CN101553253A - 用于癌症治疗的zd6474和贝伐单抗的组合 - Google Patents

用于癌症治疗的zd6474和贝伐单抗的组合 Download PDF

Info

Publication number
CN101553253A
CN101553253A CNA2007800356546A CN200780035654A CN101553253A CN 101553253 A CN101553253 A CN 101553253A CN A2007800356546 A CNA2007800356546 A CN A2007800356546A CN 200780035654 A CN200780035654 A CN 200780035654A CN 101553253 A CN101553253 A CN 101553253A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
bevacizumab
carcinoma
pharmacy
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800356546A
Other languages
English (en)
Inventor
A·J·瑞安
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN101553253A publication Critical patent/CN101553253A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明涉及用于在任选正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，尤其是治疗癌症，特别是涉及实体瘤的癌症的方法，所述方法包括联合施用ZD6474和贝伐单抗；涉及包含ZD6474和贝伐单抗的药物组合物；涉及在通过疗法治疗人和动物体的方法中使用的包含ZD6474和贝伐单抗的组合产品；涉及包含ZD6474和贝伐单抗的试剂盒；涉及ZD6474和贝伐单抗在制备用于在任选正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的应用。

Description

用于癌症治疗的ZD6474和贝伐单抗的组合
本发明涉及用于在任选正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，尤其是治疗癌症，特别是涉及实体瘤的癌症的方法，所述方法包括联合施用ZD6474和贝伐单抗(bevacizumab)；涉及包含ZD6474和贝伐单抗的药物组合物；涉及在通过疗法治疗人和动物体的方法中使用的包含ZD6474和贝伐单抗的组合产品；涉及包含ZD6474和贝伐单抗的试剂盒；涉及ZD6474和贝伐单抗在制备用于在任选正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的应用。
正常的血管生成在很多过程包括胚胎发育、伤口愈合以及涉及到女性生殖功能的多种组成中起到重要作用。不合需要的或病态的血管生成与疾病状态相关，所述疾病状态包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌、类风湿性关节炎、粉瘤、卡波济氏肉瘤(kaposi’s Sarcoma)和血管瘤(Fan等人，1995，Trends Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，NatureMedicine 1：27-31)。血管通透性的改变被认为在正常和病理生理过程中都起作用(Cullinan-Bove等人，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger等人，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12：303-324)。已经鉴定了具有体外内皮细胞生长促进活性的几种多肽，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF&bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。通过它的受体的有限的表达，相比FGF的表达，VEGF的生长因子活性相对特异性作用于内皮细胞。最近有证据表明VEGF是一种正常和病理状态下血管生成(Jakeman等人，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch等人，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36：139-155)以及血管通透性(Connolly等人，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)的很重要的刺激物。通过抗体与VEGF螯合来拮抗VEGF的作用可以抑制肿瘤生长(Kim等人，1993，Nature 362：841-844)。
受体酪氨酸激酶(RTK)在传送生化信号通过细胞的质膜方面有重要作用。这些跨膜分子特征性包括细胞外配体结合区域，后者通过细胞质膜的片段连接到细胞内酪氨酸激酶区域。配体与受体结合导致受体相关的酪氨酸激酶活性激活，引起受体和其它细胞内分子上的酪氨酸残基的磷酸化。酪氨酸磷酸化的这些变化启动信号传导，这引起多种的细胞反应。到目前为止，至少十九种由氨基酸序列同源性定义的区别的RTK亚科已被鉴定出来。目前这些亚科中有一种包含fms-样酪氨酸激酶受体，Flt-1(也被称为VEGFR-1)，含有激酶插入区域的受体，KDR(也被称为VEGFR-2或Flk-1)，和另一种fms-样酪氨酸激酶受体Flt-4。这些相关的RTK中的两种，Flt-1和KDR，表现为以高亲和力结合VEGF(De Vries等人，1992，Science 255：989-991；Terman等人，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF和这些在异源细胞中表达的受体的结合，与细胞蛋白和钙离子流动的酪氨酸磷酸化状态相关。
VEGF是血管发生和血管生成的关键刺激物。该细胞因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移，以及随后细胞形成毛细管的组织化，诱导了血管萌发表型(Keck，P.J.，Hauser，S.D.，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，Feder，J.，和Connolly，D.T.，Science(Washington DC)，246：1309-1312，1989；Lamoreaux，W.J.，Fitzgerald，M.E.，Reiner，A.，Hasty，K.A.，和Charles，S.T.，Microvasc.Res.，55：29-42，1998；Pepper，M.S.，Montesano，R.，Mandroita，S.J.，Orci，L.和Vassalli，J.D.，Enzyme Protein，49：138-162，1996.)。另外，VEGF诱导了显著的血管通透性(Dvorak，H.F.，Detmar，M.，Claffey，K.P.，Nagy，J.A.，van de Water，L，and Senger，D.R.，(Int.Arch.Allergy Immunol.，107：233-235，1995；Bates，D.O.，Heald，R.I.，Curry，F.E.和Williams，B.J.Physiol.(Lond.)，533：263-272，2001)，促进形成具有高的可通透性且不完全的血管网，其以病理性血管生成为特征。
业已证实，单独活化KDR足以促进所有针对VEGF的主要表型反应，包括内皮细胞增殖、迁移和存活，以及血管通透性的诱导(Meyer，M.，Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.，Waltenberger，J.，Augustin，H.G.，Ziche，M.，Lanz，C.，B üttner，M.，Rziha，H-J.，和Dehio，C.，EMBO J.，18：363-374，1999；Zeng，H.，Sanyal，S.和Mukhopadhyay，D.，J.Biol.Chem.，276：32714-32719，2001；Gille，H.，Kowalski，J.，Li，B.，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioncheck，T.F.，Pelletier，N.和Ferrara，N.，J.Biol.Chem.，276：3222-3230，2001)。
国际专利申请公开号WO 98/13354和WO 01/32651描述了作为VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物。WO 98/13354和WO01/32651中描述了具有抗VEGF受体酪氨酸激酶(VEGF RTK)活性同时具有一些抗表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶(EGF RTK)活性的化合物。
ZD6474是4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基-甲氧基)喹唑啉：
Figure A20078003565400061
ZD6474还称为vandetanib和ZACTIMATM(AstraZeneca)。
ZD6474从广义上讲属于WO 98/13354宽泛的公开内容并且在WO01/32651中举例说明。ZD6474是VEGF RTK有效的抑制剂并且具有一些拮抗EGF RTK的活性。ZD6474在一系列每天一次口服给药的模型中显示了广谱抗肿瘤活性(Wedge SR，Ogilvie DJ，Dukes M，等人.ZD6474口服给药后抑制血管内皮生长因子信号传导、血管生成和肿瘤生长Cancer Res 2002；62：4645-4655)。
WO 98/13354和WO 01/32651描述了他们发明中的化合物：“可以作为单独疗法使用，或除了本发明化合物之外，可以包括一种或多种其它物质和/或治疗。这种联合治疗可能通过同时、顺序或单独施用各个治疗组分来实现”。
WO 98/13354和WO 01/32651接着继续描述了这种联合治疗的例子，包括外科，放射疗法和各种类型的化疗剂。
WO 98/13354和WO 01/32651中没有提到用于治疗包括癌症在内的任何疾病的发明化合物与贝伐单抗的组合。
WO 98/13354和WO 01/32651没有建议ZD6474和贝伐单抗的具体组合。
WO 98/13354和WO 01/32651中没有描述发明中的任一化合物与其它治疗一起使用会产生出人意料的有益效果。
贝伐单抗是抗血管内皮生长因子配体VEGF-A的重组人源化单克隆抗体。贝伐单抗结合VEGF-A，并由此抑制VEGF-A与其受体Flt-1和KDR的结合。贝伐单抗是通过DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞中产生的。
贝伐单抗还称为AVASTINTM(Genentech Inc；RochePharmaceuticals)。
本发明的治疗方法的抗癌症效果包括但不限于抗肿瘤效果、反应率、疾病进展的时间和生存率。本发明的治疗方法的抗癌症效果包括但不限于抑制肿瘤生长、肿瘤生长延迟、肿瘤退化、肿瘤收缩、在治疗停止基础上肿瘤再生的时间延长、减缓疾病进程。据预期当本发明的治疗方法被施用于需要癌症治疗的温血动物例如人时，所述治疗方法将产生例如通过抗肿瘤效果范围、反应率、疾病进展的时间和生存率中的一种或多种测量到的效果。抗癌症效果包括预防性治疗以及治疗已有疾病。
根据本发明，提供了在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，其包括在施用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
根据本发明的另外一个方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在施用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
根据本发明的另外一个方面，提供了在温血动物例如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，包括在施用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
根据本发明的另外一个方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在施用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，其中所述癌症是结肠癌(包括直肠癌)、胰腺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、头颈癌、脑癌(例如神经胶质瘤)、子宫颈癌、外阴癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌或皮肤癌，或者是一种血液学癌。
根据本发明的另外一个方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在施用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，其中所述癌症是结肠癌(包括直肠癌)、肾癌、脑癌(例如神经胶质瘤)、乳腺癌或肺癌。
根据本发明的另外一个方面，提供了在温血动物例如人中治疗结肠直肠癌的方法，包括在施用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
根据本发明的另外一个方面，提供了在温血动物例如人中治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，包括在施用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
根据本发明的另外一个方面，提供了在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，包括在施用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐；其中ZD6474和贝伐单抗可以各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。
根据本发明的另外一个方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在施用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐；其中ZD6474和贝伐单抗可以各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。
根据本发明的另外一个方面，提供了在温血动物例如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，包括在施用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐；其中ZD6474和贝伐单抗可以各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。
根据本发明的另外一个方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在施用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐；其中ZD6474和贝伐单抗可以各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用，并且其中所述癌症是结肠癌(包括直肠癌)、胰腺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、头颈癌、脑癌、子宫颈癌、外阴癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌或皮肤癌，或者是一种血液学癌。
根据本发明的另外一个方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在施用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐；其中ZD6474和贝伐单抗可以各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用，并且其中所述癌症是结肠癌(包括直肠癌)、肾癌、脑癌(例如神经胶质瘤)、乳腺癌或肺癌。
根据本发明的另外一个方面，提供了在温血动物例如人中治疗结肠直肠癌的方法，包括在施用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐；其中ZD6474和贝伐单抗可以各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。
根据本发明的另外一个方面，提供了在温血动物例如人中治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，包括在施用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐；其中ZD6474和贝伐单抗可以各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起施用。
根据本发明的另外一个方面，提供了药物组合物，所述组合物包含ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗以及药学可接受的赋形剂或载体。
根据本发明的另外一个方面，提供了用于通过疗法治疗人类或动物体的方法中的包含ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗的组合产品。
根据本发明的另外一个方面，提供了包含ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗的药盒。
根据本发明的另外一个方面，提供了药盒，所述药盒包含：
a)在第一单位剂型中的ZD6474或其药学可接受的盐；
b)在第二单位剂型中的贝伐单抗；和
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另外一个方面，提供了药盒，所述药盒包含：
a)在第一单位剂型中的ZD6474或其药学可接受的盐以及药学可接受的赋形剂或载体；
b)在第二单位剂型中的贝伐单抗与药学可接受的赋形剂或载体；和
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的应用。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的应用。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用，其中所述癌症是结肠癌(包括直肠癌)、胰腺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、头颈癌、脑癌、子宫颈癌、外阴癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌或皮肤癌，或者是一种血液学癌。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用，其中所述癌症是结肠癌(包括直肠癌)、肾癌、脑癌(例如神经胶质瘤)、乳腺癌或肺癌。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用，其中所述癌症是结肠直肠癌。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的应用，其中所述肿瘤是结肠或直肠肿瘤。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的应用，其中所述肿瘤是肺的非小细胞肿瘤。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的应用，其中所述肿瘤是肺的非小细胞肿瘤，或结肠或直肠的肿瘤，或脑肿瘤(例如神经胶质瘤)，肾肿瘤或乳腺肿瘤。
根据本发明的另外一个方面，提供了联合治疗，包括给需要这种治疗的温血动物例如人服用任选与药学可接受的赋形剂或载体合在一起的有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，并且同时、顺序或单独服用有效量的贝伐单抗；其中贝伐单抗可任选与药学可接受的赋形剂或载体合在一起给药。
这种治疗包括抗血管生成和/或血管通透性作用，抗癌作用和抗肿瘤作用。
本发明在这里定义的联合治疗可以通过同时，顺序或单独施用所述治疗的单一成分来完成。在这里定义的联合治疗可以作为单独的治疗应用，或者可以包括外科手术或放射疗法或除了本发明中的联合治疗以外的化疗剂。
外科手术可以包含在使用本文描述的ZD6474联合治疗之前、期间或之后的部分或完全的肿瘤切除步骤。
与本发明联合治疗一起任选使用的其他化疗剂包括WO 01/32651中描述的那些，其引入本文作为参考。这些化学治疗可以包括五类主要的治疗剂：
(i)其它抗血管生成试剂，包括血管靶向试剂；
(ii)细胞静止剂，包括生长因子抑制剂，例如VEGF RTK抑制剂如sorafenib和sunitinib，EGF RTK抑制剂例如西妥昔单抗、panitumumab、gefitinib和erlotinib，以及c-kit抑制剂如伊马替尼；
(iii)生物反应调节剂(例如干扰素)；
(iv)抗体(例如依决洛单抗)；和
(v)用作医学肿瘤学中的抗增殖药/抗肿瘤药及其组合；其它种类的治疗(agent)是：
(vi)反义治疗；
(vii)基因治疗方法；和
(ix)免疫治疗方法。
用于本发明联合治疗的化疗剂的具体例子有雷替曲塞、培美曲塞、依托泊苷、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、顺铂、奥沙利铂、卡铂、吉西他滨、托泊替康、伊立替康(CPT-11)、5-氟尿嘧啶(5-FU，(包括卡培他滨))、阿霉素、环磷酰胺、替莫唑胺、羟基脲、sorafenib、sunitinib、西妥昔单抗、panitumumab、gefitinib、erlotinib和伊马替尼。预计这样的组合可特别用于治疗结肠癌(包括直肠癌)、胰腺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、头颈癌、脑癌、子宫颈癌、外阴癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和皮肤癌，并且包括血液学癌。预计这样的组合可更特别用于治疗结肠直肠癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾癌、脑肿瘤(例如神经胶质瘤)和乳腺癌。预计这样的组合可更特别用于治疗结肠直肠癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和乳腺癌。
ZD6474，贝伐单抗和EGF RTK抑制剂例如西妥昔单抗、panitumumab、gefitinib或erlotinib的三重组合的给药可产生这样的作用，例如抗肿瘤作用，该作用比单独使用ZD6474、贝伐单抗和EGF RTK抑制剂中任一个所获得的作用更强，比使用ZD6474和贝伐单抗的组合所获得的作用更强，比使用ZD6474和EGF RTK抑制剂的组合所获得的作用更强，比使用贝伐单抗和EGF RTK抑制剂的组合所获得的作用更强。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗以及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的应用。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗以及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗以及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在制备用于在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的应用。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗以及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用，其中所述癌症是结肠癌(包括直肠癌)、肾癌、脑癌(例如神经胶质瘤)、乳腺癌或肺癌。
根据本发明，提供了在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，并且在服用有效量的EGF RTK抑制剂之前、之后或同时，给所述动物服用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
根据本发明又一方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，并且在服用有效量的EGF RTK抑制剂之前、之后或同时，给所述动物服用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
根据本发明又一方面，提供了在温血动物例如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，并且在服用有效量的EGF RTK抑制剂之前、之后或同时，给所述动物服用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
根据本发明又一方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，并且在服用有效量的EGF RTK抑制剂之前、之后或同时，给所述动物服用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，其中所述癌症是结肠癌(包括直肠癌)、肾癌、脑癌(例如神经胶质瘤)、乳腺癌或肺癌。
根据本发明的另外一个方面，提供了联合治疗方法，包括给需要这种治疗的温血动物例如人服用任选与药学可接受的赋形剂或载体合在一起的有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，并且同时、顺序或单独服用有效量的贝伐单抗，其中贝伐单抗可任选与药学可接受的赋形剂或载体合在一起给药，以及同时、顺序或单独服用任选与药学可接受的赋形剂或载体合在一起给药的有效量的EGF RTK抑制剂。具体的EGFRTK抑制剂包括西妥昔单抗、panitumumab、gefitinib和erlotinib。
ZD6474、贝伐单抗和电离辐射的三重组合的给药可产生这样的作用，例如抗肿瘤作用，该作用比单独使用ZD6474、贝伐单抗和电离辐射中任一个所获得的作用更强，比使用ZD6474和贝伐单抗的组合所获得的作用更强，比使用ZD6474和电离辐射的组合所获得的作用更强，比使用贝伐单抗和电离辐射的组合所获得的作用更强。
根据本发明，提供了在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，给所述动物服用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，给所述动物服用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，其中所述癌症是结肠癌(包括直肠癌)、胰腺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、头颈癌、脑癌、子宫颈癌、外阴癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌或皮肤癌，或者是一种血液学癌。
根据本发明的又一方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，其中所述癌症是结肠癌(包括直肠癌)、肾癌、脑癌(例如神经胶质瘤)、乳腺癌或肺癌。
根据本发明的又一方面，提供了在温血动物例如人中治疗结肠直肠癌的方法，包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，给所述动物服用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供了在温血动物例如人中治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，给所述动物服用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供了在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，给所述动物服用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，其中ZD6474和贝伐单抗各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起服用。
根据本发明的又一方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，给所述动物服用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，其中ZD6474和贝伐单抗各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起服用。
根据本发明的又一方面，提供了在温血动物例如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，给所述动物服用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，其中ZD6474和贝伐单抗各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起服用。
根据本发明的又一方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，给所述动物服用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，其中ZD6474和贝伐单抗各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起服用，并且其中所述癌症是结肠癌(包括直肠癌)、胰腺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、头颈癌、脑癌、子宫颈癌、外阴癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌或皮肤癌，或者是一种血液学癌。
根据本发明的又一方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，给所述动物服用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，其中ZD6474和贝伐单抗各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起服用，并且其中所述癌症是结肠癌(包括直肠癌)、肾癌、脑癌(例如神经胶质瘤)、乳腺癌或肺癌。
根据本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗结肠直肠癌的方法，包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，给所述动物服用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，其中ZD6474和贝伐单抗各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起服用。
根据本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，给所述动物服用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，其中ZD6474和贝伐单抗各自任选与药学可接受的赋形剂或载体一起服用。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在正接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的应用。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在正接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在正接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的应用。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在正接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用，其中所述癌症是结肠癌(包括直肠癌)、胰腺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、头颈癌、脑癌、子宫颈癌、外阴癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌或皮肤癌，或者是一种血液学癌。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在正接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用，其中所述癌症是结肠癌(包括直肠癌)、肾癌、脑癌(例如神经胶质瘤)、乳腺癌或肺癌。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在正接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用，其中所述癌症是结肠直肠癌。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在正接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的应用，其中所述肿瘤是结肠肿瘤或直肠肿瘤。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在正接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在正接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的应用，其中所述肿瘤是肺的非小细胞肿瘤。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在正接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的应用，其中所述肿瘤是结肠肿瘤或直肠肿瘤、肾肿瘤、脑肿瘤(例如神经胶质瘤)、乳腺肿瘤或肺肿瘤。
根据本发明的另外一个方面，提供了联合治疗，包括给需要这种治疗的温血动物例如人服用任选与药学可接受的赋形剂或载体合在一起的有效量的ZD6474或其药学可接受的盐并且服用任选与药学可接受的赋形剂或载体合在一起的有效量的贝伐单抗以及施用有效量的电离辐射；其中ZD6474、贝伐单抗和电离辐射可以同时、顺序或单独施用并且可以以任何顺序施用。
根据本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，并且在服用有效量的EGF RTK抑制剂之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，给所述动物服用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，其中所述癌症是结肠癌(包括直肠癌)、胰腺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、头颈癌、脑癌(例如神经胶质瘤)、子宫颈癌、外阴癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌或皮肤癌，或者是一种血液学癌。
根据本发明的又一方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，并且在服用有效量的EGF RTK抑制剂之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，其中所述癌症是结肠癌(包括直肠癌)、肾癌、脑癌(例如神经胶质瘤)、乳腺癌或肺癌。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗以及EGF RTK抑制剂在制备用于在正接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用，其中所述癌症是结肠癌(包括直肠癌)、胰腺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、头颈癌、脑癌、子宫颈癌、外阴癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌或皮肤癌，或者是一种血液学癌。
根据本发明的另外一个方面，提供了ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗以及EGF RTK抑制剂在制备用于在正接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用，其中所述癌症是结肠癌(包括直肠癌)、肾癌、脑癌(例如神经胶质瘤)、乳腺癌或肺癌。
根据本发明的另外一个方面，提供了联合治疗，包括给需要这种治疗的温血动物例如人服用任选与药学可接受的赋形剂或载体合在一起的有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，并且服用任选与药学可接受的赋形剂或载体合在一起的有效量的贝伐单抗，并且服用任选与药学可接受的赋形剂或载体合在一起的有效量的EGF RTK抑制剂，以及施用有效量的电离辐射；其中ZD6474、贝伐单抗、EGF RTK抑制剂和电离辐射可以同时、顺序或单独施用并且可以以任何顺序施用。
正在接受电离辐射治疗的温血动物例如人是指在施用包括ZD6474和贝伐单抗的药物或联合治疗之前、之后或同时用电离辐射治疗的温血动物例如人。例如，可以在施用包括ZD6474和贝伐单抗的药物或联合治疗之前一周或之后一周，将所述电离辐射施用给所述温血动物例如人。这就意味着ZD6474、贝伐单抗和电离辐射可以分别或连续地以任何顺序施用，或者可以同时施用。温血动物可以同时经历ZD6474、贝伐单抗和电离辐射的每一种效果。
根据本发明的一个方面，电离辐射在服用ZD6474和贝伐单抗中任意一种之前或者在服用ZD6474和贝伐单抗中任意一种之后施用。
根据本发明的一个方面，电离辐射在服用ZD6474和贝伐单抗两者之前或者在服用ZD6474和贝伐单抗两者之后施用。
根据本发明的一个方面，ZD6474在温血动物用电离辐射治疗之后服用。
根据本发明的另一个方面，预计本发明治疗方法的效果至少与单独使用所述各自组分的治疗方法的效果的加和相等，就是说，至少与单独分别使用ZD6474和贝伐单抗的效果的加和或者单独分别使用ZD6474、贝伐单抗和电离辐射的效果的加和相等。
根据本发明的另一个方面，预计本发明治疗方法的效果好于单独使用所述各自组分的治疗方法的效果的加和，就是说，好于单独分别使用ZD6474和贝伐单抗的效果的加和或者单独分别使用ZD6474、贝伐单抗和电离辐射的效果的加和。
根据本发明的另一个方面，预计本发明治疗方法的效果是协同作用。
根据本发明，如果通过例如反应的程度、反应速率、疾病进展时间或存活期衡量的治疗效果优于根据常规剂量定量施用联合治疗的一个或其它成分所达到的效果，则联合治疗被定义为提供协同作用。例如，如果治疗效果优于单独使用ZD6474或贝伐单抗或电离辐射的效果，那么该联合治疗效果就是协同的。此外，如果在一组单独使用ZD6474或贝伐单抗或电离辐射但没有反应(或反应很差)的患者中获得有益的作用，那么该联合治疗效果就是协同的。另外，如果其中一种成分以常规剂量施用，而其它成分以减少的剂量施用，并且通过例如反应的程度、反应速率、疾病进展时间或存活期衡量的治疗效果与施用联合治疗中常规剂量的各组分时所达到的效果等同，则该联合治疗的效果定义为提供协同作用。尤其是，如果ZD6474或贝伐单抗或电离辐射的常规剂量可以被降低而不损害反应的程度，反应速率，疾病进展时间或存活数据中的一个或多个，尤其是不损害反应的持续时间，但是比使用每一组分常规剂量所产生的麻烦的副作用更少和/或更小，就可以认定存在这种协同作用。
如上所述，由于本发明在这里定义的联合治疗的抗血管生成和/或血管通透性作用，它们是有益的。血管生成和/或血管通透性增加存在于大范围的疾病中，包括癌症(包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤)，糖尿病，牛皮癣，类风湿性关节炎，卡波济氏肉瘤，血管瘤，急性和慢性肾病，粉瘤，动脉再狭窄，自身免疫性疾病，急性炎症，哮喘，淋巴管性水肿，子宫内膜异位，功能失调性子宫出血和伴有视网膜血管增生的眼病，包括老年黄斑变性。
预期本发明的联合治疗对于预防和治疗例如癌症和卡波济氏肉瘤这样的疾病有显著作用。
还预期本发明联合治疗能够有利地减慢结肠直肠癌，肺癌中肿瘤的生长，包括恶性胸膜间皮瘤、小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，乳腺癌、肾癌、膀胱癌、食道癌、胰腺癌、头颈癌、甲状腺癌，皮肤癌，包括黑素瘤，肝细胞癌，神经胶质瘤，成神经细胞瘤，胃癌，前列腺癌，子宫颈癌，外阴癌和卵巢癌，以及血液学癌，例如白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。特别是，预期本发明这样的联合治疗能有利地减慢原发和复发实体瘤的生长，例如结肠(包括直肠)、胰腺、肝脏、食道、胃、肾、膀胱、甲状腺、头颈、脑、子宫颈、卵巢、乳腺、前列腺、肺和皮肤的原发和复发实体瘤，并且包括血液学癌。预期本发明联合治疗能够有利地减慢结肠直肠癌、乳腺癌和肺癌中肿瘤的生长，包括恶性胸膜间皮瘤、小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。更特别地，预期本发明的该联合治疗能够抑制与VEGF有关的任何形式的癌症，包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤，以及例如抑制与VEGF有关的原发和复发实体瘤，尤其是其生长和扩散显著依赖于VEGF的肿瘤，包括例如结肠(包括直肠)、胰腺、肝脏、食道、胃、甲状腺、头颈、脑、肾、膀胱、子宫颈、外阴、卵巢、乳腺、前列腺、肺和皮肤的一些肿瘤，特别是结肠直肠癌和NSCLC。更尤其是，预期本发明联合治疗能够有利地减慢结肠直肠癌中的肿瘤生长。更尤其是，预期本发明联合治疗能够有利地减慢非小细胞肺癌(NSCLC)中的肿瘤生长。更尤其是，预期本发明联合治疗能够有利地减慢乳腺癌中的肿瘤生长。更尤其是，预期本发明联合治疗能够有利地减慢胰腺癌中的肿瘤生长。更尤其是，预期本发明联合治疗能够有利地减慢肝细胞癌中的肿瘤生长。更尤其是，预期本发明联合治疗能够有利地减慢胃癌中的肿瘤生长。更尤其是，预期本发明联合治疗能够有利地减慢甲状腺癌中的肿瘤生长。更尤其是，预期本发明联合治疗能够有利地减慢头颈癌中的肿瘤生长。更尤其是，预期本发明联合治疗能够有利地减慢脑肿瘤例如神经胶质瘤和成神经细胞瘤中的肿瘤生长。更尤其是，预期本发明联合治疗能够有利地减慢肾癌中的肿瘤生长。更尤其是，预期本发明联合治疗能够有利地减慢膀胱癌中的肿瘤生长。更尤其是，预期本发明联合治疗能够有利地减慢卵巢癌中的肿瘤生长。更尤其是，预期本发明联合治疗能够有利地减慢前列腺癌中的肿瘤生长。更尤其是，预期本发明联合治疗能够有利地减慢皮肤癌中的肿瘤生长。更尤其是，预期本发明联合治疗能够有利地减慢外阴癌中的肿瘤生长。更尤其是，预期本发明联合治疗能够有利地减慢子宫颈癌中的肿瘤生长。更尤其是，预期本发明联合治疗能够有利地减慢食道癌中的肿瘤生长。更尤其是，预期本发明联合治疗能够有利地减慢血液学癌例如白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤中的肿瘤生长。
在本发明的另一个方面中，预期任选与电离辐射一起的ZD6474和贝伐单抗能够抑制与VEGF有关的原发和复发实体瘤的生长，尤其是其生长和扩散显著依赖于VEGF的肿瘤的生长。
在本发明的另一个方面中，预期任选与电离辐射一起的ZD6474和贝伐单抗能够抑制与VEGF和EGF有关的原发和复发实体瘤的生长，尤其是能够抑制其生长和扩散显著依赖于VEGF和EGF的肿瘤的生长。
本文描述的成分以下列形式存在：适合口服给药的形式，例如片剂、胶囊、液体或悬浮液，以适合鼻给药或吸入给药的形式，例如粉剂或溶液，以适合肠胃外注射(包括静脉内注射、皮下注射、肌内注射、血管内注射或输注的形式)，例如无菌溶液、悬浮液或乳液的形式，以适合局部给药的形式，例如膏剂或霜剂，以适合直肠给药的形式，例如栓剂，或者给药途径可以是通过直接注射到肿瘤内给药，或者通过区域递送(regional delivery)或者局部递送。在本发明的其它实施方案中，联合治疗的ZD6474可以通过向内(endoscopically)、气管内、病灶内、经皮肤、静脉内、皮下、腹膜内或肿瘤内递送。
优选地，ZD6474通过口服给药。
优选地，贝伐单抗静脉内给药，优选通过静脉内输注给药。
通常本文描述的组合物是通过常规方法采用常规赋形剂来制备的。本发明组合物有利地以单位剂型的形式存在。
通常，ZD6474以每平方米动物身体面积10-500mg的单位剂量施用给温血动物，例如对人大约是0.3-15mg/kg。单位剂量为例如0.3-15mg/kg，优选0.5-5mg/kg，并且这是通常状况下的治疗有效量。单位剂型例如片剂或胶囊通常包含例如25-500mg活性成分。优选采用每日剂量范围为0.5-5mg/kg。
贝伐单抗根据已知的临床实践施用。
例如，在转移性结肠或直肠癌患者的一线治疗中，贝伐单抗可以以5mg/kg体重的剂量，作为静脉内输注每14天给予一次。初始输注应当经由90分钟给予。如果第一次输注被良好耐受，而第二次输注可以经由60分钟给予。如果60分钟输注被良好地耐受，所有随后的输注可以经由30分钟给予。
例如，对于结肠直肠癌的治疗，与静脉内5-FU-基化疗联合使用的贝伐单抗可以作为静脉内输注(5mg/kg或10mg/kg)，每14天给予一次，直至疾病进展。
当与快速推注-IFL(伊立替康、5-FU、亚叶酸)联合使用时，贝伐单抗的推荐剂量是5mg/kg。
当与FOLFOX4(奥沙利铂、亚叶酸和5-FU)联合使用时，贝伐单抗的推荐剂量是10mg/kg。
例如，在NSCLC中，贝伐单抗可以以15mg/kg的剂量每三周给予一次。
例如，在NSCLC中，贝伐单抗可以以7.5mg/kg的剂量每三周给予一次。
例如，在转移性乳腺癌中，贝伐单抗的推荐剂量是10mg/kg，每2周给予1次，或15mg/kg，每3周给予1次，作为静脉内输注给予。
根据特定疾病状态和患者总体情况剂量和给药方案可以变化。如果除了本发明的联合治疗，还使用一种或多种另外的化疗剂，剂量和给药方案也可以变化。给药方案可以由负责任何特定患者的医生决定。
根据临床放射疗法的已知实践可以施用放射疗法。电离辐射的用量遵照临床放射疗法的已知标准。所用的放射疗法包括例如使用γ-射线、X-射线和/或来自放射性同位素的定向递送放射。其它形式的DNA破坏因子也包括在本发明中，如微波和UV-放射。例如X-射线可以以每天1.8-2.0Gy的剂量施用，一周5天，连续5-6周。通常总的分数剂量在45-60Gy范围内。作为放射疗法疗程的一部分，可以施用单一的更大剂量例如5-10Gy。单一剂量可以通过体内手术施用。超分数放射疗法可以在一段时间内规则地使用小剂量X-射线，例如每小时0.1Gy，持续数天。放射疗法的剂量范围很广，并且取决于同位素的半衰期，放射线的强度和类型以及细胞的摄取。
用于治疗或预防特定疾病状态的每一次治疗所需的剂量大小需要根据被治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重程度来变化。因此，最佳剂量由负责任何特定患者的医生决定。例如，为了降低毒性，可能需要或必要降低以上提到的联合治疗的成分的剂量。
本发明涉及贝伐单抗与ZD6474或ZD6474的盐的组合。
药物组合物中使用的ZD6474的盐应当是药学可接受的盐，但是在生产ZD6474和其药学可接受的盐的过程中，其它盐也有用处。这样的盐可用提供药学可接受的阳离子的无机或有机碱形成。这种与无机或有机碱形成的盐包括例如碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，铵盐或例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
可以按照制备ZD6474的任何已知方法来合成ZD6474。例如，可以根据WO 01/32651中描述的任何方法来合成ZD6474；例如在WO01/32651的实施例2(a)、2(b)和2(c)中描述的方法。例如，ZD6474可以根据WO 07/036713中描述的任何方法来制得。
贝伐单抗可商购获得。
采用以下测试来证实ZD6474与贝伐单抗的组合的活性。
A431人外阴表皮样癌异种移植模型
在雌性无胸腺小鼠(Swiss nu/nu基因型，≥6周龄)上进行实验。通过在背侧腹静脉内注射在100μl体积中的以1∶1的比例与Matrigel混合的1×107个细胞/小鼠而在实验小鼠中建立A431人肿瘤异种物。通过双向游标卡尺至少每周两次测定来评估肿瘤体积。当肿瘤体积达到0.2-0.4cm3时(第0天，在下面的实施例1中是7天后)，把小鼠随机分到治疗组内。随机分配后，从第0天到实验结束，给小鼠每天一次口服施用(p.o.)药物载体(对照)或ZD6474(25mg/kg/天)来进行治疗，或者从第0天到实验结束，给小鼠施用贝伐单抗(0.5mg/kg，每周两次腹膜内注射(ip.))。使用用于单剂治疗的相同剂量和方案，另外一组动物接受ZD6474和贝伐单抗的组合。
通过比较对照与治疗组之间的肿瘤体积的差别(中值平均和几何平均)来评估从治疗开始的肿瘤生长抑制。通过比较接受ZD6474+贝伐单抗的动物组中的肿瘤生长与接受单独单剂治疗的动物组中的肿瘤生长的效果来评估联合治疗的效果。
可以使用类似实验研究ZD6474和贝伐单抗与电离辐射的组合。
可以使用类似实验研究ZD6474和贝伐单抗与EGF RTK的组合。
可以使用类似实验研究ZD6474和贝伐单抗与EGF RTK以及电离辐射的组合。
实施例1
按照上述方法，在肿瘤细胞植入后7天(平均肿瘤开始尺寸0.21cm3)，将小鼠随机分成4个治疗组。每天用口服剂量的ZD6474或用每周两次(周二和周五)i.p.剂量的贝伐单抗，单独服用(组II和组III)，或者联合服用(组IV)治疗小鼠。对照小鼠(组I)接受单独的药物载体。表I中的数据表明了在随机分配20天后的肿瘤体积，此时对照肿瘤达到大约1.0cm3。
表I：单独的以及联合使用的贝伐单抗和ZD6474对在裸小鼠中A431 人肿瘤异种移植模型的抗肿瘤效果
Figure A20078003565400241
如降低了肿瘤体积所表明的，与任何单独的治疗剂相比，数据表明ZD6474和Avastin(贝伐单抗，bevacizumab)的组合产生了更大的抗肿瘤效果。

Claims (20)

1.ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的应用。
2.ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用。
3.ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的应用。
4.ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在正接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的应用。
5.ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在正接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用。
6.ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗在制备用于在正接受电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的应用。
7.权利要求3或权利要求6的应用，其中所述肿瘤是结肠(包括直肠)、胰腺、肝脏、食道、胃、肾、膀胱、甲状腺、头颈、脑、子宫颈、外阴、卵巢、乳腺、前列腺、肺或皮肤的肿瘤，或一种血液学癌的肿瘤。
8.权利要求3或权利要求6的应用，其中所述肿瘤是结肠或直肠的肿瘤，或肺的非小细胞肿瘤，或肾、脑或乳腺的肿瘤。
9.权利要求3或权利要求6的应用，其中所述肿瘤是结肠或直肠的肿瘤或肺的非小细胞肿瘤。
10.权利要求2或权利要求5的应用，其中所述癌症是结肠直肠癌，肺癌，包括恶性胸膜间皮瘤、小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，乳腺癌，肾癌，膀胱癌，食道癌，胰腺癌，头颈癌，甲状腺癌，皮肤癌，包括黑素瘤，肝细胞癌，神经胶质瘤，成神经细胞瘤，胃癌，前列腺癌，子宫颈癌，外阴癌或卵巢癌，或一种血液学癌。
11.权利要求2或权利要求5的应用，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)或结肠直肠癌或肾癌、脑癌或乳腺癌。
12.权利要求2或权利要求5的应用，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)或结肠直肠癌。
13.药物组合物，所述组合物包含ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗以及药学可接受的赋形剂或载体。
14.包含ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗的药盒。
15.ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗以及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的应用。
16.ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗以及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用。
17.ZD6474或其药学可接受的盐和贝伐单抗以及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在制备用于在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的应用。
18.在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，其包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，给所述动物服用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
19.在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，并且在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，给所述动物服用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐。
20.在温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括在服用有效量的贝伐单抗之前、之后或同时，并且在服用有效量的EGF RTK抑制剂之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，给所述动物服用有效量的ZD6474或其药学可接受的盐，其中所述癌症是结肠癌(包括直肠癌)、胰腺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、头颈癌、脑癌(例如神经胶质瘤)、子宫颈癌、外阴癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌或皮肤癌，或者是一种血液学癌。
CNA2007800356546A 2006-09-29 2007-09-27 用于癌症治疗的zd6474和贝伐单抗的组合 Pending CN101553253A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82748306P 2006-09-29 2006-09-29
US60/827,483 2006-09-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101553253A true CN101553253A (zh) 2009-10-07

Family

ID=38881930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800356546A Pending CN101553253A (zh) 2006-09-29 2007-09-27 用于癌症治疗的zd6474和贝伐单抗的组合

Country Status (7)

Country Link
US (2) US20100092466A1 (zh)
EP (1) EP2066353B1 (zh)
JP (1) JP2010504949A (zh)
CN (1) CN101553253A (zh)
ES (1) ES2399768T3 (zh)
HK (1) HK1133382A1 (zh)
WO (1) WO2008037996A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108187055A (zh) * 2018-03-06 2018-06-22 北京大学 一种具有协同增效作用的抗癌组合物

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0008269D0 (en) 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
GB0126879D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0223380D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
DK1592423T3 (da) * 2003-02-13 2011-06-27 Astrazeneca Ab Kombinationsterapi af ZD6474 med 5-FU og/eller CPT-11
NZ544458A (en) * 2003-07-10 2009-04-30 Astrazeneca Ab Use of the quinazoline derivative ZD6474 combined with platinum compounds and optionally ionising radiation in the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability
DK1971338T3 (da) * 2005-12-22 2011-05-23 Astrazeneca Ab Kombination af ZD6474 og pemetrexed
US20120101261A1 (en) * 2009-04-15 2012-04-26 Fondazione Irccs Istituto Nazionale Dei Tumori Use of multi-kinase inhibitors in the treatment of vascular hyperpermeability
US20190336613A1 (en) * 2016-09-21 2019-11-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Compositions to treat ultraviolet (uv)-induced skin injury
BR112021008057A2 (pt) * 2018-10-30 2021-08-10 Genmab A/S método para tratar câncer cervical, e, kit

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
CN100376567C (zh) 1999-11-05 2008-03-26 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
GB0126879D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Astrazeneca Ab Combination therapy
BR0313116A (pt) * 2002-08-09 2005-07-05 Astrazeneca Ab Método para a produção de um efeito redutor de permeabilidade vascular e/ou antiangiogênico em um animal de sangue quente tal como um humano, método para o tratamento de um câncer em um animal de sangue quente tal como humano, e, uso de zd6474 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
GB0218526D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0223380D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
DK1592423T3 (da) * 2003-02-13 2011-06-27 Astrazeneca Ab Kombinationsterapi af ZD6474 med 5-FU og/eller CPT-11
NZ544458A (en) * 2003-07-10 2009-04-30 Astrazeneca Ab Use of the quinazoline derivative ZD6474 combined with platinum compounds and optionally ionising radiation in the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability
BRPI0516052A (pt) * 2004-09-27 2008-08-19 Astrazeneca Ab uso de zd6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de imatinib, composição farmacêutica, kit, e, método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
GB0424339D0 (en) 2004-11-03 2004-12-08 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0519878D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical compound
DK1971338T3 (da) * 2005-12-22 2011-05-23 Astrazeneca Ab Kombination af ZD6474 og pemetrexed

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108187055A (zh) * 2018-03-06 2018-06-22 北京大学 一种具有协同增效作用的抗癌组合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20100092466A1 (en) 2010-04-15
US20120107305A1 (en) 2012-05-03
ES2399768T3 (es) 2013-04-03
EP2066353B1 (en) 2013-01-02
JP2010504949A (ja) 2010-02-18
WO2008037996A1 (en) 2008-04-03
EP2066353A1 (en) 2009-06-10
HK1133382A1 (en) 2010-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101553253A (zh) 用于癌症治疗的zd6474和贝伐单抗的组合
CA2531862C (en) Use of the quinazoline derivative zd6474 combined with platinum compounds and optionally ionising radiation in the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability
AU2005288737B2 (en) Combination comprising ZD6474 and imatinib
AU2005288736B2 (en) Cancer combination therapy comprising AZD2171 and imatinib
EP1971338B1 (en) Combination of zd6474 and pemetrexed
WO2008125820A1 (en) Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii
EP1965801B1 (en) Combination of azd2171 and pemetrexed
CN101027059B (zh) 包含zd6474和伊马替尼的组合物及其制药用途
CN101027058A (zh) 包含azd2171和伊马替尼的癌症联合治疗
CN100425240C (zh) Zd6474及铂抗肿瘤药在制备药物中的用途
CN101217966B (zh) Azd2171和吉西他滨的组合在制备治疗癌症的药物中的用途
WO2009118560A1 (en) Combination therapy 038
CN101355945A (zh) ZD6474与pemetrexed的组合
CN101346142A (zh) AZD2171与pemetrexed的组合

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20091007