ES2772724T3 - Composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de enfermedades del ojo seco, que contiene imatinib como principio activo - Google Patents
Composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de enfermedades del ojo seco, que contiene imatinib como principio activo Download PDFInfo
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende imatinib como principio activo para su uso en la prevención y el tratamiento del síndrome del ojo seco o enfermedades oculares asociadas al síndrome del ojo seco.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de enfermedades del ojo seco, que contiene imatinib como principio activo
[Campo técnico]
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Coreana N.° 10-2015-0088701, presentada el 22 de junio de 2015, en la Oficina de Propiedad Intelectual de Corea.
La presente invención se refiere a una composición para la prevención y el tratamiento del síndrome del ojo seco o enfermedades oculares debido a la sequedad ocular que incluye imatinib como principio activo, y más particularmente, a un colirio para la prevención y el tratamiento del síndrome del ojo seco o enfermedades oculares asociadas al síndrome del ojo seco, que incluye imatinib como principio activo.
[Antecedentes de la técnica]
Los ojos humanos, que son responsables de la visión, son órganos sensoriales vitales que aceptan la mayoría de la información necesaria para la vida. El ojo consiste en la córnea y la conjuntiva en la superficie anterior, el iris y el cuerpo ciliar en la esclerótica que rodea el ojo, el cristalino, el cuerpo vitreo para mantener la forma esférica del ojo, y la retina posterior. El cristalino, el cuerpo vitreo y el humor acuoso corresponden a un medio refractivo. La discapacidad visual o la ceguera de los ojos debido a enfermedades es uno de los principales factores que reducen la calidad de vida.
El síndrome del ojo seco, que también se conoce como ojo seco o queratoconjuntivitis seca, es una enfermedad asociada a la sequedad de la superficie ocular, es decir, la córnea y la conjuntiva, debido a la falta de lágrimas o la evaporación excesiva de las lágrimas y se conoce como un trastorno de la película lagrimal. Según el International Dry Eye Workshop (DEWS) y el National Eye Institute (NEI) de Estados Unidos, el síndrome del ojo seco se refiere al malestar ocular, la inestabilidad de la película lagrimal y las enfermedades de las lágrimas y la superficie del ojo que causan pérdida de la visión. La sequedad de la superficie ocular afecta al daño y la inflamación del epitelio corneal, que está protegido por la película lagrimal. Cuando la cantidad de la película lagrimal es insuficiente debido a un aumento en la evaporación de la película lagrimal o la baja secreción de lágrimas de la glándula lagrimal, la osmolaridad de la película lagrimal y la fricción de la superficie ocular aumentan debido a la falta de lágrimas, causando así inflamación debido al daño al epitelio corneal. El síndrome del ojo seco se puede clasificar en síndrome del ojo seco con deficiencia de lágrima acuosa y síndrome del ojo seco evaporativo. El síndrome del ojo seco con deficiencia de lágrima acuosa es causado por la falta de lágrimas secretadas en la glándula lagrimal. El síndrome del ojo seco evaporativo es causado por la pérdida excesiva de humedad de la superficie ocular debido a la falta de una sustancia viscosa en las lágrimas como resultado de una capacidad secretora reducida de las células caliciformes de la conjuntiva y la glándula de Meibomio del párpado, aunque la secreción de la glándula lagrimal normalmente funciona. Estas causas se dividen en causas intrínsecas debido a enfermedades intrínsecas que afectan a la estructura o dinámica de los párpados, y causas extrínsecas, que conducen a la rápida destrucción de la película lagrimal de la superficie ocular debido a una exposición externa parcial.
Los factores que causan el síndrome del ojo seco son muy diversos, y ejemplos no limitantes de tales factores pueden incluir secreción lagrimal reducida, evaporación lagrimal excesiva, inflamación de los órganos productores de lágrimas, un caso en el que están involucradas enfermedades sistémicas tales como síndrome de Sjogren o síndrome de Stevens Johnson, el uso a largo plazo de teléfonos inteligentes, tabletas, o similares, y un cambio rápido en las hormonas.
Las lágrimas artificiales y otros tratamientos para reducir los síntomas subjetivos, tal como sulfato de condroitina, glutatión, ácido hialurónico, fibronectina y colirio en suero se usan actualmente para tratar el síndrome del ojo seco. Pero sus efectos aún no han sido suficientes. Por lo tanto, se ha requerido el desarrollo de agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento del síndrome del ojo seco.
Mientras tanto, imatinib es bien conocido como Gleevec, que es un fármaco para el tratamiento de la leucemia, es un agente terapéutico para la leucemia mielógena crónica (LMC), y fue desarrollado por Novartis. Imatinib inhibe selectivamente la actividad de una tirosina cinasa producida por el gen Filadelfia (genes cancerosos creados por la translocación cromosómica de los genes Bcr y Abl), que es una causa importante de LMC. Además, también se sabe que imatinib es eficaz en el tumor del estroma gastrointestinal (GIST) asociado con el cáncer de estómago además de la LMC. Sin embargo, todavía no se han encontrado los efectos de imatinib en el tratamiento o prevención del síndrome del ojo seco o las enfermedades asociadas al síndrome del ojo seco.
[Divulgación]
[Problema técnico]
Los inventores de la presente invención descubrieron un uso novedoso de imatinib para el tratamiento del síndrome del ojo seco y enfermedades oculares asociadas al síndrome del ojo seco, completando de este modo la presente invención. Por lo tanto, para suprimir el daño al epitelio corneal y la inflamación involucrada en un estado seco de la superficie del ojo debido a la falta de una película lagrimal, imatinib se usa como un colirio para tratar el síndrome del ojo seco.
Por lo tanto, los inventores de la presente invención desarrollaron una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento del síndrome del ojo seco o enfermedades oculares asociadas al síndrome del ojo seco, que incluye imatinib como principio activo, completando de este modo la presente invención.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento del síndrome del ojo seco o enfermedades oculares asociadas al síndrome del ojo seco, que incluye imatinib como principio activo.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un colirio que incluya imatinib como principio activo.
[Solución técnica]
De acuerdo con una realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento del síndrome del ojo seco o enfermedades oculares asociadas al síndrome del ojo seco, que incluye imatinib como principio activo.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un colirio para la prevención y el tratamiento del síndrome del ojo seco o enfermedades oculares asociadas al síndrome del ojo seco, que incluye imatinib como principio activo.
En lo sucesivo en el presente documento, se describirá en detalle la presente invención.
Como se usa en el presente documento, el término "xeroftalmia", también conocido como ojo seco o queratoconjuntivitis seca, se refiere a enfermedades oculares que incluyen daño a la superficie del ojo, dolor en los ojos, y síntomas subjetivos tales como irritación, sensación de cuerpo extraño, y sequedad, debido a la falta de lágrimas, evaporación excesiva de las lágrimas, o un desequilibrio entre los componentes de las lágrimas.
El término "imatinib", como se usa en el presente documento, se conoce bien como Gleevec, que es un fármaco para el tratamiento de la leucemia, es un agente terapéutico para la leucemia mielógena crónica (LMC), y fue desarrollado por Novartis. Imatinib inhibe selectivamente la actividad de una tirosina cinasa producida por el gen Filadelfia (genes cancerosos creados por la translocación cromosómica de los genes Bcr y Abl), y se representa por la Fórmula I a continuación:
El término "queratoconjuntivitis seca", como se usa en el presente documento, se refiere a enfermedades inflamatorias que se producen en la córnea y la conjuntiva debido a bacterias, virus, alergias o factores ambientales, y es la enfermedad ocular que más se produce. La queratoconjuntivitis seca se cura bien en casos normales, pero es fatal en algunos casos, causando así ceguera debido al daño tisular. La queratoconjuntivitis seca se clasifica en gran medida en conjuntivitis infecciosa y conjuntivitis no infecciosa.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento del síndrome del ojo seco o enfermedades oculares asociadas al síndrome del ojo seco, que incluye imatinib como principio activo.
En la presente invención, los ejemplos de enfermedades oculares asociadas al síndrome del ojo seco incluyen queratoconjuntivitis seca, úlcera corneal debido a sequedad, blefaritis (inflamación de los párpados), enrojecimiento de los ojos, y neovascularización corneal.
En la presente invención, el síndrome del ojo seco es un síndrome del ojo seco con deficiencia de lágrima acuosa o síndrome del ojo seco evaporativo.
Como se usa en el presente documento, el término "síndrome del ojo seco con deficiencia de lágrima acuosa" se refiere a síndrome del ojo seco que tiene síntomas resultantes de una superficie ocular seca debido a la falta de lágrimas o un componente de las lágrimas. Como se usa en el presente documento, el término "síndrome del ojo seco evaporativo" se refiere a una enfermedad en la que la película lagrimal exhibe una lubricación inadecuada en una superficie del ojo debido a la evaporación excesiva de la película lagrimal y, por lo tanto, la superficie del ojo se seca, dando como resultado molestias y síntomas de irritación.
En la presente invención, el contenido de imatinib varía del 0,005 % en peso al 5 % en peso basado en el peso total de la composición. Es decir, la composición de la presente invención puede incluir una mezcla del 0,005 % en peso al 5 % en peso de imatinib y del 95 % en peso al 99,995 % en peso de un vehículo.
La composición de la presente invención está en forma de suspensión, polvo, gránulos, comprimidos, preparaciones de liberación sostenida, inyecciones, ungüento, un colirio, cápsulas, un limpiador de lentes de contacto, o un lubricante para lentes de contacto.
La preparación puede incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable, un diluyente, un excipiente o una combinación de los mismos según la necesidad. Estas preparaciones facilitan la administración de un principio activo al interior de un organismo.
El vehículo se define como un compuesto que facilita la adición de un compuesto a una célula o tejido. El vehículo no está particularmente limitado siempre que se use generalmente según la formulación, pero puede ser al menos uno seleccionado del grupo que consiste en vehículos sólidos tales como almidón, lactosa, manitol, carboximetilcelulosa, almidón de maíz, una sal inorgánica, y similares; vehículos líquidos tales como agua destilada, solución salina, una solución acuosa de glucosa, un alcohol tal como etanol o similares, propilenglicol y polietilenglicol; y vehículos aceitosos tales como diversos aceites animales y vegetales, vaselina blanca, parafina, cera y similares.
El excipiente puede ser, por ejemplo, una carga tal como lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, una sustancia a base de celulosa tal como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona (PVP), o similares.
La preparación farmacéutica puede formularse usando un método conocido, y está preferiblemente en forma de una preparación farmacéuticamente aceptable oral, de aplicación externa, transdérmica o transmucosa, incluyendo polvo, gránulos, soluciones, píldoras, trocisco, suspensiones, emulsiones, jarabe, comprimidos, cápsulas duras o blandas, preparaciones inyectables, y preparaciones de tipo dosis unitaria o dosis múltiples para administración parenteral. Más preferentemente, la preparación farmacéutica puede ser una preparación oral o un colirio.
La presente invención proporciona un colirio para la prevención o el tratamiento del síndrome del ojo seco o enfermedades oculares asociadas al síndrome del ojo seco, que incluye imatinib como principio activo.
El colirio de la presente invención puede incluir además un espesante. El espesante de la presente invención se refiere a un espesante farmacéutico o comestible generalmente utilizado en la técnica, y los ejemplos no limitantes del espesante incluyen quitosano, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), polivinilpirrolidona (PVP), carboximetilcelulosa (CMC), carbómero, glicerina, óxido de polietileno (PEO), y ácido hialurónico.
El colirio de la presente invención puede incluir además un vehículo que contiene una solución acuosa y está en forma líquida, y el vehículo que contiene una solución acuosa puede ser al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en agua destilada, solución salina tamponada con fosfato, una solución salina equilibrada, y solución salina.
Una composición de colirio de la presente invención también puede incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o diluyente que no estimula significativamente un organismo y no inhibe la actividad biológica y las propiedades de los principios activos administrados. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, un agente isotónico, un tampón, un estabilizante, un agente de ajuste de pH, un diluyente, o similares. El diluyente puede incluir agua destilada, solución salina tamponada con fosfato, una solución salina equilibrada, solución salina, una mezcla de las mismas, o similares. En este sentido, la cantidad del diluyente en la composición de colirio puede ajustarse a
la requerida para preparar una cantidad total del principio activo en la composición de colirio. En otras palabras, la concentración del principio activo en la composición de colirio puede regularse usando el diluyente.
El colirio de acuerdo con la presente invención puede estar en forma de una preparación líquida. El colirio de la presente invención se usa para tratar el síndrome del ojo seco o las enfermedades oculares asociadas al síndrome del ojo seco.
La composición de colirio de la presente invención se puede usar en forma de una mezcla de imatinib como ingrediente principal de la misma y del 0,05% al 0,5% de ácido hialurónico o CMC, más preferentemente, una mezcla de imatinib y el 0,1 % de ácido hialurónico o CMC, o la mezcla se puede administrar en combinación con lágrimas artificiales, maximizando así un efecto terapéutico en el tratamiento del síndrome del ojo seco o enfermedades oculares asociadas al síndrome del ojo seco. En perspectivas farmacéuticas, cuando la relación en peso es menor que el intervalo anterior, se producen problemas inadecuados en la acción de humectación y lubricación debido a una viscoelasticidad demasiado baja y, cuando la relación en peso está fuera del intervalo anterior, se producen problemas inadecuados en la permeabilidad debido a una viscoelasticidad excesivamente alta, y por lo tanto es difícil asegurar la fluidez adecuada como un colirio.
La composición farmacéutica o colirio de la presente invención se administra por vía local o se administra gota a gota a un ojo.
Como se usa en el presente documento, el término "administración" se refiere a la introducción de la composición farmacéutica de la presente invención en un paciente de cualquier manera apropiada, y la vía de administración de la composición de la presente invención puede incluir diversas vías tales como vía oral o administración parenteral, siempre que permita que la composición alcance un tejido objetivo. Preferentemente, la composición de la presente invención se administra por vía local a un ojo. El método de tratamiento de la presente invención incluye administrar imatinib en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Para un experto en la técnica será obvio que un médico puede determinar una dosis diaria total adecuada según un criterio médico sólido. Una cantidad terapéuticamente eficaz específica para un paciente en particular puede variar dependiendo de diversos factores que incluyen el tipo y el alcance de la respuesta a lograr, una composición específica, así como si se usan o no otras preparaciones en algunos casos, la edad y el peso corporal de un paciente, condiciones normales de salud, sexo y dieta, tiempo de administración, vía de administración, tasa de excreción de la composición, periodo de tratamiento, un fármacos usado en combinación de la composición específica o usado al mismo tiempo con la misma, y factores similares ya conocidos en el campo médico.
Aunque la presente invención está relacionada principalmente con el tratamiento de un ser humano, la presente invención puede dirigirse a otros mamíferos tales como perros, gatos y similares, que necesitan la composición de la presente invención, para fines veterinarios.
Una unidad de dosificación puede incluir, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 veces una dosis individual, o 1/2, 1/3 o 1/4 veces la dosis individual. La dosis individual incluye preferentemente una cantidad de un fármaco activo administrado una vez (1 a 2 gotas, 50 jl), y generalmente corresponde a un total de, 1/2, 1/3 o 1/4 veces una dosis diaria. Una dosis eficaz de imatinib depende de la concentración, pero varía preferentemente del 0,005 % en peso al 5 % en peso, más preferentemente, del 0,01 % en peso al 1 % en peso, y puede administrarse de una a seis veces al día.
En el Ejemplo 1 de la presente invención, se confirmó que, cuando un modelo de queratoconjuntivitis seca se trató con un colirio de imatinib, el colirio de imatinib tuvo el efecto de proteger el epitelio corneal. En este caso, el daño corneal se identificó al teñir una superficie de la córnea con una solución verde de lisamina al 1 % y al observar una región dañada de la misma. Como resultado, se confirmó que el daño corneal se inhibió significativamente en un grupo al que se administró imatinib y un grupo al que se administró Ciclosporina A, en comparación con un control (véase la Figura 2). Además, se confirmaron los efectos dependientes de la concentración de los mismos (véase la Figura 3).
En el Ejemplo 2 de la presente invención, se confirmó que, cuando un modelo de queratoconjuntivitis seca se trató con un colirio de imatinib, el colirio de imatinib tuvo un efecto de protección contra la degeneración corneal. En este caso, para observar la degeneración corneal, se realizó tinción con F-actina. Como resultado, las células epiteliales corneales se queratinizaron en un control, mientras que no se observó queratinización en el grupo tratado con imatinib (véase la Figura 4).
En el Ejemplo 3 de la presente invención, se confirmó un efecto inhibidor de la inflamación de un colirio de imatinib en células inflamatorias específicas en un modelo de queratoconjuntivitis seca. Las células inflamatorias que tienen un antígeno de LSP-1 se tiñeron y se observaron, y, como resultado, se observaron muchas menos células inflamatorias que las de un control (véase la Figura 6).
Como se describe en los Ejemplos anteriores, una composición o colirio que incluye imatinib como principio activo tiene el efecto de inhibir el daño corneal, la degeneración corneal y la inflamación, y por lo tanto, puede prevenir y tratar eficazmente el síndrome del ojo seco o el enfermedades asociadas al síndrome del ojo seco.
El término "cantidad eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad suficiente para tratar y prevenir el síndrome del ojo seco o las enfermedades oculares asociadas al síndrome del ojo seco cuando se administra a un paciente. El término "sujeto", como se usa en el presente documento puede incluir mamíferos, en particular, animales que incluyen seres humanos y células, tejidos, órganos y similares derivados de animales. El sujeto puede ser un paciente que necesita tratamiento.
[Efectos ventajosos]
Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica y colirio para el alivio o tratamiento del síndrome del ojo seco o enfermedades oculares asociadas al síndrome del ojo seco que incluyen imatinib como principio activo. El imatinib de la presente invención protege eficazmente el epitelio corneal e inhibe la degeneración corneal, y por lo tanto, puede usarse de manera útil para aliviar o tratar el síndrome del ojo seco o las enfermedades oculares asociadas al síndrome del ojo seco.
[Breve descripción de los dibujos]
La Figura 1 es una imagen que muestra el daño corneal (una región teñida de azul) de un modelo animal de queratoconjuntivitis seca con administración cada uno de imatinib (0,1 %) y Ciclosporina A (0,05%) y después teñido con una solución de colorante verde de lisamina al 1 %.
La Figura 2 es un gráfico que muestra un rango de la tinción de verde lisamina de la Figura 1, representado como valores, para observar el efecto de un fármaco en el tratamiento del daño corneal.
La Figura 3 es un gráfico que muestra un rango teñido de un modelo animal de queratoconjuntivitis seca al que se administró imatinib de acuerdo con la concentración, y después se tiñó con una solución de colorante verde de lisamina al 1 % para observar un efecto del fármaco, en el que el rango teñido se representa como valores. La Figura 4 es una imagen que muestra la córnea de un modelo animal de queratoconjuntivitis seca con administración de imatinib en colirio que se crioseccionó y se tiñó con F-actina para observar un cambio en la córnea.
La Figura 5 es una imagen que muestra el tejido de una córnea crioseccionada de un modelo animal de queratoconjuntivitis seca con administración de imatinib en colirio, en la que el tejido se sometió a inmunotinción usando un anticuerpo LPS-1 para observar células inflamatorias en la córnea.
La figura 6 es un gráfico que muestra el número de células teñidas con LPS-1 de tejido del modelo animal de queratoconjuntivitis seca de la Figura 5, en la que el tejido se sometió a inmunotinción usando un anticuerpo LPS-1.
[MODO]
En lo sucesivo en el presente documento, se describirá en detalle la presente invención.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan solo con fines ilustrativos, pero no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
<Ejemplo 1>
Efecto de protección del epitelio corneal del colirio de imatinib en el modelo de queratoconjuntivitis seca
Para realizar un experimento para determinar el daño del epitelio corneal seco, se construyó un modelo animal de ojo seco. Se utilizaron ratas Spraque-Dawley (SD) de 8 semanas de edad (disponibles en Orient Bio) como animal, se indujo queratoconjuntivitis seca administrando un colirio que contenía cloruro de benzalconio al 0,1 % (Sigma Aldrich) en sulfato de atropina al 1 % (Alcon) dos veces al día durante 2 semanas.
El colirio de imatinib se preparó usando una solución salina equilibrada, y tenía un pH de 6,8 a 7,4.
El colirio de imatinib (1 mg/ml) se administró gota a gota a un ojo dos veces al día durante 1 semana después de 7 días de administración de sulfato de atropina al 1 % y cloruro de benzalconio al 0,1 %. Para comparar los efectos terapéuticos, se usó un colirio de ciclosporina al 0,05 % (Restasis, Allergan) como fármaco de referencia.
El daño epitelial corneal se identificó en el modelo animal de queratoconjuntivitis seca al teñir una superficie de la córnea con una solución de verde de lisina al 1 % y al observar una región dañada de la misma (véase la Figura 1). El daño a las células del epitelio corneal debido a la sequedad se identificó en una córnea con inducción de queratoconjuntivitis seca (ojo seco) al teñir un estado seco de las células del epitelio corneal con verde de lisamina (véase la Figura 1). El verde de lisamina no tiñe una córnea normal o la córnea que tiene células epiteliales conjuntivales, pero una región corneal dañada o una región corneal que no contiene el epitelio corneal se tiñe de azul con verde de lisamina. Un área teñida después de la tinción se expresó como un porcentaje (%) con respecto al área corneal total. Se confirmó que una superficie de la córnea estaba teñida en un 11 ± 1,26% en un control
(vehículo, un grupo no tratado con fármaco), mientras que la tinción con verde de lisamina de la superficie de la córnea se redujo significativamente al 2,3 ± 0,43 % en Ciclosporina A (0,05 %) y al 2,6 ± 0,39 % en imatinib (0,1 %) (véase la Figura 2). Además, se confirmó que, cuando se administró imatinib de acuerdo con la concentración, el modelo animal exhibía un efecto dependiente de la concentración (véase la Figura 3). En la prueba de eficacia dependiente de la concentración, la superficie de la córnea se tiñó en un 12,8 ± 1,98 % en un control (vehículo, un grupo no tratado con fármaco), mientras que la tinción con verde de lisamina de la superficie de la córnea se redujo significativamente al 8,2 ± 0,97 % en un grupo al que se administró imatinib al 0,01 % (0,1 mg/ml), 6,18 ± 0,9 % en un grupo al que se administró imatinib al 0,05 % (0,5 mg/ml), 3,7 ± 0,87 % en un grupo al que se administró imatinib al 0,1 % (1 mg/ml), 3,5 ± 1,1 % en un grupo al que se administró imatinib al 0,5 % (5 mg/ml), y 3,1 ± 1,2 % en un grupo al que se administró imatinib al 1,0 % (10 mg/ml).
<Ejemplo 2>
Efecto de protección contra la degeneración corneal del colirio de imatinib en el modelo de queratoconjuntivitis seca Se realizó un experimento para queratoconjuntivitis seca utilizando el mismo modelo animal de ojo seco que el construido en el Ejemplo 1. Se usaron ratas SD blancas como animal, y se indujo queratoconjuntivitis seca administrando gota a gota sulfato de atropina al 1 % y cloruro de benzalconio al 0,1 % a un ojo dos veces al día durante 2 semanas.
Un colirio de imatinib (0,1 mg/ml) se administró gota a gota a un ojo dos veces al día durante 1 semana después de 7 días de administración de sulfato de atropina al 1 % y cloruro de benzalconio al 0,1 %. Se usó un colirio de ciclosporina A al 0,05 % como fármaco de referencia.
Para observar la degeneración corneal en el modelo de queratoconjuntivitis seca (ojo seco), se realizó tinción con F-actina. La F-actina se tiñó con faloidina marcada con un material fluorescente. La queratinización de las células epiteliales corneales se observó en un vehículo al que no se administró un fármaco (punta de flecha blanca), mientras que las células teñidas en forma de tubo (flecha blanca) se observaron en el estroma corneal. Sin embargo, la degeneración corneal observada en el vehículo no se observó en un vehículo con administración de cada uno de ciclosporina A e imatinib, y no tuvo diferencias con respecto a un caso normal (véase la Figura 4).
<Ejemplo 3>
Efecto del colirio de imatinib en la invasión inhibidora de células inflamatorias específicas en la queratoconjuntivitis seca
Se realizó un experimento usando el mismo método de administración que el utilizado en el modelo animal del Ejemplo 1, y después se identificó un efecto inhibidor de la inflamación de imatinib sobre células inflamatorias específicas invadidas en la córnea.
Para identificar las células inflamatorias en la córnea en la queratoconjuntivitis seca (ojo seco), se crioseccionó el ojo, y se tiñeron y se observaron las células inflamatorias que tenían un antígeno de LSP-1 (véase la Figura 5). Pueden observarse células asociadas a la inflamación, tales como los linfocitos, los neutrófilos y los macrófagos, que tienen LSP-1, después de la inmunotinción usando un anticuerpo LSP-1. Se observaron células inflamatorias en 0,61 ± 0,05 en un control (un grupo no tratado con fármaco) y en 0,52 ± 0,05 en un colirio de imatinib (0,1 %) (véase la Figura 6). Como resultado del experimento de tinción de células inflamatorias, se confirmó que el colirio de imatinib (0,1 %) tenía un efecto inhibidor de la inflamación en la queratoconjuntivitis seca.
En vista de los resultados anteriores, el colirio de imatinib de la presente invención se puede usar eficazmente en el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca y la inflamación de la queratoconjuntivitis seca debido a la sequedad ocular.
[Aplicabilidad industrial]
Como se desprende de la descripción anterior, la presente invención proporciona una composición farmacéutica y un colirio para el alivio o el tratamiento del síndrome del ojo seco o enfermedades oculares asociadas al síndrome del ojo seco, que incluye imatinib como principio activo. El imatinib de la presente invención protege eficazmente el epitelio corneal e inhibe la degeneración corneal, y por lo tanto puede usarse de manera útil para aliviar o tratar el síndrome del ojo seco o las enfermedades oculares asociadas al síndrome del ojo seco, por lo que es aplicable industrialmente.
Claims (9)
1. Una composición farmacéutica que comprende imatinib como principio activo para su uso en la prevención y el tratamiento del síndrome del ojo seco o enfermedades oculares asociadas al síndrome del ojo seco.
2. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el síndrome del ojo seco es un síndrome del ojo seco con deficiencia de lágrima acuosa o síndrome del ojo seco evaporativo.
3. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que las enfermedades oculares asociadas al síndrome del ojo seco comprenden una cualquiera seleccionada del grupo que consiste en queratoconjuntivitis seca, úlcera corneal debido a sequedad, blefaritis (inflamación de los párpados), enrojecimiento de los ojos, y neovascularización corneal.
4. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica inhibe la degeneración corneal y reduce el número de células inflamatorias.
5. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el contenido del imatinib varía del 0,005 % en peso al 5 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica.
6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica se administra localmente o se administra gota a gota a un ojo.
7. Un colirio que comprende imatinib como principio activo para su uso en la prevención y el tratamiento del síndrome del ojo seco o enfermedades oculares asociadas al síndrome del ojo seco.
8. El colirio para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el colirio comprende además un vehículo que contiene una solución acuosa y está en forma líquida.
9. El colirio para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el vehículo que contiene una solución acuosa comprende uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en agua destilada, solución salina tamponada con fosfato, una solución salina equilibrada, y solución salina.
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