CN100415236C - 含azd2171和zd1839的药物组合物和药盒以及azd2171和zd1839的制药应用 - Google Patents

含azd2171和zd1839的药物组合物和药盒以及azd2171和zd1839的制药应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，其中所述温血动物任选地正在进行电离辐射的治疗，特别是治疗癌症，尤其是涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括联合施用AZD2171与ZD1839；包含AZD2171和ZD1839的药物组合物；用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中的包含AZD2171和ZD1839的联合产品；包含AZD2171和ZD1839的药盒；AZD2171和ZD1839在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的应用，其中所述温血动物任选地正在进行电离辐射的治疗。

Description

含AZD2171和ZD1839的药物组合物和药盒以及AZD2171和ZD1839的制药应用
本发明涉及在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，其中所述温血动物任选地正在进行电离辐射的治疗，特别是治疗癌症，尤其是涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括联合施用AZD2171与ZD1839；包含AZD2171和ZD1839的药物组合物；用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中的包含AZD2171和ZD1839的联合产品；包含AZD2171和ZD1839的药盒；AZD2171和ZD1839在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的应用，其中所述温血动物任选地正在进行电离辐射的治疗。
正常的血管生成在包括胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能的若干成分在内的多个过程中起重要作用。不良或病理性的血管生成与包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、卡波西肉瘤和血管瘤在内的疾病状态有关(Fan等人，1995，TrendsPharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine 1：27-31)。血管通透性的改变被认为在正常和病理性生理过程中均具有作用(Cullinan-Bove等人，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger等人，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12：303-324)。业已鉴定了几种具有体外内皮细胞生长促进活性的多肽，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF&bFGF)和血管内皮生长因子-A(VEGF)。与FGF的生长因子活性相比，由于受体的表达有限，VEGF的生长因子活性相对地对内皮细胞具有特异性。最近，有证据表明VEGF是正常和病理性两种血管生成(Jakeman等人，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch等人，1995，Breast Cancer Research andTreatment，36：139-155)和血管通透性(Connolly等人，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)的重要刺激物。通过利用抗体隔离VEGF对VEGF作用的拮抗作用可使肿瘤生长受到抑制(Kim等人，1993，Nature362：841-844)。
受体酪氨酸激酶(RTK)在使生化信号传输通过细胞的质膜方面具有重要作用。这些跨膜分子特有地包括通过质膜中的一个区段与胞内酪氨酸激酶结构域相连的胞外配体-结合结构域。配体与所述受体的结合刺激了与该受体有关的酪氨酸激酶活性，导致该受体及其它胞内分子上的酪氨酸残基被磷酸化。在酪氨酸磷酸化方面的这些变化启动了一个可导致多种细胞反应的信号级联。迄今，业已根据氨基酸序列同源性定义鉴定了至少19个独特的RTK亚家族。其中一个亚家族目前包括类fms酪氨酸激酶受体Flt-1、含有激酶插入结构域的受体KDR(也被称为Flk-1)和另一种类fms酪氨酸激酶受体Flt-4。在这些相关的RTK中，有2种RTK，即Flt-1和KDR已被证实可与VEGF以高亲和力结合(De Vries等人，1992，Science 255：989-991；Terman等人，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF与在异源细胞中表达的这些受体的结合与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状态的变化以及钙通量的变化有关。
VEGF是血管发生和血管生成的关键刺激物。该细胞因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移，以及随后细胞形成毛细管的组织化，诱导了血管萌发表型(Keck，P.J.，Hauser，S.D.，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，Feder，J.，和Connolly，D.T.，Science(WashingtonDC)，246：1309-1312，1989；Lamoreaux，W.J.，Fitzgerald，M.E.，Reiner，A.，Hasty，K.A.，和Charles，S.T.，Microvasc.Res.，55：29-42，1998；Pepper，M.S.，Montesano，R.，Mandroita，S.J.，Orci，L.和Vassalli，J.D.，Enzyme Protein，49：138-162，1996)。此外，VEGF可诱导显著的血管通透性(Dvorak，H.F.，Detmar，M.，Claffey，K.P.，Nagy，J.A.，van de Water，L.，和Senger，D.R.，(Int.Arch.AllergyImmunol.，107：233-235，1995；Bates，D.O.，Heald，R.I.，Curry，F.E.和Williams，B.J.Physiol.(Lond.)，533：263-272，2001)，促进了病理性血管生成的特征，即形成了具有高的可通透性且不完全的血管网。
业已证实，单独活化KDR足以促进所有针对VEGF的主要表型反应，包括内皮细胞增殖、迁移和存活，以及血管通透性的诱导(Meyer，M.，Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.，Waltenberger，J.，Augustin，H.G.，Ziche，M.，Lanz，C.，Büttner，M.，Rziha，H-J.，和Dehio，C.，EMBO J.，18：363-374，1999；Zeng，H.，Sanyal，S.和Mukhopadhyay，D.，J.Biol.Chem.，276：32714-32719，2001；Gille，H.，Kowalski，J.，Li，B.，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioncheck，T.F.，Pelletier，N.和Ferrara，N.，J.Biol.Chem.，276：3222-3230，2001)。
国际专利申请公开WO 00/47212中描述了是VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物。在WO 00/47212中描述了这些化合物具有抗VEGF受体酪氨酸激酶(VEGF RTK)的活性。
AZD2171是4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉：
Figure C20048001951700051
AZD2171是WO 00/47212的实施例240。AZD2171是非常有效的KDR抑制剂，并且还具有一定程度抗Flt-1的活性。在体外重组酶分析中，AZD2171抑制KDR和Flt-1酪氨酸激酶活性的IC50值分别为＜2nM和5nM。据表明，在很多模型中，在每日一次口服给药后，AZD2171引起广谱抗肿瘤活性。
WO 00/47212对其发明化合物的描述是：“可以单独治疗的形式应用，或者除了本发明化合物以外还包括一种或多种其它物质和/或治疗。这种联合治疗可通过采用同时、顺序或分开施用该治疗的各独立成分的方式而得以实现”。
WO 00/47212接着描述了这种联合治疗的实例，包括手术、放射治疗和许多类型的化疗剂，包括生长因子功能抑制剂。
WO 00/47212中没有提出用于治疗包括癌症在内的任何病症的其发明的化合物与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的组合。
WO 00/47212中没有提出AZD2171与ZD1839的特定组合。
WO 00/47212中没有内容描述其发明的任何化合物与其它治疗联合施用时会产生令人惊讶的有利效果。
出乎意料和令人惊讶的是，我们目前已发现，从WO 00/47212中列出的联合治疗的泛泛描述中特定选择的联合治疗，即将特定化合物ZD1839与AZD2171联合使用，所产生的效果显著优于单独使用的AZD2171和ZD1839当中的任一种。特别是，将ZD1839与AZD2171联合使用所产生的对于实体瘤的效果显著优于单独使用的AZD2171和ZD1839当中的任一种。
ZD1839是N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺：
Figure C20048001951700061
ZD1839还称为IressaTM(AstraZeneca UK Limited的商标)，并且其是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。ZD1839描述在国际专利申请公开WO 96/33980中。
近年来，人们已经发现某些生长因子酪氨酸激酶在启动细胞复制的生物化学信号的传递中是重要的。它们是跨细胞膜的大蛋白，并且具有生长因子的细胞外结合域，例如结合表皮生长因子(EGF)的表皮生长因子受体(EGFR)，并且蛋白中的细胞内部分作为磷酸化酪氨酸氨基酸的激酶起作用，并因此影响细胞复制。
EGFR是受体酪氨酸激酶erbB家族的成员，其包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4，并且已知这些受体酪氨酸激酶频繁涉及驱动肿瘤细胞的增殖和存活(综述于0layioye等，EMBO J.，2000，19，3159中)。通过其使这能够实现的一个机制是通过在蛋白质水平的受体的过表达，通常作为基因扩增的结果。已经在许多常见人类癌症中观察到了这一点(综述于Klapper等，Adv.Cancer Res.，2000，77，25中)，例如乳腺癌(Sainsbury等，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin等，Oncogene Res.，1988，3，21；Slamon等，Science，1989，244，707；Klijn等，Breast Cancer Res.Treat.，1994，29，73和综述于Salomon等，Crit.Rev.Oncol.Hematol.，1995，19，183)，非小细胞肺癌(NSCLC)，包括腺癌(Cerny等，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubi等，Int.J.Cancer，1990，45，269；Rusch等，CancerResearch，1993，53，2379；Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)以及其它肺癌(Hendler等，Cancer Cells，1989，7，347；Ohsaki等，Oncol.Rep.，2000，7，603)，膀胱癌(Neal等，Lancet，1985，366；Chow等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1957，Zhau等，Mol Carcinog.，3，254)，食道癌(Mukaida等，Cancer，1991，68，142)，肠胃癌例如结肠癌、直肠癌或胃癌(Bolen等，Oncogene Res.，1987，1，149；Kapitanovic等，Gastroenterology，2000，112，1103；Ross等，Cancer Invest.，2001，19，554)，前列腺癌(Visakorpi等，Histochem J.，1992，24，481；Kumar等，2000，32，73；Scher等，J.Natl.Cancer Inst.，2000，92，1866)，白血病(Konaka等，Cell，1984，37，1035，Martin-Subero等，Cancer Genet Cytogenet.，2001，127，174)，卵巢癌(Hellstrom等，Cancer Res.，2001，61，2420)，头和颈癌(Shiga等，Head Neck，2000，22，599)和胰腺癌(Ovotny等，Neoplasma，2001，48，188)。
人们广泛相信作为一种或多种这些受体功能障碍的调解后果，许多肿瘤在临床上变得更有攻击性，并且这与患者的较差的预后不良有关(Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850；Ross等，CancerInvestigation，2001，19，554，Yu等，Bioessays，2000，22.7，673)。除了这些临床发现，临床前信息资源暗示受体酪氨酸激酶erbB族涉及细胞转化。这包括观察，即许多肿瘤细胞系过表达一种或多种erbB受体，并且当转染入非肿瘤细胞时EGFR或erbB2具有转化这些细胞的能力。除了这一点，许多临床前研究已经证明通过小分子抑制剂、显性负相或抑制性抗体破坏一种或多种erbB活性能够诱发抗-增殖效应(综述于Mendelsohn等，Oncogene，2000，19，6550)。因此人们认识到这些受体酪氨酸激酶的抑制剂作为哺乳动物癌细胞增殖的选择性抑制剂应该是有价值的(Yaish等Science，1988，242，933，Kolibaba等，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F217-F248；Al-Obeidi等，2000，Oncogene，19，5690-5701；Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565)。除了这一临床前数据，已经证明抗EGFR和erbB2的抑制性抗体(分别为c-225和曲妥单抗)的应用在治疗选择的实体瘤的临床中是有益的(综述于Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565)。
人们相信erbB型受体酪氨酸激酶家族的成员可能会牵涉多种非恶性增殖性疾病，因为已经在牛皮癣(Ben-Bassat，Curr.Pharm Des.，2000，6，933；Elder等，Science，1989，243，811)、良性前列腺增生(BPH)(Kumar等，Int.Urol.Nephrol.，2000，32，73)、动脉粥样硬化和再狭窄(Bokemeyer等，Kidney Int.，2000，58，549)中检测到了erbB受体酪氨酸激酶的扩增和活动。因此，预期erbB型受体酪氨酸激酶的抑制剂将被用于治疗这些和包括过度细胞增殖的其它非恶性疾病。
从国际专利申请公开号WO96/33980得知ZD1839具有EGF RTK抑制活性(J R Woodburn等，Proc.Amer.Assoc.Canc.Res.，1997，38，633和Pharmacol.Ther.，1999，82，241-250)并且是癌组织增殖的抑制剂。
在WO 96/33980中陈述了包括ZD1839在内的该发明的化合物可以与其它癌症疗法结合地施用。其中陈述了“上文定义的抗增殖治疗可以作为单独的疗法应用，或者除本发明的喹唑啉衍生物外可以包含一种或多种其它的抗肿瘤物质，例如细胞毒素的或细胞生长抑制的抗肿瘤物质，例如选自如下的那些，例如核分裂抑制剂，例如长春碱、长春地辛和长春瑞滨；微管蛋白分解抑制剂例如紫杉醇；烷化剂例如顺铂、卡铂和环磷酰胺；抗代谢物例如5-氟尿嘧啶、替加氟、甲氨蝶呤、胞嘧啶阿糖胞苷和羟基脲，或者例如在欧洲专利申请号239362中公开的优选的抗代谢物中的一种，例如N-{5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基}-L-谷氨酸；嵌入抗生素，例如阿霉素、丝裂霉素和博来霉素；酶，例如门冬酰胺酶；拓扑异构酶抑制剂，例如依托泊苷和喜树碱；生物效应调节剂，例如干扰素；抗激素，例如抗雌激素药例如他莫昔芬，例如抗雄激素药例如4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)-丙酰苯胺，或者例如LHRH拮抗剂或LHRH激动剂例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林，和激素合成抑制剂例如芳香酶抑制剂，例如在欧洲专利申请号0296749中公开的那些，例如2，2′-[5-(1H-1，2，4-甲基)-1，3-亚苯基]双(2-甲基丙酰腈)，和例如5α-还原酶抑制剂例如17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5a-雄甾-1-烯-3-酮。”
在WO 96/33980中没有建议任何用于治疗任何疾病状况包括癌症的EGF RTK抑制剂与VEGF RTK抑制剂的组合。
国际专利申请公开号WO 02/41882一般性地描述了降低VEGF活性的药剂与降低EGF活性的药剂的组合。进行了一项检测KDR和EGFR的抗体共同给药的研究(Shaheen，R.M.，等，Brit.J.Cancer，2001，85，584-589)。
现在我们出乎意料地和令人惊讶地发现，特定化合物AZD2171与特定化合物ZD1839的联合使用，产生显著地超过单独使用AZD2171和ZD1839中每一种的更好的抗肿瘤效果。
本发明的治疗方法的抗癌症效果包括但不限于抗肿瘤效果、反应率、疾病进展的时间和生存率。本发明的治疗方法的抗癌症效果包括但不限于抑制肿瘤生长、肿瘤生长延迟、肿瘤退化、肿瘤收缩、在治疗停止基础上肿瘤再生的时间延长、减缓疾病进程。据预期当本发明的治疗方法被施用于患有或未患实体瘤的需要癌症治疗的温血动物例如人时，所述治疗方法将产生例如通过抗肿瘤效果范围、反应率、疾病进展的时间和生存率中的一种或多种测量到的效果。抗癌症效果包括预防性治疗以及治疗已有疾病。
按照本发明，其提供了在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，其包括在施用有效量的ZD1839或其可药用盐之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，其包括在施用有效量的ZD1839或其可药用盐之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，其包括在施用有效量的ZD1839或其可药用盐之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另一方面，提供在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，其包括在施用有效量的ZD1839或其可药用盐之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171和ZD1839分别可任选地与可药用赋形剂或载体一起给药。
按照本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，其包括在施用有效量的ZD1839或其可药用盐之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171和ZD1839分别可任选地与可药用赋形剂或载体一起给药。
按照本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，其包括在施用有效量的ZD1839或其可药用盐之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171和ZD1839分别可任选地与可药用赋形剂或载体一起给药。
按照本发明的另一方面，提供了包含AZD2171或其可药用盐和ZD1839或其可药用盐以及可药用赋形剂或载体的药物组合物。
按照本发明的另一方面，提供了用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中的包含AZD2171或其可药用盐与ZD1839或其可药用盐的联合产品。
按照本发明的另一方面，提供了包含AZD2171或其可药用盐和ZD1839或其可药用盐的药盒。
按照本发明的另一方面，提供了药盒，所述药盒包含：
a)在第一单位剂型中的AZD2171或其可药用盐；
b)在第二单位剂型中的ZD1839或其可药用盐；
和
c)包含所述第一和第二剂型的容器。
按照本发明的另一方面，提供了药盒，所述药盒包含：
a)在第一单位剂型中的AZD2171或其可药用盐以及可药用赋形剂或载体；
b)在第二单位剂型中的ZD1839或其可药用盐以及可药用赋形剂或载体；
和
c)包含所述第一和第二剂型的容器。
按照本发明的另一方面，提供了AZD2171或其可药用盐与ZD1839或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成的和/或血管通透性降低效果的药物中的应用。
按照本发明的另一方面，提供了AZD2171或其可药用盐与ZD1839或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用。
按照本发明的另一方面，提供了AZD2171或其可药用盐与ZD1839或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的应用。
根据本发明的另一方面，其提供了联合治疗，包括给需要这种治疗疗法的温血动物例如人施用有效量的AZD2171或其可药用盐，任选地与可药用赋形剂或载体一起施用，和同时、相继或分隔地施用有效量的ZD1839或其可药用盐；其中ZD1839可任选地与可药用赋形剂或载体同时施用。
这样的治疗包括抗血管生成和/或血管通透性效果、抗癌症效果和抗肿瘤效果。
如本文所定义的本发明的联合治疗可以通过同时、相继或分隔地施用所述治疗的单独组分的方式完成。如本文所定义的联合治疗可以作为单独的治疗应用，或者除本发明的联合治疗之外可以包括手术或放射疗法或另外的化学治疗剂。
手术可以包括在施用利用本文描述的AZD2171的联合治疗之前、期间或之后部分或完全肿瘤切除的步骤。
可任选与本发明的联合治疗一起使用的其它化疗剂包括在WO00/47212中描述的那些，该文献引入本文以供参考。这些化疗覆盖五种主要种类的治疗剂：
(i)包括靶向血管的药剂的其它抗血管生成剂；
(ii)细胞生长抑制剂；
(iii)生物反应调节剂(例如干扰素)；
(iv)抗体(例如依决洛单抗)；和
(v)用于医学肿瘤学中的抗增殖药/抗肿瘤药及其组合；其它种类的治疗是：
(vi)反义治疗；
(vii)基因治疗方法；和
(ix)免疫治疗方法。
AZD2171、ZD1839和电离辐射的三重组合的给药会产生大于单独应用AZD2171、ZD1839和电离辐射中任何一个获得的效果例如抗肿瘤效应，大于AZD2171和ZD1839的组合获得的效果，大于AZD2171和电离辐射的组合获得的效果且大于ZD1839和电离辐射的组合获得的效应。
按照本发明，提供了在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD1839或其可药用盐之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD1839或其可药用盐之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD1839或其可药用盐之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效应的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD1839或其可药用盐之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171和ZD1839分别可以任选地与可药用赋形剂或载体一起给药。
按照本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD1839或其可药用盐之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171和ZD1839分别可以任选地与可药用赋形剂或载体一起给药。
按照本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD1839或其可药用盐之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171和ZD1839每一个可以任选地与可药用赋形剂或载体一起给药。
按照本发明的另一方面，提供了AZD2171或其可药用盐与ZD1839或其可药用盐在制备用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗血管生成的和/或血管通透性降低效果的药物中的应用。
按照本发明的另一方面，提供了AZD2171或其可药用盐与ZD1839或其可药用盐在制备用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用。
按照本发明的另一方面，提供了AZD2171或其可药用盐与ZD1839或其可药用盐在制备用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤效应的药物中的应用。
根据本发明的另一方面，提供了联合治疗，包括给需要这种治疗的温血动物例如人施用有效量的AZD2171或其可药用盐，任选地与可药用赋形剂或载体一起施用，和施用有效量的ZD1839或其可药用盐，任选地与可药用赋形剂或载体一起施用，和施用有效量的电离辐射，其中AZD2171、ZD1839和电离辐射是同时、相继或分隔地且以任何顺序施用。
正在用电离辐射治疗的温血动物例如人指在施用包含AZD2171和ZD1839的药物或联合治疗之前、之后或同时用电离辐射治疗温血动物例如人。例如所述电离辐射可以在施用包含AZD2171和ZD1839的药物或联合治疗一星期前至一星期后的时间段内施用所述温血动物例如人。这表明AZD2171、ZD1839和电离辐射可以以任何顺序分隔地或相继地施用或可以同时施用。温血动物会同时经历AZD2171、ZD1839和电离辐射每一个的效果。
按照本发明的一个方面，电离辐射在施用AZD2171和ZD1839中的一个之前或AZD2171和ZD1839中的一个之后施用。
按照本发明的一个方面，电离辐射在施用AZD2171和ZD1839之前或AZD2171和ZD1839之后施用。
按照本发明的一个方面，在动物用电离辐射治疗之后给温血动物施用AZD2171。
在本发明的另一个方面，在周期性地施用电离辐射期间持续每天给药AZD2171和ZD1839较长时间段，即几天，例如在1、2、3、4或5天某时。
按照本发明的另一方面，预期本发明的治疗方法的效果至少等价于单独使用所述治疗的每个成分的效果的加和，即单独使用AZD2171和ZD1839中每一个或AZD2171、ZD1839和电离辐射中每一个的效果的加和。
按照本发明的另一方面，预期本发明的治疗方法的效应大于单独使用所述治疗的每个成分的效果的加和，即单独使用AZD2171和ZD1839中每一个或AZD2171、ZD1839和电离辐射中每一个的效果的加和。
按照本发明的另一方面，预期本发明治疗方法的效果有协同作用。
也应该理解，如果效果在治疗上优于以常规剂量给药联合治疗中的成分的不管哪一个获得的效果，则联合治疗被定义为提供协同效果，这一点例如通过反应范围、反应率、疾病进程的时间或存活期来测量。例如，如果效果在治疗上优于单独用AZD2171或ZD1839或电离辐射获得的效果，则该联合治疗的效果是协同的。此外，如果在一组对单独的AZD2171或ZD1839或电离辐射不反应(或反应很差)的患者身上获得了有益效果，则该联合治疗的效果是协同的。另外，如果成分中的一种以它的常规剂量给药且其它成分以减少的剂量给药，并且如通过反应范围、反应率、疾病进程的时间或存活期测量的治疗效果等价于给药联合治疗中成分的常规剂量获得的效果，则该联合治疗的效果被定义为提供协同效果。特别地，与当使用每个成分的常规剂量发生的效果相比，如果AZD2171或ZD1839或电离辐射的常规剂量可以降低而没有对反应范围、反应率、疾病进程的时间或存活期中的一个或多个造成危害，尤其是不危害反应的持续时间，但是有很少和/或不麻烦的副作用，则协同被认为存在。
如上所述，对如本文定义的本发明的联合治疗所关注的是它们的抗血管生成和/或血管通透性作用。本发明的联合治疗被预期用于预防和治疗在其中不适当的血管生成发生的广泛的疾病状况，包括癌症(包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、淋巴管性水肿、子宫内膜异位症、功能障碍性子宫出血和有视网膜血管增殖的眼睛疾病，包括黄斑变性。本发明的这种联合治疗尤其被预期能有利地减缓例如结肠、乳腺、前列腺、肺和皮肤的原发的和继发的实体瘤。更具体地，本发明的联合治疗被预期能有利地减缓肺癌肿瘤的生长，尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)。更特别地，本发明的这种联合治疗被预期能抑制任何形式的与VEGF相关的癌症，包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤，并且例如也能抑制那些与VEGF相关的原发的和再发的实体瘤的生长，特别是那些它们的生长和扩散显著地依赖于VEGF的肿瘤，包括例如某些结肠(包括直肠)、乳腺、前列腺、肺、外阴和皮肤肿瘤，尤其是NSCLC。
在本发明的另一方面中，AZD2171和ZD1839，任选地连同电离辐射被预期能抑制与EGF相关的那些原发和再发实体瘤的生长，特别是它们的生长和扩散显著地依赖于EGF的那些肿瘤。
在本发明的另一方面中，AZD2171和ZD1839，任选地连同电离辐射被预期能抑制与VEGF和EGF相关的那些原发和再发实体瘤的生长，特别是它们的生长和扩散显著地依赖于VEGF和EGF的那些肿瘤。
本文描述的组合物可以是适于口服给药的形式，例如作为片剂或胶囊，适于鼻内给药或通过吸入给药的形式，例如粉剂或溶液剂，适于胃肠外注射的形式(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)例如作为无菌溶液、混悬液或乳剂，适于局部给药的形式，例如软膏或乳膏，用于直肠给药的形式，例如栓剂，或可以是通过直接注射入肿瘤或通过局域给药或局部给药的给药途径。在本发明的其它实施方案中，联合治疗的AZD2171和ZD1839可以内窥镜地、气管内地、内部损害地、经皮地、静脉内地、皮下地、腹膜内地或肿瘤内地给药。优选地，AZD2171是口服给药。优选地，ZD1839是口服给药。通常，本文描述的组合物可以利用常规赋形剂以常规方式制备。本发明的组合物有利地以单位剂型存在。
AZD2171一般以每平方米动物机体面积1-50mg范围内的单位剂量施用于温血动物，例如大约0.03-1.5mg/kg施用人。设想单位剂量的范围例如是0.01-1.5mg/kg，优选0.03-0.5mg/kg，并且这通常是治疗有效量。例如片剂或胶囊的单位剂型通常将包含例如1-50mg活性成分。优选使用0.03-0.5mg/kg范围的日剂量。
至于ZD1839，可以使用用于人口服给药的包含50mg、100mg、250mg或500mg活性成分的常规片剂制剂。方便地，ZD1839的每日口服剂量例如是25-750mg、优选50-600mg，更优选100-400mg。
放射疗法可以按照临床放射疗法中已知的实践施用。电离辐射的剂量将是在临床放射疗法中应用已知的那些。使用的辐射疗法将包括例如应用γ-射线、X-射线和/或来自来自放射性同位素的直接传递。DNA损害因子的其它形式也包括在本发明中例如微波和紫外线照射。例如X-射线可以以1.8-2.0Gy的日剂量，一周五天给药5-6星期。通常总分次剂量在45-60Gy范围。单次较大剂量，例如5-10Gy可以作为放射疗法过程的部分施用。单次剂量可以在手术中施用。可以采用超分割放射疗法，其中经一段时间规则地施用小剂量的X-射线，例如经许多天每小时0.1Gy。放射疗法的剂量范围变化很广，并且依赖于同位素的半衰期、发射的辐射的强度和类型和细胞的摄取。
如上所述，需要用来治疗性或预防性治疗特定疾病状况的每一疗法的剂量的大小将必须取决于治疗的宿主、给药途径和被治疗的疾病的严重性而变化。因此，可以由治疗任何特定患者的医生决定最适宜剂量。例如，可能是必须或希望的能减少上述联合治疗中成分的剂量以便减少毒性。
本发明涉及ZD1839或其盐与AZD2171或与AZD2171的盐的组合。
用于药物组合物的ZD1839的盐是可药用盐，但是其它盐可以用于生产ZD1839及其可药用盐。盐包括例如ZD1839的酸加成盐，例如单或二酸加成盐，例如与下列酸形成的盐：无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸或4-甲苯磺酸。
用于药物组合物的AZD2171的盐是可药用盐，但是其它盐可以用于生产AZD2171及其可药用盐。可药用盐可以包括例如酸加成盐。这样的酸加成盐包括例如用能够给予可药用阴离子的无机酸或有机酸形成的盐，例如氢卤酸盐，或者用硫酸或磷酸形成的盐，或者用三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的盐。此外，可以用能够给予可药用阳离子的无机碱或有机碱形成可药用盐。这样的用无机或有机碱形成的盐包括例如碱金属盐例如钠盐或钾盐，和碱土金属盐例如钙盐或镁盐。
AZD2171可以按照WO/0047212中描述的方法合成，特别是按照WO/0047212的实施例240中描述的方法合成。
ZD1839可以按照任何已知用于制备ZD1839的方法来合成。例如ZD1839可以按照在WO96/33980中描述的方法来制备(见实施例1、10和24-31)。
利用下述试验证明AZD2171与ZD1839组合的活性。
裸小鼠内的人A431外阴癌肿瘤异种移植物
将在0.1ml无血清的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(DMEM)中的5×106个A431肿瘤细胞皮下(s.c.)注射入每只无胸腺(nu/nu基因型)小鼠的侧腹。接种后11天，切除肿瘤并将其切割以产生0.5-1mm3的立方体肿瘤碎片，将其植入另一只用于治疗试验的裸鼠。通过两侧的游标卡尺测量，取跨肿瘤最长的直径作为长度并取相应的垂线作为宽度，利用公式(长度×宽度)×(长度×宽度)的平方根×(π/6)计算来评价肿瘤体积。在移植后二十八天，当肿瘤达到大约0.9cm3的平均体积时，用AZD2171(3mg/kg/给药)、ZD1839(50mg/kg/给药)或它们的组合治疗小鼠，每天口服(p.o.)给药24天(第28天一第52天)。AZD2171、ZD1839或组合，以0.1ml/10g体重给药，作为在1％吐温80中的混悬液(即聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯在去离子水中的1％(v/v)溶液)。在第45天(由于肿瘤负担，对照动物被撤出试验的点)通过比较对照与治疗组之间肿瘤体积的差异来评价从治疗开始的肿瘤生长的抑制。此外，在治疗24天后，肿瘤退化的数目是确定的(如果在第52天肿瘤体积小于在第28天的治疗前值，则肿瘤退化是明显的)。
表I
  治疗   在治疗17天后(治疗从第28天到第45天)肿瘤生长的平均抑制百分率[双尾t-检验的P值]   在治疗24天后(治疗从第28天到第52天)肿瘤退化的的数目
  AZD2171(3mg/kg/天，第28天到第53天，口服)   95％(p＜0.001)   2/10
  ZD1839(50mg/kg/天，第28天到第53天，口服)   94％(p＜0.001)   2/10
  AZD2171+ZD1839   141％(p＜0.001)(即41％肿瘤退化)   10/10
AZD2171与ZD1839的组合与AZD2171和ZD1839单独每个相比产生更高的肿瘤生长抑制(在第52天，p＜0.005对单独AZD2171或单独ZD1839，单尾t-检验)。与单独用AZD2171或ZD1839相比，在用AZD2171和ZD1839的组合治疗的所有A431外阴癌异种移植物中诱导退化。通过该组合诱导的肿瘤退化的量值(通过比较治疗前肿瘤体积(第28天)和治疗24天后(第52天)的体积计算得出)，在试验结束时达到了55±3％(平均值±SE)。
数据用图显示在图1中。
MMTV-neu转基因模型
还在MMTV-neu小鼠中测定AZD2171与ZD1839的组合的效果。这些小鼠在小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)启动子控制下转基因表达活化形式的大鼠neu(ErbB2)癌基因。在诱导启动子活化的怀孕之后，MMTV-neu小鼠在每个乳腺内自发性地发展出多个肿瘤。当其最大乳腺肿瘤的体积≥0.4cm3时，选择小鼠来进行给药。然后使用AZD2171(1或3mg/kg/天)、ZD1839(50mg/kg/天)或二者的组合对小鼠进行长期治疗(口服每天一次)。给对照动物施用载体(1％吐温80)。由于自发肿瘤生长的可变性，在不同时间相对于肿瘤体积的评估来开始给药，其中肿瘤体积是用游标卡尺测定的，每周两次。为了简化分析，以3天的时间间隔收集每组内的数据(例如，将接受2、3或4次化合物给药的小鼠的肿瘤体积数据汇集并且对着“3天”来绘制平均体积)。对于以3天时段，即第2-4、5-7、8-10天等等分组的测定值将数据绘图。对给药20-22天之间的测定值进行统计学分析。对于之前可测量的，但是后来变得感觉不到的肿瘤，赋予其为0的值。
仅用AZD2171(1或3mg/kg/天)治疗显著抑制了已建立的(≥0.4cm3)MMTV-neu肿瘤的生长(P＜0.05)。在50mg/kg/天的剂量，仅用ZD1839治疗没有抑制MMTV-neu肿瘤生长，但是发现当以100mg/kg/天的剂量给药时，引起了显著的抗肿瘤效果。然而，AZD2171(1或3mg/kg/天)与50mg/kg/天的ZD1839的组合产生的肿瘤生长抑制大于各个剂量的单独的AZD2171(1或3mg/kg/天)或单独的ZD1839(50mg/kg/天)(P≤0.002，单尾t-检验)。
数据用图显示在图2中。

Claims (5)

1. 药物组合物，所述组合物包含4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其可药用盐和N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺或其可药用盐以及可药用赋形剂或载体。
2. 包含4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其可药用盐和N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺或其可药用盐的药盒。
3. 4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其可药用盐与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺或其可药用盐在制备用于在温血动物中产生抗实体肿瘤效果的药物中的应用。
4. 4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其可药用盐与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺或其可药用盐在制备用于在温血动物中产生抗实体肿瘤效果的药物中的应用，其中所述温血动物正在进行电离辐射的治疗。
5. 权利要求3或4的应用，其中所述温血动物是人。
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