ES2313033T3 - Terapia de combinacion de cancer que comprende azd2171 y zd1839. - Google Patents
Terapia de combinacion de cancer que comprende azd2171 y zd1839. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ZD1839 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Description
Terapia de combinación de cáncer que comprende
AZD2171 y ZD1839.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende AZD2171 y ZD1839; a un kit
que comprende AZD2171 y ZD1839; y al uso de AZD2171 y ZD1839 en la
fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un
efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en
un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo
tratado opcionalmente con radiación ionizante.
La angiogénesis normal juega un importante papel
en diversos procesos, que incluyen el desarrollo embrionario, la
curación de heridas y varios componentes de la función reproductiva
femenina. La angiogénesis indeseable o patológica ha sido asociada a
estados de enfermedad que incluyen la retinopatía diabética, la
soriasis, el cáncer, la artritis reumatoide, el ateroma, el sarcoma
de Kaposi y el hemangioma (Fan et al, 1995, Trends
Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1.995, Nature
Medicine1: 27-31). Se cree que la alteración de la
permeabilidad vascular juega un papel tanto en procesos fisiológicos
normales como patológicos (Cullinan-Bove et
al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger
et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12:
303-324). Se han identificado varios polipéptidos
con actividad promotora del crecimiento celular endotelial in
vitro, que incluyen factores de crecimiento de fibroblastos
ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y factor A de crecimiento endotelial
vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus
receptores, la actividad de factor de crecimiento del VEGF, en
contraste con la de los FGFs, es relativamente específica hacia las
células endoteliales. Pruebas recientes indican que el VEGF es un
importante estimulador tanto de la angiogénesis normal como
patológica (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133:
848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer
Research and Treatment, 36:139-155) y de la
permeabilidad vascular (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem.
264: 20017-20024). El antagonismo de la acción del
VEGF por secuestro del VEGF con anticuerpo puede dar como resultado
la inhibición del crecimiento tumoral (Kim et al, 1993,
Nature 362: 841-844).
Las tirosina cinasas receptoras (RTK, por sus
siglas en inglés) son importantes en la transmisión de señales
bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas
moléculas transmembranarias consisten de manera característica en un
dominio de fijación al ligando extracelular conectado mediante un
segmento en la membrana plasmática a un dominio de tirosina cinasa
intracelular. La fijación del ligando al receptor da como resultado
la estimulación de la actividad de la tirosina cinasa asociada al
receptor, que conduce a la fosforilación de los restos de tirosina
tanto en el receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos
cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de
señales que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la
fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias distintas
de RTK, definidas por la homología de secuencias de aminoácidos. Una
de estas subfamilias está actualmente comprendida por el receptor
de tirosina cinasa de tipo fms, Flt-1, el receptor
que contiene el dominio de inserción de cinasa,
KDR-1 (también referido como Flk-1)
y otro receptor de tirosina cinasa de tipo fms,
Flt-4. Se ha demostrado que dos de estas RTK
relacionadas, Flt-1 y KDR, se unen a VEGF con gran
afinidad (De Vries et al., 1992, Science 255:
989-991; Terman et al., 1.992, Biochem.
Biophys. Res. Comm. 1.992, 187: 1579-1586). La
fijación de VEGF a estos receptores expresados en células
heterólogas se ha asociado a cambios en el estado de fosforilación
de la tirosina de las proteínas celulares y de los flujos de
calcio.
El VEGF es un estímulo clave para la
vasculogénesis y la angiogénesis. Esta citocina induce un fenotipo
de crecimiento vascular rápido induciendo la proliferación de
células endoteliales, la expresión y migración de proteasa, y la
posterior organización de las células para formar un tubo capilar
(Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder,
J., y Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246:
1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E.,
Reiner, A., Hasty, K.A., y Charles, S.T., Microvasc. Res., 55:
29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita,
S.J., Orci, L. y Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49:
138-162, 1996.). Además, el VEGF induce una
significativa permeabilidad vascular (Dvorak, H.F., Detmar, M.,
Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., y Senger, D.R., (Int.
Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates,
D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. y Williams, B. J. Physiol. (Lond.),
533: 263-272, 2001), promoviendo la formación de
una red vascular inmadura, hiperpermeable, que es característica de
la angiogénesis patológica.
Se ha demostrado que la activación del KDR solo
es suficiente para promover todas las respuestas fenotípicas
principales al VEGF, incluyendo proliferación, migración y
supervivencia de células endoteliales, y la inducción de
permeabilidad vascular (Meyer, M., Clauss, M.,
Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin,
H.G., Ziche, M., Lanz, C., Büttner, M., Rziha, H-J.,
y Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H.,
Sanyal, S. y Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276:
32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B.,
LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. y Ferrara,
N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).
Se describen derivados de quinazolina que son
inhibidores de tirosina cinasa receptora de VEGF en la Publicación
de la Solicitud de Patente Internacional Nº WO 00/47212. En la
solicitud de patente internacional WO 00/47212 se describen
compuestos que poseen actividad contra la tirosina cinasa receptora
de VEGF (RTK de VEGF). Se describen derivados de quinazolina
alternativos que son inhibidores de la tirosina cinasa receptora de
VEGF en la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Nº
WO 03/64413.
\newpage
El AZD2171 es la
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina:
\vskip1.000000\baselineskip
El AZD2171 es el Ejemplo 240 de la solicitud de
patente internacional WO 00/47212. El AZD2171 es un inhibidor muy
potente del KDR y también tiene alguna actividad contra
Flt-1. El valor IC_{50} para la inhibición por
parte del AZD2171 de la actividad de la tirosina cinasa KDR y
Flt-1, en ensayos enzimáticos recombinantes in
vitro, es < 2 nM y 5 nM respectivamente. Se ha demostrado que
el AZD2171 provoca una actividad antitumoral de amplio espectro en
un intervalo de modelos siguiendo una administración por vía oral
una vez al día.
En la solicitud de patente internacional WO
00/47212 se afirma que los compuestos de la invención:
"se pueden aplicar como una terapia única o
pueden implicar, además de un compuesto de la invención, una o más
sustancias y/o tratamientos adicionales. Dicho tratamiento conjunto
puede conseguirse a modo de administración simultánea, secuencial o
independiente de los componentes individuales del
tratamiento".
La solicitud de patente internacional WO
00/47212 pasa después a describir ejemplos de dicho tratamiento
conjunto, que incluyen cirugía, radioterapia y diversos tipos de
agentes quimioterapéuticos que incluyen inhibidores de la función
del factor de crecimiento.
En ninguna parte de la solicitud de patente
internacional WO 00/47212 se sugiere la combinación de un compuesto
de la invención y un inhibidor de la tirosina cinasa receptora del
factor de crecimiento epidérmico para el tratamiento de ninguna
condición patológica, incluyendo el cáncer.
En ninguna parte de la solicitud de patente
internacional WO 00/47212 está la combinación específica de AZD2171
y ZD1839 sugerida.
En ninguna parte de la solicitud de patente
internacional WO 00/47212 se afirma que el uso de cualquier
compuesto de la invención con otros tratamientos producirá
sorprendentemente efectos beneficiosos.
Se describe una combinación alternativa de un
AZD2171 con un agente antihipertensivo en la Publicación de la
Solicitud de Patente Internacional Nº WO 01/74360.
Inesperada y sorprendentemente, los autores de
la presente invención han encontrado ahora que el compuesto
particular AZD2171 usado en combinación con una selección particular
entre la amplia descripción de terapias en combinación enumeradas en
la solicitud de patente internacional WO 00/47212, a saber, con
ZD1839, produce efectos significativamente mejores que uno
cualquiera de AZD2171 y ZD1839 usados solos. En particular, el
AZD2171 usado en combinación con ZD1839 produce efectos
significativamente mejores sobre tumores sólidos que uno cualquiera
de AZD2171 y ZD1839 usados solos.
El ZD1839 es la
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina:
El ZD1839 es también conocido como Iressa^{TM}
(marca registrada de AstraZeneca UK Limited) y es un inhibidor de la
tirosina cinasa (TKI) receptora del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR). El ZD1839 se describe en la Publicación de la Solicitud de
Patente Internacional Nº WO 96/33980.
En los últimos años se ha descubierto que
ciertas enzimas tirosina cinasas de factores de crecimiento son
importantes en la transmisión de señales bioquímicas que inician la
replicación celular. Son proteínas grandes que abarcan la membrana
celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores de
crecimiento, por ejemplo el receptor del factor de crecimiento
epidérmico (EGFR) que se une al factor de crecimiento epidérmico
(EGF), y una porción intracelular que funciona como una cinasa para
fosforilar aminoácidos de tirosina en proteínas y por tanto influir
en la proliferación celular.
El EGFR es un miembro de la familia erbB de
tirosina cinasas receptoras, que incluye EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4,
y se sabe que estas tirosina cinasas receptoras están implicadas
frecuentemente en la dirección de la proliferación y supervivencia
de células tumorales (revisado en Olayioye et al., EMBO J.,
2000, 19, 3159). Un mecanismo por el que esto puede ser llevado a
cabo es mediante la sobreexpresión del receptor a nivel de la
proteína, generalmente como resultado de amplificación de genes.
Esto se ha observado en muchos cánceres humanos comunes (revisado en
Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25), tales como
cáncer de mama (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58,
458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon
et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast
Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73 y revisado en Salomon et
al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), cánceres de
pulmón de células no pequeñas (NSCLCs) incluyendo adenocarcinomas
(Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et
al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer
Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res.,
2001, 7, 1850) así como otros cánceres de pulmón (Hendler et
al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol.
Rep., 2000, 7, 603), cáncer de vejiga (Neal et al., Lancet,
1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957,
Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254), cáncer esofágico
(Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), cáncer
gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de estómago
(Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et
al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al.,
Cancer Invest., 2001, 19, 554), cáncer de próstata (Visakorpi et
al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000,
32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866),
leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035,
Martin-Subero et al., Cancer Genet
Cytogenet., 2001, 127, 174), cáncer de ovario (Hellstrom et
al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), cáncer de cabeza y cuello
(Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599) y cáncer pancreático
(Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188).
Está muy extendida la creencia de que, como
consecuencia de la regulación disfuncional de uno o más de estos
receptores, muchos tumores se hacen más agresivos clínicamente y
esto se correlaciona con una prognosis peor para el paciente
(Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross
et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al.,
Bioessays, 2000, 22.7, 673). Además de estos hallazgos clínicos, una
abundante información preclínica sugiere que la familia erbB de
tirosina cinasas receptoras está implicada en la transformación
celular. Esto incluye las observaciones de que muchas líneas
celulares tumorales sobreexpresan uno o más de los receptores erbB,
y que el EGFR o erbB2, cuando se transfectan en células no
tumorales, tienen la capacidad de transformar estas células. Además
de esto, varios estudios preclínicos han demostrado que se pueden
inducir efectos antiproliferativos eliminando una o más actividades
de la erbB mediante inhibidores de molécula pequeña, negativos
dominantes o anticuerpos inhibitorios (revisado en Mendelsohn et
al., Oncogene, 2000, 19, 6550). Así, se ha reconocido que los
inhibidores de estas tirosina cinasas receptoras deben ser valiosos
como inhibidores selectivos de la proliferación de células
cancerosas en los mamíferos (Yaish et al. Science, 1988, 242,
933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997,
133, F217-F248; Al-Obeidi et
al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn
et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565).
Además de estos datos preclínicos, el uso de anticuerpos
inhibitorios contra EGFR y erbB2 (c-225 y
trastuzumab respectivamente) han demostrado ser beneficioso en la
clínica para el tratamiento de tumores sólidos seleccionados
(revisado en Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19,
6550-6565).
Se cree que miembros de la familia de tirosina
cinasas receptoras de tipo erbB pueden estar implicados en varios
trastornos proliferativos no malignos, ya que se ha detectado en la
psoriasis una amplificación y/o actividad de tirosina cinasas
receptoras erbB (Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des.,
2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811),
hiperplasia prostática benigna (BPH) (Kumar et al., Int.
Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), aterosclerosis y restenosis
(Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549). Se espera,
por lo tanto, que los inhibidores de las tirosina cinasas receptoras
de tipo erbB serán útiles en el tratamiento de estos y otros
trastornos no malignos que implican una proliferación celular
excesiva.
Se sabe, de la Publicación de la Solicitud de
Patente Internacional Nº WO 96/33980, que el ZD1839 posee
actividad inhibitoria de RTK de EGF (J R Woodburn et al. en
Proc. Amer. Assoc. Canc. Res., 1997, 38, 633 y Pharmacol. Ther.,
1999, 82, 241-250) y es un inhibidor de la
proliferación de tejido canceroso.
En la solicitud de patente internacional WO
96/33980 se afirma que los compuestos de la invención, que incluyen
ZD1839, se pueden dar conjuntamente con otras terapias para el
cáncer. En la misma se afirma "El tratamiento antiproliferativo
definido anteriormente en la presente memoria se puede aplicar como
una terapia única o puede implicar, además del derivado de
quinazolina de la invención, una o más sustancias antitumorales
adicionales, por ejemplo sustancias antitumorales citotóxicas o
citostáticas, por ejemplo las seleccionadas entre, por ejemplo,
inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina, vindesina y
vinorelbina; inhibidores del desensamblaje de la tubulina, tales
como taxol; agentes de alquilación, por ejemplo
cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida;
antimetabolitos, por ejemplo 5-fluorouracilo,
tegafur, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea, o, por
ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la
solicitud de patente europea Nº 239362 tal como ácido
N-{5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil}-L-glutámico;
antibióticos intercalantes, por ejemplo adriamicina, mitomicina y
bleomicina; enzimas, por ejemplo asparaginasa; inhibidores de la
topoisomerasa, por ejemplo etopósido y camptotecina; modificadores
de la respuesta biológica, por ejemplo interferón;
anti-hormonas, por ejemplo antiestrógenos tales como
tamoxifeno, por ejemplo antiandrógenos tales como
4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)-propionanilida
o, por ejemplo, antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH tales como
goserelina, leuprorelina o buserelina, e inhibidores de la síntesis
de hormonas, por ejemplo inhibodres de la aromatasa tales como los
descritos en la solicitud de patente europea Nº 0296749, por ejemplo
2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-fenilen]bis(2-metilpropionitrilo),
y, por ejemplo, inhibidores de la
5\alpha-reductasa tales como
17\beta-(N-terc-butilcarbamoil)-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona".
En ninguna parte de la solicitud de patente
internacional WO 96/33980 se sugiere ninguna combinación de un
inhibidor de RTK de EGF con un inhibidor de RTK de VEGF para el
tratamiento de ningún estado de enfermedad, incluyendo el
cáncer.
La Publicación de la Solicitud de Patente
Internacional Nº WO 02/41882 describe, de manera general,
combinaciones de agentes que disminuyen la actividad del VEGF y
agentes que disminuyen la actividad del EGF. Se ha llevado a cabo un
estudio que examina la co-administración de
anticuerpos para KDR y EGFR (Shaheen, R.M., et al., Brit. J.
Cancer, 2001, 85, 584-589).
Inesperada y sorprendentemente, los autores de
la presente invención han encontrado ahora que el compuesto
particular AZD2171, usado en combinación con el compuesto particular
ZD1839, produce efectos antitumorales significativamente mejores que
cada uno de AZD2171 y ZD1839 usados solos.
Los efectos anticancerosos de un método de
tratamiento de la presente invención incluyen, pero no se limitan a,
los efectos antitumorales, la tasa de respuesta, el tiempo para la
progresión de la enfermedad y la tasa de supervivencia. Los efectos
antitumorales de un método de tratamiento de la presente invención
incluyen, pero no se limitan a, inhibición del crecimiento tumoral,
retardo en el crecimiento tumoral, regresión del tumor, encogimiento
del tumor, aumento del tiempo para el recrecimiento del tumor tras
el cese del tratamiento, ralentización de la progresión de la
enfermedad. Se espera que cuando un método de tratamiento de la
presente invención se administre a un animal de sangre caliente tal
como un ser humano, necesitado de un tratamiento para el cáncer, con
o sin un tumor sólido, dicho método de tratamiento producirá un
efecto, medido, por ejemplo, por uno o más de: la extensión del
efecto antitumoral, la tasa de respuesta, el tiempo para la
progresión de la enfermedad y la tasa de supervivencia. Los efectos
anticancerosos incluyen el tratamiento profiláctico, así como el
tratamiento de una enfermedad existente.
Según un aspecto de la invención, se proporciona
una composición farmacéutica que comprende AZD2171 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y ZD1839 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un producto en combinación que comprende
AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y ZD1839 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en un
método de tratamiento de un cuerpo humano o animal por terapia.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un kit que comprende AZD2171 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y ZD1839 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Según otro aspecto de la presente invención se
proporciona un kit que comprende:
- a)
- AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una primera forma de dosificación unitaria;
- b)
- ZD1839 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- medio de envase para contener dicha primera y segunda formas de dosificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un aspecto adicional de la presente
invención se proporciona un kit que comprende:
- a)
- AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;
- b)
- ZD1839 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- medio de envase para contener dicha primera y segunda formas de dosificación.
\newpage
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona el uso de AZD2171 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y ZD1839 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un
medicamento para el uso en la producción de un efecto
antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un
animal de sangre caliente tal como un ser humano.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona el uso de AZD2171 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y ZD1839 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un
medicamento para el uso en la producción de un efecto anticanceroso
en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona el uso de AZD2171 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y ZD1839 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un
medicamento para el uso en la producción de un efecto antitumoral en
un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un tratamiento terapéutico en combinación
que comprende la administración de una cantidad eficaz de AZD2171 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto
con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la
administración simultánea, secuencial o independiente de una
cantidad eficaz de ZD1839 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo; en donde el ZD1839 se puede administrar opcionalmente junto
con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a una
animal de sangre caliente tal como un ser humano necesitado de tal
tratamiento terapéutico.
Tal tratamiento terapéutico incluye un efecto
antiangiogénico y/o de permeabilidad vascular, un efecto
anticanceroso y un efecto antitumoral.
Un tratamiento en combinación de la presente
invención como el definido en la presente memoria se puede lograr
por medio de la administración simultánea, secuencial o
independiente de los componentes individuales de dicho tratamiento.
Un tratamiento en combinación como el definido en la presente
memoria se puede aplicar como una terapia única o puede implicar
cirugía o radioterapia o un agente quimioterapéutico adicional, en
adición a un tratamiento en combinación de la invención.
La cirugía puede comprender la etapa de
resección parcial o completa del tumor, antes, durante o después de
la administración del tratamiento en combinación con AZD2171
descrito en la presente memoria.
Otros agentes quimioterapéuticos para el uso
opcional con un tratamiento en combinación de la presente invención
incluyen los descritos en la solicitud de patente internacional WO
00/47212, que se incorpora en la presente memoria por referencia.
Tal quimioterapia puede cubrir cinco categorías principales de
agente terapéutico:
- (i)
- otros agentes antiangiogénicos, que incluyen agentes con objetivo vascular;
- (ii)
- agentes citostáticos;
- (iii)
- modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo interferón);
- (iv)
- anticuerpos (por ejemplo edrecolomab); y
- (v)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como los usados en oncología médica; y otras categorías de agente son:
- (vi)
- terapias antisentido;
- (vii)
- métodos de terapia génica; y
- (ix)
- métodos de inmunoterapia.
\vskip1.000000\baselineskip
La administración de una combinación triple de
AZD2171, ZD1839 y radiación ionizante puede producir efectos, tales
como efectos antitumorales, mayores que los conseguidos con
cualquiera de AZD2171, ZD1839 y radiación ionizante usados solos,
mayores que los conseguidos con la combinación de AZD2171 y ZD1839,
mayores que los conseguidos con la combinación de AZD2171 y
radiación ionizante y mayores que los conseguidos con la combinación
de ZD1839 y radiación ionizante.
Según la presente invención, se proporciona un
método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor
de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal
como un ser humano, que comprende administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de
ZD1839 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y antes,
después o simultáneamente con una cantidad eficaz de radiación
ionizante.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer
en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que
comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de AZD2171
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de ZD1839 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de radiación ionizante.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer
que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como
un ser humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad
eficaz de AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de ZD1839 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de radiación ionizante.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un método para la producción de un efecto
antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un
animal de sangre caliente tal como un ser humano, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de AZD2171 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de ZD1839 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de radiación ionizante, en
donde el AZD2171 y el ZD1839 se pueden administrar opcionalmente
cada uno junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer
en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que
comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de AZD2171
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de ZD1839 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de radiación ionizante, en
donde el AZD2171 y el ZD1839 se pueden administrar opcionalmente
cada uno junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer
que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como
un ser humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad
eficaz de AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de ZD1839 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de radiación ionizante, en
donde el AZD2171 y el ZD1839 se pueden administrar opcionalmente
cada uno junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona el uso de AZD2171 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y ZD1839 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un
medicamento para el uso en la producción de un efecto
antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un
animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo
tratado con radiación ionizante.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona el uso de AZD2171 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y ZD1839 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un
medicamento para el uso en la producción de un efecto anticanceroso
en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está
siendo tratado con radiación ionizante.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona el uso de AZD2171 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y ZD1839 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un
medicamento para el uso en la producción de un efecto antitumoral en
un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo
tratado con radiación ionizante.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un tratamiento terapéutico en combinación
que comprende la administración de una cantidad eficaz de AZD2171 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto
con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la
administración de una cantidad eficaz de ZD1839 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable y la
administración de una cantidad eficaz de radiación ionizante, a un
animal de sangre caliente tal como un ser humano necesitado de tal
tratamiento terapéutico, en donde el AZD2171, el ZD1839 y la
radiación ionizante se pueden administrar simultáneamente,
secuencialmente o independientemente y en cualquier orden.
Un animal de sangre caliente tal como un ser
humano que está siendo tratado con radiación ionizante significa un
animal de sangre caliente tal como un ser humano que es tratado con
radiación ionizante antes, después o al mismo tiempo que la
administración de un medicamento o tratamiento en combinación que
comprende AZD2171 y ZD1839. Por ejemplo, dicha radiación ionizante
se puede dar a dicho animal de sangre caliente tal como un ser
humano dentro del periodo de una semana antes a una semana después
de la administración de un medicamento o tratamiento en combinación
que comprende AZD2171 y ZD1839. Esto significa que el AZD2171, el
ZD1839 y la radiación ionizante se pueden administrar
independientemente o secuencialmente en cualquier orden, o se pueden
administrar simultáneamente. El animal de sangre caliente puede
experimentar el efecto de cada uno de AZD2171, ZD1839 y radiación
simultáneamente.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Según un aspecto de la presente invención, la
radiación ionizante se administra antes de uno de AZD2171 y ZD1839 o
después de uno de AZD2171 y ZD1839.
Según un aspecto de la presente invención, la
radiación ionizante se administra antes de ambos AZD2171 y ZD1839 o
después de ambos AZD2171 y ZD1839.
Según un aspecto de la presente invención, el
AZD2171 se administra a un animal de sangre caliente después de que
el animal ha sido tratado con radiación ionizante.
En otro aspecto de la presente invención, el
AZD2171 y el ZD1839 se dosifican diariamente de manera continua
durante un periodo de tiempo más largo, tiempo durante el cual la
radiación ionizante se administra periódicamente, esto es, durante
algunos días, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 días por vez.
Según otro aspecto de la presente invención, se
espera que el efecto de un método de tratamiento de la presente
invención sea al menos equivalente a la adición de los efectos de
cada uno de los componentes de dicho tratamiento usados solos, esto
es, de cada uno de AZD2171 y ZD1839 o de cada uno de AZD2171, ZD1839
y radiación ionizante usados solos.
Según otro aspecto de la presente invención, se
espera que el efecto de un método de tratamiento de la presente
invención sea mayor que la adición de los efectos de cada uno de los
componentes de dicho tratamiento usados solos, esto es, de cada uno
de AZD2171 y ZD1839 o de cada uno de AZD2171, ZD1839 y radiación
ionizante, usados solos.
Según otro aspecto de la presente invención, se
espera que el efecto de un método de tratamiento de la presente
invención sea un efecto sinérgico.
Se debe apreciar también que, según la presente
invención, un tratamiento en combinación se define como que
proporciona un efecto sinérgico si el efecto es terapéuticamente
superior, medido, por ejemplo, por la extensión de la respuesta, la
tasa de respuesta, el tiempo para la progresión de la enfermedad o
el periodo de supervivencia, al que se puede lograr tras la
dosificación de uno u otro de los componentes del tratamiento en
combinación en su dosis convencional. Por ejemplo, el efecto del
tratamiento en combinación es sinérgico si el efecto es
terapéuticamente superior al efecto que se puede lograr con AZD2171
ó ZD1839 o radiación ionizante solos. Además, el efecto del
tratamiento en combinación es sinérgico si se obtiene un efecto
beneficioso en un grupo de pacientes que no responde (o responde
escasamente) a AZD2171 o ZD1839 o radiación ionizante solos. Además,
el efecto del tratamiento en combinación se define como que
proporciona un efecto sinérgico si uno de los componentes se
dosifica a su dosis convencional y el (los) otro(s)
componente(s) se dosifica(n) a una dosis reducida y el
efecto terapéutico, medido, por ejemplo, por la extensión de la
respuesta, la tasa de respuesta, el tiempo para la progresión de la
enfermedad o el periodo de supervivencia, es equivalente al que se
puede lograr tras la dosificación de cantidades convencionales de
los componentes del tratamiento en combinación. En particular, se
juzga que está presente sinergia si la dosis convencional de AZD2171
o ZD1839 o radiación ionizante se puede reducir sin detrimento para
uno o más entre la extensión de la respuesta, la tasa de respuesta,
el tiempo para la progresión de la enfermedad o los datos de
supervivencia, en particular sin detrimento para la duración de la
respuesta, pero con menos efectos secundarios y/o menos
problemáticos que los que se producen cuando se usan dosis
convencionales de cada componente.
Como se afirmó anteriormente, los tratamientos
en combinación de la presente invención, definidos en la presente
memoria, son de interés por sus efectos antiangiogénicos y/o
reductores de la permeabilidad vascular. Se espera que los
tratamientos en combinación de la invención sean útiles en la
profilaxis y tratamiento de una amplia gama de estados de enfermedad
donde se produce una angiogénesis inapropiada, incluyendo cáncer
(incluyendo leucemia, mieloma múltiple y linfoma), diabetes,
psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma,
linfoedema, nefropatías aguda y crónica, ateroma, restenosis
arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, linfoedema,
endometriosis, hemorragia uterina disfuncional y enfermedades
oculares con proliferación de vasos retinianos, incluyendo
degeneración macular. En particular se espera que tales tratamientos
en combinación de la invención ralenticen de forma ventajosa el
crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes, por ejemplo,
del colon, mama, próstata, pulmones y piel. Más especialmente, se
espera que los tratamientos en combinación de la presente invención
ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores en el cáncer de
pulmón, particularmente cáncer de pulmón de células no pequeñas
(NSCLC). Más particularmente, se espera que tales tratamientos en
combinación de la invención inhiban cualquier forma de cáncer
asociado con VEGF, incluyendo leucemia, mieloma múltiple y linfoma y
también, por ejemplo, inhiban el crecimiento de aquellos tumores
sólidos primarios y recurrentes que están asociados con VEGF,
especialmente aquellos tumores que son significativamente
dependientes de VEGF para su crecimiento y extensión, incluyendo,
por ejemplo, ciertos tumores del colon (incluyendo recto), riñón,
mama, próstata, pulmón, vulva y piel, particularmente NSCLC.
En otro aspecto de la presente invención, se
espera que el AZD2171 y el ZD1839, opcionalmente con radiación
ionizante, inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos
primarios y recurrentes que están asociados con EGF, especialmente
aquellos tumores que son significativamente dependientes de EGF para
su crecimiento y extensión.
En otro aspecto de la presente invención, se
espera que el AZD2171 y el ZD1839, opcionalmente con radiación
ionizante, inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos
primarios y recurrentes que están asociados tanto con VEGF como con
EGF, especialmente aquellos tumores que son significativamente
dependientes de VEGF y EGF para su crecimiento y extensión.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las composiciones descritas en la presente
memoria pueden estar en una forma adecuada para la administración
oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula, para la
administración nasal o la administración por inhalación, por ejemplo
como un polvo o disolución, para inyección parenteral (incluyendo
intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión)
por ejemplo como una disolución, suspensión o emulsión estéril, para
la administración tópica, por ejemplo como una pomada o crema, para
la administración rectal, por ejemplo como un supositorio, o la ruta
de administración puede ser por inyección directa en el tumor o por
administración regional o por administración local. En otras
realizaciones de la presente invención el tratamiento en combinación
de AZD2171 y ZD1839 puede ser administrado por vía endoscópica,
intratraqueal, intralesional, percutánea, intravenosa, subcutánea,
intraperitoneal o intratumoral. Preferiblemente el AZD2171 se
administra por vía oral. Preferiblemente, el ZD1839 se administra
por vía oral. En general las composiciones descritas en la presente
memoria se pueden preparar de una manera convencional usando
excipientes convencionales. Las composiciones de la presente
invención se presentan de forma ventajosa en forma de dosis
unitaria.
El AZD2171 se administrará normalmente a un
animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo
de 1-50 mg por metro cuadrado de área corporal del
animal, por ejemplo aproximadamente 0,03-1,5 mg/kg
en un ser humano. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de,
por ejemplo, 0,01-1,5 mg/kg, preferiblemente
0,03-0,5 mg/kg, y esto normalmente proporciona una
dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria tal como
un comprimido o cápsula contendrá usualmente, por ejemplo,
1-50 mg de ingrediente activo. Preferiblemente, se
emplea una dosis diaria en el intervalo de 0,03-0,5
mg/kg.
Para el ZD1839, se puede usar una formulación en
comprimido convencional para la administración oral a seres humanos,
que contiene 50 mg, 100 mg, 250 mg ó 500 mg de ingrediente
activo. Convenientemente, la dosis oral diaria de ZD1839 está, por
ejemplo, en el intervalo de 25 a 750 mg, preferiblemente en el
intervalo de 50 a 600 mg, más preferiblemente en el intervalo de 100
a 400 mg.
La radioterapia se puede administrar según las
prácticas conocidas en radioterapia clínica. Las dosificaciones de
radiación ionizante serán las conocidas para el uso en radioterapia
clínica. La terapia de radiación usada incluirá por ejemplo el uso
de rayos \gamma, rayos X, y/o la administración dirigida de
radiación desde radioisótopos. Otras formas de factores que dañan el
ADN también están incluidas en la presente invención, tales como
microondas e irradiación UV. Por ejemplo, los rayos X se pueden
dosificar en dosis diarias de 1,8-2,0 Gy, 5 días por
semana durante 5-6 semanas.
Normalmente una dosis fraccionada total estará en el intervalo
45-60 Gy. Se pueden administrar dosis únicas más
grandes, por ejemplo 5-10 Gy, como parte de un curso
de radioterapia. Las dosis únicas se pueden administrar
intraoperativamente. Se puede usar radioterapia hiperfraccionada,
por la cual se administran regularmente dosis pequeñas de rayos X a
lo largo de un periodo de tiempo, por ejemplo 0,1 Gy por hora a lo
largo de varios días. Los intervalos de dosificación para los
radioisótopos varían ampliamente, y dependen de la semivida del
isótopo, la fuerza y tipo de radiación emitida, y de la absorción
por parte de las células.
Como se estableció anteriormente, el tamaño de
la dosis de cada terapia que se requiere para el tratamiento
terapéutico o profiláctico de un estado de enfermedad particular
variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, de la vía de
administración y de la gravedad de la enfermedad que se está
tratando. Por consiguiente, la dosis óptima se puede determinar por
el experto encargado que está tratando a un paciente particular. Por
ejemplo, puede ser necesario o deseable reducir las dosis
mencionadas anteriormente de los componentes de los tratamientos en
combinación, con el fin de reducir la toxicidad.
La presente invención se refiere a combinaciones
de ZD1839 o una sal del mismo con AZD2171 o con una sal de
AZD2171.
Las sales de ZD1839 para uso en composiciones
farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden
ser útiles otras sales en la producción de ZD1839 y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Las sales incluyen, por ejemplo, una
sal de adición de ácido de ZD1839, por ejemplo, una sal de adición
de mono- o di-ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u
orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
fosfórico, trifluoroacético, cítrico, maleico, tartárico, fumárico,
metanosulfónico o 4-toluenosulfónico.
Las sales de AZD2171 para uso en composiciones
farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden
ser útiles otras sales en la producción de AZD2171 y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables
pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de ácido. Tales sales
de adición de ácido incluyen, por ejemplo, sales con ácidos
inorgánicos u orgánicos que proporcionan aniones farmacéuticamente
aceptables tales como con haluros de hidrógeno o con ácido sulfúrico
o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o maleico.
Además, se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con una
base inorgánica u orgánica que proporcione un catión
farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases inorgánicas u
orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de un metal alcalino, tal
como una sal de sodio o potasio, y una sal de un metal
alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio.
El AZD2171 se puede sintetizar según los
procedimientos descritos en la solicitud de patente internacional WO
00/47212, en particular los descritos en el Ejemplo 240 de la
solicitud de patente internacional 00/47212.
\newpage
El ZD1839 se puede sintetizar según cualquiera
de los procedimientos conocidos para preparar ZD1839. Por ejemplo,
el ZD1839 se puede preparar según los procedimientos descritos en la
solicitud de patente internacional WO 96/33980 (véanse los Ejemplos
1, 10 y 24-31).
Se pueden usar los siguientes ensayos para
demostrar la actividad del AZD2171 en combinación con ZD1839.
\vskip1.000000\baselineskip
Se inyectaron por vía subcutánea (s.c.) 5 x
10^{6} células tumorales A431 en 0,1 ml de Medio de Eagle
modificado por Dulbecco libre de suero (DMEM) en el flanco de cada
ratón atímico (genotipo nu/nu). Once días después de
la inoculación, se extrajeron los tumores y se diseccionaron para
generar fragmentos cúbicos del tumor de 0,5-1
mm^{3}, que se implantaron en ratones desprovistos de sistema
inmune adicionales para un experimento de terapia. Se evaluaron los
volúmenes de los tumores por medición con calibre Vernier bilateral
y, tomando como la longitud el diámetro más largo a través del tumor
y la anchura la perpendicular correspondiente, se calcularon usando
la fórmula (longitud x anchura) x la raíz cuadrada de (longitud x
anchura) x (\pi/6). Veintiocho días después de la implantación,
cuando los tumores alcanzaron un volumen medio de 0,9 cm^{3}, se
trataron los ratones con AZD2171 (3 mg/kg/administración), ZD1839
(50 mg/kg/administración), o una combinación de los mismos, por vía
oral (p.o.) diariamente durante 24 días (día 28-52).
El AZD2171, el ZD1839 o la combinación, fueron dosificados a 0,1
ml/10 g de peso corporal, como suspensiones en polisorbato 80 al 1%
(es decir, una disolución al 1% (v/v) de monooleato de sorbitán
polioxietilenado (20) en agua desionizada). La inhibición del
crecimiento del tumor desde el inicio del tratamiento se evaluó en
el día 45 (el punto en el cual los animales de control se retiraron
del experimento debido a la profusión de tumores) por comparación de
las diferencias en el volumen del tumor entre los grupos de control
y los tratados. Además, se determinó el número de regresiones del
tumor después de 24 días de tratamiento (siendo la regresión del
tumor evidente si el volumen del tumor en el día 52 era más pequeño
que el valor de pretratamiento en el día 28).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La combinación de AZD2171 con ZD1839 produjo una
inhibición mayor del crecimiento del tumor que cada uno de AZD2171 y
ZD1839 solos (P<0,005 frente a ambos de AZD2171 o ZD1839 solos en
el día 52; test t de una cola). En contraste al tratamiento con
AZD2171 o ZD1839 solos, la regresión fue inducida en todos los
xenoinjertos de carcinoma vulval A431 tratados con la combinación de
AZD2171 y ZD1839. La magnitud de la regresión del tumor inducida por
la combinación (calculada comparando el volumen del tumor previo al
tratamiento (día 28) con el volumen después de 24 días de
tratamiento (día 52)), alcanzó 55 \pm 3% (media \pm SE) en el
final del experimento.
Los datos se muestran gráficamente en la Figura
1.
El efecto de combinar AZD2171 con ZD1839 también
se examinó en ratones MMTV-neu. Estos ratones
expresan transgénicamente una forma activada del oncogen de rata neu
(ErbB2) bajo el control del promotor del virus del tumor mamario del
ratón (MMTV). Después de la preñez, que induce la activación del
promotor, los ratones MMTV-neu desarrollan
espontáneamente múltiples tumores dentro de cada glándula mamaria.
Los ratones se seleccionaron para la dosificación cuando su tumor
mamario más grande alcanzó un volumen de \geq0,4 cm^{3}.
Después, los ratones se trataron crónicamente (por vía oral, una vez
al día) con AZD2171 (1 ó 3 mg/kg/día), ZD1839 (50 mg/kg/día) o
combinaciones de ambos. A los animales de control se les dio una
dosis del vehículo (polisorbato 80 al 1%). Debido a la variabilidad
en el crecimiento de tumores espontáneos, la dosificación comenzó en
diferentes tiempos en relación a la evaluación del volumen del
tumor, que se determinó dos veces a la semana en todos los animales
usando calibradores. Para simplificar el análisis, los datos dentro
de cada grupo se cotejaron en intervalos de 3 días (p.ej., se
reunieron los volúmenes de tumor de ratones que recibieron 2, 3 ó 4
dosis de compuesto, y se representó gráficamente el volumen medio
frente al día 3). Los datos se representan gráficamente para medidas
agrupadas a lo largo de periodos de 3 días, es decir,
2-4, 5-7, 8-10 etc.
Se realizó un análisis estadístico sobre las medidas entre 20 y 22
días de dosificación. Previamente, a los tumores mensurables que se
volvieron inpalpables se les asignó un valor de 0.
El tratamiento con AZD2171 solo (1 ó 3
mg/kg/día) inhibió el crecimiento de tumores
MMTV-neu establecidos (\geq0,4 cm^{3})
significativamente (P<0,05). El tratamiento con ZD1839 solo no
inhibió el crecimiento del tumor MMTV-neu a una
dosis de 50 mg/kg/día, pero se ha encontrado que provoca un efecto
antitumoral significativo cuando se dosifica a 100 mg/kg/día. Sin
embargo, la combinación de AZD2171 (1 ó 3 mg/kg/día) con 50
mg/kg/día de ZD1839, produjo una inhibición mayor del crecimiento
tumoral que la dosis respectiva de AZD2171 sola (1 ó 3 mg/kg/día) o
ZD1839 (50 mg/kg/día) sola (P\leq0,002, test t de una cola).
Los datos se muestran gráficamente en la Figura
2.
Claims (12)
1. Una composición farmacéutica que comprende
AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ZD1839 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
2. Un kit que comprende AZD2171 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y ZD1839 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Uso de AZD2171 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y ZD1839 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo en la fabricación de un medicamento para el uso en la
producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la
permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un
ser humano.
4. Uso de AZD2171 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y ZD1839 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo en la fabricación de un medicamento para el uso en la
producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la
permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un
ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.
5. Uso de AZD2171 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y ZD1839 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo en la fabricación de un medicamento para el uso en la
producción de un efecto anticanceroso en un animal de sangre
caliente tal como un ser humano.
6. Uso de AZD2171 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y ZD1839 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo en la fabricación de un medicamento para el uso en la
producción de un efecto anticanceroso en un animal de sangre
caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con
radiación ionizante.
7. Uso de AZD2171 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y ZD1839 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo en la fabricación de un medicamento para el uso en la
producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente
tal como un ser humano.
8. Uso de AZD2171 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y ZD1839 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo en la fabricación de un medicamento para el uso en la
producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente
tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación
ionizante.
9. Uso según la reivindicación 7 ó la
reivindicación 8, en el que el efecto antitumoral es en un tumor
sólido primario o recurrente.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que el
tumor sólido primario o recurrente se selecciona entre colon, mama,
próstata, pulmón y piel.
11. Uso según la reivindicación 7 ó la
reivindicación 8, en el que el efecto antitumoral es en cáncer de
pulmón.
12. Uso según la reivindicación 11, en el que el
cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células no pequeñas.
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