JP2006502132A - 癌の治療における血管内皮細胞増殖因子受容体の阻害薬zd6474と放射線療法との併用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、電離放射線と併用してZD6474を投与することを含むヒトのような温血動物に抗血管新生及び/又は血管透過性減少効果をもたらす方法、特に癌、特に固形腫瘍に関する癌の治療法;及び電離放射線で治療されるヒトのような温血動物に抗血管新生及び/又は血管透過性減少効果をもたらすのに使用するための医薬品製造におけるZD6474の使用に関する。
Description
本発明は、電離放射線と併用してZD6474を投与することを含むヒトのような温血動物に抗血管新生及び/又は血管透過性減少効果をもたらす方法、特に癌、特に固形腫瘍に関する癌の治療法;及び電離放射線で治療されるヒトのような温血動物に抗血管新生及び/又は血管透過性減少効果をもたらすのに使用するための医薬品の製造におけるZD6474の使用に関する。
正常の血管新生は、胚発生、創傷治癒、及びいくつかの女性生殖機能の要素を含む様々なプロセスに重要な役割を果たしている。望まざる又は病的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リウマチ様関節炎、アテローム、カポジ肉腫及び血管腫などの疾患状態に随伴している(Fanら、1995,Trends Pharmacol.Sci.16:57−66;Folkman,1995,Nature Medicine 1:27−31)。血管透過性の変化は、正常及び病的な生理的プロセスの両方に役割を果たしていると考えられている(Cullinan−Boveら、1993,Endocrinology 133:829−837;Sengerら、1993,Cancer and Metastasis Reviews,12:303−324)。インビトロで内皮細胞増殖促進活性を有するいくつかのポリペプチドが確認されている。例えば、酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子(aFGF&bFGF)及び血管内皮細胞増殖因子(VEGF)などである。VEGFの増殖因子活性は、その受容体の発現が限られているため、FGFのそれとは対照的に、比較的内皮細胞に対して特異的である。最近示されたエビデンスによれば、VEGFは、正常及び病的血管新生(Jakemanら、1993,Endocrinology,133:848−859;Kolchら、1995,Breast Cancer Research and Treatment,36:139−155)と血管透過性(Connollyら、1989,J.Biol.Chem.264:20017−20024)の両方の重要な刺激因子である。抗体でVEGFを隔離してVEGFの作用を拮抗すると、腫瘍成長を抑制することができる(Kimら、1993,Nature 362:841−844)。
受容体型チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞質膜を通過する生化学シグナルの伝達に重要である。これらの膜貫通分子は、細胞膜内のセグメントを介して接続している細胞外リガンド結合ドメインと細胞内チロシンキナーゼドメインからなることを特徴とする。リガンドが受容体に結合すると、受容体に付随するチロシンキナーゼ活性が刺激され、受容体及びその他の細胞内分子のチロシン残基のリン酸化がもたらされる。チロシンリン酸化におけるこうした変化が様々な細胞応答をもたらすシグナリングカスケードを開始する。
これまで、アミノ酸配列相同性によって定義される少なくとも19種類の異なるRTKサブファミリーが確認されている。これらのサブファミリーの一つは、現在のところ、fms様チロシンキナーゼ受容体Flt−1、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体KDR(Flk−1とも言われる)、及び別のfms様チロシンキナーゼ受容体Flt−4からなる。これらの関連RTKのうちの二つ、Flt−1及びKDRは、VEGFに高い親和性で結合することが示されている(De Vriesら、1992,Science 255:989−991;Termanら、1992,Biochem.Biophys.Res.Comm.1992,187:1579−1586)。異種細胞に発現されたこれらの受容体へのVEGFの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化の状態及びカルシウム流出入における変化に関連している。
VEGFは血管形成及び脈管形成の主たる刺激因子である。このサイトカインは、内皮細胞の増殖、プロテアーゼ発現及び移動(遊走)、続いて細胞の組織化による毛細血管の形成を誘導することによって血管発芽表現型を誘導する(Keck,P.J.,Hauser,S.D.,Krivi,G.,Sanzo,K.,Warren,T.,Feder,J.,及びConnolly,D.T.,Science(ワシントンDC),246:1309−1312,1989;Lamoreaux,W.J.,Fitzgerald,M.E.,Reiner,A.,Hasty,K.A.,及びCharles,S.T.,Microvasc.Res.,55:29−42,1998;Pepper,M.S.,Montesano,R.,Mandroita,S.J.,Orci,L.及びVassalli,J.D.,Enzyme Protein,49:138−162,1996)。さらにVEGFは顕著な血管透過性を誘導し(Dvorak,H.F.,Detmar,M.,Claffey,K.P.,Nagy,J.A.,van de Water,L.,及びSenger,D.R.,Int.Arch.Allergy Immunol.,107:233−235,1995;Bates,D.O.,Heald,R.I.,Curry,F.E.及びWilliams,B.J.Physiol.(Lond.),533:263−272,2001)、病的血管新生の特徴である超透過性の未熟な血管ネットワークの形成を促進する。
KDRの活性化だけでVEGFに対する主な表現型的応答の全て、すなわち内皮細胞の増殖、遊走、及び生存、並びに血管透過性の誘導を促進するのに十分であることが示されている(Meyer,M.,Clauss,M.,Lepple−Wienhues,A.,Waltenberger,J.,Augustin,H.G.,Ziche,M.,Lanz,C.,Buttner,M.,Rziha,H−J.,及びDehio,C.,EMBO J.,18:363−374,1999;Zeng,H.,Sanyal,S.及びMukhopadhyay,D.,J.Biol.Chem.,276:32714−32719,2001;Gille,H.,Kowalski,J.,Li,B.,LeCouter,J.,Moffat,B,Zioncheck,T.F.,Pelletier,N.及びFerrara,N.,J.Biol.Chem.,276:3222−3230,2001)。
いくつかのマウス異種移植モデルにおける電離放射線とVEGF抗体の使用が報告されている(Gorskiら、1999,Cancer Res.59,3374−3378及び国際特許出願公開番号WO00/61186)。
マウス神経膠腫異種移植モデルにおける電離性放射性と可溶性VEGF受容体(可溶性Flk−1)の使用、及び電離放射線とKDR阻害薬SU5416の使用が報告されている(Gengら、2001,Cancer Res.61,2413−2419)。
VEGF受容体型チロシンキナーゼの阻害薬であるキナゾリン誘導体は、国際特許出願公開番号WO98/13354及びWO01/32651に記載されている。WO98/13354及びWO01/32651には、VEGF受容体型チロシンキナーゼに対して活性を有し、その一方でEGF受容体型チロシンキナーゼに対してもいくらかの活性を有する化合物が記載されている。本発明の化合物ZD6474は、WO98/13354の広範な一般的開示に包含されるものであり、WO01/32651では例示されている。
WO01/32651では、本発明の化合物のことを、“単独療法として適用されうる、又は当該発明の化合物に加えて一つ以上のその他の物質及び/又は治療として含まれうる。そのような併用療法は、治療の個々の成分の同時、順次又は分離投与によって達成されうる”と述べている。
WO01/32651は、次に、手術、放射線療法及び各種の化学療法薬を含むそのような併用療法の例の記載に進んでいる。WO01/32651のどこにも、該発明中に記載されている本発明のいずれかの化合物を他の治療と共に使用することで驚くべき有益な効果が生ずるという記載はない。
思いがけず、そして驚くべきことに、我々は今回、WO01/32651にリストアップされている併用療法から特別に選んだ療法、すなわち電離放射線と組み合わせて使用する特別の化合物ZD6474は、ZD6474及び電離放射線のいずれか一つを単独で使用するよりも著しく優れた効果を発揮することを見出した。
本発明の一側面によれば、電離放射線と組み合わせて使用するZD6474は、ZD6474及び電離放射線のいずれか一つを単独で使用するよりも著しく優れた抗癌効果を発揮する。
本発明の一側面によれば、電離放射線と組み合わせて使用するZD6474は、ZD6474及び電離放射線のいずれか一つを単独で使用するよりも固形腫瘍に対して著しく優れた効果を発揮する。
本発明の治療法の抗癌効果は、抗腫瘍効果、応答速度、疾患進行までの時間及び生存率などであるが、これらに限定されない。本発明の治療法の抗腫瘍効果は、腫瘍成長の阻害、腫瘍成長の遅延、腫瘍の退行、腫瘍の縮小、治療中止後腫瘍再成長までの時間の増加、疾患進行の緩徐化などであるが、これらに限定されない。本発明の治療法を、固形腫瘍の有無に拘わらず癌の治療を必要としているヒトのような温血動物に投与した場合、前記治療法は、例えば、抗腫瘍効果の程度、応答速度、疾患進行までの時間及び生存率の一つ以上によって測定される効果を生じるであろうと期待される。
本発明に従って、ヒトのような温血動物に抗血管新生及び/又は血管透過性減少効果をもたらす方法を提供する。該方法は、前記動物に、有効量の4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474としても知られる):
又はその製薬学的に許容しうる塩を、有効量の電離放射線の前、後又は同時に投与するこ
とを含む。
本発明の更なる側面に従って、ヒトのような温血動物における癌の治療法を提供する。該方法は、前記動物に、有効量のZD6474又はその製薬学的に許容しうる塩を、有効量の電離放射線の前、後又は同時に投与することを含む。
とを含む。
本発明の更なる側面に従って、ヒトのような温血動物における癌の治療法を提供する。該方法は、前記動物に、有効量のZD6474又はその製薬学的に許容しうる塩を、有効量の電離放射線の前、後又は同時に投与することを含む。
本発明の更なる側面に従って、ヒトのような温血動物における固形腫瘍に関する癌の治療法を提供する。該方法は、前記動物に、有効量のZD6474又はその製薬学的に許容しうる塩を、有効量の電離放射線の前、後又は同時に投与することを含む。
本発明の更なる側面に従って、電離放射線で治療されるヒトのような温血動物に抗血管新生及び/又は血管透過性減少効果をもたらすのに使用するための医薬品の製造における、ZD6474又はその製薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明の更なる側面に従って、電離放射線で治療されるヒトのような温血動物に抗癌効果をもたらすのに使用するための医薬品の製造における、ZD6474又はその製薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明の更なる側面に従って、電離放射線で治療されるヒトのような温血動物に抗腫瘍効果をもたらすのに使用するための医薬品の製造における、ZD6474又はその製薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
電離放射線で治療されるヒトのような温血動物とは、ZD6474を含む医薬品の投与の前、後又は同時に電離放射線で治療されるヒトのような温血動物のことである。例えば、前記電離放射線は、前記ヒトのような温血動物に、ZD6474を含む医薬品の投与の1週間前から1週間後の期間内に照射されうる。本発明の一側面によれば、ZD6474は、温血動物に、該動物が電離放射線で治療された後に投与される。該温血動物は、ZD6474及び電離放射線のそれぞれの効果を同時に経験できる。
前述のように、本明細書中で定義している本発明の併用療法は、抗血管新生及び/又は血管透過性効果があるために興味深い。本発明のそのような併用療法は、癌及びカポジ肉腫を含む不適切な血管新生が発生する様々な疾患状態の予防及び治療に有用であると期待される。癌はあらゆる組織を冒すことができ、白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫も含む。特に本発明のそのような併用療法は、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺及び皮膚の原発性及び再発性の固形腫瘍の成長を都合よく緩徐化すると期待される。とりわけ本発明の併用療法は、肺癌、特に非小細胞性肺癌(NSCLC)の腫瘍の成長を都合よく緩徐化すると期待される。殊に本発明のそのような併用療法は、VEGFが関係する任意の形態の癌(白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫を含む)を抑制し、また、例えば、VEGFが関係する原発性及び再発性の固形腫瘍、特にそれらの成長及び拡散がVEGFに著しく依存している腫瘍、例えば結腸、乳房、前立腺、肺、外陰及び皮膚のある種の腫瘍、特にNSCLCの成長を抑制すると期待される。
本発明の別の側面において、ZD6474及び電離放射線は、EGFが関係する原発性及び再発性の固形腫瘍、特にそれらの成長及び拡散がEGFに著しく依存している腫瘍の成長を抑制すると期待される。
本発明の別の側面において、ZD6474及び電離放射線は、VEGF及びEGFの両方が関係する原発性及び再発性の固形腫瘍、特にそれらの成長及び拡散がVEGF及びEGFに著しく依存している腫瘍の成長を抑制すると期待される。
本発明の別の側面によれば、本発明の治療法の効果は、前記治療の各成分を単独で使用
した場合、すなわちZD6474及び電離放射線のそれぞれを単独で使用した場合の効果の和に少なくとも等しいと期待される。
した場合、すなわちZD6474及び電離放射線のそれぞれを単独で使用した場合の効果の和に少なくとも等しいと期待される。
本発明の別の側面によれば、本発明の治療法の効果は、前記治療の各成分を単独で使用した場合、すなわちZD6474及び電離放射線のそれぞれを単独で使用した場合の効果の和よりも大きいと期待される。
本発明の別の側面によれば、本発明の治療法の効果は相乗効果であると期待される。
本発明によれば、併用療法は、例えば応答の程度、応答速度、疾患進行までの時間又は生存期間で測定した効果が、併用療法の成分の一方又は他方をその従来的用量で投与した場合に達成可能な効果に治療的に優る場合に、相乗効果をもたらすと定義されることは理解されるべきである。例えば、併用療法の効果は、その効果が、ZD6474又は電離放射線単独で達成可能な効果に治療的に優る場合、相乗的である。さらに、併用療法の効果は、ZD6474又は電離放射線単独には応答しない(又は応答不良である)患者群において有益な効果が得られる場合、相乗的である。さらに、併用療法の効果は、一方の成分が従来的用量で投与され、他方の成分が削減された用量で投与された場合、その治療効果が、例えば応答の程度、応答速度、疾患進行までの時間又は生存期間による測定で、併用療法の成分を従来量で投与した場合に達成可能な効果と等しければ、相乗効果をもたらすと定義される。特に、応答の程度、応答速度、疾患進行までの時間及び生存データの一つ以上を損なわずにZD6474又は電離放射線の従来量を削減できれば、特に応答期間を損なわず、従来量の各成分を使用した場合に発生する厄介な副作用が量的及び/又は質的に少なければ、相乗作用があるとみなされる。
本発明によれば、併用療法は、例えば応答の程度、応答速度、疾患進行までの時間又は生存期間で測定した効果が、併用療法の成分の一方又は他方をその従来的用量で投与した場合に達成可能な効果に治療的に優る場合に、相乗効果をもたらすと定義されることは理解されるべきである。例えば、併用療法の効果は、その効果が、ZD6474又は電離放射線単独で達成可能な効果に治療的に優る場合、相乗的である。さらに、併用療法の効果は、ZD6474又は電離放射線単独には応答しない(又は応答不良である)患者群において有益な効果が得られる場合、相乗的である。さらに、併用療法の効果は、一方の成分が従来的用量で投与され、他方の成分が削減された用量で投与された場合、その治療効果が、例えば応答の程度、応答速度、疾患進行までの時間又は生存期間による測定で、併用療法の成分を従来量で投与した場合に達成可能な効果と等しければ、相乗効果をもたらすと定義される。特に、応答の程度、応答速度、疾患進行までの時間及び生存データの一つ以上を損なわずにZD6474又は電離放射線の従来量を削減できれば、特に応答期間を損なわず、従来量の各成分を使用した場合に発生する厄介な副作用が量的及び/又は質的に少なければ、相乗作用があるとみなされる。
本明細書中で定義した本発明の併用療法は、前記治療の個々の成分を同時、順次又分離投与することによって達成できる。本明細書中で定義した併用療法は、単独療法として適用しても、本発明の併用療法に加えて手術を伴ってもよい。手術は、本明細書中に記載のZD6474を用いる併用療法の前、中又は後に、部分的又は完全な腫瘍切除のステップを含みうる。
本明細書中に記載の組成物は、例えば錠剤又はカプセルとして経口投与用に、例えば粉末又は溶液として経鼻投与又は吸入投与用に、例えば無菌溶液、懸濁液又はエマルジョンとして非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を含む)用に、例えば軟膏又はクリームとして局所投与用に、例えば坐剤として直腸投与用に適切な形態であり得る。又は投与経路は、腫瘍への直接注射又は区域送達もしくは局所送達によるものであってもよい。本発明の他の態様において、併用療法のZD6474は、内視鏡的、気管内、病巣内、経皮、静脈内、皮下、腹腔内又は腫瘍内に送達してもよい。好ましくはZD6474は経口投与される。一般的に、本明細書中に記載の組成物は、従来の賦形剤を用いて従来の様式で製造できる。本発明の組成物は都合よく単位剤形で提供される。
ZD6474は通常、温血動物に、動物の体表面積1平方メートル当たり10〜500mgの範囲内、例えばヒトでは約0.3〜15mg/kgの単位用量で投与される。例えば、0.3〜15mg/kg、好ましくは0.5〜5mg/kgの範囲の単位用量を想定しており、これが通常治療上有効な量である。錠剤又はカプセルのような単位剤形は、通常、例えば25〜500mgの活性成分を含有することになる。好ましくは、0.5〜5mg/kgの範囲の日用量が使用される。
本発明の特別の態様において、使用される電離放射線は、X線、γ線又はβ線であり得る。
電離放射線の線量は、臨床放射線療法での使用に適切な公知の量となろう。使用される放射線療法は、例えばγ線、X線、及び/又は放射性同位体からの放射線の定方向送達の
使用などであろう。その他の形態のDNA損傷因子、例えばマイクロ波及びUV照射も本発明に包含される。これらの因子はいずれも、DNAに対して、DNAの前駆体に対して、DNAの複製及び修復に対して、及び染色体の集合及び維持に対して広範な損傷を及ぼすとみられる。例えば、X線は、1日量1.8〜2.0Gyを週5日、5〜6週間照射されうる。通常、総分割線量は45〜60Gyの範囲に入るであろう。1回の高線量、例えば5〜10Gyを放射線療法のコースの一環として照射することもある。1回量を術中に照射することもある。多分割放射線療法を使用することもある。その場合、低線量のX線を規則的にある期間、例えば1時間当たり0.1Gyを数日間照射する。放射性同位体の線量範囲は様々で、同位体の半減期、放出される放射線の強度及び種類、そして細胞による取込みに左右される。
電離放射線の線量は、臨床放射線療法での使用に適切な公知の量となろう。使用される放射線療法は、例えばγ線、X線、及び/又は放射性同位体からの放射線の定方向送達の
使用などであろう。その他の形態のDNA損傷因子、例えばマイクロ波及びUV照射も本発明に包含される。これらの因子はいずれも、DNAに対して、DNAの前駆体に対して、DNAの複製及び修復に対して、及び染色体の集合及び維持に対して広範な損傷を及ぼすとみられる。例えば、X線は、1日量1.8〜2.0Gyを週5日、5〜6週間照射されうる。通常、総分割線量は45〜60Gyの範囲に入るであろう。1回の高線量、例えば5〜10Gyを放射線療法のコースの一環として照射することもある。1回量を術中に照射することもある。多分割放射線療法を使用することもある。その場合、低線量のX線を規則的にある期間、例えば1時間当たり0.1Gyを数日間照射する。放射性同位体の線量範囲は様々で、同位体の半減期、放出される放射線の強度及び種類、そして細胞による取込みに左右される。
前述のように、特定の疾患状態の治療的又は予防的治療に必要な各療法の用量の規模は、治療される宿主、投与経路、治療される疾患の重症度によって必然的に変動するであろう。従って、最適な用量は、任意の特定の患者を治療する医師が決定できる。例えば、毒性を削減するために併用療法の成分の上記用量を削減するのが必要又は望ましい場合もある。
本発明は、電離放射線とZD6474又はZD6474の塩との組合せに関する。
医薬組成物に使用される塩は、製薬学的に許容しうる塩であろうが、ZD6474及びその製薬学的に許容しうる塩の製造に他の塩が有用なこともある。そのような塩は、製薬学的に許容しうるカチオンを提供できる無機又は有機塩基を用いて形成できる。無機又は有機塩基とのそのような塩は、例えば、ナトリウム又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩などである。
医薬組成物に使用される塩は、製薬学的に許容しうる塩であろうが、ZD6474及びその製薬学的に許容しうる塩の製造に他の塩が有用なこともある。そのような塩は、製薬学的に許容しうるカチオンを提供できる無機又は有機塩基を用いて形成できる。無機又は有機塩基とのそのような塩は、例えば、ナトリウム又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩などである。
ZD6474は、例えば、実施例(a)〜(c)によって示した以下の製造方法のいずれかに従って製造できる。製造方法中、別途記載のない限り、
(i)蒸発は、真空下、回転蒸発により実施し、後処理は乾燥剤のような残留固体をろ過除去した後に実施した;
(ii)操作は、周囲温度すなわち18〜25℃の範囲、及びアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で実施した;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法)及び中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、ドイツ、ダルムシュタットのE.Merckより入手した、Merck
Kieselgelシリカ(Art.9385)又はMerck Lichroprep RP−18(Art.9303)逆相シリカで実施した;
(iv)収率(収量)は例示のためだけに提供したものであって、必ずしも達成可能な最大値ではない;
(v)融点は補正せず、Mettler SP62自動融点装置、油浴装置又はKofflerホットプレート装置を用いて測定した;
(vi)式Iの最終生成物の構造は、核(一般的にプロトン)磁気共鳴(NMR)及び質量スペクトル技術によって確認した;プロトン磁気共鳴の化学シフト値はデルタスケールで測定し、ピークの多重度は以下に示すとおりである:s、一重線;d、二重線;t、三重線;m、多重線;br、ブロード;q、四重線;NMRスペクトルは400MHz装置、24℃で実施した;
(vii)中間体は一般的に十分に特性分析せず、純度は薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外線(IR)又はNMR分析によって評価した;
(viii)以下の略号を使用した:
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
DMSO ジメチルスルホキシド;
THF テトラヒドロフラン;
TFA トリフルオロ酢酸;
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン。
(i)蒸発は、真空下、回転蒸発により実施し、後処理は乾燥剤のような残留固体をろ過除去した後に実施した;
(ii)操作は、周囲温度すなわち18〜25℃の範囲、及びアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で実施した;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法)及び中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、ドイツ、ダルムシュタットのE.Merckより入手した、Merck
Kieselgelシリカ(Art.9385)又はMerck Lichroprep RP−18(Art.9303)逆相シリカで実施した;
(iv)収率(収量)は例示のためだけに提供したものであって、必ずしも達成可能な最大値ではない;
(v)融点は補正せず、Mettler SP62自動融点装置、油浴装置又はKofflerホットプレート装置を用いて測定した;
(vi)式Iの最終生成物の構造は、核(一般的にプロトン)磁気共鳴(NMR)及び質量スペクトル技術によって確認した;プロトン磁気共鳴の化学シフト値はデルタスケールで測定し、ピークの多重度は以下に示すとおりである:s、一重線;d、二重線;t、三重線;m、多重線;br、ブロード;q、四重線;NMRスペクトルは400MHz装置、24℃で実施した;
(vii)中間体は一般的に十分に特性分析せず、純度は薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外線(IR)又はNMR分析によって評価した;
(viii)以下の略号を使用した:
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
DMSO ジメチルスルホキシド;
THF テトラヒドロフラン;
TFA トリフルオロ酢酸;
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン。
製造方法(a)
37%ホルムアルデヒド水溶液(50μl、0.6mmol)、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(23mg、0.36mmol)を、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(139mg、0.3mmol)のTHF/メタノール(1.4ml/1.4ml)混合物中溶液に加えた。周囲温度で1時間撹拌後、水を加え、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を水で粉砕し、ろ過、水洗して真空下で乾燥させた。固体を、中性アルミナ上クロマトグラフィーで、塩化メチレン、次いで塩化メチレン/酢酸エチル(1/1)、次いで塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール(50/45/5)で溶離して精製した。期待生成物を含有する画分を真空下で蒸発させた。得られた白色固体を塩化メチレン/メタノール(3ml/3ml)に溶解し、エーテル中3N塩化水素(0.5ml)を加えた。揮発性物質を真空下で除去した。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、エーテルで洗浄して真空下で乾燥させて4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン塩酸塩(120mg、69%)を得た。
MS-ESI:475〜477[MH]+
37%ホルムアルデヒド水溶液(50μl、0.6mmol)、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(23mg、0.36mmol)を、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(139mg、0.3mmol)のTHF/メタノール(1.4ml/1.4ml)混合物中溶液に加えた。周囲温度で1時間撹拌後、水を加え、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を水で粉砕し、ろ過、水洗して真空下で乾燥させた。固体を、中性アルミナ上クロマトグラフィーで、塩化メチレン、次いで塩化メチレン/酢酸エチル(1/1)、次いで塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール(50/45/5)で溶離して精製した。期待生成物を含有する画分を真空下で蒸発させた。得られた白色固体を塩化メチレン/メタノール(3ml/3ml)に溶解し、エーテル中3N塩化水素(0.5ml)を加えた。揮発性物質を真空下で除去した。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、エーテルで洗浄して真空下で乾燥させて4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン塩酸塩(120mg、69%)を得た。
MS-ESI:475〜477[MH]+
プロトン化形の4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン塩酸塩のNMRスペクトルは、A及びBの2形態がA:B=約9:1の比率で存在することを示している。
1H NMRスペクトル: (DMSOd6; CF3COOD) 1.55-1.7 (m, A形 2H) ; 1.85-2.0 (m, B形 4H) ; 2.03 (d, A形 2H) ; 2.08-2.14 (br s, A形 1H) ; 2.31-2.38 (br s, B形 1H) ; 2.79 (s, A形 3H) ; 2.82 (s, B形 3H) ; 3.03 (t, A形 2H) ; 3.21 (br s, B形 2H) ; 3.30 (br s, B形 2H) ; 3.52 (d, A形 2H) ; 4.02 (s, 3H) ; 4.12 (d, A形 2H) ; 4.30 (d, B形 2H) ; 7.41 (s, 1H) ; 7.5-7.65 (m, 2H) ; 7.81 (d, 1H) ; 8.20 (s, 1H) ; 8.88 (s, 1H)
元素分析: 実測値 C 46.0 H 5.2 N 9.6;
C22H24N4O2BrF 0.3H2O 2.65HCl 理論値 C 45.8 H 4.8 N 9.7%
出発物質は以下のように製造した。
元素分析: 実測値 C 46.0 H 5.2 N 9.6;
C22H24N4O2BrF 0.3H2O 2.65HCl 理論値 C 45.8 H 4.8 N 9.7%
出発物質は以下のように製造した。
7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシキナゾリン塩酸塩(8.35g、27.8mmol)(例えば、WO97/22596の実施例1に記載のようにして製造)、及び4−ブロモ−2−フルオロアニリン(5.65g、29.7mmol)の2−プロパノール(200ml)中溶液を4時間加熱還流した。得られた沈殿物をろ過により回収し、2−プロパノール、次いでエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて7−ベンジルオキシ−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナゾリン塩酸塩(9.46g、78%)を得た。
1H NMRスペクトル: (DMSOd6; CD3COOD) 4.0(s, 3H); 5.37(s, 2H); 7.35-7.5(m, 4H); 7.52-7.62(m, 4H); 7.8(d, 1H); 8.14(9s, 1H); 8.79(s, 1H);
MS - ESI: 456 [MH]+ ;
元素分析: 実測値 C 54.0 H 3.7 N 8.7;
C22H17N3O2BrF 0.9HCl 理論値 C 54.2 H 3.7 N 8.6%
MS - ESI: 456 [MH]+ ;
元素分析: 実測値 C 54.0 H 3.7 N 8.7;
C22H17N3O2BrF 0.9HCl 理論値 C 54.2 H 3.7 N 8.6%
7−ベンジルオキシ−4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシキナ
ゾリン塩酸塩(9.4g、19.1mmol)のTFA(90ml)中溶液を50分間加熱還流した。該混合物を冷却させてから氷上に注いだ。得られた沈殿物をろ過により回収し、メタノール(70ml)に溶解した。該溶液を濃アンモニア水溶液でpH9〜10に調整した。該混合物を蒸発により初期容積の半分に濃縮した。。得られた沈殿物をろ過により回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン(5.66g、82%)を得た。
ゾリン塩酸塩(9.4g、19.1mmol)のTFA(90ml)中溶液を50分間加熱還流した。該混合物を冷却させてから氷上に注いだ。得られた沈殿物をろ過により回収し、メタノール(70ml)に溶解した。該溶液を濃アンモニア水溶液でpH9〜10に調整した。該混合物を蒸発により初期容積の半分に濃縮した。。得られた沈殿物をろ過により回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン(5.66g、82%)を得た。
1H NMRスペクトル: (DMSOd6; CD3COOD) 3.95(s, 3H); 7.09(s, 1H); 7.48(s, 1H); 7.54(t, 1H); 7.64(d, 1H); 7.79(s, 1H); 8.31(s, 1H)
MS - ESI: 366 [MH]+ ;
元素分析: 実測値 C 49.5 H 3.1 N 11.3;
C15H11N3O2BrF 理論値 C 49.5 H 3.0 N 11.5%
MS - ESI: 366 [MH]+ ;
元素分析: 実測値 C 49.5 H 3.1 N 11.3;
C15H11N3O2BrF 理論値 C 49.5 H 3.0 N 11.5%
温度を0〜5℃の範囲に維持している間、ジ−tert−ブチルジカルボネート(41.7g、0.19mol)の酢酸エチル(75ml)中溶液を、5℃に冷却したエチル4−ピペリジンカルボキシレート(30g、0.19mol)の酢酸エチル(150ml)中溶液に少しずつ加えた。周囲温度で48時間撹拌後、該混合物を水(300ml)に注いだ。有機層を分離し、水(200ml)、0.1N塩酸水溶液(200ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(200ml)及び食塩水(200ml)で順に洗浄し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させてエチル4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン)カルボキシレート(48g、98%)を得た。
1H NMRスペクトル: (CDCl3) 1.25(t, 3H); 1.45(s, 9H); 1.55-1.70(m, 2H); 1.8-2.0(d,
2H); 2.35-2.5(m, 1H); 2.7-2.95(t, 2H); 3.9-4.1(br s, 2H); 4.15 (q, 2H)
1Mの水素化アルミニウムリチウムのTHF中溶液(133ml、0.133mol)を、0℃に冷却したエチル4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン)カルボキシレート(48g、0.19mol)の乾燥THF(180ml)中溶液に少しずつ加えた。0℃で2時間撹拌後、水(30ml)、次いで2N水酸化ナトリウム(10ml)を加えた。沈殿物を、珪藻土を通してろ過除去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させて1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシメチルピペリジン(36.3g、89%)を得た。
2H); 2.35-2.5(m, 1H); 2.7-2.95(t, 2H); 3.9-4.1(br s, 2H); 4.15 (q, 2H)
1Mの水素化アルミニウムリチウムのTHF中溶液(133ml、0.133mol)を、0℃に冷却したエチル4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン)カルボキシレート(48g、0.19mol)の乾燥THF(180ml)中溶液に少しずつ加えた。0℃で2時間撹拌後、水(30ml)、次いで2N水酸化ナトリウム(10ml)を加えた。沈殿物を、珪藻土を通してろ過除去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させて1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシメチルピペリジン(36.3g、89%)を得た。
MS (EI): 215 [M.]+;
1H NMRスペクトル: (CDCl3) 1.05-1.2(m, 2H); 1.35-1.55(m, 10H); 1.6-1.8(m, 2H); 2.6-2.8(t, 2H); 3.4-3.6(t, 2H); 4.0-4.2(br s, 2H)
1H NMRスペクトル: (CDCl3) 1.05-1.2(m, 2H); 1.35-1.55(m, 10H); 1.6-1.8(m, 2H); 2.6-2.8(t, 2H); 3.4-3.6(t, 2H); 4.0-4.2(br s, 2H)
1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(42.4g、0.378mol)を、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシメチルピペリジン(52.5g、0.244mol)のtert−ブチルメチルエーテル(525ml)中溶液に加えた。周囲温度で15分間撹拌後、該混合物を5℃に冷却し、トルエンスルホニルクロリド(62.8g、0.33mmol)のtert−ブチルメチルエーテル(525ml)中溶液を2時間かけて、温度を0℃に維持しながら少しずつ加えた。周囲温度で1時間撹拌後、石油エーテル(1リットル)を加えた。沈殿物をろ過により除去した。ろ液を蒸発させて固体を得た。該固体をエーテルに溶解し、0.5N塩酸水溶液(2×500ml)、水、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で順に洗浄し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させて1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−メチルフェニルスルホニルオキシメチル)ピペリジン(76.7g、85%)を得た。
MS (ESI): 392 [MNa]+;
1H NMRスペクトル: (CDCl3) 1.0-1.2(m, 2H); 1.45(s, 9H); 1.65(d, 2H); 1.75-1.9(m, 2H); 2.45(s, 3H); 2.55-2.75(m, 2H); 3.85(d, 1H); 4.0-4.2(br s, 2H); 7.35(d, 2H);
7.8(d, 2H)
1H NMRスペクトル: (CDCl3) 1.0-1.2(m, 2H); 1.45(s, 9H); 1.65(d, 2H); 1.75-1.9(m, 2H); 2.45(s, 3H); 2.55-2.75(m, 2H); 3.85(d, 1H); 4.0-4.2(br s, 2H); 7.35(d, 2H);
7.8(d, 2H)
炭酸カリウム(414mg、3mmol)を、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン(546mg、1.5mmol)のDMF(5ml)中懸濁液に加えた。周囲温度で10分間撹拌後、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−メチルフェニルスルホニルオキシメチル)ピペリジン(636mg、1.72mmol)を加え、該混合物を95℃で2時間加熱した。冷却後、該混合物を冷却した水(20ml)に注いだ。沈殿物をろ過により回収し、水洗し、真空下で乾燥させて4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−7−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)−6−メトキシキナゾリン(665mg、79%)を得た。
MS - ESI: 561-563 [MH]+;
1H NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8 (d, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.65-2.9 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H)
1H NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8 (d, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.65-2.9 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H)
TFA(3ml)を、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−7−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)−6−メトキシキナゾリン(673mg、1.2mmol)の塩化メチレン(10ml)中懸濁液に加えた。周囲温度で1時間撹拌後、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を水/エーテルの混合物で粉砕した。有機層を分離した。水性層を再度エーテルで洗浄した。水性層を2N水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整した。水性層を塩化メチレンで抽出した。有機層を、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空下で除去した。固体をエーテル/石油エーテル(1/1)混合物で粉砕し、ろ過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(390mg、70.5%)を得た。
MS - ESI: 461-463 [MH]+;
1H NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.13-1.3 (m, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.87-2.0 (m, 1H), 2.5
(d, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.98 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H)
元素分析: 実測値 C 54.5 H 4.9 N 12.1;
C21H22N4O2BrF 理論値 C 54.7 H 4.8 N 12.1%
;
1H NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.13-1.3 (m, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.87-2.0 (m, 1H), 2.5
(d, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.98 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H)
元素分析: 実測値 C 54.5 H 4.9 N 12.1;
C21H22N4O2BrF 理論値 C 54.7 H 4.8 N 12.1%
;
製造方法(b)
37%ホルムアルデヒド水溶液(3.5ml、42mmol)を、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−7−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)−6−メトキシキナゾリン(3.49g、6.22mmol)(上記製造方法(a)での出発物質に関する記載通りに製造)のギ酸(35ml)中溶液に加えた。95℃で4時間加熱後、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を水中に懸濁させ、該混合物を2N水酸化ナトリウム溶液をゆっくり加えることによってpH10.5に調整した。該懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥MgSO4及び蒸発させて4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(2.61g、88%)を得た。
37%ホルムアルデヒド水溶液(3.5ml、42mmol)を、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−7−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)−6−メトキシキナゾリン(3.49g、6.22mmol)(上記製造方法(a)での出発物質に関する記載通りに製造)のギ酸(35ml)中溶液に加えた。95℃で4時間加熱後、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を水中に懸濁させ、該混合物を2N水酸化ナトリウム溶液をゆっくり加えることによってpH10.5に調整した。該懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥MgSO4及び蒸発させて4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(2.61g、88%)を得た。
MS - ESI: 475-477 [MH]+;
1H NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.3-1.45 (m, 2H), 1.8 (d, 2H), 1.7-1.9 (m, 1H), 1.95 (t, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.85 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.05 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.54 (s, 1H);
元素分析: 実測値 C 55.4 H 5.1 N 11.6;
C22H24N4O2BrF 理論値 C 55.6 H 5.1 N 11.8%
1H NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.3-1.45 (m, 2H), 1.8 (d, 2H), 1.7-1.9 (m, 1H), 1.95 (t, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.85 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.05 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.54 (s, 1H);
元素分析: 実測値 C 55.4 H 5.1 N 11.6;
C22H24N4O2BrF 理論値 C 55.6 H 5.1 N 11.8%
製造方法(c)
4−クロロ−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(200mg、0.62mmol)及び4−ブロモ−2−フルオロアニリン(142mg、0.74mmol)のイソプロパノール(3ml)(イソプロパノール中6N塩化水素(110μl、0.68ml)を含有する)中懸濁液を1.5時間加熱還流した。冷却後、沈殿物をろ過により回収し、イソプロパノール、次いでエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン塩酸塩(304mg、90%)を得た。
4−クロロ−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(200mg、0.62mmol)及び4−ブロモ−2−フルオロアニリン(142mg、0.74mmol)のイソプロパノール(3ml)(イソプロパノール中6N塩化水素(110μl、0.68ml)を含有する)中懸濁液を1.5時間加熱還流した。冷却後、沈殿物をろ過により回収し、イソプロパノール、次いでエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン塩酸塩(304mg、90%)を得た。
元素分析: 実測値 C 47.9 H 4.9 N 10.0;
C22H24N4O2BrF 0.5H2O 1.8HCl 理論値 C 48.2 H 5.0 N 10.1%;
0.08 イソプロパノール
C22H24N4O2BrF 0.5H2O 1.8HCl 理論値 C 48.2 H 5.0 N 10.1%;
0.08 イソプロパノール
プロトン化形の4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン塩酸塩のNMRスペクトルは、A及びBの2形態がA:B=約9:1の比率で存在することを示している。
1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.6-1.78 (m, A形 2H); 1.81-1.93 (br s, B形 4H); 1.94-2.07 (d, A形 2H); 2.08-2.23 (br s, A形 1H); 2.29-2.37 (br s, B形 1H); 2.73 (d, A形 3H); 2.77 (d, B形 3H); 2.93-3.10 (q, A形 2H); 3.21 (br s, B形 2H); 3.27 (br s, B形 2H); 3.42-3.48 (d, A形 2H); 4.04 (s, 3H); 4.10 (d, A形 2H); 4.29 (d, B形 2H); 7.49 (s, 1H) ; 7.53-7.61 (m, 2H); 7.78 (d, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.81 (s, 1H);
10.48 (br s, A形 1H); 10.79 (br s, B形 1H); 11.90 (br s, 1H)
10.48 (br s, A形 1H); 10.79 (br s, B形 1H); 11.90 (br s, 1H)
別のNMR読み取りのために、いくらかの固体炭酸カリウムを上記4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン塩酸塩のDMSO溶液に加え、遊離塩基をNMR管に放出させた。その後、NMRスペクトルを再度記録したところ、下記のように一つの形態しか示さなかった。
1H NMRスペクトル: (DMSOd6; 固体炭酸カリウム) 1.3-1.45 (m, 2H) ; 1.75 (d, 2H) ; 1.7-1.9(m, 1H) ; 1.89 (t, 2H) ; 2.18 (s, 3H) ; 2.8 (d, 2H) ; 3.98 (s, 3H) ; 4.0 (d, 2H) ; 7.2 (s, 1H) ; 7.48 (d, 1H) ; 7.55 (t, 1H) ; 7.68 (d, 1H) ; 7.8 (s, 1H) ; 8.35 (s, 1H) ; 9.75 (s, 1H)
4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(遊離塩基)のサンプルは、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン塩酸塩(上記のようにして製造)から、以下のようにして製造した。
4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン塩酸塩(50mg)を塩化メチレン(2ml)中に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。該塩化メチレン溶液を乾燥させ(MgS
O4)、揮発性物質を蒸発によって除去して4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(遊離塩基)を得た。このようにして製造した遊離塩基のNMRは、下記のように一つの形態しか示さない。
O4)、揮発性物質を蒸発によって除去して4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(遊離塩基)を得た。このようにして製造した遊離塩基のNMRは、下記のように一つの形態しか示さない。
1H NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.3-1.45 (m, 2H) ; 1.76 (d, 2H) ; 1.7-1.9(m, 1H) ; 1.9 (t, 2H) ; 2.19 (s, 3H) ; 2.8 (d, 2H) ; 3.95 (s, 3H) ; 4.02 (d, 2H) ; 7.2 (s, 1H) ; 7.48 (d, 1H) ; 7.55 (t, 1H) ; 7.68 (dd, 1H) ; 7.8 (s, 1H) ; 8.38 (s, 1H) ; 9.55(br s, 1H)
別のNMR読み取りのために、いくらかのCF3COODを上記4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(遊離塩基)のNMR DMSO溶液に加え、NMRスペクトルを再度記録した。このようにして得られたプロトン化形の4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリントリフルオロ酢酸塩のスペクトルは、A及びBの2形態がA:B=約9:1の比率で存在することを示している。
1H NMRスペクトル: (DMSOd6; CF3COOD) 1.5-1.7 (m, A形 2H); 1.93 (br s, B形 4H); 2.0-2.1 (d, A形 2H); 2.17 (br s, A形 1H); 2.35 (br s, B形1H); 2.71 (s, A形 3H); 2.73 (s, B形 3H); 2.97-3.09 (t, A形 2H); 3.23 (br s, B形 2H); 3.34 (br s, B形 2H);
3.47-3.57 (d, A形 2H); 4.02 (s, 3H); 4.15 (d, A形 2H); 4.30 (d, B形 2H); 7.2 (s, 1H); 7.3-7.5 (m, 2H); 7.6 (d, 1H); 7.9 (s, 1H); 8.7 (s, 1H)
3.47-3.57 (d, A形 2H); 4.02 (s, 3H); 4.15 (d, A形 2H); 4.30 (d, B形 2H); 7.2 (s, 1H); 7.3-7.5 (m, 2H); 7.6 (d, 1H); 7.9 (s, 1H); 8.7 (s, 1H)
出発物質は以下のように製造した。
1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−メチルフェニルスルホニルオキシメチル)ピペリジン(40g、0.11mol)(上記製造方法(a)での出発物質に関する記載通りに製造)を、エチル4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゾエート(19.6g、0.1mol)及び炭酸カリウム(28g、0.2mol)の乾燥DMF(200ml)中溶液に加えた。95℃で2.5時間撹拌後、該混合物を周囲温度に冷却し、水と酢酸エチル/エーテルとの間で分配させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させた。得られた油を石油エーテルから結晶化し、懸濁液を5℃で一晩貯蔵した。固体をろ過により回収し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させてエチル4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)−3−メトキシベンゾエート(35g、89%)を得た。
1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−メチルフェニルスルホニルオキシメチル)ピペリジン(40g、0.11mol)(上記製造方法(a)での出発物質に関する記載通りに製造)を、エチル4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゾエート(19.6g、0.1mol)及び炭酸カリウム(28g、0.2mol)の乾燥DMF(200ml)中溶液に加えた。95℃で2.5時間撹拌後、該混合物を周囲温度に冷却し、水と酢酸エチル/エーテルとの間で分配させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させた。得られた油を石油エーテルから結晶化し、懸濁液を5℃で一晩貯蔵した。固体をろ過により回収し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させてエチル4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)−3−メトキシベンゾエート(35g、89%)を得た。
m.p. 81-83°C;
MS (ESI): 416 [MNa]+ ;
1H NMRスペクトル: (CDCl3) 1.2-1.35(m, 2H); 1.4(t, 3H); 1.48(s, 9H); 1.8-1.9(d, 2H); 2.0-2.15(m, 2H); 2.75(t, 2H); 3.9(d, 2H); 3.95(s, 3H); 4.05-4.25(br s, 2H); 4.35(q, 2H); 6.85(d, 1H); 7.55(s, 1H); 7.65(d, 1H);
元素分析: 実測値 C 63.4 H 8.0 N 3.5;
C21H31NO60.3H2O 理論値 C 63.2 H 8.0 N 3.5%
MS (ESI): 416 [MNa]+ ;
1H NMRスペクトル: (CDCl3) 1.2-1.35(m, 2H); 1.4(t, 3H); 1.48(s, 9H); 1.8-1.9(d, 2H); 2.0-2.15(m, 2H); 2.75(t, 2H); 3.9(d, 2H); 3.95(s, 3H); 4.05-4.25(br s, 2H); 4.35(q, 2H); 6.85(d, 1H); 7.55(s, 1H); 7.65(d, 1H);
元素分析: 実測値 C 63.4 H 8.0 N 3.5;
C21H31NO60.3H2O 理論値 C 63.2 H 8.0 N 3.5%
ホルムアルデヒド(12M、水中37%、35ml、420mmol)を、エチル4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)−3−メトキシベンゾエート(35g、89mmol)のギ酸(35ml)中溶液に加えた。95℃で3時間撹拌後、揮発性物質を蒸発により除去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、エーテル中3M塩化水素(40ml、120mmol)を加えた。エーテルで希釈後、該混合物を固体が形成されるまで粉砕した。該固体をろ過により回収し、エーテルで洗浄し、真空
下で一晩50℃で乾燥させてエチル3−メトキシ−4−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)ベンゾエート(30.6g、定量)を得た。
下で一晩50℃で乾燥させてエチル3−メトキシ−4−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)ベンゾエート(30.6g、定量)を得た。
MS (ESI): 308 [MH]+ ;
1H NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.29(t, 3H); 1.5-1.7(m, 2H); 1.95(d, 2H); 2.0-2.15(br
s, 1H); 2.72(s, 3H); 2.9-3.1(m, 2H); 3.35-3.5(br s, 2H); 3.85(s, 3H); 3.9-4.05(br s, 2H); 4.3(q, 2H); 7.1(d, 1H); 7.48(s, 1H); 7.6(d, 1H)
1H NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.29(t, 3H); 1.5-1.7(m, 2H); 1.95(d, 2H); 2.0-2.15(br
s, 1H); 2.72(s, 3H); 2.9-3.1(m, 2H); 3.35-3.5(br s, 2H); 3.85(s, 3H); 3.9-4.05(br s, 2H); 4.3(q, 2H); 7.1(d, 1H); 7.48(s, 1H); 7.6(d, 1H)
エチル3−メトキシ−4−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)ベンゾエート(30.6g、89mmol)の塩化メチレン(75ml)中溶液を0〜5℃に冷却した。TFA(37.5ml)を加え、続いて15分かけて24N発煙硝酸(7.42ml、178mmol)の塩化メチレン(15ml)中溶液を滴下添加した。添加完了後、該溶液を温まらせ、周囲温度で2時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を塩化メチレン(50ml)に溶解した。該溶液を0〜5℃に冷却し、エーテルを加えた。沈殿物をろ過により回収し、真空下50℃で乾燥させた。固体を塩化メチレン(500ml)に溶解し、エーテル中3M塩化水素(30ml)を加え、次いでエーテル(500ml)を加えた。固体をろ過により回収し、真空下50℃で乾燥させてエチル3−メトキシ−4−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)−6−ニトロベンゾエート(28.4g、82%)を得た。
MS (ESI): 353 [MH]+ ;
1H NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.3(t, 3H); 1.45-1.65(m, 2H); 1.75-2.1(m, 3H); 2.75(s, 3H); 2.9-3.05(m, 2H); 3.4-3.5(d, 2H); 3.95(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.3(q, 2H); 7.32(s, 1H); 7.66(s, 1H)
1H NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.3(t, 3H); 1.45-1.65(m, 2H); 1.75-2.1(m, 3H); 2.75(s, 3H); 2.9-3.05(m, 2H); 3.4-3.5(d, 2H); 3.95(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.3(q, 2H); 7.32(s, 1H); 7.66(s, 1H)
活性炭素(50%wet)上10%白金(389mg)を含有するメタノール(80ml)中のエチル3−メトキシ−4−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)−6−ニトロベンゾエート(3.89g、10mmol)懸濁液を、1.8気圧で水素の取込みが止むまで水素化した。該混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣を水(30ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH10に調整した。該混合物を酢酸エチル/エーテル(1/1)で希釈し、有機層を分離した。水性層はさらに酢酸エチル/エーテルで抽出し、有機層を合わせた。該有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過及び蒸発させた。得られた固体をエーテル/石油エーテルの混合物で粉砕し、ろ過し、石油エーテルで洗浄し、真空下60℃で乾燥させてエチル6−アミノ−3−メトキシ−4−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)ベンゾエート(2.58g、80%)を得た。
m.p. 111-112°C;
MS (ESI): 323 [MH]+ ;
1H NMRスペクトル: (CDCl3) 1.35(t, 3H); 1.4-1.5(m, 2H); 1.85(m, 3H); 1.95(t, 2H);
2.29(s, 3H); 2.9(d, 2H); 3.8(s, 3H); 3.85(d, 2H); 4.3(q, 2H); 5.55(br s, 2H); 6.13(s, 1H); 7.33(s, 1H)
元素分析: 実測値 C 62.8 H 8.5 N 8.3;
C17H26N2O40.2H2O 理論値 C 62.6 H 8.2 N 8.6%
MS (ESI): 323 [MH]+ ;
1H NMRスペクトル: (CDCl3) 1.35(t, 3H); 1.4-1.5(m, 2H); 1.85(m, 3H); 1.95(t, 2H);
2.29(s, 3H); 2.9(d, 2H); 3.8(s, 3H); 3.85(d, 2H); 4.3(q, 2H); 5.55(br s, 2H); 6.13(s, 1H); 7.33(s, 1H)
元素分析: 実測値 C 62.8 H 8.5 N 8.3;
C17H26N2O40.2H2O 理論値 C 62.6 H 8.2 N 8.6%
酢酸ホルムアミジン(5.2g、50mmol)を含有する2−メトキシエタノール(160ml)中のエチル6−アミノ−3−メトキシ−4−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)ベンゾエート(16.1g、50mmol)溶液を115℃で2時間加熱した。酢酸ホルムアミジン(10.4g、100mmol)を4時間にわたって30分毎に少しずつ加えた。最後の添加後、加熱を30分間延長した。冷却後、揮発性物質を真空
下で除去した。固体をエタノール(100ml)及び塩化メチレン(50ml)に溶解した。沈殿物をろ過により除去し、ろ液を濃縮して最終体積100mlとした。懸濁液を5℃に冷却し、固体をろ過により回収し、冷エタノール、次いでエーテルで洗浄し、真空下60℃で一晩乾燥させて6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(12.7g、70%)を得た。
下で除去した。固体をエタノール(100ml)及び塩化メチレン(50ml)に溶解した。沈殿物をろ過により除去し、ろ液を濃縮して最終体積100mlとした。懸濁液を5℃に冷却し、固体をろ過により回収し、冷エタノール、次いでエーテルで洗浄し、真空下60℃で一晩乾燥させて6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(12.7g、70%)を得た。
MS (ESI): 304 [MH]+
1H NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.25-1.4(m, 2H); 1.75(d, 2H); 1.9(t, 1H); 1.9(s, 3H);
2.16(s, 2H); 2.8(d, 2H); 3.9(s, 3H); 4.0(d, 2H); 7.11(s, 1H); 7.44(s, 1H); 7.97(s, 1H)
1H NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.25-1.4(m, 2H); 1.75(d, 2H); 1.9(t, 1H); 1.9(s, 3H);
2.16(s, 2H); 2.8(d, 2H); 3.9(s, 3H); 4.0(d, 2H); 7.11(s, 1H); 7.44(s, 1H); 7.97(s, 1H)
DMF(280μl)を含有する塩化チオニル(28ml)中の6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(2.8g、9.24mmol)溶液を85℃で1時間加熱還流した。冷却後、揮発性物質を蒸発により除去した。沈殿物をエーテルで粉砕し、ろ過し、エーテルで洗浄して真空下で乾燥させた。固体を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて4−クロロ−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(2.9g、98%)を得た。
MS (ESI): 322 [MH]+ ;
1H NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.3-1.5(m, 2H); 1.75-1.9(m, 3H); 2.0(t, 1H); 2.25(s, 3H); 2.85(d, 2H); 4.02(s, 3H); 4.12(d, 2H); 7.41(s, 1H); 7.46(s, 1H); 8.9(s, 1H)
1H NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.3-1.5(m, 2H); 1.75-1.9(m, 3H); 2.0(t, 1H); 2.25(s, 3H); 2.85(d, 2H); 4.02(s, 3H); 4.12(d, 2H); 7.41(s, 1H); 7.46(s, 1H); 8.9(s, 1H)
あるいは、6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オンは、以下のように製造することもできる。
水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁物1.44g、36mmol)を、7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(8.46g、30mmol)(例えばWO97/22596の実施例1に記載のようにして製造)のDMF(70ml)中溶液に20分間かけて少しずつ加え、該混合物を1.5時間撹拌した。ピバル酸クロロメチル(5.65g、37.5mmol)を分割して加え、該混合物を周囲温度で2時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、氷/水(400ml)及び2N塩酸(4ml)に注いだ。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去した。残渣をエーテルと石油エーテルの混合物で粉砕し、固体をろ過により回収し、真空下で乾燥させて7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(10g、84%)を得た。
水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁物1.44g、36mmol)を、7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(8.46g、30mmol)(例えばWO97/22596の実施例1に記載のようにして製造)のDMF(70ml)中溶液に20分間かけて少しずつ加え、該混合物を1.5時間撹拌した。ピバル酸クロロメチル(5.65g、37.5mmol)を分割して加え、該混合物を周囲温度で2時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、氷/水(400ml)及び2N塩酸(4ml)に注いだ。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去した。残渣をエーテルと石油エーテルの混合物で粉砕し、固体をろ過により回収し、真空下で乾燥させて7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(10g、84%)を得た。
1H NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.11(s, 9H); 3.89(s, 3H); 5.3(s, 2H); 5.9(s, 2H); 7.27(s, 1H); 7.35(m, 1H); 7.47(t, 2H); 7.49(d, 2H); 7.51(s, 1H); 8.34(s, 1H)
7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(7g、17.7mmol)及び10%パラジウム担持木炭触媒(700mg)の、酢酸エチル(250ml)、DMF(50ml)、メタノール(50ml)及び酢酸(0.7ml)中混合物を、水素下、大気圧で40分間撹拌した。触媒をろ過により除去し、溶媒をろ液から蒸発により除去した。残渣をエーテルで粉砕し、ろ過により回収し、真空下で乾燥させて7−ヒドロキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(4.36g、80%)を得た。
1H NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.1(s, 9H); 3.89(s, 3H); 5.89(s, 2H); 7.0(s, 1H); 7.48(s, 1H); 8.5(s, 1H)
トリフェニルホスフィン(1.7g、6.5mmol)を窒素下で7−ヒドロキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.53g、5mmol)の塩化メチレン(20ml)中懸濁液に加え、次いで1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン(1.29g、6mmol)(上記製造方法(a)での出発物質に関する記載通りに製造)、そしてジエチルアゾジカルボキシレート(1.13g、6.5mmol)の塩化メチレン(5ml)中溶液を加えた。周囲温度で30分間撹拌後、反応混合物をシリカのカラムに注ぎ、酢酸エチル/石油エーテル(1/1から6/5、6/4及び7/3)で溶離した。期待生成物を含有する画分の蒸発により油が得られた。これをペンタンでの粉砕後結晶化した。該固体をろ過により回収し、真空下で乾燥させて7−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(232g、92%)を得た。
MS - ESI: 526 [MNa]+;
1H NMRスペクトル: (CDCl3) 1.20 (s, 9H), 1.2-1.35 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.87 (d,
2H), 2.05-2.2 (m, 1H), 2.75 (t, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.1-4.25 (br s, 2H), 5.95 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.17 (s, 1H)
元素分析: 実測値 C 61.8 H 7.5 N 8.3;
C26H37N3O7 理論値 C 62.0 H 7.4 N 8.3%
1H NMRスペクトル: (CDCl3) 1.20 (s, 9H), 1.2-1.35 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.87 (d,
2H), 2.05-2.2 (m, 1H), 2.75 (t, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.1-4.25 (br s, 2H), 5.95 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.17 (s, 1H)
元素分析: 実測値 C 61.8 H 7.5 N 8.3;
C26H37N3O7 理論値 C 62.0 H 7.4 N 8.3%
TFA(5ml)を含有する塩化メチレン(23ml)中の7−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(2.32g、4.6mmol)溶液を周囲温度で1時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの間で分配させた。有機溶媒を真空下で除去し、残渣をろ過した。沈殿物を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。該固体をトルエンと共沸させ、真空下で乾燥させて6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.7g、92%)を得た。
MS - ESI: 404 [MH]+
1H NMRスペクトル: (DMSOd6; CF3COOD) 1.15 (s, 9H), 1.45-1.6 (m, 2H), 1.95 (d, 2H), 2.1-2.25 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.1 (d, 2H), 5.95 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)
1H NMRスペクトル: (DMSOd6; CF3COOD) 1.15 (s, 9H), 1.45-1.6 (m, 2H), 1.95 (d, 2H), 2.1-2.25 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.1 (d, 2H), 5.95 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)
ホルムアルデヒドの37%水溶液(501μl、6mmol)、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(228mg、3.6mmol)を、6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.21g、3mmol)のTHF/メタノール(10ml/10ml)混合物中溶液に少しずつ加えた。周囲温度で30分間撹拌後、有機溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレンと水の間で分配させた。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をエーテルで粉砕し、得られた固体をろ過により回収し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.02g、82%)を得た。
MS - ESI: 418 [MH]+
1H NMRスペクトル: (CDCl3) 1.19 (s, 9H), 1.4-1.55 (m, 2H), 1.9 (d, 2H), 2.0 (t, 2H), 1.85-2.1 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.92 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.99 (d, 2H), 5.94 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.17 (s, 1H)
1H NMRスペクトル: (CDCl3) 1.19 (s, 9H), 1.4-1.55 (m, 2H), 1.9 (d, 2H), 2.0 (t, 2H), 1.85-2.1 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.92 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.99 (d, 2H), 5.94 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.17 (s, 1H)
メタノール中アンモニア飽和溶液(14ml)を、6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.38g、3.3mmol)のメタノール(5ml)中溶液に加えた。周囲温度で20時間撹拌後、懸濁液を塩化メチレン(10ml)で希釈した。該溶液をろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕し、ろ過により回収し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(910mg、83%)を得た。
MS - ESI: 304 [MH]+
1H NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.3-1.45 (m, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.7-1.85 (m, 1H), 1.9
(t, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.8 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.0 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.45
(s, 1H), 7.99 (s, 1H)
1H NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.3-1.45 (m, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.7-1.85 (m, 1H), 1.9
(t, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.8 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.0 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.45
(s, 1H), 7.99 (s, 1H)
以下の試験を用いて、電離放射線と併用したZD6474の活性を示した。
Calu−6異種移植モデル:
Calu−6(肺癌)細胞は、American Type Culture Collection(バージニア州マナッサス)から入手した。全ての細胞培養試薬は、明記していない場合、英国ペイズリーのLife Technologiesから入手した。細胞は、10%FCS(Labtech International、英国リングマー)、2mMのL−グルタミン(Sigma Chemical Co.、英国プール)、1%ピルビン酸ナトリウム(100mM)及び1%非必須アミノ酸を含有するイーグルの最少必須培地(EMEM)で、指数増殖単層として維持した。細胞は、インビボでのルーチン使用に先立ち、培養物中のマイクロプラズマの存在について定期的にスクリーニングし、マウス抗体産生試験(AstraZeneca Central Toxicology Laboratories、英国アルダリーパーク,Alderley Park)で15種類のウィルスについて分析した。
Calu−6異種移植モデル:
Calu−6(肺癌)細胞は、American Type Culture Collection(バージニア州マナッサス)から入手した。全ての細胞培養試薬は、明記していない場合、英国ペイズリーのLife Technologiesから入手した。細胞は、10%FCS(Labtech International、英国リングマー)、2mMのL−グルタミン(Sigma Chemical Co.、英国プール)、1%ピルビン酸ナトリウム(100mM)及び1%非必須アミノ酸を含有するイーグルの最少必須培地(EMEM)で、指数増殖単層として維持した。細胞は、インビボでのルーチン使用に先立ち、培養物中のマイクロプラズマの存在について定期的にスクリーニングし、マウス抗体産生試験(AstraZeneca Central Toxicology Laboratories、英国アルダリーパーク,Alderley Park)で15種類のウィルスについて分析した。
Calu−6細胞(2×107細胞/ml)は、無血清Roswell Park Memorial Institute(RPMI)−1640培地中50%(v/v)マトリゲル(Fred Baker、英国リバプール)の混合物中で移植用に調製された。腫瘍の異種移植は、0.1mlの細胞懸濁液(すなわち2×106細胞/マウス)を雌のアルダリーパークヌードマウス(nu/nu遺伝子型;8〜10週齢)に皮下注射することによって定着させた。触知可能な腫瘍が明らかになったら、腫瘍容積を毎日カリパス測定によって査定し、長さ×幅×高さの式を用いて計算した。
マウスは、腫瘍が225〜315mm3と測定されたら、治療の前に無作為に8群に分けられた。電離放射線は、照射する場合、1分当たり2Gyの線量で、一側性ビーム(Pantac X線セット)による腫瘍の局所照射を可能にするために鉛のシールドとそれを切取った部分を備えたポリビニル製治具に拘束された非麻酔マウスに照射した。治具は、均一な照射を提供するために放射線暴露時間の半ばで180°回転させた。放射線は単回照射(第1日に5Gy)又は複数日毎照射(第1〜3日に2Gy/日)のいずれかで照射した。放射線の最終照射の30分後にZD6474(25mg/kg)、又はビヒクルを経口胃管投与(0.1ml/10g体重)によって、その後さらに13日間1日1回投与した(すなわち合計14日間の経口治療)。ZD6474は、1%ポリソルベート80中懸濁液として調製した(すなわちポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエー
トの脱イオン水中1%(v/v)溶液)。マウスは腫瘍の相対容積が治療開始時の4倍に達したら(RTV4)、人道的に殺した。両側2標本t検定を用いて、得られた結果の有意性を評価した。
トの脱イオン水中1%(v/v)溶液)。マウスは腫瘍の相対容積が治療開始時の4倍に達したら(RTV4)、人道的に殺した。両側2標本t検定を用いて、得られた結果の有意性を評価した。
データは図1及び図2にグラフ表示してある。
データは、各例とも(5Gy又は3×2Gyの実験)、放射線とZD6474の併用でいずれか単独療法の場合よりも良好な治療効果が提供されたことを示している。
データは、各例とも(5Gy又は3×2Gyの実験)、放射線とZD6474の併用でいずれか単独療法の場合よりも良好な治療効果が提供されたことを示している。
*2標本t検定によるP値(等しくない分散を仮定)
前述のCalu−6異種移植モデルを用いる類似の実験で、異なるスケジュールを調査した。
前述のCalu−6異種移植モデルを用いる類似の実験で、異なるスケジュールを調査した。
Calu−6腫瘍(220〜300mm3)を持つマウスを8つの群に無作為に分け、ZD6474(50mg/kg、1日1回経口投与)又はビヒクルのみ(脱イオン水中1
%ポリソルベート)のいずれかを実験期間中投与した。ZD6474又はビヒクルは、放射線療法(治療の最初の3日間に24時間間隔で3×2Gy)を併用し又は併用せずにも投与した。マウスが50mg/kgのZD6474プラス放射線療法を受けた場合、2種類の治療スケジュールについて検査した。
%ポリソルベート)のいずれかを実験期間中投与した。ZD6474又はビヒクルは、放射線療法(治療の最初の3日間に24時間間隔で3×2Gy)を併用し又は併用せずにも投与した。マウスが50mg/kgのZD6474プラス放射線療法を受けた場合、2種類の治療スケジュールについて検査した。
a)同時併用療法:最初の放射線照射の2時間前にZD6474を投与する;及び
b)順次併用療法:放射線療法の最終照射の30分後にZD6474を投与する。
Calu−6異種移植片を持つマウスの追加の群を、ビヒクルと24時間間隔の5×2Gy放射線療法で治療した。
b)順次併用療法:放射線療法の最終照射の30分後にZD6474を投与する。
Calu−6異種移植片を持つマウスの追加の群を、ビヒクルと24時間間隔の5×2Gy放射線療法で治療した。
治療効果は、腫瘍が治療前の大きさから4倍の容積になる時間(RTV4)を測定し、相対的成長遅延を計算する(すなわち、各治療群のRTV4値を対照のそれと比較する)ことによって評価した。
*n=7に基づく;一つの腫瘍/群は治療後100日以内にRTV4に達しなかった。
データを図3にグラフ表示する。
データは、50mg/kgのZD6474投与と3×2Gyの放射線を併用した治療が、いずれかの単独治療のみよりも著しく大きい成長遅延をもたらしたことを示している。
データを図3にグラフ表示する。
データは、50mg/kgのZD6474投与と3×2Gyの放射線を併用した治療が、いずれかの単独治療のみよりも著しく大きい成長遅延をもたらしたことを示している。
放射線と50mg/kgのZD6474による順次併用療法は、同一因子を同時に併用した場合より腫瘍成長を著しく抑制した(成長遅延はそれぞれ36±1.0日及び22±1.1日)。
3×2Gyの放射線と50mg/kgのZD6474の順次併用療法によって生じる抗腫瘍効果は、個々の療法によって誘導される成長遅延の和より大きく、5×2Gyの放射線のみによる治療に匹敵する。
Claims (6)
- ヒトのような温血動物に抗血管新生及び/又は血管透過性減少効果をもたらす方法であって、前記動物に、有効量の4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474としても知られる):
- ヒトのような温血動物における癌の治療法であって、前記動物に、有効量のZD6474又はその製薬学的に許容しうる塩を、有効量の電離放射線の前、後又は同時に投与することを含む方法。
- ヒトのような温血動物における固形腫瘍を含む癌の治療法であって、前記動物に、有効量のZD6474又はその製薬学的に許容しうる塩を、有効量の電離放射線の前、後又は同時に投与することを含む方法。
- 電離放射線で治療されるヒトのような温血動物に抗血管新生及び/又は血管透過性減少効果をもたらすのに使用するための医薬品の製造における、ZD6474又はその製薬学的に許容しうる塩の使用。
- 電離放射線で治療されるヒトのような温血動物に抗癌効果をもたらすのに使用するための医薬品の製造における、ZD6474又はその製薬学的に許容しうる塩の使用。
- 電離放射線で治療されるヒトのような温血動物に抗腫瘍効果をもたらすのに使用するための医薬品の製造における、ZD6474又はその製薬学的に許容しうる塩の使用。
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