JP4970689B2 - キナゾリン化合物 - Google Patents

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Description

【０００１】
本発明は、キナゾリン誘導体、それらの製造方法、それらを活性成分として含有する医薬組成物、血管新生および／または増加した血管透過性に関連した疾患状態の処置方法、ヒトなどの温血動物において抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤としてのそれらの使用および薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒、および雌性生殖機能の諸因子を含めた種々の過程において重要な役割を果たしている。望ましくないまたは病的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポージ肉腫および血管腫を含めた疾患状態に関係している（Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57−66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27−31）。血管透過性の変化は、正常および病的両方の生理学的過程においてある役割を果たしていると考えられる（Cullinan−Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829−837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303−324）。酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ＆ｂＦＧＦ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含めた、in vitro 内皮細胞成長促進活性を有する数種類のポリペプチドが同定されている。ＶＥＧＦの増殖因子活性は、その受容体の発現が制限されているため、ＦＧＦのそれとは対照的に、内皮細胞に対して比較的特異的である。最近の証拠により、ＶＥＧＦは、正常および病的両方の血管新生（Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848−859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139−155）および血管透過性（Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017−20024）の重要な刺激物質であるということが示されている。ＶＥＧＦを抗体で隔離することで、ＶＥＧＦ作用を拮抗させると、腫瘍成長の阻害を引き起こし得る（Kim et al, 1993, Nature 362: 841−844）。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の原形質膜を越える生化学シグナルの伝達において重要である。これら膜貫通分子は、原形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに連結した細胞外リガンド結合ドメインから特徴的に成る。リガンドが受容体に結合すると、受容体に関連したチロシンキナーゼ活性が刺激され、その受容体上および他の細胞内分子上の両方のチロシン残基のリン酸化をもたらす。チロシンリン酸化におけるこれら変化は、種々の細胞応答をもたらすシグナリングカスケードを始動する。これまでに、アミノ酸配列相同性によって定義される少なくとも１９種類の異なったＲＴＫサブファミリーが識別されている。これらサブファミリーの内の一つは、現在のところ、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体ＦｌｔまたはＦｌｔ１、キナーゼインサートドメイン含有受容体ＫＤＲ（Ｆｌｋ−１とも称される）および別のｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ４によって構成されている。これら同類のＲＴＫの内の二つ、すなわち、ＦｌｔおよびＫＤＲは、高親和性でＶＥＧＦに結合することが分かっている（De Vries et al, 1992, Science 255: 989−991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579−1586）。異種細胞中で発現されるこれら受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態およびカルシウム流出の変化に関連付けられてきた。
【０００４】
本発明の化合物はＶＥＧＦの作用を阻害するが、これは癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成および癒着、子宮内膜症、機能不全性不正子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、血管新生および／または増加した血管透過性に関連した疾患状態の処置において価値のある特性である。
【０００５】
本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対してより高い力価を有するが、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して若干の活性を有する。更に、本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＦＧＦ Ｒ１受容体チロシンキナーゼに対するよりも実質的に高い力価を有する。
【０００６】
本発明により、式Ｉ
【０００７】
【化１０】
Figure 0004970689
【０００８】
［式中、環Ａは、フェニル環、または飽和、部分飽和または不飽和であってよいし、芳香族または非芳香族であってよいし、そしてＯ、ＮおよびＳより選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式環であり；
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−であり；
ｍは、０〜５までの整数であり；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオまたは−ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｒ5およびＲ6は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素またはＣ1-3アルキルである）であり；
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノまたはニトロであり；
Ｒ3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロであり；但し、環Ａが５員または６員複素環式環である場合、少なくとも一つのＲ3は、ヒドロキシかまたはハロゲノであるという条件付きであり；
Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7−または−ＮＲ7ＳＯ2−（ここにおいて、Ｒ7は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり；
Ｒ4は、次の基
（１）−Ｙ1Ｘ2ＣＯＲ8
［式中、−Ｙ1−はＣ2-5アルキレン鎖であり、ここにおいて、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノおよびＣ1-4アルカノイルオキシより独立して選択される１個の置換基で置換されていてよく、但し、このＣ2-5アルキレン鎖上には、１個以上で３個以下の置換基が存在するという条件付きであり；
Ｘ2は、−Ｏ−または−ＮＲ9−（式中、Ｒ9は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、そして
Ｒ8は、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ10Ｒ11または−ＯＲ12（ここにおいて、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）である］；
（２）−Ｙ2−Ｘ3Ｒ13
［式中、−Ｙ2−は、Ｃ2-5アルキレン、Ｃ3-5アルケニレンまたはＣ3-5アルキニレンであり、ここにおいて、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノおよびＣ1-4アルカノイルオキシより独立して選択される１個の置換基で置換されていてよく、但し、このアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖上には、１個以上で３個以下の置換基が存在するという条件付きであり；
Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は上に定義の通りである）であり、そして
Ｒ13は、水素またはＣ1-3アルキルであり、ここにおいて、このＣ1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ1-4アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよい；
（３）−Ｙ1−Ｘ6Ｃ1-5アルキルＲ14
［式中、Ｙ1は上に定義の通りであり、
Ｘ6は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は上に定義の通りである）であり、そして
Ｒ14は、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＯ、ＳおよびＮより独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する３〜７員の飽和または部分飽和複素環式基であり、ここにおいて、この炭素環式基または複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル（ここにおいて、このＣ1-4アルキル基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノ、アミノ、ニトロ、モルホリノ、Ｃ3-5シクロアルキル、ピペリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-3アルキル）カルバモイル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ2-4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ2-4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3アルキル］スルファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノおよびＮ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいし、または
Ｒ14は、ピリドン基、フェニル基、またはＯ、ＮおよびＳより独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族複素環式基であり、そしてここにおいて、このピリドン基、フェニル基または複素環式基は、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3アルキル］スルファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ10Ｒ11および−ＮＲ10ＣＯＲ11（ここにおいて、Ｒ10およびＲ11は、上に定義の通りである）より選択される５個までの置換基で置換されていてよい］；
（４）−Ｙ1−Ｘ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ15
［式中、Ｙ1は上に定義の通りであり、そして
Ｘ4およびＸ5は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は上に定義の通りであり、Ｒ15は、水素またはＣ1-3アルキルである）である］；
（５）−Ｙ1−Ｏ−Ｃ1-3アルキル
（式中、Ｙ1は上に定義の通りである）、但し、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−であるという条件付きである；
（６）−Ｙ2−Ｒ16
｛式中、Ｙ2は上に定義の通りであり、そして
Ｒ16は、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有する飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環である［ここにおいて、この複素環式環は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルおよびＣ3-7シクロアルキル（ここにおいて、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルおよびＣ3-7シクロアルキルはそれら自体、3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロおよび上に定義のＲ14より選択される３個までの置換基で置換されていてよい）、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ2-4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ2-4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3アルキル］スルファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノおよびＮ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノより選択される３個までの置換基で置換されていてよいし、または
Ｒ16は、ピリドン基、フェニル基、またはＯ、ＮおよびＳより独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族複素環式基であり、そしてここにおいて、このピリドン基、フェニル基または複素環式基は、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3アルキル］スルファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ10Ｒ11および−ＮＲ10ＣＯＲ11（ここにおいて、Ｒ10およびＲ11は、上に定義の通りである）より選択される５個までの置換基で置換されていてよい］；
（７）−Ｙ2−Ｘ6−Ｒ14
（式中、Ｙ2、Ｘ6およびＲ14は、上に定義の通りである）；および
（８）−Ｙ2−ＮＲ17Ｒ18
［式中、Ｙ2は上に定義の通りであり、そして
Ｒ17およびＲ18は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたはＣ1-3アルコキシＣ1-6アルキル（ここにおいて、Ｒ17またはＲ18中のいずれのアルキル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロより選択される２個までの置換基で置換されていてよい）より独立して選択される］；
（９）−Ｙ3−Ｒa
（式中、Ｙ3は、Ｃ1-5アルキレン、Ｃ2-5アルケニレンまたはＣ2-5アルキニレンであり、ここにおいて、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノおよびＣ1-4アルカノイルオキシより独立して選択される１個の置換基で置換されていてよく、但し、このアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖上には、３個を越える置換基は存在しないという条件付きであり；そして
Ｒaは、Ｃ3-7シクロアルキルであって、Ｙ3に連結した環炭素上に、ヒドロキシ、アミノおよびハロゲノより選択される１個の置換基で置換されていて、そして更に、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニルおよびＣ3-7シクロアルキル（ここにおいて、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルおよびＣ3-7シクロアルキルはそれら自体、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよび上に定義のＲ14より選択される３個までの置換基で置換されていてよい）より選択される３個までの置換基で置換されていてよいものである）
の内の一つより選択される］
を有するキナゾリン誘導体であって；
但し、ｍが１〜３の整数であり；
Ｒ1がメトキシであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｚが−ＮＨ−であり；
Ｒ3がハロゲノまたはＣ1-3アルキルであり；そして
Ｘ1が−Ｏ−である場合；
Ｒ4は、次の３種類の基：
（ａ）−Ｃ2-5アルキルＲ19
（式中、Ｒ19は、ピペリジン−４−イルであって、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよいものである）；
（ｂ）−Ｃ2-5アルケニルＲ19
（式中、Ｒ19は前に定義の通りである）；
（ｃ）−Ｃ2-5アルキニルＲ19
（式中、Ｒ19は前に定義の通りである）
の内の一つより選択されないという条件付きであり；
ここにおいて、上の基（ａ）〜（ｃ）中のいずれのアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそれより多い置換基で置換されていてよいキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０００９】
本発明のもう一つの側面により、式Ｉ
【００１０】
【化１１】
Figure 0004970689
【００１１】
［式中、環Ａは、フェニル環、または飽和、部分飽和または不飽和であってよいし、芳香族または非芳香族であってよいし、そしてＯ、ＮおよびＳより選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式環であり；
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−であり；
ｍは、０〜５までの整数であり；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオまたは−ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｒ5およびＲ6は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素またはＣ1-3アルキルである）であり；
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノまたはニトロであり；
Ｒ3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロであり；但し、環Ａが５員または６員複素環式環である場合、少なくとも一つのＲ3は、ヒドロキシかまたはハロゲノであるという条件付きであり；
Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7−または−ＮＲ7ＳＯ2−（ここにおいて、Ｒ7は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり；
Ｒ4は、次の基
（１）−Ｙ1Ｘ2ＣＯＲ8
［式中、−Ｙ1−はＣ2-5アルキレン鎖であり、ここにおいて、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）は、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより独立して選択される１個の置換基で置換されていてよく、但し、このＣ2-5アルキレン鎖上には、１個以上で３個以下の置換基が存在するという条件付きであり；
Ｘ2は、−Ｏ−または−ＮＲ9−（式中、Ｒ9は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、そして
Ｒ8は、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ10Ｒ11または−ＯＲ12（ここにおいて、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）である］；
（２）−Ｙ2−Ｘ3Ｒ13
［式中、−Ｙ2−は、Ｃ2-5アルキレン、Ｃ3-5アルケニレンまたはＣ3-5アルキニレンであり、ここにおいて、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）は、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより独立して選択される１個の置換基で置換されていてよく、但し、このアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖上には、１個以上で３個以下の置換基が存在するという条件付きであり；
Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は上に定義の通りである）であり、そして
Ｒ13は、水素またはＣ1-3アルキルであり、ここにおいて、このＣ1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ1-4アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよい；
（３）−Ｙ1−Ｘ6Ｃ1-5アルキルＲ14
［式中、Ｙ1は上に定義の通りであり、
Ｘ6は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は上に定義の通りである）であり、そして
Ｒ14は、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＯ、ＳおよびＮより独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する３〜７員の飽和または部分飽和複素環式基であり、ここにおいて、この炭素環式基または複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル（ここにおいて、このＣ1-4アルキル基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノ、アミノ、ニトロ、モルホリノ、Ｃ3-5シクロアルキル、ピペリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-3アルキル）カルバモイル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ2-4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ2-4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3アルキル］スルファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノおよびＮ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいし、または
Ｒ14は、ピリドン基、フェニル基、またはＯ、ＮおよびＳより独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族複素環式基であり、そしてここにおいて、このピリドン基、フェニル基または複素環式基は、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3アルキル］スルファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ10Ｒ11および−ＮＲ10ＣＯＲ11（ここにおいて、Ｒ10およびＲ11は、上に定義の通りである）より選択される５個までの置換基で置換されていてよい］；
（４）−Ｙ1−Ｘ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ15
［式中、Ｙ1は上に定義の通りであり、そして
Ｘ4およびＸ5は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は上に定義の通りであり、Ｒ15は、水素またはＣ1-3アルキルである）である］；
（５）−Ｙ1−Ｏ−Ｃ1-3アルキル
（式中、Ｙ1は上に定義の通りである）、但し、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−であるという条件付きである；
（６）−Ｙ2−Ｒ16
｛式中、Ｙ2は上に定義の通りであり、そして
Ｒ16は、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有する飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環である［ここにおいて、この複素環式環は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルおよびＣ3-7シクロアルキル（ここにおいて、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルおよびＣ3-7シクロアルキルはそれら自体、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロおよび上に定義のＲ14より選択される３個までの置換基で置換されていてよい）、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ2-4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ2-4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3アルキル］スルファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノおよびＮ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノより選択される３個までの置換基で置換されていてよいし、または
Ｒ16は、ピリドン基、フェニル基、またはＯ、ＮおよびＳより独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族複素環式基であり、そしてここにおいて、このピリドン基、フェニル基または複素環式基は、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3アルキル］スルファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ10Ｒ11および−ＮＲ10ＣＯＲ11（ここにおいて、Ｒ10およびＲ11は、上に定義の通りである）より選択される５個までの置換基で置換されていてよい］；
（７）−Ｙ2−Ｘ6−Ｒ14
（式中、Ｙ2、Ｘ6およびＲ14は、上に定義の通りである）；および
（８）−Ｙ2−ＮＲ17Ｒ18
［式中、Ｙ2は上に定義の通りであり、そして
Ｒ17およびＲ18は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたはＣ1-3アルコキシＣ1-6アルキル（ここにおいて、Ｒ17またはＲ18中のいずれのアルキル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロより選択される２個までの置換基で置換されていてよい）より独立して選択される］；
（９）−Ｙ3−Ｒa
（式中、Ｙ3は、Ｃ1-5アルキレン、Ｃ2-5アルケニレンまたはＣ2-5アルキニレンであり、ここにおいて、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）は、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより独立して選択される１個の置換基で置換されていてよく、但し、このアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖上には、３個を越える置換基は存在しないという条件付きであり；そして
Ｒaは、Ｃ3-7シクロアルキルであって、Ｙ3に連結した環炭素上に、ヒドロキシ、アミノおよびハロゲノより選択される１個の置換基で置換されていて、そして更に、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニルおよびＣ3-7シクロアルキル（ここにおいて、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルおよびＣ3-7シクロアルキルはそれら自体、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよび上に定義のＲ14より選択される３個までの置換基で置換されていてよい）より選択される３個までの置換基で置換されていてよいものである）
の内の一つより選択される］
を有するキナゾリン誘導体であって；
但し、ｍが１〜３の整数であり；
Ｒ1がメトキシであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｚが−ＮＨ−であり；
Ｒ3がハロゲノまたはＣ1-3アルキルであり；そして
Ｘ1が−Ｏ−である場合；
Ｒ4は、次の３種類の基：
（ａ）−Ｃ2-5アルキルＲ19
（式中、Ｒ19は、ピペリジン−４−イルであって、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよいものである）；
（ｂ）−Ｃ2-5アルケニルＲ19
（式中、Ｒ19は前に定義の通りである）；
（ｃ）−Ｃ2-5アルキニルＲ19
（式中、Ｒ19は前に定義の通りである）
の内の一つより選択されないという条件付きであるキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【００１２】
本発明のもう一つの側面により、式Ｉ
【００１３】
【化１２】
Figure 0004970689
【００１４】
［式中、Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−であり；
ｍは、０〜５までの整数であり；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオまたは−ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｒ5およびＲ6は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素またはＣ1-3アルキルである）であり；
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノまたはニトロであり；
Ｒ3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロであり；
Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7−または−ＮＲ7ＳＯ2−（ここにおいて、Ｒ7は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり；
Ｒ4は、次の基
（１）−Ｙ1Ｘ2ＣＯＲ8
［式中、−Ｙ1−はＣ2-5アルキレン鎖であり、ここにおいて、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）は、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより独立して選択される１個の置換基で置換されていてよく、但し、このＣ2-5アルキレン鎖上には、１個以上で３個以下の置換基が存在するという条件付きであり；
Ｘ2は、−Ｏ−または−ＮＲ9−（式中、Ｒ9は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）であり、そして
Ｒ8は、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ10Ｒ11または−ＯＲ12（ここにおいて、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）である］；
（２）−Ｙ2−Ｘ3Ｒ13
［式中、−Ｙ2−は、Ｃ2-5アルキレン、Ｃ3-5アルケニレンまたはＣ3-5アルキニレンであり、ここにおいて、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）は、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより独立して選択される１個の置換基で置換されていてよく、但し、このアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖上には、１個以上で3個以下の置換基が存在するという条件付きであり；
Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は上に定義の通りである）であり、そして
Ｒ13は、水素またはＣ1-3アルキルであり、ここにおいて、このＣ1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ1-4アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよい；
（３）−Ｙ1−Ｘ6Ｃ1-5アルキルＲ14
［式中、Ｙ1は上に定義の通りであり、
Ｘ6は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は上に定義の通りである）であり、そして
Ｒ14は、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＯ、ＳおよびＮより独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する３〜７員の飽和または部分飽和複素環式基であり、ここにおいて、この炭素環式基または複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル（ここにおいて、このＣ1-4アルキル基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノ、アミノ、ニトロ、モルホリノ、Ｃ3-5シクロアルキル、ピペリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-3アルキル）カルバモイル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ2-4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ2-4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3アルキル］スルファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノおよびＮ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいし、または
Ｒ14は、ピリドン基、フェニル基、またはＯ、ＮおよびＳより独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族複素環式基であり、そしてここにおいて、このピリドン基、フェニル基または複素環式基は、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3アルキル］スルファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ10Ｒ11および−ＮＲ10ＣＯＲ11（ここにおいて、Ｒ10およびＲ11は、上に定義の通りである）より選択される５個までの置換基で置換されていてよい］；
（４）−Ｙ1−Ｘ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ15
［式中、Ｙ1は上に定義の通りであり、そして
Ｘ4およびＸ5は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は上に定義の通りであり、Ｒ15は、水素またはＣ1-3アルキルである）である］；
（５）−Ｙ1−Ｏ−Ｃ1-3アルキル
（式中、Ｙ1は上に定義の通りである）、但し、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−であるという条件付きである；
（６）−Ｙ2−Ｒ16
｛式中、Ｙ2は上に定義の通りであり、そして
Ｒ16は、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有する飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環である［ここにおいて、この複素環式環は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルおよびＣ3-7シクロアルキルはそれら自体、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロおよび上に定義のＲ14より選択される３個までの置換基で置換されていてよい）、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ2-4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ2-4アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3アルキル］スルファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノおよびＮ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノより選択される３個までの置換基で置換されていてよいし、または
Ｒ16は、ピリドン基、フェニル基、またはＯ、ＮおよびＳより独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族複素環式基であり、そしてここにおいて、このピリドン基、フェニル基または複素環式基は、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-3アルキル］スルファモイル、Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ10Ｒ11および−ＮＲ10ＣＯＲ11（ここにおいて、Ｒ10およびＲ11は、上に定義の通りである）より選択される５個までの置換基で置換されていてよい］；
（７）−Ｙ2−Ｘ6−Ｒ14
（式中、Ｙ2、Ｘ6およびＲ14は、上に定義の通りである）；および
（８）−Ｙ2−ＮＲ17Ｒ18
［式中、Ｙ2は上に定義の通りであり、そして
Ｒ17およびＲ18は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたはＣ1-3アルコキシＣ1-6アルキル（ここにおいて、Ｒ17またはＲ18中のいずれのアルキル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロより選択される２個までの置換基で置換されていてよい）より独立して選択される］；
（９）−Ｙ3−Ｒa
（式中、Ｙ3は、Ｃ1-5アルキレン、Ｃ2-5アルケニレンまたはＣ2-5アルキニレンであり、ここにおいて、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）は、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより独立して選択される１個の置換基で置換されていてよく、但し、このアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖上には、３個を越える置換基は存在しないという条件付きであり；そして
Ｒaは、Ｃ3-7シクロアルキルであって、Ｙ3に連結した環炭素上に、ヒドロキシ、アミノおよびハロゲノより選択される１個の置換基で置換されていて、そして更に、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニルおよびＣ3-7シクロアルキル（ここにおいて、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルおよびＣ3-7シクロアルキルはそれら自体、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよび上に定義のＲ14より選択される３個までの置換基で置換されていてよい）より選択される３個までの置換基で置換されていてよいものである）
の内の一つより選択される］
を有するキナゾリン誘導体であって；
但し、ｍが１〜３の整数であり；
Ｒ1がメトキシであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｚが−ＮＨ−であり；
Ｒ3がハロゲノまたはＣ1-3アルキルであり；そして
Ｘ1が−Ｏ−である場合；
Ｒ4は、次の３種類の基：
（ａ）−Ｃ2-5アルキルＲ19
（式中、Ｒ19は、ピペリジン−４−イルであって、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよいものである）；
（ｂ）−Ｃ2-5アルケニルＲ19
（式中、Ｒ19は前に定義の通りである）；
（ｃ）−Ｃ2-5アルキニルＲ19
（式中、Ｒ19は前に定義の通りである）
の内の一つより選択されないという条件付きであり；
ここにおいて、上の基（ａ）〜（ｃ）中のいずれのアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそれより多い置換基で置換されていてよいキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【００１５】
本明細書中において、“アルキル”という包括的用語は、直鎖および分岐状鎖両方のアルキル基を包含する。しかしながら、“プロピル”のような個々のアルキル基の意味は、直鎖型だけを特定し、“イソプロピル”のような個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖だけを特定する。類似した慣例が他の包括的用語に当てはまる。
【００１６】
上に定義の式Ｉの化合物のいくつかが、一つまたはそれより多い不斉炭素原子のために光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明がその定義中に、上述の活性を有するいずれのこのような光学活性体もまたはラセミ体も包含するということは理解されるはずである。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことができる。同様に、上述の活性は、以下に述べられる標準的な実験室技法を用いて評価することができる。
【００１７】
式Ｉにおいて、前に定義のように、水素は、キナゾリン基の２位および８位に存在するであろう。
本明細書中の図式は、可能な互変異性体の内の一つだけでありうる。本発明が、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するいずれの互変異性体も包含し、図式中に利用されたいずれか一つの互変異性体に制限されるべきではないということは理解されるはずである。
【００１８】
式Ｉの若干のキナゾリンおよびそれらの塩が、例えば、水和した形のような溶媒和の形で、更には、非溶媒和の形で存在しうるということも理解されるはずである。本発明が、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する全てのこのような溶媒和の形を包含するということは理解されるはずである。
【００１９】
いずれの不正確さも避けるために、Ｘ1が、例えば、式−ＮＲ7ＣＯ−を有する基である場合、基Ｒ7を有する窒素原子がキナゾリン環に付いているのであり、カルボニル（ＣＯ）基はＲ4に付いているが、Ｘ1が、例えば、式−ＣＯＮＲ7−を有する基である場合は、カルボニル基がキナゾリン環に付いているのであり、基Ｒ7を有する窒素原子はＲ4に付いているということが理解されるはずである。同様の慣例が他の二つの原子結合基Ｘ1に当てはまる。Ｘ1が−ＮＲ7−である場合は、基Ｒ7を有する窒素原子がキナゾリン環およびＲ4に結合しているである。類似した慣例が他の基に当てはまる。Ｘ1が−ＮＲ7−であり、Ｒ7がＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである場合は、Ｃ2-3アルキル部分がＸ1の窒素原子に結合しているのであり、類似した慣例が他の基に当てはまるということも更に理解されるはずである。
【００２０】
Ｙ1およびＹ2中のアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖中のα炭素は、Ｘ1に結合している鎖中の炭素原子である。β炭素は、そのα炭素に結合した炭素鎖中の炭素原子である。
【００２１】
Ｙ1の好ましい意味には、２−アセトキシプロピレン、２−ヒドロキシエチレン、２−ヒドロキシプロピレン、３−ヒドロキシプロピレン、２−ヒドロキシブチレン、３−ヒドロキシブチレンおよび４−ヒドロキシブチレンが含まれる。
【００２２】
Ｙ1の適当な意味には、２−ヒドロキシエチレン、２−ヒドロキシプロピレン、３−ヒドロキシプロピレン、２−ヒドロキシブチレン、３−ヒドロキシブチレンおよび４−ヒドロキシブチレンが含まれる。
【００２３】
Ｙ2の適当な意味には、Ｙ1について上に挙げられたもの、および２−ヒドロキシブト−３−エニレン、２−ヒドロキシペント−３−エニレン、４−ヒドロキシブト−２−エニレンおよび３−ヒドロキシペント−４−エニレンが含まれる。
【００２４】
Ｙ1のより好ましい意味は、２−ヒドロキシプロピレンおよび２−アセトキシプロピレンである。
Ｙ2のより好ましい意味は、２−ヒドロキシプロピレンおよび２−アセトキシプロピレンである。
【００２５】
モルホリン、チオモルホリン、（テトラヒドロ−１，４−チアジン）、チアゾリジン、１，２，６−テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジン、ホモピペラジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリミジンおよびテトラヒドロピリミジンが含まれる。
【００２６】
環Ａについての５員または６員の芳香族複素環式基の例には、フラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、インドールが含まれる。
【００２７】
Ｒ14およびＲ16に適当な３〜７員の飽和または部分飽和複素環式基の例には、ピロリジン、ピペリジン、アジリジン、アゼチジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ピロリン、モルホリン、チオモルホリン、（テトラヒドロ−１，４−チアジン）、チアゾリジン、１，２，６−テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジン、ホモピペラジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリミジンおよびテトラヒドロピリミジンが含まれる。
【００２８】
Ｒ14、Ｒ16およびＲa中の適当なＣ3-7シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。特に、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。
【００２９】
Ｒ14およびＲ16についての５員または６員の芳香族複素環式基の例には、フラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、インドールが含まれる。
【００３０】
Ｒ14およびＲ16に好ましい５員または６員の芳香族複素環式基には、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、トリアゾールおよびピリダジンが含まれる。最も好ましくは、ピリジン、イミダゾールまたはトリアゾール。
【００３１】
‘Ｒ’という基（Ｒ1〜Ｒ19）のいずれか、またはＲ4中のアルキル鎖または環系上のいろいろな置換基に適当な意味には、次が含まれる。
ハロゲノついて、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
Ｃ1-6アルキルについて：メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび tert−ブチル；
Ｃ2-5アルケニルについて：ビニル、アリルおよびブト−２−エニル；
Ｃ2-5アルキニルについて：エチニル、２−プロピニルおよびブト−２−イニル；
Ｃ1-6アルコキシについて：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
Ｃ2-6アルケニルオキシについて：ビニルオキシおよびアリルオキシ；
Ｃ2-6アルキニルオキシについて：エチニルオキシおよび２−プロピニルオキシ；
Ｃ1-4アルキルチオについて：メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ；
Ｃ1-4アルキルスルフィニルについて：メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル；
Ｃ1-4アルキルスルホニルについて：メチルスルホニルおよびエチルスルホニル；
Ｃ1-4アルキルアミノについて：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ；
ジ−［Ｃ1-4アルキル］アミノについて：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびジイソプロピルアミノ；
Ｃ1-4アルコキシカルボニルについて：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよび tert−ブトキシカルボニル；
Ｃ1-4アルキルカルバモイルについて：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-4アルキル］カルバモイルについて：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
Ｃ2-4アルカノイルについて：アセチルおよびプロピオニル；
Ｃ1-4アルカノイルオキシについて：アセトキシおよびプロピオニルオキシ；
Ｃ2-4アルカノイルアミノについて：アセトアミドおよびプロピオンアミド；
Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ2-4アルカノイルアミノについて：Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−Ｃ1-3アルキルスルファモイルについて：Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ1-4アルキル］スルファモイルについて：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノについて：メタンスルホニルアミノおよびエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−Ｃ1-3アルキル−Ｃ1-3アルカンスルホニルアミノについて：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノおよびＮ−メチルエタンスルホニルアミノ。
【００３２】
Ｒ14およびＲ16中の飽和または部分飽和複素環式基に好ましい置換基には、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル（ここにおいて、このＣ1-4アルキル基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノ、アミノ、ニトロ、モルホリノ、Ｃ3-5シクロアルキル、ピペリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-3アルキル）カルバモイル、Ｃ2-4アルカノイルおよびＣ1-4アルコキシカルボニルが含まれる。
【００３３】
4アルキル（ここにおいて、このＣ1-4アルキル基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノ、アミノ、モルホリノ、Ｃ3-5シクロアルキル、ピペリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-3アルキル）カルバモイル、Ｃ2-4アルカノイルおよびＣ1-4アルコキシカルボニルが含まれる。
【００３４】
Ｒ14およびＲ16中の飽和または部分飽和複素環式基により好ましい置換基には、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル（ヒドロキシ、シアノ、モルホリノ、シクロペンチル、ピペリジン−１−イルまたはピペラジン−１−イルで置換されていてよい）、アリル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルカノイルまたはＣ1-4アルコキシカルボニルが含まれる。
【００３５】
Ｒ14およびＲ16中の飽和または部分飽和複素環式基により好ましい置換基には、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−モルホリノエチル、シクロプロピル、アリル、メトキシ、アセチルおよびメトキシカルボニルが含まれる。
【００３６】
Ｒ14およびＲ16中の飽和または部分飽和複素環式基中の環炭素原子に好ましい置換基には、ヒドロキシ、ブロモおよびメチルが含まれる。最も好ましくは、Ｒ14およびＲ16中の飽和または部分飽和複素環式基中の環炭素原子は置換されていない。
【００３７】
Ｒ14およびＲ16中の飽和または部分飽和複素環式基中の環ＮＨ基に好ましい置換基には、Ｃ1-4アルキル（上に定義のように置換されていてよい）、Ｃ2-5アルキル、Ｃ2-4アルカノイルまたはＣ1-4アルコキシカルボニルが含まれる。より好ましくは、Ｃ1-4アルキル（ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロペンチル、モルホリノ、ピペラジン−１−イルまたはピペリジン−１−イルで置換されていてよい）、アセチル、アリルまたはメトキシカルボニル。
【００３８】
好ましくは、Ｒ14およびＲ16中の芳香族基は、３個までの置換基で置換されている。より好ましくは、２個までの置換基。
Ｒ14およびＲ16中の芳香族基に好ましい置換基には、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキルまたはＣ1-4ヒドロキシアルコキシが含まれる。より好ましい置換基には、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【００３９】
好ましくは、環Ａは、フェニル、またはＯ、ＮおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族部分である。
より好ましくは、環Ａは、フェニル、またはＯ、ＮおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロ芳香族部分である。
【００４０】
なお一層好ましくは、環Ａは、フェニル、または１個または２個の環Ｎヘテロ原子を含有する６員ヘテロ芳香族部分である。
なお一層好ましくは、環Ａはフェニルまたはピリジルである。
【００４１】
最も好ましくは、環Ａはフェニルである。
もう一つの側面において、環Ａはピリジルである。
好ましくは、ｍは、０〜５までの整数である。より好ましくは、ｍは２または３である。最も好ましくは、ｍは２である。
【００４２】
好ましくは、Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシまたはアミノである。
より好ましくは、Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシである。なお一層好ましくは、Ｒ1は、水素、メチルまたはメトキシである。最も好ましくは、Ｒ1は水素またはメトキシであるが、特に、メトキシである。
【００４３】
好ましくは、Ｒ2は、水素、フルオロ、アミノまたはニトロである。最も好ましくは、Ｒ2は水素である。
好ましくは、Ｒ3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロである。
【００４４】
より好ましくは、Ｒ3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはメトキシである。
（Ｒ3）mを有する環Ａの具体的な意味は、２−フルオロ−４−クロロ−５−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−４−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニルまたは２−フルオロ−４−ブロモフェニルである。
【００４５】
好ましくは、環Ａがフェニルである場合、ｍは２であり、このフェニル環は、２位および４位に置換されている。
好ましくは、環Ａがフェニルである場合、ｍは２であり、このフェニル環は、２位および４位に、フルオロ、クロロおよびブロモより独立して選択される置換基で置換されている。
【００４６】
より好ましくは、（Ｒ3）mを有する環Ａは、２−フルオロ−４−クロロフェニルまたは２−フルオロ−４−ブロモフェニルである。もう一つの側面において、（Ｒ3）mを有する環Ａは、２−クロロ−３−メトキシフェニル、２−ブロモ−３−クロロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモ−４−クロロフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−ブロモ−４−メチルフェニル、２−クロロ−３−メトキシフェニルまたは３−クロロ−４−フルオロフェニルである。
【００４７】
好ましくは、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は、水素、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシエチルである）である。
【００４８】
好ましくは、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ7ＣＯ−または−ＮＲ7ＳＯ2−（ここにおいて、Ｒ7は、水素、メチルまたはエチルである）である。
より好ましくは、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ7ＣＯ−（ここにおいて、Ｒ7は水素またはメチルである）である。
【００４９】
なお一層好ましくは、Ｘ1は、−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−または−Ｓ−である。なお一層好ましくは、Ｘ1は−Ｏ−または−Ｓ−である。最も好ましくは、Ｘ1は−Ｏ−である。
【００５０】
好ましくは、Ｘ2は−Ｏ−または−ＮＲ9−（式中、Ｒ9は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-2アルコキシエチルである）である。
好ましくは、Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は、水素、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシエチルである）である。
【００５１】
より好ましくは、Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は、水素、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシエチルである）である。
【００５２】
なお一層好ましくは、Ｘ3は−Ｏ−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は、水素、メチルまたはエチルである）である。
好ましくは、同じであってよいしまたは異なっていてよいＸ4およびＸ5は、各々、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-2アルコキシエチルである）である。
【００５３】
より好ましくは、Ｘ4およびＸ5は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は、水素、メチル、エチルまたはＣ1-2アルコキシエチルである）である。
【００５４】
より好ましくは、同じであってよいしまたは異なっていてよいＸ4およびＸ5は、各々、−Ｏ−または−ＮＨ−である。
好ましくは、Ｘ6は−Ｏ−である。
【００５５】
好ましくは、Ｒ4は、次の基の内の一つより選択される。
（１ａ）−Ｙ1−Ｘ2ＣＯＲ8（式中、Ｙ1、Ｘ2およびＲ8は、上に定義の通りである）；
（２ａ）−Ｙ1−Ｘ3Ｒ13（式中、Ｙ1、Ｘ2およびＲ13は、上に定義の通りである）；
（３ａ）−Ｙ1−Ｒ20（式中、Ｙ1は上に定義の通りであり、Ｒ20は、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個または２個の環原子を含有する３〜７員の飽和または部分飽和複素環式基であり、ここにおいて、この複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル（ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ5-7シクロアルキル、またはＯ、ＳおよびＮより独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和複素環式基で置換されていてよい）、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｃ1-4アルカノイルおよびＣ1-4アルコキシカルボニルより選択される１個または２個の置換基を有していてよい）；
（４ａ）−Ｙ1−Ｘ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ15（式中、Ｙ1、Ｘ4、Ｘ5およびＲ15は、上に定義の通りである）；
（５ａ）Ｃ1-3アルコキシ−Ｙ1−（式中、Ｙ1はここに定義の通りである）、但し、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−であるという条件付きである；
（６ａ）−Ｙ1−Ｘ6Ｃ1-5アルキルＲ21（式中、Ｙ1およびＸ6は上に定義の通りであり、Ｒ21は、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、ＳおよびＮより独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和複素環式基であり、ここにおいて、このシクロペンチル基、シクロヘキシル基または複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｃ1-4アルカノイルおよびＣ1-4アルコキシカルボニルより選択される１個または２個の置換基を有していてよい）；
（７ａ）−Ｙ1Ｘ6Ｒ21（式中、Ｙ1、Ｘ6およびＲ21は、上に定義の通りである）；および
（８ａ）−Ｙ1−ＮＲ17Ｒ18（式中、Ｙ1、Ｒ17およびＲ18は、上に定義の通りである）。
【００５６】
より好ましくは、Ｒ4は、次の基の内の一つより選択される。
（１ｂ）−Ｙ1−Ｒ20；
（２ｂ）Ｃ1-3アルコキシ−Ｙ1−；
（３ｂ）−Ｙ1−Ｘ6−Ｒ21；
（４ｂ）−Ｙ1−ＮＲ17Ｒ18
（式中、Ｙ1、Ｘ6、Ｒa、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ20およびＲ21は、上に定義の通りであり、そしてＹ4は、Ｃ2-5アルキレン鎖であって、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）が、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより独立して選択される１個の置換基で置換されていてよく、但し、このＣ2-5アルキレン鎖上には３個を越える置換基は存在しないという条件付きであるものである）。
【００５７】
なお一層好ましくは、Ｒ4は、次の基の内の一つより選択される。
（１ｃ）−Ｙ1−Ｒ22；
（２ｃ）Ｃ1-3アルコキシ−Ｙ1−；
（３ｃ）−Ｙ1−Ｘ6−Ｒ22；
（４ｃ）−Ｙ1−ＮＲ17Ｒ18
（式中、Ｙ1、Ｙ4、Ｘ6、Ｒa、Ｒ17およびＲ18は、上に定義の通りであり、そして、Ｒ22は、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピロリル、モルホリノ、チオモルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニルおよび１，２，６−テトラヒドロピリジルであり、前述の環系は各々、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルカノイルおよびＣ1-4アルコキシカルボニルより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）。
【００５８】
好ましくは、Ｒ4中のＹ1またはＹ2中のアルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、そのβ炭素上に、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アミノ基またはＣ1-4アルカノイルオキシ基で置換されている。
【００５９】
好ましくは、Ｒ4中のＹ1またはＹ2中のアルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、そのβ炭素上に、ヒドロキシ基、ハロゲノ基またはアミノ基で置換されている。
【００６０】
好ましくは、Ｒ4中のＹ1またはＹ2中のアルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、ヒドロキシまたはアセトキシで置換されている。
好ましくは、Ｒ4中のＹ2は、Ｃ2-5アルキレンであって、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）が、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノおよびＣ1-4アルカノイルオキシより独立して選択される１個の置換基で置換されていてよく、但し、このアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖上には１個以上で3個以下の置換基が存在するという条件付きであるものである。
【００６１】
好ましくは、Ｒ4中のＹ2は、Ｃ2-5アルキレンであって、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）が、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより独立して選択される１個の置換基で置換されていてよく、但し、このアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖上には１個以上で3個以下の置換基が存在するという条件付きであるものである。
【００６２】
好ましくは、Ｒ4中のＹ1またはＹ2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノおよびアセトキシより選択される１個の置換基だけで置換されている。より好ましくは、Ｒ4中のＹ1またはＹ2は、β炭素上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノおよびアセトキシより選択される１個の置換基で置換されているＣ2-5アルキレン鎖である。なお一層好ましくは、Ｒ4中のＹ1またはＹ2は、２−ヒドロキシプロピレン、２−アセトキシプロピレンまたは２−ヒドロキシブチレンである。特に好ましくは、Ｒ4中のＹ1またはＹ2は、２−ヒドロキシプロピレンまたは２−アセトキシプロピレンである。
【００６３】
好ましくは、Ｒ4中のＹ1またはＹ2は、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個の置換基だけで置換されている。より好ましくは、Ｒ4中のＹ1またはＹ2は、β炭素上に、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個の置換基で置換されているＣ2-5アルキレン鎖である。なお一層好ましくは、Ｒ4中のＹ1またはＹ2は、２−ヒドロキシプロピレンまたは２−ヒドロキシブチレンである。最も好ましくは、Ｒ4中のＹ1またはＹ2は２−ヒドロキシプロピレンである。
【００６４】
好ましくは、Ｙ3は、Ｃ1-5アルキレンであって、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）が、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより独立して選択される１個の置換基で置換されていてよく、但し、このアルキレン鎖上には２個を越える置換基は存在しないという条件付きである。より好ましくは、Ｒ4中のＹ3は、置換されていないかまたは、ヒドロキシ、ハロゲノまたはアミノより選択される１個の置換基で置換されている。なお一層好ましくは、Ｒ4中のＹ3は、メチレン、エチレンまたはプロピレンである。最も好ましくは、Ｒ4中のＹ3はメチレンである。
【００６５】
好ましくは、Ｒ4は、式−Ｙ2−Ｒ16、−Ｙ2−ＮＲ17Ｒ18または−Ｙ3−Ｒa（式中、Ｙ2、Ｙ3、Ｒa、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、上に定義の通りである）を有する。
【００６６】
より好ましくは、Ｒ4は、式−Ｙ1−Ｒ16、−Ｙ2−ＮＲ17Ｒ18または−Ｙ3−Ｒa（式中、Ｙ1およびＹ3は上に定義の通りであり、Ｒ16は、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和または部分飽和複素環式基であって、上に定義のように置換されていてよい複素環式環であり、そしてＲa、Ｒ17およびＲ18は上に定義の通りである）を有する。
【００６７】
好ましくは、Ｒ16は、１個の環窒素原子を含有し且つ場合により、Ｏ、ＳおよびＮより選択される１個の追加の環ヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和または部分飽和複素環式基であり、ここにおいて、この複素環式環は、その環窒素原子によって−Ｙ2−に連結していて、そしてこの複素環式環は、上に定義のように置換されていてよい。
【００６８】
Ｒ16に好ましい複素環式基には、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ピロリン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジンおよび１，２，６−テトラヒドロピリジンが含まれる。
【００６９】
Ｒ16中の複素環式基に好ましい任意の置換基には、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ2-5シクロアルキル、またはＯ、ＳおよびＮより選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和または部分飽和複素環式環が含まれる。
【００７０】
Ｒ16中の複素環式基により好ましい任意の置換基には、オキソ、ヒドロキシ、メチル、エチル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、アセチル、シクロプロピル、ビニル、アリルおよび２−モルホリノエチルが含まれる。
【００７１】
Ｒ16中の複素環式基中の環炭素原子に好ましい任意の置換基には、メチルおよびヒドロキシが含まれる。Ｒ16中の複素環式基中の環窒素原子に好ましい任意の置換基には、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルカノイル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ2-5シクロアルキル、および複素環式基で置換されているＣ1-3アルキルが含まれる。Ｒ16中の複素環式基中の環窒素原子により好ましい任意の置換基には、メチル、２−ヒドロキシエチル、アリル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、シクロプロピルおよび２−モルホリノエチルが含まれる。好ましくは、Ｒ16中の複素環式基は置換されていていない。
【００７２】
好ましくは、Ｒaは、Ｃ3-7シクロアルキルであって、その環が、ヒドロキシ、アミノまたはハロゲノで置換されている環炭素原子によって−Ｙ3−に連結していて、しかもその環が、上に定義のように更に置換されていてよいものである。
【００７３】
より好ましくは、Ｒaは、Ｃ3-7シクロアルキルであって、その環が、ヒドロキシで置換されている環炭素原子によって−Ｙ3−に連結していて、しかもその環が、上に定義のように置換されていてよいものである。
【００７４】
好ましくは、Ｒaは、ヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロペンチル、ヒドロキシシクロヘキシルであり、ここにおいて、このヒドロキシ基は、Ｙ3に連結した環炭素原子上の置換基であり、そしてこれら環は、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ2-5シクロアルキル、またはＯ、ＳおよびＮより選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和または部分飽和複素環式環より選択される１個または２個の置換基で更に置換されていてよい。
【００７５】
最も好ましくは、Ｒaは、１−ヒドロキシシクロペンチルまたは１−ヒドロキシシクロヘキシルである。
Ｒaに好ましい置換基は、Ｒ16について上に定義の通りである。
【００７６】
好ましくは、ＮＲ17Ｒ18中のＲ17およびＲ18は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、シアノＣ1-4アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ1-4アルコキシＣ1-3アルキルおよびヒドロキシＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルより選択される。
【００７７】
より好ましくは、ＮＲ17Ｒ18中のＲ17およびＲ18は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、２−ヒドロキシエチル、ビニル、アリル、２−（エトキシ）エチルおよび２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルより選択される。好ましくは、Ｒ17およびＲ18の一方は、水素またはメチルである。
【００７８】
最も好ましくは、Ｒ17およびＲ18は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピルおよびアリルより選択される。
化合物のある具体的なクラスは、
環Ａが、フェニルまたはピリジル、特に、フェニルであり；
ｍが、１、２または３であり；
Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、前に定義の通りであり；
Ｘ1が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は、水素、メチル、エチル、メトキシエチルまたはエトキシエチルである）であり；そして
Ｒ4が、上に定義の基（１ａ）〜（８ａ）より選択される式（Ｉ）であって；但し、ｍが１〜３の整数であり；
Ｒ1がメトキシであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｚが−ＮＨ−であり；
Ｒ3がハロゲノまたはＣ1-3アルキルであり；そして
Ｘ1が−Ｏ−である場合；
Ｒ4は、次の３種類の基：
（ａ）−Ｃ2-5アルキルＲ19
（式中、Ｒ19は、ピペリジン−４−イルであって、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよいものである）；
（ｂ）−Ｃ2-5アルケニルＲ19
（式中、Ｒ19は前に定義の通りである）；
（ｃ）−Ｃ2-5アルキニルＲ19
（式中、Ｒ19は前に定義の通りである）
の内からは選択されないという条件付きであり；
ここにおいて、いずれのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそれより多い置換基で置換されていてよい式（Ｉ）を有するもの；またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグである。
【００７９】
化合物の更に具体的なクラスは、
環Ａがフェニルであり；
ｍが、１、２または３であり；
Ｚが−ＮＨ−であり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、上に定義の通りであり；
Ｘ1が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は、水素、メチル、エチルまたはメトキシエチルである）であり；そして
Ｒ4が、上に定義の基（１ｂ）〜（４ｂ）より選択される式（Ｉ）であって；但し、ｍが１〜３の整数であり；
Ｒ1がメトキシであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｚが−ＮＨ−であり；
Ｒ3がハロゲノまたはＣ1-3アルキルであり；そして
Ｘ1が−Ｏ−である場合；
Ｒ4は、次の３種類の基：
（ａ）−Ｃ2-5アルキルＲ19
（式中、Ｒ19は、ピペリジン−４−イルであって、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよいものである）；
（ｂ）−Ｃ2-5アルケニルＲ19
（式中、Ｒ19は前に定義の通りである）；
（ｃ）−Ｃ2-5アルキニルＲ19
（式中、Ｒ19は前に定義の通りである）
の内からは選択されないという条件付きであり；
ここにおいて、いずれのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそれより多い置換基で置換されていてよい式（Ｉ）を有するもの；またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグである。
【００８０】
化合物の更に具体的なクラスは、
環Ａがフェニルであり；
ｍが、１、２または３であり；
Ｚが−ＮＨ−であり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、上に定義の通りであり；
Ｘ1が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＮＲ7ＳＯ2−または−ＮＲ7−（ここにおいて、Ｒ7は、水素、メチル、エチルまたはメトキシエチルである）であり；そして
Ｒ4が、上に定義の基（１ｃ）〜（４ｃ）より選択される式（Ｉ）であって；但し、ｍが１〜３の整数であり；
Ｒ1がメトキシであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｚが−ＮＨ−であり；
Ｒ3がハロゲノまたはＣ1-3アルキルであり；そして
Ｘ1が−Ｏ−である場合；
Ｒ4は、次の３種類の基：
（ａ）−Ｃ2-5アルキルＲ19
（式中、Ｒ19は、ピペリジン−４−イルであって、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよいものである）；
（ｂ）−Ｃ2-5アルケニルＲ19
（式中、Ｒ19は前に定義の通りである）；
（ｃ）−Ｃ2-5アルキニルＲ19
（式中、Ｒ19は前に定義の通りである）
の内の一つより選択されないという条件付きであり；
ここにおいて、いずれのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそれより多い置換基で置換されていてよい式（Ｉ）を有するもの；またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグである。
【００８１】
化合物のまた更に具体的なクラスは、
環Ａがフェニルであり；
ｍが、１、２または３であり；
Ｚが−ＮＨ−であり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、上に定義の通りであり；
Ｘ1が−Ｏ−または−Ｓ−であり；そして
Ｒ4が、上に定義の式−Ｙ1Ｒ20またはＹ1ＮＲ17Ｒ18を有する式（Ｉ）であって；
但し、ｍが１〜３の整数であり；
Ｒ1がメトキシであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｚが−ＮＨ−であり；
Ｒ3がハロゲノまたはＣ1-3アルキルであり；そして
Ｘ1が−Ｏ−である場合；
Ｒ4は、次の３種類の基：
（ａ）−Ｃ2-5アルキルＲ19
（式中、Ｒ19は、ピペリジン−４−イルであって、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよいものである）；
（ｂ）−Ｃ2-5アルケニルＲ19
（式中、Ｒ19は前に定義の通りである）；
（ｃ）−Ｃ2-5アルキニルＲ19
（式中、Ｒ19は前に定義の通りである）
の内の一つより選択されないという条件付きである式（Ｉ）を有するもの；またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグである。
【００８２】
化合物のまた更に具体的なクラスは、
環Ａがフェニルであり；
Ｚが−ＮＨ−であり；
ｍが、１、２または３であり；
Ｒ1が水素またはメトキシであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはメトキシであり；
Ｘ1が−Ｏ−または−Ｓ−であり；そして
Ｒ4が、式−Ｙ1−Ｒ20または−Ｙ1−ＮＲ17Ｒ18（式中、Ｙ1、Ｒ17、Ｒ18およびＲ20は、上に定義の通りである）を有する式（Ｉ）であって；
但し、ｍが１〜３の整数であり；
Ｒ1がメトキシであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｚが−ＮＨ−であり；
Ｒ3がハロゲノまたはＣ1-3アルキルであり；そして
Ｘ1が−Ｏ−である場合；
Ｒ4は、次の３種類の基：
（ａ）−Ｃ2-5アルキルＲ19
（式中、Ｒ19は、ピペリジン−４−イルであって、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよいものである）；
（ｂ）−Ｃ2-5アルケニルＲ19
（式中、Ｒ19は前に定義の通りである）；
（ｃ）−Ｃ2-5アルキニルＲ19
（式中、Ｒ19は前に定義の通りである）
の内の一つより選択されないという条件付きであり；
ここにおいて、いずれのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそれより多い置換基で置換されていてよい式（Ｉ）を有するもの；またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグである。
【００８３】
本発明の具体的な化合物には、
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（モルホリノ）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（チアゾリン−３−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−（２−モルホリノエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−tertブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（モルホリノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（ホモピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（チアゾリジン−３−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（チオモルホリン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−モルホリノエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（２，５−ジメチル−３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−エチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン；および
それらの薬学的に許容しうる塩が含まれ；そして本発明の更に別の具体的な化合物は、
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−ピリジルスルファニル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（１−メチルイミダゾール−２−イルスルファニル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン
４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−アセトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン；および
それらの薬学的に許容しうる塩である。
【００８４】
本発明の好ましい化合物は、
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（チアゾリン−３−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−（２−モルホリノエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−tertブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（モルホリノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（ホモピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（チオモルホリン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−モルホリノエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（２，５−ジメチル−３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン
４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン；および
それらの薬学的に許容しうる塩である。
【００８５】
本発明は、前に定義の式Ｉの化合物並びにそれらの塩に関する。医薬組成物中で用いるための塩は、薬学的に許容しうる塩であろうが、他の塩は、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の製造において有用でありうる。本発明の薬学的に許容しうる塩には、例えば、このような塩を形成するのに充分に塩基性である前に定義の式Ｉの化合物の酸付加塩が含まれうる。このような酸付加塩には、例えば、ハロゲン化水素（特に、塩酸が特に好適であるが、塩酸または臭化水素酸）、または硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような、薬学的に許容しうる陰イオンを与える無機酸または有機酸との塩が含まれる。更に、式Ｉの化合物が充分に酸性である場合、薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる陽イオンを与える無機塩基または有機塩基と一緒に形成されうる。無機塩基または有機塩基とのこのような塩には、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、または例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。
【００８６】
プロドラッグのいろいろな形は、当該技術分野において周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。
（ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309−396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard−Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113−191 (1991)；
（ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1−38 (1992)；
（ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；および
（ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
【００８７】
プロドラッグの一例は、ヒドロキシ基において形成される in vivo 加水分解性エステルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の in vivo 加水分解性エステルは、または動物体内で親アルコールを生じる。この用語には、リン酸エステルのような無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステル分解の in vivo 加水分解の結果として親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解性エステル形成基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。
【００８８】
式Ｉの化合物またはその塩および本発明の他の化合物（以下に定義される）は、化学的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれの工程によっても製造することができる。このような工程には、例えば、欧州特許出願公開第０５２０７２２号、第０５６６２２６号、第０６０２８５１号、第０６３５４９８号、第０８７３３１９号、第０８８０５０８号および第０９２９５３０号に詳しく説明されたものが含まれる。このような工程は、本発明のもう一つの特徴として提供され、以下に記載の通りである。必要な出発物質は、有機化学の標準法によって得ることができる。このような出発物質の製造は、添付の非制限実施例中に記載される。或いは、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術の範囲内である、詳しく説明されたものに類似した手順によって入手可能である。
【００８９】
したがって、次の工程（ａ）〜（ｆ）および（ｉ）〜（vi）は、本発明のもう一つの特徴を構成する。
【００９０】
式Ｉの化合物の合成
（ａ）式Ｉの化合物およびそれらの塩は、式III
【００９１】
【化１３】
Figure 0004970689
【００９２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1およびＲ4は、前に定義の通りであり、そしてＬ1は置換可能な部分である）
を有する化合物と、式IV
【００９３】
【化１４】
Figure 0004970689
【００９４】
（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒ3およびｍは、前に定義の通りである）
を有する化合物との反応によって式Ｉの化合物およびそれらの塩を得ることによって製造することができる。好都合な置換可能部分Ｌ1は、例えば、ハロゲノ基、アルコキシ（好ましくは、Ｃ1-4アルコキシ）基、アリールオキシ基、アルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、アルコキシアルキルスルファニル基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メトキシ基、フェノキシ基、メチルスルファニル基、２−メトキシエチルスルファニル基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００９５】
この反応は、酸かまたは塩基の存在下で有利に行われる。このような酸は、例えば、塩化水素のような無水無機酸である。例えば、このような塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、テトラメチルグアニジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基、または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。或いは、このような塩基は、例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド、例えば、ナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。この反応は、好ましくは、不活性の溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルのようなアルカノールまたはエステル；塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのようなエーテル；トルエンのような芳香族炭化水素溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。好ましくは、環ａが複素環式である場合、塩基を用いる。この反応は、好都合には、例えば、１０〜１５０℃の範囲内、好ましくは、２０〜８０℃の範囲内の温度で行われる。
【００９６】
本発明の化合物は、この工程から遊離塩基の形で得ることができるし、または或いは、それを、式Ｈ−Ｌ1（式中、Ｌ1は前に定義の意味を有する）を有する酸との塩の形で得ることができる。この塩から遊離塩基を得ることが望まれる場合、この塩を、慣用法を用いて前に定義の塩基で処理することができる。
【００９７】
（ｂ）式IIａ
【００９８】
【化１５】
Figure 0004970689
【００９９】
（式中、環Ａ、Ｒ3およびｍは、前に定義の通りである）
を有する基が、１個またはそれより多いヒドロキシ基を有する環である場合、式Ｉの化合物およびその塩は、式Ｖ
【０１００】
【化１６】
Figure 0004970689
【０１０１】
（式中、環Ａ、Ｘ1、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＺは、前に定義の通りであり、Ｐはヒドロキシ保護基であり、そしてｐ1は、保護されたヒドロキシ基の数に等しい１〜５の整数であり、しかもｍ−ｐ1が、保護されたヒドロキシではない置換基Ｒ3の数に等しいようにある）
を有する化合物の脱保護によって製造することができる。ヒドロキシ保護基Ｐの選択肢は、有機化学者の標準的な知識の範囲内であり、例えば、エーテル（例えば、メチル、メトキシメチル、アリルおよびベンジル）、シリルエーテル（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）、エステル（例えば、アセテートおよびベンゾエート）、およびカーボネート（例えば、メチルおよびベンジル）を含めた、"Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene and R.G.M.Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991 のような標準的な教本に包含されたものである。このようなヒドロキシ保護基の除去は、前に示されたような標準的な教本に示された反応条件を含めた、このような変換について知られている手順のいずれによっても、または関連した手順によって行うことができる。これら反応条件は、好ましくは、ヒドロキシ誘導体が、出発化合物または生成物化合物中の他の部位で望ましくない反応を伴うことなく生じるようにある。例えば、保護基Ｐがアセテートである場合、この変換は、好都合には、前に定義のような且つアンモニアを含めた塩基、およびそのモノ−およびジアルキル化誘導体での、好ましくは、水またはアルコール、例えば、メタノールまたはエタノールのようなプロトン性溶媒または補助溶媒の存在下におけるキナゾリン誘導体の処理によって行うことができる。このような反応は、前に定義のような更に別の不活性溶媒または希釈剤の存在下において、０〜５０℃の範囲内の温度で、好都合には、約２０℃で行うことができる。
【０１０２】
（ｃ）置換基Ｘ1が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ7−である式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造は、式VI
【０１０３】
【化１７】
Figure 0004970689
【０１０４】
（式中、環Ａ、ｍ、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＺは、前に定義の通りである）
を有する化合物と、式VII
Ｒ4−Ｌ1 （VII）
（式中、Ｒ4およびＬ1は、前に定義の通りである）
を有する化合物との、好都合には、前に定義の塩基の存在下における反応によって行うことができ；Ｌ1は置換可能な部分、例えば、ブロモ基またはメタンスルホニルオキシ基のようなハロゲノ基またはスルホニルオキシ基である。この反応は、好ましくは、（前記の工程（ａ）に定義の）塩基の存在下においておよび有利には、（前記の工程（ａ）に定義の）不活性溶媒または希釈剤の存在下において、有利には例えば、１０〜１５０℃の範囲内の温度で、好都合には、約５０℃で行われる。
【０１０５】
（ｄ）式Ｉの化合物およびそれらの塩は、式VIII
【０１０６】
【化１８】
Figure 0004970689
【０１０７】
を有する化合物と、式IX
Ｒ4−Ｘ1−Ｈ （IX）
（式中、環Ａ、Ｌ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ、ｍおよびＸ1は、いずれも前に定義の通りである）
を有する化合物との反応によって製造することができる。この反応は、好都合には、（前記の工程（ａ）に定義の）塩基の存在下においておよび有利には、（前記の工程（ａ）に定義の）不活性溶媒または希釈剤の存在下において、有利には例えば、１０〜１５０℃の範囲内の温度で、好都合には、約１００℃で行うことができる。
【０１０８】
（ｅ）Ｒ4が、−ＮＲ17Ｒ18（式中、Ｒ17およびＲ18は上に定義の通りである）で置換された２−ヒドロキシプロピル鎖、または環窒素原子を含有し且つそれによって連結されていて、しかもＯ、ＳおよびＮより選択される２個までの追加の環ヘテロ原子を含有する飽和または部分飽和の複素環式環である式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、式Ｘ
【０１０９】
【化１９】
Figure 0004970689
【０１１０】
（式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｍおよびＸ1はいずれも、前に定義の通りである）
を有する化合物を適当なアミンと反応させることによる。この反応は、好都合には、エタノールまたはクロロホルムのような不活性有機溶媒中において０℃〜１００℃の温度範囲で行われる。類似した反応を用いて、Ｒ4がより長いヒドロキシ置換されたアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖を含む式（Ｉ）の化合物を生じることができる。
【０１１１】
（ｆ）−Ｙ1−または−Ｙ2−に連結したＲ4中の基が、Ｎ、ＯまたはＳ原子によって連結されている式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、式（XI）
【０１１２】
【化２０】
Figure 0004970689
【０１１３】
（式中、環Ａ、Ｌ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚおよびｍは、上に定義の通りであり、そしてＱは−Ｙ1−または−Ｙ2−である）
を有する化合物と、ＨＮ、ＨＯおよびＨＳ基を含有する適当な化合物とを反応させることによって製造することができる。この反応は、好都合には、（上記の工程（ａ）に定義の）塩基の存在下、（工程（ａ）に定義の）不活性有機溶媒の存在下において、０℃〜１５０℃の温度範囲で行われる。
【０１１４】
中間体の合成
（ｉ）式IIIの化合物およびそれらの塩は、本発明のもう一つの特徴を構成する。Ｌ1がハロゲノであるこのような化合物は、例えば、式XII
【０１１５】
【化２１】
Figure 0004970689
【０１１６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＸ1は、前に定義の通りである）
を有する化合物をハロゲン化することによって製造することができる。
好都合なハロゲン化剤には、無機酸ハライド、例えば、塩化チオニル、塩化リン（III）、オキシ塩化リン（Ｖ）および塩化リン（Ｖ）が含まれる。ハロゲン化反応は、好都合には、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、またはベンゼンまたはトルエンのような芳香族炭化水素溶媒のような不活性溶媒または希釈剤の存在下において行われる。この反応は、好都合には、例えば、１０〜１５０℃の範囲内、好ましくは、４０〜１００℃の範囲内の温度で行われる。
【０１１７】
本発明のもう一つの特徴を構成する式XIIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XIII
【０１１８】
【化２２】
Figure 0004970689
【０１１９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＬ1は、前に定義の通りである）
を有する化合物と、前に定義の式IXの化合物とを反応させることによって製造することができる。この反応は、好都合には、（前記の工程（ａ）に定義の）塩基の存在下においておよび有利には、（前記の工程（ａ）に定義の）不活性溶媒または希釈剤の存在下において、有利には例えば、１０〜１５０℃の範囲の温度で、好都合には、約１００℃で行うことができる。
【０１２０】
式XIIの化合物およびそれらの塩は、式XIV
【０１２１】
【化２３】
Figure 0004970689
【０１２２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＸ1は、前に定義の通りであり、そしてＡ1は、ヒドロキシ基、アルコキシ（好ましくは、Ｃ1-4アルコキシ）基またはアミノ基である）
を有する化合物を環化することにより式XIIの化合物またはその塩を形成することによって製造することもできる。この環化は、Ａ1がヒドロキシ基またはアルコキシ基である場合、式XIVの化合物と、ホルムアミドまたは、式XIIの化合物またはその塩が得られる環化を引き起こすのに有効な、［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−エニリデン］ジメチルアンモニウムクロリドのようなその均等物とを反応させることによって行うことができる。環化は、好都合には、溶媒としてのホルムアミドの存在下においてまたはエーテル、例えば、１，４−ジオキサンのような不活性溶媒または希釈剤の存在下において行われる。この環化は、好都合には、高温で、好ましくは、８０〜２００℃の範囲の温度で行われる。式XIIの化合物は、Ａ1がアミノ基である場合、式XIVの化合物を、ギ酸または、式XIIの化合物またはその塩が得られる環化を引き起こすのに有効なその均等物で環化することによって製造することもできる。環化を引き起こすのに有効なギ酸の均等物には、例えば、トリ−Ｃ1-4アルコキシメタン、例えば、トリエトキシメタンおよびトリメトキシメタンが含まれる。環化は、好都合には、スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸のような触媒量の無水酸の存在下において、および例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのようなエーテル、またはトルエンのような芳香族炭化水素溶媒などの不活性溶媒または希釈剤の存在下において行われる。この環化は、好都合には、例えば１０〜１００℃の範囲、好ましくは、２０〜５０℃の範囲の温度で行われる。
【０１２３】
本発明のもう一つの特徴を構成する式XIVの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XV
【０１２４】
【化２４】
Figure 0004970689
【０１２５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1およびＡ1は、前に定義の通りである）
を有する化合物中のニトロ基の還元により、前に定義の式XIVの化合物を生じることによって製造することができる。ニトロ基の還元は、好都合には、このような変換について知られている手順のいずれによっても行うことができる。この還元は、例えば、前に定義の不活性溶媒または希釈剤の存在下、パラジウムまたは白金のような水素化反応を触媒するのに有効な金属の存在下におけるニトロ化合物溶液の水素化によって行うことができる。更に別の還元剤は、例えば、活性鉄（例えば、鉄粉を塩酸のような酸の希薄溶液で洗浄することによって生じる）などの活性金属である。したがって、例えば、この還元は、ニトロ化合物および活性鉄を、水およびアルコール、例えば、メタノールまたはエタノールの混合物のような溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、５０〜１５０℃の範囲の温度に、好都合には、約７０℃で加熱することによって行うことができる。
【０１２６】
本発明のもう一つの特徴を構成する式XVの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XVI
【０１２７】
【化２５】
Figure 0004970689
【０１２８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1およびＡ1は、前に定義の通りである）
を有する化合物と、前に定義の式IXの化合物との反応より式XVの化合物を生じることによって製造することができる。式XVIおよびIXの化合物の反応は、好都合には、前に工程（ｄ）について記載の条件下で行われる。
【０１２９】
式XVの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XVII
【０１３０】
【化２６】
Figure 0004970689
【０１３１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1およびＡ1は、前に定義の通りであるが、但し、Ｘ1は−ＣＨ2−ではないという条件付きである）
を有する化合物と、前に定義の式VIIの化合物との反応より、前に定義の式XVの化合物を生じることによって製造することもできる。式XVIIおよびVIIの化合物の反応は、好都合には、前に工程（ｃ）について記載の条件下で行われる。
【０１３２】
式IIIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XVIII
【０１３３】
【化２７】
Figure 0004970689
【０１３４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸ1は、前に定義の通りであるが、但し、Ｘ1は−ＣＨ2−ではないという条件付きであり、そしてＬ1は置換可能な部分である）
を有する化合物と、前に定義の式VIIの化合物とを反応させることにより、Ｌ1がＬ2で示されている式IIIの化合物を得ることによって製造することもできる。
【０１３５】
式XVIIIの化合物は、好都合に用いられるが、ここにおいて、Ｌ2は、フェノキシ基であって、所望ならば、ハロゲノ、ニトロおよびシアノより選択される５個までの、好ましくは、２個までの置換基を有していてよいものである。この反応は、好都合には、前に工程（ｃ）について記載の条件下で行うことができる。
【０１３６】
前に定義の式XVIIIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XIX
【０１３７】
【化２８】
Figure 0004970689
【０１３８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｐ、Ｘ1およびＬ2は、前に定義の通りであるが、但し、Ｘ1は−ＣＨ2−ではないという条件付きである）
を有する化合物を脱保護することによって製造することができる。脱保護は、参考文献で周知の技法によって行うことができ、例えば、Ｐがベンジル基である場合、脱保護は、水素化分解によってまたはトリフルオロ酢酸での処理によって行うことができる。
【０１３９】
式IIIの一つの化合物は、所望ならば、Ｌ1部分が異なっている式IIIの別の化合物に変換することができる。したがって、例えば、Ｌ1がハロゲノ以外、例えば、置換されていてよいフェノキシである式IIIの化合物を、Ｌ1がハロゲノである式IIIの化合物に変換することができ、式III（式中、Ｌ1はハロゲノ以外である）の化合物の加水分解により、前に定義の式XIIの化合物を生じた後、このようにして得られる前に定義の式XIIの化合物にハライドを導入して、Ｌ1がハロゲンである式IIIの化合物を生じることができる。
【０１４０】
（ii）式Ｖの化合物およびそれらの塩は、本発明のもう一つの特徴を構成し、そして例えば、前に定義の式IIIの化合物と、式XX
【０１４１】
【化２９】
Figure 0004970689
【０１４２】
（式中、環Ａ、Ｒ3、ｍ、ｐ1、ＰおよびＺは、前に定義の通りである）
を有する化合物との反応によって製造することができる。この反応は、例えば、前に工程（ａ）について記載のように行うことができる。
【０１４３】
式Ｖの化合物およびそれらの塩は、式XXI
【０１４４】
【化３０】
Figure 0004970689
【０１４５】
（式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、Ｚ、Ｒ3、ｍ、ｐ1およびＰは、前に定義の通りである）
を有する化合物と、前に定義の式IXの化合物とを反応させることによって製造することもできる。この反応は、例えば、工程（ｄ）について上に記載のように行うことができる。
【０１４６】
式Ｖの化合物およびそれらの塩は、式XXII
【０１４７】
【化３１】
Figure 0004970689
【０１４８】
（式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｚ、Ｐ、ｐ1およびｍは、前に定義の通りであるが、但し、Ｘ1は−ＣＨ2−ではないという条件付きである）
を有する化合物と、前に定義の式VIIの化合物とを反応させることによって製造することもできる。この反応は、例えば、前に工程（ｃ）について記載のように行うことができる。
【０１４９】
式XXIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XXIII
【０１５０】
【化３２】
Figure 0004970689
【０１５１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＬ1は、前に定義の通りであり、そして４位および７位のＬ1は、同じであってよいしまたは異なっていてよい）
を有する化合物と、前に定義の式XXの化合物との反応によって製造することができる。この反応は、例えば、上の（ａ）に記載の工程によって行うことができる。
【０１５２】
式XXIIの化合物およびそれらの塩は、前に定義の式XIXおよびXXの化合物を、前記の（ａ）に記載の条件下で反応させて、式XXIV
【０１５３】
【化３３】
Figure 0004970689
【０１５４】
（式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｐ、Ｚ、Ｘ1、ｐ1およびｍは、前に定義の通りであるが、但し、Ｘ1は−ＣＨ2−ではないという条件付きである）
を有する化合物を生じた後、式XXIVの化合物を、例えば、上の（ｉ）に記載のように脱保護することによって製造することができる。
【０１５５】
（iii）前に定義の式VIの化合物およびそれらの塩は、式XXV
【０１５６】
【化３４】
Figure 0004970689
【０１５７】
（式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｐ、Ｚ、Ｘ1およびｍは、前に定義の通りである）
を有する化合物を、例えば、上の（ｉ）に記載のような工程により脱保護することによって製造することができる。
【０１５８】
式XXVの化合物およびそれらの塩は、前に定義の式XIXおよびIVの化合物を、前記の（ａ）に記載の条件下で反応させて、式XXVの化合物またはその塩を生じることによって製造することができる。
【０１５９】
（iv）前に定義の式VIIIの化合物およびそれらの塩は、前に定義の式XXIIIおよびIVの化合物を反応させることによって製造することができるが、この反応は、例えば、上の（ａ）に記載のような工程によって行われる。
【０１６０】
（ｖ）式（Ｘ）の化合物は、ハロなどの脱離基で置換された適当なエポキシ化合物（例えば、Ｙ1またはＹ2が２，３−エポキシプロプ−１−イルである場合、１−ブロモ−２，３−エポキシプレパンを用いることができる）と、式（XXV）の化合物（例えば、７−ヒドロキシキナゾリン誘導体）とを反応させることによって製造することができる。この反応は、好都合には、金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）のような温和塩基の存在下で行われる。
【０１６１】
（vi）前に定義の式XIの化合物およびそれらの塩は、例えば、前に定義の式VIの化合物と、式XXVI
Ｌ1−Ｑ−Ｌ1 （XXVI）
（式中、Ｌ1およびＱは、前に定義の通りである）
を有する化合物とを反応させて、式XIの化合物を生じることによって製造することができる。この反応は、例えば、上の（ｃ）に記載のような工程によって行うことができる。
【０１６２】
式XIの化合物およびそれらの塩は、式XXVII
【０１６３】
【化３５】
Figure 0004970689
【０１６４】
（式中、環Ａ、Ｌ1、Ｑ、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、Ｐ、ｍおよびｐ1は、前に定義の通りである）
を有する化合物を、例えば、上の（ｂ）に記載のような工程により脱保護することによって製造することもできる。
【０１６５】
式XXVIIの化合物およびそれらの塩は、前に定義の式XXIIおよびXXVIの化合物を、上の（ｃ）に記載の条件下で反応させることによって製造することができる。
【０１６６】
式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、それは、例えば、慣用法を用いた、この化合物と、例えば、酸であって薬学的に許容しうる陰イオンを有する酸との反応によって得ることができる。
【０１６７】
本明細書中に定義の中間体のいくつかは新規であり、例えば、式ＶおよびＸを有するものであり、これらは、本発明のもう一つの特徴として提供される。
任意の置換基は、他の任意の置換基に変換することができる。例えば、アルキルチオ基を酸化してアルキルスルフィニル基またはアルキルスルホニル基に、ニトロ基を還元してアミノ基に、ヒドロキシ基をアルキル化してメトキシ基に、またはブロモ基をアルキルチオ基に変換することができる。
【０１６８】
いろいろな置換基は、当該技術分野において知られている標準法を用いて、適当な時に、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の製造における中間体中に導入することができる。例えば、ニトロ基は、活性ベンゼン環中に、濃硝酸・濃硫酸でのニトロ化および臭素または三臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムでの臭素化によって導入することができる。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物への反応配列順における若干の工程において、副反応を防止するために中間体中の若干の官能基を保護する必要があるということは理解されるであろう。脱保護は、保護がもはや必要でなくなったら、この反応配列順における好都合な段階で行うことができる。
【０１７０】
保護基は、概して、問題の基の保護について適宜、参考文献に記載されているまたは当該化学者に知られている基のいずれかから選択されてよいし、慣用法によって導入されてよい。保護基は、問題の保護基の除去について適宜、参考文献に記載されているまたは当該化学者に知られているいずれの慣用法によっても除去することができるが、このような方法は、その分子中のどこか他の基への妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
【０１７１】
保護基の具体的な例を、便宜上、下に与えるが、ここにおいて、例えば、低級アルキルの場合のような“低級”は、それが与えられている基が、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するということを意味する。これらの例が完全なものではないということは理解されるであろう。
【０１７２】
保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられている場合、これらも同様に完全なものではない。具体的に述べられていない保護基の使用および脱保護の方法は、当然ながら、本発明の範囲内である。
【０１７３】
カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコールの残基、またはエステル形成性シラノールの残基であってよい（このアルコールまたはシラノールは、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分岐状鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピルおよび tert−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチルおよびイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルおよび１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が含まれる。カルボキシ保護基の除去に特に適した方法には、例えば、酸、塩基、金属または酵素に触媒される開裂が含まれる。
【０１７４】
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基（例えば、tert−ブチル）；低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）基；およびアリール−低級アルキル（例えば、ベンジル）基が含まれる。
【０１７５】
アミノ保護基の例には、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジルおよび置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル基およびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）基；アルキリデン（例えば、メチリデン）基、およびベンジリデン基および置換ベンジリデン基が含まれる。
【０１７６】
ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適した方法には、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基についての酸、塩基、金属または酵素に触媒される加水分解、ベンジルのような基についての水素化、および２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基についての光分解による方法が含まれる。
【０１７７】
読者は、反応条件および試薬に関する一般的な指針については、'Advanced Organic Chemistry', 4th Edition, by J. March, published by John Wiley & Sons 1992 を、保護基に関する一般的な指針については、'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd Edition, by T. Greene and R.G.M. Wuts を参照する。
【０１７８】
Ｆｌｔおよび／またはＫＤＲのようなＶＥＧＦ受容体に関連したチロシンキナーゼ活性を強力に阻害するおよび血管新生および／または増加した血管透過性を阻害する化合物の識別は、望まれるし且つ本発明の課題である。これら性質は、例えば、下記の手順の一つまたはそれより多くを用いて評価することができる。
【０１７９】
（ａ）in vitro 受容体チロシンキナーゼ阻害試験
この検定は、チロシンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。ＶＥＧＦ、ＦＧＦまたはＥＧＦ受容体細胞質ドメインをコードしているＤＮＡは、全遺伝子合成（Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19−25, 1987）によってまたはクローニングによって得ることができる。次に、これらを適当な発現系中で発現させて、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドを得ることができる。例えば、ＶＥＧＦ、ＦＧＦまたはＥＧＦ受容体細胞質ドメインは、昆虫細胞中での組換えタンパク質の発現によって得られ、固有のチロシンキナーゼ活性を示すことが判明した。ＶＥＧＦ受容体Ｆｌｔ（Genbank 受託番号Ｘ５１６０２）の場合、細胞質ドメインの大部分をコードしている、メチオニン７８３で始まる、そして終止コドンを含めた、Shibuya et al（Oncogene, 1990, 5: 519−524）によって記載された１．７Ｋｂ ＤＮＡフラグメントを、ｃＤＮＡから単離し、そしてバキュロウイルストランスプレースメント（transplacement）ベクター（例えば、ｐＡｃＹＭ１（The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992 を参照されたい）またはｐＡｃ３６０またはｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ（Invitrogen Corporation から入手可能））中にクローン化した。この組換え構築物を、昆虫細胞（例えば、Spodoptera frugiperda ２１（Ｓｆ２１））中に、ウイルスＤＮＡ（例えば、Pharmingen BaculoGold）と一緒に同時トランスフェクションして、組換えバキュロウイルスを製造した。（組換えＤＮＡ分子の組み立て方法および組換えバキュロウイルスの製造および使用方法の詳細は、標準的な教本、例えば、Sambrook et al, 1989, Molecular cloning − A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press and O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors − A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, New York で見出されうる）。検定で用いるための他のチロシンキナーゼについて、メチオニン８０６（ＫＤＲ，Genbank 受託番号Ｌ０４９４７）、メチオニン６６８（ＥＧＦ，Genbank 受託番号Ｘ００５８８）およびメチオニン３９９（ＦＧＦ Ｒ１受容体，Genbank 受託番号Ｘ５１８０３）から出発する細胞質フラグメントを、同様にクローン化し且つ発現させることができる。
【０１８０】
ｃＦｌｔチロシンキナーゼ活性の発現について、Ｓｆ２１細胞を、プラーク純粋ｃＦｌｔ組換えウイルスに３の感染多重度で感染させ、４８時間後に採取した。採取された細胞を、氷冷リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（１０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．４，１３８ｍＭ塩化ナトリウム，２．７ｍＭ塩化カリウム）で洗浄後、氷冷ＨＮＴＧ／ＰＭＳＦ（２０ｍＭ Hepes ｐＨ７．５，１５０ｍＭ塩化ナトリウム，１０％ｖ／ｖグリセロール，１％ｖ／ｖ Triton Ｘ１００，１．５ｍＭ塩化マグネシウム，１ｍＭエチレングリコールビス（βアミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍＭ ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）；このＰＭＳＦは、新たに調製されるメタノール中の１００ｍＭ溶液から使用直前に加えられる）中に、１０００万個の細胞につき１ｍｌのＨＮＴＧ／ＰＭＳＦを用いて再懸濁させた。この懸濁液を４℃において１３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄み（酵素原液）を取り出し、小分けして−７０℃で貯蔵した。酵素原液の新しいバッチ各々を、この検定中に、酵素希釈剤（１００ｍＭ Hepes ｐＨ７．４，０．２ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム，０．１％ｖ／ｖ Triton Ｘ１００，０．２ｍＭジチオトレイトール）での希釈によって滴定した。典型的なバッチについて、酵素原液を酵素希釈剤で１／２０００に希釈し、５０μｌの希薄酵素を各検定ウェルに用いる。
【０１８１】
基質溶液の原液は、チロシンを含有するランダムコポリマー、例えば、ポリ（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｔｙｒ）６：３：１（Sigma Ｐ３８９９）から調製し、ＰＢＳ中の１ｍｇ／ｍｌ原液として−２０℃で貯蔵し、そしてプレートコーティング用にＰＢＳで１／５００に希釈した。
【０１８２】
検定の前日、１００μｌの希薄基質溶液を検定プレート（Nunc maxisorp ９６ウェルイムノプレート）の全ウェル中に分配し、プレートを密閉し且つ４℃で一晩放置した。
【０１８３】
検定当日、この基質溶液を棄て、検定プレートウェルを、ＰＢＳＴ（０．５％ｖ／ｖ Tween ２０を含有するＰＢＳ）で１回および５０ｍＭ Hepes ｐＨ７．４で１回洗浄した。
【０１８４】
試験化合物を１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、そして２５μｌの希釈された化合物を、この洗浄された検定プレート中のウェルに移した。“全”対照ウェルには、試験化合物の代わりに１０％ＤＭＳＯを入れた。８μＭアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）を含有する２５μｌの４０ｍＭ塩化マンガン（II）を、ＡＴＰ不含の塩化マンガン（II）が入った“ブランク”対照ウェルを除く全ての試験ウェルに加えた。反応を開始するために、５０μｌの新たに希釈された酵素を各ウェルに加え、これらプレートを室温で２０分間インキュベートした。次に、液体を棄て、これらウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。０．５％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＰＢＳＴで１／６００に希釈された１００μｌのマウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（Upstate Biotechnology Inc. 製品０５−３２１）を各ウェルに加え、これらプレートを室温で１時間インキュベート後、液体を棄て、これらウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。０．５％ｗ／ｖ ＢＳＡを含有するＰＢＳＴで１／５００に希釈された１００μｌの西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ヒツジ抗マウスＩｇ抗体（Amersham 製品ＮＸＡ９３１）を加え、プレートを室温で１時間インキュベート後、液体を棄て、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。１００μｌの２，２’−アジノビス（３−エチルベンズチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）溶液を、５０ｍｌの新たに調製された５０ｍＭリン酸−クエン酸緩衝液ｐＨ５．０＋０．０３％過ホウ酸ナトリウム（１００ｍｌの蒸留水につき１個の過ホウ酸ナトリウム含有リン酸クエン酸緩衝液（ＰＣＳＢ）カプセル（Sigma Ｐ４９２２）で製造される）中に１個の５０ｍｇＡＢＴＳ錠（Boehringer １２０４ ５２１）を用いて新たに調製し、各ウェルに加えた。次に、プレート読み取り用分光光度計を用いて４０５ｎｍで測定される“全”対照ウェルの光学濃度値が約１．０になるまで、プレートを室温で２０〜６０分間インキュベートした。“ブランク”（ＡＴＰ不含）および“全”（化合物不含）対照の値を用いて、酵素活性の５０％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定した。
【０１８５】
（ｂ） in vitro ＨＵＶＥＣ増殖検定
この検定は、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖因子に刺激された増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【０１８６】
ＨＵＶＥＣを、ＭＣＤＢ１３１（Gibco ＢＲＬ）＋７．５％ｖ／ｖウシ胎児血清（ＦＣＳ）中で単離し、そして９６ウェルプレート中においてＭＣＤＢ１３１＋２％ｖ／ｖＦＣＳ＋３μｇ／ｍｌヘパリン＋１μｇ／ｍｌヒドロコルチゾン中、１０００個／ウェルの細胞濃度で平板培養した（２〜８継代）。少なくとも４時間後、それらに、適当な増殖因子（すなわち、３ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦ、３ｎｇ／ｍｌのＥＧＦまたは０．３ｎｇ／ｍｌのｂ−ＦＧＦ）および化合物を投与した。次に、これら培養物を３７℃において７．５％ＣＯ2で４日間インキュベートした。４日目に、これら培養物に、１μＣｉ／ウェルのトリチウム化チミジン（Amersham 製品ＴＲＡ６１）を暴露し、４時間インキュベートした。細胞を９６ウェルプレートハーベスター（Tomtek）を用いて採取後、Beta プレートカウンターでトリチウムの取込みについて検定した。ｃｐｍとして表される放射能の細胞中への取込みを用いて、増殖因子に刺激される細胞増殖の化合物による阻害を測定した。
【０１８７】
（ｃ） in vivo 充実性腫瘍疾患モデル
この試験は、充実性腫瘍成長を阻害する化合物の能力を測定する。
ＣａＬｕ−６腫瘍異種移植片を、雌無胸腺スイスｎｕ／ｎｕマウスの側腹部において、血清不含培地中の Matrigel の５０％（ｖ／ｖ）溶液１００μｌ中、１ｘ１０6個／マウスのＣａＬｕ−６細胞の皮下注射によって樹立した。細胞移植後１０日目に、マウスを８〜１０の群に配分して、比較しうる群平均体積になるようにした。副尺付きカリパスを用いて腫瘍を測定し、体積を（ｌｘｗ）ｘ(（ｌｘｗ）ｘ（π／６）として計算したが、ここにおいて、ｌは最長直径であり、ｗは、その最長に垂直な直径である。試験化合物を、１日１回少なくとも２１日間経口投与したが、対照動物には化合物希釈剤を与えた。腫瘍を週に２回測定した。成長阻害レベルは、処置群に対する対照群の平均腫瘍体積の比較により、スチューデントＴ検定および／または Mann−Whitney Rank Sum Test を用いて計算した。化合物処置の阻害作用は、ｐ＜０．０５の場合に有意と見なした。
【０１８８】
式Ｉの化合物の薬理学的性質は、構造変化とともに異なるが、概して、式Ｉの化合物が有する活性は、上の試験（ａ）および（ｂ）の一つまたはそれより多くにおいて、次の濃度または用量で示されることがありうる。
【０１８９】
試験（ａ）： 例えば、＜１０μＭの範囲のＩＣ50；
試験（ｂ）： 例えば、＜１０μＭの範囲のＩＣ50；
例えば、試験（ａ）の場合、実施例１は、ＫＤＲ受容体を用いて０．０１５〜０．０５μＭの範囲のＩＣ50を有した。
【０１９０】
本発明のもう一つの側面により、前に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１９１】
この組成物は、経口投与に適した形で、例えば、錠剤またはカプセル剤として、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含めた）に、例えば、滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に、例えば、軟膏剤またはクリーム剤として、または直腸投与用に、例えば、坐剤としてあってよい。概して、上の組成物は、慣用的な不経済を用いて慣用法で製造することができる。
【０１９２】
本発明の組成物は、有利には単位剤形で与えられる。化合物は、通常、温血動物に、５〜５０００ｍｇ／平方メートル（動物の体表面積）、すなわち、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与されるであろう。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が考えられ、これは、通常、治療的有効量を提供する。錠剤またはカプセル剤のような単位剤形は、通常は、例えば、１〜２５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。
【０１９３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトまたは動物の体を治療する処置方法における、前に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１９４】
本発明者は、本発明の化合物が、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するので、それらの抗血管新生作用および／または血管透過性の減少を引き起こすそれらの能力について興味深いということを発見した。
【０１９５】
本発明のもう一つの特徴は、薬剤として用いるための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、好都合には、ヒトなどの温血動物において抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じる薬剤として用いるための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩である。
【０１９６】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物において抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１９７】
本発明のもう一つの特徴により、抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物において抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じる方法であって、この動物に、前に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１９８】
上述のように、具体的な疾患状態の治療的または予防的処置に必要な用量のサイズは、処置される宿主、投与経路および処置される疾患の重症度に依って必然的に異なるであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を用いる。しかしながら、この１日用量は、処置される宿主、具体的な投与経路および処置される疾患の重症度に依って必然的に異なるであろう。したがって、最適の投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家によって決定されてよい。
【０１９９】
前に定義の抗血管新生処置および／または血管透過性減少処置は、単独療法として用いてよいし、または本発明の化合物に加えて、１種類またはそれより多い他の物質および／または処置を必要とすることがありうる。このような共同処置は、この処置の個々の成分の同時、連続又は別個の投与によって行ってよい。医学腫瘍学の分野において、各々の癌患者を処置する異なった処置形態の組合せを用いることは、通常の慣例である。医学腫瘍学において、前に定義の抗血管新生処置および／または血管透過性減少処置に加えたこのような共同処置の一つまたは複数の他の成分は、外科手術、放射線療法または化学療法であってよい。このような化学療法は、３種類の主要な治療薬のカテゴリー、
（ｉ）前に定義されたものとは異なった機構によって作用する他の抗血管新生薬（例えば、リノミド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンギオスタチン（angiostatin）、ラゾキシン（razoxin）、サリドマイド）であって、血管ターゲッティング薬（例えば、コンブレタスタチンリン酸（combretastatin phosphate）、およびその文書の開示がそのまま本明細書中に援用される国際特許出願公開ＷＯ９９／０２１６６号に記載された血管損傷性薬（例えば、Ｎ−アセチルコルチノール−Ｏ−リン酸））を含めたもの；
（ii）細胞増殖抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）、ヨードキシフェン（iodoxyfene））、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）、エクセメスタン（exemestane））、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド（luprolide））、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、抗浸潤薬（例えば、マリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）および増殖因子機能の阻害剤（このような増殖因子には、例えば、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）のようなもの；および
（iii）医学腫瘍学において用いられる抗増殖／抗新生物薬およびそれらの組合せであって、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキセートのような葉酸代謝拮抗薬、５−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシン類似体のようなフルオロピリミジン類、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン（epirubicin）およびイダルビシン（idarubicin）のようなアントラサイクリン類、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類、およびタキソール、タキソテールのようなタキソイド類）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン（amsacrine）、トポテカン（topotecan）、そして更にイリノテカン（irinotecan）；更に、酵素（例えば、アスパラギナーゼ）；およびチミジル酸シンターゼ阻害剤（例えば、ラルチトレキセド（raltitrexed））のようなもの
にわたっていてよく；そして追加の化学療法薬のタイプには、
（iv）生体応答調節剤（例えば、インターフェロン）；および
（ｖ）抗体（例えば、エドレコロマブ（edrecolomab））
が含まれる。
【０２００】
例えば、このような共同処置は、前に定義の式Ｉの化合物、およびＮ−アセチルコルチノール−Ｏ−リン酸のようなＷＯ９９／０２１６６号に記載された血管ターゲッティング薬（ＷＯ９９／０２１６６号の実施例１）の同時、連続又は別個の投与によって行うことができる。
【０２０１】
上述のように、本発明において定義される化合物は、それらの抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用について興味深い。本発明のこのような化合物は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成および癒着、子宮内膜症、機能不全性不正子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた広範囲の疾患状態において有用であると考えられる。詳しくは、本発明のこのような化合物は、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の成長を有利に遅らせると考えられる。より詳しくは、本発明のこのような化合物は、ＶＥＧＦに関連している原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、外陰部および皮膚のある種の腫瘍を含めた、それらの成長および拡散についてＶＥＧＦにかなり依存している腫瘍の成長を阻害すると考えられる。
【０２０２】
治療薬中でのそれらの使用に加えて、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物でのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤の作用の評価のための in vitro および in vivo 試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０２０３】
“エーテル”という用語が本明細書中のどこで用いられている場合も、それがジエチルエーテルを意味するということは理解されるはずである。
ここで、本発明を次の非制限実施例で詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）作業は、周囲温度で、すなわち、１７〜２５℃の範囲内で、そして特に断らない限り、アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ii）蒸発は、ロータリーエバポレーターによって減圧下で行い、後処理手順は、濾過による残留固体の除去後に行った；
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、E. Merck, Darmstadt, Germany より入手される Merck Kieselgel シリカ（製品９３８５）または Merck Lichroprep ＲＰ−１８（製品９３０３）逆相シリカ上で行った、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｃ１８逆相シリカ上で、例えば、Dynamax Ｃ−１８ ６０Å分離用逆相カラム上で行った；
（iv）収率は、与えられている場合、単に例示のために与えられ、必ずしも達成しうる最大値ではない；
（ｖ）概して、式Ｉの最終生成物は、充分に微量分析され、それらの構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量スペクトル技術によって確認された；高速原子衝撃法（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、Platform 分光計を用いて得られたが、適宜、陽イオンデータかまたは陰イオンデータを集めた；ＮＭＲ化学シフト値は、δスケールで測定した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、３００ＭＨｚの磁場強さで操作する Varian Gemini ２０００分光計、または３００ＭＨｚの磁場強さで操作する Bruker ＡＭ３００分光計を用いて決定した］；次の略語、すなわち、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広を用いている；
（vi）中間体は、概して、充分に特性決定されなかったが、純度は、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）および／またはＮＭＲの分析によって評価した；
（vii）融点は補正されていないが、Mettler ＳＰ６２自動融点装置または油浴装置を用いて決定した；式Ｉの最終生成物の融点は、エタノール、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘキサンのような、単独または混合物での慣用的な有機溶媒からの結晶化後に決定した；そして
（viii）次の略語を用いている。
【０２０４】
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Gold's 試薬 ｛ジメチルアミノメチレンアミノメチレン）−ジメチルアンモニウムクロリド，［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデン］ジメチルアンモニウムクロリド｝
【０２０５】
実施例１
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン
【０２０６】
【化３６】
Figure 0004970689
【０２０７】
７−［２−アセトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−４−クロロキナゾリン（１０３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ブロモアニリン（５２．７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍｌ）中溶液を、８０℃で２時間加熱した。冷却後、エーテル（１ｍｌ）を加え、沈澱を濾過し、イソプロパノール／エーテル（２／１）の混合物で；次にエーテル（２ｍｌ）で洗浄した。固体を、アンモニアを飽和したメタノールの溶液（５ｍｌ）中に懸濁させ、その混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。固体をエーテルで磨砕し、濾過し、５０℃において減圧下で一晩乾燥させた。固体をメタノール／塩化メチレン（５／９５）中に溶解させ、アイソルート（isolute）（登録商標）ＳＰＥカラム（ＮＨ２，１０ｇ）を介し、メタノール／塩化メチレン（５／９５）を用いて溶離した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題生成物（３６ｍｇ，２７％）を生じた。
【０２０８】
【化３７】
Figure 0004970689
【０２０９】
出発物質は、次のように製造した。
２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（１０ｇ，０．０４ｍｏｌ）（J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146−149）および Gold's 試薬（７．４ｇ，０．０５ｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍｌ）中混合物を撹拌し、還流しながら２４時間加熱した。酢酸ナトリウム（３．０２ｇ，０．０３７ｍｏｌ）および酢酸（１．６５ｍｌ，０．０２９ｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、それを更に３時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、水を残留物に加え、固体を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させた。酢酸からの再結晶は、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ，８４％）を生じた。
【０２１０】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液の１．４４ｇ，３６ｍｍｏｌ）を、少量ずつ２０分間にわたって、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．４６ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍｌ）中溶液に加え、この混合物を１．５時間撹拌した。ピバル酸クロロメチル（５．６５ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、氷／水（４００ｍｌ）および２Ｍ塩酸（４ｍｌ）の上に注いだ。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発によって除去した。残留物をエーテルおよび石油エーテルの混合物で磨砕し、固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１０ｇ，８４％）を生じた。
【０２１１】
【化３８】
Figure 0004970689
【０２１２】
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）および１０％炭上パラジウム触媒（７００ｍｇ）の、酢酸エチル（２５０ｍｌ）、ＤＭＦ（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）および酢酸（０．７ｍｌ）中の混合物を、大気圧の水素下において４０分間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を濾液から蒸発によって除去した。残留物をエーテルで磨砕し、濾過によって集め、減圧下で乾燥させて、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．３６ｇ，８０％）を生じた。
【０２１３】
【化３９】
Figure 0004970689
【０２１４】
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１５ｇ，４９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２，３−エポキシプロパン（６．３ｍｌ，７３．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．５ｇ，９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）中溶液を、６０℃で１時間、次に８０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を氷／水（６００ｍｌ）上に注いだ。沈澱を濾過し、水で、次にエーテルで洗浄した。固体を減圧下において一晩乾燥させて、７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１７．３ｇ，９８％）を生じた。
【０２１５】
【化４０】
Figure 0004970689
【０２１６】
７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（１．７ｍｌ）のクロロホルム（７０ｍｌ）中溶液を、２１時間還流させた。冷却後、この混合物をシリカカラム上に注ぎ、メタノール／塩化メチレン／酢酸エチル（５／４５／５０）、次に（８／４２／５０）で、次にメタノール（アンモニアを飽和した）／塩化メチレン／メタノール（５／４５／５０）、次に（８／４２／５０）で溶離した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、揮発性物質を減圧下で除去した。固体をエーテルで磨砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．８ｇ，７５％）を生じた。
【０２１７】
【化４１】
Figure 0004970689
【０２１８】
７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．３ｇ，９．３ｍｍｏｌ）の、アンモニアを飽和したメタノール（１００ｍｌ）中溶液を、周囲温度で２日間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をエーテルで磨砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、７−（２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−オン（３．４ｇ，定量的）を生じた。
【０２１９】
【化４２】
Figure 0004970689
【０２２０】
７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−オン（１．２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（６７０μｌ）のエーテル（２ｍｌ）中溶液を、周囲温度で１０分間撹拌した。エーテル（２ｍｌ）、次に無水酢酸（６７０μｌ）を更に加えた。周囲温度で１時間撹拌後、水（３０５μｌ）を加え、撹拌を１．５時間続けた。混合物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウムとに分配した。有機層を分離し、水性層を塩化メチレンで更に抽出した。有機層を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。固体をエーテルで磨砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、７−［２−アセトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−オン（０．９３ｇ，７２％）を生じた。
【０２２１】
【化４３】
Figure 0004970689
【０２２２】
７−［２−アセトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−オン（９３０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０μｌ）を含有する塩化チオニル（１０ｍｌ）中の溶液を、８０℃で５時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をトルエンと一緒に共沸させた。固体を塩化メチレンと水とに分配し、そして水性層のｐＨを、固体重炭酸ナトリウムで７に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／アンモニアを飽和したメタノール（９５／５）で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、揮発性物質を減圧下で除去して、７−［２−アセトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−４−クロロキナゾリン（８５９ｍｇ，８８％）を生じた。
【０２２３】
【化４４】
Figure 0004970689
【０２２４】
実施例２
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン
【０２２５】
【化４５】
Figure 0004970689
【０２２６】
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（５６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の、クロロホルム（５００μｌ）およびエタノール（５００μｌ）の混合物中の溶液を、４０℃で５時間撹拌した。塩化メチレン（１０ｍｌ）を加え、その混合物をシリカ上に注ぎ、塩化メチレンで、次に塩化メチレン／メタノール（９８／２）で、次に塩化メチレン／アンモニアを飽和したメタノール（９７／３）および（９５／５）で溶離した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を６．２Ｎエーテル性塩化水素（２５μｌ）で磨砕した。沈澱を濾過し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を塩酸塩（３１．５ｍｇ，４１％）として生じた。
【０２２７】
【化４６】
Figure 0004970689
【０２２８】
出発物質は、次のように製造した。
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（１．２ｇ，４ｍｍｏｌ）（例えば、ＷＯ００／４７２１２号の実施例１に記載のように製造される）および４−クロロ−２−フルオロアニリン（４４４μｌ，４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（４０ｍｌ）中溶液を、１．５時間還流させた。冷却後、沈澱を濾過によって集め、２−プロパノールで、次にエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（１．１３ｇ，６４％）を生じた。
【０２２９】
【化４７】
Figure 0004970689
【０２３０】
７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（８９２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍｌ）中溶液を、５０分間還流させた。冷却後、混合物を氷上に注いだ。沈澱を濾過によって集め、メタノール（１０ｍｌ）中に溶解させ、アンモニア水でｐＨ１１まで塩基性にした。蒸発による濃縮後、固体生成物を濾過によって集め、水で、次にエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンを黄色固体（４６０ｍｇ，７２％）として生じた。
【０２３１】
【化４８】
Figure 0004970689
【０２３２】
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−フルオロ−４−クロロフェニルアミノ）キナゾリン（５．５６ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）の、炭酸カリウム（４．８ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１００ｍｌ）中の溶液に、１−ブロモ−２，３−エポキシプロパン（１．４９ｍｌ，１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６０℃で３時間撹拌した。冷却後、水（４００ｍｌ）を加えた。沈澱を濾過し、６０℃においてＰ2Ｏ5上の減圧下で２時間乾燥させた。生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで、次に９８／２の塩化メチレン／アンモニアを飽和したメタノールで溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（２．８２ｇ，４３％）を生じた。
【０２３３】
【化４９】
Figure 0004970689
【０２３４】
実施例３
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン
【０２３５】
【化５０】
Figure 0004970689
【０２３６】
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（５６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とメチルピペラジン（３７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）とを、実施例２に記載されたのと同様の手順を用いて反応させた。標題化合物は、カラムクロマトグラフィーおよび揮発性物質の蒸発後、遊離塩基（４５ｍｇ，６３％）として単離した。
【０２３７】
【化５１】
Figure 0004970689
【０２３８】
実施例４
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（モルホリノ）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン
【０２３９】
【化５２】
Figure 0004970689
【０２４０】
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（５６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とモルホリン（３２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）とを、実施例２の場合と同様の手順を用いて反応させて、標題化合物を、塩形成後に塩酸塩（１７．５ｍｇ，２２％）として生じた。
【０２４１】
【化５３】
Figure 0004970689
【０２４２】
実施例５
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（チアゾリン−３−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン
【０２４３】
【化５４】
Figure 0004970689
【０２４４】
チアゾリジン（５３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の、エタノール（１ｍｌ）およびクロロホルム（１ｍｌ）の混合物中溶液に加えた。この混合物を、４０℃で２４時間撹拌した。塩化メチレン（２０ｍｌ）を加え、混合物を isolute（登録商標）シリカカラム上に注ぎ、塩化メチレン（１５ｍｌ）で、次に塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール（４８／５０／２）（６０ｍｌ）で、次に塩化メチレン／酢酸エチル／アンモニアを飽和したメタノール（４６／５０／４）（９０ｍｌ）および（４２／５０／８）（１５０ ｍｌ）で溶離した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をイソプロパノール（２ｍｌ）で希釈し、イソプロパノール中の６Ｎ塩酸（２５μｌ）を加えた。沈澱を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を塩酸塩（６５ｍｇ，４８％）として生じた。
【０２４５】
【化５５】
Figure 0004970689
【０２４６】
出発物質は、次のように製造した。
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（８．３５ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロアニリン（５．６５ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２００ｍｌ）中溶液を、還流しながら４時間加熱した。得られた沈澱を濾過によって集め、２−プロパノールで、次にエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（９．４６ｇ，７８％）を生じた。
【０２４７】
【化５６】
Figure 0004970689
【０２４８】
７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（９．４ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（９０ｍｌ）中溶液を、還流しながら５０分間加熱した。混合物を冷却させ、氷上に注いだ。得られた沈澱を濾過によって集め、メタノール（７０ｍｌ）中に溶解させた。その溶液を、濃アンモニア水溶液でｐＨ９〜１０に調整した。その混合物を、蒸発によって初期容量の半分に濃縮した。得られた沈澱を濾過によって集め、水で、次にエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（５．６６ｇ，８２％）を生じた。
【０２４９】
【化５７】
Figure 0004970689
【０２５０】
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンの製造について実施例２に記載されたのと同様の手順を用いて、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−フルオロ−４−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン（６ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の１−ブロモ−２，３−エポキシプロパン（１．７ｍｌ，１９．８ｍｍｏｌ）とを、炭酸カリウム（４．５５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の存在下で反応させ、記載のように精製して、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（１．８ｇ，２６％）を生じた。
【０２５１】
【化５８】
Figure 0004970689
【０２５２】
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２０
ＨＰＬＣ保持時間は、次のように測定した。
ＴＳＫゲル Super（登録商標）ＯＤＳ ２μｍ ４．６ｍｍｘ５ｃｍ−０．１％ＴＦＡを含有する水中０％〜１００％のＣＨ3ＣＮの直線勾配で７分間にわたって溶離する−流速：１．４ｍｌ／分−検出Ｕ．Ｖ（２５４ｎｍ）およびＬＤＤ。試料を１滴のＤＭＳＯ中に溶解させ、水で希釈する。
【０２５３】
実施例６
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（実施例５より）（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と適当なアミンとを、実施例５に記載されたのと同様の手順を用いて反応させて、表Ｉに記載の化合物を生じた。
【０２５４】
【化５９】
Figure 0004970689
【０２５５】
【表１】
Figure 0004970689
【０２５６】
（ａ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、３−ピロリン（４１ｍｇ）と反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２５７】
【化６０】
Figure 0004970689
【０２５８】
（ｂ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、１−（２−モルホリノエチル）ピペラジン（１２０ｍｇ）と反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−（２−モルホリノエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２５９】
【化６１】
Figure 0004970689
【０２６０】
（ｃ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン（８７ｍｇ）（Chem. Pharm. Bull. 1994, 42(4), 963−71）と反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２６１】
【化６２】
Figure 0004970689
【０２６２】
（ｄ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（７８ｍｇ）と反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２６３】
【化６３】
Figure 0004970689
【０２６４】
（ｅ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５０ｍｇ）と反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２６５】
【化６４】
Figure 0004970689
【０２６６】
（ｆ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、Ｎ−tertブチル−Ｎ−メチルアミン（５２ｍｇ）と反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−tertブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２６７】
（ｇ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミン（４４ｍｇ）と反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２６８】
（ｈ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、Ｎ−（イソブチル）−Ｎ−メチルアミン（５２ｍｇ）と反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２６９】
（ｉ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミン（４５ｍｇ）と反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２７０】
【化６５】
Figure 0004970689
【０２７１】
（ｊ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、モルホリン（５２ｍｇ）と反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（モルホリノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２７２】
【化６６】
Figure 0004970689
【０２７３】
（ｋ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、ジメチルアミン（２７ｍｇ）と反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２７４】
【化６７】
Figure 0004970689
【０２７５】
（ｌ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、ピペリジン（５１ｍｇ）と反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２７６】
【化６８】
Figure 0004970689
【０２７７】
（ｍ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、ピロリジン（４５ｍｇ）と反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２７８】
【化６９】
Figure 0004970689
【０２７９】
実施例７
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）（実施例４より）と適当なアミン（０．６５ｍｍｏｌ）とを、実施例４に記載されたのと同様の手順を用いて反応させて、表IIに記載の化合物を生じた。
【０２８０】
【化７０】
Figure 0004970689
【０２８１】
【表２】
Figure 0004970689
【０２８２】
【表３】
Figure 0004970689
【０２８３】
（ａ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、ジメチルアミン（２９ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２８４】
【化７１】
Figure 0004970689
【０２８５】
（ｂ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、ピペリジン（５５ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２８６】
【化７２】
Figure 0004970689
【０２８７】
（ｃ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、ホモピペリジン（６４ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（ホモピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２８８】
【化７３】
Figure 0004970689
【０２８９】
（ｄ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン（４９ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２９０】
【化７４】
Figure 0004970689
【０２９１】
（ｅ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、チアゾリジン（５８ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（チアゾリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２９２】
【化７５】
Figure 0004970689
【０２９３】
（ｆ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、３−ピロリン（４５ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２９４】
【化７６】
Figure 0004970689
【０２９５】
（ｇ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、チオモルホリン（６７ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（チオモルホリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２９６】
【化７７】
Figure 0004970689
【０２９７】
（ｈ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、３−ヒドロキシピロリジン（５７ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０２９８】
【化７８】
Figure 0004970689
【０２９９】
（ｉ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、１−（２−モルホリノエチル）ピペラジン（１３０ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−モルホリノエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０３００】
【化７９】
Figure 0004970689
【０３０１】
（ｊ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン（９４ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０３０２】
【化８０】
Figure 0004970689
【０３０３】
（ｋ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（８５ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０３０４】
【化８１】
Figure 0004970689
【０３０５】
（ｌ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、アゼチジン（３７ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０３０６】
（ｍ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、２，５−ジメチル−３−ピロリン（６３ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（２，５−ジメチル−３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０３０７】
（ｎ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、４−メチルピペリジン（６４ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０３０８】
【化８２】
Figure 0004970689
【０３０９】
（ｏ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）−Ｎ−メチルアミン（４５ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０３１０】
【化８３】
Figure 0004970689
【０３１１】
（ｐ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、２−メチルピロリジン（５５ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０３１２】
【化８４】
Figure 0004970689
【０３１３】
（ｑ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミン（５７ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０３１４】
【化８５】
Figure 0004970689
【０３１５】
（ｒ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、Ｎ−メチル−β−アラニンニトリル（５５ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０３１６】
【化８６】
Figure 0004970689
【０３１７】
（ｓ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミン（４８ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０３１８】
【化８７】
Figure 0004970689
【０３１９】
（ｔ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミン（５７ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０３２０】
【化８８】
Figure 0004970689
【０３２１】
（ｕ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−エチル（５７ｍｇ）と反応させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−エチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩を生じた。
【０３２２】
【化８９】
Figure 0004970689
【０３２３】
実施例８
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−ピリジルスルファニル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
【０３２４】
【化９０】
Figure 0004970689
【０３２５】
４−メルカプトピリジン（９３ｍｇ）を、ＤＭＦ中６０％の水素化ナトリウム（１２ｍｇ）懸濁液（２ｍｌ）に窒素下で加えた。１５分間撹拌後、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（１００ｍｇ）（実施例５より）を加え、その混合物を周囲温度で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を塩化メチレンと水とに分配し、水性層のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで７に調整した。有機層を分離し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−ピリジルスルファニル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリンを生じた。
【０３２６】
【化９１】
Figure 0004970689
【０３２７】
実施例９
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（１−メチルイミダゾール−２−イルスルファニル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
【０３２８】
【化９２】
Figure 0004970689
【０３２９】
実施例８の製造について記載されたのと同様の手順を用いて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（１００ｍｇ）（実施例５より）を、２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（３２．６ｍｇ）と反応させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（１−メチルイミダゾール−２−イルスルファニル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（６５ｍｇ）を生じた。
【０３３０】
【化９３】
Figure 0004970689
【０３３１】
実施例１０
４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
【０３３２】
【化９４】
Figure 0004970689
【０３３３】
４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−アセトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（１７０ｍｇ）の、アンモニアを飽和したメタノール（６ｍｌ）中懸濁液を、周囲温度で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルと水とに分配した。水性層のｐＨを６．５に調整した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル下で磨砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（２０ｍｇ）を生じた。
【０３３４】
【化９５】
Figure 0004970689
【０３３５】
出発物質を次のように製造した。
ＤＭＦ（４００ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４０ｇ）（実施例１より）および炭酸カリウム（３６ｇ）の混合物を、周囲温度で１０分間撹拌後、エピブロモヒドリン（１６．８ｍｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１．５時間加熱した。混合物を氷／水（１．５ｌ）上に撹拌しながら注いだ。沈澱を濾過によって集め、水（１．６ｌ）およびエーテル（５００ｍｌ）で洗浄し、減圧下において五酸化リン上で乾燥させて、所望のエポキシド（４６．７ｇ）を生じた。
【０３３６】
上のエポキシドの一部分（８ｇ）を、クロロホルム（１２０ｍｌ）中に溶解させ、ピロリジン（１．９８ｍｌ）を加えた。反応混合物を還流しながら一晩加熱し、溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール（９５：５〜４０：６０まで）を溶離剤として用いて精製した。溶媒の蒸発およびエーテル／石油エーテル（１：１）中での磨砕は、７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７．８ｇ）を白色泡状物として生じた。
【０３３７】
７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７．８ｇ）を、アンモニアを飽和したメタノールの溶液（２００ｍｌ）中で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をエーテル（２ｘ）およびエーテル／ジクロロメタン（９５：５，２ｘ１００ｍｌ）で洗浄して、７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．５ｇ）を生じた。
【０３３８】
７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５ｇ）を、無水酢酸（７．４ｍｌ）中に懸濁させた。反応混合物を周囲温度で９０分間撹拌後、水（２．８ｍｌ）を加え、そして副生成物ジアセテートを加水分解するために、反応混合物を更に２時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、更に水（１００ｍｌ）を加え、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）を徐々に加えて、ｐＨを９．５に調整した。生成物をジクロロメタン（３回）で抽出し、有機相を一緒にし、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、７−（２−アセトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．２ｇ）を白色固体として生じた。
【０３３９】
７−（２−アセトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．７ｇ）を、塩化チオニル（５５ｍｌ）中に懸濁させ、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加え、混合物を還流しながら１時間加熱した。その塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、トルエンを加え、溶媒を蒸発させた。この工程を２回繰り返した。残留物を氷／水中に取り、そのｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液で７．５に調整後、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ９まで調整し、その水溶液をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をエーテルで磨砕して、４−クロロ−７−［２−アセトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（４．１ｇ）を白色泡状物として生じた。
【０３４０】
【化９６】
Figure 0004970689
【０３４１】
４−クロロ−７−［２−アセトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（１２０ｍｇ）および４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（５６ｍｇ）（ＥＰ６１７４１ Ａ２号に記載の）の、イソプロパノール中の６Ｎ塩化水素（５８μｌ）を含有するイソプロパノール（６ｍｌ）中の懸濁液を、８０℃で１．５時間撹拌した。冷却後、エーテル（１ｍｌ）を加え、沈澱を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−アセトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（１７０ｍｇ）を生じた。
【０３４２】
【化９７】
Figure 0004970689
【０３４３】
実施例１１
４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン
【０３４４】
【化９８】
Figure 0004970689
【０３４５】
実施例１０に記載されたのに類似した手順を用いて、４−クロロ−７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（１２０ｍｇ）を、２−フルオロ−４−クロロ−５−ヒドロキシアニリン（５４ｍｇ）（ＥＰ６１７４１ Ａ２号に記載の）と反応させて、４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（１６０ｍｇ）を生じた。
【０３４６】
【化９９】
Figure 0004970689
【０３４７】
出発物質は次のように製造した。
実施例１０に記載されたのに類似した手順を用いて、４−クロロ−７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを製造した。
【０３４８】
【化１００】
Figure 0004970689
【０３４９】
実施例１２および１３
４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−アセトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
【０３５０】
【化１０１】
Figure 0004970689
【０３５１】
実施例１１に記載されたのに類似した手順を用いて、４−クロロ−７−［２−アセトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（１２０ｍｇ）（実施例１０より）を、２−フルオロ−４−ブロモ−５−ヒドロキシアニリン（７１ｍｇ）（ＥＰ６１７４１ Ａ２号に記載の）と反応させて、４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−アセトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（１３５ｍｇ）を生じた。
【０３５２】
【化１０２】
Figure 0004970689
【０３５３】
実施例１０に記載されたのに類似した手順を用いて、４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−アセトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（１０６ｍｇ）を、アンモニアを飽和したメタノールと反応させて、４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ）を生じた。
【０３５４】
【化１０３】
Figure 0004970689
【０３５５】
実施例１４
次は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩（以下、化合物Ｘ）を含有する典型的な医薬剤形を詳しく説明する。
【０３５６】
（ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤
化合物 X １００
ラクトース，ヨーロッパ薬局方 １８２．７５
クロスカルメロースナトリウム １２．０
トウモロコシデンプンペースト
（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
（ｂ）錠剤 II ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ ５０
ラクトース，ヨーロッパ薬局方 ２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム ６．０
トウモロコシデンプン １５．０
ポリビニルピロリドン
（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
（ｃ）錠剤 III ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ １．０
ラクトース，ヨーロッパ薬局方 ９３．２５
クロスカルメロースナトリウム ４．０
トウモロコシデンプン
（５％ｗ／ｖペースト） ０．７５
ステアリン酸マグネシウム １．０
（ｄ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤
化合物Ｘ １０
ラクトース，ヨーロッパ薬局方 ４８８．５
ステアリン酸マグネシウム １．５
（ｅ）注射剤Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ ５．０％ｗ／ｖ
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｗ／ｖ
０．１Ｎ塩酸（ｐＨを７．６に調整する）
ポリエチレングリコール４００ ４．５％ｗ／ｖ
注射用水で１００％へ
（ｆ）注射剤 II （１０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ １．０％ｗ／ｖ
リン酸ナトリウムＢＰ ３．６％ｗ／ｖ
０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｗ／ｖ
注射用水で１００％へ
（ｇ）注射剤 III （１ｍｇ／ｍｌ，ｐＨ６に緩衝化される）
化合物Ｘ ０．１％ｗ／ｖ
リン酸ナトリウムＢＰ ２．２６％ｗ／ｖ
クエン酸 ０．３８％ｗ／ｖ
ポリエチレングリコール４００ ３．５％ｗ／ｖ
注射用水で１００％へ
注記
上の製剤は、薬学技術分野において周知の慣用法によって得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、例えば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングを与えるように、慣用的な手段によって腸溶コーティングされていてよい。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0004970689
    ［式中、（Ｒ ３ ） ｍ を有する環Ａは、２−フルオロ−４−クロロ−５−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−４−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニルまたは２−フルオロ−４−ブロモフェニルであり；
    Ｚは、−ＮＨ−であり；
    Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｘ１は、−Ｏ−であり；
    Ｒ４は、次の基
    （１）−Ｙ２−Ｒ１６
    ｛式中、−Ｙ ２ −は、Ｃ ２−５ アルキレン、Ｃ ３−５ アルケニレンまたはＣ ３−５ アルキニレンであり、各々のメチレン基（α炭素のもの以外）は、非置換であるか、または、ヒドロキシおよびアセトキシより独立して選択される１個の置換基で置換され、但し、このアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖上に存在する置換基としては、少なくとも１個で多くても３個を超えない数の置換基が存在し；そして
    Ｒ１６は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択され、ここで、Ｒ １６ は、非置換であるか、または、メチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−モルホリノエチル、およびヒドロキシより選択される３個までの置換基で置換される｝；および
    （２）−Ｙ２−ＮＲ１７Ｒ１８
    ｛式中、Ｙ２は上記（１）で定義の通りであり、そして
    Ｒ１７およびＲ１８は、メチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、２−シアノエチルおよび２−ヒドロキシエチルより独立して選択される｝
    の内の一つより選択される］
    を有する化合物であって；
    但し、
    Ｒ１がメトキシであり；且つ
    Ｒ３がハロゲノである場合；
    Ｒ４は、次の３種類の基：
    （ａ）−Ｃ２−５アルキルＲ１９
    （式中、Ｒ１９は、ピペリジン−４−イルであって、非置換であるか、または、ヒドロキシ、メチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択される１個または２個の置換基により置換される）；
    （ｂ）−Ｃ ３ −５アルケニルＲ１９
    （式中、Ｒ１９は上記（ａ）で定義の通りである）；
    （ｃ）−Ｃ ３ −５アルキニルＲ１９
    （式中、Ｒ１９は上記（ａ）で定義の通りである）
    の内の一つより選択されないという条件付きである｛ここにおいて、上の基（ａ）〜（ｃ）中のいずれのアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖も非置換であるか、または、１個またはそれより多いヒドロキシで置換される｝
    前記化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｒ１ がメトキシである請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  3. Ｙ ２ が２−ヒドロキシプロピレンまたは２−アセトキシプロピレンである請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  4. ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン
    ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン
    ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン
    ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（モルホリノ）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン
    ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（チアゾリン−３−イル）プロポキシ］−６−メトキシ）キナゾリン
    ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−（２−モルホリノエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−tertブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン塩酸塩
    ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（モルホリノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（ホモピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（チオモルホリン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−モルホリノエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（２，５−ジメチル−３−ピロリン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン
    ４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−アセトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ−７−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（１−メチルイミダゾール−２−イルスルファニル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン
    より選択される化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
  5. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
    （ａ）式III
    Figure 0004970689
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびＲ４は、請求項１に定義の通りであり、そしてＬ１は置換可能な部分である）
    を有する化合物と、式IV
    Figure 0004970689
    （式中、（Ｒ ３ ） ｍ を有する環ＡおよびＺは、請求項１に定義の通りである）
    を有する化合物との反応；および
    式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、所望の薬学的に許容しうる塩を得るための、得られた化合物と酸または塩基との反応
    を含む方法。
  6. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
    （ｂ）式IIａ
    Figure 0004970689
    （式中、（Ｒ ３ ） ｍ を有する環Ａは２−フルオロ−４−クロロ−５−ヒドロキシフェニル、または、２−フルオロ−４−ブロモ−５−ヒドロキシフェニルである）を有する基が、１個またはそれより多いヒドロキシ基を有する環である場合、式Ｖ
    Figure 0004970689
    （式中、（Ｒ ３ ） ｍ を有する環Ａは２−フルオロ−４−クロロ−５−ヒドロキシフェニル、または、２−フルオロ−４−ブロモ−５−ヒドロキシフェニルであり、Ｘ１ 、Ｒ１、Ｒ２ 、Ｒ４およびＺは、請求項１に定義の通りであり、Ｐはヒドロキシ保護基であり、そしてｐ１は１であり、ｍ−ｐ１が、保護されたヒドロキシではない置換基Ｒ３の数に等しいようにある）
    を有する化合物の脱保護；および
    式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、所望の薬学的に許容しうる塩を得るための、得られた化合物と酸または塩基との反応
    を含む方法。
  7. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
    （ｃ）式VI
    Figure 0004970689
    （式中、（Ｒ ３ ） ｍ を有する環Ａ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２ 、およびＺは、請求項１に定義の通りである）を有する化合物と、式VII
    Ｒ４−Ｌ１ （VII）
    （式中、Ｒ４は請求項１に定義の通りであり、Ｌ１は請求項５で定義の通りである）を有する化合物との反応；および
    式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、所望の薬学的に許容しうる塩を得るための、得られた化合物と酸または塩基との反応
    を含む方法。
  8. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
    （ｄ）式VIII
    Figure 0004970689
    を有する化合物と、式IX
    Ｒ４−Ｘ１−Ｈ （IX）
    を有する化合物との反応（式中、（Ｒ ３ ） ｍ を有する環Ａ、Ｒ１、Ｒ２ 、Ｒ４、Ｚ、およびＸ１は、いずれも請求項１に定義の通りであり、Ｌ１は請求項５で定義の通りである）；および
    式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、所望の薬学的に許容しうる塩を得るための、得られた化合物と酸または塩基との反応
    を含む方法。
  9. （ｅ）Ｒ４が、−ＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８は請求項１に定義の通りである）で置換された２−ヒドロキシプロピル鎖、または環窒素原子を含有し且つそれによって連結されていて、しかもＯ、ＳおよびＮより独立して選択される２個までの追加の環ヘテロ原子を含有する飽和または部分飽和の複素環式環であって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択される環である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
    式Ｘ
    Figure 0004970689
    （式中、（Ｒ ３ ） ｍ を有する環Ａ、Ｒ１、Ｒ２ 、Ｚ、およびＸ１はいずれも、請求項１に定義の通りである）
    を有する化合物を適当なアミンとの反応；および類似した反応を用いて、Ｒ４がより長いヒドロキシ置換されたアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖を含む式（Ｉ）の化合物を生じること；そして
    式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、所望の薬学的に許容しうる塩を得るための、得られた化合物と酸または塩基との反応
    を含む方法。
  10. （ｆ）−Ｙ２−に連結したＲ４中の基が、Ｎ、ＯまたはＳ原子によって連結されている請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
    式（XI）
    Figure 0004970689
    （式中、（Ｒ ３ ） ｍ を有する環Ａ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２ 、およびＺは、請求項１に定義の通りであり、Ｌ１は請求項５に定義の通りであり、そしてＱは、請求項１に定義の通りの−Ｙ２−である）を有する化合物と、ＨＮ、ＨＯおよびＨＳ基を含有する適当な化合物とを反応させること；および
    式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、所望の薬学的に許容しうる塩を得るための、得られた化合物と酸または塩基との反応
    を含む方法。
  11. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
  12. 温血動物において抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
  13. 温血動物がヒトである請求項１２に記載の使用。
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