EA000620B1 - Соединения, оказывающие влияние на системы, связанные с серотонином - Google Patents

Соединения, оказывающие влияние на системы, связанные с серотонином Download PDF

Info

Publication number
EA000620B1
EA000620B1 EA199700119A EA199700119A EA000620B1 EA 000620 B1 EA000620 B1 EA 000620B1 EA 199700119 A EA199700119 A EA 199700119A EA 199700119 A EA199700119 A EA 199700119A EA 000620 B1 EA000620 B1 EA 000620B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
substituted
compound
alkoxy
alkyl
groups
Prior art date
Application number
EA199700119A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700119A1 (ru
Inventor
Джеймс Э. Аудиа
Дэвид Дж. Хибшман
Джозеф Х. мл. Крушински
Томас Э. Мабри
Джеффри С. Ниссен
Курт Расмуссен
Винсент П. Рокко
Джон М. Шаус
Деннис Ч. Томпсон
Дэвид Т. Вонг
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA199700119A1 publication Critical patent/EA199700119A1/ru
Publication of EA000620B1 publication Critical patent/EA000620B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Настоящее изобретение относится к области фармакологии и медицинской химии и дает новые лекарственные средства, полезные для лечения заболеваний, которые вызваны или протекают с нарушениями неврологических систем, подверженных воздействию серотонина, в частности тех, которые имеют отношение к серотониновому 1А-рецептору, и тем, которые имеют отношение к обратному захвату серотонина.
Исследователи в области фармацевтики открыли в последние годы, что нейроны головного мозга, которые содержат моноамины, очень важны во множестве физиологических процессов, оказывающих очень сильное влияние на многие психологические процессы и процессы, воздействующие на личность. В частности, как было установлено, причиной очень большого числа процессов, влияющих как на физиологические, так и на психологические функции, является серотонин (5гидрокситриптамин; 5-НТ). Лекарственные средства, воздействующие на функцию серотонина в головном мозге, являются поэтому очень важными и используются в настоящее время для проведения необычайно большого числа различных терапевтических мероприятий.
Ранние поколения лекарственных средств, действующих на серотонин, обладали множеством разнообразных физиологических функций как с точки зрения механизма действия, так и с точки зрения терапевтического эффекта. Например, многие из трициклических антидепрессантов действуют, как теперь известно, как ингибиторы обратного захвата серотонина, а также обладают антихолинергической, антигистаминной или антиα-адренергической активностью. Не так давно стало возможным исследовать действие лекарственных средств в области индивидуальных рецепторов in vitro или ex vivo и стало понятно, что лекарственные средства, свободные от посторонних механизмов действия, благоприятны для больного. Поэтому задачей поиска теперь является открытие средств, которые воздействуют лишь на функции серотонина, например, у единичного распознаваемого рецептора.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается длинный ряд лекарственных средств, некоторые из которых обладают высокоизбирательной активностью как антагонисты и частичные агонисты серотонинового 1 А-рецептора.
Некоторые из предлагаемых лекарственных средств обладают второй активностью как ингибиторы обратного захвата серотонина. Наиболее известным лекарственным средством с этой полезной активностью является флуоксетин, и важность его применения для лечения депрессии и других состояний очень хорошо подтверждена опубликованными документами. Недавние научные статьи, например Artigas, TIPS, 14, 262 (1993), подтвердили, что эффективность ингибитора обратного захвата может быть снижена путем активирования серотониновых 1 ^рецепторов с результирующим снижением степени возбуждения серотониновых нейронов. Поэтому проводимое сейчас исследование центральной нервной системы сосредоточено на эффекте комбинирования ингибиторов обратного захвата с соединениями, влияющими на рецептор 5НТ-1 A.
Неожиданно было обнаружено, что определенная часть предлагаемых лекарственных средств является мощными ингибиторами обратного захвата серотонина, а также вызывает эффекты в области рецептора 5НТ1 A. Такие соединения, кажется, не были известны до сих пор.
В соответствии с настоящим изобретением предлагаются ряд новых соединений, способы их применения для фармацевтических целей и фармацевтические композиции, обеспечивающие удобное введение соединений в организм. Объем охватываемых соединений, пригодных для использования в упомянутых способах, несколько более широк, чем объем новых соединений.
В соответствии с настоящим изобретением предлагаются следующие соединения
где r представляет 0-4; s представляет 0-1;
D представляет остаток, который вместе с углеродными атомами, к которым он присоединен, образует пирролильную, имидазолильную, пиразинильную, пиридазинильную или пиримидинильную группу;
где Х представляет фенил, гидрокси или метокси;
при условии, что Х представляет фенил, когда r=0;
R1 представляет пиперидинил, пиперазино, морфолино или пирролил, замещенный 0-1 фенильной или бензильной группой или 0-4 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
причем фенильная или бензильная группа является замещенной 0-2 С1-С3 алкильными, гало-, трифторметильными или С1-С3 алкоксигруппами;
или R1 представляет
пит независимо представляют 4-5, причем группа формулы VI может быть замещенной 0-1 оксогруппой и 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
или R1 представляет С1-С4 алкил, замещенный пирролилом, фурилом, тиенилом, пиридинилом, морфолинилом, пиперидинилом, тетрагидропирролилом, пиперазинилом, тетрагидрофурилом, бензазепинилом, дибензазепинилом или хинолинилом, замещенным 0-4 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
R2 представляет гидрокси, водород, циано, С1-С4 алкил или (фенил или бензил, замещенный 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами);
или R2 представляет амино, замещенный фенилом или бензилом, замещенным 0-2 С1С3 алкильными, С1-С3 алкокси-, гало- или трифторметильными группами;
или R2 отсутствует, когда пунктирная линия означает двойную связь;
R3 представляет С1-С4 алкил, замещенный 0-2 фенильными группами, замещенными 0-2 C1-C3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
или R3 представляет С1-С4 алкил, замещенный гидроксиимино или гидрокси;
или R3 представляет фенокси, замещенный 0-1 метилендиокси или 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси-, трифторметильными или галогруппами;
или R3 представляет дибензоциклогептенил, бензодиоксолил, бензодиоксинил или дибензоциклогексенил;
или R3 представляет фенил, нафтил, тетралинил, тетразолил, бензимидазолил, индолил, бензофурил, бензотиенил, пиперидино или морфолино, замещенный 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси-, С4-С8 циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными, дифторметильными, гидрокси- или трифторметоксигруппами; или замещенный 0-1 фенильной, пиперидинонильной, гексагидропиридазинонильной или пиперазинонильной группой, замещенной 0-2 С1-С3 алкильными, оксо-, С1-С3 алкокси-, гало- или трифторметильными группами;
при условии, что R3 не является галогенили трифторметилзамещенным фенилом, когда R2 представляет гидрокси;
или R2 и R3 вместе образуют С1-С4 алкилиден, замещенный 0-2 фенильными группами, замещенными 0-2 С1-С3 алкильными, С1С3 алкокси-, гало- или трифторметильными группами;
R5 представляет С1-С6 алкил;
или R5 представляет С1-С3 алкил, замещенный бензодиоксинилом или бензодиоксолилом, замещенным в фенильном кольце 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
или R5 представляет пиридинил, пиримидинил, индолил, бензофурил, бенэотиенил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, пиридазинил или хиназолинил, замещенный 0-2 С1-С3 алкильными, трифторметильными, С1С3 алкокси- или галогруппами;
или R5 представляет
В представляет кислород или серу;
Y представляет остаток, который вместе с атомами, к которым он присоединен, образует триазолильное, имидазолильное, тиазолильное или пирролильное кольцо;
А представляет остаток, который вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует
a) азабицикло (октильную, нонильную или децильную) группу;
b)
с)
или
d)
М представляет остаток, который вместе с углеродным атомом, к которому он присоединен, образует инданильную, инденильную, пирролидинильную, тетралинильную, бензопиранильную, дигидроиндолильную, нафтодигидрофуранильную, бензодигидротиенильную, бензодигидрофуранильную, бензодигидропиранильную, нафтодигидротиенильную или нафтодигидропирролильную группу, у которой спиросвязь образована не с ароматическим кольцом, замещенную 0-2 С1-С3 алкильными, оксо-, С1-С3 алкокси-, пирролидинил- или пиперидинил-С1-С3 алкокси-, С1С2 алкилендиокси-, фенокси-, бензилокси-, фенильными или галогруппами;
р представляет 0-2;
R6 и R7 независимо представляют фенильные группы, замещенные 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
или R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют флуоренильную или дигидроантраценильную группу;
или R6 и R7 представляют водород, при условии, что р не должно быть равно 1;
q представляет 0-2;
Q представляет остаток, который вместе с атомами, к которым он присоединен, образует фенильную или нафтильную группу, замещенную 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
R8 представляет водород или С1-С3 алкил;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Эффективны как ингибиторы обратного захвата серотонина, а также обладают активностью в области рецептора 5-НТ-1А соединения следующего вида, входящие в число соединений формулы I
где r представляет 0-3;
Х представляет гидрокси; R представляет
или
пунктирная линия означает необязательную двойную связь;
R2 представляет гидрокси или водород или отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь;
R3 представляет С1-С4 алкил, замещенный 1 -2 фенильными группами, замещенными 0-2 галогруппами;
или R3 представляет дибензоциклогептенил или бензодиоксинил;
или R3 представляет фенил, бензотиенил, нафтил, индолил или пиперидино, замещенный 0-2 С1-С3 алкокси-, гидрокси-, циано-, С1-С3 алкильными, С4-С8 циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными или трифторметоксигруппами;
или R2 и R3 вместе образуют С1-С4 алкилиден, замещенный 1 -2 фенильными группами, замещенными 0-2 галогруппами;
при условии, что R3 не является галогенили трифторметилзамещенным фенилом, когда R2 представляет гидрокси;
А представляет остаток, который вместе с атомом азота, к которому он присоединен,
М представляет остаток, который вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует бензпиранильную, нафтодигидрофуранильную, бензодигидротиенильную или бензодигидрофуранильную группу, в которой спиросвязь образована не с ароматическим кольцом, замещенную 0-2 С1-С3 алкокси-, бензилокси-, фенильными или галогруппами;
или их фармацевтически приемлемые соли.
В соответствии с настоящим изобретением предлагаются также фармацевтические композиции, содержащие описанные выше соединения.
Предлагаются также фармацевтические способы применения, включающие введение больным, нуждающимся в таких способах применения, соединения общей формулы (I), приведенной выше, или соединения следующей формулы:
где r представляет 0-4; s представляет 0-1;
D представляет остаток, который вместе с углеродными атомами, к которым он присоединен, образует пирролильную, имидазолильную, пиразинильную, пиридазинильную или пиримидинильную группу;
где Х представляет фенил, гидрокси или метокси;
при условии, что Х представляет фенил,
пунктирная линия представляет необязательную двойную связь;
R1 представляет пиперидинил, адамантил, пиперазино, морфолино или пирролил, замещенный 0-1 фенильной или бензильной группой или 0-4 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
причем фенильная или бензильная группа является замещенной 0-2 С1-С3 алкильными, гало-, трифторметильными или С1-С3 алкоксигруппами;
или R1 представляет
пит независимо представляют 4-5, причем группа формулы VI может быть замещенной 0-1 оксогруппой и 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
или R1 представляет С1-С4 алкил, замещенный пирролилом, адамантилом, фурилом, тиенилом, пиридинилом, морфолинилом, пиперидинилом, тетрагидропирролилом, пиперазинилом, тетрагидрофурилом, бензазепинилом, дибензазепинилом или хинолинилом, замещенным 0-4 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
R2 представляет гидрокси, водород, циано, С1-С4 алкил или (фенил или бензил, замещенный 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами);
или R2 представляет амино, замещенный фенилом или бензилом, замещенным 0-2 С1С3 алкильными, С1-С3 алкокси-, гало- или трифторметильными группами;
или R2 отсутствует, когда пунктирная линия означает двойную связь;
R3 представляет С1-С4 алкил, замещенный 0-2 фенильными группами, замещенными 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
или R3 представляет С1-С4 алкил, замещенный гидроксиимино или гидрокси;
или R3 представляет фенокси, замещенный 0-1 метилендиокси или 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси-, трифторметильными или галогруппами;
или R3 представляет дибензоциклогептенил, бензодиоксолил, бензодиоксинил или дибензоциклогексенил;
или R3 представляет фенил, нафтил, тетралинил, тетразолил, бензимидазолил, индолил, бензофурил, бензотиенил, пиперидино или морфолино, замещенный 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси-, С4-С8 циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными, дифторметильными, гидрокси- или трифторметоксигруппами;
или замещенный 0-1 фенильной, пиперидинонильной, гексагидропиридазинонильной или пиперазинонильной группой, замещенной 0-2 С1-С3 алкильными, оксо-, С1-С3 алкокси-, гало- или трифторметильными группами;
или R2 и R3 вместе образуют С1-С4 алкилиден, замещенный 0-2 фенильными группами, замещенными 0-2 С1-С3 алкильными, С1С3 алкокси-, гало- или трифторметильными группами;
R5 представляет С1-С6 алкил или С1-С4 ацил;
или R5 представляет С1-С3 алкил, замещенный фенилом, бензодиоксинилом или бензодиоксолилом, замещенным в фенильном кольце 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкоксиили галогруппами;
или R5 представляет пиридинил, фенил, нафтил, тетралинил, пиримидинил, индолил, бензофурил, бензотиенил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, пиридазинил или хиназолинил, замещенный 0-2 С1-С3 алкильными, трифторметильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
или R5 представляет
В представляет кислород или серу;
Y представляет остаток, который вместе с атомами, к которым он присоединен, образует триазолильное, имидазолильное, тиазолильное или пирролильное кольцо;
А представляет остаток, который вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует
a) азабицикло (октильную, нонильную или децильную) группу;
b)
с)
(СК2)Я·
-N или
d) \ Q х
М представляет остаток, который вместе с углеродным атомом, к которому он присоединен, образует инданильную, инденильную, пирролидинильную, тетралинильную, бензопиранильную, дигидроиндолильную, нафтодигидрофуранильную, бензодигидротиенильную, бензодигидрофуранильную, бензодигидропиранильную, нафтодигидротиенильную или нафтодигидропирролильную группу, в которой спиросвязь образована не с ароматическим кольцом, замещенную 0-2 СГС3 алкильными, оксо-, СГС3 алкокси-, пирролидинил- или пиперидинил-СгС3-алкокси-, Сг С2 алкилендиокси-, фенокси-, бензилокси-, фенильными или галогруппами;
р представляет 0-2;
R6 и R7 независимо представляют фенильные группы, замещенные 0-2 СГС3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
или R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют флуоренильную или дигидроантраценильную группу;
или R6 и R7 представляют водород, при условии, что р не должно быть равно 1;
q представляет 0-2;
Q представляет остаток, который вместе с атомами, к которым он присоединен, образует фенильную или нафтильную группу, замещенную 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
R8 представляет водород или С1-С3 алкил;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, фармацевтические способы применения с объединением активности, связанной с 1А-рецептором, и ингибирования обратного захвата серотонина осуществляют путем введения соединений общей формулы (I), приведенной выше, или соединений следующей формулы XIII
где r представляет 0-3;
Х представляет гидрокси; R представляет
двойную связь;
R2 представляет гидрокси или водород или отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь;
R3 представляет С1-С4 алкил, замещенный 1 -2 фенильными группами, замещенными 0-2 галогруппами;
или R3 представляет дибензоциклогептенил или бензодиоксинил;
или R3 представляет фенил, бензотиенил, нафтил, индолил или пиперидино, замещенный 0-2 С1-С3 алкокси-, гидрокси-, С1-С3 алкильными, циано-, С4-С8 циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными или трифторметоксигруппами;
или R2 и R3 вместе образуют С1-С4 алкилиден, замещенный 1 -2 фенильными группами, замещенными 0-2 галогруппами;
R5 представляет фенил, фенил-С1-С3алкил или дифенил-С1-С3-алкил, замещенный 1-2 гало-, С1-С3 алкокси или трифторметильными группами;
А представляет остаток, который вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует
М представляет остаток, который вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует бензопиранильную, нафтодигидрофуранильную, бензодигидротиенильную или бензодигидрофуранильную группу, в которой спиросвязь образована не с ароматическим кольцом, замещенную 0-2 С1-С3 алкокси-, бензилокси-, фенильными или галогруппами;
или их фармацевтически приемлемых солей.
Еще в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ воздействия на серотониновый 1А-рецептор, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или (XII). Более конкретные способы лечения включают способ облегчения симптомов, вызванных отказом или частичным отказом от табака или никотина, способ лечения страха и способ лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из депрессии, гипертензии, расстройств познавательной способности, психоза, нарушений сна, нарушений двигательной функции желудка, сексуальной дисфункции, мозговой травмы, потери памяти, расстройств с приемом пищи и ожирения, злоупотребления веществами, навязчивого состояния, панического расстройства и мигрени, и эти способы включают введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или (XII). Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются способ облегчения симптомов, вызванных отказом или частичным отказом от потребления табака или никотина, и способ потенцирования (усиления) действия ингибитора обратного захвата серотонина для увеличения содержания серотонина, норэпинефрина и дофамина в головном мозге, включающие введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I) или (XII) в сочетании с ингибитором обратного захвата серотонина.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается также способ ингибирования обратного захвата серотонина, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или (XII), причем введение эффективного количества одного из указанных соединений дает также способ ингибирования обратного захвата серотонина с обеспечением при этом воздействия на серотониновый 1 А-рецептор субъекта.
Предлагаются также способ лечения депрессии и способ лечения страха и депрессии путем введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или (XII).
И еще, введение соединения формулы (I) или (XII), дает также способ лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из обсессивно-компульсивного заболевания (навязчивого состояния), ожирения, мигрени, боли (особенно невропатической боли), булимии, предменструального синдрома или позднего лютеинового синдрома, алкоголизма, злоупотребления табаком, панического расстройства, страха, посттравматического стрессового расстройства, потери памяти, старческого слабоумия, социальной фобии, гиперфункционального расстройства с дефицитом внимания, деструктивных поведенческих расстройств, расстройств импульсивного контроля, пограничного личностного расстройства, синдрома хронической усталости, преждевременного семяизвержения, затруднения с эрекцией, нервно-психической анорексии, расстройств сна, аутизма, мутизма и трихотилломании.
В данном описании все концентрации, количества, отношения и тому подобное выражены в единицах массы, если не указано иное. Все температуры даны в градусах Цельсия.
Думается, что данное выше основное описание соединений достаточно для объяснения их природы читающему это описание специалисту в данной области, чему способствуют также следующие далее примеры. Чтобы гарантированно не было никакого недопонимания, ниже дано дополнительное описание.
В основном описании все основные химические термины использованы в их нормальных, привычных значениях. Например, небольшие алкильные и алкоксигруппы включают, в зависимости от величины групп, метильные, этильные, пропильные, изопропильные, н-бутильные, втор-бутильные, третбутильные, пентильные, 3-метилбутильные, гексильные и разветвленные гексильные группы и соответствующие алкоксигруппы, когда это позволяют индивидуально названные группы. Когда группа может иметь несколько замещающих групп, таких как 0-4 алкильные, алкокси- и галогруппы, которые разрешается иметь морфолиногруппе R1, понятно, что подразумевается лишь замещение, которое является химически, электронно и стерически возможным.
Используемый термин гало относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Группа D образует бициклический азотосодержащий гетероцикл, который в большинстве случаев является индолилом, но мо13 жет быть также хинолинилом, изохинолинилом, бензимидазолилом, хиназолинилом и тому подобным.
Нижние индексы r и s показывают, что в линейной алкиленовой цепи может быть до 7 метиленовых групп. Таким образом, цепь представляет собой неразветвленный алкил от этила до гептила, который может быть, как показано, замещен группой X. Предпочтительными группами являются водород и гидрокси.
Термин ’’С4-С8 циклоалкилалкокси охватывает группы, такие как циклопропилметокси, циклогексилэтокси, циклопентилметокси и тому подобное.
В приведенной выше формуле составные части соединений, например группа формулы IV, показаны так, чтобы было видно место соединения с основной структурой. В формуле IV, например, соединение должно быть в положении 1 пиперазинильного кольца, а заместитель R5 находится в положении 4.
Группа формулы III является пиперидином или тетрагидропиридином с группами R2 и R3 в положении 4 и необязательной группой R8 в любом другом положении кольца. Хотя группа R3 может представлять любое из данных ей определений, но обе группы R2 и R3 относительно просты, и читатель может легко понять их природу. Следует, однако, отметить, что новые соединения по настоящему изобретению не включают некоторых комбинаций заместителей R2 и R3, как разъяснено выше в кратком описании сущности изобретения.
Можно также отметить, что большие группы R3, такие как дибензоциклогептен или нафтил, могут быть присоединены в любой приемлемой ориентации, как и заместители группы R3, такие как пиперазинонил.
Когда ориентация группы, например пирролильной группы, замещенной в алкиле, в определении R1, не указана, то подразумевается, что может быть использована любая приемлемая ориентация. Так, пирролильная группа может быть введена в положение 2 или 3 и при желании сама может быть замещена алкильными, алкокси- или галогруппами. Опять же, нет необходимости описывать неприемлемые или маловероятные замещенные группы.
Типичными структурами групп формулы VI, соединенных спиросвязью, являются
Конденсированная арильная гетероциклическая группа формулы VII представляет, например, следующие структуры:
Группа формулы V имеет четыре определения, из которых предпочтительным является группа формулы VIII. Формула VIII представляет спиросистему, в которой М представляет атомы, необходимые для довершения образования одной из указанных циклических групп. Некоторые из групп М представляют собой многоядерные структуры, такие как нафтодигидропирролил, где одно или несколько колец ароматические и одно кольцо неароматическое. Специалист в данной области поймет, конечно, что спиросвязь обязательно образуется неароматическим кольцом группы М. Например, в нафтодигидропирролиле спиросвязь должна быть образована дигидропирролильной группой.
Неароматическое кольцо таких групп М может быть ориентировано любым приемлемым образом, при котором гетероатом не находится в месте спиросвязи. В соответствии с некоторыми номенклатурными схемами бензодигидротиенильной группой называют группу, в которой атом серы находится в положении 1 , и называют ее изодигидробензотиенильной, если атом серы находится в положении 2. Но в данном описании все такие соединения называют бензодигидротиенилом, а положение атома серы показывают числом в химическом названии. Этот же принцип номенклатуры применен при наименовании всех групп М. Данные ниже примеры иллюстрируют многочисленные типичные группы М и некоторые из комплексов, в частности спиро, причем для лучшего понимания в примерах нарисованы группы R.
Понятно, что, когда циклическая структура замещена оксогруппой, как, например, группа формулы VIII, замещенная оксогруппой, оксогруппа не может занимать ароматическое кольцо циклической структуры. Понятно также, что такие группы могут образовывать таутомерные структуры, где кислород находится в форме гидрокси и в циклической структуре образована двойная связь.
Данные ниже примеры показывают синтез многочисленных соединений, имеющих спирогруппу М. Можно видеть, что одна группа таких предпочтительных соединений включает соединения, в которых спирокольцом является дигидрофуран, часто несущий на себе оксогруппу и сконденсированный с фенильной или нафтильной группой. Понятно, что в каждом случае указание предпочтительного соединения охватывает и его фармацевтически приемлемые соли. Подходящие заместители в таких соединениях, в частности в фенильной или нафтильной части группы, включают алкокси, бензилокси и галоген.
Спиро-конденсированная группа формулы VIII представляет такие группы, как показанные далее. Опять предполагается, что гетероциклические группы, образованные группой, достроенной группой М, могут иметь любую приемлемую ориентацию, при условии, что ароматическая группа не может образовывать спиросвязь, и также нет смысла описывать невероятные группы или группы, которые не могут быть синтезированы знаю-
Группа формулы IX представляет собой состоящий из 4-6 метиленовых групп полиметиленимино, имеющий заместители R6 и R7 у одного и того же углеродного атома. Эти заместители могут представлять фенильные или замещенные фенильные группы или водород или R6 и R7 могут вместе образовывать присоединенную спиросвязью флуоренильную или дигидроантраценильную группу.
Группа формулы Х представляет собой состоящую из 4-6 метиленовых групп полиметиленовую группу, сконденсированную с фенильной или нафтильной группой.
Соединения формул XI и XIII составляют особый класс описанных в данном описании соединений, необычных по причине их двойной активности как антагонистов 5-НТ1А-рецептора и как ингибиторов обратного захвата серотонина. Очевидно, что соединения с двойной активностью охвачены формулами I и XII и описаны так же, как более широкие группы соединений. Следует отметить, что соединения формулы XIII включают класс, в котором группа R представляет пиперазин формулы IV, который не включен в группу соединений формулы XI, и, следовательно, группа R5 формулы IV также включена в формулу XIII.
Соединения, раскрытые в данном описании, очень активны, важны и особенно полезны в способах лечения по настоящему изобретению, но некоторые классы соединений являются предпочтительными. В следующих абзацах описаны такие предпочтительные классы. Понятно, что предпочтительные классы имеют отношение как к спо17 собам лечения, так и к новым соединениям по настоящему изобретению, за исключением случаев, когда какой-то класс включен только в какой-нибудь способ лечения и не включен в определение новых соединений. Понятно также, что, когда какую-то группу называют предпочтительной, это относится также и к ее разрешенным заместителям; например, предпочтительный класс, в котором R1 представляет Ci-C4 алкил, замещенный адамантилом, следует понимать как включающий такие возможные заместители, как алкильные, алкокси- или галогруппы, показанные в общей формуле.
Первая группа предпочтительных классов соединений относится к соединениям формул XI и XIII:
1) r = 1-2;
2) r = 1;
3) X представляет гидрокси;
4) R представляет группу формулы III;
5) R представляет группу формулы IV;
6) R представляет группу формулы V;
7) пунктирная линия не представляет двойную связь и R2 представляет водород;
8) R3 представляет С1-С2 алкил, замещенный 1 -2 фенильными группами;
9) R3 представляет фенил или нафтил;
10) R3 представляет бензотиенил или индолил;
11) R3 представляет пиперидино;
2) R3 представляет бензотиенил, замещенный 1 -2 C1 -C3 алкокси-, С1 -C3 алкильными; C4-C8 циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными или трифторметоксигруппами;
3) R3 представляет индолил, замещенный 1 -2 C1 -C3 алкокси-, С1 -C3 алкильными, C4-C8 циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными или трифторметоксигруппами;
14) M образует бензопиранильную группу;
15) M образует нафтодигидрофуранильную группу;
16) М образует бензодигидротиенильную группу;
17) М образует бензодигидрофуранильную группу;
8) группа, образованная группой М, является замещенной 1 -2 алкокси- или бензилоксигруппами;
9) группа, образованная группой М, является замещенной 1 -2 фенильными группами;
20) группа, образованная группой М, является замещенной 1 -2 алкокси-, бензилокси- или галогруппами;
) R5 представляет фенил;
22) R5 представляет фенил-Ц-^-алкил;
23) группа, образованная группой М, является дифенил-Ц-^-алкилом;
24) соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
Следующие предпочтительные определения относятся к соединениям формул I и
XII:
a) Х представляет гидрокси;
b) R1 представляет пиперидинил, пиперазино, морфолино или пирролил;
c) R1 представляет адамантил;
d) R1 представляет группу формулы VI;
e) R1 представляет C1-C2 алкил, замещенный пирролилом, адамантилом, фурилом, тиенилом, пиридинилом, морфолинилом, пиперидинилом, тетрагидропирролилом, пиперазинилом, тетрагидрофурилом, бензазепинилом, дибензазепинилом или хинолинилом;
f) R1 представляет +-С4 алкил, замещенный адамантилом;
g) R1 представляет С1-С4 алкил, замещенный пирролилом, фурилом, тиенилом, бензазепинилом или дибензазепинилом;
i) R1 представляет С1-С4 алкил, замещенный пиридинилом, морфолинилом, пиперидинилом, тетрагидропирролилом, пиперазинилом, тетрагидрофурилом или хинолинилом;
j) R2 представляет гидрокси или водород; 2
k) R2 представляет циано, алкил или (фенил или бензил, замещенный 0-2 алкильными, алкокси- или галогруппами);
l) R2 представляет гидрокси;
m) R3 представляет алкил, замещенный фенилом;
n) R3 представляет фенокси;
o) R3 представляет фенил;
p) R3 представляет нафтил или пиперидино;
q) R3 представляет фенил, замещенный алкилом, алкокси, алкилендиокси, галогеном, трифторметилом и трифторметокси;
r) R5 представляет алкил;
s) R5 представляет алкил, замещенный бензодиоксинилом, фенилом или бензодиоксолилом;
t) R5 представляет пиридинил, пиримидинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, фенил, пиридазинил или хиназолинил;
u) R5 представляет пиридинил, пиримидинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, пиридазинил или хиназолинил;
v) R представляет группу формулы II;
w) R представляет группу формулы III;
x) R представляет группу формулы IV;
y) R представляет группу формулы V;
z) R5 представляет группу формулы VII;
aa) А представляет группу формулы
VIII;
ab) А представляет группу формулы IX;
ac) А представляет группу формулы X;
ad) M образует бензопиранильную, бензодигидропиранильную, нафтодигидрофура19 нильную или бензодигидрофуранильную группу;
ae) М образует бензодигидротиенильную или нафтодигидротиенильную группу;
af) M образует пирролидинильную, дигидроиндолильную или нафтодигидропропирролильную группу;
ад) М образует инданильную, инденильную или тетралинильную группу;
ah) соединение представляет собой соль;
ai) галоген является хлором, бромом или фтором;
aj) пунктирная линия не представляет двойную связь и R2 присутствует;
ak) D образует пирролильную группу;
al) D образует имидазолильную группу;
am) D образует пиридильную группу;
an) D образует пиразинильную, пиридазинильную или пиримидинильную группу;
ao) r = 1-3;
ap) r = 1;
aq) X представляет гидрокси или метокси;
ar) X представляет гидрокси;
as) R1 представляет тетралинил или нафтил;
at) R3 представляет бензодиоксолил или бензодиоксинил;
au) R3 представляет нафтил или тетралинил;
av) R3 представляет тетразолил или бензимидазолил;
aw) R3 представляет индолил, бензофурил или бензотиенил;
ax) R3 представляет индолил, замещенный 1-2 алкильными, алкокси-, циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными, дифторметильными, гидрокси- или трифторметоксигруппами;
ay) R3 представляет бензотиенил, замещенный 1 -2 алкильными, алкокси-, циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными, дифторметильными, гидрокси- или трифторметоксигруппами;
az) R5 представляет нафтил или тетралинил;
ba) R5 представляет индолил;
bb) R5 представляет бензофурил или бензотиенил;
bc) R5 представляет хинолинил или изохинолинил;
bd) группа, образованная группой М, является замещенной 0-2 алкильными, оксо-, алкокси-, фенильными или галогруппами;
be) группа, образованная группой М, является замещенной 0-2 алкокси-, феноксиили бензилоксигруппами;
bf) группа, образованная группой М, является замещенной пирролидинил- или пиперидинил-С^^-алкоксигруппами;
bg) s=0.
Кроме того, предпочтительный класс соединений формулы I включает следующий подкласс:
где Х представляет гидрокси или метокси;
R1 представляет пиперидинил, пиперазино, морфолино или пирролил, замещенный 01 бензильной группой или 0-4 Q-C3 алкильными, Q-C3 алкокси- или галогруппами;
или R1 представляет
n и m независимо представляют 4-5, причем группа формулы VI может быть замещенной 0-1 оксогруппой и 0-2 C1-C3 алкильными, Q-C3 алкокси- или галогруппами;
или R1 представляет СГС4 алкил, замещенный пирролилом, фурилом, тиенилом, пиридинилом, морфолинилом, пиперидинилом, тетрагидропирролилом, пиперазинилом, тетрагидрофурилом, бензазепинилом, дибензазепинилом или хинолинилом, замещенным 0-4 Q-C3 алкильными, Q-C3 алкокси- или галогруппами;
2
R представляет гидрокси, водород, циано, СГС4 алкил или (фенил или бензил, замещенный 0-2 Ci-C3 алкильными, СГС3 алкокси- или галогруппами);
R3 представляет С1-С4 алкил, замещенный 0-2 фенильными группами, замещенными 0-2 Q-C3 алкильными, C1-C3 алкокси- или галогруппами;
или R3 представляет фенокси, замещенный 0-1 метилендиокси или 0-2 C1-C3 алкильными, Q-C3 алкокси-, трифторметильными или галогруппами;
или R3 представляет дибензоциклогептен или дибензоциклогексен;
или R3 представляет фенил, нафтил, пиперидино или морфолино, замещенный 0-2 C1-C3 алкильными, C1-C3 алкокси-, гало-, C1С2 алкилендиокси-, трифторметильными, гидрокси- или трифторметоксигруппами;
или замещенный 0-1 фенильной, пиперидинонильной, гексагидропиридазинонильной или пиперазинонильной группой, замещенной 0-2 C1-C3 алкильными, оксо-, C1-C3 алкокси-, гало- или трифторметильными группами;
при условии, что R3 не является галогенили трифторметилзамещенным фенилом, когда R2 представляет гидрокси;
R5 представляет C1-C6 алкил или С1-С4 ацил;
или R5 представляет C1-C3 алкил, замещенный бензодиоксинилом или бензодиоксолилом, замещенным в фенильном кольце 0-2 C1-C3 алкильными, C1-C3 алкокси- или галогруппами;
или R5 представляет пиридинил, пиримидинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, пиридазинил или хиназолинил, замещенный 0-2 C1-C3 алкильными, трифторметильными, C1-C3 алкокси- или галогруппами;
или R5 представляет
В представляет кислород или серу;
Y представляет остаток, который вместе с атомами, к которым он присоединен, образует триазолильное, имидазолильное, тиазолильное или пиррролильное кольцо;
А представляет остаток, который вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует
a) азабицикло (октильную, нонильную или децильную) группу;
b)
с)
M представляет остаток, который вместе с углеродным атомом, к которому он присоединен, образует инданильную, инденильную, пирролидинильную, тетралинильную, бензопиранильную, дигидроиндолильную, нафтодигидрофуранильную, бензодигидротиенильную, бензодигидрофуранильную, бензодигидропиранильную, нафтодигидротиенильную или нафтодигидропирролильную группу, в которой спиросвязь образована не с ароматическим кольцом, замещенную 0-2 С1-С3 алкильными, оксо-, C1-C3 алкокси-, фенильными или галогруппами;
р представляет 0-2;
R6 и R7 независимо представляют фенильные группы, замещенные 0-2 C1-C3 алкильными, C1-C3 алкокси- или галогруппами;
или R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют флуоренильную или дигидроантраценильную группу;
или R6 и R7 представляют водород, при условии, что р не должно быть равно 1;
q представляет 0-2;
Q представляет остаток, который вместе с атомами, к которым он присоединен, образует фенильную или нафтильную группу, замещенную 0-2 C1-C3 алкильными, C1-C3 алкокси- или галогруппами;
R8 представляет водород или Q-C3 алкил;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Другой предпочтительный вид осуществления настоящего изобретения включает способы применения соединений формулы XII, входящих в следующий подкласс:
Х представляет водород, гидрокси или
тил, пиперазино, морфолино или пирролил, замещенный 0-1 бензильной группой или 0-4 Q-C3 алкильными, C1-C3 алкокси- или галогруппами;
или R1 представляет
пит независимо представляют 4-5, причем группа формулы VI может быть замещенной 0-1 оксогруппой и 0-2 СГС3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
или R1 представляет С1-С4 алкил, замещенный пирролилом, адамантилом, фурилом, тиенилом, пиридинилом, морфолинилом, пиперидинилом, тетрагидропирролилом, пиперазинилом, тетрагидрофурилом, бензазепинилом, дибензазепинилом или хинолинилом, замещенным 0-4 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
R2 представляет гидрокси, водород, циано, С1-С4 алкил или (фенил или бензил, замещенный 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами);
R3 представляет С1-С4 алкил, замещенный 0-2 фенильными группами, замещенными 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
или R3 представляет бензимидазолил или индолил, замещенный 0-2 фенильными, оксо-, С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
или R3 представляет фенокси, замещенный 0-1 метилендиокси или 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси-, трифторметильными или галогруппами;
или R3 представляет дибензоциклогептен или дибензоциклогексен;
или R3 представляет фенил, нафтил, пиперидино или морфолино, замещенный 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси-, гало-, С1С2 алкилендиокси-, трифторметильными, гидрокси- или трифторметоксигруппами;
или замещенный 0-1 фенильной, пиперидинонильной, гексагидропиридазинонильной или пиперазинонильной группой, замещенной 0-2 С1-С3 алкильными, оксо-, С1-С3 алкокси-, гало- или трифторметильными группами;
R5 представляет С1-С6 алкил или С1-С4 ацил;
или R5 представляет С1-С3 алкил, замещенный бензодиоксинилом, фенилом или бензодиоксолилом, замещенным в фенильном кольце 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкоксиили галогруппами;
или R5 представляет пиридинил, пиримидинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, фенил, пиридазинил или хиназолинил, замещенный 0-2 С1-С3 алкильными, трифторметильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
или R5 представляет
В представляет кислород или серу;
Y представляет остаток, который вместе с атомами, к которым он присоединен, образует триазолильное, имидазолильное, тиазолильное или пирролильное кольцо;
А представляет остаток, который вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует
a) азабицикло (октильную, нонильную или децильную) группу;
b)
с) или
d)
M представляет остаток, который вместе с углеродным атомом, к которому он присоединен, образует инданильную, инденильную, пирролидинильную, тетралинильную, бензопиранильную, дигидроиндолильную, нафтодигидрофуранильную, бензодигидротиенильную, бензодигидрофуранильную, бензодигидропиранильную, нафтодигидротиенильную или нафтодигидропирролильную группу, в которой спиросвязь образована не с ароматическим кольцом, замещенную 0-2 С1-С3 алкильными, оксо-, С1 -С3 алкокси-, фенильными или галогруппами;
р представляет 0-2;
R6 и R7 независимо представляют фенильные группы, замещенные 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
или R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют флуоренильную или дигидроантраценильную группу;
или R6 и R7 представляют водород, при условии, что р не должно быть равно 1 ;
q представляет 0-2;
Q представляет остаток, который вместе с атомами, к которым он присоединен, образует фенильную или нафтильную группу, замещенную 0-2 Ci-C3 алкильными, С]-С3 алкокси- или галогруппами;
R8 представляет водород или С1-С3 алкил;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Описанные выше соединения применяют в способах воздействия (в частности, способах осуществления антагонистического воздействия) на 5НТ-1А-рецептор и терапевтических способах, связанных с их эффектом на 5НТ-1А-рецептор. Такие способы лечения охватывают, в частности, способы облегчения симптомов, вызванных отказом или частичным отказом от табака или никотина, включающие введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.
Кроме того, такие терапевтические способы включают способы лечения страха, депрессии, гипертензии, расстройств познавательной способности, психоза, нарушений сна, нарушений двигательной функции желудка, сексуальной дисфункции, мозговой травмы, потери памяти, расстройств с приемом пищи и ожирения, злоупотребления веществами, навязчивого состояния, панического расстройства и мигрени. И еще таким способом является усиление действия ингибитора обратного захвата серотонина путем введения соединения описанного выше подкласса в сочетании с ингибитором обратного захвата.
Понятно, что описанные выше предпочтительные классы соединений можно объединять для образования дополнительных, более широких или более узких, классов предпочтительных соединений.
Некоторые соединения по настоящему изобретению особенно активны или избирательны и потому являются еще более предпочтительными, чем другие соединения и классы соединений. Наиболее предпочтительными соединениями для применения с целью создания требуемых эффектов в области 5-НТ 1А-рецептора являются соединения примеров 63, 71, 78, 79, 82, 88, 94, 126 и 189 в следующем далее разделе. Наиболее предпочтительные соединения с двойной активностью, действующие в области 1 А-рецептора и как ингибиторы обратного захвата серотонина, включают соединения примеров 64, 89, 193, 197, 196, 205, 154 и 151.
Так как соединения по настоящему изобретению по своей природе основны, то они взаимодействуют с любым числом неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей. Поскольку некоторые из свободных аминов соединений по настоящему изобретению при комнатной температуре обычно представляют собой масла, то является предпочтительным преобразовывать свободные амины в их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли для облегчения обращения с ними и введения в организм, поскольку эти соли при комнатной температуре тверды. Кислотами, обычно используемыми для образования таких солей, являются неорганические кислоты, такие как хлороводородная, бромоводородная, иодоводородная, серная, фосфорная и тому подобное, и органические кислоты, такие как птолуолсульфоновая, метансульфоновая, щавелевая, п-бромфенилсульфоновая, угольная, янтарная, лимонная, бензойная, уксусная и тому подобное. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, β-гидроксибутират, гликоллат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1 -сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и тому подобное. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются те, что образованы с хлороводородной или малеиновой кислотой.
Многие из соединений формулы I могут образовывать оптические изомеры. В частности, соединения, в которых Х представляет гидрокси или метокси, имеют асимметрический центр у углеродного атома, к которому присоединена группа X. Кроме того, многие из групп R могут существовать в нескольких оптических формах. Обычно для асимметрического центра, к которому присоединена группа X, является предпочтительным существовать в S-(-) форме. Однако если в названии соединения по настоящему изобретению отсутствует указание асимметрической формы, то подразумеваются любые и все возможные асимметрические формы.
Синтез предлагаемых соединений осуществляют методами, традиционными для синтеза родственных известных соединений. Синтез, как правило, включает взаимодействие одного интермедиата, который представляет собой Het-оксипропановую группу, с интермедиатом, который представляет собой аминогруппу R. Используемый здесь термин
Het является сокращением, относящимся к группе
В случае необходимости получения соединения, в котором Х представляет гидрокси, наиболее полезным интермедиатом является 4-оксиранилалкокси-НеЦ легко взаимодействующий с аминосоединением группы R. Оксиранильный интермедиат легко получают известными способами в виде рацемата или любого энантиомера. Когда нужно получить соединения, в котором R является группой формулы II, в качестве реагента используют простой амин, такой как адамантиламин, а если нужно получить более сложную группу, то легко осуществляют взаимодействие оксиранильной группы с азотом соответствующего гетероцикла с получением целевого продукта с хорошим выходом. Удовлетворите льными являются умеренные условия реакции, такие как температура от температуры окружающей среды до примерно 100°C, причем может быть использован любой растворитель, который инертен к реагентам и обладает достаточной растворяющей способностью по отношению к ним. Как было установлено, реакцию предпочтительно нужно проводить при температуре кипения с обратным холодильником и давлении окружающей среды в спирте, таком как метанол. Не нужен никакой катализатор или активирующий агент, а для выделения используют традиционные методы. Описанные ниже примеры иллюстрируют синтез многих соединений по настоящему изобретению указанными способами. Когда процесс осуществляют с использованием интермедиатов в единственной асимметрической форме, рацемизация незначительна или отсутствует, в результате чего продукт получают в требуемой единственной асимметрической форме.
Другой подходящий способ синтеза предлагаемых соединений заключается в использовании 1-хлор(НеКокси)алкана, который может, хотя и не обязательно, быть замещен фенильной, гидрокси- или метоксигруппой. В соответствии с другим вариантом можно, конечно, в Het-оксиалкане использовать кроме хлора и другие уходящие группы, такие как сульфонат, в частности метансульфонат или толуолсульфонат, бром и тому подобное. Het-оксиалкановый интермедиат вводят во взаимодействие с аминосодержащим интермедиатом, составляющим группу R, в присутствии любого подходящего акцептора кислоты. Полезными акцепторами кислоты являются обычные основания, такие как карбонаты, бикарбонаты и гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, а также органические основания, такие как триалкиламины и триалканоламины. Реакционной средой для таких реакций может служить любой подходящий органический растворитель, инертный к основным условиям, например, как могут легко понять органохимики, подходящими растворителями являются ацетонитрил, сложные эфиры, такие как этилацетат и тому подобное, и галогенированные алканы. Обычно реакции проводят при повышенных температурах в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения реакционной смеси с обратным стоком, в частности от примерно 50 до примерно 1 00°C.
Способы синтеза Het-интермедиатов, как и способы получения их выделенных энантиомеров, описаны в литературе, и читатель может легко ее получить. Интермедиаты, в которых Х представляет метокси, (Hetокси)метоксиалканы, лучше всего получать из диметилметоксиалкандикарбоновой кислоты, которую сначала обрабатывают литийалюминийгидридом с получением (после резкого охлаждения избыточного реагента) дигидроксиметоксиалкана. Этот интермедиат преобразуют в дитозилат, который подвергают взаимодействию с гидрокси-Het с получением целевого интермедиата, имеющего тозил-защитную группу на конце алкана. Реакцию с интермедиатом, составляющим группу R, осуществляют, как обычно при использовании этого интермедиата.
Аналогичным образом, все интермедиаты, представляющие собой аминосодержащие группы R, получают традиционными методами, которые можно найти в литературе. Особо следует упомянуть о несколько необычных спирогруппах формулы V, где А представляет группу формулы VIII. Способы их получения найдены в литературе, в связи с чем можно указать следующие полезные статьи:
Marxer, et al., J. Org. Chem., 40, 14271433, (1975),
Parham, et al., J. Org. Chem., 41, 26282635, (1976),
Yamato, et al., J. Med. Chem., 24, 194-198, (1 981 ),
Evans, еt al., J. Med. Chem., 35, 39193927, (1992),
Efange, et al., J. Med. Chem., 37, 25742582, (1994),
Chambers, et al., J. Med. Chem., 35, 20332039, (1992).
Спиропиперидиновые интермедиаты получают, как правило, путем осуществления взаимодействия 4-пиперидинона или пиперидина, имеющего активированную группу в положении 4, с реагентом, который может атаковать положение 4 пиперидина с образованием обязательно циклической структуры.
Например, когда группа, присоединенная спиросвязью к пиперидину, представляет собой дигидрофурановое кольцо, исходным материалом является К-алкилированный-4пиперидинон, который подвергают взаимодействию с Ν,Ν-двухзамещенным бензамидом или нафтиламидом, несущим необходимые заместители на фенильных или нафтильных кольцах. Сначала реагируют амид с алкиллитиевым реагентом с образованием металлированного производного. Взаимодействие этого производного с пиперидиноном приводит к атаке на кетон пиперидинона. Вторая стадия резкого охлаждения протонным источником, в частности разбавленной минеральной кислотой, циклизирует дигидрофурановое кольцо с сохранением в нем присоединенной оксогруппы. При необходимости продукт может быть восстановлен, например, путем обработки бораном, а азот пиперидина деалкилируют избытком 1хлорэтилхлорформиатом. Затем спироинтермедиат подвергают взаимодействию непосредственно с индольным интермедиатом.
Когда группой, присоединяющей пиперидин, является дигидротиенильная группа, способ синтеза используют тот же самый, но исходным материалом является фенильное или нафтильное соединение, имеющее 1 меркаптометильную группу. Бром или другая сильная уходящая группа находится в положении орто по отношению к меркаптометильной группе. Реакция с пиперидиноном с последующим резким охлаждением кислотой Льюиса или протонной кислотой дает целевую бензодигидротиенильную или нафтодигидротиенильную спирогруппу. Способ получения пирановой и дигидропирановой спирогрупп осуществляют по существу так же, но начинают с соединения, имеющего 1 гидроксиметильную, а не 1 -меркаптометильную группу.
Заместители в спиропиперидиновых группах формулы VIII, если процесс начинают не с фенильного или нафтильного исходного материала, могут быть введены на более поздних стадиях в соответствии с традиционными способами.
Спиросоединения формулы VIII, содержащие инданильную, инденильную или тетралинильную группу, получают непосредственно из соответствующего индана, индена или тетралина, активированного в требуемом месте присоединения путем образования соли, обработкой сильным основанием, таким, как гексаметилдисилиламид калия, которое подвергают взаимодействию с ди(2хлорэтил)амином, несущим защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, на атоме азота. Целевой спиропиперидин получают в одну стадию, но с сохранением защитной группы на азоте пиперидина. Снятие защиты традиционным способом дает целевой интермедиат.
Аналогичным образом, спироинтермедиаты, имеющие пирролидинильную, дигидроиндолинильную или нафтодигидропирролильную группу, получают путем осуществления взаимодействия 2-оксопирролидина, имеющего защитную группу на азоте, такую как трет-бутоксикарбонил, с защищенным ди(2-хлорэтил)амином. Получают целевой спиропиперидин с оксогруппой на 5-членном кольце и защитной группой на азоте пиперидина. Сняв традиционным способом защиту, можно при желании восстановить оксогруппу литийалюминийгидридом или другим традиционным агентом. Следующие далее Получения дополнительно иллюстрируют синтез таких интермедиатов.
Важную группу соединений, в которых R представляет пиперидин или тетрагидропиридин формулы III и R3 представляет циклическую группу, такую как нафтил или индол, легко получают путем достраивания группы R, защиты азота пиперидина или тетрагидропиридина, когда необходимо во время синтеза, и осуществления, как описано выше, взаимодействия ее с оксиранильным интермедиатом или алкокси-Het, несущим атом хлора или другую уходящую группу.
Таким образом, общий способ получения предлагаемых соединений имеет два основных варианта, которые коротко можно описать следующим образом:
где Z представляет уходящую группу соединения формул I, XI, XII и XIII
соединения формул I, XI, XII и XIII, где s представляет О и X представляет гидрокси.
Думается, что все химические названия, использованные в данном описании, недвусмысленны. Однако в примерах, в которых сложная структура, приведенная в качестве примера, появляется впервые, даны рисунки различных сложных групп R.
В следующих далее Примерах и Получениях сокращение ПДМС означает массспектроскопию с полевой десорбцией.
Первая группа получений иллюстрирует процессы синтеза спиропиперидиновых интермедиатов, используемых для получения соединений, в которых R имеет формулу V и А имеет формулу VIII.
Получение 1.
Получение 4-метоксиспиро [бензодигидрофуран-1 (3Н),4'-пиперидин]-3-она.
В трехгорлую колбу загружали 2метокси-Н^-диэтилбензамид (11,45 г, 55,3 ммоль), 90 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин (TMEDA, ТМЭДА) (1,0 эквивалент). Смесь охлаждали до -78°С, добавляли по каплям вторбутиллитий (1,5 эквив. 1,3 М раствора в циклогексане) и перемешивали смесь в течение часа. Медленно добавляли (при низкой температуре) раствор 1 -метил-4-пиперидона (6,57 г, 1 эквив.) в 45 мл ТГФ. Убирали охлаждающую баню и давали смеси постоять при комнатной температуре в течение 1 2 ч. Добавляли 5 н. хлороводородную кислоту (60 мл) и разделяли водный и органический слой. Органический слой опять промывали 1 н. хлороводородной кислотой, водные слои объединяли, обрабатывали насыщенным водным раствором гидроксида аммония и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Смесь концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: 2-5% метанол в дихлорметане) с получением N-метилированного производного указанного в заголовке соединения. Его растворяли в 1,2дихлорэтане, охлаждали до 0°С и, обработав избыточным 1 -хлорэтилхлорформиатом, давали согреться до комнатной температуры, после чего нагревали с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С и концентрировали в растворе, добавляли метанол (50 мл) и продолжали нагревать еще 3,5 ч, после чего смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, обрабатывали насыщенным водным раствором гидроксида аммония и экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (2% метанол в дихлорметане), получив в результате 4,5 г (выход 31% за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде смолистого твердого вещества. ПДМС (м/е = 233).
Получение 2.
Получение 4-метоксиспиро[бензодигидрофуран-1 (3Н),4'-пиперидина].
В трехгорлую колбу загружали 2метокси-Н/Н-диэтилбензамид (11,45 г, 55,3 ммоль), 90 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и
H, Н,Н',Н'-тетраметилэтилендиамин (TMEDA, ТМЭДА) (1,0 эквивалент). Смесь охлаждали до -78°С, добавляли по каплям вторбутиллитий (1,5 эквив. 1,3 М раствора в циклогексане) и перемешивали смесь в течение часа. Медленно добавляли (при низкой температуре) раствор 1 -метил-4-пиперидона (6,57 г, 1 эквив.) в 45 мл ТГФ. Убирали охлаждающую баню и давали смеси постоять при комнатной температуре в течение 1 2 ч. Добавляли 5 н. хлороводородную кислоту (60 мл) и разделяли водный и органический слои. Органический слой опять промывали 1 н. хлороводородной кислотой, водные слои объединяли, обрабатывали насыщенным водным раствором гидроксида аммония и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Смесь концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: 2-5% метанол в дихлорметане) с получением Н-метил-3кетопроизводного указанного в заголовке соединения, которое растворяли в 70 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждали до 0°С и обрабатывали 2,5 эквивалентами борана (1 М раствор в ТГФ). Смеси давали согреться до комнатной температуры, после чего нагревали с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С, добавляли к охлажденной смеси 5 н. хлороводородную кислоту (1 4 мл) и затем продолжали нагревание смеси с обратным холодильником в течение еще 5 ч. Смесь охлаждали, концентрировали и распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Отделяли органическую фазу и водную фазу обрабатывали концентрированным раствором гидроксида аммония и экстрагировали эфиром. Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 2% метанол в дихлорметане), с получением Нметилированного производного указанного в заголовке соединения, которое растворяли в
I, 2-дихлорэтане, охлаждали до 0°С и, обработав избыточным 1 -хлорэтилхлорформиатом, давали согреться до комнатной температуры, после чего нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. К смеси добавляли метанол (50 мл) и продолжали нагревать ее еще 3,5 ч, после чего смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, обрабатывали насыщенным водным раствором гидроксида аммония и экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (2% метанол в дихлорметане), получив в результате 2,25 г (выход 19% за три стадии) указанного в заголовке соединения в виде смолистого твердого вещества. ПДМС (м/е = 219).
Получения 3-18.
Следующие производные получали так же, как в получениях 1 и 2, использовав в качестве исходного материала соответственно замещенное производное N,Nдиэтилбензамида или нафтиламида:
4- хлорспиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]-3-он: выход 18%, ПДМС (м/е = 237);
6-хлорспиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]-3-он: выход 17%, ПДМС (м/е = 237);
бензо [е] спиро [бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]-3-он: выход 30%, ПДМС (м/е = 253);
бензо [е] спиро [бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]: выход 14%, ПДМС (м/е = 239);
бензо[с]спиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]-3-он: выход 60%, ПДМС (м/е = 253);
бензо[с]спиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]: выход 20%, ПДМС (м/е = 239);
6-метилспиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]-3-он: выход 13%, ПДМС (м/е = 217);
6-метилспиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]: выход 9%, ПДМС (м/е = 203);
5- хлорспиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]-3-он: выход 19%, ПДМС (м/е = 237);
5- хлорспиро[бензодигидрофуран-1 (3Н),4'-пиперидин]: выход 12%, ПДМС (м/е = 223);
6- метоксиспиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]-3-он: выход 19%, ПДМС (м/е = 233);
6-метоксиспиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]: выход 15%, ПДМС (м/е = 219);
5- метоксиспиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]: выход 31%, ПДМС (м/е = 219);
4-фторспиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]-3-он: выход 23%, ПДМС (м/е = 221);
4-бензилоксиспиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]-3-он: выход 30%, ПДМС (м/е = 309);
6- бензилоксиспиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]-3-он: выход 10%, ПДМС (м/е = 309).
Пример 1 .
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(4-[1 -бензил]-пиперидиниламино)-2пропанола.
Раствор ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)1 H-индола (400 мг, 2,1 ммоль) и 4-амино-1бензилпиперидина (443 мг, 2,1 ммоль) в 1 0 мл метанола нагревали с обратным холодильником в течение 1 8 ч. Раствор охлаждали, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии (градиент растворителя: дихлорметан-5% метанол в дихлорметане), получив в результате 61 8 мг (78%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества. ПДМС m/е = 379 (М+ свободного основания). a[D]589 = -8,90 (с = 0,52, хлороформ).
Анализ Вычислено Найдено
С 72,79 72,69
Н 7,70 7,42
N 11,07 11,02
Пример 2.
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(6-( 12-азадиспиро- [4.1.4.2]тридекан-13он)амино)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 6-амино-12азадиспиро [4.1.4.2] тридекан-13 -она. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 68%. Т. пл. 115-117°С. ПДМС m/е = 397 (М+ свободного основания). a[D]589 = -5,11 (с = 1,02, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 61,59 61,44
Н 6,82 7,04
N 8,62 8,45
группа R
Пример 3.
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(4-[2,2,6,6-тетраметил]пиперидиниламино)-2пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 4-амино2,2,6,6-тетраметилпиперидина с выходом 68%. ПДМС m/e = 345 (М+ свободного осно-
вания). a[D]589 = -2,54 (с = 0,9, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 69,53 69,77
Н 9,04 9,17
N 12,16 12,28
Пример 4.
Получение (2S)-(-)-1 -(4-инолилокси)-3 (3-(10,11-дигидро-5Н-дибенз[Ъ,1]азепин-5ил)пропиламино)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1Н-индола и 3-(10,11дигидро-5Н)-дибенз[Ъ,1]азепин-5-ил-пропанамина с общим выходом 53%. ПДМС m/e = 441 (М+ свободного основания). a|D|589 = -19,48 (с = 0,62, метанол).
Пример 5.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(2-тетрагидрофурфуриламино)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1Н-индола и 2-тетрагидрофурфуриламина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 49%. Т. пл. 112-114°С. ПДМС m/e = 290 (М+ свободного основания). a[D]589 = -12,79 (с = 1,0, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 56,84 56,59
Н 6,36 6,39
N 7,36 7,66
Пример 6.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(3-[Ы-морфолино]-пропиламино)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1Н-индола и 3-(Nморфолино)пропиламина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 33%. Т. пл. 120-121°С. ПДМС m/e = 333 (М+ свободного основания). a[D]589 = -20,8 (с = 0,6, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 56,73 56,87
Н 6,90 6,96
N 9,92 9,77
Пример 7.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-(формил)-пиперазин-1 -ил)-2-пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 Н-индола и 1 -формилпиперазина с выходом 86%. Т. пл. 106-107°C. ПДМС m/e = 303 (М+ свободного основания). a[D]589 = -1,98 (с = 1,0, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 63,35 62,13
Н 6,98 7,11
N 13,85 13,75
Пример 8.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-(2-пиридил)пиперазин-1 -ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 Н-индола и 1 -(2пиридил)пиперазина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 90%. ПДМС m/e = 352 (М+ свободного основания). a[D]589 = -31,14 (с = 0,86, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 59,72 59,43
Н 5,92 6,13
N 12,66 12,79
Пример 9.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метил]пиперазин-1-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1Н-индола и 1-[(2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метил]пиперазина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 77%. ПДМС m/e = 423 (М+ свободного основания). a[D]589 = -10,21
(с = 0,82, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 60,81 60,59
Н 6,08 6,19
N 8,18 7,79
Пример 1 0.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1Н-индола и 1-(2,6диметилфенил)пиперазина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 50%. ПДМС m/e = 379 (М+ свободного осно-
вания). a[D]589 = -11,89 (с = 0,47, метанол)
Анализ Вычислено Найдено
С 63,95 63,93
Н 6,65 6,36
N 8,95 8,64
Пример 11.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1 -ил) -2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1Н-индола и 1-(2,3диметилфенил)пиперазина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 83%. ПДМС m/e = 379 (М+ свободного осно-
вания). a[D]589 = -9,84 (с = 0,75, метанол)
Анализ Вычислено Найдено
С 63,95 63,60
Н 6,65 6,72
N 8,95 8,91
Пример 12.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-бис(4-фторфенил)метиленпиперидин-1ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 4-(бис(4фторфенил)метиленпиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 88%. ПДМС m/e = 474 (М+ свободного основания). a[D]589 = -8,49 (с = 0,71, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 65,95 65,75
Н 5,36 5,55
N 4,96 4,61
Пример 13.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-(4-хинолинил)пиперазин-1-ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 1-(4хинолинил)пиперазина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 64%. Т. пл. 150-151°C. ПДМС m/e = 402 (М+ свободного основания). a[D]589 = -12,41 (с = 0,76, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 63,40 63,10
Н 5,73 5,50
N 11,37 11,25
Пример 1 4.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-бис(4-хлорфенил)метилпиперазин-1 -ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1Н-индола и 1 -(бис(4хлорфенил)метилпиперазина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 82%. Т. пл. 123-124°C. ПДМС m/e = 510 (М+ свободного основания). a[D]589 = -8,46 (с = 0,89, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 60,00 59,72
Н 5,20 5,50
N 6,98 6,68
Пример 15.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 1-(4трифторметилфенил)пиперазина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 89%. ПДМС m/e = 419 (М+ свободного осно-
вания). a[D]589 = -7,78 (с = 0,72, метанол)
Анализ Вычислено Найдено
С 56,58 56,51
Н 5,14 5,44
N 8,25 7,96
Пример 1 6.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-(2-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 1-(2трифторметилфенил)пиперазина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 70%. Т. пл. 123-124°C. ПДМС m/e = 419 (М+ свободного основания). a[D]589 = -7,01 (с = 0,66, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 56,58 56,82
Н 5,14 5,32
N 8,25 8,05
Пример 1 7.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-(3-бромфенил)пиперазин-1 -ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 1-(3-бромфенил)пиперазина. Полученное своободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 84%. Т. пл. 144-145°С. ПДМС m/e = 429 (М+ свободного основания). a[D]589 = -8,12 (с = 0,81, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 53,09 53,07
Н 5,04 5,29
N 8,07 7,99
Пример 18.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-(трет-бутил)пиперазин-1-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 1-(4-третбутил)пиперазина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 75%. Т. пл. 179-180°C. ПДМС m/e = 331 (М+ свободного основания). a[D]589 = -4,73 (с = 0,93, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 59,84 59,70
Н 7,41 7,17
N 9,97 9,74
Пример 19.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 1-(3,4дихлорфенил)пиперазина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 87%. ПДМС m/e = 419 (М+ свободного основания). a[D]589 = -7,76 (с = 0,82, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 54,13 54,43
Н 4,94 5,03
N 8,23 8,32
Пример 20.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-(изопропил)пиперазин-1 -ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 1-(4изопропил)пиперазина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 65%. Т. пл. 150-152°C. ПДМС m/e = 317 (М+ свободного основания). a|D|589, = -6,63 (с = 0,99, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 58,96 58,68
Н 7,17 6,87
N 10,31 10,07
Пример 21 .
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-фенилпиперидин-1 -ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1Н-индола и 4-фенилпиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 80%. ПДМС m/e = 351 (М+ свободного основания). a[D]589 = -15,49 (с = 0,86, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 65,44 65,48
Н 6,41 6,44
N 6,36 6,06
Пример 22.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-(3-фенилпропил)пиперидин-1 -ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1Н-индола и 4-(3-фенилпропил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 73%. ПДМС m/e = 392 (М+ свободного основания). a[D]589 = -13,53 (с = 0,58, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 67,20 67,50
Н 7,10 7,14
N 5,80 5,62
Пример 23.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3([4-(пиридазин-3-он-6-ил)фенил]пиперидин1-ил)-2-пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1Н-индола и 4-[4-(пиридазин-3-он-6-ил)фенил]пиперидина с выходом 72%. Т. пл. 202-203°C. ПДМС m/e = 446 (М+ свободного основания). a[D]589 = -9,94 (с = 0,84, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 69,93 69,84
Н 6,77 6,92
N 12,55 12,80
Пример 24.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-гидрокси-4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1Н-индола и 4-гидрокси4-(3-трифторметилфенил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 59%. ПДМС m/e = 426 (М+ свободного основания). a[D]589 = -11,39 (с = 0,56, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 57,25 57,11
Н 5,19 4,98
N 5,34 5,14
Пример 25.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4,4-дифенилпиперидин-1-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1Н-индола и 4,4дифенилпиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаж41 дали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 60%. Т. пл. 198-199°C. ПДМС m/e = 426 (М+ свободного основания). a[D]589 = -17,80 (с = 0,66, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 69,75 69,83
Н 6,24 6,29
N 5,42 5,08
Пример 26.
Получение (2 S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3 (4-( 10,11 -дигидро-5Н-дибензо [аД]циклогептен-5-ил)пиперидин-1 -ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 4-(10,11дигидро-5Н-дибензо [a,d]циклогептен-5 ил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 89%. ПДМС
m/e = 466 (М+ свободного основания). a[D]589 вания). a[D]589 = -11,40 (с = 0,66, метанол).
= -10,02 (с = 0,72, метанол). Анализ Вычислено Найдено
Анализ Вычислено Найдено С 60,75 60,46
С 71,20 71,03 Н 5,74 5,79
Н 6,52 6,84 N 5,90 5,64
N 5,03 4,72
Пример 27. Пример 30.
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(4-(3-( 1,2,4-триазоло- [3,4-^бензотиазолил)пиперазин-1 -ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 1-(3-( 1,2,4триазоло [3,4-b]бензотиазолил)пиперазина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 56%. ПДМС m/e = 448 (М+ свободного основания). a[D]589 = -10,42 (с = 0,50, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 55,75 55,72
Н 4,87 4,98
N 15,60 15,43
основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 81%. Т. пл. 1 60-1 61 °C. ПДМС m/e = 441 (М+ свободного основания). a[D]589 = -8,71 (с = 0,89, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 70,17 69,98
Н 6,46 6,75
N 5,28 4,93
Пример 29.
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(4-гидрокси-4-(4-фторфенил)пиперидин-1 ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 4-гидрокси4-(4-фторфенил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 77%. ПДМС m/e = 384 (М+ свободного осноПолучение (2 S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3 (4-(4-метоксифенил)пиперидин-1 -ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 4-(4метоксифенил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 66%. ПДМС m/e = 380 (М+ свободного основания). a[D]589 = -11,77 (с = 0,61, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 63,82 63,61
Н 6,43 6,65
N 5,95 5,67
Пример 31.
Получение (2 S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3 (4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1 -ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 4-(3трифторметилфенил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 50%. ПДМС m/e= 419 (М+ свободного основания). a[D]589 = -11,62 (с = 0,45, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 59,05 59,15
Пример 28.
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(4-(дифенилметил)пиперидин-1 -ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 4-(дифенилметил)пиперидина. Полученное свободное
Н 5,35 5,50
N 5,51 5,26
Пример 32.
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(4-бис(4-фторфенил)метилпиперидин-1 -ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 4-(бис(4фторфенил)метилпиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 64%. ПДМС m/e= 476 (М+ свободного основания). a[D]589 = -9,85 (с = 0,89, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 65,71 65,46
Н 5,69 5,95
N 4,94 4,74
Пример 33.
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(4-гидрокси-4-фенилпиперидин- 1 -ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 4-гидрокси4-фенилпиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 69%. ПДМС m/e = 366 (М+ свободного основания). a[D]589 = -10,45 (с = 0,61, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 63,15 62,81
Н 6,18 6,08
N 6,14 5,99
Пример 34.
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(4-гидрокси-4-(3 -метоксифенил)пиперидин-1 ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 4-гидрокси4-(3-метоксифенил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 76%. ПДМС m/e = 396 (М+ свободного основания). a[D]589 = -8,13 (с = 0,69, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 61,73 61,51
Н 6,21 6,18
N 5,76 5,59
Пример 35.
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(4-пиперидин-1 -ил)-пиперидин-1 -ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 4-(пиперидин-1 -ил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 60%. Т. пл. 220-221°C. ПДМС m/e = 358 (M+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 61,73 61,33
Н 7,43 7,06
N 9,39 8,96
Пример 36.
Получение (2 S)-(-) -1 -(4-индолилокси)-3 (спиро [бензодигидрофуран-3 -он-1 (3 Н),4'пиперидин]-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и спиро [бензодигидрофуран-3 -он-1 (3Н),4'-пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 73%. Т. пл. 198-199°C. ПДМС m/e = 392 (М+ свободного основания). a[D]589 = -1 2,04 (с = 0,85, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 62,23 62,10
Н 5,43 5,39
N 5,81 5,93
Пример 37.
Получение (2 S)-(-) -1 -(4-индолилокси)-3 (спиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'-пиперидин]-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и спиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'-пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 85%. ПДМС m/e = 378 (М+ свободного основания). a[D]589 = -10,28 (с = 0,45, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 64,09 63,92
Н 6,02 6,26
N 5,98 5,93
Пример 38.
Получение (2 S)-(-) -1 -(4-индолилокси)-3 (4-феноксипиперидин-1 -ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 4-(фенокси)пиперидина. Полученное свободное осно45 вание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 69%. ПДМС m/e = 366 (М+ свободного основания). a[D]589 = -14,29 (с = 0,5, метанол).
Анализ Вычислено Найдено 63,15 6,18 6,14
63,89
6,08
5,94
С Н N
Пример 39.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-[ 1 -(2-фенил)-бензимидазолил]пиперидинил-1 )-2-пропано лэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 4-(1-(2фенил)бензимидазолил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 71%. Т. пл. 168-170°C. ПДМС m/e = 466 (М+ свободного основания). a[D]589 = -8,44 (с = 0,59, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 66,89 66,51
Н 5,80 5,87
N 10,07 9,77
Пример 40.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-[5-хлор-1 -индол-2-он] пиперидин-1 -ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 4-(5-хлор-1индол-2-он)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 59%. Т. пл. 230-231°C. ПДМС m/e = 439 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
58.93 5,33
7.93
59,13
5,41
8,10
С Н N
Пример 41 .
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-[2-(1-метил)-бензимидазолил]пиперидин1 -ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 4-(2-(1метил)бензимидазолил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 70%. ПДМС m/e = 404 (М+ свободного основания). a[D]589 = -6,04 (с = 0,53, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 63,15 63,09
Н 6,11 6,47
N 11,33 11,43
Пример 42.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-фенил-4-(4-трифторметилфенокси)пиперидин-1-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 4-фенил-4(4-трифторметилфенокси)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 49%. ПДМС m/e = 510 (М+ свободного основания). a[D]589 = -11,99 (с = 0,42, метанол).
Вычислено Найдено 62,00 5,20 4,66
61,82
5,43
4,58
Анализ С Н N
Пример 43.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(1 -гептаметиленимино-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и гептаметиленимина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 62%. ПДМС m/e = 302 (М+ свободного основания). a[D]589 = -13,48 (с = 0,61, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 61,21 60,98
Н 7,19 7,35
N 7,14 6,89
Пример 44.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(1-азабицикло[3,2,2]нонанил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 1-азабицикло[3,2,2]нонана. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 85%. ПДМС m/e = 314 (М+ свободного основания). a[D]589 = -20,39 (с = 0,48, метанол).
Анализ Вычислено Найдено 62,36 6,98 6,93
62,09
6,94
6,59
С Н N
Пример 45.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-гидрокси-4-(4-хлорфенил)пиперидин-1 ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 4-гидрокси47
4-(4-хлорфенил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 83%. ПДМС m/e = 401 (М+ свободного осно-
вания). a[D]589 = -14,17 (с = 0,45, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 58,72 59,06
Н 5,54 5,66
N 5,71 5,54
Пример 46.
Получение (2 S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3 (4- [ 1 -бензимидазол-2-он] пиперидин-1 -ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 4-(1-бензимидазол-2-он)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 88%. Т. пл. 123-125°С. ПДМС m/e = 406 (М+ свободного основания). a[D]589 = -17,22 (с = 0,48, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 60,48 60,38
Н 5,68 5,86
N 11 ,28 11,32
Пример 47.
Получение (2 S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3 (4-циано-4-фенилпиперидин-1 -ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 4-циано-4фенилпиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 57%. ПДМС m/e = 375 (М+ свободного основания). a[D]589 = -12,76 (с = 0,48, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 64,51 64,37
Н 5,85 6,00
N 9,03 8,71
Пример 48.
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3 (4-гидрокси-4-(4-бромфенил)пиперидин-1 ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 4-гидрокси4-(4-бромфенил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 80%. ПДМС m/e = 444, 446 (М+ свободного основания). a[D]589 = -7,52 (с = 0,45, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 59,33 59,54
Н 5,66 5,56
N 6,29 5,98
Пример 49.
Получение (2 S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3 (4-гидрокси-4-(3-трифторметил-4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 4-гидрокси4-(3-трифторметил-4-хлорфенил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 85%. ПДМС m/e = 469 (М+ свободного основания). a[D]589 = -1 1,53 (с = 0,54, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 53,72 53,53
Н 4,69 5,01
N 5,01 4,83
Пример 50.
Получение (2 S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3 (4-спиро[9Н-флуорен-9,4']гексаметиленимино-1 -ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 4-спиро[9Нфлуорен-9,4']гексаметиленимина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 64%. ПДМС m/e = 438 (М+ свободного основания). Т. пл. 131-133°С. a[D]589 = -10,78 (с = 0,43, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 70,44 70,38
Н 6,10 6,34
Получение (2 S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3 (транс-4-(3-гидроксифенил)-3-метил-4пропилпиперидин-1 -ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и транс-4-(3гидроксифенил)-3-метил-4-пропилпиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 79%. Т. пл. 116-118°С.
ПДМС m/e = 422 (М+ свободного основания). a[D]589 = -9,85 (с = 1,02, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 65,61 65,77
Н 7,08 7,09
N 5,46 5,17
Пример 52.
Получение (2Б)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(3,3-дифенилпирролидин-1 -ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1Н-индола и 3,3дифенилпирролидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 68%. ПДМС m/e = 412 (М+ свободного основания). Т. пл. 193-194°C. a[D]589 = -9,11 (с = 0,33, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 69,31 69,06
Н 6,02 5,94
N 5,57 5,43
Пример 53.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4,4-дифенилгексаметиленимино-1-ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1Н-индола и 4,4дифенилгексаметиленимина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 60%. ПДМС m/e= 440 (М+ свободного основания). Т. пл. 103-104°С. a[D]589 = -9,11 (с = 0,39, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 70,17 70,04
Н 6,46 6,71
N 5,28 4,93
Пример 54.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 Н-индола и 4-(4метилфенил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 78%. ПДМС m/e = 364 (М+ свободного осно-
вания). a[D]589 = -11,77 (с = 0,34, метанол)
Анализ Вычислено Найдено
С 66,06 66,19
Н 6,65 6,81
N 6,16 5,90
Пример 55.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(2,3,4,5-тетрагидро -1H-3 -бензазепин-3 -ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 2,3,4,5тетрагидро-1H-3-бензазепина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 73%. ПДМС m/e= 336 (М+ свободного осно-
вания). a[D]589 = -14,17 (с = 0,61, метанол)
Анализ Вычислено Найдено
С 64,78 64,48
Н 6,14 5,84
N 6,57 6,64
Пример 56.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-3бензазепин-3-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 7,8диметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 48%. ПДМС m/e = 396 (М+ свободного основания). a[D]589 = -9,34 (с = 0,47, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 61,72 61,76
Н 6,21 6,60
N 5,76 5,91
Пример 57.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(6,7-дихлор-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-3-бензазепин-3-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 6,7-дихлор2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 77%. ПДМС m/e = 405 (М+ свободного основания). a[D]589 = -6,87 (с = 0,44, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 55,77 55,70
Н 4,88 5,14
N 5,65 5,69
Пример 58.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 4-(2фторфенил)пиперидина. Полученное свобод51 ное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 40%. ПДМС m/e = 368 (М+ свободного осно-
вания). a[D]589 = -12,31 (с = 0,61, метанол)
Анализ Вычислено Найдено
С 62,87 62,93
Н 5,94 6,13
N 6,11 5,96
Пример 59.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-(2-метоксифенил)пиперидин-1 -ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 4-(2метоксифенил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 37%. ПДМС m/e = 380 (М+ свободного основания). a[D]589 = -14,83 (с = 0,81, метанол). Анализ Вычислено Найдено С 63,82 63,87
Н 6,43 6,58
N 5,95 5,53
Пример 60.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(бензо [с]спиро [бензодигидрофуран-1 (3 Н),4'пиперидин]-3-он-1 '-ил) -2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и бензо[с]спиро [бензодигидрофуран-1 (3Н),4'пиперидин]-3-она. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 87%. ПДМС m/e = 442 (М+ свободного основания). a[D]589 = -2,92 (с = 1,02, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 65,41 65,31
H 5,30 5,40
N 5,26 5,03
Пример 61 .
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(5-метоксиспиро-[бензодигидрофуран-1(3Н), 4'-пиперидин]-3-он-1'-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 5-метоксиспиро [бензодигидрофуран-1 (3Н),4'-пиперидин]-3-она. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 40%. Т. пл. 195-197°С. ПДМС m/e = 422 (М+ свободного основания). Анализ Вычислено Найдено
С 60,93 60,61
Н 5,51 5,89
N 5,47 5,71
Пример 62.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-(4-трифторметоксифенил)пиперидин-1 ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 4-(4трифторметоксифенил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 76%. ПДМС m/e = 434 (М+ свободного основания). a[D]589 = -13,45 (с = 1,04, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 57,25 56,99
Н 5,19 5,43
N 5,34 5,04
Пример 63.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-(3,4-метилендиокси)-фенил)пиперидин-1ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 4-(3,4метилендиоксифенил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 71%. ПДМС m/e = 394 (М+ свободного основания). a[D]589 = -15,73 (с = 1,02, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 61,98 61,65
Н 5,82 5,89
N 5,78 5,44
Пример 64.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-(2-нафтил)пиперидин-1-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 4-(2нафтил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 74%. Т. пл. 1 71 -1 72°С. ПДМС m/e = 400 (М+ свободного основания). a[D]589 = -13,51 (с = 1,04, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 68,56 68,28
Н 6,16 6,45
N 5,71 5,51
Пример 65
Получение (2S)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-(4-трифторметилфенил)пиперидин-1 -ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 4-(4трифторметилфенил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 34%. ПДМС m/e = 419 (М+ свободного основания). a[D]589 = -10,15 (с = 0,47, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 59,05 59,04
Н 5,35 5,32
N 5,51 5,03
Пример 66
Получение (2S)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(3,3-диметилспиро-[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]-1'-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 3,3диметилспиро[бензодигидрофуран-1 (3Н),4'пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 52%. ПДМС m/e = 406 (М+ свободного основания). a[D]589 = -11 ,87 (с = 0,72, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 65,31 65,28
Н 6,50 6,58
N 5,64 5,43
Пример 67.
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(спиро[бензодигидротиофен-1 (3Н),4'-пиперидин]-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и спиро[бензодигидротиофен-1 (3Н),4'-пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 70%. ПДМС m/e = 394 (М+ свободного основания). a[D]589 = -10,86 (с = 0,40, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 61,97 61 ,73
Н 5,82 5,89
N 5,78 5,51
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(4-(4-фторфенил)пиперидин-1 -ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 4-(4фторфенил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 30%. ПДМС m/e = 369 (М+ свободного основания). a[D]589 = -2,49 (с = 0,24, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 62,87 62,61
Н 5,94 5,73
N 6,11 5,82
Пример 69.
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(4-(3-метоксифенил)пиперидин-1 -ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 4-(3метоксифенил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 30%. Т. пл. 121-123°С. ПДМС m/e = 381 (М+ свободного основания). a[D]589 = -12,69 (с =0,53, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 63,82 63,59
Н 6,43 6,51
N 5,95 5,90
Пример 70.
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(спиро[индан-1 ,4'-пиперидин]-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и спиро[индан-1 ,4'-пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 76%. Т. пл. 110-112°С. ПДМС m/e = 376(М+ свободного основания). a[D]589 = -11,60 (с = 0,46, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 66,94 66,64
H 6,48 6,52
N 6,00 6,05
те и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом
82%. ПДМС m/e = 41 0 (М+ свободного основания). a[D]589 = -11,84 (с = 0,46, метанол).
Получение (2 S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3 (спиро [ 1 H-инден-1,4'-пиперидин]-1 '-ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и спиро [1Нинден-1,4'-пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 80%. Т. пл. 119-120°С. ПДМС m/e = 374 (М+ свободного основания). a[D]589 = -5,51 (с = 0,47, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 67,23 66,91
Н 6,08 6,11
N 6,03 5,88
Пример 72.
Получение (2 S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3 (4-спиро [9Н-флуорен-9,4'] -пиперидин-1 -ил)2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и спиро-[9Нфлуорен-9,4'-пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 57%. Т. пл. 133-134°C. ПДМС m/e = 424 (М+ свободного основания). a[D]589 = -9,15 (с = 0,50, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 70,02 69,85
Н 5,88 6,08
N 5,44 5,29
Пример 73
Получение (2 S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3 (4-(3,4-диметоксифенил)пиперидин-1 -ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 4-(3,4диметоксифенил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацета-
Анализ Вычислено Найдено
С 62,39 62,12
Н 6,44 6,48
N 5,60 5,37
Пример 74.
Получение (2 S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3 (6-хлорспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'пиперидин]-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 6-хлорспиро[бензодигидрофуран-1,(3Н),4'-пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 68%. ПДМС m/e = 41 2 (М+
свободного основания). a[D]589 = -5,60 (с =
0,36, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 59,70 59,62
Н 5,41 5,19
N 5,57 5,59
Пример 75.
Получение 1 -(4-индолилокси)-3-(8-[1 -
фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-4-он])-2пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из 4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 1-фенил1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-4-она с выходом 47%. ПДМС m/e = 420. Т. пл. 213-214°C.
группа R
Пример 76.
Получение 1 -(4-индолилокси)-3 -([2-( 1 метил-1Н-пиррол-2-ил)-этил]амино)-2-пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из 4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 2-(1-метил1Н-пиррол-2-ил)этиламина с выходом 60%. ПДМС m/e = 313. Т. пл. 105-106°С.
Пример 77.
Получение 1 -(4-индолилокси)-3 -(4фенилметилпиперидин-1 -ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из 4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 4фенилметилпиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 52%. ПДМС m/e = 364 (М+ свободного основания). Т. пл. 105-107°С.
Пример 78.
Получение (2 S)-(-) -1 -(4-индолилокси)-3 (5-метоксиспиро-[бензодигидрофуран1 (3 Н),4'-пиперидин]-1 '-ил) -2 -пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1Н-индола и 5-метоксиспиро[бензодигидрофуран-1 (3Н),4'-пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 86%. ПДМС m/e = 408 (М+ свободного основания). a[D]589 = -23,58 (с = 0,51, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 62,64 62,81
Н 6,07 6,31
N 5,62 5,90
Пример 79.
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(4-(3,4-этилендиокси)фенил)пиперидин-1 ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1Н-индола и 4-(3,4этилендиоксифенил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 66%. ПДМС m/e = 408 (М+ свободного основания). a[D]589 = -9,39 (с = 0,53, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 62,64 62,46
Н 6,07 5,96
N 5,62 5,39
Пример 80.
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(4-фторспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'пиперидин]-3 -он-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 Н-индола и 4-фторспиро[бензодигидрофуран-1 (3Н),4'-пиперидин]3-она. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 88%. Т. пл. 222-223°С. ПДМС m/e = 410 (М+ свободного основания). a[D]589 = -94,9 (с = 0,52, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 62,52 62,35
Н 5,25 5,29
N 2,80 2,69
Пример 81 .
Получение (2 S)-(-) -1 -(4-индолилокси)-3 (бензо[с]спиро-[бензодигидрофуран-1 (3Н),4'пиперидин]-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 Н-индола и бензо[с]спиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 73%. ПДМС m/e = 428 (М+ свободного основания). a[D]589 = -31,5 (с = 0,54, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 67,17 67,42
Н 5,83 6,04
N 5,40 5,55
Пример 82.
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(3,4-дигидро-2-оксоспиро[нафталин-1 (2Н),4'пиперидин]-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 Н-индола и 3,4дигидро-2-оксоспиро[нафталин-1(2Н),4'пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 68%. ПДМС m/e = 404 (М+ свободного основания). a[D]589 = -1 5,81 (с = 0,51, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 65,58 65,33
Н 6,11 5,91
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(3,4-дигидро-2-оксо-7-метоксиспиро[нафталин-1 (2Н),4'-пиперидин]-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 Н-индола и 3,4-дигидро-2-оксо-7-метоксиспиро [нафталин1 (2Н),4'-пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 55%. ПДМС m/e = 434 (М+ свободного основания). a[D]589 = -5,55 (с = 0,54, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 64,11 64,40
Н 6,15 6,38
N 5,34 5,29
Пример 84.
Получение (2 S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3 (4-хлорспиро[бензодигидрофуран-1 (3Н),4'пиперидин]-3 -он-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 4хлорспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'-пиперидин]-3-она. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 49%. Т. пл. 222224°С. ПДМС m/e = 426 (М+ свободного основания). a[D]589 = -14,95 (с = 0,54, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 58,09 58,19
Н 4,87 4,97
N 5,42 5,53
Пример 85.
Получение (2 S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3 (6-хлорспиро[бензодигидрофуран-1 (3Н),4'пиперидин]-3 -он-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 6-хлорспиро[бензодигидрофуран-1 (3Н),4'-пиперидин]3-она. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 45%. Т. пл. 147-148°С. ПДМС m/e = 426 (М+ свободного основания).
a[D]589 = -9,74 (с = 0,72, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 58,09 58,31
Н 4,87 4,73
N 5,42 5,79
Пример 86.
Получение (2 S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3 (бензо[е]спиро-[бензодигидрофуран-1(3Н),4'пиперидин]-3 -он-1 '-ил)-2-пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и бензо[е]спиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'пиперидина]-3-она с выходом 80%. Т. пл. 170-172°С. ПДМС m/e = 442 (М+ свободного основания). a[D]589 = -38,1 (с = 0,55, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 73,29 72,97
Н 5,92 5,83
N 6,33 6,05
Пример 87.
Получение (2 S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3 (1,5-дигидроспиро-[4Н-2-бензопиран-1,4'пиперидин]-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1Н-индола и 1,5-дигидроспиро[4Н-2-бензопиран-1,4'-пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 58%. ПДМС m/e = 392 (М+ свободного основания). a[D]589 = -23,56 (с = 0,51, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 64,72 65,09
Н 6,27 6,44
группа R
Пример 88.
Получение (2 S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3 (4-метоксиспиро-[бензодигидрофуран1 (3Н),4'-пиперидин]-3 -он-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1Н-индола и 4-метоксиспиро[бензодигидрофуран-1 (3Щ,4'-пиперидин]-3-она. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 83%. Т. пл. 204-205°С. ПДМС m/e = 422 (М+ свободного основания). a[D]589 = -8,62 (с = 0,58, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 60,93 61,13
Н 5,51 5,55
N 5,47 5,69
Пример 89.
Получение (2S)-(-)-l-(4-индолилокси)-3(бензо[е]спиро-[бензодигидрофуран-1(3Н),4'пиперидин]-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и бензо[е]спиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 83%. ПДМС m/e = 428 (М+ свободного основания). a[D]589 = -5,65 (с = 0,53, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 67,17 66,99
Н 5,83 5,92
N 5,40 5,66
Пример 90.
Получение (2 S)-(-)-1 -(4-индолиокси)-3(6-метоксиспиро-[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]-3-он-1'-ил)-2-пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 6-метоксиспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'-пиперидин]-3-она с выходом 57%. Т. пл. 167-168°С. ПДМС m/e = 422 (М+ свободного основания). a[D]589 = -97,0 (с = 0,78, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 68,23 68,52
Н 6,20 6,36
N 6,63 6,41
Пример 91 .
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(6-метилспиро-[бензодигидрофуран-1(3Н),4'пиперидин]-3-он-1'-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 6-метилспиро[бензодигидрофуран-1 (3Н),4'-пиперидин]-3-она. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 96%. Т. пл. 227-228°C. ПДМС m/e = 406 (М+ свободного основания). a[D]589 = -93,1 (с = 0,57, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 62,90 62,66
Н 5,68 5,80
N 5,64 5,72
Пример 92.
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(6-метоксиспиро-[бензодигидрофуран1 (3Н),4'-пиперидин]-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола и 6-метоксиспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'-пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 59%. ПДМС m/e = 408 (М+ свободного основания). a[D]589 = -7,07 (с = 0,56, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 62,64 62,79
Н 6,07 6,16
N 5,62 5,83
Пример 93.
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(6-метилспиро-[бензодигидрофуран-1(3Н),4'пиперидин]-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 6-метилспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'-пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 77%. ПДМС m/e = 392 (М+ свободного основания). a[D]589 = -21,47 (с = 0,56, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 64,72 63,79
Н 6,27 6,28
N 5,81 5,59
Пример 94.
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(4-метоксиспиро-[бензодигидрофуран-1(3Н), 4'-пиперидин]-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 4-метоксиспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'-пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 84%. ПДМС m/e = 408 (М+ свободного основания). a[D]589 = -16,60 (с = 0,54, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 62,64 62,38
Н 6,07 5,91
N 5,62 5,47
Пример 95.
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(спиро[3Н-2-бензопиран-3,4'-пиперидин]1 (4Н)-3-он-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и спиро-[3Н2-бензопиран-3,4'-пиперидин]-1 (4Н)-3-она. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 81%. ПДМС m/e = 406 (М+ свободного основания). a[D]589 = -17,61 (с = 0,51 , метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 62,90 62,65
Н 5,68 5,44
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(5-хлорспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'пиперидин]-3-он-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 5-хлорспиро [бензодигидрофуран-1 (3Н),4'-пиперидин]-3-она. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 87%. Т. пл. 222-224°C (разлож.). ПДМС m/e = 426 (М+ свободного основания). a[D]589 = -50,6 (с = 0,57, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 58,09 58,36
Н 4,87 4,73
N 5,42 5,57
Пример 97.
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(5-хлорспиро [бензодигидрофуран-1 (3 Н),4'пиперидин]-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 5-хлорспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'-пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 77%. ПДМС m/e = 412 (М+ свободного основания). a[D]589 = -19,80 (с = 0,50, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 59,70 59,53
H 5,41 5,42
N 5,57 5,67
Пример 98
Получение (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(1,4-дигидроспиро-[3Н-2-бензопиран-3,4'пиперидин]-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 1,4-дигидроспиро [3Н-2-бензопиран-3 ,4'-пиперидина] . Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 78%. ПДМС m/e = 392 (М+ свободного основания). a[D]589 = -12,34 (с = 0,57, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 64,72 64,75
Н 6,27 6,08
N 5,81 5,82
группа R
Пример 99.
Получение 1-(4-индолилокси)-3(спиро[3Н-2-бензопиран-3,4'-пиперидин]1(4Н)-3-он-1 '-ил)-2-пропанэтандиоата.
Раствор 1 -хлор-3-( 1Н-индол-4-окси)пропана, спиро[3Н-2-бензопиран-3,4'пиперидин]-1(4Н)-3-она и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент: дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате, получив в результате указанное в заголовке соединение с общим выходом 53%. ПДМС m/e = 390 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 64,99 65,28
Н 5,87 5,95
N 5,83 5,99
Пример 1 00.
Получение 1 -(4-индолилокси)-3 -( 1 адамантиламино)-2-пропанолгидрохлорида.
Смесь 4-(оксиранилметокси)-1 H-индола (0,946 г, 5 ммоль) и 1-адамантиламина (1,51 г, 1 0 ммоль) в метаноле (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 8 ч. Выпаривали метанол, после чего флэшхроматография [силикагель, метиленхлорид/метанол/аммонийгидроксид (100/10/0,5)] дала 1,49 г твердого вещества. Кристаллизация в виде хлористоводородной соли из смеси этилацетат/метанол дала 1,47 г бесцветных кристаллов (один моль этилацетата, связанный с кристаллами). Т. пл. 1 59-1 61 °С. Массспектр: m+ = 340. Анал. (^H^ClN^): теория С, 64,57; Н, 8,02; N, 6,02; найдено С, 64,71; Н, 7,88; N, 6,30.
Пример 1 01 .
Получение (2 S)-(-) -1 -(4-индолилокси)-3 (1 -адамантиламино)-2-пропанолгидрохлорида.
Смесь ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)-Шиндола (1,89 г, 10 ммоль) и 1-адамантиламина (1,66 г, 11 ммоль) в метаноле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 8 ч. Выпаривали метанол, после чего флэшхроматография [силикагель, метиленхлорид/метанол/аммонийгидроксид 100/10/0,5)] дала 2,40 г твердого вещества. Кристаллизация в виде хлористоводородной соли из смеси этилацетат/метанол дала 1,68 г бесцветных кристаллов (один моль этилацетата, связанный с кристаллами).
Т. пл. 94°С. Масс-спектр: m+ = 341. [α]23365 = -52,4° (С = 0,01 г/мл, МеОН). Анал. (C25H37ClN2O4): теория С, 64,57; Н, 8,02; N, 6,02; найдено С, 64,80; Н, 8,04; N, 6,22.
Пример 1 02.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(2адамантиламино)-2-пропанолгидрохлорида.
Смесь 4-(оксиранилметокси)-1 H-индола (0,927 г, 4,9 ммоль) и 2-адамантиламина (0,808 г, 5,3 ммоль) в метаноле (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 8 ч. Выпаривали метанол, после чего флэшхроматография [силикагель, метиленхлорид/метанол (85/15)] дала 0,855 г масла. Кристаллизация в виде хлористоводородной соли из смеси этилацетат/метанол дала 0,62 г бесцветных кристаллов.
Т. пл. > 250°С. Масс-спектр: m+ = 340. Анал. (C21H29ClN2O2): теория С, 66,92; Н, 7,75; N, 7,43; найдено С, 66,92; Н, 7,78; N, 7,27.
Пример 103.
Получение (2R)-(+)-1-(4-индолилокси)3-( 1 -адамантиламино)-2-пропанолгидрохлорида.
Смесь Щ)-(-)-4-(оксиранилметокси)-Шиндола (1,89 г, 10 ммоль) и 1-адамантиламина (1,66 г, 11 ммоль) в метаноле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 8 ч. Выпаривали метанол, после чего флэшхроматография [силикагель, метиленхлорид/метанол/аммонийгидроксид 100/10/0,5)] дала 2,54 г масла. Кристаллизация в виде хлористоводородной соли из смеси этилацетат/метанол дала 1,52 г бесцветных кристаллов (один моль этилацетата, связанный с кристаллами). Т. пл. 95°С. Масс-спектр: m+ = 340. [α]23365 = +46,1° (С = 0,01 г/мл, МеОН). Анал. (C25H37ClN2O4): теория. С, 64,57; Н, 8,02; N, 6,02; найдено С, 64,65; Н, 7,79; N, 6,25.
Пример 1 04.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(2-адамантиламино)-2-пропанолгидрохлорида.
Смесь ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)-Шиндола (1,89 г, 10 ммоль) и 2-адамантиламина (1,66 г, 11 ммоль) в метаноле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 8 ч. Выпаривали метанол до масла и кристаллизация в виде хлористоводородной соли из смеси этилацетат/метанол дала 1,45 г бесцветных кристаллов. Т. пл. > 250°С. Масс-спектр: m+ = 340. [α]23365 = -48,8° (С = 0,0032 г/мл, МеОН). Анал. (C21H29ClN2O2): теория С, 66,92; Н, 7,76; N, 7,43; найдено С, 66,64; Н, 7,83; N, 7,61.
Пример 105.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(1адамантилметиламино)-2-пропанолгидрохлорида.
Смесь 4-(оксиранилметокси)-1 H-индола (0,568 г, 3 ммоль) и 1-адамантилметиламина (0,545 г, 3,3 ммоль) в метаноле (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 8
ч. Выпаривали метанол, после чего флэшхроматография [силикагель, метиленхлорид/метанол (90/10)] дала 0,527 г масла. Кристаллизация в виде хлористоводородной соли из смеси этилацетат/метанол дала 0,277 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 228°С. Массспектр: m+ = 354. Анал. (C22H31ClN2O2): теория С, 67,59; Н, 7,99; N, 7,17; найдено С, 67,55; Н, 8,16; N, 7,37.
Пример 1 06.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-[4-(2метоксифенил)-1-пиперазинил]-2-пропанолдигидрохлорида.
Смесь 4-(оксиранилметокси)-Ш-индола (0,946 г, 5 ммоль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазина (1,05 г, 5,5 ммоль) в метаноле (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 8 ч. Выпаривали метанол, после чего флэш-хроматография [силикагель, метиленхлорид/метанол (97/3)] дала 1,75 г масла. Кристаллизация в виде дихлористоводородной соли из смеси этилацетат/метанол дала 1,56 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 108°С. Масс-спектр: m+ = 381. Точная масса: теория 382,2131; найдено 382,2157.
Пример 1 07.
Получение (2R)-(+)-1 -(4-индолилокси)3-(2-адамантиламино)-2-пропанолгидрохлорида.
Смесь Щ)-(-)-4-(оксиранилметокси)-Шиндола (0,946 г, 5 ммоль) и 2-адамантиламина (0,80 г, 5,25 ммоль) в метаноле (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Выпаривали метанол до масла и кристаллизация в виде хлористоводородной соли из этанола дала 0,60 г не совсем белых кристаллов. Т.пл. > 250°С. Масс-спектр: m+ = 340. [α]23365 = +41,8 (С = 0,01 г/мл, МеОН). Анал. (C21H29ClN2O2): теория С, 66,92; Н, 7,75; N, 7,43; найдено С, 66,97; Н, 7,89; N, 7,42.
Пример 108.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-2пропанолдигидрохлорида.
Смесь ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)-Шиндола (1,89 г, 10 ммоль) и 1-(2метоксифенил)пиперазина (2,11 г, 11 ммоль) в метаноле (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 8 ч. Выпаривали метанол, после чего флэш-хроматография (силикагель, этилацетат) дала 3,52 г масла. Кристаллизация в виде дихлористоводородной соли из этилацетата дала 3,84 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 176°С. Масс-спектр: m+= 382. [α]23365 = -37,1° (С = 0,01 г/мл, МеОН). Анал. (C22H29Cl2N3O3): теория С, 58,15; Н, 6,43; N, 9,25; С, 58,44; Н, 6,46; N, 9,17.
Пример 109.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(1 -адамантилметиламино)-2-пропанолгидрохлорида.
Смесь ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)-Шиндола (0,946 г, 5 ммоль) и 1адамантилметиламина (0,91 г, 5,5 ммоль) в метаноле (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Выпаривали метанол, после чего флэш-хроматография [силикагель, метиленхлорид/метанол (90/10)] дала 1,18 г масла. Кристаллизация в виде хлористоводородной соли из 2-пропанола дала 0,711 г кристаллов. Т. пл. 118°С. Массспектр: m+ = 354. [α]23365 = -41,3° (С = 0,0075 г/мл, МеОН). Анал. (C22H31ClN2O2): теория С, 67,59; Н, 7,99; N, 7,16; найдено С, 67,68; Н, 8,09; N, 6,95.
Пример 110.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]-2пропанолдигидрохлорида.
Смесь ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)-Шиндола (1,65 г, 8,7 ммоль) и 1-(2пиримидинил)пиперазина (1,58 г, 9,6 ммоль) в метаноле (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 8 ч. Выпаривали метанол, после чего флэш-хроматография [силикагель, этилацетат/этанол (95/5)] дала 2,81 г масла. Кристаллизация в виде дихлористоводородной соли из метанола дала 0,767 г светло-желтых кристаллов. Т. пл. 240°С. Масс-спектр: m+ = 353. [α]23589 = -16,8° (С = 0,01 г/мл, МеОН). Анал. (Ci9H25Cl2N5O2): теория С, 53,53; Н, 5,91; N, 16,43; найдено С, 53,46; Н, 5,94; N, 16,49.
Пример 111 .
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3[4-( 1 -нафтил) -1 -пиперазинил] -2 -про панолгидрохлорида.
Смесь ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)-Шиндола (1,72 г, 9,1 ммоль) и 1-(1нафтил)пиперазина [см. J. Med. Chem. 29, 2375 (1986)] (2,12 г, 10 ммоль) в метаноле (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 8 ч. Выпаривали метанол, после чего флэш-хроматография (силикагель, этилацетат) дала 1,86 г масла. Кристаллизация в виде хлористоводородной соли из смеси метанол/диэтиловый эфир дала 1,32 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 1 40°С. Масс-спектр: m+ = 401. [α]23365 = -41,9° (С = 0,0077 г/мл, МеОН) . Анал. (C25H28ClN3O2): теория С, 68,56; Н, 6,44; N, 9,59; найдено С, 68,46; Н, 6,59; N, 9,58.
Пример 112.
Получение (28)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(3,5,7 -триметил-1 -адамантиламино)-2пропанолгидрохлорида.
Смесь ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)-Шиндола (0,511 г, 2,7 ммоль) и 3,5,7-триметил1-адамантиламина (0,587 г, 3 ммоль) в метаноле (1 5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 8 ч. Выпаривали метанол, после чего флэш-хроматография [силикагель, метиленхлорид/метанол/аммонийгидроксид (100/5/0,5)] дала 0,722 г твердого пенообразного вещества. Кристаллизация в виде хлористоводородной соли из этилацетата дала 0,728 г бесцветных кристаллов. Т. пл. > 250°С. Масс-спектр: m+ = 382. [α]23365 = -63,7° (С = 0,0076 г/мл, МеОН). Анал. (C24H35ClN2O2): теория С, 68,80; Н, 8,42; N, 6,69; найдено С, 68,60; Н, 8,63; N, 6,60.
Пример 113.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(1 -метил-1 -адамантиламино)-2-пропанолгидрохлорида.
Смесь ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)-Шиндола (0,511 г, 2,7 ммоль) и 1-метил-1адамантиламина (см. Org. Syn., Coll. Vol. 7, 433) (0,486 г, 2,9 ммоль) в метаноле (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Выпаривали метанол, после чего флэш-хроматография [силикагель, метиленхлорид/метанол/аммонийгидроксид 100/3/0,5)] дала 0,787 г масла. Кристаллизация в виде хлористоводородной соли из ацетонитрила дала 0,623 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 241°С. Масс-спектр: m+ = 355. [α]23589 = -16,6° (С = 0,0073 г/мл, МеОН) . Анал. (C22H31ClN2O2): теория С, 67,58; Н, 7,99; N, 7,17; найдено С, 67,35; Н, 8,18; N, 7,15.
Пример 114.
Получение моногидрата (2S)-(-)-1-(4индолилокси)-3-[4-(5-метокси-4пиримидинил)-1-пиперазинил]-2пропанолдигидрохлорида.
Смесь ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)-Шиндола (0,946 г, 5 ммоль) и 1-(5-метокси-4пиримидинил)пиперазина (см. заявку № 92121519.0 на европейский патент) (1,07 г, 5,5 ммоль) в метаноле (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 8 ч. Выпаривали метанол, после чего флэшхроматография [силикагель, метиленхлорид/метанол (93/7)] дала 0,873 г масла. Кристаллизация в виде моногидрата дихлористоводородной соли из метанола дала 0,625 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 222°С. Массспектр: m+ = 383. [α]23589 = -27,2° (С= 0,0076 г/мл, МеОН). Анал. (C20H29Cl2N5O4): теория С, 50,64; Н, 6,16; N, 14,76; найдено С, 50,77; Н, 6,08; N, 14,53.
Пример 115.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(8-[ 1 -фенил-1,3,8-триазаспиро [4.5] декан-4он])-2-пропанолмалеината.
Смесь ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)-Шиндола (1,8 г, 9,5 ммоль) и 1-фенил-1,3,8триазоспиро[4.5]декан-4-она (2,2 г, 9,5 ммоль) в метаноле (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Удаляли при пониженном давлении метанол. Препаративная жидкостная хроматография [Waters Prep LC/500 A, Prep РАК-500/патрон с силикагелем, градиент 8L, метиленхлорид/метанол/аммонийгидроксид (95/5/0,5)] дала 3,3 г (82,5%) белого пенообразного вещества. Кристаллизация в виде малеината (соли малеиновой кислоты) из смеси этилацетат/метанол дала 0,7 г бледно-желтых игольчатых кристаллов. Т. пл. 205-206°С. Массспектр (70 эВ), m/e (относительная интенсивность) 421 (М+1, 100); [a]D23 = -9,2° (с = 1, МеОН) , [α]36523 = -21,5° (с = 1, МеОН). Анал. (C28H32N4O7): теория С, 62,68; Н, 6,01; N, 10,44; найдено С, 62,40; Н, 5,97; N, 10,70.
Пример 116.
Получение (2R)-(+)-1-(4-индолилокси)3-(8-[ 1 -фенил-1,3,8-триазаспиро [4.5] декан-4он])-2-пропанолмалеината.
Указанное в заголовке соединение получали так же, как в описанном выше примере, с выходом 73,8%. Кристаллизация в виде малеината из смеси этилацетат/метанол дала 2,7 г белого порошка. Т. пл. 201-202°С. Массспектр (70 эВ), m/e (относительная интенсивность) 421 (М+1, 100); [a]D23 = +9,5° (с=1, МеОН), [α]36523 = +25,4° (с = 1, МеОН). Анал. (C28H32N4O7): теория С, 62,68; Н, 6,01; N, 10,44; найдено С, 62,95; Н, 6,30; N, 10,20.
Получение 19.
Получение 1-(1Н-индол-4-окси)-3-тозилат)-2-метоксипропана.
Раствор диметил 2-метоксималоната (14,6 мл, 105 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (70 мл) добавляли по каплям к суспензии (7°) литийалюминийгидрида (10,0 г, 262 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (160 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 8 ч. Охлаждали реакционную смесь до 0° и избыточный литийалюминийгидрид гасили путем добавления по каплям насыщенного раствора сульфата натрия. Фильтрование и концентрирование фильтрата дали 4,45 г неочищенного продукта. Остаток от фильтрования порошковали с кипящим при температуре обратного стока тетрагидрофураном в течение 18 ч, что дало еще 4,2 г неочищенного продукта. Этот материал объединяли с продуктом предыдущей реакции, получив в результате 10,55 г неочищенного продукта. Перегонка дала 7,5 г (54,3%) гомогенного продукта в виде прозрачного бесцветного масла. Т. кип. 109-112° при 4,5 мм рт.ст. Анал. (C4Hi0O3): теория С, 45,27; Н, 9,50; найдено С, 45,55; Н, 9,45.
Смесь полученного, как описано выше, 1,3-дигидрокси-2-метоксипропана (7,24 г, 68,2 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорида (29,9 г, 157 ммоль) в пиридине (100 мл) перемешивали 5 ч при 0°С и оставляли стоять при 0°С в течение 18 ч. Выделение продукта (вода со льдом, этилацетат, холодная 5 н. хлороводородная кислота, вода, рассол, сульфат натрия) дало 27,5 г (97,2%) бледно-желтого масла. Масс-спектр (70 эВ), m/e (относительная интенсивность) 41 4 (М+, 1 00) . Анал. (C18H22O7S2): теория С, 52,16; Н, 5,35; найдено С, 52,37; Н, 5,42.
Раствор 4-гидроксииндола (6,94 г, 52,1 ммоль) в сухом диметилформамиде (80 мл) добавляли по каплям к суспензии гидрида натрия (2,2 г 60%-ной дисперсии в масле, 54,7 ммоль) в сухом диметилформамиде (20 мл). Полученную смесь перемешивали в течение часа при комнатной температуре. Эту смесь добавляли по каплям к раствору полученного, как описано выше, 1,3-дитозилат-2метоксипропана (27 г, 65,1 ммоль) в диметилформамиде (155 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 6 ч. Выделение продукта (вода, эфир/этилацетат, вода, рассол, сульфат натрия) и флэш-хроматография (силикагель, метиленхлорид) дали 17,9 г (91,3%) продукта в виде бесцветного масла. Массспектр (70 эВ) , m/e (относительная интенсивность) 375 (M+, 100).
Пример 117.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(1адамантиламино)-2-метоксипропанэтандиоата.
Смесь 1-(1Н-индол-4-окси)-3-(тозилат)2- метоксипропана (4,5 г, 11,9 ммоль) и 1адамантиламина (5,4 г, 35,7 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) нагревали до 85°С в течение 18 ч. Выделение продукта (вода, диэтиловый эфир, вода, рассол, сульфат натрия) дало 5,0 г неочищенного продукта. Препаративная жидкостная хроматография (Waters Prep LC/500 A, Prep РАК-500/патрон с силикагелем, градиент 8L, метиленхлорид/метанол/аммонийгидроксид (95/5/0,5) дала 2,28 г (54,0%) желтого пенообразного вещества. Кристаллизация в виде оксалата (соли щавелевой кислоты) из этилацетата дала 2,54 г не совсем белого порошка. Т. пл. 132-134°С. Масс-спектр (70 эВ), m/e (относительная интенсивность) 355 (М+1, 100). Анал. (C24H32N2O6): теория С, 64,85; Н, 7,26; N, 6,30; найдено С, 64,82; Н, 7,28; N, 6,23.
Пример 118.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-гидрокси-4-(4-фтордифенил)пиперидин-1 ил)-2-пропанолэтандиоата.
К раствору (2S)-(-)-1-(1H-индол-4-окси)3- (4-гидрокси-4-(4-бромфенил)пиперидин-1 ил)-2-пропанола (250 мг, 0,56 ммоль) в 2 мл толуола и 0,1 мл метанола добавляли тетраксис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,02 эквив., 1 3 мг), 4-фторфенилбороновую кислоту (1,2 эквив., 94 мг) и 0,6 мл 2 М раствора Na2CO3, и смесь нагревали при 80°С в течение 20 ч. Раствор охлаждали, разбавляли раствором дихлорметан/метанол/водный аммонийгидроксид (1 00:1 0:1 ) и органическую фазу отделяли, промывали 2 М раствором Na2CO3 и рассолом и сушили над сульфатом натрия. Полученное масло очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан5% метанол в дихлорметане) и в результате получили свободное основание в виде белого пенообразного вещества, которое растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 63%. Т. пл. 123-124°С. ПДМС m/e = 460 (М+ свободного основания). α [D]589 = -8,89 (с = 0,89, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 65,44 65,41
Н 5,67 5,95
N 5,09 4,73
Пример 119.
Получение (2Б)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-гидрокси-4-(3 -трифторметилдифенил)пиперидин-1 -ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано выше, путем осуществления взаимодействия (2S)-(-)-1 -(1 Hиндол-4-окси)-3-(4-гидрокси-4-(4-бромфенил)пиперидин-1 -ил)-2-пропанола и 3трифторметилфенилбороновой кислоты в присутствии палладия. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 58%.
Т. пл. 132-134°С. ПДМС m/e = 510 (М+ свободного основания). a[D]589 = -8,47 (с = 1,06, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 62,00 62,16
Н 5,20 5,49
N 4,66 4,49
Пример 1 20.
Получение (2Б)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-гидрокси-4-(4-метоксидифенил)пиперидин-1-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано ранее, путем осуществления взаимодействия (2S)-(-)-1 -(1Ниндол-4-окси)-3-(4-гидрокси-4-(4-бромфенил)пиперидин-1-ил)-2-пропанол и 4метоксифенилбороновой кислоты в присутствии палладия. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 39%.
Т. пл. 175-176°С. ПДМС m/e = 472 (М+ свободного основания). a[D]589 = -4,84 (с =
1,03, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 66,18 66,34
Н 6,09 5,95
N 4,98 4,79
Пример 1 21 .
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(5метоксиспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'пиперидин]-3-он-1'-ил)пропанэтандиоата.
Раствор 1-хлор-3-(Ш-индол-4окси)пропана, 5-метоксиспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'-пиперидин]-3-она и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 74%. Т. пл. 210-211 °С. ПДМС m/e = 406 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 62,90 62,92
Н 5,68 5,70
N 5,64 5,56
Пример 1 22.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(6-хлорспиро [бензодигидрофуран-1 (3Н),4'-пиперидин]-3 -он-1 '-ил)пропанэтандиоата.
Раствор 1 -хлор-3 -(Ш-индол-4-окси)пропана, 6-хлорспиро-[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]-3-она и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 28%. ПДМС m/e = 410 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 59,94 60,06
Н 5,03 5,19
N 5,59 5,76
Пример 123.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(5метоксиспиро [бензодигидрофуран-1 (3 Н),4'пиперидин]-1 '-ил)пропанэтандиоата.
Раствор 1 -хлор-3 -(Ш-индол-4-окси)пропана, 5-метоксиспиро[бензодигидрофуран73 нения с общим выходом 37%. ПДМС m/e =
388 (М+ свободного основания).
1(3Н),4'-пиперидина] и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 62%. Т. пл. 181°С (разлож.). ПДМС m/e = 392 (М+ свободного
основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 64,72 64,42
Н 6,27 6,35
N 5,81 5,62
Пример 1 24.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(6хлорспиро[бензодигидрофуран-1 (3 Н),4'пиперидин]-1'-ил)пропанэтандиоата.
Раствор 1-хлор-3-(1Н-индол-4окси)пропана, 6-хлорспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'-пиперидина] и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 50%. ПДМС m/e = 396 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 61,66 61,67
Н 5,59 5,67
N 5,75 5,72
Пример 125.
Получение 1 -(4-индолилокси)-3 -(3,4-дигидро-2-оксоспиро-[нафталин-1(2Н),4'пиперидин]-1'-ил)пропанэтандиоата.
Раствор 1 -хлор-3 -(1Н-индол-4-окси)пропана, 3,4-дигидро-2-оксоспиро [нафталин 1(2Н),4'-пиперидина] и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соеди-
Анализ Вычислено Найдено
С 67,77 67,58
Н 6,32 6,49
N 5,85 5,89
Пример 1 26.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(4метоксиспиро [бензодигидрофуран-1 (3 Н),4'пиперидин]-1 '-ил)пропанэтандиоата.
Раствор 1 -хлор-3 -(Ш-индол-4-окси)пропана, 4-метоксиспиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидина] и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 54%. ПДМС m/e = 392 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 64,72 64,98
Н 6,27 6,29
N 5,81 5,62
Пример 1 27.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(6метоксиспиро [бензодигидрофуран-1 (3 Н),4'пиперидин]-1 '-ил)пропанэтандиоата.
Раствор 1 -хлор-3 -(1Н-индол-4-окси)пропана, 6-метоксиспиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидина] и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 58%. ПДМС m/e = 392 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 64,72 65,00
Н 6,27 6,34
N 5,81 6,01
Пример 128.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(6метилспиро [бензодигидрофуран-1 (3 Н),4'пиперидин]-3-он-1 '-ил)пропанэтандиоата.
Раствор 1 -хлор-3 -(Ш-индол-4-окси)пропана, 6-метилспиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]-3-она и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 56%. ПДМС m/e = 390 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 64,99 65,08
Н 5,87 6,14
N 5,83 6,06
Пример 1 29.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(6метилспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'пиперидин]-1 '-ил)пропанэтандиоата.
Раствор 1 -хлор-3 -(1Н-индол-4-окси)пропана, 6-метилспиро-[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидина] и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 27%. ПДМС m/e = 376 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 66,94 67,15
Н 6,48 6,64
N 6,00 6,23
Пример 130.
Получение 1 -(4-индолилокси)-3 -(5 -хлорспиро [бензодигидрофуран-1 (3Н),4'пиперидин]-3 -он-1 '-ил)пропанэтандиоата.
Раствор 1 -хлор-3 -(1Н-индол-4-окси)пропана, 5-хлорспиро-[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]-3-она и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 46%. Т. пл. 214-217°С (разлож.). ПДМС m/e = 410 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 59,94 60,12
Н 5,03 5,12
N 5,59 5,89
Пример 131.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(5-хлорспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'пиперидин]-1'-ил)пропанэтандиоата.
Раствор 1-хлор-3-(1Н-индол-4окси)пропана, 5-хлорспиро-[бензодигидрофуран-1(3Н),4'-пиперидина] и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 58%. Т. пл. 200-202°С. ПДМС m/e = 396 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 61,66 61,66
Н 5,59 5,70
N 5,75 5,69
Пример 132.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(1,4-дигидроспиро [3Н-2-бензопиран-3,4'пиперидин]-1 '-ил)пропанэтандиоата.
Раствор 1 -хлор-3 -(4-индолилокси)пропана, 1,4-дигироспиро [3Н-2-бензопиран-3,4'пиперидина] и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 62%. ПДМС m/e = 376 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 66,94 66,14
Н 6,48 6,44
N 6,00 6,00
Пример 133.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(4фенил-1 -пиперидинил)пропаноксалата.
Смесь 1-(1Н-индол-4-окси)-3хлорпропана (0,420 г, 2 ммоль), 4фенилпиперидина (0,322 г, 2 ммоль), карбоната натрия (0,530 г, 5 ммоль) и 10 мл диметилформамида нагревали при 1 00°С в течение 1 8 ч. Выпаривание диметилформамида, раз77 бавление метиленхлоридом, промывка водой и сушка (сульфат натрия) дали 0,759 г масла. Флэш-хроматография [силикагель, метиленхлорид/метанол (93/7)] дала 0,509 г масла. Кристаллизация в виде оксалата (соли щавелевой кислоты) из этанола дала 0,297 г светло-желтых кристаллов. Т. пл. 137-139°С. Масс-спектр, m+ = 334. Анал. [С24Н28Н2О5): теория С, 67,91; Н, 6,65; N, 6,60; найдено С, 68,00; Н, 6,52; N, 6,76.
Пример 134.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-[4-(2метоксифенил)-1-пиперазинил]пропаноксалата.
Смесь 1-(1Н-индол-4-окси)-3хлорпропана (0,420 г, 2 ммоль), 1-(2метоксифенил)пиперазина (0,384 г, 2 ммоль), карбоната натрия (0,530 г, 5 ммоль) и 10 мл диметилформамида нагревали при 1 00°С в течение 1 8 ч. Выпаривание диметилформамида, разбавление метиленхлоридом, промывка водой и сушка (сульфат натрия) дали 0,819 г масла. Флэш-хроматография [силикагель, метиленхлорид/метанол (95/5)] дала 0,629 г масла. Кристаллизация в виде оксалата из этанола дала 0,309 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 100°С. Масс-спектр, m+ = 365. Анал. (СЩ^^Ов): теория С, 63,28; Н, 6,42; N, 9,22; найдено С, 63,02; Н, 6,33; N, 9,38.
Пример 135.
Получение 4-(1 -адамантиламино)-1-(4индолилокси)-3 -бутанолгидрохлорида.
Диэтил азодикарбоксилат (12,5 мл, 79,3 ммоль) добавляли по каплям к раствору (5°С)
4-гидрокси-1Н-индола (10,56 г, 79,3 ммоль), 1,2-эпокси-4-бутанола (6,99 г, 79,3 ммоль) и трифенилфосфина (20,8 г, 79,3 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (150 мл). Полученную смесь перемешивали 1 8 ч при комнатной температуре. Удаляли при пониженном давлении тетрагидрофуран. Остаток разводили диэтиловым эфиром и фильтровали для удаления примесей. Удаляли при пониженном давлении диэтиловый эфир с получением 54,1 г коричневого масла, которое очищали путем препаративной жидкостной хроматографии [Waters Prep ЬС/500 A, Prep РАК-500/патрон с силикагелем, градиент 8L, метиленхлорид/метанол/аммонийгидроксид (99/1/0,5)(97/3/0,5)], получив в результате 3,5 г (21,7%) прозрачного бесцветного масла. Масс-спектр (70 эВ), m/e (относительная интенсивность 203 (М+, 100).
Смесь 1,2-эпокси-4-(1Н-индол-4-илокси)бутана (1,52 г, 7,5 ммоль), полученного так, как описано выше, и 1 -адамантиламина (1,25 г, 8,2 ммоль) в метаноле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 8 ч. Удалив при пониженном давлении метанол, получили белое твердое вещество. Препаративная жидкостная хроматография [Waters Prep LQ500 A, Prep РАК-500/патрон с силикагелем, градиент 8L, метиленхлорид/метанол/аммонийгидроксид (95/5/0,5)] дала 2,0 г (75,5%) белого твердого вещества. Кристаллизация в виде хлористоводо-родной соли из смеси этилацетат/метанол дала 1,46 г не совсем белого порошка. Т. пл. 260-262°С. Масс-спектр (70 эВ), m/e (относительная интенсивность) 354 (М+, 100). Анал. (С22Н30Ы2О2-НС1): теория С, 67,59; Н, 7,99; N, 7,17; найдено С, 67,55; Н, 7,76; N, 7,24.
Пример 136.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(2-адамантил-N-метиламино)-2-пропанолсукцината.
Смесь ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)-1Ниндола (0,910 г, 4,8 ммоль) и 2-адамантил-Nметиламина (0,872 г, 5,3 ммоль) в метаноле (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Выпаривали метанол, после чего флэш-хроматография [силикагель, метиленхлорид/метанол (93/7)] дала 1,41 г масла. Кристаллизация в виде сукцината (соли) из этилацетата дала 1,05 г кристаллов. Т. пл. 7578°С. Масс-спектр: m+ = 354. [а]2358э = -13,2° (С = 0,0089 г/мл, МеОН). Анал. (С^е^Ое): теория С, 66,08; Н, 7,68; N, 5,93; найдено С, 66,19; Н, 7,80; N, 5,67.
Пример 137.
Получение (S)-(+)-1 -(4 -индолилокси) -1 фенил-3 -(4-фенилпиперидин-1 -ил)пропангидрохлорида.
Смесь (R) - 3 -хлор-1 -фенил-1 -пропанола (5,11 г, 30 ммоль), 4-гидрокси-1Н-индола (4,0 г, 30 ммоль) и трифенилфосфина (7,86 г, 30 ммоль) перемешивали вместе с тетрагидрофураном (90 мл) при температуре окружающей среды. Медленно добавляли диэтил азодикарбоксилат (4,72 мл, 30 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 8 ч. Выпаривание тетрагидрофурана с последующей флэш-хроматографией [силикагель, гексаны/этилацетат (3/1)] дали 3,07 г масла. Массспектр, m+ = 285.
Полученный, как описано выше, (S)-1(4-индолилокси)-1 -фенил-3 -хлорпропан (0,572 г, 2 ммоль), 4-фенилпиперидин (0,322 г, 2 ммоль) и карбонат натрия (0,53 г, 5 ммоль) смешивали друг с другом в 1 0 мл диметилформамида. Эту смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. Выпаривание диметилформамида, разведение метиленхлоридом, промывка водой и сушка (сульфат натрия) дали 0,863 г масла. Флэш-хроматография [силикагель, метиленхлорид/метанол (95/5)] дала 0,277 г масла. Кристаллизация в виде хлористоводородной соли из диэтилового эфира дала 0,195 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 130°С. Масс-спектр, m+ = 410. |α|23589, = 76,9° (С = 0,009 г/мл, МеОН). Анал. (С28Н31СШ2О) теория С, 75,23; Н, 6,99, N, 6,27; найдено С, 74,96; Н, 6,88; N, 6,48.
Пример 138.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-[4-(1Ииндол-3 -ил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 ил] пропана.
Смесь 1-хлор-3-гидроксипропана (4,2 мл, 50 ммоль), 4-гидрокси-1H-индола (6,66 г, 50 ммоль) и трифенилфосфина (13,1 г, 50 ммоль) перемешивали друг с другом в тетрагидрофуране (150 мл) при температуре окружающей среды. Медленно добавляли диэтил азодикарбоксилат (7,9 мл, 50 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Выпаривание тетрагидрофурана, а затем разведение остатка диэтиловым эфиром (200 мл), фильтрование, промывка полученного фильтрата 2 н. раствором гидроксида натрия и рассолом дали после сушки (сульфат натрия) и выпаривания 24,97 г масла. Флэшхроматография [силикагель, гексаны/этилацетат (3/1)] дали 5,93 г масла, которое кристаллизовали. Масс-спектр, m+ = 209.
Полученный, как описано выше, 1 -(4индолилокси)-3-хлорпропан (0,629 г, 3 ммоль), 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)Ш-индол (0,595 г, 3 ммоль) и карбонат натрия (0,795 г, 7,5 ммоль) смешивали друг с другом в 15 мл диметилформамида. Эту смесь нагревали при 1 00°С в течение 1 8 ч. Выпаривание диметилформамида, разведение водой и кристаллизация полученного осадка из этанола дали 0,582 г желтых кристаллов. Т. пл. 192-194°С. Масс-спектр, m+ = 371. Анал. (С24И25^О): теория С, 77,60; Н, 6,78; N, 11,31; найдено С, 77,49; Н, 6,53; N, 11,29.
Пример 139.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-[4-(2нафтил)пиперазин-1-ил]пропаноксалата.
В 7 мл диметилформамида смешивали
1-(4-индолилокси)-3-хлорпропан (0,159 г, 0,75 ммоль), 1-(2-нафтил)пиперазин (0,161 г, 0,75 ммоль) и карбонат натрия (0,201 г, 1,89 ммоль) и смесь нагревали при 1 00°С в течение 1 8 ч. Выпаривание диметилформамида, разведение водой и экстракция этилацетатом дали 0,303 г масла. Кристаллизация в виде оксалата из метанола дали 0,083 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 209°С. Масс-спектр, m+ = 385. Анал. (C27H29N3O5): теория С, 68,20; Н, 6,15; N, 8,84; найдено С, 68,47; Н, 6,33; N, 8,60.
Пример 1 40.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-[4-(1Ииндол-3-ил)-пиперидин-1-ил]пропангидрохлорида.
Продукт примера 138 (0,370 г, 1 ммоль) гидрировали (Td/С. 40°С/18 ч) в этаноле. Фильтрование, выпаривание и флэшхроматография [силикагель, метиленхлорид/метанол/аммоний-гидроксид (100/3/0,5)] дали 0,177 г масла. Кристаллизация в виде хлористоводородной соли в диэтиловом эфире дала 0,154 г бесцветного твердого вещества. Масс-спектр, m+ = 373. Анал.
(C24H28ClN3O): теория С, 70,31; Н, 6,88; N, 10,25; найдено С, 70,01; Н, 6,91; N, 10,07.
Пример 1 41 .
Получение (2Б)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с примером 1 из (S)(+)-4-(оксиранилметокси)-Ш-индола и 4фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 60% в виде белого пенообразного вещества. ПДМС m/e = 348 (М+ свободного основания). a[D]589 = -17,09 (с = 0,49, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 65,74 65,78
Н 5,98 6,04
N 6,39 6,07
Пример 1 42
Получение (2Б)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-(2-гидроксиимино)этил-4-фенилпиперидин-1 -ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали путем обработки раствора (2S)-(-)-1 (4-индолилокси)-3-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1 -ил)-2-пропанола избыточным гидроксиламингидрохлоридом (5 эквивалентов) и
5-мольным водным раствором гидроксида натрия в этаноле при нагревании с обратным холодильником в течение часа. Смесь охлаждали, разбавляли смесью дихлорметан/метанол/насыщенный водный раствор гидроксида аммония (100:10:1) и рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и хроматографировали на силикагеле (градиент растворителя: дихлорметан-5% метанол/дихлорметан), получив в результате свободное основание, которое растворяли в смеси этилацетат/метанол (1:1) и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с выводом 90% в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 125-127°С. ПДМС m/e = 408 (М+ свободного основания). a[D]589 = -6,47 (с = 0,49, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 62,76 62,88
Н 6,28 6,59
N 8,45 8,60
Пример 143.
Получение 1-(4-индолилокси)-4-(4-(2нафтил)пиперидин-1 -ил)бутанэтандиоата.
Раствор 1-хлор-4-(4-индолилокси)бутана (полученного из 4-гидрокси-1Н-индола и 1бром-4-хлорбутана), 4-(2-нафтил)пиперидина и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент: дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 48% в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. Т. пл. 113-115°С. ПДМС m/e = 398 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 71,29 71,40
Н 6,60 6,47
N 5,73 5,95
Пример 1 44. Получение 1-(4-индолилокси)-5-(4-(2-
нафтил)пиперидин-1 -ил)пентанэтандиоата. Раствор 1-хлор-5-(4-индолилокси)пентана, 4-(2-нафтил)-пиперидина и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент: дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 47% в виде белого твердого вещества. Т. пл. 178-180°С. ПДМС m/e = 412 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 71,69 71,93
Н 6,82 6,79
N 5,57 5,69
Пример 145. Получение 1-(4-индолилокси)-2-(4-(2-
нафтил)пиперидин-1 -ил)этанэтандиоата.
Раствор 1-хлор-2-(4-индолилокси)этана,
4-(2-нафтил)пиперидина и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент: дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 29% в виде белого твердого вещества. Т. пл. 119120°С. ПДМС m/e =370 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 70,42 70,52
Н 6,13 6,35
N 6,08 5,88
Получение 20.
Получение 5-хлор-2-(4-гидрокси-М-третбутоксикарбонилпиперидин-4-ил)бензо|Ъ]тиофена.
Раствор 5-хлорбензо[Ь]тиофена (0,600 г, 3,56 ммоль) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали н-бутиллитием (1,2 М, 2,94 мл, 3,56 ммоль) в атмосфере азота при -78°С. Давали аниону перемешиваться в течение 60 мин, после чего обрабатывали раствором Ы-трет-бутоксикарбонил-4пиперидона (0,779 г, 3,91 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и давали возможность согреться до 0°С. Реакционную смесь резко охлаждали насыщенным раствором бикарбоната натрия, разбавляли смесью гексаны/диэтиловый эфир (1:1), разделяли и органическую фазу промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Флэшхроматография (силикагель, толуол/этилацетат 9:1) дала 1,09 г бесцветного пенообразного вещества с примесью 20% непрореагировавшего пиперидона. ПДМС m/e = 367.
Получение 21 .
Получение 5-хлор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензо [Ь]тиофена.
Раствор продукта получения 20 (0,998 г, 2,72 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) обрабатывали 2,0 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали при 23 °С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали до пены при пониженном давлении и остаток хроматографировали (силикагель, хлороформ/метанол 95:5) с получением 0,444 г (65%) твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. Образец растворяли в этилацетате, обрабатывали одним эквивалентом щавелевой кислоты и выпаривали. Т. пл. 235-237°С. ПДМС m/e = 250 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 53,02 53,06
Н 4,15 4,27
N 4,12 4,10
Получение 22.
Получение 3 -бром-5-хлорбензо [Ь]тиофена.
Раствор брома (0,31 г, 1,95 ммоль) в 1,0 мл ледяной уксусной кислоты добавляли к перемешиваемому раствору 5хлорбензо[Ь]тиофена (0,300 г, 1,77 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1,0 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 4 ч, удаляли при пониженном давлении летучие вещества, остаток разводили в метиленхлориде, промывали водным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушили над сульфатом натрия. Выпаривание дало 0,335 г (76%) рыжеватокоричневого твердого вещества. Т. пл. 8586°С. ПДМС m/e = 249 (М + 2).
Анализ Вычислено Найдено
С 38,82 39,12
Н 1,63 1,72
Получение 23.
Получение 5-хлор-3-(4-гидрокси-^третбутоксикарбонилпиперидин-4-ил)бензо[Ъ]тиофена.
В высушенную над пламенем колбу емкостью 50 мл загружали н-бутиллитий (1,55 мл, 1,86 ммоль) в диэтиловом эфире (5,0 мл) в атмосфере азота. Внутреннюю температуру снижали до -78°С и обрабатывали содержимое эфирным раствором (10 мл) 3-бром-5хлорбензо[Ъ]тиофена (0,418 г, 1,68 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 60 мин раствор ржавого цвета обрабатывали ^трет-бутоксикарбонил-4-пиперидоном (0,401 г, 2,0 ммоль) в диэтиловом эфире (5,0 мл) и продолжали перемешивание еще 2 ч при -78°С с последующим медленным нагреванием до -20°С в течение 55 мин. Реакционную смесь резко охлаждали насыщенным раствором бикарбоната натрия, разбавляли дополнительным диэтиловым эфиром, разделяли, органику промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Хроматография (силикагель, толуол/этилацетат 9:1) дала 0,36 г бесцветного пенообразного вещества с примесью небольшого количества непрореагировавшего пиперидона. ПДМС m/e = 367 (М+).
Получение 24.
Получение 5-хлор-3 -(1,2,3,6-тетрогидропиридин-4-ил)-бензо[Ъ]тиофена.
Раствор продукта получения 23 (0,320 г, 0,86 ммоль) в метиленхлориде (3,0 мл) обрабатывали 2,0 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали при 23 °С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали до пены при пониженном давлении и остаток хроматографировали (силикагель, хлороформ/метанол 95:5) с получением 0,140 г (64%) пенообразного вещества. Образец растворяли в эфире, обрабатывали избыточной хлороводородной кислотой в эфире и выпаривали до получения оранжевого твердого вещества. Т. пл. 230235°С. ПДМС m/e = 250 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 54,55 54,81
Н 4,58 4,77
N 4,89 5,14
Получение 25.
Получение диэтилацеталя 2-(3-хлор-1тиофенил)ацетальдегида.
В трехгорлую круглодонную колбу загружали 3-хлортиофенол (20,0 г, 0,138 моль) и карбонат калия (21 г, 0,15 моль) в ацетоне (220 мл) и обрабатывали содержимое путем добавления по каплям диэтилацеталя бромацетальдегида. После перемешивания в течение 17 ч при 23°С суспензию фильтровали через небольшую пробку из целита, фильтрат выпаривали при пониженном давлении и остаток разводили диэтиловым эфиром и водой. Органику промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до получения 35,1 г (97%) масла ржавого цвета. ПДМС m/e = 260 (М+).
Анализ Вычислено Найдено С 55,27 55,37
Н 6,57 6,35
Получение 26.
Получение смеси (1:1) 4-хлор-6-хлорбензо[Ъ]тиофен.
В одногорлую круглодонную колбу загружали полифосфорную кислоту (12,8 г) в кипящем с обратным холодильником хлорбензоле (1 00 мл) и обрабатывали содержимое путем добавления по каплям диэтилацеталя
2-(3-хлор-1-тиофенил)ацетальдегида (6,0 г, 0,023 моль) в хлорбензоле (20 мл). Суспензию перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до 23°С и сливали органику со смеси. После промывки рассолом, сушки над сульфатом натрия и выпаривания получили 2,75 г (71%) жидкого масла ржавого цвета.
Получение 27.
Получение смеси (1:1) 4-хлор-2-(4гидрокси-^трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)бензо[Ъ]тиофена и 6-хлор-2-(4гидрокси-^трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)бензо[Ъ]тиофена.
Раствор смеси (1:1) 4-хлорбензо[Ъ]тиофен/6-хлорбензо[Ъ]-тиофен (1,5 г, 8,92 ммоль) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (30,0 мл) обрабатывали н-бутиллитием (1,3 М, 7,55 мл, 9,82 ммоль) в атмосфере азота при -78°С. Давали аниону перемешиваться в течение 60 мин, после чего обрабатывали раствором ^трет-бутоксикарбонил-4пиперидона (1,95 г, 9,82 ммоль) в тетрагидрофуране (10,0 мл) и давали возможность согреться до -0,5°С. Реакционную смесь резко охлаждали 0,5 М раствором гидросульфата натрия, разбавляли смесью гексаны/диэтиловый эфир (1:1), разделяли и органическую фазу промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Флэшхроматография (силикагель, толуол/этилацетат 9:1) дала 1,64 г бесцветного твердого вещества, которое идентифицирова85 ли по его 'Н ЯМР-спектру как 4хлоррегиоизомер.
Анализ Вычислено Найдено
С 58,77 59,01
Н 6,03 6,20
N 3,81 3,87
Вторая выделенная фракция дала 1,04 г бесцветного пенообразного вещества, которое идентифицировали как 6хлоррегиоизомер.
Анализ Вычислено Найдено
С 58,77 58,97
Н 6,03 6,08
N 3,81 3,98
Получение 28.
Получение 4-хлор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 -ил) бензо [b] тио фена.
Раствор 4-хлор-2-(4-гидрокси-Ы-третбутоксикарбонилпиперидин-4-ил)бензо[Ь]тиофена (0,290 г, 0,79 ммоль) в метиленхлориде (4,0 мл) обрабатывали 1,5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали при 23 °С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали до пены при пониженном давлении и остаток хроматографировали (силикагель, хлороформ/метанол 95:5) с получением 0,175 г (88%) рыжевато-коричневого порошка. ПДМС m/e = 250 (М+ свободного основания).
Получение 29.
Получение 6 -хлор-2 -(1,2,3,6-тетрагидро пиридин-4 -ил) бензо [b] тио фена.
Раствор 6-хлор-2-(4-гидрокси-Ы-третбутоксикарбонилпиперидин-4ил)бензо[Ь]тиофена (0,04 г, 2,83 ммоль) в метиленхлориде (30,0 мл) обрабатывали 4,36 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали при 23 °С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали до пены при пониженном давлении и остаток хроматографировали (силикагель, СНС13/МеОН 95:5) с получением 0,640 г (90%) рыжевато-коричневого порошка. ПДМС m/e = 250 (М+ свободного основания).
Получение 30.
Получение 7 -хлор-3 -(1,2,3,6-тетрагидро пиридин-4-ил)-1 H-индола.
В метаноле (30 мл) растворяли гидроксид калия (6,89 г, 0,12 моль). К раствору добавляли 7-хлориндол (4,65 г, 0,031 моль), 4пиперидонгидрохлоридгидрат (9,48 г, 0,061 моль). Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником под азотом в течение примерно одного дня и, охладив, разбавляли 50 мл воды, добавленной по каплям. Твердое вещество собирали, промывали водой и высушивали в вакууме. Получи-
ли 5,6 г (78%) желтого твердого вещества. Т. Анализ Вычислено Найдено
пл. 197-201°С. ПДМС m/e = 232 (М+). С 59,47 60,04
Анализ Вычислено Найдено Н 4,76 4,95
С 67,10 66,98 N 7,70 7,58
Н 5,63 5,54
N 12,04 11,86
Получение 31.
Получение 7-хлор-3 -(пиперидин-4 -ил)1Н-индола.
К 100 мл этанола добавляли 7-хлор-3(1,2,3,6-тетрогидропиридин-4-ил)-1Н-индол (2,0 г, 8,62 ммоль) и 0,5 г оксида платины и смесь взбалтывали под водородом (примерно 50 фунтов на кв. дюйм, 3,5 кг/см2) примерно при температуре окружающей среды в течение примерно одного дня. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением твердого вещества, содержавшего целевой продукт. Выход составлял 1,64 г (81%) в виде желтого твердого вещества. ПДМС m/e = 234 (М+).
Пример 1 46.
Получение 3-[4-(5-хлор-3-индолил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил]-1 -(4индолилокси)пропангидрохлорида.
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 99, с использованием 1 -хлор-3 -(1Н-индол-4окси)пропана (0,444 г, 2,13 ммоль) и хлористоводородной соли 5-хлор-3-(1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил)-1Н-индола (0,500 г, 2,13 ммоль) в присутствии 3,0 эквивалентов карбоната калия (0,881 г, 6,39 ммоль) в диметилформамиде при 90°С. Получили 0,320 г (34%) хлористоводородной соли в виде светло-коричневого твердого вещества. Т. пл. 167-172°С. ПДМС m/e = 407 (М+ свободного
основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 64,86 64,95
Н 6,12 6,17
N 9,45 9,32
Пример 1 47.
Получение ^)-(-)-3-[4-(6-трифторметил-3 -индолил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин1 -ил]-1 -(4-индолилокси)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 1 , из ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)-1Н-индола (0,716 г, 3,78 ммоль) и 6-трифторметил-3(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил)-1Н-индола (1,0 г, 3,78 ммоль) с использованием этанола в качестве реакционного растворителя. Получили 0,340 г (20%) рыжевато-коричневого пенообразного вещества, которое обрабатывали одним эквивалентом щавелевой кислоты в диэтиловом эфире и выпаривали до получения рыжевато-коричневого пенообразного вещества, т. пл. 135-139°С. ПДМС m/e = 455 (М+ свободного основания). a[D]589 = -13,1 (с = 1 ,06, диметилсульфоксид).
Пример 148.
Получение 2-[4-(6-хлор-3-индолил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] -1 -(4индолилокси)этанэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 99, с использованием 1 -хлор-2-( Ш-индол-4окси)этана (0,359 г, 1,85 ммоль) и 6-хлор-3(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 -ил) -1 H-индола (0,500 г, 2,13 ммоль) в присутствии 2,0 эквивалентов карбоната калия (0,51 г, 3,7 ммоль) в диметилформамиде при 90°С. Получили 0,101 г (14%) рыжевато-коричневого пенообразного вещества. Путем обработки свободного основания одним эквивалентом щавелевой кислоты в диэтиловом эфире и выпаривания получили соль щавелевой кислоты. Т. пл. 120-124°С (коричневеет). ПДМС m/e = 391 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 62,31 62,09
Н 5,02 5,10
N 8,72 8,66
Пример 1 49 Получение 4-[4-(6-хлор-3-индолил)-
1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] -1 -(4индолилокси)бутана.
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 99, с использованием 1 -хлор-4-( Ш-индол-4окси)бутана (0,479 г, 2,15 ммоль) и 6-хлор-3(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 -ил) -1 H-индола (0,500 г, 2,13 ммоль) в присутствии 2,5 эквивалентов карбоната калия (0,742 г, 5,38 ммоль) в диметилформамиде при 90°С. Получили 0,220 г (24%) рыжевато-коричневого пенообразного вещества. ПДМС m/e = 420 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 71,54 71,11
Н 6,19 6,29
N 10,00 10,54
Пример 150.
Получение 3-[4-(7-хлор-3-индолил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] -1 -(4индолилокси)пропана.
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 99, с использованием 1 -хлор-3 -(Ш-индол-4 окси)пропана (0,446 г, 2,15 ммоль) и 7-хлор3-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-Шиндола (0,500 г, 2,13 ммоль) в присутствии 2,0 эквивалентов карбоната калия (0,593 г, 4,3 ммоль) в диметилформамиде при 90°С. Получили 0,190 г (22%) рыжевато-коричневого
пенообразного вещества. Т. пл. 166-169°С.
ПДМС m/e = 405 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 71,01 71,71
Н 5,96 6,01
N 10,35 10,28
Пример 151.
Получение 3 -[4-(6-хлор-3 -индолил)пиперидин-1 -ил] -1 -(4-индолилокси)пропана.
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 99, с использованием 1 -хлор-3 -(Ш-индол-4окси)пропана (0,446 г, 2,15 ммоль) и 6-хлор3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола (0,500 г, 2,13 ммоль) в присутствии 2,0 эквивалентов карбоната калия (0,593 г, 4,3 ммоль) в диметилформамиде при 90°С. Получили 0,330 г (37%) бесцветного пенообразного вещества. ПДМС m/e = 407 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 70,66 70,36
Н 6,42 6,47
N 10,30 10,15
Пример 152. Получение (2Б)-(+)-3-[4-(5-хлор-2-
бензо [Ъ]тиофенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] -1 -(4 -индолилокси) -2пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 1 , из (Б)-(+)-4-(оксиранилметокси)-1Н-индола (0,075 г, 0,042 ммоль) и 5-хлор-2-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)бензо[Ъ]тиофена (0,100 г, 0,042 ммоль) с использованием этанола в качестве реакционного растворителя. Получили 0,103 г (58%) оранжевого масла. ПДМС m/e = 438 (М+ свободного основания). a[D]589 = +7,3 (с = 0,95, диметилсульфоксид).
Анализ Вычислено Найдено
С 65,67 65,43
Н 5,28 5,30
N 6,38 6,23
Пример 153.
Получение (2Б)-(+)-3-[4-(5-хлор-3-индолил)пиперидин-1-ил]-1-(4-индолилокси)-2пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 1 , из (Б)-(+)-4-(оксиранилметокси)-1Н-индола и 5хлор-3-(пиперидин-4-ил)-Ш-индола с использованием этанола в качестве реакционного растворителя. Получили 0,380 г (42%) желтоватого пенообразного вещества. Т. пл. 109-114°С (разл.). ПДМС m/e = 423 (M+ свободного основания). a[D]589 = +6,5 (с = 1,04, диметилсульфоксид).
Анализ Вычислено Найдено
С 67,99 67,34
Н 6,13 6,12
N 9,90 9,57
Пример 154.
Получение (2Б)-(+)-3-[4-(7-хлор-3-индолил)пиперидин-1-ил]-1-(4-индолилокси)-2пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 1 , из (Б)-(+)-4-(оксиранилметокси)-1Н-индола (0,406 г, 2,13 ммоль) и 7-хлор-3-(пиперидина4-ил)-Ш-индола (0,500 г, 2,13 ммоль) с использованием этанола в качестве реакционного растворителя. Получили 0,325 г (35%) бесцветного порошка. Т. пл. 186-189°С (разл.). ПДМС m/e = 423 (М+ свободного основания).
589 = +8,44 (с = 1,09, диметилсульфоксид)
Анализ Вычислено Найдено
С 68,00 68,23
Н 6,18 6,28
N 9,91 10,20
Пример 155.
Получение ^)-(+)-3-[4-(5-хлор-3бензо [Ъ]тиофенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил]-1 -(4-индолилокси)-2пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 1, из ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)-1Н-индола (0,053 г, 0,028 ммоль) и хлористоводородной соли 5-хлор-3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)бензо[Ъ]тиофена (0,081 г, 0,028 ммоль) с использованием этанола в качестве реакционного растворителя и 1,1 эквивалента карбоната калия (0,043 г, 0,031 ммоль). Получили 0,103 г (83%) рыжевато-коричневого пенообразного вещества. Т. пл. 93-97°С. ПДМС m/e = 438 (М+ свободного основания). a[D]589 = +7,5 (с = 1,06, диметилсульфоксид).
Анализ Вычислено Найдено
С 65,67 65,75
Н 5,28 5,33
N 6,38 6,15
Пример 156. Получение ^)-(-)-3-[4-(4-хлор-2-
бензо [b] тио фенил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] -1 -(4-индолилокси)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 1 , из ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)-1Н-индола (0,129 г, 0,068 ммоль) и 4-хлор-2-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)бензо[Ъ]тиофена (0,170 г, 0,068 ммоль) с использованием этанола в качестве реакционного растворителя. Получили 0,105 г (34%) рыжеватокоричневого порошка. ПДМС m/е = 438 (М+ свободного основания). Образец растворяли в этилацетате и обрабатывали одним эквивалентом щавелевой кислоты и выпаривали с получением оранжевого порошка. Т. пл. 138-
142°С (разлож.). a[D]589 = метилсульфоксид). -5,3 (с = 1,13, ди-
Анализ Вычислено Найдено
С 59,03 59,32
Н 4,76 4,66
N 5,29 5,27
Пример 157.
Получение (2R)-(-) -3 - [4-(6-хлор-3 -индолил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] -1 -(5хинолинилокси)-2-пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 1 , из
Щ)-5-(оксиранилметокси)хинолина (0,495 г,
2,46 ммоль) и 6-хлор-2-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-1 H-индола (0,519 г, 2,33 ммоль) с использованием этанола в качестве реакционного растворителя. Получили 0,840 г (87%) рыжевато-коричневого порошка. ПДМС m/e = 433 (М+ свободного основания). Т. пл. 221-223°С. a[D]589 = -9,9 (с = 1 ,00, диметилсульфоксид).
Анализ Вычислено Найдено
С 69,20 69,00
Н 5,58 5,32
N 9,68 9,78
Пример 158.
Получение ^)-(+)-3-[4-(6-метил-3индолил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] -1 (4-индолилокси)-2-пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 1 , из ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)-1Н-индола (0,389 г, 2,05 ммоль) и 6-метил-3-( 1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-1 H-индола (0,400 г, 1,87 ммоль) с использованием этанола в качестве реакционного растворителя. Получили 0,260 г (35%) оранжевого пенообразного вещества. Т. пл. 99-103°С (разлож.). ПДМС m/e = 401 (М+ свободного основания). a[D]589 = +5,1 (с = 0,98, диметилсульфоксид).
Анализ Вычислено Найдено
С 74,79 74,50
Н 6,78 6,76
N 10,47 10,22
Пример 159.
Получение (2 S)-(+) -3 - [4-(7-метил-3 индолил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] -1 (4-индолилокси)-2-пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 1 , из ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)-1Н-индола (0,389 г, 2,05 ммоль) и 7-метил-3-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-1 H-индола (0,400 г, 1,87 ммоль) с использованием этанола в качестве реакционного растворителя. Получили 0,292 г (39%) оранжевого пенообразного вещества. Т. пл. 155-158°С. ПДМС m/e = 401 (М+ свободного основания). a[D]589 = +5,9 (с = 1 ,05, диметилсульфоксид).
Анализ Вычислено Найдено
С 74,79 74,54
Н 6,78 6,85
N 10,47 10,33
Пример 1 60.
Получение ^)-(+)-3-[4-(6-хлор-2бензо [Ъ]тиофенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] -1 -(4 -индолилокси) -2пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 1 , из ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)-1Н-индола (0,166 г, 0,088 ммоль) и 6-хлор-2-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофена (0,200 г, 0,080 ммоль) с использованием этанола в качестве реакционного растворителя. Получили 0,122 г (35%) рыжеватокоричневого порошка. ПДМС m/e = 438 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 65,67 65,43
Н 5,28 5,29
N 6,38 6,67
Пример 1 61 .
Получение 1 -(4 -индолилокси) -3-[4-(4циклопропилметокси- Ш-индол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]пропанэтандиоатмоногидрата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с примером 99 из 1 хлор-3-(Ш-индол-4-окси)пропана и 4-(4циклопропилметокси- Ш-индол-3 ил)пиперидина (который получали путем конденсации 4-циклопропилметоксииндола с 4-пиперидонмоногидратгидрохлоридом в кипящем метаноле с гидроксидом калия с последующим уменьшением ненасыщенности с помощью палладия на угле в метаноле). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 57% в виде белого порошкообразного вещества. ПДМС m/e = 443 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 65,32 65,38
Н 6,76 6,73
N 7,62 7,72
Пример 1 62. Получение 1-(4-индолилокси)-3-[4-(4-
циклопропилметокси- Ш-индол-3 -ил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -ил]пропанэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из 1-хлор-3(Ш-индол-4-окси)пропана и 4-(4-циклопропилметокси-Ш-индол-3 -ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (который получали путем конденсации 4-циклопропилметоксииндола с 4пиперидонмоногидратгидрохлоридом в кипящем метаноле с гидроксидом калия). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 20% в виде белого пенообразного вещества. ПДМС m/e = 441 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 67,78 68,07
Н 6,26 6,41
N 7,90 7,91
Пример 163.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-[4гидрокси-4 -(Ш-индол-5 -ил)пиперидин-1 ил]пропан-этандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из 1-хлор-3(1Н-индол-4-окси)пропана и 4-гидрокси-4(1Н-индол-5-ил)пиперидина (который получали путем обработки калиевой соли 5броминдола трет-бутиллитием в тетрагидрофуране при -78°С с последующим гашением ^бензил-4-пиперидоном в тетрагидрофуране и гидрогенолиза полученного аддукта палладием на угле в этаноле с получением целевого пиперидина с выходом 20%). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 68% в виде пенообразного вещества. ПДМС m/e = 390 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 65,12 65,47
Н 6,10 5,97
N 8,76 9,07
Пример 1 64.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-[4гидрокси-4-(2-нафтил)пиперидин-1 ил]пропанэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из 1-хлор-3(1Н-индол-4-окси)пропана и 4-(2нафтил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 24% в виде пенообразного вещества. ПДМС m/e = 400 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 68,56 68,84
Н 6,16 6,09
N 5,71 5,55
Пример 165. Получение 1-(4-индолилокси)-3-[4-(6-
метоксинафт-2-ил)пиперидин-1 -ил]пропанэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из 1-хлор-3(1Н-индол-4-окси)пропана и 4-|2-(6-метоксинафтил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 60% в виде пенообразного вещества. ПДМС m/e = 41 4 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 69,03 68,79
Н 6,39 6,09
N 5,55 5,30
Пример 1 66.
Получение (2Б)-(-)-1-(4-индолилокси)-3|4-(6-метоксинафт-2-ил)пиперидин-1 -ил]-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с примером 1 из (S)(+)-4-(оксиранилметокси)-Ш-индола и 4-[2(6-метоксинафтил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 66% в виде пенообразного вещества. ПДМС m/e = 430 (М+ свободного основания). a[D]589 = -5,64 (с = 0,53, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 66,91 66,64
H 6,20 6,24
N 5,38 5,14
Пример 167.
Получение (2Ь)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(5-метоксиспиро-[бензодигидротиофен1(3Н),4'-пиперидин]-1'-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с примером 1 21 из (S)(+)-4-(оксиранилметокси)-1H-индола и 5метоксиспиро [бензодигидротиофен-1 (3 Н),4'пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 83%. Т. пл. 123125°С. ПДМС m/e = 424 (М+ свободного ос-
нования). a[D]589 = -14,71 (с = 0,48, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 60,69 60,63
Н 5,88 6,17
N 5,44 5,22
Пример 168.
Получение 1-(4-индолилокси)-3 -(4-
бензилоксиспиро[бензодигидрофуран1 (3Н),4'-пиперидин]-3 -он-1 '-ил)пропанэтандиоата.
Раствор 1 -хлор-3 -(Ш-индол-4-окси)пропана, 4-бензилоксиспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'-пиперидин]-3-она и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент: дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 33% в виде пенообразного вещества. ПДМС m/e = 482 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 67,12 66,82
Н 5,63 5,49
N 4,89 5,05
Пример 1 69.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(5метоксиспиро [бензодигидротиофен-1 (3 Н),4'пиперидин]-1'-ил)пропанэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из 1-хлор-3(Ш-индол-4-окси)пропана и 5-метоксиспиро [бензодигидротиофен-1 (3 Н),4'пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 57%. Т. пл. 125126°С. ПДМС m/e = 408 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 62,63 62,46
Н 6,06 6,26
N 5,62 5,77
Пример 1 70.
Получение (2Ь)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-фенилспиро-[бензодигидрофуран-1(3Н),4'пиперидин]-3 -он-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 4-фенилспиро [бензодигидрофуран-1 (3 Н),4'пиперидин]-3-она. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 73%. Т. пл. 215-217°С (разлож.). ПДМС m/e = 468 (М+ свободного основания). a[D]589 = -65,93 (с = 0,55, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 66,66 66,46
Н 5,41 5,44
N 5,02 4,98
Пример 1 71 .
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(4фенилспиро-[бензодигидрофуран-1(3Н),4'пиперидин]-3-он-1 '-ил)пропанэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из 1-хлор-3(1Н-индол-4-окси)пропана и 4-фенилспиро[бензодигидрофуран-1 (3Н),4'-пиперидин]-3она. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 42%. Т. пл. 226-228°С (разлож.). ПДМС m/e = 452 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 68,62 68,39
Н 5,57 5,71
N 5,16 5,13
Пример 1 72.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(4гидроксиспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'пиперидин]-3-он-1 '-ил)пропанэтандиоата.
Раствор 1 -(4-индолилокси)-3 -(4-бензилоксиспиро [бензодигидрофуран-1 (3 Н),4'пиперидин]-3-он-1'-ил)пропана в метаноле обрабатывали каталитическим количеством 5%-ного палладия на угле и водородом (одна атмосфера) всю ночь. Смесь фильтровали через слой Целита и концентрировали с получением свободного основания, которое рас95 творяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 85% в виде пенообразного вещества. ПДМС m/e = 392 (М+ свободного основания).
Анализ С Н N
Пример 173. Получение
Вычислено Найдено
62,23
5,43
5,81
62,41
5,43
5,55
1-(4-индолилокси)-3-(4фенилспиро-[бензодигидрофуран-1(3Н),4'пиперидин]-1'-ил)пропанэтандиоата.
Раствор 1 -хлор-3 -(Ш-индол-4-окси)пропана, 4-фенилспиро-[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидина] и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент: дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 38% в виде пенообразного вещества. ПДМС m/e = 438 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено 70,44 6,10 5,30
Найдено
70,29
6,10
5,19
С Н N
Пример 1 74.
Получение^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(6,7-этилендиоксиспиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]-3-он-1'-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 6,7-этилендиоксиспиро [бензодигидрофуран-1 (3 Н),4'пиперидин]-3-она. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 78%. ПДМС m/e = 450 (М+ свободного основания). a[D]589 = -9,26 (с = 0,32, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 60,00 59,71
Н 5,22 5,43
N 5,18 5,08
Пример 175.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(6,7-
этилендиоксиспиро-[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]-3-он-1'-ил)-пропанэтандиоата.
Раствор 1 -хлор-3 -(1Н-индол-4-окси)пропана, 6,7-этилендиоксиспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'-пиперидин]-3-она и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент: дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 45% в виде пенообразного вещества. ПДМС m/e = 434 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 61,83 62,02
Н 5,38 5,60
N 5,34 5,37
Пример 1 76.
Получение 1 -(4 -индолилокси)-3 -(1,5-
дигидроспиро-[4Н-2-бензопиран-4,4'-пиперидин]-1'-ил)пропанэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из 1-хлор-3(1Н-индол-4-окси)пропана и 1,5дигидроспиро[4Н-2-бензопиран-4,4'пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 69% в виде пенообразного вещества. ПДМС m/e = 376 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 66,94 66,71
Н 6,48 6,60
N 6,00 5,92
Пример 1 77.
Получение 1 -(4-индолилокси)-3 -(6,7-
этилендиоксиспиро-[бензодигидрофуран1 (3Н),4'-пиперидин]-1 '-ил)-пропанэтандиоата.
Раствор 1 -хлор-3 -(1Н-индол-4-окси)пропана, 6,7-этилендиоксиспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'-пиперидина] и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент: дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 39% в виде пенообразного вещества. ПДМС m/e = 420 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 63,52 63,57
Н 5,92 5,88
N 5,49 5,22
Пример 178.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(6,7-этилендиоксиспиро-[бензодигидрофуран-1 (3Н),4'-пиперидин]-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 6,7этилендиоксиспиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 54%. ПДМС m/e = 436 (М+ свободного основания). a[D]589 = -12,70 (с = 0,55, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 61,59 61,89
Н 5,74 5,95
N 5,32 5,52
Пример 1 79.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(6бензилоксиспиро[бензодигидрофуран-1(3Н), 4'-пиперидин]-3-он-1'-ил)пропанэтандиоата.
Раствор 1-хлор-3-(1И-индол-4окси)пропана, 6-бензилоксиспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'-пиперидин]-3-она и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент: дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 62% в виде пенообразного вещества. ПДМС m/e = 482 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 67,12 66,93
Н 5,63 5,66
N 4,89 4,72
Пример 180.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-этоксиспиро [бензодигидрофуран-1 (3 Н),4'пиперидин]-1'-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 4-этоксиспиро [бензодигидрофуран-1 (3Н),4'пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 70% в виде пенообразного вещества. ПДМС m/e = 422 (М+ свободного основания). a[D]589 = -5,25 (с = 0,57, метанол).
Анализ Вычислено Найдено С 63,27 63,56
Н 6,29 6,37
N 5,47 5,26
Пример 181.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(4этоксиспиро [бензодигидрофуран-1 (3 Н),4'пиперидин]-1 '-ил)пропанэтандиоата.
Раствор 1 -хлор-3 -(1Н-индол-4-окси)пропана, 4-этоксиспиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидина] и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент: дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 38% в виде пенообразного вещества. ПДМС m/e = 406 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 65,31 65,12
Н 6,50 6,40
N 5,64 5,45
Пример 182.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(4бензилоксиспиро[бензодигидрофуран1 (3Н),4'-пиперидин]-1 '-ил)пропанэтандиоата.
Раствор 1 -хлор-3 -(1И-индол-4-окси)пропана, 4-бензилоксиспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'-пиперидина] и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент: дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 70% в виде пенообразного вещества. ПДМС m/e = 468 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 68,80 68,55
Н 6,13 6,15
N 5,01 4,89
Пример 183.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(6-этоксиспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'пиперидин]-3 -он-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1И-индола и 6-этоксиспиро [бензодигидрофуран-1 (3Н),4'-пиперидин]-3-она. Полученное свободное основание
100 растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 91% в виде пенообразного вещества. ПДМС m/e = 436 (M+ свободного основания). a[D]589 = -5,50 (с = 0,55,
метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 68,79 68,58
Н 6,47 6,55
N 6,42 6,28
Пример 184.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(6этоксиспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'пиперидин]-3 -он-1 '-ил)пропанэтандиоата.
Раствор 1 -хлор-3 -(Ш-индол-4-окси)пропана, 6-этоксиспиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]-3-она и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент: дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 36% в виде пенообразного вещества. ПДМС m/e = 420 (M+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено Анализ Вычислено Найдено
С 63,52 63,59 С 64,72 65,08
Н 5,92 5,82 Н 6,27 6,57
N 5,49 5,11 N 5,81 5,68
Пример 185.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(6-этоксиспиро [бензодигидрофуран-1 (3 Н),4'пиперидин]-1'-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное с заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 6-этоксиспиро [бензодигидрофуран-1 (3Н),4'пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 59% в виде пенообразного вещества. ПДМС m/e = 422 (М+ свободного основания). a[D]589 = -3,58 (с = 0,56, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 63,27 62,99
Н 6,29 6,29
N 5,47 5,16
Пример 186.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-(6этоксиспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'пиперидин]-1'-ил)пропанэтандиоата.
Раствор 1-хлор-3-(1Н-индол-4-окси)пропана, 6-этоксиспиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидина] и 3 эквивалентов карбоната калия в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали рассолом. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиентный элюент: дихлорметан/5% метанол в дихлорметане). Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения с общим выходом 52% в виде пенообразного вещества. ПДМС m/e = 406 (M+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 65,31 65,06
Н 6,50 6,48
N 5,64 5,28
Пример 187.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-[4-(3,4этилендиоксифенил)пиперидин-1-ил]пропанэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из 1-хлор-3(1Н-индол-4-окси)пропана и 4-(3,4этилендиоксифенил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 59% в виде пенообразного вещества. ПДМС m/e = 392 (М+ свободного основания).
Пример 188.
Получение 1-(4-индолилокси)-3-[4-(2нафтил)-пиперидин-1-ил]пропанэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из 1-хлор-3(Ш-индол-4-окси)пропана и 4-(2-нафтил)пиперидина. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 57% в виде белого твердого вещества. Т. пл. 145-146°С. ПДМС m/e = 384 (M+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 70,87 71,14
Н 6,37 6,30
N 5,90 5,62
Пример 189.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(5-метилспиро [бензодигидрофуран-1 (3 Н),4'пиперидин]-1 '-ил)-2-пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с примером 1 из (S)(+)-4-(оксиранилметокси)-Ш-индола и 5метилспиро [бензодигидрофуран-1 (3 Н),4'пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этил101
102 ацетате с общим выходом 72% в виде пенообразного вещества. ПДМС m/e = 392 (М+ свободного основания). a[D]589 = -16,89 (с = 0,53, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 64,72 65,00
Н 6,27 6,30
N 5,81 5,80
Пример 190.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-бензилоксиспиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]-1'-ил)-2пропанолэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом из (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола и 4-бензилоксиспиро [бензодигидрофуран-1 (3Н),4'пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 90% в виде пенообразного вещества. ПДМС m/e = 484 (М+ свободного основания). a[D]589 = -15,32 (с = 0,52, метанол).
Анализ Вычислено Найдено
С 66,89 67,13 основания).
Н 5,96 6,23 Анализ Вычислено Найдено
N 4,88 4,96 С 64,00 64,12
Пример 191. Н 5,75 5,86
Получение 1-(4-индолилокси)-3 -(бен- N 10,66 10,57
зо [с]спиро [бензодигидрофуран-1 (3 Н),4'пиперидин]-1'-ил)пропанэтандиоата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с примером 1 21 из 1 хлор-3-(Ш-индол-4-окси)пропана и бензо [с]спиро [бензодигидрофуран-1 (3 Н),4'пиперидина]. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и осаждали одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате с общим выходом 50% в виде белого твердого вещества. Т. пл. 159-160°С. ПДМС m/e = 412 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 69,31 69,55
Н 6,02 6,28
N 5,57 5,64
Получение 32.
Получение 5-метокси-3-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-1 H-индола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в получении 30, из 5метоксииндола (5,0 г, 34 ммоль) и 4пиперидонгидрохлоридгидрата (10,0 г, 65 ммоль). Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Выход 6,1 г (79%). Т. пл.
191-195°С. ПДМС m/e = 228 (М+ свободного
основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 73,66 73,38
Н 7,06 7,08
N 12,27 12,36
Получение 33.
Получение 6-метокси-3-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-Ш-индола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в получении 30, из 6метоксииндола (2,0 г, 14 ммоль) и 4пиперидонгидрохлоридгидрата (4,2 г, 27 ммоль). Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Выход 2,8 г (90%). Т. пл.
190-193°С. ПДМС m/e = 228 (М+ свободного
основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 73,66 73,44
Н 7,06 7,16
N 12,27 12,37
Получение 34.
Получение 6-хлор-5-метокси-3-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-Ш-индола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в получении 30, из 6хлор-5-метоксииндола (2,0 г, 11 ммоль) и 4пиперидонгидрохлоридгидрата (3,4 г, 22 ммоль). Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Выход 2,4 г (83%). Т. пл. 222-224°С. ПДМС m/e = 264 (М+ свободного
Получение 35.
Получение 6-трифторметил-3(пиперидин-4-ил)-Ш-индолмоногидрата.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в получении 31, из 6трифторметил-3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ил)-Ш-индола (2,1 г, 7,9 ммоль). Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Выход 1,2 г (57%). Т. пл. 210-214°С. ПДМС m/e = 268 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 58,73 58,70
Н 5,98 5,44
N 9,78 9,96
Получение 36.
Получение 6,7-дихлор-3 -(пиперидин-4ил)-Ш-индола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в получении 31, из
6,7-дихлор-3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 ил)-Ш-индола (4,5 г, 16,8 ммоль). Продукт выделяли в виде белого твердого вещества. Выход 4,1 г (91%). Т. пл. 254-257°С. ПДМС m/e = 270 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 58,01 58,25
Н 5,24 5,42
N 10,41 10,64
Получение 37.
Получение 6,7-дихлор-3-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-Ш-индола.
103
104
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в получении 30, из
6,7-дихлориндола (1,4 г, 7,5 ммоль) и 4пиперидонгидрохлоридгидрата (2,3 г, 15 ммоль). Продукт выделяли в виде белого твердого вещества. Выход 1,8 г (89%). Т. пл. 252-254°С. ПДМС m/e = 268 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 58,45 58,71
Н 4,53 4,64
N 10,49 10,33
Получение 38.
Получение 7 -хлор-3 -(1,2,3,6-тетрагидро пиридин-4-ил)-1 H-индола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в получении 30, из 7хлориндола (0,70 г, 4,6 ммоль) и 4пиперидонгидрохлоридгидрата (1,4 г, 9,2 ммоль). Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Выход 0,80 г (75%). Т. пл. 205-208°С. ПДМС m/e = 234 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 67,10 67,06
Н 5,63 5,85
N 12,04 12,01
Получение 39.
Получение 6-нитро-3-(1,2,3,6-
тетрагидропиридин-4-ил)- Ш-индола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в получении 30, из 6нитроиндола (6,0 г, 37 ммоль) и 4пиперидонгидрохлоридгидрата (11,4 г, 74 ммоль). Продукт выделяли в виде оранжевого твердого вещества. Выход 8,8 г (97%). Т. пл. 247-250°С (разлож.). ПДМС m/e = 243 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 64,19 64,37
Н 5,39 5,40
N 17,27 17,50
Получение 40.
Получение 5-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1 H-индола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в получении 30, из 5хлориндола (3,0 г, 20 ммоль) и 4пиперидонгидрохлоридгидрата (6,0 г, 40 ммоль). Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Выход 1,45 (31%). Т. пл. 185-188°С. ПДМС m/e = 234 (М+ свободного
основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 67,10 67,38
Н 5,63 5,58
N 12,04 12,25
трифторметилиндола (4,0 г, 22 ммоль) и 4пиперидонгидрохлоридгидрата (6,6 г, 43 ммоль). Продукт выделяли в виде белого твердого вещества. Выход 3,7 г (64%). ПДМС m/e = 266 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 63,15 62,90
Н 4,92 4,96
N 10,52 10,57
Получение 42.
Получение 6-фтор-3 -(пиперидин-4-ил)Ш-индола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в получении 31, из 6фтор-3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 -ил) -1Hиндола (19,2 г, 89 ммоль). Продукт выделяли в виде белого твердого вещества. Выход 18,5 г (96%). Т. пл. 234-236°С. ПДМС m/e = 218 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 71,53 71,77
Н 6,93 7,11
N 12,83 13,00
Получение 43.
Получение 6-хлор-3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)- Ш-индола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в получении 30, из 6хлориндола (4,0 г, 26 ммоль) и 4пиперидонгидрохлоридгидрата (8,0 г, 52 ммоль). Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Выход 3,7 г (61%). Т. пл. 181-185°С. ПДМС m/e = 234 (М+ свободного
основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 67,10 67,13
Н 5,63 5,70
N 12,04 12,18
Получение 44.
Получение 6-хлор-3-(пиперидин-4-ил)Ш-индолгидрохлорида.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в получении 31, из 6хлор-3-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-Шиндола (1,0 г, 4,3 ммоль). Продукт выделяли в виде белого твердого вещества. Выход 0,65 г (56%). Т. пл. 290-294°С (разлож.). ПДМС m/e = 234 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 57,58 57,30
Н 5,95 6,15
N 10,33 10,57
Получение 45.
Получение 6-нитро-3 -(пиперидин-4-ил)Ш-индолтрифторацетата.
6-Нитро-3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ил)-Ш-индол (2,4 г, 9,9 ммоль) перемешивали в трифторуксусной кислоте (10 мл) при комнатной температуре под азотом. Медленно добавляли триэтилсилан (1,65 мл, 10,4 ммоль). После первоначального экзотермического выделения тепла смесь перемешивали
Получение 41 .
Получение 6-трифторметил-3 -(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)- Ш-индола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в получении 30, из 6105
106 при комнатной температуре в течение 1 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением темного остатка. Неочищенный продукт кристаллизовали из этанола, получив в результате указанное в заголовке соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества. Выход 2,4 г (67%). Т. пл. 215-217°С. ПДМС m/e = 245 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 50,14 50,03
Н 4,49 4,56
N 11,69 11,66
Пример 192. Получение 3-[4-(6-хлор-3-индолил)
1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] -1 -(4индолилокси)-2-пропанэтандиоата.
К 5 мл сухого диметилформамида добавляли 6-хлор-3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ил)-Ш-индол (0,50 г, 2,2 ммоль), 1-хлор-3(1Н-индол-4-окси)пропан (0,45 г, 2,2 ммоль), иодид калия (0,36 г, 2,2 ммоль) и бикарбонат натрия (0,54 г, 6,4 ммоль). Смесь перемешивали при 90-100°С под азотом в течение примерно 1 2 ч и затем охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между водой и хлороформом, хлороформный слой сушили (сульфат натрия) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси хлороформ/метанол (95/5). Полученное свободное основание растворяли в 20 мл смеси (1 :1 ) метанол/этилацетат и добавляли один эквивалент щавелевой кислоты в метаноле (5 мл). Смесь концентрировали с получением зернистого твердого вещества. Выход 137 мг (13%). Т. пл. 170-174°С. ПДМС m/e = 405 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 62,97 63,09
Н 5,28 5,37
N 8,47 8,39
Пример 193.
Получение ^)-(+)-3-[4-(6-хлор-3-индолил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] -1 -(4индолилокси)-2-пропанола.
К 5 мл сухого этанола добавляли 6-хлор3-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-Ш-индол (1,54 г, 6,61 ммоль) и ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)-Ш-индол (1,25 г, 6,61 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение примерно 6 ч и затем охлаждали и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси хлороформ/метанол (95/5). Продукт выделяли в виде желтого пенообразного вещества. Выход 1,52 г (55%). Т. пл. 200202°С. ПДМС m/e = 421 (М+ свободного основания). a[D]589 = +4,39 (с = 1,00, диметилсульфоксид).
Анализ Вычислено Найдено
С 68,32 68,04
Н 5,73 5,72
N 9,96 9,85
Пример 194.
Получение 3 - [4-(5-хлор-3-индолил)
1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил]-1 -(4индолилокси)пропана.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 192, из 5хлор-3-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-Шиндола (0,50 г, 2,2 ммоль), 1-хлор-3-(Шиндол-4-окси)пропана (0,45 г, 2,2 ммоль) и карбоната калия (0,35 г, 2,5 ммоль). Продукт выделяли в виде белого пенообразного вещества. Выход 220 мг (25%). Т. пл. 198-202°С. ПДМС m/e = 406 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 71,01 71,24
Н 5,96 6,09
N 10,35 10,20
Пример 195.
Получение 3-[4-(6-трифторметил-3индолил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] -1 (4-индолилокси)пропана.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 192, из 6трифторметил-3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ил)-Ш-индола (0,50 г, 1,9 ммоль), 1-хлор-3(1Н-индол-4-окси)пропана (0,39 г, 1,9 ммоль) и карбоната калия (0,29 г, 2,1 ммоль). Продукт выделяли в виде белого пенообразного вещества. Выход 0,53 г (64%). Т. пл. 1901 95°С. ПДМС m/e = 440 (М+ свободного ос-
нования).
Анализ Вычислено Найдено
С 68,33 68,08
Н 5,50 5,64
N 9,56 9,44
Пример 196.
Получение 3-[4-(6-нитро-3-индолил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил]-1 -(4индолилокси)пропана.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 192, из 6нитро-3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)Ш-индола (0,50 г, 2,1 ммоль), 1-хлор-3-(Шиндол-4-окси)пропана (0,43 г, 2,1 ммоль) и карбоната калия (0,32 г, 2,3 ммоль). Продукт выделяли в виде оранжевого зернистого ве-
щества. Выход 0,49 г (56%). Т. пл. 215-225°С.
ПДМС m/e = 41 6 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 69,21 69,02
Н 5,81 5,90
N 13,45 13,48
Пример 197.
Получение ^)-(+)-3-[4-(6-нитро-3индолил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] -1 (4-индолилокси)-2-пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 193, из 6107
108 нитро -3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 -ил)Ш-индола (1,00 г, 4,12 ммоль) и (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола (0,78 г, 4,12 ммоль). Продукт выделяли в виде оранжевого зернистого вещества. Выход 0,61 г (34%). Т. пл. 225-230°С. ПДМС m/e = 432 (М+ свободного основания). a[D]589 = +1,98 (с = 1,01, диметилсульфоксид).
Анализ Вычислено Найдено
С 66,65 66,37
Н 5,59 5,70
N 12,96 12,72
Пример 198.
Получение ^)-(+)-3-[4-(6,7-дихлор-3индолил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил]-1 (4-индолилокси)-2-пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 193, из
6,7-дихлор-3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)-Ш-индола (1,00 г, 3,7 ммоль) и (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола (0,71 г, 3,7 ммоль). Продукт выделяли в виде белого пенообразного вещества. Выход 1,17 г (69%). Т. пл. 140-145°С. ПДМС m/e = 455 (М+ свободного основания). a[D]589 = +4,59 (с = 1,00, диметилсульфоксид).
Анализ Вычислено Найдено
С 63,17 63,36
Н 5,08 5,30
N 9,21 9,47
Пример 199.
Получение 3-[4-(7-хлор-3-индолил)пиперидин-1 -ил]-1-(4-индолилокси)пропана.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 192, из 7хлор-3-(пиперидин-4-ил)-Ш-индола (0,34 г, 1,25 ммоль), 1-хлор-3-(1Н-индол-4окси)пропана (0,275 г, 1,32 ммоль) и карбоната калия (0,41 г, 3,0 ммоль). Продукт выделяли в виде белого пенообразного вещества. Выход 240 мг (47%). Т. пл. 178-182°С. ПДМС m/e = 407 (М+ свободного основания). HRMS: вычислено, 408,184265; найдено, 408,184300.
Пример 200.
Получение ^)-(+)-3-[4-(7-хлор-3-индолил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил]-1 -(4индолилокси)-2-пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 193, из 7хлор-3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 -ил) -1Hиндола (0,50 г, 2,2 ммоль) и (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола (0,41 г, 2,2 ммоль). Продукт выделяли в виде белого пенообразного вещества. Выход 370 мг (41%). Т. пл. 85-90°С. ПДМС m/e = 421 (М+ свободного основания). a[D]589 = +3,62 (с = 1,00, метанол/диметилсульфоксид).
Анализ Вычислено Найдено
С 68,32 68,54
Н 5,73 5,77
N 9,96 9,72
Пример 201 .
Получение ^)-(+)-3-[4-(6-хлор-3индолил)пиперидин-1-ил]-1-(4-индолилокси)2-пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 193, из 6хлор-3-(пиперидин-4-ил)-Ш-индола (1,00 г,
4,3 ммоль) и ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)Ш-индола (0,81 г, 4,3 ммоль). Продукт выделяли в виде белого пенообразного вещества. Выход 1,15 г (64%). Т. пл. 90-95°С. ПДМС m/e = 423 (М+ свободного основания). a[D]589 = +8,81 (с = 1,00, метанол/диметилсульфоксид).
Анализ Вычислено Найдено С 68,00 67,90
Н 6,18 6,22
N 9,91 9,85
Пример 202.
Получение 3-[4-(6,7-дихлор-3-индолил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-1-(4индолилокси)пропана.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 192, из
6,7-дихлор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)-Ш-индола (0,70 г, 2,6 ммоль), 1-хлор-3(Ш-индол-4-окси)пропана (0,60 г, 2,9 ммоль) и карбоната калия (0,48 г, 3,5 ммоль). Продукт выделяли в виде белого зернистого вещества. Выход 220 мг (19%). Т. пл. 224227°С. ПДМС m/e = 439 (М+ свободного ос-
нования).
Анализ Вычислено Найдено
С 65,46 65,19
Н 5,26 5,27
N 9,54 9,35
Пример 203.
Получение 3-[4-(6,7-дихлор-3индолил)пиперидин-1-ил]-1-(4-индолилокси)пропана.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 192, из
6,7-дихлор-3 -(пиперидин -4-ил)-Ш-индола (0,80 г, 3,0 ммоль), 1-хлор-3-(Ш-индол-4окси)пропана (0,64 г, 3,1 ммоль) и карбоната калия (0,83 г, 6,0 ммоль). Продукт выделяли в виде рыжевато-коричневого пенообразного вещества. Выход 278 мг (21 %). Т. пл. 1 60165°С. ПДМС m/e = 441 (М+ свободного ос-
нования).
Анализ Вычислено Найдено
С 65,16 65,43
Н 5,70 5,60
N 9,50 9,66
Пример 204.
Получение ^)-(+)-3-[4-(6,7-дихлор-3индолил)пиперидин-1-ил]-1-(4-индолилокси)2-пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 193, из
6,7-дихлор-3 -(пиперидин -4-ил)-Ш-индола (0,80 г, 3,0 ммоль) и (S)-(+)-4109
110 (оксиранилметокси)-Ш-индола (0,58 г, 3,1 ммоль). Продукт выделяли в виде белого твердого вещества. Выход 0,64 г (47%). Т. пл.
192-197°С. ПДМС m/e = 457 (М+ свободного основания). a[D]589 = +6,46 (с = 0,99, метанол/диметилсульфоксид).
Анализ Вычислено Найдено
С 62,89 63,09
Н 5,50 5, 61
N 9,17 9,22
Пример 205. Получение ^)-(+)-3-[4-(6-трифтор-
метил-3-индолил)-пиперидин-1-ил]-1-(4индолилокси)-2-пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 193, из 6трифторметил-3 -(пиперидин-4-ил)- 1Н-индола (0,50 г, 1,9 ммоль) и ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)-Ш-индола (0,35 г, 1,9 ммоль). Продукт выделяли в виде белого пенообразного вещества. Выход 250 мг (29%). Т. пл. 100105°С. ПДМС m/e = 457 (М+ свободного основания). a[D]589 = +8,13 (с = 1,01, метанол/диметилсульфоксид).
Анализ Вычислено Найдено
С 65,64 65,36
Н 5,73 5,73
N 9,19 9,28
Пример 206.
Получение 3-[4-(6-трифторметил-3индолил)пиперидин-1-ил]-1-(4-индолилокси)пропана.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 192, из 6трифторметил-3 -(пиперидин-4-ил)- 1Н-индола (0,60 г, 2,2 ммоль), 1-хлор-3-(1Н-индол-4окси)пропана (0,65 г, 2,2 ммоль) и карбоната калия (0,46 г, 3,4 ммоль). Продукт выделяли в виде белого пенообразного вещества. Выход 165 мг (17%). Т. пл. 92-97°С. ПДМС m/e = 442 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 68,01 68,02
Н 5,94 5,98
N 9,52 9,70
Пример 207.
Получение (2 S)-(+)-3 - [4-(5 -метокси-3 индолил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил]-1 (4-индолилокси)-2-пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 193, из 5метокси-3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)Ш-индола (0,70 г, 3,1 ммоль) и (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола (0,58 г, 3,1 ммоль). Продукт выделяли в виде желтого пенообразного вещества. Выход 245 мг (19%). Т. пл. 105-110°С. ПДМС m/e = 417 (M+ свободного основания). a[D]589 = +7,52 (с = 1,01, метанол/диметилсульфоксид).
Анализ Вычислено Найдено С 71,92 71,70
Н 6,52 6,62
N 10,06 9,85
Пример 208.
Получение (2S)-(+)-3-| 4-(6-хлор-5метокси-3 -индолил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил]-1 -(4-индолилокси)-2-пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 193, из 6хлор-5-метокси-3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-Ш-индола (0,80 г, 3,0 ммоль) и (S)(+)-4-(оксиранилметокси)-Ш-индола (0,60 г, 3,2 ммоль). Продукт выделяли в виде желтого пенообразного вещества. Выход 260 мг (19%). Т. пл. 115-120°С. ПДМС m/e = 452 (М+ свободного основания). a[D]589 = +6,62 (с = 1,03, диметилсульфоксид).
Анализ Вычислено Найдено
С 66,44 66,55
Н 5,80 5,94
N 9,30 9,24
Пример 209.
Получение ^)-(+)-3-[4-(6-метокси-3индолил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] -1 (4-индолилокси)-2-пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 193, из 6метокси-3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 -ил)Ш-индола (0,80 г, 3,5 ммоль) и (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-Ш-индола (0,66 г, 3,5 ммоль). Полученное свободное основание перекристаллизовывали из метанола с получением белого кристаллического вещества. Выход 0,63 г (43%). Т. пл. 155-160°С. ПДМС m/e = 417 (М+ свободного основания). a[D]589 = +4,30 (с = 0,98, метанол/диметилсульфоксид).
Анализ Вычислено Найдено
С 71,92 71,88
Н 6,52 6,61
N 10,06 10,11
Пример 21 0.
Получение (2 S)-(+) -3 - [4-(5 -фтор-3 -индолил)пиперидин-1-ил]-1-(4-индолилокси)-2пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 193, из 5фтор-3-(пиперидин-4-ил)-Ш-индола (0,87 г, 4,0 ммоль) и ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)Ш-индола (0,76 г, 4,0 ммоль). Продукт выделяли в виде белого пенообразного вещества. Выход 1,14 г (70%). Т. пл. 94-97°С. ПДМС m/e = 407 (М+ свободного основания). a[D]589 = +8,36 (с = 1,00, метанол/диметилсульфоксид).
Анализ Вычислено Найдено
С 70,74 70,58
Н 6,43 6,68
N 10,31 10,23
111
112
Вычислено Найдено
70,74
6,43
10,31
70,49
6,36
10,53
Пример 211.
Получение ^)-(+)-3-[4-(6-фтор-3-индолил)пиперидин-1-ил]-1-(4-индолилокси)-2пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 193, из 6фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола (1,00 г, 4,6 ммоль) и ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)1Н-индола (0,91 г, 4,8 ммоль). Продукт выделяли в виде белого пенообразного вещества. Выход 0,75 г (40%). Т. пл. 94-97°С. ПДМС m/e = 407 (М+ свободного основания). a[D]589 = +7,97 (с = 1,00, метанол/диметилсульфоксид).
Анализ С Н N
Пример 21 2.
Получение ^)-(+)-3-[4-(6-фтор-3-индолил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил]-1 -(4индолилокси)-2-пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 193, из 6фтор-3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Ниндола (1,00 г, 4,63 ммоль) и (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1Н-индола (0,88 г, 4,6 ммоль). Полученное свободное основание представляло собой желтое пенообразное вещество. Выход 1,2 г (64%). Т. пл. 95-100°С. ПДМС m/e = 405 (М+ свободного основания). a[D]589 = +5,15 (с = 1,01, диметилсульфоксид).
Анализ Вычислено Найдено
С 71,09 70,81
Н 5,97 6,00
N 10,36 10,13
Пример 213.
Получение ^)-(+)-3-[4-(5-фтор-3-индолил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил]-1 -(4индолилокси)-2-пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 193, из 5фтор-3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Ниндола (1,00 г, 4,63 ммоль) и (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1Н-индола (0,90 г, 4,8 ммоль). Полученное свободное основание представляло собой белое пенообразное вещество. Выход 1,04 г (55%). Т. пл. 95-100°С. ПДМС m/e = 405 (М+ свободного основания). a[D]589 = +5,91 (с = 1,01, диметилсульфоксид).
Анализ Вычислено Найдено
С 71,09 70,86
Н 5,97 6,06
N 10,36 10,19
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 193, из 4фтор-3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 -ил) -1Ниндола (0,50 г, 2,3 ммоль) и (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1Н-индола (0,44 г, 2,3 ммоль). Полученное свободное основание представляло собой желтое пенообразное вещество. Выход 0,14 г (15%). Т. пл. 90-95°С. ПДМС m/e = 405 (М+ свободного основания).
Вычислено
71,09
5,97
10,36
Найдено
71,22
5,98
10,62
Анализ С Н N
Пример 215. Получение (2Б)-(+)-3-[4-(6-нитро-3индолил)пиперидин-1-ил]-1-(4-индолилокси)2-пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 193, из 6нитро-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола (0,49 г, 2,0 ммоль) и ^)-(+)-4-(оксиранилметокси)1Н-индола (0,40 г, 2,1 ммоль). Продукт выделяли в виде желтого кристаллического вещества. Выход 0,34 г (37%). Т. пл. 212-214°С. ПДМС m/e = 434 (M+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 66,35 66,34
Н 6,03 6,11
N 12,90 12,68
Пример 21 6.
Получение (2 S)-(+) -3 - [4-(7-метил-3 индолил)пиперидин-1 -ил] -1 -(4-индолилокси)2-пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 1, из (S)(+)-4-(оксиранилметокси)-1Н-индола (0,280 г, 1,48 ммоль) и 7-метил-3-(пиперидин-4-ил)1Н-индола (0,290 г, 1,39 ммоль) с использованием этанола в качестве реакционного растворителя. Выход 0,320 г (57%) в виде рыжевато-коричневого пенообразного вещества. ПДМС m/e = 404 (М+ свободного основания). a[D]589 = 11,6 (с = 0,98, диметилсульфоксид).
Анализ Вычислено Найдено
С 74,41 73,89
Н 7,24 7,39
N 10,41 10,15
Пример 21 7.
Получение ^)-(+)-3-[4-(6-метил-3индолил)-пиперидин-1-ил]-1-(4индолилокси)-2-пропанола.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 1, из (S)(+)-4-(оксиранилметокси)-1Н-индола (0,145 г, 0,767 ммоль) и 6-метил-3-(пиперидин-4-ил)1Н-индола (0,150 г, 0,697 ммоль) с использованием этанола в качестве реакционного растворителя. Выход 0,140 г (49%) в виде рыжевато-коричневого пенообразного вещества. ПДМС m/e = 403 (М+ свободного основания). a[D]589 = +3,8 (с = 0,98, диметилсульфоксид).
Пример 21 4.
Получение ^)-(+)-3-[4-(4-фтор-3-индолил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил]-1 -(4индолилокси)-2-пропанола.
113
114
Анализ Вычислено Найдено
С 74,41 73,57
Н 7,24 7,08
N 10,41 10,42
Пример 218.
Получение 3-[4-(7-метил-3-индолил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-1-(4индолилокси)пропана.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 99, из 1хлор-3-(1Н-индол-4-окси)пропана (0,499 г,
2,4 ммоль) и 7-метил-3-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-Ш-индола (0,509 г,
2,4 ммоль) в присутствии 2,0 эквивалентов К2СО3 (0,593 г, 4,3 ммоль) в диметилформамиде при 90°С. Выход 0,383 г (41%) в виде рыжевато-коричневого порошка. Т. пл. 166169°С. ПДМС m/e = 405 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 77,89 77,83
Н 7,06 6,89
N 10,90 10,67
Пример 219.
Получение 3-[4-(6-метил-3-индолил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] -1 -(4индолилокси)пропана.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 99, из 1хлор-3-(1Н-индол-4-окси)пропана (0,273 г,
2,4 ммоль) и 6-метил-3-( 1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-Ш-индола (0,279 г,
2,4 ммоль) в присутствии 2,0 эквивалентов К2СО3 (0,593 г, 4,3 ммоль) в диметилформамиде при 90°С. Получили 0,167 г (50%) рыжевато-коричневого порошка. ПДМС m/e = 405 (М+ свободного основания).
Анализ Вычислено Найдено
С 77,89 76,91
Н 7,06 6,82
N 10,90 10,48
Далее описан особенно подходящий и предпочтительный синтез соединения, описанного выше в примере 34, которое является особенно интересным соединением.
Пример А.
Получение ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3[4-гидрокси-4-(3-метоксифенил) пиперидин1-ил]-2-пропанолэтандиоата сукцината.
Получение а. Получение 4-гидрокси-4(3-метоксифенил)-1-бензилпиперидингидрохлорида.
В 3-горлую круглодонную колбу емкостью 3 л, снабженную магнитным перемешивающим стержнем, холодильником, термопарой и капельной воронкой, добавляли 13,4 г магниевой стружки. Добавляли литр тетрагидрофурана и 0,07 г йода и содержимое перемешивали под азотом при температуре окружающей среды. Добавляли в колбу приблизительно 2 мл 3-броманизола. Затем к перемешиваемой смеси медленно добавляли раствор 92,4 г 3-броманизола в 750 мл тетрагидрофурана с поддержанием при этом температуры ниже 66°С. По окончании добавления темно-зеленую реакционную смесь перемешивали при 59-62°С еще час и затем охлаждали.
Далее к смеси медленно добавляли 94,6 г 1 -бензил-4-пиперидона с охлаждением колбы для поддержания температуры ниже 35°С. Промывали капельную воронку 30 мл тетрагидрофурана. Затем смесь охлаждали до примерно 0°С и медленно добавляли к ней 500 мл 1 н. хлороводородной кислоты, поддерживая температуру ниже 10°С. Далее смесь экстрагировали 1 л толуола и желтый органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния. Полученный сухой органический раствор охлаждали и медленно добавляли к нему 1 молярный эквивалент хлороводорода, растворенного в метаноле, с поддержанием температуры ниже 10°С. Суспензию перемешивали в течение часа на холоду и фильтровали, после чего твердые частицы промывали дополнительным толуолом. Влажный остаток от фильтрования сушили при 40°С в течение, по крайней мере. 1 5 ч и в результате получали целевое соединение с выходом 75-90% в разных получениях.
Получение b. Получение (S)-(+)-4(оксиранилметокси)-1 H-индола.
Порцию (3,2 г) 4-гидрокси-1Н-индола растворяли в 31 мл диметилформамида в колбе емкостью 50 мл, снабженной магнитной мешалкой, азотным барботером и термометром. Добавляли в колбу 1,27 г метоксида натрия и смесь перемешивали до получения темно-синего раствора. Теплую смесь помещали под вакуум на 5 мин для удаления большей части полученного метанола. Добавляли к смеси 6 г оксиранилметоксисульфонил-3-нитробензола, в результате чего происходило экзотермическое повышение температуры до примерно 37°С. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение часа, после чего выливали в делительную воронку, содержавшую 55 мл метил-трет-бутилового эфира и 80 мл воды. Смесь хорошо встряхивали и производили разделение слоев. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали метил-третбутиловым эфиром (2х55 мл). Органические слои объединяли и вновь экстрагировали 50 мл 5%-ного водного раствора хлорида лития. Опять разделяли слои и органический слой сушили сульфатом магния и фильтровали. Органический фильтрат концентрировали под вакуумом до объема примерно 1 5 мл и в концентрат вносили в качестве затравки чистый целевой продукт и перемешивали. Продукт кристаллизовали до густой суспензии, в которую медленно добавляли 20 мл гептана. Смесь перемешивали еще в течение часа и
115
116 фильтровали, после чего остаток от фильтрования промывали смесью гептан:метил-третбутиловый эфир = 3:1 и затем гептаном. Продукт высушивали в вакуумной печи при 40°С с получением примерно 3,5 г продукта.
Получение с. Получение (2S)-(-)-1-(4индолилокси)-3-|4-гидрокси-4-(3-метоксифенил)пиперидин-1 -ил]-2-пропанолсукцината..
В 1 5 мл воды в склянке Парра емкостью 500 мл суспендировали при температуре окружающей среды 3 г 5%-ного палладия на угле. К смеси добавляли 30 г продукта Получения а, а затем 70 мл метанола и склянку помещали во встряхивающее устройство под водородом при давлении 50 фунтов на кв. дюйм (3,5 кг/см). Смесь нагревали при 50°С и встряхивали в течение 2,5 ч, а затем охлаждали. Смесь фильтровали в 3-горлую колбу (500 мл), снабженную холодильником, магнитной мешалкой, термометром и регулятором температуры, и остаток от фильтрования слегка промывали метанолом (5 мл) и водой (5 мл). К фильтрату добавляли 1 8 мл 5 н. водного раствора гидроксида натрия и мутную смесь перемешивали в течение 1 5 мин. Добавляли к ней 16,6 г продукта Получения b и смесь нагревали до 60°С и перемешивали 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли 1 00 мл воды и 1 60 мл этилацетата и двухфазную смесь интенсивно перемешивали. Показатель рН был равен примерно 1 0. Слои разделяли и органический слой нагревали до примерно 60°С с перемешиванием и, добавив 10,2 г янтарной кислоты, промывали его 20 мл метанола. Смесь медленно перемешивали примерно 6 ч с введением затравки. Затем суспензию охлаждали в ледяной бане и перемешивали при низкой температуре в течение 2 ч. Твердые частицы отфильтровывали и промывали 1 00 мл смеси этилацетат:метанол = 3:1 и затем 50 мл этилацетата. Сухой остаток высушивали при 50°С на протяжении ночи. Выход составлял 35,5 г (99,1%). Энантиомерная чистота была равна 1 00% и откорректированный выход составлял 79,3% от теоретического.
Небольшой второй сбор продукта в количестве примерно 3,5 г (95%) получали путем концентрирования фильтрата до масла, повторного растворения его в минимальном объеме смеси этилацетат:метанол = 5:1 и повторного охлаждения и фильтрования.
Соединения по настоящему изобретению активны в области серотонинового 1Арецептора, в частности как антагонисты и как частичные агонисты этого рецептора, и отличаются своей избирательностью. Ранее известные соединения с указанной активностью имеют недостаток, заключающийся в том, что они обладают также и другими, не связанными с серотонином активностями в центральной нервной системе. Фармакологам и врачам сейчас совершенно понятно, что фармацевтические препараты, обладающие одной физиологической активностью или намного более активные в проявлении требуемой активности, чем в проявлении других своих активностей, намного более желательны для терапии, чем соединения, которые проявляют примерно в одинаковой пропорции много активностей.
Многие другие антагонисты серотонинового 1А-рецептора обычно обладают также α-адренергической или β-адренергической активностью и потому не являются избирательными по 5НТ-1А-активности.
Способность предлагаемых соединений связываться с 5НТ-1А-рецептором измеряли, пользуясь модификацией испытания на связывание, описанного by Taylor, et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 236, 118-125, 1986); и Wong, et al., Pharm. Biochem. Behav., 46, 17377 (1993). Мембраны для испытания на связывание приготавливали из крыс-самцов Sprague-Dawley (150-250 г). Животных убивали путем обезглавливания и головной мозг каждого животного быстро охлаждали и рассекали для извлечения гиппокампа. Приготавливали мембраны из гиппокампов в тот же день или хранили гиппокампы замороженными (-70°С) до дня приготовления. Мембраны приготавливали путем гомогенизации ткани в 40 объемах охлажденного льдом буфера Трис-НО (50 мМ, рН 7,4 при 22°С) с помощью гомогенизатора в течение 1 5 с и гомогенат центрифугировали при 39800 х g в течение 1 0 мин. Полученный осадок в пробирке затем вновь суспендировали в том же самом буфере и процесс центрифугирования и повторного суспендирования повторяли еще три раза, чтобы промыть мембраны. Между второй и третьей промывками ресуспендированные мембраны инкубировали в течение 1 0 мин при 37°С, чтобы облегчить удаление эндогенных лигандов. Конечный остаток ресуспендировали в 67 мМ Трис-HQ, рН 7,4 до концентрации 2 мг первоначальной влажной массы ткани на 200 мкл. Этот гомогенат хранили замороженным (-70°С) до дня проведения испытания на связывание. Каждая пробирка для испытания на связывание имела конечный объем 800 мкл и содержала следующее: Трис-HQ (50 мМ), паргилин (10 мкМ), Саа2 (3 мМ), [3H]8-OH-DPAT (1,0 нМ), подходящие разбавители представляющих интерес лекарственных средств и повторная суспензия мембран, эквивалентная 2 мг первоначальной влажной массы ткани, причем конечный рН составлял 7,4. Содержимое пробирок инкубировали в течение 1 0 или 15 мин при 37°С, после чего его быстро фильтровали через фильтры GF/B (предварительно обработанные 0,5%-ным полиэтиленимином) и затем промывали четыре раза
117
118 одним миллилитром охлажденного льдом буфера. Величину радиоактивности, уловленной фильтрами, определяли методом жидкостной сцинтилляционной спектрометрии и специфическое связывание [3H]8-OH-DPAT с участками 5-НТ-1А определяли как разницу между [SH]8-OH-DPAT, связанными в присутствии или в отсутствие 10 мкМ 5-НТ.
Значения IC50, т.е. концентрации, потребной для ингибирования 50% связывания, определяли по 1 2-точечным кривым конкурирования с использованием нелинейной регрессии (SYSTAT, SYSTAT, Inc., Evanston, I1).
Дополнительные испытания на связывание некоторых из предлагаемых соединений были проведены методом, в котором используют не гиппокампальные мембраны, а линию клонированных клеток, которая выражает серотониновый Ц-рецептор. Такие линии клонированных клеток описаны by Fargin, et al., J. Bio. Chem., 264, 14848-14852 (1989), Aune, et al., J. Immunology, 151, 1175-1183 (1993) и Raymond, et al., NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharmacol., 346, 127-137 (1992). Результаты испытания с клеточной линией по существу соответствуют результатам испытания с использованием гиппокампальных мембран.
Эффективность соединений формул XI и ХШ в ингибировании повторного захвата серотонина определяли путем испытания на связывание пароксетина, описанного by Wong, et al., Neuropsychopharmacology, 8, 2333 (1993). Синаптосомальные препараты из коры головного мозга крыс приготавливали из головного мозга крыс Sprague-Dawley (100-150 г), которых убивали путем обезглавливания. Кору головного мозга гомогенизировали в 9 объемах среды, содержавшей 0,32 М сахарозы и 20 мкМ глюкозы. После центрифугирования препараты ресуспендировали путем гомогенизации в 50 объемах холодной реакционной среды (50 мкМ хлорида натрия, 50 мкМ хлорида калия, рН 7,4) и центрифугирования при 50000 g в течение 10 мин. Процесс повторяли два раза с 1 0минутным инкубированием при 37°С между второй и третьей промывками. До использования полученный остаток хранили при -70°С. Связывание 3Н-пароксетина с участками захвата 5-НТ осуществляли в 2 мл реакционной среды, содержавшей подходящую концентрацию лекарственного средства, 0,1 нМ 3Н-пароксетина и мембрану коры головного мозга (50 мкг белка на пробирку). Образцы инкубировали при 37°С в течение 30 мин; для определения неспецифического связывания 3Н-пароксетина использовали образцы, содержавшие 1 мкМ флуоксетина. После инкубации содержимое пробирок фильтровали через фильтры Whatman GF/B, которые за час до использования вымачивали в 0,05%ном полиэтиленимине, и, пользуясь устройством для сбора клеток с добавлением примерно 4 мл холодного буфера Трис (рН 7,4), производили отсасывание и дополнительную трехкратную промывку содержимого пробирок. Затем фильтры помещали в сцинтилляционные флаконы, содержавшие 1 0 мл сцинтилляционной жидкости и измеряли радиоактивность путем жидкостной сцинтилляционной спектрометрии.
Результаты испытания представленных соединений формул XI и ХШ описанным выше методом показали сильную активность в отношении обратного захвата во многих случаях активности в диапазоне низких нМ.
Только что описанные фармакологические активности являются механистической основой фармацевтического применения соединений, раскрытых в данном описании. Ниже описан ряд фармацевтических применений.
По всему описанию лицо или животное, подвергаемое лечению, описывается как субъект и понятно, что наиболее предпочтительным субъектом является человек. Однако нужно отметить, что изучение вредных состояний центральной нервной системы животных (кроме человека), сейчас только начинается и что некоторые случаи таких способов лечения уже входят в употребление. Например, используют флуоксетин и, видимо, другие ингибиторы обратного захвата серотонина для лечения поведенческих проблем и тому подобное у живущих с человеком животных, таких как собаки. Поэтому предполагается применение соединений по настоящему изобретению для лечения животных помимо человека. Понятно, что пределы дозирования для других животных должны быть совершенно отличными от доз, вводимых человеку, и потому пределы дозирования, описанные ниже в разделе об отказе от табака, должны быть пересчитаны. Например, маленькая собака может составлять лишь часть типичного размера человека и, следовательно, используемая для нее доза должна быть намного меньшей. Определение эффективного количества соединений для какого-то отличного от человека животного проводят таким же способом, как описанный ниже для человека, и ветеринары хорошо знают эту методику.
Активность соединений в области серотонинового 1 Л-рецептора дает способ воздействия на серотониновый Ц-рецептор, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы XII. Причины необходимости воздействия на 1А-рецептор, подробно описаны ниже, но во всех случаях эффект воздействия на серотониновый Ц-рецептор обусловлен потенциальной силой соединений
119
120 как антагонистов или частичных агонистов этого рецептора. Субъектом, нуждающимся в модификации эффектов 5НТ-1A-рецептора, является тот, который имеет одно или несколько специфических состояний или проблем, описанных ниже, или состояние или проблему, еще не осознанное(ую) как состояние или проблема, вызванное(ая) разбалансированием или нарушением функции 5НТ-1дрецептора, поскольку в настоящее время все еще продолжается изучение центральной нервной системы во многих областях и открываются новые взаимосвязи между рецепторами и постоянно обнаруживаются новые потребности в способах лечения. Однако во всех случаях физиологические или терапевтические эффекты соединений обусловлены их способностью воздействовать на серотониновый 1 A-рецептор.
Эффективным количеством соединения для воздействия на серотониновый 1 Aрецептор является количество (или доза) соединения, которое обеспечивает требуемый эффект у субъекта при диагностике или лечении. Это количество индивидуально и врачи хорошо знают, как нужно регулировать эффективное количество лекарственных средств на основе наблюдений субъекта. Определение эффективного количества предлагаемых соединений более подробно описано далее в описании лечения синдрома отмены табака и это описание применимо к определению эффективного количества соединения во всех способах лечения.
Далее, активность соединений формулы ХШ в ингибировании обратного захвата серотонина позволяет предложить способ ингибирования обратного захвата серотонина, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения указанной формулы. Теперь известно, что введение лекарственных средств, ингибирующих обратный захват серотонина, дает много физиологических и терапевтических преимуществ. Лечение депрессии лекарственными средствами класса, лидером которого является флуоксетин, стало, вероятно, величайшим медицинским достижением последнего десятилетия. Далее подробно описан ряд других способов лечения, осуществляемых путем введения соединений формулы XIII. И опять, эффективное количество соединения для ингибирования обратного захвата серотонина или для конкретного терапевтического способа, который зависит от ингибирования обратного захвата, определяют так, как описано ниже в разделе об отказе от курения.
Уникальное сочетание активности в области 5НТ-1A-рецептора и ингибирования обратного захвата серотонина, проявляемое соединениями формулы ХШ, позволяет иметь способ создания у субъекта обеих физиологических активностей одним введением соединения указанной формулы. Как описано в разделе о предпосылках создания изобретения данного описания, значение объединения двух эффектов описано в литературе и, повидимому, предлагаемые соединения являются первыми, которые дают оба физиологических эффекта в одном лекарственном средстве. Можно сейчас полагать, что результатом введения соединения формулы XII являются физиологические и терапевтические способы лечения, типичные для тех, которые обеспечивают известные в настоящее время ингибиторы обратного захвата серотонина, но с более высокой эффективностью и более быстрым началом действия. Кроме того, конечно, все физиологические и терапевтические способы, обеспечиваемые соединениями, воздействующими на серотониновый 1 A-рецептор, обеспечиваются также и соединениями формулы ХШ. Следует отметить, что соединения формулы XIII включены в объем активных по отношению к 5НТ-1A-рецептору соединений формулы XII.
Активности соединений формулы ХШ в области 5НТ-1A-рецептора и в ингибировании обратного захвата серотонина сравнимы по силе, так что одно и то же эффективное количество является эффективным для обеих целей.
Далее дается дополнительное описание конкретных терапевтических способов, обеспечиваемых обладающими двойной активностью соединениями формулы ХШ, и заболеваний и состояний, которые целесообразно лечить этими соединениями.
Широко известно, что постоянное употребление никотина приводит к привыканию и в конечном счете к зависимости. Употребление табака стало весьма распространенным во всех странах, несмотря на известные всем вредные последствия употребления табака во всех его видах. Так, очевидно, что потребление табака вырабатывает очень сильную привычку, если не пристрастие, и создает у потребителя приятные и желанные чувства, даже если он полностью сознает возникающие с течением времени опасные для здоровья последствия употребления табака.
Еще недавно проводились интенсивные компании против употребления табака и теперь стало общеизвестным, что прекращение курения вызывает многочисленные неприятные симптомы отмены, включающие раздражительность, тревогу, беспокойство, недостаточность сосредоточения, состояние умственного расстройства, бессонницу, тремор, повышенное чувство голода и увеличение веса, и, конечно, страстное желание табака.
В настоящее время, вероятно, наиболее широко используемым методом лечения, спо121
122 собствующим прекращению употребления табака, является восполнение никотина путем использования содержащей никотин жевательной резинки или кусочков пластыря для чрезкожного введения никотина. Однако широко известно, что восполнение никотина менее эффективно без психологического лечения и тренировки, изменяющих привычку.
Поэтому предлагаемый способ предотвращения или ослабления симптомов, вызванных отказом или частичным отказом от употребления табака или никотина, включает уже описанный способ воздействия на серотониновый 1 A-рецептор, при этом способ лечения содержит введение субъекту эффективного количества одного из соединений формулы XII, активных по отношению к серотониновому 1 A-рецептору. Способ по настоящему изобретению очень помогает тем, кто хочет прекратить или уменьшить употребление табака или никотина. Наиболее распространенным способом употребления табака является курение, чаще всего курение сигарет. Но настоящее изобретение способствует также разрушению привычки к табакокурению всех типов, а также к употреблению нюхательного и жевательного табака и т.д. Предлагаемый способ также полезен тем, кто заменил или частично заменил употребление табака восполнением никотина. Таким образом, способ по настоящему изобретению может помочь таким субъектам уменьшить или даже полностью исключить их зависимость от никотина во всех формах.
Особым преимуществом терапии с использованием предлагаемых соединений является исключение или уменьшение роста веса, который очень часто является результатом уменьшения или отказа от употребления табака или никотина.
Понятно, что настоящее изобретение полезно для предотвращения или ослабления симптомов отмены, мучающих тех, кто пытается исключить или уменьшить употребление табака или никотина. Обычные симптомы отмены у таких людей включают, по крайней мере, раздражительность, тревогу, беспокойство, недостаточность сосредоточения, бессонницу, нервный тремор, повышенное чувство голода и увеличение веса, состояние умственного расстройства и страстное желание табака или никотина. Предотвращение или ослабление таких симптомов, когда они вызваны или случились вместе с прекращением или уменьшением потребления субъектом табака или никотина, является желательным результатом настоящего изобретения и важной его особенностью.
В соответствии с изобретением субъекту, которому надо или который пытается уменьшить или прекратить употребление табака или никотина, вводят эффективное количество соединения формулы XII.
Эффективное количество вводимого соединения, как правило, составляет от примерно 1 до примерно 1 00 мг/сутки и суточная доза обычно может быть введена за один раз или раздельными дозами в зависимости от назначения лечащего врача. Более предпочтительными являются дозы в пределах от примерно 5 до примерно 1 00 мг/сутки, а в некоторых случаях от примерно 1 0 до примерно 50 мг/сутки, от примерно 5 до примерно 50 мг/сутки, от примерно 10 до примерно 25 мг/сутки и особенно предпочтительно от примерно 20 до примерно 25 мг/сутки. Понятно, что эффективное количество для данного субъекта всегда должно быть назначено лечащим врачом и что доза может быть изменена в зависимости от величины субъекта, тощей или жирной природы субъекта, характеристик выбранного конкретного соединения, силы привычки субъекта к табаку, силы проявления у субъекта симптомов отмены и физиологических факторов, которые могут влиять на физиологические реакции субъекта. Таким образом, эффективным количеством является количество, необходимое для предотвращения или ослабления симптомов отмены или частичной отмены у проходящего лечение субъекта.
Влияние соединений на ослабление симптомов отмены никотина оценивали у крыс путем испытания на слуховой испуг, которое проводили следующим образом.
Методика исследования отказа от никотина
Животные. Крыс-самцов Long Evans помещали по отдельности в контролируемую среду с 1 2-часовым циклом свет-темнота и обеспечивали свободный доступ к пище (корм Purina Rodent Chow) и воде. Все группы для лечения содержали 8-10 крыс.
Длительная обработка никотином. Крыс подвергали наркозу галотаном и имплантировали им подкожно осмотические мининасосы ALzet (Alza Corporation, Palo Alto, CA, модель 2ML2). Растворяли в физиологическом растворе дитартрат никотина. Заполняли насосы либо дитартратом никотина (6 мг/кг основы/сутки), либо физиологическим раствором. Через двенадцать дней после имплантации крыс подвергали наркозу галотаном и удаляли насосы.
Реакция на слуховой испуг. Сенсорнодвигательные реакции [слуховая реакция на испуг (пиковая амплитуда Vmax)] отдельных крыс записывали, используя камеры для испытания на испуг ф. San Diego Instruments (San Diego, CA). Сеансы испытания на испуг состояли из 5-минутного адаптационного периода при фоновом уровне шума 70±3 дБА с немедленным следованием 25 представлений
123
124 слуховых раздражителей (шум 120±2 дБА, длительность 50 мс), представленных с 8секундными интервалами. Затем определяли средние значения пиковых амплитуд испуга всех 25 представлений раздражителей для каждого сеанса. Реагирование на слуховой испуг оценивали ежедневно с интервалом 24 ч на 1-4 дни после отмены никотина. Как было установлено, представительные соединения ослабляли реакцию на испуг при отмене никотина при очень низких эффективных дозах.
Другое применение соединений формулы XII состоит в их использовании в сочетании с ингибитором обратного захвата серотонина для потенцирования (усиления) действия указанных лекарственных средств путем увеличения наличия серотонина, а также норэпинефрина и дофамина, в головном мозгу субъектов, которым вводят лекарственную комбинацию. Типичными подходящими ингибиторами обратного захвата (SRI) являются флуоксетин, дулоксетин, венлафаксин, сертралин, милнаципран, циталопрам, флувоксамин и пароксетин. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ потенцирования действия ингибитора обратного захвата серотонина, в частности одного из группы, состоящей из флуоксетина, дулоксетина, венлафаксина, сертралина, милнаципрана, циталопрама, флувоксамина и пароксетина, в увеличении наличия серотонина, норэпинефрина и дофамина в головном мозгу, включающий введение указанного ингибитора обратного захвата серотонина в сочетании с предлагаемым способом воздействия на серотониновый 1Aрецептор. В соответствии с настоящим изобретением предлагаются также фармацевтические композиции, содержащие ингибитор обратного захвата серотонина в сочетании с соединением формулы I, и способ лечения патологического состояния, созданного в результате или в зависимости от уменьшения наличия серотонина, дофамина или норэпинефрина, включающий применение такой же самой дополнительной терапии к субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
Понятно, что предлагаемую комбинацию по настоящему изобретению предпочтительно осуществляют с соединениями формулы XII, которые не входят в объем формулы ХШ, поскольку соединения формулы XIII обеспечивают преимущество описанной выше комбинации индивидуально. Однако вполне возможно введение соединения формулы ХШ (как особый случай предлагаемой комбинации) в сочетании с традиционным ингибитором обратного захвата серотонина для достижения еще лучших результатов в потенцировании ингибирования обратного захвата серотонина.
Флуоксетин, ^метил-3-(птрифторметилфенокси)-3-фенилпропиламин продают в форме хлористоводородной соли или в виде рацемической смеси двух ее энантиомеров. Предшествующей ссылкой на соединение является патент США № 4314081. RoЪertson, et al., J. Med. Chem. 31, 1412 (1988) описали разделение R- и S- энантиомеров флуоксетина и показали, что их активность как ингибиторов захвата серотонина одинакова. В данном описании слово флуоксетин используют как означающее любую кислотно-аддитивную соль или свободное основание и охватывающее рецемическую смесь или любой из энантиомеров R и S.
Дулоксетин, ^метил-3 -(1 -нафталинилокси)-3-(2-тиенил)-пропанамин, обычно применяют в виде хлористоводородной соли и в виде (+)-энантиомера. Первоначально он был описан в патенте США № 4956388, где показана его высокая действенность. Слово дулоксетин при использовании в данном описании относится к любой кислотноаддитивной соли или свободному основанию.
Венлафаксин известен из литературы и способ его синтеза и его активность как ингибитора захвата серотонина и норэпинефрина раскрыты в патенте США № 4761501. В этом патенте венлафаксин представлен как соединение А.
Милнаципран Щ^-диэтил-2-аминометил-1 -фенилциклопропанкарбоксамид) раскрыт в патенте США № 4478836, где его получение описано в примере 4. Описанные в патенте соединения представлены как антидепрессанты. Moret, et al., Neuropharmacology 24, 1211-19 (1985), описывают их фармакологические активности.
Циталопрам, 1 -[3 -(диметиламино)пропил]-1 -(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5 -изобензофуранкарбонитрил раскрыт в патенте США № 4136193 как ингибитор обратного захвата серотонина. Его фармакология раскрыта Ъу Christensen, et al., Eur. J. Pharmacol. 41, 153 (1977), а сообщения о его клинической эффективности можно найти у Dufour, et al., Int. Clin. Psychopharmacol. 2, 225 (1987) и Timmerman, et al., там же, 239.
Флувоксамин, 0-(2-аминоэтил)оксим 5метокси-1 -[4-(трифторметил)фенил] -1 пентанона раскрыт в патенте США № 4085225. Научные статьи об этом лекарственном средстве опубликованы Ъу Claassen et al., Brit. J. Pharmacol. 60, 505 (1977); De Wilde, et al., J. Affective Disord. 4, 249 (1982) и Benfield, et al. Drugs, 32, 313 (1986).
Сертралин, 1-(3,4-дихлорфенил)-4метиламинотетралин, раскрыт в патенте США № 4536518.
Пароксетин, транс-(-) -3-[( 1,3-бензодиоксол-5-илокси)-метил]-4-(4-фторфенил)пиперидин, можно найти в патентах США №
125
126
3912743 и № 4007196. Сообщения об активности этого лекарственного средства сделали Lassen, Eur. J. Pharmacol. 47, 351 (1978); Hassan, et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 19, 705 (1985); Laursen, et al., Acta Phsychiat. Scand. 71, 249 (1985) и Battegay, et al., Neurophsychobiology 13, 31 (1985).
Все патенты США, указанные выше в связи с соединениями, использованными в настоящем изобретении, включены в данное описание путем ссылки.
Как правило, предпочтительными являются комбинации и способы лечения с использованием флуоксетина или дулоксетина в качестве SRI (ингибитора обратного захвата серотонина).
Специалисту в данной области будет понятно, что все соединения, используемые в настоящем изобретении, способны образовывать соли и что лекарственные средства в виде соли имеют широкое применение часто потому, что их легче, чем свободные основания, кристаллизовать и очищать. Во всех случаях в данном описании предполагается применение описанных выше лекарственных средств в виде солей, причем часто это является предпочтительным, и фармацевтически приемлемые соли всех соединений включены в их названия.
Дозы лекарственных средств, используемых в предлагаемой комбинации, при конечном анализе назначает лечащий врач на основе знания лекарственных средств, их свойств в комбинации, определенных при клинических испытаниях, и характеристик субъекта, включая заболевания иные, чем те, от которых врач лечит субъекта. Общие рекомендации по дозировке и некоторые предпочтительные дозы для человека можно и нужно дать в этом описании. Сначала даны рекомендации по дозировке некоторых лекарственных средств по отдельности, а чтобы иметь рекомендацию по любой требуемой комбинации, нужно выбрать рекомендации по каждому компоненту.
Флуоксетин: от примерно 1 до примерно 80 мг, один раз в сутки; предпочтительно от примерно 1 0 до примерно 40 мг, один раз в сутки; предпочтительно для булимии и обсессивно-компульсивного заболевания от примерно 20 до примерно 80 мг, один раз в сутки;
Дулоксетин: от примерно 1 до примерно 30 мг, раз в сутки; предпочтительно от примерно 5 до примерно 20 мг, раз в сутки;
Венлафаксин: от примерно 1 0 до примерно 150 мг, от одного до трех раз в сутки; предпочтительно от примерно 25 до примерно 1 25 мг, три раза в сутки;
Милнаципран: от примерно 1 0 до примерно 1 00 мг, один-два раза в сутки; предпочтительно от примерно 25 до примерно 50 мг, два раза в сутки;
Циталопрам: от примерно 5 до примерно 50 мг, раз в сутки; предпочтительно от примерно 10 до примерно 30 мг, раз в сутки;
Флувоксамин: от примерно 20 до примерно 500 мг, раз в сутки; предпочтительно от примерно 50 до примерно 300 мг, раз в сутки;
Пароксетин: от примерно 5 до примерно 1 00 мг, раз в сутки; предпочтительно от примерно 50 до примерно 300 мг, раз в сутки.
Если говорить в более общих выражениях, то комбинацию по настоящему изобретению создают, выбирая дозу SRI в соответствии с духом данных выше рекомендаций и дозу соединения формулы XII в указанных выше пределах.
Дополнительную терапию по настоящему изобретению осуществляют путем введения SRI вместе с соединением формулы XII любым образом, обеспечивающим одновременное создание в организме эффективных уровней двух соединений. Все соединения, о которых идет речь, пригодны для перорального введения и обычно вводятся перорально и потому пероральное введение дополнительной комбинации является предпочтительным. Они могут быть введены вместе, в одной лекарственной форме, или раздельно.
Однако пероральное введение не является единственным способом или даже единственным предпочтительным способом введения. Например, может оказаться очень желательной чрескожная инъекция для субъектов, забывчивых или раздражающихся от необходимости приема перорального лекарства. Одно из лекарственных средств может быть введено одним способом, таким как пероральный, а другое может быть введено путем чрескожной инъекции, через неповрежденную кожу, внутривенно, внутримышечно, в нос или в прямую кишку, в зависимости от конкретных случаев. Способ введения можно варьировать любым образом, ограниченным физическими свойствами лекарственных средств и удобством субъекта и обслуживающего лица.
Но особенно предпочтительным является введение дополнительной комбинации в виде единой фармацевтической композиции и потому фармацевтические композиции, содержащие и SRI, и соединение формулы XII, являются важным видом осуществления настоящего изобретения. Таким композициям может быть придана любая, фармацевтически приемлемая физическая форма, но особенно предпочтительными являются фармацевтические композиции, пригодные для перорального введения. Такие дополнительные фармацевтические композиции содержат эффективное количество каждого соединения, связан127
128 ное с суточной дозой вводимых соединений. Каждая единица дозирования дополнительной композиции может содержать суточные дозы обоих соединений или может содержать часть суточных доз, например треть дозы. В соответствии с другим вариантом каждая единица дозирования может содержать полную дозу одного из соединений и часть дозы другого соединения. В таком случае субъект должен принимать ежедневно одну комбинированную единицу дозирования и одну или несколько единиц, содержащих только другое соединение. Количество каждого лекарственного средства, содержащегося в каждой единице дозирования, зависит от природы лекарственных средств, выбранных для терапии, и других факторов, таких как показание, по которому назначена дополнительная терапия.
Как было указано выше, выгода дополнительной терапии состоит в ее способности увеличивать прирост содержания серотонина, норэпинефрина и дофамина, вызываемый соединениями SRI, что приводит к повышению активности при лечении различных состояний, подробно описанных ниже. Прирост содержания серотонина особенно важен и является предпочтительной особенностью настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает более быстрое начало действия лекарственных средств, чем обычно при лечении с использованием только SRI.
Терапевтические применения подробно описанного выше способа лечения, включающего комбинированное введение ингибитора обратного захвата серотонина и соединения формулы XII, и способа, включающего введение соединения формулы ХШ, по существу одинаковы, поскольку эффект обоих способов лечения состоит в усилении действия ингибитора обратного захвата серотонина. Поэтому в следующем разделе дается одно описание для обоих способов, включающее описание конкретных способов лечения и состояний и заболеваний, которые могут быть вылечены такими способами.
Предпочтительные патологические состояния, могущие быть вылеченными предлагаемыми способами лечения, включают депрессию, булимию, обсессивнокомпульсивное заболевание и ожирение. Другим предпочтительным состоянием, более характерным для комбинаций, содержащих предпочтительно дулоксетан, а также венлафаксин и милнаципран, является недержание мочи.
Депрессия в ее многочисленных разновидностях стала в последнее время намного больше привлекать внимание общества, чем это было раньше. Теперь ее считают очень пагубным расстройством, причиняющим страдания неожиданно большой части человеческой популяции. Самым крайним выражением депрессии является суицид, а миллионы людей, подверженных не столь сильному страданию, живут, ощущая себя несчастными и частично или полностью больными, что причиняет боль их семьям. Появление флуоксетина стало прорывом в лечении депрессии и теперь намного большей стала вероятность диагностирования и вылечивания депрессивных состояний, чем была всего лишь десять лет назад. Дулоксетин проходит клинические испытания на лечение депрессии и, вероятно, станет пригодным для продажи лекарственным средством, предназначенным для этой цели.
Депрессия часто связана с другими заболеваниями и состояниями или вызвана такими другими состояниями. Например, она связана с болезнью Паркинсона, с ВИЧ, с болезнью Альцгеймера и со злоупотреблением анаболическими стероидами. Депрессия может быть также связана со злоупотреблением любым веществом или может быть связана с поведенческими проблемами, вызванными или появившимися вместе с травмами головы, умственной отсталостью или параличем. Депрессия во всем ее многообразии является предпочтительной целью лечения предлагаемыми способом и композициями для дополнительной терапии.
Обсессивно-компульсивное заболевание проявляется большим разнообразием степеней и симптомов, обычно сопровождающихся навязчивым неконтролируемым побуждением выполнять ненужные, ритуалистические действия. Внешним проявлением этого заболевания является выходящее за пределы всякого разумного объяснения стремление к приобретению, порядку, чистоте и тому подобное. Тяжело больной субъект может оказаться неспособным ничего делать, кроме выполнения требуемых заболеванием ритуалов. Флуоксетин одобрен в Соединенных Штатах и других странах как эффективное лекарственное средство для лечения обсессивнокомпульсивного заболевания.
Ожирение является часто встречающимся у американского народа состоянием. Было обнаружено, что флуоксетин дает возможность страдающему ожирением субъекту снизить вес, что оказывает благоприятное воздействие на состояние сердечно-сосудистой системы, улучшает общее состояние и повышает энергию.
Недержание мочи обычно классифицируют как недержание при напряжении или недержание при сильном желании мочиться, в зависимости от того, является ли основной причиной неспособность сфинктерных мышц сохранять контроль или чрезмерная активность мышц мочевого пузыря. Дулоксетин регулирует и тот, и другой тип недержания
129
130 или оба типа сразу и, следовательно, полезен для многих страдающих от этого обременительного и приводящего к нетрудоспособности расстройства.
Предлагаемые способы лечения пригодны для лечения многих других заболеваний, расстройств и состояний, указанных ниже. Во многих случаях указанные заболевания классифицированы в Международной классификации болезней (ICD), издание 9-ое или в Руководстве по диагностике и статистике психических расстройств (DSM), 3-ий исправленный вариант, опубликованный Американской психиатрической ассоциацией. В таких случаях для удобства читателя приводятся ниже кодовые номера ICD или DSM:
депрессия, ICD 296.2 и 296.3, DSM 296, 294.80, 293.81, 293.82, 293.83, 310.10, 318.00, 317.00 мигрень боль, в частности невропатическая боль булимия, ICD 307.51, DSM 307.51 предменструальный синдром или синдром поздней лютеиновой фазы, DSM 307.90 алкоголизм, ICD 305.0, DSM 305.00 и
303.90 табакокурение, ICD 305.1, DSM 305.10 и 292.00 паническое расстройство, ICD 300.01, DSM 300.01 и 300.21 страх, ICD 300.02, DSM 300.00 посттравматический синдром DSM
309.89 потеря памяти, DSM 294.00 старческое слабоумие, ICD 290 социальная фобия, ICD 300.23, DSM
300.23 гиперактивность при дефиците внимания, ICD 314.0 деструктивные расстройства поведения ICD 312 расстройства импульсивного контроля, ICD 312, DSM 312.39 и 312.24 пограничное личностное расстройство, ICD 301.83, DSM 301.83 синдром хронической усталости преждевременное семяизвержение, DSM
302.75 затруднение с эрекцией, DSM 302.72 нервно-психическая анорексия, ICD
307.1, DSM 307.10 расстройства сна, ICD 307.4 аутизм мутизм трихотилломания.
Кроме того, соединения формулы XII особенно полезны для ослабления симптомов прекращения курения или отказа от никотина при введении в сочетании с ингибитором обратного захвата серотонина. Ингибиторы обратного захвата серотонина, используемые в этом способе лечения, способы введения и составы такие, как описанные выше. Применение предлагаемых соединений с ингибиторами обратного захвата серотонина для субъектов, старающихся прекратить употребление табака или никотина, неожиданно обеспечивает полное ослабление обычных мучительных и вредных симптомов у таких субъектов, включающих нервозность, раздражительность, страстное желание, чрезмерный аппетит, тревогу, депрессию во многих формах, неспособность концентрироваться и тому подобное. Таким образом, регулирование или исключение роста веса у субъекта, стремящегося отказаться от употребления табака или никотина или уменьшить его, является особенно ценной и предпочтительной пользой применения предлагаемого соединения в сочетании с ингибитором обратного захвата серотонина.
Кроме применения в сочетании с ингибиторами обратного захвата серотонина и в случаях отказа от никотина или прекращения курения соединения формулы XII пригодны и для других важных терапевтических целей. В частности, соединения полезны для связывания, блокирования или модулирования серотонинового 1А-рецептора и для лечения или профилактики состояний, вызываемых дефективной функцией этого рецептора или испытывающих воздействие такой функции. В частности, соединения полезны как антагонисты серотонинового 1 А-рецептора и, следовательно, могут быть использованы для лечения или предупреждения состояний, вызываемых чрезмерной активностью этого рецептора или находящихся под воздействием такой активности.
Более конкретно, соединения пригодны для лечения страха, депрессии, гипертензии, расстройств познавательной способности, психоза, нарушений сна, расстройств двигательной функции желудка, сексуальной дисфункции, травмы головного мозга, потери памяти, нарушений аппетита, ожирения, злоупотребления веществами, обсессивнокомпульсивного заболевания, панического расстройства и мигрени.
В связи с предлагаемыми соединениями особо можно упомянуть страх и частый его спутник, паническое расстройство. Они подробно описаны в Руководстве по диагностике и статистике психических расстройств, опубликованном Американской психиатрической ассоциацией, где страх классифицирован под номером 300.02. Еще нужно особо отметить депрессию и группу расстройств, связанных с депрессией, которые описаны выше при описании дополнительной терапии с использованием ингибиторов обратного захвата серотонина.
Уникальное сочетание фармакологических свойств, которым обладают соединения
131
132 формулы ХШ, позволяет использовать эти соединения в способе одновременного лечения страха и депрессии. По-видимому, на часть комбинированного синдрома, относящуюся к страху, оказывает влияние свойство соединений воздействовать на 5НТ-1дрецептор, а свойство ингибировать обратный захват адресовано той части состояния, которая касается депрессии. Таким образом, введение описанного выше эффективного количества соединения формулы ХШ обеспечивает лечение комбинированного состояния.
Лекарственные средства для введения обычно изготавливают в виде лекарственных форм, чтобы обеспечить регулирование дозы и стабильность продукта при транспортировке и хранении, и к соединениям формулы I полностью применимы обычные способы изготовления лекарственных форм. Такие композиции, содержащие, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, являются полезными и новыми благодаря наличию в них соединений формулы I. Хотя химикам-фармацевтам хорошо известны многие эффективные способы изготовления лекарственных форм, технология которых применима к предлагаемым соединениям, но для удобства все же дается некоторое описание предмета, о котором идет речь.
Можно использовать обычные способы изготовления лекарственных форм, применяемые в фармацевтике, и обычные типы композиций, включающие таблетки, жевательные таблетки, капсулы, растворы, парентеральные растворы, аэрозоли и порошки для введения в нос, пастилки, суппозитории, пластыри для чрескожного введения и суспензии. Как правило, композиции содержат в сумме от примерно 0,5 до примерно 50% соединения, в зависимости от требуемой дозы и типа используемой лекарственной формы. Но количество соединения лучше всего определять как эффективное количество, то есть количество каждого соединения, которое составляет дозу, необходимую субъекту, нуждающемуся в таком лечении. Активность соединений не зависит от характера композиции, так что композиции выбирают и преобразуют в лекарственные формы лишь для удобства и экономии. Любое соединение может быть изготовлено в любой желаемой форме. Далее дано описание различных лекарственных форм, а затем некоторых типичных составов.
Капсулы получают путем смешивания соединения с подходящим наполнителем и помещения надлежащего количества смеси в капсулы. Обычные наполнители включают инертные порошкообразные вещества, такие как крахмал многих разных типов, порошкообразная целлюлоза, в частности кристаллическая и микрокристаллическая целлюлоза, сахара, такие как фруктоза, маннит и сахароза, мука из зерновых культур и аналогичные съедобные порошки.
Таблетки изготавливают путем непосредственного прессования, влажного гранулирования или сухого гранулирования. В их состав, кроме соединения, обычно входят наполнители, связывающие вещества, смазывающие вещества и разрыхлители. Типичные наполнители включают, например, различные типы крахмала, лактозу, маннит, каолин, фосфат или сульфат кальция, неорганические соли, такие как хлорид натрия, и порошкообразный сахар. Пригодны также порошкообразные производные целлюлозы. Типичные связывающие вещества таблеток представляют собой такие вещества, как крахмал, желатин, и сахара, такие как лактоза, фруктоза, глюкоза и тому подобное. Подходят также природные и синтетические смолы, включающие аравийскую камедь, альгинаты, метилцеллюлозу, поливинилпирролидин и тому подобное. В качестве связывающих веществ могут также служить полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза и воски.
Смазывающее вещество нужно в составе таблеток для того, чтобы предотвратить залипание таблеток и пуансонов в матрице. Смазывающее вещество выбирают из таких скользких твердых веществ, как тальк, стеарат магния и кальция, стеариновая кислота и гидрогенизированные растительные масла.
Разрыхлители таблеток представляют собой вещества, разбухающие при увлажнении с разрушением таблетки и высвобождением соединения. Они включают крахмалы, глины, целлюлозы, альгины и смолы. В частности, могут быть использованы, например, кукурузный и картофельный крахмалы, метилцеллюлоза, агар, бентонит, древесная целлюлоза, измельченная в порошок природная губка, катионообменные смолы, альгиновая кислота, хьюаровая (гуаровая) камедь, цитрусовая масса и карбоксиметилцеллюлоза, а также лаурилсульфат натрия.
Чтобы защитить активный компонент от сильно кислого содержимого желудка, часто используют растворимые в кишечнике составы. Такие составы получают путем покрытия твердой лекарственной формы пленкой из полимера, нерастворимого в кислых средах и растворимого в основных средах. Примерами пленок являются ацетофталат целлюлозы, поливинилацетофталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
Таблетки часто покрывают сахаром, служащим в качестве вкусового вещества и герметика, или пленкообразующими защитными веществами для изменения растворимости таблеток. Соединения могут также входить в состав жевательных таблеток, изго133
134
Состав 3.
Таблетки, каждая из которых содержит
0 мг активного компонента, изготавливают следующим образом:
товленных с использованием в составе больших количеств вкусовых веществ, таких как маннит, что вошло сейчас в широкую практику. Часто также используют теперь быстрорастворимые таблеткообразные формы, чтобы гарантировать, что субъект употребит лекарственную форму, и чтобы избежать при глотании твердых объектов затруднений, беспокоящих некоторых субъектов.
При необходимости введения комбинированной композиции в форме суппозитория могут быть использованы обычные основы. Традиционной основой для суппозиториев является масло какао, которое может быть модифицировано добавлением восков для небольшого повышения его температуры плавления. Широкое применение нашли также смешивающиеся с водой основы, содержащие, в частности, полиэтиленгликоли разной молекулярной массы.
С недавних пор стали популярными трансдермальные пластыри. Обычно они содержат смолистую композицию, в которой растворены или частично растворены лекарственные средства и которую удерживают в контакте с кожей с помощью пленки, защищающей композицию. В последнее время в этой области появилось много патентов. Применяют также другие, более сложные композиции для пластырей, в частности те, которые имеют мембрану, пронизанную порами, через которые лекарства нагнетаются под действием осмотического давления.
Для предоставления фармацевтам интересующей их информации далее даны типичные составы.
Состав 1 .
Твердые желатиновые капсулы изготавливают, используя следующие компоненты:
Количество (мг/капсулу)
Пример 63 20 мг
Крахмал, высушенный 200 мг
Стеарат магния 10 мг
Итого 230 мг
Состав 2.
Изготавливают таблетки, используя следующие компоненты:
Количество (мг/таблетку)
Пример 89 10 мг
Целлюлоза, микрокристаллическая 400 мг
Диоксид кремния, пылевидный 1 0 мг Стеариновая кислота 5 мг
Итого 425 мг
Компоненты смешивают и прессуют в таблетки, каждая из которых весит 425 мг.
Пример 78 1 0 мг
Крахмал 45 мг
Микрокристаллическая
целлюлоза 35 мг
Поливинилпирролидон
(в виде 1 0%-ного
раствора в воде) 4 мг
Натрий-карбоксиметил-
крахмал 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Тальк 1 мг
Итого 100 мг
Активный компонент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 45 (стандарт США) и тщательно смешивают. С полученным порошком смешивают водный раствор, содержащий поливинилпирролидон, после чего смесь пропускают через сито № 1 4 (США). Полученные при этом гранулы высушивают при 50°С и пропускают через сито № 1 8 (США). Затем к гранулам добавляют натрий-карбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито № 60 (США) и после перемешивания смесь прессуют на таблеточной машине и в результате получают таблетки, каждая из которых имеет массу 1 00 мг.
Состав 4.
Капсулы, каждая из которых содержит 30 мг активного компонента, изготавливают следующим образом:
Пример 196 30 мг
Крахмал 59 мг
Микрокристаллическая
целлюлоза 59 мг
Стеарат магния 2 мг
Итого 1 50 мг
Активный компонент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито № 45 (США) и помещают в твердые желатиновые капсулы по 150 мг.
Состав 5.
Суппозитории, каждый из которых содержит 5 мг активного компонента, изготавливают следующим образом:
Пример 1 26 5 мг
Г лицериды насыщенных жирных кислот 2000 мг
Итого 2005 мг
Активный компонент пропускают через сито № 60 (США) и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимально необходимого тепла. Затем смесь выливают в форму для суппозитория минимальной емкостью 2 г и дают остыть.
135
136
Состав 6.
Суспензии, каждая из которых содержит 10 мг активного компонента на дозу 5 мл, изготавливают следующим образом:
Пример 1 54 10 мг
Натрий-гидроксиметил-
целлюлоза 50 мг
Сироп 1 ,25 мл
Раствор бензойной кислоты 0,1 0 мл
Корригент по усмотр.
Краситель по усмотр.
Дистиллированная вода
до общего объема 5 мл
Активный компонент пропускают через сито № 45 (США) и перемешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом до получения однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, корригент и краситель разводят частью воды и добавляют в пасту с перемешиванием. Затем добавляют воду в количестве, достаточном для получения требуемого объема.
Состав 7.
Состав для внутривенного введения можно получить следующим образом:
Пример 189 10 мг
Изотонический раствор 1000 мл

Claims (80)

1. Соединение формулы где r представляет 0-4; s представляет 0-1;
D представляет остаток, который вместе с углеродными атомами, к которым он присоединен, образует пирролильную, имидазолильную, пиразинильную, пиридазинильную или пиримидинильную группу;
где Х представляет фенил, гидрокси или метокси;
при условии, что Х представляет фенил, когда r=0;
пунктирная линия представляет необязательную двойную связь;
R1 представляет пиперидинил, пиперазино, морфолино или пирролил, замещенный 0-1 фенильной или бензильной группой или 0-4 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
причем фенильная или бензильная группа является замещенной 0-2 С1-С3 алкильными, гало-, трифторметильными или С1-С3 алкоксигруппами;
или R1 представляет n и m независимо представляют 4-5, причем группа формулы VI может быть замещенной 0-1 оксогруппой и 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
или R1 представляет С1-С4 алкил, замещенный пирролилом, фурилом, тиенилом, пиридинилом, морфолинилом, пиперидинилом, тетрагидропирролилом, пиперазинилом, тетрагидрофурилом, бензазепинилом, дибензазепинилом или хинолинилом, замещенным 0-4 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
R представляет гидрокси, водород, циано, С1-С4 алкил или фенил или бензил, замещенный 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
2 или R представляет амино, замещенный фенилом или бензилом, замещенным 0-2 С1С3 алкильными, С1-С3 алкокси-, гало- или трифторметильными группами;
или R2 отсутствует, когда пунктирная линия означает двойную связь;
R3 представляет С1-С4 алкил, замещенный 0-2 фенильными группами, замещенными 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
или R3 представляет С1-С4 алкил, замещенный гидроксиимино или гидрокси;
или R3 представляет фенокси, замещенный 0-1 метилендиокси или 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси-, трифторметильными или галогруппами;
или R3 представляет дибензоциклогептенил, бензодиоксолил, бензодиоксинил или дибензоциклогексенил;
или R3 представляет фенил, нафтил, тетралинил, тетразолил, бензимидазолил, индолил, бензофурил, бензотиенил, пиперидино или морфолино, замещенный 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси-, С4-С8 циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными, дифторметильными, гидрокси- или трифторметоксигруппами;
или замещенный 0-1 фенильной, пиперидинонильной, гексагидропиридазинонильной или пиперазинонильной группой, замещенной 0-2 С1-С3 алкильными, оксо-, С1-С3 алкокси-, гало- или трифторметильными группами;
при условии, что R3 не является галогенили трифторметилзамещенным фенилом, когда R2 представляет гидрокси;
или R2 и R3 вместе образуют С1-С4 алкилиден, замещенный 0-2 фенильными группа137
138 ми, замещенными 0-2 С1-С3 алкильными, С1С3 алкокси-, гало- или трифторметильными группами;
R5 представляет Q-C6 алкил или С1-С4 ацил;
или R5 представляет С1-С3 алкил, замещенный бензодиоксинилом или бензодиоксолилом, замещенным в фенильном кольце 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
или R5 представляет пиридинил, пиримидинил, индолил, бензофурил, бензотиенил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, пиридазинил или хиназолинил, замещенный 0-2 С1-С3 алкильными, трифторметильными, С1С3 алкокси- или галогруппами, или R5 представляет
В представляет кислород или серу;
Y представляет остаток, который вместе с атомами, к которым он присоединен, образует триазолильное, имидазолильное, тиазолильное или пирролильное кольцо;
А представляет остаток, который вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует
a) азабицикло (октильную, нонильную или децильную) группу;
b)
с) или
d)
-Ν \ 0 X
М представляет остаток, который вместе с углеродным атомом, к которому он присоединен, образует инданильную, инденильную, пирролидинильную, тетралинильную, бензопиранильную, дигидроиндолильную, нафтодигидрофуранильную, бензодигидротиенильную, бензодигидрофуранильную, бензодигидропиранильную, нафтодигидротиенильную или нафтодигидропирролильную группу, в которой спиросвязь образована не с ароматическим кольцом, замещенную 0-2 С1-С3 алкильными, оксо-, С1-С3 алкокси-, пирролидинил- или пиперидинил-С1-С3-алкокси-, С1С2 алкилендиокси-, фенокси-, бензилокси-, фенильными или галогруппами;
р представляет 0-2;
R6 и R7 независимо представляют фенильные группы, замещенные 0-2 C1-C3 алкильными, Q-Q алкокси- или галогруппами;
или R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют флуоренильную или дигидроантраценильную группу;
или R6 и R7 представляют водород, при условии, что р не должно быть равно 1;
q представляет 0-2;
Q представляет остаток, который вместе с атомами, к которым он присоединен, образует фенильную или нафтильную группу, замещенную 0-2 С1-С3 алкильными, С1-С3 алкокси- или галогруппами;
R8 представляет водород или С1-С3 алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1 формулы где r представляет 0-3;
Х представляет гидрокси;
двойную связь;
R2 представляет гидрокси или водород или отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь;
R3 представляет С1-С4 алкил, замещенный 1 -2 фенильными группами, замещенными 0-2 галогруппами;
или R3 представляет дибензоциклогептенил или бензодиоксинил;
или R3 представляет фенил, бензотиенил, нафтил, индолил или пиперидино, замещенный 0-2 С1-С3 алкокси-, гидрокси-, циано-, С1-С3 алкильными, C4-C8 циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными или трифторметоксигруппами;
или R2 и R3 вместе образуют С1-С4 алкилиден, замещенный 1 -2 фенильными группами, замещенными 0-2 галогруппами;
139
140 при условии, что R3 не является галогенили трифторметилзамещенным фенилом, когда R2 представляет гидрокси;
А представляет остаток, который вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует
VIII
М представляет остаток, который вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует бензопиранильную, нафтодигидрофуранильную, бензодигидротиенильную или бензодигидрофуранильную группу, в которой спиросвязь образована не с ароматическим кольцом, замещенную 0-2 СГС3 алкокси-, бензилокси-, фенильными или галогруппами;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, где Х представляет гидрокси и D образует пирролильную группу.
4. Соединение по п.1, где r = 1-3.
5. Соединение по п.4, где s = 0.
6. Соединение по п.3, где R представляет группу формулы III.
7. Соединение по п.6, где R2 представляет водород или гидрокси.
8. Соединение по п.7, где R3 представляет бензодиоксолил или бензодиоксинил; или R3 представляет фенил, нафтил, индолил или бензотиенил, замещенный 0-2 СГС3 алкильными, С,-С3 алкокси-, С4-С8 циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными, дифторметильными, гидрокси- или трифторметоксигруппами; или замещенный 0-1 фенильной, пиперидинонильной, гексагидропиридазинонильной или пиперазинонильной группой, замещенной 0-2 С,-С3 алкильными, оксо-, С,-С3 алкокси-, гало- или трифторметильными группами.
9. Соединение по п.8, где R3 представляет фенил или нафтил, замещенный 0-2 С,-С3 алкильными, СГС3 алкокси-, С4-С8 циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными, дифторметильными, гидрокси- или трифторметоксигруппами; или замещенный 0-1 фенильной, пиперидинонильной, гексагидропиридазинониль-ной или пиперазинонильной группой, замещенной 0-2 СГС3 алкильными, оксо-, С,-С3 алкокси-, гало- или трифторметильными группами.
1 0. Соединение по п.8, где R3 представляет индолил или бензотиенил, замещенный 0-2 С1-С3 алкильными, СГС3 алкокси-, С4-С8 циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными, дифторметильными, гидроксиили трифторметоксигруппами;
или замещенный 0-1 фенильной, пиперидинонильной, гексагидропиридазинонильной или пиперазинонильной группой, замещенной 0-2 С1-С3 алкильными, оксо-, С1-С3 алкокси-, гало- или трифторметильными группами.
11. Соединение по п.10, где R3 представляет бензотиенил, замещенный 1 -2 С1-С3 алкокси-, С1-С3 алкильными, С4-С8 циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными или трифторметоксигруппами.
12. Соединение по п.10, где R3 представляет индолил, замещенный 1 -2 С1-С3алкокси-, С1-С3 алкильными, С4-С8 циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными или трифторметоксигруппами.
1 3. Соединение по п. 1 , где R представляет группу формулы V и А представляет группу формулы VIII.
14. Соединение по п.13, где М образует бензопиранильную, бензодигидропиранильную, нафтодигидрофуранильную, бензодигидрофуранильную, инданильную, инденильную или тетралинильную группу, замещенную 0-2 С1-С3 алкильными, оксо-, С1-С3 алкокси-, пирролидинил- или пиперидинил-С1С3-алкокси-, С1-С2 алкилендиокси-, фенокси-, бензилокси-, фенильными или галогруппами.
15. Соединение по п.14, где группа, образованная группой М, является замещенной 0-2 алкильными, алкокси-, оксо-, фенильными, гало-, фенокси- или бензилоксигруппами.
16. Соединение по п.15, где М образует бензопиранильную, бензодигидропиранильную, нафтодигидрофуранильную или бензодигидрофуранильную группу, замещенную 02 оксо-, алкокси- или феноксигруппами.
17. Соединение по п.14, где М образует инденильную, тетралинильную, бензодигидрофуранильную или нафтодигидрофуранильную группу, замещенную 0-2 С1-С3 алкильными, оксо-, С1-С3 алкокси-, пирролидинилили пиперидинил-С1-С3-алкокси-, С1-С2 алкилендиокси-, фенокси-, бензилокси-, фенильными или галогруппами.
18. Соединение по п.17, где группа, образованная группой М, является замещенной 0-2 алкильными, оксо-, алкокси-, фенильными, гало-, фенокси- или бензилоксигруппами.
19. Соединение по п.18, где группа, образованная группой М, является замещенной 0-2 оксо-, алкокси- или феноксигруппами.
20. Соединение по п.1, которое представляет собой (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(4-(3,4-метилендиоксифенил)пиперидин-1 ил)-2-пропанол, (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)-3(спиро- [ 1Н-инден-1,4'-пиперидин]-1 '-ил)-2пропанол или (2S)-(-)-1-(4-ипдолилокси )-3-(5метоксиспиро [бензодигидрофуран-1 (3 Н),4'пиперидин]-1 '-ил)-2-пропанол, или его фармацевтически приемлемая соль.
141
142
21. Соединение по п.1, которое представляет собой (2S)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-(3,4-этилендиоксифенил)пиперидин-1-ил)2-пропанол, ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3-(3,4дигидро-2-оксоспиро [нафталин-1 (2Н),4'пиперидин]-1'-ил)-2-пропанол или (2S)-(-)-1(4-индолилокси)-3-(4метоксиспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'пиперидин]-3-он-1'-ил)-2-пропанол, или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение по п.1, которое представляет собой (2S)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-метоксиспиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]-1'-ил)-2-пропанол, 1-(4индолилокси)-3-(4-метоксиспиро[бензодигидрофуран-1 (3Н),4'-пиперидин]-1 '-ил)пропан или (2 S)-(-) -1 -(4-индолилокси)-3 -(5-метилспиро [бензодигидрофуран-1 (3Н),4'-пиперидин]-1'-ил)-2-пропанол, или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение по п.2, которое представляет собой (2S)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(4-(2-нафтил)пиперидин-1-ил)-2-пропанол, ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3-(бензо[е]спиро [бензодигидрофуран-1 (3Н),4'-пиперидин]1'-ил)-2-пропанол или ^)-(+)-3-[4-(7-хлор-3индолил)-пиперидин-1-ил]-1-(4-индолилокси)-2-пропанол, или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение по п.2, которое представляет собой 3-[4-(6-хлор-3-индолил)пиперидин-1-ил]-1-(4-индолилокси)пропан, 3 - [4 -(6 -хлор-3 -индолил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил]-1 -(4-индолилокси)-2пропанол или 3-[4-(6-нитро-3-индолил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] -1 -(4-индолилокси)пропан, или его фармацевтически приемлемая соль.
25. Соединение по п.2, которое представляет собой ^)-(-)-3-[4-(6-нитро-3индолил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил]-1 (4-индолилокси)-2-пропанол или (2S)-(-)-3-[4(6-трифторметил-3 -индо лил) пиперидин-1 ил]-1-(4-индолилокси)-2-пропанол, или его фармацевтически приемлемая соль.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и соединение по п. 1 .
27. Способ воздействия на серотониновый lA-рецептор, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I), определенной в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.
28. Способ по п.27 , в котором указанным соединением является соединение, где r = 1-3, s = 0, Х представляет гидрокси и D образует пирролильную группу.
29. Способ по п.28, в котором указанным соединением является соединение, где R представляет группу формулы III или формулы V.
30. Способ по п.29, в котором указанным соединением является соединение, где R представляет группу формулы V и А представляет группу формулы VIII.
31. Способ по п.30., в котором указанным соединением является соединение, где М образует бензопиранильную, бензодигидропиранильную, нафтодигидрофуранильную, бензодигидрофуранильную, инданильную, инденильную или тетралинильную группу, замещенную 0-2 C1-G3 алкильными, оксо-, С1С3 алкокси-, пирролидинил- или пиперидинил-С3-С3-алкокси-, С3-С2 алкилендиокси-, фенокси-, бензилокси-, фенильными или галогруппами.
32. Способ по п.31, в котором указанным соединением является соединение, где М образует группу, замещенную 0-2 алкильными, алкокси-, оксо-, фенильными, гало-, фенокси- или бензилоксигруппами.
33. Способ по п.29, в котором указанным соединением является соединение, где R представляет группу формулы III и R3 представляет бензодиоксолил или бензодиоксинил; или R3 представляет фенил, нафтил, индолил или бензотиенил, замещенный 0-2 С1-С3 алкильными, Ц-С3 алкокси-, C4-C8 циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными, дифторметильными, гидрокси- или трифторметоксигруппами;
или замещенный 0-1 фенильной, пиперидинонильной, гексагидропиридазинонильной или пиперазинонильной группой, замещенной 0-2 С1-С3 алкильными, оксо-, С1-С3 алкокси-, гало- или трифторметильными группами.
34. Способ по п.27, в котором соединение представляет собой (2S)-(-)-1-(4индолилокси)-3-(4-(3,4-метилендиокси)фенил)пиперидин-1-ил)-2-пропанол, (2S)-(-)1 -(4-индолилокси)-3 -(спиро [ 1Н-инден-1,4'пиперидин]-1'-ил)-2-пропанол или (2S)-(-)-1(4-индолилокси)-3-(5-метоксиспиро[бензодигидрофуран-1 (3Н),4'-пиперидин]-1 '-ил)-2пропанол или его фармацевтически приемлемую соль.
35. Способ по п.27, в котором соединение представляет собой (2S)-(-)-1-(4индолилокси)-3-(4-(3,4-этилендиоксифенил)пиперидин-1-ил)-2-пропанол, (2S)-(-)-1-(4индолилокси)-3-(3,4-дигидро-2-оксоспиро[нафталин-1(2Н),4'-пиперидин]-1'-ил)-2пропанол или ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3-(4метоксиспиро [бензодигидрофуран-1 (3 Н),4'пиперидин]-3-он-1'-ил)-2-пропанол или его фармацевтически приемлемую соль.
36. Способ по п.27, в котором соединение представляет собой (2S)-(-)-1-(4индолилокси)-3-(4-метоксиспиро[бензодигидрофуран-1 (3Н),4'-пиперидин]-1 '-ил)-2-пропанол, 1 -(4-индолилокси)-3-(4-метоксиспиро [бензодигидрофуран-1 (3Н),4-пиперидин]143
144
1'-ил)пропан или (2S)-(-)-1 -(4-индолилокси)3-(5-метилспиро[бензодигидрофуран1(3Н),4'-пиперидин]-1'-ил)-2-пропанол или его фармацевтически приемлемую соль.
37. Способ ингибирования обратного захвата серотонина, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I), определенной в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.
38. Способ по п.37, в котором указанным соединением воздействуют также на серотониновый lA-рецептор субъекта.
39. Способ по п.38, в котором указанным соединением является соединение, где r = 1-2.
40. Способ по п.39, в котором указанным соединением является соединение, где R представляет группу формулы III или формулы V и А представляет группу формулы VIII.
41. Способ по п.40, в котором указанным соединением является соединение, где R представляет группу формулы III и R3 представляет фенил, нафтил, бензотиенил или индолил, замещенный 0-2 С1-С3 алкокси-, С1С3 алкильными, С4-С8 циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными или трифторметоксигруппами.
42. Способ по п.40, в котором указанным соединением является соединение, где А представляет группу формулы VIII и М образует нафтодигидрофуранильную или бензодигидрофуранильную группу, замещенную 02 С1-С3 алкокси-, бензилокси-, фенильными или галогруппами.
43. Способ по п.41, в котором указанным соединением является соединение, где R3 представляет индолил или бензотиенил, замещенный 1-2 С1-С3 алкокси-, С1-С3 алкильными, С4-С8 циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными или трифторметоксигруппами.
44. Способ по п.38, в котором соединение представляет собой (2S)-(-)-1-(4индолилокси)-3-(4-(2-нафтил)пиперидин-1 ил)-2-пропанол, (2Ь)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(бензо [е]спиро [бензодигидрофуран-1 (3 Н),4'пиперидин]-1'-ил)-2-пропанол или (2S)-(+)-3[4-(7-хлор-3 -индолил)-пиперидин-1 -ил]-1 -(4индолилокси)-2-пропанол или его фармацевтически приемлемую соль.
45. Способ по п.38, в котором соединение представляет собой 3-[4-(6-хлор-3индолил)пиперидин-1-ил]-1-(4-индолилокси)пропан, 3 -[4-(6-хлор-3 -индолил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -ил] -1 -(4 -индолилокси) 2-пропанол или 3-[4-(6-нитро-3-индолил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] -1 -(4-индо лилокси)пропан или его фармацевтически приемлемую соль.
46. Способ по п.38, в котором соединение представляет собой ^)-(-)-3-[4-(6-нитро3-индолил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил]1-(4-индолилокси)-2-пропанол или (2S)-(-)-3[4-(6-трифторметил-3 -индолил)пиперидин-1 ил]-1-(4-индолилокси)-2-пропанол или его фармацевтически приемлемую соль.
47. Способ предотвращения или ослабления симптомов, вызванных отказом или частичным отказом от употребления табака или никотина, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения общей формулы (I), определенной в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.
48. Способ по п.47, в котором указанным соединением является соединение, где r = 1-3, s = 0, Х представляет гидрокси и D образует пирролильную группу.
49. Способ по п.48, в котором указанным соединением является соединение, где R представляет группу формулы III или формулы V.
50. Способ по п.49, в котором указанным соединением является соединение, где R представляет группу формулы V и А представляет группу формулы VIII.
51. Способ по п.50, в котором указанным соединением является соединение, где М образует бензопиранильную, бензодигидропиранильную, нафтодигидрофуранильную, бензодигидрофуранильную, инданильную, инденильную или тетралинильную группу, замещенную 0-2 С1-С3 алкильными, оксо-, С1С3 алкокси-, пирролидинил- или пиперидинил-С1-С3-алкокси-, С1-С2 алкилендиокси-, фенокси-, бензилокси-, фенильными или галогруппами.
52. Способ по п.51, в котором указанным соединением является соединение, где М образует группу, замещенную 0-2 алкильными, алкокси-, оксо-, фенильными, гало-, фенокси или бензилоксигруппами.
53. Способ по п.49, в котором указанным соединением является соединение, где R представляет группу формулы III и R3 представляет бензодиоксолил или бензодиоксинил; или R3 представляет фенил, нафтил, индолил или бензотиенил, замещенный 0-2 С1 -С3 алкильными, С1 -С3 алкокси-, С4-С8 циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными, дифторметильными, гидроксиили трифторметоксигруппами; или замещенный 0-1 фенильной, пиперидинонильной, гексагидропиридазинонильной или пиперазинонильной группой, замещенной 0-2 С1-С3 алкильными, оксо-, С1 -С3 алкокси-, гало- или трифторметильными группами.
54. Способ по п.47, в котором соединение представляет собой (2S)-(-)-1-(4индолилокси)-3-(4-(3,4-метилендиокси)фенил)пиперидин-1-ил)-2-пропанол, (2S)-(-)1 -(4-индолилокси)-3 -(спиро [ 1Н-инден-1,4'пиперидин]-1'-ил)-2-пропанол или (2S)-(-)-1145
146 (4-индолилокси)-3 -(5-метоксиспиро [бензо дигидрофуран-1(3Н),4'-пиперидин]-1'-ил)-2пропанол или его фармацевтически приемлемую соль.
55. Способ по п.47, в котором соединение представляет собой (2S)-( -)-1-(4индолилокси)-3-(4-(3,4-этилендиокси)фенил)пиперидин-1-ил)-2-пропанол, (2S)-(-)1-(4-индолилокси)-3-(3,4-дигидро-2-оксоспиро [нафталин-1 (2Н),4'-пиперидин]-1 '-ил)-2пропанол или ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3-(4метоксиспиро[бензодигидрофуран-1(3Н),4'пиперидин]-3-он-1'-ил)-2-пропанол или его фармацевтически приемлемую соль.
56. Способ по п. 47, в котором соединение представляет собой-^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3 -(4-метоксиспиро [бензодигидрофуран-1 (3Н),4'-пиперидин]-1 '-ил)-2-пропанол, 1 (4-индолилокси)-3 -(4-метоксиспиро [бензодигидрофуран-1 (3Н),4'-пиперидин]-1 '-ил)пропан или (2S)-(-)-1-(4-индолилокси)-3-(5метилспиро [бензодигидрофуран-1 (3Н),4'пиперидин]-1 '-ил)-2-пропанол или его фармацевтически приемлемую соль.
57. Способ лечения депрессии, включающий в себя введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения общей формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли.
58. Способ по п.57, в котором указанным соединением является соединение, где r = 1-2.
59. Способ по п.58, в котором указанным соединением является соединение, где R представляет группу формулы III или формулы V и А представляет группу формулы VIII.
60. Способ по п.59, в котором указанным соединением является соединение, где R представляет группу формулы V, А представляет группу формулы VIII и М образует нафтодигидрофуранильную или бензодигидрофуранильную группу, замещенную 0-2 С1-С3 алкокси-, бензилокси-, фенильными или галогруппами.
61. Способ по п.59, в котором указанным соединением является соединение, где R представляет группу формулы III и R3 представляет фенил, нафтил, бензотиенил или индолил, замещенный 0-2 С1-С3 алкокси-, С1С3 алкильными, С4-С8 циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными или трифторметоксигруппами.
62. Способ по п.61, в котором указанным соединением является соединение, где R3 представляет бензотиенил или индолил, замещенный 0-2 С1-С3 алкокси-, С1-С3 алкильными, С4-С8 циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными или трифторметоксигруппами.
63. Способ по п.62, в котором указанным соединением является соединение, где R3 представляет бензотиенил или индолил, замещенный 1-2 С1-С3 алкокси-, С1-С3 алкильными, гало-, нитро-, трифторметильными или трифторметоксигруппами.
64. Способ по п.57, в котором соединение представляет собой (2S)-(-)-1-(4индолилокси)-3-(4-(2-нафтил)пиперидин-1ил)-2-пропанол, ^)-(-)-1-(4-индолилокси)-3(бензо [е]спиро [бензодигидрофуран-1 (3 Н),4'пиперидин]-1'-ил)-2-пропанол или (2S)-(+)-3[4-(7-хлор-3 -индолил) -пиперидин-1 -ил] -1 -(4индолилокси)-2-пропанол или его фармацевтически приемлемую соль.
65. Способ по п.57, в котором соединение представляет собой 3-[4-(6-хлор-3индолил)пиперидин-1-ил]-1-(4-индолилокси) пропан, 3 -[4-(6-хлор-3 -индолил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -ил]-1 -(4-индолилокси)2- пропанол или 3-[4-(6-нитро-3-индолил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил]-1 -(4-индолилокси)-пропан или его фармацевтически приемлемую соль.
66. Способ по п.57, в котором соединение представляет собой ^)-(-)-3-[4-(6-нитро3- индолил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил]1-(4-индолилокси)-2-пропанол или (2S)-(-)-3[4-(6-трифторметил-3 -индолил)пиперидин-1 ил]-1-(4-индолилокси)-2-пропанол или его фармацевтически приемлемую соль.
67. Способ лечения страха, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения общей формулы (I), определенной в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.
68. Способ по п.27, в котором указанным соединением является соединение, где r = 1-3, s = 0, Х представляет гидрокси и D образует пирролильную группу.
69. Способ по п.68, в котором указанным соединением является соединение, где R представляет группу формулы III или формулы V и А представляет группу формулы VIII.
70. Способ по п.69, в котором указанным соединением является соединение, где R3 представляет бензодиоксолил или бензодиоксинил; или R3 представляет фенил, нафтил, индолил или бензотиенил, замещенный 0-2 С1 -С3 алкильными, С1 -С3 алкокси-, С4-С8 циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными, дифторметильными, гидроксиили трифторметоксигруппами; или замещенный 0-1 фенильной, пиперидинонильной, гексагидропиридазинонильной или пиперазинонильной группой, замещенной 0-2 С1-С3 алкильными, оксо-, С1 -С3 алкокси-, гало- или трифторметильными группами.
71. Способ по п.69, в котором указанным соединением является соединение, где R представляет группу формулы V, А представляет группу формулы VIII и М образует бензопиранильную, бензодигидропиранильную, нафтодигидрофуранильную, бензодигидро147
148 фуранильную, индонильную, инденильную или тетралинильную группу, замещенную 0-2 С1-С3 алкильными, оксо-, С1-С3 алкокси-, пирролидинил- или пиперидинил-С1-С3алкокси-, С1-С2 алкилендиокси-, фенокси-, бензилокси-, фенильными или галогруппами.
72. Способ лечения и страха, и депрессии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения общей формулы (I), определенной в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.
73. Способ по п.72, в котором г = 1-2.
74. Способ по п.73, в котором указанным соединением является соединение, где R представляет группу формулы III или формулы V и А представляет группу формулы VIII.
75. Способ по п.74, в котором указанным соединением является соединение, где R представляет группу формулы III и R3 представляет фенил, нафтил, индолил или бензотиенил, замещенный 0-2 Ц-С3 алкокси-, C4C8 циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными или трифторметоксигруппами.
76. Способ по п.75, в котором указанным соединением является соединение, где R3 представляет индолил или бензотиенил, замещенный 1-2 С1-С3 алкокси-, C4-C8 циклоалкилалкокси-, гало-, нитро-, трифторметильными или трифторметоксигруппами.
77. Способ лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из гипертензии, расстройств познавательной способности, психоза, нарушений сна, нарушений двигательной функции желудка, сексуальной дисфункции, мозговой травмы, потери памяти, расстройств с приемом пищи и ожирения, злоупотребления веществами, обсессивнокомпульсивного заболевания (навязчивого состояния), панического расстройства и мигрени, включающий в себя способ по п.27.
78. Способ лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из обсессивнокомпульсивного заболевания, ожирения, мигрени, боли (в частности, невропатической боли), булимии, предменструального синдрома или синдрома поздней лютеиновой фазы, алкоголизма, табакокурения, панического расстройства, страха, посттравматического синдрома, потери памяти, старческого слабоумия, социальной фобии, гиперактивности при дефиците внимания, деструктивных расстройств поведения, расстройств импульсивного контроля, пограничного личностного расстройства, синдрома хронической усталости, преждевременного семяизвержения, затруднения с эрекцией, нервно-психической анорексии, расстройства сна, аутизма, мутизма и трихотилломании, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения общей формулы (I), определенной в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.
79. Способ потенцирования действия ингибитора обратного захвата серотонина для увеличения доступности серотонина, норэпинефрина и дофамина в головном мозге, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, ингибитора обратного захвата серотонина в сочетании с эффективным количеством соединения общей формулы (I), определенной в п. 1 , или его фармацевтически приемлемой соли.
80. Способ по п.47, в котором субъекту вводят также ингибитор обратного захвата серотонина.
EA199700119A 1995-01-17 1996-01-11 Соединения, оказывающие влияние на системы, связанные с серотонином EA000620B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37382395A 1995-01-17 1995-01-17
US08/468,900 US5576321A (en) 1995-01-17 1995-06-06 Compounds having effects on serotonin-related systems
PCT/US1996/000041 WO1996022290A1 (en) 1995-01-17 1996-01-11 Compounds having effects on serotonin-related systems

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700119A1 EA199700119A1 (ru) 1997-12-30
EA000620B1 true EA000620B1 (ru) 1999-12-29

Family

ID=27006321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700119A EA000620B1 (ru) 1995-01-17 1996-01-11 Соединения, оказывающие влияние на системы, связанные с серотонином

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5576321A (ru)
EP (1) EP0722941A3 (ru)
JP (1) JPH10512861A (ru)
KR (1) KR19980703096A (ru)
AU (1) AU718875B2 (ru)
BR (1) BR9607077A (ru)
CA (1) CA2210220A1 (ru)
CZ (1) CZ220797A3 (ru)
EA (1) EA000620B1 (ru)
FI (1) FI973024A (ru)
HU (1) HUP9901099A3 (ru)
MX (1) MX9705383A (ru)
NO (1) NO973281L (ru)
NZ (1) NZ301161A (ru)
PL (1) PL321851A1 (ru)
TR (1) TR199700644T1 (ru)
WO (1) WO1996022290A1 (ru)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514384D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 American Home Prod Medical treatment
US5846982A (en) * 1996-06-14 1998-12-08 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake
US5912256A (en) * 1996-06-20 1999-06-15 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
FR2756286A1 (fr) * 1996-11-27 1998-05-29 Pf Medicament Amino alcools aromatiques, leur preparation et leurs applications comme medicaments
GB9700895D0 (en) * 1997-01-17 1997-03-05 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
US5830904A (en) * 1997-02-05 1998-11-03 University Of Kentucky Research Foundation Lobeline compounds as a treatment for psychostimulant abuse and withdrawal, and for eating disorders
US6087376A (en) * 1997-02-05 2000-07-11 University Of Kentucky Research Foundation Use of lobeline compounds in the treatment of central nervous system diseases and pathologies
WO1998053823A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Eli Lilly And Company 5-HT1A AND 5-HT1Dα ANTAGONISTS
US6376505B1 (en) 1997-05-29 2002-04-23 Eli Lilly And Company 5-HT1A and 5-HT1Dαdalpha antagonists
WO1999000393A1 (en) * 1997-06-26 1999-01-07 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Quinolone carboxylic acid derivatives
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
US6228864B1 (en) * 1997-10-28 2001-05-08 Vivus, Inc. Administration of 5-HT receptor agonists and antagonists, to treat premature ejaculation
US6150533A (en) * 1998-04-08 2000-11-21 American Home Products Corp. N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
US6110956A (en) * 1998-04-08 2000-08-29 American Home Products Corp. N-aryloxyethylamine derivatives for the treatment of depression
CA2327303A1 (en) * 1998-04-08 1999-10-14 American Home Products Corporation N-aryloxyethylamine derivatives for the treatment of depression
US6121307A (en) 1998-04-08 2000-09-19 American Home Products Corp. N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
CN1155567C (zh) * 1998-04-29 2004-06-30 惠氏公司 抑制精神的吲哚基衍生物
AU4100699A (en) * 1998-05-28 1999-12-13 Sepracor, Inc. Compositions and methods employing r(-) fluoxetine and other active ingredients
AU4850199A (en) * 1998-06-30 2000-01-17 Eli Lilly And Company Pyrrolidine and pyrroline derivatives having effects on serotonin related systems
EP0982304B1 (en) * 1998-06-30 2002-10-02 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
WO2000000203A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-06 Eli Lilly And Company Azepine derivatives having effects on serotonin related systems
AR020773A1 (es) * 1998-10-16 2002-05-29 Duphar Int Res Compuesto derivados de 3-(tetrahidropiridin-4-il)indol, metodo para prepararlo, una composicion farmaceutica que los contiene, metodo para preparar dicha composicion y uso del compuesto
AU2399800A (en) * 1998-12-30 2000-07-31 Eli Lilly And Company Stereospecific ring opening of chiral azetidinium salts
FR2791344B1 (fr) * 1999-03-25 2002-02-15 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AR028475A1 (es) * 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
ATE303987T1 (de) * 1999-05-24 2005-09-15 Mitsubishi Pharma Corp Phenoxypropylamin-derivate
SI1212320T1 (en) 1999-08-23 2005-10-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
EE05315B1 (et) 1999-09-03 2010-08-16 Eli Lilly And Company Dapoksetiini v?i selle farmatseutiliselt vastuv?etava soola kasutamine ravimi valmistamiseks, mis on ette n„htud imetajal esineva seksuaalse funktsioonih„ire ravimiseks v?i m?jutamiseks
SE9903997D0 (sv) * 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
SE9903998D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
DE60026581T2 (de) * 1999-12-20 2006-12-28 Eli Lilly And Co., Indianapolis Indolderivate zur behandlung von depression und angstzuständen
WO2001046187A1 (en) * 1999-12-20 2001-06-28 Eli Lilly And Company Azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
WO2001046186A1 (en) * 1999-12-20 2001-06-28 Eli Lilly And Company Benzofuran derivatives
WO2001046177A1 (en) * 1999-12-20 2001-06-28 Eli Lilly And Company Benzofuran derivatives
CO5300399A1 (es) * 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US7005439B2 (en) * 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
PT1305307E (pt) * 2000-07-21 2004-09-30 Lundbeck & Co As H Derivados de indole eficazes no tratamento de doencas do sistema nervoso central
AU2002243394A1 (en) 2000-11-16 2002-06-24 Wyeth Aryloxy piperidinyl derivatives for the treatment of depression
EP1349848A2 (en) * 2000-11-17 2003-10-08 Wyeth Aryloxy piperidinyl indoles for treating depression
UA76130C2 (en) * 2000-11-20 2006-07-17 Merck Patent Gmbh Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome
GB0104050D0 (en) * 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR032712A1 (es) * 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
JPWO2002074746A1 (ja) * 2001-03-16 2004-07-08 山之内製薬株式会社 ベンゾアゼピン誘導体
AR035230A1 (es) 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
GB0107228D0 (en) * 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1598339B1 (en) * 2001-04-18 2009-06-24 Euro-Celtique S.A. 1-(4-amino-cyclohexyl)-1,3-dihydro-2h-benzimidazole-2-one derivatives and related compounds as nociceptin analogs and orl1 ligands for the treatment of pain
US7034059B2 (en) 2001-07-02 2006-04-25 Sepracor Inc. Methods of using norfluoxetine
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20040029941A1 (en) * 2002-05-06 2004-02-12 Jennings Julianne E. Zonisamide use in obesity and eating disorders
SE0202133D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2500115A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
SE0301369D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003903597A0 (en) * 2003-07-11 2003-07-24 Jakov Vaisman Treatment of premature ejaculation
EP1687294B1 (en) * 2003-11-17 2014-05-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel piperidine-substituted indoles-or hetero-derivatives thereof and their use as modulators of chemokine receptor (ccr-3)
SE0303090D0 (sv) 2003-11-20 2003-11-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303541D0 (sv) 2003-12-22 2003-12-22 Astrazeneca Ab New compounds
NZ553202A (en) * 2004-08-19 2010-12-24 Vertex Pharma Modulators of muscarinic receptors
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
AU2005309365B2 (en) * 2004-11-29 2011-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
TW200738634A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
AR055203A1 (es) 2005-08-31 2007-08-08 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de benzotiofeno con propiedades antipsicoticas
AU2006330866A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
NZ570497A (en) * 2006-02-22 2011-09-30 Vertex Pharma Spiro condensed 4,4'-quinilino-piperidines derivatives as modulators of muscarinic receptors
KR20080094964A (ko) 2006-02-22 2008-10-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제
US7858790B2 (en) * 2006-06-29 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008021375A2 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008021545A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
CN101547923A (zh) 2006-12-07 2009-09-30 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为via受体拮抗剂的螺环-哌啶衍生物
RU2009123134A (ru) 2006-12-22 2011-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные спиро-пиперидина
WO2008077810A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-piperidine derivatives
EP2207549A1 (en) * 2007-10-03 2010-07-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
CN111303187B (zh) * 2020-03-25 2023-06-23 烟台显华化工科技有限公司 一种有机发光材料及有机电致发光器件

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2905877A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB2163150A (en) * 1984-07-19 1986-02-19 Sandoz Ltd 3-Aminopropoxyaryl derivatives
US4704390A (en) * 1986-02-13 1987-11-03 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
US4849431A (en) * 1985-12-27 1989-07-18 Eisai Co., Ltd. Piperidine derivative and pharmaceutical composition

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2337461A1 (de) * 1973-07-24 1975-02-06 Boehringer Mannheim Gmbh Neue indolderivate und verfahren zu deren herstellung
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
US4146630A (en) * 1976-11-12 1979-03-27 Boehringer Mannheim Gmbh Blood pressure lowering and adrenergic β-receptor inhibiting 3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propyl-phenyl ethers
EP0000485A1 (de) * 1977-07-08 1979-02-07 Ciba-Geigy Ag Piperidino-propanole, ihre Herstellung und pharmazeutische Präparate die diese enthalten
WO1980000152A1 (en) * 1978-07-03 1980-02-07 Sandoz Ag 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof
US4244961A (en) * 1978-10-26 1981-01-13 Syntex (U.S.A.) Inc. 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ones antihypertensive agents
DE2905876A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0025111B1 (en) * 1979-08-10 1984-07-25 Sandoz Ag 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS56142262A (en) * 1980-04-08 1981-11-06 Nippon Shinyaku Co Ltd Piperazine derivative
DE3200304A1 (de) * 1981-01-16 1982-08-26 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US4803203A (en) * 1986-11-05 1989-02-07 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic piperazinyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
US4956388A (en) * 1986-12-22 1990-09-11 Eli Lilly And Company 3-aryloxy-3-substituted propanamines
DE3721260A1 (de) * 1987-06-27 1989-01-12 Beiersdorf Ag Neue indolylpropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
US5229412A (en) * 1988-03-25 1993-07-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method for relieving anxiety using 5-hydroxytryptamine-1a-receptor-binding compounds
ES2067541T3 (es) * 1988-06-03 1995-04-01 Lilly Co Eli Mejoras en antagonistas de la serotonina y relacionadas con ellos.
US5013761A (en) * 1988-06-03 1991-05-07 Eli Lilly And Company Serotonin antagonists
WO1992018089A2 (en) * 1991-04-09 1992-10-29 The Upjohn Company Use of steroidal and non-steroidal amines to sensitize multidrug-resistant cells

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2905877A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB2163150A (en) * 1984-07-19 1986-02-19 Sandoz Ltd 3-Aminopropoxyaryl derivatives
US4849431A (en) * 1985-12-27 1989-07-18 Eisai Co., Ltd. Piperidine derivative and pharmaceutical composition
US4704390A (en) * 1986-02-13 1987-11-03 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem Abstracts 98-.143248W, issued 1983, Mehrotra et al, ''Substituted Quinolines as monoamine oxidase inhibitors and analgesics". See entire abstract. *
FOYE ET AL. "PRINCIPLES OF MEDICINAL CHEMISTRY" published 1995 by Williams & Wilkins (Media), pages 199-200,208. See entire document. *
Indian Journal of Medicine, Volume 59, Number 4, issued April 1971, Raina et al, "Antihistaminic Activity of. Synthetic Quinoline Derivatives", pages 614-626, see especially pages 615,619. *
MUTSCHLER ET AL. "DRUG ACTIONS, BASIC PRINCIPLES AND THERAPEUTIC ASPECTS, published 1995 by Medpharm Scientific Publishers (Stuttgart), pages 309-312. See entire document. *
Revue Roumaine Chime, Volume 20, No. 9-10, issued September-October 1975, Bennur et al, "1-Substituted Alkylamino-3-(4-Quinazolyloxy)-2Propanol Trihydrochlorides and 1-Substituted alkylamino-3-(8-Quinolyloxy)-2-Propanol Dihydrochlorides", pages 1295-1299, see especially page 1298. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU4651696A (en) 1996-08-07
FI973024A0 (fi) 1997-07-16
EP0722941A3 (en) 2000-04-12
WO1996022290A1 (en) 1996-07-25
HUP9901099A2 (hu) 1999-07-28
CA2210220A1 (en) 1996-07-25
KR19980703096A (ko) 1998-10-15
JPH10512861A (ja) 1998-12-08
MX9705383A (es) 1997-10-31
HUP9901099A3 (en) 2001-11-28
BR9607077A (pt) 1997-11-18
TR199700644T1 (xx) 1998-01-21
EP0722941A2 (en) 1996-07-24
EA199700119A1 (ru) 1997-12-30
US5576321A (en) 1996-11-19
CZ220797A3 (cs) 1998-02-18
NZ301161A (en) 1999-10-28
FI973024A (fi) 1997-07-16
PL321851A1 (en) 1997-12-22
AU718875B2 (en) 2000-04-20
NO973281L (no) 1997-09-08
NO973281D0 (no) 1997-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000620B1 (ru) Соединения, оказывающие влияние на системы, связанные с серотонином
US5614523A (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
US5741789A (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
US5627196A (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
US5789402A (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
US6046215A (en) Inhibition of serotonin reuptake
US5665725A (en) Piperidine derivatives having anxiolytic effect
TW202019930A (zh) 化合物
JPH08225568A (ja) ３−〈１，２，３，６−テトラヒドロ−〈１−アルキレンアリール〉−４−ピリジニル〉−および３−〈１−アルキレンアリール〉−４−ピペリジニル−１ｈ−インドール類：新規５−ｈｔ１ｆ作動薬
US6436964B1 (en) Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
TW200831485A (en) New pyridazine derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CN111479813B (zh) 作为加压素v1a受体拮抗剂的三唑并苯并吖庚因
US6066637A (en) Indolyl derivatives as serotonergic agents
JP2002519321A (ja) セロトニン関連系に効果を有するピロリジン、及び、ピロリン誘導体
JP2006522775A (ja) 置換された４−フェニル−４−’１ｈ−イミダゾール−２−イル！−ピペリジン誘導体および抗抑鬱および不安緩解活性を有する選択性非ペプチドデルタオピオイドアゴニストとしてのそれらの使用
KR101049075B1 (ko) 치환된 1-피페리딘-3-일-4-피페리딘-4-일-피페라진 유도체및 그의 뉴로키닌 길항제로서의 용도
JP2002519326A (ja) セロトニン関連系に効果を有するアゼピン誘導体
EP1077213A2 (en) Inhibition of serotonin reuptake
JP2003510322A (ja) 再取り込みインヒビターとしてのピペリジン誘導体
MXPA98010331A (ru)
EP1146045A1 (en) Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
CZ2000947A3 (cs) Substituované chromanové deriváty

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ TJ TM RU