedni. Vizes hidrogén-klorid-oldat hozzáadása után az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, így 15,0 g (75 mmol) 4’-amino-5’-klór-2’metoxi- acetofenont kapunk, amely 114-116C-on olvad.
Az 5. példa szerinti eljárást követve, de az N-metoxi-Nmetil-4-amino-5-klór-2-metoxi-benzamidot N-metoxi-N-metil-4- . amino-5-klór-2,3-(etilén-dioxi)-benzamiddal helyettesítve 4amino-5-klór-2,3-(etilén-dioxi)-fenil-acetofenont kapunk , amely 133-135°C-on olvad.
Az 5. példa szerinti eljárást követve, de az N-metoxi-Nmeti1-4-amino-5-klór-2-metoxi-benzamidot N-metoxi-N-metil-4ami no-5-kiór-2,3-dímetoxi-benzamiddal helyettesítve 4amino-5-klór-2,3-dimetoxi-fenil-acetofenont kapunk, amely 75-78’C-on olvad.
6. példa
4’-Amino-5’-klór-2’,3’-(etilén-dioxi)-acetofenon
-68Olyan (VI) általános képletü vegyület előállítása, amelyben R kloratom es R es R együtt eti1en-dioxicsoportot alkot (a) lépés ml (8,4M, 0,21 mól) benzodioxán 15 ml ecetsavval készült oldatába klórgázt vezetünk 10-20°C-on, amikoris sárga csapadék képződik. A csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. Etanolból való kristályosítás után 25,5 g (0,124 mól) 6,7-diklór-l,4-benzodioxánt kapunk, amely 147-148“C-on olvad.
(b) lépés
10,25 g (0,05 mól) 6,7-diklór-l,4-benzodioxán , 5 ml (13,5 M, 0,0675 mól) acetil-klorid és 10 g ( 0,075 mól) alumínium-klorid 200 ml 1 , 2-dik.lór-etánnal készült elegyét nitrogén alatt 24 órán át keverjük. Az elegyet megközelítőleg 500 ml jeges híg sósavba öntjük, és metilén-dikloriddal extraháljuk. Ametilén-dikloridos extraktumot egyszer nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, egyszer vízzel és egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A metilén-dikloridos oldatot leszűrjük és forgó készülékben bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan (szilikagél 230-400 mesh; 15% etilacetátot tartalmazó hexán) tisztítjuk, így 8,1 g (0,033 mól) 5,6-diklór-2,3-(etilén-dioxi)-acetofenont kapunk, amely 83-8 6 ° Con olvad.
(c) lépés
8,5 g (0,0344 mól) 5 ’ , 6’-diklór-2’,3’-(etilén-dioxi)acetofenont adunk részletekben, keverés közben 34,5 ml füstölgő salétromsavhoz olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 10°C alatt maradjon. Az elegyet még 10 percig 5’C-on keverjük, majd 250 g tört jégre öntjük. A kivált sárga csapadékot szűréssel
-69elkülönítjük, és vízzel mossuk. Szárítás után 8,9 g (0,341 mól) 5’,6’-diklór-2’,3’-(etilén-dioxi)-4’-nitro-acetofenont kapunk, amely 181-182‘C-on olvad, (d) lépés g (7,63 mmol) 5’ ,6’-diklór-2’,3’-(etilén-dioxi)-4’-nitroacetofenont és 800 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort 17 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatban és 160 ml etanolban 393 kPa hidrogénnyomáson 7 órán át hidrogénezünk. Az elegyet szűrjük és forgó készülékben bepároljuk, a maradékot vízzel kikeverjük. Szárítás után 970 mg (5,04 mmol ) 4’-amino-2’,3’-(etilén-dioxi)acetofenont kapunk, amely 135-136°C-on olvad.
(e) lépés
310 mg (1,60 mmol) 4’-amino-2’,3’-(etilén-dioxi)acetofenon 2,3 ml piridinnel készült oldatát nitrogén alatt jeges-vizes fürdőben hűtjük, és 6,9 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 16 órán át keverjük. Ezután forgó készülékben bepároljuk, és a maradékot vízzel kikeverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. Szárítás vitán 289 mg (1,23 mmol) 2’,2’-(etilén-dioxi)-4’-(metil-karbonil-amino)-acetofenont kapunk, amely 142-144°C-on olvad.
(f) lépés
50 mg (1,06 mmol) 2’ ,3’-(etilén-dioxi)-4’-(metil-karbonilamino)-acetofenon 6 ml dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogén alatt jeges-vizes fürdőben hűtjük és 156 mg (1,17 mmol ) N-klór-szukcinimidet adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 55C-on melegítjük 1,5 órán át. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 16 órán át keverjük. Ezt követően forgó készülékben bepároljuk, és a
-70maradékot vízzel kikeverjük. Szárítás után 170 mg (0,69mmol) 5’-klór-2’,3’-(etilén-dioxi)-4’-(metil-karbonilamino)-acetofenont kapunk, amely 181-182’C-on olvad.
(g) lépés
152 mg (0,56 mmol) 5 ’-klór-2’,3’-(etilén-dioxi)-4’-(metilkarbonil-amino)-acetofenont és 1,4 ml 4 n (5,6 mmol) nátriumhidroxidot 5 ml metanolban 3,5 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet forgó készülékben bepároljuk, és a maradékot vízzel kikeverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, és vízzel mossuk. Szárítás után 95 mg (0,41 mmol) 4,-amino-5’-klór-2’,3’-(etilén-dioxi)-acetofenont kapunk, amely 133-136‘C-on olvad.
7. példa l-(4-Amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(píperidin-4-il) - propán1 -on
Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben r! klóratom, metoxicsoport, R^ (b) általános képletű csoport,
Π ebben p értéke 0, q értéké 2 es R hidrogénatom (a) lépés
12,75 g (64 mmol), az 5. példa szerint előállított 4-amino-5-klór-2-metoxi-acetofenont 125 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenziót 16,1 g (150 mmol) lítiumdiizopropil-amid -50C-os, 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk, és az elegyet 15 percig 0°C-on keverjük. Ezután 8,0 g (75 mmol ) piridin-4-karboxaldehidet adunk hozzá, és hagyjuk 5‘C-ra melegedni . Vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadása után az elegyet három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton
-71szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A félszilárd maradékhoz etilacetátot és hexánt adunk, és szűréssel 12,1 g (40 mmol) l—(4— amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-hidroxi-3-(piridin-4-il-propán-lont különítünk el, amely 181-183°C-on olvad.
(b) lépés
8,6 g (28 mmol), a 6. példa (a) lépése szerint előállított l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-hidroxi-3-(piridin-4-il)propán-l-ont 40 ml tömény kénsavban oldunk, és az oldatot 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jégre öntjük, ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és a kivált sárga szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. Szárítás után 7,6 g (26 mmol) 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(piridin-4-il)-2-propén-l-ont kapunk, amely 209-211°C-on olvad.
(c) lépés
0,5 g (1,7 mmol), a 6. példa (b) lépése szerint előállított
1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-f enil)-3-(piridin-4-il)-2-propén-l-ont ml ecetsavban oldunk, és az oldatot 0,2 g 5%-os ródiumalumínium-oxid katalizátor jelenlétében 345 kPa nyomáson 24 órán át hidrogénezzük. Az oldatot szűrjük, vízzel hígítjuk, ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és három alkalommal metiléndikloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 0,35 g (1,2 mmol ) l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-feni1)-3-(piperidin-4-il)-propán-l-ont kapunk.
8. példa l-(4-Amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(piperidin-4-il)-2propén-1-on
A 7. példa (a)-(b) lépése szerinti eljárástól eltérő módszer
-725,0 g (89,3 mmol) kálium-hidroxidot 25,0 ml vízben oldunk, majd 100 ml etanol hozzáadása után az elegyet keverjük. Az 5. példa szerint előállított 10,0 g (50,5 mmol) 4-amino-5-klór-2metoxi-acetofenont, majd 5 perccel később 6,4 g (60,0 mmol) piridin-4-karboxaldehidet adunk a kevert oldathoz. A keverést megközelítőleg 12 órán át folytatjuk, majd az elegyet vízzel hígítjuk, és a sárga szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. Szárítás után 12,85 g (44,5 mmol) 1-(4-amino-5-klór-2-metoxifenil)-3-(piridin-4-il)-2-propén-l-ont kapunk.
A 8. példa szerinti eljárást követve, de a 4-amino-5klór-2-metoxi-acetofenont 4-amino-5-klór-2,3-(etilén-dioxi)acetofenonnal helyettesítve 1-[4-amino-5-klór-2,3-(etiléndioxi)-feni1]-3-piridin-4-i1)-propén-1-ont kapunk, amely 209-211°C-on olvad.
A 8. példa szerinti eljárást követve, de a 4-amino-5klór-2-metoxi-acetofenont. 4-amino-5-klór-2,3-dimetox.i-acctofenonnal helyettesítve 1-( 4-amino-5-kiór-2,3-dimetoxi-fenil )-3-( p i ridin-4-il)-propén-1-ont kapunk, amely 220-223’Con olvad.
9. példa
1-Γ4-Amino-5~klór-2<3-(etilén-dioxi)-fenil]-3-(piperidin-4il)-2-propán-1-on
A 7. példa (c) lépése szerinti eljárástól eltérő módszer (a) lépés
1,55 g (5 mmol) l-[4-amino-5-klór-2,3-(etilén-dioxi)feni1]-3-(piridin-4-il)-2-propán-1-ont 50 ml tetrahidro • ··♦ · ♦· · · ·· • · » · · • * » · · 4 ·· · ·· «· ·
-73furánban oldunk, és 0,5 g 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében megközelítőleg 2 órán át hidrogénezünk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet forgó készülékben bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 2% metanolt és 0,1% ammóniumhidroxidot tartalmzó metilén-dikloridot használunk. így 1,23 g (3,8 mmol) 1-[4-amino-5-kiór-2,3-(eti1én-dioxi)fenil]-3-(piridin-4-il)-2-propán-1-ont kapunk.
(b) lépés
1,23 g (3,8 mmol) 1-[4-amino-5-klór-2,3-(etilén-dioxi)feni1]-3-(piridin-4-i1)-2-propán-1-ont 15 ml jégecetben oldunk, és 1,0 g 5%-os ródium-alumínium-oxid katalizátor jelenlétében 345 kPa nyomáson 20 órán át hidrogénezünk. Az elegyet ezután szűrjük, és a kiszűrt anyagot több alkalommal etanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 20% metanolt és 0,2% ammóniumhidroxidot tartalmazó meti1én-dikioridot használunk. Ily módon 0,22 g (0,68 mmol) 1 - [4-amino-5-klór-2,3-(eti 1 éndioxi)-fenil]-3-(piperidin-4-il)-2-propán-1-ont kapunk.
10. példa
1-(4-Amino-5-klór-2-metoxi~fenil)-3-[l-(prop~l-il)-piperidin-4-il]-propán-1-on
Olyan (I) általános képletü vegyület előállítása, amelyben r! klóratom, R^ metoxicsoport és R^ (b) általános képletü csoport, ebben p értéke 0, q értéke 2 és R prop-l-il-csoport
0,2 g (0,57 mmol), a 3. vagy a 7. példa szerint előállított l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(piperidin-4-il)-propán-l-74-
ont, 0,2 ml trietil-amint és 0,065 ml (0,75 mmol) 1-brómpropánt 4 ml dimeti1-formamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezután vizes ammónium-hidroxid és etil-acetát között megosztjuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 10% metanolt tartalmzó metiléndikloridot használunk, így 1-(4-amino-5-klór-2-metoxifenil) — 3 —[l-(prop-l-il)-piperidin-4-il]-propán-1-ont kapunk.
Ezt a terméket etanolos hidrogén-kloridban oldjuk, dietiléter hozzáadásával kristályosítjuk. Ily módon 0,15 g (0,4 mmol) l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-[l-(prop-l-il)piperidin-4-i1]-propán-1-on-hidroklóridőt kapunk, amely 200-201°C-on olvad.
A 10. példa szerinti eljárást követve, de az 1-bróm-propánt jód-metánnal helyettesítve l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)3-(l-metil-piperidin-4-il)-propán-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 179-180°C-on olvad.
A 10. példa szerinti eljárást követve, de az 1-bróm-propánt jód-etánnal helyettesítve 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)3-(l-etil-piperidin-4-il )-propán-1-on-hidrokloridot kapunk, amely 128-130°C-on olvad.
A 10. példa szerinti eljárást követve, de az 1-bróm-propánt jód-butánnal helyettesítve 1-( 4-amino-5-klór-_2-me.t.oxi-fenil)*
3-[l-(butil-l-il)-piperidin-4-il]-propán-1-on-hidrokloridot kapunk, * · ·« ·
-75amely 195-196°C-on olvad.
A 10. példa szerinti eljárást követve, de az 1-brómpropánt l-bróm-2-metil-propánnal helyettesítve 1-(4-amino-5klór-2-metoxi-fenil )-3-[l-(2-metil-prop-l-il)-piperidin-lil ]-propán-1-on-hidrokloridőt kapunk, amely 198-199°C-on olvad.
A 10. példa szerinti eljárást követve, de az 1-brómpropánt l-bróm-3-metil-butánnal helyettesítve l-(4-amino-5klór-2-metoxi-fenil)-3-[l-(3-metil-but-l-il)~piperidin-4il ]-propán-1-on-hidrokloridot kapunk, amely 1 78- 1 79°C-on olvad.
A 10. példa szerinti eljárást követve, de az 1-brómpropánt 1-bróm-pentánnal helyettesítve l-(4-amino-5-klór-2metoxi-fenil)- 3-[1-(pent-1 — i1)-piperidin-4-il]-propán-l-onhidrokloridot kapunk, amely 196-197C-on olvad.
A 10. példa szerinti eljárást követve, de az 1-brómpropánt 1-bróm-hexánnal helyettesítve l-(4-amino-ö-klór^metoxi-f enil ) -3- [ 1 - ( hex- 1- il ) -piperidin-4- il ] -propán-l-onhidrokloridot kapunk, amely 212-213°C-on olvad.
A 10. példa szerinti eljárást követve, de az 1-brómpropánt 3-bróm-propénnel helyettesítve 1-(4-amino-5-klór-2metoxi-fenil)-3-[l-(2-propenil)-piperidin-4-il]-propán-1-onhidrokloridot kapunk, amely 162-163°C-on olvad.
-76Α 10. példa szerinti eljárást követve, de az 1-brómpropánt l-klór-2-metoxi-etánnal helyettesítve 1-(4-amino-5klór-2-metoxi-fenil)-3-[l-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]propán-1-on-hidrokloridot kapunk.
A 10. példa szerinti eljárást követve, de az 1-brómpropánt 2-bróm-l-[(dimetil-amino-szulfonil)-amino]-etánnal helyettesítve l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-{l-[2(dimetil-amino-szulfonil-amino)-etil]-piperidin-4-il}-propán- 1 -on-hidrokloridot kapunk, amely 195-196°C-on olvad.
A 10. példa szerinti eljárást követve, de az 1-brómpropánt 2-bróm-1-[(dimet il-amino-karbonil)-amino]-etánnal helyettesítve l-(4-amino-5~klór-2-metoxi-fenil)-3-{l-[2(dimetil-amino-karbonil-amino)-etil]-piperidin-4-il}-propán1-on-hidrokloridot kapunk, amely 167-171°C-on olvad.
A 10. példa szerinti eljárást követve, de az 1-brómpropánt 2-bróm-l-(metoxi-karbonil-amino)-etánnal helyettesítve 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-{l-[2-(metoxikarbonil-amino)-etil]-piperidin-4-il}-propán-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 239-240°C-on olvad.
A 10. példa szerinti eljárást követve, de az 1-brómpropánt 2-bróm-l-[(trifluor-metil-szulfonil)-amino]-etánnal helyettesítve 1-(4-ami no-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-{l-[2(trifluor-metil-szulfonil-amino)-etil]-piperidin-4-il}propán-1-on-hidrokloridot kapunk, amely 235-238°C-on olvad.
♦ *·· · • · · · · • · · · * « • ·*···· ·· *
-77Α 10. példa szerinti eljárást követve, de az 1-brómpropánt 3-bróm-l-[(metil-szulfonil)-amino]-propánnal helyettesítve 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-{l-[3-(metilszulfonil-amino)-prop-l-il]-piperidin-4-il}-propán-1-on-hidrokloridot kapunk, amely 194-195°C-on olvad.
A 10. példa szerinti eljárást követve, de az 1-brómpropánt jód-butánnal és az 1-(4-amino-5~klór-2-metoxi-fenil)-3-(piperidin-4-il)-propán-l-ont l-[4-amino-5-klór-2,3(etilén-dioxi)-fenil ]'3-(piperidin-4-il)-propán-l-onnal helyettesítve l-[4-amino-5-klór-2,3-(etilén-dioxi)-fenil]3-[l-(but-l-il)-piperidin-4-il]-propán-1-on-hidroklőridót kapunk, amely 265-267°C-on olvad.
A 10. példa szerinti eljárást követve, de az 1-brómpropánt jód-butánnal és az 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(piperidin-4-il)-propán-l-ont l-(4~amino-5-klór-2,3dimetoxi-fenil)-3-(piperidin-4-il)-propán-1-ónnal helyettesítve 1-(4-amino-5-klór-2,3-dimetoxi-fenil)- 3 -[l-(but-l-il)piperidin-4-il]-propán-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 175— 176°C-on olvad.
11. példa
1-(4-Amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-{1-[2-(met il-szulfonilamino ) -etil ] -piperidin-4- il} -propán-1 -on
Olyan (I) általános képletü vegyület előállítása, amelyben R kloratom, R metoxicsoport és R4 (b) általános képletü csoport, ebben p értéke 0, q értéke 2 és R' 1-[(metil-szulfonil)-amino]-etil-csoport ·*»· · ·· ·· ·· • ·
-7840 mg (0,9 mmol) etilén-imint 5 ml toluolban oldunk. Az oldatot jégfürdőben hűtjük, és 0,1 mg (1 mmol) metánszulfoni1klorid 1 ml toluollal készült oldatát adjuk lassan hozzá. Az elegyet 20 percig keverjük, miközben 1-[2-(metil-szulfonil)etil]-etilén-imin képződik.
240 mg (0,8 mmol), a 3. vagy a 7. példa szerint előállított l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(piperidin-4-il)-propán-1-ont 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, és szűrőn keresztül hozzáadjuk az l-[2-(metil-szulfonil)-etil]-etilén-imin oldatát. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot három alkalommal vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 15% metanolt tartalmazó metiléndikloridot használunk, így l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3{l-[2-(metil-szulfonil-amino)-etil]-piperidin-4-il}-propán-l-onhidrokloridot kapunk, amely 123-126 °C-on olvad.
12. példa l-[4-Amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-3~{1 Γ 2-(meti1-szülfoni1-amino)-etill-piperidin-4-il}-propán-1-on
Olyan (I) általános képletü vegyület előállítása, amelyben R1 klóratom, R° 3,5-dimetoxi-benzil-oxi-csoport és R4 (b) általános képletü csoport, ebben p értéke 0, q értéke 2 és R? 2(metil-szulfőni1-amino)-etil-csoport (a) lépés
1,19 g (2,8 mmol), a 11. példa szerint előállított l-(4amino-5-klór-2-metoxi-feni 1)-{l-[2-(metil-szulfonil-amino)eti1]-piperidin-4-i1}-propán-1-ont 50 ml metilén-dikloridban • ♦ · * · •··♦ ·· • »···♦· · · · · ·· · ·· »< ···
-79oldunk. Az oldathoz 4 ml (1,0 g, 4,0 mmol) met ilén-dikloridos bór-tribromidot adunk, és az elegyet megközelítőleg 12 órán át keverjük. Ezután jégre öntjük, és 150 ml metiléndikloriddal és ammónium-hidroxiddal hígítjuk. A kétfázisú elegyet addig keverjük, amíg a metilén-dikloridos rétegben oldat képződik. A vizes réteget elválasztjuk, és 100 ml friss metilén-dikloridot adunk hozzá, majd az így képződött kétfázisú elegyet keverjük. A metilén-dikloridos rétegeket egyesítjük és kálium-karbonáton szárítjuk. Szűrés és bepárlás után 0,8 g (2,0 mmol) 1-(4-amino-5-klór-2-hidroxifenil)-3-(l-[2-(metil-szulfonil-amino)-etil]-piperidin-4il}-propán-1-ont kapunk.
(b) lépés
0,78 g (1,93 mmol) 1 - ( 4-ainino-5-klór-2-hidrox i-f eni 1 ) 3-{l-[2-(metil-szulfonil-amino)-etil]-piperidin-4-il}-propán-l-ont, 0,396 g (2,12 mmol) 3,5-dimetoxi-benzil-kloridot és 2,6 g (1,88 mmol) kálium-karbonátot kb. 2 ml dimetilformamidban környezeti hőmérsékleten 48 órán át keverünk. Ezután további 0,05 g (0,13 mmol) 3,5-dimetoxi-benzi1kloridot adunk az elegyhez, és a keverést 24 órán át folytatjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és metilén-dikloridot és vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adunk a maradékhoz. A képződött kétfázisú elegyet keverjük, majd a metilén-dikloridos réteget elválasztjuk, két alkalommal vízzel mossuk és kálium-karbonáton szárítjuk. Szűrés és bepárolás után 1,2 g nyers terméket kapunk.
A fenti terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 3% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot • · ·· ·· • * · · · • · · * · • · · ♦ · · · • ······ « · · · • · · · · · · ««·
-80használunk, így 0,53 g (0,98 mmol) l-[4-amino-5-klór-2(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-3-{l-[2-(metil-szulfonilamino)-etil]-piperidin-4-il}-propán-1-ont különítünk el. Etanolos hidrogén-klorid-oldatból végzett átkristályosítás után 0,54 g (0,93 mmol) 1-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxibenzil-oxi)-fenil]-3-{l-[2-(metil-szulfonil-amino)-etil]piperidin-4-il}-propán-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 123-126'C-on olvad.
A 12. példa (a) lépését követve, de az 1-(4-amino-5klór-2-metoxi-fenil)-3-{l-[2-(metil-szulfonil-amino)-etil]piperidin-4-il}-propán-l-ont l-(4-amino-5-klór-2-metoxifenil)- 3 -[l-(but-l-il )-piperidin-4-il]-propán-l-onnal helyettesítve, és azután a 12. példa (b) lépését elvégezve l-[4-amino-5-klór-2-(3,5-diumetoxi-benz il-oxi)-fenil]-3-[1(but-l-il)-piperidin-4-i1]-propán-1-on-hidrokloridot kapunk, amely 179-182’C-on olvad.
A 12. példa (a) lépését követve, de az 1-(4-amino-5klór-2-metoxi-fenil)-3-{l-[2-(metil-szulfonil-amino)-etil]piperidin-4-il}-propán-l-ont 1-(4-amino-5-klór-2-metoxifenil)-3-[1-(pent-l-il)-piperidin-4-il]-propán-l-onnal helyettesítve, és azután a 12, példa (b) lépését elvégezve 1-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-3-[1(pent-l-il)-piperidin-4-il]-propán-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 174-176°C-on olvad.
A 12. példa (a) lépését követve, de az l-(4-amino-5-klór-2metoxi-f enil)-3-{1-[2-(met il-szulf onil-amino)-etil]-piperidin-4•··· ·· * ·
-81il}-propán-1-ont 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil) — 3—[1—(2 — metoxi-etil)-piperidin-4-il]-propán-1-ónnal helyettesítve, és azután a 12. példa (b) lépését elvégezve 1-[4-amino-5klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]— 3 — [1-(2-metoxietil )-piperidin-4-il]-propán-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 183-184°C-on olvad.
A 12. példa (a) lépését követve, de az 1-(4-amino-5klór-2-metoxi-fenil)-3-{l-[2-(metil-szulfonil-amino)-etil]piperidin-4-il}-propán-l-ont l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil) — 3 — {1 — [2—(dimetil-amino-szulf oni1-amino)-etil]-piperidin-4-i1}-propán-1-ónnal helyettesítve, és azután a 12. példa (b) lépését elvégezve 1-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil]-3-{l-[2-(dimetil-amino-szulfonilamino)-etil]-piperidin-4-il}-propán-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 173-176’C-on olvad.
A 12. példa (b) lépését követve, de a 3,5-dimetoxi-benzil-kloridot benzil-kloriddal helyettesítve 1-[4-amino-5klór-2-(benzil-oxi)-fenil]-3-{l-[2-(metil-szulfoni1-amino)etil]-piperidin-4-il}-propán-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 193-194°C-on olvad.
A 12. példa (b) lépését követve, de a 3 , 5-d iinetox i benzil-kloridot 3-metoxi-benzil-kloriddal helyettesítve l-[4-amino-5-klór-2-(3-metoxi-benzil-oxi)-fenil]-3-{l-[2(metil-szulf onil-amino)-etil]-piperidin-4-il}-propán-1-onhidrokloridot kapunk, amely 174-176’C-on olvad.
• · · · · • · • ·« ·· « * ·««*·* · · · · «« · ·« ·· ·*·
-82Α 12. példa (a) lépését követve, de az 1-(4-amino-5klór-2-metoxi-fenil)-3-{l-[2-(metil-szulfonil-amino)-etil]piperidin-4-il}-propán-l-ont l-(4-amino-5-klór-2-metoxifenil)-5-(piperidin-l-il)-pentán-1-onnal helyettesítve, és azután a 12. példa (b) lépését elvégezve, de a 3,5-dimetoxibenz il-klor időt, jód-etánnal helyettesítve l-(4-amino-5-klór2-etoxi-fenil)-5-(piperidin-l-il)-pentán-l-on-hidrokloridot kapunk, amely 230-231°C-on olvad.
A 12. példa (a) lépését követve, de az l-(4-amino-5klór-2-metoxi-fenil)-3-{l-[2-(metil-szülfonil-amino)-etil]piperidin-4-il}-propán-l-ont 1-(4-amino-5-klór-2-metoxifeni1)-5-(piperidin-1-i1)-pentán-1-onnal helyettesítve, és azután a 12. példa (b) lépését elvégezve, de a 3,5-dimetoxibenzil -klór idő t 1-bróm-propánnal helyettesítve l-[4-amino5-klór-2-(prop-l-il-oxi)-fenil]-5-(piperidin-l-il)-pentán-lon-hidrokloridőt kapunk, amely 232-233’C-on olvad.
A 12. példa (a) lépését követve, de az 1-(4-amino-5klór-2-metoxi-fenil)—3 — {1 — [2—(met il-szülfonil-amino)-etil]piperidin-4-il}-propán-l-ont l-(4-amino-5-klór-2-metoxifenil)-5-(piperidin-1-il)-pentán-1-ónnal helyettesítve, és azután a 12. példa (b) lépését elvégezve, de a 3,5-dimetoxibenzil-kloridot 3,5-dimetil-benzil-kloriddal helyettesítve l-[4-amino-5-klór-2-(3,5-dimetil-benzil-oxi)-f enil]-5-(piperidin-1 - il )-pentán-1-on-hidroklor időt kapunk, amely 218— 233°C-on olvad.
A 12. példa (a) lépését követve, de az 1-(4-ainino-5·«·· · ·«*# ·* · ♦ * · · · * ··«·«« · · · · ·· » ·· ·· «4 *
-83klór-2-metoxi-fenil)-3-{l-[2-(metil-szulfonil-amino)-etil]piperidin-4-il}-propán-1-ont l-(4-amino-5-klór-2-metoxifenil)-5-(4-( amino-karbonil)-piperidin-l-il]-pentán-1-ónnal helyettesítve, és azután a 12. példa (b) lépését elvégezve, de a 3,5-dimetoxi-benzil-kloridot 3-metoxi-benzil-kloriddal helyettesítve l-[4-amino-5-klór-2-(5-metoxi-benzil-oxi)fenil]-5-[4-(amino-karbonil)-piperidin-l-il]-pentán-1-onhidrokloridot kapunk, amely 204-205°C-on olvad.
. példa
1-(4-Amino-5-klőr-2-metoxi-fenil)-3-{1-[3 -(4-metoxi-fenil)prop-l-il]-piperidin-4-il)-propán-l-on
Olyan (I) általános képletü vegyület előállítása, amelyben r! klóratom, R^ hidrogénatom, R^ metoxicsoport és R4 (b) általános képletú csoport, ebben p értéke 0, q értéke 2 és R' 3(4-metoxi-fenil)-prop-1-il-csoport (a) lépés
1,5 g (5,16 mmol), a 3. vagy a 7. példa szerint előállított 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-f enil)-3-(piridin-4-il)propán-l-on és 1,64 g (5,93 mmol) 3-(4-metoxi-feni1)-1-jódpropán elegyét 13 ml acetonitrilben nitrogén alatt kb. 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 5% metanolt és 0,1% ammóniumhidroxidot tartalmazó metilén-dikloridot használunk, így 1,82 g (3,28 mmol) 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-{1[3-(4-metoxi-fenil)-prop-l-il]-piridin-4-il}-propán-1-on hidrojodidot kapunk.
·· · • · · · · r • ·*···« · · · • · · ·· ·«
-84(b) lépés
1,82 g (3,28 mmol) 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3[l-[3-(4-metoxi-fenil)-prop-1-il]-piridin-4-il}-propán-1-onhidrojodidot 30 ml dimetil-formamidban oldunk, és 350 mg platina(IV)-oxid katalizátor jelenlétében 345 kPa nyomáson hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük és nagy vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml metilén-dikloridban oldjuk, és az oldatot ammónium-hidroxid-oIdattal hígítjuk. A metilén-dikloridos réteget elválasztjuk és három alkalommal jeges vízzel mossuk. A metilén-dikloridos réteget nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolos hidrogén-kloridból kristályosítva 1,38 g (3,09 mmol) 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-{l-[3-(4-metoxifenil)-prop-l-il]-piperidin-4-il}-propán-1-on-hidrokloridot kapunk, amely 188-190°C-on olvad.
A 13. példa (a) lépését követve, de a 3-(4-metoxi-fenil)-l-jód-propánt 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-l-jód-propánnal helyettesítve, és azután a 13. példa (b) lépését elvégezve l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-{l-[3-(3,5-dimetoxi-fenil)-prop-1-il]-piperidin-4-il}-propán-1-on-hidrokloridot kapunk, amely 160-163°C-on olvad.
A 13. példa (a) lépését követve, de a 3-(4-metoxi-fenil)-l-jód-propánt 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-jód-propánnal helyettesítve, és azután a 13. példa (b) lépését elvégezve l-(4-amino-5-k.lór-2-metoxi-fenil)-3-{l-[3-(3,4-dimetoxifeni1)-prop-1-il]-piperi d in-4-il}-propán-1-on-hidrokloridot kapunk, amely 177-179°C-on olvad.
··♦· · »··· ·· · • · · · ♦ • · ·'«· « A · t · · · «· ·· «« «
-85A 13. példa (a) lépését követve, de a 3-(4-metoxi-fenil)-l-jód-propánt 3-[3,4-(etilén-dioxi)-fenil]-l-jódpropánnal helyettesítve, és azután a 13. példa (b) lépését elvégezve l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-{l-{3~[3,4(etilén-dioxi)-fenil]-prop-1-il}-piperidin-4-il}-propán-1on-hidrokloridot kapunk, amely 168-170°C-on olvad.
A 13. példa (a) lépését követve, de a 3-(4-metoxi-fenil)-l-jód-propánt 3-[3,4-(metilén~dioxi)-fenil]-l-jódpropánnal helyettesítve, és azután a 13. példa (b) lépését elvégezve l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)—3—{l—{3—[3,4— (metilén-dioxi)-fenil]-prop-l-il}-piperidin-4-il}-propán-lon-hidrokloridot kapunk, amely 200-202°C~on olvad.
A 13. példa (a) lépését követve, de a 3-(4-metoxi-fenil)-1-jód-propánt 3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1-jód-propánnal helyettesítve, és azután a 13. példa (b) lépését elvégezve l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-{l-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)—prop-l-il]-piperidin-4-il}-propán-1-on-hidroklóridőt kapunk, amely 180-182°C-on olvad.
A 13. példa (a) lépését követve, de az 1-(4-amino-5klór-2-metoxi-fenil )-3-(piridin-4-il)-propán-1-ont l — [4 — amino-5-klór-2,3-(etilén-dioxi)-fenil]-3-(piridin-4-il)propán-1-ónnal helyettesítve, és azután a 13. példa (b) lépését elvégezve 1-[4-amino-5-kiór-2,3-(etilén-dioxi)fenil]-3-{1-[3-[4-metoxi-f enil)-prop-1-il]-piperidin-4-il}propán-1-on-hidrokloridőt kapunk, amely 188-189°C-on olvad.
-86• ··· · *·*· *· • · f ··
9 99 i · • · 999· 9 · 9· ·· * «499 ·· *
14. példa l-(4-Amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-5~(pj P''1 *·^441 ü )-pentán
1-οη ,|óállítása,
Olyan (I) általános képletü vegyül1 η , „1 , , , „9 , . Ί , , i/Ι nietoxicsoport és amelyben Rx kloratom, R* hidrogénatom, d4 / \ 4. uu u értéke 0, n értéke
R (a) általános kepletu csoport, ebben i' és r5 és r6 együtt piperidin-1 -i 1 -cseP*'1 bán n „ , tetrahidrofurán236 g (9,71 mól) magnéziumot 3,5 I nitrogén alatt szuszpendálunk, és '· liter (8’68
9,63 mól) l-bróm-4-klór-butánt adunk nzZ'á °lyan ütemben, az elegy hőmérséklete 25°C alatt 'adj 4θθ £ ’ a „, , , ί 4-amino-5-klór-2pelda szerint előállított N-metoxi-N-me'1 hogy metoxi-benzamidot . , . . . . ... j.iránban oldunk, liter tetrahidr''1 1 az oldatot -20”C-ra klór-metil-szilánt hű tjük, és n i t r '' h 11 a4att adunk hozzá. Az el' hagyjuk
410 és
30°C közötti hőmérsékletre melegedr· f iti a j d 2,5 liter, magnéziumot és l-bróm-2-klór-butánt tar ,, | rna/.ó oldatot adunk hozzá kb. 20 perc alatt. Az elegyet 5’' ,n hűtjük, majd 420 ml tömény sósav 5 liter vízzel készül oldatába öntjük. Az elegyet 32’C-ra melegítjük, 15 percig /érjük, és azután kb. 2 liter etil-acetáttal hígítjuk /·.
szerves réteget elválasztjuk, egymást követően 2 liter zz<;l és 2 liter, vízzel 1:1 arányban hígított telít .nátrium-klorid — oldattal, majd telített vizes nátr > in /1orid-oldattal mo ssuk. A vizes rétegeket egyesítjük etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket e' jük, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bep
,. A maradékot forró hexánban felvesszük és szobahőmér ' z < \f-n kb .
órán
-87···· · ···· *» · • · · · * • · · ♦ « · ♦ • ♦·«··· 4 · · » ·*· « ·· ·· 4· « át hagyjuk állni, miközben csapadék válik ki. A csapadékot szűréssel elkülönítjük és hexánnal mossuk. Szárítószekrényben, 50 és 55°C közötti hőmérsékleten, nitrogén alatt való szárítás után 365 g (1,33 mól) 1-(4-amino-5-klór-2metoxi-fenil)-5-klór-pentán-l-ont kapunk.
(b) lépés
365 g (1,33 mól) 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-feni1)-5klór-pentán-l-on, 620 g (7 mól) piperidin és 30 g (0,2 mól) nátrium-jodid keverékét 1 liter dimetil-formamidban 78 és 82°C közötti hőmérsékleten tartjuk 4 órán át. A reakcióelegyet hagyjuk öO'C-ra hűlni, majd 12 órán át keverjük, és 5 liter vizet adunk hozzá. A keverést 25-30°C-on még egy órán át folytatjuk, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, 4 liter vízzel mossuk és 12 órán át szívatással szárítjuk.
A csapadékot kb. 2 liter etil-acetátban oldjuk kb. 50°Con történő melegítés közben, majd 130 ml tömény sósav 4 liler vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük, majd a keverést 3 órán át jeges hűtés közben folytatjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, és 1 liter hideg víz:etil-acetát = 1:1 eleggyel, majd utána 1 liter etil-acetáttal mossuk. A csapadékot vákuumszárítószekrényben 45-50°C-on nitrogén alatt 24 órán át, majd 5055’C-on 24 órán át és végül szobahőmérsékleten 48 órán át szárítjuk.
A száraz csapadékot kb. 9 liter forró metanolban oldjuk. Az oldatot szűrjük és azután vákuumban kb. 4 liter térfogatra bepároljuk. Reagens minőségű alkoholt adunk a maradékhoz, és az elegyet atmoszféra nyomáson, 72-74°C-on 5 ···· · . . ···! .··. · • · · « W · · • · ···· · · · · · ·· * ·« ««
-88liter végtérfogat eléréséig desztilláljuk. A megmaradó elegyet szobahőmérsékleten kb. 12 órán át, majd jégfürdőben órán át keverjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, és kb. 1,5 liter alkohollal mossuk. Az elkülönített csapadékot szárítószekrényben 55-60°C-on nitrogén alatt szárítjuk, és a száraz csapadékot egy 10-es méretű klinikai szitán átengedjük. További, vákuumszárítószekrényben 55 és 60°C között és nitrogén alatt 12 órán át végzett szárítás után 357 g (0,99 mól) 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-feni1)-5(piperidin-1-i1)-pentán-1-on-hidrokloridőt kapunk, amely 220-222°C-on olvad.
A 14. példa szerinti eljárást követve, de a piperidint 4-meti1-piperidinnel helyettesítve 1-(4-amino-5-klór-2metoxi-fenil)-5-(4-metil-piperidin-l-il)-pentán-1-on-hidrokloridot kapunk, amely 197-198°C-on olvad.
15. példa l-(4-Amino-5-klór-2-inetoxi-fenil)-5-(piperidin-l-il)-pentán1 -on
Olyan (I) általános képletü vegyület előállítása, amelyben R^ klóratom, R^ hidrogénatom, R^ metoxicsoport és R^ (a) általános képletü csoport, ebben p értéke 0, n értéke 4 és r5 és Ηθ együtt piperidin-l-il-csoportot alkot
6,6 g (30 mmol) 5-(piperidin-1-i1)-valeriánsav-hidroklorid 100 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját jégürdőben hűtjük, és 100 ml 1 n tetrahidrofurános lítiumbisz(trimetil-szili1)-amid-oldatot adunk hozzá. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. 2,15 g (10 mmol) 2-metoxi-4-amino-5-klór-89*··· · ·· • ••f·· • ·· * · · ·· ···· » · « · • ·· ·· benzoesav-metil-észter és 2,5 ml (20 mmol) klór-trimetilszilán 25 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét jégfürdőben hűtjük, és 20 ml 1 n tetrahidrofurános lítium-bisz(trimetilszilil)-amidot adunk hozzá. Az 5-(piperidin-1-il)-valeriánsavat és az 1 η 1ítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot tartalmazó oldatot jégürdőben hűtjük, és a 2-metoxi-4-amino-5klór-benzoesav-metil-észtert tartalmazó oldatot 5 perc alatt hozzáadjuk. A reakcióelegyet a hűtőfürdőből kivesszük, és 50-55 °C-on 2 órán át keverjük, majd 25 ml tömény sósav 175 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Ezután 50-55”C-on enyhe nitrogénáramban keverjük, majd 120 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet jégfürdőben még 1 órán át keverjük, miközben csapadék válik ki. Ezt a csapadékot szűréssel elkülönítjük és etil-acetáttal mossuk. A csapadékot kb. 40 ml forró izopropanollal 30 percig, majd jégfürdőben 1 órán át keverjük. A csapadékot szűréssel elkülönítjük és izopropanollal mossuk. Vákuumszárítószekrényben 55-60°C-on, nitrogén alatt 18 órán át történő szárítás után 2,9 g (8 mmol) 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-5-(piperidin-l-il)pentán-l-on-hidroklóridőt kapunk.
16. példa
A következőkben jellemző, (I) általános képletü vegyűletet tartalmazó gyógyászati készítményeket mutatunk be.
Orális készítmény
Egy orális adagolásra alkalmas oldat az alábbi összetevőket tartalmazza:
(I) általános képletü vegyűlet 100-1000 mg
Citromsav-monohidrát 105 mg ····
-90q.s. 100 ml-ig ···
Nátrium-hidroxid
Aromaanyag
Víz mg
Intravénás készítmény
Egy intravénás adagolásra alkalmas oldat az alábbi összetevőket tartalmazza:
(I) általános képletű vegyület
Dextróz-monohidrát
Citromsav-monohidrát
Nátrium-hidroxid
Injekciós víz
10-100 mg
q.s. az izotóniássá tételhez
1,05 mg
0,18 mg
q.s. 1,0 ml-ig
Tabletta készítmény
Az (I) általános képletű vegyületet tabletta formájában tartalmazó készítmény az alábbi összetevőket tartalmazza:
(I) általános képletű vegyület
1%
Mikrokristályos cellulóz
73%
Sztearinsav
25%
Kolloid szilicium-dioxid
1%
17. példa
Mellkasi nyelőcső 5-HT^ receptorokkal végzett meghatározás
A következőkben egy in vitro meghatározást írunk le, amely patkányból izolált nyelőcsőizom-nyálkahártyát használ annak megállapítására, hogy a vizsgált vegyületek közül melyek 5-HT^ ligandumok.
Mellkasi nyelőcsöveket hím Sprague-Dawley patkányokból kipreparálunk és Tyrode-oldatba helyezünk. A külső harántcsíkolt
-91izmot elkülönítjük, hogy az izom nyálkahártyához hozzáférjünk. A nyálkahártyákat függőlegesen 10-10 ml szövetfürdőbe helyezzük, amely metiszergidet (1 μΜ) , kokaint (30 μΜ) és kortikoszteront (30 μΜ) tartalmaz Tyrode-oldatban. Az oldatót 37°C-on tartjuk és folyamatosan 95% oxigénből és 5% szén-dioxidból álló gázelegyet vezetünk át rajta.
Minden ként további 0,5 g nyugalmi feszültséget feszültséget , majd 15 percenalkalmazunk.
μΜ karbachollal tartós összehúzódást é s azután a szövetet 5-HT hatásának tesszük ki kumulatív koncentráció alkalmazásával, a koncentrációt maximális vagy közel maximális elernyedés eléréséig növelve. Az
5-HT az izom -nyálkahártyaszövet koncentráció-függő, δ-ΗΤ^ receptor által közvetített elernyedését okozza.
szövetet hatóanyag-mentes Tyrode-oldat hatásának tesszük ki 30 percig, majd karbachollal ismét Összehúzódást váltunk ki. A szövetre ezután a vizsgálandó vegyületet engedjük hatni.
Ha a vegyület, önmaga nem idézi elő a nyelőcsőizom-nyálkahártya elernyedését, a szövetet a vizsgálandó vegyület jelenlétében tesszük ki
5-HT hatásának. Azokat a vegyületeket, amelyek önmagukban elernyedést váltanak ki, δ-ΗΤ^ receptor agonistaként, azokat a vegyületeket pedig, amelyek az 5-HT-ra adandó elernyedés! választ gátolják, 5HT4 receptor antagonistaként jellemezzük.
A 17. példa szerint eljárva, a találmány szerinti vegyületekre vonatkozóan a következő eredményeket kapjuk:
Vegyület Affinitási állandó (—lo;
A 7,4
B 7,5
C 8,4
D 8,2
E 8,8
F 10,6
Α: 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-5-(piperidin-l-il)-pentán-l-on-hidroklorid
B: 1 — (4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-5-(4-metil-piperidin— 1 — i1)-pentán-1-on-hidroklorid
C: l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-{2-[(metil-szulfonil-amino)-etil]-piperidinil-4-il}-propán-1-on-hidroklorid
D: 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-[1-(n-but il)-piperidin-4-il]-propán-1-on-hidroklorid
E: l-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-{l-[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-prop-l-il]-piperidinil-4-il]-propán-1-on-hidroklorid
F: 1-[4-amino-5-klór-2,3-(etilén-dioxi)-fenil]-3-{l-[3-(4-metoxi-fenil)-prop-l-il]-piperidin-4-il}-propán-1-on-hidroklorid
18. példa
Prokinetikus vizsgálat
A következőkben in vivő vizsgálati módszert írunk le a prokinetikus hatás meghatározására, amely azt méri, hogy a vegyület milyen mértékben befolyásolja a patkányokban a
-93vizsgálati táplálék gyomorból való kiürülésének sebességét. Az eljárást Droppleman és munkatársai ismertették a korábban már hivatkozott irodalmi helyen.
A vizsgálati táplálékot úgy készítjük, hogy 20 g cellulóz gumit (Hercules Inc., Wilmington, Delaware) lassan 200 ml desztillált vízhez adunk, amelyet egy Waring keverővei kb. 20,000 fordulatszámmal keverünk. A keverést addig (kb. 5 percig) folytatjuk, amíg a diszperzió teljessé válik, és a cellulóz hidratálása megtörténik. Három marhahúsleves kockát feloldunk 100 ml meleg vízben, és ezt az oldatot, majd 16 g tisztított kazeint (Sigma Chemical Co. , St. Louis, MO) , 8 g porított cukrot, 8 g kukoricakeményítőt és 1 g porított faszenet keverünk a cellulóz-oldatba. Mindegyik komponenst lassan adagoljuk, és alaposan elkeverjük, így kb. 325 ml sötétszűrkés-feketés homogén pasztát kapunk. A táplálékot azután egy éjszakán át mélyhűtőben tartjuk, mialatt a levegőzárványok eltávoznak belőle. A vizsgálat előtt a táplálékot kivesszük a mélyhűtőből és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni.
Érett, 170-204 g testtömegű hím Sprague-Dawley patkányoktól az élelmet 24 órán át elvonjuk, eközben vizet szabadon fogyaszthatnak. A kísérlet napjának reggelén mindegyik állatot megmérjük, és véletlenszerűen 10 állatból álló kezelési csoportokba osztjuk. Minden patkány vagy hordozót vagy vizsgálandó vegyületet vagy az összehasonlító standard metoklopramidot kapja intraperitoneális injekció formájában. Az injekció után 0,5 órával orálisan 3,0 ml vizsgálati táplálékot adunk minden patkánynak 5,0 ml-es eldobható fecskendőből. Öt vizsgálati táplálék mintát
-94analitikai mérlegen lemérünk, és ezeknek az átlaga adja a vizsgálati táplálék közepes tömegét. Az injektálás után 1,5 óra elteltével minden patkányt leölünk szén-dioxiddal való f u 11 asztással, és a has felnyitása után a gyomrot eltávolítjuk, majd óvatosan csipesszel elzárjuk, és a nyelőcsövet közvetlenül a gyomorkapu záróizmánál elvágjuk. Vigyázva arra, hogy a tartalmából semmit ne veszítsünk el, minden gyomrot egy kis, előre lemért és megfelelően jelölt 7 ml-es csónakba teszünk, és analitikai mérlegen azonnal lemérünk. Ezután minden gyomrot a kisgörbület mentén felnyitunk, csapvízzel kiöblítünk, és a rajta maradt felesleges nedvesség gyengéd leitatása után lemérünk. A gyomorban maradó vizsgálati táplálék a tele gyomor és az üres gyomor tömege közötti különbségként adódik. A megmaradó vizsgálati táplálék tömege és a vizsgálati táplálék átlagos tömege közötti különbség az a vizsgálati táplálék mennyiség, amely az injektálást követő 1,5 óra alatt kiürült.
A válaszokat a kiürült táplálék grammjaiként vagy a kontrolihoz viszonyított %-os változásként adjuk meg. A vizsgálati csoportok átlagait és a standard eltéréseket a referencia csoport megfelelő értékeihez hasonlítjuk. A szignifikanciát Dunnett-féle t-teszttel (Statistical Association Journal, December 1955, 1096-1112) határozzuk meg .
A 18. példa szerint vizsgálva a jelen találmány szerinti vegyületek prokinetikus aktivitással rendelkeznek.
19. példa
Szorongásgátló hatás vizsgálata
-95A következőkben olyan in vivő módszert írunk le a szorongásgátló tulajdonság meghatározására, amely azt méri, hogy a hatóanyag milyen mértékben befolyásolja az egér természetes szorongását, amikor új, fényesen kivilágított környezetbe kerül.
Naív hím C5BI/6J, 18-2Ö g testtömegű egereket 10-es csoportokban hang, hőmérséklet és nedvességtartalom szempontjából ellenőrzött helyen tartunk. Az állatok táplálékot és vizet tetszés szerint fogyaszthatnak. Az egereket 12 óra világos és 12 óra sötét szakaszból álló ciklusban tartjuk, a fényt reggel 6 órakor kapcsoljuk be és este 6 órakor kapcsoljuk ki. Minden kísérletet az állatnak a vizsgálat helyére való érkezése után legalább 7 nappal kezdünk el.
A felderítés során bekövetkező változásokat egy automata készülék segítségével érzékeljük, amelyet az Omni-Tech Electronics Columbus Ohio cégtől kaptunk, és amely hasonló Crawley és Goodwin (1980) készülékéhez, ahogyan azt Kilfoil és munkatársai a korábban idézett cikkben ismertetik. Röviden összefoglalva, a kamra egy 44 x 21 x 21 cm-es plexi üvegből készült doboz, amely fekete plexiüveg válaszfallal két részre van osztva. Az elválasztó falban egy 13 x 5 cm-es nyílás van, amelyen az egér könnyen átjuthat. A sötét kamrának átlátszó oldalai és fehér padlója van. Csupán egy 40 wattos, a kamrák fölé helyezett fluoreszcens fénycső biztosítja a megvilágítást. A Digiscan Animál Activity Monitor System EXYZCN16 (Omni-Tech Electronics) regisztrálja a vizsgálati kamrákban az egér felfedező tevékenységét.
A vizsgálat megkezdése előtt 60 percet adunk az egereknek arra, hogy hozzászokjanak a laboratórium környezethez.
• · ···· ·· · • · · · · ·«······ ·· · ·
-96Mkután az egérnek egy intraperitoneális injekció formájában vizsgálandó vegyületet vagy hordozót beadtunk, az egeret visszahelyezzük az eredeti ketrecébe egy 15 perces kezelésutáni időszakra. Ezt követően az egeret a megvilágított kamrába tesszük és 10 percig figyeljük.
A szorongás gátlása általában a felfedező aktivitásnak a megvilágított területen való növekedéseként jelentkezik. A felfedező tevékenység növekedésére utal a megnövekedett látencia (az az idő, amely alatt az egér a sötét kamrába megy, ha először a megvilágított terület közepére helyezték), az ide-oda mászkálás növekedése, a fokozott vagy változatlan lokomotoros aktivitás (az átlépett rácsvonalak száma) és a sötét részben töltött idő csökkenése.
20. példa
Elvonáskor jelentkező szorongás vizsgálata
A következőkben egy in vivő eljárást írunk le kábító anyagok elvonása által okozott tünetek javulásának meghatározására, amely azt méri, hogy a vegyület milyen mértékben befolyásolja egy kábító anyaggal való krónikus kezelés és azután a kezelés hirtelen megszüntetése után fellépő szorongást egérben.
25-30 g testtömegű naiv hím BKW egereket tizes csoportokba osztva hang, hőmérséklet és nedvesség szempontjából szabályozott helyen ketrecekbe teszünk. Az állatok táplálékot és vizet szabadon fogyaszthatnak. Az egereket 12 óra világos és 12 óra sötét ciklusban tartjuk, a fényt reggel 6 órakor kapcsoljuk be és este 6 órakor kapcsoljuk ki. Minden kísérletet az állatnak a vizsgálat helyszínére történő
-97érkezése után legalább 7 nappal kezdünk el.
A szorongás szintjeit Crawley és Goodwin kétrészes felfedező modellje segítségével (ld. a 19. példát) határozzuk meg. A szorongásgátlás általában a felfedező aktivitásnak a megvilágított területen való növekedéseként jelentkezik. A felfedező tevékenység növekedésére utal a megnövekedett látencia (az az idő, amely alatt az egér a sötét kamrába megy, ha először a megvilágított terület közepére helyezték), az ide-oda mászkálás növekedése, a fokozott vagy változatlan lokomotoros aktivitás (az átlépett rácsvonalak száma) és a sötét részben töltött idő csökkenése.
A megvilágított térben megnövekedett felfedező tevékenységet úgy váltunk ki, hogy az egeret 14 napon át etanollal (8,0 tömeg/térfogat% vízben), nikotinnal (0,1 mg/kg, i.p., napi két alkalommal) vagy kokainnal (1,0 mg/kg, i.p., napi két alkalommal) kezeljük. A szorongást a kezelés megkezdésétől számított 1., 3., 7. és 14. napon értékeljük.
A kezelést hirtelen megszüntetjük, és a felfedező tevékenységet a megvilágított területen 8, 24 és 48 óra elteltével meghatározzuk. Az elvonási fázisban vivőanyagot vagy vizsgálandó vegyületet adunk intraperi toneális injekció formájában. A válaszokat az etanolos, kokainos és nikotinos kezelés megszűnése után a szorongásos viselkedés csökkenésének gátlásaként értékeljük.
. példa
A meg ismerőképességet fokozó hatás vizsgálata
A következőkben olyan modellt írunk le a megismerőképességet fokozó hatás vizsgálatára, amely a Morris-féle víz
-98alatti labirintus (Morris Water Maze) segítségével azt méri, hogy a vizsgált vegyület milyen mértékben képes enyhíteni 30 mg/kg intraperitoneálisan beadott atropin által kiváltott *
emlékezetkiesést.
A 240-260 g testtömegű Sprague Dawley patkányokat a vizsgálatot megelőző éjszakán át és az egész kísérlet alatt a laboratóriumban tartjuk. A Morris-féle víz alatti labirintus egy köralakú medence, amely fekete plexiüvegből készült, átmérője 122 cm, magassága 46 cm és 15 cm-es peremmel van ellátva. A medencét opálos vízzel 35 cm magasságig töltjük meg. A víz felszíne alá kb. 1-2 cm mélységben fekete plexiüvegből készült rejtett padozatot helyezünk el. A medencét négy negyedre osztjuk, amelyeket északi, déli, keleti és nyugati negyedként különböztetünk meg. A padozatot a déli negyedbe, a széltől kb. 24 cm távolságban helyezzük el. Nagy kontraszttal rendelkező tárgyakat helyezünk el körben a helyiségben, amelyek térbeli tájékozódási pontokként szolgálnak. Egy TV kamera követi nyomon a patkányok úszási útvonalát, és az így kapott adatokat vizsgáljuk annak meghatározására, hogy másodpercben mérve mennyi időre volt szüksége a patkánynak ahhoz, hogy megtalálja a padozatot (menekülési látencia). A vizsgálatokat úgy kezdtük, hogy a patkányt a négy negyed egyikébe helyeztük, a fallal szemben. A vizsgálatot hat kísérletből álló blokk képezte (először az északi negyedben, azután a keletiben, déliben, nyugatiban, északiban és végül a keletiben) két egymást követő napon. A vizsgálatok alatt a patkánynak 90 másodpercet adtunk a padozat megtalálására. Ha a patkány sikeresen megtalálta a padozatot, 30 másodpercet kapott a térbeli tájékozódási
-99pontok tanulmányozására, Amikor a patkány nem találta meg a padozatot 90 másodpercen belül, a kísérlet értékeléseként 90 másodpercet adtunk neki, és 30 másodpercre a padozatra helyeztük.
A következő, 8-8 patkányból álló csoportokat alkalmaztuk:
1) vivőanyaggal kezelt kontrollok; 2) atropinnal kezelt kontrollok; 3) atropinnal és vizsgálandó vegyiilettel kezeltek. így a kísérletet arra terveztük, hogy meghatározható legyen, vajon a vizsgálandó vegyület képes-e enyhíteni a 30 mg/kg intraperitoneálisan beadott atropinnal indukált emlékezetkiesést. A tanulási görbék heterogenitásának vizsgálatához és a tanulási görbék elválasztásához statisztikai próbákat alkalmaztunk.
A 21. példa szerinti vizsgálatot elvégezve a találmány szerinti vegyületekről megállapítottuk, hogy fokozzák a megismerőképességet. Például az l-(4-amino-5-klór-2-metoxifenil)-5-(piperidin-1-il)-pentán-1-on-hidroklorid és az 1(4-amino-5-klór-2-metoxi-f eni1)-5-(4-metil-piperidin-l-il)pentán-1-on-hidroklorid 10 ng/kg - 1 mg/kg mennyiségben intraperitoneálisan adagolva hatásosnak mutatkozott ebben a vizsgálatban.
22. példa
Toxicitás
Patkányoknak orálisan 5, 15 és 50 mg/kg/nap mennyiségben egy hónapon át 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-5-(piperidinil -1-i1)-pentán-1-on-hidrokloridot adagoltunk. A kezelés ideje alatt azzal összefüggő patológiás elváltozásokat egyik dózis esetében sem figyeltünk meg.
-100Noha a jelen találmányt annak speciális megvalósítási módjainak bemutatásával írtuk le, a szakember számára nyilvánvaló, hogy számos változtatás tehető és ekvivalens alkalmazható anélkül, hogy a találmány szellemétől és körétől eltérnénk. Minden ilyen módosítás a csatolt igénypontok által meghatározott körbe tartozik.

Claims (28)

1. (I) általános képletú vegyület a képletben r! halogénatom;
hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport és
1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-oxi-csoport (amelyben a fenilcsoport adott esetben 1-3, a halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, amino-karbonil-csoport,
1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos al- kil )-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkanoi1-amino-csoport és 3,4-(metilén-dioxi)-csoport közül egymástól függetlenül választott csoporttal helyettesített), vagy
R^ és R^ együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot alkot; és vagy (b) (a)
-102általános képletü csoport, amelyekben n értéke 3, 4 vagy 5;
p értéke 0 vagy 1;
q értéke 1 vagy 2;
R3 és R8 mindegyike 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt -(CH2)4-, -(CH2)g-, -(CH2)20(CHg)g- csoportot vagy -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2- általános képletü csoportot alkot, amelyekben R8 és RÜ mindegyike hidrogénatom vagy együtt
- (CH2)|.- általános képletü csoportot alkot, amelyben t értéke 1, 2 vagy 3,
R9 hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, és
RÍ9 hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport,
3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-, tienil-, pirrolil- vagy furilcsoport (amely adott esetben 1-2, az 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, trifluor-metil-csoport és halogénatom közül egymástól függetlenül választott csoporttal helyettesített) vagy -(CH2)XR^3 általános képletü csoport, ebben x értéke 0, 1, 2 vagy 3, és r!2 hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkiloxi-csoport, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -so2nr13r14, -nr13so2r14, -NR13SO2NR14R15 vagy -NR13C(0)NR14R15 általános képletü csoport, amelyekben
-103- r!3, r!4 és rI^ egymástól függetlenül ···· · hidrogénatom, 1-4 szén atomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy arilcsoport; és
R' hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport (amelyben a fenilcsoport adott esetben
1-3, az 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, metiléndioxi-csoport, etilén-dioxi-csoport vagy halogénatom közül egymástól függetlenül választott csoporttal helyettesített) vagy általános képletü csoport, ebben z értéke 2 vagy 3, és r!2 jelentése a fenti;
és gyógyászatilag elfogadható sói, egyedi izomerjei és izomerkeverékei .
2. Az 1. igénypont szerinti (la) általános képletü vegyület, a képletben n értéke 3, 4 vagy 5;
p értéke 0 vagy 1;
r! halogénatom;
r3 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport; és
-104R° és R° egyaránt 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt -(0112)4-, -(0112)5-, -(CH2 )2θ(0Η2 )2“ csoportot vagy -CHr8cH2Cr9r4QcHR44OH2- általános képletü csoportot alkot, amelyben
R és R-11 mindegyike hidrogénatom vagy együtt -(CH2)^- általános képletü csoportot alkot, amelyben t értéke 1, 2 vagy 3,
R^ hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-oxicsoport, és
R4® hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport,
3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-, tienil-, pirrolil- vagy furilcsoport (amely adott esetben 1-2, az 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, trifluor-metil-csoport és halogénatom közül egymástól függetlenül választott csoporttal helyettesített) vagy -(CH2)XR4^ általános képletü csoport, ebben x értéke 0, 1, 2 vagy 3 és
R4^ hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkiloxi-csoport, -C(0)NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)OR44, -so2nr43r44, -nr43so2r44, -NR43SO2NR44R45 vagy -NR43C(O)NR14R45 általános képletü csoport, amelyekben R43, R44 és R4^ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
-105trifluor-metil-csoport;
és gyógyászatilag elfogadható sói, egyedi izomerjei és izomerkeverékei.
3. A 2. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben p értéke 0 és R5 és R6 együtt -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2- általános képletü csoport.
4. A 3. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben n értéke 4.
5. A 4. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R^ klóratom, R8 metoxicsoport és R8 , R9 és egyaránt hidrogénatom.
6. Az 5. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben
R^-θ hidrogénatom, nevezetesen 1-(4-amino-5-klór-2-metoxifenil)-5-(piperidinil-l~il)-pentán-l-on és gyógyászatilag elfogadható sói.
7. A 6. igénypont szerinti vegyület, amely l-(4-amino-5klór-2-metoxi-fenil)-5-(piperidinil-l-il)-pentán-1-onhidroklorid.
8. Az 5. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R-^θ metilcsoport, nevezetesen az 1-(4-amino-5-klór-2-metoxifenil)-5-(4-metil-piperidinil-l-il)-pentán-l-on és gyógyászatilag elfogadható sói.
9. A 8. igénypont szerinti vegyület, amely 1-(4-amino-5klór-2-metoxi-fenil)-5-(4-metil-piperidinil-l-il)-pentán-1-onhidroklorid.
-106-
10. Az 1. igénypont szerinti általános képletű vegyület, a képletben p értéke 0 vagy 1;
q értéke 1 vagy 2;
R1 halogénatom; és
2 · x x
R6 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport;
R 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport vagy
2 x
R es R° együtt metilen-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot alkot; és
R' hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport (amelyben a fenilcsoport adott esetben 1-3, az 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, metilén-dioxi-csoport, etilén-dioxicsoport vagy halogénatom közül egymástól függetlenül választott csoporttal helyettesített) vagy -(CH2)zR42 általános képletű csoport, ebben z értéke 2 vagy 3, és
1 2
R1 hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14, -SO2NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13SO2NR14R15 vagy -NR^3C(O)NRÍ4r15 általános képletű csoport, amelyekben
R^3, R^4 és r!5 egymástól függetlenül hidrogén-107atom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy arilcsoport; és gyógyászatilag elfogadható sói, egyedi izomerjei és izomerkeverékei.
11 . A 10. igénypont szerint i olyan vegyület, amelyben q értéke 2 • 12. A 11. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R4
klóratom, R3 hidrogénatom és R3 metoxicsoport.
13. A 12. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben p értéke 0 és R? n-butil-csoport, nevezetesen 1-(4-amino-5klór-2-metoxi-fenil)-3-(1-(n-but il)-piperidin-4-il]-propán1-on és gyógyászatilag elfogadható sói.
14. A 13. igénypont szerinti vegyület, amely l-(4-amino5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(l-(n-butil)-piperidin-4-il]-propán- 1-on-hidroklorid .
15. A 12. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben p értéke 0 és R? 2-[(metil-szulfonil)-amino]-etil-csoport, nevezetesen az 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-{2-[(metil -szül főni 1- ami no) -etil] -piperidin-4- il }-propán-1-on és gyógyászatilag elfogadható sói.
16. A 15. igénypont szerinti vegyület, amely l-(4amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(2-((metil-szülfonil-amino)etil]-piperidin-4-il}-propán-1-on-hidroklorid.
17. A 12. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben p értéke 0 és R? 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-prop-1-il-csoport, nevezetesen 1-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(1-(3-(3,4dimetoxi-fenil)-prop-l-il]-piperidin-4-il}-propán-1-on és gyógyászatilag elfogadható sói.
18. A 17. igénypont szerinti vegyület, amely 1—(4—
-108- amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-3-{l-[3-(3,4-dimetoxi-fenil)prop-l-il]-piperidin-4-il}-propán-1-on-hidroklorid.
19. A 11. igénypont szerinti olyan vegyűlet, amelyben R4 klóratom és R2 és R2 együtt etilén-dioxi-csoport.
20. A 19. igénypont szerinti olyan vegyűlet, amelyben p értéke 0 és R7 3-(4-metoxi-feni1)-prop-1-i1-csoport, nevezetesen az 1-[4-amino-5-klór-2,3-(etilén-dioxi)-fenil]3-{1-[3-(4-metoxi-fenil)-prop-l-il]-piperidin-4-il}-propán1-on és gyógyászatilag elfogadható sói.
21. A 20. igénypont szerinti vegyűlet, amely l—[4— amino-5-klór-2,3-(etilén-dioxi)-fenil] -3-{1-[3-(4-metoxifenil ) -prop-l-il]-piperidin-4-il}-propán-1-on-hidroklorid.
22. Az 1. igénypont szerinti (Ic) általános képletü vegyűlet, a képletben
R4 halogénatom;
q
R° (1-4 szénatomos alkil)-feniI-oxi-csoport (amelyben a fenil-csoport adott esetben 1-3, a halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-csoport,
1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, amino-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkilamino-csoport, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-csóport, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport és 3,4-metiléndioxi-csoport közül egymástól függetlenül választott
-109csoporttal helyettesített);
R4 vagy (a) általános képletú csoport, a képletben n értéke 3, 4 vagy 5;
p értéke 0 vagy 1;
q értéke 1 vagy 2;
r5 és R8 egyaránt 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt — (CHgJzj-» —(CH2 )(5—> “ ( CH2 ) 2°( ch2 cs°P°rtot vagy -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2- általános képletü csoportot alkot, amelyben
R8 és rH mindegyike hidrogénatom vagy együtt
-(ΟΗ2)^- általános képletü csoportot alkot, amelyben t értéke 1, 2 vagy 3,
R9 hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-oxicsoport, és r40 hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport,
3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-, tienil-, pirrolil- vagy furilcsoport (amely adott esetben 1-2, az 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, trifluor-metil-csoport és halogénatom közül egymástól függetlenül választott csoporttal helyettesített) vagy -(CH2)XR1^ általános
-110képletű csoport, ebben x értéke 0, 1, 2 vagy 3 és
R hidroxilcsoport, 1-4 szenatomos alkiloxi-csoport, -C(O)NR13R14, -nr13c(o)r14, -nr13c(o)or14, -so2nr13r14, -nr43so2r44, -NR13SO2NR14R15 vagy -NR43C(0)NR44R15 általános képletú csoport, amelyekben R43, R44 és R4^ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy trifluormetil-csoport; és
R? hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alki1)-csoport (amelyben a fenilcsoport adott esetben 1-3, az 1-4 szénatomos alkil-oxicsoport, metilén-dioxi-csoport, etilén-dioxicsoport vagy halogénatom közül egymástól függetlenül választott csoporttal helyettesített) vagy -(CH2)ZR43 általános képletú csoport, ebben z értéke 2 vagy 3, és R4^ jelentése a fenti;
és gyógyászatilag elfogadható sói, egyedi izomerjei és izomerkeverékei.
o
23, A 22. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R adott esetben helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkil)-oxicsoport és R4 (a) általános képletú csoport.
24, A 23. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R§ és R® együtt -CHR8CH2CR9R40CHR44CH2- általános képletú csoport.
-111-
25. A 24. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben n értéke 4.
26. A 22. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R adott esetben helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkil )-oxicsoport és (b) általános képletü csoport.
27. A 26. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben q értéke 2»
28. Gyógyászati készítmény, amely egy 1-27. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
29. Anyag vagy anyagösszetétel 5-HT^ receptorokkal kölcsönhatásba lépő vegyületekkel javítható állapotok kezelési eljárásában való alkalmazásra ilyen kezelést igénylő állatokban, a fenti anyag vagy anyagösszetétel egy 1-27. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, és a fenti eljárás abban áll, hogy egy ilyen állatnak a fenti anyag vagy anyagösszetétel terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
30. Anyag vagy anyagösszetétel a 29. igénypont szerinti kezelési eljárásban való alkalmazásra, ahol az állapot egy központi idegrendszeri rendellenesség, gyomor-bél rendellenesség, kardiovaszkuláris rendellenesség vagy a vizeletvezető rendszer rendellenessége.
• · · · · • · · · · ·
- 112 31. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek a képletben r! halogénatom;
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport és
R2 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-oxi-csoport (amelyben a fenilcsoport adott esetben 1-3, a halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, amino-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(1—4 szénatomos alkil )-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport és 3,4-(metilén-dioxi)-csoport közül egymástól függetlenül választott csoporttal helyettesített), vagy
R2 és R2 együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot alkot; és
R4 (0)„ vagy (b)
I • · · ·
113 általános képletú csoport, amelyekben n értéke 3, 4 vagy 5;
p értéke 0 vagy 1;
q értéke 1 vagy 2;
R9 és R8 mindegyike 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt -(CH2)4-, -(ΟΗ2)β-, - (CH2)20(CH2)2“ csoportot vagy -CHR8CH2CR9R10CHRnCH2- általános képletú csoportot alkot, amelyekben
R8 és r!1 mindegyike hidrogénatom vagy együtt
-(CH2)t- általános képletú csoportot alkot, amelyben t értéke 1, 2 vagy 3,
R9 hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, és
RÍ9 hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport,
3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-, tienil-, pirrolil- vagy furilcsoport (amely adott esetben 1-2, az 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, trifluor-metil-csoport és halogénatom közül egymástól függetlenül választott csoporttal helyettesített) vagy -(CH2)XR48 általános képletú csoport, ebben x értéke 0, 1, 2 vagy 3, és
1 2
R hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkiloxi-csoport, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14,
-NR13C(O)OR14, -so2nr13r14, -nr13so2r14, -N'R13SO2NR14R15 vagy -NR1 3C ( 0 ) NR14R: 5 általános képletú csoport, amelyekben
114 r14 £s r15 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, tri fluor-met il-csöpört vagy arilcsoport; és
R? hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport (amelyben a fenilcsoport adott esetben 1-3, az 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, metiléndioxi-csoport, etilén-dioxi-csoport vagy halogénatom közül egymástól függetlenül választott csoporttal helyettesített) vagy -(CI^JjjR4^ általános képletü csoport, ebben z értéke 2 vagy 3, és
R12 jelentése a fenti;
és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, izomerjeik és izomerelegyeik előállítására, azzal jellemezve, hogy (A) egy (II) általános képletü vegyületet (II) vagy védett származékát, amelyben R4 jelentése a találmány összefoglalásában meghatározott, erős bázis jelenlétében egy (III) általános képletü vegyülettel (III) reagáltatjuk, a képletben R , R és R° jelentése a találmány összefoglalásában meghatározott; savanyítunk; dekarboxilezünk; és szükséges esetben a jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk; vagy (B) R3 helyén hidrogénatomot és R4 helyén (a) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására egy (V) általános képletü vegyületet, a képletben P védőcsoport és R^ halogénatom, Lewis sav jelenlétében egy (VI) általános képletü vegyülettel
- 116 Ο (VI) reagáltatunk, a képletben R10 hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és RÍ® halogénatom, n értéke 3, 4 vagy 5; egy L-R^ általános képletü vegyülettel alkilezünk, a képletben L kilépőcsoport és R^ jelentése a fenti; egy HNR^R® általános képletü vegyülettel vagy annak N-oxidjával reagáltatunk, a képletben r5 és R® jelentése a fenti; és a védőcsoporto ( ka ) t eltávolítjuk; vagy (C) R^ helyén (b) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyület előállítására, a képletben p értéke 0 és q értéke 2, egy (VIII) általános képletü vegyületet a képletben R , R és R jelentése a találmány összefoglalásában meghatározott, egy (IX) általános képletü vegyülettel (IX) • * ·
117 reagáltatunk, a képletben R jelentése a találmány összefoglalásában meghatározott; dehidratálunk, és azután hidrogénezünk; vagy (D) R4 helyén (a) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyület előállítására egy (XI) általános képletü vegyületet,
Br. ^C1
- - (CH2)b (XI) a képletben n értéke a találmány összefoglalásában meghatározott, magnéziummal kezelve a megfelelő Grignard reagenssé alakítunk, a Grignard reagenst egy (XII) általános képletü vegyülettel
0 R V 1 (OCHj)CHj S/ 1 ^R3 1 P R2 (XII) reagáltatjuk, a képletben P jelentese vedocsoport és R , R6
és R° jelentése a találmány összefoglalásában meghatározott, a védőcsoportokat eltávolítjuk, és a terméket egy NHR3 R® általános képletü vegyülettel reagáltatjuk; vagy (E) R4 helyén (a) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyület előállítására egy (Ha) általános képletü vegyületet,
118 ···« » • · • · • w • ···· *··: .··. · • · · » • · · · « ·· ♦· «·
R zÍHR6Re
H(T _(CH2)tt (Ha) a képletben R^ és R® jelentése összefoglalásában meghatározott, erős bázis találmány jelenlétében egy (ΧΙΙΊ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, > 1 9 x Ί a képletben minden P jelentése vedocsoport es R , R es R jelentése a találmány összefoglalásában meghatározott; vagy (F) kívánt esetben egy R4 helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó, ebben R? jelentése hidrogénatom, (I) általános képletű vegyületet L-RÓU általános képletű vegyülettel, a képletben L kiléőcsoport és R^O 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos alkil) csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3, az 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, metilén-dioxi-csoport, etilén-dioxi-csoport vagy halogénatom közül egymástól függetlenül választott szubsztituenssel helyettesített, vagy L-(CH2)ZR^ általános képletű vegyülettel alkilezünk, a képletben z es R ώ jelentese a találmány összefoglalásában meghatározott, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R4 (b) általános
- 119 ···· » * · • · · * · ···» ·· · **»·· ·« • · < w
V · · ' ·· ·· képletü csoport, ebben R7 hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy (G) kívánt esetben egy olyan (I) általános képletú vegyületet, amelyben R4 (b) általános képletü csoport, ebben R7 hidrogénatom, egy X-R^l általános képletú vegyülettel alkilezünk, a képletbenXazacikloprop-l-il-csoport és R^^ -C (O ) R·^·4 , -SO2R4 4, -SOgNRl^Rl 5 általános képletú csoport, ahol R^·4 és R·'·8 jelentése a találmány összefoglalásában meghatározott, így olyan (I) általános képletú vegyületet kapunk, amelyben R4 (b) általános képletú csoport, ebben R7 -CH2CH2NHC(0)R14, -CH2CH2NHSO2R14, -CH2CH2NHSO2NR14R15 vagy -CH2CH2NHC(0)NR14R15 általános képletú csoport; vagy (H) kívánt esetben egy olyan (I) általános képletú vegyületet, amelyben R^ metoxicsoport, demetilezünk, és azután egy L-r22 általános képletú vegyülettel alkilezünk, a képletben r22 2-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3, a halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, aminokarbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkanoi1-aminocsoport és a 3,4-(metilén-dioxi)-csoport közül egymástól függetlenül választott szubsztituenssel helyettesített, így olyan (I) általános képletú vegyületet kapunk, amelyben R° 2-4 szénatomos alkil-oxi- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-oxicsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben a találmány összefoglalásában meghatározott módon helyettesített; vagy (I) kívánt esetben egy olyan (I) általános képletú vegyületet, amelyben p értéke 0, oxidálunk, így olyan (I) általános képletú vegyületet kapunk, amelyben p értéke 1; vagy «··*
120 (J) kívánt esetben egy olyan (I) általános képletú vegyületet, amelyben p értéke 1, redukálunk, így olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, amelyben p értéke 0; vagy (K) kívánt esetben egy nem só formában levő (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk; vagy (L) kívánt esetben egy megfelelő savaddíciós só vagy bázisaddíciós só formájában levő (I) általános képletü vegyületet alkalmas bázissal vagy savval reagáltatva szabad savvá vagy szabad bázissá alakítunk] (M) és kívánt esetben egy kapott racém (I) általános képletü vegyületet izomerjeire választunk szét és az izomereket elkülönítjük.
HU9503357A 1993-05-26 1994-05-25 Process for producing 1-phenylalkanone 5-ht4 receptor ligands and pharmaceutical compositions containing them HUT74870A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6776693A 1993-05-26 1993-05-26
US22860294A 1994-04-26 1994-04-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9503357D0 HU9503357D0 (en) 1996-01-29
HUT74870A true HUT74870A (en) 1997-02-28

Family

ID=26748233

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503357A HUT74870A (en) 1993-05-26 1994-05-25 Process for producing 1-phenylalkanone 5-ht4 receptor ligands and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00112P HU211542A9 (en) 1993-05-26 1995-04-24 Novel 1-phenylalkanone 5-ht4 receptor ligands

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00112P HU211542A9 (en) 1993-05-26 1995-04-24 Novel 1-phenylalkanone 5-ht4 receptor ligands

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5763458A (hu)
EP (1) EP0700383B1 (hu)
JP (1) JP3935199B2 (hu)
KR (1) KR100322325B1 (hu)
CN (1) CN1058262C (hu)
AT (1) ATE171446T1 (hu)
AU (1) AU680004B2 (hu)
BR (1) BR9406724A (hu)
CA (1) CA2163747C (hu)
CZ (1) CZ289752B6 (hu)
DE (1) DE69413535T2 (hu)
DK (1) DK0700383T3 (hu)
ES (1) ES2121210T3 (hu)
FI (1) FI109903B (hu)
HU (2) HUT74870A (hu)
IL (1) IL109776A (hu)
NO (1) NO306109B1 (hu)
NZ (1) NZ267296A (hu)
PL (1) PL180336B1 (hu)
RU (1) RU2170228C2 (hu)
TW (1) TW248554B (hu)
UA (1) UA35618C2 (hu)
WO (1) WO1994027965A1 (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9310582D0 (en) * 1993-05-22 1993-07-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JP4028894B2 (ja) 1996-08-09 2007-12-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンゾピペリジン誘導体
IT1304874B1 (it) * 1998-07-17 2001-04-05 Univ Firenze Amminoalcoli,amminochetoni e loro derivati,loro preparazione ed usocome farmaci per le patologie del sistema nervoso centrale (snc) e
DE69935600T2 (de) 1998-09-10 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxincarbonsäureamid- und ketonderivate als 5-ht4-rezeptorantagonisten
EP1604653A1 (en) * 1998-09-30 2005-12-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder
US20020177593A1 (en) 1998-09-30 2002-11-28 Yuji Ishihara Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder
KR20030027010A (ko) * 2000-08-07 2003-04-03 라보라뜨와르 글락소스미스클라인 심방 세동 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의 5ｈｔ4수용체 길항제의 용도
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
AU2004268919A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Galapagos Nv Novel 4-piperidinecarboxamide and the use thereof for the preparation of medicaments against 5-HT2A receptor-related disorders
US20050215589A1 (en) * 2003-09-03 2005-09-29 Roger Crossley Inhibitors of 5-HT2A receptor
AU2004268918A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Galapagos Nv Imidazo(1,5-a)pyridine or imidazo(1,5-a)piperidine derivatives and their use for the preparation of medicament against 5-HT2A receptor-related disorders
US8318752B2 (en) 2003-09-19 2012-11-27 Astrazeneca Ab 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(N-methylcarbamoyl-methyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline, its pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2006090163A1 (en) 2005-02-26 2006-08-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0519879D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
MX2009007610A (es) 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
SI2245026T1 (sl) 2008-02-07 2012-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirociklični heterocikli, zdravila, ki vsebujejo te spojine, njihova uporaba in postopek za njihovo pripravo
BRPI0912170A2 (pt) 2008-05-13 2015-10-13 Astrazeneca Ab composto, forma a, processo para a preparação da mesma, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um câncer em um animal de sangue quente
WO2010015522A1 (de) 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
FR3006686A1 (fr) * 2013-06-05 2014-12-12 Univ Caen Composes inhibiteurs de l'acetylcholinesterase et agonistes des recepteurs serotoninergiques 5ht4, a effet promnesiant, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1011750A (en) * 1972-04-15 1977-06-07 Badische Anilin- And Soda-Fabrik Aktiengesellschaft Electrophilic substitution of nitrosamines
FR2443246A1 (fr) * 1978-12-05 1980-07-04 Pharmindustrie Nouveaux medicaments a base de derives de la phenyl-1 (piperidyl-4)-3 propanone-1
FR2459795A1 (fr) * 1979-06-26 1981-01-16 Pharmindustrie Nouveaux derives de la phenyl-1 (piperidyl-4)-3 propanone-1 utilisables comme medicaments
FR2504136A1 (fr) * 1981-04-15 1982-10-22 Lafon Labor (2,6-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-(3-piperidinopropyl)-cetone et ses sels d'addition, utilisation en therapeutique et procede de preparation
FR2534916B1 (fr) * 1982-10-26 1985-11-22 Lafon Labor Nouveaux derives de phenyl-(3-aminopropyl)-cetone, utilisation en therapeutique et procede de preparation
JPS61249954A (ja) * 1985-04-26 1986-11-07 Aguro Kanesho Kk プロピオン酸誘導体
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1289166C (en) * 1987-04-29 1991-09-17 Paul H. Martin Doors for vans
GB2240476B (en) * 1987-07-11 1992-03-18 Sandoz Ltd 5 ht-3 antagonists for the prevention or reduction of dependence
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
JPH05241306A (ja) * 1992-03-02 1993-09-21 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
DK0664291T3 (da) * 1992-10-05 2000-10-30 Ube Industries Pyrimidinforbindelse

Also Published As

Publication number Publication date
CZ278095A3 (en) 1996-06-12
DE69413535D1 (de) 1998-10-29
KR100322325B1 (ko) 2002-06-20
WO1994027965A1 (en) 1994-12-08
PL180336B1 (pl) 2001-01-31
RU2170228C2 (ru) 2001-07-10
TW248554B (hu) 1995-06-01
PL311723A1 (en) 1996-03-04
CA2163747C (en) 2007-01-30
IL109776A0 (en) 1994-08-26
NZ267296A (en) 1997-04-24
ES2121210T3 (es) 1998-11-16
ATE171446T1 (de) 1998-10-15
CN1058262C (zh) 2000-11-08
BR9406724A (pt) 1996-02-06
NO306109B1 (no) 1999-09-20
FI955660A (fi) 1995-11-24
JPH08510743A (ja) 1996-11-12
FI955660A0 (fi) 1995-11-24
CA2163747A1 (en) 1994-12-08
HU9503357D0 (en) 1996-01-29
CZ289752B6 (cs) 2002-03-13
DE69413535T2 (de) 1999-02-11
EP0700383B1 (en) 1998-09-23
DK0700383T3 (da) 1999-06-14
NO954761L (no) 1996-01-26
EP0700383A1 (en) 1996-03-13
FI109903B (fi) 2002-10-31
AU6954894A (en) 1994-12-20
UA35618C2 (uk) 2001-04-16
AU680004B2 (en) 1997-07-17
HU211542A9 (en) 1995-12-28
CN1124485A (zh) 1996-06-12
US5763458A (en) 1998-06-09
IL109776A (en) 1998-03-10
JP3935199B2 (ja) 2007-06-20
NO954761D0 (no) 1995-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT74870A (en) Process for producing 1-phenylalkanone 5-ht4 receptor ligands and pharmaceutical compositions containing them
JP2733203B2 (ja) 環状アミン誘導体
US7683053B2 (en) Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
US7951821B2 (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy
CA1280421C (en) 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives
US5397800A (en) Certain 1-azabicyclo[2.2.1]heptanes useful as muscarinic receptor antagonists
EP0505376B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
US20020103205A1 (en) Muscarinic antagonists
JPH09506898A (ja) 非ペプチドタキキニン受容体アンタゴニスト
KR20000064507A (ko) 피페리딘유도체의제조방법
EP0441852B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
NO314401B1 (no) Nye, 4-substituerte piperidiner, farmasöytisk preparat inneholdende disse og anvendelse av dem for fremstilling av et medikament
KR100682447B1 (ko) 항히스타민 피페리딘 유도체 및 이를 제조하기 위한 중간체
FI94863B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten halogeeni-3,4-dihydro-bentsotiopyranyyliamiinien valmistamiseksi
US5846980A (en) N-(benzhydryloxyalkyl)-4-(carboxy/carbamoyl methyl)-piperidine derivatives as antidepressants
Ong et al. Synthesis and analgetic activity of some 5-aryl-2-azabicyclo [3.2. 1] octanes
AU2003268868B2 (en) Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
MXPA00013006A (en) Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees