CN101027058A - 包含azd2171和伊马替尼的癌症联合治疗 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种在正在任选接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗血管形成作用和/或降低血管通透性作用的方法，尤其是治疗癌症，尤其是涉及实体瘤或白血病的癌症的方法，包括联合施用AZD2171和伊马替尼；涉及包含AZD2171和伊马替尼的药物组合物；涉及用于治疗人类和动物疾病的包含AZD2171和伊马替尼组合产品；涉及包含AZD2171和伊马替尼的试剂盒；涉及AZD2171和其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在任选接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗血管形成作用和/或降低血管通透性作用的药物中的用途。

Description

包含AZD2171和伊马替尼的癌症联合治疗

本发明涉及用于在任选用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗血管形成作用和/或降低血管通透性作用的方法，尤其是治疗癌症，尤其是与实体瘤或白血病有关的癌症的方法，包括联合施用AZD2171和伊马替尼(Imatinib)；涉及包含AZD2171和伊马替尼的药物组合物；涉及在通过疗法治疗人和动物体的方法中使用的包含AZD2171和伊马替尼的组合产品；涉及包含AZD2171和伊马替尼的试剂盒；涉及AZD2171和伊马替尼在制备用于在任选正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗血管形成作用和/或降低血管通透性作用的药物中的用途。

正常的血管形成在很多过程包括胚胎发育，伤口愈合以及涉及到女性生殖功能的多种组成中起到重要作用。不合需要的或病态的血管形成与疾病状态相关，所述疾病状态包括糖尿病性视网膜病，牛皮癣，癌，风湿性关节炎，粉瘤，卡波济氏肉瘤(Kaposi’s Sarcoma)和血管瘤(Fan等人，1995，Trends Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine 1：27-31)。血管通透性的改变被认为在正常和病理生理过程中都起作用(Cullinan-Bove等人，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger等人，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12：303-324)。许多具有体外内皮细胞生长促进活性的多肽已被证实包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF & bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。通过它的受体的有限的表达，相比FGFs的表达，VEGF的生长因子活性相对专一作用于内皮细胞。最近有证据证明VEGF是一种正常和病理状态下血管形成(Jakeman等人，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch等人，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36：139-155)以及血管通透性(Connolly等人，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)的很重要的刺激物。通过抗体与VEGF螯合来拮抗它的活性可以抑制肿瘤生长(Kim等人，1993，Nature 362：841-844)。

酪氨酸激酶受体(RTKs)在传送生化信号通过细胞的质膜方面有重要作用。这些跨膜分子特征性包括细胞外配体结合区域通过细胞质膜的片段连接到细胞内酪氨酸激酶区域。配体与受体结合导致受体相关的酪氨酸激酶活性激活，引起受体和其它细胞内分子的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化的这些变化启动信号传导，这引起多种的细胞应答。到目前为止，至少十九种由氨基酸序列同源性定义的区别的RTK亚科已被识别出来。目前这些亚科中有一种由类似fms酪氨酸激酶受体组成，Flt-1(也被称为VEGFR-1)，含有激酶插入区域的受体，KDR(也被称为VEGFR-2或FlK-1)和另一种类似fms的酪氨酸激酶受体Flt-4。这些相关的RTKs中的两种，Flt-1和KDR，表现为高亲和力地结合VEGF(De Vries等人，1992，Science 255：989-991；Terman等人，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF和这些在异源细胞中表达的受体的结合，与细胞蛋白和钙离子流动的酪氨酸磷酸化状态相关。

VEGF是血管发生和血管生成的一个关键的刺激物。该细胞因子通过诱导内皮细胞增殖引起血管生长表型，蛋白酶表达和迁移，以及随后的细胞组织形成毛细血管(Keck，P.J.，Hauser，S.D.，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，Feder，J.，和Connolly，D.T.，Science(WashingtonDC)，246：1309-1312，1989；Lamoreaux，W.J.，Fitzgerald，M.E.，Reiner，A.，Hasty，K.A.，和Charles，S.T.，Microvasc.Res.，55：29-42，1998；Pepper，M.S.，Montesano，R.，Mandroita，S.J.，Orci，L.和Vassalli，J.D.，Enzyme Protein，49：138-162，1996.)。另外，VEGF诱导了显著的血管通透性(Dvorak，H.F.，Detmar，M.，Claffey，K.P.，Nagy，J.A.，van deWater，L.，和Senger，D.R.，(Int.Arch.Allergy Immunol.，107：233-235，1995；Bates，D.O.，Heald，R.I.，Curry，F.E.和Williams，B.J.Physiol.(Lond.)，533：263-272，2001)，促进过度通透性的形成和具有病理状态血管形成特征的不成熟的血管网络形成。

已经表明，单独激活KDR就足够促进VEGF所有的主要表型应答，包括内皮细胞增殖，迁移，和存活，以及诱导血管通透性(Meyer，M.，Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.，Waltenberger，J.，Augustin，H.G.，Ziche，M.，Lanz，C.，Büttner，M.，Rziha，H-J.，和Dehio，C.，EMBO J.，18：363-374，1999；Zeng，H.，Sanyal，S.和Mukhopadhyay，D.，J.Biol.Chem.，276：32714-32719，2001；Gille，H.，Kowalski，J.，Li，B.，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioncheck，T.F.，Pelletier，N.和Ferrara，N.，J.Biol.Chem.，276：3222-3230，2001)。

国际专利申请WO00/47212描述了作为VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物。WO00/47212中描述了AZD2171并且在其中作为实施例240。AZD2171是4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉：

在WO 00/47212(80-83页)描述的体外(a)酶和(b)HUVEC测定中AZD2171显示了优良的活性。在酶测定中AZD2171抑制分离的KDR(VEGFR-2)和Flt-1(VEGFR-1)酪氨酸激酶活性的IC50值分别为＜1nM和5±2nM。AZD2171有效地抑制VEGF激活的内皮细胞增殖(在HUVEC测定中IC₅₀值为0.4±0.2nM)，但是当大于1250倍浓度时并不明显抑制基本的内皮细胞增殖(IC₅₀值大于500nM)。WO00/47212(83页)描述了体内实体瘤模型通过28天每天一次分别口服1.5，3和6mg/kg/天AZD2171，Calu-6肿瘤异种移植物的生长抑制了49％^**，69％^***和91％^***(P^**＜0.01，P^***＜0.0001；单尾t检验)。AZD2171在一系列每天一次口服给药的模型中显示了广谱抗肿瘤活性。

WO00/47212中提及了本发明中的化合物：“可以作为单独疗法使用，或除了本发明化合物之外，可以包括一种或多种其它物质和/或治疗。这种联合治疗可能通过同时、顺序或单独施用治疗的各个组分来完成。”

WO00/47212接着继续描述了这种联合治疗的例子如外科，放射疗法和各种类型的化学治疗试剂包括“生长因子作用抑制剂，(这些生长因子包括例如血小板衍生的生长因子和肝细胞生长因子，这些抑制剂包括生长因子抗体，生长因子受体抗体，酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)。”

WO00/47212中没有提到AZD2171和伊马替尼的特定组合。

WO00/47212中没有描述与其它治疗一起使用本发明中的任一化合物会产生出人意料的有益效果。

我们现在发现AZD2171除了通过抑制KDR功效来抗血管生成和/或降低血管通透性外，另外它通过抑制干细胞因子受体酪氨酸激酶(SCF RTK，通常称为c-kit)对肿瘤细胞还有直接抗增生作用。我们发现AZD2171抑制c-kit并且期望AZD2171能够抑制变异和野生型c-kit。c-Kit和它的配体SCF被发现存在于众多实体瘤和恶性血液病中，包括胃肠间质瘤，原发脑肿瘤例如成胶质细胞瘤，胶质瘤和成神经管细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，恶性间皮瘤，睾丸肿瘤例如精原细胞瘤和睾丸畸胎癌，卵巢肿瘤例如无性细胞瘤(dysgerminoma)和卵巢性腺母细胞瘤(gonadoblastoma)，慢性髓细胞性白血病(CML)，急性髓细胞性白血病(AML)和肥大细胞增多症(参见例如Jnl.Clin.Oncol.，2004，22，4514-4522)。c-Kit还被发现存在于肝细胞癌，(Am J ClinPathol.2005 Jul；124(1)：31-6)，和结直肠癌，(Case Reports Tumour Biol.1993；14(5)：295-302)。c-Kit在某些癌症中是一种重要的信号转导抑制剂例如胃肠道肿瘤(GIST)，(Bümming等人，2003 Br J Cancer 89，460-464)，小细胞肺癌(SCLC)，(Pott等人，2003，Anbals of Oncology 14：894-879)，和慢性髓细胞性白血病(CML)，(Goselink等人.1992，Blood80，750-757和Muroi等人，1995，Leuk Lymphoma 16，297-305)。c-Kit在软组织肉瘤例如平滑肌肉瘤也是一种重要的信号转导抑制剂。我们发现AZD2171在鼠科NIH3T3成纤维细胞中抑制PDGFRβ磷酸化作用，但是相比KDR达到相同作用的浓度，AZD2171要求大于30倍的浓度(Ogilvie等人，Proc Am Assoc Cancer Res 2004；45：1051)。与HUVEC中对KDR磷酸化的抑制作用相比，在MG63骨肉瘤细胞中AZD2171要求高于10和16倍浓度来分别达到相应的对PDGFR-α和-β磷酸化的抑制作用。AZD2171在PDGFR-α依赖的细胞增殖中的作用(通过PDGF-AA来刺激)通过MG63细胞测试，其IC₅₀值为0.04μM。这个浓度比HUVEC中达到相当的对VEGF诱导的增殖的抑制浓度高出100倍，(Wedge等人，Cancer Res.2005；65：(10))。

伊马替尼(也被称为Glivec或Gleevec)是一种抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶的蛋白质酪氨酸激酶抑制剂。伊马替尼也抑制血小板衍生的生长因子受体酪氨酸激酶(PDGF RTK)和干细胞因子受体酪氨酸激酶(SCF RTK，c-kit)。已知伊马替尼只作用于变异的c-kit。伊马替尼尤其被用于治疗慢性髓细胞性白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)。

伊马替尼在骨髓组织增生的疾病中也很有效，例如慢性嗜酸细胞性白血病，高嗜酸细胞性综合症和真红细胞增多症(polycythaemiarubra vera)(Apperley JF等人New Engl J Med.2002；347：481-487和Silver RT等人Blood，2004；104：11.Abstract 656)和骨髓增生异常综合症(myelodysplastic syndrome)例如慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)和伴有髓样化生的骨髓纤维化(Blood.2004 Oct 1；104(7)：1931-9.Epub2004 May 27)。

我们现在很出乎意料地发现这个具体的化合物AZD2171在与WO00/47212中列出的联合治疗的广泛描述中特别选出的伊马替尼联合使用会产生显著的比单独使用AZD2171或伊马替尼更好的作用。尤其是AZD2171和伊马替尼联合使用比单独使用AZD2171或伊马替尼显著地增强了对实体瘤的作用。

本发明中治疗方法的抗肿瘤作用包括但并不局限于抗肿瘤作用，应答速率，疾病进展时间和生存率。本发明中治疗方法的抗肿瘤作用包括但并不局限于肿瘤生长的抑制，肿瘤生长延迟，肿瘤衰退，肿瘤收缩，延长肿瘤在停止治疗时再生长的时间，减慢疾病进展速度。期望当本发明中治疗方法应用于温血动物例如需要肿瘤治疗的人时，所述方法能够产生作用，例如通过一个或更多个以下标准测量的结果：抗肿瘤作用的程度，应答速率，疾病进展时间和生存率。抗肿瘤作用包括预防和治疗现有疾病。

根据本发明，提供了一种在温血动物例如人中产生抗血管形成作用和/或降低血管通透性作用的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗包括实体瘤的癌症的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗胃肠道间质瘤(GIST)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗白血病的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗慢性髓细胞性白血病(CML)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗小细胞肺癌(SCLC)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中产生抗血管形成作用和/或降低血管通透性作用的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其药学可接受的盐；其中AZD2171和伊马替尼可以各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其药学可接受的盐；其中AZD2171和伊马替尼可以各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗包括实体瘤的癌症的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其药学可接受的盐；其中AZD2171和伊马替尼可以各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗胃肠道间质瘤(GIST)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其药学可接受的盐；其中AZD2171和伊马替尼可以各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗白血病的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其药学可接受的盐；其中AZD2171和伊马替尼可以各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗慢性髓细胞性白血病(CML)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其药学可接受的盐；其中AZD2171和伊马替尼可以各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗小细胞肺癌(SCLC)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其药学可接受的盐；其中AZD2171和伊马替尼可以各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种药物组合物，包含AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼结合药学可接受的赋形剂或载体。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种包含AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼的组合产品，用于通过疗法治疗人类或动物体的方法中。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种包含AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼的试剂盒。

根据本发明的另外一个方面，提供的试剂盒包含：

a)在第一单位剂型中的AZD2171或其药学可接受的盐；

b)在第二单位剂型中的伊马替尼；和

c)含所述第一和第二剂型的容器装置(container means)。

根据本发明的另外一个方面，提供的试剂盒包含：

a)在第一单位剂型中的AZD2171或其药学可接受的盐，以及药学可接受的赋形剂或载体；

b)在第二单位剂型中的伊马替尼与药学可接受的赋形剂或载体；和

c)含有所述第一和第二剂型的容器装置。

根据本发明的另外一个方面，提供了AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在温血动物例如人中产生抗血管形成作用和/或降低血管通透性作用的药物中的用途。

根据本发明的另外一个方面，提供了AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在温血动物例如人中产生抗癌作用的药物中的用途。

根据本发明的另外一个方面，提供了AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在温血动物例如人中产生抗肿瘤作用的药物中的用途。

根据本发明的另外一个方面，提供了AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在温血动物例如人中产生抗肿瘤作用的药物中的用途，其中肿瘤是胃肠道间质瘤(GIST)。

根据本发明的另外一个方面，提供了AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在温血动物例如人中产生抗癌作用的药物中的用途，其中癌症是白血病。

根据本发明的另外一个方面，提供了AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替在制备在温血动物例如人中产生抗癌作用的药物中的用途，其中癌症是慢性髓细胞性白血病(CML)。

根据本发明的另外一个方面，提供了AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在温血动物例如人中产生抗癌作用的药物中的用途，其中癌症是小细胞肺癌(SCLC)。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种联合治疗，包括给需要这种治疗的温血动物例如人施用任选与药学可接受的赋形剂或载体结合的有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，并同时，顺序或单独施用有效量的伊马替尼；其中伊马替尼任选与药学可接受的赋形剂或载体结合。这种治疗包括抗血管形成和/或降低血管通透性作用，抗癌作用和抗肿瘤作用。

本发明在这里定义的联合治疗可以通过同时，顺序或单独施用所述治疗的单一成分来完成。在这里定义的联合治疗可以应用于单独的治疗或可以包括外科或放射疗法或除了本发明中的联合治疗以外的化学治疗试剂。外科在使用以上描述的AZD2171联合治疗之前，之中或之后可能包含部分或完全的肿瘤切除步骤。

其它和本发明中联合治疗一起任选使用的化学治疗试剂包括那些WO00/47212中描述的，其已引入本文作为参考。这些化学治疗可能包括五类主要的治疗试剂：

(i)其它抗血管生成试剂，包括血管靶向试剂；

(ii)细胞生长抑制剂；

(iii)生物应答调节剂(例如干扰素)；

(iv)抗体(例如依决可单抗)；和

(v)抗增殖/抗肿瘤药物和它们的组合，用于医学肿瘤学；并且其它类的试剂有：

(vi)反义疗法；

(vii)基因治疗方法；和

(ix)免疫疗法。

用于本发明联合治疗的化疗试剂的具体例子有雷替曲塞、依托泊苷、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、顺铂、奥沙利铂、卡铂、吉西他滨、伊立替康(CPT-11)、5-氟尿嘧啶(5-FU，(包括卡培他滨))和羟基脲。期望这些联合对治疗肺癌，头颈癌，脑癌，结肠癌，直肠癌，食管癌，胃癌，子宫颈癌，卵巢癌，皮肤癌，乳腺癌，膀胱癌，前列腺癌，胰腺癌，肝癌和包含恶性血液病的各种癌症特别有用。更期望这些联合对治疗胃肠道间质肿瘤(GIST)，小细胞肺癌(SCLC)，多形性成胶质细胞瘤(GBM)，恶性胶质瘤，恶性间皮瘤，肥大细胞增多症和白血病例如急性髓细胞性白血病(AML)和慢性髓细胞性白血病(CML)特别有用。期望这些联合对治疗胃肠道间质肿瘤(GIST)，小细胞肺癌(SCLC)，和白血病例如慢性髓细胞性白血病(CML)特别有用。也期望这些联合对治疗肝细胞癌(HCC)有显著的作用。也期望这些联合对治疗软组织肉瘤有显著的作用。也期望这些联合对治疗骨髓组织增生的疾病和骨髓增生异常综合症特别有用。

使用AZD2171，伊马替尼和电离辐射三重联合治疗可能产生作用，例如抗肿瘤作用，该作用比单独使用AZD2171，伊马替尼和电离辐射中任一个的作用更强，比使用AZD2171和伊马替尼联合的作用更强，比使用AZD2171和电离辐射联合的作用更强，比使用伊马替尼和电离辐射联合的作用更强。

根据本发明，提供了一种在温血动物例如人中产生抗血管形成作用和/或降低血管通透性作用的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗包括实体瘤的癌症的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗胃肠道间质肿瘤(GIST)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗白血病的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗慢性髓细胞性白血病(CML)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时给所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗小细胞肺癌(SCLC)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中产生抗血管形成作用和/或降低血管通透性作用的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，给所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，其中AZD2171和伊马替尼各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，其中AZD2171和伊马替尼各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗包括实体瘤的癌症的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，其中AZD2171和伊马替尼各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗胃肠道间质肿瘤(GIST)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，给所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，其中AZD2171和伊马替尼各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗白血病的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，其中AZD2171和伊马替尼各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗慢性髓细胞性白血病(CML)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，其中AZD2171和伊马替尼各自任选与药学可接受的赋形剂和载体一起施用。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种在温血动物例如人中治疗小细胞肺癌(SCLC)的方法，包括在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前，之后或同时，给所述动物有效量的AZD2171或其药学可接受的盐，其中AZD2171和伊马替尼各自任选与药学可接受的赋形剂和载体一起施用。

根据本发明的另外一个方面，提供了使用AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗血管形成作用和/或降低血管通透性作用的药物中的用途。

根据本发明的另外一个方面，提供了AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌效果的药物中的用途。

根据本发明的另外一个方面，提供了使用AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的用途。

根据本发明的另外一个方面，提供了使用AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的用途，其中所述肿瘤是胃肠道间质瘤(GIST)。

根据本发明的另外一个方面，提供了使用AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌效果的药物中的用途，其中所述癌症是白血病。

根据本发明的另外一个方面，提供了使用AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌效果的药物中的用途，其中所述癌症是慢性髓细胞性白血病(CML)。

根据本发明的另外一个方面，提供了使用AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌效果的药物中的用途，其中所述癌症是小细胞肺癌(SCLC)。

根据本发明的另外一个方面，提供了一种联合治疗方法，包括给温血动物例如需要这种治疗的人施用任选与药学可接受的赋形剂或载体合在一起的有效量的AZD2171或其药学可接受的盐并且施用任选与药学可接受的赋形剂或载体合在一起的有效量的伊马替尼并施用有效量的电离辐射；其中AZD2171，伊马替尼和电离辐射可以同时，顺序或单独施用并且可以以任何顺序施用。

正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人是指在施用包括AZD2171和伊马替尼的药物或联合治疗之前、之后或同时用电离辐射治疗的温血动物例如人。例如所述电离辐射可能施用所述温血动物例如在接受包括AZD2171和伊马替尼联合治疗之前一周或之后一周的人。这就意味着AZD2171，伊马替尼和电离辐射可以分别或连续地以任何顺序施用，或者可以同时施用。温血动物可以同时经历AZD2171，伊马替尼和电离辐射的每一种效果。

根据本发明的一个方面，电离辐射在施用AZD2171和伊马替尼中任意一种之前或之后施用。

根据本发明的一个方面，电离辐射在施用AZD2171和伊马替尼两者之前或之后施用。

根据本发明的一个方面，AZD2171在温血动物用电离辐射处理之后施用。

根据本发明的另一个方面，期望本发明的治疗方法的效果至少与单独使用所述各自组分的治疗方法的效果总和相持平，就是说，单独分别使用AZD2171和伊马替尼的效果或者单独分别使用AZD2171，伊马替尼和电离辐射的效果。

根据本发明的另一个方面，期望本发明的治疗方法的效果好于单独使用所述各自组分的治疗方法的效果总和，就是说，单独分别使用AZD2171和伊马替尼的效果或者单独分别使用AZD2171，伊马替尼和电离辐射的效果。

根据本发明的另一个方面，期望本发明的治疗方法的效果是协同作用。

根据本发明，如果通过以下指标测量的治疗效果例如应答的程度，应答速率，疾病进展时间或存活期优于根据常规剂量定量施用联合治疗的一个或其它成分所得到的效果，则联合治疗被定义为提供协同作用。例如，如果治疗效果优于单独使用AZD2171或伊马替尼或电离辐射的效果，那么该联合治疗效果就是协同的。进一步讲，如果在一组单独使用AZD2171或伊马替尼或电离辐射但没有效果或效果很差的患者中获得有益的作用，那么该联合治疗效果就是协同的。另外，如果其中一种成分根据常规剂量施用，而其它成分根据减少的剂量施用，而通过以下测量的治疗效果例如应答的程度，应答速率，疾病进展时间或存活期与联合治疗中各组分施用常规剂量的效果等同，则该联合治疗的效果定义为提供协同作用。尤其是，如果AZD2171或伊马替尼或电离辐射的常规剂量可以减少而不损害应答的程度，应答速率，疾病进展时间或存活期中的一个或多个指标，尤其是不损害应答的持续时间，同时比使用每一组分常规剂量所产生的副作用都小和/或更少，就可以认定存在这种协同作用。

如上所述，本发明在这里定义的联合治疗的抗血管形成作用和/或降低血管通透性作用引起人们的兴趣。血管形成和/或血管通透性增加存在于大范围的疾病中，包括癌症(包括白血病，多发性骨髓瘤和淋巴瘤)，糖尿病，牛皮癣，风湿性关节炎，卡波济氏肉瘤，血管瘤，急性和慢性肾病，粉瘤，动脉再狭窄，自身免疫性疾病，急性炎症，淋巴管性水肿，子宫内膜异位，功能失调性子宫出血和伴有视网膜血管增生包括与年龄相关的黄斑退化的眼病。期望本发明的联合治疗对于预防和治疗例如癌症和卡波济氏肉瘤这样的疾病有显著作用。尤其是期望本发明的联合治疗能够有利地减慢例如结肠，胰腺，脑，膀胱，乳腺，前列腺，肺和皮肤等处原发和复发实体瘤的生长。还期望本发明的联合治疗能够有效地减慢结直肠癌和肺癌中肿瘤的生长，例如间皮瘤，小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。更尤其期望本发明的联合治疗能够抑制与VEGF相关的任何形式癌症包括白血病，多发性骨髓瘤和淋巴瘤，并且可以例如，抑制与VEGF相关的原发和复发实体瘤，尤其是那些主要依赖VEGF生长和扩散的肿瘤，包括例如，某些结肠(包括直肠)，胰腺，脑，膀胱，乳腺，前列腺，肺，阴道，皮肤的肿瘤，尤其是NSCLC。更进一步期望本发明的联合治疗能够有利地减慢胃肠道间质瘤(GIST)的生长。更进一步期望本发明的联合治疗能够有利地减慢小细胞肺癌(SCLC)中肿瘤的生长。更进一步期望本发明的联合治疗能够有利地减慢肝细胞癌(HCC)的生长。更进一步期望本发明的联合治疗能够有利地减慢软组织肉瘤例如平滑肌肉瘤的生长。更尤其期望本发明的联合治疗能够抑制白血病尤其是慢性髓细胞性白血病(CML)。尤其期望本发明的联合治疗能够抑制骨髓组织增生的疾病和骨髓增生异常综合症。尤其期望本发明的联合治疗能够有利地减慢脑肿瘤例如恶性胶质瘤和多形性成胶质细胞瘤(GBM)的生长。

在本发明的另一个方面，期望AZD2171和伊马替尼任选结合电离辐射能够抑制与VEGF相关的原发和复发实体瘤的生长，尤其是那些主要依赖VEGF生长和扩散的肿瘤。

这里描述的成分以适合口服给药的形式存在，例如片剂或胶囊，以适合鼻给药或吸入给药的形式，例如粉末或溶液，以适合肠胃外注射(包括静脉内，皮下，肌内，血管内或输注)的形式，例如无菌溶液，悬浮液或乳液，以适合局部给药的形式，例如膏剂或霜剂，以适合直肠给药的形式，例如栓剂，或者给药途径可以是通过直接注射到肿瘤给药，或者通过特定递送(regional delivery)或者局部递送。在本发明的其它实施方案中，联合治疗的AZD2171可以通过向内(endoscopically)，气管内，病灶内，经皮肤，静脉内，皮下，腹膜内或肿瘤内递送。优选的是AZD2171通过口服给药。通常这里描述的成分是通过常规方法采用常规赋形剂来制备的。本发明的组合物有利地以单位剂型的形式存在。

通常，AZD2171以每平方米身体面积1-50mg单位剂量施用给温血动物，例如人大约是0.03-1.5mg/kg。单位剂量范围被认为，例如0.01-1.5mg/kg，优选0.03-0.5mg/kg，并且这是通常状况下的治疗有效量。单位剂量形式例如片剂或胶囊通常包含1-50mg活性成分。优选采用每日剂量范围为0.03-0.5mg/kg。

伊马替尼根据已知的给药途径和用量施用剂量。

例如伊马替尼可以以400mg/天施用于处在CML慢性期的患者。

例如伊马替尼可以以400-800mg/天施用于处在CML加速期的患者。

例如伊马替尼可以以600mg/天施用于处在CML急变期(blastcrisis)的患者。

例如伊马替尼可以以400mg-600mg/天施用于GIST的患者。

根据特定疾病状态和患者总体情况用药剂量和时间表可以变化。如果除了本发明的联合治疗，还使用一种或多种化疗制剂，用药剂量和时间表也可以变化。进度安排可以由负责该患者的医生决定。

根据临床放射疗法的实践经验可以施用放射疗法。电离辐射的用量根据临床放射疗法的已知标准。所用的放射疗法包括例如使用γ-射线，X-射线，和/或来自放射性同位素的定向递送。其它形式的DNA破坏因子也包括在本发明中，如微波和UV-射线。例如X-射线可以以每天1.8-2.0Gy施用，一周5天，连续5-6周。通常总的分割剂量在45-60Gy范围内。作为放射疗法疗程的一部分，可以施用单一的更大剂量例如5-10Gy。单一的剂量可以在进行外科手术时施用。超分割放射疗法可以在一段时间内规则地使用小剂量X-射线，例如每小时0.1Gy，持续一些天。放射疗法的剂量范围很广，取决于同位素的半衰期，放射线的强度和类型以及细胞的摄取。

用于预防或治疗特定疾病状态的每一次治疗的大小和剂量需要根据被治疗的主体，给药途径和所治疗疾病的严重程度来变化。因此，最佳剂量由负责该患者的医生决定。例如，为了降低毒性可能需要或有必要减少以上提到的联合治疗的成分的剂量。

本发明涉及伊马替尼和AZD2171或AZD2171的盐的组合。

药物组合物中使用的AZD2171的盐应当是药学可接受的盐，但是在生产AZD2171和其药学可接受的盐的过程中，其它盐也有用处。药学可接受的盐包括例如酸加成盐。这种酸加成盐包括与例如得到药学可接受的阴离子的无机酸或有机酸所成的盐，例如与氢卤酸或硫酸或磷酸，或者三氟乙酸，柠檬酸或者马来酸所成的盐。另外，药学可接受的盐可通过与提供药学可接受的阳离子的无机或有机碱形成。这种与无机或有机碱所成的盐包括例如碱金属盐，例如钠或钾盐以及碱土金属盐例如钙或镁盐。

根据WO00/47212中描述的方法来合成AZD2171，尤其是在WO00/47212中实施例240描述的内容。

伊马替尼是商业上可买到的。

例如，采用以下测试来证明AZD2171结合伊马替尼的活性。

C6大鼠神经胶质异种移植物模型

在至少8周大的小鼠身上进行肿瘤植入程序。大鼠肿瘤异种移植物在雌性无胸腺小鼠(nu/nu基因型，瑞士)体内生长。C6大鼠神经胶质细胞(每只小鼠1×10⁴)经皮下(s.c.)注入到实验用无胸腺小鼠的右侧腹部。细胞植入十天后，肿瘤模型建立，处理之前小鼠被随机分成若干组(每组十只)。AZD2171和伊马替尼分别悬浮在1％(v/v)聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯水溶液中并且每天喂服一次。当AZD2171和伊马替尼组合施用时，它们在给药之前共同混合在一个溶液中。溶液根据10ml/kg的量施用。动物在研究期间分别单独施用伊马替尼(150mg/kg/天)，AZD2171(3mg/kg/天)，或者联合施用伊马替尼(150mg/kg/天)和AZD2171(3mg/kg/天)。

从治疗开始就采用双向游标卡尺测定来评估肿瘤体积。从治疗开始通过比较对照组和治疗组的肿瘤体积差异来评估生长抑制作用。

采用单尾T检验来评价统计学显著性。

数据列在图1中。联合施用AZD2171和伊马替尼两种试剂比单独施用其中任一种对肿瘤的生长抑制作用显著更明显，

可以采用类似实验研究AZD2171和伊马替尼结合电离辐射的作用。

Claims (14)

1.AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管形成作用和/或降低血管通透性作用的药物中的用途。

2.AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在温血动物例如人中产生抗癌作用的药物中的用途。

3.AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在温血动物例如人中产生抗肿瘤作用的药物中的用途。

4.AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗血管形成作用和/或降低血管通透性作用的药物中的用途。

5.AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌作用的药物中的用途。

6.AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼在制备在正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤作用的药物中的用途。

7.根据权利要求3或6的用途，其中所述肿瘤是胃肠道间质瘤(GIST)。

8.根据权利要求2或5的用途，其中所述癌症是小细胞肺癌(SCLC)。

9.根据权利要求2或5的用途，其中所述癌症是白血病。

10.根据权利要求9的用途，其中所述白血病是慢性髓细胞性白血病(CML)。

11.一种药物组合物，其包含AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼，并与药学可接受的赋形剂或载体结合。

12.一种试剂盒，包含AZD2171或其药学可接受的盐和伊马替尼。

13.一种在温血动物例如人中产生抗血管形成作用和/或降低血管通透性作用的方法，包含在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。

14.一种在温血动物例如人中产生抗血管形成作用和/或降低血管通透性作用的方法，包含在施用有效量的伊马替尼之前，之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其药学可接受的盐。

Images