ES2299841T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden azd2171 y zd6126, y usos de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con ZD6126, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la producción de un efecto anticanceroso en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Description
Composiciones farmacéuticas que comprenden
AZD2171 y ZD6126, y usos de los mismos.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende AZD2171 y ZD6126; a un
producto de combinación que comprende AZD2171 y ZD6126 para uso en
un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante
terapia; a un kit que comprende AZD2171 y ZD6126; al uso de AZD2171
y ZD6126 para la fabricación de un medicamento para la producción de
un efecto reductor de la permeabilidad vascular y/o antiangiogénico
en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está
siendo tratado opcionalmente con radiación
ionizante.
ionizante.
La angiogénesis normal desempeña un papel
importante en una variedad de procesos que incluyen el desarrollo
embrionario, la cicatrización de heridas y varios componentes de la
función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o
patológica se ha asociado con enfermedades que incluyen retinopatía
diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma
de Kaposi y hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol.
Sci. 16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine
1:27-31). Se piensa que la alteración de la
permeabilidad vascular desempeña un papel en procesos fisiológicos
tanto normales como patológicos (Cullinan-Bove et
al., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger
et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12:
303-324). Se han identificado varios polipéptidos
con actividad promotora in vitro del crecimiento de células
endoteliales, incluyendo factores de crecimiento de fibroblastos
ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y factor-A de
crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión
restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento
de VEGF, en contraste con la de los FGF, es relativamente específica
hacia células endoteliales. Pruebas recientes indican que el VEGF es
un estimulante importante de la angiogénesis tanto normal como
patológica (Jakeman et al., 1993, Endocrinology,
133:848-859, Kolch et al., 1995, Breast
Cancer Research and Treatment, 36:139-155) y de la
permeabilidad vascular (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem.
264:20017-20024). El antagonismo de la acción del
VEGF, mediante secuestro del VEGF con un anticuerpo, puede dar como
resultado la inhibición del crecimiento de tumores (Kim et
al., 1993, Nature 362:841-
844).
844).
Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son
importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la
membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembránicas
consisten característicamente en un dominio de unión a ligando
extracelular, conectado a través de un segmento en la membrana
plasmática a un dominio de tirosina quinasa intracelular. La unión
del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la
actividad de tirosina quinasa asociada al receptor, lo que conduce a
la fosforilación de restos de tirosina tanto en las moléculas del
receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la
fosforilación de la tirosina inician una cascada de señalización que
conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se
han identificado al menos diecinueve subfamilias de RTK distintas,
definidas mediante homología de secuencia de aminoácidos. Una de
estas subfamilias está comprendida actualmente por el receptor de
tirosina quinasa de tipo fms, Flt-1, el receptor que
contiene un dominio de inserto de quinasa, KDR (también denominado
como Flk-1), y otro receptor de tirosina quinasa de
tipo fms, Flt4. Dos de estas RTK relacionadas, Flt-1
y KDR, han mostrado que se unen a VEGF con afinidad elevada (De
Vries et al., 1992, Science 255:989-991;
Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992,
187:1579-1586). La unión de VEGF a estos receptores
expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el
estado de fosforilación de la tirosina de proteínas celulares y
flujos de calcio.
El VEGF es un estímulo clave para la
vasculogénesis y angiogénesis. Esta citoquina induce un fenotipo de
crecimiento vascular rápido induciendo una proliferación de células
endoteliales, la expresión y migración de proteasas, y la
organización subsiguiente de células para formar un tubo capilar
(Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder,
J., y Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246:
1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E.,
Reiner, A., Hasty, K.A., y Charles, S.T., Microvasc. Res., 55:
29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita,
S.J., Orci, L. y Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49:
138-162, 1996.). Además, el VEGF induce una
permeabilidad vascular significativa (Dvorak, H.F., Detmar, M.,
Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., y Senger, D.R., Int.
Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates,
D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. y Williams, B. J. Physiol. (Lond.),
533: 263-272, 2001), promoviendo la formación de una
red vascular inmadura, hiperpermeable, que es característica de la
angiogénesis patológica.
Se ha mostrado que la activación de KDR solo es
suficiente para promover todas las principales respuestas
fenotípicas a VEGF, incluyendo la proliferación, migración y
supervivencia de células endoteliales, y la inducción de la
permeabilidad vascular (Meyer, M., Clauss, M.,
Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin,
H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buttner, M., Rziha, H-J.,
y Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H.,
Sanyal, S. y Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276:
32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B.,
LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. y Ferrara,
N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).
En la Publicación de Solicitud de Patente
Internacional nº WO 00/47212 se describen derivados de quinazolina
que son inhibidores de tirosina quinasa receptora de VEGF. En el
documento WO 00/47212 se describen compuestos que poseen actividad
frente a tirosina quinasa receptora de VEGF (VEGF RTK).
\newpage
AZD2171 es
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
AZD2171 es el Ejemplo 240 del documento WO
00/47212. AZD2171 es un inhibidor muy potente de KDR, y también
tiene cierta actividad frente a Flt-1. El valor de
IC_{50} para la inhibición mediante AZD2171 de la actividad de
tirosina quinasa de KDR y Flt-1, en ensayos con
enzimas recombinantes in vitro, es < 2nM y 5nM
respectivamente. Se ha mostrado que AZD2171 provoca una actividad
antitumoral de amplio espectro en un intervalo de modelos, tras la
administración oral una vez al día.
En el documento WO 00/47212 se establece que los
compuestos de la invención: "se pueden aplicar como una terapia
individual, o pueden implicar, además de un compuesto de la
invención, una o más sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento
conjunto se puede lograr mediante la administración simultánea,
secuencial o separada de los componentes individuales del
tratamiento".
El documento WO 00/47212 continúa entonces
describiendo ejemplos de tal tratamiento conjunto, incluyendo la
cirugía, la radioterapia y diversos tipos de agente
quimioterapéutico, incluyendo inhibidores de la función del factor
de crecimiento y los agentes que dañan la vasculatura descritos en
la Solicitud de Patente Internacional nº WO 99/02166, tales como
O-fosfato de N-acetilcolquinol. El
O-fosfato de N-acetilcolquinol es
ZD6126.
En ninguna parte, en el documento WO 00/47212,
se sugiere la combinación específica de AZD2171 y ZD6126.
En ninguna parte, en el documento WO 00/47212,
se explica que el uso de cualquier compuesto de la invención allí,
con otros tratamientos, producirá efectos beneficiosos
sorprendentes.
La angiogénesis produce neovascularización en un
número de estados mórbidos, y es de esperar que la inversión de la
neovascularización, dañando el endotelio vascular recientemente
formado, tenga un efecto terapéutico beneficioso. La Publicación de
Solicitud de Patente Internacional nº WO 99/02166 describe
compuestos tricíclicos que tienen sorprendentemente un efecto de
daño selectivo sobre la vasculatura reciente formada, en comparación
con el endotelio vascular ya establecido, normal, de la especie
hospedante. Ésta es una propiedad valiosa en el tratamiento de
estados mórbidos asociados con angiogénesis, tales como cáncer,
diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, linfoedema, nefropatías agudas crónicas, ateroma,
restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación
aguda, formación excesiva y adhesiones de cicatrices, endometriosis,
metrorragia funcional, y en enfermedades oculares con proliferación
de vasos retinianos, incluyendo degeneración macular.
Los compuestos que dañan la vasculatura
recientemente formada son agentes de selección de dianas vasculares
(VTA), y también son conocidos como agentes que dañan la vasculatura
(VDA).
Uno de tal compuesto descrito en la Publicación
de Solicitud de Patente Internacional nº WO 99/02166 es
O-fosfato de N-acetilcolquinol
(también conocido como dihidrogenofosfato de
(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-ilo;
Ejemplo 1 del documento WO 99/02166), que se denomina aquí como
ZD6126:
Se cree, aunque esto no es limitante de la
invención, que ZD6126 daña la vasculatura recientemente formada, por
ejemplo la vasculatura de tumores, invirtiendo así efectivamente el
proceso de la angiogénesis. Se ha dado a conocer que ZD6126
interrumpe selectivamente la vasculatura de tumores, conduciendo a
la oclusión de los vasos y la amplia necrosis del tumor (Davis PD,
Hill SA, Galbraith SM, et al. Proc. Am. Assoc. Cancer Res.
2000; 41: 329).
En el documento WO 99/02166 se establece que:
"los compuestos de la invención se pueden administrar como terapia
individual, o en combinación con otros tratamientos. Para el
tratamiento de tumores sólidos, se pueden administrar compuestos de
la invención en combinación con radioterapia, o en combinación con
otras sustancias antitumorales, por ejemplo las seleccionadas de
inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina, paclitaxel y
docetaxel; agentes alquilantes, por ejemplo cisplatino, carboplatino
y ciclofosfamida, antimetabolitos, por ejemplo
5-fluorouracilo, arabinósido de citosina e
hidroxiurea; agentes intercalantes, por ejemplo adriamicina y
bleomicina; enzimas, por ejemplo asparaginasa; inhibidores de
topoisomerasas, por ejemplo etopósido, topotecán e irinotecán;
inhibidores de timidilato sintasa, por ejemplo raltitrexed;
modificadores de la respuesta biológica, por ejemplo interferón;
anticuerpos, por ejemplo edrecolomab, y antihormonas, por ejemplo
tamoxifeno. Tal tratamiento de combinación puede implicar la
aplicación simultánea o secuencial de los componentes individuales
del tratamiento".
No se sugiere en ninguna parte, en el documento
WO 99/02166, ninguna combinación de un VTA y un inhibidor de
tirosina quinasa receptora de VEGF para el tratamiento de un estado
mórbido, incluyendo cáncer.
No se sugiere en ninguna parte, en el documento
WO 99/02166, la combinación específica de ZD6126 y AZD2171.
No se explica en ninguna parte, en el documento
WO 99/02166, que el uso de cualquier compuesto de la invención allí
con otros tratamientos producirá efectos beneficiosos
sorprendentes.
Ahora se ha encontrado, sorprendente e
inesperadamente, que el compuesto particular AZD2171, usado en
combinación con una selección particular de la amplia descripción de
terapias de combinación enumeradas en el documento WO 00/47212, a
saber, con ZD6126, produce efectos significativamente mejores que
uno cualquiera de AZD2171 y ZD6126, usado solo. En particular,
AZD2171, usado en combinación con un ZD6126, produce efectos
significativamente mejores sobre tumores sólidos que uno cualquiera
de AZD2171 y ZD6126 usados solos.
Los efectos anticancerosos de una combinación
según la presente invención incluyen efectos antitumorales, la
velocidad de respuesta, el tiempo de progresión de la enfermedad y
la tasa de supervivencia. Los efectos antitumorales de una
combinación de la presente invención incluyen la inhibición del
crecimiento del tumor, el retraso del crecimiento del tumor, la
regresión del tumor, la contracción del tumor, el aumento del tiempo
para que el tumor vuelva a crecer una vez detenido el tratamiento,
la ralentización de la progresión de la enfermedad. Es de esperar
que cuando se administra una combinación de la presente invención a
un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite
del tratamiento para el cáncer que implica un tumor sólido, dicho
tratamiento de combinación producirá un efecto, según se mide, por
ejemplo, mediante uno o más de: el grado del efecto antitumoral, la
velocidad de respuesta, el tiempo para la progresión de la
enfermedad y la tasa de supervivencia. Los efectos anticancerosos
incluyen el tratamiento profiláctico así como el tratamiento de una
enfermedad existente.
Según un aspecto de la invención, se proporciona
una composición farmacéutica que comprende AZD2171, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y ZD6126, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un producto de combinación que comprende
AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ZD6126,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un
método de tratamiento de un cuerpo humano o animal, mediante
terapia.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un kit que comprende AZD2171, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y ZD6126, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Según la presente invención, AZD2171, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y ZD6126, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo producen un efecto
antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un
animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con ZD6126, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación
de un medicamento para la producción de un efecto anticanceroso en
un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con ZD6126, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación
de un medicamento para la producción de un efecto antitumoral en un
animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
El uso según la presente invención, como se
define aquí, se puede lograr mediante la administración simultánea,
secuencial o separada de los componentes individuales de dicho
tratamiento. Un tratamiento de combinación como se define aquí se
puede aplicar como una terapia individual, o puede implicar cirugía
o radioterapia o un agente quimioterapéutico adicional, además de un
tratamiento de combinación de la invención.
La cirugía puede comprender la etapa de la
tumorectomía parcial o completa, antes, durante o después de la
administración del tratamiento de combinación con AZD2171 descrito
aquí.
Otros agentes quimioterapéuticos para uso
opcional con un tratamiento de la presente invención incluyen los
descritos en el documento WO 00/47212, que se incorpora aquí como
referencia. Tal quimioterapia puede cubrir cinco categorías
principales de agente terapéutico:
- (i)
- otros agentes antiangiogénicos;
- (ii)
- agentes citostáticos;
- (iii)
- modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferón);
- (iv)
- anticuerpos (por ejemplo, edrecolomab); y
- (v)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y sus combinaciones, como se usan en oncología médica; y otras categorías de agentes son:
- (vi)
- terapias antisentido;
- (vii)
- enfoques de terapias génicas; y
- (ix)
- enfoques de inmunoterapia.
La administración de una combinación triple de
AZD2171, ZD6126 y una radiación ionizante puede producir efectos,
tales como efectos antitumorales, mayores que los logrados con
cualquiera de AZD2171, ZD6126 y una radiación ionizante usados
solos, mayores que los logrados con la combinación de AZD2171 y
ZD6126, mayores que los logrados con la combinación de AZD2171 y una
radiación ionizante, y mayores que los logrados con la combinación
de ZD6126 y una radiación ionizante.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con ZD6126, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación
de un medicamento para la producción de un efecto antiangiogénico
y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre
caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado con
radiación ionizante.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con ZD6126, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación
de un medicamento para la producción de un efecto anticanceroso en
un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está
siendo tratado con radiación ionizante.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con ZD6126, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de
un medicamento para la producción de un efecto antitumoral en un
animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo
tratado con radiación ionizante.
Un animal de sangre caliente, tal como un ser
humano, que está siendo tratado con radiación ionizante significa un
animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo
tratado con radiación ionizante antes, después o al mismo tiempo que
la administración de un medicamento o un tratamiento de combinación
que comprende AZD2171 y ZD6126. Por ejemplo, dicha radiación
ionizante se puede administrar a dicho animal de sangre caliente,
tal como un ser humano, en un período de una semana antes, hasta una
semana después, de la administración de un medicamento o tratamiento
de combinación que comprende AZD2171 y ZD6126. Esto significa que
AZD2171, ZD6126 y la radiación ionizante se pueden administrar
separada o secuencialmente en cualquier orden, o se pueden
administrar simultáneamente. El animal de sangre caliente puede
experimentar el efecto de cada uno de AZD2171, ZD6126 y una
radiación, simultáneamente.
Según un aspecto de la presente invención, la
radiación ionizante se administra antes que uno de AZD2171 y ZD6126,
o después de uno de AZD2171 y ZD6126.
Según un aspecto de la presente invención, la
radiación ionizante se administra antes de que se administren ambos,
AZD2171 y ZD6126, o después de que se administren ambos, AZD2171 y
ZD6126.
Según un aspecto de la presente invención,
AZD2171 se administra a un animal de sangre caliente después de que
el animal haya sido tratado con radiación ionizante.
En otro aspecto de la presente invención,
AZD2171 se dosifica diariamente de forma continua durante un período
de tiempo más prolongado, tiempo durante el cual se administran
ZD6126 y radiación ionizante cada uno periódicamente, esto es,
durante unos pocos días, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 días, en
cualquier momento.
Según otro aspecto de la presente invención, es
de esperar que el efecto de un tratamiento de combinación de la
presente invención sea al menos equivalente a la suma de los efectos
de cada uno de los componentes de dicho tratamiento usados solos,
esto es, de cada uno de AZD2171 y ZD6126 usados solos, o de cada uno
de AZD2171, ZD6126 y una radiación ionizante, usados solos.
Según otro aspecto de la presente invención, es
de esperar que el efecto de un tratamiento de combinación de la
presente invención sea mayor que la suma de los efectos de cada uno
de los componentes de dicho tratamiento usados solos, esto es, de
cada uno de AZD2171 y ZD6126, usados solos, o de cada uno de
AZD2171, ZD6126 y una radiación ionizante, usados solos.
Según otro aspecto de la presente invención, es
de esperar que el efecto de un tratamiento de combinación de la
presente invención sea un efecto sinérgico.
Un tratamiento de combinación se define como
aquel que da un efecto sinérgico si el efecto es terapéuticamente
superior, según se mide por ejemplo mediante el grado de la
respuesta, la velocidad de respuesta, el tiempo de progresión de la
enfermedad o el período de supervivencia, al efecto lograble
dosificando uno o más de los componentes del tratamiento de
combinación a su dosis convencional. Por ejemplo, el efecto del
tratamiento de combinación es sinérgico si el efecto es
terapéuticamente superior al efecto lograble con AZD2171 o ZD6126 o
una radiación ionizante solos. Además, el efecto del tratamiento de
combinación es sinérgico si se obtiene un efecto beneficioso en un
grupo de pacientes que no responden (o responden malamente) a
AZD2171 o ZD6126 o una radiación ionizante solos. Además, el efecto
del tratamiento de combinación se define como aquel que da un efecto
sinérgico si uno de los componentes se dosifica a su dosis
convencional y el otro componente o componentes se dosifican a una
dosis reducida, y el efecto terapéutico, según se mide, por ejemplo,
mediante el grado de respuesta, la velocidad de respuesta, el tiempo
de progresión de la enfermedad o el período de supervivencia, es
equivalente al lograble dosificando cantidades convencionales de los
componentes del tratamiento de combinación. En particular, se
considera que hay sinergia si se puede reducir la dosis convencional
de AZD2171 o ZD6126 o de radiación ionizante, sin perjuicio de uno o
más del grado de respuesta, de la velocidad de respuesta, del tiempo
de progresión de la enfermedad y de los datos de supervivencia, en
particular sin perjuicio de la duración de la respuesta, pero con
pocos y/o menos efectos secundarios molestos que aquellos que se
producen cuando se usan dosis convencionales de cada componente.
Como se establece anteriormente, los
tratamientos de combinación son de interés por sus efectos
antiangiogénicos (incluyendo aquellos que dañan la vasculatura) y/o
de permeabilidad vascular. La angiogénesis, la neovascularización
y/o un aumento de la permeabilidad vascular está presente en un
amplio intervalo de estados mórbidos, incluyendo cáncer (que incluye
leucemia, mieloma múltiple y linfoma), diabetes, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades
autoinmunitarias, inflamación aguda, linfoedema, endometriosis,
metrorragia funcional y enfermedades oculares con proliferación de
vasos retinianos, incluyendo la degeneración macular relacionada con
la edad. Es de esperar que los tratamientos de combinación de la
presente invención sean particularmente útiles en la profilaxis y
tratamiento de enfermedades tales como cáncer y sarcoma de Kaposi.
En particular, es de esperar que tales tratamientos de combinación
de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores
sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, el colon, mama,
próstata, pulmones y piel. En un aspecto de la presente invención,
es de esperar que tales tratamientos de combinación de la invención
ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos
primarios y recurrentes de mama. En un aspecto de la presente
invención, es de esperar que tales tratamientos de combinación de la
invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores
sólidos primarios y recurrentes del pulmón, por ejemplo en cáncer
pulmonar no microcítico (NSCLC). En un aspecto de la presente
invención, es de esperar que tales tratamientos de combinación de la
invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores
sólidos primarios y recurrentes del riñón. En un aspecto de la
presente invención, es de esperar que tales tratamientos de
combinación de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento
de tumores sólidos primarios y recurrentes del colon y/o del
recto.
En otro aspecto de la presente invención, es de
esperar que AZD2171 y ZD6126, opcionalmente con radiación ionizante,
inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y
recurrentes que están asociados con VEGF, especialmente aquellos
tumores que dependen significativamente de VEGF para su crecimiento
y diseminación. Es de esperar que los tratamientos de combinación de
la invención inhiban cualquier forma de cáncer asociado con VEGF,
incluyendo leucemia, mieloma múltiple y linfoma, y también, por
ejemplo, inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos
primarios y recurrentes que están asociados a VEGF, especialmente
aquellos tumores que dependen significativamente de VEGF para su
crecimiento y diseminación, incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores
de colon (incluyendo el recto), riñón, mama, próstata, pulmón, vulva
y piel, particularmente NSCLC.
Las composiciones descritas aquí pueden estar en
una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como un
comprimido o cápsula, para la administración nasal o administración
mediante inhalación, por ejemplo como un polvo o disolución, para
inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea,
intramuscular, intravascular o por infusión), por ejemplo como una
disolución, suspensión o emulsión estéril, para administración
tópica, por ejemplo como un ungüento o crema, para la administración
rectal, por ejemplo como un supositorio, o la vía de administración
puede ser mediante inyección directa al tumor, o mediante suministro
regional o local. En otras realizaciones de la presente invención,
el AZD2171 y ZD6126 del tratamiento de combinación se puede
administrar endoscópica, intratraqueal, intralesional, percutánea,
intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intratumoralmente.
Preferiblemente, AZD2171 se administra oralmente. Preferiblemente,
ZD6126 se administra intravenosamente. En general, las composiciones
descritas aquí se pueden preparar de manera convencional usando
excipientes convencionales. Las composiciones de la presente
invención se presentan ventajosamente en forma de dosificación
unitaria.
El AZD2171 se administrará normalmente a un
animal de sangre caliente a una dosis unitaria en el intervalo de
1-50 mg por metro cuadrado de área corporal del
animal, por ejemplo aproximadamente 0,03-1,5 mg/kg
en un ser humano. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de,
por ejemplo, 0,01-1,5 mg/kg, preferiblemente
0,03-0,5 mg/kg, y esta es normalmente una dosis
terapéuticamente eficaz. Una forma de dosificación unitaria, tal
como un comprimido o cápsula, habitualmente contendrá, por ejemplo,
1-50 mg de ingrediente activo. Preferiblemente se
emplea una dosis diaria en el intervalo de 0,03-0,5
mg/kg.
ZD6126 se administrará normalmente a un animal
de sangre caliente en una dosis unitaria dentro del intervalo de
10-500 mg por metro cuadrado de área corporal del
animal, por ejemplo aproximadamente 0,3-15 mg/kg en
un ser humano. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por
ejemplo, 0,3-15 mg/kg, preferiblemente
0,5-5 mg/kg, y esta es normalmente una dosis
terapéuticamente eficaz. Una forma de dosificación unitaria, tal
como un comprimido o cápsula, contendrá habitualmente, por ejemplo,
25-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente, se
emplea una dosis diaria en el intervalo de 0,5-5
mg/kg.
Se ha dado a conocer, en la Publicación de
Solicitud de Patente Internacional nº WO 01/74369, que el efecto de
una dosis dada de ZD6126 se puede incrementar administrándola en
dosis divididas. La dosis dividida, también denominada dosis
partida, significa que la dosis total a administrar a un animal de
sangre caliente, tal como un ser humano, en cualquier período diario
(por ejemplo, un período de 24 horas desde medianoche hasta
medianoche), se divide en dos o más fracciones de la dosis total, y
estas fracciones se administran con un período de tiempo entre cada
fracción de alrededor de mayor que 0 horas hasta alrededor de 10
horas, preferiblemente alrededor de 1 hora hasta alrededor de 6
horas, más preferiblemente alrededor de 2 horas hasta alrededor de 4
horas. Las fracciones de la dosis total pueden ser iguales o
desiguales.
Por ejemplo, la dosis total se puede dividir en
dos partes, que pueden ser aproximadamente iguales, con un intervalo
de tiempo entre dosis mayor o igual a dos horas, y menor o igual a 4
horas.
ZD6126 se puede administrar en dosis divididas
cuando se usa en combinación con AZD2171.
La radioterapia se puede administrar según las
prácticas conocidas en radioterapia clínica. Las dosis de radiación
ionizante serán aquellas conocidas para uso en radioterapia clínica.
La terapia con radiación usada incluirá, por ejemplo, el uso de
rayos \gamma, rayos X, y/o la administración directa de radiación
a partir de radioisótopos. También se incluyen en la presente
invención otras formas de factores que dañan el ADN, tales como
microondas e irradiación mediante UV. Por ejemplo, los rayos X se
pueden dosificar en dosis diarias de 1,8-2,0 Gy, 5
días a la semana, durante 5-6 semanas. Normalmente,
una dosis fraccionada total estará en el intervalo de
45-60 Gy. Se pueden administrar dosis individuales
más altas, por ejemplo 5-10 Gy, como parte de un
ciclo de radioterapia. Las dosis individuales se pueden administrar
intraoperativamente. Se puede usar radioterapia hiperfraccionada,
con lo que se administran regularmente dosis pequeñas de rayos X
durante un período de tiempo, por ejemplo 0,1 Gy por hora durante un
número de días. Los intervalos de dosificación para los
radioisótopos varían ampliamente, y dependen del período de
semidesintegración del isótopo, de la potencia y del tipo de
radiación emitida, y de la captación por las células.
Como se señala anteriormente, el tamaño de la
dosis de cada terapia que se requiere para el tratamiento
terapéutico o profiláctico de un estado mórbido particular
necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía
de administración y de la gravedad de la enfermedad que se está
tratando. En consecuencia, la dosis óptima se puede determinar
mediante el médico que esté tratando a cualquier paciente
particular. Por ejemplo, puede ser necesario o deseable reducir las
dosis mencionadas anteriormente de los componentes de los
tratamientos de combinación, a fin de reducir la toxicidad. Las
dosis y programas pueden variar según el estado mórbido particular
y el estado general del paciente. Las dosis y los programas también
pueden variar si, además de un tratamiento de combinación de la
presente invención, se usa o usan uno o más agentes
quimioterapéuticos adicionales. El programa de dosificación se puede
determinar por el médico que esté tratando a cualquier paciente
particular.
La presente invención se refiere a combinaciones
de ZD6126, o una sal del mismo, con AZD2171, o con una sal de
AZD2171.
Las sales de ZD6126 para uso en composiciones
farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden
ser útiles otras sales en la producción de ZD6126 y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Tales sales se pueden formar con una
base orgánica o inorgánica que dé un catión farmacéuticamente
aceptable. Tales sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen,
por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o
de potasio, una sal de metal alcalino-térreo, tal
como una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o, por
ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina,
piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
ZD6126 se puede obtener según el siguiente
procedimiento.
Se disuelve N-acetilcolquinol
(30,0 g, 83,9 mmoles) en acetonitrilo en una atmósfera inerte, y se
añade 1,2,3-triazol (14,67 g, 212,4 mmoles) vía una
jeringuilla. Se añade dietilfosforamidito de
di-terc-butilo (37,7 g, 151,4
mmoles), y la mezcla de reacción se agita a alrededor de 20ºC para
completar la formación del éster de fosfito intermedio. Se añade
hidroperóxido de cumeno (24,4 g, 159,2 mmoles) a alrededor de 10ºC,
y la mezcla de reacción se agita hasta que la oxidación es completa.
Se añaden acetato de butilo (50 ml) y disolución de hidróxido de
sodio (250 ml de concentración 1M), la mezcla de reacción se agita,
y la fase acuosa se desecha. La disolución orgánica se lava con
disolución de hidróxido de sodio (2 x 250 ml de concentración 1M) y
una disolución saturada de cloruro de sodio. Se añade ácido
trifluoroacético (95,3 g, 836 mmoles) a alrededor de 15ºC. La mezcla
de reacción se destila a presión atmosférica, ZD6126 cristaliza y se
aísla a temperatura ambiente.
Las sales de AZD2171 para uso en composiciones
farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden
ser útiles otras sales en la producción de AZD2171 y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables
pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de ácidos. Tales sales
de adición de ácidos incluyen, por ejemplo, sales con ácidos
orgánicos o inorgánicos que dan aniones farmacéuticamente
aceptables, tales como con haluros de hidrógeno o con ácido
sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o
maleico. Además, se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables
con una base inorgánica u orgánica que dé un catión
farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases inorgánicas u
orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como
una sal de sodio o de potasio, y una sal de metal
alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de
magnesio.
AZD2171 se puede sintetizar según los
procedimientos descritos en el documento WO 00/47212, en particular
aquellos descritos en el Ejemplos 240 del documento WO 00/47212.
Los siguientes ensayos se pueden usar para
demostrar la actividad de AZD2171 en combinación con ZD6126.
Se inyectaron subcutáneamente (s.c.) 1 x
10^{7} células de tumor LoVo, en 0,1 ml de medio de Eagle
modificado de Dulbecco (DMEM), libre de suero, en el flanco de cada
ratón atímico (genotipo nu/nu). Los volúmenes del tumor se
evaluaron mediante medición con un calibre Vernier bilateral, y,
tomando la longitud como el diámetro más largo a través del tumor, y
la anchura la perpendicular correspondiente, se calcularon usando la
fórmula (longitud x anchura) x la raíz cuadrada de (longitud x
anchura) x (\pi/6). Cinco días después del implante (denominado
como "día 0"), cuando los tumores alcanzaron un volumen medio
de 0,8 cm^{3}, los ratones se distribuyeron al azar en grupos de
nueve, y se trataron con AZD2171 (3 mg/kg/día, oralmente, día 0
hasta día 14), ZD6126 (100 mg/kg/día, i.p., día 0 hasta día 2), o
una combinación de los mismos con una "administración
concurrente" (AZD2171 día 0 - día 14 combinado con ZD6126 día 0 -
día 2, en la que AZD2171 se dosificó 2 horas antes de ZD6126) o una
"administración secuencial" (ZD6126 día 0 - día 2 seguido de
AZD2171 día 3 - día 14). AZD2171 se dosificó oralmente, a 0,1 ml/10
g de peso corporal, como una suspensión en polisorbato 80 al 1% (es
decir, una disolución al 1% (v/v) de monooleato de polioxietilen
(20) sorbitán en agua desionizada). El ZD6126 se disolvió en una
disolución de carbonato de sodio al 0,05% en disolución salina
fisiológica, y se administró mediante inyección intraperitoneal, a
0,1 ml/10 g de peso corporal. Los animales del control recibieron
vehículo de AZD2171 durante todo el experimento (oralmente, día 0 -
día 14). La inhibición del crecimiento del tumor desde el comienzo
del tratamiento se evaluó en el día 14 comparando las diferencias en
el volumen del tumor entre grupos de control y los tratados. Además,
se averiguó el número de regresiones del tumor tras 14 días de
tratamiento (siendo evidente la regresión del tumor si el volumen
del tumor en el día 14 era más pequeño que el valor en el día 0,
antes del tratamiento).
La combinación de AZD2171 con ZD6126 produjo una
inhibición del crecimiento del tumor mayor que cada uno de AZD2171 y
ZD6126 solos. Los volúmenes del tumor en el día 14 después de la
terapia de combinación secuencial (ZD6126 día 0-2,
seguido de AZD2171 día 3-14) fueron
significativamente más pequeños que los evidentes después del
tratamiento con AZD2171 (día 0-14) o ZD6126 (día
0-2) solos (P < 0,001, prueba de la t de dos
colas). Los volúmenes del tumor en el día 14 después de la terapia
de combinación concurrente (AZD2171 día 0-14,
combinado con ZD6126 día 0-2) también fueron
significativamente más pequeños que los evidentes después del
tratamiento con AZD2171 o ZD6126 solos (P < 0,0001; prueba de la
t de dos colas), y significativamente más pequeños que aquellos tras
el tratamiento de combinación secuencial (P < 0,0001; prueba de
la t de dos colas). La regresión fue evidente en todos los
xenoinjertos de carcinoma colorrectal LoVo en el día 14 cuando se
usó el programa de combinación concurrente de AZD2171 + ZD6126.
Los datos se muestran gráficamente en la Figura
1.
Claims (8)
1. Uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en combinación con ZD6126, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para la producción de un efecto anticanceroso en un
animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
2. Uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en combinación con ZD6126, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para la producción de un efecto anticanceroso en un
animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo
tratado con radiación ionizante.
3. Uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en combinación con ZD6126, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para la producción de un efecto antitumoral en un animal
de sangre caliente, tal como un ser humano.
4. Uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en combinación con ZD6126, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para la producción de un efecto antitumoral en un animal
de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado
con radiación ionizante.
5. Uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que el cáncer es un cáncer de mama, pulmón,
riñón o colon, incluyendo el recto.
6. Uso según la reivindicación 3 o la
reivindicación 4, en el que el tumor es un tumor de mama, pulmón,
riñón o colon, incluyendo el recto.
7. Una composición farmacéutica que comprende
AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ZD6126,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con
un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un kit que comprende AZD2171, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y ZD6126, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
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