CN107735091A - 包含伊马替尼作为活性成分的用于预防和治疗干眼病的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含伊马替尼作为活性成分的用于预防或治疗干眼综合征或由干眼引起之眼病的组合物，更具体地涉及包含伊马替尼作为活性成分的用于预防或治疗干眼综合征或与干眼综合征相关眼病的洗眼剂。本发明的伊马替尼有效地保护角膜上皮并抑制其变性，从而可用于缓解或治疗干眼综合征或与干眼综合征相关眼病的用途。

Description

包含伊马替尼作为活性成分的用于预防和治疗干眼病的药物 组合物

【技术领域】

本申请要求于2015年6月22日向韩国知识产权局提交的韩国专利申请No.10-2015-0088701的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。

本发明涉及包含伊马替尼作为活性成分的用于预防和治疗干眼综合征或由于眼干燥引起的眼病的组合物，且更具体地涉及包含伊马替尼作为活性成分的用于预防和治疗干眼综合征或干眼综合征相关眼病的滴眼剂

【背景技术】

负责视觉的人眼是极重要的感觉器官，其接收生活所需的大部分信息。眼睛由前表面上的角膜和结膜、眼睛周围的巩膜中的虹膜和睫状体、晶状体、保持眼的球形形状的玻璃体以及后部视网膜组成。晶状体、玻璃体和房水对应于折射介质。由于疾病引起的视觉障碍或眼睛失明是降低生活质量的最大因素之一。

干眼综合征也被称为干眼或干燥性角膜结膜炎，是由于缺乏泪或泪过度蒸发而引起的与眼表面(即，角膜和结膜)干燥相关的疾病，并且被称为泪膜紊乱。根据国际干眼研讨会(DEWS)和美国国家眼科研究所(NEI)，干眼综合征是指眼不适，泪膜不稳定以及引起视力丧失的泪和眼表面疾病。眼表面干燥会影响受泪膜保护的角膜上皮的损伤和炎症。当由于泪膜的蒸发提高或泪腺的泪分泌降低而引起泪膜量不足时，由于缺乏泪，泪膜的摩尔渗透压浓度和眼表面的摩擦提高，因此由于损伤角膜上皮而引起炎症。干眼综合征可分为泪液缺乏性干眼综合征和蒸发性干眼综合征。泪液缺乏性干眼综合征是泪腺分泌的泪缺乏引起的。蒸发性干眼综合征是由于泪中缺乏黏性物质而引起的眼表面水分过度损失造成的，泪中缺乏黏性物质是由于泪腺分泌功能正常但眼睑的结膜杯状细胞和睑板腺的分泌能力降低造成的。这些起因被分成由于影响眼睑结构或动力学的内在疾病而引起的内因，以及由于部分外部暴露而引起的导致眼表面的泪膜快速破坏的外因。

引起干眼综合征的因素是高度多样化的，并且这样的因素的非限制性实例可包括泪分泌降低，泪蒸发过多，泪产生器官炎症，涉及全身性疾病如舍格伦综合征或史-约综合征的情况，长期使用智能手机、平板电脑等，以及激素迅速变化。

目前使用人工泪以及减轻主观症状的其他治疗如硫酸软骨素、谷胱甘肽、透明质酸、纤连蛋白和血清滴眼剂来治疗干眼综合征。但是其效果尚不充足。因此，需要开发治疗干眼综合征的有效治疗剂。

同时，伊马替尼公知为格列卫(Gleevec，其为白血病治疗药物)，为慢性髓细胞源性白血病(CML)治疗剂，由诺华(Novartis)开发。伊马替尼选择性地抑制由CML的主要起因费城基因(由Bcr和Abl基因的染色体易位产生的癌基因)产生的酪氨酸激酶的活性。此外，除CML之外，伊马替尼还被认为对与胃癌相关的胃肠道间质瘤(GIST)是有效的。然而，伊马替尼治疗或预防干眼综合征或干眼综合征相关疾病的作用尚未被发现。

【发明内容】

【技术问题】

本发明的发明人发现伊马替尼用于治疗干眼综合征和干眼综合征相关眼病的新用途，从而完成了本发明。因此，为了抑制由于缺乏泪膜而引起的在眼表面干燥状态下对角膜上皮的损伤和有关炎症，伊马替尼被用作治疗干眼综合征的滴眼剂。

因此，本发明的发明人开发了包含伊马替尼作为活性成分的用于预防或治疗干眼综合征或干眼综合征相关眼病的药物组合物，从而完成了本发明。

因此，本发明的一个目的是提供包含伊马替尼作为活性成分的用于预防或治疗干眼综合征或干眼综合征相关眼病的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供包含伊马替尼作为活性成分的滴眼剂。

本发明的另一个目的是提供通过向有此需要的对象施用有效量的伊马替尼来治疗干眼综合征或干眼综合征相关眼病的方法。

本发明的另一个目的是提供伊马替尼用于制备用于干眼综合征或干眼综合征相关眼病的治疗剂的用途。

【技术方案】

根据本发明的一个实施方案，提供了包含伊马替尼作为活性成分的用于预防和治疗干眼综合征或干眼综合征相关眼病的药物组合物。

根据本发明的另一个实施方案，提供了包含伊马替尼作为活性成分的用于预防和治疗干眼综合征或干眼综合征相关眼病的滴眼剂。

根据本发明的另一个实施方案，提供了通过向有此需要的对象施用有效量的伊马替尼来治疗干眼综合征或干眼综合征相关眼病的方法。

根据本发明的另一个实施方案，提供了伊马替尼用于制备用于干眼综合征或干眼综合征相关眼病的治疗剂的用途。

下文中，将详细描述本发明。

本文中使用的术语“干眼症”也被称为干眼或干燥性角膜结膜炎，是指由于缺乏泪、泪过度蒸发或泪组分之间不平衡而引起的眼病(包括对眼表面的损伤，眼痛以及主观症状，例如刺激、异物感和干燥)。

本文中使用的术语“伊马替尼”公知为格列卫(其为白血病治疗药物)，为慢性髓细胞源性白血病(CML)治疗剂，由诺华开发。伊马替尼选择性地抑制由费城基因(由Bcr和Abl基因的染色体易位产生的癌基因)产生的酪氨酸激酶的活性，并且如下式I所示：

<式I>

本文中使用的术语“干燥性角膜结膜炎”是指由于细菌、病毒、变态反应或环境因素而在角膜和结膜中发生的炎性疾病，并且是最常发生的眼病。干燥性角膜结膜炎在正常情况下治愈良好，但在某些情况下是致命的，因此由于组织损伤而导致失明。干燥性角膜结膜炎大致分为感染性结膜炎和非感染性结膜炎。

本发明提供了包含伊马替尼作为活性成分的用于预防或治疗干眼综合征或干眼综合征相关眼病的药物组合物。

在本发明中，干眼综合征相关眼病的实例包括干燥性角膜结膜炎、由于干燥引起的角膜溃疡、睑缘炎(眼睑炎症)、眼睛发红和角膜新血管形成。

在本发明中，干眼综合征是泪液缺乏性干眼综合征或蒸发性干眼综合征。

本文中使用的术语“泪液缺乏性干眼综合征”是指由于缺乏泪或泪的一种组分而具有由干燥眼表面所引起的症状的干眼综合征。本文中使用的术语“蒸发性干眼综合征”是指这样的疾病，其中由于泪膜过度蒸发而使泪膜在眼睛表面上表现出润滑不足，因此眼表面变干，产生不适和刺激症状。

在本发明中，伊马替尼的含量为基于组合物总重量的0.005wt％至5wt％。也就是说，本发明的组合物可包含0.005wt％至5wt％的伊马替尼和95wt％至99.995wt％的载体的混合物。

本发明的组合物为混悬剂、散剂、颗粒剂、片剂、缓释制剂、注射剂、软膏剂、滴眼剂、胶囊剂、隐形眼镜清洁剂或隐形眼镜润滑剂的形式。

制剂根据需要可包含可药用载体、稀释剂、赋形剂或其组合。这些制剂促进将活性成分施用到生物体内。

载体被定义为促进将化合物添加到细胞或组织中的化合物。载体没有特别限制，只要其是根据配制通常使用的即可，但可以是选自以下的至少一种：固体载体，例如淀粉、乳糖、甘露糖醇、羧甲基纤维素、玉米淀粉、无机盐等；液体载体，例如蒸馏水、盐水、葡萄糖水溶液、醇如乙醇等、丙二醇和聚乙二醇；以及油性载体，例如多种动植物油、白凡士林、石蜡、蜡等。

赋形剂可以是例如填充剂，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；基于纤维素的物质，例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。

药物制剂可使用已知的方法配制，并且优选为可药用的经口、外用、经皮或经黏膜制剂的形式，包括散剂、颗粒剂、溶液剂、丸剂、锭剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、片剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、可注射制剂、以及用于肠胃外施用的单剂量型或多剂量型制剂。更优选地，药物制剂可以是经口制剂或滴眼剂。

本发明提供了包含伊马替尼作为活性成分的用于预防或治疗干眼综合征或干眼综合征相关眼病的滴眼剂。

本发明的滴眼剂还可包含增稠剂。本发明的增稠剂是指本领域通常使用的药物增稠剂或可食用增稠剂，并且增稠剂的非限制性实例包括壳聚糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素(CMC)、卡波姆、甘油、聚环氧乙烷(PEO)和透明质酸。

本发明的滴眼剂还可以包含含水溶液载体并且为液体形式，且含水溶液载体可以是选自以下的至少一种可药用载体：蒸馏水、磷酸缓冲盐水、平衡盐溶液和盐水。

本发明的滴眼剂组合物还可包含可药用载体。本文中使用的术语“可药用载体”是指不显著刺激生物体并且不抑制所施用的活性成分的生物活性和特性的载体或稀释剂。可药用载体可以是例如等张剂、缓冲剂、稳定剂、pH调节剂、稀释剂等。稀释剂可包括蒸馏水、磷酸缓冲盐水、平衡盐溶液、盐水、其混合物等。就此而言，滴眼剂组合物中稀释剂的量可以调节成制备滴眼剂组合物中活性成分总量所需的量。换句话说，滴眼剂组合物中活性成分的浓度可通过使用稀释剂来调节。

根据本发明的滴眼剂可以是液体制剂的形式。本发明的滴眼剂用于治疗干眼综合征或干眼综合征相关眼病。

本发明的滴眼剂组合物可以以伊马替尼(作为其主要成分)与0.05％至0.5％的透明质酸或CMC的混合物(更优选伊马替尼与0.1％的透明质酸或CMC的混合物)的形式使用，或者可以将所述混合物与人造泪组合施用，从而使治疗干眼综合征或干眼综合征相关眼病的治疗效果最大化。从药物角度来看，当重量比小于上述范围时，由于黏弹性太低，出现润湿和润滑作用不足的问题，而当重量比在上述范围之外时，由于黏弹性过高，出现渗透性不足的问题，因此难以确保作为滴眼剂的适当流动性。

本发明的药物组合物或滴眼剂局部施用或逐滴施用于眼。

本文中使用的术语“施用”是指以任何适当的方式将本发明的药物组合物引入患者，并且本发明的组合物的施用途径可包括多种途径(例如经口或肠胃外施用途径)，只要其能够使组合物到达目标组织即可。优选地，本发明的组合物局部施用于眼。本发明的治疗方法包括以药物有效量施用伊马替尼。对于本领域普通技术人员显而易见的是，合适的总日剂量可由医师在合理的医学判断内确定。针对具体患者的特定治疗有效量可根据多种因素而改变，包括所要实现的响应的类型和程度、特定组合物、以及在一些情况下是否使用其他制剂、患者的年龄和体重、正常健康状况、性别和饮食、施用时间、施用途径、组合物的排泄率、治疗期、与特定组合物组合使用或与其同时使用的药物、以及医学领域中公知的类似因素。

虽然本发明主要涉及治疗人类，但出于兽医目的，本发明可以以需要本发明组合物的其他哺乳动物(例如狗、猫等)为目标。

剂量单位可包括例如单独剂量的1倍、2倍、3倍或4倍，或者单独剂量的1/2倍、1/3倍或1/4倍。单独剂量优选包括一次施用的活性药物的量(1至2滴，50μl)，并且通常对应于日剂量的总量的1/2倍、1/3倍或1/4倍。伊马替尼的有效剂量是浓度依赖性的，但优选为0.005wt％至5wt％，更优选为0.01wt％至1wt％，并且可每天施用一次至六次。

在本发明的实施例1中，确认当用伊马替尼滴眼剂治疗干燥性角膜结膜炎模型时，伊马替尼滴眼剂具有保护角膜上皮的作用。在这种情况下，通过用1％丽丝胺绿溶液对角膜表面进行染色并观察其受损区来鉴定角膜损伤。结果，确认与对照相比，伊马替尼施用组和环孢素A施用组的角膜损伤被显著抑制(见图2)。此外，确认其浓度依赖性的作用(见图3)。

在本发明的实施例2中，确认当用伊马替尼滴眼剂治疗干燥性角膜结膜炎模型时，伊马替尼滴眼剂具有角膜变性保护作用。在这种情况下，为了观察角膜变性，进行了F-肌动蛋白染色。结果，在对照中角膜上皮细胞角质化，而在伊马替尼治疗组中未观察到角质化(见图4)。

在本发明的实施例3中，在干燥性角膜结膜炎模型中确认伊马替尼滴眼剂对特定炎性细胞的炎症抑制作用。对具有LSP-1抗原的炎性细胞进行染色并观察，结果，观察到炎性细胞比对照中的炎性细胞少得多(见图6)。

如上以上关于实施例所述，包含伊马替尼作为活性成分的组合物或滴眼剂具有抑制角膜损伤、角膜变性和炎症的作用，因此可有效地预防和治疗干眼综合征或干眼综合征相关疾病。

本发明提供了通过向有此需要的对象施用有效量的伊马替尼来治疗干眼综合征或干眼综合征相关眼病的方法。

本发明还提供了伊马替尼用于制备用于干眼综合征或干眼综合征相关眼病的治疗剂的用途。

本文中使用的术语“有效量”是指当施用于患者时足以治疗和预防干眼综合征或干眼综合征相关眼病的量。本文中使用的术语“对象”可以包括哺乳动物，特别是包括人的动物，以及来源于动物的细胞、组织、器官等。对象可以是需要治疗的患者。

【有利效果】

因此，本发明提供了包含伊马替尼作为活性成分的用于缓解或治疗干眼综合征或干眼综合征相关眼病的药物组合物和滴眼剂。本发明的伊马替尼有效地保护角膜上皮并抑制角膜变性，因此可有益地用于缓解或治疗干眼综合征或干眼综合征相关眼病。

【附图说明】

图1是示出各自被施用伊马替尼(0.1％)和环孢素A(0.05％)并随后用1％丽丝胺绿染料溶液染色的干燥性角膜结膜炎动物模型的角膜损伤(蓝染区域)的图像。

图2是示出以数值表示的图1的丽丝胺绿染色范围以观察药物在治疗角膜损伤中的作用的图。

图3是示出根据浓度被施用伊马替尼并随后用1％丽丝胺绿染料溶液染色的干燥性角膜结膜炎动物模型的染色范围以观察药物作用的图，其中染色范围以数值表示。

图4是示出被施用伊马替尼滴眼剂的干燥性角膜结膜炎动物模型的被冷冻切片并用F-肌动蛋白染色的角膜以观察角膜变化的图像。

图5是示出被施用伊马替尼滴眼剂的干燥性角膜结膜炎动物模型的冷冻切片角膜的组织的图像，其中该组织被使用LPS-1抗体进行免疫染色以观察角膜中的炎性细胞。

图6是示出图5的干燥性角膜结膜炎动物模型的组织的LPS-1染色细胞数目的图，其中该组织被使用LPS-1抗体进行免疫染色。

具体实施方式

在下文中，将详细描述本发明。

提供以下实施例仅用于举例说明的目的，而不旨在限制本发明的范围。

<实施例1>

伊马替尼滴眼剂对干燥性角膜结膜炎模型的角膜上皮保护作用

为了进行关于干燥角膜上皮损伤的实验，构建干眼动物模型。使用8周龄Spraque-Dawley(SD)大鼠(可从Orient Bio获得)作为动物，通过每天两次施用在1％硫酸阿托品(Alcon)中包含0.1％氯化苄烷铵(Sigma Aldrich)的滴眼剂2周引发干燥性角膜结膜炎。

伊马替尼滴眼剂使用平衡盐溶液进行制备，并且pH为6.8至7.4。

在施用1％硫酸阿托品和0.1％氯化苄烷铵7天之后，每天两次将伊马替尼滴眼剂(1mg/ml)逐滴施用于眼1周。为了比较治疗效果，使用0.05％环孢素滴眼剂(Restasis，Allergan)作为参照药物。

通过用1％丽丝胺绿溶液对角膜表面进行染色并观察其受损区域确定干燥性角膜结膜炎动物模型中的角膜上皮损伤(见图1)。

在诱发干燥性角膜结膜炎(干眼)的角膜中，通过用丽丝胺绿对干燥状态的角膜上皮细胞进行染色染确定由于干燥引起的对角膜上皮细胞的损伤(见图1)。丽丝胺绿对正常角膜或具有结膜上皮细胞的角膜不染色，但受损角膜区域或不含角膜上皮的角膜区域被丽丝胺绿染成蓝色。在染色之后，被染色面积表示为相对于总的角膜面积的百分比(％)。确认在对照(载剂，未药物处理组)中角膜表面被染色11％±1.26％，而角膜表面的丽丝胺绿染色在环孢素A(0.05％)中显著降低至2.3％±0.43％，并且在伊马替尼(0.1％)中显著降低至2.6％±0.39％(见图2)。此外，确认当根据浓度施用伊马替尼时，动物模型表现出浓度依赖性作用(见图3)。在浓度依赖性效力测试中，在对照(载剂，未药物处理组)中角质表面被染色12.8％±1.98％，而角膜表面的丽丝胺绿染色在0.01％伊马替尼施用组(0.1mg/ml)中显著降低至8.2％±0.97％，在0.05％伊马替尼施用组(0.5mg/ml)中显著降低至6.18％±0.9％，在0.1％伊马替尼施用组(1mg/ml)中显著降低至3.7％±0.87％，在0.5％伊马替尼施用组(5mg/ml)中显著降低至3.5％±1.1％，并且在1.0％伊马替尼施用组(10mg/ml)中显著降低至3.1％±1.2％。

<实施例2>

伊马替尼滴眼剂在干燥性角膜结膜炎模型中的角膜变性保护作用

使用与实施例1中构建的干眼动物模型相同的干眼动物模型进行关于干燥性角膜结膜炎的实验。使用白色SD大鼠作为动物，并通过每天两次将1％硫酸阿托品和0.1％氯化苄烷铵逐滴施用于眼2周来诱发干燥性角膜结膜炎。

在施用1％硫酸阿托品和0.1％氯化苄烷铵7天之后，每天两次将伊马替尼滴眼剂(0.1mg/ml)逐滴施用于眼1周。使用0.05％环孢素A滴眼剂作为参照药物。

为了观察干燥性角膜结膜炎(干眼)模型中的角膜变性，进行F-肌动蛋白染色。F-肌动蛋白以荧光材料标记的鬼笔环肽进行染色。在未施用药物的载剂中观察到角膜上皮细胞的角质化(白色箭头)，而在角膜基质中观察到管状染色的细胞(白色箭头)。然而，在各自被施用环孢素A和伊马替尼的载剂中未观察到在该载剂中观察到角膜变性，并且与正常情况无差异(见图4)。

<实施例3>

伊马替尼滴眼剂在抑制干燥性角膜结膜炎的特定炎性细胞侵入中的作用

使用与用于实施例1的动物模型的施用方法相同的施用方法进行实验，并随后确定伊马替尼对侵入角膜的特定炎性细胞的炎症抑制作用。

为了识别干燥性角膜结膜炎(干眼)的角膜中的炎性细胞，将眼冷冻切片，对具有LSP-1抗原的炎性细胞进行染色并观察(见图5)。在使用LSP-1抗体进行免疫染色之后，可观察到具有LSP-1的炎症相关细胞，例如淋巴细胞、中性粒细胞和巨噬细胞。在对照(未药物处理组)中观察到炎性细胞为0.61±0.05，且在伊马替尼滴眼剂(0.1％)中观察到炎性细胞为0.52±0.05(见图6)。作为炎性细胞染色实验的结果，确证伊马替尼滴眼剂(0.1％)对干燥性角膜结膜炎具有炎症抑制作用。

鉴于上述结果，本发明的伊马替尼滴眼剂可有效地用于治疗由于眼干燥引起的干燥性角膜结膜炎以及干燥性角膜结膜炎的炎症。

【工业适用性】

通过由前面的描述显而易见的是，本发明提供了包含伊马替尼作为活性成分的用于缓解或治疗干眼综合征或干眼综合征相关眼病的药物组合物和滴眼剂。本发明的伊马替尼有效地保护角膜上皮并抑制角膜变性，并因此可有益地用于缓解或治疗干眼综合征或干眼综合征相关眼病，因此在工业上是适用的。

Claims (11)

1.用于预防和治疗干眼综合征或干眼综合征相关眼病的药物组合物，所述药物组合物包含伊马替尼作为活性成分。

2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述干眼综合征为泪液缺乏性干眼综合征或蒸发性干眼综合征。

3.权利要求1所述的药物组合物，其中所述干眼综合征相关眼病包括选自以下的任一种：干燥性角膜结膜炎、由于干燥引起的角膜溃疡、睑缘炎(眼睑炎症)、眼睛发红和角膜新血管形成。

4.权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物抑制角膜变性并降低炎性细胞数目。

5.权利要求1所述的药物组合物，其中伊马替尼的含量为基于所述药物组合物总重量的0.005wt％至5wt％。

6.权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物局部施用或逐滴施用于眼。

7.用于预防和治疗干眼综合征或干眼综合征相关眼病的滴眼剂，所述滴眼剂包含伊马替尼作为活性成分。

8.权利要求7所述的滴眼剂，其中所述滴眼剂还包含含水溶液载体并且为液体形式。

9.权利要求7所述的滴眼剂，其中所述含水溶液载体包括选自以下的一种或更多种可药用载体：蒸馏水、磷酸缓冲盐水、平衡盐溶液和盐水。

10.治疗干眼综合征或干眼综合征相关眼病的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的伊马替尼。

11.伊马替尼用于制备用于干眼综合征或干眼综合征相关眼病的治疗剂的用途。