CZ220797A3 - Sloučeniny, mající vlivy na systémy spojené se serotoninem - Google Patents

Sloučeniny, mající vlivy na systémy spojené se serotoninem Download PDF

Info

Publication number
CZ220797A3
CZ220797A3 CZ972207A CZ220797A CZ220797A3 CZ 220797 A3 CZ220797 A3 CZ 220797A3 CZ 972207 A CZ972207 A CZ 972207A CZ 220797 A CZ220797 A CZ 220797A CZ 220797 A3 CZ220797 A3 CZ 220797A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
alkyl
alkoxy
compound
phenyl
Prior art date
Application number
CZ972207A
Other languages
English (en)
Inventor
David J. Hibschman
Joseph Herman Krushinski Jr.
Kurt Rasmussen
Vincent Patrick Rocco
John Mehnert Schaus
James Edmund Audia
Thomas Edward Mabry
Jeffrey Scott Nissen
Dennis Charles Thompson
David Taiwai Wong
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ220797A3 publication Critical patent/CZ220797A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález patří do oblasti farmakologie a lékařské chemie a poskytuje nová léčiva vhodná pro léčbu chorob, které jsou vyvolány nebo ovlivněny poruchami neurologických systémů ovlivňovaných serotoninem, zejména těch, které jsou vztaženy k receptoru serotoninu 1a a zpětnému vychytávání serotoninu.
Dosavadní stav techniky
Ve farmaceutickém výzkumu bylo v posledních letech zjištěno, že mozkové neurony, obsahující monoaminy mají mimořádný význam v mnoha fyziologických procesech, které ovlivňují ve velkém rozsahu mnoho psychologických procesů a rovněž procesů ovlivňujících osobnost. Zejména u serotoninu (5-hydroxytryptamin; 5 HT) bylo zjištěno, že je klíčovou látkou ve velkém množství procesů, které ovlivňují jak fyziologické tak psychologické funkce. Z toho vyplývá, že léčiva která ovlivňují funkci serotoninu v mozku mají velký význam a v současné době se používají v překvapivě velkém množství různých terapií.
Počáteční generace léčiv, ovlivňujících serotonin, měly mnoho různých fyziologických funkcí, a to jak z hlediska mechanismu účinku tak z hlediska terapeutického. Například o tricyk1 ických léčivech s antidepresivním účinkem je známo, že jsou účinnými inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a také mají anticho1 inergnί, antihistaminovou nebo anti-a-adrenergní účinnost. V pozdější době, kdy bylo možné studovat účinky léčiv na jednotlivé receptory in vitro nebo ex vivo se ujasnilo, že léčivé látky bez vedlejších mechanismů účinků jsou pro pacienta výhodné. Podle toho je cílem současného výzkumu nalézt látky, • · • · · 9 • · 9 9 · · • 9
• •99 které ovlivňují pouze funkce serotoninu, například na jednom identifikovatelném receptoru.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje rozsáhlou sérii léčiv, z nichž některé jsou vysoce selektivními antagonisty a částečnými agonisty receptoru 1a serotoninu.
Některá z uvedených léčiv mají ještě další účinnost, kdy působí jako inhibitory zpětného vychytávání serotoninu. Nejznámějším léčivem s touto účinností je fluoxetin a význam jeho použití při léčbě deprese a dalších stavů je mimořádně dobře dokumentován a publikován. Podle současně publikovaných vědeckých prací, například Artigas, TIPS, 14, 262 (1993), účinnost inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu může být snížena aktivací receptorů 1a serotoninu a z toho vyplývajícím snížení prahového poměru serotoninových neuronů. Současný výzkum je tedy zaměřen na kombinovaný účinek inhibitorů zpětného vychytávání se sloučeninami, působícími na receptor 5HT-1a.
Velmi překvapivě bylo nyní zjištěno, že definovaná část současných léčiv, majících inhibiční účinnost zpětného vychytávání serotoninu, působí rovněž na 5HT-1a receptor. Existence těchto sloučenin se dosud nepředpokládala.
Vynález poskytuje sérii nových sloučenin, způsobů jejich použití pro farmaceutické účely a farmaceutické přípravky, umožňující vhodnou formu podání těchto sloučenin. Rozsah sloučenin použitých v těchto způsobech je poněkud širší než je rozsah nových sloučenin.
Vynález poskytuje následující sloučeniny vzorce I
• «
X
O-(CH2) r-CH-CH;-(CH;) S-R
ve kterém r je 0-4;
s je 0-1;
D je zbytek, který společně s atomy uhlíku, ke kterým je připojen, tvoří pyrrolylovou, imidazolylovou, piridinylovou, pyrazinylovou, pyridazinylovou nebo pyrimidinylovou skupinu; ve kterém X je vodík, fenyl, hydroxy nebo methoxy; s výhradou, že X je vodík nebo fenyl, jestliže r je 0;
R j e
kde čárkovaná linie znamená případnou dvojnou vazbu;
R1 je piperidinyl, piperazino, morfolino nebo pyrrolyl, substituovaný 0-1 fenylovou nebo benzy1 skupinou nebo 0-4 alky 1 skupinami C1-C3, alkoxyskupinami C1-C3 nebo halogenovými skupinami;
kde fenylová nebo benzylová skupina je substituovaná 0-2
alkylovými skupinami C1-C3, halogenovými skupinami, trifluormethy1ovými skupinami nebo alkoxyskupinami C1-C3;
nebo R1 je
kde n a m nezávisle znamenají 4-5 a tato skupina vzorce VI může být substituovaná 0-1 oxoskupinou a 0-2 alkylskupinami C1-C3, alkoxyskupinami C1-C3 nebo halogenovými skupinami ;
nebo R1 je alkyl C1-C4, substituovaný skupinami zahrnujícími pyrrolyl, furyl, thienyl, pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, tetrahydropyrro1y1, piperazinyl, tetrahydrofury1, benzazepinyl, dibenzazepiny1 nebo chino1iny1, které jsou substituované 0-4 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogenové skupiny;
R2 je hydroxyskupina, vodík, kyanoskupina, alkyl C1-C4 nebo (fenyl nebo benzyl substituovaný 0-2 alkylskupinami C1-C3, alkoxyskupinami C1-C3 nebo halogenovými skupinami);
nebo R2 je aminoskupina substituovaná fenylem nebo benzylem, které jsou substituované 0-2 alkylskupinami C1-C3, alkoxyskupinami C1-C3, ha 1ogenskup i námi nebo trifluormethylskupinami;
nebo skupina R2 chybí, jestliže čárkovaná linie znamená dvojnou vazbu;
R3 je alkyl C1-C4, substituovaný 0-2 feny1 skupinami, které jsou substituované 0-2 alky1 skupinami C1-C3, alkoxyskupinami C1-C3 nebo halogenskupinami;
nebo R3 je alkyl C1-C4 substituovaný hydroxyiminoskupinou nebo hydroxyskupínou;
nebo R3 je fenoxyskupina, substituovaná 0-1 methylendioxyskupinou nebo substituovaná 0-2 alky 1 skupinami C1-C3, alkoxyskupinami C1-C3, trifluormethylskupinami nebo halogenskupinami;
nebo R3 je dibenzocyklohepteny1, benzodioxolyl, benzodioxiny1, nebo dibenzocyk1ohexeny1;
nebo R3 je fenyl, naftyl, tetralinyl, tetrazolyl, benzimidazo1yl, indolyl, benzofuryl, benzothieny1, piperidinoskupina nebo morfoli noskupi na, které jsou substituované 0-2 skupinami, zahrnujícími alkylskupiny C1-C3, alkoxyskupiny C1-C3, cykloalkylalkoxyskupiny C4-C8, halogenskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, difluormethy1 skupiny, hydroxyskup iny nebo trifluormethoxyskupiny;
nebo jsou substituované 0-1 fenylovou, piperidinonylovou, hexahydropyridazinonylovou nebo piperazinony1ovou skupinou, substituovanou 0-2 alky 1 skupinami C1-C3, oxoskupinami, alkoxyskupinami C1-C3, halogenskupinami nebo trif1uormethy1 skup i námi;
s výhradou, že R3 není halogenem nebo trifluormethylem • · • · · · · · • · · · · · substituovaný fenyl jestliže R2 je hydroxyskupina;
nebo R2 a R3 se spojí za tvorby alkylidenu C1-C4, substituovaného 0-2 feny1 skupinami, které jsou substituované 0-2 alkylskupinami C1-C3, alkoxyskupinami C1-C3, halogenskupinami nebo trifluormethylskupinami;
R5 je alkyl Ci-Cě;
nebo R5 je alkyl C1-C3 substituovaný benzodioxinylem nebo benzodioxoly1em, které jsou substituované na fenylovém kruhu 0-2 alkylskupinami C1-C3, alkoxyskupinami C1-C3 nebo halogenovými skupinami;
nebo R5 je pyridinyl, pyrimidinyl, indolyl, benzofuryl, benzothieny1, pyrazinyl, chinolinyl, isochino 1 iny1, pyridazinyl nebo chinazoliny1, substituovaný 0-2 alkylskupinami C1-C3, trifluormethylskupinami, alkoxyskupinami C1-C3 nebo halogenovými skupinami;
nebo R5 je
B je kyslík nebo síra;
Y je zbytek, který společně s atomy, ke kterými je připojen, vytváří triazolylový, imidazo1ylový, thiazolylový nebo pyrrolylový kruh;
A je zbytek, který společně s atomem dusíku, ke kterému je připojen, tvoří
a) azabicyklo(okty1, nonyl nebo decyl)skupinu;
nebo
R
IX • · · · ·· · ·9·
Μ je zbytek, který společně s atomem uhlíku, ke kterému je připojen, tvoří skupiny zahrnující indanyl, indenyl, pyrro1idiny1, tetralinyl, benzopyranyl, dihydroindolyl, naftodihydrofurany1, benzodihydrothieny1, benzodihydrofuranyl, benzodihydropyrany1, naftodihydrothienyl nebo naftodihydropyrroly1, kde spiropřipojení není k aromatickému kruhu, substituované 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, oxo, alkoxy C1-C3, pyrrolidinyl- nebo piperidiny1-alkoxy C1-C3, alkylendioxy C1-C3, fenoxy, benzyloxy, fenyl nebo halogen;
p je 0-2;
R6 a R7 nezávisle znamenají feny1 skupiny, substituované 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
nebo R6 a R7 tvoří společně s atomem, ke kterému jsou připojeny, fluoreny1ovou nebo dihydroantráčeny 1ovou skupinu;
nebo R6 a R7 znamenají vodík, s výhradou že p nesmí být 1;
q j e 0-2;
Q znamená zbytek, který s společně s atomy, ke kterým je připojen, tvoří fenylskupinu nebo nafty 1 skup i nu substituovanou 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
R8 je vodík nebo alkyl C1-C3;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl
Následující skupina sloučenin, v rámci sloučenin vzorce I má účinnost inhibice zpětného vychytávání serotoninu a rovněž má účinnost na receptor 5HT-1a.
X
kde r je 0-3;
X je vodík nebo hydroxyskupi na;
přerušovaná linie znamená případnou dvojnou vazbu;
R2 je hydroxyskupina nebo vodík, nebo chybí, jestliže přerušovaná linie znamená dvojnou vazbu;
R3 j e alkyl C1-C4, substituovaný 1-2 feny1 skupinami, ·· substituovanými 0-2 halogenovými skupinami;
nebo R3 je dibenzocykloheptenyl nebo benzodioxinyl;;
nebo R3 je fenyl, benzothieny1, naftyl, indolyl nebo piperidino, substituovaný 0-2 skupinami zahrnujícími alkoxy C1-C3, hydroxy, kyano, alkyl C1-C3, cykloalkylalkoxy C4-C8, halogen, nitro, trifluormethyl nebo trifluormethoxy;
nebo R2 a R3 společně tvoří alkyliden C1-C4, substituovaný 1-2 feny1 skupinami, substituovanými 0-2 halogenovými skupinami; s výhradou, že R3 není halogenem nebo trifluormethy1em substituovaný fenyl jestliže R2 znamená hydroxyskupinu;
A je zbytek, který společně s atomem dusíku, ke kterému je připojen, tvoří
M je zbytek, který společně s atomem uhlíku, ke kterému je připojen, tvoří benzopyranyl, naftodihydrofurany1, nebo benzodihydrofuranyl, kde spiropři pojení není k aromatickému kruhu, substituovaný 0-2 skupinami zahrnujícími alkoxy C1-C3, benzyloxy, fenyl nebo halogen;
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
• · · · · · • · ·· · • · • · • · ·
1 • ·
Vynález také poskytuje farmaceutické přípravky obsahující výše uvedené sloučeniny.
Vynález také poskytuje farmaceutické způsoby použití, kde tyto způsoby v případě potřeby zahrnují podání sloučenin následujícího vzorce pacientům těmito způsoby.
X
kde r je 0-4;
s je 0-1;
D je zbytek, který společně s atomy uhlíku ke kterým je připojen tvoří skupiny zahrnující pyrrolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl nebo pyrimidinyl;
kde X je vodík, fenyl, hydroxyskupina nebo methoxyskupma;
s výhradou, že X je vodík
R je nebo fenyl, je-li r 0;
II
III
IV v
• · ·· ···· • · · · · · přerušovaná linie je případná dvojná vazba;
R1 je piperidinyl, adamantyl, piperazino, morfolino nebo pyrrolyl, substituovaný 0-1 fenylovou nebo benzylovou skupinou nebo 0-4 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
kde fenylová nebo benzylová skupina je substituovaná 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, halogen, trifluormethyl nebo alkoxy C1-C3;
nebo R1 je
n a m jsou nezávisle na sobě 4-5 a tato skupina podle vzorce VI může být substituovaná 0-1 oxoskupinou a 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
nebo R1 je alkyl Ci-Cá, substituovaný skupinou zahrnující pyrrolyl, adamantyl, furyl, thienyl, pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, tetrahydropyrro1y1 , piperazinyl, tetrahydrofury1, benzazepiny1, dibenzazepiny1 nebo chinolinyl, substituované 0-4 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
R2 je skupina zahrnující hydroxy, vodík, kyano, alkyl Ci-C^, nebo • · φ φ φ φ
Φ φ« fl • · (fenyl nebo benzyl substituovaný 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen);
nebo R2 je aminoskupina substituovaná fenylovou nebo benzylovou skupinou, substituovanou 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3, halogen nebo trifluormethyl;
nebo R2 chybí v případě, když přerušovaná linie znamená dvojnou vazbu;
R3 je alkyl C1-C4, substituovaný 0-2 fenylovými skupinami, substituovanými 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
nebo R3 je alkyl C1-C4 substituovaný hydroxyiminoskupinou nebo hydroxyskupinou;
nebo R3 je fenoxyskup i na, substituovaná 0-1 methy1endioxyskupinou nebo 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3, trifluormethyl nebo halogen;
nebo R3 je dibenzocykloheptenyl, benzodioxoly1, benzodioxiny1 nebo dibenzocyklohexenyl;
nebo R3 je skupina zahrnující fenyl, naftyl, tetralinyl, tetrazolyl, benzimidazo1y1, indolyl, benzofuryl, benzothieny1, piperidino nebo morfolino, substituovaná 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3, cykloalkylalkoxy C4-C8, halogen, nitro, trifluormethyl, difluormethy1, hydroxy nebo trifluormethoxy;
• · · · · · • · · · · · • · · · • · ·
nebo substituovaná 0-1 skupinou zahrnující fenyl, piperidinonyl, hexahydropyridazinonyl nebo piperazinony1, substittuovanou 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, oxo, alkoxy C1-C3, halogen nebo trifluormethy1;
nebo R2 a R3 společně tvoří alkyliden C1-C4, substituovaný 0-2 fenylovými skupinami, substituovanými 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3, halogen nebo trifluormethyl;
R5 je alkyl Ci-Ce nebo acyl C1-C4;
nebo R5 je alkyl C1-C3 substituovaný skupinou zahrnující fenyl, henzodioxinyl nebo benzodioxolyl, substituovanou na fenylovém kruhu 0 až 2 skupinami, zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
nebo R5 je pyridinyl, fenyl, naftyl, tetralinyl, pyrimidinyl, indolyl, benzofuryl, benzothieny1, pyrazinyl, chinolinyl, isochinolinyl, pyridazinyl nebo chinazolinyl, substituovaný 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, trifluormethyl, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
nebo R5 je
VII
B je kyslík nebo síra;
• 9 9 9 999 ·· ·
9 99 · • · • · · • · •••fc ··· · ·· ····
Y je zbytek, který společně triazolylový, imidazolylový atomy ke kterým je připojen tvoří thiazolylový nebo pyrrolylový kruh;
A je zbytek, který společně s atomem dusíku ke kterému je připojen tvoří
a) azabicyklo(okty1, nonyl nebo decy1)skup i nu;
c) nebo
d) (CH-)q' /
N
V
M je zbytek, který společně s atomem uhlíku ke kterému je připojen tvoří indalylovou, indenylovou, pyrrolidinylovou, tetralinylovou, benzopyrany1ovou, di hydro indo1y1ovou, naf tod i hydrof uranylovou, benzodihydrothienylovou, benzodihydrofuranylovou, benzodihydropyranylovou, naftodihydrothieny1ovou nebo naftodihydropyrro1y1ovou skupinu, ve které spiropřipojení není k aromatickému kruhu, • · • · · · • · · ·
substituovanou 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, oxo, alkoxy C1-C3, pyrrolidinyl- nebo piperidiny1-alkoxy C1-C3, alkylendioxy C1-C2, fenoxy, benzyloxy, fenyl nebo halogen;
P je 0-2;
R6 a R7 nezávisle na sobě znamenají fenylové skupiny, substituované 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
nebo R6 a R7 společně s atomem ke kterému jsou připojeny tvoří fluorenylovou nebo dihydroantracenylovou skupinu;
nebo R6 a R7 znamenají za předpokladu že p nesmí být 1 atom vodíku;
q je 0-2;
Q je zbytek, který společně s atomy, ke kterým je připojen, tvoří fenylskupinu nebo nafty 1 skup i nu, substituovanou 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
R8 je vodík nebo alkyl C1-C3;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dále, farmaceutické způsoby použití spojující účinnost na 1a receptoru a inhibici zpětného vychytávání serotoninu se provádějí podáním sloučenin následujícího vzorce ·· ····
X
kde r je 0-3;
X je vodík nebo hydroxyskupina;
přerušovaná linie znamená případnou dvojnou vazbu;
R2 je hydroxyskupina nebo vodík, nebo v případě když přerušovaná linie znamená dvojnou vazbu, tak chybí;
R3 je alkyl C1-C4, substituovaný 1-2 feny1 skupinami, substituovanými 0-2 halogenovými skupinami;
nebo R3 je dibenzocyklohepteny1 nebo benzodioxiny1;
nebo R3 je fenyl, benzothieny1, naftyl, indolyl nebo piperidino, substituovaný 0-2 skupinami, zahrnujícími alkoxy C1-C3,
• · ··· ·
·· ····
hydroxy, alkyl C1-C3, kyano, cykloalkylalkoxy C4-C8, halogen, nitro, trifluormethyl nebo trifluormethoxy;
nebo R2 a R3 společně tvoří alkyliden C1-C4, substituovaný 1-2 feny1 skupinami, substituovanými 0-2 halogenovými skupinami;
R5 je fenyl, fenyl-alkyl C1-C3, nebo difenyl-alkyl C1-C3, substituovaný 1-2 skupinami zahrnujícími halogen, alkoxy C1-C3 nebo trifluormethyl;
A je zbytek, který společně s atomem dusíku, ke kterému je připojen, tvoří
M je zbytek, který společně s atomem uhlíku, ke kterému je připojen, tvoří skupinu zahrnující benzopyraný1, naftodihydrofuranyl, benzodihydrothienyl, nebo benzodihydrofuranyl, kde spiropřipojení není k aromatickému kruhu, substituovanou 0-2 skupinami zahrnujícími alkoxy C1-C3, benzyloxy, fenyl nebo halogen;
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
Ještě dále, vynález poskytuje způsob ovlivnění receptoru serotoninu 1a, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny vzorce XII subjektu, vyžadujícímu tento způsob léčby.
• · • · • · · ·
I ·· ·
Specifičtější způsoby léčby zahrnují mírnění abstinenčních příznaků po vysazení nebo částečném vysazení tabáku nebo nikotinu; způsob léčby stavů úzkosti; a způsob léčby stavů zahrnujících depresi, hypertensi, kognitivní poruchy, psychosy, poruchy spánku, poruchy hybnosti žaludku, sexuální dysfunkce, duševní trauma, ztrátu paměti, obezitu a poruchy spojené s výživou, zneužívání látek, obsesi-nutkavou poruchu, panický syndrom a migrénu; kde tyto způsoby zahrnují podání účinného množství látky vzorce XII subjektu, který vyžaduje tento způsob léčby. Dále vynález poskytuje způsob mírnění abstinenčních příznaků po vysazení nebo částečném vysazení tabáku nebo nikotinu; způsob potenciace účinku inhibice zpětného vychytávání serotoninu projevující se zvýšenou dostupností serotoninu, norepinefrinu a dopaminu v mozku, zahrnující podání sloučeniny vzorce XII v kombinaci s inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu subjektu vyžadujícímu tento způsob léčby.
Vynález také poskytuje způsob inhibice zpětného vychytávání serotoninu, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny vzorce XIII subjektu vyžadujícímu tento způsob léčby; dále je poskytnut způsob inhibice zpětného vychytávání serotoninu, při kterém je rovněž ovlivněn receptor serotoninu 1a daného subjektu, a to podáním účinného množství jedné z této skupiny sloučenin.
Také jsou poskytnuty způsoby léčby deprese a léčby jak deprese tak úzkostných stavů, a to podáním účinného množství sloučeniny vzorce XIII subjektu vyžadujícímu tento způsob léčby.
Dále, podání sloučeniny vzorce XIII poskytuje způsob léčby stavů zahrnujících obsesi-nutkavou poruchu, obesitu, migrénu, bolest, zejména bolest neuropat ického původu, bulimii, premenstruační syndrom nebo pozdně luteální syndrom, alkoholismus, požívání tabáku, panické chování, úzkostné stavy, • · • · ·· ···· potraumatický stres, ztrátu paměti, stařeckou demenci, sociální fóbii, hyperaktivitni deficit pozornosti, rozkladné poruchy chování, poruchy sebeovládání, hraniční duševní poruchy, chronický únavový syndrom, předčasnou ejakulaci, problémy s erekcí, anorexia nervosa, poruchy spánku, autismus, mutismus a trichoti 1omanii.
V této dokumentaci jsou všechny údaje týkající se koncentrací, množství a poměrů vyjádřeny v hmotnostních jednotkách pokud není uvedeno jinak. Všechny údaje týkající se teplot jsou ve stupních Celsia.
Předpokládá se, že pro zkušeného pracovníka je obecný popis výše uvedených sloučenin dostatečný k objasnění jejich podstaty; doporučuje se rovněž věnovat pozornost příkladům které následují. Aby nedošlo k nedorozumění, je uveden i určitý dodatečný popis.
V obecném popise mají všechny obecné chemické výrazy jejich normální a běžně užívaný význam. Například, výraz malý alkyl a malá a 1kylkoxy1ová skupina zahrnují v závislosti na velikosti těchto skupin, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, terč.butyl, pentyl, 3-methylbuty1, hexyl a rozvětvené hexylskupiny a odpovídající alkoxylové skupiny které lze vytvořit s těmito jednotlivě vyjmenovanými skupinami. Tam, kde se připouští větší počet substitučních skupin na nějaké skupině, jako substituce 0-4 skupin zahrnujících alkyl, alkoxy nebo halogen na R1 morfo 1inoskupi ně, je třeba to chápat pouze jako substituci, která je možná za sférických a elektronických podmínek.
Výraz halogen použitý ve výše uvedeném vzorci se týká fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
• · • · · · · · ·· ♦
Skupina D tvoří bicyklický, dusík obsahující heterocyklus, kterým je nejčastěji indolyl, ale může jím také být chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, chinazolinyl a podobně.
Indexy ras znamenají, že v řetězci tvořícím alkylen může být až 7 methylenových skupin. Z toho vyplývá, že řetězec tvořící přímý alkyl může být ethyl až heptyl, který může být substituován skupinou X jak je znázorněno. Výhodnými skupinami jsou vodík a hydroxyskupina.
Výraz cykloalkoxy C4-C8 zahrnuje skupiny jako jsou cyklopropylmethoxy, cyklohexylethoxy, cyklopentylmethoxy a podobně.
Ve výše uvedeném vzorci jsou komponenty sloučenin, například skupina vzorce IV, znázorněny tak, aby byla zřejmá poloha připojení k základní struktuře. Například ve vzorci IV musí být připojení v poloze 1 piperazinylového kruhu a substituent R5 je v poloze 4.
Skupina vzorce III je piperidin nebo tetrahydropyridin se skupinami R2 a R3 v poloze 4 a s případnou skupinou R8 na kterékoli jiné poloze kruhu. Přestože skupina R3 může mít několik významů, obě skupiny R2 a R3 jsou poměrně jednoduché a lze snadno pochopit jejich podstatu. Nicméně je třeba poznamenat, že nové sloučeniny podle vynálezu nezahrnují určité kombinace substituentů R2 a R3 jak je vysvětleno v souhrnném popise vynálezu.
Lze rovněž uvést, že objemné skupiny R3 jako je dibenzocyk1ohepten nebo naftyl, mohou být uspořádány v kterékoli přijatelné orientaci jako substituční součásti R3 skupiny jako je piperazinonyl.
• ·
A A • · · · · ·
Tam kde není orientace skupiny stanovena, například u pyrrolylové skupiny substituované na alkyl v definici R', lze zvolit jakoukoli přijatelnou orientaci. Pyrrolylová skupina tedy může být substituovaná v polohách 2 nebo 3 a sama může být substituovaná libovolně skupinami zahrnujícími alkyl, alkoxy nebo halogen. Opět zde není cílem popisovat nepřijatelným nebo nemožným způsobem substituované skupiny.
Spiropřipojené skupiny vzorce VI znázorňují následující vzorce, které jsou typické;
Kondenzovanou arylheterocyklickou skupinu vzorce VII znázorňují například následující vzorce:
S
Ό
Skupina podle vzorce V má čtyři definice, ze kterých výhodná je skupina podle vzorce VIII. Vzorec VIII znázorňuje spirostrukturu, ve které M znázorňuje atomy nutné k vytvoření jedné z navržených cyklických skupin. Několik M skupin tvoří vícenásobné kruhové struktury jako je naftodihydropyrrolyl, ve kterých jeden nebo více kruhu jsou aromatické a jeden je nearomatický. Pracovníkovi zkušenému v oboru bude zřejmé, že spiropřipojení je nutně tvořeno kruhem M skupiny, který není aromatický. Například dihydropyrroly1ová skupina v naftodihydropyrrolylu musí tvořit spiropři pojení.
Nearomatický kruh těchto M skupin může být orientován jakýmkoli proveditelným způsobem, který neuvádí heteroatom do spiropři pojení. V některých nomenklaturních schématech se uvádí benzodihydrothienylová skupina jako ta skupina, ve které atom síry je v poloze 1 a skupina kde atom síry je v poloze 2 se označuje jako isodihydrobenzothienylová skupina. V této dokumentaci se však všechny tyto sloučeniny označují jako benzodihydrothienyl a poloha atomu síry je určena číslem v chemickém názvu. Stejný princip názvosloví je použit v názvech všech M skupin. Příklady níže představují mnoho typických M skupin a několik komplexů a zejména spiroskupiny a R skupiny jsou jsou uváděny u příkladů provedení pro lepší pochopení.
V případě, že cyklická skupina je substituovaná oxoskupinou, například skupina podle vzorce VIII substituovaná oxoskupinou, je nutné si uvědomit, že tato substituce nemůže být na aromatickém kruhu této cyklické struktury. Také je nutné si uvědomit, že tyto skupiny mohou tvořit tautomerní formy, kde kyslík je v hydroxyformě a v cyklické struktuře se vytvoří dvojná vazba.
V níže uvedených příkladech jsou uvedeny syntézy mnoha sloučenin, majících spiro M skupinu. Ukáže se, že jedna skupina těchto výhodných sloučenin zahrnuje sloučeniny, ve kterých spirokruh je dihydrofuran, často nesoucí oxoskupinu, a kondenzovaný na fenylovou nebo naftylovou skupinu. Je třeba si uvědomit, že každé označení sloučeniny jako výhodné zahrnuje rovněž její farmaceuticky přijatelné soli. Vhodné substituenty těchto sloučenin, zejména substituenty na fenylové nebo naftylové části skupiny zahrnují alkoxyskupinu, benzy1oxyskupi nu a halogenskupinu.
Spirokondenzovanou skupinu vzorce VIII představují skupiny níže uvedené. Opět se předpokládá, že heterocyklické skupiny vytvořené skupinou spojenou s M, mohou mít jakoukoli uskutečnitelnou orientaci s podmínkou, že aromatická skupina nemůže tvořit spiropřipojení a že není záměrem popisovat skupiny které nemohou existovat nebo jejich syntéza není z hlediska znalostí organické chemie možná.
·· ···<
Cl ·· ····
ft · •··· ··· ··· • ft ft • ft · · • · · • · ft « ft · ft · · • ft ft
Skupina podle vzorce IX znamená polymethyleniminovou skupinu mající od 4 do 6 methylenových skupin, a mající na stejném atomu uhlíku substituenty R6 a R7 . Tyto substituenty mohou znamenat fenyl nebo substituované fenylové skupiny nebo vodík, nebo se skupiny R6 a R7 mohou spojit za tvorby spirovázané fluorenylové nebo dihydroantracenylové skupiny.
Skupina podle vzorce X je polymethylenová skupina o 4 a 6 methylenových skupinách, kondenzovaná na fenylskupinu nebo na naf tyl skupinu.
Sloučeniny podle vzorců XI a XIII tvoří zvláštní třídu sloučenin uvedenou v této dokumentaci, která je jedinečná svojí dvojí účinnosti, a to antagonismem na 5-HTia receptoru a inhibici zpětného vychytávání serotoninu. Tyto sloučeniny s dvojí aktivitou jsou zahrnuty v rámci vzorců I a XII a jsou popsány stejným způsobem jako tyto širší skupiny sloučenin. Je třeba poznamenat, že sloučeniny vzorce XIII zahrnují skupinu, ve které skupina R znamená piperazin vzorce IV, který není zahrnut mezi sloučeninami podle vzorce XI, a z čehož vyplývá, že skupina R5 vzorce IV je rovněž zahrnuta ve vzorci XIII.
• · • · • * • · » · » a • » o
• · • · · · • « ·· »
Sloučeniny uvedené v této přihlášce jsou vysoce účinné, významné a zvláště vhodné ve způsobech léčby podle vynálezu, a z těchto sloučenin jsou některé skupiny výhodné. Dále jsou uvedeny tyto výhodné skupiny. Je nutné to chápat tak, že tyto výhodné skupiny se vztahují jak ke způsobům léčby tak k novým sloučeninám podle vynálezu, s výjimkou toho, kdy určitá skupina se vztahuje pouze ke způsobu léčby a ne k definici nových sloučenin. Dále je nutné si uvědomit, že jestliže nějaká skupina je označena jako výhodná tak připadají v úvahu i další přípustné substituce; například ve výhodné skupině sloučenin, kde R1 znamená alkyl C1-C4 substituovaný adamantylem může být zahrnuta možná substituce alkylem, alkoxyskupinou nebo halogenem podle obecného vzorce.
První skupina z těchto výhodných skupin sloučenin se vztahuje ke sloučeninám podle vzorců XI a XIII.
1) r je 1-2;
2) r je 1 ;
3) X j e vod í k;
4) X je hydroxyskupina;
5) R má význam podle vzorce III;
6) R má význam podle vzorce IV;
7) R má význam podle vzorce V
8) přerušovaná linie neznamená dvojnou vazbu a R2 je vodík;
9) R3 je alkyl C1-C2 substituovaný 1-2 feny1 skupinami;
10) R3 je fenyl nebo naftyl;
11) R3 je benzothienyl nebo indolyl;
12) R3 j e piperidino;
13) R3 je benzothienyl substituovaný 1-2 skupinami
zahrnujícími alkoxy C1-C3, alkyl C1-C3, cyk1oa1ky1 a 1koxy C4-C8, halogen, nitro, trifluormethy1 nebo trif1uormethoxy;
14) R3 je indolyl substituovaný 1-2 skupinami zahrnujícími • · φ ·
ΦΦΦΦ ·· * • : ·:
£φφφ φφ* • · φ φ β φφφ φφφ ϊ· φ alkoxy C1-C3, alkyl C1-C3, cykloalkylakoxy C4-C8, halogen, nitro, třifluormethyl nebo trif1uormethoxy;
15) M dotváří benzopyranylovou skupinu;
16) M dotváří naftodihydrofuranylovou skupinu;
17) M dotváří benzodihydrothienylovou skupinu;
18) M dotváří benzodihydrofuranylovou skupinu;
19) skupina dotvářená M je substituovaná nebo benzyloxyskupinami; 1-2 alkoxyskup inámi
20) skupina dotvářená M je substituovaná 1-2 f enylskupinami;
21) skupina dotvářená M je substituovaná 1-2 alkoxyskupinami,
benzyloxyskupinami nebo halogenskupinami;
22) R5 je fenyl;
23) R5 je fenyl-alkyl C1-C3;
24) skupina dotvářená M je difenyl-alky1 C1-C3;
25) sloučenina je farmaceuticky přijatelná sůl.
Následující výhodné definice se vztahují na sloučeniny podle vzorců I a XII.
a) X je hydroxyskupina;
b) X j e vodík;
c) Ri je piperidinyl, piperazino, morfolino nebo pyrrolyl
d) Ri j e adamantyl;
e) Ri j e skupina vzorce VI;
f) Ri j e alkyl C1-C3 substituovaný skupinou zahrnu jící
pyrrolyl, adamantyl, furyl, thienyl, pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, tetrahydropyrro1y1, piperazinyl, tetrahydrofuryl, benzazepiny1, dibenzazepinyl nebo chinolinyl;
g) R1 je alkyl C1-C4 substituovaný adamantylem;
h) R1 je alkyl C1-C4 substituovaný skupinou zahrnující pyrrolyl, furyl, thienyl, benzazepinyl nebo dibenzazepinyl;
·· · · · · • · * V · ř; ♦ · · · · ·· « · · · e · v · · • · · · ·«·· ·»· ··· ··· » · ♦ ·· »
i) R1 je alkyl C1-C4 substituovaný skupinou zahrnující pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, tetrahydropyrroly1, piperazinyl, tetrahydrofury1 nebo chinolinyl;
j) R2 je hydroxyskupina nebo vodík;
k) R2 kyanoskupina, alkyl, nebo (fenyl nebo benzyl substituovaný 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl, alkoxy nebo halogen);
l) R2 je hydroxyskupina;
m) R3 je alkyl substituovaný fenylem;
n) R3 je fenoxyskupina;
o) R3 je fenyl;
p) R3 je naftyl nebo piperidino;
q) R3 je fenyl substituovaný alkylem, alkoxyskupinou, alkylendioxyskupinou, halogenem, trifluormethy1 skupinou nebo trifluormethoxyskupinou;
r) R5 je alkyl;
s) R5 je alkyl substituovaný benzodioxiny1em, fenylem nebo benzodi oxo1y1em;
t) R5 je pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinolinyl, isochino 1 iny1, fenyl, pyridazinyl nebo chinazoliny1;
u) R5 je pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinolinyl, isochino1iny1, pyridazinyl nebo chinazoliny1;
V) R j e skupina pod 1 e vzorce ii;
W) R j e skupina podl e vzorce III;
X) R j e skupina podle vzorce IV;
y) R j e skupina pod 1 e vzorce V;
z) R5 j e skupina „ podle vzorce VII;
aa) A j e skup i na podl e vzorce VIII;
ab) A j θ skupina pod 1 e vzorce IX;
ac) A j e skup i na podl e vzorce X;
ad) M dotváří benzopyraný 1ovou , benzodihydropyrany1ovou
naftodihydrofurany1ovou nebo benzodihydrofuranylovou skupinu;
1119 • ·
99
1111
99 9 i · 11 1
9
19
9
9 9 9 99 9 ae) M dotváří benzodihydrothieny1ovou nebo naftodihydrothienylovou skupinu;
af) M dotváří pyrrolidinylovou, dihydroindolylovou nebo naftodihydropyrrolylovou skupinu;
ag) M dotváří indanylovou, indenylovou, nebo tetra1 iny1ovou skupinu;
ah) sloučenina je sůl;
ai) halogen je chlor, brom nebo fluor;
aj) přerušovaná linie neznamená dvojnou vazbu a je přítomen subs t i tuent R2;
ak) D dotváří pyrrolylovou skupinu;
al) D dotváří imidazolylovou skupinu;
am) D dotváří pyridinylovou skupinu;
an) D dotváří pyrazinylovou, pyridazinylovou nebo pyrimidinylovou skupinu;
ao) r j e 1-3;
ap) r j e i;
aq) X j e vodík, hydroxyskupina nebo methoxyskupina;
ar) X je vodí k nebo hydroxyskupina;
as) R1 je tetralinyl nebo naftyl;
at) R3 je benzodioxo1y1 nebo benzodioxinyl;
au) R3 je naftyl nebo tetralinyl;
av) R3 je tetrazolyl nebo benzimidazolyl;
aw) R3 je indolyl, benzofuryl nebo benzothienyl;
ax) R3 je indolyl substituovaný 1-2 skupinami zahrnujícími alkyl, alkoxy, cykloalkylalkoxy, halogen, nitro, trifluormethyl, dif1uormethy1, hydroxy nebo trifluormethoxy;
ay) R3 je benzothienyl substituovaný 1-2 skupinami zahrnujícími alkyl, alkoxy, cykloalkylalkoxy, halogen, nitro, trifluormethyl, dif1uormethy1, hydroxy nebo trifluormethoxy;
az) R5 je naftyl nebo tetralinyl;
ba) R5 j e indolyl;
• * » · • · • · * Β • * , ί
Β λΙ· • · · · · · · ··· bb) R5 je benzofuryl nebo benzothienyl;
bc) R5 je chinolinyl nebo isochinoliny1;
bd) skupina dotvářená M je substituovaná 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl, oxo, alkoxy, fenyl nebo halogen;
be) skupina dotvářená M je substituovaná 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl, fenoxy nebo benzyloxy;
bf) skupina dotvářená M je substituovaná pyrrolidinylnebo piperidinyl-alkoxy C1-C3 skupinami;
bg) s je 0
Dále, výhodná skupina sloučenin vzorce I zahrnuje následující podskupinu.
X
kde X znamená vodík, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu; R je
R1 je piperidinyl, piperazino, morfolino nebo pyrrolyl, substituovaný 0-1 benzy1 skupinou nebo 0-4 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
n a m jsou nezávisle na sobě 4-5 a skupina podle vzorce VI muže být substituovaná 0-1 oxoskupinou a 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
nebo R1 je alkyl C1-C4, substituovaný skupinou zahrnující pyrrolyl, furyl, thienyl, pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, tetrahydropyrro1y1, piperazinyl, tetrahydrofuryl, benzazepiny1, dibenzazepiny1 nebo chinolinyl, substituovanou 0-4 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
R2 je hydroxyskupina, vodík, kyanoskupina, alkyl C1-C4, nebo (fenyl nebo benzyl substituovaný 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen);
R3 je alkyl C1-C4, substituovaný 0-2 feny1 skupinami, substituovanými 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
nebo R3 je fenoxyskup i na, subs t i tuovaná 0-1 methylendi oxyskupinou nebo 0-2 skup i námi ·· 9 • ♦ · · · • · • *» · « · ···· · ·· · • ·· 9 99 9
9 9 9 · • · · · • · 9 · · • · · t « · · 99 · zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3, trifluormethyl nebo halogen;
nebo R3 je dibenzocyklohepten nebo dibenzocyklohexen;
nebo R3 je skupina zahrnující fenyl, naftyl, piperidino nebo morfolino, substituovaná 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3, halogen, alkylendioxy C1-C2, trifluormethyl, hydroxy nebo trifluormethoxy;
nebo substituovanou 0-1 skupinou zahrnující fenyl, piperidinonyl, hexahydropyridazinonyl nebo piperazinony1, substituovanou 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, oxo, alkoxy C1-C3, halogen, trifluormethyl;
s výhradou, že R3 není halogenem nebo trifluormethy1em substituovaný fenyl když R2 znamená hydroxyskupinu;
R5 je alkyl Ci-Ce nebo acyl C1-C4;
nebo R5 je alkyl C1-C3 substituovaný benzodioxiny1em nebo benzodioxolylem, substituovaném na fenylovém kruhu 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
nebo R5 je pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinolinyl, isochino 1 iny1, pyridazinyl nebo chinazo1iny1, substituovaný 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, trifluormethyl, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
nebo R5 je
VII
B je kyslík nebo síra;
Y je zbytek, který společně s atomy ke kterým je připojen tvoří triazolylový, imidazolylový, thiazolylový nebo pyrrolylový kruh;
A je zbytek, který společně s atomem dusíku ke kterému je připojen tvoří
a) azabicyklo(oktyl, nonyl nebo decyl)skupinu;
nebo
9 9 9 9·
999· ··· 999 ··· ·9 #···
9
M je zbytek, který společně s atomem uhlíku ke kterému je připojen tvoří skupinu zahrnující indanyl, indenyl, pyrrolidinyl, tetralinyl, benzopyrany1, dihydroindoly1, naftodihydrofurany1, benzodihydrothieny1, benzodihydrofuranyl, benzodihydropyrany1, naftodihydrothieny1 nebo naftodihydropyrroly1, kde spiro připojení není k aromatickému kruhu, substituovaný 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, oxo, alkoxy C1-C3, fenyl nebo halogen;
P je 0-2;
R6 a R7 nezávisle na sobě znamenají feny1 skup iny, substituované 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
nebo R6 a R7 společně s atomem ke kterému jsou připojeny tvoří fluorenylovou nebo dihydroanthracenylovou skupinu;
nebo R6 a R7 znamenají vodík, s podmínkou že p nesmí být 1;
q je 0-2;
Q je zbytek, který společně s atomy ke kterým je připojen tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu.
·· ····
9 9 9 substituovanou 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
R8 je vodík nebo alkyl C1-C3;
nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl.
Další výhodný aspekt vynálezu zahrnuje způsob použití sloučenin podle vzorce XII, které jsou popsány následující podskupinou.
X
kde X je vodík, hydroxyskupina nebo methoxyskupina; R je
R1 je piperidinyl, adamantyl, piperazino, morfolino nebo pyrro1y1, substituovaný 0-1 benzy1 skup inou nebo 0-4 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
nebo R1 je
n a m nezávisle na sobě znamenají 4-5, a skupina podle vzorce VI může být substituovaná 0-1 oxoskupinou a 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
nebo R1 je alkyl C1-C4, substituovaný skupinou zahrnující pyrrolyl, adamantyl, furyl, thienyl, pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, tetrahydropyrrolyl, piperazinyl, tetrahydrofuryl, benzazepinyl, dibenzazepiny1 nebo chinolinyl, substituovanou 0-4 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
R2 je hydroxyskupina, vodík kyanoskupina, alkyl C1-C4, nebo (fenyl nebo benzyl substituovaný 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen);
R3 je alkyl C1-C4, substituovaný 0-2 feny1 skupinami, substituovanými 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3, nebo halogen;
nebo R3 benzimidazolyl nebo indolyl, substituovaný 0-2 skupinami zahrnujícími fenyl, oxo, alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
• · · · · · nebo R3 je fenoxyskupina, substituovaná 0-1 methy1endioxyskupinou nebo substituovaná 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3, trifluormethyl nebo halogen;
nebo R3 je dibenzocyklohepten nebo dibenzocyklohexen;
nebo R3 je skupina zahrnující fenyl, naftyl, piperidino nebo morf olino, substituovaná 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3, halogen, alkylendioxy C1-C2, trifluormethyl, hydroxy nebo trifluormethoxy;
nebo substituovanou 0-1 skupinou zahrnující fenyl, piperidinony1, hexahydropyridazinony1 nebo piperazinonyl, substituovanou 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, oxo, alkoxy C1-C3, halogen nebo trifluormethyl;
R5 je alkyl Ci-Cď nebo acyl C1-C4;
nebo R5 je alkyl C1-C3 substituovaný skupinou zahrnující benzodioxiny1, fenyl, nebo benzodioxo1y1, substituovanou na fenylovém kruhu 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
nebo R5 je skupina zahrnující pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinolinyl, isochinolinyl, fenyl, pyridazinyl nebo chinazolinyl, substituovaná 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, trifluormethyl, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
nebo R5 je • · • · · · · ·
B je kyslík nebo síra;
Y je zbytek, který společně s atomy ke kterým je připojen tvoří kruh zahrnující triazolyl, imidazolyl, thiazolyl nebo pyrrolyl;
A je zbytek, který společně s atomem dusíku ke kterému je připojen tvoří
a) azabicyklo(oktyl, nonyl nebo decyl)skupinu;
c)
nebo
IX ·· ···· • · · • 9 · • · 9 • 9 9 ·· 9 »99* ·
d)
M je zbytek, který společně s atomem uhlíku ke kterému je připojen tvoří skupinu zahrnující indanyl, indenyl, pyrrolidinyl, tetralinyl, benzopyranyl, dihydroindolyl, naftodihydrofuranyl, benzodihydrothienyl, benzodihydrofuranyl, benzodihydropyrany1, naftodihydrothieny1, nebo naftodihydropyrrolyl kde spiropřipojení není k aromatickému kruhu, substituovanou 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, oxo, alkoxy C1-C3, fenyl nebo halogen;
p je 0-2;
R6 a R7 nezávisle na sobě znamenají feny1 skupiny, substituované 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
nebo R6 a R7 společně s atomem ke kterému jsou připojené tvoří f1uoreny1ovou nebo dihydroanthracenylovou skupinu;
nebo R6 a R7 znamenají vodík, s podmínkou, že p nesmí být 1;
q je 0-2;
Q je zbytek, který společně s atomy ke kterým je připojen tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, substituovanou 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy • · · · · · » » · • · · » · ·
C1-C3, nebo halogen;
R8 je vodík nebo alkyl C1-C3;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Výše uvedené sloučeniny se použijí ve způsobech ovlivnění, zejména způsobech antagonizace 5-HT-ia receptoru, a ve způsobech terapie spojených s účinkem na 5HT-ia receptor. Tyto způsoby léčby zahrnují zejména způsoby mírnění symptomů vyvolaných vysazením nebo částečným vysazením tabáku nebo nikotinu a zahrnují podání sloučeniny podle vzorce I pacientovi vyžadujícímu tuto léčbu.
Dále tyto způsoby terapie zahrnují způsoby léčby stavů úzkosti, deprese, hypertense, kognitivních poruch, psychosy, poruch spánku, poruch hybnosti žaludku, sexuální dysfunkce, duševního traumatu, ztráty paměti, obezity a poruch spojených s výživou, zneužívání látek, obsesivních a nutkavých, panického syndromu a migrény. Dalším takovým způsobem je zvýšení účinku inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu podáním sloučeniny výše uvedené podskupiny v kombinaci s inhibitorem zpětného vychytávání.
Je pochopitelné, že výše uvedené výhodné skupiny sloučenin lze kombinovat za vzniku dalších, širších nebo užších skupin výhodných sloučenin.
Určité sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště účinné nebo selektivní a proto mnohem více výhodné než ostatní sloučeniny a skupiny sloučenin. Nejvýhodnější sloučeniny pro použití které splňuje požadované účinky na receptor 5-HTia jsou sloučeniny podle příkladů 63, 71, 78, 79, 82, 88, 94, 126 a 189 v části,
9 9999
9999
9· · která bezprostředně následuje. Nejvýhodnější sloučeniny s dvojí aktivitou, s účinky na receptor 1A a také jako inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, zahrnují sloučeniny podle Příkladů 64, 89, 193, 197, 196, 205, 154 a 151.
Protože sloučeniny podle vynálezu jsou svojí podstatou bázické, reagují s jakoukoli z mnoha anorganických nebo organických kyselin za tvorby farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou. Protože některé sloučeniny podle vynálezu ve formě volných aminů jsou obvykle při teplotě místnosti oleje, je výhodné převést tyto volné aminy z důvodů snadnější manipulace a podání na jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, protože tyto soli jsou obvykle při teplotě místnosti v pevném stavu. Kyseliny obvykle používané k tvorbě těchto solí zahrnují anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně, a organické kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina šťavelová, kyselina p-bromfenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně. Příklady těchto farmaceuticky přijatelných solí zahrnují síran, pyrosíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, acetat, propionat, dekanoat, kaprylat, akrylat, mravenčan, isobutyrat, kapronat, heptanoat, propionat, šťavelan, malonat, sukcinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, butin-1,4dioat, benzoat, chlorbenzoat, methylbenzoat, dinitrobenzoat, hydroxybenzoat, methoxybenzoat, ftalat, sulfonát, xy1ensulfonat, fenylacetat, feny1propionat, fenylbutyrat, citrát, laktat, β-hydroxybutyrat, glykolat, vinan, methansulfonat, propansulfonat, nafta 1en-1-su1fonat, naftalen-2-sulfonat, mandelát a podobně. Výhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou • · · · • · • · · · · · • · · · · ·· ·· • · » · · « ·· soli vytvořené s kyselinou chlorovodíkovou nebo s kyselinou ma1e i novou.
Mnoho sloučenin vzorce I může tvořit optické isomery.
Zejména sloučeniny, ve kterých X znamená hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu mají na uhlíku, ke kterému je skupina X připojena, asymetrické centrum. Dále může existovat mnoho R skupin ve více optických formách. Obecně je výhodné, aby asymetrické centrum, ke kterému je připojena skupina X bylo v S-(-) formě. Nicméně, jestliže sloučenina podle vynálezu je uvedena bez označení asymetrického centra, jsou tím míněny všechny možné asymetrické formy.
Syntézy uvedených sloučenin lze provést způsoby obvyklými pro syntézy příbuzných, známých sloučenin. Tyto syntézy obecně zahrnují reakci jednoho meziproduktu působícího jako zdroj Het-oxypropanové skupiny s meziproduktem, který poskytuje aminovou skupinu R. Výraz Het použitý v tomto textu se ve stručnosti týká skupiny
Jestliže se má připravit sloučenina, ve které X znamená hydroxyskupinu, nejvhodnějším meziproduktem je
4-oxiranylalkoxy-Het, který snadno reaguje s aminovou sloučeninou která poskytuje R skupinu. Oxiranylový meziprodukt lze snadno připravit známými způsoby jako racemat, nebo ve formě některého enantiomeru. Jestliže se má připravit sloučenina, ve které R má význam podle vzorce II, reagující složkou je jednoduchý amin, jako je adamanty1amin; jestliže se má připravit komlexnější • · · · · » 9 • · ·
999 9 · • ·· * skupina, lze požadovaný produkt připravit v dobrém výtěžku snadnou reakcí oxiranylové skupiny s dusíkem vhodného heterocyklu. Vyhovují mírné reakční podmínky, teploty v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, a lze použít jakékoli rozpouštědlo, které je inertní k reagujícím složkám a má pro tyto složky přiměřenou rozpouštěcí schopnost. Bylo zjištěno, že výhodné reakční podmínky jsou při teplotě zpětného toku, tlaku místnosti a v prostředí alkoholu jako je methanol. Není nutné použití žádného katalyzátoru ani aktivačního činidla, a je možné použít běžné izolační postupy. V níže uvedených příkladech jsou uvedeny syntézy mnoha sloučenin podle vynálezu za použití těchto způsobů. Jestliže se postup provede za použití meziproduktů v jedné asymetrické formě, pozoruje se jen malá nebo žádná racemizace, takže produkty se získají v požadované jedné asymetrické formě.
Jiným vhodným způsobem syntézy uvedených sloučenin je použití 1-ch1or(Het-oxy)alkanu, který může být popřípadě substituován fenylskupinou, hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou. Alternativně lze samozřejmě použít místo chloru na Het-oxya1 kanu jiné odštěpitelné skupiny jako sulfonaty, zejména methansu1fonat nebo toluensulfonat, brom a podobně. Het-oxyalkanový meziprodukt se nechá reagovat s amin obsahujícím meziproduktem poskytujícím R skupinu za přítomnosti některé vhodné látky neutralizující kyselinu. Vhodné látky neutralizující kyselinu jsou obvyklé baze, jako uhličitany, hydrogenuhliči taný a hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, některé organické baze jako trialkylaminy a tri a lkáno 1aminy. Reakční prostředí pro tyto reakce může tvořit jakékoli vhodné organické rozpouštědlo inertní k bazickým podmínkám; vhodný je acetonitril, estery jako ethylacetat a podobně a halogenovaná alkanová rozpouštědla jak je organickým chemikům zřejmé. Obvykle se reakce provádějí při zvýšených teplotách, jako jsou teploty od teploty místnosti do • · · · · * » · · • · · • · · ··· · « teploty zpětného toku reakční směsi, zejména od asi 50 °C do asi 100 °C.
Způsoby syntézy Het meziproduktů lze najít v literatuře současně se způsoby přípravy jejich oddělených enantiomerů a pracovník v oboru je snadno nalezne.
Meziprodukty ve kterých X znamená methoxy, (Het-oxy)methoxyalkany, se nejlépe připraví z dimethylmethoxyalkandikyseliny, která se nejprve zpracuje s 1 ithiumaluminiumhydridem, pak se odstraní přebytek reakčního činidla a získá se dihydroxymethoxyalkan. Tento meziprodukt se převede na ditosylat, který po reakci s hydroxy-Het poskytne požadovaný meziprodukt s tosylovou chránící skupinou na konci alkanu. Reakce s meziproduktem poskytujícím R skupinu se provede obvyklým způsobem za použití tohoto meziproduktu.
Podobně meziprodukty, poskytující amin obsahující R skupiny, se všechny mohou připravit běžnými způsoby, které lze najít v literatuře. Zvláštní zmínku zaslouží spiroskupiny podle vzorce V ve kterých A je podle vzorce VIII, které jsou poněkud neobvyklé. Způsoby jejich přípravy lze nalézt v literatuře z které lze poukázat na následující, které jsou pro daný účel vhodné.
Marxer a sp , J.Org.Chem., 40, 1427-1433, (1975)
Parham a sp · , J.Org.Chem., 41, 2628-2635, (1976)
Yamato a sp. , J.Med.Chem., 24. 194-198. (1981)
Evans a sp., J.Med.Chem., 35, 3919-3927, (1992)
Efange a sp., J.Med.Chem., 37, 2574-2582, (1994) Chambers a sp., J.Med.Chem., 35, 2033-2039, (1992)
Spiropiperidinové meziprodukty se obecně připraví reakcí • · · 9 • · • · 1 • 9 9
9 9
9 9
4-piperidinonu nebo piperidinu majícího v poloze 4 aktivovanou skupinu s reakčním činidlem reagujícím s piperidinem v poloze 4 za tvorby požadované cyklické struktury. Například, je-li skupina spiro připojená k piperidinu je dihydrofuranový kruh, je výchozí látkou N-alkylovaný-4-piperidinon, který se nechá reagovat s N,N-disubstituovaným benzamidem nebo naftylamidem, nesoucím na fenylovém nebo naftylovém kruhu požadované substituenty. Amid nejprve reaguje s alkyl 1 ithiovým činidlem za tvorby organokovového derivátu. Tento derivát reaguje s piperidinonem na ketonické skupině. V druhém stupni, po přídavku zdroje protonů, zejména zředěné minerální kyseliny, dochází k cyklizaci dihydrofuranového kruhu za ponechání připojené oxoskupiny. Tento produkt lze redukovat borovodíkem je-li to žádoucí, a dusík piperidinu se dealkyluje přebytkem 1-chlorethylmravenčanu. Tento spiromeziprodukt pak reaguje přímo s indolovým meziproduktem.
Jestliže skupina připojená k piperidinu má být dihydrothienylová skupina, je způsob syntézy podobný, ale jako výchozí látka se použije fenylová nebo naftylová sloučenina mající 1-merkaptomethylskupinu. Brom nebo jiná silně odštěpitelná skupina je v poloze orto vůči merkaptomethy1ové skupině. Reakcí s piperidinonem, po které následuje přídavek bud Lewisovi kyseliny nebo protické kyseliny, poskytuje požadovanou benzodihydrothienylovou nebo naftodihydrothienylovou spiroskupinu. Způsob pro přípravu pyranové nebo dihydropyranové spiroskupiny probíhá v podstatě stejným způsobem s tím, že se použije jako výchozí látka obsahující 1-hydroxymethy1skupinu místo 1-merkaptomethylskupiny.
Substituenty na spi rop i per idi nových skupinách vzorce VIII, pokud nejsou spjaty s výchozí fenylovou nebo naftylovou látkou, mohou být do skupiny zavedeny v následných stupních obvyklými způsoby.
Spirosloučeniny vzorce VIII, které zahrnují indanylovou, indenylovou nebo tetralinylovou skupinu, se připraví přímo z odpovídajícího indanu, indenu nebo tetralinu, které se aktivují v požadovaném bodě připojení tvorbou soli zpracováním se silnou baží jako je hexamethyldisilylamid draselný, která se nechá reagovat s di(2-chlorethyl)aminem, majícím na dusíku chránící skupinu jako je terč.butoxykarbony1. Požadovaný spiropiperidin se připraví v jednom stupni, ale se zachováním chránící skupiny na piperidinovém dusíku. Odstraněním chránící skupiny běžnými způsoby se získá požadovaný meziprodukt.
Podobně spiromeziprodukty, mající pyrrolidinylovou skupinu, dihydroindolinylovou skupinu nebo naftodihydropyrrolylovou skupinu se připraví reakcí 2-oxopyrrolidinu s chránící skupinou jako je terč.butoxykarbonyl na dusíku s chráněným di(2-chlorethyl)aminem. Získá se požadovaný spiropiperidin s oxoskupinou na 5ti členném kruhu a s chránící skupinou na piperidinovém dusíku. Odstranění chránící skupiny se provede běžným způsobem a oxoskupinu je možné je-li to žádoucí zredukovat 1 ithiumaluminiumhydridem nebo jiným vhodným činidlem.
V následujících přípravách jsou syntézy těchto meziproduktů dále znázorněny.
Důležitá skupina sloučenin, ve kterých R je piperidin nebo tetrahydropyridin vzorce III a R3 je cyklická skupina jako je naftyl nebo indol, se snadno připraví způsobem, při kterém se nejprve připraví úplná skupina R za chránění piperidinového nebo tetrahydropyridinového dusíku během syntézy podle nutnosti s následnou reakcí s bud oxiranylovým meziproduktem nebo s alkoxy-Het nesoucím atom chloru nebo jinou odštěpítelnou skupinu jak je popsáno výše.
Obecný způsob přípravy sloučenin podle vynálezu má tedy dvě ·· ···· ·· • · • ·· · ·· ···· • V φφ · φ • · · · φ • · · φ · · · • · · φ φ ··· ··· »· · hlavní varianty, které lze stručně znázornit následujícím způsobem:
X
kde Z je odštěpitelná skupina sloučeniny podle vzorců I, XI,
XII a XIII
sloučeniny podle vzorců ve kterých s je 0 a X je
I, XI, XII a XIII, hydroxyskup ina
Předpokládá se, že všechny použité chemické názvy jsou jednoznačné. Nicméně v příkladech jsou uvedeny nákresy různých složitých R skupin a to vždy v příkladu, ve kterém se tato složitá struktura objeví poprvé.
·· ···· • · · ··
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech a přípravách zkratka FDMS znamená hmotnostní spektrometrii s desorpcí polem.
První skupina příprav znázorňuje typické syntézy spiropiperidinových meziproduktů používaných pro přípravu sloučenin, ve kterých R má význam podle vzorce V a A má význam podle vzorce VIII.
Příprava 1
Příprava 4-methoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H),
4'-piperidin]-3-onu
Do tříhrdlé baňky se vnese 2-methoxy-N,N-diethylbenzamid (11,45 g, 55,3 mmol), 90 ml tetrahydrofuranu (THF) a Ν,Ν,Ν',Ν’tetramethylethylendiaminu (TMEDA) (1,0 ekvivalent). Směs se ochladí na -78 °C, přidá se po kapkách s-buty11 ithium (1,5 ekvivalentu v roztoku cyklohexanu 1,3 mol/1) a směs se míchá jednu hodinu. Pomalu se přidá při nízké teplotě roztok l-methyl-4-piperidonu (6,57 g, 1 ekvivalent) ve 45 ml THF. Chladící lázeň se odstraní a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Přidá se kyselina chlorovodíková 5 mol/1 (60 ml) a oddělí se vodná a organická vrstva. Organická vrstva se opět promyje kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/1, vodné vrstvy se spojí a zpracují s nasyceným vodným roztokem hydroxidu amonného a extrahují se chloroformem. Organická vrstva se promyje solným roztokem a vysuší se síranem sodným. Tato směs se zahustí a přečištěním chromátografií na sloupci silikagelu (2-5 % methanolu v dichlormethanu, gradientově eluce) se získá N-methy1 ováný derivát titulní sloučeniny. Ten se rozpustí v 1,2-dich1orethanu, ochladí se na 0 °C, zpracuje se s přebytkem ·· ···· ·· · · · • · · · • · ··· · • · · ··· ·· ·
1-chlorethy1chlormravenčanu, nechá se ohřát na teplotu místnosti a pak se zahřívá 12 hodin za refluxování. Tato směs se ochladí na 0 °C, v roztoku se zahustí, přidá se methanol (50 ml) a zahřívá se dalších 3,5 hodiny, po kterých se směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou, zpracuje se s vodným nasyceným roztokem hydroxidu amonného, a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se oddělí, promyje se solným roztokem, vysuší se síranem sodným, zahustí se a přečištěním chromatografií na sloupci silikagelu (2 % methanolu v dichlormethanu) se získá 4,5 g (31% výtěžek dvou stupňů) titulní sloučeniny ve formě voskovité, pevné látky. FDMS (m/e) = 233).
Příprava 2
Příprava 4-methoxyspiro[benzodihydrofuran-1 (3H),
4'-piperidinu]
Do tříhrdlé baňky se vnese 2-methoxy-N,N-diethylbenzamid (11,45 g, 55,3 mmol), 90 ml tetrahydrofuranu (THF) a Ν,Ν,Ν',Ν'tetrámethy1ethy1endiaminu (TMEDA) (1,0 ekvivalentu). Směs se ochladí na -78 °C, po kapkách se přidá s-buty11 ithium (1,5 ekvivalentu v roztoku cyklohexanu 1,3 mol/1) a směs se míchá jednu hodinu. Pak se pomalu při nízké teplotě přidá roztok l-methyl-4-piperidonu (6,57 g, 1 ekvivalent) v 45 ml THF.
Chladící lázeň se odstraní a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Přidá se kyselina chlorovodíková 5 mol/1 (60 ml) a oddělí se vodná a organická vrstva. Organická vrstva se znovu promyje kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/1, vodné vrstvy se spojí, zpracují se s nasyceným vodným roztokem hydroxidu amonného a extrahují se chloroformem. Organická vrstva se promyje solným roztokem a vysuší se síranem sodným. Tato směs se zahustí a přečištěním chromatografií na sloupci silikagelu (2-5% methanol v dichlormethanu, gradientova eluce) se získá N-methyl-3-keto52 • · · · derivát titulní sloučeniny, který se rozpustí v 70 ml bezvodého tetrahydrofuranu, ochladí se na 0 °C a zpracuje se s 2,5 ekvivalenty borovodíku (roztok 1 mol/1 v THF). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se zahřívá za refluxování 12 hodin. Tato směs se ochladí na 0 °C, k ochlazené směsi se přidá kyselina chlorovodíková 5 mol/1 (14 ml) a v zahřívání za refluxování se pokračuje dalších 5 hodin. Směs se ochladí, zahustí se a rozdělí se mezi vodu a diethylether. Organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se zpracuje s koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného a extrahuje se etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem sodným a přečištěním chromatografií na sloupci silikagelu (jako eluční činidlo se použije 2% methanol v dichlormethanu) se získá N-methylovaný derivát titulní sloučeniny, který se rozpustí v 1,2-dichlorethanu, ochladí se na 0 °C, zpracuje se s přebytkem 1-chlorethy1chlormravenčanu, ohřeje se na teplotu místnosti a pak se zahřívá za refluxování 12 hodin. K této směsi se přidá methanol (50 ml), v zahřívání se pokračuje další 3,5 hodiny, po kterých se směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou, zpracuje se s nasyceným vodným roztokem hydroxidu amonného a extrahuje se chloroformem. Organické vrstvy se oddělí, promyjí se solným roztokem, vysuší se síranem sodným, zahustí se a přečištěním chromatografií na sloupci silikagelu (2% methanol v dichlormethanu) se získá 2,25 g (19% výtěžek těchto tří stupňů) titulní sloučeniny ve formě voskovité, pevné látky. FDMS (m/e 219) .
Přípravy 3-18
Následující deriváty se připraví způsobem podobným jako podle přípravy 1 a 2 s tím, že jako výchozí látka se použije příslušně substituovaný derivát N,N-diethylbenzamidu nebo naf tylami du:
• · · · · ·
• · · · · « » · < ► · · • · · · • · • · ·
4- chlorspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin] 3 on: 18% výtěžek, FDMS (m/e = 237).
6-chlorspiro[benzodihydrofuran-l(3H), 4'-piperidin]-3-on: 17% výtěžek, FDMS (m/e = 237).
benzo[e]spiro[benzodi hydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on: 30% výtěžek, FDMS (m/e = 253).
benzo[e]spiro[benzod ihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]:
14% výtěžek, FDMS (m/e = 239).
benzo[c]spiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on: 60% výtěžek, FDMS (m/e = 253).
benzo[c]spiro[benzod ihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]:
20% výtěžek, FDMS (m/e = 239).
6-methy1spiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on: 13% výtěžek, FDMS (m/e = 217).
6-me thy1spiro[benzodihydrofuran-1(3Η), 4'-piperidin]:
9% výtěžek, FDMS (m/e = 203).
5- chlorspiro[benzodihydrofuran-l(3H), 4'-piperidin]-3-on: 19% výtěžek, FDMS (m/e = 237).
5-chlorspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]: 12% výtěžek, FDMS (m/e = 223).
6-methoxyspiro[benzodihydrofuran-l(3H), 4'-piperidin]-3-on: 19% výtěžek, FDMS (m/e - 233).
• · · 9 · 9 · · • 99
9 9 9 • ·
9 9
6-methoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]:
15% výtěžek, FDMS (m/e = 219).
5- methoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]:
31% výtěžek, FDMS (m/e = 219).
4-fluorspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on:
23% výtěžek, FDMS (m/e = 221).
4-benzyloxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on; 30% výtěžek, FDMS (m/e = 309).
6- benzyloxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on: 10% výtěžek, FDMS (m/e = 309).
Příklad 1
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-[1-benzy1]piperidinylamino)-2-propanolu.
Roztok (S)-( + )-4-(oxi ranýlmethoxy)-1H-indolu (400 mg, 2,1 mmol) a 4-amino-l-benzylpiperidinu (443 mg, 2,1 mmol) v 10 ml methanolu se zahřívá za refluxování 18 hodin. Pak se roztok ochladí, zahustí a přečištěním chromatografií na sloupci silikagelu (dichlormethan - 5% methanol v dichlormethanu, gradientová eluce) se získá 618 mg (78 %) titulní sloučeniny ve formě amorfní, pevné látky. FDMS m/e= 379 (M+ volné baze). a[D]589= -8,90 (c=0,52, chloroform).
ana1ýza C H N vypočteno
72,79
7,70
11,07 nalezeno
72,69
7,42
11,02 • ·· ·
Příklad 2
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(6-(12-azadispiro [4.1.4.2]tridekan-13-on)amino)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-( + )-4-(oxi ranýlmethoxy)-1H-indolu a 6-amino-12-azadispiro [4.1.4.2.]tridekan-13-onu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 68% celkového výtěžku. Teplota tání 115-117 °C. FDMS m/e = 397 (M+ volné baze). a[D]589= -5,11 (c=l,02, methanol).
analýza vypočteno nalezeno
C 61 ,59 61 ,44
H 6,82 7,04
N 8,62 8,45
R skupina
Příklad 3
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-[2,2,6,6tetramethyl]piperidinylamino)-2-propanolu.
·· ····
• · · · • ·· > ♦ · · ··· ··
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)~4-(oxiranýlmethoxy)-1H-indolu a 4-amino-2,2,6,6tetramethylpiperidinu v 68% výtěžku. FDMS m/e = 345 (M + volné baze). a[D]589= -2,54, (c=0,9, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
69,53
9,04 12, 16 nalezeno
69,77
9,17
12,28
Příklad 4
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indoly1oxy)-3-(3-(10,11-dihydro5H-d ibenz[b,f]azepin-5-yl)propylamino)-2-propano1ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranýlmethoxy)-lH-indolu a 3-(10,11-dihydro-5H)dibenz[b,f]azepin-5-y1-propanaminu v 53% celkovém výtěžku. FDMS m/e = 441 (M+ volné baze). a[D]589= -19,48, (c=0,62, methanol).
Příklad 5
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(2-tetrahydrofurfurylamino)-2-propano1-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-( + )-4-(oxi ranýlmethoxy)-ΙΗ-indolu a 2-tetrahydrofurfurylaminu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 49% celkového výtěžku. Teplota tání 112-114 °C. FDMS m/e = 290 (M+ volné baze). ct[D] 5 8 9= -1 2,79 (c = l,0, methanol).
• · • · · ·
• * · • · é ·· » analýza
C
H
N
Příklad 6 vypočteno
56,84
6.36
7.36 nalezeno
56,59
6,39
7,66
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(3-[N-morfolinojpropylamino)-2-propano1-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-( + )-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 3-(N-morfo 1 i no)propy1aminu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 33% celkového výtěžku. Teplota tání 120-121 <>C. FDMS m/e = 333 (M+ volné baze). a[D]589= -20,8 (c=0,6, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
56,73
6,90
9,92 nalezeno 56,87
6,96
9,77
Příklad 7
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indoly1oxy)-3-(4-(formy1)-piperazin1-y1)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-( + )-4-(oxi ranýlmethoxy)-1H-indolu a 1-formy1piperazi nu v 86% výtěžku. Teplota tání 106-107 °C. FDMS m/e = 303 (M+ volné baze). a[D]s89= -1,98 (c=l,0, methanol).
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 999 999 999 ·· ···· 58 9 9 9 9 9 9 9 9· 9 • 9 99 9 • 9 · * 9 9 9· · · · • 9 9 • · · · 9 · · •999 999 999 9
analýza vypočteno nalezeno
C 63,35 62, 13
H 6,98 7,11
N 13,85 13,75
Příklad 8
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy) -3-(4-(2-pyridy1)-
piperazin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-( + )-4-(oxi ranýlmethoxy)-1H-indolu a 1-(2-pyridy1)piperazinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 90% celkového výtěžku. FDMS m/e = 352 (M + volné baze). a[D]589= -31,14 (c=0,86, methanol).
ana1ýza C H N
Příklad 9 vypoč t eno
59,72
5,92
12,66 nalezeno 59,43
6,13
12,79
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-[(2,3-dihydrol,4-benzodioxin-2-yl)methyl]piperazin-l-yl)-2-propanoletband i oatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 1-[ (2,3-dihydro-l,4benzodioxin-2-yl)methyl]piperazinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 77% celkového výtěžku. FDMS m/e =
423 (M+ volné baze). «[D]s89= -10,21 (c=0,82, methanol).
• ft ···· ft ft · · · I ftftft • »
analýza vypočteno nalezeno
C 60,81 60,59
H 6,08 6,19
N 8, 18 7,79
Příklad 10
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-(2,6-dimethylfenyl)piperaz in-l-y1)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranýlmethoxy)-1H-indolu a 1-(2,6-dimethy1feny1)piperazinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 50% celkového výtěžku. FDMS m/e = 379 (M + volné baze), a[D]589= -11,89 (c=0,47, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
63,95
6,65
8,95 nalezeno
63,93
6,36
8,64
Příklad 11
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-(2,3-dimethylfenyl)~ piperazin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 1-(2,3-dimethy1feny1)piperazinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 83% celkového výtěžku. FDMS m/e = 379 (M+ volné baze). a[D]589= - 9,84 (c=0,75, methanol).
a · · · · ·
··· · · · · analýza
C
H
N
Příklad 12 vypočteno
63,95
6,65
8,95 nalezeno
63,60
6,72
8,91
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-bi s(4-fluorf eny1)methylenpiperidin-l-y1)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-(bis(4-fluorfeny1)methylenpiperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 88% celkového výtěžku. FDMS m/e = 474 (M+ volné baze). a[D]s89= - 8,49 (c=0,71, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
65,95
5,36
4,96 nalezeno
65,75
5,55
4,61
Příklad 13
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-(4-chinoliny1)piperazin-l-y1)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 1-(4-chinolinyl)piperazinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 64% celkového výtěžku. Teplota tání 150-151 °C. FDMS m/e = 402 (M* volné baze). a[D]589= - 12,41 (c=0,76, methanol).
• · · · ······· · » « • · · · « · ········ ·
·· · ·· ·· · • · · · · ·
analýza vypočteno nalezeno
C 63,40 63,10
H 5,73 5,50
N 11,37 11,25
Příklad 14
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-bis(4-chlorfenyl)methylpiperazin-l-y1)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a l-(bis(4-chlorfenyl)methylpiperazinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 82% celkového výtěžku. Teplota tání 123-124 °C. FDMS m/e = 510 (M+ volné baze). a[Ď]s89= -8,46 (c=0,89, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
60,00
5,20
6,98 nalezeno
59,72
5,50
6,68
Příklad 15
Příprava (2S) -(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-(4-trif1uormethy1f enyl)piperaz in-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranýlmethoxy)-ΙΗ-inďoíu a 1-(4-trifluormethy1fenyl)piperazinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 89% celkového výtěžku. FDMS m/e = 419 (M+ volné baze). a[D]589= -7,78 (c=0,72, methanoí).
• · ··· ··· analýza
C
H
N vypočteno
56,58
5,14 8,25 nalezeno
56,51
5,44
7,96
Příklad 16
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-(2-trif1uormethy1f eny1)piperaz in-l-y1)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranýlmethoxy)-ÍH-indolu a 1-(2-trif1uormethy1fenyl)piperazinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 70% celkového výtěžku. Teplota tání 123-124 °C.
FDMS m/e = 419 (M* volné baze). a[D]589= - 7,01 (c=0,66, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
56,58
5,14
8,25 nalezeno
56,82
5,32
8,05
Příklad 17
Příprava (2S) -(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-(3-bromfeny1)piperazin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-ÍH-indolu a l-(3-bromfenyl)piperazinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 84% celkového výtěžku. Teplota tání 144-145 °C.
FDMS m/e = 429 (M+ volné baze). a[D]589= - 8,12 (c=0,81, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 18 vypočteno
53,09
5,04
8,07 nalezeno
53,07
5,29
7,99
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-( terč.buty1)piperazin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)“4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 1-(4-terc.buty1)piperazinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelová v ethylacetatu za 75% celkového výtěžku. Teplota tání 179-180 °C.
FDMS m/e = 331 (M+ volné baze). a[D]589= - 4,73 (c=0,93, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
59,84
7,41
9,97 nalezeno
59,70
7,17
9,74
Příklad 19
Příprava (2S) — (-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-(3,4-dichlorfeny1)piperaz in-1-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 1—(3,4-dichlorfenyl)piperazinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 87% celkového výtěžku. FDMS m/e = 331 (M+ volné baze). a[D]589= - 7,76 (c=0,82, methanol).
analýza vypočteno nalezeno
C 54,13 54,43
H 4,94 5,03
N 8,23 8,32
Příklad 20
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-(i sopropy1)piperaz in-l-y1)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 1-(4—isopropy1)piperazinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 65% celkového výtěžku. Teplota tání 150-152 °C. FDMS m/e = 317 (M+ volné baze). a[D]589= - 6,63 (c=0,99, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
58,96
7,17
10,31 nalezeno
58,68
6,87
10,07
Příklad 21
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-fenylpiperidin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranýlmethoxy)-ΙΗ-indolu a 4-fenylpiperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 80% celkového výtěžku. FDMS m/e = 351 (M+ volné baze). a[D]589=
- 15,49 (c=0,86, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 22 vypočteno
65,44
6,41
6,36 nalezeno
65,48
6,44
6,06
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-(3-fenylpropy1)piperidin-l-y1)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-ΙΗ-indolu a 4-(3-fenylpropy1)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 73% celkového výtěžku. FDMS m/e = 392 (M+ volné baze). a[D]589= - 13,53 (c=0,58, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
67,20
7,10
5,80 nalezeno
67,50
7,14
5,62
Příklad 23
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-([4-(pyridaz in-3-on6-yl)-fenyl]piperidin-l-yl)-2-propanol
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-ÍH-indolu a 4-[4-(pyridazin-3-on6-yl)fenyl]piperidinu v 72% výtěžku. Teplota tání 202-203 °C. FDMS m/e = 446 (M+ volné baze). a[D]s89= - 9,94 (c=0,84, methanol).
nalezeno
69,84
6,92
12,80 analýza
C
H
N
Příklad 24 vypočteno
69,93
6,77
12,55
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-hydroxy-4-(3tri fluormethylf enyl)piperidin-l-y1)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-ΙΗ-indolu a 4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 59% celkového výtěžku. FDMS m/e =
426 (M+ volné baze). a[D]589= - 11,39 (c=0,56, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 25 vypočteno
57,25
5,19
5,34 nalezeno
57,11
4,98
5,14
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indoly1oxy)-3-(4,4-difeny 1piperidin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranýlmethoxy)-ΙΗ-indolu a 4,4-difenylpiperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 60% celkového výtěžku. Teplota tání 198-199 °C. FDMS m/e = 426 (M+ volné baze). a[D]589= - 17,80 (c=0,66, methanol).
• · · · · · nalezeno
69,83
6,29
5,08 ·· ···· • · · ·· analýza
C
H
N
Příklad 26 vypočteno
69,75
6,24
5,42
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-(10,11-dihydro5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)piperidin-1-y1)-2-propanolethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-(10,1l-dihydro-5Hdibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 89% celkového výtěžku. FDMS m/e = 466 (M+ volné baze). a[D]s89= - 10,02 (c=0,72, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 27 vypočteno
71,20
6,52
5,03 nalezeno
71,03
6,84
4,72
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-(3-(1,2,4-triazolo[3,4-b]benzothiazoly1))piperaz in-1-y1)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a l-(3-(l,2,4-triazolo[3,4-b]benzothiazolyl)piperazinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 56% celkového výtěžku. FDMS m/e = 448 (M+ volné baze). a[D]589= - 10,42 (c=0,50, methanol).
·· ·· ····
nalezeno
55,72
4,98
15,43 • * · ···· ··>
analýza
C
H
N vypočteno
55,75
4,87
15,60
R skupina
Příklad 28
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-(difenylmethy1)piperidin-l-y1)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4—(difenylmethyl)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 81% celkového výtěžku. Teplota tání 160-161 °C. FDMS m/e = 441 (M+ volné baze). a[D]589= - 8,71 (c=0,89, methano1).
vypočteno
70,17
6,46
5,28 nalezeno
69,98
6,75
4,93 analýza
C
H
N • · · · · · • · · ·
Příklad 29
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-hydroxy-4(4-fluorfenyl)-piperidin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 77% celkového výtěžku. FDMS m/e = 384 (M+ volné baze). a[D]589= - 11,40 (c=0,66, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 30 vypočteno
60,75
5,74
5,90 nalezeno
60,46
5,79
5,64
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indo1y1oxy)-3-(4-(4-methoxyfeny1)piperidin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-(4-methoxyfeny1)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 66% celkového výtěžku. FDMS m/e = 380 (M+ volné baze). a[D]589= - 11,77 (c=0,61, methanol).
nalezeno
63,61
6,65
5,67 analýza
C
H
N vypočteno
63,82
6,43
5,95 ·· » « ··
Příklad 31
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperidin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-(3-trifluromethy1fenyl)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 50% celkového výtěžku. FDMS m/e = 419 (M+ volné baze). a[D]589= - 11,62 (c=0,45, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 32 vypočteno
59,05
5,35
5,51 nalezeno
59,15
5,50
5,26
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-bis(4-fluorfenyl)methylpiperidin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-(bis(4-fluorfeny1)methylpiperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 64% celkového výtěžku. FDMS m/e = 476 (M* volné baze). a[D]589= - 9,85 (c=0,89, methanol).
nalezeno
65,46
5,95
4,74 analýza
C
H
N vypočteno
65,71
5,69
4,94 • 0 0·0 <
» · · ·· 0 ···· 0
Příklad 33
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-y1)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-hydroxy-4-feny1piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 69% celkového výtěžku. FDMS m/e = 366 (M+ volné baze), a[D]589= - 10,45 (c=0,61, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 34 vypočteno
63,15
6,18
6,14 nalezeno
62,81
6,08
5,99
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-hydroxy-4-(3methoxyfenyl)piperidin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-hydroxy-4-(3-methoxyfeny1)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 76% celkového výtěžku. FDMS m/e = 396 (M+ volné baze). a[D]589= - 8,13 (c=0,69, methanol).
nalezeno
61,51
6,18
5,59 analýza
C
H
N vypočteno
61,73
6,21
5,76
I J • ·
Příklad 35
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-piperidin-l-yl)piperidin-l-yl)-2-propanol-ethandi oatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-(piperidin-l-y1)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 60% celkového výtěžku. Teplota tání 220-221 °C. FDMS m/e = 358 (M* volné baze).
analýza
C
H
N
Příklad 36 vypočteno
61,73
7,43
9,39 nalezeno
61,33
7,06
8,96
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(spiro[benzodihydrofuran-3-on-l(3H), 4'-piperidin]-l1-yl)-2-propano1-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-( + )-4-(oxi raný 1methoxy)-1H-indolu a spiro[benzodihydrofuran3-on-l(3H), 4'-piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 73% celkového výtěžku. Teplota tání 198-199 °C. FDMS m/e = 392 (M+ volné baze). a[D]589= - 12,04 (c=0,85, methanol).
vypočteno
62,23
5,43
5,81 nalezeno
62,10
5,39
5,93 analýza
C
H
N
Příklad 37
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(spiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-1'-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a spiro[benzodihydrofuran1(3H), 4'-piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 85% celkového výtěžku. FDMS m/e =
378 (M+ volné baze). a[D]589= - 10,28 (c=0,45, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
64,09
6,02
5,98 nalezeno
63,92
6,26
5,93
Příklad 38
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-fenoxypiperidin1 —y1)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-(fenoxy)piperidinu.
9·· • 9
9 9 9 ·· ·· · 9 · • · · · · · · • 9 9 · ······ • · · · · · ···· 999 999 ··· ·· 9
9999
Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 69% celkového výtěžku. FDMS m/e = 366 (M+ volné baze). a[D]589= 14,29 (c=0,5, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 39 vypočteno
63,15
6,18
6,14 nalezeno
63,89
6,08
5,94
Příprava (2S)—(—)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-[1—(2—feny1)benz imidazolyl]piperidinyl-l)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-(l-(2-fenyl)benzimidazolyl)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 71% celkového výtěžku. FDMS m/e = 466 (M+ volné baze). a[D]s89= -8,44 (c=0,59, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 40 vypočteno
66,89
5,80
10,07 nalezeno
66,51
5,87
9,77
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-[5-chlor-l-indol2-on]piperidin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-(5-chlor-l-indol• · • 9
2-on)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 59% celkového výtěžku. Teplota tání 230-231 °C. FDMS m/e =
439 (M* volné baze).
analýza
C
H
N
Příklad 41 vypočteno
58,93
5,33
7,93 nalezeno
59,13
5,41
8,10
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-[2-(1-methyl)benz imidazolyl]piperidin-1-yl)-2-propano1-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-(2-(1-methy1)benzimidazolyl)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 70% celkového výtěžku. FDMS m/e = 404 (M+ volné baze). a[D]589= -6,04 (c=0,53, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
63,15
6,11
11,33 nalezeno
63,09
6,47
11,43
Příklad 42
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-feny1-4-(4-tri fluormethy1f enoxy)piperidin-1-yl)-2-propano1-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-fenyl-4-(4-trifluor• · · ·
···· ··· ··· ··· methylfenoxy)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 49% celkového výtěžku. FDMS m/e = 510 (M+ volné baze). a[D]589= -11,99 (c=0,42, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
62,00
5,20
4,66 nalezeno
61,82
5,43
4,58
Příklad 43
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(1-heptamethylenimino)2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a heptamethy1eniminu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 62% celkového výtěžku. FDMS m/e = 302 (M+ volné baze). a[D]589= -13,48 (c=0,61, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 44 vypočteno
61,21
7,19
7,14 nalezeno
60,98
7,35
6,89
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(1-azabicyklo[3.2.2.] — nonanyl-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 1-azabicyklo(3.2.2]77 ···· nonanu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 85% celkového výtěžku. FDMS m/e = 314 (M+ volné baze). a[D]589=
-20,39 (c=0,48, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 45 vypočteno
62,36
6,98
6,93 nalezeno
62,09
6,94
6,59
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-hydroxy-4-(4-chlorf eny1)piper idin-l-y1)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 83% celkového výtěžku. FDMS m/e = 401 (M* volné baze). a[D]589= -14,17 (c=0,45, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 46 vypočteno
58,72
5,54
5,71 nalezeno
59,06
5,66
5,54
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-[l-benzimidazol2-on]piperidin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranýlmethoxy)-ΙΗ-indolu a 4-(1-benzimidazol4 · · ·· « «
2-on)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 88% celkového výtěžku. Teplota tání 123-125 OC. FDMS m/e = 406 (M+ volné baze). a[D]589= -14,17 (c=0,48, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 47 vypočteno
60,48
5,68
11,28 nalezeno
60,38
5,86
11,32
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-kyano-4-feny 1piperidin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-kyano-4-feny1piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 57% celkového výtěžku. FDMS m/e = 375 (M+ volné baze). a[D]589= -12,76 (c=0,48, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 48 vypočteno
64,51
5,85
9,03 nalezeno
64,37
6,00
8,71
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indo1y1oxy)-3-(4-hydroxy-4-(4-bromfeny1)piperidin-l-y1)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z • · • · • 9
9 <
• 9 »9 ♦ · « • ·9 i (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-1H-indolu a 4-hydroxy-4-(4-bromfeny1)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 80% celkového výtěžku. FDMS m/e = 444, 446 (M+ volné baze). a[D]589= - 7,52 (c=0,45, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 49 vypočteno
59,33
5,66
6,29 nalezeno
59,54
5,56
5,98
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-hydroxy-4-(3tri fluormethy1-4-chlorfeny1)piperidiη-1-y1)-2-propanolethandioatu .
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-hydroxy-4-(3-trifluormethy1-4-chlorfenyl)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 85% celkového výtěžku. FDMS m/e = 469 (M+ volné baze). a[D]589= -11,53 (c=0,54, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
53,72
4,69
5,01 nalezeno
53,53
5,01
4,83
Příklad 50
Příprava (2S)-(-)-!-(4-indolyloxy)-3-(4-spiro[9H-fluoren9,4']hexamethylenimino-l-y1)-2-propanol-ethandioatu.
• · · · • · ···· ··· ··· ·· ·
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranýImethoxy)-1H-indolu a 4-spiro[9H-fluoren-9, 4 ' ] — hexamethyleniminu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 64% celkového výtěžku. FDMS m/e = 438 (M+ volné baze). Teplota tání 131-133 °C. a[D]589= -10,78 (c=0,43, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
70,44
6,10 nalezeno
70,38
6,34
R skupina
Příklad 51
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(trans-4-(3-hydroxyf eny1)3-methy1-4-propylpiper id in-1-y1)-2-propano1-ethandi oatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranýlmethoxy)-1H-indolu a trans-4-(3-hydroxyfeny1)3-methy1-4-propylpiperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové vethylacetatu za 79% celkového výtěžku. Teplota tání 116-118 °C. FDMS m/e = 422 (M+ volné baze). a[D]589= -9,85 (c=l,02, methanol).
•0 0000
analýza vypočteno nalezeno
C 65,61 65,77
H 7,08 7,09
N 5,46 5,17
Příklad 52
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(3,3-difenylpyrrolidin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S) — (+)-4-(oxiranylmethoxy)-1H-indolu a 3,3-difeny1pyrrolidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 68% celkového výtěžku. FDMS m/e = 412 (M+ volné baze). Teplota tání 193-194 °C. a[D]589= -9,11 (c=0,33, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
69,31
6,02
5,57 nalezeno
69,06
5,94
5,43
Příklad 53
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4,4-difeny 1hexamethy1enimino-1-y1)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4,4-difenylhexamethyleniminu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 60% celkového výtěžku. FDMS m/e = 440 (M* volné baze). Teplota tání 103-104 °C. a[D]589= -9,11 (c=0,39, methanol).
nalezeno
70,04
6,71
4,93 analýza
C
H
N
Příklad 54 vypočteno
70,17
6,46
5,28
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-(4-methylfenyl)Piperidin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-(4-methylfenyl)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 78% celkového výtěžku. FDMS m/e = 364 (M* volné baze). a[D]s89= -11,77 (c=0,34, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 55 vypočteno
66,06
6,65
6,16 nalezeno
66,19
6,81
5,90
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H3-benzazepin-3-y1)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 2,3,4,5-tetrahydro- 1H3-benzazepinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 73% celkového výtěžku. FDMS m/e = 336 (M+ volné baze). a[D]s89= -14,17 (c=0,61, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
64,78
6, 14 6,57 nalezeno
64,48
5,84
6,64
Příklad 56
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(7,8-dimethoxy-2,3,4,5tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 7,8-dimethoxy-2,3,4,5tetrahydro-lH-3-benzazepinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 48% celkového výtěžku. FDMS m/e =
396 (M+ volné baze). a[D]589= -9,34 (c=0,47, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
61,72
6,21
5,76 nalezeno 61 ,76
6,60
5,91
Příklad 57
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indo1y1oxy)-3-(6, 7-di chlor-2,3,4,5tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-y1)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranýlmethoxy)-1H-indolu a 6,7-dichlor-2,3,4,5tetrahydro-ΙΗ-3-benzazepinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 77% celkového výtěžku. FDMS m/e = 405 (M+ volné baze). a[D]589= -6,87 (c=0,44, methanol).
• · · · · · ·· ···· analýza
C
Η
N vypočteno
55,77
4,88
5,65 nalezeno
55,70
5,14
5,69
Příklad 58
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-(2-fluorfenyl)piperidin-l-y1)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-(2-fluorfeny1)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 40% celkového výtěžku. FDMS m/e = 368 (M+ volné baze). a[D]589= -12,31 (c=0,61, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 59 vypočteno
62,87
5,94
6,11 nalezeno
62,93
6,13
5,96
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-(2-methoxyfeny1)piperidin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-( + )-4-(oxi ranýlmethoxy)-ΙΗ-indolu a 4-(2-methoxyfeny1)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 37% celkového výtěžku. FDMS m/e = 380 (M+ volné baze). a[D]589= -14,83 (c=0,81, methanol).
Φ · φ φ nalezeno
63,87
6,58
5,53 • Φ φφφφ φφφ φ
φ >
φ φφφ analýza
C
Η
Ν vypočteno
63,82
6,43
5,95
Příklad 60
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(benzo[c]spiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on-l'-yl)-2-propanolethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a benzo[c]spiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-onu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 87% celkového výtěžku. FDMS m/e = 442 (M+ volné baze). a[D]s89= -2,92 (c=l,02, methanol) .
analýza
C
H
N vypočteno
65,41
5,30
5,26 nalezeno
65,31
5,40
5,03
R skupina • · · · · · • · · ·· ·
Příklad 61
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3~(5-methoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on-l'-y1)-2-propanolethandioatu.
·· ft
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 5-methoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-onu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 40% celkového výtěžku. Teplota tání 195-197 <>C. FDMS m/e = 422 (M* volné baze).
analýza
C
H
N
Příklad 62 vypočteno
60,93
5,51
5,47 nalezeno
60,61
5,89
5,71
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indoly1oxy)-3-(4-(4-tri fluormethoxyfenyl)piperidin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-(4-trifluormethoxyfeny1)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 76% celkového výtěžku. FDMS m/e = 434 (M+ volné baze). a[D]589= -13,45 (c=l,04, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
57,25
5,19
5,34 nalezeno
56,99
5,43
5,04
Příklad 63
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-(3,4-methy1endioxyfenyl)piperidin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
··· · ··· ··· » « · * · ♦
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-(3,4-methylendioxyfeny1)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 71% celkového výtěžku. FDMS m/e = 394 (M+ volné baze). a[D]589= -15,73 (c=l,02, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 64 vypočteno
61,98
5,82
5,78 nalezeno
61,65
5,89
5,44
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indoly1oxy)-3-(4-(2-naf ty 1piperidin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-(2-nafty1)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 74% celkového výtěžku. Teplota tání 171-172 °C. FDMS m/e = 400 (M+ volné baze). a[D]589= -13,51 (c=l,04, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
68,56
6, 16 5,71 nalezeno
68,28
6,45
5,51 • · • ·· ·
Příklad 65
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-(4-trifluormethylfenyl)piperidin-l-yl)-2-propano1-ethandi oatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-(4-trifluormethylfenyl)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 34% celkového výtěžku. FDMS m/e = 419 (M+ volné baze). a[D]589= -10,15 (c=0,47, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 66 vypočteno
59,05
5,35
5,51 nalezeno
59,04
5,32
5,03
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(3,3-dimethylspiro~ [benzod ihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-l'-y1)-2-propano1ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-ΙΗ-indolu a 3,3-dimethylspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 52% celkového výtěžku.
FDMS m/e = 406 (M+ volné baze). a[D]589= -11,87 (c=0,72, methano1) .
analýza
C
H vypočteno
65,31
6,50 nalezeno
65,28
6,58
N 5,64 5,43
Příklad 67
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(spiro[benzodihydrothiofen-1(3H), 4'-piperidin]-l’-yl)-2-propanolethandioatu .
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a spiro[benzodihydrothiofen-1(3H), 4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 70% celkového výtěžku. FDMS m/e = 394 (M+ volné baze). a[D]589= -10,86 (c=0,40, methanol) .
analýza
C
H
N vypočteno
61,97
5,82
5,78 nalezeno
61,73
5,89
5,51
R skupina • · • · » « • ·
Příklad 68
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-(4-fluorfeny1)piperidin-l-yl)-2-propano1-ethand i oatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4—(4—fluorfenyl)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 30% celkového výtěžku. FDMS m/e = 369 (M+ volné baze). a[D]589= -2,49 (c=0,24, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
62,87
5,94
6,11 nalezeno
62,61
5,73
5,82
Příklad 69
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indoly1oxy)-3-(4-(3-methoxyfeny1)piperidin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-(3-methoxyfeny1)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 30% celkového výtěžku. Teplota tání 121-123 °C. FDMS m/e = 381 (M+ volné baze). a[D]589= -2,49 (c=0,53, methano1).
analýza
C
H
N vypočteno
63,82
6,43
5,95 na lezeno
63,59
6,51
5,90 • · · · · · • · · ·
Příklad 70
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(spiro-[indan-l,4'piperidin]-!’-yl)-2-propano1-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a spiro[indan1,4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 76% celkového výtěžku. Teplota tání 110-112 °C. FDMS m/e = 376 (M+ volné baze). a[D]589= -11,60 (c=0,46, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
66,94
6,48
6,00 nalezeno
66,64
6,52
6,05
Skupina R
Příklad 71
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indoly1oxy)-3-(spiro-[lH-inden-1,4'• · · piperidin]-!'-yl)-2-propano1-ethandioatu,
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a spiro[lH-inden1,4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 80% celkového výtěžku. Teplota tání 119-120 °C. FDMS m/e = 374 (M+ volné baze). a[D]589= -5,51 (c=0,47, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
67,23
6,08
6,03 nalezeno
66,91
6,11
5,88
R skupina
Příklad 72
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-spiro-[9H-fluoren9,4'-piperidin]-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z »· · · · · ···· · » · · » · · ·· * (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a spiro[9H-fluoren9,4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 57% celkového výtěžku. Teplota tání 133-134 °C. FDMS m/e = 424 (M+ volné baze). a[D]589= -9,15 (c=0,50, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 73 vypočteno
70,02
5,88
5,44 nalezeno
69,85
6,08
5,29
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidin-1-y1)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-(3,4-dimethoxyfeny1)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 82% celkového výtěžku. FDMS m/e = 410 (M+ volné baze). a[D]589= -11,84 (c=0,46, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 74 vypočteno
62,39
6,44
5,60 nalezeno
62,12
6,48
5,37
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(6-chlorspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 41-piperidin]-1'-y1)-2-propano1ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 6-chlorspiro[benzodihydrofuran-1 (3H), 4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 68% celkového výtěžku. FDMS m/e = 412 (M* volné baze). a[D]589= -5,60 (c=0,36, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 75 vypočteno
59,70
5,41
5,57 nalezeno
59,62
5,19
5,59
Příprava l-(4-indolyloxy)-3-(8-[1-feny1-1, 3,8-triazaspi ro-[4.5]dekan-4-on])-2-propano1u.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z 4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu za 47% celkového výtěžku. FDMS m/e = 420. Teplota tání 213-214 <>C.
R skupina
O ♦ · • · · · • ·
Příklad 76
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-([2-(1-methyl-ΙΗ-pyrro1-2-y1) ethy1]amino)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z 4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 2-(1-methyl-lH-pyrro1-2-y1)ethylaminu za 60% celkového výtěžku. FDMS m/e = 313.
Teplota tání 105-106 °C.
Příklad 77
Příprava l-(4-indolyloxy)-3-(4-fenylmethylpiperidin-l-yl)2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z 4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-fenylmethylpiperidinu.
Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 52% celkového výtěžku. FDMS m/e = 364 (M+ volné baze).
Teplota tání 105-107 OC.
Příklad 78
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indoly1oxy)-3-(5-methoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-l'-yl)-2-propanolethandioatu .
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 5-methoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 86% celkového výtěžku.
FDMS m/e = 408 (M+ volné baze). a[D]589= -23,58 (c=0,51, • · » <
» <
• · methanol) .
analýza
C
H
N
Příklad 79 vypočteno
62,64
6,07
5,62 nalezeno
62,81
6,31
5,90
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-(3,4-ethylendioxy)fenyl)piperidin]-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-(3,4-ethylendioxyfeny1)piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 66% celkového výtěžku. FDMS m/e = 408 (M+ volné baze). a[D]589= -9,39 (c=0,53, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 80 vypočteno
62,64
6,07
5,62 nalezeno
62,46
5,96
5,39
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-fluorspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on-l'-y1)-2-propanolethandioatu .
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-fluorspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidinu]-3-onu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem ·· ···· kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 88% celkového výtěžku. Teplota tání 222-223 °C. FDMS m/e = 410 (M+ volné baze). a[D]589= -94,9 (c=0,52, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 81 vypočteno
62,52
5,25
2,80 nalezeno
62,35
5,29
2,69
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(benzo[c]spiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-l'-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a benzo[c]spiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 73% celkového výtěžku.
FDMS m/e = 428 (M+ volné baze). a[D]589= -31,5 (c=0,54, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 82 vypočteno
67,17
5,83
5,40 nalezeno
67,42
6,04
5,55
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indoly1oxy)-3-(3,4-dihydro-2oxospiro[naftalen-1(2H), 4'-piperidin]-l'-y1)-2-propanolethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 3,4-dihydro-2-oxo98 • · spiro[naftalen-1(2H), 4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 68% celkového výtěžku. FDMS m/e = 404 (M+ volné baze). a[D]589= -15,81 (c=0,51, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
65,58
6,11
5,66 nalezeno
65,33
5,91
5,37
R skupina
Příklad 83
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(3,4-dihydro-2oxo-7-methoxyspiro[naftalen-1(2H), 4'-piperidin]-l'-yl)-2propano1-ethandi oatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 3,4-dihydro-2-oxo7-methoxyspiro[naftalen-1(2H), 4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 55% • · · · • · · · · · celkového výtěžku. FDMS m/e = 434 (M+ volné baze). a[D]589-5,55 (c=0,54, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 84 vypočteno
64,11
6,15
5,34 nalezeno
64,40
6,38
5,29
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-chlorspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on-l1-yl)-2-propanolethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-chlorspiro[benzodihydrofuran-1 (3H)-4'-piperidin]-3-onu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 49% celkového výtěžku. Teplota tání 222 až 224 ° , FDMS m/e = 426 (M+ volné baze). a[D]589= -14,95 (c=0,54, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
58,09
4,87
5,42 nalezeno
58,19
4,97
5,53
Příklad 85
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indoly1oxy)-3-(6-chlorspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on-l'-yl)-2-propanolethandioatu .
·· ·*··
100
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 6-chlorspiro[benzodihydrofuran-1(3H)]-4'-piperidin]-3-onu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 45% celkového výtěžku. Teplota tání 147-148 °. FDMS m/e = 426 (M+ volné baze). a[D]589= -9,74 (c=0,72, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 86 vypočteno
58,09
4,87
5,42 nalezeno
58,31
4,73
5,79
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(benzo[e]spiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on-l'-yl)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a benzo[e]spiro[benzodihydrofuran-1(3H)-4'-piperidin]-3-onu za 80% celkového výtěžku. Teplota tání 170-172 °. FDMS m/e = 442 (M+ volné baze). a[D]589= -38,1 (c=0,55, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
73,29
5,92
6,33 nalezeno
72,97
5,83
6,05 • · • · ·· ··· ·
101 • · ·· · • ·
R skupina
Příklad 87
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(1,5-dihydrospiro[4H-2-benzopyran-l,4'-piperidin]-l'-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 1,5-dihydrospiro[4H-2benzopyran-1,4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 58% celkového výtěžku. FDMS m/e = 392 (M+ volné baze). a[D]589= -23,56 (c=0,51, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
64,72
6,27
5,81 nalezeno
65,09
6,44
6,14 **· •9 9999 • · 9
102 »99 ·
9 ·· 9
R skupina
Příklad 88
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-methoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on-l'-y1)-2-propano1ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-methoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-onu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 83% celkového výtěžku. Teplota tání 204-205 FDMS m/e = 422 (M+ volné baze). a[D]589= -8,62 (c=0,58, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 89 vypočteno
60,93
5,51
5,47 nalezeno
61,13
5,55
5,69
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(benzo[e]spiro[benzod ihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-!'-yl)-2-propano1• · · · · ·
103 • · • · · · ··· · ··· ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a benzo[e]spiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 83% celkového výtěžku. FDMS m/e = 428 (M* volné baze). a[D]589= -5,65 (c=0,53, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
67,12
5,83
5,40 nalezeno
66,99
5,92
5,66
Příklad 90
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(6-methoxyspi ro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on-l'-y1)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 6-methoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-onu za 57% celkového výtěžku. Teplota tání 167-168 °C. FDMS m/e = 422 (M+ volné baze). a[D]589= -97,0 (c=0,78, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 91 vypočteno
68,23
6,20
6,63 nalezeno
68,52
6,36
6,41
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(6-methy1 spi ro104 [benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on-l'-y1)-2-propanolethandioatu .
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 6-methylspiro[benzodihydrofuran-1 (3H) , 4'-piperidin]-3-onu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 96% celkového výtěžku. Teplota tání 227-228 °C. FDMS m/e = 406 (M* volné baze). a[D]589= -93,1 (c=0,57, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 92 vypočteno
62,90
5,68
5,64 nalezeno
62,66
5,80
5,72
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(6-methoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-1'-yl)-2-propanolethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 6-methoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 59% celkového výtěžku. FDMS m/e = 408 (M+ volné baze). a[D]589= -7,07 (c=0,56, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
62,64
6,07
5,62 nalezeno
62,79
6,16
5,83 ·· ····
105
··
Příklad 93
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(6-methylspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-l’-yl)-2-propanolethandioatu .
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 6-methylspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 77% celkového výtěžku. FDMS m/e = 392 (M+ volné baze). a[D]589= -21,47 (c=0,56, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 94 vypočteno
64,72
6,27
5,81 nalezeno
63,79
6,28
5,59
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-methoxyspi ro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-l'-yl)-2-propanolethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-methoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 84% celkového výtěžku. FDMS m/e = 408 (M+ volné baze). a[D]589= -16,60 (c=0,54, methano1).
v •4 4 4 4 4
106 analýza
C
H
N vypočteno
62,64
6,07
5,62 nalezeno
62,38
5,91
5,47
Příklad 95
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(spiro[3H-2-benzopyran-3,4'-piperidin]-l(4H)-3-on-l'-yl)-2-propanolethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a spiro[3H-2-benzopyran3,4'-piperidin]-1(4H)-3-onu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 81% celkového výtěžku. FDMS m/e = 406 (M+ volné baze). a[D]589= -17,61 (c=0,51, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
62,90
5,68
5,64 nalezeno
62,65
5,44
5,41
R skupina
Příklad 96
107 • · · ·
• · · · · •· · 4 · ······ ···» · e · · ·· · • · · · · · · • · · · ·····« • · · · · · «··« ··· 9·9 ··· ·· ·
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(5-chlorspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on-l'-yl)-2-propanolethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 5-chlorspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-onu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 87% celkového výtěžku. Teplota tání 222-224 °C (za rozkladu). FDMS m/e = 426 (M+ volné baze). a[D]589= -50,6 (c=0,57, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 97 vypočteno
58,09
4,87
5,42 nalezeno
58,36
4,73
5,57
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(5-chlorspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-l'-yl)-2-propanolethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 5-chlorspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 77% celkového výtěžku. FDMS m/e = 412 (M+ volné baze). a[D]589= -19,80 (c=0,50, methanol).
analýza
C
H vypočteno
59,70
5,41 nalezeno
59,53
5,42
108 • · · · · ·
5,57
5,67
Příklad 98
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(l,4-dihydrospiro[3H-2-benzopyran-3,4'-piperidin]-l’-y1)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 1,4-dihydrospiro[3H-2benzopyran-3,4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 78% celkového výtěžku. FDMS m/e = 392 (M+ volné baze). a[D]589= -12,34 (c=0,57, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
64,72
6,27
5,81 nalezeno
64,75
6,08
5,82
R skupina
Příklad 99
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-(spiro[3H-2-benzopyran-3, 4' piperidin]-l(4H)-3-on-l1-yl)-propan-ethandioatu.
Roztok l-chlor-3-(1H-indo1-4-oxy)propan,spiro[3H-2-benzopyran-3,4'-piperidin]-1(H)-3-onu a tří ekvivalentů uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívá za refluxování 12 hodin.
Směs se ochladí, zředí se ethylacetátem a organická vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/ 5% methanol v dichlormethanu, gradientová eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za získání titulní sloučeniny v 53% celkovém výtěžku. FDMS m/e= 390 (M* volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
64,99
5,87
5,83 nalezeno
65,28
5,95
5,99
Příklad 100
Příprava l-(4-indolyloxy)-3-(1-adamantylamino)-2-propano1hydrochloridu.
Směs 4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (0,946 g, 5 mmol) a 1-adamantylaminu (1,51 g, 10 mmol) v methanolu (25 ml) se zahřívá za refluxování 18 hodin. Methanol se odpaří a rychlou chromatografií [silikagel, dichlormethan/methanol/hydroxid amonný (100/10/0,5)] se získá 1,49 g pevné látky. Krystalizací z ethylacetatu/methanolu se získá 1,47 g bezbarvých krystalů ve formě hydrochloridové soli (v krystalické formě je vázán jeden • · · · · · • ·
110 mol ethylacetatu). Teplota tání 159-161 °C. Hmotnostní spektrum, m+= 340. Analýza (C25H37CIN2O4), teorie: C, 64,57; H, 8,02; N, 6,02; nalezeno: C, 64,71; H, 7,88; N, 6,30.
Příklad 101
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indoly1oxy)-3-(1-adamantylamino)2-propanol-hydrochloridu.
Směs (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (1,89 g, 10 mmol) a 1-adamantylaminu (1,66 g, 11 mmol) v methanolu (50 ml) se zahřívá za refluxování 18 hodin. Methanol se odpaří a rychlou chromatografií [silikagel, dichlormethan/methanol/hydroxid amonný (100/10/0,5)] se získá 2,40 g pevné látky. Krystalizací z ethylacetatu/methanolu soli se získá 1,68 g bezbarvých krystalů ve formě hydrochloridové soli (v krystalické formě je vázán jeden mol ethylacetatu). Teplota tání 94 °C. Hmotnostní spektrum, m+= 341. [a]23365= -52,4° (C= 0,01 g/ml, MeOH).
Analýza (C25H37CIN2O4), teorie: C 64,57; H 8,02; N 6,02;
nalezeno: C 64,80; H 8,04; N 6,22.
Příklad 102
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-(2-adamantylamino)2-propano1-hydrochloridu.
Směs 4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (0,927 g, 4,9 mmol) a 2-adamantylaminu (0,808 g, 5,3 mmol) v methanolu (25 ml) se zahřívá za refluxování 18 hodin. Methanol se odpaří a rychlou chromatografií [silikagel, dichlormethan/methanol/ (85/15)] se získá 0,855 g oleje. Krystalizací z ethylacetatu/methanolu se získá 0,62 g bezbarvých krystalů ve formě hydrochloridové soli. Teplota tání > 250 °C. Hmotnostní spektrum, m+= 340.
• · · · · · • · · ·
111
Analýza (C21H29CIN2O2):
teorie: C 66,92; H 7,75; N 7,43; nalezeno; C 66,92; H 7,78; N 7,27.
Příklad 103
Příprava (2R)-(+)-l-(4-indolyloxy)-3-(l-adamantylamino)2-propanol-hydrochloridu.
Směs (R)-(-)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (1,89 g, 10 mmol) a 1-adamantylaminu (1,66 g, 11 mmol) v methanolu (50 ml) se zahřívá za refluxování 18 hodin. Methanol se odpaří a rychlou chromatografií [silikagel, dichlormethan/methanol/hydroxid amonný (100/10/0,5)] se získá 2,54 g oleje. Krystalizaci z ethylacetátu/ methanolu se získá 1,52 g bezbarvých krystalů ve formě hydrochloridové soli (v krystalické formě je vázán jeden mol ethylacetátu). Teplota tání 95 °C. Hmotnostní spektrum, m+= 340. [a]23365= +46,1° (C= 0,01 g/ml, MeOH).
Analýza (C25H37CIN2O4):
teorie: C, 64,57; H, 8,02; N, 6,02;
nalezeno: C, 64,65; H, 7,79; N, 6,25.
Příklad 104
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indoly1oxy)-3-(2-adamantylamino)2-propanol-hydrochloridu.
Směs (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (1,89 g, 10 mmol) a 2-adamantylaminu (1,66 g, 11 mmol) v methanolu (50 ml) se zahřívá za refluxování 18 hodin. Methanol se odpaří na olej a krystalizaci z ethylacetatu/methanolu se získá 1,45 g bezbarvých krystalů ve formě hydrochloridové soli. Teplota tání > 250 °C. Hmotnostní spektrum, m+= 340. [a]23365= -48,8° (C= 0,0032 g/ml, MeOH).
112
Analýza (C21H29CIN2O2):
teorie: C, 66,92; H, 7,76; N, 7,43;
nalezeno: C, 66,64 H, 7,83; N, 7,61.
Příklad 105
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-(1-adamantylmethylamino)2-propano1-hydrochloridu.
Směs 4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (0,568 g, 3 mmol) a 1adamantylmethylaminu (0,545 g, 3,3 mmol) v methanolu (25 ml) se zahřívá za refluxování 18 hodin. Methanol se odpaří a rychlou chromatografií [silikagel, dichlormethan/methanol(90/10/)] se získá 0,527 g oleje. Krystalizací z ethylacetatu/ methanolu se získá 0,277 g bezbarvých krystalu ve formě hydrochloridové soli. Teplota tání 228 °C. Hmotnostní spektrum, m+= 354.
Analýza (C22H31CIN2O2), teorie: C, 67,59; H, 7,99; N, 7,17; nalezeno: C, 67,55; H, 8,16; N, 7,37.
Příklad 106
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-[4-(2-methoxyf enyl)-1piperazinyl]-2-propano1-dihydrochloridu.
Směs 4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (0,946 g, 5 mmol) a 1(2-methoxyfeny1)piperazinu (1,05 g, 5,5 mmol) v methanolu (30 ml) se zahřívá za refluxování 18 hodin. Methanol se odpaří a rychlou chromatografií [silikagel, dichlormethan/methanol(97/3/)] se získá 1,75 g oleje. Krystalizací z ethylacetatu/methanolu se získá 1,56 g bezbarvých krystalů ve formě dihydrochloridové soli. Teplota tání 108 °C. Hmotnostní spektrum, m+= 381. Skutečná hmotnost, teorie 382,2131; nalezeno 382,2157.
• · · * · <
113
Přiklad 107
Příprava (2R)-(+)-1-(4-indolyloxy)-3-(2-adamantylamino)2-propanol-hydrochloridu.
Směs (R)-(-)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (0,946 g, 5 mmol) a 2-adamantylaminu (0,80 g, 5 mmol) v methanolu (30 ml) se zahřívá za refluxování 18 hodin. Methanol se odpaří na olej a krystalizaci z ethanolu se získá 0,60 g bělavých krystalů ve formě hydrochloridové soli. Teplota tání > 250 °C. Hmotnostní spektrum, m+= 340. [a]23365= +41,8° (C= 0,01 g/ml, MeOH).
Analýza (C21H29CIN2O2), teorie: C, 66,92; H, 7,75; N, 7,43; nalezeno; C, 66,97 H, 7,89; N, 7,42.
Příklad 108
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-[4-(2-methoxyfenyl)-lpiperazinyl]-2-propanol-dihydrochloridu.
Směs (2S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (1,89 g,10 mmol) a l-(2-methoxyfeny1)piperazinu (2,11, 11 mmol) v methanolu (75 ml) se zahřívá za refluxování 18 hodin. Methanol se odpaří a rychlou chromatografií (silikagel, ethylacetat) se získá 3,52 g oleje. Krystalizaci z ethylacetátu se získá 3,84 g bezbarvých krystalů ve formě dihydrochloridové soli. Teplota tání 176 °C.
Hmotnostní spektrum, m+= 382. [a]23365= -37,1° (C= 0,01 g/ml,
MeOH) .
Analýza (C22H29CIN3O3), teorie: C, 58,15; H, 6,43; N, 9,25; nalezeno: C, 58,44 H, 6,46; N, 9,17.
Příklad 109
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(1-adamantylmethy1ami no)-2-propano1-hydrochloridu.
»9 9999
114
Směs (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (0,946 g, 5 mmol) a 1-adamantylmethylaminu (0,91 g, 5,5 mmol) v methanolu (30 ml) se zahřívá za refluxování 18 hodin. Methanol se odpaří a rychlou chromatografií [silikagel, dichlormethan/methanol(90/10/)] se získá 1,18 g oleje. Krystalizací z 2-propanolu ve formě hydrochloridové soli se získá 0,711 g krystalů ve formě hydrochloridové soli. Teplota tání 118 °C. Hmotnostní spektrum, m+= 354. [a]23365= -41,3° (C= 0,0075 g/ml, MeOH).
Analýza (C22H31CIN2O2), teorie: C, 67,59; H, 7,99; N, 7,16; nalezeno: C, 67,68; H, 8,09; N, 6,95.
Příklad 110
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-[4-(2-pyrimidiny1)-1piperazinyl]-2-propanol-dihydrochloridu.
Směs (2S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (1,65 g,
8,7 mmol) a l-(2-pyrimidinyl)piperazinu (1,58, 9,6 mmol) v methanolu (75 ml) se zahřívá za refluxování 18 hodin. Methanol se odpaří a rychlou chromatografií (silikagel, ethylacetat/ ethanol 95/5)] se získá 2,81 g oleje. Krystalizací z methanolu se získá 0,767 g světle žlutých krystalů ve formě dihydrochloridové soli. Teplota tání 240 °C. Hmotnostní spektrum, m+= 353. [a]23365= -16,8° (C= 0,01 g/ml, MeOH).
Analýza (Ci9H25CI2N5O2), teorie: C, 53,53; H, 5,91; N, 16,43; nalezeno: C, 53,46; H, 5,94; N, 16,49.
Příklad 111
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indo1y1oxy)-3-[4-(1-naftyl) — l — piperazinyl]-2-propanol-hydrochloridu.
Směs (2S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (1,72 g,
9,1 mmol) a 1 - (1-naf ty 1) piperaz i nu [viz J.Med.Chem. 29. 2375 ·· »··· o··· · ·· · · · • · · · • · ··· · • » · • ··» ·· ·
115
(1986)] (2,12 g, 10 mmol) v methanolu (75 ml) se zahřívá za refluxování 18 hodin. Methanol se odpaří a rychlou chromatografií (silikagel, ethylacetat) se získá 1,86 g oleje. Krystalizaci z methanolu/diethyletheru se získá 1,32 g bezbarvých krystalů ve formě hydrochloridové soli. Teplota tání 140 °C. Hmotnostní spektrum, m+= 401. [a]23365= -41,9° (C=
0,0077 g/ml, MeOH).
Analýza (C25H2eCl2N3O2), teorie: C, 68,56; H, 6,44; N, 9,59; nalezeno: C, 68,46; H, 6,59; N, 9,58.
Příklad 112
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(3,5,7-trimethy11-adamantylamino)-2-propano1-hydrochloridu.
Směs (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (0,511 g,
2,7 mmol) a 3,5,7-trimethyl-l-adamantylaminu (0,587 g, 3 mmol) v methanolu (15 ml) se zahřívá za refluxování 18 hodin. Methanol se odpaří a rychlou chromatografií [silikagel, dichlormethan/ methanol/hydroxid amonný (100/5/0,5)] se získá 0,722 g pevné pěny. Krystalizaci z ethylacetátu se získá 0,728 g bezbarvých krystalů ve formě hydrochloridové soli. Teplota tání > 250 °C. Hmotnostní spektrum, m+= 382. [a]23365= -63,7° (C= 0,0076 g/ml, MeOH).
Analýza (C24H35CIN2O2), teorie: C, 68,80; H, 8,42; N,6,69; nalezeno: C, 68,60; H, 8,63; N, 6,60.
Příklad 113
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(1-methyl-1adamantylamino)-2-propano1-hydrochlor idu.
Směs (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (0,511 g,
2,7 mmol) a 1-methyl-l-adamantylaminu (viz Org.Syn., Coll.Vol.7,
433) (0,486 g, 2,9 mmol) v methanolu (15 ml) se zahřívá za refluxování 18 hodin. Methanol se odpaří a rychlou chromatografií [silikagel, dichlormethan/methanol/hydroxid amonný (100/3/0,5)] se získá 0,787 g oleje. Krystalizaci z acetonitrilu se získá 0,623 g bezbarvých krystalů ve formě hydrochloridové soli.
Teplota tání 241 °C. Hmotnostní spektrum, m+= 355. [a]23365=
-16,6 (C= 0,0073 g/ml, MeOH).
Analýza (C22H31CIN2O2), teorie:C, 67,58; H, 7,99; N, 7,17; nalezeno: C, 67,35; H, 8,18; N, 7,15.
Příklad 114
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-[4-(5-methoxy-4pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-2-propanol-dihydrochloridu monohydratu.
Směs (S)-(+)-4-(oxiranýlmethoxy)-ΙΗ-indolu (0,946 g, mmol) a l-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)piperazinu (viz Evropská patentová přihláška 92121519,0 (1,07 g, 5,5 mmol) v methanolu (30 ml) se zahřívá za refluxování 18 hodin. Methanol se odpaří a rychlou chromatografií [silikagel, dichlormethan/methano1 (97/3)] se získá 0,873 g oleje. Krystalizaci z methanolu se získá 0,625 g bezbarvých krystalů ve formě monohydratu hydrochloridové soli. Teplota tání 222 °C. Hmotnostní spektrum, m+= 363. [a]23365=
-27,2 (C= 0,0076 g/ml, MeOH).
Analýza (C20H29CI2N5O4), teorie: C, 50,64; H, 6,16; N, 14,76; nalezeno: C, 50,77; H, 6,08; N,14,53.
Příklad 115
Příprava (2S)—(—)—1—(4-indolyloxy)-3-(8-[1-feny1-1,3,8triazaspiro[4.5]dekan-4-on])-2-propanol-maleatu.
Směs (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (1,8 g, 9,5 mmol) • 9
9
9 «
9
117
99 9 a 1-feny1-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu (2,2 g, 9,5 mmol) v methanolu (25 ml) se zahřívá za refluxování 18 hodin. Methanol se odstraní za sníženého tlaku. Preparativní kapalinovou chromatografií [Waters Prep LC/500 A, náplň Prep PAK-500/ silikagel, 81 gradient, dichlormethan/methanol/hydroxid amonný (95/5/0,5)] se získá 3,3 g (82,5 X) bílé pěny. Krystalizací z ethylacetatu/methanolu se získá 0,7 g světle žlutých jehliček ve formě maleatové soli. Teplota tání 205-206 °C. Hmotnostní spektrum (70 eV), m/e (relativní intenzita) 421 (M+l, 100); [<x]d23= -9,2° (c= 1, MeOH) , [a]23365= -21,5 (c= 1, MeOH) .
Analýza (C28H32N4O7), teorie: C, 62,68; H, 6,01; N, 10,44; nalezeno: C, 62,40; H, 5,97; N, 10,70.
Příklad 116
Příprava (2R)-(+)-1-(4-indolyloxy)-3-(8-[1-fenyl-1,3,8triazaspiro[4.5]dekan-4-on])-2-propano1-ma1eatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle výše uvedeného příkladu v 73,8% výtěžku. Krystalizací z ethylacetatu/methanolu se získá 2,7 g bílého prášku ve formě maleatové soli. Teplota tání 201-202 °C. Hmotnostní spektrum (70 eV), m/e (relativní intenzita) 421 (M+l, 100); [a]D23 +9,5° (c= 1, MeOH), [a]23365= +25,4 (c= 1, MeOH).
Analýza (C28H32N4O7), teorie: C, 62,68; H, 6,01; N, 10,44; nalezeno: C, 62,95; H, 6,30; N, 10,20.
Příprava 19
Příprava 1-(ΙΗ-indo1-4-oxy)-3-tosylat-2-methoxypropanu.
Ke kaši 1 ithiumaluminiumhydridu (10,0 g, 262 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (160 ml) se při 7 0 po kapkách přidá roztok dimethyl-2-methoxymalonanu (14,6 ml, 105 mmol) v suchém ·· ·*··
118 ·· tetrahydrofuranu (70 ml). Vzniklá směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs ochladí na 0 0 a přebytek 1 ithiumaluminiumhydridu se odstraní přídavkem nasyceného roztoku síranu sodného po kapkách. Filtrací a zahuštěním filtrátu se získá 4,45 g surového produktu. Filtrační koláč se trituruje za refluxování 18 hodin s tetrahydrofuranem a získá se dalších 4,2 g surového produktu. Tento produkt se spojí s předcházejícím produktem a získá se tak 10,55 g surového produktu. Destilací se získá 7,5 g (54,3 %) homogenního produktu ve formě čirého, bezbarvého oleje. Teplota varu při 4,5 torr je 109-112.
Analýza (C4H10O3), teorie: C, 45,27; H, 9,50;
nalezeno: C, 45,55; H, 9,45.
Směs výše uvedeného 1,3-dihydroxy-2-methoxypropanu (7,24 g, 68,2 mmol) a p-toluensulfonylchloridu (29,9 g, 157 mmol) v pyridinu (100 ml) se míchá 5 hodin při 0 0 a nechá se stát 18 hodin při 0 Izolací produktu (voda/led, ethylacetát, chladná kyselina chlorovodíková 5 mol/1, voda, solný roztok, síran sodný) se získá 27,5 g (97,2 %) světle žlutého oleje. Hmotnostní spektrum (70 eV), m/e (relativní intenzita) 414 (M+, 100); analýza (Ci8H22O7S2), teorie: C, 52,16; H, 5,35; nalezeno : C, 52,37; H, 5,42.
Ke kaši hydridu sodného (2,2 g 60% disperze v oleji, 54,7 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml) se po kapkách přidá roztok 4-hydroxyindolu (6,94 g, 52,1 mmol) v suchém dimethylformamidu. Vzniklá směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Tato směs se přidá po kapkách při 0 0 k roztoku výše uvedeného 1,3-ditosylat-2-methoxypropanu (27 g, 65,1 mmol) v dimethylformamidu (155 ml). Reakční směs míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Izolací produktu (voda, ether/ethylacetat, voda, solný roztok, síran sodný) a rychlou chromatografií (silikagel, dichlormethan) se získá 17,9 g (91,3 %) produktu ve
119
formě bezbarvého oleje. Hmotnostní spektrum (70 eV), m/e (relativní intenzita) 375 (M+, 100).
Příklad 117
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-(1-adamantylamino)-2-methoxypropan-ethandioatu.
Směs l-(lH-indol-4-oxy)-3-(tosylat)-2-methoxypropanu (4,5 g, 11,9 mmol) a 1-adamantylaminu (5,4 g, 35,7 mmol) v dimethylformamidu (30 ml) se zahřívá 18 hodin při 85 °C. Izolací produktu (voda, diethylether, voda, solný roztok, síran sodný) se získá 5,0 g surového produktu. Preparativní kapalinovou chromatografií [Waters Prep LC/500 A, náplň Prep PAK-500/ silikagel, 81 gradient, dichlormethan/methanol/hydroxid amonný (95/5/0,5)] se získá 2,28 g (54,0 %) žluté pěny. Krystalizací z ethylacetatu se získá 2,54 g bělavého prášku ve formě šťavelanu. Teplota tání 132-134 °C. Hmotnostní spektrum (70 eV), m/e (relativní intenzita) 355 (M+l, 100).
Analýza (C24H32N2O6), teorie: C, 64,85; H, 7,26; N, 6,30; nalezeno: C, 64,82; H, 7,28; N, 6,23.
Příklad 118
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-hydroxy-4-(4-fluorbifenyl)piperidin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
K roztoku (2S)-(-)-1-(lH-indol-4-oxy)-3-(4-hydroxy-4-(4bromfenyl)piperidin-l-yl)-2-propanolu (250 mg, 0,56 mmol) ve 2 ml toluenu a 0,1 ml methanolu se přidá tetrakis(trifeny1fosfin)paladium (0) (0,02 ekvivalentu, 13 mg), kyselina 4-fluorfeny1boritá (1,2 ekvivalentu, 94 mg), 0,6 ml roztoku Na2CO3 2 mol/1 a směs se zahřívá 20 hodin při 80 °C. Pak se roztok ochladí, zředí
120
se roztokem dichlormethan/methanol/vodný hydroxid amonný (100 :
: 1), organická vrstva se oddělí a promyje Na2CO3 2 mol/1 , solným roztokem a vysuší se síranem sodným. Získaný olej se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan-5% methanol v v dichlormethanu, gradient) a získá se volná baze ve formě bílé pěny, ze které se rozpuštěním v ethylacetátu a vysrážením s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu získá titulní sloučenina za 63% celkového výtěžku. Teplota tání 123-124 °C. FDMS m/e = 460 (M+ volné baze). a[D]589= -8,89 (c= 0,89, methanol) .
analýza
C
H
N vypočteno
65,44
5,67
5,09 nalezeno
65,41
5,95
4,73
Příklad 119
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-hydroxy-4-(3trifluormethylbifenyl)piperidin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví výše uvedeným způsobem z (2S)-(-)-1-(1H-indol-4-0xy)-3-(4-hydroxy-4-(4-bromf enyl)piperidin l-yl)-2-propanolu a z kyseliny 3-trifluormethylfenylborité kondenzací řízenou paladiem. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysrážením s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu se získá titulní sloučenina za 58% celkového výtěžku. Teplota tání 132-134 OC. FDMS m/e= 510 (M+ volné baze). a[D]589= -8,47 (c= 1,06, methanol).
analýza
C
H vypočteno
62,00
5,20 nalezeno
62,16
5,49
121 • ·
Ν 4,66
Příklad 120
4,49
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-hydroxy-4-Ηπιε thoxyb i f eny1)piperidin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví výše uvedeným způsobem z (2S)-(-)-1-(lH-indol-4-oxy)-3-(4-hydroxy-4-(4-bromfeny1)piperidinl-yl )-2-propanolu a z kyseliny 4-methoxyfenylborité kondenzací řízenou paladiem. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysrážením s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu se získá titulní sloučenina za 39% celkového výtěžku. Teplota tání 175-176 °C. FDMS m/e= 472 (M+ volné baze). a[D]s89= -4,84 (c= 1,03, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 121 vypočteno 66,18
6,09
4,98 nalezeno
66,34
5,95
4,79
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-(5-methoxyspiro-[benzodihydrofuran-1 (3H), 4'-piperidin]-3-on-l'-y1)propan-ethandioatu.
Roztok l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)propan, 5-methoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-onu a 3 ekvivalentů uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívá za refluxování 12 hodin. Směs se pak ochladí, zředí se ethylacetatem, organická vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/5% methanol v dichlormethanu, gradientově eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysrážením s jedním ekvivalentem kyseliny • · · • ·
122 šťavelové v ethylacetatu se získá titulní sloučenina za 74% celkového výtěžku. Teplota tání 210-211 °C. FDMS m/e= 406 (M* volné baze).
analýza
C
H
N
Příklad 122 vypočteno
62,90
5,68
5,64 nalezeno
62,92
5,70
5,56
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-(6-chlorospiro-[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on-l'-yl)propan-ethandioatu.
Roztok l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)propan, 6-chlorspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-onu a 3 ekvivalentů uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívá za refluxování 12 hodin. Směs se pak ochladí, zředí se ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/5% methanol v dichlormethanu, gradientová eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysrážením s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu se získá titulní sloučenina za 28% celkového výtěžku. FDMS m/e= 410 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N
Příklad 123 vypočteno
59,94
5,03
5,59 nalezeno
60,06
5,19 5,76
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-(5-methoxyspiro-[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-l'-yl)propan-ethandioatu.
• ·
123
Roztok l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)propan, 5-methoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidinu] a 3 ekvivalentů uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívá za refluxování 12 hodin. Směs se pak ochladí, zředí se ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/5% methanol v dichlormethanu, gradientově eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysrážením s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu se získá titulní sloučenina za 62% celkového výtěžku. Teplota tání 181 °C (za rozkladu). FDMS m/e= 392 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
64,72
6,27
5,81 nalezeno
64,42
6,35
5,62
Příklad 124
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-(6-chlorspiro-[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-l'-yl)propan-ethandioatu.
Roztok l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)propan, 6-chlorspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidinu] a 3 ekvivalentů uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívá za refluxování 12 hodin. Směs se pak ochladí, zředí se ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/5% methanol v dichlormethanu, gradientově eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysrážením s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu se získá titulní sloučenina za 50% celkového výtěžku. FDMS m/e= 396 (M+ volné baze).
124 analýza
C
H
N
Příklad 125 vypočteno
61,66
5,59
5,75 nalezeno
61,67
5,67
5,72
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-(3,4-dihydro-2-oxospiro[naftalen-1(2H), 4'-piperidin]-l'-y1)propan-ethandioatu.
Roztok l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)propan, 3,4-dihydro-2-oxospiro-[naftalen-l(2H), 4'-piperidinu] a 3 ekvivalentů uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívá za refluxování 12 hodin. Směs se pak ochladí, zředí se ethylacetatem, organická vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/5% methanol v dichlormethanu, gradientově eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysrážením s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu se získá titulní sloučenina za 37% celkového výtěžku. FDMS m/e= 388 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N
Příklad 126 vypočteno
67,77
6,32
5,85 nalezeno
67,58
6,49
5,89
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-(4-methoxyspi ro-[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-l'-y1)propan-ethandioatu.
Roztok l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)propan, 4-methoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidinu] a 3 ekvivalentů uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívá za refluxování
125 • ·· · · · · ·· · hodin. Směs se pak ochladí, zředí se ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/5% methanol v dichlormethanu, gradientová eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysrážením s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu se získá titulní sloučenina za 54% celkového výtěžku. FDMS m/e= 392 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
64,72
6,27
5,81 nalezeno
64,98
6,29
5,62
Příklad 127
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-(6-methoxyspiro-[benzodihydrofuran-1 (3H), 4'-piperidin]-l'-yl)propan-ethandioatu.
Roztok l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)propan, 6-methoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidinu] a 3 ekvivalentů uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívá za refluxování 12 hodin. Směs se pak ochladí, zředí se ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/5% methanol v dichlormethanu, gradientová eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysrážením s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu se získá titulní sloučenina za 58% celkového výtěžku. FDMS m/e= 392 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
64,72
6,27
5,81 nalezeno
65,00
6,34
6,01 • · ···· ··· ···
126
Příklad 128
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-(6-methy1spiro-[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on-l'-yl)propan-ethandioatu.
Roztok l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)propan, 6-methylspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-onu a 3 ekvivalentů uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívá za refluxování 12 hodin. Směs se pak ochladí, zředí se ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/5% methanol v dichlormethanu, gradientová eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysrážením s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu se získá titulní sloučenina za 56% celkového výtěžku. FDMS m/e= 390 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N
Příklad 129 vypočteno
64,99
5,87
5,83 nalezeno
65,08
6,14
6,06
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-(6-methy1spiro-[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-l'-yl)propan-ethandioatu.
Roztok l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)propan, 6-methy1 spiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidinu] a 3 ekvivalentů uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívá za refluxování 12 hodin. Směs se pak ochladí, zředí se ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/5% methanol v dichlormethanu, gradientová eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysrážením s jedním ekvivalentem kyseliny • · • · · · · ·
127 • ·
šťavelové v ethylacetatu se získá titulní sloučenina za 27% celkového výtěžku. FDMS m/e= 376 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N
Příklad 130 vypočteno
66,94
6,48
6,00 nalezeno
67,15
6,64
6,23
Příprava l-(4-indolyloxy)-3-(5-chlorspiro-[benzodihydrofuran-1 (3H), 4'-piperidin]-3-on-l'-y1)propan-ethandioatu,
Roztok l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)propan, 5-chlorspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-onu a 3 ekvivalentů uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívá za refluxování 12 hodin. Směs se pak ochladí, zředí se ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/5% methanol v dichlormethanu, gradientová eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysrážením s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu se získá titulní sloučenina za 46% celkového výtěžku. Teplota tání 214-217 °C (za rozkladu).
FDMS m/e= 410 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N
Příklad 131 vypočteno
59,94
5,03
5,59 nalezeno 60,12
5,12
5,89
Příprava l-(4-indolyloxy)-3-(5-chlorspiro-[benzodihydrofuran-1 (3H), 4'-piperidin]-l'-yl)propan-ethandioatu.
·· ···«
128
Roztok l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)propan, 5-chlorspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidinu] a 3 ekvivalentů uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívá za refluxování 12 hodin. Směs se pak ochladí, zředí se ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/5% methanol v dichlormethanu, gradientová eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysrážením s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu se získá titulní sloučenina za 58% celkového výtěžku. Teplota tání 200-202 °C. FDMS m/e= 396 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
61,66
5,59
5,75 nalezeno 61,66
5,70
5,69
Příklad 132
Příprava l-(4-indolyloxy)-3-(l,4-dihydrospiro-[3H-2benzopyran-3,4'-piperidin]-l'-yl)propan-ethandioatu.
Roztok l-chlor-3-(4-indolyloxy)propan, 1,4-dihydrospiro[3H-2-benzopyran-3,4'-piperidinu] a 3 ekvivalentů uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívá za refluxování 12 hodin. Směs se pak ochladí, zředí se ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/5% methanol v dichlormethanu, gradientová eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysrážením s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu se získá titulní sloučenina za 62% celkového výtěžku. FDMS m/e= 376 (M+ volné baze).
129 • · · · • · * analýza
C
H
N
Příklad 133 vypočteno
66,94
6,48
6,00 nalezeno
66,14
6,44
6,00
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-(4-feny1-1-piperidiny 1)propanoxalatu.
Směs 1-(lH-indol-4-oxy)-3-chlorpropanu (0,420 g, 2 mmol),
4-fenylpiperidinu (0,322 g, 2 mmol), uhličitanu sodného (0,530 g, 5 mmol) a 10 ml dimethylformamidu se zahřívá 18 hodin při 100 °C. Odpařením dimethylformamidu, zředěním s dichlormethanem, promytím vodou a vysušením (síran sodný) se získá 0,759 g oleje. Rychlou chromatografií [silikagel, dichlormethan/methanol (93/7)] se získá 0,509 g oleje. Krystalizací z ethylacetátu se získá 0,297 g světle žlutých krystalů látky ve formě oxalatové soli. Teplota tání 137-139 °C. Hmotnostní spektrum, m+= 334.
Analýza (C24H28N2O5), teorie: C, 67,91; H, 6,65; N, 6,60; nalezeno: C, 68,00; H, 6,52; N, 6,76.
Příklad 134
Příprava i-(4-indolyloxy)-3-[4-(2-methoxyfenyl)-lpiperazinyl)propan-oxalatu.
Směs 1-(1H-indo1-4-oxy)-3-chlorpropanu (0,420 g, 2 mmol), l-(2-methoxyfenyl)piperazinu (0,384 g, 2 mmol), uhličitanu sodného (0,530 g, 5 mmol) a 10 ml dimethylformamidu se zahřívá 18 hodin při 100 °C. Odpařením dimethylformamidu, zředěním s dichlormethanem, promytím vodou a vysušením (síran sodný) se získá 0,819 g oleje. Rychlou chromatografií [silikagel, dichlormethan/methanol (95/5)] se získá 0,629 g oleje.
130 • · · · · · • · · t · · ·· ·
Krystalizací z ethylacetátu se získá 0,309 g bezbarvých krystalů látky ve formě oxalatové soli. Teplota tání 100 °C. Hmotnostní spektrum, m+= 365.
Analýza (C24H29N3O6), teorie; C, 63,28; H, 6,42; N, 9,22; nalezeno: C, 63,02; H, 6,33; N, 9,38.
Příklad 135
Příprava 4-(1-adamantylamino)-1-(4-indolyloxy)-3-butáno 1hydrochloridu.
K roztoku 4-hydroxy-lH-indolu (10,56 g, 79,3 mmol), 1,2 epoxy-4-butanolu (6,99 g, 79,3 mmol) a trifenylfosfinu (20,8 g, 79,3 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml) se při 5 °C přidá po kapkách diethylazodikarboxylat (12,5 ml,79,3 mmol). Získaná směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zředí diethyletherem a zfiltruje aby se odstranily nečistoty. Po odstranění diethyletheru za sníženého tlaku se získá 54,1 g hnědého oleje, ze kterého se přečištěním preparativní kapalinovou chromatografií [Waters Prep LC/500A, náplň Prep-PAK 500/si 1ikagel, 8L gradient, dichlormethan/methanol/hydroxid amonný (99/1/0,5) až (97/3/0,5)] získá 3,5 g (21,7 %) čirého, bezbarvého oleje. Hmotnostní spektrum (70 eV), m/e (relativní intenzita) 203 (M+, 100).
Směs výše připraveného 1,2-epoxy-4-(lH-indol-4-yloxy)butanu (1,52 g, 7,5 mmol) a 1-adamantylaminu (1,25 g, 8,2 mmol) v methanolu (20 ml) se zahřívá za refluxování 18 hodin. Methanol se odstraní za sníženého tlaku a získá se bílá, pevná látka. Preparativní kapalinovou chromatografií [Waters Prep LC/500 A, náplň Prep PAK-500/si 1 ikage1, 8L gradient, dichlormethan/ methanol/hydroxid amonný (95/5/0,5)] se získají 2,0 g (75,5 %) bílé, pevné látky. Krystalizací z ethylacetatu/methanolu se získá 1,46 g bělavého prášku ve formě hydrochloridové soli. Teplota
131 • · · ·· e··· • · · ·· ·
···· · ··· ··· tání 260-262 °C. Hmotnostní spektrum (70 eV), m/e (relativní intenzita 354 (M+, 100).
Analýza (C22H30N2O2.HC1), teorie: C, 67,59; H, 7,99; N, 7,17; nalezeno: C, 67,55; H, 7,76; N, 7,24.
Příklad 136
Příprava (S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(2-adamantyl-N-methy1amino)-2-propano1-sukeinatu.
Směs (S)-(+)-(4-oxiranylmethoxy)-1H indolu (0,910 g, 4,8 mmol) a 2-adamantyl-N-methylaminu (0,872 g, 5,3 mmol) v methanolu (30 ml) se zahřívá 3 hodiny za refluxování. Methanol se odpaří a rychlou chromatografií [ silikagel, dichlormethan/methanol (93/7)] se získá 1,41 g oleje. Krystalizaci z ethylacetatu se získá 1,05 g krystalů ve formě sukcinatové soli. Teplota tání 75-78 °C. Hmotnostní spektrum m+= 354. [a]23589= -13,2° (C=0,0089 g/ml, MeOH).
Analýza (C26H36N2O6), teorie: C, 66,08; H, 7,68; N, 5,93; nalezeno: C, 66,19; H, 7,80; N, 5,67.
Příklad 137
Příprava (S)-(+)-l-(4-indolyloxy)-l-fenyl-3-(4-fenylpiperidin-l-yl)propan-hydrochloridu.
Směs (R)-3-chlor-l-fenyl-l-propanolu (5,11 g, 30 mmol), 4-hydroxy-lH-indolu (4,0 g, 30 mmol) a trifeny1fosfinu (7,86 g, mmol) se míchají v tetrahydrofuranu (90 ml) při teplotě místnosti. Pak se pomalu přidá diethylazodikarboxylat (4,72 ml, mmol). Získaný roztok se míchá 18 hodin při teplotě místnosti.
Odpařením tetrahydrofuranu a následnou rychlou chromatografií [silikagel, hexany/ethylacetat (3/1)] se získá 3,07 g oleje.
Hmotnostní spektrum, m+= 285.
132 ·· · · · 0
• · 99 9 9 999
Výše uvedený (S)-l-(4-indolyloxy)-l-feny1-3-chlorpropan (0,572 g, 2 mmol), 4-fenylpiperidin (0,322 g, 2 mmol) a uhličitan sodný (0,53 g, 5 mmol) se společně míchají v 10 ml dimethy1formamidu. Tato směs se zahřívá 18 hodin při 100 °C. Odpařením dimethylformamidu, zředěním s dichlormethanem, promytím vodou a vysušením (síran sodný) se získá 0,863 g oleje. Rychlou chromatografií [silikagel, dichlormethan/methanol (95/5)] se získá 0,277 g oleje. Krystalizaci z diethyletheru se získá 0,195 g bezbarvé, pevné látky ve formě hydrochloridové soli. Teplota tání 130 °C. Hmotnostní spektrum m+= 410. [a]23589= 76,9° (0=0,009 g/ml, MeOH).
Analýza (C28H31CIN2O), teorie: C, 75,23; H, 6,99; N, 6,27; nalezeno; C, 74,96; H, 6,88; N, 6,48.
Příklad 138
Příprava 1-(4-indoly1oxy)-3-[4-(1H-indol-3-y 1)-1,2,3,6tetrahydropyridin-l-yl]propanu.
Směs 1-chlor-3-hydroxypropanu (4,2 ml, 50 mmol), 4-hydroxylH-indolu (6,66 g, 50 mmol) a trifenylfosfinu (13,1 g, 50 mmol) se míchají v tetrahydrofuranu (150 ml) při teplotě místnosti. Pak se pomalu přidá diethylazodikarboxylat (7,9 ml, 50 mmol). Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Odpařením tetrahydrofuranu a potom zředěním s diethyletherem (200 ml), filtraci, promytím získaného filtrátu roztokem hydroxidu sodného 2 mol/1 a solným roztokem s následným vysušením (síran sodný) a odpařením se získá 24,97 g oleje. Rychlou chromatografií [silikagel, hexany/ethylacetat (3/1)] se získá 5,93 g oleje, který krystalizuje. Hmotnostní spektrum, m+= 209.
Výše uvedený 1-(4-indolyloxy)-3-chlorpropan (0,629 g, 3 ····· í e t ····* • · · ··· · +«······« ···· ,«····· ··· ··· ·· 9 ···· ··· ·*· *·· 99 9 mmol), 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y1)-lH-indol (0,595 g, 3 mmol) a uhličitan sodný (0,795 g, 7,5 mmol) se společně míchají v 15 ml dimethylformamidu. Tato směs se zahřívá 18 hodin při 100 °C. Odpařením dimethylformamidu, zředěním s vodou a krystalizaci získané sraženiny z ethanolu se získá 0,582 g žlutých krystalů. Teplota tání 192-194 °C. Hmotnostní spektrum m+= 371.
Analýza (C24H25N3O), teorie: C, 77,60; H, 6,78; N, 11,31; nalezeno; C, 77,49; H, 6,53; N, 11,29.
Příklad 139
Příprava l-(4-indolyloxy)-3-[4-(2-naftyl)-piperazin-l-yl]propan-oxalatu.
l-(4-indolyloxy)-3-chlorpropan (0,159 g, 0,75 mmol), l-(2nafty1)piperazin (0,161 g, 0,75 mmol) a uhličitan sodný (0,201 g, 1,89 mmol) se smísí v 7 ml dimethylformamidu a zahřívají se 18 hodin při 100 °C. Odpařením dimethylformamidu, zředěním s vodou a extrakcí ethylacetátem se získá 0,303 g oleje. Krystalizaci z methanolu se získají bezbarvé krystaly oxalatové soli. Teplota tání 209 °C. Hmotnostní spektrum m+= 385.
Analýza (C27H29N3O5), teorie: C, 68,20; H, 6,15; N, 8,84; nalezeno: C, 68,47; H, 6,33; N, 8,60.
Příklad 140
Příprava 1-(4-indoly1oxy)-3-[4-(lH-indol-3-y1)-piperidin1-y1]propan-hydrochloridu.
Produkt připravený podle příkladu 138 (0,370 g, 1 mmol) se hydrogenuje (Pd/C, 40 °C/18 hodin) v ethanolu. Filtrací, odpařením a rychlou chromatografií [si 1ikagel,dichlormethan/ methanol/hydroxid amonný (100/3/0,5)] se získá 0,177 g oleje. Krystalizaci ve formě hydrochloridové soli z dithyletheru se • »
134
J • · e·« · ··· získá 0,154 g bezbarvé, pevné látky. Hmotnostní spektrum m+= 373.
Analýza (C24H28CIN3O), teorie: C, 70,31; H, 6,88; N, 10,25; nalezeno: C, 70,01; H, 6,91; N,10,07.
Příklad 141
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-feny1-1,2,3,6tetrahydropyridin-l-y1)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-feny1-1,2,3,6tetrahydropyridinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysrážením s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu se získá titulní sloučenina za 60% celkového výtěžku ve formě bílé pěny. FDMS m/e= 348 (M+ volné baze). a[D]589= -17,09 (c= 0,49, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
65,74
5,98
6,39 nalezeno
65,78
6,04
6,07
Příklad 142
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-(2-hydroxyimino)ethy1-4-fenylpiperidin-l-yl)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví zpracováním roztoku (2S)~ (-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-acety1-4-fenylpiperidin-l-yl)2-propanolu s přebytkem hydroxylaminu hydrochloridu (5 ekvivalentů) a 5 molárním vodným roztokem hydroxidu sodného v ethanolu a zahříváním za refluxování po dobu jedné hodiny. Směs se ochladí, zředí se dichlormethanem/methanolem/nasyceným vodným ·· ····
135 roztokem hydroxidu amonného (100 : 10 : 1) a solným roztokem. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným, zahustí se a chromatografií na silikagelu (dichlormethan-5% methanol/ dichlormethan, gradientově eluce) se získá volná baze, která se rozpustí v ethylacetatu/methanolu (1 : 1) a vysrážením s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu se získá titulní sloučenina ve formě bílé, pevné látky za 90% celkového výtěžku. Teplota tání 125-127 OC. FDMS m/e= 408 (M+ volné baze). a[D]589= -6,47 (c= 0,49, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 143 vypočteno
62,76
6,28
8,45 nalezeno
62,88
6.59
8.60
Příprava 1-(4-indolyloxy)-4-(4-(2-naf tyl)-piperidin-l-yl)butan-ethandi oatu.
Roztok l-chlor-4-(4-indolyloxy)butanu (připraveného z 4hydroxy-lH-indolu a l-brom-4-chlorbutanu), 4-(2-nafty1)piperidinu a 3 ekvivalentů uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívá za refluxování 12 hodin. Směs se pak ochladí, zředí se ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan-5% methanol v dichlormethanu, gradientově eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysrážením s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu se získá titulní sloučenina ve formě tříslově hnědé, pevné látky za 48% celkového výtěžku. Teplota tání 113-115 °C. FDMS m/e= 398 (M+ volné baze).
analýza vypočteno nalezeno ·· 9999
9
9···
136
c 71,29 71,40
H 6,60 6,47
N 5,73 5,95
Příklad 144
Příprava l-(4-indolyloxy)-5-(4-(2-naftyl)-piperidin-l-yl)pentan-ethandioatu.
Roztok l-chlor-5-(4-indolyloxy)pentanu, 4-(2-naftyl)piperidinu a 3 ekvivalentů uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívá za refluxování 12 hodin. Směs se pak ochladí, zředí se ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/5% methanol v dichlormethanu, gradientová eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysrážením s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu se získá titulní sloučenina ve formě bílé, pevné látky za 47% celkového výtěžku. Teplota tání 178-180 °C. FDMS m/e= 412 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N
Příklad 145 vypočteno
71,69
6,82
5,57 nalezeno
71,93
6,79
5,69
Příprava 1-(4-indolyloxy)-2-(4-(2-naf tyl)-piperidin-l-yl)~ ethan-ethandioatu.
Roztok 1-chlor-2-(4—indo1yloxy)ethanu, 4-(2-naftyl)piperidinu a 3 ekvivalentů uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívá za refluxování 12 hodin. Směs se pak ochladí, zředí se ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a promyje solným ·· ····
v * · · ·
137 • V · · » » » • ·» · roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan-5% methanol v dichlormethanu, gradientová eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysrážením s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu se získá titulní sloučenina ve formě bílé, pevné látky za 29% celkového výtěžku. Teplota tání 119-120 °C. FDMS m/e= 370 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
70,42
6,13
6,08 nalezeno
70,52
6,35
5,88
Příprava 20
Příprava 5-chlor-2-(4-hydroxy-N-terc.butoxykarbony 1piperidin-4-y1)benzo[b]thiofenu.
Roztok 5-chlorbenzo[b]thiofenu (0,600 g, 3,56 mmol) v čerstvě předestilovaném tetrahydrofuranu (20 ml) se zpracuje v atmosféře dusíku při -78 °C s n-buty1 ithiem (1,2 M, 2,94 ml, 3,56 mmol). Aniont se míchá 60 minut, potom se zpracuje s roztokem N-terc.butoxykarbonyl-4-piperidonu (0,779 g, 3,91 mmol) v tetrahydrofuranu (5,0 ml) a nechá se ohřát na 0 °C. Reakce se přeruší nasyceným hydrogenuhliči taném sodným, směs se zředí hexany/diethyletherem (1 : 1), nechá se rozdělit, organická vrstva se promyje solným roztokem a vysuší se síranem sodným. Rychlou chromatografií (silikagel, toluen/ethylacetat 9 : 1) se získá 1,09 g bezbarvé pěny kontaminované 20 % nezreagovaného piperidonu. FDMS m/e= 367.
Příprava 21
Příprava 5-chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzo[b]thiof enu.
·· ···· • ··· ·· ·· · · · • · · · · • · · ··♦ * • · · · ······ ·· ·
138 • · · ·· « * · » » » · · ·· ·
Roztok produktu podle přípravy 20 (0,998 g, 2,72 mmol) v diehlormethanu (10 ml) se zpracuje s 2,0 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se 3 hodiny při 23 °C. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku na pěnu a ze zbytku se chromatografií (silikagel, chloroform/methanol 95 : 5) získá 0,444 g (65 %) tříslově zbarvené pevné látky. Vzorek se rozpustí v ethylacetátu, zpracuje s 1,0 ekvivalentem kyseliny šťavelové a odpaří se. Teplota tání 235-237 °C, FDMS m/e= 250 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
53,02
4, 15 4, 12 nalezeno
53,06
4,27
4,10
Příprava 22
Příprava 3-brom-5-chlorbenzo[b]thiofenu.
K míchanému roztoku 5-chlorbenzo[b]thiofenu (0,300 g, 1,77 mmol) v ledové kyselině octové (1,0 ml) v atmosféře dusíku se přidá roztok bromu (0,31 g, 1,95 mmol) v 1,0 ml ledové kyseliny octové. Reakční směs se zahřívá 4 hodiny při 50 °C, těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se zředí dichlormethanem, promyje se vodným hydrogenuhliči taném sodným a solným roztokem a vysuší se síranem sodným. Odpařením se získá 0,335 g (76 %) třislové, pevné látky. Teplota tání 85-86 °C, FDMS m/e= 249 (M + 2) .
analýza
C
H vypočteno
38,82 ,63 nalezeno 39,12
1,72
Příprava 23 • · · · « · * ·
• · · · ··· · · · · · ·
139 • · · · · · · • · · · · t · · 9 · · ·
9 9 9 9
9 999 99 «
Příprava 5-chlor-3-(4-hydroxy-N-terc.butoxykarbony1piperidin-4-yl)benzo[b]thiofenu.
Do baňky objemu 50 ml vysušené plamenem se vnese v atmosféře dusíku n-buty11 ithium (1,55 ml, 1,86 mmol) v diethyletheru (5,0 ml). Vnitřní teplota se sníží na -78 °C a obsah se zpracuje s etherickým roztokem (10 ml) 3-brom-5-chlorbenzo[b]thiofenu (0,418 g, 1,68 mmol). Směs se míchá 60 minut při -78 °C, potom se rezavě zbarvený roztok zpracuje s N-terc.butoxykarbony1-4piperidonem (0,401 g, 2,0 mmol) v diethyletheru (5,0 ml), v míchání se pokračuje 2 hodiny při -78 °C a potom se během 55 minut směs pomalu ohřeje na -20 °C. Pak se reakce přeruší nasyceným hydrogenuhliči taném sodným, směs se zředí dalším přídavkem diethyletheru, nechá se rozdělit a organické vrstvy se promyjí solným roztokem a vysuší se síranem sodným.
Chromatografií (silikagel, toluen/ethylacetat 9 : 1) se získá 0,36 g bezbarvé pěny kontaminované malým množstvím nezreagovaného piperidonu. EDMS m/e= 367 (M+).
Příprava 24
Příprava 5-chlor-3-(l,2,3,6-te trahydropyr id i n-4-yl)-benzo[b]thiof enu.
Roztok produktu podle přípravy 23 (0,320 g, 0,86 mmol) v dichlořmethanu (3,0 ml) se zpracuje s 2,0 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se 4 hodiny při 23 °C. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku na pěnu a ze zbytku se chromatografií (silikagel, chloroform/methanol 95 : 5) získá 0,140 g (64 %) pěny. Vzorek se rozpustí v etheru, zpracuje se s přebytkem kyseliny chlorovodíkové v etheru a odpařením se získá oranžová, pevná látka. Teplota tání 230-235 °C, FDMS m/e= 250 (M+ volné
140 • · · · · · • · · ·
baze).
analýza vypočteno nalezeno
C 54,55 54,81
H 4,58 4,77
N 4,89 5,14
Příprava 25
Příprava 2-(3-chlor-l-thiofenyl)acetaldehyd-diethy1acetalu.
Do tříhrdlé baňky s kulovým dnem se vnese 3-chlor-thiofenol (20,0 g, 0,138 mol) a uhličitan draselný (21 g, 0,15 mol) v acetonu (220 ml) a zpracuje se s bromacetaldehyd-diethylacetalem, přidávaným po kapkách. Míchá se 17 hodin při 23 °C, kaše se zfiltruje přes vrstvičku celitu, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zředí diethyletherem a vodou. Organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem sodným, a odpařením se získá 35,1 g (97 %) rezavě zbarveného oleje. FDMS m/e= 260 (M+) .
ana1ýza C H vypočteno
55,27
6,57 nalezeno 55,37
6,35
Příprava 26
Příprava směsi 1 ; 1 4-chlor/6-chlorbenzo[b]thiofenu.
Do jednohrdlé baňky s kulovým dnem obsahující kyselinu polyfosforečnou (12,8 g) v refluxujícím chlorbenzenu (100 ml) se přidá po kapkách 2-(3-chlor-1-thiofeny1)acetaldehyd-diethy1acetal (6,0 g, 0,023 mol) v chlorbenzenu (20 ml). Tato kaše se
141
oak míchá 1 hodinu za refluxování, ochladí se na 23 °C a organické podíly se ze směsi dekantují. Po promytí solným roztokem, vysušení síranem sodným a odpaření se získá 2,75 g (71 %) řídkého, rezavě zbarveného oleje.
Příprava 27
Příprava směsi 1 : 1 4-chlor-2-(4-hydroxy-N-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-y1)benzo[b]thiofenu a 6-chlor-2-(4-hydroxyN-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)benzo[b]thiofenu.
Roztok směsi v poměru 1 : 1 4-chlorbenzo[b]thiofenu/ 6-chlorbenzo[b]thiofenu (1,5 g, 8,92 mmol) v čerstvě předestilovaném tetrahydrofuranu (30,0 ml) se zpracuje s n-butyl1ithiem (1,3 M, 7,55 ml, 9,82 mmol) v atmosféře dusíku při -78 °C. Tento aniont se míchá 60 minut a pak se zpracuje s roztokem N-terc.butoxykarbonyl-4-piperidonu (1,95 g, 9,82 mmol) v tetrahydrofuranu (10,0 ml) a nechá se ohřát na -0,5 °C. Reakce se pak přeruší přídavkem hydrogensíránu sodného 1 mol/1, směs se zředí hexany/diethy1 etherem (1 : 1), rozdělí se, organická vrstva se promyje solným roztokem a vysuší se síranem sodným. Rychlou chromatografií (silikagel, toluen/ethylacetat 9 : 1) se získá 0,64 g bezbarvé, pevné látky, identifikovatelnou pomocí !H NMR spektra jako 4-chlor polohový izomer.
analýza vypočteno
C 58,77
H 6,03
N 3,81 na1e zeno 59,01
6,20
3,87
Další izolovanou frakcí se získá 1,04 g bezbarvé pěny, identifikovatelné jako 6-chlor polohový izomer.
analýza vypočteno nalezeno
142 ·· ·«·« » · · ·· · « · · ·
c 58,77 58,97
H 6,03 6,08
N 3,81 3,98
Příprava 28
Příprava 4-chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzo[b]thiofenu.
Roztok 4-ch1 or-2-(4-hydroxy-N-terc.butoxykarbony1piperidin-4-yl)benzo[b]thiofenu (0,290 g, 0,79 mmol) v dichlormethanu (4,0 ml) se zpracuje s 1,5 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se 4 hodiny při 23 °C. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku na pěnu a ze zbytku se chromatografií (silikagel, chloroform/methano1 95 : 5) získá 0,175 g (88 %) tříslového prášku. FDMS m/e= 250 (M+ volné baze).
Příprava 29
Příprava 6-chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y1)-benzo[b]thiofenu.
Roztok 6-chlor-2-(4-hydroxy-N-terc.butoxykarbony1piperidin-4-yl)benzo[b]thiofenu (1,04 g, 2,83 mmol) v dichlormethanu (30,0 ml) se zpracuje s 4,36 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se 4 hodiny při 23 °C. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku na pěnu a ze zbytku se chromatografií (silikagel, CHCls/MeOH 95 : 5) získá 0,640 g (90 %) tříslového prášku. FDMS m/e= 250 (M+ volné baze).
Příprava 30
Příprava 7-chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y1)lH-indolu.
143 • · · · · · • ·
V methanolu (30 ml) se rozpustí hydroxid draselný (6,89 g, 0,12 mol). K tomuto roztoku se přidá 7-chlorindol (4,65 g, 0,031 mol) a 4-piperidon-hydrochlorid-hydrát (9,48 g, 0,061 mol). Tato směs se míchá v atmosféře dusíku za refluxování asi jeden den a pak se ochladí a zředí 50 ml vody přidávanými po kapkách. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou a vysuší ve vakuu. Výtěžek je
5,6 g (78 %) žluté, pevné látky. Teplota tání 197-201 °C. FDMS m/e = 232 (M+).
analýza
C
H
N vypočteno
67,10
5,63
12,04 nalezeno
66,98
5,54
11,86
Příprava 31
Příprava 7-chlor-3-(piperidin-4-y1)-ΙΗ-indolu.
Ke 100 ml ethanolu se přidá 7-chlor—3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol (2,0 g, 8,62 mmol), 0,5 g oxidu platiny a směs se protřepává při asi teplotě místnosti a pod atmosférou vodíku při asi 50 psi asi jeden den. Pak se směs zfiltruje, filtrát se zahustí a získá žlutá pevná látka obsahující požadovaný produkt. FDMS m/e= 234 (M+).
Příklad 146
Příprava 3-[4-(5-chlor-3-indolyl)-l,2,3,6-t e trahydropyridin-l-yl]-1-(4-indolyloxy)propan-hydrochloridu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 99 za použití l-chlor-3-(ΙΗ-indo1-4-oxy)propanu (0,444 g, 2,13 mmol) a hydrochloridové soli 5-chlor-3-(1,2,3,6-tetra• · • · · ·
144 • · • ·
Β « • · hydropyridin-l-yl)-lH-indolu (0,500 g, 2,13 mmol) za přítomnosti 3,0 ekvivalentů uhličitanu draselného (0,881 g, 6,39 mmol) v dimethylformamidu při 90 °C. Výtěžek je 0,320 g (34 %) HC1 soli ve formě světle hnědé, pevné látky. Teplota tání 167-172 °C. FDMS m/e= 407 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
64,86
6,12
9,45 nalezeno
64,95
6,17
9,32
Příklad 147
Příprava (2S)-(-)-3-[4-(6-trifluormethyl-3-indoly1)-1,2,3,6tetrahydropyridin-l-yl]-1-(4-indolyloxy)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 1 za použití (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (0,716 g, 3,78 mmol) a hydrochloridové soli 6-trifluormethyl-3-(l,2,3,6tetrahydropyridin-l-yl)-lH-indolu (1,0 g, 3,78 mmol) za použití ethanolu jako reakčního rozpouštědla. Výtěžek je 0,340 g (20 %) ve formě tříslové pěny, která se zpracuje s 1,0 ekvivalentem kyseliny šťavelové v diethyletheru a odpařením se získá tříslové zbarvená pevná látky. Teplota tání 135-139 θθ. FDMS m/e= 455 (M+ volné baze). a[D]589= -13,1 (c= 1,06, dimethylsulfoxid).
analýza
C
H
N vypočteno
59,47
4,76
7,70 nalezeno
60,04
4,95
7,58
Příklad 148
Příprava 2-[4-(6-chlor-3-indo1y1)-1,2,3,6-tetrahydro• · • · · · · ·
145 • · » I • · pyridin-l-y1]-1-(4-i ndolyloxy)ethan-ethandi oatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 99 za použití 1-chlor-2-(ΙΗ-indo1-4-oxy)ethanu (0,359 g, 1,85 mmol) a 6-chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y1)-1Hindolu (0,500 g, 2,13 mmol) za přítomnosti 2,0 ekvivalentů uhličitanu draselného (0,51 g, 3,7 mmol) v dimethylformamidu při 90 °C. Výtěžek je 0,101 g (14 %) ve formě tříslové pěny. Oxalatová sůl se připraví zpracováním volné baze s 1,0 ekvivalentem kyseliny šťavelové v diethy1etheru a odpařením. Teplota tání 120-124 °C (hnědne). FDMS m/e= 391 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
62,31
5,02
8,72 nalezeno 62,09
5,10
8,66
Příklad 149
Příprava 4-[4-(6-chlor-3-indolyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]-1-(4-indo1y1oxy)butanu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 99 za použití 1-chlor-4-(ΙΗ-indo1-4-oxy)butanu (0,479 g, 2,15 mmol) a 6-chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)lH-indolu (0,500 g, 2,13 mmol) za přítomnosti 2,5 ekvivalentů uhličitanu draselného (0,742 g, 5,38 mmol) v dimethylformamidu při 90 °C. Výtěžek je 0,220 g (24 %) ve formě tříslové pěny. FDMS m/e= 420 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
71,54
6,19
10,00 nalezeno 71,11
6,29
10,54
4444 » 4 4
4 4
146
Příklad 150
Příprava 3-[4-(7-chlor-3-indoly1)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]-l-(4-indolyloxy)propanu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 99 za použití l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)propanu (0,446 g, 2,15 mmol) a 7-chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y1)lH-indolu (0,500 g, 2,13 mmol) za přítomnosti 2,0 ekvivalentů uhličitanu draselného (0,593 g, 4,3 mmol) v dimethylformamidu při 90 °C. Výtěžek je 0,190 g (22 %) ve formě tříslové pěny. Teplota tání 166-169 °C.FDMS m/e= 405 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
71,01
5,96
10,35 nalezeno
70,71
6,01
10,28
Příklad 151
Příprava 3-[4-(6-chlor-3-indolyl)pyridin-l-yl]-l-(4indolyloxy)propanu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 99 za použití l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)propanu (0,446 g, 2,15 mmol) a 6-chlor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indolu (0,500 g,
2,13 mmol) za přítomnosti 2,0 ekvivalentů uhličitanu draselného (0,593 g, 4,3 mmol) v dimethylformamidu při 90 °C. Výtěžek je 0,330 g (37 %) ve formě bezbarvé pěny. FDMS m/e= 407 (M+ volné baze) .
analýza
C vypočteno
70,66 nalezeno
70,36
147
Η 6,42 6,47
Ν 10,30 10,15
Příklad 152
Příprava (2S) — ( + )-3-[4-(5-chlor-2-benzo[b]thiofenyl)-l,2,3,
6-tetrahydropyridin-l-yl]-1-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 1 za použití (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (0,075 g, 0,42 mmol) a 5-chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzo[b]thiofenu ( 0,100 g, 0,042 mmol) za použití ethanolu jako reakčního rozpouštědla. Výtěžek je 0,103 g (58 %) ve formě oranžového oleje. FDMS m/e= 438 (M+ volné baze). a[D]589= +7,3 (c= 0,95, dimethylsulfoxid).
analýza
C
H
N
Příklad 153 vypočteno
65,67
5,28
6,38 nalezeno
65,43
5,30
6,23
Příprava (2S)-(+)-3-[4-(5-chlor-3-indolyl)-piperidin-l-yl]-1-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 1 za použití (S)-( + )-4-(oxi ranýlmethoxy)-1H-indolu a 5-chlor-3-(piperidin-4-y1)-1H-indolu za použití ethanolu jako reakčního rozpouštědla. Výtěžek je 0,380 g (42 %) ve formě nažloutlé pěny. Teplota tání 109-114 °C (za rozkladu). FDMS m/e= 423 (M+ volné baze). a[D]589= +6,5 (c= 1,04, dimethylsulfoxid).
analýza vypočteno nalezeno • · · · · · • · ·· ·
• · · · • · ·· ·
148 • ·· · ···
c 67,99 67,34
H 6, 13 6, 12
N 9,90 9,57
Příklad 154
Příprava (2S)-(+)-3-[4-(7-chlor-3-indolyl)-piperidin-l-yl]— 1 — (4— indolyloxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 1 za použití (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (0,406 g, 2,13 mmol) a 7-chlor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indolu (0,500 g, 2,13 mmol) za použití ethanolu jako reakčního rozpouštědla. Výtěžek je 0,325 g (35 %) ve formě bezbarvého prášku. Teplota tání 186-189 °C. FDMS m/e= 423 (M+ volné baze). a[D]589= +8,44 (c= 1,09, dimethylsulfoxid).
analýza
C
H
N
Příklad 155 vypočteno
68,00
6, 18
9,91 nalezeno
68,23
6,28
10,20
Příprava (2S)-(+)-3-[4-(5-chlor-3-benzo[b]thiofenyl)-l,2,3,
6-tetrahydropyridin-l-yl]-l-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 1 za použití (S)-( + )-4-(oxi ranýlmethoxy)-1H-indolu (0,053 g, 0,028 mmol) a hydrochloridové soli 5-chlor-3-(1,2,3,6tetrahydropyridin-4-y1)benzo[b]thiofenu (0,081 g, 0,028 mmol) za použití ethanolu jako reakčního rozpouštědla a 1,1 ekvivalentu uhličitanu draselného (0,043 g, 0,031 mmol). Výtěžek je 0,103 g (83 %) ve formě tříslové pěny. Teplota tání 93-97 °C. FDMS m/e=
149 ·· ···· ·· ·
438 (M+ volné baze) a[D]589= +7,5 (c= 1,06, dimethylsulfoxid).
analýza
C
H
N vypočteno
65,67
5,28
6,38 nalezeno
65,75
5,33
6,15
Příklad 156
Příprava (2S) — (-)-3-[4-(4-chlor-2-benzo[b]thiofenyl)-l,2,3, 6-tetrahydropyridin-l-y1]-1-(4-indolyloxy)-2-propanol-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 1 za použití (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (0,129 g, 0,068 mmol) a 4-chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl)benzo[b]thiofenu (0,170 g, 0,068 mmol) za použití ethanolu jako reakčního rozpouštědla. Výtěžek je 0,105 g (34 %) ve formě tříslové pěny. FDMS m/e= 438 (M+ volné baze). Vzorek se rozpustí v ethylacetátu, zpracuje se s 1,0 ekvivalentem kyseliny šťavelové a odpaří se na oranžový prášek. Teplota tání 138-142 °C (za rozkladu). a[D] 5 8 9= -5,3 (c= 1,13, dimethy1 sulfoxid) .
analýza
C
H
N vypočteno
59,03
4,76
5,29 nalezeno
59,32
4,66
5,27
Příklad 157
Příprava (2R)-(-)-3-[4-(6-chlor-3-indolyl)-l,2,3,6tetrahydropyr idin-l-y1]-1-(5-chino 1 iny1oxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 1 za použití (R)-5-(oxiranýlmethoxy)-chinolinu • · • ···
150 (0,495 g, 2,46 mmol) a 6-chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin4-y1)-lH-indolu (0,519 g, 2,33 mmol) za použití ethanolu jako reakčního rozpouštědla. Výtěžek je 0,840 g (87 %) ve formě tříslového prášku. Teplota tání 221-223 °C. FDMS m/e=
433 (M+ volné baze). a[D]589= -9,9 (c= 1,00, dimethylsulfoxid).
analýza
C
H
N vypočteno
69,20
5,58
9,68 nalezeno
69,00
5,32
9,78
Příklad 158
Příprava (2S)-(+)-3-[4-(6-methyl-3-indolyl)-l,2,3,6tetrahydropyridi n-1-y1]-l-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 1 za použití (S)-(+)-4-(oxiranýlmethoxy)-ΙΗ-indolu (0,389 g, 2,05 mmol) a 6-methy1-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl)-lH-indolu (0,400 g, 1,87 mmol) za použití ethanolu jako reakčního rozpouštědla. Výtěžek je 0,260 g (35 %) ve formě oranžové pěny. Teplota tání 99-103 °C (za rozkladu). FDMS m/e= 401 (M+ volné baze). a[D]589= +5,1 (c= 0,98, dimethylsulfoxid).
analýza vypočteno nalezeno
C 74,79 74,50
H 6,78 6,76
N 10,47 10,22
Příklad 159
Příprava (2S)-(+)-3-[4-(7-methyl -3-indolyl)-
tetrahydropyridin-l-yl]-1-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
151
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 1 za použití (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (0,389 g, 2,05 mmol) a 7-methyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl)-lH-indolu (0,400 g, 1,87 mmol) za použití ethanolu jako reakčního rozpouštědla. Výtěžek je 0,292 g (39 %) ve formě oranžové pěny. Teplota tání 155-158 °C. FDMS m/e= 401 (M+ volné baze). a[D]589= +5,9 (c= 1,05, dimethylsulfoxid).
analýza
C
H
N
Příklad 160 vypočteno
74,79
6,78
10,47 nalezeno
74,54
6,85
10,33
Příprava (2S)-(+)-3-[4-(6-chlor-2-benzo[b]thiofeny1)-1,2,3, 6-tetrahydropyridin-l-yl]-l-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 1 za použití (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (0,166 g, 0,088 mmol) a 6-chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl)-benzo[b]thiofenu (0,200 g, 0,080 mmol) za použití ethanolu jako reakčního rozpouštědla. Výtěžek je 0,122 g (35 %) ve formě tříslového prášku. FDMS m/e= 438 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N
Příklad 161 vypočteno
65,67
5,28
6,38 nalezeno 65,43
5,29
6,67
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-[4-(4-cyklopropyImethoxy-1Hindol-3-yl)piperidin-l-yl]-propan-ethandi oat-monohydratu.
152
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 99 z l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)-propanu a 4—(4— cyklopropylmethoxy-lH-indol-3-yl)-piperidinu (který se připraví kondensací 4-cyklopropylmethoxyindolu s monohydratem hydrochloridu 4-piperidonu v refluxujícím methanolu s hydroxidem draselným a následnou redukcí nenasycenosti paladiem na uhlíku v methanolu). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 57% celkového výtěžku ve formě bílé pěny. FDMS m/e= 443 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N
Příklad 162 vypočteno
65,32
6,76
7,62 nalezeno
65,38
6,73
7,72
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-[4-(4-cyklopropylmethoxy-1Hindol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]-propan-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z 1-chlor3-(lH-indol-4-oxy)-propanu a 4-(4-cyklopropylmethoxy-lH-indol3- yl)-1,2,3,6-tetrahydropiridinu (který se připraví kondensací
4- cyklopropylmethoxyindolu s monohydratem hydrochloridu
4-piperidonu v refluxujícím methanolu s hydroxidem draselným). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 20% celkového výtěžku ve formě bílé pěny. FDMS m/e= 441 (M+ volné baze).
analýza
C vypočteno
67,78 nalezeno
68,07
153 ·· • · · ··«· 4 ·· ····
Η 6,26 6,41
Ν 7,90 7,91
Příklad 163
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-[4-hydroxy-4-(lH-indol-5-y1)piperidin-l-yl]-propan-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z 1-chlor3-(lH-indol-4-oxy)-propanu a 4-hydroxy-4-lH-indol-5-yl)-piperidinu (který se připraví zpracováním draselné soli 5-bromindolu s terč.butyl1 ithiem v tetrahydrofuranu při -78 °,přídavkem N-benzy1-4-piperidonu v tetrahydrofuranu a hydrogenolýzou získaného aduktu paladiem na uhlíku v ethanolu za získání požadovaného piperidonu v 20% výtěžku). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 68% celkového výtěžku ve formě pěny. FDMS m/e= 390 (M+ volné baze).
analýza vypočteno nalezeno
C 65,12 65,47
H 6,10 5,97
N 8,76 9,07
Příklad 164
Příprava 1-(4-indo1yloxy)-3-[4-hydroxy-4-(2-naft y1) — piperidin-l-yl]-propan-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z 1-chlor3-(lH-indol-4-oxy)-propanu a 4-(2-nafty 1)-piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 24% celkového výtěžku ve formě pěny. FDMS m/e= 400 (M+ volné baze).
154 • · · · * fl » * « •» · .ί' analýza
C
H
N vypočteno
68,56
6,16
5,71 nalezeno
68,84
6,09
5,55
Příklad 165
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-[4-[-(6-methoxynaft-2-y1)piperidin-l-yl]-propan-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z 1-chlor3-(lH-indol-4-oxy)-propanu a 4-[2-(6-methoxynafty1)-piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 60% celkového výtěžku ve formě pěny. FDMS m/e= 414 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N
Příklad 166 vypočteno
69,03
6,39
5,55 nalezeno
68,79
6,09
5,30
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-[4-[-(6-methoxynaft2-yl)-piperidin-l-yl]propan-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 1 z (S)-(+)-4-(oxiranýlmethoxy)-ΙΗ-indolu a 4-[2(6-methoxynafty 1)-piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 66% celkového výtěžku ve formě pěny. FDMS m/e= 430 (M+ volné baze). a[D]589= -5,64 (c= 0,53, methanol).
•9 ···· • ·
·· · · · ·
155
analýza
C
Η
Ν
Příklad 167
Příprava (2S)[benzodihydrothiof e ethandioatu.
vypočteno
66,91
6,20
5,38 nalezeno
66,64
6,24
5,14
-)-1-(4-indolyloxy) —1(3H), 4'-piperidi
3-(5-methoxyspiro] —1'-yl)-2-propanolTitulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 121 z (S)-(+)-4-(oxiranýlmethoxy)-ΙΗ-indolu a 5-methoxyspiro [benzodihydrothiof en-1 (3H) , 4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 83% celkového výtěžku. Teplota tání 123-125 °C. FDMS m/e= 424 (M+ volné baze). a[D]589=- 14,71 (c= 0,48, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 168 vypočteno
60,69
5,88
5,44 nalezeno
60,63
6,17
5,22
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-(4-benzyloxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on-l'-yl)-propanethandioatu .
Roztok l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)-propan, 4-benzyloxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-onu a 3 ekvivalenty uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívají za refluxování 12 hodin. Tato směs se ochladí, zředí se ethylacetátem, organická • · · · · ·
156 vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/5% methanol v dichlormethanu, gradientová eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 33% celkového výtěžku titulní sloučeniny ve formě pěny. FDMS m/e= 482 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
67,12
5,63
4,89 nalezeno
66,82
5,49
5,05
Příklad 169
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-(5-methoxyspiro[benzodihydrothiofen-1(3H), 4'-piperidin]-l'-yl)-propanethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z 1-chlor3-(1H-indol-4-0xy)-propanu a 5-methoxyspiro[benzodihydrothiofen1(3H), 4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 57% celkového výtěžku. Teplota tání 125-126 °C. FDMS m/e= 408 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N
Příklad 170 vypočteno
62,63
6,06 5,62 nalezeno 62,46
6,26
5,77
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-fenylspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on-l'-y1)-2-propano1157 • · • « 9 •
9 9 ·
999«
I 9 «
9 9 ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem (S)-(+)4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 5-feny1 spiro[benzodihydrofuran1(3H), 4'-piperidin]-3-onu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 73% celkového výtěžku. Teplota tání 215-217 °C (za rozkladu). FDMS m/e= 468 (M+ volné baze). a[D]589=- 65,93 (c= 0,55, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 171 vypočteno
66,66
5,41
5,02 nalezeno
66,46
5,44
4,98
Příprava l-(4-indolyloxy)-3-(4-fenylspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on-l'-yl)-propanethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z 1-chlor3-(ΙΗ-indo1-4-oxy)-propanu a 4-fenylspiro[benzodihydrofuran1(3H), 4'-piperidin]-3-onu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 42% celkového výtěžku. Teplota tání 226-228 °C (za rozkladu). FDMS m/e= 452 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
68,62
5,57
5,16 nalezeno
68,39
5,71
5,13
Příklad 172
158 • · · · • e · • ♦· «
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-(4-hydroxyspi roli benz od i hydro f uran-1 (3H), 4'-piperidin]-3-on-l'-yl)-propanethandioatu.
Roztok 1-(4-indolyloxy)-3-(4-benzyloxyspiro[benzod ihydrofuran-1 (3H), 4'-piperidin]-3-on-l-yl)-propanu v methanolu se se zpracovává s katalytickým množstvím 5% paladia na uhlíku a s vodíkem (při jedné atmosféře) přes noc. Směs se zfiltruje přes vrstvu Celitu a zahustí se za vzniku volné baze, která se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové za 85% celkového výtěžku titulní sloučeniny ve formě pěny. FDMS m/e= 392 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N
Příklad 173 vypočteno
62,23
5,43
5,81 nalezeno
62,41
5,43
5,55
Příprava 1-(4-indo1yloxy)-3-(4-f enylspi ro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-l'-y1)-propanethandi oatu.
Roztok 1-chlor-3-(ΙΗ-indo1-4-oxy)-propan, 4-feny1 spiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidinu] a 3 ekvivalenty uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívají za refluxování 12 hodin. Tato směs se ochladí, zředí se ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/5% methanol v dichlormethanu, gradientově eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 38% celkového výtěžku titulní sloučeniny ve formě pěny. FDMS m/e= 438 (M+ volné baze).
159
9 ·9 9 9 analýza
C
H
N
Příklad 174 vypočteno
70,44
6,10
5,30 nalezeno
70,29
6,10
5,19
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(6,7-ethylendioxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on-l'-yl)-2-propanolethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 6,7-ethylendioxyspiro[benzodihydrofuran-1 (3H) , 4'-piperidin]-3-onu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 78% celkového výtěžku.
FDMS m/e= 450 (M+ volné baze). a[D]589= - 9,26 (c= 0,32, methanol).
analýza vypočteno nalezeno
C 60,00 59,71
H 5,22 5,43
N 5, 18 5,08
Příklad 175
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-(6,7-ethylendioxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4’-piperidin]-3-on-l'-yl)-propanethandioatu.
Roztok 1-chlor-3-(ΙΗ-indo1-4-oxy)-propan, 6,7-ethylendioxyspiro [benzodihydrofuran-1 (3H) , 4'-piperidin]-3-onu a 3 ekvivalenty uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívají za refluxování 12 hodin. Tato směs se ochladí, zředí se ethylacetátem, organická ····
160 « ·
• · · ·
• · · ·· vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/5% methanol v diehlormethanu, gradientová eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 45% celkového výtěžku titulní sloučeniny ve formě pěny. FDMS m/e= 434 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
61,83
5,38
5,34 nalezeno
62,02
5,60
5,37
Příklad 176
Příprava l-(4-indolyloxy)-3-(l, 5-dihydrospiro[benzopyran-4,4'-piperidin]-!'-yl)propan-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z 1-chlor3-(ΙΗ-indo1-4-oxy)propanu a 1,5-dihydrospiro[4H-2-benzopyran4,4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 69% celkového výtěžku ve formě pěny. FDMS m/e=
376 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N
Příklad 177 vypočteno
66,94
6,48
6,00 nalezeno
66,71
6,60
5,92
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-(6,7-ethylendioxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-1'-yl)-propanethandioatu .
• · · ·
161
Roztok l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)-propan, 6,7-ethylendioxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidinu] a 3 ekvivalenty uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívají za refluxování 12 hodin. Tato směs se ochladí, zředí se ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/5% methanol v dichlormethanu, gradientová eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 39% celkového výtěžku titulní sloučeniny ve formě pěny. FDMS m/e= 420 (M* volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
63,52
5,92
5,49 nalezeno
63,57
5,88
5,22
Příklad 178
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(6,7-ethy1endioxyspi ro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-l'-yl)-2-propanolethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)~ 4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 6,7-ethylendioxyspiro[benzodihydrofuran-1 (3H) , 4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 54% celkového výtěžku.
FDMS m/e= 436 (M+ volné baze). a[D]589= -12,70 (c= 0,55, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
61,59
5,74
5,32 nalezeno
61,89
5,95
5,52
162
Příklad 179
Příprava 1-(4-indoly1oxy)-3-(6-benzy1oxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on-l'-yl)-propanethandioatu.
Roztok l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)-propan, 6-benzyloxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-onu a 3 ekvivalenty uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívají za refluxování 12 hodin. Tato směs se ochladí, zředí se ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/5% methanol v dichlormethanu, gradientová eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 62% celkového výtěžku titulní sloučeniny ve formě pěny. FDMS m/e= 482 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N
Příklad 180 vypočteno 67, 12
5,63
4,89 nalezeno
66,93
5,66
4,72
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-ethoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 41-piperidin]-1'-yl)-2-propanolethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-ethoxyspiro[benzodihydrofuran1(3H), 4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 70% celkového výtěžku ve formě pěny.
• · · · · ·
163 • · ·
FDMS m/e= 422 (M+ volné baze) a[D]589= -5,25 (c= 0,57, methanol).
analýza
C
H
N
Příklad 181 vypočteno
63,27
6,29
5,47 nalezeno
63,56
6,37
5,26
Příprava 1-(4-indoly1oxy)-3-(4-ethoxyspiro-[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-l'-yl)-propan-ethandioatu.
Roztok l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)-propan, 4-ethoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidinu] a 3 ekvivalenty uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívají za refluxování 12 hodin. Tato směs se ochladí, zředí se ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/5% methanol v dichlormethanu, gradientová eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 38% celkového výtěžku titulní sloučeniny ve formě pěny. FDMS m/e= 406 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N
Příklad 182 vypočteno
65,31
6,50
5,64 nalezeno
65,12
6,40
5,45
Příprava l-(4-indolyloxy)-3-(4-benzyloxyspiro-[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin] — 1'-yl)-propan-ethandioatu.
Roztok 1-chlor-3-(ΙΗ-indo1-4-oxy)-propan, 4-benzyloxyspiro164 [benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidinu] a 3 ekvivalenty uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívají za refluxování 12 hodin. Tato směs se ochladí, zředí se ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/5% methanol v dichlormethanu, gradientově eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 70% celkového výtěžku titulní sloučeniny ve formě pěny. FDMS m/e= 468 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N
Příklad 183 vypočteno
68,80
6,13
5,01 nalezeno
68,55
6,15
4,89
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(6-ethoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on-l'-yl)-2-propanolethandioatu .
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 6-ethoxyspiro[benzodi hydrofuran1(3H), 4'-pi peridin]-3-onu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 91% celkového výtěžku ve formě pěny.
FDMS m/e= 436 (M+ volné baze). a[D]589= -5,50 (c= 0,55, methanol).
analýza
C
H
N vypočteno
68,79
6,47
6,42 nalezeno
68,58
6,55
6,28
Příklad 184 ··· ·
165
Příprava 1-(4-indolyloxy)-3-(6-ethoxyspiro-[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-on-l'-y1)-propan-ethandioatu.
Roztok l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)-propan, 6-ethoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3-onu a 3 ekvivalenty uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívají za refluxování 12 hodin. Tato směs se ochladí, zředí se ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/5% methanol v dichlormethanu, gradientová eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 36% celkového výtěžku titulní sloučeniny ve formě pěny. FDMS m/e= 420 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
63,52
5,92
5,49 nalezeno
63,59
5,82
5,11
Příklad 185
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(6-ethoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-1'-yl)-2-propanolethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z (S)-(+)4-(ox i ranýlmethoxy)-1H-indolu a 6-ethoxyspiro[benzodihydrofuran1(3H), 4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 59% celkového výtěžku ve formě pěny.
FDMS m/e= 422 (M+ volné baze). a[D]589= -3,58 (c= 0,56, methanol).
analýza vypočteno nalezeno
166
c 63,27 62,99
H 6,29 6,29
N 5,47 5,16
Příklad 186
Příprava 1-(4-indoly1oxy)-3-(6-ethoxyspi ro-[benzod i hydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-l'-yl)-propan-ethandioatu.
Roztok 1-chlor-3-(ΙΗ-indo1-4-oxy)-propan, 6-ethoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidinu] a 3 ekvivalenty uhličitanu draselného v acetonitrilu se zahřívají za refluxování 12 hodin. Tato směs se ochladí, zředí se ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a promyje solným roztokem. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/5% methanol v dichlormethanu, gradientová eluce). Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 52% celkového výtěžku titulní sloučeniny ve formě pěny. FDMS m/e= 406 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
65,31
6,50
5,64 nalezeno
65,06
6,48
5,28
Příklad 187
Příprava l-(4-indolyloxy)-3-[4-(3,4-ethylendioxyfenyl)piperidin-l-yl]-propan-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z 1-chlor3-(ÍH-i ndo1-4-oxy)propanu a 4-(3,4-ethy1endi oxyf eny1)pi per idinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 59% ·· ·· ····
167 • · ·· ···· • · · ·
·· · · • · ·· ·
celkového výtěžku ve formě pěny. FDMS m/e= 392 (M+ volné baze)
analýza vypočteno nalezeno
C 64,72 65,08
H 6,27 6,57
N 5,81 5,68
Příklad 188
Příprava l-(4-indolyloxy)-3-[4-(2-nafty1)-piperidin-l-yl]propan-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem z 1-chlor3-(1H-indo1-4-oxy)propanu a 4-(2-nafty1)-piperidinu. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 57% celkového výtěžku ve formě bílé, pevné látky. Teplota tání 145-146 °C.
FDMS m/e= 384 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
70,87
6,37
5,90 nalezeno 71,14
6,30
5,62
Příklad 189
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(5-methylspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-l1-y1)-2-propano1ethand i oatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 1 z (S)-( + )-4-(oxi ranýlmethoxy)-1H-indolu a 5-methylspiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem ·· ··· · ··· ··· • · > φ • φ φ • φ • «φφ
168 φφφφ φφφ kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 72% celkového výtěžku ve formě pěny. FDMS m/e= 392 (M+ volné baze). a[D]589= -16,89 (c= 0,53, methanol).
analýza vypočteno nalezeno
C 64,72 65,00
H 6,27 6,30
N 5,81 5,80
Příklad 190
Příprava (2S)-(-)-1-(4-indo1y1oxy)-3-(4-benzyloxyspiro[benzod ihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-l'-yl)-2-propanolethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem (S)-(+)-4(oxiranylmethoxy)-lH-indolu a 4-benzyloxyspiro[benzodihydrofuran-l(3H), 4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetátu za 90% celkového výtěžku ve formě pěny. FDMS m/e= 484 (M + volné baze). a[D]589= -15,32 (c= 0,52, methano1).
analýza
C
H
N vypočteno
66,89
5,96
4,88 nalezeno
67,13
6,23
4,96
Příklad 191
Příprava l-(4~indolyloxy)-3-(benzo[c]spiro[benzodihydrofuran-1(3H), 4'-piperidin]-!'-y1)-propan-ethandioatu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle
169 příkladu 121 z l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)propanu a benzo[c]spiro[benzodihydrofuran-1(3H, 4'-piperidinu]. Vzniklá volná baze se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové v ethylacetatu za 50% celkového výtěžku ve formě bílé, pevné látky. Teplota tání 159-160 °C. FDMS m/e=
412 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N
Příprava 32 vypočteno
69,31
6,02
5,57 nalezeno
69,55
6,28
5,64
Příprava 5-methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1Hindolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle přípravy 30 z 5-methoxyindolu (5,0 g, 34 mmol) a 4-piperidonhydrochlorid-hydratu (10,0 g, 65 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě žluté, pevné látky. Výtěžek 6,1 g (79 %). Teplota tání 191-195 OC. FDMS m/e= 228 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
73,66
7,06
12,27 nalezeno
73,38
7,08
12,36
Příprava 33
Příprava 6-methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1Hindolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle
170 ·· ····
»· · · · přípravy 30 z 6-methoxyindolu (2,0 g, 14 mmol) a 4-piperidonhydrochlorid-hydratu (4,2 g, 27 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě žluté, pevné látky. Výtěžek 2,8 g (90 %). Teplota tání 190-193 °C. FDMS m/e= 228 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
73,66
7,06
12,27 nalezeno
73,44
7,16
12,37
Příprava 34
Příprava 6-chlor-5-methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin4-y1)-1H-indolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle přípravy 30 z 6-chlor-5-methoxyindolu (2,0 g, 11 mmol) a 4piperidon-hydrochlorid-hydratu (3,4 g, 22 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě žluté, pevné látky. Výtěžek 2,4 g (83 %). Teplota tání 222-224 OC. FDMS m/e= 264 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
64,00
5,75
10,66 nalezeno 64,12
5,86
10,57
Příprava 35
Příprava 6-trifluormethyl-3-(piperidin-4-yl)-lH-indolumonohydratu,
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle přípravy 31 z 6-trifluormethy1-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4y1)-1H-indolu (2,1 g, 7,9 mmo1).Produkt se vyizoluje ve formě • v ···· ···· » ·· · ·
171 • · ·· · • · · · žluté, pevné látky. Výtěžek 1,2 g (57 %). Teplota tání 210-214 °C. FDMS m/e= 268 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
58,73
5,98
9,78 nalezeno
58,70
5,44
9,96
Příprava 36
Příprava 6,7-dichlor-3-(piperidin-4-y1)-1H-indolu,
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle přípravy 31 z 6,7-dichlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl)-lH-indolu (4,5 g, 16,8 mmol).Produkt se vyizoluje ve formě bílé, pevné látky. Výtěžek 4,1 g (91 %). Teplota tání 254-257 °C. FDMS m/e= 270 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
58,01
5,24
10,41 nalezeno
58,25
5,42
10,64
Příprava 37
Příprava 6,7-dichlor-3-(l,2,3,6-1et rahydrop i ridin-4-yl)1H-i ndolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle přípravy 30 z 6,7-dichlorindolu (1,4 g, 7,5 mmol) a 4-piperidonhydrochlorid-hydratu (2,3 g, 15 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě bílé, pevné látky. Výtěžek 1,8 g (89 %). Teplota tání 252-254 OC. FDMS m/e= 268 (M+ volné baze).
• · • · · ·
172
analýza vypočteno nalezeno
C 58,45 58,71
H 4,53 4,64
N 10,49 10,33
Příprava 38
Příprava 7-chlor-3-(l,2,3,6-tetrahydropiridin-4-y1)ΙΗ-indolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle přípravy 30 z 7-chlorindolu (0,70 g, 4,6 mmol) a 4- piperidonhydrochlorid-hydratu (1,4 g, 9,2 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě žluté, pevné látky. Výtěžek 0,80 g (75 %). Teplota tání 205-207 °C. FDMS m/e= 234 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
67,10
5,63
12,04 nalezeno
67,06
5,85
12,01
Příprava 39
Příprava 6-nitro-3-(l,2,3,6-tetrahydropiridin-4-y1)1H-i ndolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle přípravy 30 z 6—nitroindo1u (6,0 g, 37 mmol) a 4—piperidon— hydrochlorid-hydratu (11,4 g, 74 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě oranžové, pevné látky. Výtěžek 8,8 g (97 %). Teplota tání 247-250 °C (za rozkladu). FDMS m/e= 243 (M+ volné baze).
analýza
C vypočteno
64,19 na 1ezeno
64,37 • · • · · · · < » · a ► « · • · · · « · • · «
173
H 5,39 5,40
N 17,27 17,50
Příprava 40
Příprava 5-chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropiridin-4-yl)lH-indolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle přípravy 30 z 5-chlorindolu (3,0 g, 20 mmol) a 4-piperidonhydrochlorid-hydratu (6,0 g, 40 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě žluté, pevné látky. Výtěžek 1,45 g (31 %). Teplota tání 185-188 °C. FDMS m/e= 234 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
67,10
5,63
12,04 nalezeno
67,38
5,58
12,25
Příprava 41
Příprava 6-tri fluormethy1-3-(1,2,3,6-tetrahydropi ridin-4-y1)1H-i ndolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle přípravy 30 z 6-trifluormethy1 indolu (4,0 g, 22 mmol) a 4-piperi-
don-hydrochlorid-hydratu (6,6 g, formě bílé, pevné látky. Výtěžek FDMS m/e= 266 (M+ volné baze). 43 mmol). Produkt se vyizoluj
3,7 g (64 %). Teplota tání °C
analýza vypočteno nalezeno
C 63, 15 62,90
H 4,92 4,96
N 10,52 10,57
174 • · · ·
999 99
9 9 1
9 9
9999 999 99
Příprava 42
Příprava 6-fluor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle přípravy 31 z 6-fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y1)-1Hindolu (19,2 g, 89 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě bílé, pevné látky. Výtěžek 18,5 g (96 %). Teplota tání 234-236 °C.
FDMS m/e= 218 (M+ volné baze).
analýza vypočteno nalezeno
C 71,53 71,77
H 6,93 7,11
N 12,83 13,00
Příprava 43
Příprava 6-chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropiridin-4-y1)-1Hindolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle přípravy 30 z 6~chlorindolu (4,0 g, 26 mmol) a 4-piperidonhydrochlorid-hydratu (8,0 g, 52 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě žluté, pevné látky. Výtěžek 3,7 g (61 %) . Teplota tání 181-185 °C. FDMS m/e= 234 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypoč t eno 67, 10
5,63
12,04 nalezeno
67,13
5,70 12, 18
Příprava 44 • · · · • · a a a a í :
• * • · · aaa
175
9 • 9 : 2 • 9
Příprava 6-chlor-3-(piper idin-4-y1)-1H-indo1-hydrochloridu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle přípravy 31 z 6-chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y1)-1Hindolu (1,0 g, 4,3 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě bílé, pevné látky. Výtěžek 0,65 g (56 %). Teplota tání 290-294 °C (za. rozkladu). FDMS m/e= 234 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
57,58
5,95
10,33 nalezeno
57,30
6,15
10,57
Příprava 45
Příprava 6-nitro-3-(piperidin-4-yl)-lH-indol-trifluor acetatu.
6-nitro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y1)-ΙΗ-indo1 (2,4 g, 9,9 mmol) se při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku míchá v kyselině trifluoroctové (10 ml). Pak se pomalu přidá triethylsilan (1,65 ml, 10,4 mmol). Po počátečním exothermním průběhu se směs míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Směs se zahustí za sníženého tlaku a získá se tmavý zbytek. Krystalizací surového produktu z ethanolu se získá titulní sloučenina ve formě žluté, krystalické, pevné látky. Výtěžek 2,4 g (67 %). Teplota tání 215-217 °C. FDMS m/e= 245 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
50,14
4,49
11,69 nalezeno
50,03
4,56
11,66
Příklad 192 • 0 • 0 • · 0 0
176 s 0 0 · • 0 · · 0 0 · · 0 0 0 • ·00·0 • · · I t
000 000 00 fc • · • 00
Příprava 3-[4-(6-chlor-3-indolyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin1-yl]-1-(4-indolyloxy)-2-propan-ethandioatu.
K 5 ml suchého dimethylformamidu se přidá 6-chlor-3-(1,2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol (0,50 g, 2,2 mmol), 1-chlor3-(lH-indol-4-oxy)-propan (0,45 g, 2,2 mmol), jodid draselný (0,36 g, 2,2 mmol) a hydrogenuhli čitan sodný (0,54 g, 6,4 mmol). Tato směs se míchá při 90-100 °C v atmosféře dusíku 12 hodin, pak se ochladí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu, chloroformová vrstva se vysuší (síran sodný) a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroform/methanol 95/5. Vzniklá volná baze se rozpustí v 20 ml směsi methanol/ethylacetat 1:1a přidá se jeden ekvivalent kyseliny šťavelové v methanolu (5 ml). Směs se zahustí za získání zrnité, pevné látky. Výtěžek 137 mg (13 %). Teplota tání 170-174 °C. FDMS m/e= 405 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
62,97
5,28
8,47 nalezeno
63,09
5,37
8,39
Příklad 193
Příprava (2S)-(+)-3-[4-(6-chlor-3-indolyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]-1-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
K 5 ml suchého ethanolu se přidá 6-chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol (1,54 g, 6,61 mmol), (S)-(+)-4(oxiranylmethoxy)-lH-indol (1,25 g, 6,61 mmol). Směs se zahřívá za teploty zpětného toku asi 6 hodin, pak se ochladí a zahustí. Zbytek se přečistí chromatografi i na silikagelu za použití směsi chloroform/methanol 95/5. Produkt se vyizoluje ve formě žluté
pěny. Výtěžek 1,52 g 421 (M+ volné baze). (55 %). Teplota tání 200-202 °C. FDMS m/eα[D]589= +4,39 (c=l,00, dimethylsulfoxid).
analýza vypočteno nalezeno
C 68,32 68,04
H 5,73 5,72
N 9,96 9,85
Příklad 194
Příprava 3-[4-(5-chlor-3-indolyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinl-y 1 ] -1- (4-indolyloxy) -2-propanu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 192 z 5-chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lHindolu (0,50 g, 2,2 mmol), l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)-propanu (0,45 g, 2,2 mmol) a uhličitanu draselného (0,35 g, 2,5 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě bílé pěny. Výtěžek 220 mg (25 %). Teplota tání 198-202 °C. FDMS m/e= 406 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
71,01
5,96
10,35 nalezeno
71,24
6,09
10,20
Příklad 195
Příprava 3-[4-(6-trifluormethy1-3-indolyl)-1,2,3,6tetrahydropyr id in-1-y1]-1-(4-indolyloxy)-2-propanu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 192 z 6-trifluormethy1-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y1) lH-indolu (0,50 g, 1,9 mmol), 1-chlor-3-(1H-indo1-4-oxy)-propanu (0,39 g, 1,9 mmol) a uhličitanu draselného (0,29 g, 2,1 mmol).
178 ·· ···a
Produkt se vyizoluje ve formě bílé pěny. Výtěžek 0,53 g (64 %) . Teplota tání 190-195 °C. FDMS m/e= 440 (M+ volné baze).
analýza vypočteno nalezeno
C 68,33 68,08
H 5,50 5,64
N 9,56 9,44
Příklad 196
Příprava 3-[4-(6-nitro-3-indolyl)-l, 2,3,6-tetrahydropyridin1-y1]-1-(4-indolyloxy)-2-propanu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 192 z 6-nitro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y1)lH-indolu (0,50 g, 2,1 mmol), l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)-propanu (0,43 g, 2,1 mmol) a uhličitanu draselného (0,32 g, 2,3 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě oranžové, zrnité, pevné látky. Výtěžek 0,49 g (56 %). Teplota tání 215-225 °C. FDMS m/e= 416 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
69,21
5,81
13,45 nalezeno 69,02
5,90
13,48
Příklad 197
Příprava (2S)-( + )- 3-[4-(6-nitro-3-indo1y1)-1,2,3,6-tetrahydropyr idin- l-yl]-l-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 193 z 6-nitro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)lH-indolu (1,00 g, 4,12 mmol) a (S)-(+)-4~(oxiranylmethoxy)• * • · · ·
179 • · · · · ·
9 9
9
ΙΗ-indolu (0,78 g, 4,12 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě oranžové, zrnité, pevné látky. Výtěžek 0,61 g (34 %). Teplota tání 225-230 θθ. FDMS m/e= 432 (M+ volné baze). a[D]589= +1,98 (c= 1,01, dimethylsulfoxid).
analýza
C
H
N vypočteno
66,65
5,59
12,96 nalezeno
66,37
5,70
12,72
Příklad 198
Příprava (2S)-(+)-3-[4-(6,7-dichlor-3-indoly1)-1,2,3,6tetrahydropyridin-l-yl]-l-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 193 z 6,7-dichlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y1)lH-indolu (1,00 g, 3,7 mmol) a (S)-( + )-4-(oxi ranýlmethoxy)lH-indolu (0,71 g, 3,7 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě bílé pěny. Výtěžek 1,17 g (69 %). Teplota tání 140-145 °C.
FDMS m/e= 455 (M'1' volné baze). a[D] 5 89= +4,59 (c= 1,00, dimethylsulfoxid) .
analýza
C
H
N vypočteno 63, 17
5,08
9,21 nalezeno
63,36
5,30
9,47
Příklad 199
Příprava 3-[4-(7~chlor-3-indolyl)-piperidin-l-yl]-l-(4indolyloxy)-propanu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle
180 *· · · • ·
příkladu 192 z 7-chlor-3-(piperidin-4-y1)-ΙΗ-indolu (0,34 g,
1,25 mmol), 1-chlor-3-(ΙΗ-indo1-4-oxy)-propanu (0,275 g, 1,32 mmol) a uhličitanu draselného (0,41 g, 3,0 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě bílé pěny. Výtěžek 240 mg (47 %). Teplota tání 178-182 °C. FDMS m/e= 407 (M+ volné baze). HRMS, vypočteno: 408,184265; nalezeno: 408,184300.
Příklad 200
Příprava (2S)-(+)-3-[4-(7-chlor-3-indolyl)-l,2,3,6tetrahydropyridin-l-yl]-1-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 193 z 7-chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)lH-indolu (0,50 g, 2,2 mmol) a (S)-(+)-4-(oxiranýlmethoxy)IH-indolu (0,41 g, 2,2 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě bílé pěny. Výtěžek 370 mg (41 X). Teplota tání 85-90 °C.
FDMS m/e= 421 (M+ volné baze). a[D]589= +3,62 (c= 1,00, methanol/ dimethylsulfoxid) .
ana1ýza C H N vypočteno
68,32
5,73
9,96 na 1ezeno 68,54
5,77
9,72
Příklad 201
Příprava (2S)-(+)-3-[4-(6-chlor-3-indolyl)-piperidin-l-yl]l-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 193 z 6-chlor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indolu (1,00 g, 4,3 mmol) a (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (0,81 g, 4,3 mmol).
Produkt se vyizoluje ve formě bílé pěny. Výtěžek 1,15 g (64 %).
181 « · · · · <
• · · · · « • · « • · · • · · · ·
Teplota tání 90-95 °C. FDMS m/e= 423 (M+ volné baze). a[D]589= +8,81 (c= 0,98, methanol/dimethylsulfoxid).
analýza
C
H
N vypočteno
68,00
6, 18
9,91 nalezeno
67,90
6,22
9,85
Příklad 202
Příprava 3-[4-(6,7-dichlor-3-indolyl)-l,2,3,6tetrahydropyridin-l-yl]-1-(4-indolyloxy)-2-propanu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 192 z 6,7-dichlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)lH-indolu (0,70 g, 2,6 mmol), l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)-propanu (0,60 g, 2,9 mmol) a uhličitanu draselného (0,48 g, 3,5 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě bílé, zrnité pevné látky. Výtěžek 220 mg (19 %). Teplota tání 224-227 °C. FDMS m/e= 439 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
65,46
5,26
9,54 nalezeno 65, 19
5,27
9,35
Příklad 203
Příprava 3-[4-(6,7-dichlor-3-indolyl)-piperidin-l-yl]1-(4-i ndolyloxy)-propanu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 192 z 6,7-dichlor-3-(pi peridin-4-y1)-ΙΗ-indolu (0,80 g, 3,0 mmol), 1-chlor-3-(ΙΗ-indo1-4-oxy)propanu (0,64 g, 3,1 mmol)
182
ΦΦΦΦ φ a uhličitanu draselného (0,83 g, 6,0 mmol) ve formě tříslové pěny. Výtěžek 278 mg (21 165 °C. FDMS m/e= 441 (M+ volné baze).
Produkt se vyizoluje %). Teplota tání 160— analýza
C
H
N vypočteno
65,16
5,70
9,50 nalezeno
65,43
5,60
9,66
Příklad 204
Příprava (2S)-(+)-3-[4-(6,7-dichlor-3-indolyl)-piperidin-l-yl] 1-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 193 z 6,7-dichlor-3-(piperidin-4-yl)-ΙΗ-indolu (0,80 g, 3,0 mmol) a (S)-(+)-4-(oxiranýlmethoxy)-ΙΗ-indolu (0,58 g, 3,1 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě bílé, pevné látky. Výtěžek 0,64 g (47 %). Teplota tání 192-197 <>C. FDMS m/e= 457 (M+ volné baze). a[D] 5 8 9= +6,46 (c= 0,99, methano1/dimethy1 sulfoxid).
analýza vypočteno nalezeno
C 62,89 63,09
H 5,50 5,61
N 9,17 9,22
Příklad 205
Příprava (2S)-(+)-3-[4-(6-trifluormethyl-3-indolyl)piperidin-l-yl]-l-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 193 z 6-trifluormethhy1-3-(pi peridin-4-y1)-1H-indolu (0,50 g, 1,9 mmol) a (S)-( + )-4-(oxi ranýlmethoxy)-ΙΗ-indolu (0,35 g,
183
1,9 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě bílé pěny. Výtěžek 250 mg (29 X). Teplota tání 100-105 <>C. FDMS m/e= 457 (M+ volné baze). a[D]589= +8,13 (c= 1,01, methanol/dimethylsulfoxid).
analýza
C
H
N vypočteno
65,64
5,73
9,19 nalezeno
65,36
5,73
9,28
Příklad 206
Příprava 3-[4-(6-trifluormethyl-3-indolyl)piperidin-l-yl]-l-(4-indolyloxy)-propanu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 192 z 6-trifluormethy1-3-(piperidin-4-yl)-ΙΗ-indolu (0,60 g, 2,2 mmol), 1-chlor-3-(1H-indol-4-oxy)-propanu (0,65 g,
2,2 mmol) a uhličitanu draselného (0,46 g, 3,4 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě bílé pěny. Výtěžek 165 mg (17 %). Teplota tání 92-97 °C. FDMS m/e= 442 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
68,01
5,94
9,52 nalezeno 68,02
5,98
9,70
Příklad 207
Příprava (2S)-( + )-3-[4-(5-methoxy-3-indoly 1)-1,2,3,6-tetrapiridin-l-yl]-l-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 193 z 5-methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y1)lH-indolu (0,70 g, 3,1 mmol) a (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-ÍH184
9999 • · 9 · · 9 > · 9 » · ·
9 9 · ·· · 9 indolu (0,58 g, 3,1 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě žluté pěny. Výtěžek 245 mg 417 (M+ volné baze), dimethylsulfoxid).
analýza
C
H
N
Příklad 208 (19 %). Teplota tá a[D]589=+7,52 (c= vypočteno
71,92
6,52
10,06 í 105-110 OC. FDMS m/e= 1,01, methanol/ nalezeno
71,70
6,62
9,85
Příprava (2S)—(+)—3—[4-(6-ch1or-5-methoxy-3-indoly1)1,2,3,6-tetrahydropiridin-l-y1]-1-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 193 z 6-chlor-5-methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y1) lH-indolu (0,80 g, 3,0 mmol) a (S)-(+)-4-(oxiranýlmethoxy)-1Hindolu (0,60 g, 3,2 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě žluté Pěny. Výtěžek 260 mg (19 %). Teplota tání 115-120 °C. FDMS m/e=
452 (M+ volné baze). a[D]589= +6,62 (c= 1,03, dimethylsulfoxid).
analýza
C
H
N vypočteno
66,44
5,80
9,30 nalezeno 66,55
5,94
9,24
Příklad 209
Příprava (2S) — ( + )-3-[4-(6-methoxy-3-indo1y1)-1,2,3,6tetrahydropiridin-l-y1]-1-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 193 z 6-methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y1)185
ΙΗ-indolu (0,80 g, 3,5 mmol) a (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lHindolu (0,66 g, 3,5 mmol). Vzniklá volná baze se rekrystalizuje z methanolu za získání bílé, krystalické pevné látky. Výtěžek 0,63 g (43 %). Teplota tání 155-160 °C. FDMS m/e= 417 (M+ volné baze). a[D]589= +4,30 (c= 0,98, methanol/dimethylsulfoxid).
analýza
C
H
N
Příklad 210 vypočteno
71,92
6,52
10,06 nalezeno
71,88
6,61
10,11
Příprava (2S)-(+)-3-[4-(5-fluor-3-indolyl)-piperidin-l-yl]1-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 193 z 5-fluor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indolu (0,87 g,
4,0 mmol) a (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (0,76 g, 4,0 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě bílé pěny. Výtěžek 1,14 g (70 %). Teplota tání 94-97 °C. FDMS m/e=407 (M+ volné baze). a[D]589= +8,36 (c= 1,00, methanol/dimethylsulfoxid).
analýza
C
H
N
Příklad 211 vypočteno
70,74
6,43
10,31 nalezeno
70,58
6,68
10,23
Pří prava (2S)-( + )-3—[4-(6-fluor-3-indo1y1)-pi per id i η-1-y1 ] 1-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle • · «φφφ
186 φ φφ · φ φφφ φ
φ φ φφφφ φ •ΦΦ φφ · příkladu 193 z 6-fluor-3-(piperidin-4-y1)-ΙΗ-indolu (1,00 g,
4,6 mmol) a (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (0,91 g, 4,8 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě bílé pěny. Výtěžek 0,75 g (40 %). Teplota tání 94-97 °C. FDMS m/e=407 (M+ volné baze). a[D]589= +7,97 (c= 1,00, methanol/dimethylsulfoxid).
analýza
C
H
N vypočteno
70,74
6,43
10,31 nalezeno
70,49
6,36
10,53
Příklad 212
Příprava (2S)-(+)-3-[4-(6-fluor-3-indoly1)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]-l-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 193 z 6-fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y1)-1Hindolu (1,00 g, 4,63 mmol) a (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (0,88 g, 4,6 mmol). Vzniklá volná baze se získá ve formě žluté Pěny. Výtěžek 1,2 g (64 %). Teplota tání 95-100 «C. FDMS m/e=405 (M+ volné baze). a[D]589= +5,15 (c= 1,01, dimethylsulfoxid).
ana1ýza C H N vypočteno
71,09
5,97
10,36 nalezeno
70,81
6,00 10, 13
Příklad 213
Příprava (2S)-(+)-3-[4-(5-fluor-3-indo1y1)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]-l-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle
187 • · · · · · ·· · ·· · · · ·· ···· ···· ·· ·· ·· · • · · · · · · • * · · · · ··· * • · · · · · ···· *·> ··· >«· 41 · příkladu 193 z 5-fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y1)-1Hindolu (1,00 g, 4,63 mmol) a (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (0,90 g, 4,8 mmol). Vzniklá volná baze se získá ve formě bílé pěny. Výtěžek 1,04 g (55 %). Teplota tání 95-100 °C. FDMS m/e=405 (M+ volné baze). a[D]589= +5,91 (c= 1,01, dimethy1 sulfoxid).
analýza
C
H
N vypočteno
71,09
5,97
10,36 nalezeno
70,86
6,06
10,19
Příklad 214
Příprava (2S) — (+)-3-[4-(4-fluor-3-indoly1)-1,2,3,6-tetrahydropyr idin-l-yl ]-1-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 193 z 4-fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y1)-1Hindolu (0,50 g, 2,3 mmol) a (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (0,44 g, 2,3 mmol). Vzniklá volná baze se získá ve formě žluté pěny. Výtěžek 0,14 g (15 %) . Teplota tání 90-95 °C. FDMS m/e=405 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
71,09
5,97
10,36 nalezeno
71,22
5,98
10,62
Příklad 215
Příprava (2S) — (+)-3-[4-(6-ni tro-3-indolyl)-piperidin-l-yl]~ l-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle
188 ··· · ···
příkladu 193 z 6-nitro-3-(piperidin-4-y1)-lH-indolu (0,49 g, 2,0 mmol) a (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (0,40 g, 2,1 mmol). Produkt se vyizoluje ve formě žluté, krystalické pevné látky. Výtěžek 0,34 g (37 %) . Teplota tání 212-214 θ<3. FDMS m/e=434 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
66,35
6,03
12,90 nalezeno
66,34
6,11
12,68
Příklad 216
Příprava (2S) — (+)-3-[4-(7-methy1-3-indoly1)-piperidin-l-yl]1-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 1 z (S)-(+)-4-(oxiranýlmethoxy)-ΙΗ-indolu (0,280 g, 1,48 mmol) a 7-methyl-3-(piperidin-4-yl)-lH-indolu (0,290 g, 1,39 mmol) za použití ethanolu jako reakčního rozpouštědla. Výtěžek 0,320 g (57 %) ve formě tříslové pěny. FDMS m/e=404 (M+ volné baze). a[D]589= 11,6 (c= 0,98, dimethylsulfoxid).
analýza
C
H
N vypočteno
74.41 7,24
10.41 nalezeno
73,89
7,39
10,15
Příprava (2S)-(+)-3-[4-(6-methy1-3-indolyl)-piperidin-l-yl]~ l-(4-indolyloxy)-2-propanolu.
Příklad 217
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle
189
AAA • A ·· · • · AA A
A A
A A A
A A
AAAA AAA A
A AA AAAA
AA A A A
A A A A
AAA A A A AAA •AA AA A příkladu 1 z (S)-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (0,145 g, 0,767mmol) a 6-methy1-3-(piperidin-4-yl)-1H-indolu (0,150 g, 0,697 mmol) za použití ethanolu jako reakčního rozpouštědla. Výtěžek 0,140 g (49 %) ve formě tříslové pěny. FDMS m/e=403 (M+ volné baze). a[D]589= +3,8 (c= 0,98, dimethylsulfoxid).
analýza
C
H
N vypočteno
74.41 7,24
10.41 nalezeno
73,57
7,08
10,42
Příklad 218
Příprava 3-[4-(7-raethy1-3-indoly1)-1,2,3,6-tetrahydropiridin-l-yl]-1-(4-indolyloxy)-propanu.
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 99 z l-chlor-3-(ΙΗ-indo1-4-oxy)-propanu (0,499 g, 2,4 mmol) a 7-methy1-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-ΙΗ-indolu (0,509 g, 2,4 mmol) v přítomnosti 2 ekvivalentů uhličitanu draselného (0,593 g, 4,3 mmol) v dimethylformamidu při 90 °C. Výtěžek 0,383 g (41 %) tříslového prášku. Teplota tání 166—
169 °C. FDMS m/e= 405 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
77.89 7,06
10.90 na lezeno
77,83
6,89
10,67
Příprava 3-[4-(6-methy1-3-indoly1)-1,2,3,6-tetrahydropiridin-l-yl]-l-(4-indolyloxy)-propanu.
Příklad 219
Titulní sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle
190 příkladu 99 z l-chlor-3-(lH-indol-4-oxy)-propanu (0,273 g, 2,4 mmol) a 6-methy1-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y1)-lH-indolu (0,279 g, 2,4 mmol) v přítomnosti 2 ekvivalentů uhličitanu draselného (0,593 g, 4,3 mmol) v dimethylformamidu při 90 °C. Výtěžek 0,167 g (50 %) tříslového prášku. Teplota tání °C.
FDMS m/e= 405 (M+ volné baze).
analýza
C
H
N vypočteno
77.89 7,06
10.90 nalezeno
76,91
6,82
10,48
Následující syntézy znázorňují zvláště vhodné a výhodné syntézy sloučeniny podle výše uvedeného příkladu 34, která je zvláště důležitou sloučeninou.
Příklad A
Příprava (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-[4-hydroxy-4-(3methoxyfeny1)-piperidin-l-yl]-2-propanol-suke inatu.
Příprava a. Příprava 4-hydroxy-4-(3-methoxyfeny1)-1-benzylpiperidin-hydrochloridu.
Do tříhrdlé baňky s kulovým dnem objemu 3 1 opatřené magnetickou míchací tyčinkou, chladičem, termočlánkem a přidávací nálevkou se vnese 13,4 g hořčíkových hoblin.Přidá se litr tetrahydrofuranu a 0,07 g jodu a obsah se míchá v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Do baňky se přidají asi 2 ml 3-bromanisólu. K míchané směsi se potom pomalu přidává roztok 92,4 g 3-bromanisolu v 750 ml tetrahydrofuranu, přičemž teplota se udržuje pod 66 °C. Po ukončeném přídavku se zelenočerná reakční směs míchá při 59-62 °C další hodinu a pak se ochladí.
• · · · · · • · ·
191 • · · • · ···· ··· ·
K této směsi se pak pomalu přidá 94,6 g l-benzyl-4piperidonu přičemž baňka se chladí, tak aby se teplota udržovala pod 35 °C. Přidávací nálevka se promyje 30 ml tetrahydrofuranu. Pak se směs ochladí na přibližně 0 °C a pomalu se přidá 500 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/1 za udržování teploty pod 10 °C. Tato směs se pak extrahuje 1 1 toluenu, oddělí se žlutá organická vrstva a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Získaný suchý organický roztok se ochladí a pomalu se přidá, za udržování teploty pod 10 °C, roztok 1 mol.ekv. chlorovodíku v methanolu. Tato kaše se hodinu míchá za chladu, zfiltruje se a pevné látky se promyjí dalším toluenem. Mokrý koláč se suší při 40 °C nejméně 15 hodin za získání požadovaného produktu v množství 75-90 % v různých přípravcích.
Příprava b. Příprava (S)-(+)-4-(oxiranýlmethoxy)-1H-indo1u.
3,2 g podíl 4-hydroxy-lH-indolu se rozpustí v baňce objemu 50 ml opatřené magnetickým míchadlem, probublávačem dusíku a teploměrem v 31 ml dimethylformamidu. K této směsi se přidá 1,27 g methoxidu sodného a směs se míchá dokud se nevytvoří modročerné zbarvení roztoku. Horká směs se umístí na 5 minut do vakua k odstranění vytvořeného methanolu. K této směsi se přidá 6 g oxiranylmethoxysulfonyl-3-nitrobenzenu za exothermního průběhu na teplotu asi 37 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a pak se vlije do dělící nálevky obsahující 55 ml methyl-terc.butyletheru a 80 ml vody. Směs se důkladně protřepe a vrstvy se rozdělí. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se se extrahuje 2 x 55 ml methy1-terc.buty1 etheru. Organické vrstvy se spojí a reextrahují 50 ml 5% vodného chloridu lithného. Pak se vrstvy opět oddělí, organická vrstva se se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se. Organický filtrát se ve vakuu zahustí na objem asi 15 ml, naočkuje se čistým požadovaným produktem a nechá se míchat. Produkt krystalizuje za tvorby husté kaše ke • · · · · · • · · • 9 9 9
9 9
9999 99« 999
192
9 9 • 9 9 9
9 <9
9 «999 999
9999
Ρ «
<» které se pomalu přidá 20 ml heptanu. Směs se míchá další jednu hodinu, zfiltruje se a filtrační koláč se promyje směsí heptan : methyl-terc.butylether 3:1a potom s heptanem. Produkt se vysuší ve vakuové sušárně při 40 °C za získání 3,5 g tohoto produktu.
Příprava c. Příprava (2S)-(-)-1-(4-indoly1oxy)-3-[4hydroxy-4-(3-methoxyfenyl)-piperidin-1-yl]-2-propano1sukcinatu.
V nádobce podle Parra objemu 500 ml se při teplotě místnosti vytvoří kaše z tří gramů 5% paladia/uhlíku v 15 ml vody. K této směsi se přidá 30 g produktu podle přípravy a, potom 70 ml methanolu a baňka se umístí do třepačky pod tlakem vodíku 50 psi. Směs se třepe 2,5 hodiny při 50 °C a pak se ochladí. Tato směs se zfiltruje do tříhrdlé baňky objemu 500 ml, opatřené chladičem, teploměrem a regulátorem teploty a filtrační koláč se lehce promyje 5 ml podíly methanolu a vody. K filtrátu se přidá 18 ml vodného hydroxidu sodného 5 mol/1 a zakalená směs se míchá 15 minut. K této směsi se přidá 16,6 g produktu podle přípravy b a směs zahřívá na 60 °C a míchá 1,5 hodiny. K reakční směsi se přidá 100 ml vody a 160 ml ethylacetatu a tato 2-fázová směs se intenzivně míchá. Vrstvy se rozdělí a organická vrstva se zahřeje za míchání na asi 60 °C, přidá se 10,2 g kyseliny jantarové a promyje se 20 ml ethanolu. Směs se pomalu míchá asi 6 hodin za současného naočkování. Vzniklá kaše se pak ochladí v ledové lázni a míchá se za nízké teploty 2 hodiny. Pevné látky se odfiltrují a promyjí 100 ml směsi ethylacetat : methanol 3:1a potom 50 ml ethylacetatu. Suchý koláč se suší při 50 °C přes noc. Výtěžek je
35,5 g v potenci 99,1 %. Enantiomerní čistota je 100 % a korigovaný výtěžek představuje 79,3 % teorie.
Malý, druhý podíl produktu, v množství asi 3,5 g a potenci 95
193 %, se získá zahuštěním filtrátu na olej, jeho rozpuštěním v minimálním objemu směsi ethylacetat : methanol 5:1a opakovaném postupu chlazení a filtrace.
Sloučeniny podle vynálezu působí na receptor serotoninu 1a, zejména jako antagonisté a jako částeční agonisté na tomto receptoru, a liší se svoji selektivitou. Dříve známé sloučeniny s touto účinnosti měly obvykle nevýhodu v tom, že měly rovněž další účinnosti, vztažené na jiné než serotoninem ovlivňované systémy centrálního nervového systému. Farmakologúm i lékařům je v současné době dobře známo, že léčiva s jednou fyziologickou aktivitou nebo léčiva která jsou mnohokrát účinnější v požadované aktivitě než v aktivitách jiných jsou v terapii mnohem více žádoucí než látky, které mají ve stejné dávce více akt ivi t.
Mnoho dalších antagonistů receptoru serotoninu 1a má obvykle rovněž α-adrenergní nebo β-adrenergní aktivitu a nejsou proto selektivní z hlediska účinnosti pro 5HT~1a.
Vazebná potence na 5HT-1a receptor se stanoví modifikací stanovení vazby podle Taylora a sp. (J,Pharmaco1.Exp.Ther. 236, 118-125, 1986); a Wonga a sp., Pharm. Biochem.Behav. 46. 173-177 (1993). Membrány pro stanovení vazby se připraví ze samců krys Sprague-Dawley (150-250 g). Zvířata se usmrtí dekapitací a mozky se rychle zmrazí a vyříznou se hippokampy. Membrány z hippokampů se bud připraví ihned nebo se hippokampy nechají zmrazený (-70 °C) až do dne zpracování. Membrány se připraví homogenisací tkáně v 40 objemech ledově chladného tris-HCl pufru (50 mM, pH 7,4 při 22 °C) v homogenizátoru po dobu 15 sekund a 10-ti minutovým odstředěním homogenátu při 39800 x g. Vzniklé pelety se pak resuspendují ve stejném pufru a postup odstředění a resuspendace se opakuje ještě třikrát, aby se membrány promyly. Mezi druhým a
194 třetím promýváním se resuspendované membrány inkubují 10 minut při 37 °C aby se usnadnilo odstranění endogenních ligandů. Nakonec se pelety resuspendují v 67 mM tris-HCl, pH 7,4 na koncentraci 2 mg mokré hmotnosti původní tkáně/200 μΐ. Tento homogenát se uchovává zmrazený (-70 °C) až do dne stanovení vazby. Každá zkumavka pro stanovení vazby má konečný objem 800 μΐ a obsahuje následující složky : tris-HCl (50 mM), pargylin (10 μΜ), CaCL2 (3 mM), [3H]8-OH-DPAT (1,0 nM), vhodně zředěné léčivo zahrnuté v pokusu, a resuspenzi membrán ekvivalentní 2 mg vlhké hmotnosti původní tkáně při konečném pH 7,4. Zkumavky pro stanovení se inkubují bud 10 minut nebo 15 minut při 37 °C a obsahy se pak rychle zfiltrují přes filtry GF/B (předem zpracované s 0,5% polyethyleniminu) načež se promyjí čtyřmi jednomi1 i 1 itrovými podíly ledově chladného pufru. Radioaktivita zachycená filtry se kvantifikuje kapalinovou scintilační spektrometrií a specifická vazba [ 3H]8-OH-DPAT na 5-HTi a místa se definuje jako rozdíl vazby [3H]8-OH-DPAT za přítomnosti a za absence 10 μΜ 5-HT.
Hodnoty ICso t.j. koncentrace potřebné k 50% inhibici vazby, se stanoví z 12-ti bodových kompetičních křivek za použití nelineární regrese (SYSTAT,SYSTAT, lne., Evanston, II).
Další stanovení vazby některých uvedených sloučenin se provede postupem stanovení za použití klonované buněčné linie která exprimuje receptor serotoninu 1a, místo membrán hipokampu. Tyto klonované buněčné linie popisují Fargin a sp., J.B i o.Chem., 264, 14848-14852 (1989), Aune a sp., J.Immunology,151, 1175-1183 ( 1993), a Raymond a sp., Naunyn-Schrniedeberg's Arch.Pharmaco1.,
346, 127-137 (1992). Výsledky ze stanovení pomocí buněčné linie jsou v podstatě shodné s výsledky stanovení na membránách hippokampu.
Účinnost sloučenin vzorců XI a XIII v inhibici zpětného • * · · · ·
195 • · » « k ' a a vychytávání serotoninu se stanoví stanovením vazby s paroxetinem, jehož výhodnost uvádí Wong a sp., Neuropsychopharmacology, 8, 23-33 (1993). Synaptosomalní preparáty z mozkové kůry krys se připraví z mozků krys Sprague-Dawley 100-150 g, které se usmrtí dekapitací. Mozková kůra se zhomogenizuje v 9 objemech media obsahujícího 0,32 M sacharosy a 20 μΜ glukosy. Preparáty se po odstředění resuspendují homogenizaci v 50 objemech chladného reakčního media (50 pin chloridu sodného, 50 pM chloridu draselného, pH 7,4) a odstředují se 10 minut při 50,000 g. Tento proces se opakuje dvakrát s 10-ti minutovou inkubací při 37 °C mezi druhým a třetím promýváním. Získané pelety se uchovávají při -70 °C až do použití. Vazba 3H-paroxetinu na vazebná místa 5-HT se provede ve 2 ml reakčního media obsahující příslušnou koncentraci léčiva, 0,1 nM 3H-paroxetinu, a membránu mozkové kůry (50 pg proteinu/zkumavku). Vzorky se inkubují 30 minut při 37 °C; ke stanovení nespecifické vazby 3H-paroxetinu se použijí vzorky obsahijící 1 pM fluoxetinu. Po inkubaci se obsah zkumavek zfiltruje přes filtry Whatman GF/B, které se jednu hodinu před použitím namočí do 0,05% polyethy1eniminu, za použití zařízení pro sklízení buněk, přídavkem asi 4 ml chladného tris-pufru (pH 7,4), nasátím a ještě trojnásobným promytím zkumavek. Filtry se pak umístí do scinti 1ačních lahviček obsahujících 10 ml scintilační tekutiny a kapalinovou scintilační spektrofotometrií se změří radioaktivita.
Výsledky zkoušek reprezentatitvních sloučenin vzorců XI a XIII výše uvedeným způsobem ukazují značnou účinnost zpětného vychytávání v mnoha případech v nízkém rozmezí hodnot nM.
V této přihlášce je osoba nebo zvíře určené k ošetření označováno jako subjekt a je nutné chápat, že nejvýhodnějším subjektem je člověk. Nicméně je nutné poznamenat, že studie nežádoucích stavů centrálního nervového systému u jiných
196 živočichů než je člověk jsou v začátcích a že určité formy léčby se teprve uvádějí do praxe. Například fluoxetin a snad i jiné inhibitory zpětného vychytávání serotoninu se používají u skupiny zvířat jakou jsou psi pro léčbu poruch chování a podobně. Podle toho se předpokládá u živočichů jiných než je člověk i použití sloučenin podle vynálezu. Je však třeba si uvědomit, že rozmezí dávek pro tyto jiné živočichy bude samozřejmě zcela odlišné od dávek podávaných lidem, a že rozmezí dávek uvedených níže v odstavci týkajícím se odvykání tabáku je nutné dávky rekalkulovat Například malý pes má velikost pouze asi 1/10 obvyklé velikosti člověka a je proto nutné použít mnohem menší dávku. Stanovení účinné dávky pro určitého živočicha jiného než člověka se provede stejným způsobem jaký je popsán níže pro člověka, a veterinární lékaři mají v těchto stanoveních zkušenost.
Aktivita uvedených sloučenin na receptoru serotoninu 1a poskytuje způsob ovlivnění receptoru serotoninu 1a, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny vzorce XII subjektu vyžadujícímu tento způsob léčby. Důvody pro nutnost ovlivnění receptoru 1a budou podrobněji popsány níže, ale ve všech případech je účinek na receptor serotoninu vyvolán účinností těchto sloučenin působících antagonisticky nebo částečně agonisticky na tomto receptoru. Subjektem vyžadujícím modifikaci funkce 5HT-1a receptoru je subjekt mající jeden nebo více specifických stavů a problémů které budou dále popsány, nebo stavu nebo problému dosud nespojovaného s nerovnováhou nebo špatnou funkcí receptoru 5HT-1a, protože výzkum centrálního nervového systému v současné době stále pokračuje v mnoha oblastech a stále se objevují nové vztahy mezi receptory a terapeutickými požadavky. Ve všech případech se však jedná o schopnost uvedených sloučenin ovlivňovat receptor serotoninu 1a který vyvolá jejich fyziologické nebo terapeutické účinky.
• · · ·
197
Účinné množství sloučeniny pro ovlivnění receptoru serotoninu 1a je množství sloučeniny poskytující požadovaný účinek u subjektu s danou diagnosou nebo léčbou. Dávka se stanoví individuálně a lékaři mají zkušenosti ve volbě účinných dávek léčiv na základě nálezu u subjektu. Účinná dávka uvedených sloučenin je diskutována podrobněji níže pro případ léčby abstinenčních příznaků při odvykání tabáku, a tento rozbor je aplikovatelný i pro stanovení účinné dávky všech způsobů léčby.
Dále, aktivita sloučenin vzorce XIII v inhibicí zpětného vychytávání serotoninu poskytuje způsob inhibice zpětného vychytávání serotoninu, který zahrnuje podání účinné dávky sloučeniny uvedeného vzorce subjektu vyžadujícímu tento způsob léčby. V současné době je známo, že aplikace léčiv inhibujících zpětné vychytávání serotoninu vede k mnoha prospěšným fyziologickým a terapeutickým efektům. Léčba deprese skupinou léčiv, z nichž nejvýznamnější je fluoxetin, se snad stala největším objevem v medicíně v uplynulém desetiletí. Mnoho dalších způsobů léčby prováděných podáváním sloučenin vzorce XIII bude podrobněji uvedeno níže. účinné množství sloučeniny pro inhibicí zpětného vychytávání serotoninu, nebo pro specifický terapeutický postup závislý na inhibicí zpětného vychytávání serotoninu, se opět stanoví způsobem popsaným níže pod záhlavím týkajícím se odvykání tabáku.
Jedinečná kombinace aktivity na receptoru 1a a inhibice zpětného vychytávání serotoninu, kterou mají sloučeniny vzorce XIII, umožňuje poskytnout danému subjektu jediným podáváním sloučeniny tohoto vzorce oba fyziologické účinky. Jak je diskutováno v sekci, týkající se dosavadního stavu techniky této přihlášky, hodnota kombinace těchto dvou účinků se diskutuje v literatuře, a předpokládá se, že uvedené sloučeniny jsou první, které poskytují oba fyziologické účinky v jednom léčivu. Současně
198 • · · · · · • · · ·· 4 » · 4 » · · • · · · ···· · se také předpokládá, že podáním sloučeniny podle vzorce XII se získají fyziologické a terapeutické způsoby léčby, obdobné způsobům používajícím současně známé inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, ale se zvýšenou účinností a rychlejším nástupem účinku. Samozřejmě však, všechny fyziologické a terapeutické způsoby, poskytnuté sloučeninami ovlivňujícími receptor serotoninu 1a jsou rovněž poskytnuty sloučeninami vzorce XIII. Je třeba si všimnout, že sloučeniny vzorce XIII jsou zahrnuty v rozsahu sloučenin aktivních na receptoru 5HT-1a vzorce XII.
Aktivita sloučenin podle vzorce XIII na receptoru 5HT-1a a jejich inhibice zpětného vychytávání serotoninu mají srovnatelnou potenci, takže jedna účinná dávka je účinná pro oba účely.
Další diskuze specifických terapeutických způsobů zprostředkovaných dvojí aktivitou sloučenin podle vzorce XIII a choroby a stavy, které lze výhodně léčit těmito sloučeninami jsou uvedeny níže.
Je dobře známo, že chronické podávání tabáku vede k jeho toleranci a nakonec k závislosti. Užívání tabáku se nesmírně rozšířilo ve všech zemích, přes dobře známé nežádoucí účinky užívání všech forem tabáku. Je tedy zřejmé, že užívání tabáku je nesmírně návykové a vedoucí k závislosti, že jeho požívání poskytuje uživateli příjemné pocity a že uživatel si může být plně vědom drastických dlouhodobých chorobných stavů v důsledku jeho požívání.
Spíše až v současné době se vede intenzivní kampaň proti požívání tabáku a běžně je známo, že přestat kouřit je spojeno s mnoha nepříjemnými abstinenčními příznaky, které zahrnují ·· ····
199 podrážděnost, úzkost, neklid, nedostatek soustředění, závratě, nespavost, tremor, zvýšený pocit hladu přibývání na váze a samozřejmě chuť na tabák.
V současnosti je pravděpodobně nejpoužívanější terapií přispívající k ukončení požívání tabáku substituce nikotinem, a to aplikací žvýkací gumy obsahující nikotin nebo transdermální náplasti obsahující nikotin. Rovněž je však obecně známo, že bez psychologické léčby a cvičení je substituce nikotinem méně účinná.
Předložený způsob prevence nebo mírnění příznaků vyvolaných přerušením nebo částečným omezením požívání tabáku nebo nikotinu tedy zahrnuje výše diskutovaný způsob ovlivnění receptoru serotoninu 1a, kde léčebný postup zahrnuje podání účinné dávky jedné z látek působících na receptor serotoninu 1a vzorce XII danému subjektu. Způsob podle vynálezu je v širokém měřítku prospěšný podpořit osoby, které chtějí přerušit nebo snížit svoje požívání tabáku. Nejběžnější formou požívání tabáku je kouření, nejběžněji kouření cigaret. Vynález však také pomáhá přispět k přerušení návyku všech typů kouření tabáku, rovněž jako šňupání tabáku, žvýkání tabáku atd. Předložený způsob je také vhodný pro osoby nahrazující nebo částečně nahrazující požívání tabáku substituční terapií nikotinem. Dané subjekty lze takto podpořit ve snížení nebo úplné eliminaci jejich závislosti na nikotinu ve všech formách.
Zvláště prospěšné při terapii sloučeninami podle vynálezu je eliminace hmotnostního přírůstku, který často vyplývá ze snížení nebo přerušení požívání tabáku nebo nikotinu.
Je třeba si uvědomit, že tento vynález je vhodný pro prevenci nebo mírnění abstinenčních příznaků postihujících
200
Β ΒΒΒ ΒΒΒ ·· subjekty pokoušejících se ο eliminaci nebo redukci jejich požívání tabáku nebo nikotinu. Běžné abstinenční příznaky těchto osob zahrnují přinejmenším podrážděnost, úzkost, neklid, nedostatek soustředění, nespavost, nervový tremor, zvýšený pocit hladu a přibývání na hmotnosti, závrať a chuť na tabák. Prevence nebo mírnění těchto příznaků, jestliže jsou vyvolány nebo se objevují v souvislosti s přerušením nebo omezením požívání tabáku nebo nikotinu daného subjektu je požadovaným výsledkem tohoto vynálezu a jeho důležitým aspektem.
Vynález se realizuje podáním účinné dávky sloučeniny podle vzorce XII subjektu který požaduje snížit nebo ukončit požívání tabáku nebo nikotinu.
Účinná dávka sloučeniny určené k aplikaci je obecně od asi 1 do asi 100 mg/den; jako obvykle, denní dávku lze podat v jedné dávce nebo v několika dávkách v závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Výhodnější rozmezí dávek je od asi 5 do asi 100 mg/den; další rozmezí dávek, která mohou být za určitých okolností výhodná jsou od asi 10 do asi 50 mg/den; od asi 5 do asi 50 mg/den; od asi 10 do asi 25 mg/den; a zvláště výhodné rozmezí je od asi 20 do asi 25 mg/den. Je třeba si uvědomit, že účinnou dávku pro daný subjekt vždy stanoví ošetřující lékař, a že tato dávka se modifikuje na základě velikosti subjektu, jeho štíhlosti nebo tlouštky, parametrech zvolené konkrétní sloučeniny, intenzity návyku daného subjektu na tabák, intenzity abstinenčních příznaků, a psychologických faktorů které mohou ovlivnit fyziologické odezvy subjektu, účinná dávka je tedy dávka potřebná k prevenci nebo mírnění abstinenčních příznaků daného subjektu při vysazení nebo částečném vysazení během léčby.
Účinek sloučenin při mírnění abstinenčních příznaků při vysazení nikotinu se hodnotí na krysách sluchovým šokovým testem • ·
0 0 0
201
Μ který se provede následujícím způsobem.
Provedení studií s vysazením nikotinu.
Zvířata: Samci krys Long Evans se umístí jednotlivě do řízeného prostředí s 12 hodinovým cyklem světlo-tma s volným přístupem k potravě (Purina Rodent Chow) a vodě. Všechny pokusné skupiny obsahují 8-10 krys.
Chronická aplikace nikotinu: Krysy se anestezují halothanem a subkutánně se implantují osmotické minipumpy Alzet (Alza Corporation, Palo Alto, CA, Model 2ML2). Ve fyziologickém solném roztoku se rozpustí ditartrat nikotinu. Pumpy se naplní bud ditartratem nikotinu (6 mg/kg báze/den) nebo'fyziologickým roztokem. Dvanáct dní po implantaci pump se krysy anestezují halothanem a pumpy se vyjmou.
Odezvy na sluchový šok: Senzorické motorické reakce [odezvy na sluchový šok (amplituda píku Vmax)] jednotlivých krys se zaznamenají pomocí šokových komor San Diego Instruments (San Diego, CA). Šokový program zahrnuje 5 minutovou adaptační periodu s hladinou pozadí hluku 70+3 dBA bezprostředně následovanou 25 vstupy sluchových stimulů (hluk 120±2 dBA, trvání 50 ms) v intervalech 8 sekund. Amplitudy píků šoků se pak zprůměrují pro všech 25 vstupů stimulů v každé sérii. Odezvy na sluchový šok se hodnotí denně v 24 hodinových intervalech 1-4 den po vysazení nikotinu. U reprezentativních sloučenin bylo zjištěno, že zeslabují šokové odezvy při vysazení nikotinu při velmi nízkých účinných dávkách.
Další aplikací sloučenin vzorce XII je jejich použití v kombinaci s inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu k potenciaci účinku těchto léčiv zvýšením dostupnosti serotoninu a
202 rovněž norepinefrinu a dopaminu v mozku subjektů kterým je tato kombinace podávána. Typické a vhodné inhibitory zpětného vychytávání (SRI) jsou fluoxetin, duloxetin, venlafaxin, sertralin, milnacipran, citalopram, fluvoxamin, a paroxetin.
Podle tohoto, tento vynález poskytuje způsob potenciace účinku inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu, zejména inhibitoru ze skupiny zahrnující fluoxetin, duloxetin, venlafaxin, milnacipran, sertralin, citalopram, fluvoxamin, a paroxetin, zvyšováním dostupnosti serotoninu, norepinefřinu a dopaminu v mozku, kde tento způsob zahrnuje podání uvedeného inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu v kombinaci s předloženým způsobem ovlivnění receptoru serotoninu 1a. Vynález rovněž poskytuje farmaceutické přípravky které obsahují inhibitor zpětného vychytávání serotoninu v kombinaci se sloučeninou vzorce I, a způsob léčby patologických stavů vyvolaných nebo závislých na snížené dostupnosti serotoninu, dopaminu nebo norepinefřinu, kde tento způsob zahrnuje aplikaci stejné adjuvantní terapie subjektu vyžadujícímu tento způsob léčby.
Je třeba chápat, že je výhodné provést uvedenou kombinaci tohoto aspektu vynálezu se sloučeninami podle vzorce XII které jsou mimo rozsah vzorce XIII, protože sloučeniny podle vzorce XIII jasně poskytují již jednotlivé prospěšné účinky této uvedené kombinace. Nicméně je samozřejmě možné podání sloučeniny podle vzorce XIII, jako speciální případ této kombinace, v kombinaci s konvenčním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu s cílem dosažení ještě vyšší potenciace inhibice zpětného vychytávání serotoninu.
Fluoxetin, N-methy1-3-(p-tri fluormethy1fenoxy)-3-f eny1propylamin, se na trhu vyskytuje ve formě hydrochloridové soli a jako racemická směs jeho dvou enantiomerů. V U.S.patentu 4,314,081 je o této sloučenině jasná reference. Robertsona sp.,
203
J.Med.Chem.31. 1412 (1988) uvádějí separaci R a S enantiomerů fluoxetinu a zpráce vyplývá, že jejich aktivita jako inhibitorů zpětného vychytáváni serotoninu je podobná. V tomto dokumentu výraz fluoxetin znamená jakoukoli adiční sůl s kyselinou nebo volnou bázi a zahrnuje bud racemickou směs nebo některý z enantiomerů R a S.
Duloxetin, N-methy1-3-(1-naf talenyloxy)-3-(2-thi enyl)propanamin se obvykle používá ve formě hydrochloridové soli a jako (+) enantiomer. Poprvé je uváděn v U.S.patentu 4,956,388 kde je uvedena jeho vysoká účinnost. Výraz duloxetin uváděný v tomto popise se týká jakékoli adiční soli s kyselinou nebo volné baze molekuly.
Venlafaxin je znám z literatury, a způsoby jeho syntézy a jeho aktivita v inhibici příjmu serotoninu a norepinefřinu jsou uvedeny v U.S.patentu 4,761,501. V tomto patentu je venlafaxin identifikován jako sloučenina A.
Milnacipran (N,N-diethyl-2-aminomethyl-l-fenylcyklopropankarboxamid) je uveden v U.S.patentu 4,478,836, kde v příkladu 4 je uvedena jeho příprava. Uvedený patent popisuje tyto sloučeniny jako antidepresiva. Moret a sp., Neuropharmaco1ogy 24. 1211-19 (1985) uvádějí jeho farmakologické aktivity.
Citalopram, l-[3-(dimethylamino)-propyl]-l-(4-fluorfenyl)1 ,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitri 1 je uveden v U.S.patentu 4,136,193 jako inhibitor zpětného vychytávání serotoninu. Jeho farmakologie je uvedena v práci Christensena a sp.,
Eur.J.Pharmaco 1.41, 153 (1997) a údaje o jeho klinické účinnosti při depresích lze nalézt v pracech Dufoura a sp., Int.Clin.
Psychofarmaco1.2, 225 (1987) a Timmermana a sp., ibid., 239.
204 • · • · • · • · · · • · · · · • · · · • ··· ·· ·
Fluvoxamin, 5-methoxy-l-[4-(trifluormethyl)fenyl]-lpentanon-O-(2-aminoethy1)-oxim je uveden v U.S.patentu 4,085,225. Vědecké publikace o tomto léčivu zahrnují práce Claassena a sp., Brit.J.Pharmaco1.60, 505 (1977); De Wildeho a sp., J.Affective Di sord.4. 249, ( 1982); a Benfielda a sp., Drugs 32, 313 (1986).
Sertralin, 1-(3,4,-dichlorfeny1)-4-methylaminotetralin je uveden v U.S.patentu 4,536,518.
····
205
Paroxetin, trans-(-)-3-[(l,3-benzodioxol-5-yloxy)methyl]~
4-(4-fluorfenyl)piperidin, je možno nalézt v US patentech 3912 a 4007196. Informace o léčivé aktivitě jsou v pracech Lassena, Eur.J.Pharmaco1. 47. 351 (1978); Hassana a spol.,
Brit.J.Clin.Pharmacol. 19. 705 (1985); Laursen a spol., Acta Psychiat. Scand. 71. 249 (1985) a Battegaye a spol., Neuropsychobiology 13, 31 (1985).
Všechny US patenty, které byly zmíněny výše v souvislosti se sloučeninami použitými v předloženém vynálezu jsou zde zahrnuty jako odkazy.
Obecně, kombinace a metody léčení používající fluoxetin nebo duloxetin jako SRI jsou preferovány.
Odborníkovi bude zřejmé, že všechny sloučeniny použité v předloženém vynálezu jsou schopny tvorby solí a že solné formy farmaka jsou běžně používány, často proto, že jsou snadněji krystalovatelné a je možno je snadněji čistit než volné báze. Ve všech případech použití farmak popsaných výše jako solí je součástí popisu a často je preferováno a farmaceuticky přijatelné sole všech sloučenin spadají do jejich názvu.
Dávky léčiv použité v předložené kombinaci musí, v konečné analýze, být stanoveny lékařem podle případu za použití znalostí léčiv, vlastností léčiv v kombinaci jak byly stanoveny klinickými pokusy a charakteristikami subjektu, zahrnujícími choroby jiné, než pro které lékař subjekt léčí. Obecně zde mohou bý a budou naznačeny dávky a preferované dávky pro člověka. Návod pro použití dávek pro některá léčiva bude nejprve uveden odděleně; za účelem vytvoření návodu pro jakoukoliv požadovanou kombinaci by měly být voleny návody pro každou ze složek léčiva.
206
Fluoxetin: od asi 1 do asi 80 mg, jednou/den; výhodně od asi 10 do asi 40 mg jednou/den; výhodně pro bulimii a obsesi-nutkavou chorobu, od asi 20 do asi 80 mg j ednou/den;
Duloxetin: od asi 1 do asi 30 mg jednou/den; výhodně od asi 5 do asi 20 mg jednou/den;
Venlafaxin: od asi 10 do asi 150 mg jednou-třikrát/den; výhodně od asi 25 do asi 125 mg třikrát/den;
Milnacipran: od asi 10 do asi 100 mg jednou-dvakrát/den ; výhodně od asi 25 do asi 50 mg dvakrát/den;
Citalopram: od asi 5 do asi 50 mg jednou/den; výhodně od asi 10 do asi 30 mg jednou/den;
Fluvoxamin: od asi 20 do asi 500 mg jednou/den; výhodně od asi 50 do asi 300 mg jednou/den;
Paroxetin: od asi 5 do asi 100 mg jednou/den; výhodně od asi 50 do asi 300 mg jednou/den.
Obecněji vyjádřeno, je možno vytvořit kombinaci podle předloženého vynálezu volbou dávky RI podle výše uvedeného návodu a volbou dávky sloučeniny vzorce XII v rozmezích uvedených výše.
Přídavná terapie podle předloženého vynálezu se provádí podáním SRI spolu se sloučeninou vzorce XII jakýmkoliv způsobem, který poskytne účinné hladiny vou sloučenin v těle současně. Všechny ze zahrnutých sloučenin jsou orálně využitelné a jsou normálně podávány orálně a tak je preferováno orální podání přídavné kombinace. Mohou být podávány společně, v jedné dávkové formě, nebo mohou být podávány odděleně.
Orální podání však není jediným způsobem podání nebo dokonce pouze jediným způsobem podání. Například může být
207
velmi žádoucí transdermální podání pro subjekty,, které jsou zapomětlivé nebo nedůtklivé k orálnímu podání léčiva. Jedno z léčiv může být podáno jedním způsobem, jako orálně, a druhé může být podáno transdermálním, perkutánním, intravenózním, intramuskulárním, intranasálním nebo intrarektálním způsobem, podle konkrétních okolností. Způsob podání se může jakýmkoliv způsobem měnit, omezen je fyzikálními vlastnostmi léčiva a přijatelností subjektem a pečovatelem.
Je však zvláště výhodn, aby přídavná kombinace byla podávána jako jediná farmaceutická kompozice a tak jsou farmaceutické kompozice, obsahující jak SRI tak sloučeninu vzorce XII důležitými provedeními předloženého vynálezu.
Takové kompozice mohou mít jakoukoliv fyzickou formu, která je farmaceuticky přijatelná, ale zvláště výhodné jsou orálně použitelné farmaceutické kompozice. Takové přídavné farmaceutické kompozice obsahují účinné množství každé ze sloučenin, kde se účinné množství vztahuje k denní dávce podávaných sloučenin. Každá přídavná dávková jednotka může obsahovat denní dávky obou sloučenin nebo může obsahovat část denních dávek, jako je třetina dávek. Alternativně může každá dávková jednotka obsahovat celou dávku jedné ze sloučenin a část dávky další sloučeniny. V takovém případě by subjekt měl denně přijmout jednu z kombinačních dávkových jednotek a jednu nebo více jednotek, obsahujících pouze další sloučeninu. Množství každého léčiva obsažené v každé dávkové jednotce závisí na identitě léčiva zvoleného pro terapii a jiných faktorech jako je indikace, pro kterou je přídavná terapie podávána.
Jak je uvedeno výše, přínosem přídavné terapie je její schopnost posílit zvýšení v dostupnosti serotoninu, norepinefrinu a dopaminu vyvolanou SRI sloučeninami, což vede • · • · · · · ·
208 • · • · · · · · ···· Φ········ ·· ♦······ β· « ···· ··· ··· ··· ·· · ke zlepšené aktivitě v léčbě různých stavů, které jsou zde posány podrobněji dále. Zvýšení dostupnosti serotoninu je zvláště důležité a je preferovaným aspektem vynálezu. Dále vynález poskytuje rychlejší nástup působení než je obvykle poskytnut při léčení samotným SRI.
Terapeutické aplikace metod léčení popsané výše, zahrnují kombinované podání inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu a sloučeniny vzorce XII a způsob, zahrnující podání sloučeniny vzorce XIII, jsou v podstatě stejné, protože účinkem obou metod je potencovat působení inhibice zpětného vychytávání serotoninu. V souladu s tím budou v následující části diskutovány specifické metody léčení a stavy a choroby, které se léčí oběma metodami.
Preferované patologické stavy léčené předloženými metodami léčby zahrnují depresi, bulimii, obsesi-nutkavou poruchu a obezitu. Jiný preferovaný stav specifičtější pro kombinace, zahrnující výhodně duloxetin, ale také venlafaxin a milnacipran, je urinární inkontinence.
Deprese ve svých mnoha variacích se v poslední době stala mnohem viditelnější u veřejnosti, než tomu bylo dříve. Je nyní hodnocena jako extrémně nebezpečné onemocnění, postihující překvapivě velkou část lidské populace. Sebevražda je nejextrémnějším symptomem deprese, ale miliony lidí, které nejsou tak drasticky postiženy, žijí nešťastně a částečně nebo zcela neužitečně a jejich rodiny jsou rovněž tímto postiženy. Zavedení fluoxetinu bylo průlomem do léčby deprese a deprese jsou nyní mnohem pravděpodobněji diagnosti kovatelné a léčené než tomu bylo pouze o dekádu nazpět. Duloxetin je v klinických zkouškách pro léčení deprese a je pravděpodobné, že bude léčivem dostupným na trhu pro tento účel.
Deprese je často spojena s jinými chorobami a stavy nebo vyvolána takovými jinými stavy. Například je spojena s Parkinsonovou chorobou; s HIV; s Alzheimerovou chorobou; a se zneužitím anabolických steroidů. Deprese může být také spojena se zneužitím jakékoliv substance nebo může být spojena s problémy s chováním vzniklými z nebo kombinovanými s poškozeními hlavy, mentální retardací nebo mrtvicí. DEprese ve všech svých variantách je preferovaným cílem léčení předloženou přídavnou terapeutickou metodou a kompozicemi.
Obsese-nutkavá porucha se objevuje v mnoha různých stupních a symptomech, obecně je spojena s drážděním nekontrolovatelným usilováním o provedení zbytečnjé^ ri tuální ch aktů. Akty vzdělání, pořádku, čištění a podobně, mimo jakoukoliv racionální potřebu nebo rozum, jsou charakteristikami této choroby. Postižený subjekt může být neschopen cokoliv dělat ale provádí rituály vynucené chorobou, Fluoxetin je zaveden ve Spojených státech a jiných zemích pro léčbu obsese-nutkavé poruchy a byl shledán jako účinný.
Obezita je častým stavem v americké populaci. Bylo zjištěno, že fluoxetin bude schopen umožnit obéznímu subjektu ztrátu hmotnosti s výsleným přínosem pro oběhový a srdeční stav jakož i obecný stav a energii.
Urinární inkontinence je obecně klasifikována jako stressová nebo naléhavá ikontinence v závislosti na tom, zda její původ je v neschopnosti sphincter svalů udržet kontrolu nebo v nadměrné aktivitě měchýřových svalů. Duloxetin kontroluje oba typy inkontinence nebo oba typy najednou a je tak důležitý pro mnoho těch, kteří jsou postiženi touto komplikující a diskvalifikující poruchou.
210 ·· ··*·
Předložené metody léčení jsou vhodné pro léčení mnoha jiných chorob, poruch a stavů jako jsou ty, které jsou uvedeny dále. V mnoha případech jsou zde uvedené choroby klasifikovány v International Classificati on of Diseases. 9. vydání (ICD) nebo v Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 3.revidovaná verze, publikovaná American Psychiatrie
Association (DSM). V takových případech jsou kodová čísla ICD nebo DSM uvedená dále doporučována pro pohodlí čtenáře.
deprese, ICD 296.2 & 296.3, DSM 296, 294.80, 293.81,
293.82, 293.83, 310.10, 318.00, 317.00 migréna bolest, zejména neuropatická bolest bulimie, ICD 307.51, DSM 307.51 premenstruační syndrom nebo pozdně luteální syndrom, DSM
307.90 alkoholismus, ICD 305.0, DSM 305.00 & 303.90 požívání tabáku, ICD 305.1, DSM 305.10 & 292.0 panické chování, ICD 300.01, DSM 300.01 & 300.21 úzkostné stavy, ICD 300.02, DSM 300.00 posttraumat ický stres, DSM 309.89 ztráta paměti, DSM 294.00 stařecká demence, ICD 290 sociální fóbie, ICD 300.23, DSM 300.23 hyperaktivitni deficit pozornosti, ICD 314.0 rozkladné poruchy chování, ICD 312 poruchy sebeovládání, ICD 312, DSM 312.39 & 312.34 hraniční duševní poruchy, ICD 301.83, DSM 301.83 chronický únavový syndrom předčasná ejakulace, DSM 302.75 problémy s erekcí, DSM 302.72 anorexia nervosa, ICD 307.1, DSM 307.10 poruchy spánku, ICD 307.4 aut i smus
211 mut i sinus trichoti1lomanie
Dále jsou sloučeniny vzorce XUU zvláště vhodné pro zmírnění syptomů při ukončení kouření nebo odebrání nikotinu, jsou-li podávány v kombinaci s inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu. SRI používané v této léčebné metodě a metody podání a formulace, jsou popsány výše. Použití předložených sloučenin se SRI u subjektů, které ukončily používání tabáku nebo nikotinu poskytuje překvapivě kompletní zmíznění symptomů obvyklých bolestí a poškození u takových subjektů, zahrnujících nervozitu, podrážděnost, touhu po obehraném, nadměrnou chuť k jídlu, úzkost, depresi v mnoha formách, neschopnost se soustředit a podobně. Tak je zvláště cenná kontrola nebo odstranění hmotnosstního přírůstku u subjektu po té, co mu bylo odebráno nebo redukováno použití tabáku nebo nikotinu a je preferováno použití předložené sloučeniny v kombinaci s SRI.
Sloučeniny vzorce XII jsou použitelné pro jiné důležité terapeutické účely, jakož i v kombinaci s SRI a v případech odebrání nikotinu nebo přestání kouření. Zejména jsou sloučeniny cenné pro vazbu, blokování nebo modulaci serotonin 1a receptoru a pro léčení nebo profylaxi stavů způsobených nebo ovlivněných špatnou funkcí tohoto receptoru. Konkrétně jsou sloučeniny vhodné pro antagonismus serotonin 1a receptoru a v souladu s tím jsou použitelné pro léčbu nebo prevenci stavů způsobených nebo ovlivněných nadměrnou aktivitou tohoto receptoru.
Ještě konkrétněji jsou sloučeniny použitelné při léčení úzkosti, deprese, hypertenze, kognitivních poruch, psychóz, poruch spánku, poruch gastrické motility, sexuální dysfunkce, • · • · · · ·
• · 9 9··
212
mozkového trauma, ztráty paměti, poruch chuti k jídlu a obezity, abusu substance, obsese-kompulz ivní choroby, panické poruchy a migrény.
úzkost a její častý společník, panická porucha, je třeba zvláště zmínit v souvislosti s předloženými sloučeninami. Subjekt je pečlivě vyhodnocen podle Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, publikováno American Psychiatrie Association, kde je úzkost klasifikována jako kategorie 300.02. Další poruchou, kterou je třeba zdůraznit, je deprese a skupina poruch spojených s depresí, které jsou diskutovány výše v diskusi o přídavné terapii se SRI.
Jedinečná kombinace farmakologických vlastností vykazovaných sloučeninami vzorce XIII umožňuje, aby tyto sloučeniny byly použity v metodě současné léčby úzkosti a deprese. Podíl úzkosti u kombinovaného syndromu se očekává jako atakovatelný vlastnostmi sloučenin působícími na 5HT-1a receptor a podíl deprese na stavu se považuje za ten, na nějž působí vlastnost inhibice zpětného vychytávání serotoninu. Podáníúčinného množství jak je diskutováno výše, sloučeniny vzorce XIII tak bude poskytovat léčení kombinovaného stavu.
Je obvyklé formulovat farmaka pro podání, pro poskytnutí kontroly dávky a stability produktu při dopravě a skladování a na sloučeniny vzorce I jsou plně aplikovatelné obvyklé metody formulace. Takové kompozice, obsahující alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič jsou cenné a nové, pro přítomnost sloučenin vzorce I v nich. I když farmaceutickým chemikům jsou známy mnohé účinné způsoby jak formulovat farmaka, jakou technologii aplikovat na předložené sloučeniny, pro pohodlí čtenáře bude dále uvedena určitá diskuse o tomto subj ektu.
13 • · » <
t « • ·
Mohou být použity obvyklé metody formulace používané ve farmacii a obvyklé typy kompozic, zahrnující tablety, žvýkací tablety, kapsle, roztoky, parenterální roztoky, intranasální spreje nebo prášky, trocheje, čípky, transdermální náplasti a suspenze. Obecně, kompozice, obsahují od asi 0,5 % do asi 50 % sloučeniny celkem, v závislosti na požadované dávce a typu použité kompozice. Množství sloučeniny je nicméně nejlépe definováno jako účinné množství, což je množství každé sloučeniny, které poskytuje požadovanou dávku subjketu v případě potřeby takového léčení. Aktivita sloučenin nezávisí na charakteru kompozice, takže kompozice jsou voleny a formulovány pouze podle pohodlí a ekonomických hledisek. Jakákoliv sloučenina může být formulována do jakékoliv požadované formy kompozice. Dále je uvedena diskuse o různých kompozicích s následujícími typickými formulacemi.
Kapsle se připraví smísením sloučeniny se vhodným ředidlem a naplnění vhodného množství směsi do kapslí. Obvyklá ředidla zahrnují inertní práškované substance jako je škrob mnoha typů, práškovaná celulóza, zejména krystalická a mikrokrysta 1 ická celulóza, cukry jako je fruktoza, mannitol a sacharoza, zrna mouky a podobné jedlé prášky.
Tablety se připraví přímým lisováním, mokrou nebo suchou granulací. Jejich složení obvykle zahrnuje ředidla, pojivá lubrikanty a dezintegrátory jakož i sloučeninu. Typická ředidla zahrnují, například, různé typy škrobů, laktozu, mannitol, kaolin, fosforečnan nebo síran vápenatý, anorganické sole jako je chlorid sodný a práškovaného cukru. Jsou také použitelné práškované deriváty celulózy. Typická tabletová pojivá jsou složky jako je škrob, želatina a cukry jako je 1aktoza, fruktoza, glukóza a podobně. Vhodné jsou také přírodní a syntetické gumy, zahrnující akacii, algináty, • · · ·
14 • · · · · · • ·
• · » « » i • · methy1ce1u1ozu, po 1yv iny1pyrro1 i don a podobně. Jako pojivá mohou rovněž sloužit po 1yethy1eng1yko1, ethy1ce1u1oza a vosky.
Lubrikant je nezbytný v tabletové formulaci pro zabránění tomu, aby se v raznici slepila tableta a razidlo. Lubrikant je zvolen z kluzných pevných látek jako je talek, stearát horečnatý a vápenatý, kyselina stearová a hydrogenované rostli nné oleje.
Tabletové dezintegrátory jsou složky, které botnajί, jsou-li smočeny, až do rozrušení tablety a uvolňují sloučeninu. Zahrnují škroby, hlinky, celulózy, alginy a gumy. Konkrétněji mohou například být použity kukuřičné a bramborové škroby, methy1ce1uloza, agar, bentonit, dřevná celulóza, práškované přírodní houby, kat iontovýměnné pryskyřice, kyselina alginová, guarová guma, citrusová břečka a karboxymethylceluloza, jakož i 1 aury 1 sulfonát sodný.
Enterické formulace se často používají pro chránění účinné složky před silně kyselými obsahy žaludku. Takové formulace se vytvoří potažením pevné dávkové formy filmem polymeru, který je nerozpustný v kyselých prostředích a rozpustný v bázických prostředích. Příklady filmů jsou acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulozy a acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulozy.
Tablety jsou často potaženy cukrem jako příchutí a utěsňovad1em, nebo filmotvornými chránícími činidly pro modifikaci disolučních vlastností tablety. Sloučeniny mohou být také formulovány jako žvýkací tablety za použití velkých množství substancí příjemné chuti jako je mannitol ve formulaci, jak je tomu nyní ustavené praxi. Formulace podobné « · · ·
215 • ·
• · » okamžitě se rozpouštějící tabletě jsou nyní také často používány pro umožnění, aby subjekt spotřeboval dávkovou formu a bylo vyloučeno obtížné polykání pevných objektů, což čiívá někomu obtíže.
Jestliže je žádoucí podat kombinaci jako čípek, je možno použít obvyklé báze. Kakaové máslo je tradiční čípková báze, která může být modifikována přídavkem vosků pro mírné zvýšení svéh teploty tání. S vodou mísitelné čípkové báze zahrnují také například, polyethylenglykoly různých molekulových hmotnost í.
Transdermální nálasti se v současné době stávají populárními. Tyto typicky obsahují pryskyřičkou kompozici, ve které budou léčiva rozpuštěna, nebo částečně rozpuštěna, která je udržována v kontaktu s kůží filmem, který chrání kompozici.
V současnosti se v této oblasti objevilo mnoho patentů. Je také možno použít mnohem komplikovanější náplasťové kompozice, zejména ty, které mají membrány děrované póry, kterými jsou léčiva čerpána osmotickým působením.
Jsou poskytnuty následující typické formulace, které jsou zajímavé a informativní pro farmaceuty.
Formulace 1
Tvrdé želatinové kapsle se připraví za použití následujících složek:
množství (mg/kapsle) příklad 63 mg
216 • · ·· · · • · ·· ·· · • · · • · · · • · · ···· »·· ··· · ·« ···· • · · • · · • * · ·
9
9 ·· ····
škrob, sušený stearát hořečnatý celkem 200 mg 10 mg
230 mg
Formulace 2
Připraví se tableta za použití nás 1eduj ícich složek
příklad 89 celulóza, mikrokrystalická oxid křemičitý, odkouřený kyselina stearová množs tví (mg/kaps1 e) 10 mg 400 mg 10 mg 5 mg 425 mg
Složky se smísí a slisují za vzniku tablet o hmotnosti 425 mg každá.
Formulace 3
Tablety, každá obsahující 10 mg účinné složky, se připraví následovně:
příklad 78 1 0 mg
škrob 45 mg
mikrokrystalická celulóza 35 mg
polyvinylpyrrolidon
(jako 10% roztok ve vodě) 4 mg
sodný karboxymethy1 škrob 4,5 mg
stearát hořečnatý 0,5 mg
tal ek 1 mg
100 mg • · · 0 0 0 • 0 0 0
0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 ·
000 00 0
217
0 0 0 0·
Účinná složka, škrob a celulóza se protlačí sítem č. 45 mesh U.S. a pečlivě se smísí. Se vzniklým práškem se smísí vodný roztok, obsahující po 1yvinylpyrro1idon a směs se pak protlačí sítem č. 14 mesh U.S. Takto připravené granule se suší při 50 °C a protlačí č. 18 mesh U.S. sítem. Potom se přidá ke granulím sodný karboxymethylškrob, stearát hořečnatý a talek, předem protlačené přes síto č. 60 mesh U.S. a po smísení se tyto slisují na tabletovacím stroji za získání tablet, majících každá hmotnost 100 mg.
Formulace 4
Kapsle, obsahující každá 30 mg účinné látky, se vyrobí nás 1edovně:
příklad 196 škrob mikrokrystalická celulóza stearát hořečnatý mg 59 mg 59 mg mg
50 mg účinná složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smísí, protlačí se sítem č. 45 mesh U.S. a naplní do tvrdých želatinových kapslí v množstvích 150 mg.
Formulace 5
Cípky, obsahující každý 5 mg účinné složky, se vyrobí nás 1edovně:
příklad 126 mg • · · · · · • · ··· ···
218 glyceridy nasycených mastných kyselin 2 000 mg
005 mg účinná látka se protlačí sítem č. 60 mesh U.S. a suspenduje se v glyceridech nsycených mastných kyselin rotavených za použití jen nezbytně nutného tepla. Směs nalije do čípkové formy o nominální kapacitě 2 g a nechá se vychladnout.
Formulace 6
Suspenze, obsahující každá 10 mg účinné složky na 5ml dávku, se vyrobí následovně:
předem se pak příklad 154 10 mg sodná karboxymethylceluloza 50 mg s i rup 1,25 ml roztok kyseliny benzoové 0,10 ml příchuť q.v.
barva O-v.
čištěná voda do celkem 5 ml účinná látka se protlačí sítem č. 45 mesh U.S. a smísí se se sodnou karboxymethy1ce1uzou a sirupem za vzniku hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, příchuť a barva se zředí částí vody a přidají se, za míchání. Pro dosažení požadovaného objemu se přidá dostatečné množství vody.
Formulace 7
Intravenozní formulace může být připravena následujícím způsobem:

Claims (3)

  1. EATENTOVÉ NÁROKY
    1 . Sloučenina obecného vzorce
    X
    I o- (CH;) r-CH-CH;- (CH;) S-R ve kterém r je 0-4;
    s je 0-1;
    D je zbytek, který společně s atomy uhlíku, ke kterým je připojen, tvoří pyrrolylovou, imidazo1y1ovou, piridiny1ovou, pyraziny1ovou, pyridazinylovou nebo pyrimidinylovou skupinu; ve kterém X je vodík, fenyl, hydroxy nebo methoxy; s výhradou, že X je vodík nebo fenyl, jestliže r je 0;
    R j e kde čárkovaná linie znamená případnou dvojnou R1 je piperidinyl, piperazino, morfolino nebo vazbu; pyrrolyl, ·· ···· • * .9 · • · · · · ·
    221 substituovaný 0-1 fenylovou nebo benzy1 skupinou nebo 0-4 alkylskupinami C1-C3, alkoxyskupinami C1-C3 nebo halogenovými skupinami;
    kde fenylová nebo benzylová skupina je substituovaná 0-2 alkylovými skupinami C1-C3, halogenovými skupinami, trifluormethylovými skupinami nebo alkoxyskupinami C1-C3;
    nebo R1 je kde n a m nezávisle znamenají 4-5 a tato skupina vzorce VI může být substituovaná 0-1 oxoskupinou a 0-2 alkylskupinami C1-C3, alkoxyskupinami C1-C3 nebo halogenovými skupinami ;
    nebo R1 je alkyl C1-C4, substituovaný skupinami zahrnujícími pyrrolyl, furyl, thienyl, pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, tetrahydropyrrolyl, piperazinyl, tetrahydrofuryl, benzazepinyl, dibenzazepiny1 nebo chinolinyl, které jsou substituované 0-4 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogenové skupiny;
    R2 je hydroxyskupina, vodík, kyanoskupina, alkyl C1-C4 nebo (fenyl nebo benzyl substituovaný 0-2 alkylskupinami C1-C3, alkoxyskupinami C1-C3 nebo halogenovými skupinami);
    nebo R2 je aminoskupina substituovaná fenylem nebo benzylem, • · • · · ·
    222 ·· · · · · které jsou substituované 0-2 alkyl skupinami C1-C3, alkoxyskupinami C1-C3, halogenskupinami nebo trifluormethylskupinami;
    nebo skupina R2 chybí, jestliže čárkovaná linie znamená dvojnou vazbu;
    R3 je alkyl C1-C4, substituovaný 0-2 feny1 skupinami, které jsou substituované 0-2 alky1 skupinami C1-C3, alkoxyskupinami C1-C3 nebo halogenskupinami;
    nebo R3 je alkyl C1-C4 substituovaný hydroxyiminoskupinou nebo hydroxyskupinou;
    nebo R3 je fenoxyskupina, substituovaná 0-1 methylendioxyskupinou nebo substituovaná 0-2 alky 1 skup i námi C1-C3, alkoxyskupinami C1-C3, trifluormethy1 skupinami nebo halogenskupinami;
    nebo R3 je dibenzocykloheptenyl, benzodioxolyl, benzodioxiny1, nebo dibenzocyklohexenyl;
    nebo R3 je fenyl, naftyl, tetralinyl, tetrazolyl, benzimidazolyl, indolyl, benzofuryl, benzothieny1, piperidinoskupina nebo morfolinoskup i na, které jsou substituované 0-2 skupinami, zahrnujícími alkylskupiny C1-C3, alkoxyskupiny C1-C3, cykloalky1 a 1koxyskupiny C4-C8, halogenskupiny, nitroskupiny, trifluormethy1 skupiny, difluormethy1 skup iny, hydroxyskupiny nebo trifluormethoxyskupiny;
    nebo jsou substituované 0-1 fenylovou, pi peridinony1ovou, hexahydropyridazinonylovou nebo piperazinony1ovou skupinou,
    223 • · · · · ···· ··· ··· ··· ·«
    0-2 alkylskupinami C1-C3, oxoskupinámi, C1-C3, halogenskupinami nebo subs t i tuovanou alkoxyskup inámi trifluormethylskupinami;
    s výhradou, že R3 není halogenem nebo trifluormethylem substituovaný fenyl jestliže R2 je hydroxyskup i na;
    nebo R2 a R3 se spojí za tvorby alkylidenu C1-C4, substituovaného 0-2 feny1 skupinami, které jsou substituované 0-2 alkyl skupinami C1-C3, alkoxyskupinami C1-C3, halogenskupinami nebo trifluormethylskupinami;
    R5 je alkyl Ci-Cď nebo Ci~C4~acyl;
    nebo R5 je alkyl C1-C3 substituovaný benzodioxinylem nebo benzodioxolylem, které jsou substituované na fenylovém kruhu 0-2 alkylskupinami C1-C3, alkoxyskupinami C1-C3 nebo halogenovými skupinami;
    nebo R5 je pyridinyl, pyrimidinyl, indolyl, benzofuryl, benzothienyl, pyrazinyl, chinolinyl, isochinolinyl, pyridazinyl nebo chinazoliny1, substituovaný 0-2 alkylskupinami C1-C3, trifluormethylskupinami, alkoxyskupinami C1-C3 nebo halogenovými skupinami;
    nebo R5 je
    VII • · A · · · • A • · A · • ·
    AA ·
    224
    Β je kyslík nebo síra;
    Y je zbytek, který společně s atomy, ke kterými je připojen, vytváří triazolylový, imidazolylový, thiazolylový nebo pyrrolylový kruh;
    A je zbytek, který společně s atomem dusíku, ke kterému je připojen, tvoří
    a) azabicyklo(oktyl, nonyl nebo decy1)skupinu;
    IX • ·
    225 ·· ··*· ··· · ··· nebo
    Μ je zbytek, který společně s atomem uhlíku, ke kterému je připojen, tvoří skupiny zahrnující indanyl, indenyl, pyrrolidinyl, tetralinyl, benzopyranyl, dihydroindolyl, naftodihydrofurany1, benzodihydrothienyl, benzodihydrofuranyl, benzodihydropyranyl, naftodihydrothieny1 nebo naftodihydropyrrolyl, kde spiropřipojení není k aromatickému kruhu, substituované 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, oxo, alkoxy C1-C3, pyrrolidinyl- nebo piperidinyl-alkoxy C1-C3, alkylendioxy C1-C3, fenoxy, benzyloxy, fenyl nebo halogen;
    P je 0-2;
    R6 a R7 nezávisle znamenají feny1 skupiny, substituované 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
    nebo R6 a R7 tvoří společně s atomem, ke kterému jsou připojeny, fluorenylovou nebo dihydroantracenylovou skup i nu;
    44 4444
    226
    4444 4 • ·
    44 «
    4 · 4 4 nebo R6 a R7 znamenají vodík, s výhradou že p nesmí být 1;
    q je 0-2;
    Q znamená zbytek, který s společně s atomy, ke kterým je připojen, tvoří fenylskupinu nebo naftyl skupinu substituovanou 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
    R8 je vodík nebo alkyl C1-C3;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce XI
    X
    X je vodík nebo hydroxyskupina;
    nebo
    V přerušovaná linie znamená případnou dvojnou vazbu;
    227 • · · · • · · · ··· · ft
    R2 je hydroxyskupina nebo vodík, nebo chybí, jestliže přerušovaná linie znamená dvojnou vazbu;
    R3 je alkyl C1-C4, substituovaný 1-2 feny1 skupinami, substituovanými 0-2 halogenovými skupinami;
    nebo R3 je dibenzocykloheptenyl nebo benzodioxinyl;
    nebo R3 je fenyl, benzothienyl, naftyl, indolyl nebo piperidino, substituovaný 0-2 skupinami zahrnujícími alkoxy C1-C3, hydroxy, kyano, alkyl C1-C3, cykloalkylalkoxy C4-C8, halogen, nitro, trifluormethyl nebo trifluormethoxy;
    nebo R2 a R3 společně tvoří alkyliden C1-C4, substituovaný 1-2 fenylskupinami, substituovanými 0-2 halogenovými skupinami; s výhradou, že R3 není halogenem nebo trifluormethylem substituovaný fenyl jestliže R2 znamená hydroxyskupinu;
    A je zbytek, který společně s atomem dusíku, ke kterému je připojen, tvoří
    M je zbytek, který společně s atomem uhlíku, ke kterému je • · · · · ·
    228 připojen, tvoří benzopyranyl, naftodihydrofurany 1, nebo benzodihydrofurany1, kde spiropřipojení není k aromatickému kruhu, substituovaný 0-2 skupinami zahrnujícími alkoxy C1-C3, benzyloxy, fenyl nebo halogen;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, tvoří pyrrolylovou skupinu.
    kde X je vodík nebo hydroxy a D
    Sloučenina pod 1 e nároku 1 , kde r j e 1-3. Sloučenina podle nároku 4, kde s j e 0. Sloučenina pod 1 e nároku 3, kde R má vzorec III. S1oučenina podl e nároku 6, kde R2 je vodík nebo hydroxy. S1oučenina pod 1 e nároku 7, kde R3 je benzodioxoly1 nebo
    benzodioxinyl; nebo R3 je fenyl, naftyl, indolyl nebo benzothi enyl, substituovaný 0-2 C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C4-C8 cykloalkylalkoxy, halogen, nitro, trifluormethyl, difluormethyl, hydroxy nebo trifluormethoxyskupinami; nebo substituovaný 0-1 feny1,piperidinony1, hexahydropyridazinony1 nebo piperazinolyl skupinou, substituovanou 0-2 C1-C3 alkyl, oxo, C1-Č3 alkoxy, halogen nebo trif1luormethoxyskupinami.
    9. Sloučenina podle nároku 8, kde R3 je fenyl nebp naftyl, substituovaný 0-2 C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C4-C8 cykloalkylalkoxy, halogen, nitro, trifluormethyl,
    229 • · • · • · · I* difluormethyl, hydroxy nebo trifluormethoxyskupinami; nebo substituovaný 0-1 fenyl, piperidinonyl, hexahydropyridazinonyl nebo piperazinonylskupinou, substituovanou 0,2 C1-C3 akyl, oxo, C1-C3 alkoxy, halogenem nebo trifluormethylskupinami.
    10. Sloučenina podle nároku 8, kde R3 je indolyl nebo benzothienyl, substituovaný 0-2 C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C4-C8 cykloalkylalkoxy, halogen, nitro, trifluormethyl, difluormethyl, hydroxy nebo trifluormethoxyskupinami; nebo substituovaný 0-1 fenyl, piperidinonyl, hexahydopyridazinonyl nebo piperazinoyl skupinou, substituovanou 0-2 C1-C3 alkyl, oxo, C1-C3 alkoxy, halogen nebo trifluormethoxyskupinámi.
    11. Sloučenina podle nároku 10, kde R3 je benzothienyl substituovaný 1-2 C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkyl, C4-C8 cykloalkylalkoxy, halogenem, nitro, trifluormethyl nebo trifluormethoxyskupinami.
    12. Sloučenina podle nároku 10, kde R3 je indolyl substituovaný 1-2 C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkyl, C4-C8 cykloalkylalkoxy, halogen, nitro, trifluormethyl nebo trifluormethoxyskupinami.
    13. Sloučenina podle nároku 1, kde R má vzorec V a A má vzorec VIII.
    14. Sloučenina podle nároku 13, kde M tvoří benzopyrany1, benzodihydropyranyl, naftodihydrofurany1, benzodihydrofuranyl, indanyl, indenyl nebo tetraliny1 skupinu, substituovanou 0-2 C1-C3 alkyl, oxo, C1-C3 alkoxy, pyrrolidinyl- nebo pi peridiny1-C1-C3 alkoxy, C1-C2
    A A
    A A AAAA
    230
    AAAA A
    AAA A • A
    A A A
    A A β
    AAA alkylendioxy, fenoxy, benzyloxy, fenyl nebo halogenskupinami.
    15. Sloučenina podle nároku 14, kde skupina tvořená M je substituována 0-2 alkyl, alkoxy, oxo, fenyl, halogen, fenoxy nebo benzyloxyskupinami.
    16. Sloučenina podle nároku 15, kde M tvoří benzopyrany1, benzodihydropyranyl, naftodihydrofurany1 nebo benzodihydrofuranylskupinu, substituovanou 0-2 oxo, alkoxy nebo fenoxyskupinami.
    17. Sloučenina podle nároku 14, kde M tvoří indenyl, tetralinyl, benzodihydrofuranyl nebo naftodihydrofurany1 skupinu, substituovanou 0-2 C1-C3 alkyl, oxo, C1-C3 alkoxy, pyrrolidinyl- nebo piperidinyl-Ci-C3 alkoxy, C1-C2 alkylendioxy, fenoxy, benzyloxy, fenyl nebo halogenskupinami.
    18. Sloučenina podle nároku 17, kde skupina tvořená M je substituována 0-2 alkyl, oxo, alkoxy, fenyl, halogen, fenoxy nebo benzyloxyskupinami.
    19. Sloučenina podle nároku 18, kde kupina tvořená M je substituována 0-2 oxo, alkoxy nebo fenoxyskup i námi.
    20. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-(3,4-methylendioxy)fenyl)piperidin-l-y1)-2-propanol, (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(spiro[lH-inden-l,4'-piperidin]-l'y1)-2-propano1 nebo (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(5-methoxyspiro[benzodihydrofuran1(3H),4'-piperidin]-1'-yl)-2-propanol nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    21. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    231 ···· ··· · • · · · • · *· ·
    99 9 9 (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-(3,4-ethy1endioxy)feny1)piperidin1-y1)-2-propano1, (2S)-(-)-1-(4-indo1y1oxy)-3-(3,4-dihydro-2oxospiro[naftalen-1(2H),4'-piperidin]-l’-yl)-2-propano1 nebo (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-methoxyspiro-[benzodihydrofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-on-1'-y1)-2-propano1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    22. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-methoxyspiro[benzodihydrofuran1(3H),4'-piperidin]-l'-yl)-2-propano1, l-(4-indolyloxy)3-(4-methoxyspi ro[benzodihydrofuran-1(3H),4’-piperidin]-l'yl)propan nebo (2S)-(-)-1-(4-indo1yloxy)-3-(5-methylspiro[benzodihydrof uran-1(3H),4'-piperidin]-1'-y1)-2-propano1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    23. Sloučenina podle nároku 2, kterou je (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-(2-naf tyl)piperi idn-1-y1)-2-propano1, (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(benzo[e]spi ro[benzodihydrofuran1(3H),4'-piperidin]-l'-yl)-2-propanol nebo (2S)-(+)-3-[4-(7-chlor-3-indolyl)-piperidin-l-yl]-l-(4-indoly1oxy)-2-propano1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    24. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 3-[4-(6-chlor-3indolyl)piperidin-l-yl]-1-(4-indolyloxy)propan, 3—[4—(6— chlor-3-indolyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-1-y1]-1-(4indolyloxy)-2-propano1 nebo 3-[4-(6-nitro-3-indo1y1)-1,2,3,όΙ e t rahydropyr i d i η- 1 -y 1 ] - 1 - ( 4- i ndo 1 y 1 oxy ) propan nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    25. Sloučenina podle nároku 2, kterou je (2S)—(—)—3—[4—(6— nitro-3-indolyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]-1-(4indolyloxy)-2-propanol nebo (2S)-(-)-3-[4-(6-trifluormethy1-3indolyl)piperidin-l-y1]-1-[4-indolyloxy)-2-propanol nebo její • · · · · · • · · • · · • · 1 « • · » ·· « ···· · • · · · · · I · · » · · • · · · • · ·· ·
    232 farmaceuticky přijatelná sůl.
    26. Farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo přísadu a sloučeninu podle nároku 1.
    27. Farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo přísadu a sloučeninu podle nároku 2.
    28. Farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo přísadu a sloučeninu podle nároku 8.
    29. Farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo přísadu a sloučeninu podle nároku 13.
    30. Farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo přísadu a sloučeninu podle nároku 14.
    31. Způsob ovlivnění serotonin 1A receptoru, vyznačuj ící s e t í m, že zahrnuje podání subjektu v případě takového léčení, účinného množství sloučeniny obecného vzorce XII kde r je 0-4;
    XII ·· • ·· ·
    233 ·· · • · · » * «««··· • φ ·· ·· ·· · · · « » 9 · · · <
    • ·> · a · · · · 4 • · · · · » «·«· ··* iii iii H 9 s je 0-1;
    D je zbytek, který společně s atomy uhlíku ke kterým je připojen tvoří skupiny zahrnující pyrrolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl nebo pyrimidinyl;
    kde X je vodík, fenyl, hydroxyskupina nebo methoxyskupina; s výhradou, že X je vodík nebo fenyl, je-li r 0;
    přerušovaná linie je případná dvojná vazba;
    R1 je piperidinyl, adamantyl, piperazino, morfolino nebo pyrrolyl, substituovaný 0-1 fenylovou nebo benzylovou skupinou nebo 0-4 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
    kde fenylová nebo benzylová skupina je substituovaná 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, halogen, trifluormethyl nebo alkoxy C1-C3;
    nebo R1 je
    VI
    234
    9 9 9 · 9 99«·99 ·· 9 999 » · · > 9 · • · 9 · • ·
    99 · •9 9 9 99 • · · 9 · 9 · 9 · • 9 · · 9 · · • 999 999 999 999 99 9 n a m jsou nezávisle na sobě 4-5 a tato skupina podle vzorce VI může být substituovaná 0-1 oxoskupinou a 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
    nebo R1 je alkyl C1-C4, substituovaný skupinou zahrnující pyrrolyl, adamantyl, furyl, thienyl, pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, tetrahydropyrrolyl, piperazinyl, tetrahydrofuryl, benzazepinyl, dibenzazepinyl nebo chinolinyl, substituované 0-4 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
    R2 je skupina zahrnující hydroxy, vodík, kyano, alkyl C1-C4, nebo (fenyl nebo benzyl substituovaný 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen);
    nebo R2 je aminoskupina substituovaná fenylovou nebo benzylovou skup i nou, substituovanou 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3, halogen nebo trifluormethyl;
    nebo R2 chybí v případě, když přerušovaná linie znamená dvojnou vazbu;
    R3 je alkyl C1-C4, ··
    99 9 • 9 ···· 235 ·· · · · ·· ···· • <»···· • ·····*··· • ·····»· • ···» ··· ··· ··· ·· · substituovaný 0-2 fenylovými skupinami, substituovanými 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
    nebo R3 je alkyl C1-C4 substituovaný hydroxyiminoskupinou nebo hydroxyskupinou;
    nebo R3 je fenoxyskupina, substituovaná 0-1 methylendioxyskupinou nebo 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3, trifluormethyl nebo halogen;
    nebo R3 je dibenzocykloheptenyl, benzodioxolyl, henzodioxinyl nebo dibenzocyklohexenyl;
    nebo R3 je skupina zahrnující fenyl, naftyl, tetralinyl, tetrazolyl, benzimidazo1yl, indolyl, benzofuryl, benzothieny1, piperidino nebo morfolino, substituovaná 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3, cykloalkylalkoxy C4-C8, halogen, nitro, trifluormethyl, difluormethyl, hydroxy nebo trifluormethoxy;
    nebo substituovaná 0-1 skupinou zahrnující fenyl, piperidinonyl, hexahydropyridazinonyl nebo piperazinonyl, substituovanou 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, oxo, alkoxy C1-C3, halogen nebo trifluormethyl;
    nebo R2 a R3 společně tvoří alkyliden C1-C4, substituovaný 0-2 fenylovými skupinami, substituovanými 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3, halogen nebo trifluormethyl;
    R5 je alkyl Ci-Ce nebo acyl C1-C4;
    nebo R5 je alkyl C1-C3 substituovaný skupinou zahrnující fenyl, »φ φφφφ
    236 φφφφ φ
    ΦΦΦ φ φ φ φ φ · benzodioxinyl nebo benzodioxolyl, substituovanou na fenylovém kruhu 0 až 2 skupinami, zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
    nebo R5 je pyridinyl, fenyl, naftyl, tetralinyl, pyrimidinyl, indolyl, benzofuryl, benzothieny1, pyrazinyl, chinolinyl, isochinolinyl, pyridazinyl nebo chinazolinyl, substituovaný 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, třifluormethyl, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
    nebo R5 je
    VII
    B je kyslík nebo síra;
    Y je zbytek, který společně triazo1y1ový, imidazolylovy s atomy ke kterým je připojen tvoří thiazolylový nebo pyrrolylový kruh;
    A je zbytek, který společně připojen tvoří s atomem dusíku ke kterému je
    a) azabicyklo(oktyl, nonyl nebo decy1)skupinu;
    VIII
    c)
    M je zbytek, který společně s atomem uhlíku ke kterému je připojen tvoří indalylovou, indenylovou, pyrrolidinylovou, tetralinylovou, benzopyrany1ovou, di hydroindoly1ovou, naf tod ihydrofuranylovou, benzodihydrothienylovou, benzodihydrofuranylovou, benzodihydropyranýlovou, naftod i hydrothieny1ovou nebo naftodihydropyrrolylovou skupinu, ve které spiropřipojení není k aromatickému kruhu, substituovanou 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, oxo, alkoxy C1-C3, pyrro1idinyl- nebo piperidiny1-alkoxy C1-C3, alkylendioxy C1-C2, fenoxy, benzyloxy, fenyl nebo halogen;
    Ρ je 0-2;
    R6 a R7 nezávisle na sobě znamenají fenylové skupiny, substituované 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
    nebo R6 a R7 společně s atomem ke kterému jsou připojeny tvoří f1uoreny1ovou nebo dihydroantráčeny 1ovou skupinu;
    nebo R6 a R7 znamenají za předpokladu že p nesmí být 1 atom ••••238 • · • · · · • · · vodíku;
    q je 0-2;
    Q je zbytek, který společně s atomy, ke kterým je připojen, tvoří fenylskupinu nebo naftylskupinu, substituovanou 0-2 skupinami zahrnujícími alkyl C1-C3, alkoxy C1-C3 nebo halogen;
    R8 je vodík nebo alkyl C1-C3;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    32. Způsob podle nároku 31, kde sloučeninou je sloučenina, kde r je 1-3, s je 0, X je vodík nebo hydroxy a D tvoří pyrrolylskupinu.
    33. Způsob podle nároku 32, kde sloučeninou je sloučenina, kde R má vzorec III nebo vzorce V.
    34. Způsob podle nároku 33, kde loučeninou je loučenina, kde R má vzorec V a A má vzorec VIII.
    35. Způsob podle nároku 34, kde sloučeninou je sloučenina, kde M tvoří benzopyrany1, benzodihydropyrany1, naftodihydrofuranyl, benzodihydrofuranyl, indanyl, indenyl nebo tetralinylskupinu, substituovanou 0-2 C1-C3 alkyl, oxo, C1-C3 alkoxy, pyrrolidinyl- nebo piperidinyl-Ci-C3 alkoxy, C1-C2 alkylendioxy, fenoxy, benzyloxy, fenyl nebo halogenskupinami.
    36. Způsob podle nároku 35, kde sloučeninou je sloučenina, kde M tvoří skupinu, která je substituována 0-2 alkyl, alkoxy, oxo, fenyl, halogen, fenoxy nebo benzyloxyskupinami.
    ......239
    37. Způsob podle nároku 34, kde sloučeninou je sloučenina, kde R má vzorec III a R3 je fenyl, naftyl, indolyl nebo benzothienyl, substituovaný 0-2 C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy,
    Ca-Cs cykloalkylalkoxy, halogen, nitro, trifluormethy1, difluormethy1, hydroxy nebo trifluormethoxyskupinami; nebo substituovaný 0-1 fenyl, piperidinonyl, hexahydopyridazinony1 nebo piperazinonylskupinou, substituovanou 0-2 C1-C3 alkyl, oxo, C1-C3 alkoxy, halogenem nebo trifluormethylskupinami.
    38. Způsob podle nároku 31, kde sloučeninou je (2 S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-(3,4-methy1endi oxy)fenyl)piperidin-l-yl)-2-propanol, (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)3-(spiro[lH-inden-l,4'-piperidin]1'-yl)-2-propano1 nebo (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(5-methoxyspi ro[benzodi hydrofuran1(3H),4'-piperidin]-1'-yl)-2-propano1 nebo její farmaceuticky při jatelná sůl.
    39. Způsob podle nároku 31, kde sloučeninou je (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-(3,4-ethylendioxy)fenyl)piperidin-l-yl)-2-propano1, (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3(3,4-dihydro-2-oxospi ro[naftalen-l(2H) ,4'-piperidin]-l1 -y1)2-propanol nebo (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-methoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-on-l'—y1)—2— propanol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    40. Způsob podle nároku 31, kde sloučeninou je (2S)-(-)-1-(4-indoly1oxy)-3-(4-methoxyspi ro[benzod ihydrof uran1(3 H),4'-piperidin]-l!-yl)-2-propano1, 1-(4-indolyloxy)-3(4-methoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H),4'-piperidin]-l'yl)propan nebo (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(5-methy1spiro[benzod ihydrof uran.240
    1(3H),4'-piperidin]-1'-y1)-2-propano1 nebo její farmaceuticky při j atelná sůl.
    41. Způsob inhibice zpětného vychytávání serotoninu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání subjektu v případě potřeby takového léčení, účinného množství sloučeniny obecného vzorce XIII kde r je 0-3;
    X je vodík nebo hydroxyskupina;
    R je přerušovaná linie znamená případnou dvojnou vazbu;
    R2 je hydroxyskupina nebo vodík, nebo v případě když přerušovaná linie znamená dvojnou vazbu, tak chybí;
    R3 je alkyl C1-C4, • · • · · · · ‘241 • · substituovaný 1-2 fenylskupinami, substituovanými 0-2 halogenovými skupinami;
    nebo R3 je dibenzocykloheptenyl nebo benzodioxinyl;
    nebo R3 je fenyl, benzothieny1, naftyl, indolyl nebo piperidino, substituovaný 0-2 skupinami, zahrnujícími alkoxy C1-C3, hydroxy, alkyl C1-C3, kyano, cykloalkylalkoxy C4-C8, halogen, nitro, trifluormethyl nebo trifluormethoxy;
    nebo R2 a R3 společně tvoří alkyliden C1-C4, substituovaný 1-2 fenylskupinami, substituovanými 0-2 halogenovými skupinami;
    R5 je fenyl, fenyl-alkyl C1-C3, nebo difenyl-alky1 C1-C3, substituovaný 1-2 skupinami zahrnujícími halogen, alkoxy C1-C3 nebo trifluormethyl;
    A je zbytek, který společně s atomem dusíku, ke kterému je připojen, tvoří
    M je zbytek, který společně s atomem uhlíku, ke kterému je připojen, tvoří skupinu zahrnující benzopyranyl, naftodihydrofurany 1, benzodihydrothienyl, nebo benzodihydrofuranyl, kde spiropřipojení není k aromatickému kruhu, •242
    9 9 9 9·9
    999 999 substituovanou 0-2 skupinami zahrnujícími alkoxy C1-C3, benzyloxy, fenyl nebo halogen;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    42. Způsob podle nároku 41, kde serotonin 1A receptor subjektu je také ovlivněn sloučeninou.
    43. Způsob podle nároku 42, je 1-2. kde s1oučeninou je sloučenina, kde r 44. Způsob podle nároku 43, kde R má vzorec III nebo vzorec : V a A má vzorec VIII. 45. Způsob podle nároku 44, kde s1oučeninou je 1součenina, kde R
    má vzorec III a R3 je fenyl, naftyl, benzothienyl nebo indolyl, substituovaný 0-2 C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkyl, C4-C8 cykloalkylalkoxy, halogenem, nitro, trifluormethyl nebo trifluormethoxyskupinami.
    46. Způsob podle nároku 44, kde sloučeninou je sloučenina, kde A má vzorec VIII a M tvoří naftodihydrofurany 1 nebo benzodihydrofuranylskupinu, substituovanou 0-2 C1-C3 alkoxy, benzyloxy, fenyl nebo halogenskupinami.
    47. Způsob podle nároku 45, kde sloučeninou je sloučenina, kde R3 je indolyl nebo benzothienyl, substituovaný 1-2 C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkyl, C4-C8 cykloalkylalkoxy, halogen, nitro, trifluormethyl nebo trifluormethoxyskup i námi.
    48. Způsob podle nároku 42, kde sloučeninou je (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-(2-naf tyl)pperidin-l-yl)-2propano1, (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(benzo[e]spiro[benzo• · · · · · • · • · · • · • · .··. ·*·:243 • · · • · · · · • · • · · · dihydrofuran-1(3H),4'-piperidin]-l'-yl)-2-propano1 nebo (2S)-(+)-3-[4-(7-chlor-3-indoly1)-piperidin-l-yl]-1-(4-indolyloxy )-2-propano1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    49. Způsob podle nároku 42, kde sloučeninou je
    3-[4-(6-chlor-3-indolyl)piperidin-l-yl]-1-(4-indoly1oxy)propan, 3-[4-(6-chlor-3-indoly 1)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-y1]-1(4-indolyloxy)-2-propanol nebo 3-[4-(6-nitro-3-indolyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]-1-(4-indolyloxy)propan nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    50. Způsob podle nároku 42, kde sloučeninou je (2S)-(-)-3[4-(6-nitro-3-indolyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-1-y1]l-(4-indolyloxy)-2-propanol nebo (2S)-(-)-3-[4-(6-trifluormethyl-3-indolyl)piperidin-l-yl]-l-(4-indo1y1oxy-2-propano1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    51. Způsob prevence nebo zmírnění symptomů způsobených odebráním nebo částečným odebráním používání tabáku nebo nikotinu, zahrnující způsob podle nároku 31.
    52. Způsob podle nároku 51, kde sloučeninou je sloučenina, kde r je 1-3, s je 0, X je vodík nebo hydroxy a D tvoří pyrrolylskupinu.
    53 . Způsob podle nároku 52 , kde s1oučeninou j e s1oučeni na, kde R má vzorec III nebo V. 54. Způsob podle nároku 53 , kde s1oučeninou j e loučenina, kde R má vzorec V a A má vzorec VIII. 55. Způsob podle nároku 54, kde sloučeninou j e sloučenina, kde M
    tvoří benzopyrany1, benzodihydropyranyl, naftodihydrofuranyl, • · · · · ·2 4 4 • · • · • · · · • · • · · ·· ···· benzodihydrofuranyl, indanyl, indenyl nebo tetraliny1 skupinu, substituovanou 0-2 C1-C3 alkyl, oxo, C1-C3 alkoxy, pyrrolidinyl- nebo piperidinyl-Ci~C3 alkoxy, C1-C2 a 1ky1endioxy, fenoxy, benzyloxy, fenyl nebo halogenskupinami.
    56. Způsob podle nároku 55, kde sloučeninou je sloučenina, kde M tvoří skupinu, která je substituována 0-2 alkyl, alkoxy, oxo, fenyl, halogen, fenoxy nebo benzy1oxskupinami.
    57. Způsob podle nároku 53, kde sloučeninou je sloučenina, kde R má vzorec III a R3 je benzodioxolyl nebo benzodioxinyl; nebo R3 je fenyl, naftyl, indolyl nebo benzothienyl.
    substituovaný 0-2 C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C4-C8 cykloalkylalkoxy, halogen, nitro, trifluormethyl, difluormethy1, hydroxy nebo trifluormethoxyskupinami; nebo substituovaný 0-1 fenyl, piperidinonyl, hexahydropyridazinonyl nebo piperazinonyl skupinou, substituovanou 0-2 C1-C3 alkyl, oxo, C1-C3 alkoxy, halogen nebo trifluormethylskupinami.
    58. Způsob podle nároku 51, kde sloučeninou je (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(4-(3,4-methy1endi oxy)fenyl)piperidin-l-yl)-2-propano1, (2S)-(-)-1-(4-indoly1oxy)-3(spiro[lH-inden-l,4'-piperidin]-l'-yl)-2-propano1 nebo (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(5-methoxyspiro[benzodihydrof uran-1 (311) , 4 '-pi per idin] - 1 '-yl)-2-propano 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    59. Způsob podle nároku 51, kde sloučeninou je (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-(3,4-ethylendioxy)fenyl)Piperidin-l-yl)-2-propano1, (2S)-(-)-1-(4-indoly1oxy)-3(3,4-dihydro-2-oxospiro[naftalen-l(2H),4'-piperidin]-l'-y1)2-propanol nebo (2S)-(-)-1-(4-indo1y1oxy)-3-(4-methoxyspiro• · ·: 245 ··<· ««· ··♦ · [benz id ihydrof uran-1(3H),4'-piperidin]-3-on-l'-yl)-2-propano1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    60. Způsob podle nároku 51, kde sloučeninou je (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(4-methoxyspi ro[benzod ihydrofuranií 3H),4'-piperidin]-l'-yl)-2-propano1, 1-(4-indolyloxy)-3-(4methoxyspiro[benzodihydrofuran-1(3H),4'-piperidin]-l'yl)propan nebo (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-(5-methylspiro[benzodihydrofuran-1(3H),4'-piperidin]-l'-yl)-2-propano1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    61. Způsob léčení deprese, který zahrnuje způsob podle nároku 41.
    62. Způsob podle nároku 61, kde sloučeninou je sloučenina, kde r je 1 až 2.
    63. Způsob podle nároku 62, kde sloučeninou je sloučenina, kde Z má vzorec III nebo vzorec V a A má vzorec VIII.
    64. Způsob podle nároku 63, kde R má vzorec V, A má vzorec VIII a M tvoří naftodihydrofurany1 nebo benzodihydrofuranylskupinu, substituovanou 0-2 C1-C3 alkoxy, benzyloxy, fenyl nebo halogen skupinami.
    65. Způsob podle nároku 63, kde sloučeninou je sloučenina, kde R má vzorec III a R3 je fenyl, naftyl, benzothienyl nebo indolyl, substituovaný 0-2 Ci~C3 alkoxy, C1-C3 alkyl, C4-C8 cykloalkylalkoxy, halogen, nitro, trifluormethyl nebo trfluormethoxyskupi námi.
    66. Způsob podle nároku 65, kde sloučeninou je sloučenina, kde R3 je benzothienyl nebo indolyl, substituovaný 0-2 C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkyl, C4-C8 •••;246 • · • · · · · · · • · · · · • · · · • · · · · • · · · ··· ·· · cykloalkylalkoxy, halogen, nitro, trifluormethyl nebo trifluormethoxyskupinami.
    67. Způsob podle nároku 66, kde sloučeninou je sloučenina, kde R3 je benzothienyl nebo indolyl substituovaný 1-2 C1-C3 alkoxy,
    C1-C3 alkyl, halogen, nitro, trifluormethyl nebo trifluormethoxyskupinami.
    68. Způsob podle nároku 61, kde sloučeninou je (2S)-(-)-l-(4-indolyloxy)-3-[4-(2-naf tylpiperidin-l-yl)-2propanol, (2S)-(-)-1-(4-indolyloxy)-3-(benzo[e]spiro[benzodihydrofuran-1(3H),4'-piperidin]-l'-yl)-2-propanol nebo (2S)-(+)-3-[4-(7-chlor-3-indoly1)-piperidin-l-yl]-l-(4indolyloxy)-2-propanol nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    69. Způsob podle nároku 61, kde sloučeninou je
    3-[4-(6-chlor-3-indolyl)piperidin-l-yl]-l-(4-indo1yloxy)propan, 3-[4-(6-chlor-3-indolyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-y1]—1— (4-indo1y1oxy)-2-propano1 nebo 3-[4-(6-nitro-3-indolyl)1,2,3,6-t etrahydropyridin-1-yl]-1-(4-indo1y1oxy)propan nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    70. Způsob podle nároku 61, kde sloučeninou je (2S)-(-)-3-[4-(6-ni tro-3-indoly1)-1,2,3,6-tetrahydropyr idin-1-y1]1-(4-indoly1oxy)-2-propano1 nebo (2S)-(-)-3-[4-(6-trifluormethy 1-3-ind olyl)pieridin-l -yl]-l-(4-i ndolyloxy)-2propanol nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    71. Způsob léčení úzkosti, zahrnující způsob podle nároku 31.
    72. Způsob podle nároku 31, kde sloučeninou je sloučenina, kde r je 1-3, s je 0, X je vodík nebo hydroxy a D tvoří pyrrolyl skupinu.
    .. ..Λ47
    73. Způsob podle nároku 72, kde sloučeninou je sloučenina, kde R má vzorec III nebo vzorec V a A má vzorec VIII.
    74. Způsob podle nároku 73, kde sloučeninou je sloučenina, kde R3 je benzodioxolyl nebo benzodioxiny1; nebo R3 je fenyl, naftyl, indolyl nebo benzothieny1, substituovaný 0-2 C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C4-C8 cykloalkylalkoxy, halogen, nitro, trifluormethyl, difluormethy1, hydroxy nebo trifluormethoxyskupinami; nebo substituovaný 0-1 fenyl, piperidinony1, hexahydropyridazinony1 nebo piperazinonyl skupinou, substituovanouu 0-2 C1-C3 alkyl, oxo, CÍ-C3 alkoxy, halogen nebo trifluormethylskupinami.
    75. Způsob podle nároku 73, kde R má vzorec V, A má vzorec VIII a M tvoři benzopyrany1, benzodihydropyrany1, naftodihydrofurany1, benzodihydrofurany1, indanyl, indenyl nebo tetraliny1 skupinu, substituovanou 0-2 C1-C3 alkyl, oxo, C1-C3 alkoxy, pyrrolidiny1- nebo piperidinyl-Ci~C3 alkoxy, C1-C2 alkylendioxy, fenoxy, benzyloxy, fenyl nebo halogenskupinami.
    76. Způsob léčení jak úzkosti tak deprese, zahrnující způsob podle nároku 41 .
    77. Způsob pod 1 e nároku 76, kde r je 1-2. 78. Způsob podl e nároku 77, kde sloučeninou je sloučenina, kde R má vzorec III nebo vzorec V a A má vzorec VIII. 79. . Způsob podle nároku 78, kde R má vzorec III a R3 je fenyl,
    naftyl, indolyl nebo benzothienyl, substituovaný 0-1 C1-C3 alkoxy, Có-Cs cykloalkylalkoxy,
    .....248
    9 · · · halogen, nitro, trifluormethyl nebo trifluormethoxyskupinami.
    80. Způsob podle nároku 79, kde sloučeninou je sloučenina, kde R3 je indolyl nebo henzothieny1, substituovaný 1-2 C1-C3 alkoxy, Ca-Cs cykloalkylalkoxy, halogen, nitro, trifluormethyl nebo trifluormethoxyskupinami.
    81. Způsob léčení stavu vybraného ze skupiny, zahrnující hypertensi, kognitivní poruchy, psychosy, poruchy spánku, poruchy hybnosti žaludku, sexuální dysfunkce, duševní trauma, ztrátu paměti, obezitu a poruchy spojené s výživou, zneužívání látek, obsesi-nutkavou poruchu, panický syndrom a migrénu, zahrnující způsob podle nároku 31.
    82. Způsob léčení stavu vybraného ze skupiny, zahrnující obsesi-nutkavou poruchu, obesitu, migrénu, bolest, zejména bolest neuropatického původu, bulimii, premenstruační syndrom nebo pozdně luteální syndrom, alkoholismus, požívání tabáku, panické chování, úzkostné stavy, potraumatický stres, ztrátu paměti, stařeckou demenci, sociální fóbii, hyperaktivitni deficit pozornosti, rozkladné poruchy chování, poruchy sebeovládání, hraniční duševní poruchy, chronický únavový syndrom, předčasnou ejakulaci, problémy s erekcí, anorexia nervosa, poruchy spánku, autismus, mutismus a trichotilomanii, zahrnující způsob podle nároku 41.
    83. Způsob potenciace působení inhibitoru vychytávání serotoninu pro zvýšenou biodostupnost serotoninu, norepinefri nu a dopaminu v mozku, zahrnující podání subjektu v případě potřeby takového léčení inhibitoru vychytávání serotoninu v kombinaci se způsobem pod 1e nároku 31.
    84. Způsob podle nároku 51, kde je subjektu podáván také
CZ972207A 1995-01-17 1996-01-11 Sloučeniny, mající vlivy na systémy spojené se serotoninem CZ220797A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37382395A 1995-01-17 1995-01-17
US08/468,900 US5576321A (en) 1995-01-17 1995-06-06 Compounds having effects on serotonin-related systems

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ220797A3 true CZ220797A3 (cs) 1998-02-18

Family

ID=27006321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ972207A CZ220797A3 (cs) 1995-01-17 1996-01-11 Sloučeniny, mající vlivy na systémy spojené se serotoninem

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5576321A (cs)
EP (1) EP0722941A3 (cs)
JP (1) JPH10512861A (cs)
KR (1) KR19980703096A (cs)
AU (1) AU718875B2 (cs)
BR (1) BR9607077A (cs)
CA (1) CA2210220A1 (cs)
CZ (1) CZ220797A3 (cs)
EA (1) EA000620B1 (cs)
FI (1) FI973024L (cs)
HU (1) HUP9901099A3 (cs)
MX (1) MX9705383A (cs)
NO (1) NO973281L (cs)
NZ (1) NZ301161A (cs)
PL (1) PL321851A1 (cs)
TR (1) TR199700644T1 (cs)
WO (1) WO1996022290A1 (cs)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514384D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 American Home Prod Medical treatment
US5846982A (en) * 1996-06-14 1998-12-08 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake
US5912256A (en) * 1996-06-20 1999-06-15 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
FR2756286A1 (fr) * 1996-11-27 1998-05-29 Pf Medicament Amino alcools aromatiques, leur preparation et leurs applications comme medicaments
GB9700895D0 (en) * 1997-01-17 1997-03-05 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
US5830904A (en) * 1997-02-05 1998-11-03 University Of Kentucky Research Foundation Lobeline compounds as a treatment for psychostimulant abuse and withdrawal, and for eating disorders
US6087376A (en) * 1997-02-05 2000-07-11 University Of Kentucky Research Foundation Use of lobeline compounds in the treatment of central nervous system diseases and pathologies
CA2291674A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Eli Lilly And Company 5-ht1a and 5-ht1d.alpha. antagonists
US6376505B1 (en) 1997-05-29 2002-04-23 Eli Lilly And Company 5-HT1A and 5-HT1Dαdalpha antagonists
DE69802692D1 (de) 1997-06-26 2002-01-10 Dong Wha Pharm Ind Co Ltd Derivate der chinoloncarbonsäure
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
US6228864B1 (en) * 1997-10-28 2001-05-08 Vivus, Inc. Administration of 5-HT receptor agonists and antagonists, to treat premature ejaculation
US6121307A (en) * 1998-04-08 2000-09-19 American Home Products Corp. N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
US6150533A (en) * 1998-04-08 2000-11-21 American Home Products Corp. N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
JP2002510676A (ja) * 1998-04-08 2002-04-09 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション うつ病治療用のｎ−アリールオキシエチルアミン誘導体
US6110956A (en) * 1998-04-08 2000-08-29 American Home Products Corp. N-aryloxyethylamine derivatives for the treatment of depression
CA2330452A1 (en) * 1998-04-29 1999-11-04 American Home Products Corporation Antipsychotic indolyl derivatives
AU4100699A (en) * 1998-05-28 1999-12-13 Sepracor, Inc. Compositions and methods employing r(-) fluoxetine and other active ingredients
AU4850199A (en) * 1998-06-30 2000-01-17 Eli Lilly And Company Pyrrolidine and pyrroline derivatives having effects on serotonin related systems
EP1091741A4 (en) * 1998-06-30 2002-12-18 Lilly Co Eli AZEPINE DERIVATIVES PLAYING A ROLE IN SEROTONIN ASSOCIATED SYSTEMS
AR019178A1 (es) * 1998-06-30 2001-12-26 Lilly Co Eli Compuestos de 7-(benzo(b)tiofeno, furan e indolpiridil o tetrahidropiridilo), efectivos sobre sistemas relacionados con la serotonina, composicionesfarmaceuticas formuladas con dichos compuestos; compuestos intermediarios utiles para preparar dichos compuestos de tiofeno, furan e indolpiridilo otetr
AR020773A1 (es) * 1998-10-16 2002-05-29 Duphar Int Res Compuesto derivados de 3-(tetrahidropiridin-4-il)indol, metodo para prepararlo, una composicion farmaceutica que los contiene, metodo para preparar dicha composicion y uso del compuesto
WO2000039073A1 (en) * 1998-12-30 2000-07-06 Eli Lilly And Company Stereospecific ring opening of chiral azetidinium salts
FR2791344B1 (fr) * 1999-03-25 2002-02-15 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AR028475A1 (es) * 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
ES2244438T3 (es) 1999-05-24 2005-12-16 Mitsubishi Pharma Corporation Compuestos de fenoxipropilamina.
UA74160C2 (uk) 1999-08-23 2005-11-15 Сольве Фармас'Ютікалз Б.В. Похідні фенілпіперазину
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE60026146T2 (de) * 1999-09-03 2006-08-17 Apbi Holdings, Llc Verwendung von Dapoxetin, A selektiver Serotonin Aufnahme Inhibitor mit schnellem Wirkungseintritt, zur Behandlung von sexueller Disfunktion
SE9903997D0 (sv) * 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
SE9903998D0 (sv) * 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
WO2001046177A1 (en) * 1999-12-20 2001-06-28 Eli Lilly And Company Benzofuran derivatives
AU1930901A (en) * 1999-12-20 2001-07-03 Eli Lilly And Company Azabicyclo(3.2.1)octane derivatives
DE60026581T2 (de) * 1999-12-20 2006-12-28 Eli Lilly And Co., Indianapolis Indolderivate zur behandlung von depression und angstzuständen
AU2049501A (en) * 1999-12-20 2001-07-03 Eli Lilly And Company Benzofuran derivatives
CO5300399A1 (es) * 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US7005439B2 (en) * 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
EA004749B1 (ru) * 2000-07-21 2004-08-26 Х.Лундбекк А/С Производные индола для лечения заболеваний цнс
AU2002243394A1 (en) 2000-11-16 2002-06-24 Wyeth Aryloxy piperidinyl derivatives for the treatment of depression
WO2002040465A2 (en) * 2000-11-17 2002-05-23 Wyeth Aryloxy piperidinyl indoles for treating depression
UA76130C2 (en) * 2000-11-20 2006-07-17 Merck Patent Gmbh Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome
GB0104050D0 (en) * 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR032712A1 (es) * 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
JPWO2002074746A1 (ja) * 2001-03-16 2004-07-08 山之内製薬株式会社 ベンゾアゼピン誘導体
AR035230A1 (es) 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
GB0107228D0 (en) * 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2322158T3 (es) * 2001-04-18 2009-06-17 Euro-Celtique S.A. Derivados 1-(4-piperidinil)-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona y compuestos afines como analogos de la nociceptina y ligandos del orl-1 para el tratamiento del dolor.
US7034059B2 (en) 2001-07-02 2006-04-25 Sepracor Inc. Methods of using norfluoxetine
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20040029941A1 (en) * 2002-05-06 2004-02-12 Jennings Julianne E. Zonisamide use in obesity and eating disorders
SE0202133D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004029048A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
SE0301369D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003903597A0 (en) * 2003-07-11 2003-07-24 Jakov Vaisman Treatment of premature ejaculation
EP1687294B1 (en) * 2003-11-17 2014-05-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel piperidine-substituted indoles-or hetero-derivatives thereof and their use as modulators of chemokine receptor (ccr-3)
SE0303090D0 (sv) 2003-11-20 2003-11-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303541D0 (sv) 2003-12-22 2003-12-22 Astrazeneca Ab New compounds
CN101031296A (zh) 2004-08-19 2007-09-05 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
RU2007124373A (ru) * 2004-11-29 2009-01-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы мускариновых рецептеров
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
TW200738634A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TWI329641B (en) 2005-08-31 2010-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd (benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine compounds, pharmaceutical compositions comprising the same, uses of the same and processes for preparing the same
EP1973543A2 (en) * 2005-12-22 2008-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
ATE517106T1 (de) * 2006-02-22 2011-08-15 Vertex Pharma Kondensierte spiropiperidine als modulatoren muskarinartiger rezeptoren
AU2007221214A1 (en) 2006-02-22 2007-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7858790B2 (en) * 2006-06-29 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
CA2660903A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008021545A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2102207B1 (en) 2006-12-07 2010-06-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Spiro-piperidine derivatives as via receptor antagonists
EP2535329A3 (en) 2006-12-22 2013-03-27 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro-piperidine derivatives
JP2010513385A (ja) 2006-12-22 2010-04-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー スピロ−ピペリジン誘導体
US7973162B2 (en) * 2007-10-03 2011-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
CN111303187B (zh) * 2020-03-25 2023-06-23 烟台显华化工科技有限公司 一种有机发光材料及有机电致发光器件
CN115068475A (zh) * 2022-06-21 2022-09-20 苏州大学 α-色烯螺哌啶类化合物在制备5-羟色胺2C受体激动剂中的应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2337461A1 (de) * 1973-07-24 1975-02-06 Boehringer Mannheim Gmbh Neue indolderivate und verfahren zu deren herstellung
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
US4146630A (en) * 1976-11-12 1979-03-27 Boehringer Mannheim Gmbh Blood pressure lowering and adrenergic β-receptor inhibiting 3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propyl-phenyl ethers
EP0000485A1 (de) * 1977-07-08 1979-02-07 Ciba-Geigy Ag Piperidino-propanole, ihre Herstellung und pharmazeutische Präparate die diese enthalten
WO1980000152A1 (fr) * 1978-07-03 1980-02-07 Sandoz Ag Derives d'un 3-aminopropoxy-aryle, leur preparation et utilisation
US4244961A (en) * 1978-10-26 1981-01-13 Syntex (U.S.A.) Inc. 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ones antihypertensive agents
DE2905877A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2905876A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3068678D1 (en) * 1979-08-10 1984-08-30 Sandoz Ag 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS56142262A (en) * 1980-04-08 1981-11-06 Nippon Shinyaku Co Ltd Piperazine derivative
DE3200304A1 (de) * 1981-01-16 1982-08-26 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
GB2163150B (en) * 1984-07-19 1988-05-25 Sandoz Ltd 3-aminopropoxyaryl derivatives
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US4704390A (en) * 1986-02-13 1987-11-03 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
US4803203A (en) * 1986-11-05 1989-02-07 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic piperazinyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
US4956388A (en) * 1986-12-22 1990-09-11 Eli Lilly And Company 3-aryloxy-3-substituted propanamines
DE3721260A1 (de) * 1987-06-27 1989-01-12 Beiersdorf Ag Neue indolylpropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
US5229412A (en) * 1988-03-25 1993-07-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method for relieving anxiety using 5-hydroxytryptamine-1a-receptor-binding compounds
PT90716B (pt) * 1988-06-03 1995-03-01 Lilly Co Eli Processo aperfeicoado para a preparacao de derivados de ariloxipropanolamina uteis como antagonistas de serotonina
US5013761A (en) * 1988-06-03 1991-05-07 Eli Lilly And Company Serotonin antagonists
AU1773892A (en) * 1991-04-09 1992-11-17 Upjohn Company, The Use of amines to sensitize multidrug-resistant cells

Also Published As

Publication number Publication date
NO973281D0 (no) 1997-07-15
FI973024A0 (fi) 1997-07-16
FI973024A7 (fi) 1997-07-16
KR19980703096A (ko) 1998-10-15
EA000620B1 (ru) 1999-12-29
MX9705383A (es) 1997-10-31
NZ301161A (en) 1999-10-28
EP0722941A3 (en) 2000-04-12
HUP9901099A2 (hu) 1999-07-28
EP0722941A2 (en) 1996-07-24
AU718875B2 (en) 2000-04-20
CA2210220A1 (en) 1996-07-25
TR199700644T1 (xx) 1998-01-21
AU4651696A (en) 1996-08-07
BR9607077A (pt) 1997-11-18
PL321851A1 (en) 1997-12-22
JPH10512861A (ja) 1998-12-08
WO1996022290A1 (en) 1996-07-25
HUP9901099A3 (en) 2001-11-28
US5576321A (en) 1996-11-19
FI973024L (fi) 1997-07-16
EA199700119A1 (ru) 1997-12-30
NO973281L (no) 1997-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5789402A (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
CZ220797A3 (cs) Sloučeniny, mající vlivy na systémy spojené se serotoninem
US5614523A (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
US5741789A (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
US5627196A (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
TWI306859B (en) Muscarinic agonists
US5846982A (en) Inhibition of serotonin reuptake
TW202019930A (zh) 化合物
SK281748B6 (sk) Použitie piperidínových derivátov na výrobu farmaceutických prostriedkov, piperidínové deriváty a farmaceutické prostriedky
EA016558B1 (ru) Производные бензазепина, используемые для лечения заболеваний, ассоциированных с 5-ht-рецептором
TW200831485A (en) New pyridazine derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
TW201211028A (en) Fused ring pyrrolidine derivatives
NO300809B1 (no) Tricykliske kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse
JP2002519323A (ja) セロトニン関連系に効果を及ぼすピペリジン誘導体
TW200413363A (en) Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
CN105814062B (zh) 螺-噁唑酮
US20030171370A1 (en) Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists
EP1250336B1 (en) Piperidine derivatives and their use as serotonin receptor antagonists
TW518333B (en) (4-piperidinyl)-1H-2-benzopyran derivatives useful as antipsychotic agents
CN102036971B (zh) 3-或4-取代的哌啶化合物
JP4184785B2 (ja) 抗ヒスタミン薬及び抗アレルギー薬としてのインドリルピペリジン誘導体
EA004248B1 (ru) Производные 4-, 5-, 6- и 7-замещенного индола и индолина, их получение и применение
HUP9902755A2 (hu) Spiro(ciklopent[b]indol-piperidin)-ek, intermedierek és gyógyszerkészítmények
HK1013823A (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
EP1077213A2 (en) Inhibition of serotonin reuptake

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic