KR19980703096A - 세로토닌-관련계에 효과를 나타내는 화합물 - Google Patents

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제임스 이 오우디아
데이비드 제이 힙쉬만
조셉 에이치 주니어 크루쉰스키
토마스 이 매브리
제프리 에스 니센
커트 라스무센
빈센트 피 로코
죤 엠 샤우스
데니스 씨 톰슨
데이비드 티 웡
Original Assignee
피터 쥐. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

일련의 헤테로-옥시 알칸아민은 세로토닌의 재흡수 및 세로토닌 1A수용체에관련되거나, 그에 의해 영향을 받는 질환의 치료에서 유효한 치료제이다. 상기 화합물은 니코틴 및 담배의 금단증의 완화를 위해, 또한 우울증 및 세로토닌 재흡수억제제를 이용하는 기타 질환의 치료에서 특히 유용하다.

Description

세로토닌-관련계에 효과를 나타내는 화합물
본 발명은 약물학 및 의약 화학의 분야에 속하며, 세로토닌의 영향을 받는 신경계의 장애에 의해 발생되거나 영향을 받는 질병, 특히, 세로토닌 1A수용체와 관련되거나 세로토닌 재흡수에 관련된 신경계 질환의 치료에 유용한 신규한 약제를 제공한다.
최근에, 제약학 연구자들은, 모노아민을 포함하는 뇌의 뉴런이 많은 정신적 및 성격에 영향을 끼치는 과정에 매우 강하게 영향을 끼치는 매우 많은 생리적 과정에서 매우 중요하다는 것을 발견하였다. 특히, 세로토닌(5-히드록시트립타민; 5-HT)이 생리적 기능 및 정신적 기능 모두에 영향을 끼치는 매우 많은 과정에서 핵심이 됨을 발견하였다. 따라서, 뇌내 세로토닌의 기능에 영향을 끼치는 약물은 매우 중요하며, 현재 놀라울 정도로 많은 상이한 치료법에서 사용된다.
세로토닌에 영향을 끼치는 약물의 초기 세대는 메카니즘 및 치료적 관점 모두에서 고려할 때, 많은 상이한 생리적 기능을 갖는 경향이 있었다. 예를 들면, 현재, 대부분의 삼환계 항우울제가 세로토닌 재흡수의 억제제로서 활성이며, 또한 항콜린 활성, 항히스다민 활성 또는 항-α-아드레날린 활성을 가짐이 공지되어 있다. 더 최근에, 개별적인 수용체에서의 약물의 기능을 시험관내 또는 생체외에서 연구할 수 있게 되었고, 또한 외부 작용 기전이 없는 치료제가 환자에게 유익한 것으로 밝혀지게 되었다. 따라서, 현재의 연구 목적은 예를 들면, 확인가능한 단일 수용체에서 세로토닌의 기능에만 영향을 끼치는 약제를 발견하는 것이다.
본 발명은 그의 일부가 세로토닌 1A수용체의 길항제 및 부분적인 효능제로서 매우 선택적인 활성을 갖는 넓은 계열의 약품을 제공한다.
본 약품의 일부는 세로토닌 재흡수의 억제제로서의 두 번째 활성을 갖는다.
이러한 효능을 갖는 가장 잘 공지된 약품은 플루옥세틴이며, 우울증 및 기타 질환의 치료에서의 그의 용도의 중요성은 매우 잘 증명되고 공개되어 있다. 최근의 과학논문, 예를 들면, 아르티가스[Artigas, TIPS,14,262 (1993)]에서는 재흡수 억제제의 효능이, 결과적으로 세로토닌 뉴런의 점화 속도를 감소시키면서 세로토닌 1A수용체의 활성화에 의해 감소될 수 있음을 제시하였다. 따라서, 중추신경계에서의 본 연구는 재흡수 억제제를 5HT-1A수용체에 영향을 끼치는 화합물과 결합시키는 효과에 초점을 둔 것이다.
놀랍게도, 본 발명에서는 본 발명의 약제의 특정 일부가 강력한 세로토닌 재흡수 억제제이며, 또한 5HT-1A수용체에 효과를 나타냄을 발견하였다. 그러한 화합물은 이전에 공지되지 않은 것으로 믿어진다.
본 발명은 일련의 신규한 화합물, 이들의 제약학적 목적으로서의 사용 방법 및 화합물을 편리하게 투여하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 본 방법에서 유용한 화합물의 범위는 신규한 화합물의 범위보다 다소 넓다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
r은 0 내지 4이고;
s는 0 내지 1이며;
D는 그가 결합된 탄소 원자와 함께 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐,피리다지닐 또는 피리미디닐기를 형성하는 잔기이며;
X는 수소, 페닐, 히드록시 또는 메톡시이고, 단, r이 O인 경우, X는 수소 또는 페닐이며;
R은 하기 화학식 Ⅱ, 하기 화학식 Ⅲ, 하기 화학식 Ⅳ 또는 하기 화학식 Ⅴ의 기:
[화학식 Ⅱ]
-NH-R1
[화학식 Ⅲ]
[화학식 Ⅳ]
[화학식 V]
(여기에서,
점선은 임의로 이중 결합이고;
R1은 피페리디닐, 피페라지노, 모르폴리노 또는 피롤릴(이들은 0 내지 1개의 페닐 또는 벤질기(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 또는 C1-C3알콕시기로 치환됨), 또는 0 내지 4개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)이거나, R1은 하기 화학식 Ⅵ의 기:
[화학식 Ⅵ]
(여기에서,
n 및 m은 독립적으로 4 내지 5이고, 화학식 Ⅵ의 기는 0 내지 1개의 옥소기 및 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환될 수 있다)이거나, R1은 C1-C4알킬(이는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테 트라히 드로피 롤릴, 피 페 라지 닐, 데 트라히 드로푸릴, 벤즈아제 피 닐, 디 벤즈아제 피닐 또는 퀴놀리닐(이들은 0 내지 4개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)로 치환됨)이며;
R2는 히드록시, 수소, 시아노, C1-C4알킬, 또는 (0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환된 페닐 또는 벤질)이거나,
R2는 아미노(이는 페닐 또는 벤질(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸기로 치환됨)로 치환됨)이거나,
R2는 점선이 이중 결합인 경우 존재하지 않으며;
R3은 C1-C4알킬(이는 0 내지 2개의 페닐기(이는 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)로 치환됨)이거나,
R3은 C1-C4알킬(이는 히드록시이미노 또는 히드록시로 치환됨)이거나,
R3은 페녹시(이는 0 내지 1개의 메틸렌디옥시로 치환되거나, 또는 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로기로 치환됨)이거나,
R3은 디 벤조시클로헵테닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시 닐 또는 디 벤조시클로헥
세닐이거나,
R3은 페닐, 나프릴, 테트랄리닐, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 피페리디노 또는 모르폴리노(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 히드록시 또는 트리플루오로메톡시기로 치환되거나, 또는 0 내지 1개의 페닐, 피페리디노닐, 헥사히드로피리다지노닐 또는 피페라지노닐기(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, 옥소, C1-C3알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸기로 치환됨)로 치환됨)이고, 단, R2가 히드록시인 경우, R3은 할로- 또는 트리플루오로메틸-치환된 페닐이 아니며, R2및 R3은 결합하여 C1-C4알킬리덴(이는 0 내지 2개의 페닐기(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸기로 치환됨)로 치환됨)을 형성하며;
R5는 C1-C6알킬이거나,
R5는 C1-C3알킬(이는 벤조디옥시닐 또는 벤조디옥솔릴(이들은 페닐 고리 상에서 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)로 치환됨)이거나,
R5는 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 피라지닐, 쿼놀리
닐, 이소퀴놀리닐, 피리다지닐 또는 퀴나졸리닐(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, 트
리플루오로메틸, C1-C3 알콕시 또는 할로기로 치환됨)이거나,
R5는 하기 화학식 Ⅶ의 기:
[화학식 Ⅶ]
(여기에서,
B는 산소 또는 황이고,
Y는 그가 결합된 원자와 함께 트리아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 피롤릴 고리를 형성하는 잔기이다)이며;
A는 그가 결합된 질소 원자와 함께, a) 아자비시클로(옥틸, 노닐 또는 데실) 기, b) 하기 화학식 Ⅷ, c) 하기 화학식 Ⅸ, 또는 d) 하기 화학식 X의 기:
[화학식 Ⅷ]
[화학식 Ⅸ]
[화학식 X]
(여기에서,
M은 그가 결합된 탄소 원자와 함께 인다닐, 인데널, 피롤리디닐, 테트랄리닐, 벤조피 라닐, 디 히 드로인돌릴, 나프토디 히 드로푸라닐, 벤조디 히 드로티 에 닐, 벤조디 히 드로푸라닐, 벤조디 히드로피 라닐, 나프토디히드로티 에 닐 또는 나프토디히드로피롤릴기 (이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, 옥소, C1-C3알콕시, 피롤리디닐- 또는 피페리디닐-C1-C3알콕시, C1-C2알킬렌디옥시, 페녹시, 벤질옥시, 페닐 또는 할로기로 치환 됨)를 형성하는 잔기이며, 스피로 결합은 방향족 고리에 결합하지 않고;
p는 0 내지 2를 나타내며;
R6및 R7은 독립적우로 페닐기(이는 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)를 나타내거나,
R6및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께 플루오레닐 또는 디히드로안트라세닐기를 형성하거나,
R6및 R7은 수소를 나타내며, 단, 이때 p는 1이 되어서는 안되고;
q는 0 내지 2를 나타내며;
Q는 그가 결합된 원자와 함께 페닐 또는 나프틸기(이들은 0 내지 2개의C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)를 형성하는 잔기이다)를 형성하는 잔기 이며;
R8은 수소 또는 C1-C3알킬이다)이다.
화학식 I의 화합물내에 포함되는, 하기 화학식 XI의 화합물의 종류 또는
그의 제약학적으로 허용가능한 염은 세로토닌 재흡수 억제제의 효능 뿐만 아니라, 5HT-1A수용체에서의 활성을 갖는다:
[화학식 XI]
상기 식에서,
r은 0 내지 3이고;
X는 수소 또는 히드록시이며;
R은 하기 화학식 Ⅲ 또는 하기 화학식 V의 기:
[화학식 Ⅲ]
[화학식 V]
(여기에서,
점선은 임의로 이중 결합이고;
R2는 히드록시 또는 수소이거나, 점선이 이중 결합인 경우 존재하지 않으며;R3은 C1-C4알킬(이는 1 내지 2개의 페닐기(이는 0 내지 2개의 할로기로 치환됨)로 치환됨)이거나,
R3은 디벤조시클로헵테닐 또는 벤조디옥시닐이거나,
R3은 페닐, 벤조티에닐, 나프틸, 인돌릴 또는 피페리디노(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알콕시, 히드록시, 시아노, C1-C3알킬, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로,트리 플루오로메 틸 또는 트리 플루오로메톡시기로 치환됨 )이거나,
R2및 R3은 결합하여 C1-C4알킬리덴(이는 1 내지 2개의 페닐기(이는 0 내지 2개의 할로기로 치환됨)로 치환됨)을 형성하며;
A는 그가 결합된 질소 원자와 함께, 하기 화학식 Ⅷ의 기:
[화학식 Ⅷ]
(여기에서,
M은 그가 결합된 탄소 원자와 함께 벤조피라닐, 나프토디히드로푸라닐, 벤조 디히드로티에닐 또는 벤조디히드로푸라닐기(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 할로기로 치환됨)를 형성하는 잔기이고, 스피로 결합은 방향족 고리에 결합하지 않는다)를 형성하는 잔기이다)이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 XII의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 그러한 사용을 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 제약학적 사용방법을 제공한다:
[화학식 Ⅶ]
상기 식에서,
r은 0 내지 4이고;
s는 0 내지 1이며;
D는 그가 결합된 탄소 원자와 함께, 괴롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐기를 형성하는 잔기이며;
X는 수소, 페닐. 히드록시 또는 메톡시고, 단, r이 0인 경우, X는 수소 또는
페닐이며;
R은 하기 화학식 Ⅱ, 하기 화학식 Ⅲ, 하기 화학식 Ⅳ 또는 하기 화학식 Ⅴ의 기:
[화학식 II]
-NH-R1
[화학식 III]
[화학식 Ⅳ]
[화학식 V]
(여기에서,
점선은 임의로 이숭 결합이고:
민은 피페리디닐, 아다만틸, 피페라지노, 모르폴리노 또는 피롤릴(이들은 0 내지 1개의 페닐 또는 벤질기(이들은0 내지 2개의 C1-C3알킬,-알로, 트리플루오로메틸, 또는 C1-C3알콕시기로 치환됨), 또는 0 내지 4개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시
또는 할로기로 치환됨)이거나,
R1은 하기 화학식 Ⅵ의 기:
[화학식 Ⅵ]
(여기에서,
n 및 m은 독립적으로 4 내지 5이고, 화학식 Ⅵ의 기는 0 내지 1개의 옥소기 및 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환될 수 있다)이거나,
R1은 C1-C4알킬(이는 피롤릴, 아다만틸, 푸릴, 티에닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 데트라히 드로피롤릴, 피페라지닐, 데트라히드로푸릴, 벤즈아제피닐, 디벤즈아제피닐 또는 쿼놀리널(이들은 0 내지 4개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기르 치환됨)로 치환됨)이고;
R2는 히드록시, 수소, 시아노, C1-C4알킬, 또는 (0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환된 페널 또는 벤질)이거나,
R2는 아미노(이는 페닐 또는 벤질(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸기로 치환됨)로 치환됨)이거나,
R2는 점선이 이중 결합인 경우 존재하지 않으며;
R3은 C1-C4알킬(이는 0 내지 2개의 페닐기(이는 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)로 치환됨)이거나,
R3은 C1-C4알킬(이는 히드록시이미노 또는 히드록시로 치환됨)이거나,
R3은 페녹시(이는 0 내지 1개의 메틸렌디옥시로 치환되거나, 또는 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로기로 치환됨)이거나,
R3은 디 벤조시클로헵데닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시 닐 또는 디 벤조시클로헥세닐이거나,
R3은 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 피페리디노 또는 모르폴리노(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 히드록시 또는 트리플루오로메톡시기로 치환되거나, 또는 0 내지 1개의 페닐, 피페리디노닐, 헥사히드로피리다지노닐 또는 피페라지노닐기(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, 옥소, C1-C3알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸기로 치환됨)로 치환됨 )이거나,
R2및 R3은 결합하여 C1-C4알킬리덴(이는 0 내지 2개의 페닐기(이는 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸기로 치환됨)로 치환됨)을 형성하며;
R5는 C1-C6알킬 또는 C1-C4아실이거나,
R5는 C1-C3알킬(이는 페닐, 벤조디옥시닐 또는 벤조디옥솔릴(이들은 페닐고리 상에서 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)로 치환됨)이거나,
R5는 피리디닐, 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리다지닐 또는 쿼나졸리닐(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, 트리플루오로메틸, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)이거나,
R5는 하기 화학식 Ⅶ의 기:
[화학식 Ⅶ]
(여기에서,
B는 산소 또는 황이고,
Y는 그가 결합된 원자와 함께 트리아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 피롤릴 고리를 형성하는 잔기이다)이며;
A는 그가 결합된 질소 원자와 함께, a) 아자비시클로(옥틸, 노닐 또는 데실)기, b) 하기 화학식 Ⅷ, c) 하기 화학식 Ⅸ, 또는 d) 하기 화학식 X의 기:
[화학식 Ⅷ]
[화학식 Ⅸ]
[화학식 X]
(여기에서,
M은 그가 결합된 탄소 원자와 함께 인다닐, 인데닐, 피롤리디닐, 테트랄리닐, 벤조피라닐, 디히드로인돌릴, 나프트디 히 드로푸라닐, 벤조디 히 드로티 에 닐, 벤조디히드로푸라닐, 벤조디히드로피라닐, 나프토디히드로티에닐 또는 나프토디히드로피롤릴기 (이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, 옥소, C1-C3알콕시, 피롤리디닐 - 또는 피페리디닐-C1-C3알콕시, C1-C2알킬렌디옥시, 페녹시, 벤질옥시, 페닐 또는 할로기로 치환됨)를 형성하는 잔기이며, 스피로 걸합은 방향족 고리에 결합하지 않고;
p는 0 내지 2를 나타내며;
R6및 R7은 독립적으로 페닐기(이는 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)를 나타내거나,
R6및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께 플루오레닐 또는 디히드로안트라세닐기를 형성하거나,
R6및 R7은 수소를 나타내며, 단, 이때 p는 1이 되어서는 안되고;
q는 0 내지 2를 나타내며;
Q는 그가 결합된 원자와 함께 페닐 또는 나프틸기(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)를 형성하는 잔기이다)를 형성하는 잔기이며;
R8은 수소 또는 C1-C3알킬이다)이다.
추가로, lA수용체에서의 활성과 세로토닌 재흡수의 억제를 결합시키는 제약학적 사용 방법은 하기 화학식 XIII의 화합물을 투여함으로써 수행된다:
[화학식 XIII]
상기 식에서,
r은 0 내지 3이고;
X는 수소 또는 히드록시이며;
R은 하기 화학식 Ⅲ, 하기 화학식 Ⅳ 또는 하기 화학식 V의 기:
[화학식 Ⅲ]
[화학식 Ⅳ]
[화학식 V]
(여기에서,
점선은 임의로 이중 결합이고;
R2는 히드록시 또는 수소이거나, 점선이 이중 결합인 경우 존재하지 않으며;
R3은 C1-C4알킬(이는 1 내지 2개의 페닐기(이는 0 내지 2개의 할로기로 치환됨)로 치환됨)이거나,
R3은 디벤조시클로헵테닐 또는 벤조디옥시닐이거나,
R3은 페닐, 벤조티에닐, 나프틸, 인돌릴 또는 피페리디노(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알콕시, 히드록시, C1-C3알킬, 시아노, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 트리 플루오로메톡시기로 치환됨 )이거나,
R2및 R3은 결합하여 C1-C4알킬리덴(이는 1 내지 2개의 페닐기(이는 0 내지 2개의 할로기로 치환됨)로 치환됨)을 형성하며;
R5는 페닐, 페닐-C1-C3알킬, 또는 디페닐-C1-C3알킬(이들은 1 내지 2개의 할로, C1-C3알콕시 또는 트리플루오로메틸기로 치환됨)이며;
A는 그가 결합된 질소 원자와 함께, 하기 화학식 Ⅷ의 기:
[화학식 Ⅷ]
(여기에서,
M은 그가 결합된 탄소 원자와 함께 벤조피라널, 나프토디히드로푸라닐, 벤조디히드로티에닐 또는 벤조디히드로푸라닐기(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 할로기로 치환됨)를 형성하는 잔기이며, 스피로 결합은 방향족 고리에 결합하지 않는다)를 형성하는 잔기이다)이다.
또한 추가로, 본 발명은 유효량의 학학식 Ⅶ의 화합물을 세로트닌 1A수용체에 효과를 나타내는 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 세로트닌 1A수용체에 효과를 나타내는 방법을 제공한다. 더 특정한 치료 방법은 담배 또는 니코틴의 사용 중단 또는 부분적인 중단에 의해 발생된 증상을 경감시키는 방법; 불안증 치료 방법; 및 우울증, 고혈압, 인식 장애, 정신병, 수면 장애, 위운동 장애, 성기능 부전증, 뇌 외상, 기억 상실, 식습관 질병 및 비만, 약물 남용, 강박증, 공포감 및 편두통으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료 방법을 포함하며, 이들 방법은 유효량의 화학식 XII의 화합물을 상기 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명은 담배 또는 니코틴의 사용 중단 또는 부분적인 중단에 의해 발생된 증상을 경감시키는 방법;및 뇌 내 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 이용성을 증가시키는데 있어서 세로토닌 재흡수 억제제의 작용을 강화시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 XII의 화합물을 세로토닌 재흡수 억제제와 조합으로 상기 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 XIII의 화합물을 세로토닌의 재흡수를 억제하는 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 재흡수의 억제 방법을 제공하고;환자의 세로토닌 1A수용체가 또한 영향을 받는 세로토닌 재흡수의 억제 방법은 유효량의 동일한 화합물 중 하나를 투여함으로써 추가로 제공된다.
우울증의 치료, 또는 불안증 및 우울증의 동시 치료 방법은 또한 유효량의 화학식 XIII의 화합물을 상기 치료를 요하는 환자에게 투여함으로써 제공된다.
추가로, 화학식 XIII의 화합물은 투여는 또한 강박증, 비만, 편두통, 통증, 특히 신경성 통증, 이상 식욕 항진증, 월경전 증후군 또는 황체후기 증후군, 알코올 중독증, 담배 남용, 공포감, 불안증, 외상후 스트레스 질병, 기억 상질, 노인성 치매, 사회공포증, 주의력 결여 고활동증, 분열성 행동 질환, 충동 제어 질병, 경계 인격 질병, 만성 피로 중후군, 조루, 발기 불능, 신경성 식욕 부진증, 수면 장애, 자폐증, 실어증 및 발모광(trichotillomania)로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에서, 모든 농도, 량, 비율 등의 설명은 달리 설명하지 않으면 중량 단위로 표현될 것이다. 모든 온도는 ℃이다.
상기 화합물의 일반적인 설명은 그들의 특성을 숙련인들에게 설명하기에 충분한 것으로 믿어지며, 하기 실시예에 대하여 또한 유의해야 한다. 오해가 발생하지 않도록 일부 부가적인 설명을 제공할 것이다.
일반적인 설명에서, 일반적인 화학 용어는 모두 그들의 보통의 통상적인 의미로 사용된다. 예를 들면, 저급 알킬 및 알콕시기는 기의 크기에 의존하여, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부릴, t-부틸, 펜릴,3-메틸부릴, 헥실 및 분지된 헥실기, 및 상응하는 알콕시기를 포함하며, 이는 개별적으로 명명된 기에 의해 허용될 수 있는 바와 같다. R1 모르폴리노기 상에 0 내지 4개의 알킬, 알콕시 또는 할로기가 허용되는 것과 같이, 기 상에 많은 가능한 치환기가 허용되는 경우, 독자는화학적으로, 전기적으로 및 입체적으로 알맞은 치환체만이 의도되는 것을 이해할 것이다.
상기 화학식에서, 용어 할로는 플루오로, 클로로, 브르모 또는 요오도를 지칭하는 것으로 사용된다.
D기는 가장 빈번하게는 인돌릴이지만 또한, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐 등일 수 있는 바이시클릭 질소-함유 헤테로환을 형성한다.
아래 첨자 r 및 s는 7개의 메틸렌기가 연결기 알킬렌 사슬내에 존재할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 사슬은 에틸 내지 헵틸까지의 직쇄 알킬이며, 이는 도시된 바와 같이 X기로 치환될 수 있다. 바람직한 기는 수소 및 히드록시이다.
용어 C4-C8시클로알킬알콕시는 시클로프로필메톡시, 시클로헥실에톡시, 시클로펜틸메톡시 등과 같은 기를 포함한다.
상기 화학식에서, 화합물의 성분, 예를 들면, 화학식 IV의 기는 기본 구조에의 부착 지점을 나타내는 방식으로 설명된다. 예를 들면, 화학식 W에서, 부착은 반드시 피페라지닐 고리의 1-위치에 있으며, 치환체 R5는 4-위치에 있다.
화학식 III의 기는 R2및 R3기가 4-위치에 있고, 임의의 R8기가 고리의 다른 위치에 있는 피페리딘 또는 테트라히드로피리딘이다. R3기는 몇가지 정의 중 임의의 것을 나타낼 수 있지만, R2및 R3기는 모두 상대적으로 단순하여, 독자는 그들의 특성을 쉽게 이해할 것이다. 그러나, 발명의 요약에서 전술된 바와 같이, 본 발명의 신규한 화합물이 R2및 R3치환기의 특정 조합을 포함하지 않음을 주의해야 한다.
한편, 피페라지노닐과 같은 R3기의 치환체 부분이 그러한 것과 같이, 디벤조시클로헵텐 또는 나프틸과 같은 벌키 R3기가 임의의 합리적인 배향으로 결합될 수 있음을 주목할 수 있다.
예를 들면, R1의 정의에서 알킬 상에 치환된 피롤릴기와 같이, 기의 배향이 설명되지 않는 경우, 임의의 합리적인 배향이 사용될 수 있는 것으로 의도된다. 따라서, 피롤릴기는 2- 또는 3-위치에서 치환될 수 있으며, 그 자체는 뜻대로 알킬, 알콕시 또는 할로기로 치환될 수 있다. 한편, 비합리적이거나 불가능한 치환기를 설명하려는 의도는 없다.
화학식 Ⅵ의 스피로-연결된 기는 전형적으로 하기와 같은 구조를 나타낸다:
화학식 Ⅶ의 융합된 아릴 헤테로시클릭기는 예를 들면, 하기의 구조를 나타낸다.
화학식 V의 기는 4가지 정의를 가지며, 그 중 화학식 Ⅷ의 기가 바람직하다. 화학식 Ⅷ은 M이 지정된 시클릭기 중 하나를 형성하기 위해 필수적인 원자를 나타내는 스피로 구조를 나타낸다. M기 중 몇몇은 나프토디히드로피롤릴과 같은 다중고리 구조이고, 여기에서 하나 이상의 고리는 방향족이고 하나의 고리는 방향족이 아니다. 숙련된 독자는 물론, 반드시 방향족이 아닌 M기의 고리에 의해 스피로 결합이 형성됨을 이해할 것이다. 예를 들면, 반드시 나프토디히드로피롤릴 중 디히드
로피롤릴기가 스피로 결합을 형성할 것이다.
그러한 M기의 비방향족 고리는 스피로 결합에서 헤테로 원자가 놓이지 않는 임의의 알맞은 방식으로 배향될 수 있다. 일부 명명안은 벤조디히드로티에닐기를 황 원자가 1-위치에 있는 것으로 설명하고, 황 원자가 2-위치에 있는 경우 이소디히드로벤조티에닐로 명명할 것이다. 그러나, 본 명세서에서는, 그러한 모든 화합물을 벤조디히드로티에닐로 명명하고, 황 원자의 위치를 화학명에서 숫자로 지시한다. 모든 M기를 명명하는데 동일한 원리의 명명법을 적용한다. 하기 실시예는 많은 전형적인 M기, 및 몇몇의 복합체, 및 특히 스피로를 예시하고, 이해를 돕기 위해 실시
예에 R기를 도시한다.
시클릭 구조가 옥소기로 치환되는 경우, 예를 들면, 화학식 Ⅷ의 기가 옥소로 치환되는 경우, 옥소기가 시클릭 구조의 방향속 고리를 점령하지 않을 것이 이해될 것이다. 또한, 그러한 기가 토토머 구조를 형성할 수 있으며, 여기에서, 산소는 히드록시 형태에 있고, 이중 결합은 시클릭 구조내에 형성됨이 이해될 것이다.
하기 실시예는 스피로 M기를 갖는 많은 화합물의 합성을 나타낸다. 바람직한 그러한 화합물의 한 기가 스피로 고리가 종종 옥소기를 포함하며 페닐 또는 나프틸기에 융합된 디히드로푸란인 기를 포함하는 것이 이해될 것이다. 각각의 경우, 본원에서 바람직한 화합물의 지정은 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는것이 이해될 것이다. 그러한 화합물 상의, 특히, 기의 페닐 또는 나프틸 부분 상의 적절한 치환체는 알콕시, 벤질옥시 및 할로를 포함한다.
화학식 Ⅷ의 스피로-융합된 기는 하기와 같은 기를 나타낸다. 한편, M에 의해 형성된 기에 의해 형성되는 헤테로시클릭기가 임의의 알맞은 배향으로 배열되며, 단, 방향족 기는 스피로 결합을 형성하지 않을 수 있는 것이 의도되며, 불가능한 기 또는 숙련된 유기 화학자에 의해 합성될 수 없는 것을 설명하려는 의도는 없다.
화학식 K의 기는 동일한 탄소 원자 상에 R6및 R7치환체를 갖는 4 내지 6개의 메틸렌기의 폴리메틸렌이미노이다. 이들 치환체는 페닐 또는 치환된 페닐기또는 수소를 나타낼 수 있거나, R6및 R7은 결합하여 스피로-연결된 플루오레닐 또는 디히드로안트라세닐기를 형성할 수 있다.
화학식 X의 기는 페닐 또는 나프틸기에 융합된 4 내지 6개의 메틸렌기의 폴리 메틸렌기 이다.
화학식 XI 및 XIII의 화합물은 본 명세서에 설명된 화합물의 특정한 종류를 구성하며, 이는 5HT-1A수용체에서의 길항제로서 및 세로토닌 재흡수의 억제제로서 그들의 이중 활성에서 독특하다. 이중 활성 화합물이 화학식 I 및 XII내에 포함되며 화합물의 더 넓은 기를 설명하는 바와 동일한 방식으로 설명됨을 알 수있을 것이다. 화학식 XIII의 화합물이 화학식 XI 의 화합물에 포함되지 않는 R기가 화학식 IV의 피페라진인 종류를 포함하며, 따라서, 화학식 IV의 R5기가 또한 화학식 XIII에 포함됨이 주목될 것이다.
본 명세서에서 설명된 화합물은 매우 활성이고 중요하며, 본 발명의 치료 방법에서 특히 유용하지만, 특정 종류의 화합물이 바람직하다. 하기 문단은 그러한 바람직한 종류를 설명한다. 특정한 종류가 치료 방법 종에만 포함되며 신규한 화합물의 정의 내에 있지 않는 것을 제외하고는, 바람직한 종류가 본 발명의 치료 방법 및 신규한 화합물에 모두 적용가능함이 이해될 것이다. 특정 기가 바람직한 것으로서 지칭되는 경우, 그의 허용가능한 치환체도 의도되는 것이 추가로 이해될 것이며;
예를 들면, R1이 아다만틸로 치환된 C1-C4알킬인, 바람직한 종류는 일반식에 도시된 가능한 알킬, 알콕시 또는 할로 치환체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
화합물의 바람직한 종류의 제 1 군은 화학식 XI 및 XIII의 화합물에 적용가능하다:
1) r은 1 내지 2이고;
2) r은 1이며;
3) X는 수소이며;
4) X는 히드록시이며;
5) R은 화학식 III의 기이며;
6) R은 화학식 IV의 기이며;
7) R은 화학식 V의 기이며;
8) 점선은 이중 결합을 나타내지 않고, R2는 수소이며;
9) R3은 C1-C2알킬(이는 1 내지 2개의 페닐기로 치환됨)이며;
10) R3은 페닐 또는 나프틸이며;
11) R3은 벤조티에닐 또는 인돌릴이며;
12) R3은 피페리디노이며;
13) R3은 벤조티에닐(이는 1 내지 2개의 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기로 치환됨)이며;
14) R3은 인돌릴(이는 1 내지 2개의 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기로 치환됨)이며;
15) M은 벤조피라닐기를 형성하며;
16) M은 나프토디히드로푸라닐기를 형성하며;
17) M은 벤조디히드로티에닐기를 형성하며;
18) M은 벤조디히드로푸라닐기를 형성하며;
19) M에 의해 형성된 기는 1 내지 2개의 알콕시 또는 벤질옥시기로 치환되며;
20) M에 의해 형성된 기는 1 내지 2개의 페닐기로 치환되며;
21) M에 의해 형성된 기는 1 내지 2개의 알콕시, 벤질옥시 또는 할로기로 치
22) R5는 페닐이며;
23) R5는 페닐-C1-C3알킬이며;
24) M에 의해 형성된 기는 디페닐-C1-C3알킬이며;
25) 화합물은 제약학적으로 허용가능한 염이다.
하기의 바람직한 정의는 화학식 I 및 XII의 화합물에 적용된다:
a) X는 히드록시이고;
b) X는 수소이며;
c) R1은 피페리디닐, 피페라지노, 모르폴리노 또는 피롤릴이며;
d) R1은 아다만틸이며;
e) R1은 화학식 M의 기이며;
f) R1은 C1-C2알킬(이는 피롤릴, 아다만틸, 푸릴, 티에닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 피페 리디닐, 테트라히드로피롤릴, 피페라지닐, 테트라히드로푸릴, 벤즈아제피닐, 디벤즈아제피닐 또는 퀴놀리닐로 치환됨)이며;
g) R1은 C1-C4알킬(이는 아다만틸로 치환됨)이며;
h) R1은 C1-C4알킬(이는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 벤즈아제피닐 또는 디벤즈아제피닐로 치환됨)이며;
i) R1은 C1-C4알킬(이는 피리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라히드로피롤릴, 피페 라지닐, 데트라히드로푸릴 또는 퀴놀리닐로 치환됨 )이며;
j) R2는 히드록시 또는 수소이며;
k) R2는 시아노, 알킬, 또는 (0 내지 2개의 알킬, 알콕시 또는 할로기로 치환된 페닐 또는 벤질)이며;
1) R2는 히드록시이며;
m) R3은 알킬(이는 페닐로 치환됨)이며;
n) R3은 페녹시이며;
o) R3은 페닐이며;
p) R3은 나프틸 또는 피페리디노이며;
q) R3은 페닐(이는 알킬, 알콕시, 알킬렌디옥시, 할로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환됨 )이며;
r) R5는 알킬이며;
s) R5는 알킬(이는 벤조디옥시닐, 페닐 또는 벤조디옥솔릴로 치환됨)이며;
t) R5는 피리디딜, 피리미디딜, 피라지닐, 쿼놀리닐, 이소쿼놀리닐, 페닐, 피리다지닐 또는 퀴나졸리닐이며;
u) R5는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소쿼놀리닐, 피리다지닐
또는 쿼나졸리닐이며;
v) R은 화학식 II의 기이며;
w) R은 화학식 III의 기이며;
x) R은 화학식 IV의 기이며;
y) R은 화학식 V의 기이며;
z) R5는 화학식 VII의 기이며;
aa) A는 화학식 VIII의 기이며;
ab) A는 화학식 X의 기이며;
ac) A는 화학식 X의 기이며;
ad) M은 벤조피라닐, 벤조디히드로피라닐, 나프토디히드로푸라닐 또는 벤조디히드로푸라닐기를 형성하며;
ae) M은 벤조디히드로티에닐 또는 나프토디히드로티에닐기를 형성하며;
af) M은 피롤리디닐, 디히드로인돌릴 또는 나프토디히드로피롤릴기를 형성하며;
ag) M은 인다닐, 인데닐 또는 테트랄리닐기를 형성하며;
ah) 화합물은 염이며;
ai) 할로는 클로로, 브로모 또는 플루오로이며;
aj) 점선은 이중 결합을 나타내지 않고 R2가 존재하며;
ak) D는 피롤릴기를 형성하며;
al) D는 이미다졸릴기를 형성하며;
am) D는 피리디닐기를 형성하며;
an) D는 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐기를 형성하며;
ao) r은 1 내지 3이며;
ap) r은 1이며;
aq) X는 수소, 히드록시 또는 메톡시이며;
ar) X는 수소 또는 히드록시이며;
as) R1은 테트랄리닐 또는 나프틸이며;
at) R3은 벤조디옥솔릴 또는 벤조디옥시닐이며;
au) R3은 나프릴 또는 테트랄리닐이며;
av) R3은 테트라졸릴 또는 벤즈이미다졸릴이며;
aw) R3은 인돌릴, 벤조푸릴 또는 벤조티에닐이며;
ax) R3은 인돌릴(이는 1 내지 2개의 알킬, 알콕시, 시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 히드록시 또는 트리플루오로메톡시기로 치환됨)이며;
ay) R3은 벤조티에닐(이는 1 내지 2개의 알킬, 알콕시, 시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 히드록시 또는 트리플루오로메톡시기로 치환됨)이며;
az) R5는 나프틸 또는 데트랄리닐이며;
ba) R5는 인돌릴이며;
bb) R5는 벤조푸릴 또는 벤조티에닐이며;
bc) R5는 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이며;
bd) M에 의해 형성된 기는 0 내지 2개의 알킬, 옥소, 알콕시, 페닐 또는 할로기로 치환되며;
be) M에 의해 형성된 기는 0 내지 2개의 알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시기로 치환되며;
bf) M에 의해 형성된 기는 피롤리디닐- 또는 피페리디닐-C1-C3알콕시기로 치환되며;
bg) s는 0이다.
추가로, 화학식 I의 화합물의 바람직한 종류는 하기 화학식 Ia의 아종 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 Ia]
상기 식에서,
X는 수소, 히드록시 또는 메톡시이고;
R은 하기 화학식 II, 하기 화학식 III, 하기 화학식 IV 또는 하기 화학식 V의 기:
[화학식 II]
-NH-Rl
[화학식 III]
[화학식 IV]
[화학식 V]
(여기에서,
R1은 피페리디닐, 피페라지노, 모르폴리노 또는 피롤릴(이들은 0 내지 1개의 벤질기 또는 0 내지 4개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)이거나,
R1은 하기 화학식 VI의 기:
[화학식 VI]
(여기에서,
n 및 m은 독립적으로 4 내지 5이고, 화학식 M의 기는 0 내지 1개의 옥소기 및 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환될 수 있다)이거나,
R1은 C1-C4알킬(이는 괴롤릴, 푸릴, 티에닐, 피리디널, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라히드로피롤릴, 피페라지 닐, 테트라히드로푸릴, 벤즈아제피 닐, 디 벤즈아제피닐 또는 퀴늘리닐(이들은 0 내지 4개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)로 치환됨)이고;
R2는 히드록시, 수소, 시아노, C1-C4알킬, 또는 (0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환된 페닐 또는 벤질)이며;
R3은 C1-C4알킬(이는 0 내지 2개의 페닐기(이는 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)로 치환됨)이거나,
R3은 페녹시(이는 0 내지 1개의 메틸렌디옥시로 치환되거나, 또는 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로기로 치환됨)이거나,
R3은 디벤조시클로헵텐 또는 디벤조시클로헥센이거나,
R3은 페닐, 나프틸, 피페리디노 또는 모르폴리노(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C2알킬렌디옥시, 트리플루오로메틸, 히드록시 또는 트리플루오로메톡시기로 치환되거나, 또는 0 내지 1개의 페닐, 피페리디노닐, 헥사히드로피리다지노닐 또는 피페라지노닐기(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, 옥소, C1-C3알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸기로 치환됨)로 치환됨)이고, 단, R2가 히드록시인 경우, R3은 할로- 또는 트리플루오로메틸-치환된 페닐이 아니며,
R5는 C1-C6알킬 또는 C1-C4아실이거나,
R5는 C1-C3알킬(이는 벤조디옥시닐 또는 벤조디옥솔릴(이들은 페닐 고리 상에서 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)로 치환됨)이거나,
R5는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 쿼놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리다지닐 또는 퀴나솔리닐(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, 트리플루오로메틸, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)이거나,
R5는 하기 화학식 VII의 기:
[화학식 VII]
(여기에서,
B는 산소 또는 황이고,
Y는 그가 결합된 원자와 함께 트리아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 피롤릴 고리를 형성하는 잔기이다)이며;
A는 그가 결합된 질소 원자와 함께, a) 아자비시클로(옥틸, 노닐 또는 데실)기, b) 하기 학학식 VIII, c) 하기 화학식 VIII, 또는 d) 하기 화학식 X의 기:
[화학식 VII]
[화학식 IX]
[화학식 X]
(여기에서,
M은 그가 결합된 탄소 원자와 함께 인다닐, 인데닐, 피롤리디닐, 테트랄리닐, 벤조피 라닐, 디히 드로인돌릴, 나프트디 히 드로푸라닐, 벤조디 히 드로티 에 닐, 벤조디히드로푸라닐, 벤조디히드로피라널, 나프트디히드로티에닐 또는 나프토디히드로피롤릴기 (이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, 옥소, C1-C3알콕시, 페널 또는 할로기로 치환됨)를 형성하는 잔기이며, 스피로 결합은 방향족 고리에 결합하지 않고;
p는 0 내지 2를 나타내며;
R6및 R7은 독립적으로 페닐기(이는 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)를 나타내거나,
R6및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께 플루오레닐 또는 디히드로안트라세닐기를 형성하거나,
R6및 R7은 수소를 나타내며, 단, 이때 p는 1이 되어서는 안되고;
q는 0 내지 2를 나타내며;
Q는 그가 결합된 원자와 함께 페닐 또는 나프틸기(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)를 형성하는 잔기이다)를 형성하는 잔기이며;
R8은 수소 또는 C1-C3알킬이다)이다.
본 발명의 다른 바람직한 태양은 하기 화학식 XIIa의 아종에 의해 설명된 화학식 XII의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 사용 방법이다:
[화학식 XIIa]
상기 식에서,
X는 수소, 히드록시 또는 메톡시이고;
R은 하기 화학식 II, 하기 화학식 III, 하기 화학식 IV 또는 하기 화학식 V의 기:
[화학식 II]
-NH-Rl
[화학식 III]
[화학식 IV]
[화학식 V]
(여기에서,
R1은 피페리디닐, 아다만틸, 피페라지노, 모르폴리노 또는 괴롤릴(이들은 0 내지 1개의 벤질기 또는 0 내지 4개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)이거나,
R1은 하기 화학식 M의 기:
[화학식 VI]
(여기에서,
n 및 m은 독립적으로 4 내지 5이고, 화학식 VI의 기는 0 내지 1개의 옥소기 및 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환될 수 있다)이거나,
R1은 C1-C4알킬(이는 피롤릴, 아다만틸, 푸릴, 티에닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라히 드로피 롤릴, 피 페 라지 닐, 테트라히 드로푸릴, 벤즈아제피닐, 디벤즈아제피닐 또는 퀴놀리닐(이들은 0 내지 4개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)로 치환됨)이고;
R2는 히드록시, 수소, 시아노, C1-C4알킬, 또는 (0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환된 페닐 또는 벤질)이며;
R3은 C1-C4알킬(이는 0 내지 2개의 페닐기(이는 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)로 치환됨)이거나,
R3은 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴(이들은 0 내지 2개의 페닐, 옥소, C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)이거나,
R3은 페녹시(이는 0 내지 1개의 메틸렌디옥시로 치환되거나, 또는 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로기로 치환됨)이거나,
R3은 디벤조시클로헵텐 또는 디벤조시클로헥센이거나,
R3은 페닐, 나프틸, 피페리디노 또는 모르폴리노(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C2알킬렌디옥시, 트리플루오로메틸, 히드록시 또는 트리플루오로메톡시기로 치환되거나, 또는 0 내지 1개의 페닐, 피페리디노닐, 헥사히드로피리다지노닐 또는 피페라지노닐기(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, 옥소, C1-C3알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸기로 치환됨)로 치환됨)이며;
R5는 C1-C6알킬 또는 C1-C4아실이거나,
R5는 C1-C3알킬(이는 벤조디옥시닐, 페닐 또는 벤조디옥솔릴(이들은 페닐고리 상에서 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)로 치환됨)이거나,
R5는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 쿼놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페닐, 피리다지닐 또는 퀴나졸리닐(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, 트리플루오로메틸, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)이거나,
R5는 하기 화학식 VII의 기:
[화학식 VII]
(여기에서,
B는 산소 또는 황이고,
Y는 그가 결합된 원자와 함께 트리아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 피롤릴 고리를 형성하는 잔기이다)이며;
A는 그가 결합된 질소 원자와 함께, a) 아자비시클로(옥틸, 노닐 또는 데실)기, b) 하기 화학식 VIII, c) 하기 화학식 IX, 또는 d) 하기 학학식 X의 기:
[화학식 VIII]
[화학식 IX]
[화학식 X]
(여기에서,
M은 그가 결합된 탄소 원자와 함께 인다닐, 인데닐, 피롤리디닐, 테트랄리닐,벤조피라닐, 디히드로인돌릴, 나프토디 히드로푸라닐, 벤조디히드로티에닐, 벤조디히드로푸라닐, 벤조디히드로피라닐,나프토디히드로티에닐 또는 나프토디히드로피롤릴기 (이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, 옥소, C1-C3알콕시, 페닐 또는 할로기로 치환됨)를 헝성하는 잔기이며, 스피로 결합은 방향족 고리에 결합하지 않고;
p는 0 내지 2를 나타내며;
R6및 R7은 독립적으로 페닐기(이는 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)를 나타내거나,
R6및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께 플루오레닐 또는 디히드로안트라세닐기를 형성하거나,
R6및 R7은 수소를 나타내며, 단, 이때 p는 1이 되어서는 안되고;
q는 0 내지 2를 나타내며;
Q는 그가 결합된 원자와 함께 페닐 또는 나프틸기(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)를 형성하는 잔기이다)를 형성하는 잔기이며;
R8은 수소 또는 C1-C3알킬이다)이다.
상기 화합물은 5HT-1A수용체에 효과를 나타내는 방법, 특히 길항하는 방법 및 5HT-lA수용체에 대한 그들의 효과와 관련된 치료 방법에서 사용된다. 그러한 치료 방법은 화학식 I의 화합물을 특히, 담배 또는 니코틴 사용의 중지 또는 부분적인 중지에 의해 발생되는 증상을 경감하는 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 그러한 중상의 경감 방법을 포함한다.
추가로, 그러한 치료 방법은 불안증, 우울증, 고혈압, 인식 장애, 정신병, 수면장애, 위운동 장애, 성기능 부전, 뇌 외상, 기억 상실, 식습관 질환 및 비만, 약물 남용, 강박증, 공포감 및 편두통의 치료 방법을 포함한다. 추가의 그러한 방법은 상기 아종의 화합물을 재흡수 억제제와 조합으로 투여함으로써 세로토닌 재흡수 억제제의 작용을 강화시긴다.
독자는 상기 화합물의 바람직한 종류가 부가적으로 더 넓거나 더 좁은 종류의 바람직한 화합물을 형성하기 위해 혼합될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 특정 화합물이 특히 활성이거나 선택적이고, 따라서, 다른 화합물 및 화합물의 종류보다 훨씬 더 바람직하다. 5HT-1A수용체에서 소정의 효과를 생성시키는데 사용하기 위한 가장 바람직한 화합물은 바로 다음 섹션의 실시예 63, 71, 78, 79, 82, 88, 94, 126 및 189의 화합물이다. lA수용체에서 및 또한 세로토닌 재흡수 억제제로서의 이중 활성올 갖는 가장 바람직한 화합물은 실시예 64, 89, 193, 197, 196, 205, 154 및 151의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 특성상 염기성이므로, 따라서 이들은 임의의 많은 무기산 및 유기산과 반응하여 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성한다. 본 발명의 화합물의 유리 아민의 일부가 실온에서 전형적으로 오일이므로, 조작 및 투여의 용이함을 위해 유리 아민을 그들의 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것이 바람직하며, 이는 후자가 일상적으로 실온에서 고체이기 때문이다.
그러한 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용된 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 카르본산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다. 따라서, 그러한 제약학적으로 허용가능한 염의 예는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히 드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요다이드, 아세테이트, 프로피 오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피오레이트, 옥살레이트, 말로네이 트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트,β -히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르타레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등이다. 바람직한 제약학적으로 허용가능한 염은 염산 또는 말레인산으로 형성된 염이다.
많은 화학식 I의 화합물은 광학 이성질체를 형성할 수 있다. 특히, X가 히드록시 또는 메톡시인 화합물은 X가 결합된 탄소 원자에서 비대칭 중심을 갖는다. 추가로, 많은 R기가 다중 광학 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, X가 결합된 비대칭 중심이 S-(-) 형으로 존재하는 것이 바람직하다. 그러나, 본 발명의 화합물이 비대칭형의 지시없이 명명되는 경우, 임의의 및 모든 가능한 비대칭형이 의도된다.
본 화합물의 합성은 관련된 공지 화합물의 합성을 위한 통상적인 방법에 의해 수행된다. 일반적으로, 합성은 Het-옥시프로판기를 공급하는 하나의 중간물질을 아민기 R을 공급하는 중간물질과 반응시키는 것을 포함한다. 용어 Het는 본원에서하기 기를 간략하게 지칭하기 위해 사용될 것이다:
X가 히드록시인 화합물을 제조하려는 경우, 가장 유용한 중간물질은 4-옥시라닐알콕시-Het이며, 이는 R기를 제공하는 아민 화합물과 쉽게 반응된다. 옥시라닐 중간물질은 공지된 방법에 의해 라세미체 또는 두 에난티오머로서 쉽게 제조된다. R이 화학식 II인 화합물을 제조하려는 경우, 반응물은 아다만틸아민과 같은 단순 아민이며; 더 복잡한 기를 제조하려는 경우, 옥시라닐기는 적절한 헤테로환의 질소 원자와 쉽게 반응하여 원하는 생성물을 우수한 수율로 생성한다. 주변 온도 내지 약100℃의 완화한 반응 조건이 만족스러우며, 반응물에 대해 불활성이고 적절한 용해력을 갖는 임의의 용매를 사용할 수 있다. 바람직한 반응 조건은 메탄올과 같은 알코올 중에서 주변 압력하의 환류 온도이다. 촉매 또는 활성화제는 필수적이지 않으며, 통상의 분리 절차가 유효하다. 하기 실시예는 그러한 방법에 의한 본 발명의 많은 화합물의 합성을 예시한다. 방법을 단일 비대칭형인 중간물질로 수행하는 경우, 라세미화는 조금 또는 전혀 관찰되지 않으며, 따라서, 소정의 단일 비대칭형 생성물이 수득된다.
본 화합물의 합성의 다른 편리한 방법은 임의로 페닐, 히드록시 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 1-클로로(Het-옥시)알칸의 사용에 의한 것이다. 대안적으로, 물론, 클로로대신 술포네이트, 특히 메탄-술포네이트 또는 톨루엔술포네이트, 브로모 등과 같은 다른 이탈기를 Het-옥시알칸 상에 사용할 수 있다. Het-옥시알칸 중간물질은 임의의 편리한 산 소거제의 존재 하에, R기를 제공하는 아민-함유 중간물질과 반웅된다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카보네이트, 비카보네이트 및 히드록시드와 같은 통상의 염기가 산 소거제로서 유용하며, 트리알킬아민 및 트리알카늘
아민과 같은 일부 유기 염기도 유용하다. 그러한 반응을 위한 반응 매질은 염기성 조건하에 불활성인 임의의 편리한 유기 용매일 수 있고, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르 멎 할로겐화된 알칸 용매가 유용하며, 유기 화학자는 이를 쉽게 이해할 것이다. 일반적으로, 반응은 주변 온도 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 특히 약 50℃ 내지 약 100℃와 같은 승온에서 수행될 것이다.
Het 중간물질의 합성 방법은 분리된 그의 에난티오머의 제조 방법과 함께 문헌에 개시되어 있으며, 독자는 그를 수득하기 위해 도움을 요구할 필요가 없을 것이다.
X가 메톡시인 중간물질,(Het-옥시)-메톡시알칸은 디메틸 메톡시알칸디온산으로부터 가장 잘 제조되며, 이를 먼저 리튬 알루미늄 하이드리드와 반웅시켜 과량의 시약으로 켄칭시킨 후 디히드록시메톡시알칸을 수득한다. 이 중간물질을 디토실레이트로 전환시키고, 이를 히드록시-Het와 반응시켜 알칸의 말단에서 토실 보호기를 갖는 소정의 중간물질을 제조한다. R기를 제공하는 중간물질과의 반응은 보통 이 중간물질로 수행된다.
유사하게, 아민-함유 R기를 제공하는 중간물질은 모두 문헌에서 발견할 수 있는 통상의 절차에 의해 제조된다. A가 화학식 VIII인 화학식 V의 스피로기에 대해 구체적으로 언급할 것이며, 이는 다소 통상적이지 않다. 이들의 제조 방법은 문헌에서 발견되며, 하기 문헌이 유용한 것으로 지적된다.
막서 등[Marxer 등, J.Org. Chem·,40,1427-1433,(1975)]
파햄 등[Parham 등, J.0rg. Chem.,41,2628-2635,(1976)]
야마토 등[Yamato 등, J. Med. Chem.,24,194-198,(1981)]
에반스 등[Evans 등, J. Med. Chem.,35,3919-3927,(1992)]
에팬지 등[Efange 등, J. Med. Chem.,37,2574-2582,(1994)]
챔버스 등[Chambers 등, J. Med. Chem.,35,2033-2039,(1992)]
스피로피페리딘 중간물질은 일반적으로 4-피페리디논 또는 4-위치에서 활성화된 기를 갖는 피페리딘을 피페리딘의 4-위치를 공격하여 필요한 시클릭 구조를 형성할 수 있는 시약과 반응시킴으로써 제조된다. 예를 들면, 피페리딘에 스피로로 결합된 기가 디히드로푸란 고리인 경우, 출발 물질은 N-알킬화된-4-피페리디논이며, 이를 페닐 또는 나프틸 고리 상에서 소정의 치환체를 갖는 N,N-이치환된 벤즈아미드 또는 나프틸아미드와 반응시킨다. 먼저 아미드를 알킬리튬 시약과 반응시켜 금속화된 유도체를 형성한다. 이러한 유도체와 피페리디논의 반응은 피페리디논의 케톤을 공격한다. 양성자 공급원, 특히 희석 광산으로의 켄칭의 두 번째 단계는 디히드로푸란 고리를 환상화시켜 그를 부가된 옥소기와 함께 이탈시킨다. 원하는 경우 생성물을 보란으로 처리하여 환원시킬 수 있으며, 피페리딘의 질소를 과량의 1-클로로에틸클로로포르메이트로 탈알킬화시킨다. 이어서, 스피로 중간물질을 인돌 중간물질과 직접 반응시킨다.
피페리딘을 연결하는 기가 디히드로티에닐기인 경우, 합성 방법은 유사하지만, 출발 물질은 1-머캅토메틸기를 갖는 페닐 또는 나프틸 화합물이다. 브롬 또는 다른 강한 이탈기는 머캅토메틸기에 대해 오르쏘이다. 피페리디논과의 반응에 이어, 루이스산 또는 양성자산으로 켄칭시켜 소정의 벤조디히드로티에닐 또는 나프토디히드로티에닐 스피로기를 생성한다. 피란 및 디히드로피란 스피로기를 제조하는방법은 실질적으로 동일하게 진행되지만,1-머캅토메틸기 대신 1-히드록시메틸을 갖는 화합물로 출발한다.
화학식 VIII의 스피로피페리딘기 상의 치환체는 페닐 또는 나프틸 출발물질에서 기원하지 않는다면 통상의 방법에 따라 후자의 단계에 놓일 수 있다.
인다닐, 인데닐 또는 테트랄리닐기를 포함하는 화학식 VIII의 스피로 화합물은, 칼륨 헥사메틸디실릴아미드와 같은 강염기로 처리하여 염을 형성함으로써 원하는 결합 위치에서 활성화된, 상응하는 인단, 인덴 또는 테트랄린으로부터 직접 제조되며, 이를 질소 상에서 t-부톡시카르보닐과 같은 보호기를 갖는 디(2-클로로에틸)아민과 반응시킨다. 원하는 스피로피페리딘은 단일 단계로 생산되지만, 피페리딘의 질소 상에 보호기가 남는다. 통상의 방법에 의해 탈보호시켜 원하는 중간물질을 제
조한다.
유사하게, 피롤리디닐, 디히드로인돌리닐 또는 나프토디히드로피롤릴기를 갖는 스피로 중간물질은 질소 상에서 t-부톡시카르보닐과 같은 보호기를 갖는 2-옥소피롤리딘을 보호된 디(2-클로로에틸)아민과 반응시킴으로써 제조된다. 5-원 고리상에서 옥소기, 및 피페리딘 질소 상에서 보호기를 갖는 소정의 스피로피페리딘이 수득된다. 탈보호는 통상적이며, 원하는 경우 옥소기를 리튬 알루미늄 하이드리드 또는 다른 통상의 시약으로 환원시킬 수 있다. 하기의 제조예는 그러한 중간물질의 합성을 추가로 설명한다.
R이 화학식 III의 피페리딘 또는 테트라히드로피리딘이고, R3이 나프틸 또는 인돌과 같은 시클릭기인 화합물의 중요기는 전술된 바와 같이 먼저 R기를 형성시키고, 합성 중에 필수적으로 피페리딘 또는 테트라히드로피리딘의 질소를 보호시키고, 이를 옥시라닐 중간물질, 또는 클로로 원자 또는 다른 이탈기를 포함하는 알콕시-Het와 반응시킴으로써 쉽게 제조된다. ·
따라서, 본 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법은 2가지의 주 변형을 갖고, 하기와 같이 간략하게 설명될 수 있다:
(여기에서, Z는 이탈기이다)
화학식 I, XI,XII 및 XIII의 화합물
화학식 I, XI,XII 및 XIII의 화합물 (여기에서, s는 O이고, X는 히드록시이다)
본원에서 사용된 모든 화학명은 명백한 것으로 믿어진다. 그러나, 많은 복합체 R기의 화학식을 각각 예시된 복합체 구조가 처음으로 나타나는 실시예에 제공한다.
하기 실시예 및 제조예에서, 약자 FDMS는 영역탈리(field desorption)질량분광분석법을 의미한다.
제조예의 제 1 군은 R이 화학식 V이고 A가 화학식 VIII인 화합물을 제조하기 위해 사용된 스피로피페리딘 중간물질의 전형적인 합성법을 설명한다.
제조예 1
4-메톡시스피로[벤조디히드早푸란-1(3H),4'-피페리딘]3-온의 젠족
3목 플라스크에 11.45g(55.3밀리몰)의 2-메톡시-N,N-디에틸벤즈아미드,90㎖테트라히드로푸란(THF) 및 1.0 당량의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA)을 채웠다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고,1.5 당량의 s-부틸리튬(시클로헥산 중 1.3M 용액)을 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 45㎖의 THF 중 6.57g(1 당량)의 1-메틸-4-피페리돈의 용액을 저온에서 서서히 첨가하였다. 냉욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 5N 염산 60m小을 첨가하고, 수성층 및 유기층을 분리하였다. 유기층을 1N 염산으로 다시 세척하고, 수성층을 합하여 포화 수산화암모늄 수용액으로 처리한 다음 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 함수로 세척하고 황산나트륩 상에서 건조시켰다. 혼합물을 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 2-5% 메탄을 용출매 구배)로 정제시켜 표제 화합물의 N-메틸화 유도체를 수득하였다. 이를 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 과량의 1-클로로에틸클로로포르메이트로 처리하여 실온으로 데운 다음,12시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 용액으로 농축시키고, 메탄올 50㎖를 첨가하고, 부가의 3.5시간 동안 가열한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석하고, 포화 수산화암모늄 수용액으로 처리한 다음 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 함수로 세척하고 황산나트륩 상에서 건조시키고, 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 2% 메탄올)에 의해 정제하여 4.5g(2단계에 걸쳐 31% 수율)의 표제 화합물을 납질 고체로서 수득하였다. FDMS (m/e=233).
제조예 2
4=메톡시스피로[벤조디히트로푸란-1(3H), 4-피폐리딘]의 제조
3목 플라스크에 11.45g(55.3밀리몰)의 2-메톡시-N,N-디에틸벤즈아미드,90㎖ 테트라히드로푸란(THF) 및 1.0 당량의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA)을 채웠다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고,1.5 당량의 s-부틸리튬(시클로헥산 중 1.3M 용액)을 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 45㎖의 THF 중 6.57g(1 당량)의 1-메틸-4-피페리돈의 용액을 저온에서 서서히 첨가하였다. 냉욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 5N 염산 60㎖을 첨가하고, 수성층 및 유기층을 분리하였다. 유기층을 1N 염산으로 다시 세척하고, 수성층을 합하여 포화 수산화암모늄 수용액으로 처리한 다음 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 함수로 세척하고 황산나트륩 상에서 건조시켰다. 혼합물을 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 2-5% 메탄올 용출매 구배)로 정제시켜 표제 화합물의 N-메틸-3-케토 유도체를 수득하여, 이를 70㎖의 무수 테트라히드로푸란 중에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 다음, 2.5 당량의 보란(THF 중 1M 용액)으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 데운 후, 12시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5N 염산 14㎖를 냉각된 혼합물에 첨가한 다음, 환류에서의 가열을 부가의 5시간 동안 유지하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축하여 물과 디에릴 에테르 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성상을 진한 수산화암모늄 용액으로 처리하여 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하여 함수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 2% 메탄올 용출매)에 의해 정제하여, 표제 화합물의 N-메틸화 유도체를 수득하여, 이를 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 과량의 1-클로로에틸클로로포르 메이트로 처리하여 실온으로 데운 다음,12시간 동안 환류에서 가열하였다. 이 혼합물에 메탄올 50m를 첨가하고, 부가의 3.5시간 동안 가열을 유지한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 회석하고, 포화 수산화암모늄 수용액으로 처리한 다음 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 함수로 세척하고 황산나트륩 상에서 건조시키고, 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 2% 메탄올)에 의해 정제하여 2.25g(3단계에 걸쳐 19% 수율)의 표제 화합물을 납질 고체로서 수득하였다. FDMS (m/e=219).
제조예 3 내지 18
하기 유도체를 적절하게 치환된 N,N-디에틸벤즈아미드 또는 나프틸아미드 유도체로 출발하여, 제조예 1 및 2와 유사한 방식으로 제조하였다:
4-클로로스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리민-3-온 : 18% 수율, FDMS (ne=237).
6-클로로스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘-3-온 : 17% 수율, FDMS (ne=237).
벤조[e]스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘-3-온 : 30% 수율, FDMS (ne=253).
벤조[e]스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘-3-온 : 14% 수율, FDMS (ne=253).
벤조[c]스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘 : 60% 수율, FDMS (nl/e=239).
벤조[c]스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘 : 20% 수율, FDMS (nl/e=239).
6-메틸스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리민-3-온 : 13% 수율, FDMS (ne=217).
6-메틸스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리덴 : 9% 수율, FDMS (m/e=203).
5-클로로스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리덴-3-온 : 19% 수율, FDMS (m/e=237).
5-클로로스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리민 :12% 수율, FDMS 56 (m/e=223).
6-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리덴-3-온 : 19% 수율, FDMS (ne=233).
6-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리덴 : 15% 수율, FDMS (m/e=219).
5-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리덴 : 31% 수율, FDMS (m/e=219).
4-플루오로스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리덴-3-온 : 23% 수율, FDMS (m/e=221).
4-벤질옥시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리민-3-온 : 30% 수율, FDMS (m/e=309).
6-벤질옥시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리민-3-온 :10% 수율, FDMS (m/e=309).
실시예 1
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-[1-벤질]피페리디닐아미노)-2-프로판올의 제조
메탄올 10㎖ 중 400mg(2.1밀리몰)의 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 443mg(2.1밀리몰)의 4-아미노-1-벤질피페리딘의 용액을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고,농축하여 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄-디클로로메탄 용매 중 5% 메탄을 구배)에 의해 정제하여 618mg(78%)의 표제 화합물을 비결정질 고체로서 수득하였다. FDMS m/e=379 (유리 염기의 M+),α[D]589=-8.90 (c=0.52,클로로포름)
실시예 2
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(6-(12-아자디스피로[4.1.4.2]트리데칸-13-온)아미노)-2-프로판올 에텐디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 6-아미노-12-아자디스피로[4.1.4.거트리데칸-13-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리염기를 에릴 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1당량으로 침전시켜 68%의 총수율로 수득하였다. 융점 115-117℃. FDMS m/e=397 (유리 염기의 M+).α[D]589=-5.11 (c=1.02, 메탄올).
실시예 3
(2S ) -(-) -1-(4-인돌릴옥시) -3-(4-[2,2,6,6-테트라메벡피페리디닐아미노)-2-프로판올의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시 라닐메톡시 )-1H-인돌과 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘으로부터 68%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. FDMS m/e=345 (유리 염기의 M+). α[D]589=-2.54 (c=0.9, 메탄올).
실시예 4
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일.)프로필아미노)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 3-(10,11-디히드로-5H)-디벤즈[b,f]아제핀-5-일-프로판아민으로부터 53%의 총수율로 표제 화합물을 제조하였다. FDMS m/e=441 (유리 염기의 M+).α[D]589=-19.84 (c=0.62, 메탄올).
실시예 5
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(2-데트라히드로푸르푸릴아미노)-2-프르판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 2-테트라히드로푸르푸릴아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에릴 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 49%의 총수율로 침전시켰다. 융점 112-114℃. FDMS m/e=290 (유리 염기의 M+).α[이58g=-12.79 (c=1.0, 메탄올).
실시예 6
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(3-[N-모르폴리노]프로필아미노)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 3-(N-모르폴리노) 프로필아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세데이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 33%의 총수율로 침전시켰다. 융점 120-121℃. FDMS m/e=333 (유리 염기의 M+).α[D]589=-20.8 (c=0.6, 메탄올).
실시예 7
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(포르밀)-피페라진-1-일)-2-프로판을의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 1-포르밀피페라진으로부터 86%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 융점 106-107℃. FDMS m/e=303 (유리 염기의 M+).α[D]589=-1.98 (c=1.0, 메탄올).
실시예 8
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 1-(2-피리딜)-피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세데이트 중 옥살산 1 당량으로 90%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=352 (유리 염기의 M+).α[이58g=-31.14 (c=0.86, 메탄올).
실시예 9
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸]-피페라진-1-일)-2-프로판올 에탄디오에 이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 1-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸]피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세데이트 중 옥살산 1 당량으로 77%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=423 (유리 염기의 M+).α[D]589=-10.21 (c=0.82, 메탄올).
실시예 10
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(2,6-디메틸페닐)피페라진-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로(S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과1-(2,6-디메틸페닐)피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세데이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 50%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=379 (유리 염기의 M+).α[D]589=-11.89 (c=0.47, 메탄올).
실시예 11
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 1-(2,6-디메틸페닐)피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세데이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 83%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=379 (유리 염기의 M+).α[D]589=-9.84 (c=0.75, 메탄올).
실시예 12
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-비스(4-플루오로페닐)메틸렌피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 4-(비스(4-플루오로페닐)메틸렌피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세데이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 88%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=474 (유리 염기의 M+).α[D]589=-8.49 (c=0.71, 메탄올).
실시예 13
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(4-쿼놀리닐)피페라진-1-일)-2-프로판올 에탄디오 에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시 )-lH-인돌과 1-(4-퀴놀리닐)피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에릴 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 64%의 총수율로 침전시켰다. 융점 150-151℃ FDMS m/e=402 (유리 염기의 M+).α[D]589=-12.41 (c=0.76, 메탄올).
실시예 14
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(4-비스(4-클로로페닐)메틸피페라진-1-일 )-2-프로판올에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시 )-1H-인돌과 1-(비스(4-클로로페닐)메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 82%의 총수율로 침전시켰다. 융점 123-124℃. FDMS m/e=510 (유리 염기의 M+).α[D]589=-8.46 (c=0.89, 메 탄올).
실시예 15
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 1-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 89%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=419 (유리 염기의 M+).α[D]589=-7.78 (c=0.72, 메탄올).
실시예 16
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 1-(2-트리플루오로메틸페닐)피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세데이트 중 옥살산 1 당량으로 70%의 총수율로 침전시켰다. 융점 123-124℃. FDMS m/e=419 (유리 염기의 M+).α[D]589=-7.01. (c=0.66, 메 탄올).
실시예 17
(2S)-(-)-1-(4 -인돌릴옥시) -3 -(4 -(3 -브로모페닐)피폐라진-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식 으로 (S)-(+)-4-(옥시 라닐메톡시 )-1H-인돌과 1-(3-브로모페닐)피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 84%의 총수율로 침전시켰다. 융점 144-145℃. FDMS m/e=429 (유리 염 기 의 M+).α [D]589=-8.12 (c=0.81, 메 탄올).
실시예 18
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(t-부탈)피페라진-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로(S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 1-(4-t-부틸)피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 75%의 총수율로 침전시켰다. 융점 179-180℃. FDMS m/e=331 (유리 염기의 M+).α[D]589=-4.73 (c=0.93, 메탄올).
실시예 19
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 87%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=419 (유리 염기의 M+).α[이58g=-7.76 (c=0.82, 메탄올).
실시예 20
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(이소프로필)피페라진-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시 )-1H-인돌과 1-(4-이소프로필)피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세데이트에 용해시키고, 에틸 아세데이트 중 옥살산 1 당량으로 65%의 총수율로 침전시켰다. 융점 150-152℃. FDMS m/e=317 (유리 염기의 M+).α [D]589=-6.63 (c=0.99, 메탄올).
실시예 21
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-페닐피페라진-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 4-페닐피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 80%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=351 (유리 염기의 M+).α[D]589=-15.49 (c=0.86, 메탄올).
실시예 22
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(3-페닐프로필)피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시 )-lH-인돌과 4-(3-페닐프로필)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 73%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=392 (유리 염기의 M+).α[D]589=-13.53 (c=0.58, 메탄올).
실시 예 23
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-([4-(피리다진-3-온-6-일)페닐]피페리딘-1-일-프로판올의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 4-[4-(피리다진-3-온-6-일)페닐]피페리딘으로부터 표제 화합물을 72%의 수율로 제조하였다. 융점 202-203℃. FDMS m/e=446 (유리 염기의 M+).α[D]589=-9.94 (c=0.84, 메탄올).
실시 예 24
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘-1-
일)-2-프르판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 59%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=426 (유리 염기의 M+).α[D]589=-11.39 (c=0.56, 메 탄올).
실시예 25
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4,4-디페닐피페라진-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시 라닐메톡시 )-lH-인돌과 4,4-디페닐피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 60%의 총수율로 침전시켰다. 융점198-199℃. FDMS m/e=426 (유리 염기의 M+).α [D]589=-17.80 (c=0.66, 메 탄올).
실시예 26
(2S )-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일 ) 피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세데이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 89%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=466 (유리 염기의 M+).α[D]589=-1O.O2 (c=O.72, 메탄올).
실시예 27
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(3-(1,2,4-트리아졸로[3,4-b]벤조티아졸릴))-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 1-(3-(1,2,4-트리아졸로[3,4-b]벤조티아졸릴))피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 56%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=448 (유리 염기의 M+).α[D]589=-10.42 (c=0.50, 메 탄을).
실시예 28
(2S)-(-)-1-(4-인돌럴옥시)-3-(4-(디페닐메틸)피페리딘-1-일)-2-프로판을 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로(S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과4-(디페닐메틸)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기틀 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 81%의 총수율로 침전시켰다. 융점 160-161℃. FDMS m/e=441 (유리 염기의 M+).α [D]589=-8.71 (c=0.89, 메 탄올).
T-80
실시예 29
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-히드록시-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 4-히드록시-4-(4-플루오로페닐)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 77%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=384 (유리 염기의 M+).α[D]589=-11.40 (c=0.66, 메탄올).
실시예 30
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디
오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시 )-lH-인돌과 4-(4-메톡시페닐)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세데이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 66%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=380 (유리 염기의 M+).α[D]589=-11.77 (c=0.61, 메탄올).
실시예 31
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시.)-3-(4-(3-트리플루오로메탈페닐)피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세데이트 중 옥살산 1 당량으로 50%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=419 (유리 염기의 M+).α[D]589=-11.62 (c=0.45, 메탄올).
실시예 32
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(4-비스(4-플루오로페닐)메틸피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 4-비스(4-플루오로페닐)메틸피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 64%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=476 (유리 염기의 M+).α[D]589=-9.85 (c=0.89, 메탄올).
실시예 33
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시 )-1H-인돌과 4-히드록시 -4-페닐피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 69%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=366 (유리 염기의 M+).α[D]589=-10.45 (c=0.61, 메탄올).
실시예 34
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(4-히드록시 -4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 4-히드록시-4-(3-메톡시페닐)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 세테이트에 용해시키고, 에틸 아세데이트 중 옥살산 1 당량으로 76%의 총수율로 전시켰다. FDMS m/e=396 (유리 염기의 M+)α[D]589=-8.13 (c=0.69, 메탄올).
실시예 35
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3(4-피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-프로판올 에단디오에이트의 제조
유사한 양식으로(S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과4-(피페리딘-1-일)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 60%의 총수율로 침전시켰다. 융점 220-221℃. FDMS m/e=358 (유리 염기의 M+).
실시예 36
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(스피로[벤조디히드로푸란-3-온-1(3H),4'-피페리딘-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 스피로[벤조디히드로푸란-3-온-1(3H),4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세데이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 73%의 총수율로 침전시켰다. 융점 198-199℃. FDMS m/e=392 (유리 염기의 M+).α[D]589=-12.04 (c=0.85, 메탄올).
실시예 37
(2S ) -(-) -1-(4-인돌릴옥시)-3-(스피로[벤조디히디로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 85%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=378 (유리 염기의 M+).α[D]589=-10.08 (c=0.45, 메탄올).
T-89
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-페녹시피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시 )-lH-인돌과 4-(페녹시 )피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 69%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=366 (유리 염기의 M+).α[D]589=-14.29 (c=0.5, 메탄올).
실시예 39
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(4-[1-(2-페닐)벤즈이미다졸릴]피페리디닐-1)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 4-(1-(2-페닐)벤즈이미다졸릴)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 71%의 총수율로 침전시켰다. 융점 168-170℃. FDMS m/e=466 (유리 염기의 M+).α[D]589=-8.44 (c=0.59, 메탄올).
실시예 40
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-[5-클로로-1-인돌-2-온]피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 4-(5-클로로-1-인돌-2-온)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에릴 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 59%의 총수율로 침전시켰다. 융점 230-231℃. FDMS m/e=439 (유리 염기의 M+).
실시예 41
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-[2-(1-메-틸)벤즌이미다졸]피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 4-(2-(1-메틸)벤즈이미다졸릴)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 70%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=404 (유리 염기의 M+).α[D]589=-6.04 (c=0.53, 메탄올).
실시예 42
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-페닐-4-(4-트리플루오로메틸페녹시)피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 4-페닐-4-)4-트리플루오로메틸페녹시)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 49%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=510 (유리 염기의 M+).α[이58g=-11.99 (c=0.42,
메탄올).
실시예 43
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(1-헵타메틸렌이미노)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 헵타메틸렌이민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 49%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=510 (유리 염기의 M+).α[이58g=-11.99 (c=0.42, 메탄올).
실시예 43
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(1-헵다메틸렌이미노)-2-프로판을 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 헵타메틸렌이민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 62%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=302 (유리 염기의 M+).α[D]589=-13.48 (c=0.61, 메탄올).
실시예 44
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(1-아자비시클로[3.2.2]노나닐)-2-프르판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 1-아자비시클로[3.2.2]노난으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세데이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 85%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=314 (유리 염기의 M+).α[D]589=-20.39 (c=0.48, 메탄올).
실시예 45
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(4-히드록시 -4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 4-히드록시-4-(4-클로로페닐)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 83%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=401 (유리 염기의 M+).α[D]589=-14.17 (c=0.45, 메탄올).
실시예 46
(2S)-(-) -1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-[1-벤즈이미다졸-2-온]피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 4-(1-벤즈이미다졸-2-온)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에릴 아세 테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 88%의 총수율로 침전시켰다. 융점 123-125℃. FDMS m/e=406 (유리 염기의 M+).α[D]589=-17.22 (c=0.48, 메탄올).
실시예 47
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-시아노-4-페닐피페리딘-1-일)-2-프로판을 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식 으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시 )-1H-인돌과 4-시아노-4-페닐피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 57%의 총수율로 침전시켰다.
FDMS m/e=375 (유리 염기의 M+).α[D]589=-12.76 (c=0.48, 메탄올).
실시예 48
(2S ) -(-) -1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-히드록시-4-(4-브로모페닐) 피페리딘-1-일)-2 -프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 4-히드록시-4-(4-브로모페닐)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 80%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=444,446 (유리 염기의 M+).α[D]589=-7.52 (c=0.45, 메탄올).
실시예 49
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(4-히 드록시 -4-(3-트리 플루오로메 틸-4-클로로페 닐)피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 85%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=469 (유리 염기의 M+).α[D]589=-11.53 (c=0.54, 메탄올).
실시예 50
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-스피로[9H-플루오렌-9,4']헥사메틸렌이미노-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 4-스피로[9H-플루오렌-9,4」헥사메틸렌이민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 64%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=438 (유리 염기의 M+). 융점 131-133℃.α[D]589=-10.78 (c=0.43, 메탄올).
실시예 51
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(트란스-(3-히드록시페닐)-3-메틸-4-프로필피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 트란스-4-(3-히드록시페닐)-3-메틸-4-프로필피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 79%의 총수율로 침전시켰다. 융점 116-118℃. FDMS m/e=422 (유리 염기의 M+). α[D]589=-9.85 (c=1.02, 메탄올).
실시예 52
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(3,3-디페닐피롤리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시 라닐메톡시 )-hl-인돌과 3,3-디페닐피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세데이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 68%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=412 (유리 염기의 M+). 융점 193-194℃.α [D]589=-9.11 (c=0.33, 메탄올).
실시예 53
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(4,4-디페닐헥사메틸렌이미노-1-2)-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시 )-lH-인돌과 4,4-디페닐헥사메틸렌이민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 60%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=440 (유리 염기의 M+). 융점 103-104℃.α [D]589=-9.11 (c=0.39, 메탄올).
실시예 54
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(4-메틸페닐)피페리딘-1-일)-2-프르판올 에탄디오 에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시 )-lH-인돌과 4-(4-메틸페닐)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세데이트 중 옥살산 1 당량으로 78%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=364 (유리 염기의 M+).α[D]589=-11.77 (c=0.34, 메탄올).
실시예 55
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-3-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 2,3,4,5-테트라히드로-lH-3-벤즈아제핀으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 73%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=336 (유리 염기의 M+).α[D]589=-14.17 (c=0.61, 메탄올).
실시예 56
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-lH-3-벤즈아제핀-3-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 48%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=396 (유리 염기의 M+).α[D]589=-9.34 (c=0.47, 메탄올).
실시예 57
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(6,7-디클로로-2,3,4,5-데트라히드로-lH-3-벤즌아제핀-3-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 6,7-디클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 77%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=405 (유리 염기의 M+).α[D]589=-6.87 (c=0.44, 메탄올).
실시예 58
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄 디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시 )-lH-인돌과 4-(2-플루오로페닐)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세데이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 40%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=368 (유리 염기의 M+).α[D]589=-12.31 (c=0,61, 메탄올).
실시 예 59
(2S)-(-)-1-(4-인돌딜옥시)-3-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시 )-1H-인돌과 4-(2-메톡시페닐)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 37%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=380 (유리 염기의 M+).α[D]589=-14.83 (c=0.81, 메탄올).
실시예 60
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(벤조[c]스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘-3-온-1'- 일 ) -2 -프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 벤조[c]스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에릴 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 87%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=442 (유리 염기의 M+).α[D]589=-2.92(c=1.02, 메탄올).
실시예 61
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(5-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H)4'-피페리딘]-3-온-1'-일)-2-프로판을 에탄디오에 이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 5-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 40%의 총수율로 침전시켰다. 융점 195-197C. FDMS m/e=422 (유리 염기의 M+).
실시예 62
(2S) -(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(4-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 4-(4-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 76%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=434 (유리 염기의 M+).α[D]589=-13.45 (c=1.04, 메탄올).
실시예 63
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(3,4-메틸렌디옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 71%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=394 (유리 염기의 M+).α[D]589=-15.73 (c=1.02, 메탄올).
실시예 64
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(2-나프틸)피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시 )-lH-인돌과 4-(2-나프틸)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세데이트 중 옥살산 1 당량으로 74%의 총수율로 침전시켰다. 융점 171-172℃. FDMS m/e=400 (유리 염기의 M+).α[D]589=-13.51 (c=1.04, 메탄올).
실시예 65
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 증 옥살산 1 당량으로 34%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=419 (유리 염기의 M+).α[D]589=-10.15 (c=0.47, 메탄올).
실시예 66
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(3,3-디메틸스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 3,3-디메틸스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에릴 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 52%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=406 (유리 염기의 M+).α[D]589=-11.87 (c=0.72, 메탄올).
실시예 67
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(스피로[벤조디히드로티오펜-1(3H),4'-피페리딘-1'-일)-2-프르판을 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 스피로[벤조디히드로티오펜-1(3H),4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 70%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=394 (유리 염기의 M+).α[D]589=-10.86 (c=0.40, 메탄올).
실시예 68
(2S)-(-)-1(4-인돌릴옥시)-3-(4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시 )-lH-인돌과 4-(4-플루오로페닐)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에딜 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 30%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=369 (유리 염기의 M+).α[D]589=-2.49 (c=0.24, 메탄올).
실시예 69
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄티오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시 )-1H-인돌과 4-(3-메톡시페닐)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에릴 아세데이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 30%의 총수율로 침전시켰다. 융점 121-123℃. FDMS m/e=381 (유리 염기의 M+).α[D]589=-12.69 (c=0.53, 메탄올).
실시예 70
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(스피로[인단-1,4'-피페리딘-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 스피로[인단-1,4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세데이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 76%의 총수율로 침전시켰다. 융점 110-112℃. FDMS m/e=376 (유리 염기의 M+).α[D]589=-11.60 (c=0.46, 메탄올).
실시예 71
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(스피로[1H-인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 스피로[1H-인덴-1,4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에딜 아세데이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 증 옥살산 1 당량으로 80%의 총수율로 침전시켰다. 융점 119-120℃. FDMS m/e=374 (유리 염기의 M+).α[D]589=-5.51 (c=0.47, 메탄올).
실시예 72
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-스피로[9H-플루오렌-9,4']-피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 스피로[9H-플루오렌-9,4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 57%의 총수율로 침전시켰다. 융점 133-134℃. FDMS m/e=424 (유리 염기의 M+).α[D]589=-9.15 (c=0.50, 메탄올).
실시예 73
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(3,4-디메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 4-(3,4-디메톡시페닐)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 82%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=410 (유리 염기의 M+).α[D]589=-11.84 (c=0.46, 메탄올).
실시예 74
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(6-클로로스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 6-클로로스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하었다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 68%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=412 (유리 염기의 M+).α[D]589=-5.60 (c=0.36, 메탄올).
실시예 75
1-(4-인돌릴옥시)-3-(8-[1-페닐-1,3,8-트리아지스피로[4,5]데칸-4-온])-2-프로판올의 제조
유사한 양식으로 4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-온으로부터 47%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. FDMSm/e=420. 융점 213-214℃.
실시예 76
1-(4-인돌릴옥시)-3-([2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]아미노)-2-프로판올의 제조
유사한 양식으로 4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸아민으로부터 60%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. FDMS m/e=313. 융점 105-106℃.
실시예 77
1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-페닐메틸피페리딘-1-일)-2-프로판올에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 4-페닐메틸피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세데이트 중 옥살산 1 당량으로 52%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=364 (유리 염기의 M+). 융점 105-107℃.
실시예 78
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(5-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 5-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 86%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=408 (유리 염기의 M+).α[D]589=-23.58 (c=0.51, 메탄올).
실시예 79
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(3,4-에틸렌디옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 4-(3,4-에틸렌디옥시페닐)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 66%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=408 (유리 염기의 M+).α[D]589=-9.39 (c=0.53, 메탄올)
실시예 80
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-플루오로스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 4-플루오로스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 88%의 총수율로 침전시켰다. 융점 222-223℃. FDMS m/e=410 (유리 염기의 M+).α[D]589=-94.9 (c=0.52, 메탄올).
실시예 81
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(벤조[c]스피로[벤조디히드로푸란-1(3H)-,4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 벤조[c]스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세데이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 73%의 총수율로 침전시켰다. FDMS ne=428 (유리 염기의 M+).α[D]589=-31.5 (c=0.54, 메탄올).
실시예 82
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(3,4-디히드로-2-옥소스피로[나프탈렌-1(2H),4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 3,4-디히드로-2-옥소스피로[나프탈렌-1(2H),4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 68%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=404 (유리 염기의 M+).α[D]589=-15.81 (c=0.51, 메탄올).
실시예 83
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(3,4-디히드로-2-옥소-7-메톡시스피로[나프탈렌-1(2H),4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 3,4-디히드로-2-옥소-7-메톡시스피로[나프탈렌-1(2H),4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1당량으로 55%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=434 (유리 염기의 M+).α[D]589=-5.55 (c=0.54, 메탄올).
실시예 84
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-클로로스피로[벤조디히드로푸란-1(3H ),4'-피페리딘]-3-온-1'-일)-2-프포판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 4-클로로스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 49%의 총수율로 침전시켰다. 융점 222-224℃. FDMS m/e=426 (유리 염기의 M+).α[D]589=-14.95 (c=0.54, 메탄올).
실시예 85
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(6-클로로스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 6-클로로스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘-3-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 45%의 총수율로 침전시켰다. 융점 147-148℃. FDMS m/e=426 (유리 염기의 M+).α [D]589=-9.74 (c=0.72, 메탄올).
실시예 86
(2S)-(-)-1-(4-인돌랄옥시)-3-(벤조[e]스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온-1'-일)-2-프로판올의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 벤조[e]스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온으로부터 표제 화합물을 80%의 수율로 제조하였다. 융점 170-172℃. FDMS m/e=442 (유리 염기의 M+).α[D]589=-38.1 (c=0.55, 메탄올).
실시예 87
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3=(1, 5-디히드롯피로[4H-2-벤조피란-1, 4'-피펠딘]-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 1,5-디히드로스피로[4H-2-벤조피란-1,4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에딜 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 58%의 총수율로 침전시켰다. FDMS n/e=392 (유리 염기의 M+).α[D]589=-23.56 (c=0.51, 메탄올).
실시예 88
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 4-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 83%의 총수율로 침전시켰다. 융점 204-205℃. FDMS m/e=422 (유리 염기의 M+).α[D]589=-8.62 (c=0.58, 메탄올).
실시예 89
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(벤조[e]스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리덴-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 벤조[e]스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 83%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=428 (유리 염기의 M+).α[D]589=-5.65 (c=0.53, 메탄올).
실시예 90
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(6-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온-1'-일)-2-프로판올의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 6-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온으로부터 표제 화합물을 57%의 수율로 제조하였다. 융점 167-168℃. FDMS m/e=422 (유리 염기의 M+).α[D]589=-97.0 (c=0.78, 메 탄올).
실시예 91
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(6-메틸스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 6-메틸스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 96%의 총수율로 침전시켰다. 융점 227-228℃. FDMS m/e=406 (유리 염기의 M+).α[D]589=-93.1 (c=0.57, 메탄올).
실시예 92
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(6-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 6-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]덴으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 59%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=408 (유리 염기의 M+).α[D]589=-7.07 (c=0.56, 메탄올)
실시예 93
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(6-메틸스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-2)일-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 6-메틸스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세데이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 77%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=392 (유리 염기의 M+).α[D]589=-21.47 (c=0.56, 메탄올).
실시예 94
(2S)-(-)-1-(4「인돌릴옥시)-3-(4-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 4-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]으로부터 표제화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 84%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=408 (유리 염기의 M+).α[D]589=-16.60 (c=0.54, 메탄올).
실시예 95
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(스피로[3H-2-벤조피란-3,4'-피페리딘]-1(4H)-3-온-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌과 스피로[3H-2-벤조피란-3,4'-피페리딘]-1(4H)-3-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 81%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=406 (유리 염기의 M+).α[D]589=-17.61 (c=0.51, 메탄올).
실시예 96
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(5-클로로스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 5-클로로스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 87%의 총수율로 침전시켰다. 융점 222-224℃(분해). FDMS m/e=426 (유리 염기의 M+).α[D]589=-50.6 (c=0.57, 메탄올).
실시예 97
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(5-클로로시프로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌과 5-클로로스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 77%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=412 (유리 염기의 M+).α[D]589=-19.80 (c=0.50, 메 탄올).
실시 예 98
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(1, 4-디히드로스피로[3H-2-벤조피란-3, 4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시 )-lH-인돌과 1,4-디히드로스피로[3H-2-벤조피란-3,4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 78%의 총수율로 침전시켰다. FDMS m/e=392 (유리 염기의 M+).α[D]589=-12.34 (c=0.57, 메탄올).
실시예 99
1-(4-인돌릴옥시)-3-(스피로[3H-2-벤조피란-3,4'-피페리딘]-1-(4H)-3-온-1'-일)프로판 에탄디오에이트에 제조
아세토니트릴 중 1-클로로-3-(lH-인돌-4-옥시)프로판, 스피로[3H-2-벤조피란-3,4'-피페리딘]-1(4H)-3-온 및 탄산칼륩 3당량의 용액을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에릴 아세테이트로 회석하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄중 5% 베탄올·구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜, 표제 화합물을 53%의 총수율로 수득하였다. FDN4S m/e=390 (유리 염기의 M+).
실시예 100
1-(4-인돌릴옥시)-3-(1-아단만틸아니모)-2-프로판올 염삼염의 제조
메탄올 25㎖ 중 4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌 (0.946g,5밀리몰) 및 1-아다만틸아민 (1.51g,10밀리몰)의 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시키고, 플래시 크로마토그래피[실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄(100/10/0.5)]시켜 1.49g의 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트/메탄올로부터 염산염으로 결정화하여 1.47g의 무색 결정을 수득하였다(1몰의 에틸 아세데이트가 결정에 결합됨). 융점 159-161℃ 질량 스펙트럼, m+=340.
분석 (C25H37ClN2O4): 이론치: C, 64.57; H, 8.02; N, 6.02.
실측치: C, 64.71; H, 7.88; N, 6.30.
실시예 1
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(1-아다만틸아미노)-2-프로판을 염산염의 제조
메탄올 50㎖ 중 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌 (1.89g, 10밀리몰) 및 1-아다만틸아민 (1.66g, 11밀리몰)의 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시키고, 플래시 크로마토그래피[실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄(100/10/0.5)]시 켜 2.40g의 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트/메탄올로부터 염산염으로 결정화하여 1.68g의 무색 결정을 수득하였다(1몰의 에틸 아세테이트가 결정에 결합됨). 융점 94℃. 질량 스펙트럼, m+=341.[α]23 365=-52.4°(C=0.0lg/㎖, Me OH ).
분석 (C25H37ClN2O4): 이론치: C, 64.57; H, 8.02; N, 6.02.
실측치: C, 64.80; H, 8.04; N, 6.22.
실시예 102
1-(4-인돌릴옥시)-3-(2-아다만틸아미노)-2-프로판올 염산염의 제조
메탄올 25㎖ 중 4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 (0.927g, 4.9밀리몰) 및 2-아다만틸아민 (0.808g, 5.3밀리몰)의 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시키고, 플래시 크로마토그래피[실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄을(85/15)]시켜 0.855g의 오일을 수득하였다· 에틸 아세데이트/메탄을로부터 염산염으로 결정화하여 0.62g의 무색 결정을 수득하였다. 융점250℃. 질량 스펙트럼, m+=340.
분석 (C21H29ClN2O2): 이론치: C, 66.92; H, 7.75; N, 7.43.
실측치: C, 66.92; H, 7.78; N, 7.27.
실시예 103
(2R)-(+)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(1-아다만릴아미노)-2-프로판올 염산염의 제조
메탄올 50㎖ 중 (R)-(-)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌 (1.89g,10밀리몰) 및 1-아다만틸아민 (1.66g, 11밀리몰)의 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시키고, 플래시 크로마토그래피[실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄(100/10/0.5)]시켜 2.54g의 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트/메탄올로부터 염산염으로 결정화하여 1.52g의 무색 결정을 수득하였다(1몰의 에틸 아세테이트가 결정에 결합됨). 융점 95℃. 질량 스펙트럼, m+=34O.[α]23 365=+46.1°(C=0.01g/㎖, MeOH).
분석 (C25H37ClN2O4): 이론치: C, 64.57; H, 8.02; N, 6.02.
실측치: C, 64.65; H, 7.79; N, 6.25.
실시예 104
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(2-아다만틸아미노)-2-프르판올 염산염의 제조
메탄올 50㎖ 중 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌 (1.89g, 10밀리몰) 및 2-아다만틸아민 (1.66g, 11밀리몰)의 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 탄올을 증발시켜 오일로 하고, 에틸 아세데이트/메탄올로부터 염산염으로 결정화하여 1.45g의 무색 결정을 수득하였다. 융점250℃. 질량 스펙트럼, m+=340.[α]23 365=-48.8° (C= 0.0032g/㎖, MeOH).
분석 (C21H2gClN2O2): 이론치: C, 66.92; H, 7.76; N, 7.43.
실측치: C, 66.64; H, 7.83; N, 7.61.
실시예 105
1-(4-인돌릴옥시)-3-(1-아다만틸메틸아미노)-2-프로판올 염산염의 제조
메탄올 25㎖ 중 4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌 (0.568g, 3밀리몰) 및 1-아다만틸메틸아민 (0.545g, 3.3밀리몰)의 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시키고, 플래시 크로마토그래피[실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (90/10)]시켜 0.527g의 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트/메탄올로부터 염산염으로 결정화하여 0.277g의 무색 결정을 수득하였다. 융점 228℃. 질량 스펙트럼,m+=354.
분석 (C22H31ClN2O2) : 이론치: C, 67.59; H, 7.99; N, 7.17.
실측치: C, 67.55; H, 8.16; N, 7.37.
실시예 106
1-(4-인돌릴옥시)-3-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-2-프로판올 이염산염의 제조
메탄올 30㎖ 중 4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌 (0.946g, 5밀리몰) 및 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (1.05g, 5.5밀리몰)의 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시키고, 플래시 크로마토그래피[실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올(97/3)]시켜 1.75g의 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트/메탄올로부터 이염산염으로 결정화하여 1.56g의 무색 결정을 수득하였다. 융점 108℃. 질량 스펙트럼, m+=381.
정확한질량: 이론치 : 382.2131.
실측치 : 382.2157.
실시예 107
(2R)-(+)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(2-아다만틸아미노)-2-프로판올 염산염의 제조
메탄올 30㎖ 중 (R)-(-)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 (0.946g, 5밀리몰) 및 아다만릴아민 (0.80g, 5.25밀리몰)의 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시켜 오일로 하고, 에탄올로부터 염산염으로 결정화하여 0.60g의 회백색 결정을 수득하였다. 융점250℃. 질량 스펙트럼, m+=340.[α]23 365=+41.8°(C=0.0lg/㎖사,MeOH).
분석 (C21H2gClN2O2): 이론치: C, 66.92; H, 7.75; N, 7.43.
실측치: C, 66.97; H, 7.89; N,7.42.
실시예 108
(2S)-(-1)-1-(4-인돌릴옥시)-3-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-2-프로판올 이염산의 제조
메탄올 75㎖ 중 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 (1.89g,10밀리몰) 및 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (2.1lg,11밀리몰)의 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트)시켜 3.52g의 오일을 수득하였다. 에틸 아세데이트 중에서 이염산염으로 결정화하여 3.84g의 무색 결정을 수득하였다. 융점 176℃. 질량 스팩트럼, m+=382.[α]23 365=-37.1°(C= 0.0l9/㎖, MeOH).
분석 (C22H2gC12N3O3): 이론치: C,58.15;H,6.43;N,9.25.
실측치: C,58.44;H,6.46;N,9.17.
실시예 109
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(1-아다만릴메틸아미노)-2-프로판올 염산염의 제조
메탄올 30㎖ 중 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 (0.946g, 5밀리몰) 및 1-아다만틸메틸아민 (0.91g, 5.5밀리몰)의 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시키고, 플래시 크로마토그래피[실리카겔,메틸렌클로라이드/메탄올 (90/10)]시켜 1.18g의 오일을 수득하였다. 2-프로판올로부터 염산염으로 결정화하여 0.711g의 결정을 수득하였다. 융점 118℃. 질량 스펙트럼, m+=354.[α]23 365=-41.3°(C= 0.0075g/㎖, MeOH).
분석 (C22H31ClN2O2): 이론치: C,67.59;H,7.99;N,7.16.
실측치: C,67.68;H,8.09;N,6.95.
실시예 110
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-2-프로판올 이염산염의 제조
메탄올 75㎖ 중 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 (1.65g,8.7밀리몰) 및 1-(2-피리미디닐)피페라진 (1.58g,9.6밀리몰)의 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 메탄올을 중발시키고, 플래시 크로마토그래피[실리카겔, 에틸아세테이트/에탄올 (95/5)]시켜 2.81g의 오일을 수득하였다. 메탄올로부터 이염산염으로 결정화하여 0.767g의 밝은 황색 결정을 수득하였다. 융점 240℃. 질량 스펙트럼, m+=353.[α]23 589=-16.8°(C= 0.0lg/㎖, MeOH).
분석 (C19H25C12N5O2): 이론치: C,53.53;H,5.91;N,16.43.
실측치: C,53.46;H,5.94;N,16.49.
실시예 111
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-[4-(1-나프딜)-1-피페라지닐]-2-프로판올 염산염의 제조
메탄올 75㎖ 중 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌 (1.72g, 9.1밀리몰) 및 1-(1-나프틸)피페라진 [J. Med. Chem.29,2375 (1986)를 참직 (2.12g, 10밀리몰)의 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트)시켜 1.86g의 오일을 수득하였다. 메탄을/디에틸 에테르로부터 염산염으로 결정화하여 1.32g의 무색 결정을 수득하였다. 융점 140℃. 질량 스펙트럼, m+=401.[α]23 365=-41.9° (C= 0.0077g/㎖, MeOH).
분석 (C25H28ClN3O2): 이론치: C,68.56;H,6.44;N,9.59.
실측치: C,68.46;H,6.59;N,9.58.
실시예 112
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(3,5,7-트리메틸-1-아다만틸아미노)-2-프로판올 염산염의 제조
메탄올 15㎖ 중 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌 (0.511g, 2.7밀리몰) 및 3,5,7-트리메틸-1-아다만틸아민 (0.587g, 3밀리몰)의 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시키고, 플래시 크로마토그래피[실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늅 (100/5/0.5)]시켜 0.722g의 고체 폼(foam)을 수득하였다. 에틸 아세테이트 중에서 염산염으로 결정화하여 0.728g의 무색 결정을 수득하였다.융점250℃. 질량 스펙트럼, m+=382.[α]23 365=-63.7°(C=0.0076g/㎖, MeOH).
분석 (C24H35ClN2O2): 이론치: C,68.80;H,8.42;N,6.69.
실측치: C,68.60;H,8.63;N,6.60.
실시예 113
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(1-메틸-1-아다만틸아미노)-2-프로판올 염산염의 제조
메탄올 15㎖ 중 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌 (0.511g, 2.7밀리몰) 및 1-메틸-1-아다만틸아민 [Org. Syn., Col1. Vo1.7,433) (0.486g, 2.9밀리몰)의 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시키고, 플래시 크로마토그래피[실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄을/수산화암모늄(100/3⒤.5)]시켜 0.787g의 오일을 수득하였다. 아세토니트릴로부터 염산염으로 결정화하여 0.623g의 무색 결정을 수득하였다. 융점 241℃. 질량 스펙트럼, m+=355.[α]23 358g=-16.6°(C= 0.0073g/㎖, MeOH).
분석 (C22H31ClN2O2): 이론치: C,67,58;H,7.99;N,7.17.
실측치: C,67.35;H,8.18;N,7.15.
실시예 114
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-[4-(5-메톡시-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]-2-프로판올 이암산염 일수화뭍의 제조
메탄올 30㎖ 중 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 (0.946g, 5밀리몰) 및 1-(5-메톡시-4-피리미디닐)피페라진 (유럽 특허 출원 제 92121519.0호) (1.07g, 5.5밀리몰)의 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시키고, 플래시크로마토그래피[실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (93ク)]시켜 0.873g의 오일을 수득하였다. 메탄올로부터 이염산염 일수화물로 결정화하여 0.625g의 무색 결정을 수득하였다. 융점 222℃. 질량 스펙트럼, m+=383.[α]23 358=-27.2°(C= 0.0076g/㎖, MeOH).
분석 (C20H29C12N5O4): 이론치: C,50.64;H,6.16;N,14.76.
실측치: C,50.77;H,6.08;N,14.53.
실시예 115
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(8-[1-페닐-1,3,8,-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온]0-2-프로판올 말레이트의 제조
메탄올 25㎖ 중 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-lH-인돌 (1.8g, 9.5밀리몰) 및 1-페닐-1,3,8-트리아조스피로[4.5]데칸-4-온 (2.2g, 9.5밀리몰)의 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 메탄을을 감압하에 제거하였다. 예비 액체 크로마토그래피[Waters Prep LC/500A, Prep PAK-500/실리카겔 카트리지,8L 구배, 메틸렌 클로라이드/메탄을/수산화암모늄 (95/5/0.5)]시켜 3.3g(82.5%)의 백색 폼을 수득하였다. 에틸 아세테이트/메탄올로부터 말레이트염으로 결정화하여 0.7g의 희황색 침상결정을 수득하였다. 융점 205-206℃. 질량 스팩트럼(70eV), m/e (상대 강도) 421(M+1,100).[α]D 23+9.2° (c= 1, MeOH).[α]365 23-21.5° (c= 1, MeOH).
분석 (C28H32N4O7): 이론치: C,62.68;H,6.01;N,10.44.
실측치: C,62.40;H,5.97;N,10.70.
실시예 116
(2R)-(+)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(8-[1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온])-2-프로판올 말레이트의 제조
상기 실시예와 동일한 방식으로 표제 화합물을 73.8%의 수율로 제조하였다. 에틸 아세데이트/메탄올로부터 말레이트염으로 결정화하여 2.7g의 백색 분말을 수득하였다. 융점 201-202℃. 질량 스펙트럼(70eV), m/e (상대 강도) 421 (M+1,100). [α]D23+9.5°(c= 1, MeOH).[α]365 23+25.4° (c= 1, MeOH).
분석 (C28H32N4O7): 이론치: C,62.68;H,6.01;N,10.44.
실측치: C,62.95;H,6.30;N,10.20.
제조예 19
1-(1H-인돌-4-옥시)-3-토실레이트)-2-메톡시프로판의 제조
건조 데트라히드로푸란 70㎖ 중 디메틸 2-메톡시말로네이트(14.6㎖, 105밀리몰)의 용액을 건조 테트라히드로푸란 160㎖ 중 리튬 알루미늄 하이드리드(10.0g, 262밀리몰)의 7℃ 슬러리에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 과잉의 리튬 알루미늄 하이드리드를 포화 황산나트륨 용액을 적가함으로써 켄칭시켰다. 여과 및 여과물을 농축시켜 4.45g의 조 생성물을 수득하였다. 필터 케이크를 환류 테트라히드로푸란으로 18시간 동안 분쇄하여 부가의 4.2g의 조 생성물을 수득하였다. 이 물질을 이전 반응의 생성물과 합하여 10.55g의 조 생성물을 수득하였다. 증류하여 7.5g(54.3%)의 균질 생성물을 맑은 무색 오일로서 수득하였다.4.5torr에서 비점 109-112℃.
분석(C4Hl0O3): 이론치:C,45.27;H,9.50.
실측치:C,45.55;H,9.45.
피리딘 100㎖ 중 상기 1,3-디히드록시-2-메톡시프로판(7.24g, 68.2밀리몰) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드(29.9g, 157밀리몰)를 0℃에서 5시간 동안 교반하고, 0℃에서 18시간 동안 방치하였다. 생성물 분리(물/얼음, 에틸 아세테이트, 냉 5N 염산, 물, 함수, 황산나트륨)를 수행하여 27.5g(97.2%)의 희황색 오일을 수득하였다. 질량 스팩트럼(70eV), m/e (상대 강도) 414 (M+,100).
분석 (C18H22O7S2): 이론치: C,52,16;H,5.35.
실측치: C,52.37;H,5.42.
건조 디메틸포름아미드 80㎖ 중 4-히드록시인돌(6.94g, 52.1밀리몰)의 용액을 건조 디메틸포름아미드 20㎖ 중 수소화나트륩(오일 중 60% 분산액의 2.2g, 54.7밀리몰)의 슬러리에 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃에서 디메틸포름아미드 155㎖ 중의 상기 1,3-디토실레이트-2-메톡시프로판(27g, 65.1밀리몰)의 용액에 적가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성물 분리(물, 에테르/에틸 아세테이트, 물, 함수, 황산나트륩) 및 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드)를 수행하여 17.9g(91.3%)의 생성물을
무색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(70eV), m/e (상대 강도) 375 (M+,100).
실시예 117
1-(4-인돌릴옥시)-3-(1-아다만틸아미노)-2-메톡시프로판 에탄디오에이트의 제조
디메틸포름아미드 30㎖ 중 1-(1H-인돌-4-옥시)-3-(토실레이트)-2-메톡시프로판 (4.5g, 11.9밀리몰) 및 1-아다만틸아민 (5.4g, 35.7밀리몰)의 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 생성물 분리(물, 디에틸 에데르, 물, 함수, 황산나트륨)를 수행하여 5.0g의 조 생성물을 수득하였다. 예비 액체 크로마토그래피[Waters Prep LC/500A, Prep PAK-500/실리카겔카트리 지, 8L 구배, 메틸렌클로라이드/메탄올/수산화암모늅 (9▽5/0.5)]시켜 2.28g(54.0%)의 황색 폼을 수득하였다. 에릴 아세테이트로부터 옥살레이트 염으로 결정학하여 2.54g의 회백색 분말을 수득하였다· 융점 132-134℃ 질량 스펙트럼(70eV), m/e (상대 강도) 355 (M+1,100).
분석 (C24H32N2O6): 이론치: C,64.85;H,7.26;N,6.30.
실측치: C,64.82;H,7.28;N,6.23.
실시예 118
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-히드록시-4-(4-플루오로비페닐)피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
톨루엔 2㎖ 및 메탄올 0.1㎖중 (2S)-(-)-1-(1 H-인돌-4-옥시)-3-(4-히드록시-4-(브로모페닐)피펠딘-1-일)-2-프로판올(250㎎, 0.56밀리몰)의 용액에 테트라키스(트리페틸포스핀) 팔라듐(0) (0.02당량, 13㎎), 4-플루오로페닐보론산(1.2당량, 94㎎), 및 0.6㎖의 2M Na2CO3및 함수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 생성된 오일을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로케탄-디클로메탄 중 5% 메탄올 구배)에 의해 정제하여 유리 염기를 백색 폼으로서 수득하여, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 표제 화합물을 63%의 총수율로 수득하였다. 융점 123-124℃. FDMS m/e=460 (유리 염기의 M+). α[D]589=-8.89 (c=0.89, 메탄올)
실시예 119
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸비페닐)피페리딘-1-일)-2- 프로판올 에탄디오에이트의 제조
상기 설명된 바와 같이, (2S)-(-)-1-(1H-인돌-4-옥시)-3-(4-히드록시-4-(4-브로모페닐)피페리딘-1-일)-2-프로판올 및 3-트리플루오로메틸페닐보론산의 팔라듐매개 결합에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜,58%의 총수율로 표제 화합물을 제공하였다. 융점 132-134℃. FDMS m/e=510 (유리 염기의 M+). α[D]589=-8.47 (c=1.06, 메탄올).
실시예 120
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시.)-3-(4-히드록시-4-(4-메특시비페닐)피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
전술된 바와 같이,(2S)-(-)-1-(lH-인돌-4-옥시)-3-(4-히드록시-4-(4-브로모페닐)피페리딘-1-일)-2-프로판올 및 4-메톡시페닐보론산의 팔라듐 매개 결합에 의해 표제 화물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에릴 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜,39%의 총수율로 표제 화합물을 제공하였다. 융점 175-176℃. FDMS m/e=472 (유리 염기의 M+). α[D]589=-4.84 (c=1.03, 메탄올).
실시예 121
1-(4-인돌릴옥시)-3-(5-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온-1'-일)프로판 에탄디오에이트의 제조
아세토니트릴 중 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판,5-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온 및 3당량의 탄산칼륩의 용액을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이투로 회석하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜, 74%의 총수율로 표제 화합물을 제공하었다. 융점 210-211℃. FDMS m/e=406 (유
리 염기의 M+).
실시예 122
1-(4-인돌릴옥시)-3-(6-클로로스피로[벤디조히도로푸란-1(3H),4'-피페리딘]3-온-1'-일 프로판 에탄디오에이트의 제조
아세톤니트릴 중1- 클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판, 6ㄹ로로롯,피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온 및 3당량의 탄살칼륨의 용액을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로탄/디클로로메탄 중5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 28%의 총수율로 표제 화합물을 제공하였다. FDMS m/e =410 (유리 염기의 M+).
실시예 123
1-(4-인돌릴옥시)-3-(5-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4''-피페리딘]-1'-일프로판 에탄디오이이트의 제조
아세토니트릴 중 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판,5-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘] 및 3당량의 탄산칼륨의 용액을 환류에서 12시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜, 62%의 총수율로 표제 화합물을 제공하였다. 융점 181℃(분해). FDMS m/e=392 (유리 염기의 M+).
실시예 124
1-(4 -인돌릴옥시)-3-(6-클로로스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일)프로판 에탄디오에이트의 제조
아세토니트릴 중 1-클로로-3-(lH-인돌-4-옥시)프로판,6-클로로스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘] 및 3당량의 탄산칼륨의 용액을 환류에서 12시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 회석하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세데이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜,50%의 총수율로 표제 화합물을 제공하였다. FDMS m/e=396 (유리 염기의 M+).
실시예 125
1-(4-인돌릴옥시)-3-(3,4-디히드로-2-옥소스피로[나프탈렌-1(2H),4'-피페리민-1'-일)프로판 에탄디오에이트의 제조
아세토니트릴 중 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판,3,4-디히드로-2-옥소스피로[나프탈렌-1(2H),4'-피페리민 및 3당량의 탄산칼륩의 용액을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜,37%의 총수율로 표제 화합물을 제공하였다. FDMS m/e=388 (유리 염기의 M+).
실시예 126
1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-멘틸옥시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일)프로판 에탄디오에이트와.제조
아세토니트릴 중 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판,4-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘] 및 3당량의 탄산칼륩의 용액을 환류에서 12시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세데이트로 희석하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를에틸 아세테이트에 용해시키고, 에릴 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜,54%의 총수율로 표제 화합물을 제공하였다. FDMS m/e=392 (유리 염기의 M+).
실시예 127
1-(4-인돌릴옥시)-3-(6-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일)프로판 에탄디오에이트의 제조
아세토니트릴 중 1-클로로-3-(lH-인돌-4-옥시)프로판, 6-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘] 및 3당량의 탄산칼륩의 용액을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세데이트로 희석하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 증 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜, 58%의 총수율로 표제 화합물을 제공하였다. FDMS m/e=392 (유리 염기의 M+).
실시예 128
(4-인돌릴옥시)-3-(6-메틸스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온-1'-일)프로판 에탄디오에이트의 제조
아세토니트릴 중 1-클로로-3-(lH-인돌-4-옥시)프로판,6-메틸스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온 및 3당량의 탄산칼륨의 용액을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에릴 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜, 56%의 총수율로 표제 화합물을 제공하였다. FDMS ne=390 (유리 염기의 M+).
실시예 129
1-(4-인돌릴옥시)-3-(6-메틸스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일)프로판 에탄디오에이트의 제조
아세토니트릴 중 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판,6-메틸스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘] 및 3당량의 탄산칼륩의 용액을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 그로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜, 27%의 총수율로 표제 화합물을 제공하였다. FDMS m/e=376 (유리 염기의 M+).
실시예 130
1-(4-인돌릴옥시)-3-)5-클로로스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온-1'-일)프로판 에탄디오에이트의 제조아세토니트릴 중 1-클로로-3-(lH-인돌-4-옥시)프로판, 5-클로로스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리덴-3-온 및 3당량의 탄산칼륩의 용액을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜,46%의 총수율로 표제 화합물을 제공하였다. 융점 214-217C(분해). FDMSm/e=410 (유리 염기의 M+).
실시예 131
1-(4-인돌릴옥시)-3-(5-클로로스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리덴-1'-일)프로판 에탄디오에이트의 제조아세토니트릴 중 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판, 5-클로로스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘] 및 3당량의 탄산칼륨의 용액을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜, 58%의 총수율로 표제 화합물을 제공하였다. 융점 200-202℃. FDMS m/e=396 (유리 염기의 M+).
실시예 132
1-(4-인돌릴옥시)-3-(1,4-디히드로스피로[3H-2-벤조피란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판 에탄디오에이트의 제조
아세토니트릴 중 1-클로로-3-(4-인돌릴옥시)프로판, 1,4-디히드로스피로[3H-2-벤조피란-3, 4'-피페리딘] 및 3당량의 탄산칼륨의 용액을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜, 62%의 총수율로 표제 화합물을 제공하였다. FDMS m/e=376 (유리 염기의 M+).
실시예 133
1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-페닐-1-피페리디닐)프로판 옥살레이트의 제조
1-(1H-인돌-4-옥시)-3-클로로프로판 (0.420g, 2밀리몰), 4-페닐피페리딘 (0.322g, 2밀리몰), 탄산나트륨 (0.530g, 5밀리몰) 및 10㎖의 디메틸포름아미드의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 메틸렌클로라이드로 희석하고, 물로 세척하고 건조시켜(황산나트륨) 0.759g의 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피[실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (93/7)]을 수행하여 0.509g의 오일을 수득하였다. 에탄올로부터 옥살레이트 염으로 결정화하여, 0.297g의 밝은 황색 결정을 수득하였다. 융점 137-139℃. 질량 스펙트럼, m+=334.
분석 (C24H28N2O5) : 이론치 : C, 67.91; H, 6.65; N, 6.60.
실측치 : C, 68.00; H, 6.52; N, 6.76.
실시예 134
1-(4-인돌릴옥시)-3-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로판 옥살레이트의 제조
1-(1H-인돌-4-옥시)-3-클로로프로판 (0.420g, 2밀리몰), 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (0.384g, 2밀리몰), 탄산나트륨 (0.530g, 5밀리몰) 및 10㎖의 디메틸포름아미드의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 세척하고 건조시켜(황산나트륨) 0.819g의 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피[실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95/5)]를 수행하여 0.629g의 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트 중에서 옥살레이트 염으로 결정화하여, 0.309g의 무색 결정을 수득하였다. 융점 100℃. 질량 스펙트럼, m+=365.
분석 (C24H29N3O6) : 이론치 : C, 63.28; H, 6.42; N, 9.22.
실측치 : C, 63.02; H, 6.33; N, 9.38.
실시예 135
4-(1-아다만틸아미노)-1-(4-인돌릴옥시)-3-부탄올 염산염의 제조
디에틸 아조디카르복실레이트 (12.5㎖, 79.3밀리몰)를 건조 테트라히드로푸란 150㎖ 중 4-히드록시-1H-인돌 (10.56g, 79.3밀리몰), 1,2-에폭시-4-부탄올 (6.99g, 79.3밀리몰) 및 트리페닐포스핀(20.8g, 79.3밀리몰)의 5℃ 용액에 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하여 불순물을 제거하였다. 디에틸 에테르를 감압하에 제거하여 54.1g의 갈색 오일을 수득하여, 이를 예비 액체 크로마토그래피[Waters Prep LC/500A, Prep PAK-500/실리카겔 카트리지, 8L 구배, 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄 (99/1/0.5) 내지 (97/3/0.5)]시켜 3.5g(21.7%)의 맑은 무색 오일을 수득하였다. 질량 스펙트럼(70eV), m/e (상대 강도) 203 (M+, 100).
메탄올 20㎖ 중 상기 제조된 1,2-에폭시-4-(1H-인돌-4-일옥시)부탄 (1.52g, 7.5밀리몰) 및 1-아다만틸아민 (1.25g, 8.2밀리몰)의 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 메탄올을 감압에서 제거하여 백색 고체를 수득하였다. 예비 액체 크로마트그래피[Waters Prep LC/500A, Prep PAK-500/실리카겔 카트리지, 8L 구배, 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늅 (95/5/0.5)]시켜 2.0g(75.5%)의 백색 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트/메탄올로부터 염산염으로 결정화하여 1.46g의 회백색 분말을 수득하였다. 융점 260-262℃ 질량 스펙트럼(70eV), m/e(상대 강도) 354(M+, 100).
분석(C22H30N2O2·HCl) : 이론치 : C, 67.59; H, 7.99; N, 7.17.
실측치 : C, 67.55; H, 7.76; N, 7.24.
실시예 136
(S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(2-아다만딜-N-메딜아미노)-2-프로판올 숙시네이트의 제조
메탄올 30㎖ 중 (S)-(+)-(4-옥시라닐메톡시)-1H-인돌 (0.910g, 4.8밀리몰) 및2-아다만틸-N-메틸아민 (0.872g, 5.3밀리몰)의 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시키고, 플래시 크로마토그래피[실리카겔, 메틸렌클로라이드/메탄올 (93/7)]시켜 1.41g의 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트 중에서 숙시네이트 염으로 결정화하여, 1.05g의 결정을 수득하였다. 융점 75-78℃. 질량 스펙트럼, m+=354. [α]23 589=-13.2℃ (c=0.0089g/㎖, MeOH).
분석 (C26H36N2O6) : 이론치: C, 66.08; H,7.68; N, 5.93.
실측치: C, 66.19; H,7.80; N, 5.67.
실시예 137
(S)-(+)-1-(4-인돌릴옥시)-1-페닐-3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로판 염산염의 제조
(R)-3-클로로-1-페닐-1-프로판올(5.11g, 30밀리몰), 4-히드록시-1H-인돌(4.0g, 30밀리몰) 및 트리페닐 포스핀 (7.86g, 30밀리몰)의 혼합물을 주변 온도에서 테트라히드로푸란 90㎖ 중에서 함께 교반하였다. 디에틸 아조디카르복실레이트(4.72㎖, 30밀리몰)를 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시킨 다음, 플래시 크로마토그래피[실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 (3/1)]시켜 3.07g의 오일을 수득하였다. 질량 스펙트럼, m+=285.
상기 (S)-1-(4-인돌릴옥시)-1-페닐-3-클로로프로판 (0.572g, 2밀리몰),4-페닐피페리딘 (0.322g, 2밀리몰) 및 탄산나트륨 (0.53g, 5밀리몰)을 10㎖의 디메틸포름아미드 중에서 함께 혼합하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 세척하고 건조시켜(황산나트륨),0.863g의 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피[실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95/5)]시켜 0.277g의 오일을 수득하였다. 디에틸 에테르중에서 염산염으로 결정화하여,0.195g의 무색 고체를 수득하였다. 융점 130℃. 질량 스팩트럼, m+=410. [α]23 589=76.9℃ (c=0.009g/㎖, MeOH).
분석 (C28H31ClN2O): 이론치: C, 75.23; H, 6.99; N, 6.27.
실측치: C, 74.96; H, 6.88; N, 6.48.
실시예 138
1-(4-인돌릴옥시)-3-[4-(1H-인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]프로판의 제조
1-클로로-3-히드록시프로판 (4.2㎖, 50밀리몰), 4-히드록시-1H-인돌(6.66g, 50밀리몰) 및 트리페닐 포스핀 (13.1g, 50밀리몰)의 혼합물을 주변 온도에서 테트라 히드로푸란 150㎖ 중에서 함께 교반하였다. 디에틸 아조디카르복실레이트(7.9㎖, 50밀리몰)를 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시킨 다음, 디에틸 에테르 200㎖로 희석하고, 여과하고, 생성된 여과물을 2N 수산화나트륨 용액 및 함수로 세척하고, 건조(황산나트륨) 및 증발시킨 후 24.97g의 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피[실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 (3/1)]시켜 5.93g의 오일을 수득하여, 이를 결정화하였다. 질량 스펙 트럼, m+=209.
상기 1-(4-인돌릴옥시)-3-클로로프로판 (0.629g, 3밀리몰), 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (0.595g, 3밀리몰) 및 탄산나트륨(0.795g,7.5밀리몰)을 15㎖의 디메틸포름아미드 중에서 함께 혼합하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 물로 희석하고 생성된 침전물을 에탄올로부터 결정화하여,0.582g의 황색 결정을 수득하였다. 융점 192-194℃. 질량 스펙트럼, m+=371.
분석 (C24H25N3O): 이론치: C, 77.60; H,6.78; N, 11.31.
실측치: C, 77.49; H, 6.53; N, 11.29.
실시예 139
1-(4-인돌릴옥시)-3-[4-(2-나프틸)-피페라진-1-일]프로판옥살레이트의제조
1-(4-인돌릴옥시)-3-클로로프로판 (0.159g,0.75밀리몰),1-(2-나프틸)피페라진 (0.161g,0.75밀리몰) 및 탄산나트륨 (0.201g,1.89밀리몰)을 7㎖ 디메틸포름아미드중에서 함께 혼합하고, 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 0.303g의 오일을 수득하였다. 메탄올로부터 옥살레이트 염으로 결정화하여 0.083g의 무색 결정을 수득하였다. 융점 209℃. 질량 스펙트럼, m+=385.
분석 (C27H29N3O5) : 이론치: C, 68.20; H, 6.15; N, 8.84.
실측치: C, 68.47; H, 6.33; N, 8.60.
실시 예 140
1-(4-인돌릴옥시 )-3-[4-(1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]프로판 염산염의 제조
실시예 138의 생성물 (0.370g,1밀리몰)을 에탄올 중에서 수소첨가하였다(Pd/C, 40℃/18시간). 여과, 증발 및 플래시 크로마토그래피[실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄 (100/3/0.5)]시켜 0.177g의 오일을 수득하였다. 디에틸 에테르 중에서 염산염으로 결정화하여 0.154g의 무색 고체를 수득하였다. 질량 스팩트럼, m+=373.
분석 (C24H28ClN3O): 이론치: C, 70.31; H, 6.88; N, 10.25.
실측치: C, 70.01; H, 6.91; N, 10.07.
실시예 141
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)-2-프로판올에탄디오에이트의 제조
실시예 1에 따라,(S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 및 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜,60%의 총수율로 백색 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=348 (유리 염기의 M+). α[D]589=-17.09 (c=0.49, 메탄올).
실시예 142
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(4-(2-히드록시이미노)에틸-4-페닐피페리딘-1-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(4-아세틸-4-페닐피페리딘-1-일)-2-프로판올의 용액을 과량의 히드록실아민 염산염(5 당량) 및 에탄올 중 5몰의 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 환류에서 1시간 동안 가열함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄/메탄올/포화 수산화암모늄 수용액(100:10:1) 및 함수로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄-5% 메탄올/디클로로메탄 용매 구배)시켜 유리 염기를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/메탄올 (1:1)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 표제 화합물을 90%의 수율로 백색 고체로서 수득하였다. 융점 125-127℃. FDMS m/e=408 (유리 염기의 M+). α[D]589=-6.47 (c=0.4g, 메탄올).
실시예 143
1-(4-인돌릴옥시 )-4-(4-(2-나프틸)-피페리딘-1-일)부탄 에탄디오에이트의 제조
아세토니트릴 중 1-클로로-4-(4-인돌릴옥시)부탄 (4-히드록시-1H-인돌 및 1-브로모-4-클로로부탄으로부터 제조됨),4-(2-나프틸)피페리딘 및 탄산칼륨 3당량의 용액을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 표제 화합물을 48%의 총수율로 황갈색 고체로서 수득하였다. 융점 113-115℃. FDMS m/e=398 (유리 염기의 M+).
실시예 144
1-(4-인돌릴옥시 )-5-(4-(2-나프틸)-피페리딘-1-일)펜탄 에탄디오에이트의 제조
아세토니트릴 중 1-클로로-5-(4-인돌릴옥시)펜탄, 4-(2-나프틸)피페리딘 및 탄산칼륨 3당량의 용액을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜, 표제 화합물을 47%의 총수율로 백색고체로서 수득하였다. 융점 178-180℃. FDMS m/e=412 (유리 염기의 M+).
실시 예 145
1-(4-인돌릴옥시 )-2-(4-(2-나프틸)피페리딘-1-일)에탄 에탄디오에이트의 제조
아세토니트릴 중 1-클로로-2-(4-인돌릴옥시)에탄, 4-(2-나프틸)피페리딘 및 탄산칼륨 3당량의 용액을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하었다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜, 표제 화합물을 29%의 총수율로 백색 고체로서 수득하였다. 융점 119-120℃. FDMS m/e=370 (유리 염기의 M+).
제조예 20
5-클로로-2-(4-히드록시-N-t-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)벤조[b]티오펜의 제조
새로 증류한 테트라히드로푸란 20㎖ 중 5-클로로벤조[b]티오펜(0.600g, 3.56밀리몰)의 용액을 -78℃에서 질소 대기하에 n-부틸리튬(1.2M, 2.94㎖, 3.56밀리몰)으로 처리하였다. 음이온을 60분 동안 교반시킨 다음, 테트라히드로푸란 50㎖ 중 N-t-부톡시카르보닐-4-피페리돈(0.779g, 3.91밀리몰)으로 처리하고 0℃로 데웠다. 반응물을 포화중탄산나트륨으로켄칭시키고, 헥산/디에틸에테르(1:1)로희석하고, 분리하고, 유기층을 함수로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 톨루엔/에틸 아세테이트 9ㅘ)시켜 1.09g의 무색 폼을 수득하였으며, 이는 20%의 비반응된 피페리돈으로 오염되어 있었다. FDMS m/e=367.
제조예 21
5-클로로-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤초[b]티오펜의 제조
메틸렌 클로라이드 10㎖ 중 제조예 20의 생성물(0.998g,2.72밀리몰)의 용액을 2.0m/의 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시켜 폼으로 하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올 95:5)시켜,0.444g(65%)의 황갈색 고체를 수득하였다. 샘플을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1.0 당량의 옥살산으로 처리하고, 증발시켰다. 융점=235-237℃. FDMS ne=250 (유리 염기의 M+).
제조예 22
3-브로모-5-클로로벤조[b]티오펜의 제조
1.0㎖의 빙초산 중 브롬(0.31g, 1.95밀리몰)의 용액을 질소 대기하에 빙초산 1.0㎖ 중 5-클로로벤조[b]티오펜(0.300g, 1.77밀리몰)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 4시간 동안 가열하고, 감압하에 휘발 성분을 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 수성 중탄산나트륨 및 함수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 증발시켜, 0.335g(76%)의 황갈색 고체를 수득하였다. 융점=85-86℃. FDMS m/e=249 (M+2).
제조 예 23
5-클로로-3-(4-히드록시-N-t-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)벤조[b]티오펜의 제조
화염 건조된 50㎖ 플라스크에, 질소 대기하에 디에틸 에테르 5.0㎖ 중 n-부틸리튬(1.55㎖, 1.86밀리몰)을 채웠다. 내부 온도를 -78℃로 낮추고, 3-브로모-5-클로로벤조[b]티오펜(0.418g, 1.68밀리몰)의 에테르성 용액(10㎖)으로 처리하였다. -78℃에서 60분 동안 교반한 후에, 녹색 용액을 디에틸 에테르 5.0㎖ 중 N-t-부톡시카르보닐-4-피페리돈(0.401g, 2.0밀리몰)으로 처리하고, -78℃에서 2시간 동안 교반을 유지한 다음, 55분에 걸쳐 -20℃로 서서히 데웠다. 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭시키고, 부가의 디에틸 에테르로 희석하고, 분리하여, 유기층을 함수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(실리카, 톨루엔/에틸 아세테이트 9:1)시켜 0.36g의 무색 폼을 수득하였으며, 이는 소량의 비반응된 피페리돈으로 오염되어 있었다. FDMS m/e=367 (M+).
제조예 24
5-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜의 제조
메틸렌 클로라이드 3.0㎖ 중 제조예 23의 생성물(0.320g, 0.86밀리몰)의 용액을 2.0㎖의 트리플루오로아세트산으로 처리하고,23℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시켜 폼으로 하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올 95:5)시켜, 0.140g(64%)의 폼을 수득하였다. 샘플을 에테르에 용해시키고, 과량의 에테르 중 염산으로 처리하고, 증발시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 융점=230-235℃. FDMS m/e=250 (유리 염기의 M+).
제조예 25
2-(3-클로로-1-티오페닐)아세트알데히드 디에틸 아세탈의 제조
3목 환저 플라스크에 아세톤 220㎖ 중 3-클로로-티오페놀(20.0g,0.138몰) 및 탄산칼륨(21g,0.15몰)을 채우고, 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈을 적가 처리하였다. 23℃에서 17시간 동안 교반한 후에, 슬러리를 셀라이트(ce1ite)의 작은 플러그(plug)를 통하여 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 물로 희석시켰다. 유기층을 함수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 35.1g(97%)의 녹색 오일을 수득하였다. FDMS m/e=260 (M+).
제조예 26
4-클로로/6-클로로벤조[b]티오펜의 1:1 혼합물의 제조
1목 환저 플라스크에 환류 클로로벤젠 100mㄳ 중 폴리인산(12.8g)을 채우고, 클로로벤젠 20㎖ 중 2-(3-클로로-1-티오페닐)아세트알데히드 디에틸 아세탈(6.0g, 0.023몰)을 적가 처리하였다. 슬러리를 환류에서 1시간 동안 교반하고,23℃로 냉각시키고, 혼합물로부터 유기층을 기울어 따랐다. 함수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨 후에, 2.75g(71%)의 묽은 녹색 오일을 분리하였다.
제조예 27
4-클로로-2-(4-히드록시-N-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)벤조[b]티오펜 및 6-클로로-2-(4-히드록시-N-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)벤조[비티오펜의 1:1 혼합물의 제조
새로 증류한 테트라히드로푸란 30.0㎖ 중 4-클로로벤조[b]티오펜/6-클로로벤조[b]티오펜의 1:1 혼합물(1.5g, 8.92밀리몰)의 용액을 -78℃에서 질소 대기하에 n-부틸리튬(1.3M, 7.55㎖, 9.82밀리몰)으로 처리하였다. 음이온을 60분 동안 교반시킨 다음 테트라히드로푸란 10.0㎖ 중 N-t-부톡시카르보닐-4-피페리돈(1.95g,9.82밀리몰)의 용액으로 처리하고 -0.5℃로 데웠다. 반응물을 0.5M 황산수소나트륨으로 켄칭시키고, 헥산/디에틸 에테르(1:1)로 희석하고, 분리하고, 유기상을 함수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 톨루엔/에틸 아세테이트 9:1)시켜 0.64g의 무색 고체를 수득하였으며, 이는 그의1H NMR 스펙트럼에 의해 4-클로로 레지오동족체로 확인되었다.
분리된 제 2 분획은 1.04g의 무색 폼을 제공하며, 이는 6-클로로 레지오동족체로서 확인되었다.
제조예 28
4-클로로-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜의 제조
메틸렌 클로라이므 4.0㎖ 중 4-클로로-2-(4-히드록시-N-t-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)벤조[b]티오펜(0.290g, 0.79밀리몰)의 용액을 1.5㎖의 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 23℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 동축시켜 폼으로 하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올 95:5)시켜 0.175g(88%)의 황갈색 분말을 수득하였다. FDMS m/e=250 (유리 염기의 M+).
제조예 29
6-클로로-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜 제조
메틸렌 클로라이드 30.0㎖ 중 6-클로로-2-(4-히드록시-N-t-부톡시 카르보닐-피페리딘-4-일)벤조[b]티오펜(1.04g, 2.83밀리몰)의 용액을 4.36㎖의 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 23℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시켜 폼으로 하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3/MeOH 95:5)시켜 0.640g(90%)의 황갈색 분말을 수득하였다. FDMS m/e=250 (유리 염기의 M+).
제조예 30
7-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌의 제조
수산화칼륨(6.89g, 0.12몰)을 메탄올 30㎖ 중에 용해시켰다. 이 용액에, 7-클로로인돌(4.65g, 0.031몰) 및 4-피페리돈 염산염 수화물(9.48g, 0.061몰)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 환류 온도에서 약 1일 동안 교반하고, 냉각시키고 50㎖의 물을 적가하여 희석시켰다. 고체를 모으고, 물로 세척하고 진공 건조시켰다. 수율 : 황색 고체로서 5.6g(78%). 융점 197-201℃. FDMS m/e=232 (M+).
제조예 31
7-클로러-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌의 제조
7-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌(2.0g, 8.62밀리몰) 및 0.5g의 산화백금을 100㎖의 에탄올에 첨가하고, 혼합물을 약 50psi 수소 하에 약 주변 온도에서 약 1일 동안 진탕하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켜 원하는 생성물을 포함하는 고체를 수득하였다. 수율: 황색 고체로서 1.64g(81%). FDMS m/e=234 (M+).
실시예 146
3-[4-(5-클로로-3- 인돌릴) -1,2,3,6- 테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)프로판 염산염의 제조
실시예 99에 설명된 바와 유사한 양식으로, 90℃에서 디메틸포름아미드 중 3.0 당량의 탄산칼륨(0.881g, 6.39밀리몰)의 존재하에 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판(0.444g, 2.13밀리몰) 및 5-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)-1H-인돌의 염산염(0.500g,2.13밀리몰)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율:밝은 갈색 고체로서 0.320g(34%)의 HCl 염. 융점 167-172℃. FDMS m/e=407 (유리 염기의 M+).
실시예 147
(2S)-(-)-3-[4-(6-트리 플루오로메틸-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
실시예 1에 설명된 바와 유사한 양식으로, 반응 용매로서 에탄올을 사용하여 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌(0.716g,3.78밀리몰) 및 6-트리플루오로메틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)-1H-인돌(1.0g,3.78밀리몰)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황갈색 폼으로 0.340g(20%)를 수득하며, 이를 디에틸 에테르 중 옥살산 1.0 당량으로 처리하고 증발시켜 황갈색 고체를 수득하였다. 융점 135-139℃. FDMS m/e=455 (유리 염기의 M+). α[D]589=-13.1 (c=1.06, 디메틸술폭시드).
실시예 148
2-[4-(6-클로로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)에탄에탄디오이이트와 제조
실시예 99에 설명된 바와 유사한 양식으로, 90℃에서 디메틸포름아미드 중 2.0 당량의 탄산칼륨(0.51g, 3.7밀리몰)의 존재하에 1-클로로-2-(1H-인돌-4-옥시)에탄(0.359g, 1.85밀리몰) 및 6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌(0.500g, 2.13밀리몰)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율:황갈색 폼으로서 0.1019(14%). 유리 염기를 디에틸 에테르 중 옥살산 1.0 당량으로 처리하고 증발시켜 옥살레이트 염을 제조하였다. 융점 120-124℃(갈색). FDMS m/e=391 (유리 염기의 M+).
실시예 149
4-[4-(6-클로로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)부탄의 제조
실시예 99에 설명된 바와 유사한 양식으로, 90℃에서 디메릴포름아미드 중 2.5 당량의 탄산칼륨(0.742g, 5.38밀리몰)의 존재하에 1-클로로-4-(1H-인돌-4-옥시)부탄(0.479g, 2.15밀리몰) 및 6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌(0.500g,2.13밀리몰)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율:황갈색 폼으로서 0.220g(24%). FDMS m/e=420 (유리 염기의 M+).
실시예 150
3-[4-(7-클로로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)프로판의 제조
실시예 99에 설명된 바와 유사한 양식으로,90℃에서 디메틸포름아미드 중 2.0 당량의 탄산칼륨(0.593g, 4.3밀리몰)의 존재하에 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판(0.446g, 2.15밀리몰) 및 7-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌(0.500g, 2.13밀리몰)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율:황갈색 폼으로서 0.190g(22%). 융점 166-169℃ FDMS m/e=405 (유리 염기의 M+).
실시예 151
3-[4-(6-클로로-3-인돌릴)피페리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)프로판의 제조
실시예 99에 설명된 바와 유사한 양식으로, 90℃에서 디메틸포름아미드 중 2.0 당량의 탄산칼륨(0.593g, 4.3밀리몰)의 존재하에 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판(0.446g, 2.15밀리몰) 및 6-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌(0.500g, 2.13밀리몰)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 무색 폼으로서 0.330g(37%). FDMS m/e=407 (유리 염기의 M+).
실시예 152
(2S)-(+)-3-[4-(5-클로로-2-벤조[b]티오페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올의 제조
실시예 1에 설명된 바와 유사한 양식으로, 반응 용매로서 에탄올을 사용하여 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌(0.075g,0.042밀리몰) 및 5-클로로-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜(0.100g, 0.042밀리몰)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율:오렌지색 오일로 0.103g(58%). FDMS m/e=438 (유리 염기의 M+). α[D]589=+7.3 (c=0.95, 디메틸술폭시드).
실시예 153
(2S)-(+)-3-[4-(5-클로로-3-인돌릴)-피페리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올의 제조
실시예 1에 설명된 바와 유사한 양식으로, 반응 용매로서 에탄올을 사용하여 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 및 5-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 황색 폼으로 0.380g(42%). 융점109-114℃(분해). FDMS m/e=423 (유리 염기의 M+). α[D]589=+6.5 (c=1.04, 디메틸술폭시드).
실시예 154
(2S)-(+)-3-[4-(7-클로로-3-인돌릴)-피페리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올의 제조
실시예 1에 설명된 바와 유사한 양식으로, 반응 용매로서 에탄올을 사용하여 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌(0.406g,2.13밀리몰) 및 7-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌(0.500g, 2.13밀리몰)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율:무색 분말로 0.325g(35%). 융점 186-189℃. FDMS m/e=423 (유리 염기의 M+). α[D]589=+8.44 (c=1.09, 디메틸술폭시드).
실시예 155
(2S)-(+)-3-[4-(5-클로로-3-벤조[b]티오페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올의 제조
실시예 1에 설명된 바와 유사한 양식으로, 반응 용매로서 에탄올을 사용하고, 1.1 당량의 탄산칼륨(0.043g, 0.031밀리몰)을 사용하여 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌(0.053g, 0.028밀리몰) 및 5-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜의 염산염(0.081g, 0.028밀리몰)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율:황갈색 폼으로 0.103g(83%). 융점 93-97℃. FDMS m/e=438 (유리 염기의 M+). α[D]589=+7.5 (c=1.06, 디메틸술폭시드).
실시예 156
(2S)-(-)-3-[4-(4-클로로-2-벤조[b]티오페닐) -1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시 )-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
실시예 1에 설명된 바와 유사한 양식으로, 반응 용매로서 에탄올을 사용하여 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌(0.129g, 0.068밀리몰) 및 4-클로로-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜(0.170g, 0.068밀리몰)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율:황갈색 분말로 0.105g(34%). FDMS m/e=438 (유리 염기의 M+). 샘플을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 옥살산 1.0 당량으로 처리하고 증발시켜 오렌지색 분말을 수득하였다. 융점 138-142℃(분해). α[D]589=-5.3 (c=1.13, 디메틸술폭시드).
실시 예 157
(2S)-(-)-3-[4-(6-클로로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(5-퀴놀리닐옥시)-2-프로판올의 제조
실시예 1에 설명된 바와 유사한 양식으로, 반응 용매로서 에탄올을 사용하여 (R)-5-(옥시라닐메톡시)-퀴놀린(0.495g, 2.46밀리몰) 및 6-클로로-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌(0.519g, 2.33밀리몰)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율:황갈색 분말로 0.840g(87%). FDMS m/e=433 (유리 염기의 M+). 융점 221-223℃. α[D]589=-9.9 (c=1.00, 디메틸술폭시드).
실시예 158
(2S)-(+)-3-(4-(6-메틸-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올의 제조
실시예 1에 설명된 바와 유사한 양식으로, 반응 용매로서 에탄올을 사용하여 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌(0.389g, 2.05밀리몰) 및 6-메틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌(0.400g, 1.87밀리몰)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율:오렌지색 폼으로 0.260g(35%). 융점 99-103℃(분해). FDMS m/e=401 (유리 염기의 M+). α[D]589=+5.1(c=0.98, 디메틸술폭시드).
실시예 159
(2S)-(+)-3-[4-(7-메틸-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올의 제조
실시예 1에 설명된 바와 유사한 양식으로, 반응 용매로서 에탄올을 사용하여 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌(0.389g,2.05밀리몰) 및 7-메틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌(0.400g,1.87밀리몰)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율:오렌지색 폼으로 0.292g(39%). 융점 155-158℃. FDMS m/e=401(유리 염기의 M+). α[D]589=+5.9 (c=1.05, 디메틸술폭시드).
실시예 160
(2S)-(+)-3-[4-(6-클로로-2-벤조[b]티오페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-로판올의 제조
실시예 1에 설명된 바와 유사한 양식으로, 반응 용매로서 에탄올을 사용하여 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌(0.166g, 0.088밀리몰) 및 6-클로로-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜(0.200g, 0.080밀리몰)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율:황갈색 분말로 0.122g(35%). FDMS m/e=438 (유리 염기의 M+).
실시예 161
1-(4-인돌릴옥시)-3-[4-(4-시클로프로필메톡시-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]프로판에탄디오에이트 일수화물의 제조
실시 예 99에 따라, 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판 및 4-(4-시클로프로필메톡시-1H-인돌-3-일)피페리딘(이는 4-시클로프로필메톡시인돌을 수산화칼륨과 함께 환류 메탄올 중에서 4-피페리돈 일수화물 염산염과 축합시킨 다음, 메탄올 중 탄소상 팔라듐으로 불포화기를 환원시킴으로써 제조됨)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 57%의 총수율로 백색 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=443 (유리 염기의 M+).
실시예 162
1-(4-인돌릴옥시)-3-[4-(4-시클로프로필메톡시-1H-인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]프로판 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로, 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판 및 4-(4-시클로프로필메톡시-1H-인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(이는 4-시클로프로필메톡시인돌을 수산화칼륨과 함께 환류 메탄올 증에서 4-피페리돈 일수화물 염산염과 축합시킴으로써 제조됨)으로부터 표세 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 20%의 총수율로 백색 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=441 (유리 염기의 M+).
실시예 163
1-(4-인돌릴옥시)-3-[4-히드록시-4-(1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일]프로판 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로, 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판 및 4-히드록시-4-(1H-인돌-5-일)피페 리딘(이는 5-브로모인돌의 칼륨염을 -78℃에서 테트라히드로푸란 중 3급-부틸리튬으로 처리한 다음, 테트라히드로푸란 중 N-벤질-4-피페리돈으로 켄칭시키고, 생성된 부가물을 에탄올 중 탄소상 팔라듐으로 수소첨가분해시켜 원하는 피페리딘을 20% 수율로 수득함으로써 제조됨)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 68%의 총수율로 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=390(유리 염기의 M+).
실시예 164
1-(4-인돌릴옥시)-3-[4-히드록시-4-(2-나프틸)피페리딘-1-일]프로판 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로, 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판 및 4-(2-나프틸)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 24%의 총수율로 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=400 (유리 염기의 M+).
실시 예 165
1-(4-인돌릴옥시)-3-[4-(6-메톡시나프트-2-일)피페리딘-1-일]프로판 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로, 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판 및 4-[2-(6-메톡시나프틸)]피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 60%의 총수율로 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=414 (유리 염기의 M+).
실시예 166
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-[4-(6-메톡시나프트-2-일)피페리딘-1-일]-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
실시예 1에 따라, (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 및 4-[2-(6-메톡시나프틸)]피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 66%의 총수율로 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=430 (유리 염기의 M+). α[D]589=-5.64(c=0.53, 메탄올).
실시예 167
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(5-메톡시스피로[벤조디히드로티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
실시 예 121에 따라, (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 및 5-메톡시스피로[벤조디히드로티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 83%의 총수율로 수득하였다. 융점 123-125℃. FDMS m/e=424 (유리 염기의 M+). α[D]589=-14.71(c=0.48, 메탄올).
실시예 168
1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-벤질옥시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온-1'-일)프로판 에탄디오에이트의 제조
아세토니트릴 중 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판, 4-벤질옥시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온 및 3 당량의 탄산칼륨의 용액을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜, 표제 화합물을 33%의 총수율로 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=482 (유리 염기의 M+).
실시예 169
1-(4-인돌릴옥시 )-3-(5-메톡시스피로[벤조디히드로티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)프로판 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로, 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판 및 5-메톡시스피로[벤조디히드로티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 57%의 총수율로 수득하였다. 융점 125-126℃. FDMS m/e=408 (유리 염기의 M+).
실시예 170
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-페닐스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로, (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 및 4-페닐스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 73%의 총수율로 수득하였다. 융점 215-217℃(분해). FDMS m/e=468 (유리 염기의 M+). α[D]589=-65.93 (c=0.55, 메탄올).
실시예 171
1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-페닐스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온-1'-일)프로판 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로, 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판 및 4-페닐스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 42%의 총수율로 수득하였다. 융점 226-228℃(분해). FDMS m/e=452 (유리 염기의 M+).
실시예 172
1-(4-인돌릴옥시 )-3-(4-히드록시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온-1'-일)프로판 에탄디오에이트의 제조
메탄올 중 1-(4-인돌릴옥시 )-3-(4-벤질옥시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온-1'-일)프로판올 촉매량의 탄소상 5% 팔라듐 및 수소(1기압)로 밤새 처리하였다. 혼합물을 한 층의 셀라이트를 통하여 여과시키고 농축하여 유리 염기를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 옥살산 1 당량으로 침전시켜, 표제 화합물을 85%의 총수율로 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=392 (유리 염기의 M+).
실시예 173
1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-페닐스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)프로판 에탄디오에이트의 제조
아세토니트릴 중 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판,4-페닐스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘] 및 3 당량의 탄산칼륨을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜, 표제 화합물을 38%의 총수율로 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=438 (유리 염기의 M+).
실시예 174
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(6,7-에 틸 렌디옥시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리 딘]-3-온-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로, (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 및 6,7-에틸렌디옥시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 78%의 총수율로 수득하였다. FDMS m/e=450 (유리 염기의 M+). α[D]589=-9.26 (c=0.32, 메탄올).
실시예 175
1-(4-인돌릴옥시 )-3-(6,7-에틸렌디옥시피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온-1'-일)프로판 에탄디오에이트의 제조
아세토니트릴 중 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시 )프로판, 6,7-에틸렌디옥시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온 및 3 당량의 탄산칼륨의 용액을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜, 표제 화합물을 45%의 총수율로 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=434 (유리 염기의 M+).
실시예 176
1-(4-인돌릴옥시)-3-(1,5-디히드로스피로[4H-2-벤조피란-4, 4'-피페리딘]-1'-일)프로판 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로, 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판 및 1,5-디히드로스피로[4H-2-벤조피란-4, 4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에릴 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 69%의 총수율로 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=376 (유리 염기의 M+).
실시 예 177
1-(4-인돌릴옥시)-3-(6,7-에틸렌디옥시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)프로판 에탄디오에이트의 제조
아세토니트릴중1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판, 6,7-에틸렌디옥시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘] 및 3 당량의 탄산칼륨의 용액을 환류에서 12시간 동안 가열하었다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜, 표제 화합물을 39%의 총수율로 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=420 (유리 염기의 M+).
실시예 178
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(6,7-에틸렌디옥시스피로[벤조-디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 에탄디오엔이트의 제조
유사한 양식으로, (S)-(+)-4-(옥시 라닐메톡시)-1H-인돌 및 6,7-에 틸렌디옥시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1당량으로 침전시켜 54%의 총수율로 수득하였다. FDMS m/e=436 (유리 염기의 M+). α[D]589=-12.70 (c=0.55, 메탄올).
실시예 179
1-(4-인돌릴옥시)-3-(6-벤질옥시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온-1'-일)프로판 에탄디오에이트의 제조
아세토니트릴 중 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판, 6-벤질옥시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온 및 3 당량의 탄산칼륨의 용액을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜, 표제 화합물을 62%의 총수율로 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=482 (유리 염기의 M+).
실시예 180
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-에톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로,(S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 및 4-에톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 70%의 총수율로 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=422 (유리 염기의 M+). α[D]589=-5.25 (c=0.57, 메탄올).
실시예 181
1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-에톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)프로판 에탄디오에이트의 제조
아세토니트릴 중 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판, 4-에톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온 및 3 당량의 탄산칼륨의 용액을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜, 표제 화합물을 38%의 총수율로 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=406 (유리 염기의 M+).
실시예 182
1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-벤질옥시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)프로판 에탄디오에이트의 제조
아세토니트릴 중 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판, 4-벤질옥시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘] 및 3 당량의 탄산칼륨의 용액을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜, 표제 화합물을 70%의 총수율로 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=468 (유리 염기의
M+).
실시예 183
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(6-에톡시스피로[벤디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트와 제조
유사한 양식으로, (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 및 6-에톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 91%의 총수율로 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=436 (유리 염기의 M+). α[D]589=-5.50 (c=0.55, 메탄올).
실시예 184
1-(4-인돌릴옥시)-3-(6-에톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온-1'-일)프로판 에탄디오에이트의 제조
아세토니트릴 중 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판,6-에톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온 및 3 당량의 탄산칼륨의 용액을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에릴 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜, 표제 화합물을 36%의 총수율로 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=420 (유리 염기의 M+).
실시예 185
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(6-에톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로, (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 및 6-에톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 59%의 총수율로 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=422 (유리 염기의 M+). α[D]589=-3.58 (c=0.56, 메탄올).
실시예 186
1-(4-인돌릴옥시)-3-(6-에톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)프로판 에탄디오에이트의 제조
아세토니트릴 중 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판,6-에톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘] 및 3 당량의 탄산칼륨의 용액을 환류에서 12시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/디클로로메탄 중 5% 메탄올 구배 용출매)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜, 표제 화합물을 52%의 총수율로 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=406 (유리 염기의 M+).
실시예 187
1-(4-인돌릴옥시)-3-[4-(3,4-에틸렌디옥시페닐)피페리딘-1-일]프로판 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식 으로, 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시 )프로판 및 4-(3,4-에 틸 렌디 옥시페닐)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 59%의 총수율로 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=392 (유리 염기의 M+).
실시예 188
1-(4-인돌릴옥시)-3-[4-(2-나프틸)피페리딘-1-일]프로판 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로, 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판 및 4-(2-나프틸)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 57%의 총수율로 백색폼으로 수득하였다. 융점 145-146℃. FDMS m/e=384 (유리 염기의 M+).
실시예 189
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(5-메틸스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
실시 예 1에 따라,(S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 및 5-메틸스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 72%의 총수율로 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=392 (유리 염기의 M+). α[D]589=-16.89 (c=0.53, 메탄올).
실시예 190
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(4-벤질옥시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 에탄디오에이트의 제조
유사한 양식으로, (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 및 4-벤질옥시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 90%의 총수율로 폼으로 수득하였다. FDMS m/e=484 (유리 염기의 M+). α[D]589=-15.32 (c=0.52, 메탄올).
실시예 191
1-(4-인돌릴옥시)-3-(벤조[c]스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1']일)프로판 에탄디오에이트의 제조
실시예 121에 따라, 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판 및 벤조[c]스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 옥살산 1 당량으로 침전시켜 50%의 총수율로 백색 고체로 수득하였다. 융점 159-160℃. FDMS m/e=412 (유리 염기의 M+).
제조예 32
5-메톡시-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌의 제조
제조예 30에 설명된 바와 유사한 양식으로, 5-메톡시인돌 (5.0g, 34밀리몰) 및 4-피페리돈 염산염 수화물 (10.0g, 65밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 황색 고체로서 분리하였다. 수율:6.1g (79%). 융점 191-195℃. FDMS m/e=228 (유리 염기의 M+).
제조예 33
6-메톡시-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌의 제조
제조예 30에 설명된 바와 유사한 양식으로, 6-메톡시인돌 (2.0g, 14밀리몰) 및 4-피페리돈 염산염 수화물 (4.2g, 27밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 황색 고체로서 분리하였다. 수율:2.8g (90%). 융점 190-193℃. FDMS m/e=228 (유리 염기의 M+).
제조예 34
6-클로로-5-메톡시-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌의 제조
제조예 30에 설명된 바와 유사한 양식으로, 6-클로로-5-메톡시인돌 (2.0g, 11밀리몰) 및 4-피페리돈 염산염 수화물 (3.4g, 22밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 황색 고체로서 분리하였다. 수율:2.4g (83%). 융점 222-224℃. FDMS m/e=264 (유리 염기의 M+).
제조예 35
6-트리플루오로메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 일수화물의 제조
제조예 31에 설명된 바와 유사한 양식으로, 6-트리플루오로메틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (2.lg, 7.9밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 황색 고체로서 분리하였다. 수율:1.2g (57%). 융점 210-214℃. FDMS m/e=268 (유리 염기의 M+).
제조예 36
6,7-디클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌의 제조
제조예 31에 설명된 바와 유사한 양식으로, 6,7-디클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (4.5g, 16.8밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 백색 고체로서 분리하였다. 수율:4.lg (91%). 융점 254-257℃. FDMS m/e=270 (유리 염기의 M+).
제조예 37
6,7-디클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌의 제조
제조예 30에 설명된 바와 유사한 양식으로,6,7-디클로로인돌 (1.4g, 7.5밀리몰) 및 4-피페리돈 염산염 수화물 (2.3g,15밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 백색 고체로서 분리하였다. 수율:1.8g (89%). 융점 252-254℃. FDMS m/e=268 (유리 염기의 M+).
제조예 38
7-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌의 제조
제조예 30에 설명된 바와 유사한 양식으로, 7-클로로인돌 (0.70g, 4.6밀리몰) 및 4-피페리돈 염산염 수화물 (1.4g,9.2밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 황색 고체로서 분리하였다. 수율:0.80g (75%). 융점 205-208℃. FDMS m/e=234 (유리 염기의 M+).
제조예 39
6-니트로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌의 제조
제조예 30에 설명된 바와 유사한 양식으로, 6-니트로인돌 (6.0g, 37밀리몰) 및 4-피페리돈 염산염 수화물 (11.4g, 74밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 오렌지색 고체로서 분리하였다. 수율:8.8g (97%). 융점 247-250℃(분해). FDMS m/e=243 (유리 염기의 M+).
제조예 40
5-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌의 제조
제조예 30에 설명된 바와 유사한 양식으로, 5-클로로인돌 (3.0g, 20밀리몰) 및 4-피페리돈 염산염 수화물 (6.0g, 40밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 황색 고체로서 분리하였다. 수율:1.45g (31%). 융점 185-188℃. FDMS m/e=234 (유리 염기의 M+).
제조예 41
6-트리플루오로메틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌의 제조
제조예 30에 설명된 바와 유사한 양식으로, 6-트리플루오로메틸인돌 (4.0g, 22밀리몰) 및 4-피페리돈 염산염 수학물 (6.6g, 43밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 백색 고체로서 분리하였다. 수율:3.7g (64%). 융점 ℃. FDMS m/e=266 (유리 염기의 M+).
제조예 42
6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌의 제조
제조예 31에 설명된 바와 유사한 양식으로, 6-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (19.2g, 89밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 백색 고체로서 분리하였다. 수율:18.5g (96%). 융점 234-236℃. FDMS m/e=218 (유리 염기의 M+).
제조예 43
6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌의 제조
제조예 30에 설명된 바와 유사한 양식으로, 6-클로로인돌 (4.0g, 26밀리몰) 및 4-피페리돈 염산염 수화물 (8.0g, 52밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 황색 고체로서 분리하였다. 수율:3.7g (61%). 융점 181-185℃. FDMS m/e=234 (유리 염기의 M+).
제조예 44
6-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 염산염의 제조
제조예 31에 설명된 바와 유사한 양식으로, 6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (1.0g, 4.3밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 백색 고체로서 분리하였다. 수율:0.65g (56%). 융점 290-294℃(분해). FDMS m/e=234 (유리 염기의 M+).
제조예 45
6-니트로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 트리플루오르아세테이트의 제조
6-니트로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (2.4g, 9.9밀리몰)을질소 대기하에 실온에서 트리플루오로아세트산 10㎖ 중에 교반하였다. 트리에틸실란(1.65㎖, 10.4밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 초기 발열 후에, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 어두운 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 황색 결정성 고체로서 수득하였다. 수율:2.4g (67%). 융점 215-217℃. FDMS m/e=245 (유리 염기의 M+).
실시예 192
3-[4-(6-클로로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판 에탄디오에이트의 제조
5㎖의 건조 디메틸포름아미드에 6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (0.50g, 2.2밀리몰), 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판 (0.45g, 2.2밀리몰), 요오드화칼륨 (0.36g, 2.2밀리몰) 및 중탄산나트륨 (0.54g, 6.4밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 90 내지 100℃에서 약 12시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 및 클로로포름 사이에 분배하고, 클로로포름층을 건조시키고(황산나트륨), 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(95/5 클로로포름/메탄올)에 의해 정제하였다. 생성된 유리 염기를 20㎖의 1:1 메탄올/에틸 아세테이트 혼합물에 용해시키고, 메탄올(5㎖) 중 1 당량의 옥살산을 첨가하였다. 혼합물을 농축시켜 과립 고체를 수득하였다. 수율:137mg (13%). 융점 170-174℃. FDMS m/e=405 (유리 염기의 M+).
실시예 193
(2S)-(+)-3-[4-(6-클로로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올의 제조
5㎖의 건조 에탄올에 6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌(1.54g,6.61밀리몰) 및 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 (1.25g, 6.61밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 약 6시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(95/5 클로로포름/메탄올)에 의해 정제하였다. 생성물을 황색 폼으로 분리하였다. 수율:1.52g (55%). 융점 200-202℃. FDMS m/e=421 (유리 염기의 M+). α[D]589=+4.39 (c=1.00, 디메틸술폭시드).
실시예 194
3-[4-(5-클로로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)프로판의 제조
실시예 192에 설명된 바와 유사한 방식으로, 5-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (0.50g, 2.2밀리몰), 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판(0.45g, 2.2밀리몰) 및 탄산칼륨 (0.35g, 2.5밀리몰)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 백색 폼으로 분리하였다. 수율:220mg (25%). 융점 198-202℃. FDMS m/e=406 (유리 염기의 M+).
실시예 195
3-[4-(6-틜플루오로메틸-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)프로판의 제조
실시예 192에 설명된 바와 유사한 방식으로, 6-트리플루오로메틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (0.50g, 1.9밀리몰), 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판 (0.39g, 1.9밀리몰) 및 탄산칼륨 (0.29g, 2.1밀리몰)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 백색 폼으로 분리하였다. 수율:0.53g (64%). 융점 190-195℃. FDMS m/e=440 (유리 염기의 M+).
실시예 196
3-[4-(6-니트르-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)프로판의 제조
실시예 192에 설명된 바와 유사한 방식으로, 6-니트로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (0.50g, 2.1밀리몰), 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판(0.43g, 2.1밀리몰) 및 탄산칼륨 (0.32g, 2.3밀리몰)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 오렌지색 과립형 고체로 분리하였다. 수율:0.49g (56%). 융점 215-225℃. FDMS m/e=416 (유리 염기의 M+).
실시예 197
(2S)-(+)-3-[4-(6-니트로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올의 제조
실시예 193에 설명된 바와 유사한 방식으로, 6-니트로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (1.00g, 4.12밀리몰) 및 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 (0.78g, 4.12밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 오렌지색 과립형 고체로 분리하였다. 수율:0.61g (34%). 융점 225-230℃. FDMS m/e=432 (유리염기의 M+). α[D]589=+1.98 (c=1.01, 디메틸술폭시드).
실시예 198
(2S)-(+)-3-[4-(6,7-디클로로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올의 제조
실시예 193에 설명된 바와 유사한 방식으로, 6,7-디클로롸3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (1.00g, 3.7밀리몰) 및 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 (0.71g, 3.7밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 백색폼으로 분리하였다. 수율:1.17g (69%). 융점 140-145℃. FDMS m/e=455 (유리염기의 M+). α[D]589=+4.59 (c=1.01, 디메틸술폭시드).
실시예 199
3-[4-(7-클로로-3-인돌릴)피페리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)프로판의 제조
실시예 192에 설명된 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 (0.34g, 1.25밀리몰), 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판 (0.275g, 1.32밀리몰) 및 탄산칼륨 (0.41g, 3.0밀리몰)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 백색 폼으로 분리하였다. 수율:240mg (47%). 융점 178-182℃. FDMS m/e=407 (유리 염기의 M+).
HRMS : 계산치 : 408.184265.
실측치 : 408.184300.
실시 예 200
(2S)-(+)-3-[4-(7-클로로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올의 제조
실시예 193에 설명된 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (0.50g, 2.2밀리몰) 및 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 (0.41g, 2.2밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 백색 폼으로 분리하였다. 수율:370mg (41%). 융점 85-90℃. FDMS m/e=421 (유리 염기의 M+). α[D]589=+3.62 (c=1.00, 메탄올/디메틸술폭시드).
실시예 201
(2S)-(+)-3-[4-(6-클로로-3-인돌릴)피페리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-1-프로판올의 제조
실시예 193에 설명된 바와 유사한 방식으로, 6-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 (1.00g, 4.3밀리몰) 및 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 (0.81g, 4.3밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 백색 폼으로 분리하였다. 수율:1.15g (64%). 융점 90-95℃. FDMS m/e=423 (유리 염기의 M+). α[D]589=+8.81 (c=0.98, 메탄올/디메틸술폭시드).
실시 예 202
3-[4-(6,7-디클로로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)프로판의 제조
실시예 192에 설명된 바와 유사한 방식으로, 6,7-디클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (0.70g,2.6밀리몰),1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판 (0.60g,2.9밀리몰) 및 탄산칼륨 (0.48g,3.5밀리몰)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 백색 과립형 고체로 분리하였다. 수율:220mg (19%). 융점 224-227℃. FDMS m/e=439 (유리 염기의 M+).
실시 예 203
3-[4-(6,7-디클로로-3-인돌릴)피페리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)프로판의 제조
실시예 192에 설명된 바와 유사한 방식으로, 6,7-디클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 (0.80g, 3.0밀리몰), 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판 (0.64g, 3.1밀리몰) 및 탄산칼륨 (0.83g, 6.0밀리몰)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 황갈색 폼으로 분리하였다. 수율:278mg (21%). 융점 160-165℃. FDMS m/e=441(유리 염기의 M+).
실시예 204
실시예 193에 설명된 바와 유사한 방식으로, 6,7-디클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 (0.80g, 3.0밀리몰) 및 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 (0.58g, 3.1밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 백색 고체로 분리하였다. 수율:0.64g (47%). 융점 192-197℃. FDMS m/e=457 (유리 염기의 M+). α[D]589=+6.46 (c=0.9g, 메탄올/디메틸술폭시드).
실시예 205
(2S)-(+)-3-[4-(6-트리플루오로메틸-3-인돌릴)피페리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올의 제조
실시예 193에 설명된 바와 유사한 방식으로, 6-트리플루오로메릴-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 (0.50g, 1.9밀리몰) 및 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌(0.35g, 1.9밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 백색 폼으로 분리하였다. 수율:250mg (29%). 융점 100-105℃ FDMS m/e=457 (유리 염기의 M+). α[D]589=+8.13 (c=1.01, 메탄올/디메틸술폭시드).
실시예 206
3-[4-(6-트리플루오로메틸-3-인돌릴)피페리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)프로판의 제조
실시예 192에 설명된 바와 유사한 방식으로, 6-트리플루오로메릴-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 (0.60g, 2.2밀리몰), 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판 (0.65g, 2.2밀리몰) 및 탄산칼륨 (0.46g, 3.4밀리몰)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 백색 폼으로 분리하였다. 수율:165mg (17%). 융점 92-97℃. FDMS m/e=442 (유리 염기의 M+).
실시예 207
(2S)-(+)-3-[4-(5-메톡시-3-인돌릴)-1,2.3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올의 제조
실시예 193에 설명된 바와 유사한 방식으로,5-메톡시-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (0.70g, 3.1밀리몰) 및 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 (0.58g,3.1밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 황색 폼으로 분리하였다. 수율:245mg (19%). 융점 105-110℃. FDMS m/e=417 (유리 염기의 M+). α[D]589=+7.52 (c=1.01, 메탄올/디메틸술폭시드).
실시 예 208
(2S)-(+)-3-[4-(6-클로로-5-메톡시-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올의 제조
실시예 193에 설명된 바와 유사한 방식으로, 6-클로로-5-메톡시-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (0.80g, 3.0밀리몰) 및 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 (0.60g,3.2밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 황색폼으로 분리하였다. 수율:260mg (19%). 융점 115-120℃. FDMS m/e=452 (유리 염기의 M+). α[D]589=+6.62 (c=1.03, 디메틸술폭시드).
실시 예 209
(2S)-(+)-3-[4-(6-메톡시-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올의 제조
실시예 193에 설명된 바와 유사한 방식으로,6-메톡시-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (0.80g, 3.5밀리몰) 및 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 (0.66g, 3.5밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 메탄올로부터 재결정하여 백색 결정성 고체를 수득하였다. 수율:0.63g (43%). 융점 155-160℃. FDMS m/e=417 (유리 염기의 M+). α[D]589=+4.30 (c=0.98, 메탄올/디메틸술폭시드).
실시예 210
(2S)-(+)-3-[4-(5-플루오로-3-인돌릴)피페리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프르판올의 제조
실시예 193에 설명된 바와 유사한 방식으로, 5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 (0.87g, 4.0밀리몰) 및 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 (0.76g, 4.0밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 백색 폼으로 분리하였다. 수율:1.14g (70%). 융점 94-97℃. FDMS m/e=407 (유리 염기의 M+). α[D]589=+8.36(c=1.00, 메 탄올/디메틸술폭시드).
실시예 211
(2S)-(+)-3-[4-(6-플루오로-3-인돌릴)피페리딘-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올의 제조
실시예 193에 설명된 바와 유사한 방식으로, 6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 (1.00g, 4.6밀리몰) 및 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 (0.91g, 4.8밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 백색 폼으로 분리하였다. 수율:0.75g (40%). 융점 94-9710. FDMS m/e=407 (유리 염기의 M+). α[D]589=+7.97(c=1.00, 메탄올/디메틸술폭시드).
실시예 212
(2S)-(+)-3-[4-(6-플루오로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올의 제조
실시예 193에 설명된 바와 유사한 방식으로, 6-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (1.00g, 4.63밀리몰) 및 (S)-(+)-4-(옥시 라닐메톡시)-1H-인돌 (0.88g, 4.6밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 황색폼으로 수득하였다. 수율:1.2g (64%). 융점 95-100℃. FDMS m/e=405 (유리 염기의 M+). α[D]589=5.15 (c=1.01, 디메틸술폭시드).
실시예 213
(2S)-(+)-3-[4-(5-플루오로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올의 제조
실시예 193에 설명된 바와 유사한 방식으로, 5-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (1.00g, 4.63밀리몰) 및 (S)-(+)-4-(옥시 라닐메톡시)-1H-인돌 (0.90g, 4.8밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 백색폼으로 분리하였다. 수율:1.04g (55%). 융점 95-100℃. FDMS m/e=405 (유리 염기의 M+). α[D]589=5.91(c=1.01, 디메틸술폭시드).
실시예 214
(2S)-(+)-3-[4-(4-플루오로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올의 제조
실시예 193에 설명된 바와 유사한 방식으로, 4-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌 (0.50g, 2.3밀리몰) 및 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 (0.44g, 2.3밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유리 염기를 황색폼으로 수득하였다. 수율:0.14g (15%). 융점 90-95ㄴ FDMS m/e=405 (유리 염기의 M+).
실시예 215
(2S)-(+)-3-[4-(6-니트로-3-인돌릴)피페리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올의 제조
실시예 193에 설명된 바와 유사한 방식으로, 6-니트로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 (0.49g, 2.0밀리몰) 및 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 (0.40g, 2.1밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 황색 결정성 고체로 분리하였다. 수율:0.34g (37%). 융점 212-214℃. FDMS m/e=434 (유리 염기의 M+).
실시예 216
(2S)-(+)-3-[4-(7-메틸-3-인돌릴)피페리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올의 제조
실시예 1에 설명된 바와 유사한 양식으로, 반응 용매로서 에탄올을 사용하여 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 (0.280g, 1.48밀리몰) 및 7-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 (0.290g, 1.39밀리몰)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율:황갈색 폼으로 0.320g (57%). FDMS m/e=404 (유리 염기의 M+). α[D]589=11.6(c=0.98, 디메틸술폭시드).
실시예 217
(2S)-(+)-3-[4-(6-메틸-3-인돌릴)피페리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올의 제조
실시예 1에 설명된 바와 유사한 양식으로, 반응 용매로서 에탄올을 사용하여 (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌 (0.145g, 0.767밀리몰) 및 6-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 (0.150g, 0.697밀리몰)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율:황갈색 폼으로 0.140g (49%). FDMS m/e=403 (유리 염기의 M+). α[D]589=+3.8 (c=0.98, 디메틸술폭시드).
실시예 218
3-[4-(7-메틸-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)프로판의 제조
실시예 99에 설명된 바와 유사한 양식으로, 90℃에서 디메틸포름아미드 중 2.0 당량의 K2CO3(0.593g, 4.3밀리몰)의 존재하에 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판(0.499g, 2.4밀리몰) 및 7-메틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌(0.509g, 2.4밀리몰)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율:황갈색 분말로서 0.383g(41%). 융점 166-169℃. FDMS m/e=405 (유리 염기의 M+).
실시예 219
3-[4-(6-메틸-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)프로판의 제조
실시예 99에 설명된 바와 유사한 양식으로, 90℃에서 디메틸포름아미드 중 2.0 당량의 K2CO3(0.593g, 4.3밀리몰)의 존재하에 1-클로로-3-(1H-인돌-4-옥시)프로판(0.273g, 2.4밀리몰) 및 6-메틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌(0.279g, 2.4밀리몰)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율:황갈색 분말로서 0.167g(50%). 융점 ℃. FDMS m/e=405 (유리 염기의 M+).
실시예 A
(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-[4-히드록시-4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올 숙시네이트의 제조
제조 a. 4-히드록시-4-(3-메톡시페닐)-1-1벤질피페리딘 염산염의 제조
마그네틱 교반 바아, 응축기, 열전지 및 첨가 깔때기가 장착된 3ℓ의 3목 환저 플라스크에 13.4g의 마그네슘 터닝(tuming)을 첨가하였다. 1ℓ의 테트라히드로푸란 및 0.07g의 요오드를 첨가하고, 내용물을 질소하에 주변 온도에서 교반하였다. 약 2㎖의 3-브로모아니솔을 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 교반 혼합물에 750㎖의 테트라히드로푸란 중 92.4g의 3-브로모아니솔의 용액을 서서히 첨가하되, 온도를66℃ 미만으로 유지하면서 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 흑녹색 반응 혼합물을 부가의 시간 동안 59 내지 62℃에서 교반한 다음 냉각시켰다.
온도를 35℃ 미만으로 유지하기 위해 플라스크를 냉각시키면서, 혼합물에 94.6g의 1-벤질-4-피페리돈을 서서히 첨가하였다. 첨가 깔때기를 30㎖의 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 이어서, 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 1N 염산 500㎖를 서서히 첨가하며, 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 혼합물을 톨루엔 1ℓ로 추출하고, 황색 유기층을 제거하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 생성된 건조 유기 용액을 냉각시키고, 메탄올에 용해된 1 몰당량의 염화수소를 서서히 첨가하되, 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 슬러리를 냉각하면서 1시간 동안 교반하고 여과시키고, 고체를 부가의 톨루엔으로 세척하였다. 습윤 케이크를 적어도 15시간 동안 40℃에서 건조시켜 원하는 화합물을 다른 제조에서의 75 내지 90%의 효율로 수득하였다.
제조 b. (S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-1H-인돌의 제조
마그네틱 교반기, 질소 버블러(bubbler) 및 온도계가 장착된 50㎖ 플라스크에서 4-히드록시-1H-인돌 3.2g 부를 디메틸포름아미드 31㎖에 용해시켰다. 여기에, 소듐 메톡시드 1.27g를 첨가하고, 혼합물을 흑청색 용액이 생성될 때까지 교반하였다. 따뜻한 혼합물을 5분 동안 진공하에 놓아 생성된 대부분의 메탄올을 제거하였다. 혼합물에 6g의 옥시라닐메톡시술포닐-3-니트로벤젠을 첨가하여, 약 37℃로 발열시켰다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 메틸 t-부틸 에테르 55㎖ 및 물 80㎖을 포함하는 분별깔때기에 따루어 넣었다. 혼합물을 잘 진탕하고, 층을 분리하였다. 유기층을 제거하고, 수성층을 2×55㎖의 메틸 t-부릴 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하고, 5% 수성 염화리튬 50㎖로 역추출하였다. 층을 다시 분리하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 유기 여과물을 진공하에 약 15㎖의 용적으로 농축시키고, 순수한 소정의 생성물을 접종하고 교반하였다. 생성물을 점조한 슬러리로 결정화시키고, 여기에 헵탄 20㎖를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 더 교반하여 여과하고, 필터 케이크를 3:1 헵탄:메틸 t-부틸 에테르로 세정한 다음 헵탄으로 세정하였다. 생성물을 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜 약 3.5g의 생성물을 수득하였다.
제조 c. (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-[4-히드록시-4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올 숙시네이트의 제조
주변 온도에서 500㎖의 파르(Parr) 병에서 3g의 5% 팔라듐/탄소를 물 15㎖에 슬러리화하였다. 혼합물에 30g의 제조 a의 생성물을 첨가한 다음, 메탄올 70㎖를 첨가하고, 병을 50psi의 수소하에 진탕기 장치에 놓았다. 혼합물을 50℃에서 가열하고 2.5시간 동안 진탕한 다음, 냉각시켰다. 혼합물을 응축기, 마그네틱 교반기, 온도계 및 온도제어기가 장착된 500㎖ 3-목 플라스크로 여과시키고, 필터 케이크를 메탄올 및 물 각각 5㎖로 가볍게 세정하였다. 여과물에 5N 수성 수산화나트륨 18㎖를 첨가하고, 혼탁한 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 여기에, 16.6g의 제조 b의 생성물을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 100㎖의 물 및 160㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 2-상 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 관찰된 pH는 약 10이었다. 층을 분리하고, 유기층을 교반하면서 약 60℃로 데우고, 숙신산 10.2g를 첨가하고, 메탄올 20㎖로 세정하였다. 혼합물을 접종하고 약 6시간 동안 서서히 교반하였다. 이어서, 슬러리를 빙욕에서 냉각시키고, 2시간 동안 저온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고,3:1 에틸 아세테이트:메탄올 100㎖로 세정한 다음, 에틸 아세테이트 50㎖로 세정하였다. 건조 케이크를 50℃에서 밤새 건조시켰다. 수율은 99.1%의 효율에서 35.5g이었다. 에난티오머 순도는 100%이었고, 수집된 수율은 이론상 79.3%이었다.
여과물을 오일로 농축시키고, 이를 최소 용적의 5:1 에틸 아세테이트:메탄올에 재용해시키고, 냉각 및 여과를 반복함으로써, 95%의 효율에서 약 3.5g로 생성물의 소량의 제 2 수확물을 수득하였다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 1A수용체에서, 특히 길항제로서 및 수용체에 대해 부분적 효능제로서 활성이며, 그들의 선택성에 의해 구별된다. 이러한 활성의 이전에 공지된 화합물은 전형적으로 다른 비-세로토닌 관련 중추신경계 활성을 또한 갖는다는 단점을 갖는다. 현재, 약물학자 및 의사는 단일의 생리학적 활성을 갖거나 다른 활성에 비해 원하는 활성이 훨씬 더 활성인 약제가 대략 동일한 투여량에서 다중 활성을 갖는 화합물보다 치료를 위해 더 바람직함을 잘 이해할 것이다.
많은 다른 세로토닌 1A수용체 길항제는 전형적으로 α-아드레날린 또는 β-아드레날린 활성을 또한 갖고, 따라서, 5HT-1A활성에 대해 비선택적이다.
본 화합물의 5HT-1A수용체 결합 효능을 테일러 등[Taylor 등, J. Pharmacol. Exp. Ther. 236, 118-125 (1986)] 및 웡 등[Wong 등, Pharm. Biochem. Behav. 46, 173-177 (1993)]에 의해 설명된 결합 분석의 변형에 의해 측정하였다. 결합 분석용 막은 수컷 스프라그 다울리쥐(150-250g)으로부터 제조하였다. 동물을 목을 베어 죽이고, 신속하게 뇌를 냉각시키고 해부하여 해마(hippocampus)를 취하였다. 이 날 해마로부터 막을 제조하거나, 제조일까지 해마를 동결(-70℃) 저장하였다. 조직을 15초 동안 호모게나이저를 사용하여 40용적의 빙냉된 Tris-HC1 완층액(50mM,22℃에서 pH 7.4) 중에 균질화시키고, 균질물을 39800×g에서 10분 동안 원심분리시킴으로써 막을 제조하였다. 이어서, 생성된 펠렛을 동일한 완충액에 재현탁시키고, 원심분리 및 재현탁 과정을 부가적으로 3회 반복하여 막을 세척하였다. 제 2 및 제 3 세척 사이에, 재현탁된 막을 371○에서 10분 동안 배양하여 내인성 리간드의 제거를 촉진시켰다. 최종 펠렛을 67mM Tris-HCl, pH 7.4 중에 재현탁시켜, 2mg의 소직 원습윤 중량/200㎕의 농도로 하였다. 이 균질물을 결합 분석일까지 동결(-70℃) 저장하였다. 결합 분석용의 각각의 튜브는 800㎕의 최종 용적으로, Tris-HCl (50mM), 파르길린 (10μM), CaCl2(3mM),[3H]8-OH-DPAT (1.0nM), 관심있는 약물의 적절한 희석액, 및 2mg의 조직 원습윤 중량에 동등한 막 재현탁액을 포함하며, 최종 pH는 7.4이었다. 분석 튜브를 37℃에서 10분 및 15분 동안 배양하고, 내용물을 GF/B 필터(0.5% 폴리에틸렌이민으로 미리처리됨)를 통하여 신속하게 여과한 다음, 빙냉된 완층액 1㎖로 4회 세척하였다. 필터에 의해 걸린 방사활성을 액체 섬광 분광법에 의해 정량하고, 5HT-lA위치에 대한 특이적 [3H]8-OH-DPAT결합을 10μM 5-HT의 존재 및 부재하에 결합된 [3디8-OH-DPAT 사이의 차이로서 정의하였다.
IC50값, 즉, 결합의 50%를 억제하기 위해 필요한 농도를 비선형 회귀(SYSTAT, SYSTAT, Inc., Evanston, I1)를 사용하여 12지점의 경쟁 곡선으로부터 측정하였다.
해마 막을 사용하는 대신, 세로토닌 1A수용체를 발현하는 클론된 세포주를 사용하는 분석 방법에 의해 본 발명의 화합물의 일부의 부가적인 결합 분석을 수행하였다. 그러한 클론된 세포주는 파긴 등[Fargin 등, J. Bio. Chem.264, 14848-14852 (1989)], 오운 등[Aune 등, J.Immunology, 151, 1175-1183 (1993)] 및 레이먼드 등[Raymond 등, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmaco1. 346,127-137 (1992)]에 의해 설명되어 있다. 세포주 분석의 결과는 해마 막 분석의 결과와 실질적으로 일치한다.
세로토닌의 재흡수를 억제하는 화학식 XI 및 XIII의 화합물의 효력을 웡등[Wong 등, Neuropsychopharmaco1ogy, 8, 23-33 (1993)]에 의해 유용성이 확정된 파록세틴 결합 분석에 의해 측정하였다. 목을 베어 죽인 100-150g의 스프라그 다울 리쥐의 뇌로부터 쥐의 대뇌 피질로부터의 시냅토좀 제조액을 제조하였다. 대뇌 피질을 0.32M 수크로스 및 20μM 글루코스를 포함하는 9 용적의 매질 중에 균질화시켰다. 원심분리후에 제조액을 50 용적의 냉 반응 매질(50μM 염화나트륨, 50μM 염화칼륨, pH 7.4)에 균질화시키고 50,000g에서 10분 동안 원심분리함으로써 재현탁시켰다. 제 2 및 제 3 세척 사이에 37℃에서 10분 동안 배양시키며 이 과정을 2회 반복하였다. 생성된 펠렛을 사용때까지 -70℃에서 저장하였다. 적절한 약물 농도,0.1nM3H-파록세틴 및 대뇌 피질 막(50μg 단백질/튜브)을 함유하는 2㎖의 반응 매질 중에서 5-HT 흡수 자리에 대한3H-파록세틴의 결합을 수행하였다. 샘플을 37℃에서 30분 동안 배양하였고, 1μM의 플루옥세틴을 포함하는 것을 사용하여3H-파록세틴의 비특이적 결합을 측정하였다. 배양후에, 튜브를 약 4㎖의 냉 Tris 완충액(pH 7.4)을 첨가하고, 흡인여과하고, 튜브를 부가의 3회 세정함으로써 세포 회수기(cell harvester)를 사용하여 와트만(Whatman) GF/B 필터(사용전에 0.05% 폴리에틸렌이민에 1시간 동안 침액시킴)를 통하여 여과시켰다. 이어서, 필터를 10㎖의 섬광유체를 포함하는 섬광 바이얼에 담고, 액체 섬광 분광 광도계에 의해 방사활성을 측정하였다.
상기 방법에 의한 화학식 XI 및 XIII의 대표 화합물을 시험한 결과는 강력한 재흡수 활성을 보여주며, 많은 경우 활성은 낮은 nM범위이었다.
상기에서 설명된 약물학적 활성은 또한 본 명세서에서 설명된 화합물의 제약학적 효용울 위한 메카니즘적 기초를 제공한다. 많은 제약학적 효용을 하기에 설명할 것이다.
본 명세서를 통하여, 치료될 사람 또는 동물을 환자(subject)로서 설명할 것이며, 가장 바람직한 환자는 사람임이 이해될 것이다. 그러나, 사람을 제외한 동물에서 중추신경계의 질환의 연구가 최근에와서야 시작되었고, 그러한 치료의 일부 예가 막 사용되기 시작하였음을 주목해야 한다. 예를 들면, 플루옥세틴, 및 아마도 다른 세로토닌 재흡수 억제제가 행동 장애 등의 치료를 위해 개와 같은 애완 동물에서 사용되고 있다. 따라서, 사람을 제외한 동물에서 본 발명의 화합물의 사용은 심사 숙고된다. 다른 동물에 대한 투여량 범위는 사람에 투여된 투여량과 반드시 매우 상이할 것이며, 따라서, 담배 중지에 관한 섹션에서 후술될 투여량 범위는 재계산되어야 함이 이해될 것이다. 예를 들면, 작은 개는 전형적인 사람의 체구의 1/10일수 있으며, 따라서, 훨씬 소량의 투여량이 사용될 필요가 있을 것이다. 사람을 제외한 특정 동물에 대한 유효량의 결정은 하기 사람의 경우에서 설명된 바와 동일한 방법으로 수행되며, 수의사들은 그러한 결정에 매우 익숙하다.
세로토닌 1A수용체에서의 화합물의 활성은 세로토닌 1A수용체에 효과를 나타내는 치료를 요하는 환자에게 유효량의 화학식 XII의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 1A수용체에 효과를 나타내는 방법을 제공한다. 1A수용체에 효과를 나타내는 필요에 대한 이유를 하기에 상세하게 설명할 것이지만, 모든 경우에, 세로토닌 1A수용체에 대한 효과는 길항제로서 또는 수용체에 대한 부분적 효능제로서의 화합물의 효능을 통하여 제공된다. 5HT-lA수용체에 대한 효과의 변경을 요하는 환자는 추가로 설명될 특이적 질환 및 문제, 또는 중추신경계에 대한 연구가 현재 많은 분야에서 진행되고 있고 수용체와 치료적 필요 사이의 새로이 발견된 관계가 계속 발견되고 있으므로, 5HT-1A수용체의 부조화 또는 기능부전에 의해 발생되는 것으로서 아직 인지되지 않은 질환 또는 문제 중 하나 이상을 갖는 환자이다. 그러나, 모든 경우에, 그들의 생리학적 또는 치료적 효과를 나타내는 것은 세로토닌 1A수용체에 효과를 나타내는 화합물의 능력이다.
세로토닌 1A수용체에 효과를 나타내기 위한 화합물의 유효량은 진단 또는 치료 중의 환자에게 원하는 효과를 제공하는 화합물의 용량 또는 투여량이다. 그 용량은 개별적으로 결정되며, 의사들은 환자의 관찰을 기초로 약제의 유효량을 조정하는 것에 매우 익숙하다. 본 발명의 화합물의 유효량은 담배 금단증의 치료에 대한 논의로서 하기에서 더 상세히 논의될 것이며, 이러한 논의는 모든 치료 방법에서의 유효량의 결정에 적용가능하다. 추가로, 세로토닌 재흡수의 억제에서 화학식 XIII의 화합물의 활성은 유효량의 화학식의 화합물을 세로토닌 재흡수를 억제하는 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌의 재흡수의 억제 방법을 제공한다. 현재, 세로토닌 재흡수를 억제하는 약물의 투여를 통해 많은 생리학적 및 치료적 이익이 수득됨이 공지되어 있다. 플루옥세틴이 선구제(leader)가 되는 종류의 약물을 사용하는 우울증의 치료는 아마도 과거 수십년간의 가장 큰 의학적 발견이 될 것이다. 화학식 XIII의 화합물의 투여에 의해 수행되는 많은 다른 치료 방법을 하기에 상세하게 설명할 것이다. 다시, 세로토닌 재흡수의 억제를 위한, 또는 재흡수의 억제에 의존하는 특이적 치료 방법을 위한 화합물의 유효량을 흡연 중단의 표제하에 하기에 설명된 방법으로 결정한다.
화학식 XIII의 화합물에 포함되는 5HT-lA수용체 활성 및 세로토닌 재흡수억제의 독특한 조합은 환자에게 이 화학식의 화합물의 단일 투여로 두가지의 생리학적 활성을 제공하는 방법을 부여한다. 본 명세서의 배경 섹션에서 논의된 바와 같이, 두가지 효과를 결합시키는 가치는 문헌에서 논의되었고, 본 발명의 화합물이 단일 약물로 두가지 생리학적 효과를 제공하는 최초의 약물인 것으로 믿어진다. 현재, 화학식 XII의 화합물의 투여의 결과가 현재 공지된 세로토닌 재흡수 억제제에 의해 제공되는 전형적인 생리학적 및 치료적 치료 방법을 강화된 효율 및 더 빠른 작용의 발현으로 제공하는 것으로 믿어진다. 추가로, 물론, 세로토닌 1A수용체에 효과를 나타내는 화합물에 의해 제공되는 모든 생리학적 및 치료적 방법이 화학식 XIII의 화합물에 의해서 또한 제공된다. 화학식 XIII의 화합물이 화학식 XII의 5HT-1A수용체 활성 화합물의 범위내에 포함됨이 주목될 것이다.
5HT-lA수용체에서 및 재흡수 억제에서 화학식 XIII의 화합물의 활성 효력은 동등하며, 따라서, 두 목적을 위해 단일 유효량이 유효하다.
화학식 XIII의 이중 활성 화합물에 의해 제공되는 특이적 치료 방법, 및 이로써 유리하게 치료되는 질병 및 질환의 추가의 논의는 하기에 제공될 것이다.
니코틴의 지속적인 투여가 내성을 발생시키고, 궁극적으로 의존성을 발생시키는 것을 잘 공지되어 있다. 모든 형태의 담배의 사용의 부작용이 잘 공지되었음에도 불구하고, 담배의 사용은 모든 나라에 매우 광범위하게 퍼지고있다. 따라서, 담배 사용이 중독성이 아니더라도 매우 습관적이며, 사용자가 담배 사용의 매우 장기간의 발병 효과를 완전히 알고 있을지라도 담배 사용이 사용자에게 유쾌함과 편안감을 제공하는 것은 명백하다.
더 최근에, 담배의 사용에 반대하는 격렬한 캠페인이 열리고 있으며, 흡연의 중단이 많은 불쾌한 금단증(흥분, 불안증, 정동불안중, 집중력의 상실, 상기(lightheadedness), 불면증, 진전, 허기증의 증가 및 체중 증가, 및 또한 담배에 대한 갈구를 포함함)을 일으킨다는 것은 현재 상식화되어 있다.
현재, 담배 사용의 중단을 보조하기 위해 아마도 가장 넓게 사용되는 치료는 니코틴 츄잉 검 또는 니코틴 제공 경피 패치의 사용에 의한 니코틴 대체품이다. 그러나, 니코틴 대체품이 습관-변경 정신학적 치료 및 훈련을 병행하지 않으면 덜 유효함이 널리 공지되어 있다.
따라서, 담배 또는 니코틴의 사용의 중단 또는 부분적인 중단에 의해 발생된 증상을 예방하거나 경감시키기 위한 본 발명의 방법은 앞서 논의된 세로토닌 1A수용체에 효과를 나타내는 방법을 포함하고, 그러한 치료 방법은 화학식 XII의 세로토닌 1A수용체-활성 화합물 중 하나의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 담배 또는 니코틴의 사용을 중단하거나 감소시키기를 원하는 사람을 보조하는데 널리 유용하다. 가장 공통적으로, 담배 사용의 형태는 흡연, 가장 공통적으로는 궐련의 흡연이다. 그러나, 본 발명은 또한 모든 유형의 담배 흡연의 습관 뿐만 아니라 코담배, 씹는 담배 등의 사용을 중단시키는 것을 보조하는데 도움을 준다. 본 방법은 또한 담배의 사용을 니코틴 대체 요법의 사용으로 교체하거나 부분적으로 교체한 사람을 도울 수 있다. 따라서, 그러한 환자는 모든 형태의 니코틴에 대한 의존성을 감소시키거나 전적으로 제거하기 위해 도움을 받을 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 치료의 구체적인 이점은 담배 또는 니코틴의 사용 감소 또는 중단에 의해 매우 자주 나타나는 체중 증가의 제거 또는 감소이다.
본 발명이 담배 또는 니코틴의 사용을 중지하거나 감소시키기 위해 노력하는 환자를 괴롭히는 금단증을 예방하거나 경감시키기 위해 유용함이 이해될 것이다. 그러한 사람의 공통적인 금단증은 적어도 흥분, 불안증, 정동불안증, 집중력의 상실, 불면증, 신경성 진전, 허기증의 증가 및 체중 증가, 상기 및 담배 또는 니코틴에 대한 갈구를 포함한다. 환자의 담배 또는 니코틴의 사용을 중단시키거나 감소시키는 것에 의해 발생하거나 그와 함께 발생하는 그러한 증상의 예방 또는 경감은 본 발명의 소정의 결과이며 본 발명의 주요 태양이다.
본 발명은 화학식 XII의 화합물의 유효량을 담배 또는 니코틴 사용의 감소 또는 중단을 필요로 하거나 실행하는 환자에게 투여함으로써 수행된다.
일반적으로, 투여될 화합물의 유효량은 약 1 내지 약 100mg/일이고, 보통, 일일 투여량은 환자의 담당 의사의 판단에 의존하여 단일 볼러스(bolus) 또는 분할 투여량으로 투여될 수 있다. 더 바람직한 투여량의 범위는 약 5 내지 약 100mg/일이고;특정한 경우에 바람직할 수 있는 다른 투여량 범위는 약 10 내지 약 50mg/일; 약 5 내지 약 50mg/일;약 10 내지 약 25mg/일이며;특히 바람직한 범위는 약 20 내지 약 25mg/일이다. 주어진 환자에 대한 유효량은 항상 수행 의사의 판단에 의해 정해져야 하며, 투여량은 환자의 체구, 환자의 마르거나 뚱뚱한 특성, 선택된 특정 화합물의 특성, 환자의 흡연 습관의 강도, 환자의 금단증의 강도 및 환자의 생리적 반응에 영향을 끼칠 수 있는 생리학적 요인을 기초로 변경되어야 한다. 따라서, 유효량은 치료중의 환자에서 중단 또는 부분적인 중단의 증상을 예방하거나 경감시키기 위해 필요한 양이다.
니코틴 금단증을 경감시키는데 있어서 화합물의 효과를 쥐에서 하기와 같이 수행된 청각 자극 시험에 의해 평가하였다.
니코틴 중단 연구 절차
동물 : 수컷 롱 에반스쥐(Long Evans rat)를 12시간의 명암 사이클의 제어된 환경내에 개별적으로 우리에 가두고, 먹이(Purina Rodent Chow) 및 물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 모든 시험군은 8 내지 10마리의 쥐를 포함하였다.
만성 니코틴 처치 : 쥐를 할로탄으로 마춰시키고, 알젯(Alzet) 삼투 미니펌프(Alza Corporation, Palo Alto, CA, 모델 2ML2)을 피하 이식하였다. 니코틴 디타르 트레이트를 생리 염수에 용해시켰다. 펌프에 니코틴 디타르트레이트(6mg/kg 기초/일) 또는 생리 염수를 채웠다. 펌프의 이식후 12일에, 쥐를 할로탄으로 마춰시키고 펌프를 제거하였다.
청각 자극 반응: 개별적인 쥐의 감각 운동 반응[청각 자극 반응(피크 진폭Vmax)]을 산 디에고 장치 자극실(San Diego, CA)을 사용하여 기록하였다. 자극기간은 70±3 dBA의 배경 소음 수준에서 5분의 적응기에 곧이어 8초의 간격으로 제공된 25회의 청각 자극(120±2 dBA 소음, 50 ms 지속)으로 이루어진다. 이어서, 피크 자극 진폭을 각각의 기간에 대한 모든 25회의 자극에 대해 평균하였다. 청각 자극 반응을 니코틴 중단에 이어 1 내지 4일 동안 24시간 간격으로 매일 평가하였
다. 대표 화합물은 매우 낮은 유효 투여량에서 니코틴 중단 중에 자극 반응을 감쇄시키는 것으로 발견되었다.
화학식 XII의 화합물을 추가의 적용은 세로토닌 재흡수 억제제와 조합으로 사용하는 것이며, 이는 약물 조합을 투여한 환자의 뇌에서, 세로토닌 뿐만 아니라 노르에피네프린 및 도파민의 이용성을 증가시켜, 그러한 약물의 작용을 강화시키기 위한 것이다. 전형적이고 적절한 재흡수 억제제(SRI)는 플루옥세틴, 둘록세틴, 벤라팍신, 세르트랄린, 밀나시프란, 시탈로프람, 플루복사민 및 파록세틴이다. 따라서, 본 발명은, 세로토닌 재흡수 억제제를 세로토닌 1A수용체에 효과를 나타내는 본 발명의 방법과 함께 투여하는 것을 포함하는, 뇌에서의 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 이용성을 증가시키는데 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제, 특히, 플루옥세틴, 둘록세틴, 벤라팍신, 밀나시프란, 세르트랄린, 시탈로프람, 플루복사민 및 파록세틴으로 이루어진 군 중의 하나의 작용을 강화하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 세로토닌 재흡수 억제제를 화학식 I의 화합물과 조합으로 포함하는 제약 조성물, 및 세로토닌, 도파민 또는 노르에피네프린의 증가된 이용성에 의해 발생되거나 그에 의존하는 병리 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 그러한 병리 상태의 치료를 요하는 환자에게 동일한 보조 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
화학식 XIII의 화합물이 개별적으로 지금 설명된 조합의 이점을 명백하게 제공하므로, 본 발명의 조합 태양을 화학식 XIII의 범위를 벗어나는 화학식 XII의 화합물과 함께 수행하는 것이 바람직함이 이해될 것이다. 그러나, 본 조합의 특별한 경우로서, 세로토닌 재흡수 억제를 강화시키는데 훨씬 더 강화된 결과를 획득하기 위해, 화학식 XIII의 화합물을 통상의 세로토닌 재흡수 억제제와의 조합으로 투여하는 것이 전적으로 가능하다.
플루옥세틴, N-메틸-3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민은 염산염 형태로 및 그의 두 개의 에난티오머의 라세미 혼합체로서 시판되고 있다. 화합물에 대한 초기 참고문은 미국 특허 제 4,314,081호이다. 로버트슨 등[Robertson 등, J. Med. Chem.31,1412 (1988)]에서는 플루옥세틴의 R 및 S 에난티오머의 분리를 교시하고, 세로토닌 흡수 억제제로서 그들의 활성이 서로 유사함을 보여주었다. 본 명세서에서, 용어 플루윽세틴은 임의의 산 부가 염 또는 유리 염기를 의미하고, R 및 S 에난티오머의 라세미 혼합물 또는 각각을 포함하도록 사용될 것이다.
둘록세틴, N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민은 일반적으로 염산염으로서 및 (+) 에난티오머로서 투여될 것이다. 이는 그의 높은 효능을 보여주는 미국 특허 제 4,956,388호에서 처음으로 교시되었다. 용어 둘록세틴은 본원에서 분자의 임의의 산 부가 염 또는 유리 염기를 지칭하도록 사용될 것이다.
벤라팍신은 문헌에 공지되어 있고, 그의 합성 방법 및 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수 억제제로서의 그의 활성은 미국 특허 제 4,761,501호에 교시되어 있다. 벤라팍신은 상기 특허에서 화합물 A로서 확인되었다.
밀나시 프란(N,N-디에틸-2-아미노메 틸-1-페닐시클로프로판카르복스아미드)은 미국 특허 제 4,478,836호에 교시되어 있고, 상기 특허에서는 실시예 4로서 밀나시프란을 제조하였다. 상기 특허는 항우울제로서 화합물을 설명하였다. 모레 등[Moret 등, Neuropharmaco1ogy 24, 1211-1219 (1985)]는 그의 약물학적 활성을 설명하였다.
시탈로프람, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴은 미국 특허 제 4,136,193호에 세로토닌 재흡수 억제제로서 개시되었다. 그의 약물학은 크리스텐슨 등[Christensen 등, Eur. J. Pharmaco1. 41, 153 (1977)]에 의해 설명되었고, 우울증에서의 그의 임상적인 유효성에 대한 보고는 듀포어 동[Dufour 등, Int. Clin. Psychopharmaco1, 2, 225 (1987)] 및 티메르만 동[Timmerman 등, 상동, 239]에서 발견할 수 있다.
플루복사민, 5-메톡시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-펜타논 O-(2-아미노에틸)옥심은 미국 특허 제 4,085,225호에 교시되어있다. 이 약물에 대한 과학 논문은 클라센 등[Claassen 등, Bht. J. Pharmaco1.60,505 (1977)], 드 빌데 등[De Wilde 등, J. Affective Disord.4,249 (1982)] 및 벤필드 등[Benfield 등, Drugs 32, 313 (1986)]에 의해 공개되었다.
세르트랄린,1-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸아미노테트랄린은 미국 특허 제 4,536,518호에 개시되었다.
파록세틴, 트란스-(-)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸]-4-(4-플루오로페닐)피페리딘은 미국 특허 제 3,912,743호 및 제 4,007,196호에서 발견될 수 있다. 약물 활성은 라센[Lassen, Eur. J. Pharmaco1. 47, 351 (1978)]; 하산 등[Hassan 등, Brit. J. Clin. Pharmacol. 19,705 (1985)]; 라우르슨 등[Laursen 등, Acta Psychiat. Scand. 71, 249 (1985)]; 및 배터게이 등[Battegay 등, Neuropsychobio1ogy 13,31 91985)]에 보고되었다.
본 발명에서 사용된 화합물과 관련하여 상기 언급된 모든 미국 특허는 본원에 참고로서 인용되었다.
일반적으로, SRI로서 플루옥세틴 또는 둘록세틴을 사용하는 조합 및 치료 방법이 바람직하다.
숙련된 독자는 본 발명에 사용된 모든 화합물이 염을 형성할 수 있으며, 약제의 염 형태가 종종 유리 염기보다 더 쉽게 결정화되고 정제되므로 일반적으로 사용되는 것을 이해할 것이다. 모든 경우, 염으로서 상기 설명된 약제의 사용은 본원의 설명에서 심사숙고되며, 종종 바람직하고, 모든 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염이 그들의 명칭내에 포함된다.
본 조합에서 사용된 약물의 투여량은 최종 분석에서, 약물, 임상 시험에서 측정된 조합내 약물의 특성, 및 환자의 특성(의사가 치료중인 질병 이외의 질병을 포함)에 대한 지식을 이용하여 환자의 담당 의사에 의해 설정되어야 한다. 투여량의 일반적인 아웃라인 및 일부 바람직한 사람 투여량을 본원에서 제공할 수 있고 제공할 것이다. 일부 약물에 대한 투여량 가이드라인을 먼저 개별적으로 제공할 것이며; 임의의 원하는 조합에 대한 가이드라인을 설정하기 위해서 각각의 성분 약물에 대한 가이드라인을 선택할 것이다.
플루옥세틴 : 약 1 내지 약 80mg, 1회/일; 바람직하게는, 약 10 내지 약 40mg, 1회/일; 이상 식욕 항진증 및 강박증에 대해 바람직하게는, 약 20 내지 약 80mg, 1회/일;
둘록세틴 : 약 1 내지 약 30mg, 1회/일;바람직하게는, 약 5 내지 약 20mg, 1회/일;
벤라팍신 : 약 10 내지 약 150mg, 1회 내지 3회/일; 바람직하게는, 약 25 내지 약 125mg, 3회/일;
밀나시프란 : 약 10 내지 약 100mg,1회 내지 2회/일;바람직하게는, 약 25 내
지 약 50mg, 2회/일;
시탈로프람 : 약 5 내지 약 50mg, 1회/일;바람직하게는, 약 10 내지 약 30mg, 1회/일;
플루복사민 : 약 20 내지 약 500mg, 1회/일; 바람직하게는, 약 50 내지 약 300mg, 1회/일;
파록세틴 : 약 5 내지 약 100mg, 1회/일; 바람직하게는, 약 50 내지 약 300mg, 1회/일.
더 일반적인 용어에서, 본 가이드라인의 취지에 따른 SRl의 투여량을 선택하고 상기 교시된 범위내의 화학식 xn의 화합물의 투여량을 선택함으로써 본 발명의 조합을 생성할 것이다.
본 발명의 보조 치료는 SRI를 화학식 XII의 화합물과 함께, 체내에서 두 화합물의 유효 수준을 동시에 제공하는 임의의 방법으로 투여함으로써 수행된다. 관련된 모든 화합물은 경구적으로 적용가능하며, 일반적으로 경구 투여되며, 따라서, 보조 조합의 경구 투여가 바람직하다. 이들은 단일 투여형으로 함께 투여될 수 있거나, 개별적으로 투여될 수 있다.
그러나, 경구 투여가 유일한 경로 또는 유일하게 바람직한 경로는 아니다. 예를 들면, 건망증이나 경구 의약을 섭취하는 데 있어서 까다로운 환자에 대해서 경피 투여가 매우 바람직할 수 있다. 특정한 경우에는, 약물 중 하나를 경구와 같은 한가지 경로에 의해 투여할 수 있고, 다른 하나는 경피, 피부 관통, 정맥내, 근육내, 경비 또는 직장내 경로로 투여할 수 있다. 투여 경로는 약물의 물성 및 환자 및 간호자의 편리성에 의해 제한되는 임의의 방식에서 다양할 수 있다.
그러나, 보조 조합이 단일 체약 조성물로서 투여되는 것이 특히 바람직하며, 따라서, SRI 및 화학식 XII의 화합물을 모두 포함하는 제약 조성물은 본 발명의 중요한 실시태양이다. 그러한 조성물은 제약학적으로 허용가능한 임의의 물리적 형태를 취할 수 있지만, 경구적으로 적용가능한 제약 조성물이 특히 바람직하다. 그러한 보조 제약 조성물은 각각의 화합물의 유효량을 포함하고, 이러한 유효량은 투여될 화합물의 일일 투여량에 관련된다. 각각의 보조 투여량 단위는 두 화합물의 일일 투여량을 포함할 수 있거나, 투여량의 1/3과 같이 일일 투여량의 일부를 포함할수 있다. 대안적으로, 각각의 투여량 단위는 화합물 중 하나의 전체 투여량, 및 다른 화합물의 투여량의 일부를 포함할 수 있다. 그러한 경우에, 환자는 매일 조합투여량 단위의 1개, 및 다른 화합물만을 포함하는 단위의 1개 이상을 섭취할 것이다. 각각의 투여량 단위내에 포함될 각각의 약물의 양은 치료를 위해 선택된 약물의 정체, 및 보조 치료가 지시되는 적응증과 같은 다른 요인에 의존한다.
전술된 바와 같이, 보조 치료의 이점은 SRI 화합물에 의해 발생된 세로토닌,노르에피네프린 및 도파민의 이용성에서의 증가를 증대시켜, 하기에 상세히 설명된 다양한 질환을 치료하는데 있어서 활성을 증진시키는 능력이다. 세로토닌의 이용성의 증가가 특히 중요하며, 본 발명의 바람직한 태양이다. 추가로, 본 발명은 일반적으로 SRI의 단독으로의 치료에 의해 제공되는 것보다 더 신속한 작용의 발현을 제공한다.
세로토닌 재흡수 억제제 및 화학식 XII의 화합물의 혼합 투여를 포함하는 상기에서 상세하게 설명된 치료 방법, 및 화학식 XII의 화합물의 투여를 포함하는 방법의 치료 적용은 실질적으로 동일하며, 이는 두 치료 방법의 효과가 모두 세로토닌 재흡수 억제의 작용을 강화시키는 것이기 때문이다. 따라서, 두 방법의 특이적치료 방법 및 그로써 치료될 질환 및 질병을 하기 섹션에서 하나로서 논의할 것이다.
본 치료 방법에 의해 치료될 바람직한 병리 상태는 우울증, 이상 식욕항진증, 강박증 및 비만증을 포함한다. 바람직하게 둘록세틴 뿐만 아니라 벤라팍신 및 밀나시프란을 포함하는 조합에 더 특이적인 다른 바람직한 질환은 뇨실금이다.
그의 많은 변증으로 우울증은 이전보다 최근에 일반적인 대중에서 훨씬 더많이 볼 수 있게 되었다. 현재 우울증은 매우 손상을 끼치는 질병이며 놀랍게도 많은 수의 사람 인구를 괴롭히는 질병으로 인식되어 있다. 우울증의 가장 극심한 증상은 자살이지만, 수많은 사람들은 그렇게 격렬하게 고통을 당하지 않더라도, 비참함 및 부분적이거나 완전한 무용감속에서 살아가며, 그들의 고통으로 인해 또한 그들의 가족을 괴롭힌다. 플루옥세틴의 도입은 우울증의 치료에서 큰 발견이며, 현재 우울증 환자는 불과 십년 전보다 훨씬 더 많이 진단되고 치료되는 것처럼 보인다. 둘록세틴은 우울증의 치료를 위해 임상 시험 중이고, 그러한 목적을 위한 시판 약물이 될 것 같다.
우울증은 종종 다른 질병 및 질환과 합병되거나, 그러한 다른 질환에 의해 발생된다. 예를 들면, 우울증은 파킨슨 질병; HIV; 알츠하이머 질병; 및 동화 스테로이드의 남용과 합병된다. 우울증은 또한 임의의 약물 남용과 합병될 수 있거나, 머리의 손상, 정신적 저능 또는 타격으로부터 또는 그와 함께 발생되는 행동 장애와 합병될 수 있다. 우울증은 모든 변증에서 본 발명의 보조 치료 방법 및 조성물로 치료하기 위한 바람직한 표적이다.
강박증은 매우 다양한 정도 및 증상으로 나타나며, 일반적으로 회생자의 불필요한 의식적 행동을 수행하게 하는 통제불가능한 강요와 연결된다. 임의의 이성적인 필요 또는 이론적 근거를 벗어나는 습득, 명령 및 세척 등의 행동이 이러한 질병의 외형적 특성이다. 심하게 고통받는 환자는 아무 일도 할 수 없고, 질병에 의해 획득된 의식적 행위만을 수행할 수 있다. 플루옥세틴은 미국 및 다른 나라에서강박증 치료를 위해 승인되었고, 효과적인 것으로 발견되었다.
비만은 미국 국민에 있어서 빈번한 질환이다. 플루옥세틴이 비만 환자에서 체중을 감소시킬 수 있어서, 순환계 및 심장 상태에 이롭게 할 뿐 아니라, 일반적으로 건강하고 활력있게 하는 것이 발견되었다.
뇨실금은 근본 원인이 괄약근의 유지 제어 불능 또는 방광근의 과도한 활동성인 것에 의존하여 일반적으로 긴장성(stress) 또는 압박(urge) 실금으로 분류된다. 둘록세틴은 두 유형의 실금을 제거하거나, 두 유형을 동시에 제어하고, 따라서, 이러한 부끄럽고 무력한 질병으로 고통받는 많은 환자에게 중요하다.
본 발명의 치료 방법은 또한 하기에 설명된 바와 같은 많은 다른 질병, 장애 및 질환을 치료하기 위해 유용하다. 많은 경우에, 본원에 언급될 질병은 질병의 국제 분류[the International Classification of Disease, 9th Edition (ICD)]에서 또는 미국 정신의학 협회(American Psychiathc Association)에 의해 출판된 정신 질병의 진단 및 통계 매뉴얼[the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3rd Version Revised (DSM)]에서 분류되었다. 그러한 경우에, 독자의 편의를 위해 ICD 또는 DSM 코드 숫자를 하기에 제공하였다.
우울증, ICD 296.2 296.3, DSM 296, 294.80, 293.81, 293.82, 293.83, 310.10, 318.00, 317.00.
편두통.
통증, 특히 신경통.
이상 식욕항진증, ICD 307.51, DSM 307.51.
월경전 증후군 또는 황체후기 증후군, DSM 307.90.
알코올 중독, ICD 305.0, DSM 305.00 303.90.
담배 남용, ICD 305.1, DSM 305.10 292.00.
공포감, ICD 300.01, DSM 300.01 300.21.
불안증, ICD 300.02, DSM 300.00.
외상후 증후군, DSM 309.89.
기억 상실, DSM 294.00.
노인성 치매, lCD 290.
사회공포증, ICD 300.23, DSM 300.23.
주의력 결여 고활동증, ICD 314.0.
파괴 행동 질병, ICD 312.
충동 제어 질병, ICD 312, DSM 312.39 312.34.
경계 인격 질병, ICD 301.83, DSM 301.83.
만성 피로 증후군
조루, DSM 302.75.
발기 부전, DSM 302.72.
신경성 식욕 부진, lCD 307.1, DSM 307.10.
수면 질병, ICD 307.4.
자폐증.
실어증.
발모광.
추가로, 화학식 XII의 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제와 조합으로 투여되는 경우, 담배 금단증 또는 니코틴 금단증을 경감시키기 위해 특히 유용하다. 본 치료 방법에서 사용될 SRI, 및 투여 방법 및 제형은 전술된 바와 같다. 담배 또는 니코틴의 사용을 중단하기 위해 노력하는 환자에서 SRI와 함께 본 발명의 화합물을 사용하면, 그러한 환자의 신경증, 흥분, 갈구, 과도한 식욕, 불안증, 여러 형태의 우울증, 집중력 상실 등을 포함하는 일반적인 고통스럽고 손상을 입히는 증상을 놀랍게도 완전하게 경감시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 SRI과 조합으로 사용하는 것의 특히 가치있고 바람직한 이점은 담배 또는 니코틴 사용의 중단 또는 감소를 겪고 있는 환자에서 체중 증가의 조절 또는 제거이다.
화학식 XII의 화합물은 SRI과의 조합으로 및 니코틴 중단 또는 흡연 중단의 경우에 있어서 뿐만 아니라, 다른 중요한 치료 목적을 위해 유용하다. 특히, 화합물은 세로토닌 1A수용체에 결합하거나, 차단하거나, 조절하기 위해 및, 그러한 수용체의 손상적인 작용에 의해 발생되거나 영향을 받는 질환의 치료 또는 예방을 위해 유용하다. 특히, 화합물은 세로토닌 1A수용체에서 길항제로서 유용하고, 따라서, 그러한 수용체의 과도한 활성에 의해 발생되거나 영향을 받는 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용된다.
더 특히, 본 화합물은 불안증, 우울증, 고혈압, 인식 장애, 정신병, 수면 질병,위운동 장애, 성기능 장애, 뇌 손상, 기억 상실, 식욕 질환 및 비만, 약물 남용, 강박증, 공포감 및 편두통의 치료에서 유용하다.
불안증 및 그의 빈번한 부수질환인 공포감은 본 발명의 화합물에 관련하여 특히 언급될 수 있다. 환자는 미국 정신의학 협회에 의해 출판된 정신 질환의 진단 및 통계 매뉴얼에 의해 주의깊게 설명되며, 여기에서는 불안증을 그의 카테고리 300.02 하에 분류한다. 추가로 특히 주목되는 장애는 우울증 및 우울증 관련 장애군이며, 이는 SRI과의 보조 치료의 논의에서 전술되었다.
화학식 XII의 화합물에 소유된 약물학적 특성의 독특한 조합으로, 본 화합물은 불안증 및 우울증의 동시 치료 방법에서 사용될 수 있다. 혼합된 증상 중 불안증 부분은 5HT-lA수용체(화합물이 영향을 주는 특성)에 의해 공격을 받는 것으로 믿어지고, 질병의 우울증 부분은 재흡수 억제 특성에 포함되는 것으로 믿어진다. 따라서, 전술된 바와 같이, 화학식 XII의 유효량을 투여하면 혼합된 질병을 치료할 것이다.
투여량의 제어 및 제품의 운반 및 저장에서의 안정성을 제공하기 위해 투약용 약제를 제제화하는 것이 일반적이며, 일반적인 제제화 방법을 화학식 I의 화합물에 적적으로 적용할 수 있다. 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 그러한 조성물은 내부의 화학식 I의 화합물의 존재로 인해 가치있으며 신규하다. 제약 화학자들은 약제를 제제화하기 위한 많은 유효한 방법을 알겠지만, 독자의 편의를 위해 본 주제의 일부 논의를 본원에 제공할 것이다.
제약 과학에서 사용된 일반적인 제제화 방법, 및 정제, 씹을 수 있는 정제,캡슐제, 용액제, 비경구 용액제, 경비 스프레이 또는 분말, 트로키제, 좌제, 경피 패치 및 현탁액제를 포함하는 일반적인 유형의 조성물이 사용될 수 있다. 일반적으로, 원하는 투여량 및 사용될 조성물의 유형에 의존하여, 조성물은 전체적으로 약 0.5% 내지 약 50%의 화합물을 포함한다. 그러나, 화합물의 양은 유효량, 즉, 치료를 요하는 환자에게 원하는 투여량을 제공하는 각각의 화합물의 양으로서 가장 잘 정의된다. 화합물의 활성은 조성물의 특성에 의존하지 않으며, 따라서, 조성물은 전적으로 편의성 및 경제성을 위해 선택되고 제제화된다. 임의의 화합물을 조성물의 임의의 원하는 형태로 제제화할 수 있다. 상이한 조성물에 대해 일부 논의를 제공할 것이며, 일부 전형적인 제제예를 제공할 것이다.
캡슐제는 화합물을 적합한 희석제와 혼합하고, 혼합물의 적절한 양을 캡슐내에 충전함으로써 제조된다. 일반적인 희석제는 많은 상이한 종류의 전분과 같은 불활성의 제분된 물질, 제분된 셀룰로스, 특히 결정성 및 마이크로결정성 셀룰로스, 당, 예를 들면, 프룩토스, 만니톨 및 수크로스, 곡물 분말 및 유사한 식용 분말을 포함한다.
정제는 직접 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화에 의해 제조된다. 이들 제제는 일반적으로 화합물과 함께 희석제, 바인더, 활탁제 및 붕괴제를 포함한다. 전형적인 희석제는 예를 들면, 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산 칼슘 또는 황산 칼슘, 염화나트륨과 같은 무기염 및 제분된 당을 포함한다. 제분된 셀룰로스 유도체가 또한 유용하다. 전형적인 정제 바인더는 전분, 젤라틴 및 당, 예를들면, 락토스, 프룩토스, 글루코스 등과 같은 물질이다. 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함하는 천연 및 합성 검이 또한 편리하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스가 또한 바인더로서 역할을 한다.
활탁제는 정제 및 펀치가 다이에 점착하는 것을 방지하기 위해 정제 제제에 필수적이다. 활탁제는 탈크, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 및 수소첨가된 식물유와 같은 미끄러운 고체로부터 선택된다.
정제 붕괴제는 습윤되는 경우 팽창하여 정제를 깨고 화합물을 방출하는 물질이다. 이들은 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 검을 포함한다. 더 특히, 예를 들면,옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 제분된 천연스폰지, 양이온 교환 수지, 알긴산, 구아검, 시트러스 펄프 및 카르복시메틸셀룰로스가 사용될 수 있으며, 또한 소듐 라우릴 술페이트가 사용될 수 있다.
활성 성분을 위의 강산 함유물로부터 보호하기 위해 장내 제제를 종종 사용한다. 그러한 제제는 고체 투여형을 산성 환경에서 불용성이며 염기성 환경에서 가용성인 중합체의 막으로 피복함으로써 생성된다. 필름의 예는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트이다.
정제는 종종 맛과 밀폐를 위해 당으로 피복되거나, 정제의 용해성을 변형시키기 위해 필름 형성 보호제로 피복된다. 화합물은 또한 제제 중에 만니톨과 같은 좋은 맛을 갖는 성분을 다량 사용함으로써 씹을 수 있는 정제로 제제화될 수 있고, 이는 현재 잘 확립된 실행이다. 환자가 투여형을 소비하는 것을 보장하고 일부 환자에게 괴로운 고체 물질을 삼키는 어려움을 피하기 위해 즉시 용해하는 정제형 제제가 또한 현재 빈번하게 사용된다.
조합을 좌제로서 투여하는 것이 요망되는 경우, 보통의 기제가 사용될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 기제이며, 이는 그의 융점을 약간 상승시키기 위해 왁스를 첨가하여 변형될 수 있다. 특히, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수혼화성 좌제 기제가 또한 널리 사용되고 있다.
최근에 경피 패치가 유행하고 있다. 전형적으로, 경피 패치는 약물이 용해할 또는 부분적으로 용해할 수지성 조성물을 포함하고, 이는 조성물을 보흐하는 필름에 의해 피부와 접촉하여 유지된다. 최근에 이러한 분야에 많은 특허가 나타났다. 그외에, 더 복잡한 패치 조성물이 또한 사용되고 있으며, 특히 약물이 삼투 작용에 의해 그를 통하여 펌프되는 뚫린 구멍을 갖는 막을 갖는 것이 사용되고 있다.
하기 대표적인 처방을 제약 과학자의 관심과 정보를 위해 제공한다.
제제예 1
경젤라틴 캡슐제를 하기의 성분을 사용하여 제조한다:
제제예 2
정제를 하기의 성분을 사용하여 제조한다:
성분을 혼합하고 압축하여 각각 425mg 중량의 정제를 형성한다.
제제예 3
각각 10mg의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다:
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 제 45 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시키고 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수용액을 생성된 분말과 함께 혼합한 다음, 혼합물을 제 14 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시킨다. 이렇게 생성된 과립을 50℃에서 건조시키고 제 18 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시킨다. 소듐 카르복 시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 미리 제 60 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시킨 다음 과립에 첨가하고, 이를 혼합한 후 타정기 상에서 압축시켜 각각
100mg 중량의 정제를 수득한다.
제제예 4
각각 30mg의 활성 성분을 함유하는 캡슐제를 하기와 같이 제조한다:
활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 제 45 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시키고 경젤라틴 캡슐 중에 150mg 용량으로 충전시킨다.
제제예 5
각각 5mg의 활성 성분을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조한다:
활성 성분을 제 60 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시키고, 필요한 최소의 열을 가하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드 중에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 보통의 2g 용적의 좌제틀에 따루어 붓고 냉각시킨다.
제제예 6
각각 5㎖ 투여량당 10mg의 활성 성분을 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조한다:
활성 성분을 제 45 메쉬 U.S. 시브를 통하여 통과시키고 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성시킨다. 벤조산 용액, 향미료 및 착색료를 물의 일부로 희석시켜 교반하면서 첨가한다. 이어서, 충분량의 물을 첨가하여 요구되는 부피를 채운다.
제제예 7
정맥내 제제를 하기와 같이 제조할 수 있다:

Claims (84)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    r은 0 내지 4이고;
    s는 0 내지 1이며;
    D는 그가 결합된 탄소 원자와 함께 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐기를 형성하는 잔기이며;
    X는 수소, 페닐, 히드록시 또는 메톡시이고, 단, r이 O인 경우, X는 수소 또는 페닐이며;
    R은 하기 화학식 Ⅱ, 하기 화학식 Ⅲ, 하기 화학식 Ⅳ 또는 하기 화학식 Ⅴ의기:
    [화학식 Ⅱ]
    -NH-Rl
    [화학식 Ⅲ]
    [화학식 Ⅳ]
    [화학식 Ⅴ]
    (여기에서,
    점선은 임의로 이중 결합이고;
    Rl은 피페리디닐, 피페라지노, 모르폴리노 또는 피롤릴(이들은 0 내지 1개의 페닐 또는 벤질기(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, 할로, 트리플루오로메틸 또는 Cl-C3알콕시기로 치환됨) 또는 0 내지 4개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)이거나,
    R1은 하기 화학식 Ⅵ의 기:
    [화학식 Ⅵ]
    (여기에서,
    n 및 m은 독립적으로 4 내지 5이고, 화학식 Ⅵ의 기는 0 내지 1개의 옥소기 및 0 내지 2개의 C1-C3알킬, Cl-C3알콕시 또는 할로기로 치환될 수 있다)이거나,
    R1은 Cl-C4알킬(이는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라히드로피 롤릴, 피페라지닐, 테트라히드로푸릴, 벤즈아제피닐, 디벤즈아제피닐 또는 쿼놀리닐(이들은 0 내지 4개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)로 치환됨)이며;
    R2는 히드록시, 수소, 시아노, C1-C4알킬, 또는 (0 내지 2개의 C1-C3알킬, Cl-C3알콕시 또는 할로기로 치환된 페닐 또는 벤질)이거나,
    R2는 아미노(이는 페닐 또는 벤질(이들은 O 내지 2개의 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸기로 치환됨)로 치환됨)이거나,
    R2는 점선이 이중 결합인 경우 존재하지 않으며;
    R3은 C1-C4알킬(이는 0 내지 2개의 페닐기(이는 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)로 치환됨)이거나,
    R3은 Cl-C4알킬(이는 히드록시이미노 또는 히드록시로 치환됨)이거나,
    R3은 페녹시(이는 0 내지 1개의 메틸렌디옥시로 치환되거나, 또는 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, C1-C3알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로기로 치환됨)이거나,
    R3은 디 벤조시클로헵테닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐 또는 디 벤조시클로헥 세닐이거나,
    R3은 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 피페리디노 또는 모르폴리노(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 히드록시 또는 트리플루오로메톡시기로 치환되거나, 또는 0 내지 1개의 페닐, 피페리디노닐, 헥사히드로피리다지노닐 또는 피페라지노닐기(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, 옥소, C1-C3알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸기로 치환됨)로 치환됨)이고, 단, R2가 히드록시인 경우, R3은 할로- 또는 트리플루오로메틸-치환된 페닐
    이 아니며,
    R2및 R3은 결합하여 C1-C4알킬리덴(이는 0 내지 2개의 페닐기(이는 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸기로 치환됨)로 치환됨)을 형성하며;
    R5는 C1-C6알킬 또는 Cl-C4아실이거나,
    R5는 Cl-C3알킬(이는 벤조디옥시닐 또는 벤조디옥솔릴(이들은 페닐 고리 상에서 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)로 치환됨)이거나,
    R5는 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 피라지닐, 쿼놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리다지닐 또는 퀴나졸리닐(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, 트리플루오로메틸, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)이거나,
    R5는 하기 화학식 Ⅶ의 기:
    [화학식 Ⅶ]
    (여기에서,
    B는 산소 또는 황이고,
    Y는 그가 결합된 원자와 함께 트리아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 피롤릴 고리를 형성하는 잔기이다)이며;
    A는 그가 결합된 질소 원자와 함께, a) 아자비시클로(옥틸, 노닐 또는 데실)기, b) 하기 화학식 Ⅷ, c) 하기 화학식 IX, 또는 d) 하기 화학식 X의 기:
    [화학식 Ⅷ]
    [화학식 Ⅸ]
    [화학식 X]
    (여기에서,
    M은 그가 결합된 탄소 원자와 함께 인다닐, 인데닐, 피롤리디닐, 테트랄리닐, 벤조피 라닐, 디 히 드로인돌릴, 나프토디 히 드로푸라닐, 벤조디 히 드로티 에 닐, 벤조디 히 드로푸라닐, 벤조디히드로피라닐, 나프트디히드로티에닐 또는 나프토디히드로피롤릴기 (이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, 옥소, Cl-C3알콕시, 피롤리디닐- 또는 피페리디닐-C1-C3알콕시, C1-C2알킬렌디옥시, 페녹시, 벤질옥시, 페닐 또는 할로기로 치환됨)를 형성하는 잔기이며, 스피로 결합은 방향족 고리에 결합하지 않고;
    p는 0 내지 2를 나타내며;
    R6및 R7은 독립적으로 페닐기(이는 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)를 나타내거나,
    R6및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께 플루오레닐 또는 디히드로안트라세닐기를 형성하거나,
    R6및 R7은 수소를 나타내며, 단, 이때 p는 1이 되어서는 안되고;
    q는 0 내지 2를 나타내며;
    Q는 그가 결합된 원자와 함께 페닐 또는 나프틸기(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)를 형성하는 잔기임)를 형성하는 잔기 이며;
    R8은 수소 또는 Cl-C3알킬이다)이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 X I 의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용
    가능한 염.
    [화학식 XI ]
    상기 식에서,
    r은 0 내지 3이고;
    X는 수소 또는 히드록시이며;
    R은 하기 화학식 Ⅲ 또는 하기 화학식 V의 기:
    [화학식 Ⅲ]
    [화학식 V]
    (여기에서,
    점선은 임의로 이중 결합이고;
    R2는 히드록시 또는 수소이거나, 점선이 이중 결합인 경우 존재하지 않으며;
    R3은 C1-C4알킬(이는 1 내지 2개의 페닐기(이는 0 내지 2개의 할로기로 치환됨)로 치환됨)이거나,
    R3은 디벤조시클로헵테닐 또는 벤조디옥시닐이거나,
    R3은 페닐, 벤조티에닐, 나프틸, 인돌릴 또는 피페리디노(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알콕시, 히드록시, 시아노, C1-C3알킬, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 기로 치 환됨)이 거나,
    R2및 R3은 결합하여 Cl-C4알킬리덴(이는 1 내지 2개의 페닐기(이는 0 내지 2개의 할로기로 치환됨)로 치환됨)을 형성하며, 단, R2가 히드록시인 경우, R3은 할로- 또는 트리플루오로메릴-치환된 페닐이 아니고;
    A는 그가 결합된 질소 원자와 함께 하기 화학식 Ⅷ의 기:
    [화학식 Ⅷ]
    (여기에서,
    M은 그가 결합된 탄소 원자와 함께 벤조피라닐, 나프토디히드로푸라닐, 벤조디히드로티에닐 또는 벤조디히드로푸라닐기(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 할로기로 치환됨)를 형성하는 잔기이며, 스피로 결합은 방향족 고리에 결합하지 않는다)를 형성하는 잔기임)이다.
  3. 제 1 항에 있어서, X가 수소 또는 히드록시이고, D가 피롤릴기를 형성하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, r이 1 내지 3인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, s가 0인 학합물.
  6. 제 3 항에 있어서, R이 화학식 Ⅲ의 기인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, R2가 수소 또는 히드록시인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R3이 벤조디옥솔릴 또는 벤조디옥시닐이거나, R3이 페닐, 나푸틸, 인돌릴 또는 벤조티에닐(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, C1-C3알콕시, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 히드록시 또는 트리플루오로메톡시기로 치환되거나, 또는 0 내지 1개의 페닐, 피페리디노닐, 헥사히드로피리다지노닐 또는 피페라지노닐기(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, 옥소, C1-C3알콕시, 할로 또는 투리플루오로메틸기로 치환됨)로 치환됨)인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R3이 페닐 또는 나프틸(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 히드록시 또는 트리플루오로메톡시기로 치환되거나, 또는 0 내지 1개의 페닐, 피페리디노닐, 헥사히드로피리다지노닐 또는 피페라지노닐기(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, 옥소, Cl-C3알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸기로 치환됨)로 치환됨)인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, R3이 인돌릴 또는 벤조티에닐(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 히드록시 또는 트리플루오로메톡시기로 치환되거나, 또는 0 내지 1개의 페닐, 피페리디노닐, 헥사히드로피리다지노닐 또는 피페라지노닐기(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, 옥소, C1-C3알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸기로 치환됨)로 치환됨)인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, R3이 벤조티에닐(이는 1 내지 2개의 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메릴 또는 트리플루오로 메톡시기로 치환됨)인 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서, R3이 인돌릴(이는 1 내지 2개의 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기로 치환됨)인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, R이 화학식 V의 기이고, A가 화학식 Ⅷ의 기인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, M이 벤조피라닐, 벤조디히드로피라닐, 나프트디히드로푸라닐, 벤조디히드로푸라닐, 인다닐, 인데닐 또는 테트랄리닐기(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, 옥소, C1-C3알콕시, 피롤리디닐- 또는 피페리디닐-C1-C3알콕시, C1-C2알킬렌디옥시, 페녹시, 벤질옥시, 페닐 또는 할로기로 치환됨)를 형성하는 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, M에 의해 형성된 기가 0 내지 2개의 알킬, 알콕시, 옥소, 페닐, 할로, 페녹시 또는 벤질옥시기로 치환된 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, M이 벤조피라닐, 벤조디히드로피라닐, 나프토디히드로푸라닐 또는 벤조디히드로푸라닐기(이들은 0 내지 2개의 옥소, 알콕시 또는 페녹시기로 치환됨)를 형성하는 화합물.
  17. 제 14 항에 있어서, M이 인데닐, 테트랄리닐, 벤조디히드로푸라닐 또는 나프토디히드로푸라닐기(이들은 0 내지 2개의 C1-C3알킬, 옥소, C1-C3알콕시, 피롤리디닐- 또는 피페리디닐-C1-C3알콕시, C1-C2알킬렌디옥시, 페녹시, 벤질옥시, 페닐 또는 할로기로 치환됨)를 형성하는 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, M에 의해 형성된 기가 0 내지 2개의 알킬, 옥소, 알콕시, 페닐, 할로, 페녹시 또는 벤질옥시기로 치환된 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, M에 의해 형성된 기가 0 내지 2개의 옥소, 알콕시 또는 페녹시기로 치환된 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(3,4-메틸렌디옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-프로판올, (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(스피로[1H-인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 또는 (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(5-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염인 학합물.
  21. 제 1 항에 있어서,(2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(3,4-에틸렌디옥시)페닐) 피페리딘-1-일)-2-프로판올, (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(3,4-디히드로-2-옥소스피로[나프탈렌-1(2H), 4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 또는 (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(4-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온-1'-일)-2-프로판올, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H ), 4 ' - 피페리딘]-1'-일)-2-프로판올, 1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일)프로판 또는 (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(5-메틸스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
  23. 제 2 항에 있어서, (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(2-나프틸)피페리딘-1-일)-2-프로판올, (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(벤조[e]스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 또는 (2S)-(+)-3-[4-(7-클로로-3-인돌릴)-피페리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
  24. 제 2 항에 있어서, 3-[4-(6-클로로-3-인돌릴)피페리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)프로판, 3-[4-(6-클로로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올 또는 3-[4-(6-니트로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)프로판, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
  25. 제 2 항에 있어서, (2S)-(-)-3-[4-(6-니트로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올 또는 (2S)-(-)-3-[4-(6-트리플루오로메틸-3-인돌릴)피페리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
  26. 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 제 1 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  27. 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 제 2 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  28. 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 제 8 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  29. 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 제 13 항의 화합물을 포함하는 제약 조싱물.
  30. 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 제 14 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  31. 유효량의 하기 화학식 XII의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 세로토닌 1A수용체에 효과를 나타내는 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 1A수용체에 효과를 나타내는 방법.
    [화학식 XII]
    상기 식에서,
    r은 0 내지 4이고;
    s는 0 내지 1이며;
    D는 그가 결합된 탄소 원자와 함께 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐기를 형성하며;
    X는 수소, 페닐, 히드록시 또는 메톡시이고, 단, r이 0인 경우, X는 수소 또는 페닐이며;
    R은 하기 화학식 Ⅱ, 하기 화학식 Ⅲ, 하기 화학식 Ⅳ 또는 하기 화학식 Ⅴ의 기:
    [화학식 Ⅱ]
    -NH-R1
    [화학식 Ⅲ]
    [화학식 Ⅳ]
    [화학식 V]
    (여기에서,
    점선은 임의로 이중 결합이고;
    R1은 피페리디닐, 아다만딜, 피페라지노, 모르폼리노 또는 피롤릴(이들은 0 내지 1개의 페닐 또는 벤질기(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알킬,헐로, 트리플루오로메틸 또는 Cl-C3알콕시기로 치환됨), 또는 0 내지 4개의 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)이거나,
    Rl은 하기 화학식 Ⅵ의 기:
    [화학식 Ⅵ]
    (여기에서,
    n 및 m은 독립적으로 4 내지 5이고, 화학식 M의 기는 0 내지 1개의 옥소기 및 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시 또는 할로기로 치환될 수 있다)이거나,
    R1은 Cl-C4알킬(이는 피롤릴, 아다만틸, 푸릴, 티에닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 피 페 리 디 닐, 테트라히 드로피 롤릴, 피 페 라지 닐, 테트라히 드로푸릴, 벤즈아제 피 닐, 디 벤즈아제피닐 또는 퀴놀리닐(이들은 0 내지 4개의 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)로 치환됨)이며;
    R2는 히드록시, 수소, 시아노, Cl-C4알킬, 또는 (0 내지 2개의 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시 또는 할로기로 치환된 페닐 또는 벤질)이거나,
    R2는 아미노(이는 페닐 또는 벤질(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시,할로 또는 트리플루오로메틸기로 치환됨)로 치환됨)이거나,
    R2는 점선이 이중 결합인 경우 존재하지 않으며;
    R3은 Cl-C4알킬(이는 0 내지 2개의 페닐기(이는 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)로 치환됨)이거나,
    R3은 Cl-C4알킬(이는 히드록시이미노 또는 히드록시로 치환됨)이거나,
    R3은 페녹시(이는 0 내지 1개의 메틸렌디옥시로 치환되거나, 또는 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로기로 치환됨)이거나,
    R3은 디벤조시클로헵테닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐 또는 디벤조시클로헥세닐이거나,
    R3은 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 피페리디노 또는 모르폴리노(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 히드록시 또는 트리플루오로메톡시기로 치환되거나, 또는 0 내지 1개의 페닐, 피페리디노닐, 헥사히드로피리다지노닐 또는 피페라지노닐기(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, 옥소, Cl-C3알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸기로 치환됨)로 치환됨)이거나,
    R2및 R3은 결합하여 Cl-C4알킬리덴(이는 0 내지 2개의 페닐기(이는 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸기로 치환됨)로 치환됨)을 형성하며;
    R5는 Cl-C6알킬 또는 Cl-C4아실이거나,
    R5는 Cl-C3알킬(이는 페닐, 벤조디옥시닐 또는 벤조디옥솔릴(이들은 페닐고리 상에서 O 내지 2개의 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)로 치환됨 )이거나,
    R5는 피리디닐, 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리다지닐 또는 퀴나졸리닐(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, 트리플루오로메틸, Cl-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)이거나,
    R5는 하기 화학식 Ⅶ의 기:
    [화학식 Ⅶ]
    (여기에서,
    B는 산소 또는 황이고,
    Y는 그가 결합된 원자와 함께 트리아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 피롤릴 고리를 형성하는 잔기이다)이며;
    A는 그가 결합된 질소 원자와 함께, a) 아자비시클로(옥틸, 노닐 또는 데실)기, b) 하기 화학식 Ⅷ, c) 하기 화학식 Ⅸ, 또는 d) 하기 화학식 X의 기:
    [화학식 Ⅷ]
    [화학식 Ⅸ]
    [화학식 X]
    (여기에서,
    M은 그가 결합된 탄소 원자와 함께 인다닐, 인데닐, 피롤리디닐, 테트랄리닐, 벤조피라닐, 디히드로인들릴, 나프토디히드로푸라닐, 벤조디히드로티에닐, 벤조디히드로푸라닐, 벤조디히드로피라닐,나프토디히드로티에닐또는나프토디히드로피롤릴기 (이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, 옥소, Cl-C3알콕시, 피롤리디닐- 또는 피페리디닐-Cl-C3알콕시, Cl-C2알킬렌디옥시, 페녹시, 벤길옥시, 페닐 또는 할로기로 치환됨)를 헝성하는 잔기이며, 스피로 결합은 방향족 고리에 결합하지 않고;
    p는 0 내지 2를 나타내며;
    R6및 R7은 독립적으로 페닐기(이는 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)를 나타내거나,
    R6및 R7은 그들이 결합된 원자와 함꼐 플루오레닐 또는 디히드로안트라세닐기를 형성하거나,
    R6및 R7은 수소를 나타내며, 단, 이때 p는 1이 되어서는 안되고;
    q는 0 내지 2를 나타내며;
    Q는 그가 결합된 원자와 함께 페닐 또는 나프틸기(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시 또는 할로기로 치환됨)를 형성하는 잔기이다)를 형성하는 잔기이며;
    R8은 수소 또는 Cl-C3알킬이다)이다.
  32. 제 31 항에 있어서, 화합물이 r이 1 내지 3이고, s가 0이며, X가 수소 또는 히드록시이며, D가 피롤릴기를 형성하는 화합물인 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 화합물이 R이 화학식 또는 화학식 V의 기인 화합물인 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 화합물이 R이 화학식 V의 기이고, A가 화학식 Ⅷ의 기인 화합물인 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 화합물이 M이 벤조피라닐, 벤조디히드로피라닐, 나프토디히드로푸라닐, 벤조디히드로푸라닐, 인다닐, 인데닐 또는 테트랄리닐기(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, 옥소, Cl-C3알콕시, 피롤리디닐- 또는 피페리디닐-Cl-C3알콕시, Cl-C2알킬렌디옥시, 페녹시, 벤질옥시, 페닐 또는 할로기로 치환됨)를 형성하는 화합물인 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 화합물이 M이 0 내지 2개의 알킬, 알콕시, 옥소, 페닐, 할로, 페녹시 또는 벤질옥시기로 치환된 기를 형성하는 화합물인 방법.
  37. 제 33 항에 있어서, 화합물이 R이 화학식 Ⅲ의 기이고, R3이 벤조디옥솔릴 또는 벤조디옥시닐이거나, R3이 페닐, 나프틸, 인돌릴 또는 벤조티에닐(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 히드록시 또는 트리플루오로메톡시기로 치환되거나, 또는 0 내지 1개의 페닐, 피페리디노닐, 헥사히드로피리다지노닐 또는 피페라지노닐기(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, 옥소, Cl-C3알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸기로 치환됨)로 치환됨)인 화합물인 방법.
  38. 제 31 항에 있어서, 화합물이 (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(3,4-메릴렌디옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-프로판올, (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(스피로[1H-인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 또는 (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(5-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  39. 제 31 항에 있어서, 화합물이 (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(3,4-에 틸렌디옥시)페닐)피페리 딘-1-일)-2-프로판올, (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(3,4-디히드로-2-옥소스피로[나프탈렌-1(2H), 4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 또는 (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-메톡시스피로[벤조디 히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온-1'-일)-2-프로판올, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  40. 제 31 항에 있어서, 화합물이 (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올, 1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)프로판 또는 (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(5-메 틸스피로[벤조디 히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  41. 유효량의 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 세로토닌 재흡수를 억제하는 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 재흡수의 억제 방법.
    [화학식 XIII]
    상기 식에서,
    r은 0 내지 3이고;
    X는 수소 또는 히드록시이며;
    R은 하기 화학식 Ⅲ, 하기 화학식 Ⅳ 또는 하기 화학식 V의 기:
    [화학식 Ⅲ]
    [화학식 Ⅳ]
    [화학식 V]
    (여기에서,
    점선은 임의로 이중 결합이고;
    R2는 히드록시 또는 수소이거나, 점선이 이중 결합인 경우 존재하지 않으며; R3은 Cl-C4알킬(이는 1 내지 2개의 페닐기(이는 0 내지 2개의 할로기로 치환됨)로 치환됨)이거나,
    R3은 디벤조시클로헵테닐 또는 벤조디옥시닐이거나,
    R3은 페닐, 벤조티에닐, 나프틸, 인돌릴 또는 피페리디노(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알콕시, 히드록시, 시아노, Cl-C3알킬, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리 플루오로메 틸 또는 트리 플루오로메톡시 기 로 치 환됨 )이거나,
    R2및 R3은 결합하여 Cl-C4알킬리덴(이는 1 내지 2개의 페닐기(이는 0 내지 2개의 할로기로 치환됨)로 치환됨)을 형성하며;
    R5는 페닐, 페닐-Cl-C3알킬 또는 디페닐-Cl-C3알킬(이들은 1 내지 2개의 할로, Cl-C3알콕시 또는 트리플루오로메틸기로 치환됨)이며;
    A는 그가 결합된 질소 원자와 함께 하기 화학식 Ⅷ의 기:
    [화학식 Ⅷ]
    (여기에서,
    M은 그가 결합된 탄소 원자와 함께 벤조피라닐, 나프토디히드로푸라널, 벤조디히드로티에닐 또는 벤조디히므로푸라닐기(이들은 O 내지 2개의 Cl-C3알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 할로기로 치환됨)를 형성하는 잔기이며, 스피로 결합은 방향족 고리에 결합하지 않는다)를 형성하는 잔기이다)이다.
  42. 제 41 항에 있어서, 환자의 세로토닌 1A수용체가 또한 화합물에 의해 영향을 받는 방법.
  43. 제 42 항에 있어서, 화합물이 r이 1 내지 2인 화합물인 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, R이 화학식 Ⅲ 또는 화학식 V의 기이고, A가 화학식 Ⅷ의 기인 화합물인 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, 화합물이 R이 화학식 Ⅲ의 기이고, R3이 페닐, 나프틸, 벤조티에닐 또는 인돌릴(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알콕시, Cl-C3알킬, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기로 치환됨)인 화합물인 방법.
  46. 제 44 항에 있어서, 화합물이 A가 화학식 Ⅷ의 기이고, M이 나프토디히드로푸라닐 또는 벤조디히드로푸라닐기(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 할로기로 치환됨)인 화합물인 방법.
  47. 제 45 항에 있어서, 화합물이 R3이 인돌릴 또는 벤조티에닐(이들은 1 내지 2개의 Cl-C3알콕시, Cl-C3알킬, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기로 치환됨)인 화합물인 방법.
  48. 제 42 항에 있어서, 화합물이 (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(2-나프틸)피페 리 딘-1-일)-2-프로판올, (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시 )-3-(벤조[e]스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 또는 (2S)-(+)-3-[4-(7-클로로-3-인돌릴)-피페리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  49. 제 42 항에 있어서, 화합물이 3-[4-(6-클로로-3-인돌릴)피페리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)프로판, 3-[4-(6-클로로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올 또는 3-[4-(6-니트로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)프로판, 또는이들의제약학적으로허용가능한 염인 방법.
  50. 제 42 항에 있어서, 화합물이 (2S)-(-)-3-[4-(6-니트로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올 또는 (2S)-(-)-3-[4-(6-트리플루오로메틸-3-인돌릴)피페리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  51. 제 31 항의 방법을 포함하는, 담배 또는 니코틴의 사용 중지 또는 부분적인 중지에 의해 발생되는 증상을 예방하거나 경감시키는 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, 화합물이 r이 1 내지 3이고, s가 0이며, X가 수소 또는 히드록시이며, D가 피롤릴기를 형성하는 화합물인 방법.
  53. 제 52 항에 있어서, 화합물이 R이 화학식 Ⅲ 또는 화학식 V의 기인 화합물인 방법.
  54. 제 53 항에 있어서, 화합물이 R이 화학식 V의 기이고, A가 화학식 Ⅷ의 기인 화합물인 방법.
  55. 제 54 항에 있어서, 화합물이 M이 벤조피라닐, 벤조디히드로피라닐, 나프토디히드로푸라닐, 벤조디히드로푸라닐, 인다닐, 인데닐 또는 테트랄리닐기(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, 옥소, Cl-C3알콕시, 피롤리디닐- 또는 피페리디닐-Cl-C3알콕시, Cl-C2알킬렌디옥시, 페녹시, 벤질옥시, 페닐 또는 할로기로 치환됨)를 형성하는 화합물인 방법.
  56. 제 55 항에 있어서, 화합물이 M이 0 내지 2개의 알킬, 알콕시, 옥소, 페닐, 할로, 페녹시 또는 벤질옥시기로 치환된 기를 형성하는 화합물인 방법.
  57. 제 53 항에 있어서, 화합물이 R이 화학식 Ⅲ의 기이고, R3이 벤조디옥솔릴또는 벤조디옥시닐이거나, R3이 페닐, 나프틸, 인돌릴 또는 벤조티에닐(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 히드록시 또는 트리플루오로메톡시기로 치환되거나, 또는 0 내지 1개의 페닐, 피페리디노닐, 헥사히드로피리다지노닐 또는 피페라지노닐기(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, 옥소, Cl-C3알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸기로 치환됨)로 치환됨)인 화합물인 방법.
  58. 제 51 항에 있어서, 화합물이 (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(3,4-메틸렌디옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-프로판올, (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(스피로[1H-인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 또는 (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(5-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  59. 제 51 항에 있어서, 화합물이 (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(3,4-에 릴렌디옥시)페닐)피페리 딘-1-일)-2-프로판올, (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(3,4-디히드로-2-옥소스피로[나프탈렌-1(2H),4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 또는 (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-메톡시스피로[벤조디 히드로푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온-1'-일)-2-프로판올, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  60. 제 51 항에 있어서, 화합물이 (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올, 1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-메톡시스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)프로판 또는 (2S)-(-)-1-(4-인들릴옥시)-3-(5-메틸스피로[벤조디 히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  61. 제 41 항의 방법을 포함하는 우울증의 치료 방법.
  62. 제 61 항에 있어서, 화합물이 r이 1 내지 2인 화합물인 방법.
  63. 제 62 항에 있어서, 화합물이 R이 화학식 Ⅲ 또는 화학식 V의 기이고 A가 화학식 Ⅷ의 기인 화합물인 방법.
  64. 제 63 항에 있어서, R이 화학식 V의 기이고, A가 화학식 Ⅷ의 기이며, M이나프토디히드로푸라닐 또는 벤조디히드로푸라닐기(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 할로기로 치환됨)를 형성하는 방법.
  65. 제 63 항에 있어서, 화합물이 R이 화학식 Ⅲ의 기이고, R3이 페닐, 나프틸, 벤조티에닐 또는 인돌릴(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알콕시, Cl-C3알킬, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기로 치환됨)인 화합물인 방법.
  66. 제 65 항에 있어서, 화합물이 R3이 벤조티에닐 또는 인돌릴(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알콕시, Cl-C3알킬, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기로 치환됨)인 화합물인 방법.
  67. 제 66 항에 있어서, 화합물이 R3이 벤조티에닐 또는 인돌릴(이들은 1 내지 2개의 Cl-C3알콕시, Cl-C3알킬, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기로 치환됨)인 화합물인 방법.
  68. 제 61 항에 있어서, 화합물이 (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(4-(2-나프틸)피페리딘-1-일)-2-프로판올, (2S)-(-)-1-(4-인돌릴옥시)-3-(벤조[e]스피로[벤조디히드로푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-1'-일)-2-프로판올 또는 (2S)-(+)-3-[4-(7-클로로-3-인돌릴)-피페리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  69. 제 61 항에 있어서, 학합물이 3-[4-(6-클로로-3-인돌릴)피페리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)프로 판, 3-[4-(6-클로로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올 또는 3-[4-(6-니트로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)프로판, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  70. 제 61 항에 있어서, 화합물이 (2S)-(-)-3-[4-(6-니트로-3-인돌릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올 또는 (2S)-(-)-3-[4-(6-트리플루오로메틸-3-인돌릴)피페리딘-1-일]-1-(4-인돌릴옥시)-2-프로판올, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
  71. 제 31 항의 방법을 포함하는 불안증의 치료 방법.
  72. 제 31 항에 있어서, 화합물이 r이 1 내지 3이고, s가 0이며, X가 수소 또는 히드록시이며, D가 피롤릴기를 형성하는 화합물인 방법.
  73. 제 72 항에 있어서, 화합물이 R이 화학식 Ⅲ 또는 화학식 V의 기이고, A가 화학식 Ⅷ의 기인 화합물인 방법.
  74. 제 73 항에 있어서, 화합물이 R3이 벤조디옥솔릴 또는 벤조디옥시닐이거나,R3이 페닐, 나프틸, 인돌릴 또는 벤조티에닐(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, Cl-C3알콕시, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리풀루오로메릴, 디플루오로메릴, 히드록시 또는 트리플루오로메톡시기로 치환되거나, 또는 O 내지 1개의 페닐, 피페리디노닐, 헥사히드로피리다지노닐 또는 피페라지노닐기(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, 옥소, Cl-C3알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸기로 치환됨)로 치환됨)인 화합물인 방법.
  75. 제 73 항에 있어서, 화합물이 R이 화학식 V의 기이고, A가 화학식 Ⅷ의 기이며, M이 벤조피라닐, 벤조디히드로피라닐, 나프토디히드로푸라닐, 벤조디히드로푸라닐, 인다닐, 인데닐 또는 테트랄리닐기(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알킬, 옥소, Cl-C3알콕시, 피롤리디닐- 또는 피페리디닐-Cl-C3알콕시, Cl-C2알킬렌디옥시, 페녹시, 벤질옥시, 페닐 또는 할로기로 치환됨)를 형성하는 화합물인 방법.
  76. 제 41 항의 방법을 포함하는 불안증 및 우울증의 치료 방법.
  77. 제 76 항에 있어서, r이 1 내지 2인 방법.
  78. 제 77 항에 있어서, 화합물이 R이 화학식 Ⅲ 또는 화학식 V의 기이고, A가 화학식 Ⅷ의 기인 화합물인 방법.
  79. 제 78 항에 있어서, R이 화학식 Ⅲ의 기이고, R3이 페닐, 나프틸, 인돌릴 또는 벤조티에닐(이들은 0 내지 2개의 Cl-C3알콕시, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기로 치환됨)인 방법.
  80. 제 79 항에 있어서, 화합물이 R3이 인돌릴 또는 벤조티에닐(이들은 1 내지 2개의 Cl-C3알콕시, C4-C8시클로알킬알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기로 치환됨)인 화합물인 방법.
  81. 제 31 항의 방법을 포함하는, 고혈압, 인식 장애, 정신병, 수면 장애, 위운동장애, 성기능 부전, 뇌 외상, 기억 상실, 식습관 질병 및 비만, 약물 남용, 강박증, 공포감 및 편두통으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료 방법.
  82. 제 41 항의 방법을 포함하는, 강박증, 비만, 펀두통, 통증, 특히 신경성 통증, 이상 식욕항진증, 월경전 증후군 또는 황체후기 증후군, 알코올 중독증, 담배 남용, 공포감, 불안증, 외상후 증후군, 기억 상실, 노인성 치매, 사회공포증, 주의력 결여 고활동증, 분열성 행동 질환, 충동 제어 질병, 경계 인격 질병, 만성 피로 증후군, 조루, 발기 불능, 신경성 식욕 부진증, 수면 질환, 자폐증, 실어증 및 발모광으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료 방법.
  83. 제 31 항의 방법과 병행하여 세로토닌 재흡수 억제제를 뇌내 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 이용성을 중가시키는데 있어서 세로토닌 재흡수 억제제의 작용을 강화시키는 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 세로토닌 재흡수 억제제의 작용 강화 방법.
  84. 제 51 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제를 또한 환자에게 투여하는 방법.
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