KR20060034287A - 병용 요법 - Google Patents
병용 요법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20060034287A KR20060034287A KR1020067000639A KR20067000639A KR20060034287A KR 20060034287 A KR20060034287 A KR 20060034287A KR 1020067000639 A KR1020067000639 A KR 1020067000639A KR 20067000639 A KR20067000639 A KR 20067000639A KR 20060034287 A KR20060034287 A KR 20060034287A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- azd2171
- acceptable salt
- effective amount
- administering
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
본 발명은, AZD2171을 ZD6126과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 임의로 이온화 방사선으로 치료중인 온혈 동물, 예컨대 인간에서 혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발현시키는 방법, 특히 암, 특히 고형 종양을 포함하는 암의 치료 방법; AZD2171 및 ZD6126을 포함하는 약학 조성물; 요법에 의하여 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 AZD2171 및 ZD6126을 포함하는 조합 생성물; AZD2171 및 ZD6126을 포함하는 키트; 임의로 이온화 방사선으로 치료중인 온혈 동물, 예컨대 인간에서 혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과의 발현에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 및 ZD6126의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은, AZD2171을 ZD6126과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 임의로 이온화 방사선으로 치료중인 온혈 동물, 예컨대 인간에서 혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발현시키는 방법, 특히 암, 특히 고형 종양을 포함하는 암의 치료 방법; AZD2171 및 ZD6126을 포함하는 약학 조성물; 요법에 의하여 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 AZD2171 및 ZD6126을 포함하는 조합 생성물; AZD2171 및 ZD6126을 포함하는 키트; 임의로 이온화 방사선으로 치료중인 온혈 동물, 예컨대 인간에서 혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과의 발현에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 및 ZD6126의 용도에 관한 것이다.
정상적인 혈관형성은 배형성 발달, 상처 치유 및 여성의 생식 기능의 여러 성분에서의 각종 단계에서 중요한 역할을 하고 있다. 바람직하지 않거나 또는 병리학적인 혈관형성은 당뇨병성 망막증, 건선, 암, 류마티스성 관절염, 아테롬, 카포시 육종 및 혈관종을 비롯한 질환 상태와 관련되어 있다 [Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31]. 혈관 투과성의 변형은 정상 및 병리학적 생리학적 단계 모두에서 역할을 하는 것으로 판명되었다 [Cul1inan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324]. 산성 및 염기성 섬유아세포 성장 요소 (aFGF 및 bFGF) 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)를 비롯한 시험관내 내피 세포 성장 촉진 활성을 갖는 수개의 폴리펩티드가 규명되었다. 수용체의 제한된 형질발현에 의하여, FGF와 달리, VEGF의 성장 요소 활성은 내피 세포에 대해 상대적인 특이성을 갖는다. 최근의 증거에 의하면, VEGF가 정상 및 병리학적 혈관형성[Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155] 및 혈관 투과성[Connolly et al, 1989, J. Bio1. Chem. 264: 20017-20024] 모두에서의 중요한 자극물질이 되는 것으로 나타났다. 항체를 사용한 VEGF의 울혈에 의해 VEGF 작용의 길항작용으로 인해서 종양 성장을 억제할 수 있다 [Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844].
수용체 티로신 키나제(RTK)는 세포의 세포질막을 통한 생화학적 시그날의 전달에 있어서 중요하다. 이러한 경막 분자는 세포질막내의 분절을 통해 세포내 티로신 키나제 영역에 연결되는 세포외 리간드-결합 영역으로 이루어지는 것을 특징으로 한다. 수용체로의 리간드 결합에 의해서 수용체 결합된 티로신 키나제 활성이 자극되는데, 이 활성으로 인해서 수용체와 기타의 세포내 분자 모두에서의 티로신 잔기의 인산화 반응이 야기된다. 이러한 티로신 인산화 반응에서의 변화는 각종의 세포 반응을 야기하는 시그날 다단계를 개시하게 된다. 오늘날까지, 아미노산 서열 상동성에 의해 정의되는 19 개 이상의 독특한 RTK 하위군이 판별되었다. 이들 하위군 중 하나는 현재 fms-유사 티로신 키나제 수용체, Flt 또는 Flt1, 키나제 삽입 영역 함유 수용체, KDR (또한, 이를 Flk-1로 칭함) 및 기타의 fms-유사 티로신 키 나제 수용체, Flt4로 이루어진다. 이들 관련 RTK, Flt와 KDR중 2개는 친화력이 큰 VEGF를 결합시키는 것으로 나타났다 [문헌: De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991, Terman et al, 1992, Biochem Biophys Res. Comm. 1992, 187. 1579-1586]. 이형 세포에서 형질발현되는 이들 수용체에 VEGF가 결합되는 것은 세포 단백질과 칼슘 플럭스의 티로신 인산화 반응 상태의 변화와 관련되어 있다.
VEGF는 혈관신생 또는 혈관형성의 주요 자극제이다. 이 시토카인은 내피 세포 증식, 프로테아제 발현과 이동 및 이후 모세혈관을 형성하는 세포의 유기화를 유도함으로써 혈관 발아 표현형을 유도한다(Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., 및 Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., 및 Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. 및 Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.). 또한, VEGF는 유의적인 혈관 침투성을 유도하여(Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., 및 Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. 및 Williams, B.J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), 병리학적인 혈관형성의특징인 고침투성 미성숙 혈관 네트워크의 형성을 촉진한다.
KDR을 단독으로 활성화시키는 것은 내피 세포 증식, 이동 및 생존과 혈관 침투성의 유도를 비롯하여 VEGF에 대한 모든 주요 표현형 응답을 촉진하는 데 충분한 것으로 나타났다(Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buttner, M., Rziha, H-J., 및 Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. 및 Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. 및 Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).
VEGF 수용체 티로신 키나제의 억제제인 퀴나졸린 유도체는 극제 특허 출원 공개공보 제WO 00/47212호에 개시되어 있다. 제WO 00/47212호에는 VEGF 수용체 티로신 키나제(VEGF RTK)에 대한 활성을 갖는 화합물이 개시되어 있다.
AZD2171은 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린이다:
AZD2171은 제WO 00/47212호의 실시예 240이다. AZD2171은 매우 효능 있는 KDR의 억제제이면서 Flt-1에 대해서도 약간의 활성을 가진다. 시험관내 재조합 효소 분석에서 KDR 및 Flt-1 티로신 키나제 활성의 AZD2171 억제에 대한 IC50 값은 각각 < 2 nM 및 5nM이다. AZD2171은 1일 1회 경구 투여를 따른 일련의 모델에서 광범위한 항종양 활성을 유도하는 것으로 나타났다.
제WO 00/47212호에는, 본 발명 화합물은 "유일한 치료로서 적용하거나, 또는 본 발명 화합물에 더하여 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료를 포함할 수 있다. 이러한 병용 치료는 각각의 치료 성분을 동시, 순차 또는 별도 투여하여 실시할 수 있다"라고 개시되어 있다.
이어서, 제WO 00/47212호에는 수술, 방사선 요법 및 제 특허 출원 공개공보 제WO 99/02166호에 개시된 성장 인자 작용 억제제 및 혈관 손상제, 예컨대 N-아세틸콜키놀-O-포스페이트를 비롯한 여러가지 유형의 화학요법제를 포함하는 이러한 병용 치료의 예가 예시되어 있다. N-아세틸콜키놀-O-포스페이트는 ZD6126이다.
제WO 00/47212호 어디에도 AZD2171 및 ZD6126의 구체적인 조합이 제시되어 있지 않다.
제WO 00/47212호 어디에도 본 발명의 임의의 화합물을 다른 치료와 더불어 사용하면 놀랍게도 이로운 효과가 발현될 것이라는 언급이 없다.
혈관형성은 다수의 질환 상태에서 혈관을 신생시키므로 새로 형성된 혈관 내피세포를 손상시켜 혈관 신생을 역전시키면 이로운 치료 효과가 나타날 것으로 기대된다. 국제 측허 출원 공개공보 제WO 99/02166호에는 놀랍게도 숙주 종의 정상적인 혈관 내피세포에 비하여 신생 혈관에 선택적인 손상 효과를 보이는 삼환식 화합물이 개시되어 있다. 이것은 혈관형성과 관련된 질환 상태, 예컨대 암, 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 림프종, 급성 및 만성 신증, 죽종, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 염증, 과도한 상흔 형성 및 유착, 자궁내막증, 기능성 자궁 출혈 및 황반 변성을 비롯한 망막 혈관 증식 관련 안질환의 치료에 매우 유용하다.
신생 혈관계를 손상시키는 화합물은 혈관표적제(VTA)이며 혈관손상제(VDA)로도 공지되어 있다.
국제 특허 출원 공개공보 제WO 99/02166호에 개시된 화합물 이러한 하나의 화합물은 본원에서 ZD6126으로 언급되는 N-아세틸콜키놀-O-포스페이트[(5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 일인산으로도 공지됨; 제WO 99/02166호의 실시예 1)이다:
본 발명을 제한하고자 하는 바는 아니나, ZD6126은 신생 혈관계, 예컨대 종양 혈관계를 손상시키므로 효과적으로 혈관형성 과정을 역전시킬 것으로 사료된다. ZD6126은 종양 혈관계를 선택적으로 파괴하여 혈관 폐색 및 광범위한 종양 괴사를 유도한다고 보고된 바 있다(Davis PD, Hill SA, Galbraith SM, et al. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 2000; 41: 329).
제WO 99/02166호에는 "본 발명 화합물은 유일한 치료로서 또는 다른 치료와 병용하여 투여할 수 있다. 고형 종양 치료의 경우, 본 발명 화합물은 방사선 요법과 더불어 또는 다른 항종양 물질, 예컨대 유사분열 억제제(예, 빈블라스틴, 파클리탁셀 및 도세탁셀); 알킬화제, 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴 및 시클로포스 파미드, 항대사물질, 예컨대 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아; 삽입성 물질, 예컨대 아드리아마이신 및 블레오마이신; 효소, 예컨대 아스파라기나제; 토포이소머라제 억제제, 예컨대 에토포시드, 토포테칸 및 이리노테칸; 티미딜레이트 합성효소 억제제, 예컨대 랄티트렉시드; 생물학적 반응 변형제, 예컨대 인터페론; 항체, 예컨대 에드레콜로맙, 및 항호르몬, 예컨대 타목시펜과 병용하여 투여할 수 있다. 이러한 병용 치료는 각 치료 성분의 동시 또는 순차 적용을 포함할 수 있다."라고 개시되어 있다.
제WO 99/02166호 어디에도 암을 비롯한 임의의 질환 상태의 치료를 위한 VTA 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제의 임의의 조합이 제시되어 있지 않다.
제WO 99/02166호 어디에도 ZD6126 및 AZD2171의 구체적인 조합이 제시되어 있지 않다.
제WO 99/02166호 어디에도 본 발명의 임의의 화합물을 다른 치료와 함께 사용하면 놀랍게도 이로운 효과가 발현될 것이라는 언급이 없다.
예상치 않게도 그리고 놀랍게도, 특정 화합물 AZD2171을 제WO 00/47212호에 열거된 광범위한 병용 치료제 중에서 특별히 선택된 것, 즉 ZD6126과 병용하여 사용하면 AZD2171 및 ZD6126 중 어느 것을 단독으로 사용하는 것보다 현저히 양호한 효과가 발현됨을 발견하였다. 특히, AZD2171을 ZD6126과 병용하여 사용하면 AZD2171 및 ZD6126 중 어느 것을 단독으로 사용하는 것보다 고형 종양에 대한 효과가 현저히 양호하다.
본 발명 치료 방법의 항암 효과는 항종양 효과, 반응 속도, 질환 진행 시간 및 생존율을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명 치료 방법의 항종양 효과는 종양 성장 억제, 종양 성장 지연, 종양 퇴화, 종양 수축, 치료 중지시 종양의 재성장 시간 증가, 질환 진행의 지연을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명 치료 방법을 고형 종양을 비롯한 암의 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에게 실시할 경우, 상기 치료 방법은 예컨대 항종향 효과의 정도, 반응 속도, 질환 진행 시간 및 생존율 중 하나 이상에 의하여 측정할 때 효과를 발현시킬 것으로 기대된다. 항암 효과에는 현재의 질환의 치료 뿐만 아니라 예방 치료도 포함된다.
본 발명은, 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 전, 후 또는 동시에 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발현시키기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은, 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 전, 후 또는 동시에 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은, 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 전, 후 또는 동시에 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 고형 종양을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은, 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 전, 후 또는 동시에 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하며, AZD2171 및 ZD6126은 각각 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 투여할 수 있는, 상기 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발현시키기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은, 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 전, 후 또는 동시에 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하며, AZD2171 및 ZD6126은 각각 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 투여할 수 있는, 상기 동물에서 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은, 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 전, 후 또는 동시에 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하며, AZD2171 및 ZD6126은 각각 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 투여할 수 있는, 상기 동물에서 고형 종양을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은, AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은, 요법에 의하여 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 병용 제품을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은, AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은
a) 제1 단위 제형 속에 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
b) 제2 단위 제형 속에 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
c) 상기 제1 및 제2 단위 제형을 수용하기 위한 용기
를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은
a) 제1 단위 제형 속에 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
b) 제2 단위 제형 속에 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
c) 상기 제1 및 제2 단위 제형을 수용하기 위한 용기
를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과의 발현에 사용하기 위한 약제의 제조에서, AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항암 효과의 발현에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항종양 효과의 발현에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은, 치료적 처치가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체의 투여, 및 유효량의 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체의 동시, 순차 또는 별도 투여를 포함하는 병용 치료를 제공한다.
이러한 치료적 처치에는 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 효과, 항암 효과 및 항종양 효과가 포함된다.
혈관 손상 효과는 신생 혈관구조의 손상을 일으키는 특별한 유형의 항혈관형성 효과이다.
본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 병용 치료는 상기 치료의 개별 성분들을 동시, 순차 또는 별도 투여하여 이루어질 수 있다. 본원에 정의된 바와 같은 병용 치료는 유일한 요법으로서 적용되거나 또는 본 발명의 병용 치료에 더하여 외과적 수술 또는 방사선 치료 또는 추가의 화학요법제를 동반할 수 있다.
외과적 수술은 본원에 개시된 AZD2171을 사용한 병용 치료의 실시전, 실시 동안 또는 실시후에 부분 또는 완전 종양 절제 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 병용 치료에 임의로 사용하는 다른 화학요법제에는 본원에 참고문헌으로 인용되어 있는 제WO 00/47212호에 개시된 것들이 포함된다. 이러한 화학요법제는 하기의 주요 5 범주를 포괄할 수 있다:
(i) 다른 항혈관형성제;
(ii) 세포성장억제제;
(iii) 생물학적 반응 변형제 (예컨대, 인터페론);
(iv) 항체 (예컨대 에드레콜로맙);
(v) 종양학적으로 사용되는 항증식/항신생물성 약물 및 이의 조합물; 및 하기와 같은 다른 범주의 제제,
(vi) 안티센스 치료;
(vii) 유전자 치료 방법; 및
(ix) 면역치료 방법 방법.
AZD2171, ZD6126 및 이온화 방사선의 세가지를 병용하면, 단독으로 사용되는 AZD2171, ZD6126 및 이온화 방사선의 어느 것으로 얻어지는 것, AZD2171 및 ZD6126의 병용으로 얻어지는 것, AZD2171 및 이온화 방사선의 병용으로 얻어지는 것, ZD6126 및 이온화 방사선의 병용으로 얻어지는 것보다 큰 효과, 예컨대 항종양 효과를 발현시킬 수 있다.
본 발명은, 유효량의 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 전, 후 또는 동시에 그리고 유효량의 이온화 방사선으로 처리하기 전, 후 또는 동시에 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발현시키기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은, 유효량의 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 전, 후 또는 동시에 그리고 유효량의 이온화 방사선으로 처리하기 전, 후 또는 동시에 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은, 유효량의 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 전, 후 또는 동시에 그리고 유효량의 이온화 방사선으로 처리하기 전, 후 또는 동시에 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 고형 종양을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은, 유효량의 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 전, 후 또는 동시에 그리고 유효량의 이온화 방사선으로 처리하기 전, 후 또는 동시에 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하며, AZD2171 및 ZD6126은 각각 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 투여할 수 있는, 상기 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발현시키기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은, 유효량의 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 전, 후 또는 동시에 그리고 유효량의 이온화 방사선으로 처리하기 전, 후 또는 동시에 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하며, AZD2171 및 ZD6126은 각각 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 투여할 수 있는, 상기 동물에서 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은, 유효량의 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 전, 후 또는 동시에 그리고 유효량의 이온화 방사선으로 처리하기 전, 후 또는 동시에 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하며, AZD2171 및 ZD6126은 각각 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 투여할 수 있는, 상기 동물에서 고형 종양을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은, 이온화 방사선으로 치료중인 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과의 발현에 사용하기 위한 약제의 제조에서, AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은, 이온화 방사선으로 치료중인 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항암 효과의 발현에 사용하기 위한 약제의 제조에서, AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은, 이온화 방사선으로 치료중인 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항종양 효과의 발현에 사용하기 위한 약제의 제조에서, AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은, 치료적 처치가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체의 투여, 및 유효량의 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체의 투여, 및 유효량의 이온화 방사선의 투여를 포함하며, AZD2171, ZD6126 및 이온화 방사선은 임의의 순서로 동시, 순차 또는 별도 투여할 수 있는 병용 치료 요법을 제공한다.
이온화 방사선 치료를 받은 온혈 동물, 예컨대 인간이란, AZD2171 및 ZD6126을 포함하는 약제의 투여 또는 병용 치료 전, 후 또는 동시에, 이온화 방사선 치료를 받은 온혈 동물, 예컨대 인간을 의미한다. 예컨대, 상기 이온화 방사선은 AZD2171 및 ZD6126을 포함하는 약제의 투여 또는 병용 치료 1주일전부터 1주일후까지의 기간내에 상기 온혈 동물, 예컨대 인간에 투여할 수 있다. 이것은 AZD2171, ZD6126 및 이온화 방사선을 임의의 순서로 순차적으로 또는 별도로 투여하거나, 또는 동시에 투여할 수 있음을 의미한다. 온혈 동물은 AZD2171, ZD6126 및 방사선의 각각의 효과를 동시에 경험할 수 있다.
본 발명의 한 양상에 따르면, 이온화 방사선은 AZD2171 및 ZD6126 중 하나 전에 또는 AZD2171 및 ZD6126 중 하나 후에 투여된다.
본 발명의 한 양상에 따르면, 이온화 방사선은 AZD2171 및 ZD6126의 전 또는 AZD2171 및 ZD6126의 후에 투여된다.
본 발명의 한 양상에 따르면, AZD2171은 온혈 동물이 이온화 방사선 치료를 받은 후에 상기 동물에 투여된다.
본 발명의 또다른 양상에서는, AZD2171을 장기간 매일 연속적으로 투약하는데, 이 기간 동안 ZD6126 및 이온화 방사선을 각각 주기적으로, 즉 수일, 예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5일간 동시에 투여한다.
본 발명의 또다른 양상에 따르면, 본 발명 치료 방법의 효과는 단독으로 사용되는 각 치료 성분 각각, 즉 단독으로 사용되는 AZD2171 및 ZD6126 각각 또는 단독으로 사용되는 AZD2171, ZD6126 및 이온화 방사선 각각의 효과를 합한 이상일 것으로 기대된다.
본 발명의 또다른 양상에 따르면, 본 발명 치료 방법의 효과는 상승 효과일 것으로 기대된다.
본 발명에서 병용 치료는, 종래의 투여량으로 하나 또는 다른 병용 치료 성분을 투여할 때 얻을 수 있는 것보다, 예컨대 반응 범위, 반응 속도, 질환 진행 시간 또는 생존 기간으로 측정할 때의 효과가 치료적으로 더 우수할 경우 상승효과를 갖는 것으로서 정의된다. 예컨대, 병용 치료 효과는 AZD2171 또는 ZD6126 또는 이온화 방사선 단독으로 얻을 수 있는 효과보다 치료적으로 우수할 경우 상승적인 것이다. 또한, 병용 치료 효과는 AZD2171 또는 ZD6126 또는 이온화 방사선 단독에 반응하지 않는 (또는 빈약하게 반응하는) 환자군에서 유리한 효과가 얻어질 경우 상승적인 것이다. 또한, 병용 치료 효과는, 성분 중의 하나는 종래 투여량으로 투여하고 다른 성분(들)은 감소된 투여량으로 투여한 경우, 예컨대 반응 범위, 반응 속도, 질환 진행 시간 또는 생존 기간으로 측정할 때의 치료 효과가 병용 요법의 성분들을 종래량으로 투여할 때 얻을 수 있는 것과 동일하면 상승적인 효과를 제공하는 것으로 정의된다. 특히, 각 성분의 종래 투여량으로 사용할 경우 발생하는 것보다 부작용을 덜 발생시키면서, 반응 범위, 반응 속도, 질환 진행 시간 또는 생존 기간 중 1 이상을 손상시키지 않고, 특히 반응 지속을 손상시키지 않고, AZD2171 또는 ZD6126 또는 이온화 방사선의 종래 투여량을 감소시킬 수 있으면 상승 효과가 있는 것으로 간주된다.
상기 언급된 바와 같이, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명 병용 치료는 항혈관형성 (혈관 손상 포함) 및/또는 혈관 침투 효과에 관한 것이다. 혈관형성, 혈관신생 및/또는 혈관 침투성 증가는 암 (백혈병, 다발성 골수종 및 림프종 포함), 당뇨병, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신증, 죽종, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 염증, 임파부종, 자궁내막증, 기능성 자궁 출혈 및 연령에 따른 황반 변성을 비롯한 망막 혈관 증식을 포함하는 안질환을 비롯한 광범위한 질환 상태에 존재한다. 본 발명 병용 치료는 암 및 카포시 육종과 같은 질환의 치료 및 예방에서 매우 유용할 것으로 기대된다. 특히, 이러한 본 발명 병용 치료는 예컨대 결장, 유방, 전립선, 폐 및 피부의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 지연시킬 것으로 기대된다. 본 발명의 한 양상에서, 이러한 본 발명 병용 치료는 유방의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 지연시킬 것으로 기대된다. 본 발명의 한 양상에서, 이러한 본 발명의 병용 치료는 예컨대 비소세포 폐암(NSCLC)과 같은 폐의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 지연시킬 것으로 기대된다. 이러한 본 발명의 병용 치료는 신장의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 지연시킬 것으로 기대된다. 이러한 본 발명의 병용 치료는 결장 및/또는 직장의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 지연시킬 것으로 기대된다.
본 발명의 또다른 양상에서, 임의로 이온화 방사선과 함께 AZD2171 및 ZD6126은 VEGF와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 성장과 증식에서 VEGF에 크게 의존하는 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다. 본 발명의 병용 요법은 백혈병, 다발성 골수종 및 림프종을 비롯한 임의 형태의 VEGF 관련 암의 억제, 예컨대 VEGF와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 성장과 증식에서 VEGF에 크게 의존하는 종양, 예컨대 결장 (직장 포함), 신장, 유방, 전립선, 폐, 외음부 및 피부, 특히 NSCLC의 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다.
본원에 개시된 조성물은 예컨대 정제 또는 캡슐과 같이 경구 투여에 적당한 형태, 예컨대 분말 또는 용액과 같이 경비 투여 또는 흡인에 의한 투여에 적당한 형태, 예컨대 무균 용액, 현탁액 또는 에멀션과 같이 비경구 주입 (정맥내, 피하, 근내, 혈관내 또는 주입)에 적당한 형태, 예컨대 연고 또는 크림과 같이 국소 투여에 적당한 형태, 예컨대 좌약과 같이 직장 투여에 적당한 형태이거나 또는 투여 경로는 종양에 대한 직접 주입 또는 부위 전달(regional delivery) 또는 병소 전달(local delivery)일 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에서, 병용 요법의 AZD2171 및 ZD6126은 내시경으로, 기관내로, 병변으로, 경피적으로, 정맥내로, 피하로, 복강내로 또는 종양으로 전달할 수 있다. 바람직하게는 AZD2171은 경구 투여한다. ZD6126은 바람직하게는 정맥내 투여한다. 일반적으로 본원에 개시된 조성물은 종래의 부형제를 사용하여 종래의방식으로 제조할 수 있다. 본 발명 조성물은 단위 제형으로 존재하는 것이 유리한다.
AZD2171은 동물의 체표면적 1 m2당 1∼50 mg, 예컨대 인간의 경우 약 0.03∼1.5 mg/kg의 단위 용량으로 온혈 동물에게 투여하는 것이 통상적일 것이다. 예컨대 0.01∼1.5 mg/kg, 바람직하게는 0.03∼0.5 mg/kg 범위의 단위 용량이 고려되며 이것이 통상적인 치료 유효 투여량이다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형은 예컨대 1∼50 mg의 활성 성분을 함유하는 것이 통상적일 것이다. 바람직하게는 0.03∼0.5 mg/kg 범위의 1일 투여량이 사용된다.
ZD6126은 동물의 체표면적 1 m2당 10∼500 mg, 예컨대 인간의 경우 약 0.3∼15 mg/kg의 단위 용량으로 온혈 동물에게 투여하는 것이 통상적일 것이다. 예컨대 0.3∼15 mg/kg, 바람직하게는 0.5∼5 mg/kg 범위의 단위 용량이 고려되며 이것이 통상적인 치료 유효 투여량이다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형은 예컨대 25∼250 mg의 활성 성분을 함유하는 것이 통상적일 것이다. 바람직하게는 0.5∼5 mg/kg 범위의 1일 투여량이 사용된다.
국제 특허 출원 공개공보 제WO 01/74369호에 보고된 바에 의하면, 소정 투여량의 ZD6126의 효과는 투여량을 나누어서 투여함으로써 증가될 수 있다. 분리 투여량이라고도 불리는 분획 투여량은, 임의의 하루(예컨대 자정부터 자정까지의 24시간)에 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여되는 총 투여량을 2 이상의 총 투여량 분획으로 나누고, 이들 분획을 각 분획간 시간을 약 0 시간 초과 내지 약 10 시간까지, 바람직하게는 약 1 ∼ 약 6 시간, 더 바람직하게는 약 2 ∼ 약 4 시간으로 하여 투여함을 의미한다. 총 투여량의 분획은 대략 같거나 다를 수 있다.
예컨대, 총 투여량은 2 시간 이상 4 시간 이하의 시간 간격으로 대략 동일할 수 있는 두 부분으로 나눌 수 있다.
ZD6126은 AZD2171과 병용하여 사용할 경우 분획 투여량으로 투여할 수 있다.
임상 방사선 요법에서 공지된 실시에 따라 방사선 요법을 실시할 수 있다. 이온화 방사선의 투여는 임상 방사선 요법에서의 사용을 위해 공지된 투여일 것이다. 사용되는 방사선 요법은 예컨대 γ-선, X-선의 사용, 및/또는 방사성 동위원소로부터 방사선의 직접 전달을 포함할 것이다. 마이크로파 또는 UV-조사와 같은 다른 형태의 DNA 손상 요소도 본 발명에 포함된다. 예컨대, X-선은 5∼6주 동안 1주일에 5일 매일 1.8∼2.0 Gy의 용량으로 투여될 수 있다, 통상적으로 총 분획 투여량은 45∼60 Gy 범위일 것이다. 예컨대 5-10 Gy의 더 많은 단회 투여량을 방사선 요법의 일부로서 투여할 수 있다. 단회 투여량을 수술중에 투여할 수 있다. 고분획 방사선 투여량을 사용할 수 있는데, 이로써 일정 기간에 걸쳐 규칙적으로 소량, 예컨대 수일에 걸쳐 시간당 0.1 Gy의 X-선을 투여할 수 있다. 방사성 동위원소의 투여량 범위는 광범위하게 달라지며, 동위원소의 반감기, 방출되는 방사선의 강도와 유형 및 세포에 의한 흡수에 좌우된다.
상기 언급한 바와 같이, 특정 질병 상태의 치료적 또는 예방적 처치에 필요한 각 요법의 투여량 크기는 치료받을 숙주, 투여 경로 및 치료할 질병의 중증도에 따라 반드시 달라질 것이다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 임상이가 결정할 수 있다. 예컨대, 독성을 감소시키기 위하여 조합 치료의 성분의 상기 투여량을 감소시키는 것이 필요 또는 바람직할 수 있다. 투여량 및 스케줄은 환자의 전체적인 상태 및 특정 질병 상태에 따라 달라질 수 있다. 또한, 본 발명의 조합 치료에 더하여 하나 이상의 추가의 화학요법제(들)를 사용할 경우 투여량 및 스케줄이 달라질 수 있다. 스케줄은 임의의 특정 환자를 치료하고 있는 임상의에 의하여 결정될 수 있다.
본 발명은 ZD6126 또는 이의 염과 AZD2171 또는 AZD2171의 염의 조합물에 관한 것이다.
약학 조성물에 사용하기 위한 ZD6126 염은 약학적으로 허용가능한 염일 것이다. 다른 염이 ZD6126 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 이러한 염은 약학적으로 허용가능한 양이온을 생성시키는 무기 또는 유기 염기로 형성될 수 있다. 무기 또는 유기 염기로 얻어지는 이러한 염은 예컨대 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민으로 얻어지는 염을 포함한다.
ZD6126은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
N-아세틸콜키놀(30.0 g, 83.9 mmol)을 불활성 대기하에서 아세토니트릴에 용해시키고, 1,2,3-트리아졸 (14.67 g, 212.4 mmol)을 주사기로 첨가한다. 디-tert-부틸-디에틸포스포르아미디트 (37.7 g, 151.4 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 약 20℃에서 교반하여 중간 포스파이트 에스테르의 형성을 완성한다. 쿠멘 히드로퍼옥사이드 (24.4 g, 159.2 mmol)를 약 10℃에서 첨가하고 산화가 완결될 때까지 반응 혼합물을 교반한다. 부틸 아세테이트(50 ml) 및 수산화나트륨 용액(250 ml, 1 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고 수성상을 버렸다. 유기 용액을 수산화나트륨 용액 (2 x 250 ml, 1 M) 및 포화 염화나트륨 용액으로 세정한다. 트리플루오로아세스탄(95.3 g, 836 mmol)을 약 15℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 대기압에서 증류하고, ZD6126을 결정화하여 상온에서 분리한다.
약학 조성물에 사용하기 위한 AZD2171의 염은 약학적으로 허용가능한 염이나, 다름 염이 AZD2171 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대 산 부가염을 포함한다. 이러한 산 부가염에는 예컨대 할로겐화 수소, 또는 황산 또는 인산, 또는 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산으로 약학적으로 허용가능한 음이온을 생성시키는 무기 또는 유기산으로 얻어지는 염이 포함된다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 양이온을 생성시키는 무기 또는 유기 염기로 형성될 수 있다. 무기 또는 유기 염기로 얻어지는 이러한 염은 예컨대 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 및 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염을 포함한다.
AZD2171은 제WO 00/47212호에 개시된 방법, 특히 제WO 00/47212호의 실시예 240에 개시된 방법에 따라 합성할 수 있다.
하기 테스트를 사용하여 AZD2171과 ZD6126의 조합 활성을 증명할 수 있다.
누드 마우스에서 인간 LoVo 결장직장 암종 종양 이종 이식
0.1 ml의 혈청 없는 둘베코 변형 이글 배지(DMEM) 중의 1 x 107 LoVo 종양 세포를 비흉선 (nu/nu 표현형) 마우스의 옆구리에 피하(s.c.) 주사하였다. 종양 부피를 쌍방 버니어 캘리퍼 측정으로 평가하고, 종양의 최대 직경을 길이로 취하고 그 해당 수직 길이를 폭으로 취하여 공식[(길이 x 폭) x (길이 x 폭)의 제곱 루트 x (π/6)]을 사용하여 계산하였다. 이식 5일 후("0일"이라 함), 종양이 평균 부피 0.8 cm3에 달하였을 때, 마우스를 임의로 9 군으로 나누고 AZD2171 (3 mg/kg/일 경구, 0일 내지 14일), ZD6126 (100 mg/kg/일 복강, 0일 내지 2일), 또는 “동시 투여” (AZD2171 0일 내지 14일, ZD6126 day 0일 내지 2일과 조합, 여기서 AZD2171 은 ZD6126 2 시간 전에 투여함) 또는 “순차 투여” (ZD6126 0일 내지 2일, 이후 AZD2171 3일 내지 14일)로 이들을 조합하여 치료한다. AZD2171은 1% 폴리소르베이트 80(즉, 탈이온수중 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노-올레이트의 1% (v/v) 용액)중 현탁액으로서 체중 10 g당 0.1 ml로 경구 투여하였다. ZD6126은 생리학적 염수중 0.05% 탄산나트륨 용액에 용해시키고 체중 10 g당 0.1 ml로 복강내 투여하였다. 대조군 동물은 실험 내내 AZD2171 부형제를 받았다(경구, 0일 내지 14일). 치료 개시로부터 종양 성장의 억제를, 14일에 대조군 및 테스트군 간의 종양 부피 변화를 비교함으로써 평가하였다. 또한, 치료 14일 후 종양 퇴화 수를 확인하였다(14일에 종양 부피가 0일 치료전 값보다 작을 경우 종양 퇴화가 명백하다).
| 치료 | 14일에 종양 성장 억제 평균 %(투-테일 t-테스트에 의한 P값) | 14일에 명백한 종양 퇴화 수 |
| AZD2171 (3 mg/kg/일, 0일 내지 14일, 경구) | 62% (P< 0.001) | 0/9 |
| ZD6126 (100 mg/kg/일, 0일 내지 2일, 복강) | 65% (P< 0.001) | 1/9 |
| ZD6126 (0일 내지 2일) + AZD2171 (3일 내지 14일) “순차 스케줄” | 96% (P<0.001) | 2/9 |
| AZD2171 (0일 내지 14일) + ZD6126 (0일 내지 2일) “동시 스케줄” | 160 % (P<0.001) (즉, 60% 종양 퇴화) | 9/9 |
AZD2171과 ZD6126을 조합하면 단독으로 사용되는 AZD2171 및 ZD6126 각각보다 종양 성장이 더 크게 억제되었다. 순차 병용 투여 (0일 내지 2일에 ZD6126 투여후 3일 내지 14일에 AZD2171 투여) 후 14일에 종양 부피는 단독으로 사용한 AZD2171 (0일 내지 14일) 또는 ZD6126 (0일 내지 2일) 치료후보다 유의적으로 작았다 (P<0.001, 투-테일 t-테스트). 동시 병용 투여(AZD2171 0일 내지 14일 + ZD6126 0일 내지 2일) 후, 14일에 종양 부피는 AZD2171 또는 ZD6126 단독으로 치료한 후보다 유의적으로 작았고 (P<0.0001; 투-테일 t-테스트) 순차 병용 치료후보다 유의적으로 작았다 (P<0.0001; 투-테일 t-테스트). 동시 AZD2171 + ZD6126 병용 스케줄을 사용할 경우 14일에 모든 LoVo 결장직장 암종 이종 이식에서 퇴화가 명백하였다.
데이터는 도 1에 그래프로 도시되어 있다.
Claims (14)
- 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 전, 후 또는 동시에 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발현시키기 위한 방법.
- 유효량의 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 전, 후 또는 동시에 그리고 유효량의 이온화 방사선으로 처리하기 전, 후 또는 동시에 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발현시키기 위한 방법.
- 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 전, 후 또는 동시에 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 암의 치료 방법.
- 유효량의 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 전, 후 또는 동시에 그리고 유효량의 이온화 방사선으로 처리하기 전, 후 또는 동시에 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 암의 치료 방법.
- 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 전, 후 또는 동시에 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 고형 종양을 포함하는 암의 치료 방법.
- 유효량의 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 전, 후 또는 동시에 그리고 유효량의 이온화 방사선으로 처리하기 전, 후 또는 동시에 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 고형 종양을 포함하는 암의 치료 방법.
- AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
- AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트.
- 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과의 발현에 사용하기 위한 약제의 제조에서, AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 이온화 방사선으로 치료중인 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과의 발현에 사용하기 위한 약제의 제조에서, AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항암 효과의 발현에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 이온화 방사선으로 치료중인 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항암 효과의 발현에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항종양 효과의 발현에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 이온화 방사선으로 치료중인 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항종양 효과의 발현에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ZD6126 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0316123.9 | 2003-07-10 | ||
| GBGB0316123.9A GB0316123D0 (en) | 2003-07-10 | 2003-07-10 | Combination therapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20060034287A true KR20060034287A (ko) | 2006-04-21 |
Family
ID=27741905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020067000639A KR20060034287A (ko) | 2003-07-10 | 2004-07-07 | 병용 요법 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060160775A1 (ko) |
| EP (1) | EP1651227B1 (ko) |
| JP (1) | JP2007526887A (ko) |
| KR (1) | KR20060034287A (ko) |
| CN (1) | CN100435799C (ko) |
| AT (1) | ATE385798T1 (ko) |
| AU (1) | AU2004255023B2 (ko) |
| BR (1) | BRPI0412450A (ko) |
| CA (1) | CA2531643A1 (ko) |
| DE (1) | DE602004011781T2 (ko) |
| ES (1) | ES2299841T3 (ko) |
| GB (1) | GB0316123D0 (ko) |
| HK (1) | HK1089384A1 (ko) |
| IL (1) | IL172682A0 (ko) |
| MX (1) | MXPA06000413A (ko) |
| NO (1) | NO20056171L (ko) |
| WO (1) | WO2005004871A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200600188B (ko) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0008269D0 (en) * | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
| GB0310401D0 (en) * | 2003-05-07 | 2003-06-11 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agent |
| CA2558346A1 (en) * | 2004-03-23 | 2005-10-06 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| GB0406445D0 (en) * | 2004-03-23 | 2004-04-28 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| NZ564189A (en) * | 2005-07-06 | 2011-04-29 | Astrazeneca Ab | Combination therapy of cancer with AZD2171 and gemcitabine |
| KR20080077678A (ko) * | 2005-12-22 | 2008-08-25 | 아스트라제네카 아베 | Ａｚｄ2171 및 페메트렉시드의 조합물 |
| TW200922590A (en) * | 2007-09-10 | 2009-06-01 | Curis Inc | VEGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9714249D0 (en) * | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
| WO1999065515A2 (en) * | 1998-06-15 | 1999-12-23 | Arch Development Corporation | Combination of radiotherapy and anti-angiogenic factors |
| EE05345B1 (et) * | 1999-02-10 | 2010-10-15 | Astrazeneca Ab | Kinasoliini derivaadid angiogeneesi inhibiitoritena |
| US20030055024A1 (en) * | 2000-03-31 | 2003-03-20 | Davis Peter David | Divided dose therapies with vascular damaging activity |
| EE200200565A (et) * | 2000-03-31 | 2004-06-15 | Angiogene Pharmaceuticals Ltd. | Vaskulaarse kahjustava toimega kombinatsioonravi |
| GB0008269D0 (en) * | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
-
2003
- 2003-07-10 GB GBGB0316123.9A patent/GB0316123D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-07-07 BR BRPI0412450-2A patent/BRPI0412450A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-07 KR KR1020067000639A patent/KR20060034287A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-07-07 MX MXPA06000413A patent/MXPA06000413A/es active IP Right Grant
- 2004-07-07 DE DE602004011781T patent/DE602004011781T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-07 JP JP2006518354A patent/JP2007526887A/ja active Pending
- 2004-07-07 AT AT04743280T patent/ATE385798T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-07-07 ES ES04743280T patent/ES2299841T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-07 EP EP04743280A patent/EP1651227B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-07 CA CA002531643A patent/CA2531643A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-07 US US10/563,440 patent/US20060160775A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-07 WO PCT/GB2004/002937 patent/WO2005004871A1/en active IP Right Grant
- 2004-07-07 AU AU2004255023A patent/AU2004255023B2/en not_active Ceased
- 2004-07-07 CN CNB2004800194887A patent/CN100435799C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-12-19 IL IL172682A patent/IL172682A0/en unknown
- 2005-12-23 NO NO20056171A patent/NO20056171L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-09 ZA ZA200600188A patent/ZA200600188B/xx unknown
- 2006-09-08 HK HK06110018A patent/HK1089384A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1819830A (zh) | 2006-08-16 |
| CA2531643A1 (en) | 2005-01-20 |
| BRPI0412450A (pt) | 2006-09-19 |
| US20060160775A1 (en) | 2006-07-20 |
| IL172682A0 (en) | 2006-04-10 |
| EP1651227A1 (en) | 2006-05-03 |
| DE602004011781T2 (de) | 2009-02-19 |
| WO2005004871A1 (en) | 2005-01-20 |
| HK1089384A1 (en) | 2006-12-01 |
| AU2004255023A1 (en) | 2005-01-20 |
| DE602004011781D1 (de) | 2008-03-27 |
| AU2004255023B2 (en) | 2007-09-27 |
| EP1651227B1 (en) | 2008-02-13 |
| CN100435799C (zh) | 2008-11-26 |
| ES2299841T3 (es) | 2008-06-01 |
| ATE385798T1 (de) | 2008-03-15 |
| MXPA06000413A (es) | 2006-03-17 |
| JP2007526887A (ja) | 2007-09-20 |
| GB0316123D0 (en) | 2003-08-13 |
| ZA200600188B (en) | 2007-04-25 |
| NO20056171L (no) | 2006-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2004255022B2 (en) | Use of the quinazoline derivative ZD6474 combined with platinum compounds and optionally ionising radiation in the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability | |
| EP1971338B1 (en) | Combination of zd6474 and pemetrexed | |
| KR20070072543A (ko) | Ｚｄ6474 및 이마티닙을 포함하는 병합법 | |
| JP2008514576A (ja) | Ａｚｄ２１７１およびイマチニブを含む癌組合せ療法 | |
| EP1965801B1 (en) | Combination of azd2171 and pemetrexed | |
| JP2010504949A (ja) | Ｚｄ６４７４とベバシズマブの癌療法のための組合せ | |
| EP1729808B1 (en) | Combination therapy with azd2171 and 5-fu and/or cpt-11 | |
| EP1729807B1 (en) | Combination therapy with azd-2171 | |
| JP2007530517A (ja) | 組合せ療法 | |
| US20090176731A1 (en) | Combination therapy of cancer with azd2171 and gemcitabine | |
| EP1651227B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising azd 2171 and zd 6126 and uses thereof | |
| ZA200600186B (en) | Use of the quinazoline derivative ZD6474 combined with platinum compounds and optionally ionising radiation in the treatment of deseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |