DE602004011781T2

DE602004011781T2 - Pharmazeutische zubereitungen enthaltend azd 2171 und zd 6126 und verwendungen

Info

Publication number: DE602004011781T2
Application number: DE602004011781T
Authority: DE
Inventors: Stephen Robert AstraZeneca WEDGE
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2003-07-10
Filing date: 2004-07-07
Publication date: 2009-02-19
Anticipated expiration: 2024-07-08
Also published as: CN1819830A; HK1089384A1; NO20056171L; EP1651227A1; AU2004255023A1; BRPI0412450A; EP1651227B1; IL172682A0; MXPA06000413A; CN100435799C; CA2531643A1; DE602004011781D1; KR20060034287A; ES2299841T3; US20060160775A1; ZA200600188B; JP2007526887A; WO2005004871A1; GB0316123D0; ATE385798T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend AZD2171 und ZD6126; ein Kombinationsprodukt, enthaltend AZD2171 und ZD6126 zur Verwendung bei der Behandlung eines menachlichen oder tierischen Körpers durch Therapie; ein Kit, enthaltend AZD2171 und ZD6126; die Verwendung von AZD2171 und ZD6126 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter wie einem Menschen, der gegebenenfalls mit ionisierender Strahlung behandelt wird.
Die normale Angiogenese spielt bei einer Reihe von Prozessen eine wichtige Rolle, u. a. bei der Embryonalentwicklung, bei der Wundheilung und bei verschiedenen Komponenten der weiblichen Fortpflanzungsfunktion. Eine unerwünschte oder pathologische Angiogenese wurde bereits mit Krankheitszuständen assoziiert, u. a. mit diabetischer Retinopathie, Psoriasis, Krebs, rheumatoider Arthritis, Atherom, Kaposi-Sarkom und Hämangiom (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57–66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27–31). Es wird angenommen, daß sowohl bei normalen als auch bei pathologischen physiologischen Prozessen die Änderung der Gefäßpermeabilität eine Rolle spielt (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829–837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303–324). Einige Polypeptide, die in vitro das Wachstum von Endothelzellen fördern, wurden bereits identifiziert, u. a. der saure und der basische Fibroblastenwachstumsfaktor (aFGF und bFGF) und VEGF (vascular endothelial growth factor). Dank der begrenzten Expression seiner Rezeptoren ist die Wachstumsfaktorwirkung von VEGF im Gegensatz zu der der FGFs verhältnismäßig endothelzellenspezifisch. Neuere Befunde deuten darauf hin, daß VEGF ein wichtiger Stimulator sowohl der normalen als auch der pathologischen Angiogenese (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848–859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139–155) und Gefäßpermeabilität (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017–20024) ist. Die Antagonisierung der Wirkung von VEGF durch Sequestrierung von VEGF mit Antikörper kann zur Inhibierung von Tumorwachstum führen (Kim et al., 1993, Nature 362: 841–844).
Rezeptortyrosinkinasen sind bei der Übertragung von biochemischen Signalen über die Plasmamembran von Zellen von Bedeutung. Diese Transmembranmoleküle bestehen charakteristischerweise aus einer extrazellulären Ligandenbindungsdomäne, die durch ein Segment in der Plasmamembran mit einer intrazellulären Tyrosinkinasedomäne verbunden ist. Die Bindung von Ligand an den Rezeptor führt zur Stimulierung der rezeptorassoziierten Tyrosinkinaseaktivität, die zur Phosphorylierung von Tyrosinresten sowohl des Rezeptors als auch anderer intrazellulärer Moleküle führt. Durch diese Änderungen der Tyrosinphosphorylierung wird eine Signalkaskade initiiert, die zu einer Reihe von Zellreaktionen führt. Bisher wurden bereits mindestens neunzehn verschiedene Rezeptortyrosinkinase-Unterfamilien identifiziert, die durch Aminosäuresequenzhomologie definiert sind. Eine dieser Unterfamilien besteht derzeit aus dem „fms-like" Tyrosinkinaserezeptor oder Flt-1, KDR (kinase insert domain-containing receptor, auch als Flk-1 bezeichnet) und einem anderen „fms-like" Tyrosinkinaserezeptor, nämlich Flt-4. Es ist gezeigt worden, daß zwei dieser verwandten Rezeptortyrosinkinasen, nämlich Flt-1 und KDR, VEGF mit hoher Affinität binden (De Vries et al., 1992, Science 255: 989–991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579–1586). Die Bindung von VEGF an diese in heterologen Zellen exprimierten Rezeptoren wurde mit Änderungen des Tyrosinphosphorylierungsstatus von Zellproteinen und Calciumfluxen in Verbindung gebracht.
VEGF ist ein Schlüsselstimulus für die Vaskulogenese und Angiogenese. Dieses Cytokin induziert durch Induktion von Endothelzellenproliferation, Proteaseexpression und -migration und nachfolgende Organisation von Zellen zur Bildung eines Kapillarröhrchens einen Gefäßsproß-Phänotyp (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., und Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309–1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., und Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29–42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. und Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138–162, 1996.). Außerdem induziert VEGF erhebliche Gefäßpermeabilität (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., und Senger, D.R., Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233–235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. und Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263–272, 2001), was die Bildung eines hyperpermeablen, unreifen Gefäßnetzwerks fördert, welches für die pathologische Angiogenese charakteristisch ist.
Es ist gezeigt worden, daß die Aktivierung von KDR alleine zur Förderung aller phänotypischen Hauptreaktionen auf VEGF einschließlich Endothelzellenproliferation, Migration und Überleben und die Induktion von Gefäßpermeabilität ausreicht (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Büttner, M., Rziha, H-J. und Dehio, C., EMBO J., 18: 363–374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. und Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714–32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zinncheck, T.F., Pelletier, N. und Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222–3230, 2001).
In der internationalen Patentanmeldung WO 00/47212 werden Chinazolinderivate beschrieben, bei denen es sich um Inhibitoren von VEGF-Rezeptortyrosinkinase handelt. In der WO 00/47212 werden Verbindungen beschrieben, die Wirkung gegen VEGF-Rezeptortyrosinkinase (VEGF-RTK) besitzen.
Bei AZD2171 handelt es sich um 4-(4-Fluor-2-methyl-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)-propoxy)chinazolin:
AZD2171 ist Beispiel 240 der WO 00/47212 . AZD2171 ist ein hochwirksamer Inhibitor von KDR und besitzt auch etwas Wirkung gegenüber Flt-1. Der IC₅₀-Wert für die Inhibierung der KDR- und Flt-1-Tyrosinkinaseaktivität durch AZD2171 in Assays mit rekombinanten Enzymen beträgt < 2 nM bzw. 5 nM. Es wurde gezeigt, daß AZD2171 in einer Reihe von Modellen nach einmal täglicher oraler Verabreichung Breitband-Antitumorwirkung ergibt.
In der WO 00/47212 wird angegeben, daß die Verbindungen der Erfindung:
„als alleinige Therapie angewandt werden oder neben einer erfindungsgemäßen Verbindung auch noch eine oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen können. Für eine derartige Kombinationsbehandlung werden die Einzelkomponenten der Behandlung gleichzeitig, hintereinander oder getrennt verabreicht."
Danach werden in der WO 00/47212 Beispiele für eine derartige Kombinationsbehandlung einschließlich Chirur gie, Strahlentherapie und verschiedener Arten von Chemotherapeutika einschließlich von Inhibitoren der Wachstumsfaktorfunktion und der gefäßschädigenden Mittel gemäß der internationalen Patentanmeldung WO 99/02166 wie N-Acetylcolchinol-O-phosphat beschrieben. N-Acetylcolchinol-O-phosphat ist ZD6126.
In der WO 00/47212 wird nirgendwo die spezielle Kombination von AZD2171 und ZD6126 vorgeschlagen.
In der WO 00/47212 wird nirgendwo angegeben, daß die Verwendung einer Verbindung der Erfindung darin mit anderen Behandlungen zu überraschenden vorteilhaften Wirkungen führt.
Bei einer Reihe von Krankheitszuständen wird durch Angiogenese Gefäßneubildung hervorgerufen. Es wird erwartet, daß die Umkehrung der Gefäßneubildung durch Schädigung des neu gebildeten Gefäßendothels eine vorteilhafte therapeutische Wikrung hat. In der internationalen Patentanmeldung WO 99/02166 werden tricyclische Verbindungen beschrieben, die überraschenderweise eine selektive schädigende Wirkung auf neu gebildete Blutgefäße im Vergleich zum normalen, etablierten Gefäßendothel der Wirtsspezies haben. Dies ist eine Eigenschaft, die bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit Angiogenese assoziiert sind, wie Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, Lymphödem, akuter und chronischer Nephropathie, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter Entzündung, übermäßiger Narbenbildung und Adhäsionen, Endometriose, dysfunktionalen Uterusblutungen und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation einschließlich altersbedingter Makuladegeneration, von Wert ist.
Verbindungen, die neu gebildete Blutgefäße schädigen, werden als auf die Gefäße zielende Mittel (vascular targeting agents, VTAs) bezeichnet, die auch als gefäß schädigende Mittel (vascular damaging agents, VDAs) bekannt sind.
Eine derartige Verbindung, die in der internationalen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 99/02166 beschrieben wird, ist N-Acetylcolchinol-O-phosphat (auch bekannt als (5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]-3-cyclo-heptenyl-dihydrogenphosphat; Beispiel 1 der WO 99/02166 ), das hier als ZD6126 bezeichnet wird:
Es wird angenommen, daß ZD6126 neu gebildete Blutgefäße schädigt, beispielsweise die Blutgefäße von Tumoren, und so den Angiogeneseprozeß effektiv umkehrt, wenngleich dies die Erfindung nicht einschränken soll. Es wurde berichtet, daß ZD6126 Tumorblutgefäße zerstört, was zu Gefäßokklusion und extensiver Tumornekrose führt (Davis PD, Hill SA, Galbraith SM, et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 2000; 41: 329).
In der WO 99/02166 heißt es: „Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Einzeltherapie oder in Kombination mit anderen Behandlungen zur Anwendung kommen. Zur Behandlung von soliden Tumoren kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Strahlentherapie oder in Kombination mit anderen Antitumorsubstanzen, beispielsweise ausgewählt aus Mitoseinhibitoren, zum Beispiel Vinblastin, Paclitaxel und Docetaxel; Alkylierungsmitteln, zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin und Cyclophosphamid, Antimetaboliten, zum Beispiel 5-Fluoruracil, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff; interkalierenden Mittel, zum Beispiel Adriamycin und Bleomycin; Enzymen, zum Beispiel Asparaginase; Topoisomeraseinhibitoren, zum Beispiel Etoposid, Topotecan und Irinotecan; Thymidylatsynthaseinhibitoren, zum Beispiel Raltitrexed; Substanzen, die biologische Reaktionen modifizieren, zum Beispiel Interferon; Antikörpern, zum Beispiel Edrecolomab, und Antihormonen, zum Beispiel Tamoxifen. Bei einer solchen Kombinationsbehandlung kann man die einzelnen Behandlungskomponenten gleichzeitig oder nacheinander anwenden."
In der WO 99/02166 wird nirgends eine Kombination eines VTA und eines VEGF-Rezpetortyrosinkinase-Inhibitor für die Behandlung eines Krankheitszustands einschließlich Krebs vorgeschlagen.
In der WO 99/02166 wird nirgends die spezielle Kombination von ZD6126 und AZD2171 vorgeschlagen.
In der WO 99/02166 wird nirgends angegeben, daß die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zusammen mit anderen Behandlungen zu überraschenden vorteilhaften Wirkungen führt.
Es wurde nun unerwarteterweise und überraschenderweise gefunden, daß die spezielle Verbindung AZD2171 bei Verwendung in Kombination mit einer speziellen Auswahl aus den in der WO 00/47212 aufgeführten Kombinationstherapien, nämlich mit ZD6126, wesentlich bessere Wirkungen ergibt als AZD2171 und ZD6126 bei alleiniger Verwendung. Insbesondere ergibt AZD2171 bei Verwendung in Kombination mit ZD6126 wesentlich bessere Wirkungen auf solide Tumore als AZD2171 und ZD6126 bei alleiniger Verwendung.
Zu den Antikrebswirkungen einer erfindungsgemäßen Kombination gehören Antitumorwirkungen, die Ansprechrate, die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung und die Überlebensrate. Zu den Antitumorwirkungen einer erfindungsgemäßen Kombination zählen eine Inhibierung des Tumorwachstums, eine Verlangsamung des Tumorwachstums, eine Tumorregression, ein Schrumpfen des Tumors, eine längere Zeit bis zum erneuten Wachsen des Tumors nach Behandlungsende und eine Verlangsamung des Fortschreitens der Erkrankung. Es wird erwartet, daß bei Verabreichung einer erfindungsgemäßen Kombination an einen Warmblüter wie den Menschen, der einer Behandlung für Krebs mit einem soliden Tumor bedarf, die Kombinationsbehandlung eine Wirkung hervorrufen wird, die sich beispielsweise durch einen oder mehrere der folgenden Faktoren messen läßt: das Ausmaß der Antitumorwirkung, die Ansprechrate, die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung und die Überlebensrate. Zu Antikrebswirkungen gehören die prophylaktische Behandlung sowie die Behandlung einer existierenden Erkrankung.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die AZD2171 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger enthält.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kombinationsprodukt, enthaltend AZD2171 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit, enthaltend AZD2171 oder ein pharmazeu tisch annehmbares Salz davon und ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, bereitgestellt.
Erfindungsgemäß rufen AZD2171 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon eine antiangiogene und/oder gefäßpermeabilitätssenkende Wirkung bei einem Warmblüter wie einem Menschen hervor.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von AZD2171 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzielung einer Antikrebswirkung bei einem Warmblüter wie einem Menschen bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von AZD2171 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzielung einer Antitumorwirkung bei einem Warmblüter wie einem Menschen bereitgestellt.
Die erfindungsgemäße Behandlung gemäß der hier angegebenen Definition kann durch gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Verabreichung der einzelnen Komponenten der Behandlung bewerkstelligt werden. Eine Kombinationsbehandlung gemäß der hier angegebenen Definition kann als alleinige Therapie angewandt werden oder zusätzlich zu einer erfindungsgemäßen Kombinationsbehandlung Chirurgie, Strahlentherapie oder ein zusätzliches Chemotherapeutikum umfassen.
Die Chirurgie kann den Schritt einer teilweisen oder vollständigen Tumorresektion vor, während oder nach der Verabreichung der hier beschriebenen Kombinationsbehandlung mit AZD2171 umfassen.
Andere Chemotherapeutika zur fakultativen Verwendung mit einer erfindungsgemäßen Kombinationsbehandlung sind u. a. diejenigen gemäß WO 00/47212 , worauf hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Eine derartige Chemotherapie kann fünf Hauptkategorien von Therapeutika abdecken:

(i) andere antiangiogene Mittel;
(ii) Zytostatika;
(iii) die biologische Reaktion modifizierende Mittel
(beispielsweise Interferon);
(iv) Antikörper (beispielsweise Edrecolomab) und
(v) antiproliferative/antineoplastische Arzneistoffe und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie zum Einsatz kommen; und andere Kategorien von Mitteln sind:
(vi) Antisense-Therapien;
(vii) Gentherapie-Ansätze und
(ix) Immuntherapie-Ansaätze.

Die Verabreichung einer Dreierkombination von AZD2171, ZD6126 und ionisierender Strahlung kann Wirkungen, wie Antitumorwirkungen, ergeben, die größer sind als die mit der Verwendung von AZD2171, ZD6126 oder ionisierender Strahlung alleine erzielten Wirkungen, größer sind als die mit der Kombination von AZD2171 und ZD6126 erzielten Wirkungen, größer sind als die mit der Kombination von AZD2171 und ionisierender Strahlung erzielten Wirkungen, größer sind als die mit der Kombination von ZD6126 und ionisierender Strahlung erzielten Wirkungen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von AZD2171 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzielung einer antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Wirkung bei einem Warmblüter wie einem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von AZD2171 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzielung einer Antikrebswirkung bei einem Warmblüter wie einem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von AZD2171 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzielung einer Antitumorwirkung bei einem Warmblüter wie einem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird, bereitgestellt.
Ein Warmblüter wie ein Mensch, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird, bedeutet einen Warmblüter wie einen Menschen, der vor, nach oder gleichzeitig mit der Verabreichung eines Arzneimittels oder einer Kombinationsbehandlung mit AZD2171 und ZD6126 mit ionisierender Strahlung behandelt wird. Die ionisierende Strahlung kann dem Warmblüter wie einem Menschen beispielsweise im Zeitraum von einer Woche vor bis einer Woche nach der Verabreichung eines Arzneimittels oder einer Kombinationsbehandlung mit AZD2171 und ZD6126 verabreicht werden. Das bedeutet, daß AZD2171, ZD6126 und die ionisierende Strahlung getrennt oder hintereinander in beliebiger Reihenfolge oder gleichzeitig verabreicht werden können. Der Warmblüter kann die Wirkung von AZD2171, ZD6126 und Strahlung gleichzeitig erfahren.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung verabreicht man die ionisierende Strahlung vor der Verabreichung von AZD2171 oder ZD6126 oder nach der Verabreichung von AZD2171 oder ZD6126.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung verabreicht man die ionisierende Strahlung vor der Verabreichung von AZD2171 und ZD6126 oder nach der Verabreichung von AZD2171 und ZD6126.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung verabreicht man einem Warmblüter AZD2171 nach der Behandlung des Warmblüters mit ionisierender Strahlung.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird AZD2171 über einen längeren Zeitraum kontinuierlich täglich verabreicht, während dessen ZD6126 und ionisierende Strahlung jeweils periodisch, d. h. wenige Tage, beispielsweise jeweils 1, 2, 3, 4 oder 5 Tage, verabreicht werden.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird erwartet, daß die Wirkung einer erfindungsgemäßen Kombinationsbehandlung mindestens der Addition der Wirkungen jeder der Komponenten der Behandlung bei alleiniger Verwendung, d. h. von AZD2171, ZD6126 und ionisierender Strahlung bei alleiniger Verwendung, entspricht.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird erwartet, daß die Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung größer ist als die Addition der Wirkungen jeder der Komponenten der Behandlung bei alleiniger Verwendung, d. h. von jedem von AZD2171 und ZD6126 bei alleiniger Verwendung oder jedem von AZD2171, ZD6126 und ionisierender Strahlung bei alleiniger Verwendung.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird erwartet, daß die Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eine synergistische Wirkung ist.
Eine Kombinationsbehandlung ist so definiert, daß sie eine synergistische Wirkung liefert, wenn die beispielsweise durch das Ausmaß des Ansprechens, die Ansprechrate, die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder den Überlebenszeitraum gemessene Wirkung therapeutisch größer ist als die bei Dosierung einer der Komponenten der Kombinationsbehandlung in ihrer herkömmlichen Dosis erzielbare Wirkung. So ist die Wirkung der Kombinationsbehandlung beispielsweise synergistisch, wenn die Wirkung therapeutisch größer ist als die mit AZD2171 oder ZD6126 oder ionisierender Strahlung alleine erzielbare Wirkung. Des weiteren ist die Wirkung der Kombinationsbehandlung synergistisch, wenn in einer Gruppe von Patienten, die auf AZD2171 oder ZD6126 oder ionisierende Strahlung alleine nicht (oder schlecht) anspricht, eine vorteilhafte Wirkung erhalten wird. Überdies ist die Wirkung der Kombinationsbehandlung so definiert, daß sie eine synergistische Wirkung liefert, wenn eine der Verbindungen in ihrer herkömmlichen Dosis dosiert wird und die andere Komponente bzw. die anderen Komponenten in verringerter Dosis dosiert wird/werden und die beispielsweise durch das Ausmaß des Ansprechens, die Ansprechrate, die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder den Überlebenszeitraum gemessene therapeutische Wirkung der bei Dosierung von herkömmlichen Mengen der Komponenten der Kombinationsbehandlung erzielbaren Wirkung entspricht. Insbesondere wird Synergie als vorliegend erachtet, wenn die herkömmliche Dosis von AZD2171 oder ZD6126 oder ionisierender Strahlung verringert werden kann, ohne das Ausmaß des Ansprechens, die Ansprechrate, die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung und/oder die Überlebensdaten zu beeinträchtigen, insbesondere ohne die Ansprechdauer zu beeinträchtigen, aber mit weniger und/oder weniger störenden Nebenwirkungen als bei Verwendung von herkömmlichen Dosen jeder Komponente.
Wie oben bereits angegeben, sind die Kombinationsbehandlungen wegen ihrer antiangiogenen Wirkung (einschließlich gefäßschädigenden) und/oder Gefäßpermeabilitätswirkung von Interesse. Angiogenese, Gefäßneubildung und/oder eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität liegen bei einer breiten Palette von Krankheitszuständen vor, einschließlich Krebs (einschließlich Leukämie, multiplem Myelom und Lymphom), Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuter und chronischer Nephropathie, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter Entzündung, Lymphödem, Endometriose, dysfunktionalen Uterusblutungen und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation einschließlich altersbedingter Makuladegeneration. Es wird erwartet, daß erfindungsgemäße Kombinationsbehandlungen besonders gut zur Verwendung bei der Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen wie Krebs und Kaposi-Sarkom geeignet sind. Insbesondere wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Kombinationsbehandlungen vorteilhafterweise das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, z. B. des Kolons, des Pankreas, der Blase, der Brust, der Prostata, der Lunge und der Haut, verlangsamen. Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Kombinationsbehandlungen vorteilhafterweise das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren der Brust verlangsamen. Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Kombinationsbehandlungen vorteilhafterweise das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren der Lunge, beispielsweise bei nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC), verlangsamen. Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Kombinationsbehandlungen vorteilhafterweise das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren der Niere verlangsamen. Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Kombinationsbehandlungen vorteilhafterweise das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren des Kolons und/oder Rektums verlangsamen.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird erwartet, daß AZD2171 und ZD6126, gegebenenfalls mit ionisierender Strahlung, das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, die mit VEGF assoziiert sind, insbesondere denjenigen Tumoren, die hinsichtlich Wachstum und Ausbreitung in beträchtlichem Maße von VEGF abhängig sind, inhibieren. Es wird erwartet, daß erfindungsgemäße Kombinationsbehandlungen jede Form von Krebs, die mit VEGF assoziiert ist, einschließlich Leukämie, multiplem Myelom und Lymphom inhibieren und auch beispielsweise das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, die mit VEGF assoziiert sind, insbesondere denjenigen Tumoren, die hinsichtlich Wachstum und Ausbreitung in beträchtlichem Maße von VEGF abhängig sind, einschließlich beispielsweise bestimmten Tumoren des Kolons (einschließlich des Rektums), der Niere, der Brust, der Prostata, der Lunge, der Vulva und der Haut, insbesondere NSCLC, inhibieren.
Die hier beschriebenen Zusammensetzungen können in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, in einer für eine parenterale Injektion (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravasaler Injektion oder Infusion), beispielsweise als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, in einer für die topische Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Salbe oder Creme, in einer für die rektale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Zäpfchen, vorliegen, oder die Verabreichung kann durch direkte Injektion in den Tumor oder durch regionale Verabreichung oder durch lokale Verabreichung erfolgen. Bei anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können das AZD2171 und das ZD6126 der Kombinationsbehandlung endoskopisch, intratracheal, intraläsional, perkutan, intravenös, subkutan, intraperitoneal oder intratumoral verabreicht werden. Vorzugsweise wird AZD2171 oral verabreicht. Vorzugsweise wird ZD6126 intravenös verabreicht. Im allgemeinen werden die hier beschriebenen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung herkömmlicher Hilfsstoffe hergestellt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegen vorteilhafterweise in Einheitsdosisform vor.
AZD2171 wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einheitsdosis im Bereich von 1–50 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche des Warmblüters, bei einem Menschen beispielsweise etwa 0,03–1,5 mg/kg, verabreicht. Eine Einheitsdosis im Bereich von beispielsweise 0,01–1,5 mg/kg, vorzugsweise 0,03–0,5 mg/kg, ist vorgesehen und ist normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis. Eine Einheitsdosisform wie eine Tablette oder Kapsel enthält gewöhnlich beispielsweise 1–50 mg Wirkstoff. Vorzugsweise wird eine Tagesdosis im Bereich von 0,03–0,5 mg/kg verwendet.
ZD6126 wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einheitsdosis im Bereich von 10–500 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche des Warmblüters, bei einem Menschen beispielsweise etwa 0,3–15 mg/kg, verabreicht. Eine Einheitsdosis im Bereich von beispielsweise 0,3–15 mg/kg, vorzugsweise 0,5–5 mg/kg, ist vorgesehen und ist normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis. Eine Einheitsdosisform wie eine Tablette oder Kapsel enthält gewöhnlich beispielsweise 25–250 mg Wirkstoff. Vorzugsweise wird eine Tagesdosis im Bereich von 0,5–5 mg/kg verwendet.
In der internationalen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 01/74369 wurde berichtet, daß die Wirkung einer gegebenen Dosis von ZD6126 dadurch erhöht werden kann, daß man sie in Teildosen verabreicht. Unter Teildosen ist zu verstehen, daß die einem Warmblüter wie dem Menschen über einen Zeitraum von einem Tag (beispielsweise einen Zeitraum von 24 Stunden von Mitternacht bis Mitternacht) zu verabreichende Gesamtdosis in zwei oder mehr Fraktionen der Gesamtdosis geteilt wird und diese Fraktionen so verabreicht werden, daß der Zeitraum dazwischen etwa mehr als 0 Stunden bis etwa 10 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 6 Stunden und besonders bevorzugt etwa 2 Stunden bis etwa 4 Stunden beträgt. Die Fraktionen der Gesamtdosis können gleich oder ungleich sein.
So kann beispielsweise die Gesamtdosis in zwei Teile, die etwa gleich sein können, geteilt werden, wobei die Zeitspanne zwischen den Dosen größer gleich zwei Stunden und kleiner gleich 4 Stunden ist.
ZD6126 kann bei Verwendung in Kombination mit AZD2171 in Teildosen verabreicht werden.
Die Strahlentherapie kann gemäß den bekannten Praktiken der klinischen Strahlentherapie verabreicht werden. Bei den Dosierungen der ionisierenden Strahlung handelt es sich um die für die Verwendung in der klinischen Strahlentherapie bekannten Dosierungen. Die Strahlentherapie schließt beispielsweise die Verwendung von γ-Strahlen, Röntgenstrahlen und/oder die direkte Zufuhr von Strahlung aus Radioisotopen ein. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch andere Formen von DNA-schädigenden Faktoren, wie Mikrowellen und UV-Strahlung. So können beispielsweise Röntgenstrahlen über einen Zeitraum von 5–6 Wochen 5 Tage pro Woche in Tagesdosen von 1,8–2,0 Gy verabreicht werden. Eine in Fraktionen aufgeteilte Gesamtdosis liegt normalerweise im Bereich von 45–60 Gy. Als Teil eines Strahlentherapie-Behandlungszyklus können einzelne größere Dosen, beispielsweise 5–10 Gy, verabreicht werden. Einzelne Dosen können intraoperativ verabreicht werden. Es kann eine hyperfraktionierte Strahlentherapie angewandt werden, bei der kleine Dosen Röntgenstrahlung regelmäßig über einen Zeitraum verabreicht werden, beispielsweise 0,1 Gy pro Stunde über eine Reihe von Tagen. Die Dosierungsbereiche für Radioisotope variieren stark und hängen von der Halbwertszeit des Isotops, der Stärke und der Art der emittierten Strahlung und der Aufnahme durch die Zellen ab.
Wie oben angegeben, hängt die für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung eines bestimmten Krankheitszustands benötigte Größe der Dosis jeder Therapie notwendigerweise vom behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und der Schwere der behandelten Krankheit ab. Dementsprechend kann die optimale Dosierung von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden. So kann es beispielsweise erforderlich oder wünschenswert sein, die oben erwähnten Dosen der Komponenten der Kombination zu verringern, um die Toxizität herabzusetzen. Die Dosierungen und Behandlungsprogramme können je nach dem speziellen Krankheitszustand und der Gesamtverfassung des Patienten variieren. Die Dosierungen und Behandlungsprogramme können auch variieren, wenn neben einer erfindungsgemäßen Kombinationsbehandlung ein oder mehrere zusätzliche Chemotherapeutika zur Anwendung kommt/kommen. Das Behandlungsprogramm kann von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft Kombinationen von ZD6126 oder einem Salz davon mit AZD2171 oder mit einem Salz von AZD2171.
Salze von ZD6126 zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind pharmazeutisch annehmbare Salze, jedoch können bei der Herstellung von ZD6126 und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon auch andere Salze brauchbar sein. Derartige Salze können mit einer anorganischen oder organischen Base, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation liefert, gebildet werden. Beispiele für derartige Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind ein Alkalimetallsalz, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hydroxyethyl)amin.
ZD6126 kann gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
N-Acetylcolchinol (30,0 g, 83,9 mmol) wird unter Inertatmosphäre in Acetonitril gelöst und mit Hilfe einer Spritze mit 1,2,3-Triazol (14,67 g, 212,4 mmol) versetzt. Nach Zugabe von Di-tert.-butyldiethyl-phosphoramidit (37,7 g, 151,4 mmol) wird die Reaktionsmischung bei etwa 20ºC gerührt, um die Bildung des Phosphitester-Zwischenprodukts abzuschließen. Dann wird bei etwa 10ºC Cumolhydroperoxid (24,4 g, 159,2 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung gerührt, bis die Oxidation beendet ist. Nach Zugabe von Essigsäurebutylester (50 ml) und Natronlauge (250 ml einer 1 M Lösung) wird die Reaktionsmischung gerührt und die wäßrige Phase verworfen. Die organische Lösung wird mit Natronlauge (2 × 250 ml einer 1 M Lösung) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird bei etwa 15ºC Trifluoressigsäure (95,3 g, 836 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Normaldruck destilliert. ZD6126 kristallisiert und wird bei Umgebungstemperatur isoliert.
Salze von AZD2171 zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind pharmazeutisch annehmbare Salze, jedoch können bei der Herstellung von AZD2171 und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon auch andere Salze brauchbar sein. Zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen können beispielsweise Säureadditionssalze gehören. Zu derartigen Säureadditionssalzen gehören beispielsweise Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, die pharmazeutisch annehmbares Anionen liefern, wie mit Halogenwasserstoffen oder mit Schwefel- oder Phosphorsäure oder mit Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Außerdem gehören zu derartigen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen beispielsweise ein Alkalimetallsalz, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz, und ein Erdalkalimetallsalz, wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz.
AZD2171 kann nach den in der WO 00/47212 und insbesondere den in Beispiel 240 der WO 00/47212 beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.
Die Wirkung von AZD2171 in Kombination mit ZD6126 kann anhand der folgenden Tests gezeigt werden.
LoVo-Humankolorektalkarzinomtumor-Xenografts in Nacktmäusen

In die Flanke jeder athymischen Maus (nu/nu-Genotyp) wurden 1 × 10⁷ LoVo-Tumorzellen in 0,1 ml serumfreienm Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) subkutan (s. c.) injiziert. Das Tumorvolumen wurde durch bilaterale Schublehrenmessung bestimmt und nach der Formel (Länge × Breite) × Quadratwurzel (Länge × Breite) × (π/6), wobei die Länge der längste Durchmesser über den Tumor und die Breite die entsprechende Senkrechte war, berechnet. Fünf Tage nach der Implantation (als „Tag 0" bezeichnet), als die Tumore ein mittleres Volumen von 0,8 cm³ erreichten, wurden die Mäuse in Neunergruppen randomisiert und mit AZD2171 (3 mg/kg/Tag oral, Tag 0 bis Tag 14), ZD6126 (100 mg/kg/Tag i. p., Tag 0 bis Tag 2) oder einer Kombination davon mit entweder „gleichzeitiger Verabreichung" (AZD2171 Tag 0–Tag 14 kombiniert mit ZD6126 Tag 0 – Tag 2, wobei AZD2171 2 Stunden vor ZD6126 verabreicht wurde) oder „aufeinanderfolgender Verabreichung" (ZD6126 Tag 0–Tag 2 gefolgt von AZD2171 Tag 3–Tag 14) verabreicht. AZD2171 wurde oral mit 0,1 ml/10 g Körpergewicht als Suspension in 1%igem Polysorbat 80 (d. h. einer 1%igen (v/v) Lösung von Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat in entionisiertem Wasser) verabreicht. ZD6126 wurde in einer Lösung von 0,05% Natriumcarbonat in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und durch intraperitoneale Injektion mit 0,1 ml/10 g Körpergewicht verabreicht. Kontrolltiere erhielten über die gesamte Versuchsdauer AZD-2171-Vehikel (oral, Tag 0–Tag 14). Am Tag 14 wurde die Inhibierung des Tumorwachstums ab dem Beginn der Behandlung durch Vergleich der Differenz des Tumorvolumens zwischen Kontrollgruppen und behandelten Gruppen abgeschätzt. Außerdem wurde die Zahl der Tumorregressionen nach 14 Tagen Behandlung ermittelt (wobei Tumorregression vorlag, wenn das Tumorvolumen am Tag 14 kleiner war als der Wert vor der Behandlung am Tag 0). Tabelle I

Behandlung	Mittlere Inhibierung des Tumorwachstums in % am Tag 14 (P-Wert gemäß zweiseitigem t-Test)	Zahl der am Tag 14 vorliegenden Tumorregressionen
AZD2171 (3 mg/kg/Tag, Tage 0–14, p. o.)	62% (P < 0,001)	0/9
ZD6126 (100 mg/kg/Tag, Tage 0–2, i. p.)	65% (P < 0,001)	1/9
ZD6126 (Tag 0–2) + AZD2171 (Tag 3–14) „Aufeinanderfolgendes Programm"	96% (P < 0,001)	2/9
+ AZD2171 (Tag 0-14) + ZD6126 (Tag 0–2) „Gleichzeitiges Programm"	160% (P < 0,001) (d. h. 60% Tumorregression)	9/9

Die Kombination von AZD2171 mit ZD6126 ergab eine größere Inhibierung des Tumorwachstums als AZD2171 und ZD6126 jeweils alleine. Die Tumorvolumina am Tag 14 nach aufeinanderfolgender Kombinationstherapie (ZD6126 Tag 0–2 gefolgt von AZD2171 Tag 3–14) waren wesentlich kleiner als nach Behandlung mit AZD2171 (Tag 0–14) oder ZD6126 (Tag 0–2) alleine (P > 0,001; zweiseitiger t-Test). Die Tumorvolumina am Tag 14 nach gleichzeitiger Kombinationstherapie (AZD2171 Tag 0–14 in Kombination mit ZD6126 Tag 0–2) waren ebenfalls wesentlich kleiner als nach Behandlung mit AZD2171 oder ZD6126 alleine (P > 0,0001; zweiseitiger t-Test) und wesentlich kleiner als nach aufeinanderfolgender Kombinationsbehandlung (P > 0,0001; zweiseitiger t-Test). Bei Verwendung des gleichzeitigen AZD2171+ZD6126-Kombinationsprogramms lag bei allen LoVo-Kolorektalkarzinom-Xenografts Regression vor.
Die Daten sind in 1 graphisch dargestellt.

Claims

Verwendung von AZD2171 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Kombination mit ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzielung einer Antikrebswirkung bei einem Warmblüter wie einem Menschen.
Verwendung von AZD2171 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Kombination mit ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzielung einer Antikrebswirkung bei einem Warmblüter wie einem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird.
Verwendung von AZD2171 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Kombination mit ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzielung einer Antitumorwirkung bei einem Warmblüter wie einem Menschen.
Verwendung von AZD2171 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Kombination mit ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzielung einer Antitumorwirkung bei einem Warmblüter wie einem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei der es sich bei dem Krebs um einen Krebs der Brust, der Lunge, der Niere oder des Kolons einschließlich des Rektums handelt.
Verwendung nach Anspruch 3 oder 4, bei der es sich bei dem Tumor um einen Tumor der Brust, der Lunge, der Niere oder des Kolons einschließlich des Rektums handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend AZD2171 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger.
Kit, enthaltend AZD2171 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.