JP2007530518A - 組合せ療法 - Google Patents
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Abstract
Description
AZD2171は、インビトロ(a)酵素及び(b) HUVEC分析(WO 00/47212 (ページ80〜83)に記載されている)で優れた活性を示す。酵素分析で、単離したKDR (VEGFR-2)及びFlt-1 (VEGFR-1)チロシンキナーゼ活性の阻止のAZD2171 IC50 値は、それぞれ<2 nM 及び5 ± 2 nMだった。AZD2171はVEGF-刺激内皮細胞増殖を強く阻止する(HUVEC 分析においてIC50 値が0.4 ± 0.2 nM)が、1250倍を超える濃度において基底内皮細胞増殖を感知できるほどに阻止しない(IC50値が> 500 nM)。WO 00/47212 (ページ83)に記載されているインビボ充実性腫瘍モデルにおけるCalu-6腫瘍異種移植の増殖は、1.5、3及び6 mg/kg/日AZD2171で1日一回経口投与28日後、それぞれ、49%**、 69%***及び91%***まで阻止した(P**<0.01、P***<0.0001、片側t検定)。AZD2171は、一日一回経口投与後のモデルの範囲で広スペクトル抗腫瘍活性を引き出すことが示されている。
WO 00/47212中には、明細書中に記載のいずれかの発明化合物と他の治療との使用が驚くほど利点のある効果を生じさせることについてどこにも記述されていない。
a) 5-FU;
b) CPT-11; 並びに
c) 5-FU及びCPT-11
のうちの一つと、前、後又は同時に、前記動物に投与することを含む方法を提供する。
a) 5-FU;
b) CPT-11; 並びに
c) 5-FU及びCPT-11
のうちの一つと、前、後又は同時に、前記動物に投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の態様では、AZD2171又はその製薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く)と、5-FUとを、製薬学的に許容できる賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
本発明の別の態様では、AZD2171又はその製薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く)と、CPT-11とを、製薬学的に許容できる賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
本発明の別の態様では、AZD2171又はその製薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く)と、5-FU及びCPT-11とを、製薬学的に許容できる賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
本発明の別の態様では、療法によりヒト又は動物体の治療方法に使用するための、AZD2171又はその製薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く)と5-FUとを含む組合製品を提供する。
本発明の別の態様では、療法によりヒト又は動物体の治療方法に使用するための、AZD2171又はその製薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く)とCPT-11とを含む組合製品を提供する。
本発明の別の態様では、療法によりヒト又は動物体の治療方法に使用するための、AZD2171又はその製薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く)と5-FU及びCPT-11とを含む組合製品を提供する。
本発明の別の態様では、AZD2171又はその製薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く)と5-FUとを含むキットを提供する。
本発明の別の態様では、AZD2171又はその製薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く)とCPT-11とを含むキットを提供する。
本発明の別の態様では、AZD2171又はその製薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く)と5-FU及びCPT-11とを含むキットを提供する。
a) 第1単位投与形態のAZD2171又はその製薬学的に許容できる塩;
b) 第2単位投与形態の5-FU;及び
c) 前記第1及び第2単位投与形態を含有する容器手段
を含むキットを提供する。
a) 第1単位投与形態のAZD2171又はその製薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く);
b) 第2単位投与形態の5-FU;及び
c) 前記第1及び第2単位投与形態を含有する容器手段
を含むキットを提供する。
a) 第1単位投与形態のAZD2171又はその製薬学的に許容できる塩;
b) 第2単位投与形態のCPT-11;及び
c) 前記第1及び第2単位投与形態を含有する容器手段
を含むキットを提供する。
a) 第1単位投与形態のAZD2171又はその製薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く);
b) 第2単位投与形態のCPT-11;及び
c) 前記第1及び第2単位投与形態を含有する容器手段
を含むキットを提供する。
a) 第1単位投与形態のAZD2171又はその製薬学的に許容できる塩;
b) 第2単位投与形態の5-FU;
c) 第3単位投与形態のCPT-11;及び
d) 前記第1、第2及び第3単位投与形態を含有する容器手段
を含むキットを提供する。
a) 第1単位投与形態のAZD2171又はその製薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く);
b) 第2単位投与形態の5-FU;及び
c) 第3単位投与形態のCPT-11;及び
d) 前記第1、第2及び第3単位投与形態を含有する容器手段
を含むキットを提供する。
a) 第1単位投与形態のAZD2171又はその製薬学的に許容できる塩と製薬学的に許容できる賦形剤または担体;
b) 第2単位投与形態の5-FUと製薬学的に許容できる賦形剤または担体;及び
c) 前記第1及び第2単位投与形態を含有する容器手段
を含むキットを提供する。
a) 第1単位投与形態のAZD2171又はその製薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く)と製薬学的に許容できる賦形剤または担体;
b) 第2単位投与形態の5-FUと製薬学的に許容できる賦形剤または担体;及び
c) 前記第1及び第2単位投与形態を含有する容器手段
を含むキットを提供する。
a) 第1単位投与形態のAZD2171又はその製薬学的に許容できる塩と製薬学的に許容できる賦形剤または担体;
b) 第2単位投与形態のCPT-11と製薬学的に許容できる賦形剤または担体;及び
c) 前記第1及び第2単位投与形態を含有する容器手段
を含むキットを提供する。
a) 第1単位投与形態のAZD2171又はその製薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く)と製薬学的に許容できる賦形剤または担体;
b) 第2単位投与形態のCPT-11と製薬学的に許容できる賦形剤または担体;及び
c) 前記第1及び第2単位投与形態を含有する容器手段
を含むキットを提供する。
a) 第1単位投与形態のAZD2171又はその製薬学的に許容できる塩と製薬学的に許容できる賦形剤または担体;
b) 第2単位投与形態の5-FUと製薬学的に許容できる賦形剤または担体;
c) 第3単位投与形態のCPT-11と製薬学的に許容できる賦形剤または担体;及び
d) 前記第1、第2及び第3単位投与形態を含有する容器手段
を含むキットを提供する。
a) 第1単位投与形態のAZD2171又はその製薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く)と製薬学的に許容できる賦形剤または担体;
b) 第2単位投与形態の5-FUと製薬学的に許容できる賦形剤または担体;及び
c) 第3単位投与形態のCPT-11と製薬学的に許容できる賦形剤または担体;及び
d) 前記第1、第2及び第3単位投与形態を含有する容器手段
を含むキットを提供する。
a) 5-FU;
b) CPT-11; 並びに
c) 5-FU及びCPT-11
のうちの一つとの使用を提供する。
a) 5-FU;
b) CPT-11; 並びに
c) 5-FU及びCPT-11
のうちの一つとの使用を提供する。
a) 5-FU;
b) CPT-11; 並びに
c) 5-FU及びCPT-11
のうちの一つとの使用を提供する。
a) 5-FU;
b) CPT-11; 並びに
c) 5-FU及びCPT-11
のうちの一つとの使用を提供する。
a) 5-FU;
b) CPT-11; 並びに
c) 5-FU及びCPT-11
のうちの一つとの使用を提供する。
a) 5-FU;
b) CPT-11; 並びに
c) 5-FU及びCPT-11
のうちの一つとの使用を提供する。
a) 5-FU;
b) CPT-11; 並びに
c) 5-FU及びCPT-11
のうちの一つとの使用を提供する。
a) 5-FU;
b) CPT-11; 並びに
c) 5-FU及びCPT-11
のうちの一つとの使用を提供する。
(i) 脈管目標剤を含むその他の抗血管形成剤;
(ii) 細胞分裂停止剤;
(iii)生物学的応答調節剤(例えば、インターフェロン);
(iv) 抗体(例えば、エドレコロマブ);並びに
(v) 抗増殖/抗新生物形成薬及びその組み合わせ(医薬癌研究に使用される);そして薬剤のその他のカテゴリーは:
(vi) アンチセンス療法;
(vii)遺伝子療法アプローチ;及び
(ix) 免疫療法アプローチ
等である。
本発明の別の態様では、ヒトのような温血動物における抗血管形成及び/又は血管透過性減少作用の形成方法が提供され、当該方法は、有効量のAZD2171又はその製薬学的に許容できる塩を、有効量の5-FUの投与前、後及び同時に、そして有効量の電離放射線の照射前、後及び同時に、当該動物に投与することを含み、ここで、AZD2171及び5-FUは、場合により、おのおの、製薬学的に許容できる賦形剤又は担体と共に投与できる。
本発明の別の態様では、電離放射線で治療されているヒトのような温血動物における抗血管形成及び/又は血管透過性減少作用の形成に使用するための医薬の製造におけるAZD2171又はその製薬学的に許容できる塩及び5-FUの使用が提供される。
本発明の別の態様では、電離放射線で治療されているヒトのような温血動物における抗腫瘍作用の形成に使用するための医薬の製造におけるAZD2171又はその製薬学的に許容できる塩及び5-FUの使用が提供される。
上述したように本発明の組合せ治療、すなわち、本明細書中で定義したように、AZD2171と、場合により電離放射線と、5-FU; CPT-11;並びに5-FU及びCPT-11のうちの一つとの組み合わせは、それらの抗血管形成及び/又は血管透過性作用に対して興味がある。抗血管形成及び/又は増加した血管透過性作用は、癌(白血病、多発性骨髄症及びリンパ腫を含む)、糖尿病、乾癬、慢性関節リュウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性ネフロパシー、アテローム、動脈再発狭窄症、自己免疫疾患、急性炎症、リンパ浮腫、子宮内膜症、機能不全子宮出血並びに網膜血管増殖(加齢関連黄斑変性を含む)を伴う眼疾患を含む広範囲の疾患症状に存在する。本発明の組合せ治療は、癌やカポジ肉腫のような疾病の予防及び治療に特に有用であることが期待される。
本発明の別の態様では、AZD2171と、場合により、電離放射線と、5-FU、CPT-11、並びに5-FU 及びCPT-11のうちの一つとが、VEGFに関連する初期及び再発充実性腫瘍(特に、増殖及び拡がりについてのVEGFに依存するような腫瘍)の増殖を阻止することが期待される。
本発明では、その効果が、例えば、慣用の用量で組合せ治療の成分の一方又は他方を投与するときに得られるよりも、例えば、応答程度、応答率、疾病進行に対する時間又は生存期間により測定して、療法的に優れている場合に相乗効果を与えると定義される。例えば、組合せ治療の効果は、その効果が、単独で使用されるAZD2171、5-FU、CPT-11 、5-FU及びCPT-11又は電離放射線で達成される効果よりも療法的に優れている場合に相乗的である。さらに、組合せ治療の効果は、単独で使用されるAZD2171、5-FU、CPT-11 、5-FU及びCPT-11又は電離放射線に応答しない(もしくは殆ど応答しない)患者群に利点のある効果が得られる場合に相乗的である。加えて、組合せ治療の効果は、成分の一つをその慣用的な用量で投与し、その他の成分を減少させた用量で投与し、そして、例えば、応答程度、応答率、疾病進行に対する時間又は生存期間により測定される療法効果が、組合せ治療の成分の慣用的な量を投与するときに得られる効果に等しい場合に相乗効果を与えるとして定義される。特に、AZD2171、5-FU、CPT-11 、5-FU及びCPT-11又は電離放射線が、応答程度、応答率、疾病進行に対する時間又は生存データの一つ以上に不利益を与えることなく、特に応答期間に不利益を与えることなく減少できしかし各成分の慣用用量を使用するとき起こる副作用よりも少ない及び/又はやっかいな副作用が少ない場合に、相乗性があるとみなされる。
例えば、CPT-11は3週間毎に30〜90分にわたって静脈内注射として350mg/m2で投与できる。
5-FUは5-フルオロウラシルである。5-FUは公知の投与経路及び投与量にしたがって投与できる。
ロイコボリンは、公知の投与経路および投与量にしたがって投与できる。例えば、ロイコボリンは経口的に投与できる。5-FUと組み合わせて使用するとき、ロイコボリンはロイコボリンカルシウムとして慣用的に投与され、静脈内投与される。例えば、ロイコボリンカルシウムは、ゆっくりした静脈内注入により200mg/m2の用量で与えることができ、次いで、直ちに、静脈内注入により5-FUの370mg/m2の最初の用量を投与できる。溶液のカルシウム含量のため、ロイコボリンの注入は3〜5分にわたるよりもより速く投与すべきでない。この治療を、5日連続して毎日繰り返す。続く行程は、21〜28日の治療をしない間隔をおいた後行うことができる。
特に、本発明は、5-FU、CPT-11並びに5-FU及びCPT-11と、AZD2171遊離塩基の形態との組合せに関する。
AZD2171マレイン酸塩は国際特許出願番号PCT/GB2004/005359に記載されている方法にしたがって製造できる。
ヌードマウスにおけるヒトLS-174T結腸直腸癌腫瘍異種移植片
107 LS-174T腫瘍細胞を無胸腺(nu/nu 遺伝子型、スイス)マウスの横腹に皮下注射(s.c.)した。腫瘍が100〜200mm3の体積に達したら(移植10日後)、マウスをランダムに群に分け(1群当たり15匹)、治療を開始した。
対照群(グループ1)は、AZD2171担体の経口投与(p.o)を連続して14日間(0−13日)毎日受けた。
AZD2171の投与量は10.0ml/kg(20gのマウスについて200μl)だった。動物がAZD2171及び5-FUの双方を受けた日は、AZD2171の経口投与2時間後に5-FUを投与した。
さらに、組合せ治療の効果を5-FUプラスAZD2171を受けた動物群の腫瘍増殖を、動物が単一薬剤の単独療法を受けた腫瘍増殖と比較することにより評価した。
対照群(グループ1)は、AZD2171担体の経口投与(p.o)を連続して14日間(0−13日)毎日受けた。
AZD2171の投与量は10.0ml/kg(20gのマウスについて200μl)だった。動物がAZD2171及びCPT-11の双方を受けた日は、AZD2171の経口投与2時間後にCPT-11を投与した。
さらに、組合せ治療の効果をCPT-11プラスAZD2171を受けた動物群の腫瘍増殖を、動物が単一薬剤の単独療法を受けた腫瘍増殖と比較することにより評価した。
統計的有意差を、片側、2試料t−検定を使用して評価した。
同様の実験を使用して、この動物モデルにおけるAZD2171、5-FU及びCPT-11の組合せを観察できる。
Claims (19)
- ヒトのような温血動物における抗血管形成及び/又は血管透過性減少作用の形成に使用するための医薬の製造における、AZD2171又はその製薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く)と、
a) 5-FU;
b) CPT-11; 並びに
c) 5-FU及びCPT-11
のうちの一つとの使用。 - ヒトのような温血動物における抗癌作用の形成に使用するための医薬の製造における、AZD2171又はその製薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く)と、
a) 5-FU;
b) CPT-11; 並びに
c) 5-FU及びCPT-11
のうちの一つとの使用。 - ヒトのような温血動物における抗腫瘍作用の形成に使用するための医薬の製造における、AZD2171又はその製薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く)と、
a) 5-FU;
b) CPT-11; 並びに
c) 5-FU及びCPT-11
のうちの一つとの使用。 - 電離放射線で治療をしているヒトのような温血動物における抗癌作用の形成に使用するための医薬の製造における、AZD2171又はその製薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く)と5-FUとの使用。
- 電離放射線で治療をしているヒトのような温血動物における抗癌作用の形成に使用するための医薬の製造における、AZD2171又はその製薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く)とCPT-11との使用。
- 電離放射線で治療をしているヒトのような温血動物における抗癌作用の形成に使用するための医薬の製造における、AZD2171又はその製薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く)と5-FU及びCPT-11との使用。
- 癌が結腸直腸癌である請求項2、4、5及び6のいずれかに記載の使用。
- AZD2171が遊離塩基の形態である請求項1〜7のいずれかに記載の使用。
- AZD2171又はその薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く)と、5-FUとを、薬学的に許容できる賦形剤または担体と共に含む医薬組成物。
- AZD2171又はその薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く)と、CPT-11とを、製薬学的に許容できる賦形剤または担体と共に含む医薬組成物。
- AZD2171又はその薬学的に許容できる塩と、5-FU及びCPT-11とを、薬学的に許容できる賦形剤または担体と共に含む医薬組成物。
- AZD2171又はその薬学的に許容できる塩と、5-FUとを含むキット。
- AZD2171又はその薬学的に許容できる塩と、CPT-11とを含むキット。
- AZD2171又はその薬学的に許容できる塩と、5-FU及びCPT-11とを含むキット。
- ヒトのような温血動物における癌の治療方法であって、有効量のAZD2171又はその薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く)を、有効量の
a) 5-FU;
b) CPT-11; 並びに
c) 5-FU及びCPT-11
のうちの一つと、前、後又は同時に、前記動物に投与することを含む癌の治療方法。 - ヒトのような温血動物における癌の治療方法であって、有効量のAZD2171又はその薬学的に許容できる塩(AZD2171マレイン酸塩を除く)を、有効量の
a) 5-FU;
b) CPT-11; 並びに
c) 5-FU及びCPT-11
のうちの一つと、前、後又は同時に、有効量の電離放射線と前、後又は同時に、前記動物に投与することを含む癌の治療方法。 - AZD2171が遊離塩基の形態である請求項15又は16に記載の方法。
- ヒトのような温血動物における癌の治療方法であって、有効量のAZD2171マレイン酸塩を、有効量の5-FU及びCPT-11と、前、後又は同時に前記動物に投与することを含む癌の治療方法。
- ヒトのような温血動物における抗血管形成及び/又は血管透過性減少作用の形成に使用するための医薬の製造における、AZD2171マレイン酸塩と5-FU及びCPT-11との使用。
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