ES2335292T3

ES2335292T3 - Terapia de combinacion con azd2171 y 5-fu y/o cpt-11.

Info

Publication number: ES2335292T3
Application number: ES05729381T
Authority: ES
Inventors: Stephen Robert AstraZeneca R & D Alderley WEDGE
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2004-03-23
Filing date: 2005-03-22
Publication date: 2010-03-24
Anticipated expiration: 2025-03-22
Also published as: AU2005225193A1; JP2007530518A; IL177952A0; EP1729808B1; DE602005017591D1; KR20060130763A; WO2005092303A2; CA2610628A1; ZA200607555B; CN1964742A; AU2005225193B2; US20080125447A1; BRPI0508982A; NZ549553A; WO2005092303A3; HK1096023A1; MXPA06010758A; NO20064755L; GB0406446D0; EP1729808A2

Abstract

Uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y uno de: a) 5-FU; b) CPT-11; y c) 5-FU y CPT-11 en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

Description

Terapia de combinación con AZD2171 y 5-FU y/o CPT-11.

La presente invención se refiere a la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, el cual está opcionalmente siendo tratado con radiación ionizante, particularmente para el tratamiento de un cáncer, particularmente un cáncer que implica un tumor sólido, por medio de uno de: la administración de AZD2171 en combinación con 5-FU; la administración de AZD2171 en combinación con CPT-11; y la administración de AZD2171 en combinación con 5-FU y CPT-11; a una composición farmacéutica que comprende uno de: AZD2171 y 5-FU; AZD2171 y CPT-11; y AZD2171 y 5-FU y CPT-11; a un producto de combinación que comprende uno de: AZD2171 y 5-FU; AZD2171 y CPT-11; y AZD2171 y 5-FU y CPT-11, para usar en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia; a un kit que comprende uno de: AZD2171 y 5-FU; AZD2171 y CPT-11; y AZD2171 y 5-FU y CPT-11; al uso de uno de: AZD2171 y 5-FU; AZD2171 y CPT-11; y AZD2171 y 5-FU y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano el cual está opcionalmente siendo tratado con radiación ionizante.

La angiogénesis normal juega un importante papel en diversos procesos, que incluyen el desarrollo embrionario, la cicatrización de las heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o patológica ha sido asociada a estados de enfermedad que incluyen la retinopatía diabética, la psoriasis, el cáncer, la artritis reumatoide, el ateroma, el sarcoma de Kaposi y el hemangioma (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1.995, Nature Medicine 1: 27-31). Se cree que la alteración de la permeabilidad vascular juega un papel tanto en procesos fisiológicos normales como patológicos (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora del crecimiento celular endotelial in vitro, que incluyen factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y el factor A de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento del VEGF, en contraste con la de los FGFs, es relativamente específica hacia las células endoteliales. Evidencias recientes indican que el VEGF es un importante estimulante tanto de la angiogénesis normal como de la patológica (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, mama Cancer Research and tratamiento, 36:139-155) y de la permeabilidad vascular (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). El antagonismo de la acción del VEGF por secuestro del VEGF con anticuerpos puede dar como resultado la inhibición del crecimiento tumoral (Kim et al, 1993, Nature 362:
841-844).

Las tirosina quinasas receptoras (RTK, por sus siglas en inglés) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembranales consisten de manera característica en un dominio extracelular de unión al ligando conectado mediante un segmento de la membrana plasmática a un dominio intracelular con actividad tirosina quinasa. La unión del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de la tirosina quinasa asociada al receptor, que conduce a la fosforilación de los restos de tirosina tanto en el receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señales que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias distintas de RTK, definidas por la homología de secuencias de aminoácidos. Una de estas subfamilias está actualmente compuesta por el receptor de la tirosina quinasa similar a fins, Flt-1 (también denominado VEGFR-1), el receptor que contiene el dominio de inserción de la quinasa, KDR (también denominado VEGFR-2 ó Flk-1), y otro receptor de la tirosina quinasa similar a fins, Flt-4. Se ha demostrado que dos de estas RTK relacionadas, Flt-1 y KDR, se unen a VEGF con gran afinidad (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1.992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1.992, 187: 1579-1586). La fijación de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de las proteínas celulares y en los flujos de calcio.

El VEGF es un estímulo clave para la vasculogénesis y la angiogénesis. Esta citoquina induce un fenotipo de crecimiento vascular rápido induciendo la proliferación de células endoteliales, la expresión y migración de la proteasa, y la posterior organización de las células para formar un tubo capilar (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., y Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., y Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. y Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.). Además, el VEGF induce una significativa permeabilidad vascular (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., y Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. y Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), promoviendo la formación de una red vascular inmadura, hiperpermeable, que es característica de la angiogénesis patológica.

Se ha demostrado que la activación del KDR solo es suficiente para promover todas las respuestas fenotípicas principales al VEGF, incluyendo proliferación, migración y supervivencia de células endoteliales, y la inducción de permeabilidad vascular (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Büttner, M., Rziha, H-J., y Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. y Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. y Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).

En la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Nº WO 00/47212 se describen derivados de quinazolina que son inhibidores de la tirosina quinasa receptora de VEGF. El AZD2171 se describe en el documento WO 00/47212 y está en el ejemplo 240 del mismo. El AZD2171 es 4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina:

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El AZD2171 muestra una excelente actividad en los ensayos in vitro (a) enzimáticos y (b) HUVEC que se describen en el documento WO 00/47212 (páginas 80-83). Los valores IC_{50} del AZD2171 respecto a la inhibición de las actividades tirosina quinasa aisladas de KDR (VEGFR-2) y Flt-1 (VEGFR-1) en el ensayo enzimático fueron < 2 nM y 5 \pm 2 nM respectivamente. El AZD2171 inhibe potencialmente la proliferación de células endoteliales estimulada por VEGF (índice IC_{50} de 0,4 \pm 0.2 nM en el ensayo HUVEC), pero no inhibe la proliferación basal de células endoteliales apreciablemente a una concentración > que 1250 veces mayor (el índice IC_{50} es > 500 nM). El crecimiento de un xenoinjerto de tumor Calu-6 en el modelo de tumor sólido in vivo descrito en el documento WO 00/47212 (página 83) fue inhibido en un 49%^{\text{**}}, 69%^{\text{***}} y 91%^{\text{***}} tras 28 días de tratamiento oral una vez por día con 1,5, 3 y 6 mg/kg/día de AZD2171 respectivamente (P^{\text{**}}< 0,01, P^{\text{***}}< 0,0001; análisis t de una cola). Se ha demostrado que el AZD2171 provoca una actividad antitumoral de amplio espectro en un intervalo de modelos siguiendo una administración por vía oral una vez al día.

La Solicitud de Patente Internacional No. PCT/GB2004/005359 describe la sal maleato de AZD2171 y especifica que la sal maleato de AZD2171 puede aplicarse como única terapia o puede usarse con una o más de otras sustancias y/o tratamientos. Se da una lista de otras sustancias que incluye 5-fluorouracilo e irinotecán.

En la solicitud de patente internacional WO 00/47212 se afirma que los compuestos de la invención: "se pueden aplicar como una terapia única o pueden implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos adicionales. Tal tratamiento conjunto puede conseguirse a modo de administración simultánea, secuencial o independiente de los componentes individuales del tratamiento".

A continuación, el documento WO 00/47212 continúa describiendo ejemplos de tal tratamiento conjunto que incluyen la cirugía, radioterapia y varios tipos de agentes quimioterapéuticos que incluyen 5-fluorouracilo (5-FU) e irinotecán (CPT-11).

En ninguna parte del documento WO 00/47212 se sugiere una combinación específica de AZD2171 y CPT-11 y/o 5-FU.

En ninguna parte del documento WO 00/47212 se especifica que el uso de cualquier compuesto de la invención con otros tratamientos producirá sorprendentemente efectos beneficiosos.

Inesperada y sorprendentemente, los presentes inventores han encontrado ahora que el compuesto particular
AZD2171 usado en combinación con una selección particular de terapias de combinación, es decir con uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11, produce efectos antiangiogénicos y/o reductores de la permeabilidad vascular significativamente mejores que uno de: AZD2171; 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11 usados solos. Según un aspecto de la presente invención, el AZD2171 usado en combinación con uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11 produce efectos anticancerígenos significativamente mejores que uno cualquiera de: AZD2171; 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11 usados solos. Según un aspecto de la presente invención, el AZD2171 usado en combinación con uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11 produce efectos significativamente mejores efectos sobre tumores sólidos que uno cualquiera de: AZD2171; 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11 usados solos. Según un aspecto de la presente invención, el AZD2171 usado en combinación con uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11 produce efectos significativamente mejores en el cáncer colorrectal que uno cualquiera de: AZD2171; 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11 usados solos.

Los efectos anticancerígenos de un tratamiento de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los efectos antitumorales, la tasa de respuesta, el tiempo para la progresión de la enfermedad y la tasa de supervivencia. Los efectos antitumorales de un tratamiento de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, inhibición del crecimiento tumoral, retardo en el crecimiento tumoral, regresión del tumor, encogimiento del tumor, aumento del tiempo para el recrecimiento del tumor tras el cese del tratamiento, ralentización de la progresión de la enfermedad. Se espera que cuando un tratamiento de la presente invención se administre a un animal de sangre caliente tal como un ser humano, necesitado de un tratamiento para el cáncer, con o sin un tumor sólido, dicho tratamiento producirá un efecto, medido, por ejemplo, por uno o más de: la extensión del efecto antitumoral, la tasa de respuesta, el tiempo para la progresión de la enfermedad y la tasa de supervivencia. Los efectos anticancerígenos incluyen el tratamiento profiláctico, así como el tratamiento de una enfermedad existente.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de:

a): 5-FU;

b): CPT-11; y

c): 5-FU y CPT-11.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de:

a): 5-FU;

b): CPT-11; y

c): 5-FU y CPT-11.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11.

Un método para el tratamiento de un cáncer colorrectal en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11.

Un método para el tratamiento de un cáncer colorrectal en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11; en el que AZD2171, 5-FU y CPT-11 puede cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11; en el que AZD2171, 5-FU y CPT-11 puede cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11; en el que AZD2171, 5-FU y CPT-11 puede cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11; en el que AZD2171, 5-FU y CPT-11 puede cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11; en el que AZD2171, 5-FU y CPT-11 puede cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11; en el que AZD2171, 5-FU y CPT-11 puede cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer colorrectal en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11; en el que AZD2171, 5-FU y CPT-11 puede cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer colorrectal en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11; en el que AZD2171, 5-FU y CPT-11 puede cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según la presente invención se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y 5-FU en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y 5-FU en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y CPT-11 en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y CPT-11en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y 5-FU y CPT-11 en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y 5-FU y CPT-11 en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un producto de combinación que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y 5-FU, para usar en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un producto de combinación que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y 5-FU, para usar en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un producto de combinación que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y CPT-11, para usar en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un producto de combinación que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y CPT-11, para usar en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un producto de combinación que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y 5-FU y CPT-11, para usar en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un producto de combinación que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y 5-FU y CPT-11, para usar en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un kit que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y 5-FU.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un kit que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y 5-FU.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un kit que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y CPT-11.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un kit que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y CPT-11.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un kit que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y 5-FU y CPT-11.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un kit que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y 5-FU y CPT-11.

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De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un kit que comprende:

a): AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una primera forma de dosificación unitaria;

b): 5-FU en una segunda forma de dosificación unitaria; y

c): medios de envasado para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.

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a): AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, en una primera forma de dosificación unitaria;

b): 5-FU en una segunda forma de dosificación unitaria; y

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b): CPT-11 en una segunda forma de dosificación unitaria; y

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b): CPT-11 en una segunda forma de dosificación unitaria; y

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b): 5-FU en una segunda forma de dosificación unitaria;

c): CPT-11 en una tercera forma de dosificación unitaria; y

d): medios de envase para contener dichas primera, segunda y tercera formas de dosificación;

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b): 5-FU en una segunda forma de dosificación unitaria;

c): CPT-11 en una tercera forma de dosificación unitaria; y

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a): AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;

b): 5-FU junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y

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a): AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;

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b): CPT-11 junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y

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De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un kit que comprende:

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b): 5-FU junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria;

c): CPT-11 junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una tercera forma de dosificación unitaria; y

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Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y uno de:

a): 5-FU;

b): CPT-11; y

c): 5-FU y CPT-11

en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

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Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y uno de:

a): 5-FU;

b): CPT-11; y

c): 5-FU y CPT-11

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a): 5-FU;

b): CPT-11; y

c): 5-FU y CPT-11

en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

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a): 5-FU;

b): CPT-11; y

c): 5-FU y CPT-11

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a): 5-FU;

b): CPT-11; y

c): 5-FU y CPT-11

en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

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a): 5-FU;

b): CPT-11; y

c): 5-FU y CPT-11

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a): 5-FU;

b): CPT-11; y

c): 5-FU y CPT-11

en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como un ser humano en el que el cáncer es un cáncer colorrectal.

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a): 5-FU;

b): CPT-11; y

c): 5-FU y CPT-11

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Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de 5-FU, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente tal como un ser humano que necesite tal tratamiento terapéutico en el que AZD2171 y 5-FU pueden administrarse simultánea, secuencial o separadamente y en cualquier orden.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal de maleato de AZD2171, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de 5-FU, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente tal como un ser humano que necesite tal tratamiento terapéutico en el que AZD2171 y 5-FU pueden administrarse simultánea, secuencial o separadamente y en cualquier orden.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de CPT-11, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente tal como un ser humano que necesite tal tratamiento terapéutico en el que AZD2171 y CPT-11 pueden administrarse simultánea, secuencial o separadamente y en cualquier orden.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal de maleato de AZD2171, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de CPT-11, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente tal como un ser humano que necesite tal tratamiento terapéutico en el que AZD2171 y CPT-11 pueden administrarse simultánea, secuencial o separadamente y en cualquier orden.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de 5-FU, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de CPT-11, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente tal como un ser humano que necesite tal tratamiento terapéutico en el que AZD2171, 5-FU y CPT-11 pueden administrarse simultánea, secuencial o separadamente y en cualquier orden.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de 5-FU, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de CPT-11, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente tal como un ser humano que necesite tal tratamiento terapéutico en el que AZD2171, 5-FU y CPT-11 pueden administrarse simultánea, secuencial o separadamente y en cualquier orden.

Un tratamiento en combinación de la presente invención como el definido en la presente memoria se puede lograr por medio de la administración simultánea, secuencial o independiente de los componentes individuales de dicho tratamiento. Un tratamiento de combinación como el definido en la presente memoria se puede aplicar como una terapia única o puede implicar cirugía o radioterapia o un agente quimioterapéutico adicional, además de un tratamiento de combinación de la invención. La cirugía puede comprender la etapa de resección parcial o completa del tumor, antes, durante o después de la administración del tratamiento en combinación con AZD2171 descrito en la presente
memoria.

Otros agentes quimioterapéuticos para el uso opcional con un tratamiento en combinación de la presente invención incluyen los descritos en la solicitud de patente internacional WO 00/47212, que se incorpora en la presente memoria por referencia. Tal quimioterapia puede cubrir cinco categorías principales de agente terapéutico:

(i): otros agentes antiangiogénicos, que incluyen agentes con dianas vasculares;

(ii): agentes citostáticos;

(iii): modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo interferón);

(iv): anticuerpos (por ejemplo edrecolomab); y

(v): fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como los usados en oncología médica; y otras categorías de agentes son:

(vi): terapias antisentido;

(vii): métodos de terapia génica; y

(viii): métodos de inmunoterapia.

Ejemplos particulares de agentes quimioterapéuticos para usar con un tratamiento de combinación de la presente invención son raltitrexed, etopósido, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, cisplatino, oxaliplatino, gemcitabina; se espera que tales combinaciones sean particularmente útiles para el tratamiento de cáncer del pulmón, cabeza y cuello, colon, cerebro, tiroides, recto, esófago, estómago, cérvix, ovarios, piel, mama, vejiga y páncreas.

La administración de una combinación múltiple de AZD2171, 5-FU y radiación ionizante o AZD2171, CPT-11 y radiación ionizante o AZD2171, 5-FU, CPT-11 y radiación ionizante puede producir efectos, tales como efectos antitumorales, mayores que los conseguidos con cualquiera de AZD2171, 5-FU, CPT-11 y radiación ionizante usados solos. La administración de una combinación múltiple de AZD2171, 5-FU y radiación ionizante o AZD2171, CPT-11 y radiación ionizante o AZD2171, 5-FU, CPT-11 y radiación ionizante puede producir efectos, tales como efectos antitumorales, mayores que los conseguidos con la combinación de AZD2171 y 5-FU, mayores que los conseguidos con la combinación de AZD2171 y CPT-11 y mayores que los conseguidos con la combinación de AZD2171, 5-FU y CPT-11. La administración de una combinación múltiple de AZD2171, 5-FU y radiación ionizante o AZD2171, CPT-11 y radiación ionizante o AZD2171, 5-FU, CPT-11 y radiación ionizante puede producir efectos, tales como efectos antitumorales, mayores que los conseguidos con la combinación de AZD2171 y radiación ionizante, mayores que los conseguidos con la combinación de 5-FU y radiación ionizante, mayores que los conseguidos con la combinación de CPT-11 y radiación ionizante, y mayores que los conseguidos con la combinación de 5-FU, CPT-11 y radiación ionizante.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de GPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para el tratamiento de un cáncer animal en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

En particular, el cáncer que implica un tumor sólido es cáncer colorrectal. Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171 y 5-FU pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171 y 5-FU pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171 y CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171 y CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171, 5-FU y CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171, 5-FU y CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171 y 5-FU pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171 y 5-FU pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171 y CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171 y CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171, 5-FU y CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171, 5-FU y CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171 y 5-FU pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171 y 5-FU pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171 y CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171 y CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171, 5-FU y CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11 y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171, 5-FU y CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

En particular, el animal de sangre caliente tal como un ser humano tiene cáncer colorrectal.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y 5-FU en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171 y 5-FU en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y CPT-11 en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171 y CPT-11 en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y 5-FU y CPT-11 en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171 y 5-FU y CPT-11 en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y 5-FU en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y 5-FU en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y CPT-11 en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y CPT-11 en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y 5-FU y CPT-11 en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y 5-FU y CPT-11 en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y 5-FU en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y 5-FU en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y CPT-11 en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y CPT-11 en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y 5-FU y CPT-11 en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ioni-
zante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y 5-FU y CPT-11 en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de 5-FU, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable y la administración de una cantidad efectiva de radiación ionizante, a un animal de sangre caliente tal como un ser humano que necesite tal tratamiento terapéutico, en el que AZD2171, 5-FU y la radiación ionizante pueden administrarse simultánea, secuencial o separadamente y en cualquier orden.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de 5-FU, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable y la administración de una cantidad efectiva de radiación ionizante, a un animal de sangre caliente tal como un ser humano que necesite tal tratamiento terapéutico, en el que AZD2171, 5-FU y la radiación ionizante pueden administrarse simultánea, secuencial o separadamente y en cualquier orden.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de CPT-11, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable y la administración de una cantidad efectiva de radiación ionizante, a un animal de sangre caliente tal como un ser humano que necesite tal tratamiento terapéutico, en el que AZD2171, CPT-11 y la radiación ionizante pueden administrarse simultánea, secuencial o separadamente y en cualquier orden.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de CPT-11, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable y la administración de una cantidad efectiva de radiación ionizante, a un animal de sangre caliente tal como un ser humano que necesite tal tratamiento terapéutico, en el que AZD2171, CPT-11 y la radiación ionizante pueden administrarse simultánea, secuencial o separadamente y en cualquier orden.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de 5-FU, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de CPT-11, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de radiación ionizante, a un animal de sangre caliente tal como un ser humano que necesite tal tratamiento terapéutico, en el que AZD2171, 5-FU, CPT-11 y la radiación ionizante pueden administrarse simultánea, secuencial o separadamente y en cualquier orden.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de 5-FU, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de CPT-11, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de radiación ionizante, a un animal de sangre caliente tal como un ser humano que necesite tal tratamiento terapéutico, en el que AZD2171, 5-FU, CPT-11 y la radiación ionizante pueden administrarse simultánea, secuencial o separadamente y en cualquier orden.

Un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante significa un animal de sangre caliente tal como un ser humano que es tratado con radiación ionizante antes, después o al mismo tiempo que la administración de un medicamento o tratamiento de combinación que comprende AZD2171 y uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11. Por ejemplo, dicha radiación ionizante se puede dar a dicho animal de sangre caliente tal como un ser humano dentro del período de una semana antes a una semana después de la administración de un medicamento o tratamiento de combinación que comprende AZD2171 y uno de:5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11. Esto quiere decir que AZD2171, 5-FU, CPT-11 y la radiación ionizante pueden administrarse separada o secuencialmente en cualquier orden, o pueden administrarse simultáneamente. El animal de sangre caliente puede experimentar el efecto de cada uno de AZD2171, 5-FU, CPT-11 y radiación simultáneamente.

Según un aspecto de la presente invención, la radiación ionizante se administra antes de uno de AZD2171 y uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11, o después de uno de AZD2171 y uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11.

Según un aspecto de la presente invención, la radiación ionizante se administra antes de cualquiera de AZD2171 y uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11, o después de todos de AZD2171 y uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11.

Según un aspecto de la presente invención, el AZD2171 se administra a un animal de sangre caliente después de que el animal ha sido tratado con radiación ionizante.

Como se especificó anteriormente, los tratamientos de combinación de la presente invención, que es AZD2171, opcionalmente con radiación ionizante, combinado con uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11, como se define en la presente memoria, son de interés por sus efectos antiangiogénicos y/o sobre la permeabilidad vascular. La angiogénesis y/o la permeabilidad vascular acrecentada están presentes en una amplia gama de enfermedades que incluyen el cáncer (incluyendo leucemia, mieloma múltiple y linfoma), diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, linfoedema, formación excesiva de cicatrices y adhesiones, endometriosis, sangrado uterino disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinales (incluyendo degeneración macular relacionada con la edad). Se espera que los tratamientos de combinación de la presente invención sean particularmente útiles en la profilaxis y tratamiento de enfermedades tales como el cáncer y el sarcoma de Kaposi.

Los tratamientos de combinación de la presente invención pueden usarse para tratar el cáncer, particularmente un cáncer que implique un tumor sólido. En particular, se espera que los tratamientos de combinación de la invención ralenticen de forma ventajosa el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes, por ejemplo, del colon, cerebro, tiroides, mama, próstata, pulmones y piel. Más particularmente, se espera que tales tratamientos de combinación de la invención inhiban cualquier forma de cáncer asociado con VEGF incluyendo leucemia, mieloma múltiple y linfoma y también, Por ejemplo, inhiban el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con VEGF, especialmente los tumores que dependen significativamente de VEGF respecto a su crecimiento y extensión, incluyendo por ejemplo, ciertos tumores del colon, cerebro, tiroides, mama, próstata, pulmón, vulva y
piel.

Según un aspecto de la presente invención, se espera que tales tratamientos de combinación de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores primarios y secundarios (recurrentes) en el cáncer colorrectal.

En otro aspecto de la presente invención, se espera que AZD2171, opcionalmente con radiación ionizante, y uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11 inhiban el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con VEGF especialmente los tumores que dependen significativamente de VEGF respecto a su crecimiento y extensión.

Según otro aspecto de la presente invención, se espera que el efecto de un tratamiento de la presente invención sea al menos equivalente a la adición de los efectos de cada uno de los componentes de dicho tratamiento usados solos, esto es, de cada uno de AZD2171, 5-FU, CPT-11 y radiación ionizante usados solos.

Según otro aspecto de la presente invención, se espera que el efecto de un tratamiento de la presente invención sea al menos mayor que la adición de los efectos de cada uno de los componentes de dicho tratamiento usados solos, esto es, de cada uno de AZD2171, 5-FU, CPT-11 y radiación ionizante usados solos.

Según otro aspecto de la presente invención, se espera que el efecto de un tratamiento de la presente invención sea un efecto sinérgico.

Según la presente invención, se define que un tratamiento de combinación da lugar a un efecto sinérgico si el efecto es terapéuticamente superior, como se mide, Por ejemplo, por la extensión de la respuesta, la tasa de respuesta, el tiempo de progresión de la enfermedad o el período de supervivencia, con respecto a lo que se consigue dosificando uno u otro de los componentes del tratamiento de combinación a su dosis convencional. Por ejemplo, el efecto del tratamiento de combinación es sinérgico si el efecto es terapéuticamente superior al efecto conseguible con AZD2171, 5-FU, CPT-11, 5-FU y CPT-11, o radiación ionizante usados solos. Además, el efecto del tratamiento de combinación es sinérgico si se obtiene un efecto beneficioso en un grupo de pacientes que no responde (o responde mal) a AZD2171, 5-FU, CPT-11, 5-FU y CPT-11, o a la radiación ionizante usados solos. Además, el efecto del tratamiento en combinación se define como que proporciona un efecto sinérgico si uno de los componentes se dosifica a su dosis convencional y el (los) otro(s) componente(s) se dosifica(n) a una dosis reducida y el efecto terapéutico, medido, por ejemplo, por la extensión de la respuesta, la tasa de respuesta, el tiempo para la progresión de la enfermedad o el período de supervivencia, es equivalente al que se puede lograr tras la dosificación de cantidades convencionales de los componentes del tratamiento en combinación. En particular, se considera que está presente sinergia si la dosis convencional de AZD2171, 5-FU, CPT-11, 5-FU y CPT-11, o radiación ionizante se puede reducir sin detrimento para uno o más entre la extensión de la respuesta, la tasa de respuesta, el tiempo para la progresión de la enfermedad o los datos de supervivencia, en particular sin detrimento para la duración de la respuesta, pero con menos efectos secundarios y/o menos problemáticos que los que se producen cuando se usan dosis convencionales de cada
componente.

Las composiciones descritas en la presente memoria pueden estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula, para la administración nasal o la administración por inhalación, por ejemplo como un polvo o disolución, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) por ejemplo como una disolución, suspensión o emulsión estéril, para la administración tópica, por ejemplo como una pomada o crema, para la administración rectal, por ejemplo como un supositorio, o la ruta de administración puede ser por inyección directa en el tumor o por administración regional o por administración local. En otras realizaciones de la presente invención, el AZD2171 del tratamiento de combinación puede ser administrado por vía endoscópica, intratraqueal, intralesional, percutánea, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intratumoral. Preferiblemente el AZD2171 se administra por vía oral. En general las composiciones descritas en la presente memoria se pueden preparar de una manera convencional usando excipientes convencionales. Las composiciones de la presente invención se presentan de forma ventajosa en forma de dosis unitaria.

El AZD2171 se administrará normalmente a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo de 1-50 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, por ejemplo aproximadamente 0,03-1,5 mg/kg en un ser humano. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,01-1,5 mg/kg, preferiblemente 0,03-0,5 mg/kg, y ésta es normalmente una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosis unitaria tal como un comprimido o cápsula contendrá usualmente, por ejemplo, 1-50 mg de ingrediente activo. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 0,03-0,5 mg/kg.

El CPT-11 también se conoce como irinotecán. El CPT-11 puede administrarse de acuerdo con cualquier ruta conocida de administración y dosificación.

Por ejemplo, CPT-11 puede dosificarse a 350 mg/m^{2} como una infusión intravenosa en un período de 30 a 90 minutos cada 3 semanas.

CPT-11 es un derivado semisintético de camptotecina y se metaboliza in vivo a un metabolito activo SN-38.

5-FU es 5-fluorouracilo. 5-FU puede administrarse según cualquier ruta conocida de administración y dosificación.

Por ejemplo, 5-FU puede darse como una infusión diaria intravenosa de 15 mg/kg diluido en 500 mL de disolución de dextrosa al 5% ó 500 mL de disolución de cloruro de sodio al 0,9% dados por infusión intravenosa: al caudal de 40 gotas por minuto en 4 horas; o dado por infusión en 30 a 60 minutos; o como una infusión continua diaria en 24 horas. Se recomienda que la dosis diaria de 5-FU no exceda de 1 g. Usualmente, 5-FU se da diariamente por una de estas vías hasta que se han dado 12-15 g y esto constituye un curso de 5-FU. Es práctica usual dejar 4 a 6 semanas entre cursos de 5-FU. Alternativamente, 5-FU puede dosificarse por inyección intravenosa a una dosis de 12 mg/kg en tres días consecutivos, seguido por 6 mg/kg los días 5, 7 y 9, es decir los tres días alternos siguientes, seguido por una dosis de mantenimiento de 5-15 mg/kg por inyección intravenosa una vez por semana. Alternativamente, 5-FU puede darse por inyección intravenosa a una dosis de 15 mg/kg una vez por semana durante la duración del tratamiento del paciente. 5-FU también puede dosificarse intra-arterialmente como una perfusión regional a 5-7,5 mg/kg mediante una infusión continua en 24 horas. 5-FU también puede dosificarse oralmente a una dosis de 15 mg/kg una vez por semana o a una dosis de 15 mg/kg durante seis días sucesivos, seguido por 15 mg/kg una vez por semana.

Normalmente, 5-FU se administra con leucovorina. Para evitar las dudas, los tratamientos de combinación de la presente invención incluyen el uso de 5-FU cuando se da con, o sin, leucovorina.

La leucovorina puede administrarse según cualquier ruta conocida de administración y dosificación. Por ejemplo, la leucovorina puede administrarse oralmente. Cuando se usa en combinación con 5-FU, la leucovorina se administra convenientemente como leucovorina de calcio y se da intravenosamente. Por ejemplo, la leucovorina de calcio puede darse a una dosis de 200 mg/m^{2} mediante inyección intravenosa lenta, seguida inmediatamente por 5-FU a una dosis inicial de 370 mg/m^{2} por inyección intravenosa. La inyección de leucovorina no debe darse más rápidamente que en 3-5 minutos debido al contenido de calcio de la disolución. Este tratamiento se repite diariamente durante 5 días consecutivos. Pueden darse subsiguientes cursos después de un intervalo sin tratamiento de 21-28 días.

Alternativamente, puede usarse el siguiente régimen: 500 mg/m^{2} de leucovorina dados por infusión en 2 horas cada semana durante 6 semanas con 500 mg/m^{2} de 5-FU dados como un bolo por vía i.v. a mitad de camino del período de 6 semanas.

Alternativamente, puede usarse el siguiente régimen: 200 mg/m^{2} de leucovorina dados por infusión i.v. en 2 horas seguidos por 400 mg/m^{2} de 5-FU en bolo i.v. seguidos por 600 mg/m^{2} de 5-FU dados por infusión i.v. en 22 horas, repetido durante 2 días consecutivos. El ciclo se repite cada 2 semanas.

Alternativamente, puede administrarse 5-FU oralmente como capecitabina (Xeloda^{TM}), tegafur, o TS-1. La capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina relativamente no citotóxico que funciona como un precursor de 5-FU administrado oralmente. La capecitabina puede administrarse según cualquier dosificación conocida. Por ejemplo, puede darse oralmente una dosis de 1250 mg/m^{2} dos veces por día, (equivalente a una dosis diaria de 2500 mg/m^{2}), durante 14 días seguido por un período de descanso de 7 días.

Los tratamientos de combinación de la presente invención incluyen el uso de 5-FU cuando se da de cualquier forma, (incluyendo las formas de profármaco y precursor que se convierten en 5-FU sistémicamente o dentro del tumor), cuando se administra vía cualquier ruta y cuando se da con, o sin, leucovorina.

Los tratamientos de combinación de la presente invención incluyen el uso de CPT-11 o SN-38 cuando se dan de cualquier forma, (incluyendo las formas de profármaco y precursor que se convierten en SN-38sistémicamente o dentro del tumor e incluyendo formulaciones liposomales), cuando se administran vía cualquier ruta.

La radioterapia se puede administrar según las prácticas conocidas en radioterapia clínica. Las dosificaciones de radiación ionizante serán las conocidas para el uso en radioterapia clínica. La terapia de radiación usada incluirá por ejemplo el uso de rayos \gamma, rayos X, y/o la administración dirigida de radiación desde radioisótopos. Otras formas de factores que dañan el ADN también están incluidas en la presente invención, tales como microondas e irradiación UV. Por ejemplo, los rayos X se pueden dosificar en dosis diarias de 1,8-2,0 Gy, 5 días por semana durante 5-6 semanas. Normalmente una dosis fraccionada total estará en el intervalo 45-60 Gy. Se pueden administrar dosis únicas más grandes, por ejemplo 5-10 Gy, como parte de un curso de radioterapia. Las dosis únicas se pueden administrar intraoperativamente. Se puede usar radioterapia hiperfraccionada, por la cual se administran regularmente dosis pequeñas de rayos X a lo largo de un período de tiempo, por ejemplo 0,1 Gy por hora a lo largo de varios días. Los intervalos de dosificación para los radioisótopos varían ampliamente, y dependen de la semivida del isótopo, la fuerza y tipo de radiación emitida, y de la absorción por parte de las células.

El tamaño de la dosis de cada terapia que se requiere para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, de la ruta de administración y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando. Por consiguiente, la dosis óptima puede determinarla el médico que está tratando a un paciente particular. Por ejemplo, puede ser necesario o deseable reducir las dosis mencionadas anteriormente de los componentes de los tratamientos de combinación, con el fin de reducir la toxicidad.

Los tratamientos de combinación de la presente invención comprenden: AZD2171 y 5-FU; AZD2171 y CPT-11; AZD2171, 5-FU y CPT-11; AZD2171, 5-FU y radiación ionizante; AZD2171, CPT-11 y radiación ionizante; AZD2171, 5-FU, CPT-11 y radiación ionizante. Los agentes de los mismos pueden administrarse separada o secuencialmente en cualquier orden, o pueden administrarse simultáneamente.

La presente invención comprende combinaciones de 5-FU o CPT-11 o 5-FU y CPT-11 con AZD2171 o con una sal de AZD2171. Una sal particular es una sal maleato de AZD2171.

En particular, la presente invención se refiere a combinaciones de 5-FU, CPT-11 y 5-FU y CPT-11 con una forma de la base libre de AZD2171.

Las sales de AZD2171 para usar en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero en la producción de AZD2171 y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles otras sales. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de ácido. Tales sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos u orgánicos que proporcionan aniones farmacéuticamente aceptables tales como con haluros de hidrógeno o con ácido sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con una base inorgánica u orgánica que proporcione un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de un metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, y una sal de un metal alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio.

El AZD2171 se puede sintetizar según los procedimientos descritos en la solicitud de patente internacional WO 00/47212, en particular los descritos en el Ejemplo 240 de la solicitud de patente internacional 00/47212.

La sal maleato de AZD2171 puede sintetizarse según los procedimientos descritos en La Solicitud de Patente Internacional No. PCT/GB2004/005359.

Para demostrar la actividad de AZD2171 en combinación con 5-FU y CPT-11 pueden usarse los siguientes ensayos.

Xenoinjertos de tumores de colon LS-174T de ser humano en ratones atímicos

Se inyectaron subcutáneamente (s.c.) 10^{7} células tumorales LS-174T en los costados de ratones atímicos (genotipo nu/nu, Suiza). Cuando los tumores alcanzaron un volumen de 100 a 200 mm^{3} (10 días después del injerto), los ratones se dividieron en grupos al azar (15 por grupo) y se inició el tratamiento.

(a) 5-FU + AZD2171

\Box: El grupo testigo (Grupo 1) recibió una administración oral (p.o.) diaria de vehículo de AZD2171 durante 14 días consecutivos (días 0 - 13).

\Box: Para el Grupo 2, el tratamiento consistió en una administración p.o. diaria de AZD2171 solo a 3 mg/kg/ administración durante 14 días consecutivos (días 0 - 13). El AZD2171 se preparó como una suspensión en polisorbato 80 al 1% (es decir, una disolución de monooleato de sorbitán polioxietilenado (20) al 1% en agua desionizada).

\Box: Para el Grupo 3, el tratamiento consistió en una administración p.o. diaria de AZD2171 solo a 1.5 mg/kg/ administración durante 14 días consecutivos (días 0 - 13). El AZD2171 se preparó como una suspensión en polisorbato 80 al 1% (es decir, una disolución de monooleato de sorbitán polioxietilenado (20) al 1% en agua desionizada).

\Box: El Grupo 4 recibió una administración diaria p.o. de AZD2171 a 3 mg/kg/administración durante 14 días consecutivos (días 0 - 13) combinada con dos inyecciones i.v. de 5-FU a 50 mg/kg/inyección, los días 0 y 7.

\Box: El Grupo 5 recibió una administración diaria p.o. de AZD2171 a 1,5 mg/kg/administración durante 14 días consecutivos (días 0 - 13) combinada con dos inyecciones i.v. de 5-FU a 50 mg/kg/inyección, los días 0 y 7.

\Box: El Grupo 6 recibió dos inyecciones i.v. de 5-FU a 50mg/kg/inyección, los días 0 y 7.

El volumen de administración de AZD2171 fue 10,0 mL/kg (200 \muL para un ratón de 20 g). El volumen de inyección de 5-FU fue 10,0 mL/kg (200 \muL para un ratón de 20 g). Los días en los que los animales recibieron tanto AZD2171 como 5-FU, el 5-FU se administró 2 horas después de la dosificación oral con AZD2171.

2

Los volúmenes del tumor (mm^{3}) se evaluaron al menos dos veces semanalmente mediante medidas bilaterales con calibre Verniery, tomando como longitud el diámetro más largo a lo largo del tumor y como anchura el correspondiente perpendicular, y se calcularon usando la fórmula (\pi/6) x (longitud x anchura) x la raíz cuadrada de (longitud x anchura). La inhibición del crecimiento desde el comienzo del tratamiento se evaluó por comparación de las diferencias de los volúmenes tumorales entre el testigo y los grupos tratados. Adicionalmente, los efectos del tratamiento de combinación se evaluaron comparando el crecimiento de los tumores en el grupo de animales que recibieron 5-FU más AZD2171 con el crecimiento de los tumores en los grupos en los que los animales recibieron solo terapia con un único agente.

Los datos de los estudios de combinación para AZD2171 y 5-FU, en los que AZD2171 se dosificó a 3 ó 1,5 mg/kg se muestran en las figuras 1 y 2. El peso estadístico se evaluó usando un análisis t de dos muestras de una cola.

La combinación de 5-FU con AZD2171 dosificado a 3 mg/kg produjo una inhibición significativamente mayor de crecimiento del tumor que 5-FU solo o AZD2171 solo (figura 1). La inhibición del crecimiento del tumor producida por la combinación de los dos agentes AZD2171 y 5-FU fue aún mayor que la producida por cada agente solo cuando la dosis de AZD2171 se redujo a 1,5 mg/kg (figura 2).

(b) CPT-11 + AZD2171

\Box: Para el Grupo 2, el tratamiento consistió en una administración p.o. diaria de AZD2171 solo a 3 mg/kg/ad- ministración durante 14 días consecutivos (días 0 - 13). El AZD2171 se preparó como una suspensión en polisorbato 80 al 1% (es decir, una disolución de monooleato de sorbitán polioxietilenado (20) al 1% en agua desionizada).

\Box: Para el Grupo 3, el tratamiento consistió en una administración p.o. diaria de AZD2171 solo a 1.5 mg/kg/ad- ministración durante 14 días consecutivos (días 0 - 13). El AZD2171 se preparó como una suspensión en polisorbato 80 al 1% (es decir, una disolución de monooleato de sorbitán polioxietilenado (20) al 1% en agua desionizada).

\Box: El Grupo 4 recibió una administración diaria p.o. de AZD2171 a 3 mg/kg/administración durante 14 días consecutivos (días 0 - 13) combinada con dos inyecciones i.v. de CPT-11 a 25 mg/kg/inyección, los días 0 y 7.

\Box: El Grupo 5 recibió una administración diaria p.o. de AZD2171 a 1,5 mg/kg/administración durante 14 días consecutivos (días 0 - 13) combinada con dos inyecciones i.v. de CPT-11 a 25 mg/kg/inyección, los días 0 y 7.

\Box: El Grupo 6 recibió dos inyecciones i.v. de CPT-11 a 25 mg/kg/inyección, los días 0 y 7.

El volumen de administración de AZD2171 fue 10,0 mL/kg (200 \muL para un ratón de 20 g). El volumen de inyección de CPT-11 fue 10,0 mL/kg (200 \muL para un ratón de 20 g). Los días en los que los animales recibieron tanto AZD2171 como CPT-11, el CPT-11 se administró 2 horas después de la dosificación oral con AZD2171.

4

Los volúmenes del tumor (mm^{3}) se evaluaron al menos dos veces semanalmente mediante medidas bilaterales con calibre Verniery, tomando como longitud el diámetro más largo a lo largo del tumor y como anchura el correspondiente perpendicular, y se calcularon usando la fórmula (\pi/6) x (longitud x anchura) x la raíz cuadrada de (longitud x anchura). La inhibición del crecimiento desde el comienzo del tratamiento se evaluó por comparación de las diferencias de los volúmenes tumorales entre el testigo y los grupos tratados. Adicionalmente, los efectos del tratamiento de combinación se evaluaron comparando el crecimiento de los tumores en el grupo de animales que recibieron CPT-11 más AZD2171 con el crecimiento de los tumores en los grupos en los que los animales recibieron solo terapia con un único agente.

Los datos de los estudios de combinación para AZD2171 y CPT-11, en los que AZD2171 se dosificó a 3 ó 1,5 mg/kg se muestran en las figuras 3 y 4.

El peso estadístico se evaluó usando un análisis t de dos muestras de una cola.

La combinación de CPT-11 con AZD2171 dosificado a 3 mg/kg o 1,5 mg/kg produjo una inhibición del crecimiento del tumor significativamente mayor que CPT-11 solo o AZD2171 solo (figuras 3 y 4).

Puede usarse un experimento análogo para mirar la combinación de AZD2171, 5-FU y CPT-11 en este modelo animal.

Puede usarse un experimento análogo para mirar la combinación de AZD2171, 5-FU, CPT-11 y radiación ionizante en este modelo animal.

Claims

1. Uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y uno de:

a): 5-FU;

b): CPT-11; y

c): 5-FU y CPT-11

2. Uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y uno de:

a): 5-FU;

b): CPT-11; y

c): 5-FU y CPT-11

3. Uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y uno de:

a): 5-FU;

b): CPT-11; y

c): 5-FU y CPT-11

4. Uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y 5-FU en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

5. Uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y CPT-11 en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

6. Uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y 5-FU y CPT-11 en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 4, 5 y 6, en el que el cáncer es cáncer colorrectal.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que AZD2171 está en una forma de la base libre.

9. Una composición farmacéutica, que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y 5-FU en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Una composición farmacéutica, que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y CPT-11 en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición farmacéutica, que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y 5-FU y CPT-11 en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un kit, que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y 5-FU.

13. Un kit, que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y CPT-11.

14. Un kit, que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y 5-FU y CPT-11.

15. Uso de la sal maleato de AZD2171 y 5-FU y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.