KR20080077678A - Ａｚｄ2171 및 페메트렉시드의 조합물 - Google Patents

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KR20080077678A
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Abstract

본 발명은 임의로 전리 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성하는 방법, 특히 암, 구체적으로는 고형 종양을 포함하는 암의 치료 방법으로서, 페메트렉시드와 함께 AZD2171을 투여하는 것을 포함하는 방법; AZD2171 및 페메트렉시드를 포함하는 약학 조성물; AZD2171 및 페메트렉시드를 포함하는, 요법에 의한 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한 조합 생성물; AZD2171 및 페메트렉시드를 포함하는 키트; 임의로 전리 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에의 AZD2171 및 페메트렉시드의 용도에 관한 것이다.

Description

ＡＺＤ2171 및 페메트렉시드의 조합물{COMBINATION OF AZD2171 AND PEMETREXED}
본 발명은 임의로 전리 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성하는 방법, 특히 암, 구체적으로는 고형 종양을 포함하는 암의 치료 방법으로서, 페메트렉시드와 함께 AZD2171을 투여하는 것을 포함하는 방법; AZD2171 및 페메트렉시드를 포함하는 약학 조성물; AZD2171 및 페메트렉시드를 포함하는, 요법에 의한 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한 조합 생성물; AZD2171 및 페메트렉시드를 포함하는 키트; 임의로 전리 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에의 AZD2171 및 페메트렉시드의 용도에 관한 것이다.
정상적인 혈관형성은 태아 발육, 상처 치유 및 여성 생식 기능의 여러 요소를 포함하는 다양한 프로세스에서 중요한 역할을 한다. 원치 않거나 병적인 혈관형성은 당뇨병성 망막증, 건선, 암, 류머티즘성 관절염, 아테롬, 카포시 육종 및 혈관종을 비롯한 병태와 관련이 있어 왔다(Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). 혈관 투과성의 변화는 정 상 및 병적인 생리학적 프로세스 모두에서 작용하는 것으로 생각된다(Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). 시험관 내에서 내피 세포 성장 촉진 활성을 갖는 여러 폴리펩티드는 산성 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(aFGF & bFGF) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 포함하는 것으로 확인되었다. 이의 수용체의 제한된 발현으로 인해, VEGF의 성장 인자 활성은 FGF에 비해 내피 세포에 대해서 상대적으로 특이적이다. 최근의 증거들은 정상 및 병적 혈관형성(Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) 및 혈관 투과성(Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024) 둘 모두에서 중요한 자극제임을 나타낸다. 항체에 의한 VEGF의 격리에 의한 VEGF 작용의 길항 작용은 종양 성장의 억제를 유도할 수 있다(Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).
수용체 티로신 키나제(RTK)는 생화학적 신호의 세포 원형질막 통과에 중요하다. 상기 막횡단 분자는 원형질막 부위를 통해 세포 내 티로신 키나제 도메인과 연결된 세포 외 리간드 결합 도메인으로 이루어지는 것을 특징으로 한다. 상기 수용체로의 리간드의 결합은 상기 수용체 및 다른 세포 내 분자 둘 모두 상의 티로신 잔류물의 인산화를 유도하는 수용체 관련 티로신 키나제 활성을 자극한다. 이러한 티로신 인산화의 변화는 다양한 세포 반응을 유도하는 신호 다단계를 개시한다. 지금까지, 아미노산 서열 상동성으로 정의되는 19개 이상의 개별 RTK 하위부류가 확인되었다. 이들 하위부류들 중 하나에는 현재 fms 유사 티로신 키나제 수용체, Flt-1(VEGFR-1로도 일컬음), 키나제 삽입 도메인 함유 수용체, KDR(VEGFR-2 또는 Flk-1로도 일컬음), 및 또다른 fms 유사 티로신 키나제 수용체, Flt-4(VEGFR-3로도 일컬음)이 포함된다. 상기 관련 RTK 중 둘, Flt-1 및 KDR은 높은 친화성으로 VEGF를 결합시키는 것으로 나타났다(De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). 이종 세포에서 발현되는 상기 수용체로의 VEGF의 결합은 세포 단백질 및 칼슘 플럭스의 티로신 인산화 상태 변화와 관련이 있어 왔다.
VEGF는 혈관형성 및 혈관형성에 대한 주요 자극제이다. 상기 시토킨은 내피 세포 번식, 단백질 발현 및 이동, 및 세포의 이후 조직화를 유도하여 혈관 발아 표현형을 유도함으로써 모세관을 형성한다(Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.). 또한, VEGF는 상당한 혈관 투과성(Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001)을 유도하며, 이는 병적 혈관형성을 특징으로 하는 과투과성 미성숙 혈관 네트워크의 형성을 촉진한다.
KDR의 활성은 단독으로 내피 세포 증식, 이동 및 생존을 비롯한 VEGF으로의 주요 표현형 반응, 및 혈관 투과성의 유도 모두를 촉진시키는 데 충분한 것으로 알려져 있다(Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buettner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).
VEGF 수용체 티로신 키나제의 억제제인 퀴나졸린 유도체는 국제 특허 출원 공개 WO 00/47212에 기술되어 있다. AZD2171은 WO 00/47212에 기술되어 있고, 이의 실시예 240이다. AZD2171은 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린이다:
Figure 112008050094448-PCT00001
AZD2171은 WO 00/47212(80∼83 쪽)에 기술된 시험관 내 (a) 효소 및 (b) HUVEC 분석에서 탁월한 활성을 나타낸다. 상기 효소 분석에서 단리된 KDR (VEGFR-2), Flt-1 (VEGFR-1) 및 Flt-4 (VEGFR-3) 티로신 키나제 활성의 억제에 대한 AZD2171 IC50 값은 각각 < 2 nM, 5 ± 2 nM 및 ≤ 3 nM이었다. AZD2171은 VEGF 자극 내피 세포 증식을 강력하게 억제하지만(HUVEC 분석에서의 IC50 값은 0.4 ± 0.2 nM임), > 1250배 초과의 농도(IC50 값은 > 500 nM임)에서 기초 내피 세포 증식을 유의적으로 억제하지 않는다. WO 00/47212(83 쪽)에 기술된 생체 내 고체 종양 모델에서의 Calu-6 종양 이종이식편의 성장은 1.5, 3 및 6 mg/kg/일 AZD2171로 1일 1회 28일 동안 경구 치료(P**<0.01, P***<0.0001; 단측 t 검정)한 후에 각각 49%**, 69%*** 및 91%***까지 억제되었다. AZD2171은 1일 1회 경구 투여 후 광범위한 모델에서 광범위한 항종양 활성을 유도하는 것으로 나타났다(Wedge et al., 2005, Cancer Research 65: 4389-4440).
WO 00/47212에서는 본 발명의 화합물이 '단일 요법으로 적용될 수 있고, 또는 본 발명의 화합물 이외에 1 이상의 물질 및/또는 치료를 포함할 수 있다. 이러한 병용 치료는 상기 치료의 개별 성분을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하여 달성할 수 있다'는 것이 언급되어 있다.
이어서, WO 00/47212에서는 수술, 방사선요법 및 다양한 화학요법제를 포함하는 상기 병용 치료의 예가 계속 기술되어 있다.
WO 00/47212의 어디서도 암을 비롯한 임의의 병태의 치료를 위한 본 발명의 화합물과 페메트렉시드의 조합을 제안하지 않는다.
WO 00/47212의 어디서도 제시된 AZD2171과 페메트렉시드의 특정 조합이 없다.
WO 00/47212의 어디서도 본 발명의 임의의 화합물을 다른 치료와 함께 사용하면 놀랍도록 유익한 효과를 생성하게 된다는 것이 언급되지 않는다.
예기치 않게 놀랍게도, 본 발명자는 WO 00/47212에 기재된 병용 요법으로부터의 특정 선택, 즉, 페메트렉시드와 병용한 특정 화합물 AZD2171이, 단독으로 사용한 AZD2171 및 페메트렉시드 중 임의의 하나보다 상당히 우수한 효과를 생성함을 발견하였다. 특히, 페메트렉시드와 병용한 AZD2171은 단독으로 사용한 AZD2171 및 페메트렉시드 중 임의의 하나보다 고체 종양에서 상당히 우수한 효과를 생성한다.
페메트렉시드는 하기 화학명을 갖는 페메트렉시드 이나트륨 칠수화물로서 사용하는 것이 일반적이다:
L-글루탐산, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-, 이나트륨 염, 칠수화물. 구조식은 하기와 같다:
Figure 112008050094448-PCT00002
페메트렉시드는 또한 ALIMTATM(Lilly의 상표명)로서 알려져 있고, 이는 세포 복제와 관련된 엽산 의존성 대사 프로세스를 중단시키는 항암 항엽산제이다.
본 발명의 치료 방법의 항암 효과는 항종양 효과, 반응 속도, 질병 진행 시간 및 생존율을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 치료 방법의 항종양 효과는 종양 성장 억제, 종양 성장 지연, 종양 퇴화, 종양 축소, 치료 중지시의 종양 재성장까지의 시간 증가, 질병 진행 지연을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 치료 방법을 암에 대한 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에 실시하는 경우, 상기 치료 방법은, 예를 들어 항종양 효과의 정도, 반응 속도, 질병 진행 시간 및 생존율 중 1 이상으로 측정되는 바와 같은 효과를 생성하게 된다. 항암 효과는 기존 질병의 치료뿐만 아니라 예방 처치를 포함한다.
본 발명에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물의 암 치료 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물의 고형 종양을 포함하는 암 치료 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물의 악성 흉막 중피종의 치료 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물의 비소세포 폐암(NSCLC) 치료 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물의 소세포 폐암(SCLC) 치료 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라. 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공되며; 여기서, AZD2171 및 페메트렉시드는 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 임의로 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물의 암 치료 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공되며; 여기서, AZD2171 및 페메트렉시드는 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 임의로 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물의 고형 종양을 포함하는 암의 치료 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공되며; 여기서, AZD2171 및 페메트렉시드는 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 임의로 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물의 악성 흉막 중피종의 치료 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공되며; 여기서, AZD2171 및 페메트렉시드는 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 임의로 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물의 비소세포 폐암(NSCLC)의 치료 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공되며; 여기서, AZD2171 및 페메트렉시드는 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 임의로 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물의 소세포 폐암(SCLC)의 치료 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공되며; 여기서, AZD2171 및 페메트렉시드는 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 임의로 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따라, AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 페메트렉시드를 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 페메트렉시드를 포함하는, 요법에 의한 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한 조합 생성물이 제공된다.
본 발명에 따른 추가 양태에 따라, AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 페메트렉시드를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라,
(a) 제1 단위 제형으로 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(b) 제2 단위 제형으로 페메트렉시드; 및
(c) 상기 제1 및 제2 제형을 함유하는 컨테이너 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라,
(a) 제1 단위 제형으로, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(b) 제2 단위 제형으로, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 페메트렉시드; 및
(c) 상기 제1 및 제2 제형을 함유하는 컨테이너 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 암이 악성 흉막 중피종인 경우에 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 종양이 악성 흉막 중피종인 경우에 인간과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 암이 비소세포 폐암(NSCLC)인 경우에 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 종양이 폐의 비소세포 종양인 경우에 인간과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 암이 소세포 폐암(SCLC)인 경우에 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 종양이 폐의 소세포 종양인 경우에 인간과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 요법 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 임의로 함께 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드와 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 것을 포함하는 병용 치료가 제공되며; 여기서 페메트렉시드는 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 임의로 함께 투여할 수 있다.
상기 요법 치료는 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 효과, 항암 효과 및 항종양 효과를 포함한다.
본 원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 병용 치료는 상기 치료의 개별 성분을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하여 달성할 수 있다. 본 원에서 정의된 바와 같은 병용 치료는 단일 요법으로 적용할 수 있거나, 본 발명의 병용 치료 이외에 수술 또는 방사선요법 또는 추가의 화학요법제를 포함할 수 있다. 수술은 본 원에서 기술한 AZD2171에 의한 병용 치료의 실시 전, 중 또는 후에 일부 또는 전부의 종양 절제 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 병용 치료와 함께 임의로 사용하기 위한 다른 화학요법제로는 본 원에서 참조 인용하고 있는 WO 00/47212에 기술되어 있는 것을 들 수 있다. 상기 화학요법은 의료 종약학에서 사용되는 바와 같은 하기의 주요 5 항목의 치료제 항목:
(i) 혈관 표적 제제를 포함하는 기타 항혈관형성제;
(ii) 세포성장억제제;
(iii) 생물학적 반응 조절물질(예를 들어, 인터페론);
(iv) 항체(예를 들어, 에드레콜로맙); 및
(v) 항증식성/항종양성 약물 및 이의 조합
을 포함할 수 있고; 기타 항목의 제제로는
(vi) 안티센스 요법;
(vii) 유전자 요법 방법; 및
(ix) 면역요법 방법
이 있다.
본 발명의 병용 치료와 함께 사용하기 위한 화학요법제의 구체적인 예로는 랄티트렉세드, 에토포시드, 비노렐빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 겜시타빈, 이리노테칸(CPT-11), 5-플루오로우라실(5-FU, (카페시타빈 포함)), 독소루비신, 시클로포스파미드, 테모졸로미드 및 히드록시우레아가 있다. 상기 조합은 폐, 두부 및 목, 뇌, 결장, 직장, 식도, 위, 경부, 난소, 피부, 유방, 방광, 전립선, 췌장의 암을 비롯한 혈액학적 악성종양의 치료에 특히 유용할 것으로 기대된다. 이러한 조합은 췌장암, 결장직장암, 악성 흉막 중피종, 비소세포 폐암(NSCLC), 유방암 및 방광암의 치료에 더욱 특히 이로울 것으로 기대된다.
AZD2171, 페메트렉시드 및 전리 방사선의 3종 조합을 실시하여, AZD2171, 페메트렉시드 및 전리 방사선 중 임의의 것을 단독으로 사용함으로써 달성한 효과, AZD2171과 페메트렉시드의 조합으로 달성한 효과, AZD2171과 전리 방사선의 조합으로 달성한 효과 및 페메트렉시드와 전리 방사선의 조합으로 달성한 효과보다 높은 항종양 효과와 같은 효과를 생성할 수 있다.
본 발명에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물의 암 치료 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물의 고형 종양을 포함하는 암의 치료 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물의 악성 흉막 중피종의 치료 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물의 비소세포 폐암(NSCLC)의 치료 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물의 소세포 폐암(SCLC)의 치료 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공되며, 여기서, AZD2171 및 페메트렉시드는 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 임의로 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물의 암 치료 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공되며, 여기서, AZD2171 및 페메트렉시드는 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 임의로 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물의 고형 종양을 포함하는 암의 치료 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공되며, 여기서, AZD2171 및 페메트렉시드는 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 임의로 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물의 악성 흉막 중피종의 치료 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공되며, 여기서, AZD2171 및 페메트렉시드는 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 임의로 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물의 비소세포 폐암(NSCLC)의 치료 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공되며, 여기서, AZD2171 및 페메트렉시드는 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 임의로 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물의 소세포 폐암(SCLC)의 치료 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공되며, 여기서, AZD2171 및 페메트렉시드는 각각 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 임의로 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 전리 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 전리 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 전리 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 암이 악성 흉막 중피종인 경우에 전리 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 종양이 악성 흉막 중피종인 경우에 전리 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 암이 비소세포 폐암(NSCLC)인 경우에 전리 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 종양이 폐의 비소세포 종양인 경우에 전리 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 암이 소세포 폐암(SCLC)인 경우에 전리 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 종양이 폐의 소세포 종양인 경우에 전리 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 요법 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 임의로 함께 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하고, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 임의로 함께 유효량의 페메트렉시드를 투여하며, 유효량의 전리 방사선을 투여하는 것을 포함하는 요법적 병용 치료로서, 상기 AZD2171, 페메트렉시드 및 전리 방사선은 임의의 순서로 순차적으로, 개별적으로 및 동시에 투여할 수 있다.
전리 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물이란 AZD2171 및 페메트렉시드를 포함하는 약제 및 병용 치료의 적용 전, 후 또는 이와 동시에 전리 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물을 의미한다. 예를 들어, 상기 전리 방사선은 AZD2171 및 페메트렉시드를 포함하는 약제 또는 병용 치료의 적용 1 주일 전 내지 1 주일 후의 기간 내에 인간과 같은 상기 온혈 동물에 제공될 수 있다. 이는 AZD2171, 페메트렉시드 및 전리 방사선을 임의의 순서로 개별적으로 또는 순차적으로 투여할 수 있거나, 동시에 투여할 수 있음을 의미한다. 상기 온혈 동물은 AZD2171, 페메트렉시드 및 방사선 각각의 효과를 동시에 체험할 수 있다.
본 발명의 한 양태에 따라, 전리 방사선은 AZD2171 및 페메트렉시드 중 하나의 투여 전 또는 투여 후에 투여한다.
본 발명의 한 양태에 따라, 전리 방사선은 AZD2171 및 페메트렉시드 둘 모두의 투여 전 또는 투여 후에 투여한다.
본 발명의 한 양태에 따라, AZD2171은 온혈 동물을 전리 방사선으로 치료한 후에 상기 동물에 투여한다.
본 발명의 또다른 추가 양태에 따라, 본 발명의 치료 방법의 효과는 단독으로 사용된 각각의 상기 치료 성분의 효과, 즉, 단독으로 사용된 AZD2171 및 페메트렉시드 각각의 효과 또는 단독으로 사용된 AZD2171, 페메트렉시드 및 전리 방사선 각각의 효과 이상일 것으로 기대된다.
본 발명의 또다른 추가 양태에 따라, 본 발명의 치료 방법의 효과는 단독으로 사용된 각각의 상기 치료 성분의 효과, 즉, 단독으로 사용된 AZD2171 및 페메트렉시드 각각의 효과 또는 단독으로 사용된 AZD2171, 페메트렉시드 및 전리 방사선 각각의 효과보다 클 것으로 기대된다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 본 발명의 치료 방법의 효과는 상승 효과일 것으로 기대된다.
본 발명에 따라, 병용 치료는, 예를 들어 반응 정도, 반응 속도, 질병 진행 시간 또는 생존 기간으로 측정하여 상기 병용 치료 성분 중 1 이상을 이의 통상의 투여량으로 투여하여 달성가능한 효과보다 치료적으로 월등한 경우에 상승 효과를 제공하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 상기 병용 치료의 효과는 AZD2171 또는 페메트렉시드 또는 전리 방사선 단독으로 얻을 수 있는 효과보다 치료적으로 월등한 경우에 상승적이다. 또한, 상기 병용 치료의 효과는 단독의 AZD2171 또는 페메트렉시드 또는 전리 방사선에 반응하지 않는(또는 미약하게 반응하는) 환자군에서 유익한 효과를 얻는 경우에 상승적이다. 또한, 상기 병용 치료의 효과는 상기 성분들 중 하나를 이의 통상적인 투여량으로 투여하고 다른 성분(들)을 감소된 투여량으로 투여하며, 예를 들어 반응 정도, 반응 속도, 질병 진행 시간 또는 생존 기간으로 측정하여 그 치료 효과가 상기 병용 치료의 성분을 통상의 양으로 투여할 때 얻을 수 있는 효과와 동일한 경우에 상승 효과를 제공하는 것으로 정의된다. 특히, 반응 정도, 반응 속도, 질병 진행 시간 및 생존 데이타 중 1 이상의 손상 없이, 특히 반응 지속 시간의 손상이 없으나, 문제가 되는 부작용이 각각의 성분을 종래의 투여량으로 사용하는 경우에 발생하는 것보다 적거나 및/또는 덜하면서 AZD2171 또는 페메트렉시드 또는 전리 방사선의 통상적인 투여량을 감소시킬 수 있는 경우에 상승 작용이 있는 것으로 간주된다.
전술한 바와 같이, 본 원에서 정의되는 바와 같은 본 발명의 병용 치료는 이의 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 효과에 있어서 관심의 대상이다. 혈관형성 및/또는 혈과 투과성 증가는 암(백혈병, 다발성 골수종 및 림프종 포함), 당뇨병, 건선, 류머티즘성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병, 아테롬, 동맥 재협착, 자기면역 질환, 급성 염증, 천식, 림프부종, 자궁내막증, 무배란성 자궁 출혈, 및 노인황반변성을 비롯한 망막 혈관 증식에 의한 안질환을 포함하는 광범위한 병태에 존재한다.
본 발명의 병용 치료는 암 및 카포시 육종과 같은 질병의 예방 및 치료에 특히 유용할 것으로 기대된다. 특히, 본 발명의 상기 병용 치료는, 예를 들어 결장, 췌장, 뇌, 방광, 난소, 유방, 전립선, 폐 및 피부의 원발성 및 재발성 고형 종양 성장을 이롭게 지연시킬 것으로 기대된다. 본 발명의 병용 치료는 악성 흉막 중피종, 소세포 폐암(SCLC) 및 비소세포 폐암(NSCLC)을 비롯한 췌장암, 방광암, 난소암, 유방암 및 폐암의 종양 성장을 이롭게 지연시킬 것으로 기대된다. 더욱 특히, 본 발명의 상기 병용 치료는 백혈병, 다발성 골수종 및 림프종을 비롯한 VEGF 관련 암의 임의의 형태를 억제하고, 또한 예를 들어 VEGF와 관련이 있는 상기 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 결장(직장 포함), 췌장, 뇌, 방광, 난소, 유방, 전립선, 폐, 외음부, 피부의 특정 종양, 특히 악성 흉막 중피종 및 NSCLC를 비롯한 성장 및 전이에 대해서 VEGF에 상당히 의존하는 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다. 더욱 특히, 본 발명의 병용 치료는 악성 흉막 중피종의 종양 성장을 이롭게 지연시킬 것으로 기대된다. 더욱 특히, 본 발명의 병용 치료는 비소세포 폐암(NSCLC)의 종양 성장을 이롭게 지연시킬 것으로 기대된다.
본 발명의 또다른 양태에서, 전리 방사선을 임의로 함께하는 AZD2171 및 페메트렉시드는 VEGF와 관련이 있는 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 이의 성장 및 전이에 대해서 VEGF에 상당히 의존하는 상기 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다.
본 원에서 기술된 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐, 비측 투여 또는 흡입 투여에 적합한 형태, 예를 들어 분말 또는 용액, 비경구 주사(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입)에 적합한 형태, 예를 들어 살균액, 현탁액 또는 에멀션, 국부 투여에 적합한 형태, 예를 들어 연고 또는 크림, 직장 투여에 적합한 형태, 예를 들어 좌약으로 존재할 수 있으며, 투여 경로는 종양으로의 직접 주사, 또는 국부 전달 또는 국소 전달에 의한 것일 수 있다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 병용 치료의 AZD2171은 내시경으로, 기관내로, 병변내로, 경피적으로, 정맥내로, 피하로, 복강내로 또는 종양내로 전달할 수 있다. AZD2171은 경구 투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로 본 원에서 기술한 조성물은 통상의 부형제를 사용하여 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 조성물은 단위 제형으로 존재하는 것이 이롭다.
AZD2171은 동물의 체면적(m2)당 1∼50 mg 범위 내의 단위 투여량으로, 예를 들어 사람에서는 대략 0.03∼1.5 mg/kg으로 온혈 동물에게 투여되는 것이 일반적이다. 예를 들어, 0.01∼1.5 mg/kg, 바람직하게는 0.03∼0.5 mg/kg 범위의 단위 투여량이 고려되며, 이는 일반적으로 치료적으로 유효한 투여량이다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형은, 예를 들어 활성 성분 1∼50 mg을 함유하게 되는 것이 일반적이다. 0.03∼0.5 mg/kg 범위의 1일 투여량을 적용하는 것이 바람직하다.
페메트렉시드는 공지된 임상적 실무에 따라 투여할 수 있다.
예를 들어, NSCLC에서 페메트렉시드의 권장 투여량은 각 21일 주기의 제1 일에 10 분 동안 정맥내 주입 투여하여 500 mg/m2이다.
예를 들어, 악성 흉막 중피종에서 페메트렉시드의 권장 투여량은 각 21일 주기의 제1 일에 10 분 동안 정맥내 주입 투여하여 500 mg/m2이다. 이와 같이 투여하는 경우, 시스플라틴은 페메트렉시드 투여 완료 대략 30 분 후에 2 시간 동안 정맥내 주입하여 제1 일에 75 mg/m2으로 투여할 수 있다.
투여량 및 스케쥴은 환자의 구제적인 병태 및 전체적인 상태에 따라서 변할 수 있다. 또한, 투여량 및 스케쥴은 본 발명의 병용 치료 이외에 1 이상의 추가적인 화학요법제를 사용하는 경우에 다를 수 있다. 스케쥴은 임의의 특정 환자를 치료하는 전문가가 결정할 수 있다.
방사선요법은 임상적 방사선요법에서 공지된 실무에 따라 실시할 수 있다. 전리 방사선의 투여량은 임상적 방사선요법에서 사용하는 데 알려진 양이 된다. 적용되는 방사선요법으로는, 예를 들어, γ-선, X-선의 사용, 및/또는 방사성 동위 원소 방사선의 직접 전달을 포함하게 된다. 또한, 마이크로파 및 UV-방사선과 같은 DNA 손상 인자의 또다른 형태가 본 발명에 포함된다. 예를 들어, X-선은 5∼6 주 동안 1 주일당 5일 1.8∼2.0 Gy의 1일 투여량으로 투여할 수 있다. 일반적으로, 총 분할 투여량은 45∼60 Gy 범위에 있게 된다. 다량의 단일 투여량, 예를 들어, 5∼10 Gy를 방사선요법의 과정 일부로서 적용할 수 있다. 단일 투여량은 수술 시에 적용할 수 있다. 과분할 방사선요법을 적용할 수 있으며, 이로써 소량 투여량의 X-선을 일정 시간에 걸쳐 규칙적으로, 예를 들어 수 일에 걸쳐 시간당 0.1 Gy으로 적용한다. 방사성 동위 원소에 대한 투여량 범위는 광범위하게 다르며, 동위 원소의 반감기, 발산되는 방사선의 강도 및 유형, 및 세포에 의한 흡수에 따라 다르다.
특정 병태의 치료적 또는 예방적 처치에서 필요한 각 요법의 투여 크기는 치료할 대상, 투여 경로, 및 치료할 질병의 중증도에 따라서 실질적으로 다르게 된다. 따라서, 최적의 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 전문가가 결정할 수 있다. 예를 들어, 병용 치료 성분의 전술한 투여량을 감소시켜 독성을 감소시키는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 발명은 AZD2171을 갖거나 AZD2171의 염을 갖는 페메트렉시드의 조합에 관한 것이다.
약학 조성물에 사용하기 위한 AZD2171의 염으로는 약학적으로 허용가능한 염이 있을 수 있지만, 다른 염이 AZD2171 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 산 부가 염을 들 수 있다. 상기 산 부가 염으로는, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 음이온을 제공할 수 있는 무기 산 또는 유기 산, 예컨대, 수소 할로겐화물, 또는 황산 또는 인산, 또는 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산을 갖는 염을 들 수 있다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 무기 염기 또는 유기 염기로 형성할 수 있다. 이러한 무기 염기 또는 유기 염기를 갖는 염으로는, 예를 들어 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염을 들 수 있다. 바람직한 염으로는 국제 특허 출원 공개 WO 05/061488에 기술된 AZD2171 말레산염이 있다.
AZD2171은 WO 00/47212에 기술된 방법, 특히 WO 00/47212의 실시예 240에 기술된 방법에 따라 합성할 수 있다.
AZD2171 말레산 염은 WO 05/061488에 기술된 방법에 따라 합성할 수 있다.
페메트렉시드는 시판되고 있다.
하기 시험을 실시하여 페메트렉시드를 병용한 AZD2171의 활성을 확인할 수 있다.
MX -1 인간 유방 암 이종이식 모델
종양 이식 절차는 5 주 이상의 나이를 갖는 마우스에 대하여 실시하였다. 인간 종양 이종이식편을 암컷 무흉선(nu / nu 유전자형, 스위스) 마우스에서 성장시켰다. MX-1 종양 단편을 무흉선 마우스에 이식하고, 0.7∼1 cm3로 성장시켜 공여체 종양 조직을 제공하였다. 상기 공여체 종양은 수술로 절제하고, 보다 작은 종양 단편(20∼30 mg)을 실험 무흉선 마우스의 우측 옆구리에 피하(s.c.) 이식하였다. 평균 종양 부피가 0.1∼0.3 cm3에 도달할 때, 무작위 분류하였다. 동물을 페메트렉시드(75 mg/kg, 1일 1회 복강내(i.p.) 투여: 1∼5 일 및 8∼12 일)로 치료하거나, AZD2171(1.5 mg/kg 또는 3 mg/kg) 또는 약물 비히클로 치료하며, 이는 연구 기간 동안 1일 1회 경구(p.o.) 투여하였다(1 일에 개시). 추가 동물군에 단일 제제 치료에서 적용한 바와 동일한 투여량 및 스케쥴을 적용하여 페메트렉시드 및 AZD2171의 조합을 투여하였다.
종양 부피는 2축 버니어 캘리퍼 측정으로 주 2회 이상 측정하였다. 치료 초기부터의 성장 억제를 대조군과 치료군 사이의 종양 부피 차이를 비교하여 평가하였다. 병용 치료의 효과를 동물에 단일 제제 요법만을 투여하는 군의 종양 성장과 AZD2171에 추가하여 페메트렉시드를 투여한 동물군의 종양 성장을 비교하여 평가하였다.
동일한 실험을 적용하여 전리 방사선과 함께 AZD2171 및 페메트렉시드의 조합을 검토할 수 있다.
실시예 1
암컷 무흉선 마우스(스위스 nu / nu 유전형, 나이 ≥ 6 주)에서 실험을 실시하였다. 종양 세포 이식편으로부터의 MX-1 인간 종양 이종이식편을 마우스에 정착시켰다. 공여체 종양을 수술로 절제하고, 이의 부피가 0.7∼1 cm3에 도달할 때, 단편들로 나누고, 추가 사용 시까지 냉동시켰다. 실험 초기에, 단편(대략 30 mg)을 해동시키고, 실험 동물에 (등 옆구리로 피하) 이식하였다. 종양 부피를 2축 버니어 캘리퍼 측정으로 주 2회 이상 측정하였다. 마우스를 종양 부피가 0.1∼0.2 cm3에 도달할 때 치료군으로 무작위 분류하였다. 종양 이식 14 일 후에 무작위 분류한 후, 마우스를 연구 종결시까지 1일 1회 경구(p.o.) 투여하여 약물 비히클(대조군) 또는 AZD2171(1.5 mg/kg/일)로 치료하거나, 페메트렉시드(75 mg/kg, 14∼18일 및 21∼25일에 1일 1회 복강내 투여)로 치료하였다. 추가 동물군에 단일 제제 치료에서 적용한 바와 동일한 투여량 및 스케쥴을 적용하여 AZD2171 및 페메트렉시드의 조합을 투여하였다.
치료 초기부터의 종양 성장 억제를 대조군과 치료군 사이의 종양 부피 차이를 비교하여 평가하였다. 병용 치료의 효과를 동물에 단일 제제 요법만을 투여하는 군의 종양 성장과 AZD2171에 추가하여 페메트렉시드를 투여한 동물군의 종양 성장 상의 임의의 효과를 비교하여 평가하였다.
상기 데이타를 도 1에 그래프로 도시하였다.
AZD2171(1.5 mg/kg/일) + 페메트렉시드(14∼18 일 및 21∼25 일에 75 mg/kg/일) 대 AZD2171(1.5 mg/kg/일): p = 0.04(2측 t-검정).
AZD2171(1.5 mg/kg/일) + 페메트렉시드(14∼18 일 및 21∼25 일에 75 mg/kg/일) 대 페메트렉시드(14∼18 일 및 21∼25 일에 75 mg/kg/일): p = 0.03(2측 t-검정).
종양의 성장은 동일한 투여량의 단일 제제보다 2개의 제제, AZD2171(1.5 mg/kg/일) 및 페메트렉시드(14∼18 일 및 21∼25 일에 75 mg/kg/일)의 조합에 의해 더욱 상당히 억제되었다.
동일한 실험을 적용하여 전리 방사선과 함께 AZD2171 및 페메트렉시드의 조합을 검토할 수 있다.

Claims (12)

  1. 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도.
  2. 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도.
  3. 인간과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도.
  4. 전리 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도.
  5. 전리 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도.
  6. 전리 방사선으로 치료받고 있는 인간과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드의 용도.
  7. 제3항 또는 제6항에 있어서, 종양은 악성 흉막 중피종, 폐의 비소세포 종양, 또는 폐의 소세포 종양인 것인 용도.
  8. 제2항 또는 제5항에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 악성 흉막 중피종 또는 소세포 폐암(SCLC)인 것인 용도.
  9. AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드를 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  10. AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페메트렉시드를 포함하는 키트.
  11. 인간과 같은 온혈 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성하는 방법.
  12. 인간과 같은 온혈 동물에게 유효량의 AZD2171 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 유효량의 페메트렉시드의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성하는 방법.
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