CN106692154A - 一种治疗慢性耐药粒细胞白血病的药物组合物 - Google Patents

一种治疗慢性耐药粒细胞白血病的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，具体提供了一种伊马替尼和蛋白激酶D抑制剂的药物组合物，该药物组合物适用于治疗慢性粒细胞白血病，尤其适用于对耐药慢性粒细胞白血病的治疗。本发明药物组合物可有效克服酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的耐药性，对根除慢性粒细胞白血病干细胞、治愈慢性粒细胞白血病有积极作用。此外，本发明还公开了蛋白激酶D抑制剂制备治疗耐药性慢性粒细胞白血病药物的用途。

Description

一种治疗慢性耐药粒细胞白血病的药物组合物
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗耐药性慢性粒细胞白血病的药物组合物。
背景技术
慢性粒细胞白血病(CML)是造血系统恶性肿瘤，其特征是髓系细胞在骨髓的生长失控和它们在血液中的快速积累(参考文献1)。CML的临床诊断特征是费城染色体阳性，即由9号和22号染色体的长臂之间的相互易位造成(参考文献2，参考文献3)。此染色体易位形成BCR-ABL融合基因，BCR-ABL基因表达产生具有可持续激活的ABL酪氨酸激酶的致癌融合蛋白。BCR-ABL可以将髓系祖细胞转化成白血病细胞，是导致95％以上的CML病例发展的病源。BCR-ABL通过激活下游信号蛋白提高细胞存活和增殖以促进白血病的发展(参考文献4)。这些途径包括，在RAS/促分裂原活化蛋白激酶(RAF/MEK/ERK)，磷脂酰肌醇3-激酶/AKT(PI3K/AKT)，和JAK/STAT信号通路(参考文献5)。此外，BCR-ABL能够激活转录因子核因子κB(NF-κB)。而且，BCR-ABL介导的细胞转化和肿瘤形成需要NF-κB通路的激活。相应地，许多的NF-κB的靶基因具有促细胞存活或抗细胞凋亡的作用(参考文献6,参考文献7)。
伊马替尼(Imatinib，简称IM；也称为STI-571和格列卫)是一线治疗慢性粒细胞白血病的靶向药物，其结合到所述ABL激酶结构域并抑制底物磷酸化(参考文献8)。二代改进TKI包括：Nilotinib和Dasatinib等，可以控制大部分CML的病情演化(参考文献24)。
虽然IM极大地提高早期病人的存活期，但IM不能治愈CML，病人必需长期服用IM，进而发展出耐药的CML病例，特别是在疾病晚期，导致CML的复发和进展(参考文献9)。耐药的CML可以由多个机制导致，广义地分类为有BCR-ABL依赖性或与BCR-ABL无关的(参考文献10)。最常见的有BCR-ABL依赖性的耐药机制是由于ABL激酶结构域的点突变导致其与IM的结合力下降，和随后激酶抑制(参考文献11-13)失效。然而，50％或更多的耐药CML患者的BCR-ABL基因(参考文献14，参考文献15)不存在点突变，并且这样的BCR-ABL无关的IM耐药机制的基础不是十分清楚。
CML像其他一些恶性肿瘤，是由少量白血病干细胞的大量增殖产生的。只有消除白血病干细胞才可能达到长期缓解和治愈的目标(参考文献16，参考文献17)。IM治疗的一个重要的限制是，虽然即时抑制CML干细胞BCR-ABL的活性，这些干细胞的生存不依赖于BCR-ABL的活性，因此IM无法消除这些CML干细胞(参考文献18，参考文献19)。这些发现表明，慢性粒细胞白血病干细胞利用不依赖于BCR-ABL的其他途径在IM治疗中来维持其存活。因此，深入理解CML干细胞的内在抗药机制是改进治疗方案以消除残留白血病干细胞的关键，通过阐明IM治疗CML的抗药机制有望发现更好的治疗方法。
以前的研究已经表明，人BCR-ABL阳性CML细胞系K562R，是由于过度表达Src家族激酶LYN而对IM产生耐药性(23)，然而这一发现的临床意义并没有很好地建立。
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发明内容
本发明的目的包括：
提供一种治疗慢性粒细胞白血病(CML)的联合用药物和/或药物组合物；
提供一种治疗耐药性慢性慢性粒细胞白血病的联合用药物和/或药物组合物；
提供一种药物组合物或联合用药物的制药用途，所述用途为治疗耐药性慢性慢性粒细胞白血病；
提供一种药物组合物或联合用药物的制药用途，所述用途为治疗对酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病；
提供蛋白激酶D抑制剂制备治疗慢性粒细胞白血病药物的用途；
提供蛋白激酶D抑制剂制备治疗非BCR-ABL依赖性的慢性粒细胞白血病，尤其是治疗对伊马替尼耐药的非BCR-ABL依赖性慢性粒细胞白血病的用途。
具体的，本发明提供了一种药物组合物，由蛋白激酶D抑制剂和伊马替尼组成，所述蛋白激酶D抑制剂为式(Ⅰ)化合物或式(Ⅰ)化合物的盐
进一步的，所述式(Ⅰ)化合物的盐优选为盐酸盐，其结构如式(II)所示
本发明的一种实施方案是，所述的药物组合物中式(Ⅰ)化合物或式(Ⅰ)化合物的盐与伊马替尼的重量比为(1～5)：1；优选的，式(Ⅰ)化合物或式(Ⅰ)化合物的盐与伊马替尼的重量比为3:2或4:1。
本发明还进一步提供了上述任一种药物组合物制备治疗慢性粒细胞白血病药物的用途；所述药物组合物，由蛋白激酶D抑制剂和伊马替尼组成，其中蛋白激酶D抑制剂为式(Ⅰ)化合物或式(Ⅰ)化合物的盐；进一步的，所述式(Ⅰ)化合物的盐优选为盐酸盐，其结构如式(II)所示；式(Ⅰ)化合物或式(Ⅰ)化合物的盐与伊马替尼的重量比为(1～5)：1；优选的，式(Ⅰ)化合物或式(Ⅰ)化合物的盐与伊马替尼的重量比为3:2或4:1。
进一步的，所述慢性粒细胞白血病为非BCR-ABL依赖性的耐药慢性粒细胞白血病；
所述耐药慢性粒细胞白血病为对伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病。
本发明的另一种实施方式是，提供一种含有上述任一种药物组合物制备的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂含有150～3200mg式(Ⅰ)化合物或式(Ⅰ)化合物的盐和100～800mg伊马替尼，优选的，所述药物制剂含300～450mg的蛋白激酶D抑制剂式(Ⅰ)化合物或式(Ⅰ)化合物的盐和200～300mg伊马替尼。该药物制剂具有治疗慢性粒细胞白血病为非BCR-ABL依赖性的耐药慢性粒细胞白血病的用途；优选的，所述耐药慢性粒细胞白血病为对伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病。
此外，本发明还提供了蛋白激酶D抑制剂制备治疗慢性粒细胞白血病药物的用途，其特征在于，所述蛋白激酶D抑制剂为式(Ⅰ)化合物或其盐，优选为盐酸盐，所述盐酸盐的结构如式(II)所示；
进一步的，所述慢性粒细胞白血病为非BCR-ABL依赖性的慢性粒细胞白血病，优选为对伊马替尼耐药的非BCR-ABL依赖性慢性粒细胞白血病。
式(Ⅰ)化合物的盐，或称可药用的盐，例如可以是式(Ⅰ)化合物的盐酸盐，如式(II)化合物结构所示。式(II)化合物又称CRT0066101，可从癌症研究科技有限公司获得。
本发明所述的式(Ⅰ)化合物的可药用盐形式包括无机酸和有机酸的碱盐，这些酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等。此外，本发明药物组合物中使用的式(Ⅰ)化合物可根据具体情况，使用其水合物、溶剂化物或代谢物的形式予以替换。
本发明所称的药物制剂，可以是发明所述药物组合物直接，或加上其他活性成分组合一起，与可药用辅料或载体组合而成。所述制剂包括：片剂、药丸、胶囊、颗粒剂和悬浮液和乳状液剂等。所述可药用辅料或载体包括：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；分散剂如褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂如胶状二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷油、水杨酸甲酯或橙味剂；非水溶剂如二甲基亚砜、醇、丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和可注射的有机酯如油酸乙酯；水性载体如醇和水的混合物，缓冲的介质和盐水；以及防腐剂、抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、染料、色素或香料等。
本发明从CML患者分离的DNA微阵列芯片表达谱，研究不依赖于BCR-ABL的独立的IM耐药机制，结果显示大量的NF-κB靶基因的表达高度上调，包括CIAP2，NAIP，Fos和Jun等。用IM处理人的CML K562细胞并检测到NF-κB亚基P65(RELA)的磷酸化，IM导致P65在丝氨酸536的磷酸化增加，证明NF-κB信号通路被激活。这些结果表明NF-κB在IM耐药的CML细胞中被激活。
以前的研究表明，NF-κB途径能够被蛋白激酶D(PRKD)在响应于氧化应激的过程中激活。在造血细胞中，PRKD2是占主导地位的PRKD亚型。本发明研究结果表明，IM处理的K562细胞诱导在PRKD蛋白丝氨酸916的磷酸化，PRKD2增加导致的p65磷酸化的过表达，表明NF-κB途径被激活，这表明了它们的活化。本发明研究发现，PRKD参与激活对IM耐药的CML细胞中的NF-κB信号通路；也就是CML通过PRKD2激活NF-κB途径，产生对IM的耐药机制。
有益效果
使用本发明药物组合物较仅使用其中单一活性成分治疗，可显著延长对IM耐药的慢性粒细胞白血病患的存活时间，显著提高CML病患的BCR-ABL阳性骨髓干细胞凋亡率。
本发明药物组合物代表了对具有不依赖于BCR-ABL的IM耐药性的慢性粒细胞白血病患者的新治疗途径。此外，IM和CRT联合治疗协同杀死CML干细胞对正常造血细胞的影响可以忽略不计。
目前，慢性粒细胞白血病干细胞的内在IM抗药性是在CML长期治疗中的一个主要障碍，并且基本上不可能使疾病得到治愈。因此，本发明公开的药物组合物和联合用药物可有效治愈慢性粒细胞白血病，而不是目前的仅适用于慢性粒细胞白血病的长期控制的治疗。
附图说明
图1 BCR-ABL诱导的小鼠CML模型示意图
图2 BCR-ABL诱导的野生和Gabpa-/-小鼠骨髓细胞的CML白血病生存曲线
图3 PRKD2的小分子药物抑制会提高提高BCR-ABL引起的CML小鼠的生存率
其中，Placebo指安慰剂，CRT0066101指蛋白酶抑制剂CRT0066101，imatinib指伊马替尼，CRT+imatinib指蛋白酶抑制剂CRT0066101+伊马替尼。
图4 PRKD2的小分子药物抑制会诱导促进bcrabl阳性的造血干细胞的细胞凋亡。
其中，Placebo指安慰剂，CRT0066101指蛋白酶抑制剂CRT0066101，IM指伊马替尼，CRT+imatinib指蛋白酶抑制剂CRT0066101+伊马替尼。
具体实施方式
实施例一 伊马替尼和PRKD2抑制剂CRT0066101(简称CRT)联合用药实验实验方法:
小鼠:C57BL/6J,B6.129S4-Ptentm1Hwu/J(Ptenfl/fl)and B6.129P2-Akt1tm1Mbb/J(Akt1-/-)购自美国Jackson实验室
细胞系：Ba/F3pre-B cell，BCR-ABL阳性的K562,NIH/3T3and HEK293(ATCC)CML
小鼠模型建立和分析：运用BCR-ABL逆转录病毒建立慢性粒细胞白血病的小鼠动物模型。获得了表达逆转录病毒导入的BCR-ABL融合癌基因的小鼠，获得表达BCR-ABL的小鼠32D细胞系。
从5-氟尿嘧啶(5-FU)(200毫克/千克体重)处理的(CML模型)4-10周龄的PRKD2基因敲除的C57BL/6小鼠(购自Jackson Lab)中收获富集造血祖细胞的骨髓细胞后，再用含有BCR-ABL的逆转录病毒(MSCV-BCR-ABL-IRES-GFP)转染细胞，并在IL-3，IL-6和SCF共培养2天后，将0.5x106个细胞经尾静脉注射移植到受过1100cGy的γ射线照射的野生型C57BL/6受体小鼠体内(实验示意图如说明书附图1)。
BCR-ABL诱导的野生和Gabpa-/-小鼠骨髓细胞的CML白血病生存的生存情况，如说明书附图2的生存曲线图所示。
为确定PRKD表达和IM抗药性之间的关系，使PRKD2在K562细胞中高表达，并用IM对细胞进行处理。结果表明增加PRKD和NF-κB的活性诱导CML细胞对IM产生耐药性。
随后运用BCR-ABL逆转录病毒建立的慢性粒细胞白血病的小鼠动物模型使用IM，或PRKD抑制剂CRT0066101，或两种药物的混合使用，并且通过Kaplan-Meier分析监测小鼠的存活。
IM和CRT单独或联合用药后，在随后的2-24周内观察CML的疾病进展。使用Kaplan-Meier分析量化CML小鼠的存活情况。并检测小鼠骨髓细胞的体外集落形成，利用流式细胞仪和细胞表面分子免疫表型分析小鼠的骨髓，血液和脾脏中的绿荧光蛋白(GFP)阳性细胞的增殖(Ki-67或BrdU细胞核染色，细胞计数，脾脏称重)，衰老(β-Gal染色)和凋亡(AnnexinV)，并与接受BCR-ABL病毒转染的野生型骨髓细胞的小鼠比较。
药物处理和给药方法：IM浓度10mg/mL，一天一次10mg/kg体重给小鼠灌胃。CRT0066101一天一次40mg/kg体重；CRT0066101从癌症研究科技有限公司获得。IM+CRT0066101为一天一次IM10mg/kg+CRT0066101 40mg/kg。
实验结果与分析：
在慢性粒细胞白血病的小鼠模型中测试CRT0066101和次优剂量的IM的联合药效的实验结果表明：安慰剂处理的小鼠在2至3周内死亡，CRT0066101或IM单独治疗的小鼠相比较于安慰剂显著延长生存；而CRT和次优剂量的IM的联合用药相比其它的处理更加显著地延长小鼠的生存；2周的混合用药比单独的单药物治疗显著延长CML小鼠的存活(实验结果如说明书附图图3所示)
用IM和小分子PRKD家族特异性抑制剂CRT处理的K562细胞能够阻断p65的的磷酸化，NF-κB途径被抑制。CML干细胞对IM产生耐药性通过NF-κB/PRKD通路介导。针对PRKD的靶向药物CRT0066101联合IM，可以成为根除CML干细胞的有效治疗策略。
本发明揭示CML干细胞通过NF-κB/PRKD通路介导，产生了不依赖于BCR-ABL的伊马替尼耐药性，这一先前未知的耐药机制。本发明开创性使用的蛋白激酶D(PRKD)抑制剂如CRT0066101和伊马替尼联合用药或组合用药，可克服CML对酪氨酸激酶抑制剂耐药性，这以联合用药技术方案可应用于对酪氨酸激酶抑制剂耐药的CML的靶向治疗。本发明通过PRKD抑制剂与IM两者在慢性粒细胞白血病小鼠模型中的联合治疗确认了其有效性。
实施例二
分别取实施例一中的IM单独给药组，PRKD抑制剂CRT0066101单独给药组，IM+CRT0066101两种药物联合给药组的小鼠实验模型的骨髓干细胞LSK(lineage-sca1+ckit+)进行anexinV染色，流失细胞仪检测，阳性为凋亡细胞。结果表明，联合用药后BCR-ABL阳性细胞的凋亡细胞率较IM单独给药组，PRKD抑制剂CRT0066101单独给药组显著增加(图4)。

Claims (10)

1.一种药物组合物，由蛋白激酶D抑制剂和伊马替尼组成，所述蛋白激酶D抑制剂为式(Ⅰ)化合物或式(Ⅰ)化合物的盐
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物的盐为盐酸盐，如式(II)所示
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，式(Ⅰ)化合物或式(Ⅰ)化合物的盐与伊马替尼与的重量比为(1～5)：1。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，式(Ⅰ)化合物或式(Ⅰ)化合物盐与伊马替尼的重量比为3:2或4:1。
5.权利要求1-4任一项所述的药物组合物制备治疗慢性粒细胞白血病药物的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述慢性粒细胞白血病为非BCR-ABL依赖性的耐药慢性粒细胞白血病。
7.根据权利要求6所述用途，其特征在于，所述耐药慢性粒细胞白血病为对伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病。
8.权利要求2-4任一项所述的药物组合物制备的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂含有150～3200mg式(Ⅰ)化合物或式(Ⅰ)化合物的盐和100～800mg伊马替尼，优选的，所述药物制剂含300～450mg的蛋白激酶D抑制剂式(Ⅰ)化合物或式(Ⅰ)化合物的盐和200～300mg伊马替尼。
9.蛋白激酶D抑制剂制备治疗慢性粒细胞白血病药物的用途，其特征在于，所述蛋白激酶D抑制剂为式(Ⅰ)化合物或其盐，优选为盐酸盐，如式(II)所示。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述慢性粒细胞白血病为非BCR-ABL依赖性的慢性粒细胞白血病，优选为对伊马替尼耐药的非BCR-ABL依赖性慢性粒细胞白血病。
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CN112336867A (zh) * 2020-09-30 2021-02-09 四川大学 一种pkd抑制剂与抗癌药物的组合物及其用途
CN113750103A (zh) * 2021-08-17 2021-12-07 中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所) Jak抑制剂和p53-mdm2抑制剂联合用于制备治疗t-all药物的用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GEORGI MANUKJAN ET AL: "Expression of the ETS transcription factor GABPα is positively correlated to the BCR-ABL1/ABL1 ratio in CML patients and affects imatinib sensitivity in vitro", 《EXPERIMENTAL HEMATOLOGY》 *
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