CN103083671A - 一种酪氨酸激酶抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物 - Google Patents

一种酪氨酸激酶抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种酪氨酸激酶抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物，制得的该药物组合物由酪氨酸激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂按质量配比0.5：1~1：4组成。酪氨酸激酶抑制剂选择伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼、吉非替尼等；组蛋白去乙酰化酶抑制剂选择锻炼脂肪酸类：如丁酸类、丙戊酸类等；异羟肟酸类：如曲古菌素A等；环四肽类；苯甲酰胺类。此组合物较酪氨酸激酶抑制剂单一靶点治疗肿瘤产生的疗效强，耐药性高，临床用药剂量小，并以给药制剂形式应用临床。

Description

一种酪氨酸激酶抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物
技术领域
本发明涉及治疗肿瘤的药物技术领域，具体涉及一种酪氨酸激酶抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物。
背景技术
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。酪氨酸激酶是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。迄今发现的蛋白酪氨酸激酶中多数是属于致癌RNA病毒的癌基因产物，也可由脊椎动物的原癌基因产生。
酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经开发为数种抗肿瘤药物。目前，临床上最常用抑制剂有伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼等。
组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDACs）是一组在细胞染色质水平、通过诱导组蛋白去乙酰化来调控包括染色质重组、转录活化或抑制、细胞周期、细胞分化及细胞凋亡等一系列生物学效应的酶，特别是与细胞活化后的基因转录表达调控有关。目前研究发现，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylases inhibitors，HDACIs）通过诱导肿瘤细胞分化，细胞周期阻滞和细胞凋亡，增强化疗和放疗敏感性，缓解实验动物肿瘤，逆转转移性肿瘤的恶性表型等表现出一定的抗肿瘤效应。
目前，组蛋白去乙酰化酶抑制剂主要包含：锻炼脂肪酸类：如丁酸类、丙戊酸类等；异羟肟酸类：如曲古菌素A等；环四肽类；苯甲酰胺类。
因此，通过科学的技术途径制备一种酪氨酸激酶抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物来解决酪氨酸激酶抑制剂单一靶点治疗肿瘤时疗效不足，耐药性差，临床用药剂量大的问题，成为目前抗肿瘤技术领域迫切需要解决的难题。
发明内容
为了克服酪氨酸激酶抑制剂单一靶点治疗肿瘤时疗效不足，耐药性差，临床用药剂量大问题，本发明提供一种酪氨酸激酶抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物。
为了实现上述任务，本发明是通过以下技术方案得以实现：
一种应用于治疗肿瘤的酪氨酸激酶抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物，其特征在于，制得的该药物组合物由酪氨酸激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂按质量配比0.5：1~1：4组成。
所述的酪氨酸激酶抑制剂是伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼或吉非替尼；所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂是锻炼脂肪酸类、异羟肟酸类、环四肽类或苯甲酰胺类，其中，所述的锻炼脂肪酸类是丁酸类、丙戊酸类，所述的异羟肟酸类是曲古菌素A；所述的丙戊酸类是丙戊酸盐。
所述的丙戊酸盐的剂量采用低细胞毒性剂量，与临床相关的剂量为100-1000mg/d；所述的伊马替尼的剂量采用临床剂量，与临床相关的剂量为50-800mg/d，并且与丙戊酸盐以组合的用药方式用药。
所述的伊马替尼是甲磺酸伊马替尼；所述的丙戊酸盐是指在能分解为丙戊酸根离子的盐类，包括丙戊酸钠、丙戊酸半钠或丙戊酸镁；并且伊马替尼和丙戊酸盐两者以同时、分别或者连续的方式用药；且伊马替尼在丙戊酸盐用药之前或者之后给药。
还包括适量的防腐剂、抗氧化剂、矫味剂、着色剂、表面活性剂、崩解剂、pH调节剂、黏合剂、增塑剂、润滑剂、合成高分子化合物、天然高分子化合物，制备成药物制剂学上接受片剂、注射剂、栓剂、软膏剂、眼用制剂、丸剂、植入剂、气雾剂、膜剂、口服剂或贴剂。
本发明的酪氨酸激酶抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物，在伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂针对酪氨酸激酶为靶点进行抑制的基础上，提出多靶点治疗肿瘤。提出酪氨酸激酶抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的联合使用，其中优选伊马替尼与丙戊酸盐，丙戊酸盐针对组蛋白去乙酰化酶作为靶点，两者联合使用表现出了显著的增效、减量和延迟耐药的效果。
附图说明
图1为丙戊酸盐对K562的增殖抑制作用的量效关系。丙戊酸半钠处理K562细胞72h后用MTT法测定丙戊酸半钠对K562细胞的生长抑制率并计算IC50，独立重复3次实验，n=3。
图2为伊马替尼联合丙戊酸半钠对K562细胞的增殖抑制作用的影响。药物处理细胞72h后用MTT法测定抑制率并计算各组的IC50，各组独立重复3次实验，n=3。
图3为伊马替尼联合丙戊酸半钠对K562细胞的凋亡诱导作用。药物处理细胞72h后用Annexin V/PI双染法通过流式细胞仪测定早期凋亡率，各组独立重复3次实验，n=3。
图4为伊马替尼联合丙戊酸半钠对K562细胞周期的作用表。药物处理细胞72h后用PI染色法通过流式细胞仪测定各个细胞周期的比例，各组独立重复3次实验，n=3。
图5为丙戊酸半钠对K562G的增殖抑制作用的量效关系。丙戊酸盐处理K562细胞72h后用MTT法测定丙戊酸盐对K562G细胞的生长抑制率并计算IC50，独立重复3次实验，n=3。
图6为伊马替尼联合丙戊酸半钠对K562G细胞的增殖抑制作用的影响。药物处理细胞72h后用MTT法测定抑制率并计算各组的IC50，各组独立重复3次实验，n=3。
图7为伊马替尼联合丙戊酸半钠对K562G细胞周期的作用表。药物处理细胞72h后用PI染色法通过流式细胞仪测定各个细胞周期的比例，各组独立重复3次实验，n=3。
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的详细说明。
具体实施方式
按照本发明的技术方案，本实施例给出一种酪氨酸激酶抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合，所述的酪氨酸激酶抑制剂选择伊马替尼，组蛋白去乙酰化酶抑制剂选择丙戊酸半钠，两者按质量配比0.5：1~1：4组合，仅仅是对本发明的进一步说明，并非对具体的酪氨酸激酶抑制剂与具体的组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合用药进行限制。
所述的丙戊酸盐的剂量采用低细胞毒性剂量，与临床相关的剂量为100-1000mg/d；所述的伊马替尼的剂量采用临床剂量，与临床相关的剂量为50-800mg/d，并且与丙戊酸盐以组合的用药方式用药。
所述的酪氨酸激酶抑制剂包含但不局限于伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼、吉非替尼等；所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括但不局限于：锻炼脂肪酸类：如丁酸类、丙戊酸类；异羟肟酸类：如曲古菌素A等；环四肽类；苯甲酰胺类。其中，丙戊酸类是丙戊酸盐。
所述的伊马替尼选用甲磺酸伊马替尼；丙戊酸盐是指在能分解为丙戊酸根离子的盐类，包括丙戊酸、丙戊酸钠、丙戊酸半钠或丙戊酸镁等。并且将两者以同时、分别或者连续的方式用药。例如甲磺酸伊马替尼在丙戊酸盐用药之前或者之后给药。
本实施例中，酪氨酸激酶抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合，还可以以适量的防腐剂、抗氧化剂、矫味剂、着色剂、表面活性剂、崩解剂、pH调节剂、黏合剂、增塑剂、润滑剂、合成高分子化合物、天然高分子化合物，制备成药物制剂学上接受片剂、注射剂、栓剂、软膏剂、眼用制剂、丸剂、植入剂、气雾剂、膜剂、口服剂或贴剂。
所优选的伊马替尼和丙戊酸半钠抗肿瘤对K562细胞作用如下，但只是对细胞学进一步说明，目的是针对临床抗肿瘤机理内容做进一步阐述，并未对酪氨酸激酶抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合做限制。1、伊马替尼-丙戊半钠联合用药对K562细胞的抗肿瘤作用1.1对伊马替尼与丙戊酸盐联合使用当中，伊马替尼的使用可参考临床使用用量，而丙戊酸盐需要确定其使用剂量。
申请人具体采用MTT法，以K562细胞（1975年Lozzio等由慢性粒细胞型白血病病人急变期培育出的含Ph+染色体的细胞株）作为作用对象，选择与伊马替尼联用的丙戊酸盐剂量：
K562细胞实验分组：溶剂对照组（0.01%DMSO组）；
丙戊酸半钠（0.003mmol/L~30mmol/L）组。
将对数生长期的K562细胞离心后配制成浓度为0.2×105细胞/mL的细胞悬液，按2000个/孔接种于96孔板，每孔加100μL，加入含不同浓度药物（丙戊酸半钠0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30mmol/L组）及相应溶剂对照（0.01%DMSO组），每孔加100μL（DMSO终浓度≤0.01%），每组设6个平行孔，于37℃，5%CO2，饱和湿度下培养72h后，每孔加入5μmol/L MTT溶液20μL，于培养箱内培养4h，加入二甲亚砜（DMSO）溶液终止反应，置摇床上至结晶溶解，用酶标仪于570nm检测，取平行孔OD值的均数。
用下面公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并用prism软件做出量效曲线求出IC50和IC10，将≤IC10的剂量作为与伊马替尼联用的剂量。
Figure BDA00002699820800051
选择丙戊酸半钠的浓度：如图1所示，丙戊酸半钠对K562细胞的IC50=1.407±0.033mmol/L，通过SPSS软件计算得到对应的IC10=0.473±0.045mmol/L，所以选择0.075mmol/L、0.15mmol/L、0.3mmol/L的丙戊酸半钠与伊马替尼联用来作用于K562细胞。
1.2伊马替尼-丙戊半钠联合用药对K562细胞的增殖抑制作用：
实验分组：A：溶剂对照组；B：伊马替尼（0.0003~10μmol/L）组；C：伊马替尼（0.0003~10μmol/L）+丙戊酸半钠（0.1、0.3、0.5mmol/L）组。
采用上述同样的MTT法分别测定各个组对K562细胞的增殖抑制作用，并通过Prism软件计算IC50。
1.3采用Annexin V/PI双染法测定伊马替尼-丙戊酸半钠联合用药对K562细胞凋亡率的影响：
实验分组：A：溶剂对照组；B：伊马替尼（0.1μmol/L）组；C：丙戊酸半钠（0.3mmol/L）组；D：伊马替尼（0.1μmol/L）+丙戊酸半钠（0.3mmol/L）组。
用不同浓度的伊马替尼和丙戊酸半钠作用于K562细胞72小时后，离心收集细胞，预冷PBS洗两遍，调整待测细胞的浓度为5×105~1×106个/ml，将细胞重悬于500μL Binding Buffer；加入5μL Annexinv-FITC，再加入10μLPI，轻轻混匀，室温下避光反应15min，在1小时内上流式细胞仪检测早期凋亡率。
检测所得数据用平均值±标准差表示，单因素各组间样本均数的多重比较采用单因素方差分析，用SPSS13.0软件分析结果。
1.4伊马替尼-丙戊酸半钠联合用药对K562细胞周期的影响
实验分组：A：溶剂对照组；B：伊马替尼（0.1μmol/L）组；C：丙戊酸半钠（0.3mmol/L）组；D：伊马替尼（0.1μmol/L）+丙戊酸半钠（0.3mmol/L）组。
用不同浓度的伊马替尼和丙戊酸半钠作用于K562细胞72小时后，离心收集细胞，预冷PBS洗两遍，调整待测细胞的浓度为5×105~1×106个/ml，将细胞重悬于200μL PBS；加入4μL RNAase（终浓度为50μg/L），37℃孵育30min，再加入40μL PI，加入PBS使最终体积为500μL，轻轻混匀，室温下避光反应15min，在1小时内上流式细胞仪检测细胞周期。
检测所得数据用平均值±标准差表示，单因素各组间样本均数的多重比较采用单因素方差分析，用SPSS13.0软件分析结果。
2、伊马替尼-丙戊半钠联合用药对耐药细胞株K562G细胞的抗肿瘤作用
2.1对伊马替尼与丙戊酸盐联合使用当中，伊马替尼的使用可参考临场使用用量，而丙戊酸盐需要确定其使用浓度。
申请人具体采用MTT法，以K562G细胞（通过逐渐增加伊马替尼作用于K562细胞浓度的方法来诱导出对伊马替尼产生耐药性的细胞，命名为K562G细胞）作为作用对象，选择与伊马替尼联用的丙戊酸盐浓度：
K562G细胞实验分组：溶剂对照组（0.01%DMSO组）；
丙戊酸半钠（0.003mmol/L~30mmol/L）组。
将对数生长期的K562G细胞离心后配制成浓度为0.25×105细胞/mL的细胞悬液，按2500个/孔接种于96孔板，每孔加100μL，加入含不同浓度药物（丙戊酸半钠0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30mmol/L组）及相应溶剂对照（0.01%DMSO组），每孔加100μL（DMSO终浓度≤0.01%），每组设6个平行孔，于37℃，5%CO2，饱和湿度下培养72h后，每孔加入5μmol/L MTT溶液20μL，于培养箱内培养4h，加入二甲亚砜（DMSO）溶液终止反应，置摇床上至结晶溶解，用酶标仪于570nm检测，取平行孔OD值的均数。
用下面公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并用prism软件做出量效曲线求出IC50和IC10，将≤IC10的剂量作为与伊马替尼联用的剂量。
Figure BDA00002699820800081
选择丙戊酸半钠的剂量：如图1所示，丙戊酸半钠对K562G细胞的IC50=1.655±0.130mmol/L，通过SPSS软件计算得到对应的IC10=0.444±0.016mmol/L，所以选择0.075mmol/L、0.15mmol/L、0.3mmol/L的丙戊酸半钠与伊马替尼联用来作用于K562G细胞。
2.2伊马替尼-丙戊半钠联合用药对K562G细胞的增殖抑制作用：
实验分组：A：溶剂对照组；B：伊马替尼（0.003~100μmol/L）组；C：伊马替尼（0.003~100μmol/L）+丙戊酸半钠（0.075、0.15、0.3mmol/L）组。
采用上述同样的MTT法分别测定各个组对K562G细胞的增殖抑制作用，并通过Prism软件计算IC50。
2.3伊马替尼-丙戊酸半钠联合用药对K562G细胞周期的影响
实验分组：A：溶剂对照组；B：伊马替尼（1μmol/L）组；C：丙戊酸半钠（0.3mmol/L）组；D：伊马替尼（1μmol/L）+丙戊酸半钠（0.3mmol/L）组。
用不同浓度的伊马替尼和丙戊酸半钠作用于K562G细胞72小时后，离心收集细胞，预冷PBS洗两遍，调整待测细胞的浓度为5×105~1×106个/ml，将细胞重悬于200μL PBS；加入4μL RNAase（终浓度为50μg/L），37℃孵育30min，再加入40μL PI，加入PBS使最终体积为500μL，轻轻混匀，室温下避光反应15min，在1小时内上流式细胞仪检测细胞周期。
检测所得数据用平均值±标准差表示，单因素各组间样本均数的多重比较采用单因素方差分析，用SPSS13.0软件分析结果。
3、上述检测结果如下：
3.1K562细胞中选择联用的丙戊酸半钠的浓度：
如图1所示，丙戊酸半钠对K562细胞的IC50=1.407±0.033mmol/L，通过SPSS软件计算得到对应的IC10=0.473±0.045mmol/L，所以选择0.075mmol/L、0.15mmol/L、0.3mmol/L丙戊酸半钠与伊马替尼联用来作用于K562细胞。
3.2伊马替尼-丙戊酸半钠联合用药对K562细胞的增殖抑制作用：
如图2所示，伊马替尼处理72h对K562细胞的IC50=0.169±0.026μmol/L，0.1mmol/L丙戊酸半钠可以使伊马替尼对K562细胞的IC50变为0.145±0.029μmol/L（P>0.05），没有统计学差异；0.3和0.5mmol/L丙戊酸半钠却可以使伊马替尼对K562细胞的IC50分别降低为0.094±0.017μmol/L（P<0.01）和0.045±0.017μmol/L（P<0.01）。结果表明，丙戊酸半钠可以增强伊马替尼对K562细胞的增殖抑制作用。
3.3伊马替尼-丙戊酸半钠联合用药对K562细胞凋亡率的影响：如图3所示，药物处理72h，对照组（图3-1）的早期凋亡为4.52±0.262%，伊马替尼0.1μmol/L组（图3-2）、丙戊酸半钠组（0.3mmol/L，图3-3）的早期凋亡率分别为8.45±0.071%、21.39±0.135%；伊马替尼0.1μmol/L与丙戊酸半钠0.3mmol/L联用组（图3-4）之后早期凋亡率增加到25.93±0.749%，与单用药物组相比，伊马替尼和丙戊酸半钠联用组的早期凋亡率明显增加，具有统计学差异（P<0.05）。结果表明，丙戊酸半钠可以增强伊马替尼对K562细胞的凋亡诱导作用。
3.4伊马替尼-丙戊酸半钠联合用药对K562细胞周期的影响：如图4所示，药物处理72h，与对照组相比，丙戊酸半钠组（0.3mmol/L）使G0/G1期细胞的比例略微下降，G2/M期细胞比例略微增加；与伊马替尼联用后，这种效果增强。结果表明，丙戊酸半钠可以使K562细胞阻断与G2/M期。结果如下表（与图4相同）.
G0/G1 S G2/M
对照组 25.01±0.9 74.27±0.8 0.72±0.1
IM0.03μM组 28.81±2.4 71.19±1.9 0.00
丙戊酸半钠0.3mM组 23.80±2.2 66.93±1.8 9.27±0.8
IM0.03μM+丙戊酸半钠0.3mM组 20.82±2.4 67.06±3.6 12.12±0.8
3.5K562G细胞中选择联用的丙戊酸半钠的浓度：
如图5所示，丙戊酸半钠对K562G细胞的IC50=1.655±0.130mmol/L，通过SPSS软件计算得到对应的IC10=0.444±0.016mmol/L，所以选择0.075mmol/L、0.15mmol/L、0.3mmol/L丙戊酸半钠与伊马替尼联用来作用于K562G细胞。
3.6伊马替尼-丙戊酸半钠联合用药对K562G细胞的增殖抑制作用：
如图6所示，是伊马替尼处理72h对K562G细胞的IC50=3.215±0.234μmol/L，耐药倍数为19.02。加入0.075mmol/L丙戊酸半钠可以使伊马替尼对K562G细胞的IC50变为3.011±0.130μmol/L（P>0.05），没有统计学差异；0.15和0.3mmol/L丙戊酸半钠却可以使伊马替尼对K562G细胞的IC50分别降低为2.531±0.105μmol/L（P<0.05）和1.98±0.025μmol/L（P<0.01）。结果表明，丙戊酸半钠可以增强伊马替尼对K562G细胞的增殖抑制作用，并在一定程度上可以逆转对伊马替尼的耐药现象。
3.7伊马替尼-丙戊酸半钠联合用药对K562G细胞周期的影响：如图7所示，药物处理72h，与对照组相比，丙戊酸半钠与伊马替尼联用后，G2/M期的K562G细胞比例明显增加，G0/G1和S期的细胞比例明显下降。结果表明，丙戊酸半钠可以使K562G细胞阻断与G2/M期，结果如下表（与图7相同）。
G0/G1 S G2/M
对照组 20.15±0.5 79.85±2.0 0.00
IM1μM组 24.06±0.8 69.53±0.5 6.04±0.4
丙戊酸半钠0.3mM组 11.03±0.9 88.97±1.7 0.00
IM1μM+丙戊酸半钠0.3mM组 12.45±0.8 66.32±1.9 21.23±0.4

Claims (5)

1.一种应用于治疗肿瘤的酪氨酸激酶抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物，其特征在于，制得的该药物组合物由酪氨酸激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂按质量配比0.5：1~1：4组成。
2.如权利要求1所述应用于治疗肿瘤的酪氨酸激酶抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物，其特征在于，所述的酪氨酸激酶抑制剂是伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼或吉非替尼；所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂是锻炼脂肪酸类、异羟肟酸类、环四肽类或苯甲酰胺类，其中，锻炼脂肪酸类是丁酸类、丙戊酸类，异羟肟酸类是曲古菌素A；所述的丙戊酸类是丙戊酸盐。
3.如权利要求2所述的应用于治疗肿瘤的酪氨酸激酶抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物，其特征在于，所述的丙戊酸盐的剂量采用低细胞毒性剂量，与临床相关的剂量为100-1000mg/d；所述的伊马替尼的剂量采用临床剂量，与临床相关的剂量为50-800mg/d，并且与丙戊酸盐以组合的用药方式用药。
4.如权利要求2或3所述的应用于治疗肿瘤的酪氨酸激酶抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物，其特征在于，所述的伊马替尼是甲磺酸伊马替尼；所述的丙戊酸盐是指在能分解为丙戊酸根离子的盐类，包括丙戊酸钠、丙戊酸半钠或丙戊酸镁；并且伊马替尼和丙戊酸盐两者以同时、分别或者连续的方式用药；且伊马替尼在丙戊酸盐用药之前或者之后给药。
5.如权利要求2或3所述的应用于治疗肿瘤的酪氨酸激酶抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物，其特征在于，还包括适量的防腐剂、抗氧化剂、矫味剂、着色剂、表面活性剂、崩解剂、pH调节剂、黏合剂、增塑剂、润滑剂、合成高分子化合物、天然高分子化合物，制备成药物制剂学上接受片剂、注射剂、栓剂、软膏剂、眼用制剂、丸剂、植入剂、气雾剂、膜剂、口服剂或贴剂。
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